Rang & Dale - Farmacologia - 7ª Ed.

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CHURCHILL

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TRADUÇÃODA 7! ED|ÇÃO

AVISOLEGAL

Caso esta Obra na versão impressa possua quaisquer materiais cornplementares,tais

como:CDs e/ou DVDsou recursos on-Iine, estes serão

disponibilizadosna versão adquirida a partir da Biblioteca Digital

através do ícone"Recursos Extras”dentro da própria Biblioteca Digital.

Faiiihiiiíifcologia

79 Edição

H P Rang MB BS MA DPhil Hon FBPharmacolS FMedSci FRS

Emeritus Professor of Pharmacology,

University College London, London, UK

M M Dale MB BCh PhD

Senior Teaching Fellow, Department of Pharmacology,

University of Oxford, Oxford, UK

J M Ritter DPhil FRCP FBPharmacolS FMedSc¡

Emeritus Professor of Clinical Pharmacology,

King's College London, London, UK

R J FÍOWQI' PhD DSC FBPharmacolS FMedSci FRS

Professor, Biochemical Pharmacology,

The William Harvey Research Institute,

Barts and the London School of Medicine and Dentistry,

Queen Mary University of London,

London, UK

G Henderson BSc PhD FBPharmacolS

Professor of Pharmacology, University of Bristol, Bristol, UK

LIVINGSTONE

31';

¡É! 2012, Elsevier Editora Ltda.

Tradução autorizadado idioma inglés da edição publicada por üiurchill litringstone

-

Todos os direitos reservados e protegidos pela [ci 9.610 de 19/02/1998.

Nenhuma parte deste livro poderá ser reproduzida ou transmitida sem autorizaçãoprevia por escrito da editora,

um selo editoria] Elsevier Inc.

Revisão Científica*

Pedro Fernandes Lara (Caps. 31 a 60, apêndices, Índice Remissivo parte)

-

Professor Doutor do Departamento de Farmacologiado Instituto de Ciências Biomédicas da

Universidade de São Paulo (USP)

Serviço de Radioisótopos, Hospital BeneficênciaPortuguesa de São Paulo

Ricardo Martins Oliveira-Filho(Caps. 1 a 30, Índice Remissivo parte)

-

Professor Doutor do Departamento de Farmacologiado instituto de Ciências Biomédicas, USP

Os revisores registram seus agradecimentos aos seguintes colegas, pelo valioso auxílioem questões

ligadas a suas áreas de especialidade:

Prof. Dr. Antonio Carlos Oliveira, Departamento de Farmacologia,Instituto de Ciências Biomédicas,

USP.

Prof. Dr. Bayardo Baptista Torres, Departamento de Bioquímica, instituto de Química, USP.

Prof'. Dra. Carolina Demarchi Munhoz de Souza, Departamento de Farmacologia,instituto de Ciências

Biomédicas, USP.

Dr. FábioHideo Martins de Oliveira, Clínica de Oncologia Pélvica, Departamento de Obstetrícia e

Ginecologia, Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.

Prof. Dr. Manuel de Jesus Simões, Departamento de Morfologia e Genética, Escola Paulista de

Medicina da Universidade Federal de São Paulo (UNLFESP).

Prof'. Dra. MarinilceFagundes dos Santos, Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento,

lrtstituto de Ciências Biomédicas, USP.

Prof. Dr. Niels Olsen Saraiva Câmara, Departamento de Imunologia, Instituto de Ciências Biomédicas,

USP.

Dr. Tales Eduardo Laurenti,Departamento de Anestesiologia, irmandade da Santa Casa de Misericórdia

de São Paulo.

Prof. Dr. WothanTavares de Lima, Departamento de Farmacologia,Instituto de Ciências Biomédicas,

USP.

*Notasz

A terminologia de fármacosneste texto esta conforme a Lista DCB (Denotninações Comuns Brasileiras)2006 da ANVISA

(publicada na Raolução da Diretoria Colegiada RDC 211/2006) até sua última atualização disponível (RDC 11/2010).

Os termos anatômicos estão de acordo com a versão atual da Nomína Anatomica Internacional,publicada em português

pela Comissão de Terminologia Anatômica, sob os auspícios da Sociedade Brasileira de Anatomia (TerminologiaAnatômica,

Editora Manole, 1*' ed. 2001).

Nota da Editora: Como a TerminologiaAnatômica ainda não passou pela revisão do Novo Acordo Ortográfico da Língua

Portuguesa Conforme Decreto Legislativo n- 54, de 18 de abril de 1995, sempre que houve divergência entre os dois,

optamos por utilizaro Acordo.

Biologia

Tradução

AdrianaPaulino do Nascimento

Mestre em Morfologia pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)

Doutoranda em Biologia Humana e Experimental pela UERJ

Bruna Romana de Souza

Mestre em Morfologia pela UERJ

Doutoranda em Morfologia pela UERJ

Claudia Coana

Tradutora

Cristiane Matsuura

Professora Adjuntada Escola de Educação Física do Exército (EsEFEx), RJ

Pós-Doutorado no Laboratório de Transporte de Membrana, Departamento de Farmacologiae Psicobiologiada

UERJ

Doutora em Atividade Física e Desempenho Humano pela Universidade Gama Filho (UGF), R]

Edda Palmeira

Médica pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)

Fellowship em Alergia e Imunologia na Creighton University, Omaha, Nebraska, EUA

FabianaConti Rosé

Médica pela UFRJ

Residência Médica em Hematologia]Hemoterapia pela UFRJ

Mestrado em Clínica Médica/Hematologia pela UFRJ

Fernando Kok

Livre-Docente em Neurologia Infantilpela Faculade de Medicina da USP

Gabriella da Silva Mendes

Doutoranda em Microbiologiapela UFRJ

Mestre em Microbiologiapela UFRJ

Marcela Anjos Martins

Graduada em Nutrição pela Uni-Rio

Mestre em Ciências - Humana e Experimental pela UERJ

Maria Inês Corrêa Nascimento

Tradutora

Monique Bandeira Moss

Doutora em Fisiopatologia Clinica e Experimental da UERJ

Mestre em Fisiopatologia Clínica e Experimental pela UERJ

Médica Graduada pela UERJ

Nilson Clóvis de Souza Pontes

Especialização em Farmacologiae Assistência Farmacêuticapela HSM Education em parceria com a Universidade

Corporativa Amil

Pedro Setti Perdigão

Doutorando em Farmacologiapela UFRJ

Mestre em Farmacologiapela UFRJ

Rafael Torres

Biólogo pelo Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo (USP)

Graduando em Medicina pela USP

Raimundo Rodrigues Santos

Médico Especialista em Neurologia e Neurocirurgia

Mestre em Medicina pela UERJ

Roberta Loyola Del Caro

Especialização em Cirurgia e TraumatologiaBucomaxilofacialpela UFRJ

Rodrigo Melo do Nascimento

Graduado em Odontologia pela UFRJ

Especialista em Radiologia pela Faculdade de Odontologia da UFRJ

Soraya Imon de Oliveira

Biomédica pela Universidade Estadual Paulista (UNESP)

Especialista em Irnunopatologia e Sorodiagnósticopela Faculdade de Medicina da UNESP

Doutora em Imunologia pelo Irlstituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São PaL1lo (ICE-USP)

Tatiana Ferreira Robaina

Mestre em Patologia pela Universidade Federal Fluminense

(página deixada intencionalmenteem branco)

Materialdo

Student | CONSULT

Revisão Científica

ElisabethMaróstica

Professora Adjuntado Departamento de Fisiologia e Farmacologiada Universidade Federal Fluminense

Pós-Doutorada em Ciências da Saúde (Farmacologia)

Pedro Fernandes Lara

Ricardo Martins Oliveira-Filho

Tradução

Andréia Zago

Apresentação à 7° Ednçao

Nesta edição, assim como nas anteriores, procuramos não

apenas descrever o efeito dos fármacos, mas enfatizar os

mecanismos pelos quais eles agem Isso inclui a análise não

somente em nível celular e molecular, em que o conhecimento

e as técnicas estão avançando irelozmmte, como

também ao nivel dos mecanismos fisiológicos e dos distúrbios

patológicos. As raízes da farmacologiaencontram-se na

terapêutica, cujo objetivo é aliviar os efeitos das doenças. Por

isso, tentamos interliga-losnos niveis moleculare celular com

a gama de efeitos benéficos e adiversos que

o ser humano

experimenta quando faz uso de fármacos, seja por motivos

terapêuticos ou outras razões. Os agentes terapêuticos apresentam

alto índice de obsolücência,e novos fármacosaparecem

a cada ano. O estudo dos mecanismos de ação da classe

de fármacosã qual pertence um novo agente é um bom ponto

de partida para entender e utilizar um novo composto de

maneira inteligente.

A farmacologiaé uma disciplina científica viva, com princípios

próprios, cuja importânciavai além de fornecer a base

para o uso de fármacosem terapêutica Nosso objetivo é proporcionar

uma sólidabase, não somentepara futuros médicos,

mas também para cientistas e profissionais de outras carreiras.

Por isso, incluímos,quando apropriado,uma dmcríção do uso

de fármacoscomo ferramentaspara elucidar funções celulares

e fisiológicas,mesmoquando os compostos não possuem uso

clínico.

C)s nome. de fármacose substânciasquímicascorrelatassão

mais de

estabelecidospelo uso e, algumasvezes, eles possuem

uma denominação de uso comum. Para efeitos de prescrição,

é importante o uso de denominações padrão, e procuramos

aqui seguir ao máximo a lista da Organização Mundial da

Saúde de medicamentos genéricos' Por irezes, essas denominações

comfrontam-se com certos nomes familiares (p.ex. o

mediador endógeno prostaglandina1;, ou prostaciclina- que

são os nomes padrão na literatura científica - recebe

o nome

vantes para a ação dos fármacos descritos. Em relação às

estruturas químicas dos fármacos, estas só foram incluídas

quando a informação era relevante para a compreensão de

suas característicasfarmacológica-se farmacocinéticas.

A organização geral do livro foi mantida, com seções¡

cobrindo: (1) os princípios gerais da ação dos fármacos; (2) os

mediadores químicos e os mecanismos celulares com os quais

os fármacosinteragem de modo a produzir seus efeitos terapêuticos;

(3) a ação de fármacossobre sistemas orgânicos especificos;

(4) a ação de fármacos sobre o sistema nervoso; (5) a

ação de fármacosusados no tratamento de doençasinfecciosas

e do câncer; (6) uma variedade de tópicos especiais como a

variação individual dos efeitos farmacológicos, as reações

adversas, os usos não médicos dos fármacos,etc. Essa organização

ráletenossa crença de que a ação dos fármacosprecisa

ser mtendida, não como uma mera descrição dos efeitos individuais

dos fármacose seu uso, mas no sentido de uma intervenção

química que perturba a complexa rede de sinais

químicos e celulares que estão por trás da função de qualquer

organismo vivo. Além de atualizartodos os capítulos, realizamos

urna reorganização do texto de diversas ¡narueiras nos

moldes do plano geral da obra, de modo a mantermos o texto

conforme os modernos desenvolvimentos:

° Um novo capitulo sobre mecanismos celulares de defesa

do hospedeiro (Cap. 6) foi incluído na seção sobre mecanismos

celulares.

- A farmacogeneüca, um tópico de crescente

de 'epoprostenol', uma denominação não familiar para a

maioria dos cientistas.). Via de regra, empregamos tanto

quanto possível os nomes genéricos oficiais no contexto do uso

terapêutico,mastambémusamos certas denominaçõescomuns

para mediadores e medicamentos familiares. Por vezes, há

variações quanto ao uso entre britânicos e americanos, pex.

adrenalina/noradrenalina e epinefrinafnorepinefrinaAdrenalina

e noradrenalina são os nomes oficiais nos paises da

União Europeia, com clara correspondencia a termos como

'noradrenergico','receptor adrenergico' etc-, tendo sido portanto

as formas adotadas neste texto.:

A ação de um fármacosó pode ser compreendida no contexto

do restante dos acontecimentosno organismo. Por isso,

no inicio da maioria dos capítulos introduzimos uma breve

discussão sobre os processos fisiológicos e bíoquimicos relel

Na edição em português seguimos o mais fielmente possivel a

lista de DenominaçiõesComuns Brasileiras(DCE) da Agencia

Nacional dc VigilânciaSanitária (Anvisa),que regulamenta e

periodicamente atualiza os nomes genéricos de fármacosno Brasil.

Até o momento desta publicação, a última atualização [novembro

de 2010], segundo a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC)

11,f 2010 da Anvisa, está disponivel como Lista Consolidada no site

httpfmvnxzidincrvicenfc.corttfarquivosflisimpdf

2

Assim também no Brasil, são trials usados os termos adrenalina e

rtoradrcrtalírza, em vez das denominações oficiais (conforme a

Antrisa) de cpfnqfrfna e norepirzejfrina.

A seção de Referenciase Leitura Adicionalque aparece ao

final de cada capítulo foi atualizada e incluídos sites confiáveis.

Brevm comentáriosforam inseridos na maioria das referências,resumindo

os principais aspectos abordados. Embora

as listas não sejam de nenhum modo exauslivas,esperamos

que as refenâmias sejam úteis como caminho para a literatura

visando os alunos que desejem aprofundarem-senos tópicos

tratados.

Agradecemos aos leitores que se deram ao trabalho de

escrever enviando comemários construtivos e sugestões

sobre a 6° edição. Fizemos o melhor possível para incorporalos.

Comentários sobre a nova edição serão bem-vindos.

AGRADECIMENTOS

Agradecemos às seguintes pessoas que nos auxiliaram e

aconselharam na preparação desta edição: Professor Chris

Corrigan, Professor George Haycock, Professor Ieremy

Pearson, Dr. Tony Wierzbicki, Professor Martin Wilkins e

Professor Ignac Fogelrnan. Dr. Emma Robinson, Dr. Tony

Pickermg, Professor Anne [ingford-Hughes e Dr. Alistair

Corbett.

Gostaríamos de registrar nossa gratidão ã equipe da Elsevier

que trabalhou nesta edição: Kate Dimock e sua substituta,

Madelene Hyde (commissíonmg editor), Alexandra

Mortimer (development editor), Elouise Ball (project

manager), Gillian Richards (illustratíon manager), Peter

Lamb e Antbits (freelance illustration),Lisa Sanders (freelance

copyeditor), Eldiza Wright (freelance proofreader) e

Lynda Swindells (freelance índexer).

Londres, 2011

H. P. Rang

M. M. Dale

J. M. Ritter

R. J. Flower

G. Henderson

Abreviaçõese Acrônimos

a-Me-S-HT a-metil-S-hidroxiuipamina

a-MSH

12-S-HETE

hormônio a-melanorzito estimulante

ácido IZ-S-hidroxi-eicosateuaenóico

ÍZ-AG Z-araquidonoilglicerol

Z-Me-S-HT Z-metil-S-hidroxitripamina

48 Estudo Escandinavo de sobrevida corn Sínvastatirta

(âcandimzoirzn âimvastatin âuruioal âttzdy)

S-CI' 5- carboxamidouiptanúna

S-HIAA ácido S-hidroxi-indolacético

5-HT S-hidmxíuiptamina [serotonina]

S-OH-DPAT S-hidroxi-Z-(dí-n-propílamino)tetalina

AA ácido araquidórúco

AC

ACAT

AcCoA

ACh

AChE

adenililcíclase

acilcocznzínta A: colesterol aciltransferase

acetilooettzimaA

acetilcolina

acetilcolinesterase

ACTH hormônio adrenocorticotrófico (gdrenogorticotroptzic

11021110113)

ADH hormônio antidiurétíco

ADMA dimetilargiiünaassimétrica (gs3pnmetríc'

gimethyhgrginíne)

ADME absorção, distribuição, metabolismo e eliminação

[estudos]

ado-B12 F-desoxiadenosilcobalanúna

ADP adenosirta difosfato

AFI função de ativação]

AF2 função de ativação 2

AGEPC acetil-gliceril-êtner-fosforílcolina

AGRP proteína relacionada à agoutí

AIDS

síndrome da imunodeficiênciaadquirida (gcqutred

immunmjefidentygymironze)

AIF fator indutor de apoptose (gpoptotic iniciatingfactor)

AJNE

anti-inflamatórionão esteroidal

AINH anti-inflamatórionão hormonal

AL

anestésico local

ALA ácido õ-amino lexrulínico

ALDH aldeído desidrogmase

AJVIP

adenosina monofosfato

AMPA ácido a-ammo-S-hidroxj-?rmetil-aí-isoxazol

propiõnico

AMP:

ANF

ANP

3',5'-adenosirta rncmofosfato cíclico

fator natriuréticoatrial (atrial gatriurettcjrctor)

peptídeo natriuréticoatrial (atrial gatñaretic peptide)

AP proteína adaptadora (gdzrpter protein)

Apaf-l fator ativador 1 de proteases prú-apoptóticas

(gpoptotic ¡grotease-gctivatingjízctor-l)

APC celula apresentadora de antígenos (gntigert-presenting

gel!)

APP

proteína precursora do amiloide (gmyloídprecursor

protein)

aldeído redutase; receptor de androgêrúo (gudrogen

AR

receptor); artrite reurnatoide

Ang

AR]

arginina

artrite reumatoidejuvenil

ASC área sob a curva (Ver AUC)

AUC área sob a curva (meu gnder the garoa)

ASCI sensível ao ATP, insensível ao Ca** @TP-sensitive

QP-jnsensitiue)

ASCOT Estudo Anglo-Escandinaxrode Dafechos

Cardíacos @nglo-LâcandinaotmtÇardino Qutcotnes Iria!)

ASIC canal iónico sensor de ácidos (gntd-senaríng jon

_Lttarmeb

AT angiotertsirta

AT¡ receptor de angiotensma II, subtipo 1

AT¡ receptor de angiotensina Il, subtipo 2

ATIII

antitrombinaIII

ATP adenosina trifosfato

AV átrio-ventricular

AZT zidovudina (azidotinúdina)

BARI( quinase do receptor B-adrenérgico (Q-gdrenergic*

receptor ginasta)

BDNF fator neurotrófico derivado do cérebro @rainrjeritwd

geurotropizit'factor)

B..., capacidademáxima de ligação (tLrimal @Ending

cupatfity)

Blv1PR-2 receptor tipo 2 da proteína morfogenética do

osso @one morphogeneticprotein receptor type g)

BNP peptídeo natriureüoo tipo B (Q-type gntñuretic

pepttde)

BuChE butirilcolirtestaase

CaC

canal de cálcio (gtcíum channel)

cADPR ADP cíclico-ribose

CaM

CAR

calmodulina

receptor constitutivo de androstano (çonstitutive

gndrostane receptor)

CARE

Colesterol e Eventos Recorrentes [ensaio]

(Qtolesterol gnd Eecurrent Events)

CAT colina-acetiltransferase

ABREVIAÇÕES E ACRÔNIMOS

CBG globulina lígante de corticosteróides (gortiwsteroid-

Landing globulin)

CCK colecistoquinina

::dk quinase dependente de ciclina (gyclin-dependentkuase)

cDNA

CETP

ácido desoxíríbonucleico circular

proteína de transferência de colesterol-ester

(gholesterylester transfer protein)

regulador de transporte [de condutância

transmembraita]da fibrose cística (gysticjbrosis

CFTR

[transmembraneconductance] regulator)

peptídeo relacionadoao gene

(çalnitoningene-related geptide)

CGRP

ChE

CHO

da calcitonina

CICR

CIP

CL

CNP

CO

CoA

colinesberase

ovário de hamster chinês [células de] (chinese hamster

every)

liberação de cálcioinduzida pelo cálcio (galciuminduted

galcium release)

COMT

COX

proteína inibidora da cdk (edit inhibitorgprotein.)

clearante [depuração] total de um fármaco

pepüdeo natriurértico C (Ç gatñuretic peptide)

monóxido de carbono

coenzima A

catecol-O-metil-transferase

cíclo-oxigenase

proteína lígante responsiva ao AMPc @AMP

response element-Endingprotein.)

CREB

CRF

fator liberador da corticotxofina (gortimtrophinreleasingjzttor)

CRH hormônio liberadorda corticotrofina (gvrticotrraphinreleasinghormone)

CRLR

receptor semelhante ao receptor de calcitonina

(çalnitoninreceptor-like receptor)

CM¡ concentração plasmática de equilibrio

C'I'L linfócito T citotóxico (gtotoxicI lynzphocyte)

ZGQ zona do gatilhoquimiorreceptora

CYP citocromo P450 [sistema]

DA doença de Alzheimer

DAAO D-anúnoácido oxidase

DAG díacilglicerol

DAGL diacilglicerolipase

DAT transportador de dopanúna (dopamine transportar)

DC

DC]

doençacoronariana,débitocardíaco

doença de Creutzfeldt-Iakob

DDNRA distúrbio do desenvolvimento neural relacionado

ao álcool

DBH

dopanúna-B-hidroxilase

DDAH dimetilarginirtadimeül-aminahidrolase

DI-[FR

DI-DVIA

DHPEG

DIT

diidrofolatoredutase

ácido 3,4-díidroxí mandélico

3,4-diidroxi fenilglicol

di-iodo ürosina

ARMD antirreumáticos [fármacos] modificadores de

doença

DMID diabetes melito ínsulino-depeitdente [atualmente

Lmhecido como diabetes tipo I]

DMNID diabetes melito não-insulino-dependente

[atwzlmente mnheeido como diabetes lipo 2]

DMPP dimetilfenilpíperazina

DNA ácido desoxiribonucleico

DOI-I fármacooxidado [lúdroxilado]

DOPA diidroxi-fenilalanina

DOPAC

aid)

DPOC

ácido diidroxifemlacético(gihydrgxyghenylaeetic

doença pulmonar obstrutiva crónica

DSI supressão da inibiçãoinduzida por despolarização

(depolarization-indutedsupression ofinhibition)

DTMP Z-desoxitirnidilato

DUNIP

2-desoxiuridilato

AAE aminoácido excitatório

ECSQ/EDSO concentração]dose eficaz em 50% da

população (gjíevciioegvncentrationfgüeciivedose)

ECA enzima conversora de angiotensina

ECG eletrocardiograma

ECP proteína catiônica do eosmófilo(gosinophilgaiionic

protein)

EDHF fator hiperpolarízante derivado do endotélio

(gndothelium-derioedhyperpokzrieringáctor)

EDRF

fator relaxante derivado do endotélio (endotheliumderived

relax-imgjantar)

EEB encefalopatiaespongiforme bovina

EEG eletroencefalograma

EET ácido epoxieicosatetamóico

EGF fator de crescimento epidérrnico (gpidermai growth

jzetor)

EG-VEGF

fator de crescimento do endotélio vascular

derivado de glândula endócrina (gndorrinegIand-geñved

gascular endothelialgrowthfactor)

E..., efeito (resposta) máximo(a) de um fármaco

ENIBP proteína básicamaior de eosinófilos (gosinophil

major haste protein)

EMT

transportador endocanabinóidede membrana

(gndoozrznabinoidmembranetransporte?)

canal epitelial de sódio (çpithelial sodium [g1]

ghannel)

óxido nítrico sintase endotelial [NOS-III] (endothelial

E gyrrtlzase)

potencial de placaterminal (gmiplate potential)

ENaC

eNOS

epp

ECE

efeitos colaterais extrapiramidais

peps potencial excitatório pós-sinápüco

FA quinase quinase de adesão focal (focal gdhesion)

FAAH hidrolase de amidas de ácidos graxos [fíttiyacid

gmide Liydrolxzse)

FAD flavinaadenina dinucleotideo

FDUMP fluorodesoxiuridinamonofosfato

Fe**

Fe”

FEC-G

ferro ferroso

ferro fer-rico

fator estimulante de colônias de granulócítos


FEC-GM fator estimulante de colônias de granulócitos e

macrófagos

FEC-M fator estimulante de colônias de macrófagos

FeO”

FGF fator de crescimento de fibroblastos (fbroblastgrozoth.

_ñ1ctor)

FH2 diidrofolato

FH4

tetraidrofolato

FKBP proteína ligante de FK (Hi-Endingprotein)

FLAP proteína ativadora da S-lipoxigenase(fivehpoxygermse

hetivuting protein)

FIVIN flavínamononucleotídeo

formil-FHal formil tetraidrofolato

FSH

FXR

hormônio folículo estimulante (fbllicle-gtimuloting

hormone)

receptor farnmaóide [ácido biliar]

glicose ó-fosfato desidrogmase

GGPD

oxeno férrico

GABA ácido gama aminobutirico

GAD descarboxilasedo ácido glutâmico(glutmniegeid

geazrboxylase)

GC guanilatociclase

GDP guanosina dífosfato

GH hormônio do crescimento (growthhormone)

GHB ¡r-hidroxibutirato

GHRF fator liberadordo hormônio do crescimento (growth

honnone-_releasingfactor)

GHRH hormônio liberadordo hormônio do crescimento

(grourthhonnone-releañnghormone)

GI gastrintesürtal

GIP polipeptídeo inibitóriogástrico @asi-riojnlrihitoty

polypeptide)

GIRK canal de potássio retificador de entrada associado à

proteína G @protein-sensitive jnward-recttjfzytngE'

fclmnnell)

Gla ácido ¡r-carboxi-glutámico

GLP peptídeo glucagon-sínúle(glueagon-jikepeptide)

Glu ácido glutâmico

GMPc

guanosina monofosfato cíclico

GnRH horntônio liberador de gonadotrofina

(gohudotropltín releasing hormone)

GP glicoprotema

GPCR receptor acoplado à proteína G (Q-protein-goupled

receptor)

GPL glicerofosfolipídeo

GRE elemento de resposta a glicocorticoides (glucoeortícoid

response element)

GRK quinase de GPCR

GSH glutationa

GSSH glutationa oxidada

GTP

H¡O¡

Ha

guanosina trifosfato

peróxido de hidrogênio

hidrocarboneto aromáüco

HAART terapia antirreuoviral altamente ativa (highly

gctioe hntigetroviral therapy)

hCG gonadotmfirtacoriõnicahumana @union ghorionie

gormdotrophin)

HCl ácido clorídrico

HDAC histona desacetilase

HDL lipopmteína de alta densidade (high-density

lipoprotein)

HDL-C colateral ligado a lipoproteína de alta densidade

(Ltígh-gensity-lipoproteingholesterol)

HERZ receptor-2 do fator de crescimento epidérmico

humano (hruman @ida-trial grozoth.factorreceptor g)

HERG gene humano relacionadoao ether-a-go-go (human.

gther-a-go-go related gene)

HETE ácido hidroxieicosatenamúíco

hGH hormônio do crescimento humano (human grozoth

hormone)

HIT trombocitopeniainduzida pela heparina (hepurinjndueed

thrmnbotytopenia)

HIV vírus da imunodeficiênciahumana (human

jmmunodeyícfentygiras)

HLA antígeno de histocompaübilidade

HMG-CoA 3-l1idroxi-3-metilglutaril-coen2imaA

HnRNA RNA nuclear heterólogo (heterologous huclerzr

M”

HPETE

HSP

[ácido] hídroperoxieicosatetraenoico

proteína de choque térmico (heat shock protein)

HVA ácido homovanílico

IAP proteína ínibidora de apoptose (fnhibttorgpoptoeís

protein)

ICSI] concentração que causa inibiçãoem 50% da

população

ICAM

ECI

ICSH

molécula de adesão intercelular (jntergellular

gdhesion. moleeule)

enzima conversora de interleucina

hormônio estimulante das células intersticiais

(interstíiirzl gll-stimulotinghormone)

IFN interferona

Ig imunoglobulina

IGF

fator de crescimento insulina-sínúle(insulin-like

grmothfactor)

IL irtterleucma

IMC

índice de massa corporal

Ink inibidoresde quinases

iNOS

INR

IP

sintase de óxido nítrico induzível (jnducibleÉ

gyntltase)

índice normalizadointernacional(jnterrmtional

honnalised ratio)

inositol fosfato

IP, inositol trifosfato

[P,R receptor de inositol trifosfato

IP¡ inositol tetrafosfato

ppsi potencial pós-sinápticoiiúbitório

pips potencial inibítórío pós-sinápüco


XIV

IRS

gubstrate)

ISI índice de sensibilidadeinternacional

ISIS

ISO

substrato do receptor de insulina (insulin receptor

Estudo Internacionalde Sobreviver-ncia ao Infarto do

hríiocárdio (International§tudy ofJnfarct §uroioai)

isoprenalina

IUPHAR

União Internacionalde Ciencias Farmacológicas

(International Union of PharrnacologicalSciences)

Kia, canal de potássio sensível a ACh

Ku¡ canal de potássio sensível ao ATP [ativador]

KIP proteína inibidorade quinase (icinaseinhibitoryprotein)

LC

LCAT

locus ceruleus

Ieciüna colesterol acilizransferase

LDSU dose letal para 50% da população

LDL lipoproteína de baixa densidade (low-gensity-

_Iipoprotein)

LDL-C colesterol ligado à lipoproteína de baixa densidade

(iow-gensity-_iipoprotein gholesterol)

LES lupus eritematoso sistêmico

LGC canal de cáüon controlado por ligantes (ligand-gated

nation. ghannei)

LH

HBPM

L-NAME

IFNMMA

QTL

hormônio luteirúzante @uteinizingbomwne)

heparina de baixo peso molecular

NC-nitro-L-argininameül ester

ikfc-monometil-L-argiíiina

QT longo [canal, síndrome]

dietilanmidado ácido lisérgico (lygergic acid

LSD

niethyiamide)

LT leucotrieno

LTP potencialização de longo prazo (long-geram potentiation)

LXR receptor hepático de oxisterol (liver onysterol receptor)

liso-PAI¡ lisogliceríl-fosfmilcolína(PAF = fator ativador de

plaquetas, plateiet gctivafingfactor)

mAB anticorpo monoclonal (monoclonal nntinody)

CAM

mAChR

concentração alveolar mínima

receptor muscarínico de acetilcolína

MAGL monoacíl-glicerollipase

MAO

monoamino oxidase

INIAO inibidor(es) da monoamino oxidase

MAP proteína ativada por nútógenos (mitogen-nctiorzted

protein)

MAPK proteína-quinaseativada por mitógenos (rnitogennctioated

protein lginase)

MCP protüna quimiotáxjca de monócitos (ngonoryw

ghemoxettrarstxznt protein)

MDMA

NIEC

MeNA

metilmodioximetanfetamina['ecstasy']

matriz extracelular

metilnoradrenalma

MGluR receptor metabotrópico para o glutamato

MI-IC complexo principal de histocompatibilidade(major

nistoarmpatibilitygonrplex)

MHPEG 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol

MHPG

MIT

B-lúdroxi-«l-metoxí-ferúlglicol

monoiodotirosina

MLCK quinase da cadeia leve da míosina (myosin

Light-giram kit-rose)

MPTP 1-metil-al-fenil-1,2,3,5-teh'aidropiridina

MR receptor de mineralocorticoide

mRNA ácido ribonucleicomensageiro

Staphylococcus aureus resistente à meticilina

(metioiHin-resistantStaphylococcusgureus)

hormônio melanouóñco (meianorzyte-gtimuiating

MRSA

MSH

hormone)

MTHF metiltetraidrofolato

NA

noi-adrenalina [norepinetrina]

NAADP ácido nicotínico dinucleotídeofosfato

NaC canal de sódio controlado por voltagem

nAChR receptor nicotínico da acetilcolína

NAD nicotinamida adenina dinucleotídeo

NADH nicotinamida adenina dinucleotídeo reduzida

NADPH nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato

reduzida

NANC não noradrermérgico, não colinérgico

NAPBQI N-acetil-p-baizoquinona-imina

NAPE N-acil-fosfatidíletanolanúna

AdministraçãoNacionalAeroespacial (National

Aeronauticsand Space Administration)

NASA

NAT

N-aciltransferase

NCX transportador de troca NaíCaz*aja*g1*enchange

transportar)

NET transportador de norepinetrina (norgpinephrine

transporter)

NF fator nuclear (nuclearfactor)

NFKB fator nuclear kappa B (nuclearfactor kappa B)

NGF fator de crescimento neural (neural granothfactor)

nGRE elemento de resposta negativa a glicocorticoides

(negative giucomrticoid response giement)

NIS simportador Na*/I'

NK natural killer [celula]

NM normetanefrina

N-metil-D-aspartato

sintase do óxido nítrico neuronal [NOS-I] (Lreuronai

N_O gnütase)

NMDA

nNOS

NNT

NO

NOS

número necessário para tratar

óxido nítrico

óxido nítrico síntese

NPR receptor de pepüdeo nairiuretico (natriureiicpeptide

receptor)

NPY neuropeptídeo Y

NNIR

NRPG

ODQ

OMS

OPG

núcleo magno da rate

núcleo neticular paragigantocelular

1H-[1,2,4]-oxadiazol-[slâ-cq-quinolaxin-l-one

Organização Mundial da Saúde

osteoprotegerina


oxLDL lipoprotema de baixa densidade oxidada (gidised

imo-genñty lipoproterin)

PA ácido fosfatídico

PABA ácido p-anúnobenzóico

PW pressão parcial de dióxido de carbono no sangue

arterial

PAF fator ativador de plaquetas (platelet-getivatingfactor)

PAG

materia cinzenta periaquedutal (perigqueductal grey

[matter])

PAH acidop-anúno-hipúrico

PAI inibidor do ativador do plasmínogênio (plesminogen

gctioator jnhibitor)

PAMP padrão molecular associado ao patógeno Lzgzzthogengssoeieted

molecular pattern.)

PAD¡ pressão parcial de oxigênio no sangue arterial

PAR receptor ativado por protease (grotease-gctioated

receptor)

PARP poli-[ADP-ribosnd-polimerase

PC

fosforilcolina

p-cloroferúlalarwina

PCPA

DP doença de Parkinson

PDE fosfodiesterase

PDGF fator de crescimento derivado de plaquetas (ghzteletijerived

grmoth.fator)

PDS pendrina; deslocamento despolarizantepamxístico

(garoxysnzalQepolaiising shift)

PE fosfaüdíletanolarrúna

PECAM

molécula de adesão celular plaqueta-endotêlio

(glateletendotheliumgel! gdhesabn. goiecule)

P&D pesquisa e desenvolvimento

PFE pico de fluxo expiratório

PEG polietilenoglicol

PG prostaglandina

PGE prostaglandinaE

PGI¡ prostaciclina[prostaglandina 11]

PI fosfatidilinositol

PIN proteína inibitóriade nNDS

PIP; fosfatidilmositolbisfosfato

PKA proteína quinase A

PKC proteína quinase C

PKK proteína quinase dependente de GMPc

PL fosfolípídeo

PLA, tosfolipase A2

PLC fosfolipase C

PLCB Ffosfolipase CB

PLD tosfolipase D

Plk quinase Polo-síntile (Bolo-likekuase)

PLTP proteína de transferência de fosfolípídeos

(phospholipidtransfer protein)

PMCA CaB-ATPase de membranaplasmática (plasma

membrana'QI” -ATPase)

PMN nociceptor polimodal (polygodai gocieeptor)

PNMT

feniletanolanúnaN-metiltransferase

Fm pressão parcial de oxigênio

POMC pré-pró-opiomelanocortina

PPADS píridoxal-fosfato-õ-azofeníl-ZZ-¡F-dissulfonato

PPAR receptor ativado por proliferador de peroxissomo

(peroxisome proIbEwztor-gctioatedreceptor)

PRF fator liberadorde prolactina(groIactin-releasingfactor)

PRIF fator inibidor da liberação de prolactina[prolactin

release-inhibitíngfactor)

Pro-CCI( pró-colecistoquinixm

pS picosiemens

PTH paratormônio (paratiryroid hormone)

PTZ penülenoteüazol

PUFA ácido graxo poli-imaturado(polyynsoturatedjztty

gcid)

PUVA psoraleno mais ultravioleta A (psoralen plus

gltrcryioiet A)

QALY

ano de vida ajustado por qualidade de vida

(guelity-gdjustedlife year)

RAMP proteína modificadora da atividade de receptor

(receptor gctivity-modüy-ingprotein)

RANK ativador de receptor do fator nuclear kappa B

(receptor gctivrztor ofguclearfactorkappa B)

RANKL ligante de RANK

RANTES regulado na ativação expresso e secretado pela

célula T [quimiocina] (regulated on activationgonna¡ I-ceil

expressed ami gecreted)

RAR receptor de ácido retinoico

Rb

retinoblastoma

RE retículo endoplasmático;receptor de estzrogêiúo

REM movimento rápido dos olhos [sono] (rapid eye

movement)

RG receptor de glicocorticoide

RGS regulador de sinalização da proteína G (regulotor of

Q-protein. signaiiing)

RIMA inibidorreversível da monoarnino oxidase tipo A

(reoersrbie jninln'tor of theA-isojíirm of monogmine oridase)

RNA ácido ribonucleico

RNAi interferência de ácido ribonucleico

RDS

rRNA

espécies reativas de oxigênio (reactivagxygen species)

ácido ribonucleicoribossômico

RS retículo sancoplasmático

RTI inibidorda transcriptase reversa (reverse transiriptase

inhibitor)

RTK receptor de tirosina quinase

RXR

receptor do retinoide X

RyR receptor de rianodina

SA sinoatrial

SAF

HSA

SCF

SCID

síndrome alcoólicafetal

hemorragia subaracnoide

fator de célula-tronco @tem gel! furor)

imunodeficiênciacombinadagrave (severe ;YJPHHHBIÍ

jmmunogeycidenay)


SERCA

ATPase do retículo sarcoplasmático/

endoplasmático(sxzrcophasmidgndoplxzsmicretfgulum

áTPase)

SERM modulador seletivo do receptor de estrógenos

(geleettve gstrogen. receptor modulotor)

SERT transportador de serotonina (sgotonin transporta)

SG substânciagelatinosa

SH

sulfidril

Sumário

Seção I: Principios guris

O Ciue é Farmacologia? l

Considerações gerais i

O que é um fármaco? i

Origens e antecedentes i

Farmacologia nas séculos 150( e XXI 2

Principios terapêuticos alternativos 2

O advento da biotecnologia 3

Farmacologia hoje 3

Como Agem os Fármacos: Principios Gerais 6

Considerações gerais ó

Introdução ó

Alvos prateicos para ligação de Fármacos ó

Receptores iarmacológicosÓ

Especilicidade dos tãrmacos 7

Classificação de receptores 8

Interações fármaco-receptor 8

Antagonismo competitivo i0

Agonistas parciais e conceito de Eiicãcia i2

Antagonismo e sinergismo Farrnacológico i5

Antagonismo quimico i5

Antagonismo tarmacocinético i5

Bloqueio da relaçao receptor-eietuadar i5

Antagonismo fisiológico i5

Dessensibilizaçãoe taquiiilaxia i5

Aspectos quantitativos das interações iãmracoreceptor

i7

Natureza das efeitos Farmacologicos i8

Como Agern os Fármacos: Aspectos Moleailares 20

Considerações gerais 20

Alvos para a ação de fármacos 20

Receptores 20

Canais iônicos 20

Enzimas 2i

Proteínas transportadoras 2i

Proteínas receptoras 23

Isolamento e clonagem de receptores 23

Tipos de receptor 23

Estrutura molecular dos receptores 25

Tipo i: canais iônicos controlados por ligantes 2Ó

Tipo 2: receptores acoplados ã proteina g 28

Tipo 3: receptores ligados a quinases e

receptores correlatos 37

Tipo 4: receptores nucleares 40

Canais iônicos como alvos de iãnnacos 43

Seletividade iônica 43

Mecanismo de comporta 43

Arquitetura molecular dos canais iônicos 44

Farmacologia dos canais iônicos 44

Controle da expressão de receptores 44

Receptores e doenças 45

Mecanismos de Ação dos Fármacos: Aspectos

Celulares Excitaçño, Contrução

-

e

Secreçõo 49


Regulação do cãlcio intracelular 49

Mecanismos de entrada de cãlcio 49

Mecanismos de extrusão de cãlcio 5i

Mecanismos de liberação de cãlcio 52

Calmodulina 52

Excitação 53

Célula "em repouso" 53

Eventos elétricos e iônicos responsaveis pelo

potencial de ação 54

Função dos canais 55

Contrução muscular 59

Músculo esquelético 59

Músculo cardíaco 59

Músculo liso ÓO

Liberação de mediadores químicos Ói

Exocitose ó2

Mecanismos de liberação não vesicularó3

Transporte epitelial de íons Ó3

Proliferação, Apoptose, Reparo e Regeneração

Celular 66

Considerações gerais Óó

Proliieração celular ÓÓ

O ciclo celular ÓÓ

Interações entre células¡ latores de crescimento e

matriz extracelular ó8

Angiogênese 70

Apoptose e remoção celular 70

Alterações morfológicas na apoptose 7i

Os principais participantes da apoptose 7i

Vias da apoptose 7 i

Implicações fisiopatológicas 72

Reparo e cura 73

Hiperplasia 73

Crescimento, invasão e metástases de tumores 73

Células-tronco e regeneração 73

Perspectivas terapêuticas 74

Mecanismos apoptóticos 74

Angiogênese e metaloproteinases 75

Regulação do ciclo celular 75

6. Mecanismos Celulares: Defesa do Hospedeiro 77


Introdução 77

A resposta imune inata 77

Reconhecimento da patógeno 77

Resposta imune adaptatíva 82

A Fase de indução 82

A Fase etetora 84

Respostas sistêmicas na inliamação 86

O papel do sistema nervoso na inflamação 8Ó

Respostas inflamatórias e imunológicas

indesejadas 87

O deslecho da resposta inflamatória 87

7. Métodos e Medidas em Farmacologia 89


Ensaios biológicos 89

Sistemas de testes biológicos 89

Princípios gerais dos ensaios biológicos 90

Modelos animais de doenças 92

Modelos animais genéticos e transgênicos 93

Estudos tarmacológicos em humanos 93

Ensaios clínicos 94

Evitando tendenciosidades 95

SUMÁRIO

Tamanho da amostra 95

Mensuração dos resultados clínicos 9Ó

Enfoques baseados em frequência e bavesiano 9o

Placebos 9Ó

Metanálise 97

Balanço de riscos e beneficios 97

8. Absorçãoe Distribuição de Fúnnacos 99


introdução 99

Processos fisicos envolvidos na translocação das

moléculas do fármaco 99

Movimento das moléculas de fármacos através

das barreiras celulares 99

ligação de fármacos a proteinas plasmáticas 103

Partição na gordura corporal e em outros tecidos

105

Absorção de fármacos e vias de administração

iOó

Administração oral toc

Administração sublingual 108

Administração retal 108

Aplicação em superfícies epiteliais 108

Administração por inalação 109

Administração or inieção 109

Distribuição dos fjármacos no organismo 1 10

Compartimentos líquidos do organismo 1 10

Volume de distribuição 1 1 1

Sistemas especiais de liberação de fármacos 1 1 1

Microesferas biologicamente erosiveis 1 12

Prérfármacos l 12

ConiLâgados anticorpo-fármaco 1 13

Acon icionamento em lipossomas 1 13

Dispositivos revestidos implantáveis 1 13

9. Metabolismo e Eliminação de Fármacos 115

Considerações gerais 1 15

Introdução 1 15

(Metabolismo dos fármacos 1 15

Reações de fase 1 1 15

Reações de fase 2 1 17

Estereosseletividade 1 17

inibição do p45O 1 18

Indução de enzimas microssômicas 1 18

Metabolismo de primeira passagem (pré-sistêmico]

1 1 8

Metabálitos farmacologicamenteativos 1 18

Eliminação de fármacos e seus metabólitos 1 19

Eliminação biliar e circulação êntero-hepático 1 19

Eliminação renal de fármacos e seus metabólitos

1 19

10. Farmacocinética 123


introdução: definição e aplicações da

farmacocinética 123

Aplicações da farmococinética 123

Obietivo deste capitulo 1 24

Eliminação de fármacos expressa em termos de

depuração 124

Modelo de compartimento único 125

Efeitos de administrações repetidas 12o

Efeitos da variação na velocidade ale absorção 1 26

Modelos cinéticos mais complexos 127

Modelo de dois compartimentos 1 28

Cinética de saturação 128

12.

Farmacocinéticapopulacional 129

Limitações da farmacocinética 129

Farmacogenética,Farmacogenômicae

"Medicina Personalizada" 132


Introdução 132

Genética elementar relevante 132

Distúrbios farmacocinéticosde gene único 133

Deficiência de colinesterase plasmática 133

Porfirio aguda intermitente 134

Deficiência de ocetilação de fármacos 1 34

Ototoxicidade por aminoglicosideos 135

Fármacos terapêuticos e testes farmacogenãmicos

clinicamente disponiveis 135

Testes do gene hla 135

Testes gêmeos relacionados com o metabolismo

de ármacos 135

Testes genéticos relativos a alvos farmacológicos

137

Testes genéticos combinados [metabolismo e alvo]

1 37

Conclusões 1 37

Seção 2: Mdadoros químicos

Mediadores Quimicos e Sistema Nervoso

Autônoma 139


Aspectos históricos 139

O sistema nervoso autónomo 140

Bases anatômicas e fisiológicas 140

Transmissores no sistema nervoso autônomo 141

Alguns principios gerais da transmissão quimica 143

Principio de dale 143

Supersensibilidade por desnervação 143

Modulação presináptica 144

Modulação pós-sináptica 144

Outros transmissores lalém da acetilcolina e da

norepinefrinal 145

Cotransmissão 145

Término da ação dos transmissores 147

Etapas básicas da transmissão neuroquimica: sitios

de ação dos fármacos 149

13. Transmissão Calinérgica 151


Ações muscarinicos e nicotinicas da acetilcolina

151

Receptores da acetilcolina 151

Receptores nicotinicas 151

Receptores muscarinicos 153

Fisiologia da transmissão colinérgica 154

Síntese e liberação de acetilcolina 154

Eventos elétricos da transmissão nas sinopses

colinérgicas rápidos 156

Efeitos de fármacos sobre a transmissão

colinérgica 157

Fármacos que afetam os receptores muscarinicos

157

Fármacos que afetam os gânglios autônomos 1ó1

Fármacos bloqueadores neuromusculares 1Ó3

SUMÁRIO

M.

IS.

ló.

I7.

Fármacos que agem em nivel pré-sináptico 1Ó7

Fármacos que intensificam a transmissão

colinérgica 1ó8

Outros fármacos que intensificam a transmissão

colinérgica 172

Transmissão Norodrenérgico 174


Catecolaminas 174

Classificação dos receptores adrenérgicos 174

Fisiologia da transmissão noradrenérgica 175

O neurônio noradrenérgico 175

Captura e degradação das catecolaminas 178

Fármacos que agem sobre a transmissão

noradrenérgíca 181

Fármacos que agem em receptores adrenérgicos

181

Fármacos que afetam os neurônios

norodrenérgicos 190

S-Hidroxitriptominoe o Fonnocologiu do

Cefoleio 194


S-hidroxitríptamino 194

Distribuição, biossíntese e degradação 194

Efeitos farmacológicos 194

Classificação dos receptores da 5-HT 195

Fármacos que atuam em receptores de 5-HT 19Ó

Enxaqueca e outras condições clinicas com

envolvimento da 5-HT 199

Enxaqueca e fármacos antienxaqueca 199

Sindrome carcinoide 202

Hipertensão pulmonar 203

Purinos 204


Introdução 204

Receptores purinérgicos 204

Adenosino como mediador 204

Adenosina e o sistema cardiovascular 205

Adenosina e asma 205

Adenosina no snc 20Ó

ADP como mediador 206

ADP e plaquetas 20o

ATP como mediador 207

ATP como neurotransmissor 207

ATP na nacicepção 207

ATP na inflamação 207

Perspectivas futuras 207

Hormônios Locais, (itocinos, |.ipídeos

Biologicomente Ativos, Aminos e

Pepetídeos 208


Introdução 208

Citocinas 208

Interleucinas 208

Quimiocinos 210

Interferonas 210

Hislamina 2 10

Síntese e armazenamento da histamina 21 1

liberação de histamina 21 l

Receptores de histamina 21 1

Ações 21 1

Eicosanoides 212

Observações gerais 212

Estrutura e biossíntese 212

Prostanoides 213

leucotrienos 215

lipoxinas e resolvinas 217

Fator de ativação de plaquetas 21 7

Ações e função na inflamação 217

Bradicinina 217

Fonte e formação de bradicinina 217

Metabolismo e inotivação da bradicinina 218

Receptores de bradicinina 218

Ações e papel da bradicinina na inflamação 219

l

Oxido nítrico 219

Neuropeptideos 219

Comentários finais 219

i8. Conobinoides 22|


Canabinoides derivados de plantas e seus efeitos

farmacológicos 221

Efeitos farmacológicos 22 1

Farmacocinética e aspectos analíticos 222

Efeitos adversos 222

Tolerância e dependência 222

Receptores canabinoides 222

Endoconabínoides 223

Biossíntese dos endocanabinoides 223

Término do sinal endacanabinoide224

Mecanismos fisiológicos 225

Envolvimento patológica 225

Canabinoides sintéticos 225

Aplicações clinicas 226

i9. Peptideos e Proteínas como Mediadores 228


Introdução 228

Aspectos históricos 228

Principios gerais da farmacologiade peptídeos 228

Estrutura peptídica 228

Tipos de mediadores peptídicos 228

Peptideos no sistema nervoso: comparação com

os transmissores convencionais 229

Biossíntese e regulação dos peptídeos 231

Precursores peptídicos 231

Diversidade dentro das familias de peptídeos 232

Trânsito e secreção de peptídeos 233

Antagonistas de peptídeos 234

Proteínas e peptídeos como fármacos 234

Comentários finais 235

20. Óxido Nitrico 237


introdução 237

Biossíntese do óxido nítrico e seu controle 237

Degradação e transporte do óxido nítrico 239

Efeitos do óxido nítrico 240

Enfpques terapêuticos 242

Oxido nítrico 242

Doadores/ precursores de óxido nítrico 242

inibição da síntese de óxido nitrico 242

Potencialização do óxido nitrico 243

Condições clinicas em que a óxido nítrico pode

ser relevante 243

XIX

SUMÁRIO

21.

22.

23.

24.

Seção 3: liírmaoos que afetam os

grandes sistemas orgânicos

O (oração 246


Introdução 246

Fisiologia da função cardíaca 246

Frequência e ritmo cardíacos 246

Contração cardíaca 249

Consumo de oxigênio pelo miocárdio e fluxo

sanguíneo coronariana 250

Controle autônomo do coração 25 l Sistema

simpático 251

Sistema parassimpático 252

Peptideos notriuréticos cardiacos 252

Cardiopatia isquêmica 253

Angina 253

infarto do miocárdio 253

Fármacos que afetam a função cardíaco 254

Fármacos antiarritmicos 254

Fármacos que aumentam a contração do

miocárdio 258

Fármacos antianginosos 259

0 Sistema Vascular 265


Introdução 265

Estrutura e função do sistema vascular 265

Controle do tônus da musculatura lisa vascular 266

Endotélio vascular 266

Sistema reninaangiotensina 270

Fármacos vasoativos 271

Fármacos vasoconstritores 271

Fármacos vosodilatadores 271

Usos clinicas dos fármacos vasoativos 277

Hipertensão sistêmica 277

Insuficiência cardíaca 278

Choque e estados hipatensivos 280

Doença vascular periférica 281

Doença de raynaud 281

Hipertensão pulmonar 282

Aterosclerose e Metabolismo das

Lipoproteínas 285


introdução 285

Aterogênese 285

Trans arte de Iipoproteinas 286

DisFipidemia 286

Prevenção da doença ateromatosa 288

Fármacos redutores de lipídeos 288

Estatinas: inibidores da HMG-COA redutase 289

Fibratos 290

Fármacos que inibem a absorção do colesterol

290

Acido nicotinica 291

Derivadas de oleo de peixe 291

Hemostasia e trombose 294


introdução 294

Coaguloção sanguínea 294

Cascata da coagulação 294

25.

26.

27.

28.

Endotélio vascular na bemostasia e na trombose

296

Fármacos que atuam no cascata da coagulação

297

Defeitos da coagulação 297

Trombose 298

Adesão e ativação de plaquetas 302

Fármacos antiplaquetários 302

Fibrinólise (trombólíse) 305

Fármacos fibrinoliticos 306

Fármacos antifibrinoliticos e hemostáticos 307

Sistema Hematopoético e o Tratamento da

Anemia 309


Introdução 309

Sistema liematapoiético 309

Tipos de anemia 309'

Agentes hematinicos 309

Ferro 310

Acido fólico e vitamina 812 311

Fatores de crescimento bematopoiéticos 314

Eritropoietina 314

Fatores estimulantes de colônias ICSFS] 315

Anemia hemolítica 315

Hidroxicarbamida 316

Formatos Anti-inflamatóriose

Imunossupressores 318

Considerações gerais 31 8

Inibidores da ciclooxigenase 318

Mecanismo de ação 319

Efeitos farmacalágicos 321

Efeitos terapêuticos 321

Alguns AINEs e coxibes importantes 323

Fármacos antirreumáticos 326

Fármacos antirreumáticos modificadores da

doença 327

Fármacos imunossupressores 328

Fármacos antícitocinas e outros biofármacos330

Fármacos usados na gota 331

Antagonistas da histamina 332

Possíveis avanços futuros 333

Sistema Respiratório 336


Fisiologia da respiração 336

Controle da respiração 336

Regulação da musculatura, dos vasos e das

glândulas das vias aéreas 336

Doença

Êrônquica

ulmonar e seu tratamento 337

Asma 337

Fármacos usados em prevenção e tratamento da

asma 339

Asma aguda grave [estado de mal asmático) 343

Emergências alérgicas 343

Doença pulmonar obstrutiva crônica 344

Surtactantes 345

Tosse 345

0 Rim 347


Introdução 347

Visão geral do função renal 347

Estrutura e função do néfron 347

Função tubular 347

Equilibrio ácido-básico 3.52

Papel da intestino e de outros hormônios na

SUMÁRIO

Equilibrio da potássio 352 regulação do peso corporal 385

Curcuitas neurológicos que controlam a peso

Eliminação de moléculas arganiaas 352

pepñdecs nomuréñcos 352 'corporal

e o comportamento alimentar 388

P¡o5¡ag|and¡na5 e funçao rena| 353 Obesidade como problema de saude 389

Fármacos que amam sobre O ,im 353 Fisiopatologia da obesidade

Dwréücos 353

Fármacos que alteram o pH da urina 356

Fármacos que alteram a eliminação de moléculas

humana 389

Obesidade como alteraçao do controle

homeostático da balanço calórico 390

Fatores genéticos e obesidade 390

Enfoques farmacológicosdo problema da

'Jrgânlcas 357 obesidade 391

Fármacos usados na insuficiência renal 357 S-¡bunanünc 39]

Hiperfosfatemia 35 8 Orhsiote 392

HÍPBFCUlBWÍG 358 Novos enfoques da terapia da obesidade 392

Fármacos usados em distúrbios do trato urinário 358

29_ 1mm Gusmmestínal 360

32. A Hipófise e o (órtex da Supriirrenul 394

Considerações

gerais 394

Considerações gerais 360 A glãndula hipó ise 394

lnervação e hormônios do trato gastrintestinal 360 GlÕHClUlG lTÍFÊOlÍSÓTÍG OHTGFÍOT ÍGÓGHOlTÍPÓfÍSQl 394

Controle neuronal

SUMÁRIO

Andrógenos 422

Esteroides anabolizantes 423

Antiandrógenos 424

Hormônio liberador de gonadotrofinas: agonistas

e anta onistas 424

Gonadotro inas e análogos 425

Fármacos utilizados para contracepçõo 425

Contraceptivos orais 425

Outros esquemas de fármacos utilizados para

contracepção 427

O útero 427

Fármacos que estimulam o útero 427

Fármacos que inibem a contração uterina 428

Disfunção erétil 428

35. Metabolismo Óssea 432


Introdução 432

Estrutura e composição ósseas 432

Remodelagem óssea 432

Ação de células e citocinas 432

Reciclagem dos minerais ásseos 434

Hormônios envolvidos no metabolismo e na

remodelação dos ossos 435

Doenças ósseas 437

Fármacos utilizados no tratamento de doenças

ósseas 437

Bisfosfonatos 437

Estrógenos e compostos relacionados 438

Paratormõnio e teriparatida 439

Ranelato de estrõncio 439

Preparações de vitamina cl 439

Ca citonina 439

Sais de cálcio 439

Compostos calcimiméticos 440

Novas terapias em potencial 440

Seção 4: 0 sistem nervoso

36. Transmissão Quimica e Ação de Fármacos na

Sistema Nervoso Central 442


Introdução 442

Sinalização quimica no sistema nervoso 442

Alvos para a ação dos fármacos 444

Ação de fármacos no sistema nervoso central 445

Barreira hematoencefálica445

Classificação dos fármacos psicotrópicos 446

37. Aminoácidos Transmissores 448


Aminoácidos excitatórios 448

Aminoácidos excitatórios como transmissores no

snc 448

Metabolismo e liberação dos aminoácidos 448

Glutamato 449

Subtipos de receptores de glutamato 449

Plasticidode sináptica e potencialização de longo

prazo 451

Fármacos que atuam sobre os receptores de

glutamato 455

Ácido 'y-aminobutirico 456

Síntese, armazenamento e função 456

Receptores gaba: estrutura e farmacologia456

Fármacos que atuam sobre os receptores gaba

458

Glicina 458

Observações finais 459

Glycine 458

Concluding remarks 459

38. Outros Transmissores e Moduladores 46|


Introdução 461

Norepinefrino 461

Vias noradrenérgicas no SNC 461

Aspectos funcionais 461

Dopamina 463

Vias dopaminér icas no SNC 463

Receptores de cflopamina 464

Pispectos funcionais 464

S-hidroxitriptamina 466

Vias da S-HT no SNC 466

Receptores 5-HT no SNC 467

Pispectos funcionais 467

Fármacos usados clinicamente 468

Acetilcolina 468

Vias colinérgicas no SNC 468

Receptores da acetilcolina468

Aspectos funcionais 469

Purinas 470

Histamina 471

Outros mediadores do SNC 471

Nielatonina 471

Oxido nítrico 471

Mediadores lipídicos 472

Uma mensagem final 473

39. Doenças Neurodegenerativas 476


Erros no dobramento [misfoldgãg] e agregação

proteicos nas doenças neur

egenerativas

crônicas 476

!Mecanismos da morte neuronal 477

Excitotoxicidade 477

Apoptose 478

Estresse oxidativo 478

lesão cerebral isquêmica 480

Fisiopatologia 480

Enfoques terapêuticos 481

Doença de alzbeimer481

Patogênese da doença de alzheimer 481

Enfoques tera êuticos 483

Doença de par inson 485

Caracteristicas da doença de parkinson 485

Patogênese da doença de arkinson 486

Tratamento farmacológico a doença de

parkinson 486

Doença de huntington 489

Doenças neurodegenerativas por prions 489

40. Agentes Anestésicos Gerais 492


Introdução 492

Mecanismo de ação dos fármacos 492

Anestésicos 492

Solubilidadelipidica 492

Efeitos nos canais iõnicos 493

Efeitos no sistema nervoso 494

Efeitos nos sistemas cardiovascular e respiratório

494

Agentes anestésicos intravenosos

Propofol 495

Tiopental 495

Etomidato 496

Outros agentes intravenosos 49a

Anestésicos inalatórios 497

Aspectos farmacocinéticos497

Anestésicos inalatórios individuais 500

lsoHurano, desflurano, sevoflurano, enflurano e

halotano 500

_

Oxido nitroso 501

Uso dos anestésícos em combinação com outros

Fármacos 502

41. Fármacos Anolgésicos 503


Mecanismos neurais de dor 503

Neurônios aferentes nociceptivos 503

Modulação na via nociceptiva 503

Dor neuropática 50Ó

Dor e nocicepção 507

Sinalização quimica na via nociceptiva 507

Transmissores e moduladores da via nociceptiva

509

Fármacos analgésicos 510

Fármacos opioides 510

Paracetamol 521

Tratamento da dor neuropática 521

Outros fármacos para alivio da dor 522

Visões atuais 522

42. Anestésicos locais e outros Fúrmocos que

Afetom os (onois de Sódio 525


Anestésicos locais 525

Outros fármacos que afetam os canais de sódio

530

Tetrodotoxina e saxitoxina 530

Agentes que afetam a ativação dos canais de

sódio 530

43. Fúrmocos Ansioliticos e Hipnóticos 53|


Natureza da ansiedade e seu tratamento 531

Avaliação da atividade ansiolitica 531

Nicodelos de ansiedade em animais 531

Testes em humanos 532

Fármacos utilizados no tratamento da ansiedade

532

Fármacos utilizados no tratamento da insônia

[Fármacos fiipnáticos] 532

Benzodiazepínícos e fármacos relacionados 533

Mecanismo de ação 533

Efeitos e usos farmacológicas534

Aspectos farmacocinéticos53ó

Efeitos adversos 53ó

Antagonistas dos benzodiazepinicose agonistas

inversos 537

Buspirona 538

Outros ansiolíticos em potencial 539

44. Fúrmocos Antiepiléticos 540


lntraduçõo 540

Natureza da epilepsia 540

Tipos de epilepsia 540

Mecanismos neurais e modelos animais de

epilepsia 542

45.

46.

47.

SUMÁRIO

Antiepilépticos 543

Carbamazepina 54Ó

Fenitoina 547

Valproato 547

Etossuximida 548

Fenobarbital 548

Benzodiazepinicos 548

Antiepilé ticos mais modernos 549

Desenvovimento de novos Fármacos 550

Outros usos dos antiepilépticos550

Fármacos antiepilépticos e gravidez 550

Espasmo muscular e relaxantes musculares 551

Fúrmocos Antipsicóticos 553


lntraduçõo 553

Natureza da esquizofrenia 553

Etiologia e patogênese da esquizofrenia 553

Fármacos antipsicáticas 555

Classificação dos fármacos antipsicáticos 555

Propriedades farmacológicas555

Efeitos comportamentais 559

Efeitos adversos 5Ó0

Aspectos farmacocinéticos5Ó1

Uso e eficácia clinica 5ó2

Desenvolvimentos futuros 5Ó3

Fúrmocos Antidepressivos 564

Considerações gerais 5Ó4

Natureza da depressão 5Ó4

Teorias sobre a depressão 5Ó4

Teoria das monoaminas 5Ó4

Fármacos antidepressivos 567

Tipos de fármacos antidepressivos 5ó7

Teste de fármacos antidepressivos 571

Mecanismo de ação dos antidepressivos 571

Inibidores da captura de monoamina 573

Antagonistas dos receptores de monoamina 577

Inibidores da monoamino-axidase 577

Outras agentes 579

Antidepressivos do futuro 579

Terapias de estimulação cerebral 579

Eficácia clinica dos tratamentos com

antidepressivos 580

Outras utilizações clinicas para os antidepressivos

580

Tratamento com fármacos para depressão bipolar

581

lítio 581

Fármacos antiepilepticos 582

Fármacos antipsicóticos atipicos 582

Estímulantes do SNC e Psicotomiméticos 584


Estímulantes psicomotores 584

Anfetaminas e fármacos relacionados 584

Cocaína 587

Metilxantinas 588

Outros estimulantes 588

Fármacos psicotomiméticos 589

[sd, psilocibina e mescalina 589

Mdma (ecstasy) 589

Cetamina e fenciclidina 590

Outros fármacos psicotomiméticos 590

SUMÁRIO

XXIV'

48. Uso, Dependência e Abuso de Fánnacos 592


Uso e abuso de fármacos 592

Administração de "drogas" de abuso 592

Danos causados por "drogas" de abuso 592

Dependência de "drogas" 594

Tolerância 596

Enfoques farmacológicosdo tratamento da

dependência de “drogas” de abuso 597

Nicotina e tabaco 597

Efeitos farmocológicos do tabagismo 598

Aspectos farmacocineticos599


Efeitos preiudiciais do tabagismo 600

Aspectos farmacolágicosdo tratamento da

dependência de nicotina 60l

Etanol 602

Efeitos farmacológicosdo etanol 602

Aspectos farmacocinéticos605


Aspectos farmacológicosdo tratamento da

dependência do álcool 607

Sopão 5: Faraco:Usados Io

tratamento das infecções, câncer o

distúrbios imunológico:

51.

52.

53.

54.

55.

Agentes antimicrobianos que alteram a

49. Fármacos Usados na Quimioterapia

Antimicrobiana 609


Histórico 609

A base molecular da quimioterapia 609

Reações bioquimicas como alvos potenciais 6l O

As estruturas próprias da célula como alvos

potenciais 615

Resistência aos fármacos antibacterianos Ól 6

Determinantes genéticos de resistência aos

antibióticos 6l 7

Mecanismos bioquimicos de resistência aos

antibióticos 6l 8

Estado atual da resistência aos antibióticos nas

bactérias 619

50. Fármacos Antibacterianos 622


Introdução 622

Agentes antimicrobionos que interferem na síntese

ou na ação do foloto 622

Sulfonamidas 622

Trimetoprima 625

Antibióticos B-lacfámicos625

Peniciiina 625

Cefalosporinas e cefamicinas 627

Outros antibióticos B-lactômicos 628

Agentes antimicrobionos que comprometem a

síntese proteica bacteriana 629

Tetraciciinas629

Anfenicóis 630

Aminoglicosideos 630

Macrolideos 631

topoisomerose 632

Fiuoroquinoionas 632

Miscelânea de agentes antibacterianos e menos

comuns 633

Agentes antimicobacterionos 633

Fármacos usados para tratar a tuberculose 634

Fármacos usados para tratar a iepra 635

Possíveis novos fármacos antibacterianos 636

Fármacos Antivirais 638


informações básicas sobre os virus 638

Esboço da estrutura dos virus 638

Exemplos de virus patogênicos 638

A função e o histórico dos virus 638

Interação virus-hospedeiro 639

Defesas do hospedeiro contra os vírus 639

Estratégias virais para enganar as defesas do

hospedeiro 640

HlV e AIDS 640

Fármacos antivirais 64l

Tratamento combinado para o HIV 646

Perspectivas para novos fármacos antivirais 647

Fármacos Antifúngicos 649


Fungos e infecções fúngicas 649

Fármacos usados para tratar as infecções

fúngicas 649

Antibióticos antifúngicos 650

Agentes antifúngicos sintéticos 652

Outros fármacos antifúngicos 653

Desenvolvimentos futuros 653

Fármacos Antiprotazoárias 655


Interações hospedeircrparasita 655

Malária e fármacos antimaláricos 655

O ciclo de vida do parasita da malária 656

Fármacos antimaláricos 658

Novos fármacos antimaláricos ern potencial 663

Amebiase e os fármacos amebicidas 664

Tripanossomíasee fármacos tripanossomicidas 664

Outras infecções causadas por protozoários e

fármacos utilizados em seu tratamento 665

leishmaniose 665

Tricomoníase666

Giardiase 666

Toxoplasmose 666

Pneumocystis 666


Fármacos Anti-helmínticos 668


lnfestações helmintícas 668

Fármacos anti-belrninticos 669

Resistência aos fármacos anti-lielminticos 67 l

Vacinas e outros novos enfoques 672

Fármacos Anticáncer 673


introdução 673

A patogênese do câncer 673

A gênese de uma celula cancerosa 673

As caracteristicas especiais das ceIuIas

cancerasas 67AI

Principios gerais da ação de fármacos anticõncer

citotóxicos 676

Fármacos anticãncer 677

Agentes aIquiIantes e substâncias relacionadas

678

Antimetabóiitos 679

Antibióticos citotóxicos 681

Derivados de pIantas 682

Hormônios 682

Antagonistas hormonais 683

Anticorpos monocIonais 683

Inibidores de quinases proteicas 684

Outros agentes 684

Resistência aos fármacos anticôncer 686

Esquemas de tratamento 686

ControIe da êmese e a mielossupressõo 686


Seção 6: Tópicos especiais

56. Variação Individual e Interação entre

Fármacos 689


Introdução 689

Fatores responsáveis peIa variação individuaI

quantitativa 689

Etnia 689

Idade 690

Efeitos da gravidez 691

Efeitos das doenças 691

Reações idiossincrásicas 692

interações entre fármacos 692

Interação fármaco-dinâmica 693

Interação farmaco-cinética693

57. Efeitos Nocivos dos Fármacos 698


Introdução 698

Tipos de reações adversas aos fármacos 698

Efeitos adversos reIacionados com a principaI

ação farmacoiógica do medicamento 698

Efeitos adversos não reIacionados com a principaI

ação farmacoIógica do medicamento 699

Toxicidade do fármaco 699

Testes de toxicidade 699

Mecanismos gerais de Iesãa e morte celular

induzidas por toxinas 700

Mutagênese e carcinogenicidade 702

Teratogênese e Iesãa fetaI induzida por fármacos

704

58.

59.

60.

SUMÁRIO

Reações aIérgicas aos fármacos 7O7

Mecanismos imunoiógicos 707

Tipos clínicos de respostas alérgicas aos fármacos

707

Drogas relacionadascom o Estilo de iñda e

com o Esporte 710


O que é um fármaco ou substância reiacionado

com o estiIo de Vida? 71 O

CIassificaçõo de fármacos ou substâncias

reIacionados com o estiIo de vida 71 O

Substâncias usadas no esporte 71 1

Esteroides anaboIizantes 71 1

Hormônio do crescimento humano 713

Substâncias estimuIantes 713

ConcIusão 7 1 3

Produtos Biofannacêuticose Terapia

Gênica 715


Introdução 715

Biofármacos 715

Proteínas e poIipetideos 716

Anticorpos monocIonais 717

Terapia gênica 718

Oferta de genes 718

ControIando a expressão gênica 721

Segurança 721

AIguns usos terapêuticos 722

Defeitos de gene único 722

Terapia gênica para

o cãncer 722

Terapia gênica e doença infecciosa 723

Terapia gênica e doença cardioVascuIar 723

Outros enfoques baseados nos genes 723

Descoberta e Desenvolvimento dos

Fármacos 726


Os estágios de um projeto 726

A fase da descoberta do fármaco 726

Desenvoivimento pré-cIinico 728

Desenvoivimento cIinico 728

Biofármacos 729

Aspectos comerciais 729

Perspectivas para o futuro 729

Urna poIavra fínaI 730

Apêndice 731

Indice 742

O que é farmacologia?

CONSIDERAÇÕES GERAIS

Este capitulo introdutório explica como a fannacologia

se tornou e evoluiu como uma disciplina cientifica e

descreve a estrutura atual do tema e suas associações

com outras ciências Biomédicas. Sua configuração

forma a base da organização do restante do livro. Os

leitores ansiosos para se atualizaremcom a farmacologia

podem, sem receio, saltar este capítulo.

o ou¡ é um FÁRMACO?

Para os propósitos date livro, um fármaco*pode ser definido

como uma substância química de estrutura conhecida, que

não seja um nutriente ou um ingredientel essencial da dieta, o

qual, quando administrado a um organismo vivo, produz um ejieito

biológico.

Alguns pontos merecem ser observados. Fármacos

podem ser substânciasquímicas sintéticas, substânciasquímicas

obtidas a partir de plantas ou animais, ou produtos de

engenharia gmética. Um medimnwnto é uma preparação

química,que em geral, mas não necessariamente,contém um

ou mais fármacos,administrado com a intenção de produzir

um efeito terapêutico. Os medicamentosgeralmente contêm

outras substâncias(excípientes, conservantes, solventes etc.)

tornar seu uso mais conve-

ao lado do fármaco ativo, para

niente. Para ser considerada um fármaco,a substânciadeve

ser administrada como tal, em vez de ser liberadapor mecanismos

fisiológicos. Várias substâncias,como a insulina ou

a tiroxina, são hormônios endógenos, mas são também fármacos

quando administradas intencionalmente.Muitos fármacos

não são usados em medicamentos,mas são, todavia,

úteis ferramentas de pesquisa. No jargão atual, a palavra

droga é frequentemente associada a substânciasque causam

dependência, narcoticas ou que alteram a consciência -

uma infelizconotação negativa que leva a uma opinião preconceituosa

contra qualquer forma de terapia quimica. Nate

livro, focalizaremosprincipalmenteos fármacosusados com

finalidade terapêutica, mas deszcreveremos também importantes

exemplos de substânciasutilizadascomo ferramentas

experimentais. Embora os venenos se encaixem perfeitamente

dentro da definição de fármacos,eles não são considerados

neste livro.

ORIGENS E ANTECEDENTES

A farmacologiapode ser definida como o estudo dos efeitos

dos fármacos no funcionamento de sistemas vivos. Como

'Nota da

uma

OS GERAIS

e, mesmo que suas estruturas fossem desconhecidas, esses

compostos mostraram que os produtos químicos, e não a

magia ou forças vitais, é que eram os responsáveis pelos

efeitos que os extratos de plantasproduziam em organismos

vivos. Os primeiros farmacologistasconcentravam mais a

sua atenção em tais fármacosderivados das plantas, como a

quinina, o digital, a airopina, a efedrina, a esfria-nina e outras

(muitas das quais são utilizadasaté hoje e terão se tornado

bem

fâamiliares quando você tiver terminado de ler ate

livro);

FARMACOLOGIA Nos SÉCULOS xx a xx¡

No inicio do século XX, os primeiros ventos da quimica

smtética começarama revolucionara indústria farmacêutica

e, com ela, a ciência da farmacologia.Novos fármacossinteticos,

tais como os barbitúricose anestésicos locais, começaram

a aparecer, e a era da quimioterapia antimicrobianafoi

iniciada com a descoberta por Paul Ehrlich, em 1909, de

compostos arsenicais para o tratamento da sífilis. Avanços

posteriores aconteceramquando as sulfonamidas,os primeiros

fármacos antimicrobianos, foram descobertas por

Gerhard Domagk, em 1935, e com o desenvolvimento da

penicilina por Chain Florey durante a Segunda Guerra

Mundial, com base nos trabalhos iniciais de Fleming.

Esses poucos e bemconhecidos exemplosmostram como o

crescimento da quimica smtetica e o ressurgimento da química

dos produtm naturais causaram uma expressiva revitalização

da terapêutica na primeira metade do século XX_ Cada nova

classe de fármacosque apareceu trouxe aos farmacologistasum

novo desafio, e foi então que a farmacologiarealmente estabeleceu

sua identidade e seu status entre as ciêrmias bioma-dicas.

Em paralelo com a intensa proliferação de moléculasterapêuticas

impulsionada principalmente pela quimica

-

-,

que deu aos farmacologistasmuito material para reflexão, a

fisiologia foi também fazendo rápidos progressos, particularmente

em relação aos mediadores químicos, que são discutidos

em profundidadeem outra parte deste livro. Muitos

hormônios, neurotransmissores e mediadores inflamatórios

foram descobertos nesse período, e a percepção de que

comunicação quimica desempenha a

um papel central em

quase todos os mecanismos de regulação que nosso organismo

possui estabeleceu, imediatamente, uma grande área

de embasamentocomum entre a fisiologia e a farmacologia,

pois as interações entre as substânciasquímicase os sistemas

vivos eram exatamente o que preocupava os farmacologistas

desde o princípio. O conceito de "receptor" para mediadores

químicos, proposto inicialmente por Langlev em 1905, foi

rapidamente adotado pelos farmacologistastais como Clark,

Gaddum, Schild e outros, e é um tema constante na farmacologia

atual (como você logo descobrirá ao avançar pelos

próximos dois capítulos). O conceito de receptor e as tecnologias

desenvolvidas a partir dele tiveram um grande

impacto na descoberta de novos fármacos e na terapêutica.

A bioquímicatambém apareceu como uma ciência distinta

aálgumassubslárúas sintéticas ganharam grande imporiánrcia farmacológica

muito antes do inicio da era da quimica sintética_ O éter dietilico,

inicialmente preparado como “oleo doce de vitriolo" no seculo XVI, e o

óxido nitroso, preparado por Humphrey Davy em 1799, foram usados

para animar festas antes de serem introduzidos como agentes anestésicos

em meados do século XD( (Cap. 40). O nitrito de amila (Cap. 21) foi obtido

em 1859 e pode reivindicar o posto de primeira substancia terapêutica

“racional”,seu efeito terapêuticona angina foi previsto com base em seus

efeitos -

fisiológicos verdadeira “droga de farmacologia-ta" e um

precursor dos nitrovawdilamdore; que são amplamenteutilizadoshoje

em dia. A aspirina (Cap. 26), a droga terapêutica mais amplamente

utilizadana Maioria, foi sintetizada primeiramente em 1853, sem

finalidadeterapêutica em mente. Foi redescoberta em 1897 nos laboratorios

da companhiaalemã Bayer, que estava buscandoum derivadomenos

tóxico do ácido salicilico.A Bayer comercializam a aspirina em 1899 e fez

fortuna_

no início do século XX, e a descoberta de enzimas e a descrição

de vias bioquimicas forneceram subsídios adicionais

para a compreensão dos efeitos dos fármacos. O quadro da

farmacologia que surge dessa breve síntese da historia

(Fig. 1.1) é o de uma disciplina que se desenvolveu a partir

de uma terapêutica muito antiga pré-científica, que se

envolveu no comercio do século XVII em diante e que

ganhou respeitabilidadeao assumir caráter científico, tão

logo isso se tornou possível em meados do século XIX.

Sinais de seu passado aventureiro ainda acompanham a

farmacologia, pois a indústria farmacêuticatornou-se um

grande negócio, e, hoje em dia, grande parte das pesquisas

farmacológicasatualntente acontece sob motivações comerciais,

uma colocação mais fria e pragmática do que a das

clareiras acadêmicas'Nenhuma outra "ologia" biomedica

está tão proxima de Mammon.

PRINCÍPIOS TERAPÊUTICOS ALTERNATIVOS

A medicina moderna conta muito com os fármacoscomo a

principal ferramenta de terapia. Naturalmente, outros procedimentos

terapêutioos, como a cirurgia, dietas, exercícios

etc., também são importantes, bem como o não intervencionismo

intencional, mas nenhuma é tão largamente aplicada

quanto a terapia baseada em fármacos.

Antes do advento das abordagens baseadas na ciencia,

reiteradas tentativas foram feitas para

construir sistemas

terapêuticos, muitos dos quais produziram resultados ainda

piores do que os do puro empirismo.Um deles foi a aiopatirz,

adotada por James Gregory (1735-1821). Os remédios que

defendia incluíam sangria, emeticos e purgativos, que eram

usados até que os sintomas principais da doença fossem

suprimidos. Muitos pacientes morriam com tais tratamentos,

e foi em reação a isso que

Hahnemann introduziu a

prática da homeopatia no inicio do século XIX. Os princípios

que guiam a homeopatia são:

o

o semelhante cura o semelhante

o a atividade pode ser potencializadapor diluição.

O sistema rapidamente chegou às raias do absurdo: por

exemplo, Hahnemann recomendava o uso de fármacos em

diluições de 1:10”, o equivalente a uma molécula em uma

esfera do tamanho da órbita de Netuno.

Muitos outros sistemas terapêuticos vieram e se foram,

e variosprincipios dogmáticos que faziam parte de sua doutrina

tenderam mais a atrapalhar do que a fazer avançar o

progresso científico. Atualmente, os sistemas terapêuticos

que possuem

uma base fora do domínio da ciência estão

ganhando terreno sob a denominação geral de medicina

"alternativa"ou "complementar".Em sua maioria, eles rejeitam

o "modelo médico", que atribui a doençaa um desequilfbrio

subjacente das funções normais que pode ser definido

em termos estruturais ou bioquímicos,detectado por

objetivos meios

e influenciado beneficamente por intervenções

físicas ou químicas apropriadas. Em vez disso, focam principalmente

o mal-estar subjetivo, que pode estar ou não

associado a uma doença. Deixar de lado a objetividade em

definir e mensurar a doença significa divergir dos princípios

científicos de avaliar a eficácia terapêutica e o risco, com o

resultado de que principios e práticas podem ganhar aceitação

sem satisfazer qualquer dos criterios de validade que

convenceriamum cientista criterioso e que são exigidos por

"Alguns de nossos mais distintos pioneiros fannaoolog-icos fizeram suas

Datasaproximadas

›aoooac

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Poções mágicas

Medicamentosà bass de ervas

-iaoodc

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Bolioários

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K

Produtos

naturais

Flg. 1.2

A farmacologiahoje com suas várias subdivisões. As disciplinas de interface [caixas marrons) ligam a famiaoologia a

nsrsneucms s LEITURAADICIONAL

Buckel, P., 1996. Recombinantprobeins for timerapy. Trends Pharmacol.

Sci. 17, 450-456. (Revisão cuidadosa da simação atual e dofuturo

da terapêutica baseada em proteínas)

Drcws, I., 1998. In quest of bomorrows medicincs-Springcr-Verlag,

New York. (Um excelenic registro do passado, presente e futuro do

cesso de descoberta de 'famosos que enfatiza o papel crescente da

iofccnologia)

Drummond, MF., O'Brien, B., Sboddart, GJ., Terrence, GW., 199?.

Methods for the economic evaluation of healthcare programmes.

Oxford University Press, Oxford. (Apresentação dos principios gerais

da avaliação dos custos econômicos e banidos da assiste-paula medica,

iraciusive da terapêutica baseada em finrzacos)

Evans, WE-, Rclling, MN., 1999. Pharmacogenomics: aanslating

ñmctionalgcxmnücs into rationalthcrapcutics.Science286,487-501.

[Uma 'visão gera! da _ñzr-ttmcogenôrnica)

Lynch, TJ., Bell, DW., Sordella, R., ct a1, 2004. Activatixtgmutations

in theepidermal growthfactorrecepbor undcrlyingresponsiveness

of non-small-oell lung cancer to gcütinib. N. Engl. J. Ivícd. 350,

2129-2139. (Exemplo inaporlanicde um determirxaniegenético da eficácia

terapêutica ue depende de mutações que afetam o aioo _fmnacoiógicoum

PRINCÍPIOS GERAIS

Como agem os fármacos:

princípios gerais


A fannacologiasurgiu como ciência quando a ênfase

passou da descrição da ação dos fármacos para a

explicação de como eles funcionam. Neste capitulo,

expomasalguns principios gerais subiacentesà interação

dos fármacoscom os sistemas vivos (o Cap. 3 descreve

com mais detalhes os aspectos moleculares). Hà

uma descrição da interação que ocorre entre os fãmtacos

e as células, seguida de uma analise pormenorizada

dos diferentestiposde interaçãofãnnaco-reoeptor.

Ainda estamos longe de poder predizer os efeitos farmacológicos

de uma substância química nova ou de

proietar ab ¡nitio uma substãncia que produza um

efeito terapêutico específico,-entretanto, podemos identificar

alguns principios gerais importantes, e isso é o

que nos nos propusemos a fazer neste capítulo.

INTRODUÇÃO

Para começar, devemos manifestar nossa gratidão a Paul

Ehrlich por ter insistido na ideia de que a ação dos fármacos

deve ser explicada em termos de interações químicasconvencionais

entre fármacose tecidos, e por ter refutado a ideia de

que a potencia e a apecificidade de ação notáveis apresentadas

por alguns fármacosos colocavam de certo modo fora do

alcance da química e da física e requeriam a intervenção de

"forçasvitais” mágicas- Embora muitos fármacosproduzam

efeitos em doses e concentrações extraordinariamentebaixas,

as baixas concentrações ainda envolvem um número muito

grande de moléculas. Uma gota de uma solução de um

fármacona concentração de apenas 10” mol/l ainda contém

marca de 3 x 10° moléculas desse fármaco, por isso não há

mistério no fato de que essa substância possa produzir uma

resposta farmacológicaevidente. Algumastoxinasbacterianas

(p. ex., a toxina difbéirica) agem com tal precisão que uma

única molécula captada por uma célula-alvo é suficiente para

matar essa célula.

Um dos princípios básicos da farmacologiaafirma que

moléculas dos fármacos precisam as

exercer alguma influência

química sobre um ou mais constituintes das células para produzir

uma resposta farmacológica. Em outras palavras, as

moléculas de um fármaco precisam ficar tão próximas das

moléculas dos constituintes celulares que os dois interajam

quimicamente de tal modo que a função dmses últimos seja

alterada. Como seria de se esperar,

o número de moléculas

próprias do organismo excede e muito o número de moléculas

do fármaco, e se estas fossem simplesmente distribuídas ao

acaso, a probabilidade de ocorrer uma interação entre o

fármaco e uma classe especifica de moléculas celulares seria

desprezível Por essa razão, para que os efeitos farmacológicos

ocorram, em geral é preciso que haja uma distribuição não

uniforme das moléculas do fármaco dentro do organismo ou

tecido, ou seja, as moléculasde um fármacoprecisam "ligar-se"

a constituintes específicos de células ou tecidos para produzir

um efeito. Ehrlich resumiu esse pensamento assim; "Corpore

mm agunt nisifruta" (neste contexto, "Um fármaconão agirá,

a menos que esteja ligado").1

Esses sítios de ligação tão importantes são referidos com

frequência como "alvos famtacológicos" (uma alusão óbvia

à famosa expressão "balas mágicas" cunhada por Ehrlich e

que descreve o potencial dos fármacosantimicrobianos).Os

mecanismos pelos quais a associação entre uma molécula de

um fármacoe seu alvo leva a uma resposta fisiológica constituem

o foco principal da pesquisa farmacológica.A maioria

dos alvos farmacológicosé representada por moléculasproteicas.

Durante muito tempo, acreditou-seque os efeitos dos

meio da

anestésicos gerais (Cap. 40) eram produzidos por

interação desses fármacos com os lipídeos das membranas;

contudo, atualmente, parece que tais fármacos interagem

principalmente com as proteínas das membranas (Franks,

2008). Mas todas as regras necessitam de exceções. Assim,

muitos fármacosantimicrobianose antitumorais (Caps. 50 e

55), bem como agentes mutagénicos e carcinogénicos (Cap.

57), interagem diretamente com o DNA em vez de interagirem

com proteínas; já os bisfosfonatos, utilizadosno tratamento

da osteoporose (Cap. 35), ligam-se aos sais de cálcio

da ¡natriz óssea, tornando-a tóxica para

como veneno de rato.

os osteoclastos,

ALVOS pnoracos PARA LIGAÇÃO os

FÁRMACOS

Há quatro tipos principais de proteínas reguladoras que

malmente nor-

atuam como alvos farmacológicosprimários:

0000

receptores

enzimas

moléculas carregadoras (transportadoras)

canais iõnicos.

Há algumas exceções, principalmente entre a nova geração

de biqfânnmos (Cap. 59). Há também muitos fármacos que,

além de se ligarem a seus alvos primários, são conhecidos

por se ligarem a proteínas do plasmae a outras proteínas do

tecido (Cap. 8) e a uma variedadede proteínas celulares, sem

produzir nenhum efeito fisiológico evidente. Entretanto, a

generalização de que a maioria dos fármacos age sobre um

ou outro dos quatro tipos de proteína listados previamente

serve como um bom ponto de partida.

Nos Capítulos 3-4 há uma discussão sobre os mecanismos

pelos quais tal ligação leva a NBPOSÍBS celulares.

neceprones FARMACOLÓGICOS

o QUE QUEREMOS DIZER com "RECEPTORES”8

T Conformeenfatizadono Capítulo 1, o conceito de receptores

é central para a farmacologia, e esse termo é errtpregado com

mais frequênciapara descrever as moléculas-alvo por meio das

*Se investigarmos com afinco, encontraremos exceções ao aforísrna

de Ehrlich - são os fármacos que agem sem se ligar a nenhum

dos constituintes teciduais (p. ex, diuretícos osmóticos, pu

osrnóticos, antiácídos e agentes quelantes de metais pesadorsã.

Contudo, aquele principio partnanece xrerdadeiro para a grande

maioria dos fármacos.

ativos

9

Um fármacoé uma substancia quimicaque, quando

aplicada a um sistema ñsioióyco, afeta seu

funcionamentode um modo especifico.

Com poucas exceções, os fármacosagem sobre proteinas-alvo,a

sabem

-

receptores

- enzimas

carregadores

-

- canais iõnicos

0 termo receptoré empregadode diferentes modos.

Em famiacologia,ele descreveas moléculasproteicos cuja funçao

é reconheceros sinais químicosendógenos e

respondera eles_ Outrasmacromoléculascorn as quais os

fánnaoosinteragem para produú' seus efeitos são

conhecidascomo alvos farmacofógicoa.

Aespeciliddadeé recíproca: classesindividuaisde fármacos

ligam-seapenasa certos alvos, e alvos iniividuais só

reconhecem determinadasclassesde fármacos.

Nenhum fármacoé completamenteespeciñco em sua ação. Em

muitos casos. ao aumentara dose de um fámiaco,a

substancia pode afetaroutros alvos além de seu alvo principal. e

esse fato pode levarao aparecimentode efeitos colaterais.

quais mediadores fisiológicos solúveis -

neuro-

produzem seus

lzansnússores, mediadoresinflamatóriosetc_ -

hormônios,

efeitos. Expressões como receptores para a acetilcolirta, receptores

a citocinas, receptores a esteroides e receptores

para o ormônio do crescimento a dam neste livro, e o termo

receptor geralmente indica uma molécula de reconhecimento

para um mediador quimico.

Às vezes, o termo "receptor" é utilizado para indicar qualquer

molécula-alvo com a qua] uma molécula de um fármaco (t, e.,

de um composto estranho, e não de um mediador endógeno)

tem que se combinar para desencadearseu efeito específico. Por

exemplo, o canal de sódio sensível à voltagem é às vezes mencionado

como o "receptor" para os anestésicos locais (Cap. 42),

e a enzima di-hidrofolato redutase, como o “receptor” para

(Ca 49). o

Nesse contexto,épreferivel usara

.

expressão

alvo for-trinca ógíco, do

durante muitos anos, têm como alvos receptores bem definidos,

que foram completamentecaracterizadospor tecnicas

de clonagem de genes (Cap. 3).

CLASSIFICAÇÃO ne RECEPTORES

7 Quando a ação de um fármacopode ser associada a um recephor

específico, tem-se um meio valioso para as etapas de classificação

e aperfeiçoamaito do processo de planejamento de

fármacos.Por exemplo, a análise farmacológicadas ações da histamina

(Cap- 17) mostrou que alguns dos efeitos dessa substância

(os efeitos H1, como a contração da musculatura

Flg. 2.2 Medida de ligação de

fármacose receptores (Bv-edrenérgicos

em membranasde células

cardíacas).O Iigante é o [il-lkjampimolol,

um derivado do pindolol (Cap. 14). [A] Medidas

de ligação total e inespeoiñca no equilibrio.A

ligação inespeciñca e medida na presença de

concentração saturante de um agonista não

marcado de receptores B-adrerlérgioos, que

impede a ligação do ligante marcado a esses

receptores. A diferença entre as duas linhas

representa a ligação especíñca. [B] Gráñoo da

ligação espeoiñca x concentração. A curva

oorresponde a uma hipérbole retangular

(equação 2.5). [C] Gráñco da ligação

especlñoa x concentração (esta Iogarttmi).

A wrva sigmoide é uma curva logistica que

representa a escala logaritmi da hipérbole

retangular do gráñco B. [D] Gráñoo de

Scatohard (equação 2.7). Esse gráñoo fornece

uma linha reta a partir da qual os parâmetros K

e Bm da ligação podem ser traloulados.

É

E" e

n

É 2:.

“g ã

'o

9

a

»â s

5

_I

Lig

max)

Resposta

Pá;

8

Acatiloclina(músculo

rato abdominalda rã)

10-7 10-5 10-5 104 1043 10-2

Concentração (movl)

Fig. 2.3 curvas concentração-efeito obsenradas

experimentalmente. Embora as tintas, traçadas de acordo 00m a

equação de ligação (bindmg)2.5, ooincidam bem com os pornos, tais

curvas não fornecem estimativas corretas da afinidade dos fármacos

pelos receptores. Isso se da porque a relação entre a ocupação dos

receptores e a resposta geralmente é do tiro não linear:

ligação da Figura 2.2C, as curvas concentração x efeito não

podem ser utilizadas para medir a afinidade de fármacos

agonistas a seus receptores, pois a resposta fisiológicaproduzida

não é, via de regra, diretamente proporcional ã ocupação

dos receptores. Para uma resposta fisiológica integrada,

como, por exemplo, a elevação da pressão arterial desencadeada

pela epinefrina,muitos fatores devem interagir. A epinef-rina

(Cap. 14) aumenta o débito cardíaco e constringe

alguns vasos sanguíneos enquanto dilataoutros, e a alteração

da pressão arterial desencadeia uma resposta xeflexa sobreposta.

Nüse exemplo, o efeito final evidentemente não é a

medida direta da ocupação dos receptores, e o mesmo pode

ser dito para a maioria dos efeitos induzidos por fánnacos.

Ao in retai- curvas concentração x efeito, é preciso

lembrar que a concentração do fármacojunto aos receptores

pode diferir da concentraçãoconhecida do fármacona solução

que banha a preparação. Os agonistas podem estar sujeitos

a uma rápida degradação enzimática ou a captação por

células, conforme se difundem da superfície em direção ao

seu sítio de ação, e pode ser alcançadoum estado de equilíbrio

no qual a concentração do agonista nos receptores e

muito menor que a concentração no banho. No caso da acetilcolina,

por exemplo, que é hidrolisada pela colinesterase

presente na maioria dos tecidos (Cap. 13), a concentração

que atinge os receptores pode ser inferior a 1% daquela

presente no banho, e ja foi constatada uma diferençaainda

maior com a norepinefrina (noradreitalina), que é avidamente

captada pelas terminações nervosas simpáticas de

muitos tecidos (Cap. 14). Portanto, mesmo que a curva concentração

›< efeito, como mostrada na Figura 13, pareça

cópia uma

exata da curva de ligação (Fig. 2.2C), ela não pode ser

utilizada diretamente para

agonista pelos seus receptores.

ANTAGONISMO COMPETITIVO

Apesar de um fármacopoder

determinar a afinidade de um

'IO

COMO AGEM os FÁRMA

100

¡Íjàbji

à'

max)

Resposta

m

8

à

(r-1)

Log

m

20

_

interseção

0

10'” 10"” 1o* 1o* 10'? 105 1 U5

Concentração da isoprenalina(molfl)

1o**

O

1o**

1 o**

1o” 105

Concentraçãode propranolol (mol/I)

Flg. 2.5 Antagonismo competitivo da isoprenalina pelo propranolol, medido em átrios isolados de cobaias. [A] Curvas

concentração x efeito obtidas com várias concentrações de propranolol (indicadas nas wrvas). Note o progressivo deslocamento para a direita sem

alteração da inclinação ou do valor máximo. [A] Gráñoo de Schild (equação 2.10). A constante de equilibrio (k) relativa ao propranolol é fornecida pela

da cunra com o eixo das abscissas e corresponde a 2,2 x 10* rnolll. [Resultados de Potter L T 1967 J Phannacol 155: 91.]

às característicasmarcantes do antagonismocompetitivo

são:

o

c

deslocamento da curva log da concentração x efeito do

agonista para a direita, sem alteração na inclinação ou

no efeito máximo

relação linear entre a razão de dose do agonista e a

concentração do antagonista

c evidências de competição provenientes de estudos de

ligação (binding).

O antagonismo competitivo é o mecanismo mais direto

pelo qual um fármacopode reduzir o efeito de outro (ou de

um mediador endógeno), e alguns exemplos ütão listados

na Tabela 3.1.

T As características do antagonismo competitivo reversível

descritas previamenterefletem o fato de que a taxa de dissociação

das moléculas do antagonista são altas o suficiente ara que

um novo equilibrio 'a ra idamenhe restabelecida a s adição

do agonista. De fatofed agcPnista é capaz

de deslocar as moléculas

do antagonista dos receptores, apesar de não poder, obviamente,

retirar uma molécula de antagonista ligada ao receptor.

O deslocammto ocorre porque, ao ocupar urna proporção dos

recegêuores livres, o agonista reduz a taxa de associação das

mol las de antagonista; consequentemente, a taxa de dissociação

temporariamente excede a de associação e a ocupação

total do antagonista é reduzida_

° 0 antagonismommpetitivo reversível eo lipo mais

comum e ma 'Inportante; possui duas principais

raclerlstitzas:

-

na

â

presença do antagonista. a curva do log da

concentração x efeito do agonista é deslocada para a

direita, sem alteração na inclinação ou no efeito máximo.

sendo a extensão do deslocamento urna medida da razão

de dose

a razão de dose aunenta Iirearrnente corn a concentração

do antagonista; a indicação dessa linha é uma medida da

añnidade do antagonista pelo receptor.

0 Aafnidadedo antagonista, medidadessa forma, é amplamente

utilizadacomo base para a classiñcaçãodo receptor.

O antagonismo competitivo irreversível, ou de não equilíbrio,

ocorre quando o antagonista se dissocia muito lentamente, ou

não se dissocia, dos receptores, tendo como resultado a não

alteração da ocupação do antagonista quando o agonista e

aplicada¡

Os efeitos previstos para os antagonistas reversíveis e irreversíveis

são comparados na Figura 24.

Em alguns casos (Fig. XGA), o efeito teórico é reproduzido com

precisão, mas a distinção entre o antagonismo competitivo

reversível e irreversível (ou mesmo o antagonismo não competitivo;

ver adiante) nem sem

é tão clara. Isso se deve ao

fenômeno dos receptores de reserva (p. 13); se a ocupação pelo

agonista necessária para produzir a resposta biológica máxima

é muito pequena (digamos, 1% do total de receptores), então é

possível bloquear irreversivelmente quase 99% dos receptores

sem reduzir a resposta nráxima. O efeito de uma menor ocupação

dos receptores pelo antagonista será o de produzir um

deslocamento paralelo da curva log da concentração x efeito

que é indistinguível do observado com o antagonismocompetitivo

reversível (Fig. 2.6B).

0 antagonismo competitivo irreversível ocorre com fármacos

que possuem grupos reativos que formam ligações covalentes

com o receptor. Tais compostos são utilizadospríncipalmente

como ferramentas de pesquisa para estudar a

função dos receptores e poucos são usados clinicamente.

Inibidores enzimáticos irreversíveis que agem

de forma

semelhante são,no entanto,utilizadosclinicamentee incluem

fármacoscomo a aspirina (Cap. 26), o omeprazol (Cap. 29) e

os inibidores da monoamino-oxidase(Cap. 46).

EFEITOS ALOSTÉRICOS

T Além do sítio de ligação ao agonista, no qual os antagonistas

competitivos se ligam, as proteínas dos receptores possuem

muitos outros (alostericos) sítios de ligação (Cap. 3) através dos

quais fármacos podem influenciar a função do receptor de

várias maneiras, aumentandoou diminuindo a afinidade dos

agonistas pelo sítio de ligação do agonista ou modificando a

eficácia Dependendo da direção do efeito, os liganbes podem

ser antagonistas alostéricos ou facilitadoresalostéricos do efeito

agonista, e o efeito pode ser a alteração da inclinação ou do

efeito máximo na curva log da concentração x efeito do agonista.

Esse tipo de modulação alosterica da função do receptor

*Este tipo de antagonismo é algumas vezes denominado não

competitivo, mas esse termo é amblguo c deve ser evitado neste

contexto.

11

_

0,001

12

1 ,00

más)

(96

Resposta

ilha,

máx)

[%

Resposta

Fig. 2.6 Efeitos dos antagonistas competitivos

irreversíveis sobre as curvas concentração de

agonista x efeito. [A] Resposta do músculo liso de estomago de

rato à ã-hidroxitriptamina em vários momentos após a adição de

metissergida U0* mottl). [B] Resposta do estômago de coelho ao

carbaccl em vários momentos após a adição de dibenaminaU0*

mol/I). (Conforme: [A] Frankhuijsen A L, Bonta I

Pharmaccl 26: 220; [B] Furdigott R F 1965 Adv Drug Res 3: 21.)

ct al., 2007) e pode se mostrar mais abrangente do que se

pensava_ Exemplos bem conhecidos de facilitação alostérica

incluem a ação da glicina Gigante alostérico) sobre receptores

de glutamato e dos benzodiazepínicos sobre os receptores

GABAA (Cap. 37).

AGQNISTAS PARCIAIS E CONCEITO DE

EFICÁCIA

Até aqui, consideramos os fármacos ou agonistas, que, ao

ocuparem um receptor, ativam-no de algum modo, ou antagonistas,

que não produzem ativação. Contudo, a capacidade

da molécula de um fármaco de ativar um receptor é,

na verdade, uma característica que

gradual, e não como um processo de tudo ou nada. Quando

um grupo de fármacos agonistas quimicamente añns que

atua sobre os mesmos receptores é testado em um determinado

sistema biológico, constata-se com frequência que

maior resposta a

que pode ser produzida por aquele fármaco

em alta concentração difere de um fármaco para outro.

UI C)

100

UI C)

10"** 1o* 1o* 10" 1o* 1o*

Concentração de S-hldroidtrlptamlna(moUI)

1o* 10" 1o* 1o* 1o* 1o**

Concentraçãode carbaool [molrl]

L 1934 Eur J

vem atraindo muita atenção ultimamente (Verrevisão por híay

se manifesta de modo

0,80

É 0,60

3 0,40

II

0,20

0,00

0,01 0,1 1 10 100

Concentração (amou) (escala log)

1,00

0,80

E o

7 ao

É

â 0,40

B

c:

0,20

0,00

0,00 0,20 0,40 0,60 0,80 1 ,O0

plenofenilefrinaproduziu o efeito máximo do qual o tecido

era capaz; os outros compostos só foram capazes de produzir

respostas submáximas e são agonistas parciais. A diferença

entre os agonistas plenos e os parciais reside na relação existente

entre a ocupação dos receptorm e a rmposta. No experimento

mosu-ado na Figura 27 foi possível estimar a afinidade

dos diversos fármacos pelo receptor e, portanto (com

base no modelo teórico descrito adiante; p. 17), calcular a

fração de receptores ocupados (conhecido como ocupação) em

função da concentração do fánnaco. Gráficos da resposta

como uma função da ocupação para diferentes compostos

são mostrados na Figura 2.73, mostrando que a resposta dos

agonistas parciais em uma dada ocupação é menor que para

os agonistas plenos. O agonista parcial menos eficaz, tolazolina,

produz uma resposta quase imperceptivel, mesmo com

100% de ocupação, e é geralmente classificadacomo um :mtagouista

competitivo (p. 10 e Cap. 14).

Essas diferençaspodem ser expressas de modo quantitativo

em termos de @peida (e), um parametro originalmente

definido por Stephenson (1956)

ãue descreve a "força" do

complexo agonista receptor em

esencadear uma rüposta

tecidual. No esquema simples mostrado na Figura 21, a

eficácia descreve a tendência do complexo fármaco-receptor

a adotar o estado ativo (A19), em vez do estado de repouso

(AR). Um fármaco com eficácia zero (e O) não aprüenta

=

nenhuma tendência a causar ativação dos rece res e não

leva a uma resposta tecidual. Um fármacocom

'cáciaa é um

agonista pleno, enquanto os agonistas parciais situam-se em

posição intermediária.

T Posteriormente, percebeu-se que as características do tecido

(p. ex., o número de receptores que ele possui e a natureza do

acoplamento entre receptor e resposta; Cap. 3) e do próprio

fármaco eram importantes, levando ao desenvolvimento do

conceito de

.

e

100

___

___

à 95

ua

g

g ã

_

Arrtagonrsta na

a presençade

'Ê

agonista

g Agonista na presença É

ê 50 da antagonista

É

50

à

e

_s

Nivel constitutivo da

_g Antagonista sozinho

-

15 ativação dos receptores E

à 1oo

1oo

m

3

Agon inverso

_S

na

'É'

antagomsh

presençada

g

â â da agonista inverso

-50 -50

'a

ê

É

100

Antagonista na presença

1o"" 1o* 1o* 1o** 10"” 1o** 105 1o**

Concentração do lignta (M)

Concentraçãodo antagonista (M)

Fig. 2.8 Agonismo inverso. Interação de um antagonista competitivo com agonistas normais e agonistas inversos

em um sistema que mostra a ativação dos receptores na ausênciade quaisquer ligantes adicionados(ativação

constitutiva). [A] O grau de ativação dos receptores (escala vertical) aumenta na presença de um agonista (quadrados vazios) e diminui na

presença de um agonista inverso (círculos vazios). A adição de um antagonista competitivo desloca ambas as curvas para a direita (simbolos cheios).

[B] O antagonista sozinho não altera o nlvel de atividade constitutiva (simbolos vazios), porque tem uma añnidade igual pelos estados ativo e inativo

dos receptores. Na presença de um agonista (quadrados meios) ou de um agonista inverso (círculos cheios), o antagonista restaura o sistema no

sentido do nivel constitutivo de atividade. Esses dados (reproduzidos com permissão de Nenrrnan-TancrediA et al. 1997 Br .J Fhamiaool 120: 737-739)

foram obtidos com receptores para S-hidroütrtrtamina (S-HT) humanos clonados, expressos em uma linhagem de celulas. (Agonista, ã-rboxamidotriplamina;

agonista inverso, espiperona; antagonista, WAY 100635; concentração do ligante [M molill; = consulte o Cap. 15 para infonnaçoes sobre a

fannaoologia dos receptores de 5-HT.)

14

Agonista

.

'numa

Agonrsta

g

-› RESPOSTA

Fig. 2.9 Modelo dos dois estados. Añgura mostra um

receptor em dois estados oonformacionais,“repouso” (R) e “ativado”

(R*), presentes em equilibrio. Normalmente, quando não há nenhum

Iigante, o equilíbrioestá bastante deslocado para a esquerda,

havendo poucos receptores no estado R'. Quanto aos receptores

constitutivamente ativos, uma proporção apreciável adota a

conformação R* na ausencia de qualquer ligante. Os agonistas têm

uma afinidade mais alta por R' do que por R, e assim deslocam o

equillbno para a direita, na direção R'. Quanto maior a afinidade

relativa por R' em relação a R, maior a eficácia do agonista. O

agcnista inverso tem maior afinidade por R do que por R' e desse

modo deslo o equilibriopara a esquerda- Um antagonista “neutro”

tem afinidade igual por R e R', por isso ele por si só não consegue

afetar o equilibriooonformacional,mas é capaz de reduzir, por meio

de competição, a ligação de outros ligantes.

Osfármacosque agem sobre os receptores podem seragonistaa

ou antagonistas.

Os agonistasdão origem a alterações no funcionamentocelular.

que produzem efeitosdeváriostipos; os mtagonistasligam-se a

receptores sem originartaisalterações.

A potencia dos agonistasdepende de dois parâmetros: alinidade

(i. e., a tendênciado agonistade ligar-se a receptores) e eficácia

(i. e., a capacidadede, uma vez ligado a um receptor. dar'nicioa

dteraçõesque provocam efeitos).

Aeficácia dos antagonistasé igual a zero.

Os agonistasplenos(que são capazes de produzir efeitos

máximos) possuem alta eticáda; os agomlstasparoiais(que são

pazes de produzirapenasefeitos submáxirrtos) possuem

eñcácia intennediária.

De acordocom o mcdelodos dois estados, a eficácia reñete a

añnidaderelativa do cormosto pelos estados de repouso e

ativadodo receptor. Os agonistas mostram seletividade pelo estado

ativado;os antagonistasnão exibemseletividade. Esse modelo,

embora útil. não é capazdeexplra complexidadeda ação

dos agonistas_

Os agonistasimnersos apresentam seletividade peloestado de

repouso do receptor. Esse fatoé importante apenasem situaçoes

incomuns nas quais os receptores mostram uma

atividade

bilidadeconformacionalmuito maior, de modo ue há mais do

que uma conformação inativa e uma ativa. As iferentes conformações

que os receptores são capazes de adotar podem ser

estabilizadaspreferencialmentepor diferentes ligantes e

produzir diferentes efeitos fimcionaispela ativação de (podem iferentes

vias de transdução de sinal (Cap. 3]. Entretanto, a redefinição

do conceito de eficácia para um modelo de multiestados é

uma tarefa difícile exige a elaboração de uma teoria de transição

de estados mais complicada do que aquela descrita aqui

RECEPTORES DE RESERVA

T Stephenson (1956), ao estudar as ações de análogos da acetilcolina

em tecidos isolados, constatou que muitos agonistas

es de desencadear respostas máximas ocu-

plenos eram Gi

pando um número muito pequeno de receptores, frequentemente

rnenos que 1%. Isso significa que o mecanismo que

associa a resposta à ocupação dos receptores tem uma substancial

capacidade de reserva. Podase dizer que tais sistemas

gssuem receptores de reserva ou uma reserva de receptores. Esse

nômeno é comum com fármacos que desencadeiam a contração

da musculatura lisa, mas é menos comum com aqueles que

suscitam outros tipos de resposta mediada por receptores,

como secreção, relaxamento da musculatura lisa ou estimulação

cardíaca. Nesses casos, o efeito é mais proporcional ao nível de

ocupação de rec tores. A existência de receptores de reserva

subdivisão funciona] do conteúdo de

não implica qu quer

receptores, mas simplsmenteque esse conteúdo e maior que o

número necessário para desencadear uma resposta completa.

Essa quantidade excessiva de rece tores, acima da que é realmente

necessária, poderia dar a i eia de que se trata de um

arr 'o biológico no qual há muito desperdício. Todavia, isso

sigãlfica que um dado número de complexos agonista-receptor,

que corresponde a um determinadonível de resposta biológica,

pode ser alcançado corn uma conceituação de hormônio ou

neurotransmissor inferior àquela necessária, caso houvesse

menos receptores à disposição. Dessa forma, obtém-se uma

economia na secreção de hormônio ou transmissor à custa de

mais receptores serem postos à disposição_

ANTAGONISMO s smsnersmo

FARMACOLÓGICO

Com frequência, o efeito de um fármaco é reduzido ou

aumentado na presença de um outro fármaco. O antagonismocompetitivo,

descrito anteriormente, é um mecanismo

comum e importante, que será encontrado ao longo deste

livro. No entanto, diversos outros mecanismos podiam ser

responsáveis por interações inibitóriasou facilitadorasentre

fármacos-A lista a seguir inclui os mais importantes:

antagonismo quiri-rico

antagonismofarmacocinetico

bloqueio da relação receptor-efetuador

antagonismofisiológico.

ANTAGONISMO QUÍMICO

O antagonismoquimico refere-se ã situação pouco

comum na

qua] duas substânciasse combinamem solução; como consequência,

o efeito do fármacoativo é perdido. Exemplos disso

incluem o uso de agentes quelantes (p. ex., dimercaprol) que

se ligam a metais parados e, dessa forma, reduzem sua toxicidade,

e o uso do anticorpo neutralizante infliximabe,que

possuí uma ação anti-inflamatóriadevido à sua habilidadede

sequrastrar o fator de necrose tumoral (TNF, do inglês, tumor

maresiafurar, uma citocina inflamatória;Cap. 17).

ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO

O antagonismofarmacocinéticodescreve a situação em que

o "antagonista" reduz de fato a concentração do fármaco

ativo em seu sítio de ação- Isso pode ocorrer de várias maneiras.

A velocidade de degradação metabólica do fármaco

ativo pode ser aumentada

16

ASPECTOS oummmvos nas

COMO AGEM os FÁRMACOS

l):

1)

log

GERAIS

fármacoscompetem entre si (i. e., o receptor e capaz de acomodar

apenas um deles por vez), então, ao aplicarmos o mesmo

raciocínio utilizado na situação descrita anteriormente, que

envolve apenas um fármaco, a ocupação dos receptores pelo

fármacoA será dada por:

=?íxlux” P A

2a

I,¡›K+.I'¡¡›Ku+l

(-)

A comparação desse rüultado com a equação 2.5 mostra que,

conforme esperado, a adição do fármaco B reduz a ocupação

dos receptores pelo fármacoA A Figura 2.41K mostra as curvas

de ligação previstas para A na presença de concentrações crescentes

de B, revelando um desvio sem qualquer alteração na

inclinação ou no valor máximo, o que caracteriza o efeito farmacológicode

um antagonista competitivo (Fig. 2.5). O grau do

desvio para a direita, em escala lo tmica, representa o valor

da razão r¡ (dada por xjfxk, on e xA' corresponde à concentração

aumentadade A), pela qual a concentração do fármaco

A precisa ser elevada de tal modo que ele possa superar

competição a

realizada por B- O rearranjo da equação 2.8 mostra

que

n. :trnlkrhi (2.9)

Assim, r¡ depende apenas da concentração e da constante de

equilíbriodo fármacocompetidor B, e não da concentração ou

da constante de equilíbriode A.

Se A for um agonista e B um antagonista competitivo e se

supusamos que a resposta do tecido É uma função de pg, não

necessariamente uma função linear, então o valor de n_ determinado

pelo desvio da curva da concentração do agonista x

efeito em diferentes concentrações do antagonista poderá ser

utilizado para estimar a constante de equilíbrioK5 do antagonista.

Tais estimativas farmacológicasde n. são normalmente

denominadas razões de dos:: relativa ao agonista (mais apropriadamente

razões de concentração, embora a maioria dos farmacologistas

utilizeo termo impróprio, mais antigo). Essa equação

(2.9) simple-s e muito útil é conhecida como equação de Schifd,

em homenagemao farmacologistaque a utilizou pela primeira

vez para analisar o antagonismofarmacológico.

A equação 29 pode ser expressa logaritmicamente, assumindo

a seguinte forma:

logtrA

-

log xp,

-

K.. (2,10)

assim, o gráfico de log

-

(r, x log x., geralmente chamado

gráfico de Schild (como mostr'a a Fig. 2-5), deve originar uma

linha reta com inclinação unitária que intercepta o eixo das

abscissas em um onto igual ao log Ka. Adülandü a notação

usada em pH e p , a potência do antagonista pode ser expressa

como um valor de pAz; em condições de antagonismo competitivo,

pA¡

=

Kg. Numericamente, PA¡ é definido como o

-log

logaritmo negativo da concentração molar do antagonista

necessária para produzir uma razão de dose relativa ao agonista

igual a 2. Como ocorre com a notação H, sua principal

vantagem é produzir números simples, um p z de 6,5 equivale

a um Kg de 3,2 x 1O'7mo1,f'l.

Ô

18

Aligaçãodos fármacosaos receptores obedece

necessariamenteà Lei daAçâodas ktaaaas.

No equiibrio, a owpagñodos receptores está relacionadaã

concentraçãodo fármaoodeacordocom a equação da

Hrlt-Langrmridzã).

Quanto maiora afinidade do fármacopelo receptor, menora

ooncemraçãodo fámraoo na qual ele produz um detennirado

nivel de correção.

Os mesmosprincípiossão válidosquando dois ou mais

fanncorrpeterrientresipetosmesmosreceptores; mdauntem

o efeitode redirzira afnidadeaparentedomim.

COMO AGEM os FÁRMA

0 Osfármaoosagem prinoipdmentesobrealvosoelilares,produzindo

efeios em diferentesniveis fimoiortais (p. ex., em nivel bioqiimiw

oelutareem ntveisñsiológicoeestrumrat).

Oefeitodiretodofánnacosnbreseudvopiodtrzrespostas

agudas no âmbitoda bioquímicacelularouñsioiógioo.

Respostas agudasgeralmente conduzema efeitosretardado::

que se manifestar¡a longoprazo, como dessensliilizagiãoou

infrarregubção(down-ragulation)dos receptores, ltipertmñe,

atroña ou remodelemerltodos tecidos. tolerância e dependência.

0 As respostasrelardadasquesemanilestsmem longoprazo

restltam dealeraçñes m erpreasãodegenes,emboraos

mecanismospormeiodosquais os efeios agudos provocamtais

alteraçttes sejam muitas vezes mal compreendidos.

Os efeitos terapêuticospodem estarbaseados nas respostas

agudas (p. ex.,o uso de fármacosbronoodilatadorespara 'catara

asma;Cap. 27) ou nas respostas tardias(p. ex.. antidepressivos;

Cap- 46).

vínculo com os efeitos que

ocorrem na célula são descritos

no Capítulo 3. Agora temos uma compreimsão razoavelmente

boa do que se passa no âmbito celular. Contudo, é

importante, particularmente quando consideramos os fármacos

dentro do contexto terapêutico, o fato de que seus

efeitos diretos sobre a função celular geralmente levam a

efeitos secundários, retardados, que com frequênciasão altamente

relevantes na prática clínica tanto com relação à eficácia

terapêutica quanto no que diz respeito aos efeitos

adversos (Fig. 2.12).Por exemplo, a ativação de um receptor

B-adrenérgicodo coração (Caps. 3 e 21) produz rápidas alterações

no funcionamentodo músculo cardíaco,mas também

alterações mais lentas (de minutos a horas) no estado funcional

dos receptores (p. ex., dessensibilização),e até alterações

mais lentas ainda (de horas a dias) na expressão gênica

que produzem mudançasem longo prazo

PRINCÍPIOS GERAIS

moleculares

CONSIDERAÇÕES scams

Neste capitulo, passamos dos principios gerais da

ação dos fã rmacosesboçados no Capitulo 2 às moléculas

que estão envolvidas no reconhecimento dos sinais

químicos e na sua tradução em respostas celulares. A

farmacologiamolecularvem avançandorapidamente,

e o novo conhecimento esta mudando nossa compreensão

sobre a ação dos fármacos e também

abrindo muitas novas possibilidadesterapêuticas, discuticlas

mais a frente, em outros capitulos.

Em primeiro lugar, consideraremos os tipos de proteinas-alvosobre

as quais os fármacos agem. A seguir,

descreveremos as principais familias de receptores e

canais iõnicos que foram reveladas por clonagem e

estudos estruturais. Por fim, discutiremos as várias

formas de conexão receptor-afetar (mecanismos de

transdução de sinal) pelas quais os receptores são

acoplados a regulação da função celular. A relação

entre a estrutura molecular de um receptor e sua

ligação funcional a um tipo particular de sistema

efetor é o tema principal. Nos próximos dois capitulos

veremos como esses eventos moleculares alteram

aspectos importantes da celular- função uma base

útil para a compreensão dos efeitos dos fármacos

sobre organismos vivos integros. Aprofimdamos em

mais detalhes do que o necessario para entender a

farmacologiade hoie em nivel basico, com a intenção

de que os estudantes possam, caso queiram, pular ou

ler por alto esses capítulos sem perder o fio da meada;

no entanto, estamos convictas de que a farmacologia

de amanhã estara solidamentealicerçadanos avanços

da biologia celular e molecular aqui discutidos.

ALvos PARA A AÇÃO n¡ FÁRMACOS

Os alvos proteicos para a ação de fármacos sobre as células

de mamíferos (Fig. 3.1) que são descritos neste capítL1lo

podem ser, no geral, divididos em:

c receptores

o

o

canais iônicos

enzimas

c moléculas carregadoras (transportadoras).

A grande maioria dos fármacosimportantes age sobre um ou

outro desses tipos de proteína, mas existem exceções. Por

exemplo, a colchicina (Cap. 26) interage com a proteína

estrutural tubulina, enquanto alguns fármacos imunossupressores

(p. ex., a ciclosporina,Cap. 26) ligam-se a proteínas

citosólicas conhecidas como imunofilinas. Anticorpos terapêuticos

que agem sequesuando as citocinas (mediadores

proteicos envolvidos na inflamação, Cap. 26) também são

usados. Alves para fármacos quimioterapêuticos

20

COMO AGEM os FÁRMACOS: AS

:fgy-

RECEPTORES

_m_

í Ativação/inibição

enzimática

É Agonlstnl mandamos men-macae

aggnlgm :de "anâduçãq, canais iónlooa

inverso

b lagspíAñçã-o

S

.

Amagmma

fa:

e

efait

â Meercliadorgs endógenos

CANAIS IÕNICOS

bloqueados

aoqmdomsn 1-_ Bloqueio da

penneação

al

Aumento ou

Hoduladoras -í diminuição da

probabilidade

de abertura

flçf'

ENZIMAS

¡nbmm Ú _t_ pág? da reação

O'

-

Falso "l

Prod ode

805811100 ü í. metaliííto anõmalo

-

Ó

"x

-"

O

Púfámam Ú _í Produção de

fármacoativo

:jo-

TRANSPDRTADORES

O

Transporte

nonnal

mudo¡

Falso

substrato

ü0

ou

b

c? Transporte

bloqueado

m_ Acúmuio de composto

O

anômalo

o¡ Agonistaisubstrato

O Antagonlsta/Inlbidor

O Produto anômalo

O Pró-fámtaoo

Flg. 3.1

Tipos de alvos para a ação de fánnacos.

por ATP das células B pancreáticas e em decorrência

dessa ação, aumentama secreção de

ÍPIOS @sms

Receptor nicolínioo da ACh

Receptor &adrenérgioo

Hislamina (receptor H.)

Opioide (receptor p)

Dopamina (receptor D2)

Agonlitns

Aoeiiloolina

Niooiina

Varenidina

Norephefrina (noradrenalina)

lsoprenaiina

Antagonlstas

Tuboourarina

u-Bungaroloirina

Propranoloi

Mepirarnina

Neloxona

Clorpromazina

Receptor de esirógeno

Receptor do fator de nascimento epidérmioo

Tamoxifeno

Trastuzumabe

Canal¡ lñnlco¡

Canais de Na* controlados por voltagem

Anestésicos locais

Telmdotoxina

llnduladores

Veratridina

KS

Canais de Na* dos hjbulos renais

Canais de Ca” commladüs por Voilaaem

Amiloride

cátions divaiemes (p. ex, CCP)

Aldosterona

Di-iridmpiidinas

3831333

É

Canais de K* sensíveis a ATP

Canais de doreho controlados por @ABA

ATP

Picrotcxina

Sdfonihreias

Benzodiazepínioos

Enzimas

Acetilcolineslerase

CicIo-oxigenase

Enzima conversam da angiotensina

HMG-CoA redulase

Monoamho-oxidaseA

Fosfodirsierase I'm V

Di-hidrofolato redulase

1'¡midina quhase

Protease do HIV

Proteínas transportadoras

Transportadorde norepinefrina (membrana)

Carregador de ácidos fracos [uibulo renal)

Co-transportador NaVKWCI' (alçade Henle)

Bomba de prótons (mucosa gástrica)

Transportador MDR

Inibidores

Neostigmira

Aspirina

Captopnl

Shvastalina

lproniazida

Sidenañla

Trimetoprirna

Meiotremto

Arziclovir

Saquinavir

Inibidores

Aniidepressivos lricidiccs

Cocaína

Fmbenecida

Diurétioos de alça

Orneprazol

Verapami

13

26

22

23

46

34

53

ü

51

&Eããüífãà

51

àà

Outros

lmunoñinas

Ciclosporiia

Tacrolimo

8

Tubulina

Coichicina

Taxol

HMG-CoA, S-hirtuati-S-matiiglutaril-aiolúmA; MDR, rosisbãnfn a múlliplos Íánnacos (muiüdrug resistance).

22

Nota: Glam-ss exemplos representativos, longo da ser una lista cometa. Oulros alvos bioquimioospara fármacos usados em qtiniohorqia são risculidos nos Caplnlos 49-55.

PROTEÍNAS“cenouras

ISOLAMENTO e CLONAGEM n¡ necepromas

Nos anos 19H), a farmacologia entrou em uma nova fase

quando os receptores, que até então tinham sido entidades

teóricas, começaram a emergir como realidades bioquímicas

em consequência do desenvolvimento de técnicas de marcação

(Cap. 2),que tornou possível extrair e purificaro material

do receptor. Esse método foi usado com sucesso primeiramente

no receptor nicotínico da acetilcolina(Cap. 13),em que

foram aproveitadas duas curiosidades naturais. A primeira

foi que os órgãos eletricos de varios peixes, como as raias

(Torpedo sp.) e enguias elétricas (Electrophorus sp), consistem

em tecido muscular modificadoem que a membranasensível

à acetilcolina é extremamente abundante, e esses órgãos

contêm uma quantidade de receptores de acetilcolinamuito

maior que qualquer outro tecido. A segunda foi que o veneno

das serpentes da família da cobra contem polipeptídeos que

se ligam com uma especificidade muito alta aos receptores

nimtinicos da acetilcolinaEssas substâncias,conhecidas como

(zu-toxinas,podem ser marcadas e usadas para analisar o conteúdo

do receptor em tecidos e extratos de tecidos-A mais conhecida

é a ot-bungarotoxina,o componente principal do veneno

da kmit listrada da Malásia (Bungarus multicinctusf 0 tratamento

do tecido muscular ou elétrico com detergentes não

iônicostorna solúvel o receptor proteico ligado a membrana,

e pode então ser purificadopela técnica da cromatografiapor

afinidade. Métodos similarestêm sido atualmente utilizados

para purificar muitos receptores de hormônios e neurotransmissores,

assim como canais iônicos,proteínas transportadoras

e outros tipos de moléculas-alvo.

T Uma vez isoladas e purificadas as proteinas receptores, foi

possível analisar a sequência de aminoácidos de um pequeno

trecho, permitindo que a sequência de bases do RNAm fosse

deduzida e que um DNA completo fosse isolado, por métodos

de clonagem convencionais,começandoa partir de uma biblioteca

de DNAc obtida de um tecido-fonte rico no receptor de

interesse. Os primeiros clones de receptor foram obtidos dessa

maneira, porem, mais tarde, a clonagem por expressão e estratégias

de clonagem baseadas na homologia de sequências, que

não requerem isolamento e purificação prévios da proteina

receptora, foram amplamente usadas. Assim, atualmente

algumas centenas de receptores de todas as quatro famílias

estruturais (ver adiante) foram clonadas. Ligantes endógenos

para muitas dessas moléculas "receptor-studies", identificadas

por' clonagem gênica, são até agora desconhecidos, e tais moléculas

são descritas como "receptores órfãos” .a A identificaçãode

ligantes para esses presumidos receptores é, via de regra, difícil-

No entanto, existem exemplos

COMO AGEM os FÁRMACOS: ASPE

V

v

ERAIS

;

Lcanala Iñnleoa

2. Ftampnoraeacoplados

3. Flamptoraa Í at. Flampmraanucleares

controlados por llganlraa à pmtaínaG ligados a

(receptores lonotróptcoa) (malabolrópleoa) qulnaoaa

Í

fone

Íons

Escala do tampo

Mlsaegundoe segrndoa Horas Horas

Erramptoa

Receptor nlcottrrtoo

m ACh

Receptor mmcerfnloo

thAct¡

Receptores de clmctnae Receptor de

eetrõgencs

Flg. 3.2

Tipos de relação entre receptor e efetror. ACh, acetilcolina;E, enzima; G, proteína G; R, receptor.

Tlpo 1: canola lõnleoa 11po 2: reoeptrorea acoplados 11po 3: receptores 11po 4:

controlado¡ por à proteína G Ilgarlosa qulnaoea receptores

llgantea

nucleares

Looaizaáo Menlrrana Membrana Membrana Intracelular

Efelor Canal iürioo cmd ou enzina Proteína quirases Transcriçãogênica

Aooplamento Direto Proteína G Direto Via DNA

Exemplos Receptor ricotínioo da Receptor rrurscarlnioo da aoetiloolina, hsulira, fatores de Receptores de

aoetíloolina, receptor adrenooeptores orestrinento, receptores de esteroides

GABA,

citocinas

Estrutrra Organização oligomérica Estrutura rnonoméri ou oigomérioa Helice transmerrlrrana Estrutura monomérica

de subunidades compreendendo sete hélioes úrl' ligaruio o domínio com dominios de ligação

oiroundando um poro transmembranacom um dominio exlraoelular'do receptor ao ao receptor e domínios

central intracelularacopladorde proteina G domínio da qLinase de ligaçao ao DNA

k separados J

receptores adrenergicos (Cap. 14) e receptores de

membranarespondendo principalmente a mediadores

rpiinriocinas (Cap. 17)?

proteicos. Apresentam um domínio extracelularde

o Tipo 3: receptores relacionadose ligados a quinases. ligação de ligante conectado a um dominio íntracelular

Este e um grande e heterogêneo grupo de receptores de

por uma hélice única transmembrana.Em muitos casos,

o domínio intracelular é de natureza enzimática (com

atividade pãotãma;lou gumlêüü ciclaseín)is¡os¡ljna

5Há 865 GPCRs no homem, compreendendo 1 6% do

' genoma

ÍECEPÍOIES O mc UEIII a ue B ara a E

[Fredrícksson à: Sdúüth, 2005). Acredita-se que cerca de 500 deles PO q P

. . para várias citocinas e fatores de crescimento (Caps. 17 e

sejam receptores de odor, envolvidos nas sensações de olfato e

_

dar sendo

32 fa éü | ANF_

os demais reee ores Irtediadores endó )' o

nos recepmr para o tor 113mm Co a ( '

pala , pt para ge .

conhecidos ou desconhecidos -

o suficiente çaps- para manter os

21 e

.

. . . .

.

1

COMO AGEM os FÁRMACOS: As

Ã

11m 1

canola Iõnlooa

controlados

N

C

Dominio

d°m”

por llpntos

("CONDEC x 4 ou 5

lutou-únicos]

Revestimento

do canal

I

-:j"r3""

GERAIS

Essa heterogeneidademolecular é uma característicade todos

os tipos de receptores

-

na

verdade das proteínas funcionais

em geral. Novos subtipos e isoformas de receptores continuam

sendo descobertos, e atualizaçõesregulares do catálogo

são disponibilizadas(Alexanderet ai., 2004; IUPHAR Recep»

tor Database and Channel Compendium). Os problemas da

classificação, nomenclatura e taxonomia resultantes desse

acúmulo de dados foram mencionados anteriormente (p. 8).

Do ponto de vista farmacológico,no qual nosso propósito é

entmder fármacosindividuais e seus efeitos em organismos

vivos, bemcomo desenvolver fármacosmelhores que

os existentes,

é importante que mantenhamos a farmacologiamolecular

em foco. CI "novo rito" provou-se revelador de muitas

maneiras, mas a grande complexidade de comportamentos

das moléculas significa que temos um longo caminho antes de

alcançar a utopia reducionista que a biologia molecular

promete. Quando chegarmos lá, este livro vai ser muito

menor. Por enquanto, tentamos selecionaros princípios gerais,

sem nos perdermos em um aprofundamento eaccessivo nos

detalhes.

Descreveremos a seguir as característicasde cada uma das

quatro superfamílias de receptores.

119o 1: CANAIS IÕNICOS CONTROLADOS

POR LIGANTES

ESTRUTURAMOLECULAR

Essas moléculas têm traços estruturais em comum com outros

canais iônicos, descritos na página 45 (Ashcroft, 2000). O

receptor nicotinico da acetilcolina(Fig. 3.4), o primeiro a ser

clonado, foi estudado detalhadamente (Karlin, 1993). Ele consiste

em uma montagem em forma de pentâmerode diferentes

subunidades, das quais existem quatro tipos, denominadas a,

B, 7 e ô, cada uma com peso molecular (M) entre 40-58 kDa. As

suburúdades mostram uma marcante homologia na sequência,

e cada uma contém quatro u-hélices que atravessam a membrana,inseridasna

membranacomo mostrado na Figura 3.43.

A estrutura pentamérica (a1, B, 7, õ) possui dois sítios de

ligação para a acetilcolina, cada um na interface entre uma das

duas subunidades a e sua vizinha. Ambos devem ligar-se a

moléculasde acetilcolinapara que o receptor seja ativado.Esse

receptor é suficientementegrande para ser visto em eletromicrografia,

e a Figura 3.43 mostra sua estrutura, com base principalmenteem

estudos de difraçãoeletrônica de alta resolução

(Unwin 1993, 1995; lvliyazawaet al., 2003). Cada subunidade

atravessa a membrana quatro vezes, de modo que

compreende o canal

não menos de 20 hélices que atravessam a membrana

circundando um poro central.

T Os dois sítios de ligação da aoetilcolinaficam dispostos nas

porções extracelularesdas duas subunidades ot. Uma das hélices

transmembrana(N11) de cada uma das cinco subunidades forma

o revestimentodo canal iônica (Fig. 3.4). As dnco hélices INI¡ que

formam o paro são deformadas para dentro, a meio caminho da

espessura da membrana, formando uma constrição. Quando as

moléculas de acetiloolinase ligam, ocorre uma alteração conformacionalna

parte extracelulardo receptor [Ver revisão por Gay

S: Yakel, 2037),que torce as subunidades a, fazendo com que os

segmentos M¡ abauladosse afastamuns dos outros, promovendo

assim a abertura do canal flvíiyazawaet al., 2003]. A borda do

canal contém uma série de resíduos aniõnicos,fazendo com que

o canal se torne seletivamente permeável a cátions-

O uso de mutagêm-.sedirecionada ao sítio, que permite que pequenas

regiõesou resíduos únicos da sequência de aminoácidos

26


formam o grupo de receptores em ¡DOP-Cys. Outros canais iônioos

regulados por ligantes, oomo os receptores de glutamato (Cap.

37) e o "receptor de capsaicina" flRPVl;Cap. 41),cuja estrutura

é mostrada na Figura 3.18, têm uma arquitetura diferente

(ll-loop),na qual o porn é constituído por alças,em vez de hélices

transmernbrana (p. 45), em comum com muitos outros canais

iônicos (não controlados por ligantes).

MECANISMO DE COMPORTA

Os receptores. desse tipo controlam os eventos sinapticosmais

rápidos do sistema nervoso, nos quais um neuroh-ansmissor

age membranapós-sináptíca na de um nervo ou célula muscular

e aumenta de modo oansitório sua permeabilidade

para certos íons- A maior parte dos neurotransmissoresexcitatórios,

como a aoetilcolirmana junção neuromuscular (Cap.

12) ou o glutamato no sistema nervoso central (Cap. 37),

causa aumento na permeabilidadeao Na' e K'. Esse efeito

resulta em uma corrente de entrada devida principalmente

ao Na', que despolariza a célula e aumenta a probabilidade

de geração de um potencial de ação. A ação do transmissor

alcança um pico em uma fração de nulissegtmdo, e geralmente

decai dentro de poucos nulissegimdos. A velocidade

abrupta dessa resposta significa que o acoplamento entre o

receptor e o canal iônica é direto, e a estrutura molecular do

complexo receptor-canal (ver anteriormente) está de acordo

com isso. Em contrastecom outras famíliasde receptores (ver

adiante), não há etapas bioquímicasintermediárias envolvidas

no processo de transdução.

T Uma descoberta inesperada feita por Katz e Puliledi em 19H

tornou possível, pela primeira vez, estudar as propriedades de

canais controlados por ligantes individualmente pelo uso da

análise de ruído. Estudando a ação da acetilcolinana placa terminal

motora, eles observaram que pequenas flutuações aleatórias

do potencial de membrana se superpunlnam à despolarização

estável produzida pela acetilcolina(Fig. 3.5). Essas flutuações

surgem porque, na presença de um agonista, existe um

equilíbriodinâmico enhe os canais iônicos abertos e fechados_

No estado de equilíbrio,a taxa de abertura equilibra a taxa de

fechamento, mas de momento a momento o número de canais

abertos apresenta flutuações aleatóriasem torno da média. Pela

medida da amplitude dessas flutuações, a condutânciade um

canal iônioo único pode ser calculada, e pela medida de sua

frequência (geralmente na forma de um espectro em que

potência a

do ruído do sinal é posta em gráfico como uma função

da

A

GERAIS

6

o São chamados às vezes de receptores ionotópioos.

o Estão envolvidos principalmente na transmissão sináptica

rápida.

o Existem várias familiasestruturais, sendo a mais comum a

organização heteromerica de quatro ou cinco subunidades,

com hélices transmembranadispostas em tomo de um

canal central aquoso.

o A ligação do Iigante e a abertrrra do canal ocorrem em uma

escala de tempo de milissegundos.

o Os exemplos incluem os receptores nicctlnicos da

acetilcolina,do GABA tipo A (GABAJ,e da

S-hidrordtriptanrinatipo 3 (ã-HTg).

faníf'

É_

__

__

i'll_ :É:

_

I

3

_.25

_h

abertos

carrera

de

Numero

119o 2; rrrrcrsnorrrrs AOOPLADOS À

PROTEINAG

A grande familia GPCR engloba muito dos receptores que

são familiaresaos farmacologistas,como o mAChRs, adrenoceptores,

receptores de dopamirra, receptores 5-HT, receptores

opioides, receptores para muitos peptideos, receptores de

purinas e muitos outros, incluindo os quimiorreceptores

envolvidos no olfato e na detecção de feromõnios, e também

muitos receptores "órfãos" (Fredriksson 8: Schiütl-r, 2005).

Para a maioria deles, os estudos farmacológicose moleculares

revelaram a existência de vários subtipos. Todos apresentam

uma estrutura hepta-helícoidal.

Muitos neurotransmissores, com exceção dos peptídeos,

podem interagir tanto com os GPCRs quanto os canais controlados

por liganta, permitindo que a mesma molécula

produza uma ampla variedade de efeitos- Por onto lado, os

hormônios peptídeos individuais geralmente agem ou sobre

os GPClh ou sobre os receptores ligados a quinases (ver

adiante),porem raramente sobre ambos, e uma escolha semelhante

se aplica a vários ligantes que atuam sobre os receptores

nucleares.”

O genoma humano inclui genes que

codificam cerca de

400 GPCRs (excluindo os receptores de odor), constituem a

classe única mais comum de alvos para fármacos terapêuticos,

e acredita-se que vários alvos promissores para tais fármacosainda

devamser identificados.Paraumabreve revisão,

ver Hill(2006).

ESTRUTURAMOLECULAR

Ú primeiro GPCR a ser totalmente caracterizadofoi o receptor

B-adrenergico (Cap. 14), que foi clonado em 1986. A biologia

molecular alcançoumuito rapidamente a farmacologia,

e a maioria dos receptores que foram identificados por

propriedades farmacológicas suas

está agora clonada. O que

parecia ser revolucionário em 1986 é agora

lugar-comum, considerado

e atualmente qualquer aspirante a receptor

tem de ser clonado antes de ser levado a serio.

Os receptores acoplados à proteína G consistem em uma

única cadeia polipeptídica de ate 1.100 resíduos cuja anatomia

geral e apresentada na Figura 3.33. Sua etrutura carac-

28

lEntretanto, os exemplos de promiscuidade estão aumentando.Os

hormônios esteroides, normalmente fieis aos receptores nucleares,

interagem ocasionalmentecom canais iônicos e outros alvos

(Falkensteinet ai., 2000), e al uns eicosanoides agem nos receptores

nuclearis bem como nos GP

.

natureza tem a mente muito

aberta, embora tais exemplos sejam responsáveis por deixar os

farmacologistasaborrecidos e os estudantes em desespero.


da forma trans (inativa) para a forma eis (ativa) quando absorve

um foton.

Experimentos de mutagênese direcionada a sítios mostram

que a terceira alçacítoplasmáticalonga é a região da molécula

que se acopla à proteína G, pois a deleção ou a modificação

dessa porçãoresulta em receptora que até se ligam a ligantes,

mas que são incapazes de se associar as proteínas G ou de

produzir impostas. Em geral, um determinado subtipo de

receptor acopla-se seletivamente a uma proteína G em particular,

e ao trocar partes da alçacitoplasmáticaentre diferentes

receptores altera sua seletividade pela proteína G.

Para pequenas moléculas, como a norepinefrína, o

domínio da ligação ao ligante nos receptores de classe A está

inserido na fenda entre os segmentos a-helicoidais dentro da

membrana(Fig. 3.313),similarao espaço ocupado pelo retina]

na molécula de rodopsina. Os ligantes peptídicos, tais como

Características

etlruturals

A: familia da

rodopsina

B: familia dos

receptores de

seoreiinaigugon

muitos neumpeptideos.

purinas. prostanúides,

oanahinóides etc.

Receptores para

homldnios peptidioos.

incluindo seuetiia.

Grupo pequeno.

sensíveis ao Ca**

Cauda extraoelular

(N tenninal) wrla.

0 igarrte liga-se a

héioes transmerrubrana

(aminas)

ou a alças

extraoelulares

(Peptldeml

Cauda extraoelular

intennediária

incorporando o

dominio de ligação

ao ligante

cauda extraoehlar

longa incorporando

o dominio de

ligaçao ao ligante

"

N

ocorre por fosforilação. A recuperação requer nova síntese do receptor.

'Una quais familia distinta inclui muins receptores para hrnmorios, mas

narllum receptor iannaoolóçm.

'Pan listas completa, ver htipzilwwvrinpha-dbnrgv

30

GERAIS

6

o São denominados algumas vezes receptores

metabolrópioos.

o Aa estruturas compreendem sete a-hélioes que atravessam

a membrana, ern geral ligadas fumando estruturas

diméricas.

0 Uma das alças intracelularesé maior do que as outras e

interage com a proteina G.

o A proteína G á uma proteina de membrana que

compreende tres subunidades (a, B, y) com a subunidade

a possuindo atividade GTPásita.

0 Quando o trlmero se liga a um receptor ocupado por um

agonista, a subunidade or se dissocia e então tica livre

para ativar um efetor (uma enzima de membrana ou canal

tônico). Em alguns casos, a subunidade B7 é a espécie

ativadora.

o A ativação do efetor termina quando ocone a hidrólise da

molécula de GTP ligada, o que pennlte que a subunidade

oc se reoombinecom m.

o Existem vários tipos de proteína G, que interagem com

diferentes receptores e controlam diferentes efetoras.

o Exemplos incluem o receptor muscarlnico da aoetilcolina,

adrenoceptores, receptores de neuropeptldeos e de

quimiocinas. e receptores ativados por protease.

quando o receptor é então intemalizado e degradado, sendo

substituído por uma proteina recém-usintetizada.

PROTEÍNAS G E SUA FUNÇÃO

As proteínasG englobamuma familiade proteínasresidentes

na membranacuja função é reconhecer os GPtCRs ativados e

transmitir a mensagem para os sistemas efetores que geram

uma resposta celular. Elas representam o nível de coordenação

intermediária na hierarquia orgamz'acional, inter-vindo

entre os receptores

-

como diligentes oficiais atentos ao

minimo sinal de seu agente químico preferencial

-

e as

enzimas efetoras ou canais iónicos -

brigada de soldados

a

rasos que executam o trabalho sem precisar saber qua]

hormônio autorizou o processo. Elas são as protemas “de

meio-campo", que na realidade foram denominadas proteínas

G devido à sua interação com os nucleotídeos guanina,

GTP e GDP. Para informações mais detalhadas sobre a estrutura

e as funções das proteínas G, ver as revisões de Milligan

8: Kostenis (2006) e OldhamS: Hamm (2008). As proteinas G

consistem em tres subunidades: u, B e y (Fig. 3.8). Os nucleotídeos

guanina ligam~se à subunidade u, que tem atividade

enzimática, catalisando a conversão do GTP a GDP. As subunidades

B e ;ur permanecem unidas na forma de um complexo

B7. Todas as três subunidades ficam ancoradas ã membrana

através de uma cadeia de ácidos graxos acoplada ã proteína

G por meio de uma reação conhecida como prenilaáo. As

proteínas G parecem ser livremente difusíveis no plano da

membrana, de modo que um único conjunto de proteínas G

em uma célulapode interagir com vários receptores e efetores

diferentes, de uma maneira essencialmente promíscua. No

estado de "repouso" (Fig. 3.8), a proteína G aparece como um

irimero 0.57 não ligado, com o GDP ocupando o sítio na

subunidade u.. Quando um GPCR é ativado por uma molecula

agonista, ocorre uma mudança conformaciona]envolvendo

o domínio citoplasmático do receptor (Fig. 3.3B),

levando-o a adquirir uma alta afinidade para uBqr. A associação

de uBy ao receptor ocorre dentro de 50 ms, causando a

dissociação do GDP ligado e sua substituição por

(permuta GDP-GTP), GTP

o que, por sua vez, causa a dissociação

do trímero da proteína G, liberandoas subunidades u-GTP e

Bv; estas são as formas "ativas" da proteína G, que se difimdem

na membranae podem se associar a diversas enzimas e

canais iônicos,causandoa ativação do alvo (Fig. 3.8). Pensava-se

originalmenteque apenas a subunidade a tinha função

sinalizadora, e o complexo B7 serviria apenas como um

"acompanhante" (disparam) que manteria as subunidades u

soltas e fora do alcance das váriasproteinas efetuadoras que,

de outro modo, seriam por elas excitadas. No entanto, os

complexos Bry na verdade tem suas próprias atribuições e

controlam efetorm de modo muito semelhante ao das subunidades

a (Clapham &t; Neer, 1997). A associação das subunidades

a ou By com enzimas-alvo ou canais pode causar

ativação ou inibição, dependendo de qua] proteína G está

envolvida (Tabela3.4).

A sinalizaçãoé concluídaquando a hidrólise de GTP para

GDP ocorre pela atividade de G'I'Pase da subunidade u. O

u-GDP resultante então se dissocia do efetor e se religa com

Bv, completando o ciclo. O que a ligação da subunidade o. a

uma molécula efetora faz na verdade é aumentara sua atividade

de G'I'Pase. A magnitude desse aumento é diferente

para tipos distintos de efetor. Por ser a hidrúlise de GTP a

etapa que abole a capacidade da subunidade o. de produzir

seu efeito, a regulação de sua atividade de GTPase pela proteína

efetora signiñca que a ativação do efetor tende a ser

autolimitante.O mecanismo resulta em amplificaçãoporque

um único complexo agonista-receptor pode ativar várias

moléculas de proteína G de uma vez, e cada uma delas pode

permanecer associada à enzimaefetora tempo suficientepara

produzir muitas moléculas de produto. O produto (ver

adiante) e frequentemente um "segundo mensageiro", e

ocorre amplificaçãoadicionalantes de a resposta celular final

ser produzida-

De que modo a especificidade é alcançadade forma que

cada tipo de receptor produza um padrão distinto de respostas

celulares? Havendo um conjunto comum de proteínas G

promíscuas que se ligam aos vários receptores e sistemas

efetores em uma celula, pode parecer que toda a especificidade

seria perdida, mas claramente as coisas não são assim.

Por exemplo,mAChRs e B-adrenoceptores, ambos ocorrendo

nas células musculares cardíacas, produzem efeitos funcionais

opostos (Caps. 13 e 14). A razão principal é a variação

molecular dentro das subunidades u, das quais mais de 20

subtipos foram identificadosmGVess, 1998; Tabela 3.4).

Quatro classmprincipais de proteína G (G, G¡, GD e G ) são

de importânciafarmacológica.Como resumido na Tabela 3.4,

os subtipos mostram seletividadecom respeito aos receptores

e aos efetores com os quais eles se acoplam, tendo domínios

de reconhecimentoespecíficona sua estrutura complementar

para dominios de ligação de proteína G especificos nas

moléculas receptores e efetoras. A G, e a G¡ produzem,

respectivamente, estimulação e inibição da enzima adenilil

Liclrrse (Fig. 3.9).

As subunidades o. dessas proteínasG apresentam diferenças

estruturais. Uma diferençafuncional que se mostrou útil

como ferramenta experimental para distinguir qual tipo de

proteína G está envolvido em diferentes situações diz respeito

ã ação de duas toxinas bacterianas:a toxina Lwlérica e a

toxina pertussis (Tabela 3.4). Essas toxinas, que são enzimas,

catalisam uma reação de conjugação (ribosilaçãodo ADP) na

subunidade u das proteínas G. A toxinacolericaage somente

na G, e causa ativação persistente. Muitos dos sintomas da

cólera, como a excreção excessiva de fluidopelo epitélio gastrintestinal,

devem-se ã ativação descontrolada da adenilil

“Em humanos há 21 subtipos conhecidos de Got, existem seis de

GB e 12 de Gy, formando, teoricamente, cerca de 1.500 variantes do

trímero. Pouco se sabe sobre o papel dos diferentes subtipos a, B e

y, mas seria lcviano pensar que as variações são funcionalmente

irrelevantes_ Por ora, você não ficará surpreso

COMO AGEM os FÁRMACOS:

Estado do repouso .-'*'°' '1 °"-

9:.

Receptor /---_- ...eo-ñ Receptor oczupadoporum agonlsta

U5

C) rn 7a3.*UD

Flg. 3.9 Controle bidirecional

de uma enzima-alvo como a

adenilahociclase, por G. e G..

A heterogeneidade das proteínas G

permite que receptores diferentes

exerçam efeitos opostos em uma mesma

enzima-alvo.

Receptor

Inlblmrio

atvo

G¡ G5

Receptor

n

ssttmulatórlo

32

ciclase. A toxina pertussis bloqueia especificamente a G, e a

GD por impedir a dissociação do trímero da proteína G.

ALVOS DAS PROTEÍNAS G

Os alvos principais das proteínas G, através dos quais os

GPCRs controlam diferentes aspectos da função celular

(Milligart, 1995; Nahorski, 2006; Tabela3.4), são:

o adenililciclase, uma enzima responsável pela formação de

c

c

c

o

Ali/ICP::

jisplipase C, uma enzima responsável pela formação de

fosfato de inositol e díacilglicerol(DAC)

canais iônicos, particularmente os canais de cálcio e de

potássio

_

R110 AJSRIw qumase, um sistema que

controla a atividade

_ _ A

das muitas vias de sinalização que controlam o

crescimento e a proliferação celular, a contração da

musculatura lisa etc.

Proteína quinasc ativada por mitógenos MAP quirtase), um

sistema que controla muitas funções celulares, incluindo

a divisão celular.

Sistema adenilil:idosa/AMFC

A descoberta por Sutherlande seus colaboradores do papel

do AlvIPc (BCE-adenosina-monofosfato cíclico) como um

mediadorintracelularderrubou com um só golpe as barreiras

que existiam entre a bioquímicae a farmacologia,e introduziu

o conceito de segurados mensageiros na transdução do

sinal. O AlvfPc é um nucleotídeo smtetimdo no interior da

célula a partir do ATP, pela ação de uma enzima ligada ã

membrana,a adenililciclase. Ele é produzido continuamente

e inativado por hidrólise a SZAIVIP, atravü da ação de uma

família de enzimas conhecidas como fosfodiesterases (PDFs,

do inglü, phosphodíestcmscs). Muitos fármacos,hormônios e

neurotransmissores diferentes agem nos GPCRs e produzem

seus efeitos aumentandoou diminuindoa atividadecatalítíca

da adenililciclase, e assim elevando ou diminuindo a concentração

de AMPc dentro da célula. Existem nove isoforrnas

moleculares da enzima, algumas das quais respondem seletivamente

ã Ga. ou Gm (Simonds, 1999).

O AMP cíclico regula muitos aspectos da função celular,

incluindo, por exemplo, enzimasenvolvidasno metabolismo

energético, divisão e diferenciação celulares, transporte de

íons, canais iônicos e as proteínas contráteis no músculo liso.

Esses efeitos variados são, no entanto, todos efetuados por

um mecanismo em comum, ou seja, a ativação de proteína

quinases pelo AMPc. As proteína quinases regulam a função

de muitas proteínas celulares diferentes pelo controle da fosforilação

proteica (p. 39). A Figura 3.10 mostra como a produção

aumentada de AlvlPc em resposta ã ativação do

B-adrenoceptor afeta as enzimas envolvidasno metabolismo

do glicogênio e da gordura no fígado e nas células adiposas

e musculares. O resultado é uma resposta coordenada, na

qual a energia armazenadaem forma de glicogênioe gordura

se torna disponivel em forma de glicose para suprir a contração

muscular.

Outros exemplos de regulação pelas proteína quinases

dependentes de ANfPc incluem a atividade aumentada de

canais de calcio ativadospor voltagem nascélulasdo músculo

cardíaco (Cap. 21). A fosforilação desses canais aumenta a

quantidade de Cal* que entra na célula durante o potencial

de ação, e aumenta,por conseguinte, a forçada contração do

coração.

No músculo liso, a proteína quinasedependente de AlvfPc

fosforila (e assim inativa) outra enzima, a quinase da míosinrz

de cadeia leon', que é necessária para a contração. Isso explica

muitos fárma-

o relaxamento do músculo liso produzido por

cos que aumentam a produção de AlvfPc no músculo liso

(Cap. 4).

Como mencionadoanteriormente, os receptores ligados à

G¡, mais do que ã G.,inibema adenililciclase,e assimreduzem

a formação de AlvIPc. Os exemplos incluem certos tipos de

mAChR (p. ex., o receptor M¡ do músculo cardíaco;Cap. 13),

m-adrenoceptores no músculo liso (Cap. 14) e os receptores

opioides (Cap. 41). A adenililciclase pode ser ativada diretamente

por certos agentes, incluindo a forscolina e íons fluoreto,

agentes que são usados experimentalmentepara estudar

o papel do sistema AMPc.

O AMP cíclico é hidrolisado dentro das células pelas firsfirdzeswrases

(PDEs), uma importante e ubíqua família de

enzimas (ver Beavo, 1995, para revisão). Existem 11 subtipos

de PDE, dos quais alguns (p. ex., PDE¡ e PDE.) são seletivos

para AÍVÍPC,enquanto outros (p. ex., PDE5) são seletivos para

GMPc. A maior parte deles é moderadamente inibida por

fármacos como as metilxantinas (p. ex., teofilirta e cafeína;

Caps. 27 e 47). O rolipram (usado no tratamento da asma,

Cap. 27) é seletivo para PDE. expressa nas células inflamatórias;

milrinona (usada no tratamento da insuficiência

cardíaca, Cap. 21) é seletiva para FDEa, a qual é expressa no

músculo cardíaco; a

sildenafila (mais conhecida como

Viagra', Cap. 34) é seletiva para PDE5, e consequentemente

reforçaos efeitos vasodilatadoresdo óxido nitroso (NO) e de

fármacos que liberam NO, cujos efeitos são mediados pelo

GNlI-'c (Cap- 20). A similaridadeentre algumas ações dases

fármacos com as das aminas simpatomiméticas (Cap. 14)

provavelmente reflete sua propriedade comum que é a de

aumentar a conceituação intracelular de ANÍPC. Estão em

desenvolvimento inibidoraseletivos das várias PDEs, principalmente

para o tratamento de doençascardiovasculares e

respiratórias.

O sistema fosfolipase C/fosfato de ¡nositol

O sistema jJsjbirrositídeo,um importante sistema intracelular

de segundos mensageiros, foi descoberto na década de 1950

por Hokin e Hokin, que estavam interessados principalmente

no mecanismo de secreção de sais pelas glândulasnasais das

aves marinhas.Eles constataramque a secreção era acompanhada

de um aumentoda renovação de uma classe menor de

fosfolipídeosde membrana,conhecidoscomofosfoinositídeos

(coletivamentedesignadospor PIs; Fig. 3.11). Posteriormente,

Michel] e Berridge dacobriram que muitos hormônios que

produzem aumentona concentração intracelularde Ca” livre

(incluindo, por exemplo, agonistas muscarínicos e agonistas

de rx-adrenoceptores que agem no músculo liso e nas glândulas

salivares, e a vasopressina, que atua sobre as células

hepáticas) também aumentam a renovação de PI. Posteriormente,

foi descoberto que um membro em particular da


Auntonlo da Ilpñllso

ATP

ADP

Redução da simon do gllcoglnlo

ATP

Aumentoda quitar¡ do gllooglnlo

ATP

m,

ATP

a

aum

ATP

ADP

Gloosa-1-foslato

Flg. 3.10

Regulação do metabolismoenergético pelo AMPo. AC, adenilil dclase.

família PI, chamado fosfatidilinositol,(4,5) bisfosfato (P115),

que possui grupos adicionaisde fosfato ligados ao anel inositol,

desempenha um papel-chave. D P1P¡ é o substrato de

uma enzima ligada a membrana,fosfolipase CB (PDCB), que

efetua sua clivagem em diacilglicerol(DAG) e inositol (1,45)

mfusfízto (1133, Fig. 3.12),os quais atuam como segundos mensageiros,

conforme discutido mais adiante. A ativação da

PLCB por vários agonistas é mediadaatraves de uma proteína

G (Oq, Tabela 3.4). Após a clivagem do PIP¡ o status quo é

nastabelecido,como mostra a Figura 3.12, sendo o DAG fosforiladopara

formar ácido fosfatídico (PA), enquanto o 1P¡ é

desfosforilado e, a seguir, reacopladoao PA, para formarPIP¡

mais uma vez.“°0 lítio, um agente usado em psiquiatria

(Cap. 46), bloqueia essa via de reciclagem (Fig. 3.12).

Fosfafos de inosifof e cálcio introcelular

O inositol (1,45) trisfosfato (lPa) é um mediador hidrossolúvel

que é liberadono citosol e age em um receptor especifico

receptor

-

IP; que

é um canal de cálcio controlado por

-

o

ligante presente na membranado retículo endoplasmáizico.A

função principal do [Pa, descrita em mais detalhes no Capítulo

4, é controlar a liberação de Ca** das reservas intracelu-

"abreviaçõesalternativaspara estes mediadores são PtdIns (PI),

Ptdlns (4,5)-P¡ (PlPz), Ins (1,4,5)-P, (IPJ e Ins (l,2,4,5)-P. (IPJ.

lares. Como muitos efeitos de fármacos e hormônios envolvem

o Ca** intracelular, essa via é particularmente importante_

O IP; é convertido dentro da célula para o (1,3,4,5)

tetrafosfato, IP, por uma quinase específica- A função exata

do IP¡ ainda é incerta, mas evidênciasrecentes sugerem que

ele e os fosfatos de inositol atuam na sinalizaçãodo controle

da expressão gênica.

Diacilglicero!e proteína quinase C

0 diacilglicemlé produzido, assim como o IP3, sempre que

ocorre a hidrólise de PI induzida por receptores. O principal

efeito do DAG é ativar uma proteína quinase ligada a membrana,

proteína quinas:: C (PKC), que catalisa a fosforilação de

xrárias proteínas intraoelulares (Níshizuka, 1988; Walaas 8:

Greengard, 1991). O DAG, diferentemente dos fosfatos de

inositol, é altamente lipofílico e se mantém na membrana-

Liga-se a um sítio específico na molécula da PKC, que migra

do citosol para a membrana da celula na presença de DAG,

tornando-se então ativada_ Existem 10 diferentes sublipos de

PKC em mamíferos, que tem distribuições celulares distintas

e fosforilamdiferentes proteínas. A maior parte é ativada por

DAC e por níveis muacelulares elevados de Ca”, ambos produzidos

pela ativação de GPCRs. As PKCs são ativadas

também por estares de forbol (compostos altamente irritante».

produzidos por certas plantas, que promovem a formação de 33

34

PIPQ

Fig. 3.11

à”

8

s. Ê

ã c

:à s

ã

à

(Í)

c

GERAIS

DAG

l(1,4,5)P3

PA

Estrutura da iasfatidilinositalbisfosfato

(MP2),mostrando sítias de clivagem por diferentes

fcsfolipases para produzir mediadores ativas. A

clivagem pela fosfolipase A¡ [FLAQ produz ácido araquidõnicc. A

clivagem pela fosfolipase C (PLC) produz inositol trisfosfato (l(1, 4, 5]

Pa) e diacilglicerol(BAG). PA, ácido fosfatldico; PLD. fosfolipase D.

tumores) que têm sido extremamente úteis no estudo das

funções da PKC. Um dos subtipos é ativado pelo mediador

lípídico,ácido araquidórúco (Cap. 17),produzido pela ação da

fosfolípase A¡ sobre os fosfolipídeos da membrana, de modo

que pode ocorrer também a ativação da PKC por agonistasque

ativam aquela enzima. As várias isoformas da PKC, como as

tirosinas quinases, discutidas adiante (p. 37'), agem em muitas

proteínas funcionais diferentes, como canais iônicos, receptores,

enzimas (incluindooutras quinases) fatores de transcrição

e proteínas do citoesqueleto. As quinases, em geral, exercem

uma função central na transdução de sinal e regulam muitos

aspectos diferentes da função celular. A conexão BAG-PKC

fornece um mecanismo pelo qual os GPCRs podem mobilizar

@se etercito de agentes controladores.

Canais iônicos como alvos das proteínas G

Os receptores acoplados a proteína G podem controlar a

funçãode canais iônicos diretamentepor mecanismos que não

envolvem segundos mensageiros como AMPc ou fosfatos de

inositol. A interação direta da proteína G-canal foi demonstrada

pela primeira vez no músculo cardíaco,mas parece que

pode ser um mecanismo geral de controle dos canais de K' e

Ca” (Wickham &.- Clapham 1995). No músculo cardíaco, por

exemplo, os mAChRs sabidamente aumentam a permeabilidade

ao K* (hiperpolarizando assim as células e inibindo a

atividade eletrica; Cap. 21)- Mecanismos semelhantes operam

nos neurônios, onde muitos fármacos inibidores, como os

analgésicos opioides, reduzem a excitabilidade abrindo os

canais de K' e inibindoos de Ca” (Cap. 41). Essas ações são

produzidas por interaçõm diretas entre a subunidade B7 da

G, e o canal, sem o envolvimento de segundos mensageiros.

Sistema Rho/Rho quinase

'l' Esta via de transdução de sinal recém-descoberta (Bishop E:

Hall, 2000) é ativada por certos GPCRs (e também por mecanismos

não GPCR), que se acoplama proteínas G do tipo Guns_ A

6

Duas vias-chave são controladas por receptores através de

proteínas G. Ambas podem ser ativadas ou inibidas por ligantes

fannaoológicos, dependendo da natureza do receptor e da

proteína G.

o AdenililcidaseIAMPc:

-

a adenililciolase catalisa a tomarão do mensageiro

intracelularAMPc

o AMPc ativa várias proteínas quinases que controlam

a função celular de muitas maneiras diferentes, por

meio de fostorilação de várias enzimas, transportadores

e outras proteinas.

0 Foefolipase Cltrisfosfeto de inosilol (lPatldiacilglioerol

(DAG):

-

a

fosfolipase C catalisa a fomiação de dois mensageiros

intracelirlares, IP, e DAG, a partir de fosfolipídeos de

membrana

o IP, atua aumentandoo Ca** cilosólioo livre, pela

liberação de Ca” de compartimentos inlracelulares

o aumento do Ca” livre inicia vários eventos, incluindo

contração. sacado, ativação de enzimas e

hiperpolarização de membranas

o DAG ativa a proteína quinase C. que controla muitas

funções celulares através da fosforilação de várias

proteínas.

As proteínas G ligadas a receptores controlam tarrbám:

o fosfolipase A, (e, portanto, a formação de ácido

araquidonioo e eicosanóides)

o canais iônicos (p. en, canais de potássio e cálcio, afetando

assim a excitabilidadeda membrana, liberação de

transmissores, contraiilidade etc.)

subunidade cr livre da proteína G interage com o _fator dr: tram

do nucleotfdeo guanosina, que facilita a permuta GDP-GT? em

outra GTPase, Rho. A Rho-GDP, que é a forma de repouso, é

inativa, mas quando a permuta GDP-GT? acontece, a Rho é

ativada, e por sua vez ativa a Rho quinase. A Rho quinase fosforila

muitos substratos proteicos e controla uma ampla variedade

de funçõescelulares, incluindoa contração e a proliferação

do músculo liso, a angiogénese e a remodelação sináptica. Por

aumentar a vasocortsbição da artéria pulmonar induzida por

ttipóicia, a ativação da Rho quinase é considerada importante na

patogênese da hipertensão pulmonar (Cap.


Pl

É

*os

O

(B

É

E

_-

í Aümçãclda

.x proteína quinaseC V,

Ácidofosfatítioo

DAG

lnibida

pelo Li*

í " 7 Entradada Ca**

_ ¡ r_ através da membrana¡

"

I(1,3,4)P3

-

05 GERAIS

Enzimasalvo

Fig. 3.13 Controle dos

sistemas efelaores celulares

pela proteína G e segundos

mensageiros. AA, ácido araquidõnioo;

DAG, diadlglioeml; lPa, ¡nosílol

trisfosfato. Estão ausentes nesta

ñgura as vias de sinalização nas

quais as arrestinas é que se ligam

aos GPCRs (e não proteinas G) para

desendear os eventos seguintes

[downstream) (ver o texto).

Segundos

mensageiros

Prlhína

climas*

Efetoras

PK

l T[C1a2+]¡ Eioosalnoicles-

--------

AMFC IF, DAG:b AA

IFE

PKC

¡¡_||:ll

Enzimas, proteínas Protslnas Canais

da transporte etc. contráteis iõnioos

Liberados

como

hormônios

locais

à proteína G

à proteina G

HDMÓLOGA

HETERÓLOGA

36

Fig. 3.14 Dessensibilimç-ãode receptores acoplados

à proteína G (GPCRs). A dessensibilizaçãommóloga

(agonista-especiñca) implica que o receptor ativado seja fosforilado

por uma quinase especlñca (GPCR quinase. GRK). O receptor

fosforilado (P-R) em @uma se liga à arrestina_ o que Itausa a perda

da sua capacidade de se associar a uma proteina G, e a seguir

endocitose, que remove o receptor da membrana. A dessensibilização

heteróloga (cmzada) ocorre como consequência da fosfonlação de

um tipo de receptor, devido à ativação de quinases por mim receptor_

FKA e PKC, proteína quinam A e C, respectivamente.

estrutura do receptor, especialmente na região da terceira alça

intracelular, que confere especificidade a uma certa proteína G,

a partir da qual o restante da via de Iransdução de sinal prossegue.

Isso significariaque, consoante o modelo de dois estados,

discutido no Capítulo 2, todos os agonistas com ação em um

receptor em particular estabilizariamo mesmo estado ativado

(R*) e deveriam ativar a mesma via de transdução de sinal,

produzindo o mesmo tipo de resposta celular. Atualmente esta

claro que essa visão é uma supersimplificação.Em muitos casos,

por exemplo com agonistas que agem em receptores opioides,

ou agonistas inversos no B-adrenoceptor, os efeitos celulares são

qualitativamente diferentes com diferentes ligantes, levando a

crer na existência de mais de um provavelmente

- muitos -

estados R* (às vezes chamado de trafego de agonista ou agonisnro

pmtcrfamxc, Kenalcin, 2002). Isso apresenta profundas implicações

de fato heréticas a muitos farmacologistas,que estão

-

acostumados a pensar sobre agonistas em termos de sua afinidade

e eficácia enada mais; esses fatos abrirão uma nova dimensão

na maneira de entender a eficácia e a especificidade dos

fármacos(Kelly cf ul., 2008)-

Proteínas RAMPs e RGS

7 As proteínas modificadoras da atividade dos receptores

(RAlvfPs, do inglês, receptor actiuity-nrodfyíng profetas) constituem

uma família de proteínas de membrana que se associam

aos GPCRs e alteram suas característicasfuncionais.Foram descobertas

em 1998, quando se verificou que o receptor funcionalmente

ativo de um neuropeptideo, o peptideo relacionadocom

o gene da calcitonina (CGRP) (Cap- 19) consiste em um complexo

formado por um GPCR - chamado receptor semelhante

ao receptor de calcitonina (CRLR, do inglês, calcifonin receptorlike

receptor)

-

que por si não possui atividade, e ou tra proteina

de membrana


Ativação de Flas

Troca GDP/GTP

MEMBRANA

P

38

6

o Receptores para diversos fatores de crescimento incorporam

a tircsina quinase em seu domínio intracelular.

o Receptores de citocinas possuam um dominio intracelular

que liga e ativa quinases citosólicas quando o receptor é

ocupado.

Todos os receptores compartilham uma arquitetura comum,

que consiste em um grande dominio extracelularde ligação

ao ligante, conectado ao dominio intracelularatravés de

uma única hélice transmembrana.

A transdução de sinais geralmente envolve a dimerização

de receptores, seguida de autofosforilaçãcde residuos de

tirosina. Os residuos de fcsfolirosina atuam como

aceptores dos dominios SH2 de várias proteinas

intracelulares, pennitindo dessa maneira o controle de

muitas funções celulares.

Estão mvolvidos principalmente em eventos que controlam

o crescimento e a diferenciação celulares, e atuam

indiretamente por regulação da transcrição gâni.

Duas vias importantes são:

via Ras/Rafiprcteina ativada por mihógencs [MAP]

quinase, que é importante na divisão, crescimento e

- A

- A

diferenciação celulares.

via Jak/Stat, ativada por muitas citocinas, a qual

controla a síntese e a liberaçãode muitos mediadores

inflamatórios.

Alguns poucos receptores de hormônios (p. ex., fator

natriuréticoatrial) possuem uma arquitetura similar e estão

ligados à guanililciclase.


estimulantes de colônia envolvidos nas respostas

imunológicas.

MECANISMOS DA FOSFORILAÇÃO PROTEICA E

CASCATA DAS QUINASES

Um dos mais importantes princípios que

DA

0 Muitos eventos rnediados por receptores envolvam a

fosforilaçãode proteinas, que controla as propriedades

funcionais e de ligação de proteinas intraoelulares.

O A tirosina quinases ligadas a receptores, a tirosina

quinases ativadas por nucleotfdeos cfclicos e as serinaf

treonina quinases intracelulares constituam um mecanismo

de "cascata de quinases' que leva à amplificação dos

eventos mediados por receptores.

o Existem muitas quinases com diferentes especificidades de

substrato, proporcionando a especificidade observada nas

vias ativadas por diferentes honnõnios.

0 A dessensibilàode receptores ligados à proteina G

ocorre em resultado de fosforilação por quinases

especificas de receptores. fazendo com que o receptor se

tome não funcional e seja internaldo.

o Existe uma grande familia de fosfatases que atuam

revertendo os efeitos das quinases.

Outros mecanismos importantes se concentram na _fosfafídilinositaI-,ã-quinase

(PI, quinases, Vanhaesebroeckrf cl., 1997), uma

família de enzimas ubíquas que é ativada tanto por GPCRs

quanto por RTKs e se liga ao grupamento fosfato presence na

posição 3 da P1P¡ para formar a P1P, Outras quinases, principalmente

a proteína

40

COMO AGEM os FÁRMA

O

PFIOTEÍNAS-ALVO

Enzimas Receptores uma¡

RESPOSTAS

Flg. 3.16 Papel central das cascata: de quinases na trnnsduçâo de sinais. As cascalas de quinases (p. ex, aqJelas mostradas

na Fig. 3.15) são ativadas por GPCRs, seja diretamente ou por meio de tiferentes segundos mensageiros, por receptores que geram GMPc, ou por

receptores acoplados a quinases. As cascatas das quiiases regulam diversas proteinas-alvo, que por sua vez produzem uma grande variedade de

efeitos de curto e longo prazos. CaM-quinase, quinase dependente de caWlmodulina; DAG, diacilglioerol;GC, guanililcidase; GRK, GPCR quinase;

IP, inositol trisfosfato; PKA, proteina quinase dependente de AMPc; PKC, proteina quiiase C; PKG, proteina quinase dependente de GMPc.

EA?"

M-ronnrnar 5 Dominio central de lgação ao 5 Região de 5 Dominio de Ilgaçãoao Ilgame 5 Extensão

Fteglão ooatlvadora g DNA com "dedos de 2h00' g dobradlça g Região ooatlvadora de AF2 g C-oermlnal

de AFt ¡ ¡ ¡ Ligação de HSP g

Tipos de recqmres nucleares

--

__ .J PP** 2

l l l

CLASSE l CLASSE Hlenrm CLASSE lI

° PVBSBMBS '10 UNIFESP?! o

prlnchal-nenteendócrino: o preeemes no núcleo

o operam como rlomodlrneroe o

operam como helerodlmems o operam como hetemdlmems (exceto RXR)

-

llgamee prhclpalmeme de RXR t

Ilgameeprlnchalmentede lpídeoe

endócrino:

- alla entidade

o baixa ::lidade

o an, an_ Mn, En, pn p. u, TR,von p. u, PPAR, LXR, Fxn, axa

Fig. 3.17

receptores nucleares. ER,

Receptores nucleares. [A] Estrutura de um receptor nudear, mostrando seus rifererttes domínios. [B] As duas classes ;xincinais de

GERAIS

servado e consiste na estrutura responsável pelo reconhecimento

do e ligação ao DNA No âmbitomolecular, ele comem duas alças

ricas em dedos de zinco, que são alçasricas em cisbeína [ou cisljrta/

42

COMO AGEM os FÁRMACOS: ASPE

de interação tambémforam descobertos.Por exemplo, alguns

receptores podem exercer ações. não genõmicas pela interação

direta com fatores no citosol, ou podem ser covalentemente

modificados por fosforilação ou interações proteínaproteína

com outros fatores de transcrição, e, dessa maneira,

ter sua função alterada (Falkenstemet al., 2000). Além disso,

existem boas evidênciasda existência de receptores de membrana

distintos e outros tipos de receptores que podem se

ligar a alguns hormônios esteroides, como os estrogenos

(Walters é: Nemere, 2004). Essa complexa rede de receptores

e suas interações nucleares e citosólicas operam como um

delicado mecanismoregulador dos lipídeos sanguíneos,bem

como transdutor dos efeitos de hormônios que vêm de tecidos

distantes. Muito ainda resta a ser üclarecido acerca dessa

interessante e complexa família de proteínas receptoras.

CANAIS Iómcos como ALVOS n¡

FÁRMACOS

Nós já discutimos canais iónicos reguladospor

um dos quatro principais tipos de receptores

li antes como

e fármacos.

Existem muitos outros ti os de canais iônicos ue representam

importantes alvos e fármacos, embora e es não sejam

sem

não serem alvos

classificadoscomo "receptora" por

ime iatos de neurotransmissores rápidos.”

A seguir, analisaremos a estrutura e a função de canais

iônicos em nível molecular; seu papel como reguladores da

função celular é descrito no Capítulo 4.

Os íons são incapazes de penetrar na bicamadalipídicada

membrana celular, e só podem atravessa-la com a ajuda de

proteínas transmembranana forma de canais ou transportadores..

O conceito de canais iônicosfoi dmenvolvidona década

de 1950, com base em estudos eleirofisiológicos sobre o

mecanismo de excitação da membrana(ver adiante). A eleuofisiologia,

particularmente a técnica de clmnpeamento de voltagem

(voltage clirmp) (Cap. 4), ainda é uma ferramenta essencial

para o estudo das propriedades fisiológicas e farmacológicas

de canais iônicos.Desde meados de 1980, quando os primeiros

canais iónicos foram clonados por Numa, no Japão, uma

colaboração altamente produtiva entre eleírofisíologistas e

biologistasmolecularesrevelou muitos detalhes sobre a estrutura

e o funcionamento dessas com lexas moléculas. A utilizaçãode

registro "emplacaselada” teh clamp),que permite

o estudo do comportamento de canais individuais em tempo

real, vemsendo particularmentevaliosa na disiinçãode canais

com base em sua eondutãncia e características de controle.

Relatos de Hílle (2001),Ashcroft (2000) e Catterall (2000) dão

mais informações.

Canais iônicos consistem em moléculas proteicas organizadas

para formar poros contendo água que atravessam a

membranae podem mudar seu estado entre aberto e fechado.

A taxa de transferência e a direção do movimento de íons

através do poro são determinadas pelo gradiente eletroquímico

para o íon em questão, o que é função de sua concentração

nos dois lados da membrana, e do potencial da

membrana. Canais iônicos são caracterizadospor:

- sua seletividade por espéciü particulares de íons,

determinada pelo tamanho do poro

revestimento

e a natureza de seu

- suas propriedades de controle (i. e., a natureza do

estímulo que controla a transição entre os estados aberto

e fechado do canal)

- sua arquitetura molecular.

“Na verdade, a distinção entre canais controlados por ligante e

outros canais ionicos e arbitrária_Ao agruparmos canais

controlados por ligantcs com outros tipos de receptor neste livro,

estamos respeitando a tradição histórica estabelecida por

outros, que foram os primeiros a definir receptores no contexto Lailgleârae

ação da acetilcolinana junção neuromuscular. No futuro, o avanço

da biologia molecular pode forçar-nosa reconsiderar essa questão

semântica, mas por ora não há porque não mantermos a tradição

farmacológica.

SELETIVIDADE IôNIcA

Os canais geralmente são seletivos para cátions ou ânions.

Canais cátions-seletivospodem ser seletivos para Na*, fla”ou

IC, ou não seletivos e permeáveis a todos os tres. Os canais de

âníons são principalmente permeáveis a Cl', embora existam

também outros tipos. O efeito da modulação dos canais iônicos

sobre a função celular é discutido no Capítulo 4.

MECANISMO DE COMPORTA

CANAIS CONTROLADOS POR VOLTAGEM

Esses canais se abrem quando a membrana celular é despolarizada.Eles

formam um grupo muito importante, \risto que

constituem a base do mecanismo de excitabilidadeda membrana

(Cap. 4). Os canais mais importantes nesse grupo são

canais seletivos para sódio, potássio ou cálcio.

Via de regra, a abertura (ativação) do canal induzida pela

despolarização da membrana e de curta duração, mesmo

quando a despolarização é mantida. Isso se deve ao fato de

que, em alguns canais, a ativação inicial é seguida de um

processo mais lento de inativação.

O papel dos canais controlados por voltagem na geração

de potenciais de ação e no controle de outras funções celulares

e descrito no Capítulo 4.

CANAIS CONTROLADOS POR LIGANTES

Estes (ver anteriormente) são ativados pela ligação de um

ligante quimico a um sítio na molécula do canal. Neuronansrnissores

rápidos, tais como glutamato, acetilcolina,GABA e

ATP(Caps. 13, 16 e 37'),agem dessa maneira, ligando-sea sítios

no exterior da membrana_ O rewptzrr vrmiloida TRPVlmedeia

o efeito de produção de dor da capsaicinaem nervos sensitivos

(assim como responde ao baixo pH e ao calor; Cap. 41).

Alguns canais controlados por ligantes na membrana

plasmáüca respondem a sinais intracelulares e não a smais

extracelulares; os mais importantes são os seguintes:

o Canais de potássio ativados por cálcio, que ocorrem na

maioria das células, e se abrem, desse modo

hiperpolarizando a celula, quando o [Cal] aumenta_

o Canais de potássio sensíveis a ATP, que se abrem

quando a concentração intracelularde ATP cai por falta

de nutrientes na celula. Esses canais, que são bastante

distintos daqueles que medeiam os efeitos excitatórios do

ATP extracelular,ocorrem em muitas celulas musculares

e nervosas, e também em células secretoras de insulina

(Cap. 30), onde são parte do mecanismo que vincula a

secreção de insulina ã concentração sanguínea de glicose.

Outros exemplos de canais que respondem a ligantes intracelulares

incluem os canais de potássio sensíveis ao ácido

araquidônico e canais de cálcio sensíveis ao DAG, cujas

funções ainda não estão bem mclarecidas.

CANAIS DE LIBERAÇÃO DE CÁLCIO

Estão presentes no retículo endoplasmáticoou sarcoplasmático,

e não na membranaplasmática.Os principais, receptores

de IP; e de iíanodina (Cap. 4), são uma classe especial de

canais de cálciocontrolados por ligantes que controla a liberação

de Cal* de reservas intracelulares.

CANAIS DE CALCIO OPERADOS PELAS RESERVAS

DE CALCIO

Quando as reservas intracelularesde Cal* ütão esgotadas, os

"canais operados pela reserva de calcio” (SOCs) da membrana

plasmática abrem-se para permitir sua entrada. O

mecanismo auavés do qual essa operação ocorre envolve a

mtetação de uma proteína sensor-a de Ca” na membrana do

retículo endoplasmáticocom um canal de Ca” na membrana

plasmática(Poitier 8: Trebak, 2008). Em resposta aos GPCRs 43

FIOS GERAIS

que proirocam a liberação de Ca”, a abertura desses canais

permite que a [C311, permaneça elevada mesmo quando as

reservas estão se esgotando, e também propicia uma via

através da qual as reservas podem ser repostas (Cap. 4)-

ARQUITETURAMOLECULAR nos CANAIS

IÔNICOS

T Os canais iônicos são moléculas grandes e elaboradas. Seus

padrões estruturais característicosforam revelados à medida que

foi se acumulandoconhecimento a respeito de suas sequência e

estrutura, desde meados da decada de 1980, quando o primeiro

canal controlado por ligante (o receptor nicotínicode acetilcolina)

e o primeiro canal de sódio contmlado por voltagem foram clonados.

Os

44

COMO AGEM os FÁRMACOS: ASPECT

inclusive

ALTERAÇÃOoo

MEcANIsMo DE

CCIMPOFITA

BLOQUEIO

oo CANAL

ngm-s do once

BLOQUEIO_

DA INATIvAÇAo

GPCFIs

Segmdos

mensageiros

PNA

PKC

;estomago

BLOQUEIO

oo CANAL

Ancstñslccs locais

Fármacosantlnplláptlcos

(p. mt., hnltolm)

Fármacosamlarrlhnlcos

(p. u., dlscplrnmldn)

Flg. 3.19

Domínios de ligação de fánnaoos dos

canais de sódio controlados por voltagem (Cap. 42). A

multiplicidade, os diferentes sitios de ligação e os efeitos parecem ser

típicos para muitos canais iõnicos. DDT. diclorodífenilticloroetano

(dioofano, um inseücicla bem oontlecido); GPCR, receptor acoplado à

proteína G; PKA, proteina quinase A; PKC, proteina quinase C.

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48

PRINCÍPIOS

Mecanismos de ação dos

fármacos: aspectos celulares -

excitação, contração e secreção


A conexão entre um fármaco que interage com um alvo

molecular e seus efeitos fisiopatológicos, tais como

uma alteração na concentração plasmática de glicose

ou a diminuição do tamanho de um tumor, envolvem

eventos no campo celular. Qualquer que seia sua

funçãofisiológica especializada,as células geralmente

compartilham o mesmo repertório de mecanismos de

sinalização. Nos próximos três capítulos descrevemos

os componentes desse repertório que são particularmente

importantes para que se entenda a ação de um

fármaco na célula. Neste capitulo, descrevemos os

mecanismos que operam principalmente em uma

escala de tempo curta (de milissegundos a horas),

especialmente excitação, contração e secreção, que são

responsaveis por muitas respostas fisiológicas; o

Capitulo 5 trata dos processos mais lentos (geralmente

de dias a meses), incluindo divisão, crescimento, diferenciação

e morte celular, que determinam a estrutura

e constituição do organismo; o Capitulo 6 descreve os

mecanismos de defesa do hospedeiro.

A regulação da função celular em curto prazo

depende, principalmente, dos seguintes componentes

e mecanismos que regulam a concentração de Ca**

livre no citosol [Ca“]¡ ou são regulados por ela:

o canais iãnicos e transportadores na membrana

plasmãtica

o armazenamentoe liberação de Ca" pelas

o

organelas intracelulares

regulação Cafüdependente de enzimas, proteinas

contrãteis e proteinas vesiculares.

Um tratamento mais detalhado dos tópicos apresentados

neste capitulo pode ser encontrado em Nicholls

et al. (2001),Levitan 8¡ Kaczmarek(2002)e Nestler et

al. (2008).

Como o [Ca“]¡ desempenha tal papel fundamental

na função celular, uma grande variedade dos efeitos

dos fãrmacos resulta da interferência em um ou mais

desses mecanismos. Se o amor faz o mundo dos seres

[Ca'*]¡ faz o mesmo com as

humanos funcionar, o

células. 0 conhecimento sobre os detalhes moleculares

e celulares aumentou consideravelmente na

última década, e aqui nos concentraremos nos aspectos

que aiudam a explicar os efeitos dos fármacos.

o [Ca”]¡. Consideraremos aqui os principais mecanismos

pelos quais ele é regulado e, mais adiante, descrevemos

como o [Ca”]¡ controla a função celular. O Capítulo 3 apresenta

os detalhes dos componentes moleculares e alvos dos

fármacos, enquanto os capítulos posteriores apresentam

uma descrição dos efeitos dos fármacosna função fisiológica

integrada.

O estudo da regulação do Ca” deu um passo muito

grande no início da década de 1970 com o desenvolvimento

das técnicas de fluorescênciabaseadas na fotoproteina sensível

ao Ca”, a equorinn, e de corantes como o Fura-Z, que

permitiram, pela primeira vez, que o [Ca2*]¡livre fosse monitorado

continuamente em celulas vivas, com um alto nível

de resolução temporal e espacial.

A maior parte do Cal*na celula em repouso está retida em

organelas, especialmente no retfmlo endoplasvnátitv (RE) ou

sarcoplasmátftu (RS) e nas mitocôndrias, e o nível de [Cal]

livre e mantido baixo, em cerca de 10"? M_ A concentração de

Cal* no liquido tecidual, [Ca¡*],, é de cerca de 2,4 mM,

havendo assim um grande gradiente de concentração que

favorece a entrada de Cah_ A [C311, é mantida baixa (a) por

mecanismos de transporte ativo que ejetam o Ca” do citosol,

através da membrana plasmática,e o bombeiampara o RE,

e

assunção oo CÁLCIO INTRACELULAII

Desde a famosa observação casual do tecnico de Sidney

Ringer, que usando água da torneira, e não água destilada,

para a solução nutritiva de corações isolados de sapos permitia

;à e eles continuassema apresentar contrações, o papel

do Ca i como um regulador :essencial da função celular

nunca mais foi questionado. Muitos fármacose mecanismos

fisiológicos operam, direta ou indiretamente, influenciando

u_

Membranaplasmática

Flg. 4.1 Regrlaçõo do cálcio Intraoelular. Princbeisvias de transferência de Ca** para dentro e para fora do oitosoi e reticLIo endoplasmático

em uma oéiulatipi (ver o texto para mais detalhes). Setas pretas: notas de entrada para o oitosol. Setas azuis: rotas para fora do dtosol. Setas

venneltas: mecanismos reguladores. O status do estoque de Ca** no reliwb endoplasrnátioo (ER) é monitorado pela proteina sensora Stimt, a qial

'Iiterage diretamente com o nal de cálcio operado por armazenamento(SOCs, do inglés, atoreoperared oaicíum drama!) de modo a promover entrada

de Ca” quando os estoques no ER se depletam. Normalmente, a [C321, e mantida em cerca de 10" mol/l na oélula 'em repouso”. As rnitooõnúias (não

mostradas) também funcionam como organeias de amuazenamenm de Ca”, mas só liberam esse Ca** em condições patológicas, oorno a quemia (Ver o

texto). Também existem evidências de um estoque intraoehlar (não mostrado) ativado pelo segundo mensageiro ácido niootinioo dnuoleotideofosfato.

GPCR, receptor acopladoà proteina G (G-protein-cwpledreceptor); IP,, trisfosfam de inositol; IPB, receptor de trisfosfato de inositol; LGC, canal de

oátion operado por ligante (ligand-gated oaioium channel); NCX, transportador de troca Natcazt PMCA, caitATPase de membrana plasmática fpfasma

membrana (If-Almas); RyR, receptor de rianodina; SERCA, APTase do retiouio sarmplasmátiooiendoplasmátioo(saroqolasmio/endopíasmicretioulum

AlPasa); VGCC. canal de cálcio operado por voltagem (voltage-gemcaioium channel).

cálcio controlados por voltagem são altamente seletivos para

o Ca” (mas também podem transportar íons Ba”, que com

frequência são usados como um substituto em experimentos

eletrofisiológicos), não conduzindo Na' ou K2 eles estão

sempre presentes em células excitáveis e fazemcom que o Ca”

entre na célula sempre que a membrana for despolarizada,

como, por exemplo, por um potencial de ação propagado.

Uma combinação de critérios eletmfisiológicos e farmacológicos

revelou cinco subtipos distintos de canais de cálcio

controlados por voltagem: L, T, N, P/Q e RJ Os subtipos

variam com relação à sua cinética de ativação e desativação,

seu limiar de voltagem para ativação, sua condutânciae sensibilidadeaos

agentes bloqueadores, conformepode ser visto

na Tabela4.1. A base molecular dessa heterogeneidadejá foi

parcialmente elucidada. As principais subunidadesformadoras

de poros (denominadas a1, Fig. 3.4) apresentam pelo

menos 10 subtipos moleculares, sendo associadas a outras

subunidades (B, y, ô) que também apresentam diferentes sub-

IP e Q são tão sentelhantes que eles geralmente são considerados

em conjunto. A terminologia é menos do que poética: o L

50

MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS: ASPECTOS CELULARES _

ExCITAÇÃo,

Co

Característica

Localização e função

Efeitos dos fármaco¡

Limiar' de ativação alto.

Inativação lenta

Lirriar de ativação baixo

lnativaçáolenta

Lirriar baixo

lnativaçáo rápida

Lirriar de ativagáo baixo

Inativação lenta

Lirniarbaixo

Inativaçãorápida

Ativadodiretamente no

músculo estriadoacavés

do reoeplorde

di-hidropiridiiasdos

túbulosT

Ativadopor sensorproteico

que monitora o nível dos

estoques de Ca** no retlculo

endoplasrnátioo

Merrbram plasmátioaemmuitas

centos

Priicipalfontede Cfpara a

mntraçaodos músculos liso e

rdlaco

Princiialfonte de Ca** para a

liieraçãode transmissores

pelas terminações nervosas

Bloqueadopordl-hldroptldlnas,

verapamll, dllllaoecn.

Calolseptlna(peptideo de veneno de

Serpente)

Ativadopor BayK8644

Bloqueadopela or-oonotoxtna.

(componentedo venenodo caracolmarinho

Conus) e zloonotlda(preparação

comercializadade m-oonotoxinausada

no controleda dor) (Cap. 41)

Distribuiçãoampla. Importante Bloqueadopelo rnhefradll

no marca-passordiacoe r1os

atrios (tem participaçãoem

arritmias).e também nos padrões

de disparo neuronal

TerminaçñesIIBIVOSBS

Liberaçãode transmissores

Neurtlnios e dendritios

Controle de padrões de disparo

Locaizadonorettwlo

endoptasmáticotsarooplasmátim

Medeiaaliberaçãodeca”

proúrzida pelaativagáode

GPCR

Locaizado no retlculo

Bloqueadopela co-agaloxlna

(componentedo veneno da aranha de

leia-em-funil)

Nãoé alvo diretodetámaoos

Sãooonheddossiglasbloqueadores

experimentais

Rrspondeaagonistaseantagonistas

do GPCRem diversascélulas

Ativadopela cafeína(altas

endoplasmáticotsarcoplasrnátioo concentrações)

Medeia a liberaçãode Ca** Blorqueadopela rtanodlnaevocada

pelo Ca” no músculo Mutaçoes podem levaráhipertennia

Também é ativado pelo segundo malüm ¡ndulida Pílrfátmams

mensageiroADPciclico-nbose

Localizadona membrana

plasmática

Ativadoinciretamenlepor agentes

que depletam os estoques intracelulares

(p. ex.. agonistasdo GPCR,

Iilülaarsiml

Não é alvo dieta de fármacos

cátions. Nesse aspecto, o mais importante é o receptor de

glutamato do tipo NlvfDA (Cap. 37), que apresenta permeabilidadeao

Cal* particularmente alta, sendo contribuinte de

grande importancia para a captação de Ca” pelos neurônios

pós~sináptzicos (e também pelas células gliais) no sistema

nervoso central. A ativação desse receptor pode facilitaruma

entrada de Ca” tão grande que a célula morre, principalmente

pela ativação de proteases dependentes de Ca”, mas

também pela ativação da apoptose (Cap. 5). Esse mecanismo,

chamado exrvítofoxíddrzde, provavelmenteparticipa de diversas

doençasneurodegenerativas(Cap. 39).

Por muitos anos houve discussões. sobre a existência de

"canais operados por receptores" no músculo liso que

respondem diretamente a mediadores como a epinefrina

(adrenalina),acetilcolinae histanuna. Atualmente estima-se

(Berridge, 2009) que o receptor P224 (Cap. 3), ativado pelo

ATP, é o único exemplo de um verdadeiro canal operado por

ligantes no músculo liso, constituindouma importante porta

de entrada para o Ca”. Como mencionado anteriormente,

muitos mediadores atuam em receptores ligados a proteína

G e afetam indiretamente a entrada de Ca”, principalmente

regulando Os canais de cálcio ou de potássio controlados por

voltagem.

CANAIS DE CÁLCIO OPERADOS POR

ARMAZENAMENTO (SOCs)

Os SOCs são canais de muito baixa condutãncialocalizados

na membrana plasmática que se abrem para permitir a

entrada quando as reservas no RE estão reduzidas, porém

não são sensíveis ao [Ca2*]¡ citosólico. Recentemente, verificou-se

que o vinculo entre o RE e a membrana plasmática

-

que por longo tempo foi um quebra-cabeças

- envolve

uma proteina sensora de calcio (Stim1) da membranado RE,

a qual se conecta diretamente a proteina do canal (Until) da

membranaplasmática (Clapham, 2007).

Da mesma forma que os canais do RE e do RS, esses

canais podem ampliñcar o aumentodo [Ca¡*]¡, graças à liberação

do Ca” dos locais de armazenamento.Por enquanto,

conhecemos apenas compostos experimentais capazes de

bloquear esses canais, mas os pesquisadores estão tentando

desenvolver bloqueadores específicos para uso terapêutico

como relaxantes da musculatura lisa.

MECANISMOS oe mnusâo os CÁLCIO

O transporte ativo de Cal* para fora da célula, através da

membrana plasmática, e para dentro da célula, através da 51

IOS GERAIS

membrana do RE ou do RS, depende da atividade de uma

ATPase dependente de Cal* distinta, semelhante ã ATPaseI

dependente de Na'/K'que bombeiaNa' para fora da célula

em troca de Ki A tapsigargina (derivada da planta meditarrãnea

'Hrepsia gargantas) bloqueia especificamente a bomba

do RE, levando à perda de Cal* do RE. É uma ferramenta

experimental útil, porém sem significado terapêutico_

O cálciotambém é retirado da celula em troca pelo Na* pelo

mecanismode troca NiY-Ca”. Esse transportador já foi identificado

e clonado e (como era de se esperar) tem diversos subtipos

moleculares cujas funções ainda não são conhecidas. O

transportador transfere três íons de Na* em troca de um íon de

Ca”, produzindo uma corrente resultante de despolarização

enquanto transporta o Ca”. O gradienteeletroquímicodo Nat

e não a hidrólise de ATP, fornece a energia para

a extrusão de

Ca”. Isso significaque uma redução no gradientede concentração

de Na', decorrente da entrada desse íon, reduz a extrusão

de Cal*pelo transportador, levando a um aumentosecundário

na [Call, um mecanismo que e partimilamrmte importante

no músculo cardíaco(Cap. 21).A digoxina,que inibea extrusão

de Nai atua no músculo cardíaco dessa maneira (Cap. 21),

levando ao aumentodo [Ca¡*],.

MECANISMOS n: LIBERAÇÃO n¡ CÁLCIO

Existem dois tipos principais de canais de cálcio na membrana

do RE e do RS que desempenham um papel importante

no controle da liberação de Ca” dessas reservas.

o O receptor de trisjJsfato de inositol (IP3R) e ativado pelo

trisfosfato de inositol (IPJ), um segundo mensageiro

produzido pela ação de diversos ligantes nos receptores

acopladosa proteína G (Cap. 3). O IPJR é um canal

iônicoregulado por ligante, apesar de sua estrutura

molecular ser diferente da estrutura dos canais

regulados por ligantü da membranaplasmática

(Mikoshiba, 2007). Esse é o principal mecanismopelo

qual a ativação dos receptores acoplados ã proteína G

leva a um aumentodo [Ca¡*]¡.

o O receptor de rirzmütna (RyR, do inglês, ryrmodtne receptor) é

assim chamado porque

foi identificadoirucziahnmte

atravü do bloqueio especifico causado pelo alcaloide

vegetal rianodina. Ele é particularmente importante no

músculo esquelético, onde existe um acoplamentodireto

entre os RyRs do RS e os receptores de dí-Iridropiridtnados

túbulos T (ver adiante); esse acoplamentoresulta na

liberação de Cal' após um potencial de ação na fibra

muscular. Os receptores de rianodina também estão

presentes em outros tipos de células que não possuem

túbulos T; eles são ativados por urna pequena elevação no

[(1321,, produzindo o efeito conhecido como Itberapío de

início induzidapor cálcio (CICR, do inglês, odeiam-induced

Lithium release), que arnplifica o sinal de Ca” produzido

por outros mecanismos,tais como a abertura de canais de

cálcio na membranaplasmática.A CICR significa que a

liberaçãotende a ser regeneratíxra, pois uma emissão

52

MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS: ASPECTOS CELULARES -

EXCITAÇÃO,

C0

4°""

"Mandic

Canais do

potássio em

"rnpousn"

muuuoequno Extraoelrlar

v

Ma* 12mmorn '- 145mmoIJ1

.-

K* tãommolü $121..." 2,4 mmoln

C32' OJHMOVÍ

54


EXCITAÇÃO,

co

(mmhotcnf)

Condutàncla

8

N]D

5

c:

Tampo (ms)

Flg. 4.5 Comportamento dos canais de sódio e

potássio durante a condução de um potencial de

ação. Ocorre a abertura rápida dos canais de sódio na fase de

ascensão do potencial de ação. A abertura tardia dos canais de

potássio e a inativação dos nais de sódio usam a repolarização.

E., potencial de membrana; 9,., gx, condutancia da membrana ao

Na* e K'.

O mecanismo anterior, baseado no trabalho de Hodgkin

e Huxley, realizado há 60 anos, envolve somente os canais

de Na' e K'. Os canais de cálcio controlados por voltagem

(Hills, 2001) foram dücobertos posteriormente (Fig. 4.1).

Eles funcionam basicamente da mesma maneira que os

canais de sódio; contribuem para a geração do potencial de

ação em muitas células, especialmente as células cardíacas e

musculares lisas, mas também nos neurônios e nas celulas

secretoras. A entrada de Ca” através dos canais de cálcio

controlados por voltagem desempenha um papel muito

importante na sinalização intracelular, como descrito

anteriormente.

FUNÇÃO nos CANAIS

Os padrões de disparo das celulas excitáveis variam amplamente.

As fibras musculares esquelêticas estão em repouso,

a não ser que sejam estimuladaspela chegada de um impulso

nervoso à

junção neuromuscular. As fibras musculares

cardíacas disparam espontaneamente a uma frequência

regular (Cap- 21). Em condições normais, os neurônios

podem ficar em repouso ou podem se despolarízar espontaneamente,

regularmente ou em salvas; as célulasmusculares

lisas apresentam uma variedade semelhante de padrões de

disparo. A frequencia com que potenciais de ação ocorrem

nas diversas células também varia muito, dade 100 Hz ou

mais nos neurônios de condução rápida, até apenas cerca de

1 Hz, nas células musculares cardíacas.Essas grandes variações

funcionais refletem as diferentes características dos

canais de íons exprasos nos diversos tipos celulares. As

flutuações rítrnicas de [Call fundamentam os diferentes

padrões de disparo que ocorrem nos diferentes tipos celulares

(Berridge, 2009).

Fármacosque alteram as característicasdo canal, seja interagindo

diretamente com o canal ou indiretamente, através

de segundos mensageiros, afetam a função de muitos sistemas

orgânicos, incluindo os sistemas nervoso, cardiovascular,

endócrino, rüpiratório e reprodutor, sendo um tema

frequente neste livro. Aqui descrevemos alguns mecanismoschave

envolvidos na regulação das células excitáveis.

Em geral, os potenciais de ação são iniciadospor correntes

na membrana que causam a despolarização da célula. Essas

correntes podem ser produzidas pela atividade sináptica,

pela aproximação de um potencial de ação vindo de outra

parte da celula, por um estímulo sensorial ou pela atividade

espontânea de um marca-passo. A tendência dessas correntes

para iniciar um potencial de ação é governadapela excifabilidade

da celula, que depende principalmentedo estado (a) dos

canais de sódio e/ou calcio controlados por voltagem e (b)

dos canais de potássio da membrana em repouso. Qualquer

evento que

aumente o número de canais de sódio ou cálcio

disponiveis, ou que reduza seu limiar de ativação, tende a

aumentar a excitabilidade, enquanto, aumentando a condutância

de repouso ao K*, ela se reduz. Agentes que fazem

o inverso, bloqueando os canais ou interferindo na sua abertura,

terão o efeito oposto. As Figuras 4.6 e 4.7 e a Tabela 4-1

apresentam algunsexemplos. As mutações herdadas nas proteínas

dos canais são responsáveis por uma grande variedade

(a maioriarara) de distúrbiosneurológicose outras alterações

genéticas (Ashcroft, 2000, 2006).

USO-DEPENDÊNCIA E VOLTAGEM-DEPENDÊNCIA

T Os canais controlados por voltagem exisbem em tres estados

funcionais (Fig. 4.8): en: repouso (durante o potencial de repouso

normal eles permanecem fechados), afirmado (a despolarização

breve favorece sua abertura] e i-rxatimdo (estado de bloqueio

devido a uma oclusão tipo alçapão na abertura do canal,

efetuada por um apêndicemóvel situado na porção intracelular

da proteína do canal). Muitos canais de sódio ficam no estado

inativadodepois da passagem do potencial de ação; depois que

o potenda] de membrana retorna a seu valor de repouso, os

canais inativadosdemoram para retornarao estado de repouso,

ficando assim disponíveis para nova ativação. Enquanto isso, a

membrana está temporariamente refratária. Cada potencial de

ação faz com que os canais passempor esse ciclo de tres estados.

A duração do periodorefratáriodetermina a frequênciamáxima

dos potenciais de ação. Fármacos que bloqueiam os canais de

sódio, como os anestésicos locais (Cap. 42), medicammtos

antiarrítlnicos (Cap. 21) e antiepileplicos (Cap. 44), normalmente

apresentam uma afinidade seletiva para

estados funcionais do canal, e, em sua presença, a proporção de

canais no estado de alta afinidade é aumentada.Fármacos que

se ligam fortemente aos canaisinativados,favorecendoa adoção

desse estado, são particularmenteimportantes, pois pmlongam

o período refratário,reduzindo a frequênciamáxima de geração

dos potenciais de ação_ Esse tipo de bloqueio é chamado usodependcrttr

porque a ligação desses fármacosaumentaem função

da frequência de disparo do potencial de ação, que governa a

taxa pela qua] os canais inativados -

e, consequentemente,

um desses

sensíveis ao fármaco - são gerados. Isso é importante para

alguns fármacosantiarritmicos (Cap. 21) e antiepilépticos(Cap.

44), pois disparos de alta frequência podem ser inibidos sem

afetar a excitabilidadeem frequências normais. Os fármacos

que bloqueiam rapidamente os canais de sódio em repouso

EXCITAÇÃO

canais hlblnórlos operados por voltagem

cannls concluída-Inaoperados por voltagem

K1-

K4-

Canais "um repouso'

_

Canais operados por crí

K*

canais «Históriascontrolados por ligamos

canal:controlados por ATP

°UTH°SUG^NTES

í

K+

Canal:hlbllaódos apurados por Ilgnntn¡

CI'

í 0,_

w/ í

INIBIÇÃO

Flg. 4.6 Canais iônioos associados a efeitos excitatóños e inibitóriosda membrana e alguns fármacose outros

ligantes que os afetam. Os quadros verdes mostram os agentes que abrem os nais, enquanto os agentes bloqueadores e inibítóriosestão nos


EXCITAÇÂO,

c

Tltrantllamõnlo

nl-Amlnoplrldnn

Repouso Aberto inativado

Favorecldo pela Na*

dospolartzação ¡

@É

m. m

--o

<Ó

lento

.

o

O

r Fármaco

A

.

. bloqueador

% Partlcula da Inanvaçao

'

a

ir

l.l

c t

v

Í

5

Ó

Flg. 4.? Sítios de ação de fámtaeos e toxinas que

afetam os canais envolvidos na geração de potenciais

de ação. Muitos outros mediadores afetam esses canais

indiretamente, através de receptores de membrana, por fosforilaçào ou

alteração de sua expressão. STX_ saxitoxina; TTX,tetrodotoxiia.

Estudos fisiológicos demonstraram que os canais de

sódio do coração e do músculo esquelétíco diferemem vários

aspectos dos canais dos neurônios. Em particular, os canais

de sódio cardíacos (e também alguns neurônios sensiüvos)

são relativamente insensiveis à TD( e sua cinética é mais

lenta, quando comparados à maioria dos canais dos neurônios.

Já foram identificados nove subtipos moleculares dis»-

tintos, mais do que o suficiente para explicarsua diversidade

funcional.

Além dos bloqueadores de canais como a tetrodotoxína,

outros compostos afetam o controle e a inativaçãodos canais

de sódio. Por exemplo, o alcaloide vegetal veratridina e o

veneno da pele de sapo balracotoxinacausam ativação persistente,

enquanto inúmeras toxinas provenientes de escorpiões

impedem a inativação, mecanismos os quais aumentam

a excitabilidadeneuronal.

Agentes terapêuticos que bloqueiam os canais de sódio

incluem os anestüicos locais (Cap. 42),fármacosantiepilépticos

(Cap. 44) e antiarrítmicos (Cap- 21). A ação bloqueadora

dos canais de sódio desses agentes foi descoberta, na maioria

dos casos, muito depois do reconhecimento de suas aplicações

clinicas; muitos deles não possuem especificidade, produzindo

uma grande variedade de efeitos mdesejáveis. O

uso de mutações induzidas em canais de sódio clonados

expressos em linhagens de células está revelando quais

regiõü da grande molécula do canal estão envolvidas na

ligação a determinadosagentes, conhecimento que deve per-

Fig. 4.8 Estados de repouso, ativado e inativado

dos canais operados por voltagem exemplificados

aqui pelo canal de sódio. A despolarização da membrana

usa uma rápida transição do estado de repouso (fechado) para o

de ativação (aberto). A partícula de inativação (parte do dominio

intraoelular da proteina do canal) é, então, paz de bloquear o canal.

Os fánneoos bloqueadores (p. ex., anestésicos locais e anliepilépliaos]

geralmente mostram preferência por um dos trás estados do

nal, afetando, assim, seu comportamento cinétioo, com implicações

para sua utilizaçãocllni.

mitir o desenvolvimento de fármacos mais específicos no

futuro.

CANAIS DE POTÁSSIO

Em uma célula em repouso típica (ver anteriormente), a

membranaé seletivamente permeável ao K' e o potencial de

membrana (cerca de -60 mV) é relativamente positivo em

relação ao potencial de equilíbriodo K* (cerca de -90 mV).

Essa permeabilidadede repouso ocorre porque os canais de

potássio estão abertos. Se mais canais de sio se abrirem,

ocorre a hiperpolarizaçãoda membranae a celula é inibida,

enquanto ocorre o oposto se os canais de potássio forem

fechados. Além de afetarem desse modo a excitabilidade,os

canais de potássio também desempenham um papel importante

na regulação da duração do potencial de ação e no seu

padrão temporal de disparo,- juntos, esses canais desempenham

um papel fundamentalna regulação da função celular.

Como foi mencionadono Capítulo 3, o número e a variedade

de subtipos de canais de potássio são extraordinários, indicando

que a evolução foi impelida pela vantagem biológica

que se alcançar-iacom variações sutis nas propriedada funcionais

desses canais. Um resumo recente lista mais de 60

subunidades formadoras de poros, além de outras 20 subunidades

auxiliares. Uma demonstração evolucionãria

impressionante, mas talvez difícilde ser compreendida por

muitos de nós. Aprüentamos aqui um resumo dos principais

tipos farmacologicamertteimportantes. Para mais detalhes

e informações sobre os canais de potássio e os diversos

fármacos e toxinas que os afetam, ver Shieh et a1. (2000), e

Ienkinson (2006). 57

ÍPIOS GERAIS

classe

estrutural'

subtipos

_

f

uncronsrs

_h

Funções

Efeitos de fármacos

comentários

Controlados por

miragem (BT, 1P)

Relilicadoresde

entrada (ZT, 1P)

Donrlnio de dois

poros (4'I', 2P)

Canais de potássio

controlados por

voltagem

Alivados pela

proteina G

sensíveis ao ATP

Diversos subtipos

foram irlentiñcarios

(TWIK,TRAAK,

TREK, TASK etc.)

Repolarizaçãodo potencial de

ação

Limita a frequência máxima de

disparo

inibiçãoapós estímulos que

aumentam a [C321

Medeiam efeitos de diversos

GPCRs que causam inibição por

aumentoda oondutáncia ao K*

Emorrtrados em mritas célrlas.

Os canais abrem-se quando a

[ATP] está baixa, causando

inibição

Importantes no controle da

secreção de insulina

A maioria é insensível à

voltagem; algms encontram-se

abertos normalmente e

wrrlribuem para a oondutânciaao

K* 'em repouso"

Modulados por GPCRs

Bloqueados por tetreetllnmõnlo e

d-amhoplrldlna

Deterrninados subtipos são bloqueados

pelas dendrotmrlnas (do veneno da

serpente manha verde)

Detennirados subtipos são bloqueados

pela apamlna (do veneno da abelha) e

carlbdotoxlna (do veneno do escorpião)

Agonistas e antagonistas dos GPCRs.

Sem imeraçbesdiretas inportantes

A associação de um subtipo com o

receptor de sulfoniureia resulta na

modulação por esses fánnaoos (p- ex.,

gllbenclamlda).que fecham os canais, e

pelos fánnaoos que abrem os canais de

potássio (p. ex, rllasóxldo, plnacirlll),

que relaxam o múscrlo liso

Certos srblipos são ativados por

anestésioos voláteis (p. ex, hslotmo)

Não existem agentes bloqueadores

seletivos

Modulados pelos agonistas e antagonistas

de GPCRs

No coração, os

subtipos incluem os

canais HERG e LQT

que estão envolvidos

em anitmias

congênitas ou

induzidas por

fámracos. Outros

subtipos podem estar

envolvidos em lomras

hereditária de

epilepsia

Importantes em muitos

tecidos excitáveis para

irritar disparos

repetitivos; presentes

também em célrlas

secretoras

Outros nais de K*

retiñdores de

entrada são

importantes nos rins

Descobertas

recentemente; nosso

conhecimento a

respeito deles ainda é

escasso

GPCR, receptor acophdoà proteina G( receptor).

'As eslrulilasdoscamisde potássio (Fig. 3.17) sáodeliiidas descordo como númerodehelioestransrnembrana(T) e de alastomadoresde poros (P) em cada srbunirladeu.

Os uteis funcionaiscontemcinemassubuidades (geralmentequatro),que podem ser idãnlicasou distantes, e que gerànarrte estãoassociadasa submidadesacessórias(B).

'Foram identiiicadastiveram variantes mutantes em cada subtipo irnrzional, que geralmente estão restritas a determinadas células e tecidos- Ama rio se aba o emitindo

ñsiclógioo e famuoolúgicodessa lneterogeneidade.

T Os canais de potássio são divididosem três classes principais

(Tabela4.2)*

58

MECANISMOS DE AÇÃO oos FÁRMACOS: ASPECTOS CELULARES -

EXCITAÇÃO,

co

o As células excitáveis geram um potencial de ação do tipo

tudo-ou-nada em resposta à despolarização da membrana.

Isso ocorre na maioria dos neurônios e celulas musculares,

mas também em algumas celulas glandulares.A base iônica

e a evolução temporal da resposta variam confomte o tecido.

A resposta regenerativa é resultado da uma conente de

despolarização associada à abertura dos canais de cátions

(principalmente Na* e Cafj dependentes de voltagem. Ela

e encerrada com o fechamento espontâneo desses nais

acompanhado da abertura dos canais de potássio.

Existem muitas variantes moleculares de canais operados

por voltagem, com funções especllicas em diferentes tipos

celulares.

A membrana da célula 'em repouso' é relativamente

penneável ao K', mas impemteável ao Na* e ao Ca”.

Fánnaoos ou mediadores que abram os canais de potássio

reduzem a exdtabilidadeda membrana. Os inibidoresdos

nais de Na* ou Ca** tem o mesmo efeito. 0 bloqueio de

canais de K* ou a ativação dos canais de Na* ou Ca”

produz aumentoda exdtabilidade.

As celulas do músculo cardíaco, alguns neurônios e

algumas células musculares lisas geram potenciais de ação

espontâneoscuja amplitude, frequência e ritmo são afetados

por fánnaoos que afetam a função dos canais iônicos.

efeitos de fármacos, enquanto a contratilidade do músculo

estriado raramente é afetada por fármacos.

Apesar de o fundamento molecular básico da contração

ser semelhante em cada caso, ou seja, a interação entre a

actinae a miosina com a energia derivada do ATP e iniciada

por um aumento do [Ca1*]¡, existem diferenças entre esses

três tipos de músculo responsáveis pelas diferentes reações

a fármacose mediadores químicos.

Essas diferenças (Fig. 4.9) envolvem (a) a conexão entre

os eventos na membranae o aumentodo [Cal] e (b) o mecanismo

pelo qual o [Ca”]¡ regula a contração.

MúscuLo ESQUELÉTICO

O músculo esquelético possui um arranjo de túbulos T transversais

que se estendem da membrana plasmáticapara o interior

da célula. O potencial de ação da membrana plasmática

depende de canais de sódio controlados por voltagem, como

na maioria das células nervosas, e se propaga rapidamente de

seu ponto de origem, na placa motora (Cap. 13), para o restante

da fibra muscular. A membrana do túbulo T contem

canais de cálcio do tipo L, que respondem à despolarização

da membranaconduzida passivamente ao longo do túbulo T

quando a membranaplasmáticaé invadida pelo potencial de

ação. Esses canais de cálcio estão muito próximos dos receptores

de rrkmodina(RyRs;Cap. 3) na membranado RS adjacente,

e sua ativação causa a liberação de Ca” do RS. Existem evidências

de um vínculo direto entre os canais de cálcio do

túbulo T e os RyRs do RS (comomostra a Fig- 4.9); entretanto,

a entrada de Ca” através dos canais do túbulo T na zona

restrita entre esses canais e os RyRs associados também pode

o

hipoglicemiantüque estimulam a secreção de insulina

por bloqueio desses canais; Cap. 30) e relaxantes da

musculatura lisa, como o crumacalime o diaztúxido, que

abrem os canais (Cap. 22).

Canais de potássio com domínio de dois poros, com

quatro hélices e duas alçasP (revisão de Goldstein et

rrl-, 2001). Eles apresentam retificação de saída,

exercendo uma forte influênciarepolarizadoraque se

opõe a qualquer tendencia de excitação. Eles podem

contribuir para a condutãnciade K' em repouso em

muitas celulas, sendo suscetíveis à regulação através

das proteínas G; determinados subtipos foram

implicados na ação de anestésicos voláteis, como o

halotano (Cap. 40).

;anormalidades hereditárias dos canais de potássio (canalepatias)

contribuempara o crescente número de doençascardíacas,neurológicase

outras- Entre elas, cita-se a síndrome do

QT longo, associada a mutaçõü nos canais de potássio controlados

por voltagem do coração, causando episódios de

parada ventricular que podem causar morte súbita. Alguns

tipos de surdez e epilepsia familiares estão associados a

mutações nos canais de potássio controlados por voltagem

(Ashcroft, 2000, 2006).

CONTRAÇÃOmuseum

Os efeitos dos fármacos sobre o mecanismo contrátil do

músculo liso formam a base de muitas aplicações terapêuticas,

pois o músculo liso é um componente importante da

maioria dos sistemas fisiológicos,incluindoos vasos sanguíneos

e os tratos gastrintestinal, respiratório e urinário. Por

muitas décadas a farmacologia do músculo liso, com sua

marca registrada tecnológica

-

o banho de órgão isolado

- manteve-se no centro do palco farmacológico,e nem o

tema nem a tecnologia tem mostrado sinais de cansaço,

mesmo tendo o palco ficado bem mais cheio- A contratilidade

do músculo cardíaco também é alvo de importantes

60

*

GERAIS

'

Bloqueadores

_

i

MECANISMOS DE AÇÃO oos FÁRMACOS: ASPECTOS CELULARES -

EXCITAÇÃO,

co

CONTRAÇAO

Agmmn¡

p

Nurgpingfrin¡

Histamina

Ammsim

m

¡

_

dos

CEISÍS dl CÕÍCÍO

'

'

l¡

ATP

PLC

r --\\

.os e

_

Ca2+ Ca2+ Na+

O. O9Mu

2 i

.K

l

u o

_

l

l

l

l

I

l

.

,

a o

xx

GERAIS

6

o A contação muscular ocorre em resposta a um aumento

da [Ca2']..

o No músculo esquelético, a despolarizaçãocausa rápida

liberaçãode Ca” do retlculc sarcoplasmático (RS): no

músculo rdlaco, o Ca” entra através de nais

controlados por voltagem, e essa entrada inicial

desencadeia liberaçãoadicional do RS; no músculo liso, o

sinaldeCrPsedeveemparheàentradadoCa”*eem

pane à liberação do lcn do RS mediada pelo trisícsiatc de

inositol (IPs).

No músculo liso, a contração pode ooorrer sem potenciais

de ação, por exemplo, quando um agonista nos receptores

acoplados à proteina G leva à fonnação de IPs.

A ativação do mecanismo ccntrátil do músculo liso envolve

a fosforilaçãoda cadeia leve da micsina, um mecanismo

regulado por uma variedade de sistemas de segundos

mensageics.

62

c

Mediadores produzidos em função da demanda e que

são liberadosatravés de difusão ou de transportadores

presentes na membrana. Esse grupo inclui o óxido

nítrico (Cap. 20) e muitos mediadores lipídicos (p. ex.,

prostanoides, Cap. 1?, e endocanabinoides,Cap. 18).'

Os íons cálcio desempenham um

papel

essencial nos dois

casos, pois uma elevação no [Ca *], imcia a exocitoae e

também e o principal ativador das enzimas responsáveis

pela síntese dos mediadores difusíveis.

Além dos mediadores que são liberados pelas celulas,

alguns são formados a partir de precursores no plasma, e

dois exemplos importanta são as cinimrs (Cap. 17) e a angiotensina

(Cap. 22), peptídeos produzidos pela clivagem de

proteínas circulantes.

EXOCITOSE

A exocitose, que ocorre em resposta a um aumentodo [Ca”]¡,

é o principal mecanismo de liberação de transmissores (Fig.

4.11) nos sistemas nervosos periférico e central, assim como

nas células endócrinas e mastócitos. A secreção de enzimas

e outras proteínas pelas glândulas exócrírtas e gastrintestinais

e pelas células endoteliais é feita de maneira semelhante.

A exocitose (Burgoyne «Sr Morgan, 2002) envolve a

fusão entre a membrana das vesículas sinápticas e a super-

Hde interna da membrana plasmática. As vesículas estão

preenchidas com transmissores armazenados, e a liberação

é feita em "pacotes" definidos, ou quanta, cada um representando

o conteúdo de uma única vesícula. As primeiras

evidências desse processo (Nicholls et ai., 2000) vieram do

trabalho de Katz e colaboradores na década de 1950, que

placa terminal"

registraram "potenciais mirtiaturas de

espontâneosemjunçãoneuromuscular de sapo e mostraram

que cada um resultava da liberação espontânea de um

"pacote" de um transmissor, a acetilcolina- Eles também

mostraram que a provocada pela estimulação do

nervo ocorria pela liberaçãosincrônica de várias centenas de

quanta, sendo altamente dependente da presença de Ca” na

solução do banho. Estudos de microscopia eletrônica forneceram

evidàicias inequivocas de que os quanta representavam

as vesículas liberando seu conteúdo por exocitose.

*Tambémpode ocorrer liberação,mediada por carreadores, de

neurotransmissoresarmazenadosem vesículas, mas esta e

quantitativamente menos significativa do que a exocitose (Cap. 13).

Flg. 4.11

Papel da exocitose, transporte mediado

por carregadores e difusão na liberação de mediadores.

O principal mecanismo de liberação dos mediadores moncaminados

e peptídioos é a exocitose mediada pelo Ca”, mas também

ocorre a liberação do citosol mediada por carregador. T representa

um transmissor amina tipico, como a norepinefrina ou S-hidroxitriptamina.

O óxido nítrico (NO) e as prostaglandinas(PGs) são liberados

por iifusão assim que são formados, a partir da arginina (Arg) e do

ácido araquidônico (AA), respectivamente, pela ação de enzimas

ativadas pelo Ca”, a síntese do óxido nítrico (NOS) e a fosfolipase A¡

(PLN) (mais detalhes nos Caps. 1? e 20).

Nessa tecnica, o tecido era congelado rapidamente durante

a liberação do transmissor',mostrando as vesículas em processo

de extrusão. Além disso, metodos distintos de medição

eletrofisiológicamostraramque a capacitãnciada membrana

(refletindo a área da membrana pré-sinaptica) aumentava

progressivamente com a fusão de cada vesícula, retornando

gradualmente ao normal conforme a membrana da vesícula

era recuperada da superfície. Também existem evidências

bioquimicas mostrando que, alem do transmissor, outros

constituintes das vesículas são liberadosao mesmo tempo.

7 Nos terminais nervosos especializadospara transmissão sináptica

rápida, o Ca” entra atraves de canais de rtálcio controlados

por voltagem, especialmente dos tipos N c- P [ver anteriormente),

e as vesículas sinápticas "ancoram" em zonas ativas -

regiões

especializadasda membranapre-sináptica nas quais ocorre a exocibosc,

situadas próximo aos canais de cálcio relevantes e em

zonas ricas em receptores da membrana pós-sináptica (Stanley,

1997)- Em locais em que a velocidade não é tão mítica, o Ca”pode

ser originário de estoques intracelulares,conforme descrito anteriormente,

e a organizaçãoespacial das zonas ativasnão e tãobem

definida- É comum que celulas secretoras, incluindoos neurônios,

liberam mais de um mediador (p. ex., um transmissor "rápido",

como o glutamatao,e um transmissor"lento", como um neuropeptídeo]

de diferentes conjuntos de vesículas (Cap. 12). As vesículas

contendo transmissores rápidos estão localizadasjunto às zonas

ativas, enquanto as vesículascontendo transmissores lentos estão

:nais distantes. Graças à organização espacialcompacta, a liberação

do transmissor rápido ocorre assim que os canais de cálcio


EXCITAÇÃO,

co

6

Transmissorrápido Pufsos breves e Paises breves e

m_ u" gnngmug) localizados localizados

hansmlssor tonto Sem liberação Aeúrrurlo e dominante

(p. ox., nouropoptldoo)

lentos e difusos

Flg. 4.12

impulsos do

baixa froquñnch

impulsos do

alta froquñnch

A liberação de transmissores "rápidos" e

"lenbos” depende da evolução temporal e da

frequência. Os transmissores rápidos (p. ex., glutamato) são amiazenados

em vesículas sinápticas 'anooradas' próximos a canais de

cálcio operados por voltagem na membrana do terminal nervoso,

sendo liberados em pequenas emissões quando a membrana é

despolarizada (p. ex., por um potencial de ação). Os transmissores

lentos (p. ex., neuropeptídeos) são amiazenados em vesículas

distantes da membrana. Sua liberação é mais lenta porque elas

precisam primeiramente migrar para a membrana, o que só ocorre

4,

quando o nivel de [Ca°']¡ é suficiente.

próximos se abrem, antes que o Ca” tenha chance de se difundir

atraves do terminal, enquanto a liberação do transmissor lento

requer uma difusão mais ampla de Ca”- Como resultado, a liberação

de transmissoresrápidos ocorre a cada impulso, mesmoem

baixas frequênciasde estimulação, enquanto a liberaçãode transmissores

lentos só ocorre em resposta a altas frequencias de estimulação.

Consequentemente, a taxa de liberaçãodos dois depende

criticamente da frequencia e do padrão de disparo do neuronio

pre-sináptico (Fig. 4.12). Em celulas não excitaveis (p. ex, a

maioria das glândulasexócrirlase endócrinas),o mecanismolento

predomina, sendo ativado principalmente pela liberaçãode Ca”

dos estoques intracelulares.

O calcio causaexocitose ligando-se a simptotagnrina,uma proteina

ligada a vesícula, favorecendo a associação entre uma segLmda

proteina ligada à vesícula, a sfnaptobmoina, e uma proteina correlata,

a sinaptotarína, na superficie interna da membrana plasmatica.

Essa associação faz com que

a membrana da vesícula entre

em intima oposição com a membrana plasmática, causando a

fusão das duas. Esse grupo de proteinas,conhecido comoSNAREs,

e fundamental para a exocitnose.

Após a exocitose, a vesícula vazia5e recapturada por endocitose,

retornando ao interior do terminal, onde se funde com a

membranaendossõmica maior. Do endossomo "brotam" novas

vesículas, que captam transmissor do citosol atraves de proteínas

transportadoras específicas e ancoram novamente na membrana

pre-sinaptica. Essa sequência, que tipicamenteleva varios

minutos, e controlada por diversas proteínas de transito associadas

a membrana plasmática e as xresículas, assim como por

proteínas do citosol. Mais detalhes sobre a exocitose e a reciclagem

de vesículas podem ser encontradosem Nestler ct el. (2008)

e Stidhof (2004). Por enquanto, existem poucos fármacos que

afetam a liberação de transmissores atraves da interação com

proteínas sinapticas, apesar de as neurotoxinas botulínicas

(Cap. 13) produzirem seus efeitos por clivagem proteolítica das

proteínas SNARE.

50 conteúdo das vesículas nem sempre é liberadointegralmente-

As vesículas podem fundir-se transitoriamente com a membrana

celular, liberando apenas parte de seu conteúdo (Burgoyne S:

Morgan, 2002] antes de se desconectarem (chamada exocitose do tipo

kiss-and-ru-n).

o A maioria dos mediadores químicos e annazenadaem

vestculas e liberada por exocitose. Alguns são sintetizados

emfmçãodademanrlaesãolibemrloepadíusãoouatraves

de carregadores presentes na membrana.

0 A exocitose ocorre em resposta a um aumento no [C321,

resultante da interação mediada pelo Ca”*entre proteínas

da vesícula sináptica e da membrana plasmática,fazendo

com que as membranasse fundam.

o Após liberarseu conteúdo, as vesículas são redctadas e

novamente preenchidas com transmissor.

o Muitas células secretoras contém mais de um tipo de

vesícula, preenchidas com diferentes mediadores e

secretadas independentemente.

0 Os mediadores armazenados (p. ex., neurotransmissores)

podem ser liberados diretamente do citosol, independentemente

do Ca** e da exocitose, por fánnaoos me hieragem

com os mecarierroe de transmite da membrana.

o Mediadores que não são annazenados, como os

prostanoides e o óxido nítrico, são liberados através do

aumentodo [032], que ativa as enzimas responsáveis pela

sua síntese.

MECANISMOS os LIBERAÇÃO NÃO

vssrcuuuz

Se esse cenário claro e organizado de pacotes de &ansmissores

prontos e esperando para obedientementese abrirem e

liberaremseu interior para fora da célula em resposta a uma

pequena emissão de Ca” pareceu bom demais para

verdade, fique ser

certo de que o quadro não é tão simples. A

acetilcolina, norepinefñna e

outros mediadores podem

escapar dos terminais nervosos a partir do compartimento

citosólico, independente da fusão das vesículas, usando

transportadores na membranaplasmática(Fig. 4.11). Fármacos,

como as anfetaminas,que

liberam aminas de terminais

nervosos centrais e perifericos (Caps. 14 e 3B), deslocam a

amina endógena de suas \resículas de armazenamentopara

o citosol, de onde @capa atraves do transportador de monoaminas

localizadona membranaplasmática,um mecanismo

que não depende de Ca”.

O óxido nítrico (Cap. 20) e os metabólitos do ácido araquidônico

(p. ex., as prostaglandinas; Cap. 17) são dois

exemplos importantes de mediadores que são liberados por

difusão através da membranaou por extrusão mediada por

carregadores, e não por exocitose. Os mediadores não são

armazenados, escapando da célula assim que são sintetizados.

Em ambos os casos, a enzima de síntese é ativada pelo

Cal* e o controle da taxa de síntese a cada momento depende

do [Ca¡*]¡. Esse tipo de liberação é necessariamente mais

lento do que o mecanismo classico de exocítoee, mas no caso

do óxido nítrico, rápido o suficientepara comportar-ee como

um verdadeiro transmissor (Cap- 20).

TRANSPORTEamarrar. n¡ íons

Os epitélioe eecretorea de líquidos compreendemos epitélios

em túbulo renal, glândulas salivares, trato gastrintütirtal e

vias aéreas. Em cada caso, as células epiteliais estão dispostas

em camadas que separam o compartimento interno (perfundidopor

sangue) da luz externa, para o qual, ou do qual,

a secreção ocorre. A sea-ação de fluidos envolve dois mecanismoe

principais que geralmentecoexistemna mesmacelula

e interagem entre si. Greg-er (2000) e Ashcroft (2000) for- 63

64

Fig. 4.13

m¡ acrapceLuLAe

Menismos de transporte epitelial de

íons. Esses mecanismos são importantes nos túbulos renais

(Cap- 28) e também em muitas outras situações, como nos tratos

gastrintaestinale respiratório. [A] Transporte de sódio. Um tipo especial

de canal de sódio epitelial (ENaC) controla a entrada de Na' na

célula, a partir da superficie luminal, sendo o Na* bombeado

ativamente para fora através da superficie apil da celula pela

bomba de tro NEY-Ki O K* se move passivamente através de

nais de potássio. [B] Transporte de cloreto. O Cl' sai de célula

através de um canal espeáal na membrana, o regulador da

oondutãncia lransmembranada fibrose clsti CFTR, do inges, cystic

fíbrosis transmembianeconductance regulator. depois de entrar na

célula através da superficie epil pelo ootransportsdor Nami', ou

através da superficie Iuminal pelo ootransportador CHHCO;

necem dados mais detalhados. Os dois mecanismos (Fig.

4.13) estão envolvidos com o transporte de Na*e de Cl',

respectivamente.

No caso do transporte de Na', a secreção ocorre porque

o Na' entra passivamente por uma eittremidade da célula e

é bombeado ativamente na outra extremidade, e a água o

segue passivamente.Uma classe de canais de sódio epiteliais

(ENaCs,do inglés, epithelíalsodium channels) altamente regulados,

que permitem a entrada do Na', é de suma importância

para o processo.

Os canais epiteliais de sódio (De la Rosa et al., 2000) estão

amplamente expressos, não apenas nas celulas epiteliais,

mas também em neurônios e outras células excitãveis, onde

sua função é em grande parte desconhecida. Eles são regulados

principalmente pela aldosterona, um hormônio produzido

pelo córtex suprarrenal, que aumenta a reabsorção

de Na* pelos rins (Cap. 28). A aldosterona, como outros

hormônios esteroides, age regulando a expressão gênica

(Cap. 3), causando um aumento na expressão de ENaC,

aumentando,assim, a taxa de transporte de Na*e de fluidos.

Os ENaCs são bloqueados seletivamente por certos diurêticos,

especialmente a anúlorida (Cap. 28), um composto

amplamente utilizado para estudar o funcionamento dos

ENaCs em outras situações.

O transporte de cloreto é particularmenteimportante nas

vias aéreas e no trato gastrintestinal.Nas vias aéreas, é essencial

para a secreção de líquido, enquanto no cólon ele é

responsável pela reabsorção de fluido, e a diferençaestá na

disposição dos diversos transportadores e canais em relação

ã polaridadedas células. O diagramasimplificadoda Figura

4,133 representa a situação encontrada no pâncreas, onde a

secreção depende do transporte de C1'. A molécula-chaveno

transporte de C1' é o regulador da mndutãncia transmembrana

dcfbrose cística (CFTR,do inglês, cysticfrbrosis transmembrane

conductance regulador; Hwang S: Sheppard, 1999), assim

chamado porque os estudos iniciais sobre a iibrose cística,

uma doençahereditária,mostraram que se devia a uma deticiência

na condutânciade Cl'na membranadas célulasepiteliais

secretoras, e descobriu-seque o gene CF'I'R, identificado

através de laboriosos estudos de ligação genética e isolado

em 1989, coditica um canal de íon condutor de Cl'. Ocorrem

devidas à deficiência na

consequências fisiológicas graves

secreção, especialmente nas vias aéreas, mas também em

outros sistemas, como as glândulas sudoríparas e o pâncreas.

Estudos de patologias associadas a mutações no gene

CFTR revelaram muito sobre os mecanismos moleculares

envolvendo o transporte de C1', mas ainda não houve um

avanço terapêutico significativo. Por enquanto, não existem

fármacos que interajam especificamente com os CFTRs.

Tanto o transporte de Na* quanto o de Cl' são regulados

por mensageiros intracelulares, principalmente o Ca“e o

Ali/IPC, em que este último exerce seus efeitos ativandoquinases

proteicas,causandoa fosforilaçãode canais e transportadores.

0 próprio CFTR é ativado pelo AbAPc. No trato

gastrintestirtal, o aumento na formação de AMPc causa um

grande aumentona taxa de secreção de fluido,um efeito que

causa a diarreia profusa da infecção colerica (Cap. 3) e

também de condiçõesinflamatóriasnas quais a formação de

prostaglandinasestá aumentada (Cap. 17). A ativação dos

receptores acoplados à proteina G, que causam a liberação

de Ca”, também estimula a secreção, possivelmente através

da ativaçãodo CFTR.Outros capítulos deste livro dão muitos

exemplosde fármacosque afetam a secreção epitelial através

da ativação ou do bloqueio de receptores acoplados ã proteína

G.

T9)

o Muitos epitélios (p. ex., túbulos renais, glândulasexócrinas

e vias aéreas) são especializados para o transporte de tons

especlñoos.

0 Esse tipo de transporta depende de uma desse especial de

canais de sódio epiteliais (ENaCs, do inglés, epilhelral

sodium channels), que pennitem a entrada de Na* na célula

em uma superficie, acopladaà extrusão ativa de Na', ou

troca por oulr'o Ion, na superficie oposta.

o 0 transporte de ãnions depende de um canal de cloreto

especilioo (regulador da oondutancia transmembranada

fibrose cística), cujas mutações são responsáveis pela

fibrose cistina.

o A atividade dos canais, bombas e transportadores de troca

é regulada por diversos segundos mensageiros e

receptores nucleares, que controlam o transporte de tons

de maneiras especllicas.


EXCITAÇÃO,

C

REFERÊNCIAS r LEITURAADICIONAL

Referências gerais

Katz, B., 1966. Net-ve, muscle and synapsc. McGraw Hill,New York.

(Um 'r 'stro clássico dos e alimentos ele ioló 'cos 'oneiros ue

eStabelÉram as bases da _fililfãonervosa e

mh-Éular

p! q

Levitan, I.B., Kaczmarek,LK., 2002. The neuron: cell and molecular

biology,third ed. Oxford Urúversity Press, New York (Livro útil

que trata dos canais iõnicos e dos mecanismos sinripticos, bem como de

outros aspectos da função neuronal)

Nestler, E.]., Hyman, S.E., Malenka, RC., 2008. Molecular neuropharmacology,second

ed. McGraw-Hill,New York. (Livro excelente

e moderno)

Nícholls, ].G., Fuchs, RA., Martin, AR., Wallace, BG., 2001. From

neuron to brain Sinauer Associates, Sunderland. (Excelente e bem

escrito livro de neu-rociências)

Segundos merlsageiras e regulação do cálcio

Berridge, M.]., 1997. Elementary and global aspects of calcium signalling.

]. Physiol. 499, 291-306. (Revisão da sinalização via Ca , que

enfatiza os diversos mecanismos intracelulares que produzem padrões

espaciais e temporais “picos”,

- "ondas" etc.)

Berridge, MJ., 2009. Inosítol trisphosphate and calcium signalling

mechanisms. Biondúnu. Biophys. Acta. Mol. Cell Res. 1793, 933-940.

(Um registro claro e atualizado sobre os :Mecanismos e a versatilidadeda

sinalixzação de calcio)

Berridge, M.].,Bootman,MD., Roderíck, H.L., 2003. Calcium signalling:

dynamics, homeostasis and remodelling. Nat Rev- Mol. Cel]

Biol. 4, 517-529.

Clapham, D.E., 2007. Calcium

seção I

PRINCÍPIOS GERAIS


Este capitulo trata da proliferação, apoptose, reparo e

regeneração celular e de como esses fenômenos estão

relacionadoscom as ações dos fãnnacos abordados neste

livro. Aproximadamente10 bilhõesde células são produzidas

pelo organismo diariamente através da divisão

celular - uma produção que deve ser contrabalançada

através da eliminação de um número semelhante de

células. Discutiremos primeiramente as alterações que

ocorrem dentro de uma célula individual quando, após a

estimulação por fatores de crescimento, ela se prepara

para se dividir em duas células-filhas. Consideraremos

então a interação das células, fatores de crescimento e

matriz extracelulardurante a proliferação celular. Descreveremos

o fenômeno da apoptose (uma série de eventos

programados que culminam com a morte celular), delineando

as alterações que ocorrem em urna célula que se

prepara para morrer, e as vias intracelulares que levam

ã sua morte. Consideraremos como esses processos estão

relacionadoscom o reparo do tecido lesado e com a possibilidadede

regeneração. Por fim, consideraremos a significãncia

fisiopatológica desses eventos e as implicações

para o potencial desenvolvimento de fãnnacos clinicamente

úteis.

PROLIFEIIAÇÃO CELULAR

A proliferação celular está envolvida em muitos processos fisiológicos

e patológicos, incluindo crescimento, cura, reparo, hipertrofia,

hiperplasia e o desenvolvimentode tumorm. A angabgênese

(desenvolvimentode novos vasos sanguíneos) ocorre necessariamente

durante muítos desses processos.

As célulasem proliferaçãopassam pelo que

celular, durante o qual a célula replica todos os seus componentes

e então se fende em duas células-filhasidênticas. Os receptores

tirosina quinases ou receptores vinculados a quinases, e a cascata

de proteína quinase ativada por rrútógeno (NlAP quínase) (Cap.

3) são importantes componentes das vias de sinalização nas

células em proliferação. Em todos os casos, as vias culminam na

transcrição de genes que controlam o ciclo celular.

é chamado de ciclo

O CICLO CELULAR

O ciclo celular é uma série orderrtada de eventos que

diversas fases em sequência (Fig. 5.1). Essas são:

G1: preparação para a síntese de DNA

S: síntese do DNA e duplicação do cromossomo

G1: preparação para a divisão

mitose

consiste em

66

-

em

Ponto de controle 1

Ponto da

controle 2

Fig. 5.2 Representação esquemático da ativação de uma

quinase cictina-dependente(cycfin-dependentldnase, cdk).

[A] Uma od( iiativa. [B] A odk inativa é ativada pela sua ligação a uma

citina; eta pode agora fosforilar um substrato proteioo (p. ex, uma enzima).

[B] Após o evento da fosforitação, a cidina é degradada-

_

Flg. 5.1

As principais fases do ciclo celular de células em divisão.

Metáfase

Célula durante G¡

Ponto da controla 2 '~

X

V'

ç 7'

n: :r

Anáfasa

Pontaodaconüoltn

A Ftb atua aqui como um freio, mantendo

a cáiula em G1 por inibiçãod genes

necessários para a sua entrada na fase

S; a fosforilação pelas cdks libera o freio.

A proteína ps3 interrompe o ciclo aqui se

tiver havido lesão do DNA.

Cá|u|a duram; e

'

Ação do fator da nascimento

Fly. 5.3 Diagrama esquemático do ciclo celular, mostrando o papel dos complexos ciclinasiquinasesdependentes de oictinas.

Os processos delineados no cido ocorrem no interior de uma célula, tal como ilustrado na Figura 5.4. A célula quiesoente (na fase Gn). quando estimulada a se dividir

pelos fatores de crescimento, é levada à fase G1, e se prepara para a síntese de DNA. A progressão através do ciclo é detenninada pela ação sequencial dos

dclinafodk- complexos representados aqui pelas setas coloridas, nas quais estão indicados os nomes das áclinas relevantes: D, E, A e B. As odks (quinases

cistina-dependentes) aparecem próximo às dcinas relevantes. A espessura de cada seta representa a intensidade de ação da cdk naquele ponto no ciclo. A atividade

das odks é regulada pelos inibidores de odk. Em so de lesão do DNA. os produtos do gene supressor de tumor p53 inteirompem o cido no ponto de controle 1,

permitindo o reparo. Se a tentativa de reparo falhar, a apoptose [Fig, 5.5) será iniciada- 0 estado dos cromossomos é mostrado esquemalimente em da fase G

G, na fonna de par único, e em G¡ como duplicados. fonnando duas oromátides-tilhas.Algumas alterações que ooonem durante a mitose (metafase, anáfase]

são mostradas em um olrcLio subsidiária. Após a divisão mitótica, as células-limaspodem entrar ou na fase G, ou na fase Gn. Rb, gene do retinoblastoma.

precisão temporal de cada ativação é essencial, e muitas proteínas

do ciclo são degradadas apos terem exercido sua função. A

Figura 5.3 esquematiza as ações dos complexos ciclina/cdkno

ciclo celular.

A atividade desses complexos ciclina/cdk é modulada por

vária-gfor?” regulatóríasnegativas(discutidasa

Em células Goquiescmnes, a ciclina D encontra-se presente em

baixas coma-atrações, e uma pmteina regulatóría importante

-

a

pmigína Rb* - está hipofosforilada.A proteína Rb hipofosforilada

GERAIS

68

interrompe o ciclo celular para verificaçãono ponto de controle 1

através de inibição da expressão de diferentes proteínas críticas

para a progressão do ciclo celular. A proteína Rb realiza essa

funçãopor ligação a fatores de transcrição, que controlam a expressão

dos genes que codificam as ciclinasE e A, a DNA polimerase,

a timidina quinase, a di-hidrofolato redutase etc. -

todas

elas

essenciais para a replicação do DNA durante a fase S.

A ação de fator de crescimento em uma célula em GD impulsiona

seu ingresso na fase G¡, fase na qual a célula se prepara para

a fase S através da síntese dos RNAs mensageiros e das proteínas

necessárias para replicação do DNA.

Durante a fase G1, a concentração de cíclina D aumenta e o

complexo cíclinaD/cdkfosforilae ativa as proteinas necessárias.

No meio da fase G1, o complexo cíclinaD/cdk fosforilaa proteína

Rb, liberandoum fator de transcrição que ativa os genes que

codificam componentes essenciais para a próxima fase do ciclo

-

a síntese de DNA. A ação do complexo cíclina E/cdk é necessária

para a transição da fase G1 para a fase S, ou seja, após o ponto

de controle 1.

Uma vez passado o ponto de controle 1, durante a fase S, os

processos que se iniciaramnão podem ser revertidos, e a célula é

obrigada a continuar com a replicação do DNA e com a mitose.

Os complexos cíclina E/cdke cíclinaA/cdk regulam o progresso

ao longo da fase S, fosforilando e, portanto, ativando proteínas]

enzimas envolvidas na síntese do DNA.

Na fase G1, a célula, que agora dobrou o número de cromossomos,

deve duplicartodos os outros componentes celulares para

alocação nas duas células-trilhas.Ocorre então a síntese dos RNAs

mensageiros e das proteínas de que a célula necessita.

Os complexos cíclina A/cdk e cíclina B/cdk estão ativos

durante a fase G1 e são necessários para que a célula entre na fase

M, ou seja, para passar do ponto de controle 2. A presença

complexo do

cíclina B/cdk no núcleo é necmsária para que o processo

de mitose tenha inicio.

A mitose ocorre em quatro estágios:

c

c

c

c

Prófase_ Os cromossomos duplicados (que até este momento

formavam uma massa emaranhada preenchendo o núcleo) se

condensam, cada um nesse momento consistindo em duas

cromátides-filhas(o cromossomo original e uma cópia). Estas

são então liberadasno citoplasma ã medida que a membrana

nuclear se desintegra.

fvlefájrse. Os cromossomos alinham-se no equador da célula

(Fig. 5.3)_

Anríjizse. Um dispositivo especializado, o aparelho mitótico,

captura os cromossomos e os conduz para pólos opostos da

célula em divisão (Fig. 5.3).

Telójfzse. Forma-se uma membrananuclear em tomo de cada

conjunto de cromossomos. Finalmente, o citoplasmase divide

entre as duas células-filhasem formação. Nesse momento,

cada célula-filhase encontrará na fase G" e ai permanecerá a

menos que seja estimulada a entrar na fase G, como descrito

anteriormente.

Durante a metáfase, os complexos de ciclinas A e B fosforilam

proteínas do citoesqueleto, historias, e possivelmente componentes

do fuso (os microtúbulos pelos quais as cromátides são tracionadas

durante a metáfase).

REGULADORES NEGATIVOS DO CICLO CELULAR

Como já mencionado,um dos principais reguladores negativos é

a proteína Rb -

que enquanto está hipofosforilada

- mantém

parado o ciclo celular em verificação. Os inibidores das cdks

também funcionam como reguladores negativos, sendo o ponto

de controle 1 seu principal ponto de atuação.

Existem duas familiasde inibidores:

1. AjizmíliaCIP (cdk inhibítoryproteina, proteínas inibidorasde

cdks, também denominadasKIP [kinase inhibitotyproteinsL

proteínas inibidorasde quinases) proteinas p21, p27

-

e

p57.

2. A famíliaInk (inhfbitors qfkínases, inibidores de quinases)

proteínas p16, p19

-

e p15.

A ação da p21 serve como exemplo do papel de um inibidor de

cíclina/editA proteína p21 é controlada pelo gene p53

-

um

regulador negativo particularmente importante que tem relevância

na carcínogênese

-

que

opera no ponto de controle 1.

inibição do ciclo celular no ponto de controle 1

O gene p53 foi denominado "guardião do genoma". Ele codifica

um fator de transcrição

-

a proteína p53. Em celulas sadias

normais, a concentração de equilíbrioda proteína p53 é baixa. No

entanto, quando ocorre lesão do DNA, a proteína acumula-se e

ativa a transcrição de diversos genes, um dos quais codiñca a

proteína p21. Essa proteína inativa complexos cíclina]cdk, impedindo

assim a fosforilação da proteína Rb, o que implica que o

ciclo fica detido no ponto de controle 1. Isso permite o reparo do

DNA. Caso o reparo seja realizado com sucesso, o ponto de controle

1 e transposto e o ciclo prossegue com ingresso na fase S. Se

o reparo não for bem-sucedido, o gene p53 desencadeia a apoptose

-

isto

é, o suicídio celular (ver adiante).

inibição do ciclo celular no ponto de controle 2

Uma lesão no DNA pode provocar interrupção do ciclo no ponto

de controle 2, porém os mecanismos envolvidos não estão bem

elucídados. Um dos fatores envolvidos parece ser a inibição do

acúmulo do complexo cíclina B/cdk no núcleo.

Para mais detalhes sobre o controle do ciclo celular, veja o item

sobre MLroRNAs (p. 72) e Swanton (2004).

INTERAçÕEs ENTRE CÉLULAS, FATORES DE

CRESCIMENTO E MATRIZ ExTRAcELuLAR

Durante a proliferação celular, existe um arranjo de interações

recíprmas entre os fatores de crescimento, células, matriz extract'-

Iular (MEC), e as metoltyprofeinasesda matriz (lxIPMs, ver a seguir).

Sendo sectetada pelas células, a lvIEC fornece a trama de sustentação

para as próprias celulas e também influencia profundamente

o comportamento das célulasatravés de in tegrimzs celulares

(Ver adiante). A expressão da mauíz é regulada pela ação de

fatores de crescimento e citocinasnascélulas(Verrecchia S:Mauviel,

2007; Iãvalãinen et nl., 2009). O estado de ativação de alguns

6

o O termo clclo celular refere-se a uma sequencia de eventos que

ooonem dentro de uma célula à medida que ela se prepara para

entrar em divisão.

0 As fases do ciclo oelular são:

G.:

-

prepam para a síntese do DNA

- S: síntese do DNA

6,:

-

preparo para a divisão

- mitose: divisão em duas células-filhas.

o A ação do fator de crescimento estimula a célula quiesoente

- ~

dita estar em Go a

dividir-se, ou seja, iniciar a fase G..

o Na fase Gn, uma proteina hipofosforilada, codificada pelo gene

Rb, mantem o ciclo parado nessa fase através de inibiçãoda

expressão de fatores críticos necessários para a replicação do

DNA.

0 0 progresso do ciclo é controlado por quinases especificas

(quinases dependentes de ciolinas; cdks), que são ativadas por

ligação a proteinas denominadas ciclinas.

o 0 ciclo é orientado por quatro principais complexos ciclinalodk

envolvendo as ciclinas D, E, A e B; o primeiro complexo, cíclina

Dlodlc, intemompe a inibiçãomediada pela proteína Rb.

o Várias familiasde proteínas atuam como inibidores de cdks. Uma

proteina importante é a p21, que é expressa quando uma lesão

do DNA causa transcrição do gene p53. A proteina p21 paralisa o

ciclo no ponto de controle 1.

fatores de crescimento é, por sua vez, determinado pela matriz,

uma vez que eles são sequestrados por interação com componentes

da matriz e liberadospor enzimas (p. ex., lviPMs) secretarias

pelas celulas.

Urna parte fundamental desses prmessos é a ação dos fatores

de crescimento - os quais atuam através de receptores de tirosina

quinasmou receptores acopladosa quinases (Cap. 3) iniciando o

ciclo celular. Existem numerosos fatores de crescimento, entre os

quais os exemplos importantes são o fàtor de crescimento de fibrobiastos

(FGF),jiitor de crescimento epüiénuico (EGP),fator de crescimento

dependente de plaquetas (PDGF),;fator de crescimento endoteirkzl

vascular (VEGF) e fator trcusprmxzdor de crescimento (PGR-PC

Os principais componentes da matrizextracelular são:

- Elementos formadores de libras, por exemplo, espécies de

colágeno (as principais proteinas da matriz),e elastímz.

I Não formadores de libra, por exemplo, proteoglicanos,

glicoproteinase proteínas de adaão (p. ex.,fíbronectina).Os

proteoglicanospossuem papel na regulação do crescimento,

em parte funcionandocomo um reservatório de fatores de

crescimento sequestrados (como especificado anteriormente).

Alguns proteoglicanosestão associados à superfície celular,

onde colaboram na ligação das células à matriz. As

proteinas de adesão ligam os diversos elementos a matrize

também formam ligações entre as células e a matriz através

de integrinas presentes nas celulas (Ver adiante).

Outras proteinas na MEC são as trombospondinas (Cap. 24) e a

osteopoutino (Cap. 35), que são elementos não estruturais, embora

modulem iraterações célula-matrize processos de reparo. A produção

dos componentes da MEC é regulada por fatores de crescimento,

principalrrtente o fator transformador de crescimento-B

PROLIFERAÇÃO, APOPTOSE, REPARO E

o As células encontram-ee imensas na matriz extracelular(MEC), a

qual é secretada pelas próprias células.

o A MEC influencia profundamente as células através das

integrinas celulares; eia constitui também um reservatório de

fatores de crescimento através de seu sequestro.

o As integrinas são receptores transmembranaque, por interação

com elementos da MEC, cooperarn com as vias de sinalização

dos fatores de crescimento o que é necessário para a otimição

da divisão celular e também medeiam os ajustes do citoesqueleto

dentro da célula.

0 Esiimuladas por fatores de crescimento, as células liberam

metaloproteinases que degradam a matriz local como preparação

para o aumento no número de celulas.

o As metaloproteinases liberamfatores de crescimento da MEC e

podem ativar alguns fatores que estão presentes em forma de

precursores.

as alterações locais necessárias para

resultante do processo. Por sua vez, as metaloproteinasesinfluemna

liberação dos fatores de crescimento da matriz como descrito anteriormente

e, em alguns casos

o aumentodo número de células

70

esses fatores antiapoptólicos. Diferentes tipos celulares necessitam

de diferentes conjuntos de fatores de sobrevivência,os quais

funcionamapenas localmente. A celula morre caso se extravie ou

seus sinais de sobrevi-

seja desalojada do território onde operam

vência parácrinos.

A retirada desses fatores de sobrevivência celular -

que foi

não é a única via para

denominada "morte por negligência"

-

apoptose (Fig. 55). A maquinaria de morte celular pode ser

ativada por ligantes que estimulam os receptores de morte ("morte

por planejamento") e por dano no DNA. Em geral, porém, aceita-se

que os processos de proliferaçãocelular e a apoptose rstejam

intimamente vinculados (Ver adiante).

ALTERAÇÕESMORFOLÓGICAS NA APOPTOSE

Quando a célula morre, ela se arredonda, a cromatina se condensa

em massas densas, o citoplasma se contrai, há formação de vesículas

na membranaplasmática,e, por fim, por ação de umafamilia

de enzimas proteolíticas conhecidas como caspases (ver adiante),

ocorre a transformaçãoda célula em um aglomeradode entidades

ligadas à membrana, o cadáver da célula, que emite sinais de

"corria-me" exposição

- de fosfatidilserinaetc. na superfície. Ds

macrófagosreconhecem esses sinais e fagocitam esses resíduos. É

de importância o fato de @ses raíduosestarem ligados à membrana,pois

a liberaçãodos constituintes internos da célula poderia

ativar uma reação inflamatóriaindesejada. Além disso, outra salvaguarda

contra tal reação é que os macrófagosencarregados da

remoção dos cadáveres celulares liberam mediadores anti-inflamatórios,

tais como o TGF-B e a IL-10.

O5 PRINCIPAIS PARTICIPANTES DA APOPTOSE

O repertório de reações durante a apoptose é extremamentecomplexo

e pode variar não somente entre espécies, mas também

entre tipos celulares. Ainda assim, é plausível que a reação fundamental

que leva ou ã sobrevivência da celula ou à sua morte

seja controlada por um único gene ou por uma combinação de

genes. Se isso for verdade, esses genes podem constituir alvos

tangíveis no desenvolvimentode fármacoscontra muitas doenças

proliferativas. O uso da tecnologia de silenciamentogênico por

RNA de interferência (RNAi) permite bloqueio preciso e altamente

eficienteda expressão gênica (Qp. 59) e vem sendo empregado

para a identificação de enes antiapoptóticos-

Somente um esboço simp es do complexo repertório apoptótico

de reações pode ser apresentado aqui. Os principais elemen-

uma familia de cisteína proteases presentes

tos são -

as caspases

nas células em sua forma inativa. Essas realizam uma delicada

PROLIFERAÇÃO, APOPTOSE, REPARO E REG

Ambas as rotas ativam caspases iniciadoras e ambas convergem

em uma via comum de caspases efetoras.

A VIA DOS RECEPTORES DE MORTE

Ocultas na membrana plasmática da maioria dos tipos celulares

atão os membros da superfarnília dos receptores dos fatores de

necrose tumoral (TNFR, do inglês, tumour necrosis factor receptor)

(também conhecidos como receptores Pas), que funcionamcomo

receptores de morte (Fig- 5.5). Membros importantes dessa familia

são TNFR-l e CD95 (também conhecidos como ligantes de Fas ou

Apo-l), porém existem muitos outros (p. ex., PD-1, um receptor

de morte que pode ser induzido em células T ativadas, como

discutido anteriormente).

Cada receptor possui um "dominio de morte" em sua cauda

citoplasmática A estimulação dos receptores por um ligante

externo como o próprio fator de necrose tumoral (TNF) ou o

TRAIL¡ leva-os a se juntarem em grupos de tres (trimenos) e

recrutarem uma proteína adaptadora que se complexa com o

trímero por associação aos domínios de morte. O complexo resultante

ativa a caspase 3, uma caspase iniciadora que, por sua vez,

ativa as caspasü efetoras (Fig. 5.5).

A VIA MITOCONDRIAL

Essa via mitocondrial pode entrar em ação de duas maneiras

principais: por lesão no DNA e por remoção da ação dos fatores

de sobrevivência celular.

Na presença de lüão irreparável do DNA, a proteína P53 ativa

uma via secundária que envolve a proteína p21 (ver anteriormente)

e membros pró-apoptóticos da familia de proteínas Bcl-2

-

Bid, Bax e Bak. Além desses componentes pró-apoptóticos,essa

famíliaapresenta membrosantiapoptóticos(p. ex., a propria Bcl-2,

o primeiro desses reguladores a ser descoberto? que entram em

contato uns com os outros na superfície da mitocôndria e competem

entre si. O ramo pró-apoptótico da familia (p. ex., Bax)

promove a liberaçãodo citocromo c da nutocôndria;a parte antiapoptótica

inibeesse processo. O citocromo c liberado complexa-se

com uma proteína denominada Apaf-l (cpopfotic professa-activatirrgjiuror-I,fator

de ativação de protease associado a apoptose 1)

e então os dois se combinamcom a pró-caspase 9 e a ativam. Essa

últimaenzima orquestra a via das caspases efetoras. Essa composição

tríplice de citocromo c, Apaf-l e pro-caspase 9 é denominada

rrpoptcssomo (Fig. 5.5). Ver Riedl 8: Salvesen (2007).

O óxido nítrico (Cap. 20) é outro mediador que pode apraentar

ações tanto pró quanto antiapoptóticas.

Em células normais, os fatores de sobrevivência (especificados

anteriormente) ativam continuamente mecanismos antiapoptótícos,

e a retirada dos fatores de sobrevivênciapode levar à morte

por diferentes vias, dependendodo tipo celular. Porem, um mecanismo

comum é a quebra do equilíbrio entre os membros da

familiada Bcl-2, levando a perda da estimulação para a atuação

das proteinas antiapoptútícas, o que acarreta uma ação "sem

freio” das proteínas pró-apoptóticas Bel-Z (Fig. 5.5).

As duas principais viaspara a morte celular estão interligadas,

no sentido de que a caspase B da via dos receptores de morte pode

ativar a Bcl-2 pró-apoptótica e, assim, ativar a via mitocondrial.

MicrokNAs, ciclo celular e apoptose

Os uricroRNAs (miRNAs),descobertossomentena últimadécada,

são uma familiade pequenos RNAs não codificantes presentes no

genomas de plantas e

72

PROLIFERAÇÃO, APOPTOSE, REPARO E RE

o respostas imunológicas, incluindo o desenvolvimento de

tolerância imunológica a proteinas do hospedeiro

o

reparo e cura após lesão ou inflamação

o hiperplasia (aumentono número de células e no tecido

conjuntivo) associada a doença inflamatóriacrônica,

hipersensibilidadee doenças autoimunes(Cap. 6)

o crescimento, invasão e metástases de tumores (Cap. 55)

o regeneração de tecidos.

O papel da _proliferação celular e da apoptose nos _primeiros dois

processos citados é evidente e não necessita de mais comentários,

e seu envolvimento na tolerância imunológica já foi brevemente

discutido. Porem, os outros processos necessitam de comentários

adicionais.

REPARO E CURA

O reparo ocorre quando houve dano ou perda tecidual, estando

implicado também na resolução da reação inflamatória local

frente a um patógeno ou irritante químico. Em algumas circunstãncias,

a lesão ou a perda de tecido pode levar ã regeneração, o

que é bem diferente de cicatrização,e e considerada em separado

mais adiante.

No reparo e cura, existe uma serie ordenada de eventos envolvendo

migração celular, angiogenese, proliferação de células do

tecido conjuntivo, síntese de matrizextracelular e, por fim, remodelação

- tudo coordenado pelos fatores de crescimento e citocinas

que são relevantes para o tecido em particular envolvido. O

TGF-B é a citocina-chave em diversos desses processos.

Existe uma sobreposição considerável entre a reação inflamatória

e o reparo em termos de células e mecanismos ativados.

HIPERPLASIA

A hiperplasia (proliferação celular e expansão da matriz) é um

fenômeno tipico de inflamação crônica, hipersensibilidade e

doenças autoimunes como artrite reumatoide (Caps. 6, 17 e 26),

psoríase, úlcerascrônicas, doençapulmonar obstrutiva monica, os

processos básicosda hiper-reatividadebronquica da asmarn-ôrúca

(Cap. 27) e nefrite glomerular. As células que atuam e os eventos

em si são dücritos mais detalhadamenteno Capítulo 6.

A proliferação celular e os eventos apoptóticos também estão

implicadosna aterosclerose (Cap. 23),reestenose e reparo do miocárdio

pós-infarto (Cap. 21).

CRESCIMENTO, rNvAsÀo e MEIÁSTASES DE

TUMORES

As perturbações nas vias de sinalização dos fatores de crescimento,

nas vias antiapoptóticase na função dos controladores do

ciclo celular desempenham papel importante na patogenese de

doençasmalignas.As recentes aquisições do conhecimento desses

fatos estão conduzindo a novas estratégias para o tratamento do

câncer. Ver a seguir e o Capítulo 55.

CÉLULAS-TRONCO E REGENERAÇÃO

A regeneração apos o dano ou a perda de tecido implica restituição

ou substituição da área, de modo que fique idêntica ao que

era anteriormente.

Muitos animais

regeneração de um membroperdido da maneira como ocorre em

anfíbiosé manifestamenteimpossivel em humanos,porém a regeneração

de áreas limitadas de um tecido ou de uma pequena parte

de um órgão pode bem ser factível. Para que isso aconteça,seria

necessário estimular algumascélulas-troncoa se proliferar,desenvolver

e diferenciarnos locais de interesse. Ou -

e essa perspectiva

é ainda mais remota em seres humanos persuadir

-

algumas

celulas locais especializadas a se "desdiferenciarem".Esse fenômeno

pode ocorrer em alguns mamíferosem circunstânciasespeciais

(ver adiante). No entanto, pode ser que o reparo seja a face

de Janus* da regeneração, no sentido que a reparação constitua,

nos mamíferos, o que a evolução lhü ofereceu em troca pela

perdida capacidade de regeneração.

Y Onde se encontram as células-troncorelevantes que poderiam ser

impelidas a realizar a regeneração? Diferentes possibilidades estão

sendo !rigorosamente invatlgadas e, em alguns casos, clinicamente

testadas. Entre elas estão as seguintes:

CÉLULAS SECRETORAS DE INSULINA

Os resultados de trastes clínicosainda em andamentoem pacientes

com diabetes tipo 1 sugerem que o transplante de células-tronco

hematopoieticaspode abolir a necessidade de injeções diárias de

insulina (Voltarelli et al., 2007).

PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS

Grandes üforços têm sido dedicados para encontrar compostos

que possam

o células-tronco embrionárias (de limitada disponibilidadee complexos

problemaséticos envolvidos)

o células-troncomesenquimais derivadas da medula óssea (Huang

ct si., 2009; Stapenbeckk Nliyoshi,2009)

0 células-troncoderivadas de músculos (Sinananct a1., 2006)

o células-troncopluripotentes induzidas de humanos [Nishikawa et

al., 2008)

o células progenitoras residentes nos tecidos.

Para um tecido como o hepático conseguir regenerar-se, as celulas-troncolocais

especificas do tecido devem ser estimuladas por

fatores de crescimento a ingressar no ciclo celular e continuar a

essenciais são:

proliferar-se. Outros processos

o angiogênese para suprir os vasos sanguíneos necessarios

o ativação das lxdPMs e dos fatores de crescimento para repor a

matriz na qual as novas células estarão imersas

o interação entre a matriz e integrinas e fibronectinapara

interligar os novos elementos.

Seria necessária também a substituição concomitante dos componentes

do tecido conjuntivo perdido (fibroblastos, macrófagos

etc).

Como a maioria dos tecidos não se regenera espontaneamente,

mecanismos que pudessem ativar a perdida capacidade de regeneração

seriam de imenso valor em várias doenças. Duas áreas

onde foram descritos progressos recentes incluem a regeneração

do músculo cardíaco após infarto (Cap. 21) e a substituição de

células secretoras de insulinapara o tratamento do diabetesmellitus

tipo 1 (Cap. 30).

MÚSCULO CARDÍACO

Até recentemente estava assente que

o músculo cardíaco não

apresentava capacidade regenerativa. Porem, em uma especie

particular de camundongo, quando parte do coração é lesada por

congelamento, os processos de reparo não são iniciados; em vez

disso, dentro de alguns meses a área é substituída por um processo

de regeneração- Em cães, após falência cardíaca aguda,

também ocorre regeneração do tecido cardíaco.Observa-se mitose

de núodtos no coração humano normal, e já foi relatada a proliferação

de miócitos no pós-infarto imediato. De fato, demonstrou-se

que a sequência de eventos descrita anteriormente ocorre

em roedores durante o processo de remodelação após infarto do

miocárdio (Nian et al., 2004).

Mais recentemente, revelou-se que a terapia com célulastronco

melhora a função ventricular no coração insuficiente

(Gaetaníet al., 2009) e reduz a área do infarto e o volume sistólico

final em pacientes com infarto do miocárdio (Piepoli Sr Capucci,

2009).

74

*Nota da Revisão Cientifica:Divindaderomana com duas cabeças,cuja

cabeçaapresenta duas faces que olham para direções opostas, representando

os términos e começas (p. ex., e dai vem o nome do mes de janeiro),

as indecisões, ambigujdadesetc.

PROLIFERAÇÃO, APOPTOSE, REPARO E RE

o

o

A utilizaçãode um anticorpo bloqueador do receptor de

morte PD-l é um novo caminho a ser explorado,

potencialmentepromissor, para o tratamento de infecções

causadaspelo HIV, pelo vírus da hepatite B e da hepatite C,

assim como para outras infecções crônicas e alguns cânceres

que expressam o ligante de PD-l (Williams 8:: Bevan, 2006).

Alguns inibidores de caspases @tão sob investigação para o

uso no tratamento de infarto do miocárdio, AVC, doenças

hepáticas, transplante de órgãos e sepse.

(IDN-6556) O emricasan

está sendo testado em pacientes que necessitam

de transplante de fígado.

ANGIOGÊNESE E MEIALOPROTEINASES

As metaloproteinases e a angiogênese desempenham papéis crríticos

em processos fisiológicos (p. ex., crescimento, reparo) e patológicos

76

Zha, Y., Blank, C., Gajewskí,T.F., 2004. Negative regulatíon of T-oell function

Mecanismos celulares:

defesa do hospedeiro

coNsroERAçóEs GERAIS

Todas as pessoas iã passaram por um episódio

inflamatório em algum momento da vida e, portanto,

estão familiarizadoscom as caracteristicas de rubor,

entumescimento, calor, dor e perda da função, que

geralmente são observadas nessa situação. No presente

capitulo listamos os componentes celulares

envolvidos na resposta de defesa do hospedeiro e

explicamos a estrutura bãsica desse crucial e sofisticado

mecanismo. Os mediadores inflamatórios são

considerados à parte, no Capitulo 17. A compreensão

dessas respostas celulares e de suas funções fornece

uma base essencial que permite entender as ações

dos fármacosanti-inflamatóriose imunossupressores

- uma das principais classes de agentes terapêuticos

(Cap. 26).

mrRonuçÃo

Todas as criaturas vivas 'vêm a luz em um universo que

impõe desaños constantes ao seu bem-estar e sobrevivência.

A evolução tem nos provido de sistemas homeostáiicos para

manutenção de um ambienteinterno estável, frente as temperaturas

extremas 'variáveis e flutuações de suprimento de

alimento e água. Do mesmo modo, a evolução nos fornece

mecanismos para combater a ameaça sempre presente da

infecção, bem como para promoção da cicatrização e restauração

da função normal em eventos lesivos. Nos mamíferos,

rasa funçãoé auxiliadapelos sistemasimunes inato e adquirido

(ou adaptaram). Esses sistemas trabalham em conjunto com

uma variedade de mediadores e mecanismos que coletivamente

dão origem àquilo que chamamos de irytlrzmrzção. Em

geral, essa resposta atua no sentido de nos proteger, porem

apresenta falhas ocasionais e acaba provocando um mpectro

de doenças inflamatórias.É nessas circunstâncias que precisamos

recorrer à terapia farmacológicapara

Q.EOon

O É É2cn

6

0 A resposta inata ocorre imediatamenteapós lesão ou

infecção. Abrange elementos vasculares e celulares. Os

mediadores gerados pelas células ou a partir do plasma

moditim e regulam a magnitude da resposta.

o Utilizandoreceptores Toll e outros, as células-sentinela

existentes nos tecidos do organismo, como macrófagos,

mastócitos e células dendrlticas, detectam padrões

moleculares associados a patógenos especificos. Esse

reconhecimento desencadeia a liberação de citocinas,

particulanrlente a inteneucina (lL)-1 e o fator de necrose

tumoral (TNF)-a, bem como várias quimiocinas.

o A IL-1 e o TNF-a atuam sobre células endoteliais venulares

pós-capilareslocais, causando:

vasodilatacãoe exsudação

- de liquido

expressão

- de moléculas de adesão nas superfícies

celulares.

0 O exsudato contem cascatas de enzimas que geram

bradioinina (a partir do oininogenio), além de 05a e 03a (a

partir do corrlplemento).A ativação do complemento lisa

bactérias.

O Os fragmentos C5a e Côa estimulam mastócitos a liberar

histamina, e esta dilata as arterlolas Iois.

o 0 dano tecidual e as citocinas induzem liberação de

prosteglandinas(PGs) I, e E¡ (vascdilatadoras),e o

Ieuootrieno (LT)B4 (uma quimiotaxina).

o As citocinas estimulam a síntese do vasodilatadoróxido

nítrico, que aumenta a penneabilidadevascular.

o Utilizandomoléculas de adesão, os leucócitos rolam,

aderem e por lim migram atavés do endotélio vascular

ativado, seguindo em direção à lolização do patógeno

(atraídospor quimiocinas, IL-8, C5a e LTBi),onde ocorre

fagocitose e destruição (ldlling) do agressor.

diante, que os organismosnão podem modificarprontamente

de modo a escapar a detecção.

Esses receptores incluem receptores acoplados ã proteína

G, como a família PPR (receptor de formil-peptídeo), que

reconhece peptídeos N-fornúlados característicos de síntese

proteica bacteriana (embora esses peptídeos também sejam

liberados a partir da mitocôndria na morte de células do

hospedeiro); e receptores. citoplasmáticos, como os receptores

NOD-síiailes (nurleotide-binding oligomerizaiion dümüiü-IITCB

receptores)

-

uma ampla família de proteínas intracelulares

que reconhecem fragmentos de proteoglicanasbacterianas.

Entre os PRRs mais estudados, estão os recepwres Toll-like

(ou Toll-intriga)

78

6-1),

MECANISMOS CELULARES: DEF

Patógeno reconhecido

Bactérias

Bactérias

Bactérias(Gram)

Parasilas

Leveduras

Células hospedeiros lesados

Virus

Bactérias(Gram-)

Virus

Células hospedeiros lesados

Bactérias

Miooplasma

Parasilas

Leveduras

Virus

Proteínas de choque térmico

dsRNA

Lipopoissacarldeo

Alguma proteinas virais

Proteínas de choque térmico

Fibrinogênío

Addo hialurúnico

Carboiclatos da parede celular

ssRNA

Algms fármacosshtélioos

ssRNA

DNA contendo CpG

Tipo de célula hoapedelra

Monócitosimacrófagos

Algumas oéltlas dendrfticas

Lintóoitos B

Monbcihoslmacrófagoss

Algumas caldas dendrllicas

Maslóoitos

Células dendrllicas

Lintooitos B

Monocitosfmaorófagos

Algumas oélrlas dendrfticas

Mastóortos

Epihéio intestinal

Monócitosfmacróiagos

Algumas oélrlas dandrllicas

Epitéio intestinal

Monocilaosfmacrófagos

Maslóoitos

Lintóoitos B

Monúcibsfmacrófagos

Maslboitos

Lintóoitos B

Monúcitoslmacrólagos

Algumas caldas dendrfticas

Maslñoitos

Monócitoslmacróiagos

Algumas oéltlas dendrfticas

Lintóoitos B

Monúcilaosfmacrófagos

Lintóoitos B

Monócilosfrrracrúfagos

Células hepáticas

Rim

'O TLR 11 à encontraria no rzmndongo, mas ash :manta no homem. Os TLR 12-15 não lurarr "munidos, poupa pouco sa :dia a respeito da sua funções.

CpG DNA, dinuclooüdso CG não melilado; dsRNA, RNA da duph Ea (doutrina strandsd RNA); Grama GlBITI-pDEÍÉUB; Gram-, Graal-negativa; GPL proteinas ancoradoras da

glicosilhslslidirosilnl(gyooswlnsphafíúyinosilolanclronhgprdains); ssRNA, RNA da Ha (nim [single mandar!RNA).

Y O sistema do complerrzertto é constituído de nove elementos

principais, denominados C1 a C9- A ativação da cascata é iniciada

por substâncias derivadas de microrganismos, como

paredes de celulas de levedura ou endotoxinas_ Esa via de ativação

e denominada via alternativa

clássica, que é discutida mais adiante.

i

.

em

oposição à via

m dos principais eventos

é a quebra enzimática de C3, dando origem a vários peptídeos.

Um desses peptideos, C3:: (denominado auafrlatoxína),estimula

os mastócitosa secretarem mais mediadoresquímicos e também

pode estimular diretamente a musculatura lisa. O peptídeo C3b

chamado apsonfna) fixa-se a superfície de Inicror anismos e

facilitasua ingestão pelos leucócitos. O peptídeo 5a, gerado

enzimalicamente a partir de C5, também induz a liberação de

mediadores a tu' de mastócitos e exerce potente ação

quimiotáñca' e alivadora sobre leucócitos.

"Nota da Revisão Científica: É usual no Brasil que esse adjetivo

se'a escrito e pronunciado "quimicrtático/a". Entretanto, por

li elidade à origem grega da palavra (táxis = eu levo),o termo

correto e "quimiotáxico/a”.

Os componentes finais da sequência, que

derivados do complemento (C5 a C9), coalescem

são os mediadores

ara formar

a certas

um “complexo de ataque à membrana"- Este se

membranasbactaianas e provocam sua lise_ O complemento,

portanto, pode mediar a destruição de bactérias invasoras ou

lesar parasitas pluricelulares, embora às vezes cause lesão ao

próprio hospedeiro. As principais enzimas das cascatas da coagulação

e [ibrinolílica, bombina e plasmina, tivamente,

também são capazes de ativar a cascata promovendo hidrólise

de C3, como fazem as enzimas liberadas

los leucócitos.

O sistema de coagulação e o sistema _Marino flica são descritos no

Capítulo 24- O fator XII e ativado em Xlla

- - - - - -

s»

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _gr-Globuli

O5 GERAIS

Fibrinogénio plasmáticam Flbrina o;

à

CASCATA D_A

COAGULAÇAO

"

CASCATA DO

“a COMPLEMENTO V”

clássica

altematlva

C3

“se

' m'

CASCATA

FIBRINOLÍTICA

CASCATA

DAS CININAS

'

a

plasmática

de células iagociticas

Bradiclnina

wasocliataoora;aumentaa

permeabilidadevascular; causa

dor; espasmogénica:gera

sicosanoidas;esltnulams da

síntese ds NO pio endotélio)

-›

(Libera hlsfnnlna;

aspasm” n ca)

á Cab a

(opsonlna)

(Quimiotáxica); ativa

celulas fagocitlcas;

libra histamlna)

(Lise de bactérias)

Fig. 6.1 Quatro cascata: enzimática: são ativadas quando o plasmaextravasa para dentro dos tecidos em

decorrência da aumentada pemreabilidadevascular na inflamação. Os fatores causadores de exsudação eso representados na

Figura 6.2. Os mediadores gerados são indicados nas caixas de texto com borda vermelha. Os componentes do complemento são indicados corno C1,

C2 etc. A plasmina, quando se fonna, tende a aumentara fonnaçáo de oininas e a inibira scata de coagulação. (Adaptadode Dale M M, Foreman .i

C, Fan T-P (eus) 1994 Texibookof immunophannaooiogy,3rd edn. Blackwell Scieniiñc, Oxford.)

80

Eventos celulares

Entre as células envolvidas na inflamação, algumas (p. ex.,

células endoteliais vasculares, mastócitos,celulas dendríticas

e macrófagosteciduais) estão presentes nos tecidos normais,

enquanto outras são células ativamentemóveis (p. ex., leucócitos)

e ganham acesso a partir do sangue.

Leucócitos poiimorfonucieores

Os neutróñlos polimorfonucleares constituem as "tropas de

choque" da inflamação e são os primeiros leucócitos do

sangue a entrarem na área mflamada (Fig. 6.2). O processo

todo é coreografado com habilidade:sob observação direta,

é possivel ver os neutrófilos primeiramente rolando ao longo

do endotélio ativado; em seguida, a ele aderem e, por fim,

nrigrcm para fora do vaso sanguíneo, entrando no espaço

actravascular.Esse processo é regulado pela ativação sucessiva

de diferentesfamíliasde moléculas de adesão (selecfinas,

moléculas de missão inter-celular [ICAMs, do inglês, interceluiar

azilresion molecular-s] e íntegrinas) no endotélio mflamado, as

quais se ancoram nos respectivos coniraligantes no neutrófilo,

capturando-o à medida em que rola pela superfície, estabilizando

sua interação com as células endoteliais e capacitando-o

a migrar para fora do vaso (através do uso de uma outra

molécula de adesão denominada PECAM [do inglês, plaiclet

endotheiium acihesion nwlermlei). O neutrófilo é atraído até o

patógeno invasorpela ação de substânciasquímicasdenominadas

quimiomxíuas. Algumas dessas químiotaadnas (como o

izrípepiídeo formil-Met-leu-Fen) são liberadas pelo microrganismo,

enquanto outras, como CSa, são produzidas localmente

ou liberadaspor células próximas, como os macrnàfagos

(p. ex., quimiocinas, entre as quais a IL-S).

Os neuhófilossão capazes de internalizar,matar e digerir

microrganismos. Assim como os eosinófílos, possuem receptores

de superfície para C3b, que atua como uma opsonina

formando uma ligação entre o neutrófílo e a bactéria invasora.

(Uma ligação ainda mais eficaz pode ser estabelecida

através de anticorpos; veja adiante.) Os neutrófilos matam

microrganismos ao gerarem produtos tóxicos do oxigênio,

entre outros mecanismos, e em seguida os digerem enzimaücamente.

Quando um neuirófiloé inadequadamenteativado,

essas armaspodem causar danos aos tecidos do hospedeiro.

Depois de liberarem próprio

seus compostos ioquimicos

tóxicos, os neutrófilos sofrem apoptose e devem ser removidos

pelos macrófagos. É essa massa de neutrófilos vivos e

apoptóticos que constitui o "pus".

Mastócífos

Sendo uma importante "célula-sentinela"que expressa Tl_.Rs,

o mastócito também possui receptores de superfície para IgE

e para as anajlaioxínas C3a e C5a. Os ligantes desses receptores

desencadeiam a liberação de mediadores, assim como

o faz um dano físico direto. Uma das principais substancias

liberadasé a histcmina; outros mediadores incluem hepatitis,

Ieumtrienos, PGDg, _fator atioador de plaquetas (PAP), filiar de

crescimento de nervos e algumas interleurinas. Os mastócitos,

em raras ocasiões,contêm pequenas quantidades de citocinas

pre-formadas que podem liberar ao serem estimulados. Isso

os torna extremamente eficazes como agentes desencadeadores

da resposta inflamatória.


Flg. 6.2

Diagrama simplificadodos

PAMP

. . . . -

eventos iniciais de uma neaçao 1. IL-1 eTNF-a amam sobre

¡L_1

'

d

- - - células andolnllals ua

inflamatoilaaguda local. O

reconhecimento pelos macrófagos tieoiduais dos

PIRES

s

"di, rmógenno

“m” e a"" a Maçã”

mmssam

Malaui.; í,..-TNFq de 'H e TNFH da adesão

pelos

macróíaaos

NCÍPIOS GERAIS

boxana (Tadeue PAF,são capazes de produzir radicais livres

e proteínas catiónícas pró-inflamatórias.O fator de descimento

derivado de plaquetas contribui para os processos de

reparo que se seguem às respostas inflamatóriasou a lesões

em vasos sanguíneos.

Células natural killer

As células natural icíller' (NK) constituem um tipo de linfócito

especializado. Numa mversão incomum do conceito de

receptor, as célulasNK matam alvos

82

células T, células B e outras células T (Fig. 6.3). 0 antígeno

pode ser parte integrante de um patógeno invasor (p. ex., a

cobertura de uma bactéria) ou pode ser liberado por um

organismo desses

[nos GERAIS

Fig. 6.4 A ativação de urna célula T

por uma célula apresentadora de

antígeno (APC, do inglês, antígenpresentíng

cell). [A] AAFCencontra uma

proteina estranha e a processa proteolitimente

em fragmentos peptldioos. O processo de

ativação, então, se desenrola em três estágbs_

(i) Interação entre o complexo constituido pelos

fragnentos peptldioos de antígeno derivado do

patógeno e a molécula do complexo prinoiial de

histooompatibilidade(MHC, do inglês, major

histocompatibüñy complex) de classe ll, e o

receptor antlgeno-especlñoo presente na célula

T. [B] (ii) Interação entre o oorreoeptor CD4

expresso na celula T e uma moléwla de MHC

presente na APC. (ii) Um sinal ooestimulatório é

emitido pela APC para a célula T_ O oorreoeptor

C04, aliado a um receptor para quimiocina da

célula T, constitui os principais sitios de ligação

84


Prtnchal papel na resposta

aclaptattva

Prtncbals citocinas

produzidas

Papel na doença

TGP-p, nus e

IL-21

IL-1De TGF-B

Arnadurecida no

lim

Atuar como tipo de célila -

precursora para

nova diferenciação

'imunidade mediada por células”

As citocinas liberadaspor essas células: alivam

macrúfagospara tagocitcse e clestruigâo de

microrganmos, e destruição de células

tumorais; conduzem a proileração e a

maturação do clone em células Tcitotoxrbas

que matam células hospedeiros infectadas por

virus: recipiooamente, inibem a maturação de

células Th2

'Imunidade humoral"

As citocinas ¡beradas por essas células:

estimulam as oéhlas B a proliterar e

amadurecer em plasmócitos produtores de

anticorpos; intensificam a diferenciaçãoe

ativagãcde eosinóñlos, e inibem reciprccamente

as funçõesThtmtti'- Por esse motivo, rmitas

vezes são consideradas anti-iitlamatiórias

Um tipo especializado de célula Th1

Restrição da resposta imune, prevenindo a

autoimunidadee reduündo respostas

innamatóriaspotencialmente lesivas

uma), |L-2 e TNF-a.

lL-4, lL-5, TGF-[t, lL-tü e

IL-13

IL-10 e rsrs

Diabetes mellitus

'Insulina-dependente

(Cap. 3D), esclerose

múltipla, úlcera péptica

'nduzida por

Halicobacterpylori

(Cap. 29), anemia

aplásti (Cap- 25) e

artrite reunatcide

(Cap. 25)- Reieitzão de

aloenxerlo

Asma (Cap. 27) e

alergia A progressão da

AIDS está associada à

perda de células Th1 e

é favorecida pelas

respostas Th2

Resposta à infeqwão,

respostas 'munes

órgão-especificas, e na

patogénese de doenças

como artrite reumatoide

e esclerose múlthla

A falha desse

mecanismo pode

pmvor inflamação

exacerbada

IFN, inlerferona; IL, interletncina; iTreg, células Treg induztveis; nTreg, celulas Treg ramais; TGF, fator de nascimentotransbmiador [lranstiwnringgrowthheroi); TNF. fator de

necrose tumor¡ (tumour normais ñictor).

como também ocorre em íntima associação ao patógeno. A

propriedadelítica do complementopode ser utilizadaterapeuticamente:

anticorpos monoclonais (mAh-s, do ingles, monoclona!

antibodies) e complementopodem ser empregados em associação

para livrar a medula óssea de celulas cancerosas, complementandoa

quimioterapia ou a radioterapia (Cap. 55).

Anticorpos e fagocitose de bactérias

Quando os anticorpos se ligam aos respectivos antígenos

presentes em microrganismosatravés de suas porçõaFab, o

domínio Fc é exposto. As células fagocíticas (neutrófilos e

macrófagos) expressam receptores de superfície para essas

porções Fc projetadas, os quais atuam como uma ligação

altamente específica entre o microrganismo e o fagócito.

Anticorpos e citotoxicidade celular

Em alguns casos, a exemplo dos vermes parasitas, o invasor

pode ser grande demais para ser ingerido pelos fagócitos. As

moléculas de anticorpo podem formar uma ligação entre o

parasita e os leucócitos do hospedeiro (nesse caso, os eosinófilos)

que, então, se tornam capazes de danificar ou destruir

o parasita empreendendo ações em sua superfície ou no

meio extraoelular. As células NK, aliadas aos receptores Fc,

também podem matar células-alvo recobertas com anticorpos

(exempliticandoa citotoxicidade celular dependente de

anticorpos).

Anticorpos e mastócitos ou basófilos

Os mastócitos e basóñlos possuem receptores para IgE, que

é uma forma particular de anticorpo com capacidade de

ligação ("fixação") às membranas dessas células. Quando o

antígeno reage com o anticorpo fixo na célula, um conjunto

inteiro de mediadores farmacologicamente ativos e secretado.

Essa reação bastante complexa é observada com

frequência em todo o reino animal, e provavelmente é de

valor para a sobrevivência do hospedeiro. Mesmo diante

dessa constatação, seu significado biológico preciso ainda

não está completamente esclarecido, embora admita-se que

sua importânciapode estar associada à atividade do eosinófilo

na defesa contra vermes parasitas. Quando indevidamente

desencadeada por substânciasque não propriamente

causam danos ao hospedeiro, é implicada em certos tipos de

reação alérgica (ver adiante),parecendo contribuir mais para

a doença do que para a sobrevivênciano mundo moderno. 85

Q.3Ocn

C) ITI É2cn

RESPOSTA IMUNE MEDIADA POR CÉLULAS

As células T citotóxioas (derivadas das celulas T CD8*) e as

celulas Th1 (secretoras de citocinas) inflamatóriassão atraidas

para os sítios inflamatóriosde modo semelhante aos neutrófilose

macrófagos,e estão mvolvidasnas rüpostas media-

das por celulas (Fig. 6.3).

quima do SNC em qualquer outra parte do organismo irá

desencadear o desenvolvimento de respostas imunes/inflamatórias

no SNC.

Células T citotóxicas

As células T citotóxicas armadas destroem microrganismos

intracelulares,como os xrírus. Quando um vírus infecta uma

celula de mamífero, a resultante resposta defensiva produz

dois aspectos. A primeira etapa consiste na expressão de

peptídeos de superfície celular derivados do patógeno, em

associação a moléculas do IVIHC. A segunda etapa é o reconhecimento

do complexo peptIdeo-lvlI-ICpor receptores específicos

presentes nas células T citotóxicas (CDF) (a Fig. 6.4

mostra um processo semelhanteenvolvendoa celula T CD-f).

As células T critotóxicas,então, destroem as célulasinfectadas

por vírus programando-aspara sofrer apoptose. Para que o

patógeno seja destruído, pode ser necessaria a cooperação

dos macrófagos.

Células Th1 C04* utivadoras de macrófagos

Após serem ingeridos,alguns patógenos (p. ex., Mymbacteria,

Listeria) sobrevivem e multiplicam-se no interior dos macrófagos.

As células Th1 C04' armadas liberam citocinas que

ativam os macrófagospara destruir patógenos intracelularers.

As células Th1 também recrutam macrófagos liberandocitocinas

que atuam sobre as células do endotéliovascular (p. ex.,

TNF-(l), bem como quimiocinas

86

RESPOSTAS INFLAMATÓRIAS E

IMUNOLÓGICAS INDESEJADAS

A resposta imunológica precisa manter um equilíbriodelicado.

De acordo com uma corrente de pensamento, um

sistema imune à prova de infecções seria uma possibilidade,

todavia custaria caro ao hospedeiro. Diante dos cerca de 1

trilhão de potenciais sítios antigênicos existentes no hospedeiro,

um sistema "superimune" como esse seria 1.000 vezes

mais propenso a atacar o próprio hospedeiro e desencadear

doenças xmtoimanes. Além disso, não raro são encontradas

substânciasinócuas, como pólen ou amendoim, que ãs vezes

inadvertidamente ativam o sistema imunológico. Quando

isso acontece, a própria inflamação causa danos e pode ser

responsável pelos principais sintomas de doença seja

- de

forma aguda, como por exemplo na anaiilaxia, ou cronicamente,

como por exemplo na asma ou na artrite reumatoide.

Em qualquer caso, pode haver necessidade de instituir-se

uma terapia anti-inflamatóriaou imunossupressora.

T As respostas imunes indesejadas, denominadas reações alérgicas

ou de hipersensibilidade,foram classificadasem quatro tipos

Uaneway cf ai.,

uma

tanto

D5 GERAIS

::assumem s LEITURAADICIONAL

Respostas inata e adaptatíva

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inata e não ad tatim que, por sua vez, ;traduzem :E respostas adaptatitras

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abordam o papel do SNC na irgflanzapío. Cmtêm lions diagramas)

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terapia um¡ base nos atunaços recentes da annpnenscmsobre os mecanismos

inranoIógiaJs da utopia)

Wúls-Karp,M., Santaliz, ]., Karp, CL., 2001. The gennless theory of allergic

diseases. Nat. Rev. Inunurml. 1, 69-75. (Discute a hipótese de que as

injecçúes ocorridas no inicio da izgttnciainibema tendelncia ao desenwhrirnento

de doença alérgrim)

Livros

Dale, M_M., Foreman, LC., Fan, T.-P. (lida), 1994. Textbookof immunupharumcology,third

ed. Blackwellscimüflc, Oxford. (Excelente linho-texto

estrito para estudantes de segundo e terceiro anos de muros de g-mdaacãz) nas

areas medicas e de ciências,- :ontem muitas seções relevantes para este capitulo

e para o seguinte)

Janeway, Cá., Travers, P., Nolan, A., et a1., 2004. Immunwblologgy-a the

immune system in health and disease, sixúi ed. (Ihurchlll livingstone,

Edlnburgh. (Excelente livro-texto, com bons diagrmmrs)

Ruitt, I., Brosboff, ]., Male, D., 1998. Inunmmlogy, ninth ed. Blackwell

Science, Oxford. (Excelente livro-texto; bem ilustrado)

Recursos úteis na web

httpz/jwww.biochemu-elz-.urgfmtaany/reseaxch/oellJn-dgxation/

movementmuvieahhrd. (SeÉ nunca viu um neutrqñlo perseguindo

uma bactrfria, então deñiitivarnente tem que cissistir a essefilmedisponibili-

:ado online Barstante interessante e aitrzmente instrntioo)

PRINCÍPIOS

Métodos e medidas em

farmacologia


Nos Capítulos 2 e 3 enfatizamos que os fármacos,por

serem moléculas, produzem seu efeito interagindo

com outras moléculas. Essa interação pode causar

efeitos em todos os níveis da organização biológica,

desde moléculas até populações humanas (Fig. 11).'

Gaddum, um fannacologista pioneiro, disse em

1942: "Um ramo da ciência chega a maioridade

quando se torna quantitativo." Neste capitulo, consideraremos

os princípios de medida nos diversos niveis

de organização,dos métodos laboratoriais aos estudos

clínicos. A avaliação da ação de um fãrmaco em nivel

populacionalpertence ao campo da fannacoepidemio-

!ogia e farmacoeconomia (Cap. 1), disciplinas que

estão além do escopo deste livro.

Veremos em primeiro lugar os princípios gerais dos

ensaios biológicos e sua aplicação aos estudos em

seres humanos; descrevemos o desenvolvimento de

modelos animais para vencer a lacuna da extrapolação

entre a fisiologia animal e as doenças humanas;

a seguir, disculiremos aspectos dos estudos clínicos

usados para avaliar a eficacia terapêutica em ãmbito

clinico; finalmente, consideraremos os principios do

balanceamento entre riscos e benefícios. 0 proieto

experimental e a analise estatística são essenciais

para a interpretação de qualquer tipo de infonnação

fannacológica. Kirkwood 8¡ Sterne (2003) dão uma

ótima introdução sobre este assunto.

Novos hormônios e outros mediadores químicos são frequentemente

descobertos pelos efeitos biológicos que produzem A

primeira indicaçãopode ser a descoberta de que o extrato de um

tecido ou outra amostra biológica roduz efeito em um sistema

de ensaio. Por exemplo, a propri ade de extratos da neuro-hifise

de causaraumentona ressão arterial e contração do útero

oi observada no início do s

o XX. Procedimentos de ensaios

quantitativos com base nessas ações permitiram uma preparação

padrão do extrato ue foi estabelecida por um acordointernacional

em 1935. Usan o-se esses ensaios, demonstrou-se que

peptideos dois

distintos vasopressina

- e ocitocina - eram responsáveis

e eles foram finalmente identificados e sintetizados em

1953. Os ensaios biológicos

ENSAIOS moróoncos

Definido como a estimativa da concentração ou da potência

de uma substância medindo~se a resposta biológica que

produz, ela

o ensaio biológicodesempenhou um papel-clave no

desenvolvimento da farmacologia. São necüsários ntêtodos

de quantificação dos efeitos dos fármacospara que possamos

comparar as propriedades de diversas substâmias, ou da

mama substânciaem diversas condições. Ele é usado para:

o

o

o

medir a atividade biológicade substânciasnovas ou

quimicamente índefinidas

investigar a função de mediadores endógenos

medir a toxicidade e os efeitos indesejáveis de fármacos.

T Os ensaios biológicos desempenham um papel essencial no

desenvolvimentode novos fármac,assimto discutido no Capítulo

60.

O uso do ensaio biológicopara medir a concentração de fármacos

e outras substânciasativasno sangue ou outros fluidos corporais

- então urna tecnologia foi -

agora suplantado amplamente

pelas técnicas de química analítica.

'Considere os efeitos da cocaína no crime organizado, dos

organofosforados usados como "gases dos nervos” na estabilidade

das ditaduras ou dos anestesioos para a exeq uibilidadede

procedimentos cirúrgicos, como exemplos de interações

moleculares que afetam o comportamento de populações e

sociedades.

Voluntário

CÍPIOS GERAIS

Nivaldo organização

biológica

Slstsrru do

“M” (WWIÍW)

llodldss do resposta

(exemplosrelacionados

à snslgosla)

Muou"

População e sociedade

Familia

Grupo

socioeconômico

Membrosda familia

do paciente

lrrpacto em despesas corn

saúde, custos sochiscustos

por incapacidade, prevalenoia

da doença

Impactonos relacionamentos,

_

Fmiaooeconomia e

fannacoapidemidogia

perspectivas de trabalho, Mmçna 8

risco de suicidio

mma' v,

_ã

_É

ã

_

_ê

individuo

à

Paciente

humano

Pacientes

em tratamento

lndiViduüs

sadios normais

Alívioda dor, mehora da

deliciénciaetc.

Intensidadeda dor e limiar

de dor subjetivos

Ensaios clínicos

Fnnaggbgia

cunha

8

.Si

ê

\Aninal

experimental

Rato, canundongo,

pri-nataetc_

Respostas ctrrnportamenlais aos

estímulos nocioeplivos e inócuos

Sistema fisiológico

sua

Respostas reñexas aos

estímulos nocioeptivos

_ _ _

F'3'°iÓ9'

Tecido e órgão

Medula espinal

Respostassináplicas :g

no como dorsal

AÇÂDDO

gama

Neurônios da

medula espinal

Linhagens de celulas

Respostas da membrana

Respostas dos

segundos mensageiros

Celulares

É.G

à

g

K

Molécula

Receptor*

substânciaP (NK-l)

Estudos de ligação em receptores

clonadosexpressos em linhagens

celulares

Moleculares

Fig. 7.1

Nlveis de organização biológica e tipos de medidas farmacológicas.

90

Esses sistemas de ensaio "tradicionais" visam à ação fisiológica

dos fármacos- grosso prado, o meio da hierarquiaorganizacionalmostrada

na Figura 7.1. Os desmi-"olvimentosposteriores

ampliaram a gama de modelos disponíveis nas duas

direções, para o lado molecular e para o lado clinico. A introdução

de ensaios de ligação (bindirzg) (Cap. 3) nos anos de 1970

foi um passo significativo para a análise em nível molecular.

Subsequentemmte, o uso de linhagens de células projetadas

para expressar subtipos específicos de receptores humanos

tornou-se uma ferramenta de &iagem para a descoberta de

fármacos (Cap. 60). De fato, a atual gama de técnicas para

análise dos efeitos de fármacosem nível molecular e celular é

impressionante. No entanto, preencher a lacuna entre esses

efeitos e os efeitos fisiológicos e os terapêuticos é muito mais

difícil, porque muitas vezes as doençashumanas não podem

se reproduzidas precisamente em

»gsííz

Banho de água (SBC)

Sangue da artéria

M)

Éo:

FIOS GERAIS

100

'E .EéE

«ã

É.

O

O 1 2 3

Volume admlnlstrado (ul) em Iogm

Fig. 7.3 Ensaio biolójcocomparando a potência de

urna substânciadesconhecida e um patrão. Repare que

a comparação da magnitude das respostas produzidas pela mesma

dose (i. e., volume) do padrão e do desconhecido não fomeoe uma

estimativa quantitativa de sua potência relativa. (As iiferençasA¡ e A¡

dependem da dose esooltida). Aoomparação das doses eqtieñizazesdas

substàicias patrão e desconhecida dá uma medida válida de suas

potências relativas. Como as linhas são paralelas, a magnitude do

efeito esooliido para a pompa-ação não é inportante; ou seja, o log M

é o mesmo em todos os pontos das wrvas.

cos desse tipo exige não apenas a determinação das doses

necessárias para produzir um efeibo diuretico semelhante de

baixa potência, mas também que

92

c

6

o Modelos animais de doenças sao importantes para a

descoberta de novos agentes terapêuticos. Esses modelos

geralmente reproduzem, com imperfeições, apenas

determinados aspectos de doenças humanas. Modelos de

doenças psiquiáttioas são partioulannente problemáticos.

o Animais transgênicos (geralmente mundongos) são

produzidos por indução de mutações nas células genninativas

que pennitem que novos genes sejam introduzidos

(knock-ins), ou que os genes existentes sejam inativados

(knockouts) ou mutadas nos animais de uma colônia de

criação.

o Animais transgênicos são amplamente utildos para

desenvolver modelos de doença para testar fánnacos.

Muitos desses modelos estão disponíveis atualmente.

o A mutação induzida opera durante o desenvolvimento e por

todo o tempo da vida do animal, podendo ser letal. Uma

nova temida de mutagénese condicional pennite que o

gene anormal seja 'ligado'ou “desligado” em época

determinada.

(sintomaiicas) da doença,apesar

base da maioria dos modelos fisiológicos simples usados

de essas últimasserem a

até o presente. O modelo de dor inflamatóriamencionado

anteriormente não é válidopara o caso de artrite

reumatoide, a qual é uma doença autoimune.

Depender da resposta ao tratamento como um teste de

validade apresenta o risco de perdermos fármacosque

atuam através de mecanismos novos, pois o modelo é

selecionado com base na sua capacidade de resposta a

fármacos conhecidos. Está claro que os antagonistas da

dopamina são eficazes na esquizofrenia (Cap. 45), e

muitos dos modelos usados são projetados para refletir a

ação da dopantirta no cérebro, e não outros mecanismos

em potencial que precisam ser identificadospara que a

descoberta de fármacosevolua.

MoneLqs ANIMAIS GENÉTICOS E

TRANSGENICOS

Atualmente, as manipulações genéticas são usadas com crescente

frequência como complemento dos enfoques fisiológicos

e farmacológicosconvencionaisem modelos de doença.

Através de criação seletiva, e possível obter linhagens

puras

de animais com características muito semelhantes a

determinadas doençashumanas. Os modelos genéticos desse

lipo incluem ratos espontaneamente hipertensos, camundongos

geneticamente obesos, cães e camundongos com tendência

a epilepsia, ratos com secreção deficiente de vasopressina

e muitos outros exemplos. Na maioria dos casos, os genes

responsáveis não foram identificados.

Y O camundongoobeso,que surgiu de umamutação espontânea

em uma instalação de mação de camundongos, é um dos

modelos mais amplamente utilizados ara o estudo da obesidade

e diabetes do tipo 2 (Cap- 30). O enótipo é o resultado da

írtativação do gene da leplina, e mostra uma boa validação inicial

(bom consumo de alimentos, obesidade bruta, regulação da

glicosesanguínea prejudicada,complicaçõesvasculares- sentelhantes

às caracteristicasda obesidade em humanos) e boa validação

preditiva (respondendo à intervenção famtacologica de

maneira smtelhante aos humanos),porém apresenta deficiência

quanto a validação construtiva, uma vez que os humanos obesos

não são deficientes em leptina.

A manipulação genética deliberadada linhagem germinativa

está sendo cada vez mais frequentementeutilizadapara gerar

rznimizis tnznsgênitus (Rudolph8: Moehler, 1999; Offermamts d:

Hein, 2004) como forma de replicar doençashumanas,produzindo,

assim, modelos animais que, segundo se espera, sejam

mais eficazes para prever os efeitos terapêuticos de fármacos

em seres. humanos. Essa 'versátil tecnologia, relatada inicialmente

em 1980, pode ser usada de diversas maneiras, como,

por exemplo:

o desativação de genes individuais ou indução de mutações

para formas patológicas

c introdução de novos genes (p- ex., humanos)

c aumentoda expressão de genes por inserção de cópias

c

adicionais

permitir que a expressão genética possa

ser controlada

pelo pesquisador-xr'

Atualmente, a maior parte da tecnologia transgênica é utilizada

em camundongos, porém com muito mais dificuldade

em outros mamíferos.É crescente o uso de outros vertebrados

(p. ex., zebrqfish) e invertebrados (Drosophila, Casrwñtabdiiis

alegram) com proposito de screening farmacológico.

Exemplos de tais modelos incluemcamundongostransgênicos

que superexpressam formas mutadas da proteína precursora

de mniloide ou pressertílinas, que são importantes na patogenia

da doença de Alzheimer(Cap. 39). Ao completaralguns

meses de vida, esses camundongos desenvolvem lesões

patológicas e alterações cognitivas semelhantes as da doença

de Alzheimer,fornecendomodelos muito úteis em que novas

terapias podem ser testadas. Foi desenvolvido o modelo de

outra condição neurodegerterativa, a domça de Parkinson

(Cap. 39), em camundongos transgênicos que superexpressam

a sir-racistas,uma proteina encontradanas inclusões. cerebrais

características da doença_ Camundongos transgênicos

com mutações nos genes supressores de tumores e oncogenes

(Cap. 5) são amplamenteutilizadoscomo modelos de tumores

malignos humanos. Camundongos em que o gene para um

determinado subtipo de receptor de adenosinafoi desativado

apresentam um comportamentodistinto e anormalidadescardiovasculares,

como aumento de agressividade, redução da

resposta a estímulos nocivos e aumento da pressão arterial.

Esses achados serviram para identificar o papel fisiológico

desse receptor, cuja função até então era desconhecida, e para

sugerir novos caminhos para o desenvolvimentode agonistas

ou antagonistas desses receptores para uso terapêutico (p. ex,

para reduzir a agressividade ou tratar a hipertensão).

Entretanto, camundongostransgênicos podem induzira erros

com relação ã doença humana. Por exemplo, quando os

defeitos genéticos responsáveis pela fibrose cística (doença

que afeta principalmente o pulmão humano) são reproduzidos

em camundongos, o resultado é uma doença que afeta

principalmente o intestino desses

94

cmetica até ensaios clínicos formais. Métodos não invasivos

para obtenção de dados, tais como as imagens de ressonância

magnéticafuncionalpara avaliar o fluxo eo no cérebro

(um substituto de atividadeneuronal) e a ultrassamogrzgiupara

a avaliação do desempenho cardíaco,aumentaramem muito

a fronteira do que é possível. Os princípios científicos que

regem os trabalhos experimentaisemhumanos com o objetivo

de, por exemplo,confirmarquais mecanismosque funcionam

em outras especies podem também serem aplicados em

humanos,ou tirar vantagem da capacidadede resposta muito

maior de uma pessoa quando comparada com um rato, são

os mesmos para os animais, porem os problemas éticos e de

segurança são maiores, e os comitês de ética associados a

todos os centros de pesquisa médica controlam firmementeo

tipo de experimento que pode ser realizado,levandoem consideração

não somente os problemas éticos e de segurança,

mas também a importânciacientífica do estudo proposto. Na

outra ponta do espectro da experimentação em humanos

ütão os ensaios clfniws formais, frequentemente envolvendo

centenas de pacientes,visando responder questões específicas

em relação à eficácia e à segurança de novos fármacos.

rumos cunlcos

Os ensaios clínicos são uma forma de ensaio biológicoimportante

e altamente especializado, com o objetivo específico de

avaliar a eficácia terapêutica. A necessidade da utilizaçãode

pacientes que estão em tratamento para propósitos experimentais

levanta considerações éticas sérias e impõe muitas

restrições- Neste texto, discutir-emos alguns dos princípios

básicos envolvidos nos testes clínicos,- o papel de tais estudos

ao longo do desenvolvimento do fármaco é descrito no

Capítulo 6D.

Um ensaio clinico é um metodo para comparar objetivamente,

através de estudo prospectivo, os resultados de dois

ou mais procedimentos terapêuticos. Para fármacos novos,

isso é feito durante a fase III do ensaio (Cap. 60). É importante

acracentarque, até cerca de 50 anos atrás, os métodos de

tratamento eram escolhidos mais com base na impressão

clínica e experiência pessoal do que em testes objetivos."

Apesar de muitos fármacos,com eficácia inquestionável, permanecerem

em uso sem nunca terem sido submetidos a um

ensaio clínicocontrolado, atualmente qualquer novo fármaco

precisa ser testado dessa maneira antes de ser licenciadopara

uso clínico geral?

Por outro lado, o digital (Cap. 21) foi usado durante 200

anos no tratamento da insuficiência cardíaca antes que um

@tudo controladodemonstrasse que seu valor era muito limitado,

exceto em um determinado tipo de paciente.

“Não exclusivamente, em 1753, Iames Lind fez um estudo

controlado em 12 marinheiros, demonstrando que laranjas e limões

protegiam contra o escorbuto. Entretanto, passaram-se 4B anos

antes que a Marinha Britânica agisse segundo seu conselho, e

outros 100 anos para que a Marinha dos Estados Unidos fizesse o

HICSIIIO.

?Em alguns lugares e moda argumentar que exigir evidencia da

eficácia terapêutica de procedimentos, na forma de estudos

controlados, vai contra os dogmas da medicina "holística"- Essa e

uma visão fundamentalmenteantidentífica, pois a ciência só

avança gerando previsões a partir de hipóteses e submetendo essas

previsõis a testes experimentais. Procedimentos da medicina

“alternativa”,como a homeopatia, aromaterapia,acupuntura ou

"desintoiudmção", foram raramente trstados, e, quando foram,

geralmente não apresentam eficácia. O movimento da medicina

baseada em evidênciasapoia o metodo cientifico (Sackettct ul.,

1996),que determina criterios rígidos para avaliar a eficácia

terapêutica com base em estudos clínicos controlados e aleatórios e

encoraja o ceticismo contra doutrinas terapêuticas cuja eficácia não

tenha sido demonstrada.

Friedman et ai. (1996) fazem um ótimo relato dos princípios

e organização dos ensaios clínicos. Um ensaio clínico

compara a resposta de um grupo de pacientes recebendoum

novo tratamento (A) com um grupo-controle sob um tratamento

"padrão" (B) existente. O tratamento A pode ser um

fármaco novo, uma nova combinaçãode fannacos existentes

ou qualquer outro tipo de intervenção terapêutica, como uma

cirurgia, dieta, fisioterapia etc. O padrão com o qual o tratamento

e comparado (tratamento B) pode ser um fármaco

usado atualmente, placebo (se não houver tratamento eficaz

disponivel) ou mesmo nenhum tratamento.

O uso de controles é crucial nos estudos clínicos. Afirmações

de eficácia baseadas em relatórios em que, por exemplo,

16 de 2D pacientm que receberam o fármaco X melhoraram

em um prazo de 2 semanas, não für valor sem sabermos

não receberamnenhum

como teriam se saido 20 pacientesque

tratamento ou receberam um tratamento diferente. Geralmente,

os controles são compostos de um grupo separado de

pacientes, mas, as vezes, é possível fazer um estudo cruzado

em que os mesmos pacientesmudam do grupo de teste para

o grupo-controle ou vice-versa, e os resultados são comparados.

A distribuição aleatória (randomização) e essencial para

evitar que haja predisposiçãopara

ao se incluir pacientesno grupo de tmte ou controle. Assim,

um determinado resultado

o ensaio clínico controlado randomízado é atualmente considerado

uma ferramenta essencial para avaliar a eficácia

terapêutica de novos fármacos.

Sempre existe a preocupação com a ética ao incluirmos

pacimtes ao acaso em um grupo-controle para determinado

tratamento (ou para o não tratamimto). Entretanto, o ensaio é

feito porque muitos médicos têm dúvidas sobre a eficácia do

tratamento. Todos concordam com o princípio do consentimento

informadofpeloqual cada pacientedeve receberinformações

sobre a natureza e os riscos do estudo e concordar em

participar, sabendo que será aleatoriamente indicado para o

grupo de teste ou de controle.

Diferentemente dos tipos de ensaios biológicosdiscutidos

anteriormente, o ensaio clinico normalmente não fornece

qualquer informação sobre a potência ou a forma da curva

dose-resposta; simplesmente compara a resposta produzida

por dois regimes terapêuticos estipulados. As numas de sobrevida

fornecemumamedida comumenteutilizada_A Figura 7.5

mostra a taxa de sobrevidalivre de doençaem dois grupos de

pacientes com cancer de mama tratados com a quimioterapia

convencional com e sem a adição do paclitaxel (Cap. 55). A

divergência entre as curvas mostra que o paclitaxelmelhorou

significativamente a resposta clínica. Questões adicionais

podem ser apresentadas, como a prevalência e a gravidade

dos efeitos colaterais ou se o tratamento funciona melhor ou

pior em determinadas classes de pacientes, mas ao custo de

uma maior complexidade e um número maior de pacientes;

a estrutura da maioria dos ensaios é a mais simples possível_

O pesquisador deve decidir previamentea dose e a frequência

da administração, e o ensaio irá revelar apenas se o regime

escolhido é melhor ou pior do que o tratamento-controle.Ele

não dirá se a resposta melhorariaaumentando-seou diminuindo-se

a dose; seria necessário outro ensaio para responder

a essa questão. A questão basica do ensaio clinico e mais

"Ate mesmo isso pode ser motivo de controvérsia, pois pacientes

inconscientes, com demência ou doenças mentais são incapazes de

dar ta] consentimento- Mesmo assim, ninguem impediria a

realização de ensaios que poderiam oferecer melhores tratamentos

a esses pacientes. Ensaios clínicos com criançassão particularmente

problemáticos, mas são necessários se formos colocar o tratamento

de doenças da infância na mesmabase de evidênciasconsiderada

apropriada para os adultos. Existem muitos exemplos em que a

experiência mostrou que as criancas respondem de maneira

diversa da dos adultos. Atualmente, existe uma crescente pressão

sobre as indúst1'ias farmacêuticaspara que façam ensaios com

crianças, a despeito da sua dificuldade. A mesma preocupação se

aplica a ensaios com pacientes idosos.

sobreviventes

pacientes

100

9° Quimioterapia convencional

+ paclltaxel

80

Porcentagem

de

70 Quimioterapia convencional

SO

50

o 20 40 60 ao 100

Meses a partir do Inicio do tratamento

Flg. 7.5 Curvas de sobrevida livre da doença

durante 8 anos de um grupo de pacientes com

câncer de mama tratados somente corn quimioterapia

convencional (629 pacientes),ou com a adição do

paciitaxel (613 pacientes),mostrando uma melhora

altamente significativa (P = 0,006) pelo tratamento

com o paclitaxel. As barras de erros representam intervalos

com 95% de conñança. (Redesenhaiio de Martin et al_ 2008 J Nati

Cancer Inst 100305314.)

simples do que a tratada pela maioria dos ensaios biológicos.

Entretanto, a organização dos ensaios clínicos, com a dificuldade

para evitar a tendenciosidade, é incomparavelmente

mais complicada, demorada e cara do que qualquer ensaio

biológicolaboratorial.

EVITANDO TENDENCIOSIDADES

Existem duas estratégias principais que visam a

deixar de detectar uma redução real de 10 pontos percentuais

na mortalidade poderia resultar no abandono de um tratamento

que salvaria 100 vidas para cada 1.000 pacientestratados

-

um

erro externamente sério do ponto de vista da

sociedade. Esse exemplo simples enfatiza a necessidade de

avaliar os benefíciosclínicos (que geralmente são difíceis de

quantificar)emparalelocom as considerações estatísticas (que

são friamente objetivas) no planejamentodos ensaios.

V Um ensaio pode apresentarum resultado significativo antes que

anai1ses^

'

atin'a o número planejado de pacientes; por Isso, é comum fazer

no transcurso do ensaio (por um grupo independente,

para

CEEE o grupo do ensaio não tenha conhecimento dos r$ulta-

essa análise fornecer um resultado conclusivo ou se

dos).

mostrarque a continuação não fomeoerá um resultado conclusivo,

o ensaio podera ser encerrado, reduzindo o número de

96

que tem sido objeto de muitas discussões, pode ser mais fracodo

que se acreditava. Os riscos do tratamento com placebo não

devem ser submtimados. Cl uso de medicamentos ativos pode

ser retardado- O inevitável elemento de decepção pode minar a

confiançaque os pacientestêm na integridade dos médicos_Pode

ser produzido um estado de "dependênda terapêutica" em

pasoas que não estão doentes, pois não existe uma maneira de

detaminar se o pacienteainda "precisa" do placebo.

METANÁLISE

T É possível, usando-se técnicas de âtatística, combinar os

cada um tenha

dados obtidos em diversos ensaios (desde que

obedecido a um protocolo aleatório) para obber potência e significância

GERAIS

ex., sobrevida maior do que 2 anos, alívio de dor a um nivel

predeterminado, uma determinada redução da perda cognitiva)

e

98

PRINCÍPIOS GE

Absorçãoe distribuição de fármacos

CONSIDERAÇÕES arms

Os processos físicos de difusão, passagem através de

membranas, ligação a proteinas plasmáticas e partição

entre o tecido adiposo e outros tecidos são a base

da absorção e distribuição dos fármacos. Esses processos

são descritos, seguidos de uma discussão mais

especifica do processo de absorção de fármacos e de

problemas práticos relacionados com as vias de

administração e da sua distribuição para os diferentes

compartimentos do organismo. Em uma seção final

consideramos brevemente os sistemas especiais de

administração de fármacos, que foram desenvolvidos

para levar esses fãnnacosde maneira eficiente e seletiva

até seus sítios de ação.

INTRODUÇÃO

A disponibilizaçãodo fármacoé divididaem quatro estágios

denominados "ADD/IE":

o Absorçãoa partir do sítio de administração

o Distribuição pelo organismo

o Metabolização

o Eliminação.

A absorção e a distribuição são consideradas aqui, juntamente

com as vias de administração. A metabolização e a

eliminação são discutidas no Capítulo 9. Começaremoscom

a descrição dos processos físicos que fundamentama disponibilidadedos

fármacos.

PROCESSOS FÍSICOS ENVOLVIDOS NA

TRANSLOCAÇÃOnas MOLÉCULAS no

l-'ÁRMACO

As moléculasdo fármacomovem-se pelo organismo de duas

maneiras:

o fluxo de massa (i. e., na corrente sanguínea, fluido

linfáticoou cerebroespinal)

o difusão (i. e., molécula a molécula, cobrindo distâncias

curtas).

A natureza quimica de um fármaco não importa para sua

transferência por

fluxo de massa. O sistema cardiovascular

proporciona um sistema rápido de distribuição a longa distáncia.

Por outro lado, as características de difusão diferem

muito entre os diversos fármacos. Em particular, a capacidade

de atravasar barreiras hidrofóbicas é fortemente

influenciada pela lipossolubilidade.A difusão aquosa faz

parte do mecanismo geral de transporte dos fármacos,pois

é esse processo que aproxima ou afasta as moléculas dos

fármacosde barreiras não aquosas. A velocidade de difusão

de uma substânciadepende principalmentede seu tamanho

molecular, pois o coeficiente de difusão de moléculas pequenas

é inversamente proporcional à raiz quadrada do peso

molecular. Consequentemente, enquanto moléculas grandes

se difundemmais lentamentedo que as pequenas, a variação

com o peso molecular é pouco significativa.Muitos fármacos

têm um peso molecular na faixa de 200-1000 Da, e as variações

na velocidade de difusão aquosa exercem apenas um

pequeno efeito no comportamento farmacocinéticoglobal.

Para a maioria dos propósitos, podemos considerar o organismo

como uma série de compartimentos interligados, de

conteúdo bastante homogeneizado,sendo a concentração do

fármacouniforme dentro de cada um deles. É o movimento

entre os compartimentos, geralmente envolvendo a passagem

por barreiras não aquosas, que determina onde e por

quanto tempo um fármaco estará prüente no organismo

depois de administrado. O Capítulo 9 discute a análise do

movimento de um fármaco com o auxilio de um modelo

compartimental simples.

MOVIMENTO DAS MOLÉCULAS ms

FARMACOS ATRAVESnas manaus

CELULARES

As membranascelulares formam as barreiras entre os compartimentos

aquosos do organismo. Uma única camada de

membrana separa os compartimentos intracelular e earuacelular.

Uma barreira epitelial, como a mucosa gastrintestinal

ou o túbulo renal, consiste em uma camada de células estrei-

as moléculas devem atra-

tamente conectadas, de forma que

vessar pelo menos duas membranascelulares (a interna e a

externa) para passar de um lado para outro. O endotélio

vascular é mais complicado e sua disposição artatônúca e

permeabilidadevariam de um tecido para outro. As fendas

entre as célulasendoteliais estão preenchidascom umamatriz

protéica trouxa que atua como um filtro, retendo moléculas

grandes e pernútindo a passagem de moléculas menores. O

limite do tamanhomolecularnão é exato: a água é transferida

rapidamente, enquanto moléculas de 80000400000 Da são

transferidas muito lentamente. Em alguns órgãos, especialmente

no sistema nervoso central (SNC) e na placenta,

existem junções oclusixras entre as células, e o endotélio esta

envolto por uma camada impermeável de células periendoteliais

(pertdtos). Essas características impedem que moléculas

potencialmentenocivassaiam do sangue para esses órgãos

e têm consequencias farmacológicasimportantes para a distribuição

de fármacos'

Em outros órgãos (p. ex., o fígado e o baço), o endotélio

não é contínuo, permitindo livre passagem entre as células.

No fígado, os hepatócitos formam a barreira entre os compartimentosintra

e mctravasculare assumemdiversas funções

das célulasendoteliais. As glândulasendóainaspossuem um

endotélio fenestzrado que facilita a transferência de hormônios

e outras moléculas para a corrente sanguínea através de

poros no endotélio. A angiogênese do endotélio fenestrado é

controlada pelo específico fator de crescimento endotelial

vascular derix-"ado de glândula endócrina (EG-VEGF, do

inglês,andaram'glcnd-derivedvascularendothelialgrorvthjfzctor).

As células endoteliais que revestem as xrénulas pós-capilares

*Isso é ilustrado pelas diferençasde raças e espécies. Por exemplo,

cães da raca Collie não possuem o gene de multirresísiñncja a

fármacos (mdrLdo inglês, multid-ntg resistance gene] e urna

glicoproteina P, que são oonoibuioñes importantes para a barreira

cmataoencefálica,com consequências relevantes para a medicina

treterinária, pois a ivermectina [um anti-hclmlntico,Cap. 54] se

torna gravemente ncurotóxica nas várias raças com ascendência

Collie (Neff ct al.,

GERAIS

Dllusão

através dos

Difusão

através do

llpidaos camlaquoso 1150599340'

o O O

EXTRACELULAR

100

ABSORÇÃO E

DISTRIB

bases fracas, existindo, portanto, tanto na forma não ionizada

quanto na ionizada;a razão entre as duas formas varia

com o pH. Para uma base fraca, a reação de ionização é:

BH*Á~B+H*

e a constante de dissociação pKa é dada pela equação de

Henderson-Hasselbalch:

especialmente em relação ã eliminação renal e à penetração

pela barreira hematoencefálica.

A partição pelo pH não é o principal determinante do local

de absorção de fármacosno trato gasta-intestinal Isso ocorre

em razão da enorme área de absorção das vilosidadese rrúc-rovilosidadesdo

íleo comparada com a área do estômago que é

muito menor, diminuindo, assim, sua

Para um acido fraco:

pK. pH = + log", [BH*]

[B]

AH'

K”

A' + H'

pK, = pH + logm [AH]

[AF]

Em ambos os casos, a espécie ionizada,BH°ou A”, apresenta

uma solubilidadelipídica muito baixa, sendo virtualmente

incapaz de difundir-se atraves de membranas, exceto onde

exista um mecanismo específico de transporte. A lipossolubilidadede

uma espécie sem carga, B ou AH, depende da

natureza química do fármaco; para muitos fármacos, a

espécie sem carga é suficientemente lipossolúxrel para permitir

uma rápida difusão através da membrana,mas existem

exceções (p. ex., antibióticos aminoglicosídeos;Cap. 50) em

que mesmo a molécula sem carga e insuficientemente lipossolúvel,

não apresentando difusão de monta. Em geral, isso

se deve à presença de grupos ligantes de hidrogênio (como

as hidroxilas do componente açúcar dos aminoglicosídeos)

que fazem com que a molécula sem carga fique hidrofílica.

Punição pelo pH e aprisionamento ¡ônico

A ionização afeta não apenas a velocidade com a qual os

fármacosatravessam as membranas,mas também a distribuição

de equilíbriodas moléculas dos fármacosentre compartimentos

aquosos, se houver uma diferençade pH entre eles.

A Figura 8.3 mostra como um ácido fraco (p. ex., a aspirina,

pK, de 3,5) e uma base fraca (p. ex, a petidina, pK, de 8,6)

estariam distribuídos, no equilibrio,entre três compartimentos

do organismo, quais sejam: o plasma(pH de 7,4), a urina

alcalina(pH de B) e o suco gástrico (pH de 3). Em cada compartimento,

a razão entre as formas ionizada e não ionizada

de um fármaco é determinada pelo seu pK¡ e o pH do compartimento.

Presume-se que a forma não ionizada possa atravessar

a membrana e consequentemente atingir concentrações

iguais em cada compartimento, e que a forma ionizada

não consegue atraviassá-la. O resultado é que, no equilíbrio,

a concentração total (ionizada + não ionizada) do fármaco

será diferente nos dois compartimentos, com um fármaco

ácido sendo concentradono compartimento com um pH alto

("aprisionan1entoiõnico")e vice-versa. Os gradientes de concentração

produzidospelo aprisionamentoiônicopodem, em

teoria, ser muito grandes, se houver uma grande diferença

de pH entre os compartimentos. Assim, a aspirina apresentaria

uma concentração quatro vezes maior no túbulo renal

alcalina do que no plasma e cerca de 6.000 vezes maior no

plasma do que no meio ácido do estômago. Entretanto, é

improvável que na realidade tão grandes gradientes sejam

atingidos, por duas razões. Em primeiro lugar, a presunção

de impermeabilidadetotal das formas polares não é realista,

e mesmo uma pequena permeabilidadeatenuaria consideravelmente

a diferença de concentração que pode ser alcançada.

Em segundo lugar, os compartimentos do organismo

raramente chegam ao equilíbrio. Nem o conteúdo gástrico

nem o fluidotubular renal 'ficam estáticos, e o fluxoresultante

de moléculas de fármacosreduz os gradientes de concentração

bem abaixo das condições teóricas de equilíbrio. Não

obstante, o mecanismo de partição pelo pH explica corretamente

alguns dos efeitos qualitativos das alterações de pH

em diferentes compartimentos do organismo sobre a farmacocinética

de fármacos que são ácidos fracos ou bases fracas,

Aspirina

Ácidofraco

pK_ 3,5

relativa

Concentração

Petidina

Base fraca

pK_ 8,6

Fig. 8.3 Partição teórica de um ácido fraco (aspirina) e uma base fraca (petldina) entre compartimentos aquosos

(urina, plasma e suco gástrico) de acordo com a diferençade pH entre eles. Os números representam mnoentraçoes relativas

(concentração plasmática total = 100). Presume-se que a forma não rregada em da caso pode atravessar a barreira celular que separa os

compartimentos, atinwdo,m, a mesma concentração em todos os três. Variações na ionização fracionai em função do pH dão origem a grandes

diferençasna concentração total em relação ao plasma.

102

troquimico. 0 mecanismo e então chamado de difusão facilitada

e o transportador é um "uniporter". Os OCTs (diversas

famílias de transportadores SLC) iranslocam doparnina,

colina e diferentes fármacos, incluindo vecurônio, quinina

e procainanúda. São uniporters e propiciam difusão facilitada,

a favor do gradiente eletroquioúco. O OCT2 (transportador

nas células do túbulo proximal do rim) concentra farmacos

como a cisplatina (um importante fármaco anúneoplásico)

nessas células, o que pode ser uma explicação para

a sua nefrotoxicidadeseletiva; fármacosrelacionados(p. ex.,

carboplatina,oxaliplatina)não são transportados pelo OCT2

e são menos nefrotóxicos; a competição pelo OCT2 com a

cimetidina oferece uma possível proteção contra a nefrotoxicidade

pela cisplatina (Fig. 85). Outros SLCs estão acoplados

ao gradiente eletroquírnico de Na' ou de outros íons

através da membrana, gerado pelas bombas de íons dependentes

de ATP (Cap. 4); nesse caso, o transporte pode ocorrer

contra o gradiente eleiroquimico. Pode haver transporte de

uma molécula em troca de outra ("antiporte”) ou o transporte

de duas moléculas juntas na mesma direção "simporte").

Os OATs são responsáveis pela secreção renal de

uratos, prostaglandinas,algumasvitaminas e p-amino hípurato,

e de fármacos como a probenecida, assim como de

muitos antibióticos,fármacosantivirais, fármacos anti-inflamatórios

não esteroidais e fármacos antineoplasicos, entre

outros. A captação é alimentadapela troca com ácidos dicarboxílicos

intracelulares (principalmente u-cetoglutarato,em

parte derivado do metabolismo celular e em parte devido a

cotransporte com o Na' que entra nas células a favor de seu

gradiente de concentração).A energia metabólica é fornecida

pelo ATP pela troca Nf/K'. Como o uansporte mediado

por transportadores envolve uma etapa de ligação, ele apresenta

características de saturação.

Transportadores desse tipo estão amplamente distribuidos,

e muitos efeitos farmacológicosresultam de interferências

em sua atuação. Assim, as terminaçõesnervosaspossuem

mecanismos de transporte para acumular determinados

neurotransmissores,eacisündomuitos exemplos de fármacos

que atuam por inibição desses mecanismos de transporte

(Caps. 13, 14 e 36). Entretanto, de um ponto de vista farmacocinetico

geral, os principais locais em que os SLCs,

incluindo OCTs e OATs, são expressos e o transporte de

fármacosmediado por transportadores é importante, são:

o a barreira hematoencefáiica

o trato gaslrintestinal

o túbulo renal

o trato biliar

a placenta.

ABSORÇÃO E Dl

Anfetnmlm

Atroptne

Hlstamtne

Proprenolol

Clorpmmazlna

Flg. 8.4

Ileplramlna

Doparrrlna

Noraplnefrtm

(noradrenallna)

Martina

Ergometrtna

Trlmatoprtma

clordlarzepórrldc

Dlazepam

ácidos e básicos.

Fracos

Aspirina

Prnbenecldn

Penlcllnas

-

Lovodopa

Valores de pK. para alguns fánnacos

o Para atravessar as barreiras celulares (p. ex., mucosa

gastrintestinal, túbulo renal, barreira hematoencefálica,

placenta),os fámraoos devem atravessar membranas

Iipldicas.

0 Os fármacos atravessam as membranasIipldioas principalmente

porta) dilirsãc passiva e (b) transferencia mediada

por transportadores.

o A Iipossolubiidadede um fánnacoé o principal fator que

determina a taxa de difusão passiva através das membranas.

O peso molecrrlar é menos importante.

o Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas; seu estado de

ionização veria com o pH, de acordo com a equaào de

Henderson-Hasselbalch.

0 Com ácidos ou bases fracas, apenas a espécie apoiar (a

fomra protonada de um ácido fracoou a fomra não

protonada de uma base fraca) pode difundir-se através de

membranasIipldicas; isso ameta a partição pelo pH.

0 A partição pelo pH significa que os ácidos fracos tendem a

acumular-ee em compartimentos com pH relativamente alto,

enquanto as bases trocas fazem o oposto.

o Adistribuição de muitos fármacosé determinada pela

importante participação do transporte mediado por

transportadores envolvendo carreadores de solutcs (SLCs),

incluindo os transportadores de cátions (OCTs) e de ãnions

orgânicos (OATs),e P-gps [transportadores ABC), no túbulo

renal, barreira hematoencefálie epitélio gaslrintestinal.

Transportadores P-glicoproteínu

às P-glicoproteínas(P-gp; P significando"permeabilidade"),

que pertencem a superfairrília de transportadores ABC, são

a segunda classe importante de transportadores, e responsáveis

pela resistência a múltiplos fármacosem células cancerosas.

Estão presentes nas membranas ciliadas dos túbulos

renais, no canalículobiliar,nos processos basais de astrócitos

nos microvasos cerebrais e no trato gastrintestinal. Desempenham

papel importante na absorção, distribuição e eliminação

de muitos fármacos, e frequentemente colocalixaam-se

junto com os transportadores SLC de fármacos,de modo que

um fármaco que tenha sido concentrado, por exemplo, por

um transportador OAT na membrana basolateral de uma

celula tubular renal possa então ser bombeado para fora da

célula por uma P-gp na membrana luminal.

A variação polimórñca nos genes que codificam SLCs e

P-gp contribui para a variação genética individual na resposta

a diferentes fármacos. OCT1 transporta inúmeros fármacos,

incluindo a metformina (utilizadano tratamento de

diabetes,Cap. 30),para dentro dos hepatócitos (em contraste

com OCTZ, o qual e ativo nas células do túbulo proximal do

rim, citado anteriormente). A metformina atua parcialmente

através de efeitos intracelularü dentro dos hepatócitos. Os

polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs, do inglês,

single nuclsotide polymorphisms;Cap. 56) que prejudiquem a

função de OCT1 influenciama eficácia da metformina (Fig.

8.6). Esse é apenas um exemplo de muitas influenciasgenéticas

na eficácia dos fármacos ou na toxicidade através da

interferem na

alteração da atividade dos carreadores que

disponibilidadedo fármaco.Além disso, a indução ou inibição

competitiva do transporte pode ocorrer na presença de

um segundo lígante que se liga ao carreador, havendo então

o potencial para interações medicamentosas (Fig. 8.5 e Cap.

56). As características dos sistemas de transporte são discutidas

mais tarde, quando os padrões de distribuição e eliminação

no corpo

como um todo são

considerados mais

plenamente.

Alem dos processos descritos até aqui, que regulam o

transporte de moléculas dos fármacosatravés das barreiras

dois fatores adi-

entre diferentes compartimentos aquosos,

cionais têm influênciapreponderante na distribuição e eliminação

de fármacos.São eles:

c

c

ligação a proteínas plasmáticas

partição na gordura corporal e outros tecidos.

LIGAÇÃO os FÁRMACOS A PROTEÍNAS

PLASMATICAS

Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos

encontram-se principalmente na forma ligada. A fração de

fármacolivre em solução aquosa pode ser menor do que 1%,

estando o restante associado a proteínas plasmáticas. A

porção livre do fármaco é que constitui a forma farmacologicamrmte

ativa Essas diferençastão pequenas na ligação da

proteína (p. ex., 99,5% contra 99,0%) podem ter amplos

efeitos na concentração de fármaco livre e na sua eficácia.

Tais diferenças são comuns entre o plasma humano e o

plasmade espécies utilizadasnos testes pré-clínicos,e devem

ser levadasem consideração ao se estipular a dose ideal para

os "primeiros estudos em humanos". A albumina, que liga

muitos fármacosácidos

E

a

É E

!IS

E

É

n

u

Oxallplatlna

104

_

Hogben

ABSORÇÃO E

DISTRIBU

(f);

l

(mmolfl)

plasma

no

Glicose

E5

a

-0- OCT1 de referência

+ OCT1 variante

D 50 1 00 1 50 200

Tempo (min)

Ê s*

â

e

9 É

ã

É .E

3 Ê

ã

É

É

3 ã

ã

e

'ê

A

Iíoavv

molll)

(m

plasma

no

Glicose

rnolll)

(min

glicose

AUC

-hs

1,6

P eo

-0- OCT1 de referência

+ OCT1 variante

O 5D 100 150 200

Tempo (min)

OCT1 de referência

OCT1 variante

Fig. 8.6 As variações genéticas do transportador

de cátions orgânicos 1 (OCT1) estão associadas a

diferentes respostas à metformina em humanos

sadios. [A] Um teste de tolerância oral à glicose (FIG) mostrou

uma resposta semelhante da glicose plasmáti em individuoscontrole

com somente aos alelos de OCT1 de referência versus

individuos com pelo menos um alelo do OCT1 oom função reduzida.

[B] Em contraste, após o tratamento com metfonnha a resposta ao

TTG foi menor nos mesmos individuos de referência do que naqueles

com a função do alelo de OCT1 reduzida. [C] A elqnosiçao da glicose

estimada por área sob a curva de tempo glicêmi (AUC, do inglês,

area under curva) foi signiñcativamente menor em individuos com

somente alelos de OCT1 de referencia, P = 0,004. (Dados retirados

de Yan Shu et al.. 20H? J Clin Invest 11?: 1422-1431.)

o

200 400 600 800 o

Concentração de

fanilbutazonatotal (prnoI/I)

Ligação da fenilbutazonaà albumina

Fig. B.?

plasmática. O gráñco mostra o aumento desproporcional na

concentração livre conforme a concentração total aumenta, pois os

locais de ligação aproximam-se da saturação. (Dados de Brodie B,

CA M 195? .l Pharm Pharmaool 9345.)

da concentração da porção livre desproporcionalmente_

Dobrar a dose de um fármacodesse tipo pode, então, aumentar

sua porção livre (farmacologicamenteativa) mais do que

o dobro. Esse fato é ilustradopela Figura 8.7.

Os sítios de ligação na albuminaplasmáticaligam muitos

fármacos diferentes, podendo, assim, haver competição

entre eles. Se dois fármacos (A e B) assim competirem, a

administração do fármacoB pode reduzir a ligação proteica

do fármaco A, aumentando a concentração plasmática da

sua forma livre. Para que isso ocorra, o fármaco B precisa

ocupar uma fração apreciável dos sítios de ligação. Poucos

fármacosterapêuticos afetam a ligação de outros fármacos,

pois, em concentrações plasmáticas terapêuticas, ocupam

apenas uma diminuta fração dos sítios de ligação disponiveis.

As sulñmamídas (Cap. 50) são uma exceção. Como

ocupam cerca de 50% dos sítios de ligação em concentrações

terapêuticas, podem causar efeitos nocivos ao dieslocar

outros fármacos ou, em bebês prematuros, a bilirrubina

(Cap- 56). Já se deu muita importância a esse tipo de interação

como fonte de efeitos adversos de fármacos em uma

clinica médica, mas esse tipo de competição é menos importante

do que se pensava (Cap. 56).

PARTIÇÂO NA GORDURA CORPORAL E EM

OUTROS TECIDOS

A gordura representa um grande compartimento apoiar. Na

prática, isso só é importante para algtms fármacos,especialmente

porque o coeficiente de partição óleozágua efetivo é

relativamentebaixo para a maioria dos fármacos.A mmñna,

por exemplo, apesar de ser lipossolúvel o bastante para atravessar

a barreira hematoencefálica,tem um coeficiente de

partição óleozágua de apenas 0,4 e, por isso, seu sequestro

pela gordura corporal é de pequena importância.Por outro

lado, o tíopental (coeficiente de partição óleozágua de aproximadamente

10) acumula~se substancialmente no tecido

adiposo. Isso tem consequências importantes que limitam 105

106

0 A albumina plasmáticaé a proteina mais importante; a

p-globulha e a gliooprotelna ácida também ligam alguns

fámiacos.

0 A albumina plasmática liga principalmente fámiaoos ácidos

(aproximadamenteduas moléculas por molécula de

albumina). Os fármacos básicos podem ligar-se à

li-globulina e à gliooprotelna ácida.

o A ligação saturável às vezes leva a uma relação não linear

entre a dose do fámmaoo e a concentração de sua porção

livre (ativa).

0 Uma extensa ligação proteica retarda a eliminação do

fármaco(metabolismoelou filtração glomemlar).

o A competição entre fármacos pela ligação proteina pode,

embora raramente, levar a interações medioamentosas

clinicamente irlportantes.

sua utilidade como um anestésico intravenoso para inicio

imediato ("indução") da anestesia (Cap. 40).

O segtmdo fator que limita o acúmulo de fármacos na

gordura é o seu baixo suprimento sanguíneo

-

menos de

2% do débitocardíaco- Consequentemente, os fármacos são

levados lentamente para a gordura corporal, e o equilíbrio

de distribuição teórico entre a gordura e a água corporal vai

sendo alcançadolentamente. Para fins práticos, portanto, a

partição na gordura corporal quando os fármacossão adrninistrados

agudamente só é importante para alguns poucos

fármacos altamente lipossolúveis (p. ex., anestésicos gerais;

Cap. 40). Porém, quando fármacos lipossolúveis são administrados

cronicamente, o acúmulo no tecido adiposo é

geralmente significativo(p. ex., benzodiazepínicos;Cap. 43).

Além disso, alguns fármacose contaminantes ambientais,se

ingeridos regularmente, acumulam-selenta, ::nas progressivamente

no tecido adiposo.

A gordura corporal não e o único tecido em que os fármacos

podem acumular-se. A cloroquina

-

um medicamento

antintalárico (Cap. 53)

- tem uma alta afinidadepela

melanina, sendo captada por tecidos como a retina, rica em

grânulos de melamina,responsávelpor sua toxicidadeocular.

As tetraciclinas(Cap. 50) acumulam-selentamente em ossos

e dentes, pois apresentam uma alta afinidadepelo cálcio,não

devendo, por isso, ser administradas a crianças. Concentrações

muito altas de amiodarona (um fármacousado no tratamento

de arritmias cardíacas; Cap- 21) acumulam-se no

fígado e pulmões, podendo causar efeitos adversos como

hepatite e fibrose intersticial.

ABSORÇÃO n: FÁRMACOS e VIAS n:

ADMINISTRAÇÃO

A Figura 8.8 mostra esquematícamenteas principais vias de

administração e eliminação dos fármacos. Absorção e definida

como a passagem de um fármaco de seu local de administração

para o plasma. Portanto, ela é importante para

todas as vias de administração, exceto a intravenosa, onde

ela está completa por definição. Existem casos, como a administração

tópica de um creme esteroide para a pele ou a

inalação de um broncodilatadorna forma de aerossol no

tratamento da asma (Cap. 27), em que a absorção, como

definida previamente, não é necessária para que o fármaco

atue, mas, na maioria dos casos, o fármaco deve entrar no

plasmaantes de chegar ao seu local de ação.

As principais vias de administração são:

o

à

aplicação em outras superfícies epiteliais (p. ex, pele,

córnea, vagina e mucosa nasal)

inalação

injeção

- subcutânea

- intramuscular

- intravenosa

- intratecal

- intravítrea.

ADMINISTRAÇÃOORAL

Em sua maioria, os fármacossão administrados pela boca e

deglutidos.Ocorre pouca absorção até que o fármaco chegue

ao intestino delgado.

ABSORÇÃO DE FÁRMACOS NO INTESTINO

O mecanismo de absorção da maioria dos fármacos é o

mesmo de outras barreiras epiteliais, ou seja, transferência

passiva a uma velocidade que é determinada pela ionização

e lipossolubilidadedas moléculas do fármaco.A Figura 8.9

mostra a absorção de uma série de ácidos e bases fracos em

função de seu pK.. Como esperado, bases fortes com pK. de

10 ou mais são pouco absorvidas, assim como os ácidos

fortes com pK. inferior a 3, porque estão totalmente ionizados.

O curare, um veneno usado por índios da América do

Sul em flechas, contém compostos de amônio quaternário

que bloqueiam a transmissãoneuromuscular(Cap. 13). Essas

bases fortes são pouco absorvidas pelo trato gastrintestinal,

de forma que

a carne de animais mortos dessa maneira era

segura para consumo.

Existem alguns casos em que a absorção intestinal

depende de transporte mediado por transportadores, e não

da difusão simples. Exemplos incluem a levodopa, que,

usada no tratamento da doença de Parkinson (Cap. 39),

liga-se ao transportador que normalmente üansporta a fenilalanina,

e a fluoruracila(Cap. 55), um fármaco citotóxico

transportado pelo sistema que carrega pirimidinas naturais

(timina e uracila). O ferro e absorvido com o auxílio de

transportadora específicos na superfície da mucosa jejunal

e o cálcio é absorvido por meio de um sistema de transportadores

dependentes de vitamina D.

FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO

GASTRINTESTINAL

Tipicamente, cerca de 75% de um fármaco administrado

oralmente é absorvido em 1

a 3 horas, mas numerosos

fatores, alguns fisiológicos e outros relacionados com sua

formulação, alteram essa absorção. Os principais fatores

são:

o motilidadegastrintestinal

a fluxo sanguíneo esplãncnico

o tamanho da partícula e formulação

o fatores físico-químicos.

A motilidade gastrintesürtal tem grande efeito. Muitos distúrbios

(p. ex., enxaqueca, neuropatia diabética) causam

atase gástrica, reduzindo a absorção de fármacos. O tratamento

com fármacos também pode afetar a motilidade,

reduzindo-a (p. ex., fármacos que bloqueiam receptores

muscarinicos; Cap. 13) ou aumentando-a

^. k-.

É

E

2

ABSORÇÂO E DI

Artnlnlstração Absorçãoo distibiriçño eiiminaçio

lntratocal

-

- -

Fig. 8.8

Principais vias de administração e eliminação de fármacos.

É

_ou

'U

v8

ã

É 1

E.

*E 8

ã o

O 2 4 6 B 10 1 2

K

Horas

p a

Fig. 8.10 Variações na absorção oral de diferentes

concentrações plasmáticas médias obtidas para as quaim prepara-

na_ 5_9 Among., de armou¡ no ¡nbsüno em formulações de digoxlna: As qiiatro

funúg do PK_ pm¡ água¡ e bases_ M505 e bemmmg,

bemmmmgs¡ 335m5 e mm “nas 5m pmm amamos_

ções, dades osiões em diferentes a

curvas mostram as

108

dos ser o mesmo, em virtude de diferençasno tamanho das

particulas. Como a digoxina não é muito bem absorvida,

pequenas diferenças na formulação farmacêutica podem

fazer uma grande diferençano grau de absorção.

Os produtos terapêuticos são formulados farmaceuticamente

de modo a produzir as características de absorção

desejadas. As cápsulas podem ser projetadas para permanecer

intactaspor algumashoras após a ingestão para retardar

a absorção; os comprimidos podem ter um revestimento

resistente para produzir o mesmo efeito. Em alguns casos,

faz-se uma mistura de partículas de liberaçãolenta e rápida

na mesmacápsula para promover uma absorção rápida, mas

sustentada. Sistemas farmacêuticosmais elaborados incluem

diversas preparações de liberaçãomodificada que permitem

administração menos frequente. Tais preparações não

somenteaumentamo intervalo entre as doses, como também

reduzem os efeitos adversos relacionadoscom os altos picos

de concentração plasmática após a administração de uma

formulação convencional. "Minibombas" osmóticas podem

ser implantadas experimentalmente, e algumaspreparações

orais de liberaçãoprolongada usadas clinicamenteutilizam

o mesmo princípio. Nesse caso, o comprimido contem um

centro acionadoosmoticamentevinculado a uma membrana

impermeável com um poro exatamente projetado para permitir

que o fármacosaia e se solubilize, liberando-oa uma

taxa aproximadamenteconstante na luz do intestino. Entretanto,

tais preparações podem causar problemas relacionados

com alta concentração de fármaco no intestino (uma

preparação de liberação por

indometacina,Cap. 26, teve de ser retirada do mercado, pois

osmose do anti-mflamatório

causava perfuração do intestino) e estão sujeitas a variações

do trânsito intestinal que

ocorrem com a idade e as

doenças.

Fatores físico-químicos (incluindo algumas interações

medicamentosas;Cap. 56) afetam a absorção. A tetraciclina

liga-se fortemente ao Ca”, e alimentos ricos em cálcio (especialmente

o leite) impedem sua absorção (Cap. 50). Resinas

fixadoras de ácidos biliares,como a colestiramina (usada no

tratamento da diarreia causada por ácidos biliares),ligam

diversos fármacos,como, por exemplo, a varfarina(Cap. 24)

e a liroxina (Cap. 33).

Quando os fármacossão administrados pela boca, geralmente

a intenção e que sejam absorvidos e causem efeito

sistêmico, mas existem exceções. A vancomicina é muito

pouco absorvida, sendo administrada oralmente para erradicar

o Clostrídium digjícileda luz intestinal em pacientescom

colite pseudomembranosa(um efeito adverso de antibióticos

de amplo espectro causadopelo surgimento desse microrganismo

no intestino). A mesalazina é uma formulação do

ácido S-arrtinossalicílico com revestimento acrílico dependente

do pH que sofre degradação no íleo terminal e cólon

proximal,sendo usada para o tratamento de doençainflamatória

intestinalque afeta essa parte do intestino. A olsalazina

(ver adiante) e um pró-fármaco que consiste em um dímero

de duas moléculas do ácido S-arrtinossalicílicoque é clivado

o tratamento de

por bactérias do cólon, sendo usada para

pacientes com colite distal.

Biodisponibilicludee bioequívulência

Para que um fármaco passe da luz do intütino delgado para

a circulação sistêmica, alem de atravessar a mucosa intestinal,

deve xrencer intacto a sucessão de enzimas que podem

mativá-lo na parede intestinal e no fígado, referida como

metabolismoou eliminação "pré-sistêmica" ou " de primeira

passagem". O termo biodisponibilidadeé usado para indicara

fração (P) de uma dose oral que chega a circulação sistêmica

na forma de fármacointacto,levandoem consideração tanto

a absorção como a degradação metabólica local. P é medida

determinando-se a concentração plasmáticaversus curvas de

evolução temporal em um grupo de indivíduos após administração

oral e (em ocasiões diferentes) intravenosa (a fração

absorvida apos administração intravenosa é, por definição,

igual a 1). As áreas sob as curvas (AUC, do inglês, area under

canas) de evolução temporal da concentração plasmáticasão

dos fármacos:

usadas para estimar F como AUCUM/AUQnm,.mm. à biodisponibilidadenão

e uma característica apenas

variações na atividade enzimática da parede intestinal ou do

fígado, no pH gástrico ou na motilidade intestinal também

a afetam Por isso, não se pode falar estritamente em biodisponibilidadede

uma determinada preparação, mas apenas

daquela preparação para um determinado indivíduo em

uma determinada ocasião, e a P determinada em um grupo

de voluntários sadios pode ser substancialmente diferente

do valor determinado em pacientes com doenças do sistema

gastrintestinal ou circulatório.

A biodisponibilidadesó se relaciona com a proporção

total de fármaco que chega ã circulação sistêmica, negligenciando

a velocidade de absorção.Se um fármacoé absorvido

completamente em 30 minutos, ele atingirá uma concentração

plasmáticamuito maior (tendoum efeitomais acentuado)

do que se for absorvido mais lentamente. Os serviços de

vigilância

-

que precisam tomar decisões sobre o licenciamento

de produtos que são "equivalentes genéricos" dos

produtos patenteados

-

requerem evidênciade “bioequivalencia"

com base na máxima concentração alcançada (Cm)

e o tempo decorrido desde a administração das doses até a

Cm, (tmn) assim como AUC(¡,_.,). Para a maioria dos fármacos,

cada um desses parâmetros (AUC(¡,_.,,.), Cmn, tmn) deve

estar entre 80% e 125% do produto original para que

produto genérico seja aceito o novo

como bioequivalente.

ADMINISTRAÇÃOSUBLINGUAI.

A absorção diretamente da cavidade oral às vezes é útil

(desde que o fármaco não tenha um sabor muito

livre) tinha sido derramado. Ele sentiu sua roupa ficar molhada

na região da nádega esquerda, uma área do tamanho da palma

de sua mão. Ele não ligou muito para aquilo e continuou seu

trabalho or cerca de '15 minutos, quando, repentinamente, foi

acomeh' o de náusea e sensação de desmaio... e viu-se banhado

em suor. A cantinho do hospital, ele erdeu a consciência". Ele

sobreviveu e, 4 dias depois, "ao rece er alta, recebeu a mesma

roupa que vestia quando chegou ao hospital. A roupa havia

sido guardada em urna sacola de papel e ainda estava úmida

na região em que ficou molhada pela solução de nicotina"- O

ãue ocorreu a seguir era previsível_ Sobreviveu de novo, mas,

esde então, "sentia-se incapaz de entrar em uma estufa na qual

estivesse sendo aplicado spray de rúcoüna". A nicotina transdermica

é usada atualmente para reduzir os sintomas de abstinência

que ocorrem quando um indivíduo está parando de

fumar (Cap.

o Fánnacoscom uma lipoasolubilidademuito baixa, incluindo

os ácidos e bases fortes, geralmente são pouco absorvidos

no trato gastiinhastinal.

o Poucos fánnacoa (p. ex., levodopa) são absorvidos por

transferência mediada por transportadores.

0 A absorção no lrato gastlintestinal depende de muitos

fatores, incluindo:

motilidadegastiintastinal

pH gastriitestinal

tamanho das particulas

interação fisico-quimica com o conteúdo intestinal

(p. ex., interação quimica entre cálcio e antibióticos

tebadclinas).

o A biodisponibilidadeé a fração de uma dose ingerida de um

fánnaoo que tem acesso à circulação sistêmica. Ela pode

ser baixa porque é incompleta ou porque o fánnacoé

metabolizado na parede inteslinal ou no fígado antes de

alcançara circulação sistêmica.

o A bioequivalênciaimplica que, se uma formulação de um

fánnaoo foi' substituída por outra, não haverá consequências

dinicas indesejáveis.

Água

plasmálloa

lntraoalular

435%

00000

Água

trans-

-556 celular

~2°là

Gordura -2095

m Moléoulas do Iánnacoligadas

. .

. Moléculasdolánnacollvras

Flg. 8.11 Principais compartimentos líquidos do

organismo expressos em porcentagem do peso

corporal. As moléculas dos fármacos existem na forma ligada ou

livre em cada compartimento, mas apenas a fração livre é capaz de

outros antibióticos),podem ser administrados por

via intratecal

ou diretamentenos ventrículos cerebrais através de um

reservatório.

INJEÇÃO INTRAVÍTREA

O ranibizumabe(fragmento de anticorpo monoclonal que

se liga ao fator de crescimento vascular endotelisl, Cap. 22)

é administradopelo oftalmologistano tratamento de pacientes

com degeneração macular associada a idade atraves de

injeção intravítrea.

110

DISTRIBUIÇÃO nos ¡Ánmcos NO

OIIGANISMO

COMPARTIMENTOS Liauloosoo

ORGANISMO

A água corporal atá distribuída em quatro compartimentos

principais, como mostra a Figura 8.11. A água total do organismo

varia de 50% a 70% do peso corporal, sendo que

porcentagem a

nas mulheres é menor do que em homens.

O líquido extracelular compreende o plasma (cerca de

4,5% do peso corporal), líquido intersticial (16%) e linfa

(1,2%). O líquido intracelular (303É-409B) é a soma do conteúdo

líquido de todas as células do corpo. O líquido transcelular

(12,5%) inclui os líquidos cefalorraquidiano,intraocular,

peritoneal,pleural e sinovial e as secreções digütivas. O feto

também pode ser considerado um tipo especial de compartimento

transcelular. Dentro de cada um desses compartimentos

aquosos, as moléculas de fármacos ütâo presentes

tanto livres em solução quanto na forma ligada; além disso,

os fármacos que são ácidos ou bases fracas existem como

uma mistura em equilíbrio das formas com carga e sem

carga, sendo que a posição do equilíbriodepende do pH.

O padrão do equilíbriode distribuição entre os diversos

compartimentos depende, portanto, da:

c permeabilidadeatravés das barreiras teciduais

c ligação dentro dos compartimentos

ABSORÇÃO E

DISTRIBUI

4

mgfml

Concentração

em

100

50

10

1,0

m5

Flg. 8.12

LCR

(meningite)

LCR (normal)

O 'I 2 3 4 5 5

Tempo (horas)

Concentrações de um antibiótico(tienamieine)

no plasma e no Iiquor após uma dose intravenosa

(25 mglkg). Em coelhos normais, o fánnaconão atinge o

liquido oefalorraquidiano (LCR), mas em animais oom meningite

experimental por Escherichia cat¡ a concentração do fármacono LCR

aproxima-se à do plasma. (De Patamasuoon 8. Mccraker¡ 1973

Antimicrob Agents Chemother3270.)

e não atravessa a barreira hematoencefálica,portanto não bloqueia

os efeitos desejados dos opíoides no SNC. Diversos

peptídeos, incluindoa bradicininae as encefalinas,aumentam

a permeabilidadeda barreira hentatoenoefálica. Existe interesse

em explorar esse efeito para melhorar a penetração de

quimioterápicos no tratamento de tumores cerebrais. Alem

disso, o estresse extremo aumenta a permeabilidadeda barreira

hematoencefálica a fármacos como a

piridostigmina

(Cap. 13), que nonnahnenteapresentam ação periférica.:

VOLUME n¡ DISTRIBUIÇÃO

O volume de distribuição aparente Vd (Cap. 10) é definido

como o volume de líquido necessário para conter a quantidade

total, Q, do fármacono organismo na mesma concentração

presente no plasma, CP:

Vd=mQ

Cp

*Esse fato foi usado para explicar os sintomas centrais de inibição

da colinesterase apresentados por alguns soldados durante a

Guerra do Golfo. No contexto do estresse de guerra, esses soldados

podem ter sido expostos a inibidores da oolinesterase

[desenvolvidos como armas químicas e, também, de maneira algo

bizarra,usados externamente durante o conflito para prevenir

infestação por insetos).

Conhecem-se os valores de V., para muitos fármacos (Tabela

8.1).” É importante evitar-se a identificação, de modo muito

rígido, de uma determinada faixa de Va com um detemúnado

compartimento anatômico. Por exemplo, a insulina

tem um V, semelhante ao volume da agua plasmática,mas

exerce seu efeito no músculo, tecido adiposo e fígado através

de receptores que são expostos ao líquido intersticial, e não

ao plasma (Cap. 30).

FÁRMAÇOS CONFINADOS AO COMPARTIMENTO

PLASMATICO

O volume de plasma é de cerca de 0,05 l,fkg de peso corporal.

Alguns fármacos,como a heparina (Cap. 24), ficam confinados

ao plasma porque a molécula é muito grande para

atravessar a parede dos capilares com facilidade.Mais frequentemente,

a retenção de um fármaco no plasma apos

uma dose única reflete uma forte ligação as proteínas plasmáticas.

No entanto, é a fração livre do fármaco no líquido

intersticial que tem efeitos farmacológicos.Após doses repetidas,

ocorre equilíbrio e o Va medido aumenta. Alguns

corantes, como o azul de Evans, 1igam~se tão fortemente à

albumina plasmáticaque seu Va é usado experimentalmente

para medir o volume plasmático-

FÁRMACOS DISTRIBUÍDOS NO COMPARTIMENTO

EXTRACELULAR

O volume extracelulartotal é de cerca de 0,2 1/kg e esse é o

Va aproximado para muitos compostos polares, como o

vecurônio (Cap. 13), a gentamicina e a carbenícilina(Cap.

50). Esses fármacosnão conseguem entrar com facilidadenas

células por sua baixa lípossolubílidade, não atravessando

livremente a barreira hematoencefálicanem a placenta.

DISTRIBUIÇÃO NA ÁGUA DO ORGANISMO

A água total do organismo representa cerca de 0,55 l/kg.

Esse valor aproxima-se da distribuição de fármacosrelativamente

lipossolúveisque atravessam as membranascelulares

facilmente,como a fenitoína (Cap. 44) e o etanol (Cap. 48).

A ligação dos fármacosfora do compartimento plasmático,

ou sua partição na gordura, aumenta o Vá acima do conteúdo

total de água corporal. Consequentemente, existem

muitos fármacos com Vá maior do que

o volume total da

água corporal, como a morfina (Cap. 41), antidepressivos

tricíclicos (Cap. 46) e haloperidol (Cap. 45). Tais fármacos

não são removidos do organismo com eficiênciapela hemodiálise,

que é, pois, inútil no tratamento de superdosagens

com essa agentes.

SISTEMAS ¡specuus n¡ LIBERAÇÃO n:

¡Ánmcos

Diversas estratégias estão sendo exploradas na tentativa de

melhorar o fornecimentode fármacosao sistema biológicoe

direcionar o fármacopara seu tecido-alvo- São elas:

microesferasbiologicamenteerosíveis

pro-fármacos

conjugados anticorpo-fármaco

acondicionamentoem lipossomas

dispositivos revestidos implantáveis.

*A mensuração experimental de V, é complicada pelo fato de Q

não permanecer constante (em virtude do metabolismo e da

eliminação do fármaco) durante o tempo em que ele leva para que

Liquido errlraceluler

Água total do organismo

Volume de dstrlbriçño

lVd: Ilkade peso corporal)

0.054,1

0.143,2

Fármacqs)

Heparina

insulin

Varfarina

Sulfametoxazol

Glibendamida

Atenolol

Tuhoourarina

Teotilira

Trinilralode gioerih

Morñna

Propranolol

Digoxine

112

6

o Os principais compartimentos são:

plasma (596 do peso corporal)

liquido intersticial (16%)

líquido intraoelular (35%)

liquido lranscelular (2%)

gordura (20%)

-

o 0 volume de distribuição (Vu) e definido como o volume de

plasmaque poderia conter todo o conteúdo corporal do

fámraco em uma concentração igual à do plasma.

0 Fármacos que não são lipossolúveis licam continados

principalmente no plasma e no liquido intersticial; a maioria

não penetra no cérebro após uma dose aguda.

o Os fármacoslipossolúveis chegam a todos os compartimentos,

podendo acumular-se na gordura.

o Para os fánnacosque se acumulam fora do plasma (p. ex.,

na gordura ou ligados nos tecidos), o V., pode exceder o

volume corporal total.

MICRÇESFERAS BIOLOGICAMENTE

EROSIVEIS

Microesferas de polímerosbiologicamenteerosíveis (Varde

8: Pack, 2004) podem ser projetadas para aderir ao epitélio

da mucosa do trato digestorio. Essas nricroesferaspodem ser

preenchidas com fármacos, incluindo substâncias de alto

peso molecular, para melhorar sua absorção, que ocorre

tanto através do epitélio absortivo da mucosa quanto pelo

epitélio que recobre as placas de Peyer. Esse recurso ainda

não foi utilizado clinicamente, mas mícroesferas feitas de

copolímerosde poliamida de ácidos fumáríco e sebácicopor

uma técnica conhecida como nanoencapsulamentopor inversão

de fase tem sido usadas para promover a absorção sistêmica

da insulina e do DNA de plasmídeosapós a administração

oral em ratos, potencialmentepermitindoque a terapia

gênica seja administradaoralmente (Cap. 59). Nanopartículas

de polímerosdiversos, que podem ser carregadas com moléculas

de fármacos e dirigidas a tecidos específicos, estão em

desenvolvimento para muitas aplicações terapêuticas (Singh

8x Lillard, 2008), especialmente como um meio de distribuição

de fármacoscitotóxicos especificamentepara

células cancerosas

(Cap. 55).

PRÓ-FÁRMACOS

Pró-fármacos são precursores

inativos melabolizados em

metabólitos ativos; eles são descritos no Capítulo 9. Alguns

dos exemplos em uso clinico não conferem qualquer benefício

óbvio, só tendo sido descoberto de que

se tratava de

pró-farmacosretrospectivamertte, não tendo sido desenvolvidos

com esse objetivo. Entretanto, alguns deles apresentam

vantagens. Por exemplo, o fármacocitotóxico ciclofosfamida

(Cap. 55) só se torna ativo depois de metabolizado

no fígado; por isso, ele pode ser administrado por via oral

sem causar danos graves ao epitélio gastrintestinal. A levodopa

é absorvida do trato gastrintesrinal e atravessa a barreira

hematoencefálicaatraves de um mecanismo de transporte

de aminoácidos antes de ser convertida em dopamina

ativa nas terminações nervosas dos gânglios da base (Cap.

39). A zidovurlina só é fosforiladaem seu metabólito trifosfato

ativo, em células que contêm a apropriada transcriptase

reversa, conferindo,assim, toxicidadeseletiva para as células

ABSORÇÃO E

DISTRIBU

infectadas com o HIV (Cap. 51). O valaciclovire o fanciclovir

são ésteres de pró-fármacos, respectivamente do aciclovir

e do penciclovir.Sua biodisponibilidadeé maior do que

a do acicloirire penciclovir,que são eles próprios pró-fármacos

convertidos em metabólitos ativos nas celulas infectadas

por vírus (Cap. 51).

Outros problemaspoderiam, teoricamente, ser contornados

usando-se os pró-fármacosapropriados. Por exemplo, a

instabilidadede fármacosno pH gástrico, irritação gástrica

direta (a aspirina foi sintetjzada no século XIX em uma tentativa

deliberada de produzir-se um pró-fármaco do ácido

acetilsalicílicoque fosse bem tolerado quando administrado

oralmente), incapacidade do fármaco de atravessar a barreira

hematoencefálica etc. Entretanto, o progresso desse

recurso permanece lento e o otimista projetista de pró-fármacos

"precisa ter em mente que a reação normal de um

organismo a uma substância estranha é queimá-la para

alimentarse".

CONJUGADOS ANTlCORPO-FÁRMACO

Um dos objetivos da quinuotaapia antineoplásica é melhorar

a seletividade dos fármacos citotóxicos (Cap. 55). Uma

possibilidadeinteressante é ligar o fármaco a um anticorpo

direcionado contra um antígeno específico do tumor, que se

ligará seletivamente às celulas tumorais.

ACONDICIONAMENTO EM LIPOSSOMAS

Lipossomas são vesículas diminutas produzidas por sonicação

de uma suspensão aquosa de fosfolipídeos.Tais vesí-

culas podem ser preenchidas com fármacosinsolúveis em

lipídeos, que ficam retidos até que o lipossoma se rompa-

Os lipossomas são captados pelas células reticuloendoteliais,

especialmente no fígado. Eles também se concentram

em tumores malignos, havendo a possibilidadede se conseguir

desse modo a distribuição seletiva de fármacos. A

anfotericina, um fármaco antifúngico usado no tratamento

de micoses sistêmicas (Cap. 52),está disponível em

uma formulação lípossômica menos nefrotóxica e mais

bem tolerada do que a forma convencional, apesar de ser

consideravelmente mais cara. No futuro, talvez possamos

direcionar fármacosou genes seletivamente para um alvo

específico incorporando anticorpos na membrana dos

lipossomas.

DISPOSITIVOS REVESTIDOS IMPLANTÁVEIS

Revestimentos impregnados foram desenvolvidos a fim de

permitir a aplicação localizada de fármacos a partir de

implantes. Exemplos incluem a liberação de hormônios

para o endomeuio a partir de dispositivos íntrauterinos e

de agentes antitrombóticos e antiproliferativos (fármacos

ou radiofármacos) para as artérias coronárias a partir de

stents (dispositivos inseridos através de um cateter depois

que uma artéria coronária obstruída foi dilatada por um

balão). Os stents reduzem a recidiva da reestenose, mas isso

ainda pode ocorrer nas bordas do dispositivo. Esse importante

problemaclínico é evitado revestindo-seos stents com

fármacos como o sírolimo (um imunossupressor potente;

Cap. 26), embebidoem um polímero de superfície.

REFERENCIAS E LEITURAADICIONAL

Distribuição de fármacos [incluindoa barreira

hematoerlcefálica)

Bauer, B., Hartz, à.M.5.¡ Frielas-r, G., Miller, D.S., 2005. Modulation

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quais a atividade da glicoproteina P pode ser modulada, que incluem a

irI-ibicão direta por competidores espeajflcvs e a modulação funcional e

trarIscricional)

Ciarimboli, G., 2008. Organic cation transporhers. Xenobicrtica 38,

936-9171- (Discute a distribuição especifica entre espécies e tecidos de

diferentes rsofonnas de OCT e também os polimmftsrnos em OCTs como

jante de variação da resposta aos _fit-macas)

de Boer, AG., van der Sandt, I.C.].,Gaillard, PJ., 2003. The role of

drug transporters at theblood-brain barrier. Ann Rev. Pltarmacol.

Toxicol. 43, 629-656. (Revista o papel dos sistemas de transporte da

barreira hematoencifalica que são mediados por transportadores e por

receptores; esses sistemas incluem a gliwprotema P, as proteinas-l? de

multirresrstânciaafármacos,os transportadores de nucleosideos, os transportadores

de ãnions orgânicos, os transportadores grandes de aminoácidos,

os receptores para as transfer-unas I e 2 e os receptores scavenger

.SB-Al e SB-Bl)

Eraly, SA., Bush, K.T., Sampogna, RV., et al., 21114. The molecular

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Mol. Pharmaeol. 65, 479-487. (Revisa aspectos da biologia molecular e

da farmacologia dos transportadores de ãnions orgânicos e discute sua

biologia estrutura!, organização genômica porrada, regulação do desenvolvimento,

toxicologta e jizmzacogenética)

I-Iediger, MA., Romero, MF., Pong, J.-B., ct al., 2004. The ABCs of

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Koepsell, H., 2004. Polyspecííic organic cation transpor-tera: their

functions and interactions with drugs. Trends Pharmaeol. Sci- 25,

375-381- (Paz uma retrisão dos transportadores de cátions orgânicos

[OCT]1-3, que são arpressos no intestino, _fígado rins, cor-ação, placenta,

¡mlmães e cerebro e facilitama difusão de cátions orgânicos estruturalmente

dijerentes que incluem os neurotrarIsmissores monoaminados e

muitos _fármacos estudos com camundongos nocaute envolvem o OCT¡

na captação hepática e na excreção biliarde _für-macas catiânicos, e os

DCTI e 2 dos túbulos proxirnais renais participam da secreção urinária

de fármacoscatiânicos)

McNamara, PJ., Abbassi,M., 2004. Neonatal exposure to drugs in

breast milk Pharm. Res. 21, 555-566. (Revisão)

Neff, M-W., Robertson, KR., “Feng, AK., et al., 2004. Breed distribution

and history of canine mclrl-'l delta, a pharmacogenetic

mutation that marks the emergencia

of breeds from the oollie

lineage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 1172541730. (A distribuição

e a _frequência entre as raças do nrdrI-I têm utilidade para

zeterinãria, a nredicina

enquanto a historia do alelo reconta o surgimento de raças

_tbnnalmente reconhecidas de uma população mista de cães de pastor-eia)

Petzinger, E., Geyer, I., 2006. Drug trunsporbers in pharmaookinetics.

Naunyn-SclmúederbergfsArch_ Pharmacol. 372, 465-475. (Enfatiza

a interação entre o metabolismo de _ñírmacos e o transporte de fármacos,

especialmente no fgado)

Ritter, CA., Jedlitschky, G., Schwabedtssen, I-LMZ., et al., 200.5.

Cellularexportofdrugsandsi ingmoleculesbvtheATP-binding

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Metab. Rev. 37, 253-278. (Membros da subfamilia de transportadores

com cassete de ligação ao ATP, as proteinas de multi-nesistêrzcra a jlirmacos

[MRPH e 5 são transportadores de ãnions orgânicos; elas transportam

nucleotideos e anãlogos de nucleotiíieose também nucleotúzleos cviclicos, de

ntodo que estão irnplicadas na transdução de sinais. A MRP4 também

transporta esteroides conjugados, prostaglandinase glutationa)

Sasaki, M., Suzuki, H., Aoki, I., et al., 2004c Prediction of in vivo

biliaryclearanoefrom thein vitro transcellulartransport of organic

anions across a double-oansfrscted hafadin-Darby*canine kidney II

monolayerexpressingbothrat organic aniontransporting polypeptide

4 and multidrug resistance

306-315. (Reoisa o aumentoda pinoeitose visando à liberaçãode

para o cérebro. Macrornoleeuias podem ser conjugados a iiganles peptidoranméticos

que se unem a receptores peptídicos e são então inter-naiizadas

e transportadas em pequenas vesículas através da barreira entre o citoplasma

cerebral e os capilares- Tais conjugados podem manter-se qioazes

em modelos animais de doenças neurológicas)

Isríahato, RJ., Narang, AS., 'I'homa, L., Miller, D.D., 2008. Emerging

trends in oral delivery of peptide and protein drugs. Crit Rev.

'I'her. Drug CarrierSyst 20, 153-214. (As váriasestratégiasatualmente

sob investigação incluemmodificaçõesno esqueleto de aminoácidos; novas

_ñmnuíaçôksx eonfugação quimica de ligamos-alvo ou Iridroñücos; e uso

de inibidores enzivnálicos, polímeros naucoadesioos e infensxficndonss da

absorção)

Mizuno, N., Niwa, T., Yotsuutoto, Y., Sugiyanta, Y., ZIÍHB. [Impact of

drug transportar studieson drug discovery and development Pharmacol.

Rev. 55, 425-461. (Reoisa o fransporte de

114

PRINCÍPIOS GE

Metabolismo e eliminação de fãrmacos

consnnsnnçóss @sms

Neste capitulo descrevem-se as fases l e ll da metabo-

Iizução de fármacos, com ênfase na importância do

sistema mono-axigenasedo cítocroma P450. Discutem-se

a seguir os processos de eliminação biliare recirculação

câmera-hepática de fãmmcas, e eliminação das seus

metubólitos pelos rins.

¡nrnoouçño

A eliminação de um fármaco representa sua exclusão irreversível

do corpo. Ela ocorre atrava de dois processos:

metabolismo e eliminação. O metabolismoconsiste em anabolismo

e catabolismo, isto é, de construção e degradação de

substâncias,respectivamente, pela conversão enzimática de

uma entidade quimica em outra dentro do organismo,

enquanto a eliminação consiste na saída do fármacoquimicamente

inalterada ou seus metabólitas do organismo. As

principais vias pelas quais os fármacos e seus metabólitos

deixam o organismo são:

o os rins

o sistema hepatobiliar

os pulmões (importante para anmtésicas xroláteis/

gasosos).

A maior parte dos fármacos deixa o organismo

inalterados ou na forma de metabólitos polares.

ela urina,

guns fármacossão

secretados na bileatravésda fígado,mas a maioria

deles é reabsorvída no intestino. Entretanto, existem ocasiões

(p. ex., rífampicina;Cap. 50) em que a perda pelas fezes

é responsável pela eliminação de uma fração substancial do

fármaco inalterada em indivíduos sadios, e a eliminação

fecal de fármacoscomo a digoxina,normalmenteeliminados

pela urina (Cap. 21), torna-se rogressivamente mais importante

em pacientes com insu 'ciência renal em evolução. A

eliminação pelos pulmões ocorre apenas com agentes altamente

voláteis ou gasosos (p. ex., aneshêsicos gerais; Cap.

40). Al ns fármacostambém são eliminados em

pequenas

quanti ades em secreções como o leite ou o suor. A eliminação

por essas vias e quantitativamente desprezível, se comparada

com a eliminação renal, mas a eliminação pelo leite

pode ser im rtante Selos efeitos no lactente (McNamara :S:

Abbassi,2

4; Ita, 20 O).

Substânciaslipofílicasnão são eficientementeeliminadas

pelos rins. Consequentemente, a maioria das fármacoslipofíicos

é metabolizadaa produtos mais polares, que são então

eliminadosna urina. O metabolismode fármacosocorre pnedominantemente

na fígado, especialmente pelo sistema do

cítocroma P450 (CYP). Algumas enzimas da P450 são extrahepáticas

e desempenham um papel importante na biossíntese

dos hormônios esteraides (Cap. 32) e eicosanoídes (Cap.

17), mas aqui trataremas do catabolisma dos fármacos pe

sistema P450 hepático.

o

msrnsousmo nos FÁRMACOS'

Os animais desenvolveram sistemas complexos para destaxificar

substâncias químicas estranhas ("xenobióticos"),

incluindo carcinogêiucos e toxinas presentes em plantas

venenasas. Os fármacos são um caso especial de xenobióticos

e, assim como os alcaloides vegetais, normalmente

exibem uma quimlidizrle distinta (i. e., existe mais de um

estereaisômero) que afeta seu metabolismo global. O metabolismo

dos fármacosenvolve dois tipos de reação, conhecidos

como de fase 1 e fase 2. Com frequência, mas não

invariavelmente, ocorrem de modo sequencial. Ambas as

fases diminuem a lipossolubilidade,aumentando,assim, a

eliminação renal.

REAÇÕES DE FASE 1

As reações de fase 1 são catabólicas (p. ex., oxidação, redução

ou hidrólise) e seus produtos geralmente são quimicamente

mais reativos; por isso, paradoxalmente,as vezes se apresentam

mais tóxicos ou carcinogênicos da que o fármaco original.

As reações de fase 1 normalmenteintroduzem na molécula

um grupo reativa, como o grupo hidroxila,um processo

conhecido como "funcionalização". Esse grupo serve de

ponto de ataque para que o sistema de conjugação ligue um

substituinte, como o glicuronideo(Fig. 9.1),o que explicapor

que as reaçõa de fase 1 tão frequentemente precedem as

reações de fase 2 (adiante). A fase 1 ocorre principalmente

metabolizam fár-

no fígado. Muitas enzimas hepáticas que

macos,incluindoas enzimasCYP, estão inseridas no retículo

endoplasmático liso. Elas normalmente são chamadas de

enzimas"microssônúcas" porque, na homageneizaçãoe centrifugação

diferencial, o netículo endoplasmáticoé quebrado

em fragmentos muito pequenas que se só sedimentam na

fração microssõmica depois de centrifugaçãoprolongadaem

alta xrelocidade. Para chegarem a essas enzimas, as fármacos

devem atravessara membranaplasmática.Moléculaspolares

o fazem mais lentamente do que as moléculas lipossolúveis,

exceto onde existem mecanismos específicos de transporte

(Cap. 8), e, por isso, o metabolismointracelularé importante

para fármacoslipossolúveis,enquanto fármacospolares são

pelo menos parcialmente eliminadosna forma inalterada na

urina.

SISTEMA MONO-OXIGENASE P450

Natureza, classificação e mecanismo clas

enzimas P450

As enzimas do cítocroma P450 são hemeproteinas abrangendo

uma grande família("superfamilia")de enzimas relacionadas,mas

distintas (cada uma chamada de CYP seguida

por um conjunto de números e uma letra). Elas se diferenciam

entre si pela sequência de aminoácidos, sensibilidadea

inibidores e agentes indutores (ver adiante) e na especificidade

das reações que catalisam (para revisão, Ver Anzenbacher,

2007). Os diferentes membros da famíliaapresentam

especificidades de substratos distintas, mas que frequentemente

se sobrepõem, com algumas enzimas atuando no

'Nota da Revisão Cientifica: Em muitas escolas no Brasil prefere-se

o termo mais geral biotransfonnaçtíocomo sinónimo das

transformações químicas que uma substânciaestranha sofre no

organismo. Só no caso particular de transformação por atuação

enzimática (p. ex., pelo cítocroma P450),e que o fenômeno é

considerado especificamente "metabolismo" ou “metabolizaçâo”,

diferentemente do que ocorre quando não há participação de

enzimas (p. ex., mutralização do bicarbonatode sódio pelo ácido

clorídrico gástrico). 115

Faso 2

Coniuuaçào

OH

GOOH

Ácidoaoalilsalicílico

(aspimlal

Ácidosalicilico

Glicuronídeo

_

Flg.

9.1 As duas fases do metabolismo dos fánnacos.

lnoenzlma P450

Fánnacoh)

CYP1A2

CYP2B6

CYP2CB

CYP2C19

CYP2C9

CYP2D6

CYP2E1

CYP3A4,5, i'

Cafeína, paacelamcl(-›NAPQI).lacrin,

leoñina

Ciclofcsíarrida,meladcna

Fadlanel, repayinida

Omeprazol, ferilclna

lbumoienc, tolbtrtarida, vafarina

Godelna, clebrisoquina, S-melnprolol

Álcool, paracelamcl

Ciclccporina, ríeripino, irdinavir, siwaslah

(Maplado da hlmzllnndicinaiilpiiaúllloclrlnrtllablahbn.)

116

mesmo substrato, em velocidades diferentes. A purificação

das enzimas P450 e a clonagem do DNA complementar

formam a base da classificação atual, calcada nas similaridades

da sequência cle aminoácidos. Foram descritas 74

fantílias de genes CYP, das quais as tres principais (CYPI,

CYP2e CYPB) estao envolvidasno metabolismode fármacos

no fígado humano. A Tabela9.1 mostra exemplos de fármacos

terapêuticosque são substratos para algumasisoetnzimaa

P450 importantes. A oxidação dos fármacos pelo sistema

mono-oxigenase P450 requer fármaco (substrato, "FH"),

enzima P450, oxigênio molecular, NADPH e uma flavoproteina

(NADPH-P450 redutase). O mecanismo envolve um

ciclo complexo (Fig. 9.2), mas o resultado final da reação é

bem simples, ou seja, a adição de um átomo de oxigênio (do

oxigêniomolecular) ao fármacopara formarum grupamento

hidroxila (produto, "FOH"), enquanto o outro átomo de

oxigênio é convertido em água.

_

complexo

Flg. 9.2

O ciclo da mono-axigenaseP450. Cada

retângulo rosa ou azul representa uma única molécula do dtocmmo

P450 durante o ciclo catalllicc. O ferro na P450 encanta-se cu no

estado férrico (retângulosrosa) ou no estado ferroco (relanguloa

azuis). 0 P450, que contém ferro fénico (F63), combina-secom uma

molécula do fármaco("FH');recebe um elétron da NADPH-P450

redulase, que reduz o ferro para Fei? combinamcom oxigénio

molecular, um próton e LITl segundo elétron (da NADPH-P45D

redutase ou do citou-cmo m) para formar um complexo Fe'*“OOH-FH.

Esse complexo se combinacom outro próton para produzir água e o

complexo oxeno férrico (FeOF-FH. O (FeOF extrai um átomo de

hidrogênio do FH, com formação de um par de radiis livres de curta

duração (ver texto), liberação do fármacooxidado ('FOH') do

e regeneração da enzima P450.

T As enzimas P450 possuem

ropnedades espectrais únicas, e

as formas reduzidas se

oomlginam ao ¡nonóxido de carbono

para formar um composto rosa (dai o "P", do indglês pink) oom

picos de absorbânciapróximos a 450 nm (variam o de 44?' a 452

GERAIS

INIBIÇÃO oo 945o

Os inibidores do P450 diferem em sua seletividade para as

diversas isoformas da enzima, sendo classificadospelo seu

mecanismo de ação. Alguns fármacoscompetem pelo sítio

ativo, mas não são, em si, substratos (p. ex, a quinidina é

um inibidor competitivo potente do CYP2D6, mas não é

substrato para ele). Os inibidoresnão competitivos incluem

fármacos como o cetoconazol, que forma um firme complexo

com a forma Fei* do ferro hêmico do CYP3A4, causando

uma inibiçãonão competitiva reversível. Os denominados

inibidoresbaseados no mecanismo requerem oxidação

por uma enzima P450. Exemplos incluem o contraceptivo

oral gestodeno (CYP3A4) e o fármaco anti-helmíntico

dietilcarbarrtazina(CYP2E1). Um produto da oxidação (p.

ex., um provável intermediário epoxido do gestodeno)

liga-se covalentemente à enzima, a qual depois se destrói

("inibiçãosuicida", para uma rexfisão mais completa, Pelkonen

et ai., 2008). Muitas interações clinicamenteimportantes

entre fármacosresultam de inibiçãodas enzimas P450 (Cap.

56).

A indução enzimática pode aumentar a toxicidade e a

capacidade carcinogenica de um fármaco (Parket ai., 2005),

pois diversos metabólitos da fase 1 são tóxicos ou carcinogênicos:

o Paracetamolé exemplo importante de um fármaco

com um metabolito altamente tóxico (Cap. 57).

O mecanismo da indução não está totalmente elucidado,

mas é semelhante àquele envolvido na ação dos esteroides e

outros hormônios que se ligam a receptores nucleares (Cap.

3)- Os agentes indutores mais estudados são os hidrocarbonetos

policíclicosaromáticos (p. ex, 3-MC). Eles se unem ao

dominio de ligação de ligantes de uma proteína solúvel,

denominada receptor de hidrocarboneto aromático

INDUÇÃO os ENZIMAS MICROSSÕMICAS

Diversos fármacos,como rifampícina(Cap. 50),etanol (Cap.

48) e carbamazepina (Cap. 44), aumentam a atividade dos

sistemas núcrossônúcos de oxidação e conjugação quando

administrados repetidamente. Muitas substânciasquímicas

carcinogàúcas (p. ex., benzopireno, 3-metil clorantreno)

também têm @se efeito, que pode ser substancial. A Figura

9.4 mostra um aumento de quase 10 vezes no metabolismo

do benzopireno 2 dias apos uma dose única. Esse efeito é

denominado indução e é resultante da síntese aumentadae/

ou redução da destruição das enzimas microssõnúcas -

para mais detalhes, ver Park et ai. (1996), Dickins (2004) e

Pelkonenet a1. (2008).

benzopireno

em

metaboiano

do

de

Taxa

cmtmle

ao

relação

Dose do 0.4 pmol

C-omrola (dose zero)

118

v_

,t

Dlas

Admlnlstraçãoda banzoplreno

Fig. 9.4 Estimulação do metabolismo hepático do

benzopireno. Foi administrado benzopireno (intraperitonealrrvente),

a ratos jovens nas doses indidas. e a atividade de metaholização

do benzopireno por homogeneizados de fígado foi medida de tempos

em tempos por até 6 dias. (De Conney A H et al. 1957 J Biol Chem

22B:T53.)

METABOLISMO E ELIMI

Inativos (pró-fármacos) Fármacoativo

Azarloprina

Metabólito ativo

m» Msrmptopurina

Cortiscnas.. Hiciucortiaona

Prednisona Premisoluna

Enalaprlle Enalaprllate

Zldovudina Trísioslatode zidovudina

Clclofoslanrida

e» Mostarrh de lnetnramida

Dlazepam à Nnrdlaaapam à Oxaaapam

Momna e Martha s-Çcuronldao

Halulano Ãcidotrllluoracálloo

Metoxllluram

Paraoatarml

Metabóito tóxico

s» Acroleína

BÊSÉEÉSIEZFEBE

Flucreto

N-Aoeül-pbenzoqrinoninina

VerGapínrlots):

à?

ginal (p. ex., os benzodiazepírúcos,muitos dos quais formam

metabólitos ativos de longa duração que causam a persistência

da sedação por muito tempo depois que o fármaco original

foi eliminado; Cap. 43). Também existem casos em que

os metabólitos são responsáveis pela toxicidade. A hepatotoxicidade

do paracetamol é um exemplo (Cap. 57) e a toxicidade

para a bexiga da ciclofosfantida, causada por seu

metabólito tóxico, a acroleína (Cap. 55), é outro. A toxicidade

do metanol e do etilenoglirzoladvém dos metabólitos formados

pela álcool desídrogenase. O envenenamentocom esses

agentes e tratado com a adminisuação de etanol [ou um inibidormais

potente),que compete pelo centro ativo da enzima.

O dissulfiram inibe o CYPZE] e reduz substancialmente a

formação de ácido irifluoroacétioodurante a anestesia com

halotano, levantandoa possibilidadeintrigante de que poderia

prevenir a hepatite por halolano (Klnarasch, 2008).

6

o As reações de fase I envolvam oxidação. redução e hidrólise:

geralmente

- formam produtos quimicamente mais realivos,

que podem ser farmacologicamenteativos, tóxicos

ou cercinogâniccs

-

com frequência envolvem um sistema de monoaminooxigenases,

no qual o citocromo P450 desempenha

papel fundamental.

o As reações de fase II envolvem a conjugação (p. ex.,

gliourmidação) de um grupo reativa (geralmente inserido

durante a reação de fase l) e nonnalmente levam à fomração

de produtos inativos e polares que são eliminados facilmente.

0 Alguns produtos conjugados são eliminados pela bile,

reativados no intestino e depois reabsorvidos ("circulação

àntaro-hepálicf).

0 A indução das enzimas P450 pode acelerar acentuadamente

o metabolismo hepático de fánnacos. Em consequência,

pode haver aumento da toxicidade de fánnacos

que possuem metabólitos tóxicos.

0 O metabolismo pré-sistêmico no fígado ou na parede

intestinal reduz a biodisponibilidadede diversos fánnacos

quando são administrados por via oral.

¡LmrNAçÁo n: FÁIIMACOS e seus

METABÓLITOS

gtrmmAçÀo ,BILIAR E CIRCULAÇÃO

ENTERO-HEPATICA

As células hepáticas nansferem diversas substâncias,inclusive

fármacos, do plasma para a bile por meio de sistemas

de transporte semelhantes aos do túbulo renal, incluindo

transportadores de cátions (OCTs) e de ãnions orgânicos

(OATs)e glicoproteínasP (P-gp) (Cap. 8). Variosconjugados

hidrofílicos de fármacos (especialmente glicuronídeos) são

concentrados na bilee levados para o intestino, onde o glicuronídeo

é hidrolisado, liberando o fármaco ativo novamente;

o fármacolivre pode então ser reabsorvido e o ciclo

cria um

se repetir (circulação êntero-heprítíca). Esse processo

"reservatório" de fármacorecirculante que pode representar

até cerca de 20% do total de fármacopresente no organismo,

prolongando sua ação. Exemplos em que isso é importante

incluem a mor-Ena (Cap. 41) e etinileslradiol (Cap.

120

GERAIS

1. filtração glomerular

2. secreção tubular ativa

3. difusão passiva através do epitélio tubular.

FILTRAÇÃOGLOMERULAR

Os capilares glomerulares permitem que

moléculas de far-

molecular abaixo de 20.000 se difundam

macos com peso

para o filtrado glomerular. Esses capilaressão quase completamenteimpermeáveis

ã albuminaplasmática(peso molecular

de cerca de 68.000),mas a maioria dos fármacos -

exceção de macromoléculascomo a heparina (Cap. 24) ou

produtos biológicos(Cap. 59)

-

cruza a barreira livremente.

Se um fármaco se liga à albumina plasmática, apenas o

fármaco livre é filtrado. Se cerca de 98% de um fármaco,

como a varfarina (Cap. 24), estiver ligado ã albumina, a

concentração no filtradoé de apenas 2% daquela do plasma

e, consequentemente, a eliminação por filtração estará correspondentementediminuída.

SECREÇÃO TUBULAR

Até 20% do fluxoplasmáticarenal é filtradopelo glomérulo,

deixando pelo menos 80% do fármaco que chega ao rim

passar para os capilares peritubulares do túbulo proximal.

Aqui, as moléculas dos fármacos são transferidas para a luz

do túbulo por dois sistemas de transportadores independentes

e relativamentenão seletivos (Cap. 8). Um dela, o OAT,

transporta fármacos ácidos (assim como diversos ácidos

endúgenos, como o ácido úrico),enquanto o outro veicula as

bases orgânicas_ A Tabela9.4 apresenta alguns dos fármacos

com

mais importantes transportados por esses dois sistemas. Os

transportadores DAT podem mover moléculas de fármacos

contra gradienteeletroquímicoe, consequentemente,reduzir

a concentração plasmáticapraticamente a zero, enquanto os

OCTs facilitamo transporte a favor do gradiente eletroquímico.

Como pelo menos 80% do fármacoque chega aos rins

é apresentado ao transportador, a secreção tubular é potencialmente

o mecanismo mais eficaz de eliminação renal de

fármacos.Diferentementeda filtraçãoglomerular, a transferência

mediada por transportadores pode efetuar a depuração

máxima de um fármaco, mesmo quando a maior parte

dele está ligada a proteínas plasntáticas.:Apesar de cerca de

80% da penicilina (Cap. 50), por exemplo, estar ligada a

proteínas plasmáticas e, portanto, só ser depurada lentamente

pela filtração, o fármacoé removido quase completamente

pela secreção tubular proximal e sua velocidade

global de eliminação é bastante alta.

Muitos fármacos competem pelo mesmo sistema de

transporte (Tabela 9.4), levando a interações medicamentosas.

Como exemplo, a probenecida foi desenvolvida originariamentepara

prolongar a ação da penicilina,por retardo

de sua secreção tubular.

DIFUSÃO ATRAVÉS DO TÚBULO RENAL

A água é reabsorvida conforme o liquido atravessa o túbulo

e, por isso, o volume de urina produzida é de aproximada-

¡Como a filtração envolve o movimento isosmórtico de água e

solutos, ela não afeta a concentração do fármacolivre no plasma.

Assina, o equilíbrioentre fármacolivre e ligado não é alterado, não

havendo tendência para que o fármaco ligado se dissocie à medida

que o sangue flui pelo capilar glomerular. Por consequñnda, a

redução na velocidade de depuração de um fármacopela filtração

e diretamente proporcional à fração ligada. Isso não ocorre na

secreção tubular ativa; a secreção pode diminuir muito pouco,

mesmo que a maior parte do fármacoesteja ligada. Isso acontece

porque o transportador transfere moléculas de fármaco

desacompanhadasde água Conforme as moléculas de fármaco

livre são retiradas do plasma,a sua concentração plasmáticalivre

cai, causando a dissociação da porção ligada ã albumina

Consequememente, 100% do fármaco,ligado e livre, ficam

disponiveis para o transportador.

OCT

Ácidop-amino-hipúriuo

Furosemida

Coriugados do ácido giwmtiao

Cotiugadns de glna

lndometacina

Metntremto

Peniciina

Pmhenecida

conjugados de sulfato

Diuréticos tiazidicns

Ácido úrico

OAT

Anilotida

Dopamin

Histamina

Mepaaina

Morñna

Petidina

Cormostns de antônio

quatemário

Quinina

ã-hidmxiríptamita (serotonina)

Tríantereno

Fármacosellmlnadoa

Furusenida, gentamicina, metotrexato, atendo!,

digoxina

Benzihetticlina,cimeticina, oxitetracidina,

neostigmina

Pmpantelim. tubowrarita

mente 1% do volume do filtradoglomerular. Se o túbulo for

livremente permeável às moléculas do fármaco, cerca de

99% do fármaco filtrado será reabsorvido passivamente a

favor do gradiente de concentração resultante. Consequentemente,

a eliminação dos fármacoslipossolúveis é nunima,

enquanto fármacos polares, cuja permeabilidadetubular é

baixa, permanecem na luz do túbulo, tornando-se progressivamente

mais concentrados ã medida que a água é reabsorvida.

Fármacos polares tratados dessa forma incluem a

digoxina e antibióticos amínoglicosídezis, constituindo um

grupo relativamente pequeno, mas importante de fármacos

(Tabela 9.5), que não são inativados pelo metabolismo, e a

velocidade de eliminação renal é o principal fator determinante

da duração de sua ação. Esses fármacos devem ser

empregados com especial cautela em indivíduoscuja função

renal esteja diminuída, incluindo idosos e pacientes com

doença renal ou qualquer doença aguda grave (Cap. 56).

O nivel de ionização de muitos fármacos - ácidos ou

bases fracas- é pH- dependente e isso afeta profundamente

sua eliminação renal. O efeito de aprisionamentoiónico significa

que uma base é excretada mais rapidamente em urina

ácida, que favorece a forma carregada e inibe, assim, a reabsorção.

Por outro lado, ácidos são eliminados mais rapidamente

se a urina estiver alcalina (Fig. 9.5). A alcalinizaçãoda

urina é usada para acelerar a eliminação de salicilato no

tratamento de casos selecionados de superdosagem de

aspirina.

urina aumenta a velocidade de eliminação renal

da anfeiamina, reduzindo sua concentração

piasmáii e seus efeitos no estado mental do

paciente. (Dados de Gunne a. Anggard 1974 In:

Torrell T et al. (ads) Phannaoology and

METABOLISMO E EllMl

122

Indução e inibiçãoda enzina P450

Dickins, M., 2004. Inductíon of cyíochromes P450- Cun'. Top. Lied.

Chem. 4, 1745-1766- (Avançosrecentes)

Henderson, L-, Yue, Q-Y., Bergquist, C., et a1., 2002. St Johds wort

(Hyporfcum peifcrratum):drug ixtiaeractíonsand clinicaloutcomes. Br.

J. Gin. Pharmacol-54, 349-356.


Neste capitulo erqnlica-se a importãncia da analise farmacocinética,apresentando-se

uma abordagem simples

do assunto.Explicamoscomo a depuração de um fãrmaco

determina a sua concentração plasmática no estado de

equilíbrioquando administrado a uma velocidade constante,

e como ascaracterísticasde absorçãoe distribuição

(consideradas no Cap. 8) mais as de metabolismo e

excreção (discutidas no Cap. 9) determinam a evolução

temporal da concentração do fãnnaco no plasma sanguíneo

durante e após sua administração. Discutem-se

os efeitos de diferentes esquemas posológicos sobre a

evolução temporal da concentração plasmática do

fãmtaco. A farmacocinéticapopulacional sera mencionada

resumidamente e a seção final Considerarã as

limitações do estudo farmacocinético.

INTRODUÇÃO: DEFINIÇÃO E

APLICAÇÕES oA FARMACOCINÉTICA

à farmacocineticapode ser definida como a medida e interpretação

formal de alterações temporais nas concentrações

de um fármaco em uma ou mais regiões do organismo em

relação a dose administrada ("o que o organismo faz com o

fármaco") Isso a distingue da farmacodinánúca ("o que o

fármacofaz com o organismo", ou seja, eventos consequentes

a interação do fármacocom o seu receptor e outros sítios

primários de ação). Essa distinção é útil, embora as palavras

causem descontentamento aos puristas et-imológicos. A

palavra"faratacodinámicfteve sua primeiracitação em um

dicionário em 1890 ("relacionadacom os poderes ou efeitos

dos fármacos")enquanto os estudos farmacocineticossó se

tornarampossíveis com o desenvolvimentode técnicas analíticasfísico-quínticassensíveis,

específicas e acuradas, especialmente

a cromatografiae a espectrometria de massa, para

a Irtedida das concentrações do fármaconos fluidosbiológicos,

o que só ocorreu na segunda metade do século XX. A

evolução temporal da concentração de um fármaco após a

sua administração depende dos processos de absorção, distribuição,

metabolismo e extracção, que

foram considerados

de maneira qualitativa nos Capítulos 8 e 9.

Na prática, a farmacocinelicausualmente tem como foco

as concentrações do fármacono plasmasanguíneo,que é facilmente

obtido por venopunção, pois assume-se que as concentrações

plasmáticas apresentem uma relação clara com

as concentrações do fármaco no líquido extracelular que

envolve as células que expressam receptores e outros alvos

com os quais as moléculas do fármacointeragem. Isso baseia

o que é denominadoa estratégia de concentração-alvo.A variação

individual (Cap. 56) em resposta a uma determinada

dose de um fármaco e frequentemente maior que a variabilidade

da conceituação plasmática àquela dose. Assim, as

concentrações plasmáticas

A equação segue a lei de conservação das massas e é apresentada

como:

Categoria

lmunosupressores

Camiovaswlar

Respiratório

Exemplots)

Ciclospotim. Iaaolim 26

Digoxina 21

Teoñina

Lítio, alguns fármacos

anüepilépliccs

Aminoglicosldeos

Metoüeimhn

CLNH =

licenciados para que os mamas sejam utilizados de modo

adequado. Os clínicos também precisam entender os princípios

da farmacocinéticapara identificar e avaliar possíveis

interações medicamentosas(Cap. 56). Eles também precisam

ser capazü de interpretar as concentrações do fármacopara

MTP e para ajustar o esquema posológico de maneira racional.

Em especial, para o tratamento de pacientes em estado

muito grave, os clínicos frequentementeprecisam individualizaro

esquema posológico dependendo da rapidez com que

se precisa alcançaruma concentração plasmáticaterapêutica

e do comprometimento da depuração do fármacopor causa

de doença renal ou hepática.

OBJETIVO DESTE CAPÍTULO

Os objetivos deste capítulo são: familiarizaro leitor com o

significado de parâmetros farmacocinéticos import-antes;

explicar como a depuração total de um fármaco determina

a sua concentração plasmáticano estado de equilíbrio;apresentar

um modelo simples no qual o organismo é representado

como um único compartimento bem homogeneizado,

de volume Va, que descreve a situação anta de o estado de

equilíbrioser alcançadoem termos de meia-vida de eliminação

(tm); considerar algumas situaçõa nas quais o modelo

simples não é adequado, sendo necessário um modelo de

dois compartimentos ou um modelo no qual a depuração

varia de acordo com a concentração do fármaco ("cinética

não linear");mencionarbrevemente o assunto cinéticapopulacional;e,

por fim, considerar algumas limitações inerentes

à abordagem farmacocmélicaInformaçõesmais detalhadas

podem ser obtidas em Atkinson et al. (2002),Birkett (2002),

Jambhekare Breen (2009) e Rowland e Tozer (2010).

ELIMINAÇÂO n: :Lances PRESSA

EM TERMOS n: assunção

124

O conceito de depuraçcü (cleanmce) foi introduzido em 1929

como uma forma de expressar a taxa de excreção de ureia

em humanos adultos, em termos de volume de sangue livre

de ureia em 1 minuto. A depuração de um fármacopode ser

definida de maneira análoga, como o volume de plasmado

qual todas as moléculas do fármacoprecisariam ser removidas

por unidade de tempo para alcançar a taxa global de

eliminação do fármaco do organismo. Subsequentemente,

como mencionadono Capítulo 9, a depuração da creatinina,

em vez da de ureia, se tornou a medida clínicade rotina para

indicaro estado de funçãorenal por melhor refletira taxa de

filtração glomerular. Van Slyke introduziu a equação mostrada

no Capítulo 9 para estimar a depuração renal (CL-run).

'às

~

a

É E

8

= a

O

_ .

T

-9

FIOS GERAIS

tumoltl)

plasmática

Concentração

log)

escala

tomam.

plasmática

Concentração

0 25 50

Horas

Fig. 10.3 Comportamento previsto de um modelo

de compartimento único após a administração

intravenosa de um fánnaoo no tiempo 0. Os fármacos a e

b diferem apenas quanto à constante de velocidade de elimiração,

k... A wrva b' mostra a evolução temporal da concentração plasmática

para uma dose menor de b. Repare que a meia-vida (tm) (indicada

pelas linhas traoejadas] não depende da dose. [A] Concentração em

126

15

Flg. 10.4 Comportamento previsto de

um modelo de compartimento único com

a administração contínua ou inhenniteniae

de um fánnaoo. A GLlVa suave A mostra o efeito

da infusão cominua durante 4 dias; a wrva B

representa a mesma quantidade total do fármaco

administrada em oito doses iguais; e a curva C

representa a mesma quantidade total do fármaco

administrada em quatro doses igiais. O fánnaoo tem

uma meia-vida de 1? horas e um volume de

distribuição de 20 litros. Repare que. em cada caso,

uma

armou)

plasmática

Concentração

a

O

A Infusão à taxa da 200 urmlfcia

_

!km

krrut

-k-'z- -p compartimento

km periférico

""'

@J

(mmol/I)

álcool

sanguínea

de

Concentração

8

s

Dose

administrada

Dose

°Ukg)1 4,1

128

(umolfl)

diazepam

plasmática

de

Cmcentração

Fig. 10.6

compartimentos.

_a

N¡

a

o 'ou

Flg. 10.?

Y

V

Eliminação Metabolismo

Modelo farmacoclnátloode dois

Diazapam, 105 pmol por via oral

O 12 24

Horas

Cinética da eliminação do diazepam em

seres humanos após uma dose oral única. O grafico é

uma representação semilogaritmida concentração plasmática

versus tempo. Os dados experimentais (simbolos pretos) seguem

uma curva que se torna linear após cerca de 8 horas (fase lenta).

Colocando-se o desvio dos pontos iniciais (àrea sombreada salmão)

dessa linha nas mesmas coordenadas (simbolos vermelhos) obtem-se

a fase rápida_ Esse tipo de decaimento com dois componentes é

consistente com o modelo de dois compartimentos (Fig. 10.6), sendo

obtido com muitos fármams. (Dados de Cuny S H 1980 Drug

disposition and pharmaooidnetits. Blackwell, Oxford.)

MODELO DE DOIS COMPARTIMENTOS

O modelo de dois compartimentos é uma aproximação

amplamente utilizada na qua] os tecidos são agrupados

como um compartimento periférico. As moléculas do

fármaco podem entrar e sair do compartimento periférico

apenas por meio do compartimento central (Fig. 10.6), que

usualmente representa o plasma (ou plasma mais algum

espaço extravascular, no caso de alguns fármacos cuja dis-

Flg. 10.8

D 60 9D 120

Tempo após a ingestão (minut)

Cinética de saturação da eliminação do

álcool em seres humanos. A queda da concentração

sanguínea do álcool é linear e não exponencial, e a velocidade da

queda não varia com a dose. (De Drew G C et al. 1958 Br Med J 2:

5103)

_

tribuiçãoseja especialmenterápida).A adiçãode um segundo

compartimento ao modelo acarreta na introdução de um

segundo componente exponencial na evolução temporal

predita da concentração plasmática, de modo que ele apresente

uma fase rápida e uma lenta. Esse padrão é observado

com frequência experimentalmente e e mais claramente

observado quando os dados de concentração são plotados

semilogaritmicamente(Fig. 10.7). Se, como é quase sempre

o caso, a transferência do fármacoentre os compartimentos

central e perifaícofor relativamenterápida em comparação

com a velocidade de eliminação, então a fase rápida (normalmente

denomínadajizse o) pode representar a redistribuição

do fármaco (i. e., a passagem das moléculas do

fármaco do plasma para os tecidos e, assim, rapidamente

reduzindo a concentração plasmática).A concentração plasmática

alcançada apos o término da fase rápida, mas antes

de ter ocorrido uma eliminação considerável, permite uma

medida da combinaçãodos volumes de distribuição dos dois

compartimentos; a meia-vida da fase lenta (afaste B) fornece

uma estimativa de kd. Quando um fármaco é rapidamente

metabolízado, as fases u e B não são bem delimitadas, dificultando

o cálculo de Va e kd. Problemastambém aparecem

com fármacos (p. ex., fármacosmuito lipossolúveis] para

quais os

não seja realista agrupar todos os tecidos periféricos

como um só.

CINÉTICA o¡ SATURAÇÃO

Em alguns casos, como com etanol, fenitoína e salicilato,a

velocidade de desaparecimento do fármaco do plasma não

segue o padrão exponencial ou biexponencialmostrado nas

Figuras 10.3 e 10.7, mas e inicialmentelinear (i. e., o fármaco

é removido a uma velocidade constante que e independente

da concentração plasmática). Essa condição é denominada

cinética de ordem zero para disiingui-la da usual cinética de

primeira ordem que consideramos até aqui (esses termos

têm origem na teoria da cinética quimica), porém cinética de

saturação e um termo mais adequado. A Figura 10.8 mostra

o exemplo do etanol. Pode-se observar que a taxa de desaparecimento

do etanol do plasmaé constante a aproximadamente

4 mmol/l por hora, independentemente da dose ou

da concentraçãoplasmáticade etanol. A explicaçãopara isso

é que a taxa de oxidação pela enzima álcool desidmgenase

'

150

(amou)

uasntátioa

Concentração

_L OO

01o

,________

Faixa terapêutica

A_

Flg. 10.9 Comparação entre oinéticas de não saturação e de saturação para fármacosadministrados por via oral a

cada 12 horas. [A] As cuotas mostram um fármaco imaginário, semelhante à fenitoína, um fármaco arttiepileptico,em sua dose mais baixa, mas

com cinética linear. As curvas para a cinética de saturação são atingidas em alguns dias e são diretamente proporcionais à dose. [B] As curvas para a

dnéti de saturação são calculadas a partir dos parametros farmacocinéticosconhecidos da fenitoina (Cap. 44). Repare que o equilíbrionão é atingido

com doses maiores de fenitoina e que um pequeno aumento na dose resulta, depois de algum tempo, em um efeito desproporcionalmente grande na

concentração plasmática. Com a dnétitra linear, a concentração plasmáti no equilibrio é diretamente proporcional à dose. (As curvas foram Iculadas

com o programa de modelamento farmacocinéticoSympactc elaborado pelo Dr. J G Blackman,Universidade de Otago.)

alcança o seu máximo a baixas concentrações de etanol,

devido a uma limitada disponibilidadedo cofator NAD'

[Cap, 48, Fig. 48.5).

A cinética de saturação acarreta várias consequências

importantm (Fig.10.9).Uma é que a duração da ação depende

mais fortemente da dose que outros fármacos que não apresentam

saturação metabólica_Uma outra consequênciaé que

a relação entre a dose e a concentração plasmáticano estado

de equilíbrio resulta em uma linha com inclinação muito

íngreme e imprevisível, e ela não obedece a regra de proporcionalidade

implícita na equação 10.4 para fármacos não

saturáveis (a Fig. 48.6 mostra um outro exemplo relacionado

com o etanol). A taxa máxima de metabolismoestabeleceum

limite ã velocidade de administração do fármaco; se essa

taxa for excedida, a quantidade de fármaco no organismo

irá, em princípio, aumentarindefinidamentee nunca alcançar

um estado de equilíbrio(Fig. 10.9). Na realidade, isso não

acontece, pois a conceituação plasmática sempre depende,

em alguma extensão, da taxa de eliminação (geralmente

porque outras vias metabólicasnão saturáveis ou a excreção

renal contribuem significativamente em concentrações elevadas).

Apesar disso, as concentraçõesplasmáticasno estado

de equilíbrio de fármacos desse tipo variam bastante e de

maneira imprevisível com a dose. Da mesma forma, variações

na taxa de metabolismo (p. ex., por indução enzimática)

causam alterações desproporcionais na concentração plasmática.

Esses problemas são bem conhecidos para fármacos

como a fenitoína, um anticonvulsívante que precisa ter as

concentrações plasmáticasmonitoradas com atenção para se

obter um efeito clínicootimo (Cap. 4-4, Fig. 44.4). Os fármacos

que apresentam cinética de saturação têm o uso clínico

menos previsível que outros que apresentam uma cinética

linear, logo podem ser rejeitados durante a fase de desenvolvimento

caso exista disportível um candidato similar com

uma cinética linear (Cap. 6D).

As aplicaçõesclínicasda farmacocinéticaestão resumidas

no quadro clínico.

0 Os estudos famtaoocinéticos realizados durante o

desenvolvimento de um fármacofundamentam os

esquemas posológioos-padrão aprovados por agências

regulatórias.

0 Os clínicos, eventualmente, precisam individualizaros

esquemas posológicos de acordo com variações individuais

observadas em determinados pacientes (p. ex., neonatos,

pacientes com redução da função renal, ou um paciente

que esteja recebendo fánnaoos que interliram no

metabolismo do fámraco em questão; Cap. 56).

0 Os efeitos do fánnaco(famraoodinãmica) são

frequentemente utilidospara tal individualização da dose,

mas há alguns fámtaoos (incluindo alguns

anticonvulsivantes, imuncssupresscres e antineoplásicos]

para os quais a faixa terapêutica de concentrações

plasmáticasestá definida e para os quais é útil ajustar a

dose para atingir uma concentração dentro dessa faixa.

0 O conhecimento da cinética pemrite um ajuste racional da

dose. Por exemplo:

-

o

-

o

intervalo entre as doses de um fármacoeliminado

por excreção renal, como a gantamlclna, pode

precisar ser bastante aumentadoem um paciente com

comprometimentoda função renal (Cap. 50)

aumentoda dose necessária para atingir a faixa de

concentração plasmática-alvode um fármacocomo a

fenltolna, que apresenta cinéti de saturação (Cap.

4-4, Fig. 44.4) é muito menor que para um fármacocom

cinética linear.

o 0 conhecimento da tm aproximada de um fánnaoo pode

ser bastante útil, mesmo se a concentração terapêutica não

for conhecida para:

interpretar

- de maneira correta os eventos adversos que

ocorrem após um tempo considerável após o inicio do

tratamento regular (p. ex., benzodiazeplnicos;Cap. 43)

- decidir sobre a necessidade ou não de uma dose de

ataque no inicio do tratamento com fánnaoos como a

dlgoxlnae amiodarona (Cap. 21).

0 0 volume de distribuição (Vu) de um fánnacodetennina a

quantidade de dose de ataque necessária. Se V., for grande

(como para muitos antidepressivos biclciicos),a

hemodiálise não será uma maneira eticaz para aumentara

taxa de eliminação no tratamento de superdose.

Enquanto a primeira das premissas é bastante plausível no

caso de um fármaco que tenha o seu alvo no sangue circulante

(p. ex., um fármacofibrinolíticoatuando sobre o fibrinogênio),

e razoavelmente plausível para um fármaco com

ação sobre uma enzima, canal iônico ou receptores acoplados

à proteína G ou ligados a quinases localizadosna membranacelular,

ela é menos aceitávelpara o caso de receptores

nucleares ou quando as células-alvo estão protegidas pela

barreira hematoencefálica.Nesse último caso, talvez não seja

surpreendente que, apesar de esforços consideráveis, nunca

se provou ser clinicamente útil medir a concentração plasmática

de fármacos antidepressivos ou antipsicóticos, para

os quais, há, além disso, as com lexas vias metabólicascom

os diversos metabólitos ativos.

, em alguma extensão, surpreendente

que essa abordagem funcione bem no caso de

alguns fármacos de ação central, particularmente os antíepilépticos

e o lítio.

A segunda premissa não se aplica a fármacosque formem

uma ligação covalente estável com seus alvos e, assim, produzem

um efeito com duração superior à sua presença em

solução. Exemplos incluem os efeitos antiplaquetários da

aspirina e do clopidogrel (Cap. 24) e os efeitos de alguns

inibidores da monoarrúno-oxidase (Cap- 46). Em outros

casos, fármacos em uso terapêutico têm sua ação somente

após um determinado tempo

130

Atkinson,AJ., Daniels, C.E., Dedríck, R.L., et al. (Eds), 2002. Principles

of clinicalpharmacology.AcademicPress, London. (A seção

sobrefamxacocinéfícainclua' a aplicação das transfonnaçõcs de Iaploce,

::kilos de doenças, abordagens compxrrlímmtoisversus não comportimentois,

formocodnátím populacional, metabolismo e transporte de

_ñív-rrmcnos)

Birkett, DJ., 2001 Pharmacokixmeticsmade easy (revised), 2nd edn.

McGraw-HillAustralia, Sydney. (Excelente livro resumido que ofende

à promessa do título)

Jambhekar,5.9., Breen, P.]., 2039. Basic pharmacokinetíü.Pharmaoeutical

Press, London (livro-texto básico)

Farmacodnéticapopulacional

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131

PRINCÍPIOS GERAIS

Farmacogenética,

farmacogenômicae

"medicina personalizada"

132

CONSIDERAÇÕES @ams

&te capitulo introduz o conceito de individualizaçãoda

terapia medicamentosa ã luz de informações genômicas

("medicina personalizada") Explicam-se conceitos

relevantes de genética bãsica e são descritas resumidarnente

algumas anomalias fannacogenéticas de

gene único (deficiência de colinesterase plasmática,

porliria aguda intennitente, deficiência de acetilação

de fãnnacose ototaiticidade por aminoglicosideos).Bsas

anomalias provam o conceito de que fatores herdadas

influenciama resposta individual a Íannacos.A seguir,

descrevemostestes famiacogenõmicosque estão atualmente

clinicamente disponiveis, incluindo testes para

variações nos genes do antígeno leucocitãrio humano

(HLA, do inglês, human leulrocyte antigen) (reações

medicamentosas adversas de suscetibilidade a abacavir,

arlticonvulsivantes e ciozapina); em genes que

inlluenciam o metabolismo dos fármacos- tiopurina-

S-metiltransferase(TPMT), di-hidropírimidina desidragenase

(DPYD) e isoenzimas CYP (CYP2D6e CYP2C9): e

para alvos farmacológioostais como o receptor HER2 do

fator de crescimento epidérmico, inibidores da tirosina

quinase e o principal alvo da varfarina,a erlzimavitamina

I( epóxido redutase (VKOR). Discutem-se os possiveis

avanços nesse campo e os desafios ã utilização mais

ampla dos testes fannacogenômicos.

INTRODUÇÃO

As respostas a alguns agentes terapêuticos, incluindo a

maioria das vacinas, os contraceptivos orais (Cap. 34) e a

aspirina em baixas doses para prevenir trombose arterial

(Cap. 24), são suficientementeprevisíveis para possibilitara

adoção de regimes de doses padronizadas.Outros fármacos

úteis, tais como lítio (Cap. 46) ou os anti-hipertensivos (Cap.

22), são individualizadose suas doses ajustadas de acordo

com o monitoramentoda concentraçãodo fármacono plasma

ou uma resposta tal como alteração na pressão sanguínea,

juntamente com qualquer efeito adverso.

A variação irltermdividual na resposta a fármacos é um

problema serio; se não for levadaem conta, pode resultar em

falta de eficácia ou efeitos colaterais inesperados. Tal variação

pode serjfznnacocinética(quantidade excessiva ou insuficiente

do fármaco em seu sítio de ação), jflnnamdinâmim (efeito

maior ou menor de uma determinada concentração no sítio

de ação devido a diferençasentre indivíduosquanto ao alvo

do fármacoprimário ou nos eventos subsequentes) ou idiossinrráiiru

(uma reação qualitativamente anormal que ocorre

em somente poucos indivíduos expostos). A variação é

causada em parte por fatores ambientais,e estes são discutidos

no Capítulo 56. Contudo, estudos comparando gêmeos

idênticos e não idênticos demonstraram que grande parte da

xrariação da resposta ao fármaco é determinada geneticamente;

por exemplo,a meia-vidade eliminação da antipirina,

um detector da oxidação hepática de fármacos, e da varfarina,

um anticoagulante oral (Cap. 24), diferem muito menos

entre gêmeos idênticos do que entre gêmeos fraternos.

Os genes

influenciam a farmacocinética alterando a

expressão de envolvidas na absorção, distribuição,

metabolismo ou eliminação (ADME); a xrariação farmacodinámica

refletedifenmçasnos alvos faimacológicos,proteínas

G ou outras vias subsequentes; e a suscetibilidadea reações

idiossincráticas resulta de diferenças em enzimas ou mecanismos

imunologicos. Espera-se que o aprimoramento da

nossa compreensão do genoma humano, juntamente com a

introdução de métodos mais simples para identificação de

diferenças genéticas entre indivíduos, torne possível usar a

informação gmética específica de um dado paciente para

pré-selecionarum fármacoque seja eficaz e não cause toxicidade,

em vez de recorrer ao método de tentativa e erro

baseado em pistas fisiológicascomo atualmente -

uma esperançaconfigurada

como "medicina personalizada". Até agora,

essa ideia, que foi inicialmente superestirnada, rendeu relativamente

pouco no sentido de benefícios clínicos, e é improvável

que traga a revolução rapida que foi alardeada quando

o genoma humano foi sequenciado. O progresso tem sido

lento, mas o Food and Drug Administration(FDA) aprovou

a adição de informação farmacogmôunicaã bula de mais de

50 fármacos,e embora o uso de testa farmacogenõmicosseja

ainda incompleto e não esteja baseado em evidênciasde desfechos

melhores em testes clínicos, parece muito provável

que a estate-gia traga contribuições importantes em médio

prazo. Essa é nossa justificativapara a inclusão deste capítulo

separado sobre o assunto.

Iniciamos revisitando um pouco de genética elementar

como base para a compreensão dos distúrbios farmacogenéticos,

seguindo com exemplos de doenças hereditárias em

que a resposta a fármacose anormal (distúrbiosfanmzcogenéticos)

e concluímos com uma breve descrição de fármacos

com testes gmõmicos disponiveis e como eles estão começando

a ser aplicados para individualizar a farmacoterapia

na prática clínica (jíxmmtugenômica).

GENÉTICA ELEMENTAR RELEVANTE

Os 381135 são as unidades fundamentais da hereditariedade;

eles consistem em sequências ordenadas de nucleottdeos

(adcenina, guanina, timina e citosina -

A, G, T, C) localizados

em posições particulares em uma determinada fita de DNA.

Os genes são convencionalmente abreviados da mesma

maneira que a proteína que eles formam, mas são escritos em

caracteres itálicos -

por exemplo, 'CYP2D6'representa uma

proteína, enquanto 'CYPZDE' é o gene que a codifica. A maior

parte do DNA celular está localizada nos cromossomos no

núcleo da celula, mas uma pequena quantidade está presente

nas mitocôndrias e é herdada da mãe (pois é o óvulo que

contribui com as mitocôndriasdo gameta). O DNA é transcrito

a um RNA mensageiro complementar (RNAm), que é traduzido

no retículo endoplasmáticorugoso na forma de uma sequencia

de aminoácidos. O pepñdeo resultante sofre enovelamento

e às vezes uma modificação pós-translacional para

formar o produto proteico final. A sequência de DNA de um

gene que codiiica uma proteína é conhecida como o cxon. Os

int-runs são sequências de DNA que interrompem os exons; um

intron é transcrito no RNAm, mas essa sequência é expurgada

da mensagem e não é uaduzida em proteína. A velocidade de

transcrição e controlada por regiões promotoras no DNA ãs

quais a RNA polimerase se liga para

FARMACOGENÉTICA, FARMACOGENÕMICA E "MEDICI

ERAIS

Indivíduos

Número

de

_a U1

a'

_

234480;

Concentração (pmolil)

Flg. 1 1.1 Distribuição das concentrações plasmáticasindividuais de dois fármacosem humanos. [A] Concentração

plasmática de salioilato 3 horas após dose oral de saliciato de sódio. [B] Concentração plasmática de isoniazida 6 horas após dose oral. Note os

valores normalmente distribuídos para o salicilato, comparados à distribuição bimodal da isoniazida. (De: (A) Evans & Clarke 1961 Br Med Bull 17:

(B) FrioeEvans D A 1953 Am J Med 3: 639.)

gica sobre variações hereditárias em resposta a xenobioticos,

especialmente em insetos e bactérias,ver Kalow 1997. Existem

outras razões pelas quais as respostas ao suxametôniopodem

ser anormais em um determinado paciente, notavelmente a

hipertermia maligna (Cap. 13), uma reação adversa idiossincratica

a fármacos determinada geneticamente envolvendo o

receptor de rianodina (Cap. 4). É importante testar membros

da famíliaque podem ser afetados, mas o distúrbio é tão raro

que na rotina clínica atual não é prático fazer seu screening

antes do uso terapêutico do suxametõnio.

PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE

As pedidas hepáticas são distúrbios farmacogertéticosprototipicos

em que os

134

tiva no padrão de toxicidade causada pelo fármacoem diferentes

populações.

A acetiltransferasetambém e importante no metabolismo

de outros fármacos,incluindo hidralazina (Cap. 22),procaínanúda

(Cap. 21), dapsona e várias outras sulfonamidas

(Cap. 50), e a condição do acetiladorinfluenciao lúpus induzido

por fármacos, uma anomalia autoímune que afeta

muitos órgãos, incluindopele, articulações e rins, que e uma

reação adversa ídiopática causada por alguns desses agentes.

Entretanto, nem a fenotipagem (medindo a cinética da transformação

do fármaco)nem a genotipagem para acetiltransferase

encontraram espaço na prática clinica de rotina, provavelmente

porque tais substâncias são relativamente pouco

usadas e existem tratamentos alternativos disponiveis que

são geralmente preferidos.

OTOTOXICIDADEPOR AMINOGLICOSÍDEOS

Nos exemplos anteriores, ocorrem variações na resposta a fármacos

decorrentes de xrariações nos genes cromossõmicos,

ligados ao sexo ou herdadas de maneira autossõmica dominante

ou autossõmicarecessiva. A suscetibilidadeaumentada

ã perda de audiçãoinduzidapor antibióticos aminoglicosídeos

(Cap. 50) é, em algumas familias, herdada de maneira diferente,

ou seja, eacclusiiramenteatravés da mãe a todos os seus

filhos. Esse é o padrão esperado de um gene mitocondrial, e

de fato a mutação predisponente mais comum e a m.I5ó'5A>G,

uma mutação no DNA mitocondrial. Essa mutação é responsavel

por 30% a 60% da ototoxicidadepor aminoglicosídeosna

(Ihina, onde o uso desses fármacose comum em função de seu

baixo preço. Os aminoglicosídeosatuam atmVéS de ligação aos

ribossomos bacterianas(Cap. 50), que compartilhampropriedades

com os ríbossomos

FARMACOGENÉTICA, FARMACOGENÔMICA E "MEDICI

o Diversas anomalias hereditárias influenciamas respostas a

fánnaoos, incluindo:

- deficienciade

- delicienclade

-

porliria

- deficienciado

- suscetbilidedeaumentadaà

glicose-ô-fosfatodesidrogenase, um

distúrbio ligado ao sexo, no qual homens afetados podem

apresentar hemólise se expostos a várias substâncias,

incluindoo antimaláncoprtmaqulna

colinesterase plasmática,uma doença

autossômireoessiva rara que confere sensibilidadeao

bloqueador neuromuscularsuxametonio

intennitente aguda, uma doença autossômica

dominante mais grave em mulheres. e nas quais fánnacos

que induzem as enzimas CYP precipilam severas crises

aoetiladorde fánnacos,um distúrbio

autossômicorecessivc comum

ototoxiddade por

aminoglicosideos,que é conferida por uma mutação no

DNA mitocondrial.

o Essas anomaliasfamaccgenéticasprovam que as

respostas aos fámiacos podem ser determinadas

geneticamente nos individuos.

o Os pollmorlismosde nucleotldeo único (SNPs, do ingles,

single nucleotide polymorphisms)e as combinaçõesde SNPs

(haplótipos) em genes que codilicam as proteinas envolvidas

na dstrbuição ou ação do fámiacosão comuns e permitem

prever a resposta a fármacos. Os testes famiacogenõmicos

sanguíneos ou em tecidos removidos cinrgimmente

estabeleceram associações entre diversas tais variantes e a

resposta intividual a fármacos, e vários desses testes são

tisponiveis para uso dlnico embora não sejam usados

miformemente. e sua função na individualizaçãodo

tratamento famiacológicoestá ainda sendo estabelecida.

o Tais testes estão disponiveis para:

-

algumasvariantes

-

genes

- linha

do HLA que preveem toxicidadedo

abecavlr,da carbamazeplnae da clozsplna

para certas enümas metabolizadorasde

fánnacos,incluindoCYPZDB e CYP2C9,e a tiopurina

S-metiltransferase(TPMT)

genninativa e mutações sornátlcas nos receptores do

fator de crescimento que pennitem predizera reatividade

a tratamentos de neoplasias, 'ncluindolmstlnlbee

trastuzunrabe.

grandes variaçõeshereditáriasna atividadeda TPNfT, com uma

distribuição de frequência himodal (lNeinslúlboum E: Sladek,

1980);uma baixa atividade da 'IPMTno sangue associa-se a altas

concentrações de nucleotídeos ó-tioguanina (TGN) ativos no

sangue e com toxicidadeda medula óssea, enquanto a atividade

alta da TPIWI' se assoda a concentrações menores de TGV e

eficacia reduzida (Lennard ct a1., 1989, 1990). Antes do tratamento

com esses agentes, recomenda-se a fenotipagem (abaxrés

de um teste sanguíneo da atividade da TFMT) ou genotipagem

dos alelos da TPArfT (TPMWSA, TPMVSC, TPMTQ). Mesmo

com esse Deste, é necessário o monitoramentocuidadoso da contagem

de leucócitos devido aos fatores ambientais (p. ex., interação

medicamentosaoom o alopurinol em função de seu efeito

sobre a xantina oxidase D) (Cap. 56, Tabela56.3).

O

rea

'lâoom

C E C E

Fig. 1 1.2

A incidência de hipersensibilidadeao

ebacavir e' reduzida pelo mapeamentofannaoogerlético.

No estudo PREDICT-1 (Mallet ei al., 2008), pacientes foram

selecionados aleatoriamente para tratamento-padrão [grupo-corttrole,

C) ou mapeamento fannacogenéticoprospectivo (grupo experimental,

E). Todos os indivíduos do gmpo-conlrole foram tratados com

abecavir, mas somente aqueles do grupo experimental que eram

HLA-ESTG? negativos foram tratados com abavir. Existiram dois

resultados predefinidos: reações de hipersensibilidadeclinicamente

suspeitas [A] e reações dinicamerlte suspeitas que foram

imunologicamente conñnnadas por um teste positivo a adesivo [B1,

Ambos os resultados favorecer-am o gmpo experimental [P < 0,0001).

Figura redesenhada de Hughes AR et al 2008 Phannecogeneticc

.Joumal B: 365-374.

mucocutanea imprevisível_ Esse composto é metabolizado pela

di-hidropirimidinadesidrogenase (DPYD),que apresenta múltiplas

variantes genéticasfuncionaisclinicamenteidentificáveis.

As informações genéticas atualmente disponiveis não são nem

altamente sensíveis nem específicas, mas o FDA recomenda que

esse fármaconão seja administrado a pacientes com deñciênda

de DPYD.

TAMOXIFENO E CYP2D6

T O tamoxiferto (Caps. 34 e 55) é metabolizadodando origem

a um antagonista de estnágerto, o endoxifeno,pela CYP2D6 que

é sujeita a acentuada variação polimórfica (Cap. 9); vários

pequenos estudos de associação têm sugerido uma ligação entre

o genól:ipo CYPZDE e a eficácia. Estão disponíveis testes de

genotipagem para CYP2D6,mas esperam-se resultados genéticos

de ensaios comparativos de maior escala envolvendo tamoxifeno

'versus inibidoresda aromatase. O tratammto com outros

substratos da CYPZDG, por exemplo, com a tetrabenazina,

usada no tratamento da doença de

136

S-FLUORURACILA(S-FU) E DPYD

T A 5-FU (Cap. 55, Fig. 55.6) é usada extensivamente no tratamento

de tumores sólidos,mas bemeficáciavariável e toxicidade

FARMACOGENÉTICA, FARMACOGENÕMICA E "MEDICI

está disponível clinicamente e prevê a farmacocineticado irinotecano

e seus desfechos clínicos. Contudo, a melhor maneira de

usar a informação proveniente desse te-ste ainda e inoerta.

TESTES GENÉTICOS RELA11VOS A ALVOS

FARMACOLÓGICOS

TRASTUZUMABEE HER2

Y O trastuznmabe ("Herceptixf '; Cap. 55) é um anticorpo

monoclonal que antagoniza o fator de crescimento epidérmico

(EGP, do inglês, cpidarmal growthfactor),

7

e

5

Dose

4 médla de

vamnna

Hawwa, AF., halillerslüp, JS., Collier, S., et al., 2008. Pharmaoogenomic

studies of the anticanoer and ímmunosuppressive thiopurines

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138

MEDIADORES QUÍMICOS seção 2

Mediadores químicos e o sistema

nervoso autônomo

CONSIDERAÇÕES @sms

A rede de sinais químicos,iuntamentecom os receptores

associados, por meio da qual as células do

organismo se comunicam umas com as outras,

oferece muitos alvos para a ação de fãnnacos e

sempre tem sido um dos focos de atenção dos farmacologistas.

Este capitulo trata da transmissão

química no sistema nervoso periférico e das diversas

maneiras pelas quais esse processo pode ser

farmacologicamente modificado. Além da neurotransmissão,

também discutiremos brevemente

processos menos claramente definidos e coletivamente

denominados neuromodulação, por meio da

qual muitos mediadores e fármacos exercem controle

sobre a função do sistema nervoso. A relativa

simplicidade anatômica e fisiológica do sistema

nervoso periférico tornou-o um campo cle provas

para muitas descobertas importantes sobre transmissão

química, e os mesmos princípios gerais aplicam-se

ao sistema nervoso central (Cap. 36). Para

maior detalhamento,consultar Cooper et al. (2003),

Robertson (2004) e Burnstock (2009).

lético envolvia a secreção de uma substância relacionadacom

a nicotina pelas terminações nervosas.

Uma das observações-chavefeitas por Elliott foi de que a degeneração

das terminações nervosas simpáticas não abolia a sensibilidadedas

preparações de músculo liso à epinefrina (conforme

previa a teoria elétrica), mas, na realidade, acentuava-a.

A ltipótese de transmissão química foi testada diretamente em

1907 por Dixon, que tentou mostrar que a estimulação do nervo

vago faziacom que o coração de um cão liberasse para o sangue

uma substância capaz de inibir outro coração. O experimento

fracassou,e um clima de ceticismo prevaleceu.

Foi somente em 1921, na Alemanha, que Loewi mostrou que a

estimulação do tronco vagossintpático conectado ao coração

isolado e canulado de uma rã era capaz de provocar a liberação,

na cânula, de uma substância ("Vagusstof) que, caso fosse

transferida do primeiro coração para o segundo,

ASPECTOS Hrsrómcos

T Os primeiros estudos realizadoscom o sistema nervoso periférico

foram fundamentais para a compreensão e classificação

de muitos tipos importantes de ação farmacológica,por isso

vale a pena contar um pouco dessa história. Bacq (1975) e

Valenstein (2005) fornecem descrições excelentes.

A fisiologia experimental estabeleceu-se como fortna de abordagem

para a compreensão da função dos organismosvivos em

meados do século XIX- O sistema ner'voso periférico, e particularmente

o sistema nervoso autônomo, receberam muita

atenção. O fato de que a estimulação elétrica dos nervos era

capaz de produzir uma grande variedade de efeitos fisiológicos

- desde palidez cutânea até parada cardíaca -

representou

um verdadeiro desafio para a compreensão, em espedal quanto

ao modo pelo qua] o sinal passava do nervo para o tecido efetI.1ador.

Em 1877, Du Bois-Reymond foi o primeiro a expor

possíveis os

mecanismos envolvidos: "Dentre os processos naturais

conhecidos capazes de transmitir a excitação, apenas dois,

na minha opinião, são dignos de nota - ou existe no limite da

substância contrátil uma secreção estirnuladora... ou o fenómeno

e de natureza elétrica." De modo ger'al, houve uma preferênciapelo

segundo ponto de xrista. Em 1869,foi demonstrado

que uma substância exõgerta, a muscarina, era capaz

de imitar

os efeitos da estimulação do nervo vago, e que a ahopina era

capaz de inibir as ações tanto da muscarina quanto da estimulação

do nervo. Em 1905, [angley demonstrou o mesmo processo

utilizandonicotina e curare na junção neuromuscular. A

maioria dos fisiologístas interpretou esses fenômenos como

sendo o resultado respectivamente da estimulação e da inibição

de terminações nervosas, e não como evidênciasda transmissão

química- Como consequência, a sugestão de T R Elliott, feita em

1904, de que a epinefrina(adrenalina) era capaz de agir como

um transmissorquimico, mediandoas ações do sistemanervoso

simpático, foi recebida com frieza, até que Langlev, professor

de fisiologia em Cambridge, e uma figura eminente da época,

sugeriu, 1 ano depois, que a transmissão para o músculo esque-

ãM oS.ãOo:n

epinefrirla como resultado de desnervação simpática prévia

respondiam, após algum tempo, ao transmissor liberado pela

estimulação de nervos simpáticos de outras partes do corpo. A

identidade quimica do transmissor, que se apresentava tentadoramente

semelhante à epinefúna mas não era idêntico a ela,

causou confusão durante muitos anos, até que, em 1946, von

Euler rnoslrou que se hatava de seu derivado não metilado, a

norepinefrina [noradrenalina).

o SISTEMA nnvoso AUTÔNOMO

O sistema nervoso autônomo por longo tempo ocupou a

posição central na farmacologiada transmissão química.

BASES ANATÔMICAS E FISIOLÓGICAS

O sistema nervoso autônomo (Robertson, 2004) é composto

de tres divisões anatômicas principais: a simpática, a parassimpátíra

e o sistema nervoso critério). Os sistemas simpático

e parassimpáizíco (Fig. 12.1) estabelecemum vínculo entre o

sistema nervoso central e os órgãos periféricos. 0 sistema

nervoso entérico compreende os plexo-snervosos intrínsecos

estão intimamenteinterconecta-

do trato gastrintestinal,que

dos com os sistemas simpático e parassimpático.

O sistema nervoso autônomo conduz todas as informações

provenientes do sistema nervoso central para o restante

do organismo, exceto para a inervação motora dos músculos

esqueléticos. 0 sistema nervoso entérico possui recursos

integrativos suficientes que permitem o seu funcionamento

de modo independente do sistema nervoso central, porém

os sistemas simpático e

parassimpático são agentes do

sistema nervoso central e não são capazes de funcionar sem

ele. O sistema nervoso autônomo está em grande parte fora

da influênciado conuolevoluntário. Ds principais processos

que ele regula são:

o

o

o

a contração e o relaxamento da musculatura lisa de

vasos e vísceras

todas as secreções exócrinas e algumasendôcrinas

os batimentos cardíacos

o o metabolismo energético, particularmenteno fígado e

nos músculos esquelétícos.

Um certo grau de controle autonômicotambém afeta muitos

outros sistemas, que incluem os rins, o sistema imunológico

e o sistema somatossensorial. A via eferente autônomaconsiste

em dois neurônios dispostos em série, enquanto no

sistema motor somática, um único neurônio motor conecta

o sistema nervoso central à fibra muscular esquelética (Fig.

12.2). Os dois neurônios da via autônoma são conhecidos,

respectivamente, como pré-ganglionrzr e pós-ganglionar. No

sistema nervoso simpático, as sinapses estão situadas em

gânglios autônomos, que se localizamfora do sistema nervoso

cusntral e contêm as terminações nervosas das fibras préganglionares

e os corpos celularm dos neurônios pós-ganglíonares.

Nas vias parassimpáücas, as células pôs-ganglionares

são encontradas principalmente nos órgãos-alvo, e

gânglios parassimpãticos isolados (p. ex, o gânglio ciliar)

são encontrados apenas na cabeçae no pescoço.

Os corpos celulares dos neurônios simpáticos pré-ganglíonares

situam-se no como lateral da substância cinzenta

dos segmentos torácicos e lombares da medula espinal, e as

simpático

Estruturas da

cabeçae

pescoço:

Olho

Vasos

sanguíneos

Glândulas

salivarasetc.

Coração

Pulmõss

Maduh supranend

Gànglios

prá-vertebrais

(linha madianafxr_

140

MEDIADORES QUÍMICOS E 0 SISTEMA NE

Ê

°_*

(nn)°_* (m ) :m dmpúleo

É

ÀCÍI

em

Modus

M") ¡wanna!

Glndtln

¡ ¡

.à life.;.à m) “Jg” pnnssolmpíllco

,_

Flg. 12.2

Aceülcolina e norepinehina como

transmissores no sistema nervoso periférico. Estão

indicados os dois tipos principais de receptor para a aoetiloolina

(ACh), o niootlrioo (nie) e o muscadnioo (mus) (Cap. 13). NE,

norepinefrina (mradrenalina).

fibras deixam a medula espinal em nervos espinais como

emergência simpatica toracolombar.As fibras pré-ganglionares

fazem sinapse nas ozdeias parafoertebrais de gânglios simpaticos,

situadas em ambos os lados da coluna vertebral. Esses

gânglios contêm os corpos celulares dos neurônios simpáticos

pós-ganglionares, cujos axônios se reúnem no nervo

espinal. Muitas das fibrassimpáticaspós-ganglionaresalcançam

seus destinos periféricos por meio de ramos dos nervos

espinais. Outras, cujos dütinos são as vísceras abdominais

e pélvicas, têm seus corpos celulares em um grupo de gânglios

pré-vertebraís desprovidos de par e localizados na cavidade

abdominal. A única exceção a essa estrutura formada

por dois neurônios é a inervação da medular da glândula

suprarrenal. As células secretoras de catecolaminas da

medula suprarrenal são, na realidade, neurônios simpáticos

pos-ganglionares modificados, e os nervos que inervam a

glândula são equivalentes as fibras pré-ganglionares.

Os nervos parassimpãticos emergem de duas regiões

diferentes do sistema nervoso central. A emergência crauiana

consiste em fibras pré-ganglioitares de certos nervos cranianos,

ou seja, do nervo omlvmvtor (que transporta fibrasparassimpáticas

destinadas aos olhos), dos nervosfacial e glossojlízríngeo

(que transportam fibras para as glândulassalivares e

para a nasofaringe) e do nervo vago (que transporta fibras

para as vísceras torácicas e abdominais). Os gânglios encontram-se

espalhados e em íntima relação com os órgãos-alvo;

os neurônios pós-ganglionares são muito curtos quando

comparados aos do sistema simpático. As fibras parassirnpáticas

cujos destinos são as vísceras abdominais e pélvicas

saem da medula espinal como eruergêntsia sacral. Trata-se de

um feixe de nervos conhecido como nervos eretores (porque

um fato de certa

sua estimulação provoca ereção genital

-

importânciapara os responsáveis pela inseminação arüñcial

do gado). Essas fibras fazem sinapse em um grupo de gânglios

pélvicos dispersos, de onde as fibras pós-ganglionares

curtas saeme rumam para tecidos-alvocomo a bexiga,o reto

e os orgãos

Órgão Efeito simpático Tipo de receptor Efeito Tipo de receptor

adrenérgico' paressimpático colinérgico'

coração

Nó sinusal

Frequência T

Músculo atrial ForçaT Força »L

Nó atrioventriwlar Automatismo T Velocidade de condução l-

Bloqueio etrioventricurlar

Músculo ventricular AutometismoT Nenhum efeito

ForçaT

Vasos sanguíneos

Anedotas

coronárias

Músculos

vísceras, pele, cérebro

Tetãdcerétil

Glãnchlas salivares

Veias

VÍSGGÍGS

Brñnquios

Musculatura Ia

Glãndulas

Tratogastrintlestind

Muswlatura lisa

Esflnctaes

Glãnchlas

constrição

Dilatagâo

constrição

constrição

constrição

constrição

Dilatagâo

Sem inervação simpática; há, porém.

dilatação por efeito da epiuefrina (adrenalina)

circulante

Nenhum efeito

5555?.?

F

motilidade lv

constrição

Nenhum efeito

secreção de ácido gástrico

Relaxamento

contração

constrição do esflncter Relaxamento do esflncter

contração

Variável

Relaxamento

Ejaculação Eregáo ã

.F

Dilatação

Relaxamento (leve)

consumo

contração

Glãrmlas sudorlparas secreção (princimlrnertte colinérgica via Nenhum efeito

reoepms Mal

Músculos piloeretores Pitcereção Nenhum efeito

Gthdutas:olhares secreção Seaeção

Glândula:lacrtmals Nenhum efeito Semedo

Rin secreção de renina Nenhum efeito

Fígado Glicogenólise a.. [S, Nenhum efeito

Giconeogãruese

'Os ipcs da receptores adrenérgirzcs e colinárgiocs mostrados são desuilaos ma¡ completamente nos cqJltulcs 13 a 14. Trmsmissorssqulmiocs diferentes da acatiloolinaa

norepincfrimoontriiusm pa: muitas dessas resposta (Tabela 122)-

"Os efeitos vasodilatadorssdos receptores M, resultam da ibaraçâ) da óxido nltricc patas células endotaiais (cap. 22).

142

MEDIADORES QUÍMICOS E o SISTEMA

0 O sistema nervoso autônomo é composto de três divisões:

simpática, perassimpática e entérice.

0 0 padrão básico (dois neurônios) dos sistemas simpático e

parassimpático consiste em um neurônio pré-ganglionar

com o corpo celular no sistema nervoso central (SNC) e um

neuronic pós-genglionarcom seu corpo celular em um

gânglio autônomo.

0 osistamaparassinpáticoestáconedadoaosNcpormeioda

emergencia

-

em nervos cranianos (Ill, VII, IX, X)

-

emergencia

sacral.

0 Os gânglios parassimpáticos geralmente estão próximos do

órgão-alvo ou em seu interior.

o A emergencia simpática deixa c SNC por raizes espinais

torács e lcmbares. Os gânglios simpáticos formam duas

cadeias paravertebrais, e há também gânglios na linha

media do corpo.

0 O sistema nervoso entérico consiste em neurônios situados

nos plexos intramurais dc trato gastrintestinal. Ele recebe

estímulos dos sistemas simpático e parassimpático, mas e

capaz de agir isoladamente, controlando as funções

motoras e secretórias do intestino.

O sistema autônomocontrola a musculatura lisa (visceral e

vascular), as secreções exôcrinas (e algumas endócrinas),

a frequencia e a forca de contação cardíacas,e certos

processos metabólicos (p. ex., a utilzaçãoda glicose).

Os sistemas simpático e parassimpático tem ações

antagônicas em algumas situações (p. ex., no controle da

frequência cardíaca e sobre a musculatura lisa gastrintestinal),

mas não em outras (p. ex.. sobre as glândulas

salivares e o músculo ciliar).

Aatividade simpática aumenta durante c estresse (resposta

de “luta ou fuga'), enquanto a atividade parassimpátirz

predomha durante a saciedade e o repouso. Sob condiçoes

nonnais, ou seja, quando c organismo não está em situações

extremas, ambos os sistemas exercem un controle

fisiológico continuo sobre órgãos especificos.

o Todas as fibras simpáticas pos-ganglionares(com uma

exceção importante) liberamnorepinefrina, que pode

agir sobre receptores o. ou B-adrenérgicos (Cap. 14). A

única exceção consiste na inervação simpática das

glândulassudoríparas, onde a transmissão resulta da

ação da acetilcolinasobre receptores muscarinicos. Em

algumas espéciü, porem não em seres humanos, a

vasodilataçãono músculo esqueletico é produzida por

fibras nervosas simpáticas colinérgicas.

A acetilcolinae a norepinefrinasão os transmissoresautonomicos

de maior destaque e são fundamentaispara a compreensão

da farmacologiaautonômica.Contudo, muitos outros

mediadores químicostambém são liberadospelos neurônios

autonômicos(Ver adiante), e sua importânciafuncional está

se tornando cada vez mais clara.

o Os principais transmissores são a acettlcollna(ACh) e a

noreptnefrlna.

o Os neurônios pre-ganglionaressão colinérgicos, e a

transmissão nos gânglios ocorre através dos receptores

nicotlnicos da ACh (embora os receptores muscaríniccs da

ACh também estejam presentes em células

pós-ganglionares).

o Os neurônios parassimpãticcs pós-ganglionarassão

colinérgiccs, atuando nos receptores muscarlnicos de

órgãos-alvo.

0 Os neurônios simpáticos pós-ganglionaressão,

fundamentalmente, noradrenérgiccs, embora alguns sejam

colinérgicos (p. ex., glândulassudoriparas).

o Transmissoresoutros, além da ncrepinefrira e acetilcclina

(transmissores NANO) também são abundantes no sistema

nervoso autônomo. Os principais são o óxido nítrico e o

peptldeo vasoalivo intestinal (parassimpático),o ATP e o

neuropeptldeo Y (simpático). Há também a participação de

outros mediadores, como a S-hidrordtriptamina, o GABA e a

dopamina.

o A cctransmissão e um fenômeno geral.

NANO, não adrenàrgico. não cclinárçco;ATP, adenosira trifcstato; GABA, ácido

minohultrico.

Arourrs rrunctrros GERAIS na

TRANSMISSÃOQUÍMICA

Os processos básicos da transmissão química

-

a liberação

de mediadores e sua interação com os receptores situados

nas células-alvo- são descritos nos Capítulos 4 e 3, respectivamente.

Neste capítulo, estudaremos algumas características

gerais da transmissão química de particular relevância

para a farmacologia. Muitos desses princípios aplicam-se

também ao sistema nervoso central e são retomadosno Capítulo

36.

PRINCÍPIO os DALE

7 Em seu enunciado moderno, o princípio de Dale, exposto em

1934, afirma que:

"Um neurúnio maduro libera o mesmo trans-

Inissor (ou Hansmissores) em todas as suas sinapses.” Dale

considaavaimprovável que um único neurônio pudesse armazenar

e liberardiferentes transmissores em terminações nervosas

diferentes, e seu ponto de vista foi corroborado por evidencias

Eisiológicase neuroquimicas.Sabe-se agora, no entanto, que

há situações nas quais diferentes transmissores são liberadosde

diferentes terminações do mesmo neurônio_ Além disso, a

maioria dos neurônios libera mais de um transmissor (Ver

Cotransmissão, adiante) e pode mudar seu repertório de transmissones,

como, por exemplo, durante o desenvolvimento ou

em resposta a uma lesão. !adicionalmente (Fig. 4-12),o equilíbrio

do coquetel de mediadores liberado por uma terminação

nervosa pode variar em função das condições do estímulo e em

resposta a moduladores pré-sinápticos. O princípio de Dale foi

elaborado, é claro, muito antes da descoberta dessas complexidades,

e é provável que agora ele já tenha perdido sua utilidade,

embora os puristas pareçam curiosamente relutantes em

abandona-lo.

SUPERSENSIBILIDADEPOR DESNERVAÇÃO

Principalmente com base no trabalho de Cannon sobre o

sistema simpático, sabe-se que, quando um nervo é seccionado

e suas terminações degeneram, a @tortura por ele iner-

Vada torna-se supersensível ã substânciatransmissora liberada

pelas terminações. Dessa forma, o músculo aquelétíco, 143

mas QUÍMICOS

que normalmente responde ã acetilcolinainjetada apenas

quando uma dose grande e administrada diretamente no

sangue arterial, responderá, após a desnervação, contraindo-se

a quantidades muito menores. Outros órgãos, como as

glândulas salivares e os vasos sanguíneos, mostram uma

supersensibilidadesemelhante a da acetilcolinae à da norepinefrina

quando os nervos põs-ganglionaresdegeneram, e

ha evidências de que

vias do sistema nervoso central se

comportam da mesma forma.

'l' Vários mecanismos contribuem para a supersensibilidade

por desnervação, e a extensão e o mecanismo do fenômeno

variam de órgão para órgão. Os seguintes mecanismosjá foram

registrados (Luis e Noel, 2009 :

o Prohjrmção de receptores. particularmente acentuada no

músculo esquelélico, onde o número de receptores para a

acetilcolinaaumenta 20 vezes ou mais após a desnervação;

os receptores, normalmente localizados na região da placa

terminal das fibras, espalham-se sobre toda a superfície. Em

oulr sis temas, o aumentodo número de receptores é muito

menor, ou mesmo completamente ausente.

o Perda de yrrecanismos de remoção da transnrissor. Nas sinapses

noradrenérgicas, a perda da captura neuronal de norepine-

Irina (Cap- 14) contribui substancialmente para a super-sensibilidade

por desnervação. Nas sinapses colinérgicas,ocorre

perda parcial de colinesterase (Cap. 13)_

o Aumento da rcsponsrrlidade pós-funcional.As células da musculatura

lisa tornam-separcialmente despolarizadase hiperexcitáveis

após a desnervação (devido em parte a redução da

atividade da NaÊKÊATPaSe;Cap. 4) e esse fenômeno contribui

apreciavelmente para a sua supersensibilidade.Pode

também ocorrer aumentoda sinalizaçãode Ca”, acarretando

melhora do acoplamentoexdtação-oonhação-

A supersensibilidade pode ocorrer, mas de modo menos

acentuado,quando a transmissão e interrompida por processos

outros que não a secção do nervo. 0 bloqueio farmacológico

da transmissão ganglionar, por exemplo, quando

mantido por alguns dias, causa algum grau de supersensibílidade

nos órgãos-alvo, e o bloqueio a longo prazo de receptores

pós-sinápticostambém provoca a proliferaçãode receptores,

tornando a celula supersensível quando o agente bloqueador

é removido. Fenômenoscomo esses são importantes

quando ocorrem no sistema nervoso central, onde a supersensibilidadepode

provocar um efeito "rebote" quando fármacosque

comprometem a uansmissão sinápüca são adrninistrados

durante algum tempo e, em seguida, suspensos.

MonuLAçÁo PRÉ-SINÁPTICA

As terminações pré-simâpticas que sintetizam e

transmissores em resposta à

liberam

atividade eletrica na fibra

nervosa frequentemente são, elas próprias, sensíveis a substancias

transmissoras e a outras substânciasque podem ser

produzidas localmente nos tecidos (para uma revisão sobre

üse assunto, ver Boehm e Kubista, 2002). Tais ações pré-sinapticas

geralmente têm o efeito de

144

MEDIADORES QUÍMICOS E 0 SISTEMA NE

ã E 500

*í E

É s

'a

à e.

Estímulo 0,4 Hz I n m

Epinefrina - 1 1 g

(iLmol/l) 0,5 1,0 1,0 0,5

Fig. 12.3 Exemplos de inibição pré-sñápiica. [A] feito iribitóriuda epirefrina sobre alteração da aceliooiira (ACh) de nenros pósganglionaresparassinpáiioos

do ileode cobaia Os nenros inlrarmrais foram estimulados elelrirnente nos pontos incicados, e a ACh liberada no liquido do

barho foi determinada por

Células

endchsliais

liberaçãoda NE

c

\.

Fly. 124 Regtiação pré-slnáptl da liberação de lmnsmlnnoredan tennhaçõea nervosas noradnenérglcane

colhérglca. [A] Interações homotrópicas e heterotrópicas pomadas entre nervos simpáticos e parassimpálioos-[B] Algumas inménciasinibilórias

e faciilatóriasconhecidas sobre a liberação da mrepinefrina das terminações nervosas simpáticas. 5-HT, S-hidmxiüiplnmina; E, epinefnína;ACh,

aoeiiloolína; NE, norapinefrim; NO, óxido nítrico; NPY, rteuropeptldeo Yi PG, prostagantina; PGE, pmstaglaünaE.

146

MEDIADORES QUÍMICOS E o SISTEMA

Flg. 12.5

,

i

Cotransmissão realizada pelo per

norepinefrinalATPno canal deter-entre de cobaia. A

figura mostra as contrações do tecido em resposta a um estímulo

elétrico isolado que provoca a excitação de temrinaçoes nervosas

simpatia. Na ausencia de fármacos bioqueadores, ocorre a

produção de uma resposta com dois picos (C). O primeiro pico é

abolido de modo seletivo pelo antagonista do ATP, a suramina (S),

enquanto o segundo é bloqueado pelo antagonista aq-adrenérgioo,

prazosina (P). A resposta é totalmente eliminada quando os dois

fármacos estão presentes. (Reproduzido, com permissão, de von

Kugelglen s Starke 1991 Trends Pharmacol Sei 12: 319-324.]

mann, 1991; Lundberg, 1996), cada qual interagindo com

receptores específicos e produzindo efeitos, frequentemente

tanto pré como pós-sinapticos. A Figura 12.5 mostra um

exemplo de cotransnrissãorealizadapelo par norepinefrina/

ATP nas terminações nervosas simpáticas, e os exemplos e

mecanismos mais bem estudados aparecem

resumidos na

Tabela 12.2 e nas Figuras 12.6 e 12.7.

alguem bem que poderia perguntar: qual é a vantagem

funcionalda cotransmissão quando comparada com a transmissão

realizada por apenas um transmissor que age sobre

vários receptores diferentes? As possíveis vantagens são:

o Um constituinte do coquetel (p. ex., um peptídeo) pode

ser removido ou inativadomais lentamente do que

outro (p. ex., uma monoamina) e, como consequência,

pode atingir alvos mais distantes do sítio de liberaçãoe

produzir efeitos mais duradouros. Esse parece ser o

caso, por exemplo, da acetilcolinae do hormônio

liberadorde gonadotroñnasem gânglios simpáticos

(Ian :S: Jan, 1983).

o 0 equilíbrioentre os Hansmissores liberadospode

variar sob diferentes condições. Em terminações

nervosas simpáticas, por exemplo, onde a norepineírina

e o NPY são armazenadosem vesículas separadas, o

NPY é liberadopreferencialmente em trequàicias de

estimulação altas, de modo que a liberação distinta de

0 Além de atuarem diretamente como neurotransmissores,os

mediadores químicos são capazes de regular:

liberaçãopré-sinápti de transmissores

-

a

excitabilidadeneuronal.

-

a

0 Ambos são exemplos de neummodulação e geralmente

envolvem a regulação de canais iônicos da membrana por

meio de segundos mensageiros.

0 Os receptores pré-sináptioos podem 'nibir ou aumentara

liberação de um neurotrensmissor, sendo a inibiào, é a

mais importante.

0 Os autoneoeptoresprá-sináptícos inbitóriosestão

presentes em neurñnios noradrenérgicos e colinérgicos.

fazendo com que cada transrrrissor 'niba sua própria

liberação (retroalímentaçãoautainíbitórie).

o Muitos mediadores endógenos (p. ex., GABA, prostaglandinas.

opioides e outros peptideos), bem como os próprios

transmissores, exercem um controle pré-sináptico

(principalmente inibitório)sobre a liberaàodo transmissor

autonomioc.

um ou outro mediador pode resultar de uma variação

no padrão de descarga. Tambemsão possíveis efeitos

diferenciais dos moduladores pré-sinápticos; por

exemplo, a ativação de receptores B-adrenérgicos inibe

a liberação de ATP, ao mesmo tempo que aumentaa

liberaçãode norepinefrina das terminações nervosas

simpáticas (Gonçalvesst el., 1996).

TÉRMINO DA AÇÃO nos TRANSMISSORES

Além da variedade peptidérgica (Cap. 19), as sinapses de

transmissão químicainvariavelmenteincorporam um mecanismopara

o rápido processamentodo transmissorliberado,

de modo que sua ação seja breve e localizada. Nas sinapses

colinergicas (Cap. 13), a acetilcolirtaliberadaé rapidamente

inativada na fenda sináptica pela rrcetilcoiinesterrzss. Na

maioria dos demais casos (Fig. 12.8), a ação do transmissor

é finalizadapela sua captura

' ativa realizada pelo neurônio

pré-sináptieo ou por células de suporte, como a glia. Tal

captura depende de proteínas transportadoras, sendo cada

uma especíñca para determinado transmissor. A principal

classe (cotransportadoresNa*-Cl'),cujas estrutura molecular

e função são bem conhecidas (Nelson, 1998; Torres et al.,

2003; Gether et ai., 2006),consiste em uma família de proteínas

de membrana,cada uma com 12 hélices transmembrana.

Diferentes membros da família apresentam seletividade

para um dos principais transmissoramonoaminados(p. ex.,

o transportador de norepinefrina [noradrenalina], NET; o

transportador de serotonina, SERT, que transporta 5-11idroxitriptamirta;

e o transportador de dopamina, DAT). Esses

transportadores são importantes alvos para fármacos psicoativos,

especialmente os antidepressivos (Cap. 46), fármacos

ansiolítioos (Cap. 43) e estimulantü (Cap. 47). Os transportadores

de glicina e GABA pertencem a mesmafamília.

Os transportadores vesiculares (Cap. 4), que preenchem

vesículas sinapticas com moléculas de transmissor, estão

intimamente relacionadoscom os transportadores de membrana.

Estes últimos,via de regra, agem como cotransportadores

de Na*, C1' e moléculas de transmissores, e é o movimento

do Na* para dentro da célula, a favor de seu gradiente,

"Nota da Revisão Científica: Apesar de o termo inglês

correspondente seja muptakr, muitas @colasentendem que, nesse

contexto, a expressão captura é mais apropriada do que “recaptura”-

147

Transmissor

Não peptídieos

ATP

GABA, G-hidmxilriplamina

Dopamina

Óxido nilrioo

Peptídloos

Neuropeplideo Y

Peplídeo intestinal vasoativo

Honnônio Iberador de gonadolroñna

Subslanda P

Peplídeo relacionadoao gene da

tralcilaonim

NANO, não adrmérgico, não oolináryoo.

Neurónios pós-gangionaressimpáticos

Neunlnios entérioos

Alguns nerrônios simpáticos (p. ex., rim)

Nervos pélvioos

Nervos gáslrioos

Neunlnios pós-gangionaressimpáticos

Nervos parassimpàlioos pra as Qândilas

salivares

Inervagño NANC da musculatura isa das

vias aéreas

Gãndios mpátioos

Gàndios simpáticos, neurônios entérioos

Neurdnios sensitivos não mielidos

Função

Despolarizaçãoloonlraçãorápidas de células da

musctlatura lisa (p. ex., vasos sanguíneos, (renal defereme)

Reñexo peristáltioo

Vasodilatação

Ereção

Esvaüamerlto gástrico

Faciiaa ação oonstritora da norepinefrha; inibe a liberação

de norepinefrina (p. ex, vasos sanguíneos)

Vasodilatação;ootransmissorcom a aoeliloolina

Bronoodiataçao

Despolarizagãolenta; ootransmissoroorn a aceliloolina

Despolarizaçaolema; ootransmissoroorn a aceliloolina

Vasodilatação;extravasamentovascular; inflamação

neurogéni

Parassimpático

são responsáveis por outros processos fisiológicos de transporte,

tais como a captação da glicose (Cap. 30) e o transporte

de aminoácidos nos túbulos renais. Pelo fato de o gradiente

eletroquímico do sódio determinar o transporte das moléculas

do transmissorpara dentro da célula, uma redução desse

gradientepode

Resposta do tecido

_

Fig. 12.6 Principais cotransmissones ern neurônios

pós-ganglionaressimpáticos e parassimpáticos. Os

diferentes mediadores geralmente fazem com que o órgão-alvo

produza respostas rápidas, intermediárias ou lentas. ACh, acetiloolina;

ATP, adenosiia lrifosfalo; NE. norepinefrina; NO, óxido nítrico; NPY,

neuropeplídeo Y; VIP, peptldeo intestinal vasoalivo.

que fornece a energia necessáriapara o movimentodo transmissor

para dentro da célula, contra o gradiente. O transporte

simultâneo de íons e transmissores indica que o processo

gera uma corrente resultante através da membrana,

que pode ser medida diretamente e utilizadapara monitorar

o processo de transporte. Mecanismos muito semelhantes

148

MEDIADORES QUÍMICOS E o SISTEMA,

c» DÉ.ÉÔOcn

nsrsatncms s LEITURAADICIONAL

Referências gerais

Bacq, ZM., 1975. Chemical transmission ot nervo impulsos: a historical

sketch_ Pergamon Press, Oxford. (Relato dinâmico da história da

descoberta da transmissão química)

Burnstock, G., 2009. Autonomic neurotransmission: 6D years since

Sir Henry Dale. Ann. Rev. Pharmaool. 49, 1-30. (Conjunto elegante

e bem ilustrado de muitos dos

150

Transmissãocolinérgica

cousnncmçóss scams

Este capitulo trata principalmente da transmissão colinérgica

na periferia e dos modos pelos quais os farmacos

a afetam. Descrevemos aqui os diferentes tipos

de receptores da acetilcolina(Ach) e suas funções, bem

como a síntese e a liberação de ACh. Este capitulo traz

uma descrição dos fármacos que agem sobre os receptores

da ACh, muitos dos quais possuem usos clínicos.

Os mecanismoscolinérgicasdo sistema nervoso central

(SNC) e sua importância para a demência são discutidos

nos Capítulos 38 e 39.

AÇÕES MUSCARÍNICAS E NIcoríNIcAs

DA ACETILCOLINA

V' A descoberta da ação farmacológicada ACh surgiu, paradoxalmente,

de um trabalho com as glândulassuprarrenais, cujos

extratos eram conhecidos por produzir uma elevação da pressão

arterial graças à presença da epinef1'ina(adrenalina). Em 1900,

Reid Hunt constatou que, após a epinefrina ter sido removida

de tais extratos, eles produziam queda da pressão arterial, em

vez de elevação. Hunt atribuiu essa queda à presença de colina,

porem mais tarde concluiu que o responsável deveria ser um

derivado da colina, mais potente. Iuntarnente com Taveau,ele

testou \rários derivados da colina e descobriu que

a ACh tem

uma ação redutora da pressão artaial de coelhos cerca de

100.000 vezes mais potente que a colina. Naquela época, o papel

fisiológico da ACh não era evidente, e, consequentemente, ela

permaneceu como uma curiosidade farmacológicaaté que, na

década de 1930, Loewi, Dale e colaboradores descobriram seu

papel como bansmissor.

Em 1914, ao

Ê sÊ

15o

3

.E

3

É

3 10o

t8E

D_

VVMM

5o

ACh

2 !i9

Ach

50 pg

Atroplna

2 me

ACh

50 rue

Ach

5 mg

Fig. 13.1 Experimento de Dale mostrando que a aoetilcolina(Ach) produz dois tipos de efeito sobre a pressão

arterial de gato. A pressão arterial de um gato espinal foi regslrada em um manômetro de mercúrio. [A] AACh provoca queda da pressão arterial

por usa da vasodilatação. [B] Uma dose maior também produz bradirdia. Ambas [A] e [B] são efeitos musrfnioos. [C] Após administração de

alropina (antagonista rnuscarlnico), a mesma dose de ACh não produz efeito. [D] Ainda sob a influênciada atropina, uma dose muito maior de ACh

provoca elevação da pressão arterial (que resulta da estimulação dos gânglios simpáticos), acompanhada de taquicardia, seguida de elevação

secundária (resultante da liberação de epinefrina pelas glândulas suprarrenais). Esses efeitos resultam de sua ação sobre os receptores niootfnicos- [De

Burn .J H 1963 Autonomia phamiaoology. Blackwell, Oxford.)

Receptores do SNC

Forma molecular

principd

Lomlizaçãosinápti

principe¡

Resposta da membrana

(a1M3152 (tipo adulto)

Junção neuromusoirlar

esquelélioa: principalmente

pós-sináptioa

Exdtatória.

Aumento da pemeahilidade

a cátions

(princiialmente Na* e K*)

(E3162):

Gãnglios autônomos:

principalmente

pós-sináptica

Emcitatória.

Aumento da peimeabiidade

a cátions (pricipalmente

Na* e IC)

(um).

Muitas regiões do

cérebro: pré e

pós-sináplica

Tubocurarira

Pancurõnio

Almcúrio

Veclrônio

a-Burlgaomxina

a-Conolnxina

152

TRAN$M|

A ação diferente de agonistas e antagonistas sobre as sínapses

neuromusculares e ganglionarestem importânciaprática

e reflete principalmente as diferenças existentes entre os

receptores nicotínicos musculares e neuronais (Tabela13-1).

nrrcrsrrrorzss MUSCARÍNICOS

Os receptores muscarínicos são típicos receptores acoplados

à proteína G (Cap. 3), e são conhecidos cinco subtipos moleculares

(Mr-Lis) (Wess, 1996). Os subtipos com numeração

ímpar (N11, M; e M5) acoplam-se ã proteína Gq para ativar a

via fosfatos de inositol (Cap. 3), enquanto os subtipos com

numeração par (M1 e M.) agem por meio da proteína G¡

inibindoa adenilil-ciclasee reduzindo assim o AIvIPcintracelular

(Goyal, 1989). Ambos os grupos ativam a via das MAP

quinases. A localização e farmacologiadesses. subtipos estão

resumidas na Tabela 13.2.

Os receptores M, "neuronrris”)são encontrados principalmente

em neurônios do SNC, em neurônios periféricos e nas

celulas parietais do estômago. Atuam como mediadores dos

efeitos excitatórios como, por exemplo, a excitação muscarínica

lenta mediadapela ACh nos gânglios simpáticos (Cap.

12) e em neurônios centrais. Essa excitação é produzida por

diminuição da condutãncia ao IC, que provoca despolarização

da membrana.A deficienciadesse tipo de efeito mediado

pela ACh no cerebro possivelmente está associada ã demência

(Cap. 39), embora camundongos transgênicos nocaute

para o receptor M, apresentem apenas uma leve disfunção

cognitiva (Wess ef a1., 2007). Os receptores M, também estão

envolvidos no aumento da secreção ácida do estômago que

ocorre após estimulação iragal (Cap. 29).

Os receptores M¡ ("cardíncosU estão presentes no coração

e também nas terminações pré-sinápticas de neurônios centrais

e periféricos. Exencem efeitos inibitórios,principalmente

por meio do aumentoda condutânciaao K*eda inibiçãodos

canais de cálcio (Cap. 4). A ativação desses receptores é

responsável pela inibiçãocolinérgica do coração, bem como

pela inibiçãopre-sináptica no SNC e na periferia (Cap- 12).

Os receptores M¡ também são expressos juntamente com os

receptores M; no músculo liso das 'vísceras e contribuem

para o efeito estimulante da musculatura lisa, proprio dos

agonistas rnuscarínicos em vários órgãos.

Os receptores M3 ("girmdulares/domúsculo liso") produzem

principalmente efeitos excitatúrios, ou seja, estimulação das

M. Pneumonia")

M, ("cardíacosñ

M, ("glandularesl

do músculo liso")

M;

Gânglios autônomos

Glàndulas:gáslricas.

salivares ein.

córtex oerebrd

Coragño: álrios

SNC: amplamente

distriruldos

Glândulasexócrinas:

gástricas, salivares etc.

Musoulalura lisa: trato

gastrirtestinal, olhos,

vias aéres, bexiga

Vasossanguíneos:

endotéio

SNC: expressão

muito localizada na

substâncianegra

Glandrlassalivares

Írislmúsoulo ciliar

Resposta oelular

T IP, DAG

Despolarizagño

Erdtação (Pepe lento)

l oondulancia ao K*

J» AMP::

l 15930

lnoondrrlancia ao Ca”

T oondutânciaao K*

T IP,

Estimulação

T [cair

T IP,

Exaltação

Estimulação do SNC

(7 melhora da cognição)

secreção gáslri

inibiçãordlaoa

inibiçãoneural

Efeitos nruscarinioos

centrais (p. err.. tremor,

e hipotemria)

Seuegao gásuioa,

salivar

contração da musarlatura

lisa gastrintesünal

Acomodação ocular

\rasocilatagño

Agonistas

(não seletivos,

(ver também

Tabela 13.3)

Aoetiloolira

Carbaool

Orrotrerrrorina

Pilocarpina

Betanecol

Antagonislas

McNM-Ilã

Agonistas seletivos

não seletivos

(ver também

Tabela 13.5)

Atroplna

Dlclcloverlna

Tollrerodlna

Oxlrulinlna

lprairóplo

Agonistas seletivos

Plrenzreplna

Toxina mamba

MT?

Galamins

(P- 154)

'Esta Hasta mostra quinasos airline: predominam expressos em tecidos da mamíferos Para máor dalalhananio,var Cqaitulo 3B a revisões do Carlñald & Birdsd

(199B)eKal¡rirhatd.(m07].

_ _ _

SNC, sistema nervoso central; DAG, diacilglicarol;popa, potencial exoilatúriopús-siáptioo; lPs. M5533¡ d¡ "WU-

Osfürmoosam utilizaràoollrirzaaslaoammuito.

153

154

DORES QUÍMICOS

secreções glandularres (salivares, brônquicas, sudoríparas

etc.) e contração do músculo liso das vísceras- Os receptores

M¡ também atuam como mediadores do relaxamento da

musculatura lisa (principalmente vascular), que resulta da

liberação de óxido nítrico das células endoteliais 'vizinhas

(Cap. 20). Os receptores M1, M¡ e M; também estão presentes

em locais específicos do SNC (Cap. 38)-

Os receptores M, c M5 estão em grande parte restritos ao

SNC, e seu papel funcionalnão está bemesclarecido, embora

camundongos desprovidos desses receptores mostrem alterações

comportamentais (Wess st al., 2007). Descobriu-se

recentemente que a secreção de citocinas pelos linfócitos e

outras células é regulada pelos receptores M, e Ma, enquanto

os receptores M¡ e M4 afetam a proliferação celular em diferentes

situações, abrindo espaço para suspeitas até então não

consideradas sobre o papel terapêutico dos ligantes de

receptores muscarínicos (lrVessler S: Kirkpatrick,2008).

A região de ligação do agonista é altamente conservada

entre os diferentes subtipos, donde as tentativas de desenvolrver

agonístas e antagonistas seletivos apresentaram um

sucesso limitado. A maioria dos agonístas conhecidos é composta

de substancias não seletivas, embora dois compostos

experimentais, o MCNASB e a oxolremorina, são seletivos

para os receptores M1, em que o carbacol é relativamente

mativo. Outros agentes seletivos para os receptores M, (p.

ex., a xanomelina) estão em desenvolvimento como possíveis

tratamentos para a demência'

Ha umaseletividademaior entre os antagonistas. Embora

a maioria dos antagonistas muscarínicos clássicos (p. ex.,

almpina e hioscina*) sejam não seletivos, a pirenzepina é

seletiva para os receptores M1_ e a darífenacína. Para 05

receptores M1_ A galamina, mais conhecida como um fármacoque

provocabloqueio neuromuscular(p. 164),é também

um antagonista seletivo, embora pouco potente, dos receptores

M1.: Recentemente, descobriu-se que as toxinas presentes

no veneno da serpente mamba-vade são antagonistas altamente

seletivos para os receptores muscarínicos (Tabela13.2),

assim como vários compostos sintéticos com certo grau de

seletividade (verEglen et ai., 1999, para maior detalhamento).

Compostos recem-aprovados para uso clinico são drmcritos

mais adiante (p. 160).

FISIOLOGIA DA 'nuusurrssño

counérrercn

A fisiologia da neurotransmissão colinérgica] é descrita em

detalhes por Nicholls et el. (2001). A Figura 13.2 mostra as

principais maneiras pelas quais os fármacospodem afetar a

transmissão colinérgica

SÍNTESE E LIBERAÇÃO DE ACETILCOLINA

O metabolismo da acetilcolinafoi competentemente revisto

por Parsons et al. (1993). A ACh e sintetizada no interior da

'A cevimelinafoi recém-introduzida para melhorar a secreção

salivar e laerirnalem casos de sindrome de Sjügren, uma doença

autoímunerara que causa perda dos efeitos parassimpáticos

*Nota da Revisão Científica: A lista DCE em vigor da ANVISA não

registra o nome "hioscirm", e sim de seu enantiómero,

"escopolamina". Os 110mm; derivam, respectivamente, dos gêneros

Hyosquarrrus e Scapclia.

*Diferentemente da maioria dos antagonistas, a galamína atua

atraves de um mecanismo de inibiçãoalcstérica [i, e., atua em um

sítio distinto do sítio de ligação da ACh).

;A acetilcolinaé smtetizada, armazenadae liberada por muitas

células não neuronais, como celulas epiteliais e do sistema

imunológico. As funções regulatorias e tróficas da ACh não

neuronal são atualmente objeto de investigação (Hiessler8:

Kirkpatrick,20ml).

0 São basicamente divididos em dois subtipos: os nicctlnicos e

os rnuscarlniccs.

0 Os receptores nicotinicos estão ligados diretamente a

canais de cátions e medem a transmissão sináptica

excitatória rápida na junção neuromusmrlar, nos gânglios

autônomos e em vários locais do sistema nervoso central

(SNC). Os receptores nicotlnicos musculares e neurcnais

diferem quanto à estrutura molecular e à famracologia.

0 Os receptores muscarínicos e nicotlniccs são encontrados

tanto na ração pré-sináptica quanto na pós-sináptica e

agem regulando a liberação do transmissor.

o Os receptores muscarínicos estao acoplados à proteina G e

produzem:

ativação da fosfolipase C (e, consequentemente, a

fonnaçãc de trisfosfato de inositol e diacilglicerolcomo

segundos mensageiros);

-

a

-

a

-

a

inibição da adenilil-ciclase;

ativação dos canais de potássio ou a inibiçãodos

canais de cálcio.

0 Os receptores muscarínicos medeiam os efeitos da

acetilcolinar1as sinapses pós-gangionaresparassimpãticas

(principalmente nc coração. nos músculos lisos e nas

gãndulas) e contribuem para a estimulação gangicnar. São

encontrados em muitas partes do SNC.

0 Há três tipos principais de receptores muscarínicos:

-

receptores

M. ("neurcnais'), que produzem a excitação

lenta dos gânglios. São bloqueados de modo seletivo

pela plrenzaplna.

receptores M, ('cardlacos'),que provocam a diminuição

da frequencia cardíaca e da força de contração

(principalmente dos ãtrios). São bloqueados de modo

seletivo pela galamlna. Os receptores M, também

medeiam a inibiüo pré-sináptica.

receptores M, (“glandulares'),que são responsáveis

por fenomenos como secreção, contração dos músculos

lisos das vísceras e relaxamento vascular. A

cevlmellnaé um agcnista seletivo de M3.

- Dois outros subtipos moleculares de receptores muscarínicos,

M4 e llllg, são encontrados principalmente nc SNC.

- Todos os receptores muscarínicos são ativados pela

acetilcolinae bloqueados pela atrcplna. Há também

agonístas e antagonistas seletivos para cada subtipo.

terminação nervosa a partir da colina, que é levada para

dentro da terminação por um transportador especifico (Cap.

12),semelhante àquele que opera com muitos transmissores.

A diferença é que esse carregador transporta o precursor,

colina, a

e não a ACh, por isso ele não é importante para o

término da ação do transmissor. Normalmente, a concentração

de colina no sangue e nos líquidos corporais é de aproximadamente

10 umol/l, mas na imediata vizinhançadas terminações

nervosas colinêrgicas essa concentração aumenta

provavelmentepara cerca de 1 mmol/1, quando a ACh liberada

é hidrolisada, e mais de 50% dessa colina e normalmente

recapturada pelas terminações nervosas. A colina

livre dentro da terminação nervosa é acetilada por uma

enzima citosolica, a colina rrcetilmmsjrrsse (CAT), que transfere

o grupo acetil da acetil-coenzimaA. A etapa limitante

da velocidade de síntese da ACh parece ser o transporte da

colina, cuja atividade e regulada pela velocidade com que

ACh a

é liberada.A rmlinesterxzse está presente nas terminações

nervosas pré-sinápticas, e a ACh é continuamente hidrolisada

e ressintetízada. A inibição da colinesterase da tenninação

nervosa provoca um acúmulo de ACh "excedente" no

Receptor nicotínieo

pré-sináptico

de ACh

Anlleollnestuñslcoa,

p. ex., neoellgmlm

k¡ M-

Flg. 13.2

Receptor nlootlnlco

pós-slnaptloode ACh

Eventos e sítios de ação dos fármacosem uma sinopse eolinérgica nieotíniea. A figura mosira a aoeliloolina(ACh)

agindo na região pós-sinm-titza sobre um receptor nioolinioo que controla um canal de cátions (p. ex., na shapse neuromuswlarou gangionar) e também

sobre un receptor niootíniw pré-siiáptim que atua facilitandoa iberação de ACh durante atividade siiápti sustentada. A terminação nervosa também

contém aoeiilcoliiesterase(não mosirada); qumdo essa enzima é hbicta, há aumentoda qlantidade de ACh livre e da taxa de extravasameniaode ACh por

meio do transportador de colina. Em wmiições normais, esse eamavassnlentode ACh é insignificante. Nas junções oolinérgitras rmsoarinis (p. ex, coração,

músculo liso, glándtlasexúuinas),tanto os receptores pós-sináptioos quanto os pré-sináplioos (iribitódos) são do I'm musoamioo. AoCoA, aoelil-coertzinra

A; AChE, aoeliloolineslemse;CAT, colina aoetillransferase;CoA, ooenzima A.

citosol, que não fica disponívelpara liberaçãopelos impulsos

nervosos (emborapossa sair da terminação suaves do transportador

de colina). Contudo, a maior parte da ACh sintetizada

é armazenada em vesículas sinápticas, onde sua

concentração é muito alta (cerca de 100 mmol¡l). A liberação

das vesículasocorrepor exocitose desencadeada pela entrada

de Calma terminação nervosa (Cap. 4).

As vesículas colinérgicas acumulamACh ativamente por

meio de um transportador específico (Usdin et ai., 1995), que

pertence a família de transportadores de aminas descrita no

Capítulo 12. O acúmulode ACh esta relacionadocom o grande

gradiente eletroquinnico associado aos prótons que existe

entre as elas intracelulares e o citosol; esse acúmulo é

bloqueado de modo seletivo pelo fármacoexperimentalvesamicol

(Parsons et a1., 1993). Após sua liberação, a ACh

difunde-se através da fenda sínáptica e combina-se com os

receptores situados na célula pos-sinapiica. Parte da ACh

perde-se no caminho ao ser hidrolisada pela acetílcolinesteruse

(AChE), uma enzima que permanece ligada à membrana

basal e que é encontrada entre as nmembranaspré e pós-sinápticas.

Nas sinapses colinergicas rápidas (p. ex., as sinapses

neuromuscularese ),masnãonaslentas(músculo

liso, células glandulares, coração ein), a ACh liberada é

hídrolisada muito rapidamente (dentro de 1 ms), de modo

que seu tempo de ação é muito curto.

T Na junçãoneurumuscular, que é uma sinapse altamente especializada,um

único impulso nervosoliberacerca de 300 vesículas

sinápticas (no total, cerca de três milhões de moléculas de ACh)

das terminações nervosas que inervam uma única fibra muscular,

as quais contêm, reunidas,cerca de três milhões de vesículas

sinápticas.Aproximadamentedois milhõesde moléculasde ACh

combinam-secom receptores (há certa de 30 milhões de recepinres

em cada fibramuscular),e as moléculasrestantes são hidrolisadas

sem alcançarum receptor. As moléculas de ACh permanecem

ligadas aos receptores por cerca de 2 ms, em média, e são

rapidamente hidrolisadas após se dissociarem deles, de modo

que não se combinamcom um segtmdo receptor. Como consequência,

a ação do transmissor é muito rápida e breve, o que é

importante para uma sinapse que tem de dar início a respostas

musculares rápidas e que pode her de transmitir com fidelidade

sinais em alta frequência_ As células musculares são muito 155

mas QUÍMICOS

maiores que os neurünicrs e requerem uma quantidade muito

maior de corrente sinápizica para gerar um potencial de ação.

Assim, todos os eventos

156

0 A síntese da acetilcolina(ACh) requer:

6

colina,

-

que penetra no neurõnio com o auxiliode

transportadores;

-

a acetilaçãoda colina, que utiliza a acetil-ooenzimaA

como fonte de grupos acetile envolve a colina acetiltransferase,

uma enzima citosolica encontrada apenas

em neurônios colinérgicos.

0 AACh é amrazenada em concentrações elevadas no

interior de vesículas sináptis, e sua entrada nessas

vesículas é feita por intermédio de transportadores.

0 A liberação de ACh ocorre por errocitcse mediada por Ca”.

Na junção neurcmuscular, um impulso nervoso pré-sináptico

libera de 100 a 500 vesículas.

o Na junção neurcmuscular, a ACh age sobre receptores

nicotínicos promovendo abertura de canais de cátions. A

abertura desses canais produz urna rápida despolarização

(potencial de placa terminal), que ncnnalrnente dá início a

um potencial de ação na libra muscular. A transmissão em

outras sinapses colinérgis 'rápidas' (p. ex., ganglionaras)

é semelhante.

Nas sinapses colinérgicas'rápidas', a ACh é hidrolisada

dentro de aproximadamente 1 ms pela acetilcolinesterase;

por essa razão, um potential de ação pré-sináptico produz

apenas um potencial de ação pós-sinàptico.

- Atransmissão mediada por receptores muscarlnicos é

muito mais lenta, e as estruturas sinápticas não estão tão

bem definidas. Em muitas situações, a ACh atua como um

modulador em vez de agir como um transmissor direto.

Principais rnenismos do bloqueio farrnacológioo:inibição

da captação da colina, inibiçãoda liberaçãode ACh,

bloqueio dos receptores pós-sinápticos ou dos canais

iõnicos e despolarização pós-sináptice persistente.

permanecebloqueada_ Esse tipo de bloqueio secundário,não despoiarüante,

tambémocorre na junçãoneuromuscular,quando são

utilizadasdoses repetidas do fármacodespolarizantesuxnrtretôtrio*

(Ver adiante). O prindpa] faltar responsável pelo bloqueio

secundário (conhecido clinicamente como bloqueia de

Espectñcldade pelo

receptor

Muscarírieo Nlootitico “se

Usos cinloos

-i-H-

Htcl-ótlse pela

aoetllcollneste-

-H-l-

Hipotonia da bexiga' e do tato gastrintestinal

Muscarha

Fiomrpina

Oxotremorina

Cevimelina

Nenhum"

Glaucoma

Nenhum

Síndrome de Sjõgrm [pas aumentoda

secreção saliva' e tacrimal)

'É ::sumário primairansnis imaginar-ssda que não há ubslnmu do colo da bexiga.

"Causa da um fpu arwanmamanln por cogumelos.

Salutivopsrsmcspintashl..

158

receptores muscarinicos quanto nicotírnicos, porém atuam de

modo mais potente sobre os muscarinicos (Fig. 13.1). Atualmente,

apenas o betanecol,a pilocarpinae a cevimelina (de

mtrodução recente) são utilizadosna prática clinica

As características-chaveda molécula da ACh importantes

para sua atividade são o grupo amônio quabemário, que

possui uma carga positiva, e o grupo ester, que apresenta uma

carga negativa parcial e é suscetível a hidrólise rapida pela

colinüterase.As variantes da estrutura ester da colina (Tabela

13.3) têm o efeito de reduzir a suscetibilidadedo composto ã

hidrólise pela oolinesterase e de alterar a atividade relativa

sobre os receptores muscarínicos e nicotínioos.

O carbacol e a metacolinasão utilizadoscomo ferramentas

expeiimentais. O betanecol, que é um híbrido dessas duas

moléculas, e resistente à hidrólise e seletivo para os receptores

muscarínicos, sendo ocasionalmenteempregado na clinica A

pilocarpinaé um agonista parcial e exibealguma seletividade

na estimulação da secreção das glândulassudoríparas, salivares,

lacrimaise brônquicas e na contração do músculo liso da

íris (ver adiante), com efeitos modestos sobre o músculo liso

gastrintestixial e o coração.

Efeitos dos ugonistus muscarínicos

As principais ações dos agonistas muscarínicos são facilmente

compreendidas quando se têm em mente as funções do

sistema nervoso parassimpático.

Efeitos cardiovasculares. Incluem a diminuição da

frequênciae do debitocardíacos.Esta últimaação resulta principalmente

de uma redução da força de contração dos átrios,

pois os ventrículos possuem apenas uma escassa inervação

parassimpática e uma baixa sensibilidadeaos agonistas muscarinicos.

Também ocorre vasodilatação generalizada (efeito

mediado pelo óxido nítrico; Cap. 20), e esses dois efeitos combinam-se

produzindo queda aoumtuada da prmsão arterial

(Fig. 13.1). O mecanismo de ação dos agonistas muscarínicos

sobre o coração é discutido no Capítulo 21.

Efeitos sobre a musculatura lisa. O músculo liso, com

exceção da musculatura lisa dos vasos, contrai-se em resposta

aos agonistas muscarínicos. A atividade peiistáltica do trato

gastrintesünal aumenta,o que pode causar dor em cólica, e a

bexiga e o músculo liso dos brônquios também se contraem

Efeitos sobre as secreções sudorípara, lacrimal,salivar

e brônquica. Essas secreçõü resultam da estimulação de

glândulasexócrínas. O efeito combinadoda secreção bronquica

com a constrição dos brônquios pode interferir na

respiração.

Efeitos oculares. Esses efeitos são de importância. Os

nervos parassimpãticosque se dirigem para os olhos mervam

o músculo constritor da pupila, cujas fibras estão dispostas

concentricamentena íris, e o músculo ciliar, que ajusta a curvatura

do cristalino (Fig. 13.5). A contração do músculo ciliar

em resposta ã ativação dos receptores muscarínicos iraciorna

o corpo ciliar para frente e para dentro e, como cai-sequencia,

relaxa a tensão sobre o ligamento suspensor do cristalino,

permitindo que o cristalino fique mais abaulado e que sua

distânciafocal fique reduzida. Esse reflexo parassímpátícoé,

portanto, necessário para que ocorra a acontodaçãodos olhos

no momento em que se quer observar algo de perto- O

músculo constritor da pupila é importante não só porque

ajusta a pupilaem resposta a alterações na intensidade da luz,

mas também porque regula a pressão intraocular. O humor

aquoso e secietado lenta e continuamente pelas células do

o canal de Schlemm

obstruída

de tecido da íris

epitélio que cobre o corpo ciliare drena para

(Fig. 13.5), que corre ao redor do olho, proximo à margem

externa da íris. Normalmente, a pressão imraocular é de 10 a

15 mmHg acima da atmosférica, o que mantém o olho ligeiramente

distendido. A pressão intraocular anormalmente

elevada (associadaao glaucoma)lesa o olho e e uma das causas

mais comuns de cegueira passível de prevenção. No glaucoma

agudo, a drenagem do humor aquoso

quando é

a pupila se dilata, porque uma prega

oclui o ângulo de drenagem, causando elevação da pressão

intraocular. Nüsas circunstâncias, a ativação do músculo

Músculo

dilatador

(canal de

Schtamm)

Flg. 13.5

Desenho da

câmara anterior do olho,

mostrando a via de

drenagem do humor

aquoso.

Ligamentos

suspensores

Fánnaco'

Tlmolol, rteclol

Aaetnnllnlda,dorzolnmlda

Clonldlna, apraclonldlna

Latampmsta

Piotarpína

Ecoiiopato

Menlmo

Arttagmisla de receptor

B-adrenérgico

Inibidorda aridrase

carbônico

Arttagmisla de receptor

ag-aúenérgico

análogo de prostaglandiua

Agonista muscarinico

Anticolitesterááoo

Observações

Mministrado como colírio, :nas pode ainda causar efeitos

adversos sistêrricos: bracicarria,bloncooortstição

A acelamlunidaé administrada por via sistêmica

Os efeitos adversos incluem diuese, perda de apetite.

formigarrvento, neutropenia

Adorzdamida é utiizada em colírio

Os efeitos adversos incluem gosto amargo e sertsagáo de

queímação

Utilizadascomo colírio 14

Pode altera' a phnenlação da iris 17

Utilizadacomo colírio

Utilizadacomo colírio

Pode causarespasmos rnuswlares e efeitos sistérricos

Este pítulo

Este pitulo

'Os ümiaoos más 'Inportantas estão 'Ildicadnaam negrito.

constritor da pupila pelos agonistas muscarínicos reduz a

pressão intraocular, embora tenha pouco

efeito em um indivíduo

normal. O aumento na tensão do músculo ciliar produzido

por esses fármacostambém pode desempenharalgum

papel na melhora da drenagem ao rearranjar as trabéculas de

tecido conjuntivoatraves das quais passa o canal de Schlemm.

Os fármacos usados no tratamento do glaucomaestão resumidos

na Tabela 13.4.

Além desses efeitos periféricos,os agonistas muscarínicos

capazes de penetrar na barreira hematoertcefálicaproduzem

efeitos (CEHÍÍHÍS acentuadascomo resultado da ativação principalmentedos

receptores M1 do cérebro. Esses efeitos incluem

tremores, hipotertnia e aumento da atividade locomotora,

bem como melhora da cognição (Cap. 38). Os agonistas seletivos

para os receptores M¡

o O colírio de pllocarplna leva a constrição das pupilas

(missa) e vem sendo utilido para o tratamento de

glaucoma(aumento da pressão intraocular).

o A pilorpinaou o agonista seletivo de M, cevlmellna

podem ser utilizados para aumentara produção da

secreção salivar e laorimal em pacientes com boca ou

olhos secos (p. ex., após irritação, ou em pacientes com

lesão autoimunede glândulas salivaree ou lacrimais, como

na sindrome de Sjõgren).

0 0 betanecol ou a dlsligmlna (um inibidorde

oolinestierase) são raramente utilizadoscomo laxativos

estimulantes ou para estimular o eevaüamento da bexiga.

uso oftálmioo e administradas na forma de colírio. A

pirenzepina e um antagonista relativamente seletivo para os

receptores NL. A oxibutinina, a toltemdina e a darifenacina

(seletivas para os receptores. Ma) são fármacos novos, que

agem sobre a bexiga inibindo a micção, utilizadosno tratamento

da incontinênciaurinária. Produzem os efeitos indesejados

típicos dos antagonistas muscarínicos, como boca seca,

constipação e xrisão turva, mas esses efeitos são menos intensos

que os provocados pelos fármacosmais antigos.

Efeitos dos antagonistas muscarinicos

Todos os antagonistas muscarinícos produzem basicamente

efeitos perifericos semelhantes, embora algims mostrem certo

grau de seletividade, por exemplo, para o coração ou para a

bexiga, o que reflete a heterogeneidade existente entre os

receptores muscarinicos da ACh

féricas muito similaresaquelasproduzidas pela ati-opina, não

apresentam ações centrais em função de não peitetrarem no

cérebro; trata-se do butilbrometode hioscina e da poupantelina.

O ípratrúpio, outro composto de amônio quaternario,

é utilizadoem inalaçõescomo broncodilatador.O ciclopentolato

e a tropicamídasão aminas tericiárias dmemrolxridaspara

160

Efeitos sobre a #eq-uêrrcia cardíaca. A atropina causa

taquicardiapor meio do bloqueio dos receptores muscarínicos

cardíacos-A taquicardia é moderada, até 80 a 90 batimentos/

min em series humanos. Isso ocorre porque não ha efeito sobre

o sistema simpático, apenas inibiçãodo tônus parassimpático

existente. A taquicardia é mais pronunciada em indivíduos

jovens, nos quais o tônus vaga] durante o repouso

acentuado; é mais

com frequência esta ausente em idosos. Em doses

muito baixas, a atropina causa bradicardía paradoxal, possivelmente

como consequência de uma ação central A resposta

do coração aos exercícios físicos não é afetada. A pressão

arterial também não é afetada, porque a maioria dos vasos de

resistência não possui inervação colinérgica.

Efeitos oculares. A administração de atropina torna a

pupiladilatada(rrridrrhse) e não responsiva ã luz. D relaxamento

do músculo ciliar causa paralisia de acomodação (dcloplegia);

por esse motivo, a visão para perto fica comprometida_ A

pressão intraocularpode subir;emboraisso não seja importante

para os indivíduos normais, pode ser problemático para os

pacientesque sofrem de glaucomade ângulo estreito.

Efeitos sobre o trato gastnintestinai. A atropina inibe a

motilidade gastrintestzinal, mas essa inibição só ocorre com

doses maiores do que as que desencadeiam os outros efeitos

listados, e não é completa. Isso acontece porque os transmissores

excitatórios,com exceção da ACh, são importantes para

o funcionamento normal do plexo mioentérico (Cap. 12). A

atmpina é utilizada em condições patológicas nas quais a

motilidadegastrintrstinal está aumentada.A pirenzepina, em

virtude de sua seletividadepara receptores M1, inibea secreção

ácida do estômago em doses que não afetam outros sistemas.

Efeitos sobre outras músculos lisos. A atmopina provoca

o relaxamento da musculatura lisa da árvore brünquica e dos

tratos biliare urinário. A broncoconstriçãoreflexa (p. ex., que

ocorre durante a anestesia) é impedida pela atropina,ao passo

que a broncoconstriçãocausada por mediadores locais, como

a histamina e os leucotrienos (p. ex., na asma; Cap. 27), não é

afetada- O músculo liso dos tratos biliare urinário é apenas

levemente afetado em indivíduos normais, provavelmente

porque outros transmissores além da ACh (Cap. 12)

O

Cardiovascular

0 No tratamento da bradirdia sinusal (p. ex., após infarto do

miocárdio; Cap. 21): alroplna.

Oftálmico

0 Na dilatação da pupila: por exemplo, colírio de troplcamlda

ou clclopentolato.

Naurológioo

0 Na prevenção da cinetose: por exemplo, hloeclna (por via

oral ou transdérmica).

o No parklnsonlsmo(Cap. 39), principalmente para

neutralizar os distúrbios de movimento causados por

fánnaoos anlipsioólicos

(Gap. 45): por exemplo, banzexol, benztmplna.

Respiratório

0 Na asma e na doença pulmonar obstrutiva crônica

(Cap. 27, quadros clinicas): lpratróplo ou tlotróplo por

inalação.

Pré-medicaçãoaneetésica

o Para reduzir secreções: por exemplo, atmpha e hlosclna.

(Os atuais anestésioos são pouco initames, Cap. 40, por essa

razão atualmente esse uso e pouco 'mportanteJ

Gastrintestinal

o Para facilitara endoscopia e a radiolog gastrintestinal ao

relaxar a musculatura lisa gastrintestinal (ação antiespasmódi;

Cap. 29): por exemplo, hloaclna.

o Como antiespasmódioona sindrome do cólon irritável ou na

doença diverticular do cólon: por exemplo, dlclcloverlna

(diciclomina).

0 No tratamento da úlcera pépti por suprimir a secreção

ácida do estomago (Cap. 29): por exemplo, plrenzeplna

(antagonista seletivo dos receptores M1). Essa substância

tem sido menos utilizada desde a introdução dos antagonistas

dos receptores H, da histamina e dos inibidoresda

bomba de prótons.

Sitio principal

11po de ação

Ganglios autônomos

SNC

Ganglios autônomos

Terrrinaçoes nervosas sensitivas

Ganglios autônomos, SNC

SNC, gãnyios autônomos

Junção neuomuscilar


por despolarização

Bloqueio por despolarização

Quanto aos efeitos sobre o SNC, consultar o Cqalmlo 48

Isolada da pele de rã

Altamente potente

Sem uso clinico

Usado para a dependencia a nicotina (Cap. 48)

Empregado na clinica como relaxante muscular

Sem uso clinico

Gang¡ autônomos

Ganglios autônomos


Jungão netromusular

Bloqueio da transmissão




Sem uso clínico

Redução de pressao arterial em dmrgia (uso raro)

Atualmente, seu uso é rem

;implemente utilizadoscomo relaxmtes musculares em

anestesia

162

Os efeitos da nicotina sobre o trato gastrintestinal e as glândulas

sudoríparas são familiares para os fumantes neófitos

(Cap. 48), embora geralmente insuficientes para agir como

desestimulantes eficazes.

Bloqueio

FÁRMACOS BLOQU EADORES GANGLIONARES

0 bloqueio dos gânglios é utilizado com frequência em

estudos experimentais sobre o sistema nervoso autônomo,

°

mas possui pouca importância clínica. Esse bloqueio pode

ocorrer por meio de varios mecanismos:

o

o

Pela interferência na liberação da ACh, como ocorre na

junção neuromuscular (p. 167 e Cap. 12).

Pela despolarizaçãoprolongada. Após uma estimulação

írdcial, a nicotina (Fig. 13.4) é capaz de bloquear os

gânglios dessa forma, assim como a própria ACh, que

pode exercer uma ação contínua sobre a membrana

pós-sináptícaquando a colinesterase está inibida.

Pela interferência na ação pós~sináptica da ACh. Os

poucos fármacosbloqueadores ganglionaresde

importânciaclínica agem bloqueando os receptores

nicotinieosneuronais ou os canais iõnioos a eles

associados.

T Há 6D anos, Paton e Zaimis investigararn um grupo de compostos

biquatemários lineares. Compostos com cinco ou seis

átomos de carbono (hexametônin); Tabela 13.6) na cadda metileno

ligando o dois grupos quatemarice produziam bloqueio

ganglionar, enquanto compostos com nove ou 10 átomos de

carbono na cadeia (decametônio) produziam bloqueio neuromuscular.”

Embora o hexametôrtio não seja mais utilizado,ele merece destaque

por ter sido o primeiro agente anti-hipertensixro eficaz

(Cap. 22). O único fármaco bloqueador ganglionar atualmente

em uso clínico é a himetafana [Tabela 13.6; Ver adiante).

Efeitos dos fármacos bloqueodores ganglionares

Como seria de se esperar, os efeitos dos fármacos bloqueadorm

ganglionaries.são numerosos e complexos, pois ambas

as divisões do sistema nervoso autônomo são bloqueadas de

modo mdisminúnado.A descrição do "homem de hexametónio"

feita por Paton é perfeita;

T É um homem de cúlis rosada, exceto quando permanece em

pé em uma fila por longo tempo. Nessa sihiação, pode ficar

pálido e desmaiar_ Seu aperto de mão é quente e seco. É uma

companhia calma e descontraída: por exemplo, é capaz de rir,

mas não consegue chorar, porque não tem lágrimas. A historia

mais despudorada não o fará corar, e a pior das circunstâncias

não o fará empalidecer. Seu colarinho e suas meias estão sempre

limpos e com odor adocicado. Veste cinta, e quando encontrado

na rua, pode estar um tanto inquieto (a cinta comprime o reservatório

vascular visceral, e sua inquietude está relacionadacom

a manutenção do retorno venoso das pernas). Não gosta de falar

muito, a não ser que tenha algo para umedeca' a boca e a garganta

secas. É hipermétrope e fica facilmente cego

luz brilhante.A vermelhidão de seus olhos pode

diante de urna

mas QUÍMICOS

AGENTES BLOQUEADORES NÃO

DESPOLARIZANTES

Em um experimento que ficou famoso, Claude Bernard

mostrou em 1856 que o "curare" causa paralisia por bloqueio

da transmissão neuromuscular, e não por abolir a condução

nervosa ou a contraülidademuscular. O curare é uma mistura

de alcaloides de ocorrência natural encontrados em várias

plantas da Américado Sul e utilizadoscomo venenode flechas

por índios sul-americanos. O componente mais importante é

a tubocurarina, que é muito pouco

clinica, pois foi substituída por

utilizada na medicina

fármacossintéticoscom melhores

propriedades. Os mais importantes são o pancurônio, o

vecurônio e o aruacúrio (Tabela13.7), que diferem principalmente

quanto à duração de ação. A galamim foi o primeiro

sucessor' sintético útil da tubocurarina, mas foi substituídapor

compostos com menos aceitos colaterais. Todas essas substancias

são compostos de amônio quatemário, o que significaque

elas são pouco absorvidas e em geral rapidamente eliminadas.

Tambémnão atravessam a placenta,característica importante

para seu uso em anestesia obstéirica- O emprego da tubocurarina

na caça de animais para alimentação foi possível em

virtude de esse composto, tendo reduzida absorção oral, permitir

que a carne do abate fosse segura para consumo.

Mecanismo cle ação

Todos os agentes bloqueadores não despolarizantes atuam

como antagonistas competitivos (Cap. 2) dos receptores da

ACh situados na placaterminal-

7 A quantidade de ACh libüada por um impulso nervoso normalmente

excede em varias vezes o número de moléculasneoessério

para desencadear um potencial de ação na fibra muscular.

Portanto, é necessário bloquear de 70% a 80% dos receptores para

que a transmissão seja de fato interrompida. Em cada fibra muscular,

a uansmissão é do tipo "tudo ou nada", de modo que

diferentes graus de bloqueio correspondem a porcentagens diferentes

de fibras musculares não responsivas. Nessa situação,

quando a amplitude do ppt em todas as fibras está

164

Velocidade de início Duração da ação Principais efeitos colaterais Observações

Lenta (> 5 min) Longa (1-2 h)

Intermediária (2-3 mir)

Rápida (~2 min)

Curta (~15 min)

Curta (~1o min)

Hipotensão (bloqueio ganyionar+

liberaçãode histamina)

Bronoooonstrição (liberação

de histamina)

Taquioardia modesta

Sem hipotensáo

Poucos efeitos izolaterais

Hipolensãotransitória (liberação

de histamina)

Hipotensãotransitória

(llneraçaode hislamiia)

Bradicardia (efeito agonisla

muscarlnico)

Arritmiascardlaoas (aumentoda

concentração de K*do plasma-

evitar em pacientes com queimamras

ou traumatismosgraves)

Aumento da pressao intraocular

(efeito agonista niootlnioo sobre os

rnúscirlos extraoculares)

Dor muscLIar no pós-operatório

Alcaloide vegetal.

Atualmente, seu uso é raro

O aluirônio é m1 derivado semissintálico

com propriedades similares, mas

com menos efeitos colaterais

Primeiro composto com base esteroide

Melhor perlil de efeitos colaterais que a

tuboourarha

Amplamente uliizado

0 pipeourllnio é similar

Amplamente utiizado

Eventuainente causa paralisia

prolongada, primeiramente graças a um

metabóllto ativo

0 rocurõnio é similar. com inicio

mais rápido

Mecanismo de eliminação incomum

(degradação química não enzimática

espontâneano plasma);degradação

retardada pela acidose

Amplamente uliizado

0 doxacúrio é quimicamente similar.

masestáirelno plasma,oquehedáuma

duração de ação prolongada

0 cisatraairio é o isornero puro

constituinte do atacúrio.

É similar. mas provoca menor liberação

de histamina

Fármaoo novo, quimicamentesimiar ao

atracúrio, mas inativado rapidameme

pela ooliiesteiase plasmática(por isso.

tem ação mais prolongada em pacientes

com doença hepática ou deficiencia

genética de minesterase) (p. 166)

Atua despolarizandoa placaterminal

(efeito agonista niootínico)

-

o único

fármacodesse tipo ainda em uso

A paralisia é precedida de fasoioulações

musculares transitórias

Duração da ação curta por causa da

hiclúlisepela ooinesterase plasmática

(ação prolongada em pacientes com

doença hepática ou deñciéncia genética

de colinesterase plasmática)

Utilizadoem procedimentos curtos

(p. ex. irrtubação Iraqueal.

eletrooonvilsoterapia)

O rocurônio tem inicio e recuperação

similarese menos efeitos indesejáveis

'Varasestuturas químicasam Hardnm .l G, LimbirdL E. GilmanA G, Goodman-GinoAat al. 2001 Goodnnn and Gianna pharmaoologcalbasis of iharapeirlics, 10th och.

McGrawI-Il, New York.

(Tabela13.7) e, após esse período de tempo, o paciente recupera

forçasuficientepara tossir e nespirar de modo adequado.

A via de eliminação é importante, pois muitos pacientes que

se submetem a uma anestesia apresentam algum comprometimento

da função renal ou hepática, que, dependendo do

fármaco utilizado,pode mtensificar ou prolongar a paralisia

de modo significativo.

O anacúriofoi desenvolvido para ser (LIIIÍIIIÍCRITIEIIÍE instável

em pH fisiológico (dividindo-se em dois fragmentos

mativos por clivagem em um dos átomos de nitrogênio

quatemáño), apesar de permanecer estável indefinidamente

quando armazenado em pH ácido. A duração de sua ação é

curta, não sendo afetada pela função nen-al ou hepática_

Entretanto, como sua degradação depende muito do pH, sua

ação torna-se consideravehnmtemais curta durante a alcalose

respiratória causada por Púperventilação.

Para reduzir o risco de complicações é imperioso que

recuperação pos-operatóría da força muscular seja rápida_

a

Para reverter a ação de fármacosnão despolarízantes no pósoperatorio,

em gera] empregase

o inibidor de colinesterases 165

mas QUÍMICOS

neostigmina (p. 169), sendo necessária a administração conjunta

de atropina para prevenir efeitos parassimpatomimêticos

indesejáveis. Uma abordagem alternativaatualmenteem

desenvolvimento(Nicholson et al., 2007) é a utilizaçãode uma

ciclodextrina sintética, sugamadex, uma macromoléculaque

se liga seletivamente a fármacos bloqueadores neuromusculares

esteroidais como o pancurvônio, formandoum complexo

inativo no plasma. O complexo é eliminado inalterada na

urina. sugere-se que o sugamadex produza uma reversão do

bloqueio mais rápida e corn menos efeitos adversos do que

neostigmina_

a

AGENTES BLOQUEADORES DESPOLARIZANTES

'I' Esta classe de fármacos bloqueadores neuromusculares foi

descoberta por Paton e Zairnis em seu estudo sobre os efeitos de

compostos com dois grupos de amônio bisquaternário simetricos.

Foi constatado que um deles, o decametõrúo, causa paralisia

sem atividade bloqueadora ganglionar apreciável Sua ação

mostrou várias característicasdiferentes daquelas dos fármacos

bloqueadores competiüvos, como a tubocurarina. Em particular,

verificou-se que essa substância produzia contrações espasmódicas

trarmitórras

166

(ntnoI/l)

plasmática

D

[K*]

Flg. 13.7

4 B 1 2 16 20

Minutos

Efeito do suxametõnio (Sux) sobre a

concentração plasmática de potássio em seres

humanos. O sangue foi coletado das veias de drenagem dos

membros paralisados e não paralisados de sete pacientes com lesões

traumátis que se submeteram a cirurgia- As lesões tinham resultado

em degeneração de nervos motores e, consequentemente, em

supersensibilicladepor desnervação dos músculos afetados. (De Tobey

.,

R E et al. 1972 Anaeslhesiology3T: 322.)

Hipcrtenuía maligna. Trata-se de uma condição hereditária

rara, resultante de uma mutação do canal para liberação de

Cal* do retículo endoplasmátzico (o rerxptor para riarmdína,

Cap. 4), que produz üpasmo muscular intenso e elevação

surpreendente da temperatura corporal quando certos farmacos

são administrados (Cap. 11). Os fármacosmais comumente

implicados são o suxametônio e o halotano (Cap. 40),

embora essa condição tan-tbem possa ser precipitada por

muitas outras substâncias.A hipertermia maligna ata associada

a uma mortalidade muito elevada (cerca de 65%) e é

tratada com a administração de dantroleno, um fármacoque

inibe a contração muscular ao impedir a liberaçãode Caydo

retículo endoplasmático.

FÁRMACÇS QUE AGEM em NÍVEL

PRÉ-SINAPTICO

FÁRNtACOS QUE INIBEM A SÍNTESE DE

ACETILCOLINA

As etapas da síntese da ACh nas terminações nervosas présináptieas

são mostradas na Figura 13.2. A etapa limitante da

velocidade de síntese parece ser o transporte da colina para

dentro da terminação nervosa. O henricolinio bloqueia @se

transporte e, consequentemente, inibe a síntese da ACh. Ele é

útil como ferramenta experimental, mas não possui aplicação

clínica_ Seu efeito bloqueador sobre a transmissão ocorre lentamente,

à medida que as reservas de ACh se esgotam. O

vesamicoL que age bloqueando o transporte da ACh para

dentro das vesículas sinápticas, tem efeito semelhante.

FÁRMACOS QUE INIBEM A LIBERAÇÃO DE

ACETILCOLINA

A liberação de acetilcolinapor um impulso nervoso envolve

a erltrada de Ca” na terminação nervosa; a elevação da [Cal]

estimula a exocitose e aumenta a velocidade de liberação

quantal (Fig. 13.2). Os agentes que inibem a entrada de Ca”

incluem o Mg” e vários antibióticosaminoglicosídeos(p. ex.,

a estreptomicina e a neomicina;Cap. 50),que ocasionalmente

o Substânciasque bloqueiam a captação de colina: por

exemplo, o hemlcollnlo (não utilizadoclinicamente).

o Substânciasque bloqueiam a Iiberaáo de aoetilcolina:

antibióticosamlnogllooaídeos,toxina botullnlca.

O Os fármacos utilizadospara provocar paralisia durante a

anestesia sao apresentados a seguir:

agentes bloqueadores

- neuromusculares não

despolarizantes: tubocurarlna, pancurõnlo, atracúrlo,

vecurõnlo, mlvacúrto. Essas substancias atuam

como antagonistas competitivos nos receptores

niootlnioos da aoetiloolinae diferem principalmente

com relaçao à duração da ação.

agentes bloqueadores neuromusculares

despolarizantes: suxametônlo.

0 Caracteristicasimportantes dos fármacos bloqueadores não

despotarizantes e despolarizantes:

-

o bloqueio não despolarinte é revertido por fánnacos

antioolinesterásioos, ao passo que o bloqueio

despolarizante não o é.

- fánnacosesteroidais

(“cr.|rônio') são revertidos pelo

sugamadex.

- o bloqueio despolarizante produz fasciculações hiciais

e. frequentemente. dores musculares no pós-operatório.

o strxametónio e hidrolisado pela colinesterase

plasmáticae normalmente tem uma ação muito curta,

porém pode causar paralisia de longa duração em um

pequeno grupo de individuos com deficiência

congênita de colinesterase.

0 Principais efeitos colaterais: a tubocurarina causa bloqueio

ganglionar, Iiberaáo de histamina e, consequentemente,

hipotensão e bronoooonstrição; os fánnacos bloqueadores

não despolarizantes mais modernos apresentam menos

efeitos colaterais; o suxametõnio pode usar bradicardia,

arritmias rdiams em deoomencia da liberação de K*

(especialmente em pacientes com queimaduras ou lesões

traumáticas),aumento da pressão intraocular e tripertenrlia

maligna (rara).

produzemparalisiamuscular como efeito colateralmdmejado

quando utilizadosna clínica.

Duas neurotoxinas potentes, a toxina botulínica e a

B-bungarotoxina,atuam especificamenteinibindoa liberação

de ACh. A toxina botulínica é uma proteína produzida pelo

bacilo anaeróbico Closfridium bofulinum, um microrganismo

capaz de se multiplicar nos alimentos em conserva e causar

botulismo, um tipo extremamente grave de intoxicação

alimentar.”

7 A potência da toxina botulírúca é extraordinária, sendo a

dose letal minima para um camundongo inferior a 10'” g

- o

que equivale a apenas uns poucos milhões de moléculas_ Ela

pertence a um grupo de exotoacinas bacberianas potentes que

inclui as toxinas tetânica e diftérica. Essas toxinas possuem

duas subunidade-s, uma das quais se liga a um receptor de

membranae é responsável pela especificidadecelular. Por meio

desse mecanismo,a toxinapenetra na célula, onde a outra subunidade

produz o efeito tóxico (L-íontecucco Er Schiavo, 1995)_ A

"Entre os mais espetaculares surtos de envenenamentobotuliníco

está o incidente em Loch Marco na Escócia em 1922, quando oito

membros de uma pescaria morreram após consumir patê de pato

no almoço_ Seus servicais, que certamente consumiram produtos

mais baratos, sobreviveram_ O dono da pousada suicídou-se. 167

168

mas QUÍMICOS

toxina botulinica contém vários componentes (Pr-G), que consistem

em peptidases que clivam proteínas específicas envolvidas

na exocitose (sínaptabreoinas,sirxtaxinas etc.; Cap- 4), produzindo,

desse modo, um bloqueio de longa duração da função

sinaptica. Cada componente da toxina inativa uma proteina

funcional diferente -

um ataque notavelmente bem coordenado

por uma simples bactériacontra um componente vital da

fisiologia dos mamíferos.

O envenenamento botulínico ("bomlismo") causa paralisia

parassimpatica e motora progressiva, com boca seca, visão

turva e dificuldade para deglutir, seguidas de progressiva

paralisiarespiratória. O tratamentocom a antitoxina somente

é eficaz quando administrado antes do aparecimento dos sintomas,

visto que, após a toxina ligar-se aos receptores, sua

ação não pode mais ser revertida. A mortalidade é elevada, e

a recuperação leva varias semanas-Os anticolinmterasicos e

os fármacosque aumentama liberaçãodo transmissor (p. 172)

são ineficazes para a restauração da transmissão. A toxina

botuliraica, administrada por injeção local, possui inúmeros

usos clínicos, mcluindo:

-

blqfaruiespasnw (espasmopersistente e incapacitanteda

pálpebra)

-

espastitrídade (aumentoexcessivo do tônus muscular,

geralmente associado a lesões congênitas)

- incontinênciaurinária associada ao excesso de atividade da

bexiga (administrada por injeção intravesícal)

0 estrabismo (administrada por injeção nos músculos

mctraoculares)

0 nalorreia (secreção salivar excessiva).

As injeções precisam ser repetidas a cada poucos meses. A

toxinabotulínica é antigênica, e pode perder a eficácia devido

a sua imunogenicidade. Existe risco de paralisia muscular

geral caso a toxina se espalhe para além da região da injeção.

O Botox', apesar de ser uma arma biológicaem potencial,

é conhecido no mundo estético como removedor de rugas

-

com estranhos reflexosno mundo moderno. Ele remove as

linhas de expressão através da paralisação dos músculos

superficiais que enrugam a pele.

7 A [t-blmgarotoxina é uma proteína presente no veneno de

*váriasserpentes da familiadas najas e tem ação semelhante à da

toxinabotultluca, embora seu componente ativo seja uma fosfalipase,

e não uma peptidase. Esses venenos contêm também

a-blmgarotoxizna(p. 23), que bloqueia os receptores pos-sinápticos

da ACh, de modo que,

como se vê, esses animais cobrem

bodas as possibilidadesno sentido de causar paralisia de suas

vítimas.

FÁRMACOS _QUE INTEQISIFICAM A

TRANSMISSAOcounansncn

Ds fármacosque mtensificam a transmissãocolinérgicaatuam

inibindoa colinesberase(o grupo principal) ou aumentandoa

liberação de ACh_ Neste capítulo, enfocaremos as ações periféricas

dmsas substâncias;os fármacosque afetam a transmissão

colinérgicado SNC, utilizadosno tratamento da demência

senil, são discutidos no Capítulo 39.

DISTRIBUIÇÃO E

FUNÇÃO DA COLINESTERASE

Há dois tipos distintos de colinesterase, a scetilcolinesürase

(ACIhE) e a butirilmlínestenzse(BuChE),que possuem estruturas

moleculares muito semelhantm, mm; que diferemcom relação

à

distribuição, ã especificidade por substrato e ãs funções

(Chatonnet &- Lockridge, 1989). Ambas são formadas por

subunidades globulares catalíticas, que constituem as formas

solúveis encontradasno plasma(BuChE) e no líquido cefalorraquidiano

(AChE). Em outros locais, as unidades cataliticas

encontram-se ligadas a proteínas acessórias, que se ligam,

como um grupo de balões, ã membranabasal (najunção neurtomuscular)

ou ã membrananeuronal nas sinapses neuronais

colinérgicas (e também, estranhamente, à membrana dos eritrócitos,

onde a função dessa enzima é desconhecida).

Nas sinapses colinérgicas,a AChE ligada age hidrolisando

o transmissor liberado e encerra sua ação rapidamente. A

AChE solúvel também :está presente nasterminações nervosas

colinérgicas, onde parece ter um papel na regulação da concentração

de ACH livre, e de ondepode ser secretada; a função

da enzima secnetada ainda não esta clara_ A AChE é bastante

ésteres muito semelhantes a ela,

específica para a ACh e para

como a metacolinaCertos neuropeptideos, como a substância

P (Cap. 19), são inativados pela AChE, porem não se sabe se

essa ação tem alguma importânciafisiológica. Em geral, há

uma fraca correspondênciaentre a distribuição das sinapses

colinérgicase a da AChE tanto no cérebro quanto na periferia,

e é muito provável que a AChE desempenha outras funções

sinápticas, além de neutralizar a ACh, embora os detalhes

Sussman,

permaneçam obscuros (ver revisão de Silman &.-

2005; Zimmerman S: Soreq, 2006)-

A butirilcolinesterase (BuChE, ou pseudocolinesterase)

apimentar uma ampla distribuição, sendo encontrada em

tecidos como fígado, pele, cérebro e musculatura lisa gastrintestinal,

bem como no plasma,na sua forma solúvel. Não

está particularmente associada ãs sinapses colinérgicas,e sua

funçãofisiológica é incerta_ Apresentamaior especificidadede

substrato que a AChE. O substrato sintético butirilcolina é

hidrolisado mais rapidamente do que a ACh, e o mesmo

ocorre com outros ésteres, como a procaína, o suxametônio e

a pmpanidida (um agente anestésico de ação curta; Cap. 40).

A enzimaplasmáticatem papel importante na inativação dos

fármacoscitados. Existem variantes genéticasraras da BuChE

que implicamredução significativada atividade (veranteriormente

e o Cap. 11), as quais são parcialmente responsáveis

pelas variações observadas na duração da ação desses fármacos.

A duração muito curta da ação da ACh administradapor

via intravenosa (Fig. 13.1) é consequência de sua rápida hidrólise

no plasma. Normalmente, a AChE e a BuChE mantêm a

ACh do plasmaem niveis abaixo do limite de detecção, e por

essa razão a ACh (diferentementeda norepinefrina)é estritamente

um neurotransmissor,e não um hormônio.

Tanto a AChE quanto a BuChE pertencem ã classe das

serinahidrolases,que englobamuitas proteases, entre as quais

a tripsina. O sítio ativo da AChE compreende duas regiõa

distintas (Fig. 13.8): um sítio :Iniônüu(resíduo de glutamato),

que se liga à porçãobásica(colina)da ACI-r; e um sítio estsrásiru

(catalítim) (histidina + senna). Como ocorre com outras serina

hidrolases, o grupo ácido (acetil) do substrato é transferido

para o grupo hidroxilada serina, e asa transferencia produz

(transitoriamentae)uma molécula de enzima acetiladae uma

molécula de colina livre. A hidrólise espontânea do grupo

acetil da serina ocorre rapidamente, e o número global de

moléculas recicladas (o turnover) de AChE é extremamente

alto (mais de 10.000 moléculas de ACh hidrolisadas por

segundo por um (mico sítio ativo).

FÁRMACOS QUE INIBEM A COLINESTERASE

Os agentes anticolinesterásicosde ação periférica, resumidos

na Tabela13.8, podem ser divididos em três grupos principais

de acordo com a natureza de sua interação com o sítio ativo,

que determina a duração de sua ação. A maioria deles inibe

a AChE e a BuChE de modo aproximadamente igual. Os

anticolinesterásicos de ação amu-al, desenvolvidos para o

tratamento da demência, são discutidos no Capítulo 39.

Amicolinesterúsicos de ação curta

O único fármaco importante desse tipo é o edrofônio, um

composto de amônio quaternário que se liga apenas ao sítio

aniõnico da enzima. A ligação iônica formada é facilmente

reversível, e a ação do fármaco é muito breve. É utilizado

principalmente com finalidades diagnósticas, visto que

melhora da forçamuscular observada a

com o uso de um anticolinmterasicoé

característicada miastenzlrgravis (p- 171),mas

não ocorre quando a fraqueza muscular é resultante de outras

causas.

Anticollnasuráslcoreversível

Antloollmstaráslooirreversível

Enzlnu ativa

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Anticolinesterúsicos de duração ¡ntennediúriu

Estes englobam a neostigmina (prosligmina) e a piridostigmina,

que são compostos de amônio quaternário de importância

clinica, e añsosligmina(eserina),uma amínatemiaria, que

ocorre naturalmentena fava-de-calabar.”

Todos esses fármacos são carbamoil-ésteres, em vez de

acetil-ésteres,e possuem grupos básicos que se ligam ao sítio

aniônico. A transferência do grupo carbamil para o grupo

hidroxilada serina do sítio esterásico ocorre da mesmaforma

que com a ACh, porém a enzima carbamiladasofre Púdrúlise

muito mais lentamente (Fig. 13.8), levando minutos em vez

de núcncnssegimdos.Os fármacosanticolinesterásicossão, portanto,

hidrolisados, mas a uma velocidade msig-níficante

quando comparados com a ACh, e a recuperação lenta da

"Também conhecida como escré ou fava-de-ordalio. Na Idade

Média, os extratos dessas favas eram utilizados para determinar a

culpa ou inocência de um indivíduo acusado de crime ou heresia.

A morte do indivíduo indicava que ele era culpado.

Principal

sítio de ação

JNM

Observações

Utilizadoprincipalmente no diagnóstico da miastenia gravís

Ação por demais curta para ter uso terapêutico

Utilizadapor via intravenosa para reverter o bloqueio

nerromusmlaroom titivo

Utiizada por via_ o no tratamento da miastenia gravis

_

Eternas colaterais vlsoerars

Utilizadaem tonm de oolirio no tratamenbdo glaucoma

Piridostignina

Diños

Utilizadapor via oral no tratamento da miastenia gravis

Mais bem absorvida do que a neostignina e tem duração de

ação mais prolongada

Organofosforado altamente tóxico, oom agáo rmito prolongada

Tem sido utilizadoem forma de colírio em casos de glaucoma

Utiizado em forma de oolirio no tratamento do dauooma

Ação prolongada; pode usar efeitos sistêmicas

JMJ!, junção neurorrurscular; P, junção pós-gangionarparassilrpátitza.

Ouros lármaoos antioolínastarásioosdesenvolvidos para o !aumentoda denúncia são descritas no Capitulo 39.

convertido em metabóitt¡ ativo pela substituição do enxofre por

oxigénio

Utilizadooorno 'r1setidda, mas oom frequência causa envenenamento

em seres humanoss

ocorre uma lenta hidrólise no decorrer de alguns dias, de

modo que sua ação não é estritamente irreversível O diflos e

o paration são substâncias apolares voláteis com alta lipossolubilidade,rapidamenteabsorvidasatravés

das membranas

mucosas e até mesmo através da pele íntegra e da cutícula dos

insetos; o uso desses agentes como arma quimica (gases

tóxicos) ou como inseticidas baseia-se nessa propriedade. A

ausênciade um grupo quaternãrio que confira especificidade

indica que a maioria desses fármacos bloqueia outras serina

hidrolases (p. ex., trípsma e trombina),embora seus efeitos

farmacológicos decorrem principalmente da inibição da

colinesterase.

Efeitos dos fármacos unticolínesterúsicos

Os inibidores da colinesterase afetam tanto as sinapses colinergicas

periféricasquanto as centrais.

Além disso, alguns compostos organofosforados são

capazes de produzir uma forma grave de neurotoxicidade.

Efeitos sobre as sinapses colinérgícasarttonômicas. Esses

efeitos refletem principalmente o aumento da atividade da

ACh nas sinapses pós-ganglionares parassimpáticas (i. e.,

aumento das secreções das glândulas salixrares, lacrirnais,

brônquicas e gastrintestinais; aumento da atividade peristãltica;

ÍJIOIICDCOHSÚÍÇÊO;

170

maior de encontrarum receptor vago antes de serem destruidas

e, como consequência, aumentao ppt de tal modo que

atinge ele

o limiar. Na mirrstenm grrrvis (ver adiante),a transmissão

não ocorre porque há pouquíssimos receptores da ACh, e,

nesse caso, a inibiçãoda colinesterase melhora a transmissão

assim como faz com o músculo curarizado.

Em grandes doses, como pode acontecernas intoxicações,

os anticolinesterásicoscausam inicialmenterspasmos

larü. Isso muscu-

ocorre porque a liberaçãoespontâneade ACh pode

dar origem a ppts que alcançam o limiar de disparo. Posteriormente,

pode surgir paralisia em decorrência de bloqueio

por despolarização,que está associadoa um acúmulode AGI

no plasma e nos líquidos teciduais.

Efeitos sobre o SNC. Os compostos temiários, como a

fisostigmina,e os organofosforados apolaresatravessamlivremente

a barreira hematoencefálicae afetam o cérebro. O resultado

é uma excitação inicial, que pode causar convulsões,

seguida de depressão, que pode causar perda da consciência

e insuficiência respiratória. Esses efeitos centrais resultam

principalmente da ativação de receptores muscarínicos da

ACh e são antagonízadospela atropina. O uso de anticolinesterásicos

no tratamento da demência senil é discutido no

Capítulo 39.

Neurotoxiciriade dos orgrmofosfomdos. Muitos organofosforados

podem provocar um tipo grave, embora raro, de

degeneração tardia de nervos perifericos,que causa fraqueza

e comprometimento sensorial progressivos. Esse problema

não é observado com os anticolinesterásicos utilizados na

clinica, mas ocasionalmente resulta do envenenamento acidental

por inseticidas ou por gases neurotóxicos. Em 1931,

cerca de 20.000 indivíduosnos Estados Unidos foram intoxicados,

alguns de modo fatal, após ingestão de suco de fruta

o Há duas formas principais de oolinesterase: a aostitcotinesteresa

(AChE), que está sobretudo ligada a membranas,é

relativamente especifica para a acetilcolinae é responsável

pela rápida hidrólise da acetiloolinanas sinapses ootinárgicas;

e a buttritcotinesterese (BuChE) ou pseudocolinsstarasa,

que e relativamente não seletiva e encontrada no

plasmae em muitos tecidos. Ambas as enzimas pertencem

à familia das serina hidrotases.

Há três tipos principais de fánnacosanticolinastaiasicos:de

ação curta (edrofñnlo); de duração média (neosttgmlna,

ttsosttgmlna); e irreversíveis (organofoeforadoe, dlflos e

ecotlopato). Diferem quanto à natureza da interação

quimica que estabelecem com o sítio ativo da colinesterasa.

Os efeitos dos fámtacosanticotiiesterásicossão resultantes

principatnente da intensilimçãoda transmissão colinérgica

nas sinapses ::dinâmicasautonômicase na junção

neuromuswlar. Os antiooinesterásioos que atravessam a

barreira hernatoencefáti(p. ex., tisostigrrina, organofosforados)

também causam efeitos acentuadassobre o sistema

nervoso central. Os efeitos autonomicosincluem bradicarda,

hipotensão, excesso de secreções, broncooonstrição.

hipennotilidadegastiintestinal e redução da pressão

iitraocular. A ação neuromuscilarusa fasciculação

mirscular e aumentoda força da contração e pode produzir

bloqueio por despotarização.

O envenenamento por antioolinesterásloos pode resultar da

exposição a inseticidas ou gases neurotóidoos.

o Reversão da ação de fármacos btoqueadores

neuromusdilaresnão despolarizantes ao ténnino de uma

cirurgia (neostlgmlna).A atropina deve ser administrada

para limitar os efeitos parassimpáticcs.

o Tratamento da miastenia grevis (neosttgmlna ou

ptrldosttgmlna).

o Como auxiliodiagnóstico de miastenia gravis e para

diferenciar a fraqueza causada por superdosagem de um

antioolinesterásioo ("crise oolinergi') da fraque

observada na miastenia propriamente dita (crise

miastãnicaü: edrofõnlo, um fámiaco de ação culta

administrado por via intravenosa.

0 Na doença de Alzheimer (p. ex., donepeztla; Cap. 39).

0 No glaucoma(colírio à base de ecotlopato).

contaminado com um inseticida organofosforado, e outros

surtos semelhantes já foram registrados. O mecanismo dessa

reação é apenas parcialmente compreendido, mas parece

resultar da inibição de uma sistemas-alvo de neuropatirz distinta

da colinesterase.

Os principais usos dos anticolinesterásicos estão resumidos

no quadro clínico.

REATIVAÇÃO DA COLINESTERASE

A hidrólise espontâneada colinesterasefosforiladaé extremamente

lenta, o que torna o envenenamento por organofosforados

muito perigoso. A pralidoxima (Fig. 13.8) reativa a

enzima ao levar um grupo oxima ã ¡estreita proximidade do

sitio esterásico fosforilado.Esse grupo tem forte ação nucleofílica,

que atrai o grupo fosfato e o afasta do grupo hidroxila

da serina da enzima. A Figura 13.9 mostra a eficácia da pralidoximana

reativação da atividadeda colinesteraseplasmática

de um indivíduoque sofreu envenenamento.A principallimitação

no emprego dessa substância como antídoto para o

envenenamentopor organofosforados consiste no fato de que,

em poucas horas, a enzimafosforiladasofre alteração química

("envelhecimen ”) que a torna não mais suscetível à reativação;

por essa razão, a pralidoximaprecisa ser administrada o

mais cedo possível para que fumione. A pralidoxima não

penetra no cérebro, porémjá foram desmvolxridoscompostos

afins para tratamento dos efeitos centrais do envenenamento

por organofosforados.

Mfustenia gravis

T A jimção neuromuscular é uma estrutura robusta que muito

raramente falha, e a nrirrstenia gmvfs é um dos pouquíssimos

distúrbios que afetam especificamenteessa estrutura (Lindstrorn,

(controla

s.)

plasma

no

ChE

Atividade

Tampo (min)

Fig. 13.9 Reativação da colinesterase (ChE)

plasmáticaem um voluntário por injeção intravenosa

de pralidoxima. (Redesenhado de Sim V M 1955 JAMA192:

172

Wess, J., Eglen, RM., Gautam, D., 2007. Muscarinic aoetyldioljm

receptors: mutant mico provide new

MEDIADORES QUÍMICOS

Transmissão noradrenérgica

174


O neurônio noradrenérgico periférico e as estruturas

por ele inervadassão alvos importantes para a ação de

fãnnacos, tanto como obietos cle investigação por si

mesmos quanto como pontos visaclos por muitos fãmtacos

clinicamente úteis. Neste capitulo, descrevem-se a

fisiologia e a função dos neurônios noradrenérgicos e

as propriedades dos receptores adrenémícos (receptores

nos quais atuam a norepinefrina (noraclrenalina)

e a epinefrina (adrenalina),corn uma discussão sobre

as varias classes de fármacos que os afetam. Por conveniência,as

tabelasfinaisdo capitulo trazem em fom1a

resumida muitas das informações famwcológicas.

CATECOLAMINAS

As catecolaminas são compostos que contêm um núcleo

catecol (anel benzênicocom dois grupos hidroxil adjacentes)

e uma cadeia lateral amina (Fig. 14.1). Do ponto de vista

farmacológico,as catecolaminasmais importantes são:

°

Norepinefrina (noradrenalinaLium 111311311115591-

liberadopelas terminações nervosas simpáticas.

'

Epinefrina (adrenalina),um hormônio secretado pela

medula da suprarrenal.

-

Dopamina, o precursor metabólico da norepineñina e

epinefrina, e também um uansmissor/neuromodulador

no sistema nervoso central.

-

Isoprenalina (também conhecido como isopmterenol),

um derivado sintético da norepinefrina,ausente no

organismo.

CLASSIFICAÇÃO nos nscspronss

ADRENÉRGICOS

Em 1896, Oliver e Schafer descobriram que a injeção de

extratos da suprarrenalcausavaaumentona pressão arterial.

Após o isolamento subsequente da epinefrina como princípio

ativo, Dale demonstrou, em 1913, que a epinefrinacausa

dois tipos distintos de efeitos, quais sejam, vasoconstrição

em certos leitos vasculares (efeito este que normalmente predomina

e juntamentecom as ações no

-

coração veja adiante

-

provoca elevação da pressão arterial) e vasodilataçãoem

outros. Dale demonstrou que o componente vasoconstritor

desaparecia, se o animal recebessepreviamenteuma injeção

de um derivado do

eãorão de centeio (ergotf (p. 198), e

observou que a epine causava, então, uma queda da

pressão arterial, ao invés de elevação. Esse resultado pode

ser comparado à demonstração dos componentes nicotínicos

e muscarinicos independentes da ação da acetilcolinapor

Dale (Cap. 13). Ele evitou interpretar essa observação em

'

'Usam-se os nomes britânicosconvencionais (p. ex., adrenalina,

noradrenalina),embora os nomes internacionaisgenéricos

recomendados atualmente sejam epinefrina e norepinefrina.

Nota da Revisão: No Brasil, a lista de Dcnominaçõrs Comuns

Brasileirasda ANVTSAtambém segue a recomendação

internacional,isto e, "epinefrina","norepinefrirla"-

termos de tipos diferentes dos receptores, mas trabalhos farmacológicosposteriores,

iniciados pelo de Ahlquist, mostraram

claramente a existência de várias subclasses dos receptores

adrenergicos.

Ahlquist, em 1948, verificou que a ordem das potências

de várias catecolamínas,incluindoepinefnna,norepinefñna

e isoprenalina, seguia dois padrões distintos, dependendo

da resposta que estava sendo medida- Ele postulou a existência

de dois tipos de receptores, u e B, definidos em termos

da potência dos agonistas, como se segue:

a: norepinefrina > epinefxina > isoprenalina

B: isoprenalina > epinefrina > norepinefrina

Reconheceu-se então que

certos alcaloides derivados do

esporão do centeio, que Dale estudara, agem como antagonistas

selelivos dos receptora u-adrenérgicos, e que o fenômeno

da inversão vasomotorada epinefrinade Dale refletia,

portanto, a manifestação dos efeitos da epinefrina sobre

receptores B, pelo bloqueio dos receptores a-adrenergicos.

Os antagonistas seletivos dos receptores B-adrenergicos só

foram desenvolvidos a partir de 1955, quando seus efeitos

conñrmaramplenamentea classificaçãooriginal de Ahlquist

e também sugeriram a existência de subdivisões adicionais

dos receptores a e B-adrenergicos. Subsequentemente

(Bylundet ai., 1994) observou-se que existem dois subtipos

de receptores u, (a4 e (x1), cada um compreendendotrês subclasses

(um, (145, um e um, um, um) e três subtipos de receptor

ft (B1, B¡ e B3)

-

ao todo, nove subtipos distintos - todos os

quais são típicos receptores acoplados a proteina G (Tabela

14.1). Evidênciasoriginadas de experimentos com agonistas

e antagonistasespecíficos,assim como estudos sobre camundongos

nocautepara receptores (Philipp 8: Hein, 2004), mostraram

que os receptores u¡ são particularmenteimportantes

no sistema cardiovasculare no trato urináriobaixo, enquanto

os receptores aq são predominantementeneuronais e atuam

inibindoa liberaçãodo transmissor tanto no cérebro quanto

nas terminações nervosas periféricas. As distintas funções

das diferentes subclasses de receptores adrenergicos a, e u¡

permanecem, em sua maior parte, obscuras; são frequentemente

coexpressas nos mesmos tecidos, e podem formar

heterodirneros, tornando difícila análise farmacológica.

Cada um dos três principais subtipos de receptores esta

associado a um sistema específico de segundos mensageiros

(Tabela 14.1). Assim, os receptores a1 cartão acopladosà fosfolipase

C e reduzem seus efeitos principalmentepela liberação

de Ca i mnacelular; os receptores a¡ estão negativamente

acoplados ã adenililciclase e reduzem a formação de

AlvÇPc, assim como inibemcanais de Cai* e ativam canais de

IC; e todos os três tipos de receptores B agem por estimulação

da adenililciclase. A Tabela 14.1 mostra os principais

efeitos produzidos por esses receptores e os principais fármacos

que agem sobre eles-

:Dale estava começandoa trabalhar nos laboratórios da indústria

farmacêuticaWellcome com a incumbência de verificar a potência

vinham da fábrica. Ele testou um lote no

de lotes de epinefrina que

final de um dia de experimentação em um ato ao qual já havia

administrado uma preparação de esporão e centeio. Como ele

obteve uma queda na pressão arterial do animal em vez do

esperado aumento,aconselhou que todo o caro lote deveria ser

rejeitado. Sem que soubesse, a mesma amostra lhe foi fornecida

para testar poucos dias depois, e ele a dmueveu como normal-

Não há registro de como Dale conseguiu explicar o fato à

administração da Wellcome.

4

Flg.

HOQQQQ

OH

HO CH- CHg- NHQ Nornpinefrina

B c:

HO

(IJH

HO CH- CHZ- NH -CH3 Epinafrina

HO

HO CHQ-CHQ- “H2 Dopamina

HO

HO

r” o

CH- cr-rz- NH- C|IH

CH3

lsnprenalina

14.1 Estruturas das prhcipeis cetecolaminas.

A distinção entre receptores [31 e Bradrenérgicos é importante,

pois os receptores B, são encontrados principalmente

no coração, onde são responsáveis pelos efeitos inou-ópicos e

cronotrópicos das catecolaminas(Cap. 21). Por outro lado, os

receptores B; são responsáveis pelo relaxamento da musculatura

lisa em varios órgãos. Via de regra, estes últimosefeitos

são úteis em terapêutica, enquanto os primeiros são mais

frequentementeprejudiciais;em consequência,foram realizados

esforços consideráveis para desenvolver agonistas B¡

seletivos, capazes de relaxar a musculatura lisa sem afetar o

seletivos, que pudessem exercer

coração, e antagonistas B1

um efeito bloqueador útil sobre o coração, sem ao mesmo

tempo bloquear os receptores B¡ no músculo liso brônquico

(Tabela14.1). É importante lembrarque a seletividade desses

fármacos é mais relativa do que absoluta. Assim, compostos

usados como antagonistas [31 seletivos invariavelmentetêm

também alguma ação sobre receptores B¡ de modo que

podem causar efeitos adversos, tais como broncoconstrição.

Com relação ao controle vascular, é de modo geral verdadeiro

que os receptores (x1 e B¡ agem principalmente nas

próprias células musculares lisas, enquanto os receptores a¡

atuam em terminações nervosas pré-sinápticas; todavia,

diferentes leitos vasculares não obedecem a essa regra geral-

Ambos subtipos de receptores, a. e B-adrenérgicos, são

exprüsos em células musculares lisas, terminaçõünervosas

e células endoteliais, e seus papéis na regulação fisiológica e

nas respostas farmacológicas do sistema cardiovascular

estão apenas parcialmente elucidados (GuimaraesS: Moura,

2001)_

FISIOLOGIA DA TRANSMISSÃO

NOIIADIIENÉRGICA

O NEURÔNIO NORADRENÉRGICO

Os neurônios noradrenergicos na periferia são neurônios

pós-ganglionaressimpáticos cujos corpos celularü encontram-senos

gângliossimpáticos.Eles geralmentetêmaxônios

longos que terminam em uma serie de varicosidades inseridas

ao longo da rede de ramos

hcldos e efeitos

ao

Músculo liso

Vasos sanguíneos

Bronquios

Trato gaslrinlaeslinal

Esflncteres gastrinteslinais

Útero

Detrusor da bexiga

Esflncterda bexiga

Vias seminais

Íris (músculo radial)

Músculo ciiar

Consiriçãoiiilateção

;elaxarnento (efeilo pré-sináptioo)

Dilalação

Dilalação

Relmenlo

Relaxamento

Relaxamento

Relaxamento

Relaxamento

coração

Frequência mrdiaoa

Força de contração

Músculo esquelélioo

Flgado

Gordura

Aumento'

Aumenlo'

Tremor

Aumento da massa

musotlar e da

velocidade de contação

Glioogeoólise

Glioogenólise

Ilhotas pancreáticas

Diminuição da seaeção de 'Iisuliia

hnnlnações nervosas

Adrenergioes

Colinérgioes

Glãnmlas salivares

Diminuição da liberação

Dininuigño da liberação

Aumento da liberação

Plaquelas

Maslorzitos

Tronoo enoefálioo

Segundos menores e

efetores

Ativaáo da fosfolipase

T Trisfoslatode inosiml

T Diaciglioerol

T Ca”

Agregação

Iniiigáo do eliuxo simpático

J. AMPc

J- Canais de cálcio

T Canais de potássio

inibiçãoda liberação de

lislamiia

T AMPc

Ordem de potência dos

agonistas

Agonisias seletivos

NE 2 E » ISO

Feniefrina.

Metoxamina

E>NE»ISO

Clonidina

Antagonistas seleliiros

Prazosina

Doxazosim

loimbina

ldazoxano

Atenolol

Mempmiol

'Normalmanla essa eleita à da importânciamenor, mas poda tomar-sa sigiñcalivo na 'nsuñciància cardíaca.

E, aphafrita; ISO, isopranaha; NE, mraphallita.

176

-lÊãÉ 95

H0

Etapa inilants

C|:00H

GHz- CH_ “H2

Tlroslna

(IÊOOH

H0 CHZ- CH- NH2 BDPA

HO

H0 Cl-Iz- CH2- NH2 Dopamlna

H0

norepínefrina; esse componente representa a pequena proporção

de enzima que se encontra na forma solúvel no interior

da vesícula. Em contraste com a norepínefrina, a DBH

liberada não está sujeita a degradação rápida ou captação,

de modo que sua concentração no plasmae nos fluidoscorporais

pode ser usada como índice da atividade nervosa

simpática global.

Muitos fármacos inibem a

DBH, incluindo agentes

quelantes de cobre e o dissulñram (um fármacousado principalmente

por seus efeitos sobre o metabolismo do etanol;

Caps. 9 e 48). Tais fármacos podem causar uma depleção

parcial dos estoques de norepínefrina e interferir na transmissão

simpática. A deficiência de DBH é uma anomalia

genética rara que causa falha na síntese de norepínefrina, o

que acarreta hipotensão ortostática grave (Cap. 22).

A feniletanolamina N-metiliranskrase (FNMT) catalisa a

N-metilação da norepínefrina para epinefrina. A principal

localização dessa enzima é na medula da suprarrenal, que

contém uma população de células liberadorasde epinefrina

(E) separada da menor proporção de celulas liberadorasde

norepínefrina

(|3H

HO CH- CH2- “H2 Noreplnefrlm

HO

OH

“WW”

|

H0 CH- CH2- NH- CH3 Eplnefrlna

HO

Flg. 14.2 Biossíntese das cateoolaminas. DOPA,

di-hidroxifenilalanina.

principal ponto de controle para a síntese de norepínefrina.

A tirosina hidroxilaseé inibidapelo produto final da via de

biossíntese, a norepínefrina,e isso proporciona o mecanismo

para a regulação contínua e constante da velocidade de

síratese. Ocorre uma regulação muito mais lenta, que leva

horas ou dias, atraves de mudançasna taxa de produção da

EHZÍIHH.

Um análogoda tirosina, a a-metiltirosina,exerce potente

inibição sobre a tírosina hidroxilasee pode ser usado experimentalmente

para bloquear a síntme de norepínefrina.

A próxima etapa, conversão de dopa em dopamina, é

catalisada pela dopa descarboxilase,uma enzima citosólica que

não está confinadaexclusivamenteem célulasque sintetizam

catecolaminas. Ela é uma enzima relativamenteinespecífica,

e catalisa a descarboxilação de vários outros aminoácidos

L-aromáticos, tais como a L-histídina e o L-triptofano, que são

precursores na síntese de histamina (Cap. 17) e 5-HT (Cap.

15), respectivamente. A atividade da dopa descarboxilase

não é fator limitante da velocidade de síntese da norepínefrina.

Embora vários fatores, incluindo certos fármacos,

afetem a enzima, ela não constitui um alvo apropriado para

controlar a síntese de norepínefrina.

A dopamina-B-hidroxílase (DBH) é também uma enzima

relativamente inespecíñca, mas está restrita ãs celulas que

sintetizam catecolaminas. Essa enzima está localizada em

vesículas sinápticas, principalmente em forma ligada ã

membrana. Uma pequena quantidade da enzima é liberada

das terminações nervosas adrenergicas juntamente com a

rápido e pela rápida fase de contração produzida pela atividade

nervosa simpática em muitos tecidos musculares lisos.

LIBERAÇÃO DE NOREPINEFRINA

Os processos que vinculam a chegada de um impulso

nervoso a uma terminação nervosa com a entrada de Ca” e

a liberação do transmissor são descritos no Capítulo 4.

Uma característica incomum do mecanismo de liberação

nasvaricosidadesdos nervos noradnenérgicosé que, quando

um impulso nervoso atinge uma varioosidade, a probabilidade

de liberação,mesmo de uma só vesícula, é muito baixa

(menos que 1 em 50; ver Cuimane, 1984). Um único neurônio

possui muitos milhares de varicosidades, de modo que um

impulso conduz ã descarga de umas poucas centenas de

vesículas, espalhadas numa ampla área. Isso contrasta acentuadamente

com a junção neuromuscular (Cap. 13), onde a

probabilidadede liberação em um único botão é elevada, e

a liberação de acetilcolínaé nitidamente localizada.

Regulação da liberação de norepínefrína

A liberação de norepmefrina é afetada por uma variedade

de substânciasque agem em receptores pré-sinãpticos (Cap.

12). Muitos tipos diferentes de terminações nervosas (colinergica,

noradrenergica, dopaminérgica, S-HT-ergica etc.)

estão sujeitos a esse tipo de controle, e muitos mediadores

diferentes (p. ex., acetilcolinaagindo através de receptores

muscarínicos, catecolaminas atraves de receptores

B-adrertérgicos, angiotensina II, prostaglandinas, a e

nucleotídeos

purínicos, neuropepttdeos etc.) podem agir em terminações

pré-sinãpticas.A modulação pré-sinápticarepresenta

um importante mecanismo de controlefisiológico em todo o

sistema nervoso.

178

TRANSMIS

Extrmeuronal (EMT)

Transporte de NE (coração de rato)

V.. (nmollg por min) 1.2

K. (pmolil) 0.3

100

250 ~0,2

NE > E > ISO

Membrana neuronal

Tirarnina

Metinorepinefrim

Fármacosblcqueadores de neurônios

adrenérgicos (p- ex.. guanetidina)

Anfetamha'

Cocaína

Anlidepmsivos trictoitzos

(p. ex., desipramina)

Fencxiberlzamina

Anfetamina'

E>NE>ISO

Membrana celular não neironal (músculo iso,

rruisculo cardíaco.endotélio)

(n-Norepinefrina

Dopamina

ã-Hidroxilriptamina

Hislamina

Noimelanefrine

Hormônios esteroides

(p. ex., ccrlicoslercna)

Fenoxiberlzamina

NE=E=ISO

Membrana da vesícula

sináptics

Dopamina

ã-Hidroicilriptarrina

Guanelidina

MFP+ (Cap. 3?)

E opimfrin; ISO, isopramlina; INE, mrapinstrin.

'A anfelnnin é irmandade lentamente, de modo que atua como abstrata e também cano un iriaidor ch captura da norepinehina(mradrenalim).Pa: detalhes, var

Gabaritos E Caron (2003).

seleüvo para norepinefrma,com alta afinidade e velocidade

máxima de captura pequena, e é importante na manutenção

dos ütoques liberáveisde norepinefrina-O EL-'IT tem menor

afinidade e maior capacidade de transporte do que o NET,

e transporta epinefrinae isoprertaliita, bem como norepinefrína.

Os efeitos de vários fármacos importantes que agem

em neurônios noradrenérgicosdependem de sua capacidade

ou de inibiro NEI' ou de entrar na terminação nervosa com

o seu auxílio. A Tabela 14.2 resume as propriedades das

capturas neuronal e extraneuronal.

DEGRADAÇÃO METABÓLICA DAS

CATECOLAMINAS

As catecolaminas endógertas e exógenas são metabolizadas

principalmentepor duas enzimas: munoamino-oxidase (NÍAO)

e catecol-O-metiltmnsferase (COMT). A MAO (a qual eadstem

duas isoformas distintas, MAO-A e MAO-B; Caps. 38 e 46)

ocorre no interior das células, ligada a membranaexterna das

mitocõndrias. Ela é abundante nas terminações nervosas

noradrenérgicas,mastambém é encontradaem muitos outros

locais, tais como fígado e epitélio intestinal. A MAO converte

catecolaminas em seus aldeídos correspondentaf que, na

periferia, são rapidamente metabolizadospela dirigido desidragenase

ao acido carboxilico correspondente (a norepinefrina

da origem ao 3,4-di-hidroxifenilglicol;Fig. 14.4). A MAO

pode também oxidaroutras monoaminas,entre as quais dopamina

e S-HT. Ela é inibidapor varios fármacos (Tabela14.3),

que são usados principalmente por seus efeitos no sistema

nervoso central, onde essas três aminas tem funções transmissoras

(Cap. 38). Esses fármacos têm efeitos adversos

importantes, que estão relacionadoscom distúrbiosda trans-

!Os mctabólitos aldeído são potencialmentencurotóxicos;

considera-se que podem ter participação em certas doenças

degenerativas do SNC (Cap. 39).

missão adrenérgica periférica. No interior dos neurônios

simpáticos, a MAO controla o conteúdo de dopamina e norepinefriita,

e o estoque liberãvel de norepinefrina aumenta

caso a enzima seja inibida. A MAO e seus inibidores são

discutidos com mais detalhamento no Capítulo 46.

A segunda mais importante via para o metabolismo de

catecolaminas envolve a metilação, pela COMT, de um dos

grupos hidroxilado catecol, produzindoum derivado metoxi

A COlvfT está ausente nos neurônios noradrenérgicos, mas é

encontrada na medula da suprarrenal e em muitas outras

células e tecidos. O produto final formado pela ação sequencial

de MAO e CONIT é o _i-meroxi-@I-izidroxifenilgiitui(MHPG;

Fig. 14.4). Esse composto e parcialmente conjugado a derivados

sulfatoou glicuronídeo,que são eliminados na urina, mas

a sua maioria é convertida a árido mmihlmcudélítn (Xflx/IA; Fig.

14.4) e eliminado na urina nessa forma* Em pacientes com

tumores do tecido cmmafimque secretam essas aminas (uma

causa rara de hipertensão arterial), a eliminação urinária de

VMA encontra-se acentuadamente aumentada, sendo utilizada

como teste diagnósticopara essa condição.

Na periferia, nem MAO ou COMT são primariamente

responsáveis pelo término da ação do u-ansmissor, sendo

que a maior parte da norepinefrina liberadaé rapidamente

recaptada pelo NEI'. As catecolaminas circulantes são

sequestradas e inativadas por uma combinação de NET,

ENIT e COMT, e a importância relativa de cada processo

varia de acordo com o agente envolvido. Assim, a norepinefrina

circulante é removida principalmente pelo NET,

enquanto a epinefrina e mais dependente do EMT. Por sua

vez, a isoprenalína não é substrato para o NEI', sendo

removida por uma combinaçãode ElvTT' e COMT.

*As quantidades de MHPG e \WLA eliminadas são frequentemente

interpretadas como um reflexo da liberação de norepinefrirta pelos

neurônios simpáticos e neurônios do sistema nervoso central,

respectivamente, mas atualmente acredita-se que essa interpretação

não e confiável (Eisenhofer ct al., 2004). 179

UR|MA

Metabólito principal

Suttato

d. MFPGWAWV'

URINA

llletabólitosecundário

_

Fig. 14.4

As principais vias do metabolismo da norepinefrina. O ramo oxidativo (catalisado petaADH)predomina, produzindo VMA

como o principal nretabólitc urinário. O ramo redutor (catalisado pela AR) produz o metabólito menos abundante, MHPG, que é conjugado ac sulfato de

MH PG antes de ser eliminado. ADH. aldeldo desidrogertase; AR. aldeldc redutase; COMT, catecoI-O-metiln-ansferase;DHMA, ácido 3.4›dihidrcximandélico;

DHPG, Mdi-hidmxifenilgllcol;MAO, moncaminccxidase; MHPG, 3-metoiri-4-hidroxifenilglicol;NE, norepinefrina; NM, normetaneírína;

VIM, ácido vanililmandéico.

6

o A síntese do transmissorenvolve o seguinte:

- A

- A

- A

- Na

L-tirosina é convertida em di-hidrotdfenialanha (dopa)

pela tirosina hidrcidlase (etapa limitante).

A tirosina hidroxilaseocorre apenas em neurônios catecolaminergicos.

dopa à convertida em dopamina pela dopa

descarboxilase.

dopanina é convertida em norepinefrinapela dopamha

B-Hdroxiase (DBH),localizada nasvesículas sinápticas.

medula da suprarrenal, a norepinefrina à convertida

em epinefrina pela feniletanotaminatai-metilbansferase.

o Annazenamenmdo transmissor: a norepinefrinaé annazenada

em alta concentração nas vesículas sinápticas,

juntamente com ATP, cromogranita e DBH, todos os quais

são liberados por exocitose. 0 transporte de norepineliina

para o interior das vesículas ocorre por um transportador

sensível a reserpina (VMAT). O conteúdo de norepinefrina no

citnsol á nomahiente baixo, pela preser1ça de monoaninooxidase

nas terminações nervosas.

0 A liberaçãodo transmissor ocorre nomtalmente por

exocitose mediada pelo Ca** a partir de varicosidades

presentes na rede tenninal. Ocorre liberação não exocitótica

em resposta a agentes simpatomiméticosde ago indireta

(p. ex., anfetamina), que deslocam a norepinefrinadas

vesículas. A norepinefrina sai da fenda pela ação do

transportador NET (transporte reverso).

0 A ação do transmissoré ñnalizada prhcipalmente pela

captura da norepinefrina nas tenniiações nervosas mediada

pelo transportador NET, o qual é bloqueado por fármacos

antidepressivos triclclicos e coína

o Alteração de norepinefrina é regulada por reboalimentação

autoinibitóriamediada por receptores ayadrenérgicos.

- Ocorre cotransnissão em muitas tenninações nervosas

noradrenérgices, sendo o ATP e o neuropeptídeo Y

frequentemente coliberadoscom NE. 0 ATP medeia a fase

inicial da cmtração da musculatura lisa em resposta à

atividade nervosa simpatia.

180

No sistema nervoso central (Cap. 38), a MAO é mais

importante como mecanismo de término da ação do transmissor

do que na periferia; de fato, camundongos nocaute

de MAO apresentam um aumento maior na transmissão

noradrenergica cerebral do que camundongos nocaute de

NET, nos quais os estoques neuronais de norepinefrinaestão

sensivelmente depletados (Gainetdinov S: Caron, 2003). O

principal produto de eliminação da norepinefrina liberada

no cerebro e o MHPG.

FÁRMACOS eu¡ AGEM son¡ A

TRANSMISSÃO NOIIADRENÉRGICA

Os efeitos de muitos fármacos clinicamente importantes,

particularmente aqueles usados no tratamento de doenças

cardiovasculares, respiratórias e psiquiátricas (Caps. 21, 22,

27 e 46), decorrem da interferência na função de neurônios

noradrenergicos ou atuação em receptores adrenergicos,

transportadores, ou enzimasmetabolizadorasde catecolarninas.

As propriedades dos mais importantes fármacos dessa

categoria estão resumidas na Tabela 14.3.

FÁRMAÇOS QUE AGEM EM RECEPTORES

ADRENERGICOS

sua afini-

A atividade geral desses fármacos é ditada por

dade, eficácia e seletividade com respeito aos diferentestipos

de receptores adrenérgicos, e intensa atividade de pesquisa

é aplicada ao desenvolvimentode fármacoscom propriedades

direcionadas para indicações clínicas especificas. Como

resultado, a farmacopeia e rica em ligantes de receptores

adrenérgicos. Com efeito, muitas necessidades clínicas são

contempladaspor fármacos que relaxam a musculatura lisa

em diferentes órgãos do corpo5 e aqueles que bloqueiam os

efeitos ütimulantes cardíacosdo sistema nervoso simpático;

por outro lado, a estimulação cardíaca é em geral um

fenômeno indmejável-

De modo geral, os agonistas de receptores B-adrenérgicos

são úteis como relaxantes da musculatura lisa (especialmente

nas vias aéreas), enquanto os antagonistas B-adrenergicos

(usualmente denominados B-bloqueadores) são usados principalmente

em função de seus efeitos cardiodepressores. Os

antagonistas de receptores rr-adrenérgicos são usados principalmente

em indicações cardiovasculares, em virtude de

seus efeitos vasodilatadores,e também para

o tratamento de

hiperplasia prostática. Os agonistas a-adrenérgicos têm utilidade

clínica restrita.

AGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÊRGICOS

Exemplos de agonistas de receptores adrenérgicos (também

conhecidos como fármacos símpatorrrimétíros de ação direta)

são dados na Tabela 14.1, e as caracteristicas dos fármacos

individuais estão resumidas na Tabela 14.3.

Efeitos

Os principais efeitos fisiológicosmediadospelos diferentestipos

de receptores adrenérgicos estão resumidos na Tabela 14.1.

Musculofuro lisa

Todos os tipos de músculo liso, exceto do trato gastrintestinal,

contraem-se em rüposta ã ütimulação dos receptores

UfHLÍÍÉIÍÉÍÉlCOS, atraves da ativação do mecanismo de transdução

de sinal descrito no Capítulo 4.

Quando agonistas u-adrwertagicos são administrados por

via sistêmica a animais experimentais ou seres humanos, a

ação mais importante é no músculo liso vascular,particularmente

na pele e nos leitos vascularü esplãncnicos, que

sofrem forte constrição. As grandes artérias e veias, assim

como as arteríolas, são também contraídas, resultando em

diminuição da complacênciavascular, aumento da pressão

venosa central e aumentoda rmistenáa periférica, tudo contribuindo

para aumento da pressão arterial sistólica e

diastólicae aumentodo trabalhocardíaco.Algunsleitos vascularü

(p. ex., cerebral, coronariano e pulmonar) são relativamente

pouco afetados.

No animal inteiro, os reflexos barorreceptores são ativados

pelo aumentona pressão arterial produzido por agonistas

a-adrenergicos, causando bradicardia retlexa e inibição

da respiração.

Os agonistas u-adrenergicos estimulam também a musculatura

lisa dos canais deferentes, da cápsula esplénica e

dos músculos levantadores da pálpebra (ou membrananictitante,

em algumasespécies), e esses órgãos frequentemente

são usados em estudos farmacológicos.

Os receptores u-adrenügicosenvolvidosna contração da

musculatura lisa são principalmente do tipo a1, embora o

músculo liso vascular possua tanto receptores m¡ como uz_

Parece que os receptores u, situam-se próximos aos locais de

liberação (sendo principalmente responsáveis pela vasoconstrição

mediada por neurônios), enquanto os receptores

aq localizam-se em outras partes sobre a superfície da fibra

muscular, sendo ativados pelas catecolaminas circulantes.

A estimulação dos receptores B

causa relaxamento da

maioria dos tipos de musculatura lisa, por aumento da formação

de AlVIPc (Cap. 4). Alem disso, a ativação dos receptores

B aumenta a extrusão de Ca” e a ligação intracelular

do Cal# e ambos os efeitos atuam no sentido de reduzir a

concentração intracelular de Cali

O relaxamento e geralmente produzido por receptores

Bz-adrenergicos, embora o receptor responsável por esse

efeito na musculatura lisa gastrintestinalnão seja claramente

B, nem B1. No sistema vascular, a vasodilataçãomediadapor

receptores B¡ é (em particular na espécie humana) principalmente

dependente de endotélio e mediada pela liberaçãode

óxido nítrico (Cap. 20). Ocorre em muitos leitos vasculares e

é especialmente acentuada no músculo esqueletico.

O potente efeito inibitorio do sistema simpático sobre a

musculatura lisa gastrintesizinal é produzido por ambos

receptores, a e B-adrenérgioos. Esse tecido e incomum, dado

o fato de os receptores o. causarem relaxamento na maioria

das localizações. Parte do efeito e devido ã estimulação de

receptores a¡ pre-sinápticos (ver adiante), que inibema liberação

de transmissores excitatórios (p. ex., acetilcolina)de

neurônios intramuraís, mas há também receptores u nas

células musculares, cuja estimulação hiperpolariza a celula

(pelo aumento da permeabilidadeda membrana ao IC) e

inibeo disparo de potenciais de ação. A ativação dos receptores

u-adrenérgicoscausacontração dos esfíncteres do trato

gastrintestirtal.

A musculatura lisa brônquica é relaxada pela ativação

dos receptores Eq-adrenügicos, e agonistas seletivos dos

receptores B¡ são importantes no tratamento da asma (Cap.

27). O músculo liso uterino responde de modo semelhante,

e esses fármacostambém são usados para retardar o trabalho

de parto prematuro (Cap.

“E, pelo contrário, a contração da musculatura lisa geralmente não

é bcm-trinda.Esta afirmativa genérica não deve ser morada em

termos rígidos, porem as exceções [tais como descongestionanhcs

nasais e fármacos de ação oftálmica)são surpreendentemente

poucas.

DIADORES QUÍMICOS

Usos! função

Não usada

clnicamente

Transmissor'em

neurônios

pos-ganglionares

slnpátloas, e no SNC.

Honnonlo da merhila

da suprarenal

Asma (tratamentode

emergência),chame

anaillátlao,parada

cardíaca

Adicionadaa soluções

anesiásloas beats

Prhclpal homtünla da

medula da suprarrenal

Asma (obsoleto)

Não é uma substância

endogena

Choque catlogénloa

Asma, trabalio de

parto premtuo

Efeitos

adversos

l-lpertisrtsáo,

vasooanstrlçào,

taqulcarcla (ou

bradloardla reilexa),

anitmlas

ventrioulares

Coma noreplneirha

Aspectos

farmaoocinétioos

Md absorvida por via oral

Remoção rápida pelas

teddos

Metabollzada pela MAO

e COMT

na plasmática-2 mln

como nareplnefrina

Admlnlsiradapor via

l_m. ou 3.o

Alguma captação

teddual, seguida de

lnalivação (COMT)

Ígg

Ação 'anaholloa' para

aumentara força

muscular

Inhlçáada parto

Desoongestãanasal

Como saliutamol

Coma saliutamol

Hhertensão,

bradlcardla reflexo

Desoongestào nasal

Cama fenllefrlna

Hhertenaãa,

enxaqueca

sonolência,

lipoiensãa

orlostáiica, edema e

ganho ria peso,

tipertensão de

rebote

Harman

slmpatamlnaticaa

da ação Indireta

Llaeraçáade NE

Llneraçãa de NE,

inibidorda MAO,

inibidordo NET,

estlnwlante

do SNC

Nenhum uso clinico

Presente em vários

dimento:

Usada aoma esttmlaite

do SNC na narcolepsh,

em chagas itinerantes

Supressor do apetite

Droga de abuso

Cama nareplnefrlna

Hhertensao,

taqulcarcla, insônia

182

Llneraçãa de NE,

agonlsta p. fraco

estimulam do SNC

Desoongestào nasal

Camo arttetamlna,

nuas menos

pranundados

TRANSMISSÃO

“no

Fánnaco'

Ação

principal

Efeitos

adversos

Aspectos

farrnacocinéticos

Anfagortfatas

da receptores

m-achtnárgfeoa

Fenoxlnenzamha

Antagonisfa cr

(não seletivo,

irreversível)

lnltldnr da

captura 1

i-lpotertsao potential,

ruborea, taquicardia,

congestão nasal,

Impotência

Absorvida ordmente

fu: plasmáiioo-12 h

Anlagonista a.

(não seietftro),

vaaodilatador

Anlagonista u..

Como fenoxibertzamina

Geralmente

admhisfrarh por

via Lv_

Metabolzada no

fígado

t., piaamaftoo ~2 h

Abeorvidapor via oral

Metabolzada no

fígado

ha "'4- h

Hherpiaata prostáftca

Fdhada ejaculação

Abeorvidapor vía oral

th¡ "5 h

Anfagonista B.

Aumenta a

trmsrttissão

mediada por

óxtdo níirtco

Anfagonista p,

seletivo

Agonista a fraco

Aniagonista alí!

antagonista Bim.

Não usada

clhlcamente

Tida como droclsiara

Angina, hipertensão,

anffmiascardlama,

ansiedade, tremores,

glaucoma

Conto propramlol

Angina, hipertensão.

anttmiao

Hhertertsao

Nerhmt uso clinico

Hhertertaao durante

a gravidez

Insuildertcia cardlaca

Ettdtaçáo, hipertersão

Bronoooonstriçào,

Insuficiênciacardíaca,

exiramfdadeafrias,

Como proprmolol

como propranoloi,

menor risco de

brunoocortstrlção

Fadiga, oefaieia

Hlpotemâo posturai,

brunoooonstrição

Canto outros

p-bloqueadorea

Agravamentohiohl da

Insuficiênciaoardlaca

lnsuficlertm renal

Aboonridapor via oral

Metabolzada no

fígado

th¡ "'4- h

absorvido por via oral

Etrtenso metabolismo

pre-sistêmico

Cerca de 90%

ligam-aea proteims

plasmáticas

t..., piasmaitoo«4 h

Abaonífdopor via oral

Metabolzado no

fígado

q, plasmática-4 h

absorvido por via oral

Metabolzado

prindpaintente no

fígado

t1¡ "3 h

Abaonridopor via oral

h¡ '10 h

Abaorvidn por vía oral

Conpgado no fígado

ha "'4- h

Absonrido por via oral

ha “'10 h

Timoloi e similar

e usado

prtnqaalntente

para tratar o

ghuoonn

Ver Cap_ 21

Oxprenoiol e

phdolol são

slmlares

Ver Cap. 21

Atenolol é simlar,

com meia-vida

mala longa.

Ver Cap. 21

Cmituios t8 e 19

Ações adicionais

podem contribuir

os benefícios

233m

Ver cap. 21

Fánnaooc que

afetam a síntese

daHE

u-Metil-p-ftceha

Carbidopa

Metiidopa

lnlJe a Malta

itidroxlaae

lnlJe a dopa

descarboxlaee

Prewraor de falso

tmsrrissor

convertido para

NE pela dopa

deacarboxlase,

aumentandoassln

a síntese e a

Iberaçãode NE

ocasionalmente

usada no

teooromocihma

Usada como adjumrtle

da levodopa para

prevenir efeitos

perifericos

Hhenertaao durante

a gravidez

Hipotertsão, sedaçào

Hlpotemão, sonolência,

derreta, lnpotência.

reações de

ftheraenslalldade

Abaonífdaporvia oral

Não penetra no cérebro

absorvida lentamente

por via oral

Eilmhada Inalterada

ou como conjugado

t., plasmática'-6 h

absorvida por via oral

Duração da ação «é h

Farmam

earperirrtental,

afualnemeem

fase de ensaios

clinicas

'lipo

Fármaoo'

Ação

principal

Usos¡ função

Efeitos

adversos

Aspectos

farmaoooinétioos

Fhmoos

que afetam

e locução

do HE

Fteserpina

Depieiaos estoques

de NA por lnlnição

doViMT

Hipertensão

(obsoleto)

Como meiilclopa

Também depressão,

paridnsorlsmo,

grieoomasiia

Pouoo absorvida por

via oral

Lentamente

metabolzada

th¡

inibe a liberação

de NE

Causa também

depieção de NE e

pode Iesar neurñnios

NE ireversiveimente

como metildope

Hipertensão na

primera

aclninistiação

Biorpeb a o

irmsportador

neimnd (IEF)

Tambemtem

ação aropino-simlle

Raramente usada

oomo anestésico

Hipertensão,

extensao,

184

200

Pressão

arterial

(mmHg)

1 5o

100

50

Resistência

periférica

30

2°

Frequência

100 cardíaca

(batimentos/min)

(unidades arbitrárias) 1 o

O

Epinefrina Norepinefrina lsoprenalina

Flg. 14.5 Representação esquemática dos efeitos cardiovasculares de infusões intravenosas de epinefrina,

nonepinefrinae isoprenalina em seres humanos. A norepinefrina (agonista predominantemente cr.) causa vasooonstrição e

pressão sistólica e diastóli aumentadas, com uma bradicardia rellexa. A isoprenalina (agonista B] é um vasodilatador,mas produz expressivo aumento

de força e frequência cardíacas.A pressão arterial média cai. A epinefrina combina ambas ações.

FÍGADD

@e

Gicogànic

GIicosa-1-P

II

IrrúscuLo

Glicogãnio

Glicose#-P

H

Glicosa-B-P

Giccsa *P GIicosa-G-P

Glicose

Corrente sa ufnaa

GORDURA

Ácidos

H®®

graxos

Triglicarídoos

Flg. 14.6 Regulação do metabolismoenergético pelas catecolaminas. As principais etapas enzimáticas que são afetadas pela

ativação dos receptores [t-adrenérgicos estão indicadas pelos sinais + e -, representando estimulação e inibição, respectivamente. 0 efeito global

consiste em mobilizaçãodos estoques de glicogênio e de gordura para suprir as demandas energéticas. ATC, ácidos tricarboxiliccs.

185

186

ãm oE.ãOom

Outros efeitos

O músculo esquelético é afetado pela epinefrína, agindo nos

receptores Bz-adrenergicos,embora o efeito seja muito menos

dramático do que sobre o coração. A forçade contração das

fibras de contração rápida (músculo branco) é aumentada

pela epinefrina, particularmente se o músculo estiver fatigado,

enquanto a do músculo lento (vermelho) e reduzida.

Esses efeitos dependem de ação sobre as proteínascontráteis,

mais do que sobre a membrana, mas o mecanismo é pouco

compreendido. Em seres humanos, a epinefrina e outros

agonistas B¡ causam um tremor intenso, cujos exemplos

incluem o tremor que acompanha o medo, a excitação ou o

uso excessivo de agonistas B¡ (p. ex., salbutamol) no tratamento

da asma. O efeito provavelmentedecorre de aumento

da taxa de disparo dos fusos musculares, acoplado a um

efeito sobre a cinética de contração das fibras; esses efeitos

combinadosproduzem instabilidadeno controle reflexo do

comprimento do músculo. Antagonistas de receptores

B-adrenérgicos são eventualmente usados para controlar o

tremor patológico. Suspeita-se que a tendência ao desenvolvimentode

arritmiascardíacasassociadas aos agonistas B¡ seja

devida em parte ã hipocalemia causada por aumento da

captação de K' pela musculatura esquelética Os agonistas

B¡ também causam alterações de longa duração na expressão

de proteínas do retículo sarcoplasmático que controlam a

cinética da contração, e assim aumentam a velocidade e a

força de contração do músculo esquelético (Zhang et al.,

1996). O clembuterol,um fármaco"anabolico" usado ilícitamente

por atletas para melhorar o desempenho físico (Cap.

58), é um agonista B¡ que age desse modo.

Aparentemente por atuação em receptores B» as catecolaminas

inibema liberação de histamina pelo tecido pulmonar

de cobaias e de seres humanos em resposta a um desafio

anafilático(Cap. 17).

Os linfócitos e outras células do sistema imunológico

também expressam receptores adrenérgícos (principalmente

receptores B). A proliferação de linfócitos,a destruição celular

mediada por linfócitos e a produção de muitas citocinas são

inibidas por agonistas B-adrenügicos. A importância fisiológica

e clínica desses efeitos aindanão foi estabelecida.Para

uma revisão dos efeitos do sistema nervoso simpático sobre

a função imunológica, ver Elenkoxr et at., 2000.

0 A noraplnefrlnae a eplnefrlna mostram relativamente

pou seletividade de receptor.

o Agcnistas cr¡ seletivos 'ncluem fenllefrlnae

oxlmetazollna.

0 Agonistas @seletivos incluem clonldlna e

a-nretllnoraplnefrtna.Esses agentes usam queda da

pressão sanguínea, em parte por inibição deliberaçãode

norepinefrinae em parte por uma ação central. A

mstlldopa, desenvolvida como um fánnacchipotensor

[hoje em dia praticamenteobsoleto), dá origem à fonnação

do falso mediador melilnorepinefrina.

o Agonistas B. seletivos 'ncluem a dohutamlna. 0 aumento

da oontratilidadecardíaca pode ser útil clinicamente, mas

todos os agonistas Bpadrenérgicos podem usar anilmias

cardíacas.

o Agonistas Bgseletivos incluem salbutamol, terbutallna e

salmeterrol, usados principalmente na asma por sua ação

broncodilatadora.

o Agonistas B3 seletivos podem ser desenvolvidos para o

controle da obesidade.

0 Sistema cardiovascular:

parada

- cardíaca: eplnefrlna

choque cardiogenico (Cap. 22):

- dobutamlna

(agonista B1)

o Anatilaxia[hipersensibilidadeaguda, Caps. 17 e 27):

eplnefrlna.

o Sistema respiratório:

-

asma (Cap. 23): agonislas seletivos de receptores

t3¡ (salbutamol, terbulallna, salmeterol, fomrotarot);

descongestão

- nasal: gotas contendo :dlometazollna

ou efedrtna para curta duraüo de uso.

0 Outras indicações:

eplnetrtna:

-

em associawo a anestésicos locais para

prolongar sua ação (Cap. 42)

o trabalho de pano prematuro (salbutamol: Cap. 34)

agonistas

-

a, (p. ex., clonldlna): para reduzir a

pressão arterial (Cap. 22) e a pressão intraocular;

como fámracocoadjuvantedurante a retirada de

drogas em dependentes (Cap. 48; Tabela 48.3); para

reduzir os nrbores da menopausa;e para reduzir a

frequencia das crises de enxaqueca (Cap. 15).

Usos clínicos

Os principais usos clínicos dos agonistas de receptores adrenergícos

estão resumidos no quadro clínico acima e na

Tabela14.3; entre eles, o mais importante e o uso de agoniatas

B-adrenügicos no tratamento da asma (Cap. 27).

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS

Os principais fármacos estão relacionadosna Tabela 14.1, e

outras informações são dadas na Tabela 14.3. A maioria dos

fármacos é seletiva para os receptores o. ou B, e muitos

também são seletivos para os subtipos.

Antogonistas de receptores cL-oclrenérgicos

Os principais grupos de antagonistas de receptores (nr-adrenérgícos

são:

- não seletivos entre os subtipos (p. ex., fenoxibenzanrina,

fentolanrina)

-

m¡ seletivos

agente redutor da pressão sanguínea. A fenoxibertzamirta

conserva um uso restrito (mas vital) no preparo pré-cirúrgico

de pacientescom'feocromocitoma (ver adiante); seu antagonismo

irreversível e a depressão resultante no máximo da

curva dose-resposta do agonista (Cap. 2, Fig. 2.4, p. 10) são

desejáveis em situações em que a manipulação cirúrgica do

tumor possa liberarum grande bolas de aminas pressoras na

circulação.

O labetalol e o carvedilol são fármacos mistos, que bloqueiam

receptores a1 e B-adrenérgicos, embora clinicamente

ararn predominantemente nos receptores B. Muito tem sido

discutido sobre o fato de combinaremambas atividadm em

uma só molécula. Para um farmacologista, acostumado a

colocar a ¡Lipecificidadede ação no topo da lista das virtudes

farmacológicas,isso pode parecer mais como um retrocesso

do que um avanço. O carvedilol é usado principalmenteno

tratamento da hipertensão e da insuficiênciacardíaca (Caps.

21 e 22); o labetalol e usado no tratamento da hipertensão

durante a gravidez.

Antogonistos a, seletivos

A prazosina foi o primeiro antagonista u, seletivo- Atualmente

estão disponíveisfármacossimilarescom meias-vidas

mais longas

nas QUÍMICOS

nista B não seletivo que possui adicionalmente atividade

bloqueadora sobre receptores a1) e o nebivolol(um antagonista

B¡ seletivo que alem disso causa vasodilatação por

indução da produção de óxido nítrico pelo endotélio; Cap.

20). Esses dois últimosfármacosmostraram-se mais eficazes

do que os B-bloqueadores convencionais para o tratamento

da insuficiência cardíaca (Cap. 21). As características dos

compostos mais importantes estão relatadas na Tabela 14.3.

A maioria dos antagonistas de receptores B é mativa sobre

os receptores B3, de modo que eles não afetam a lipólise.

Efeitos

Os efeitos farmacológicos dos antagonistas B-adrenergicos

podem ser deduzidos pela Tabela 14.1. Os efeitos produzidos

em seres humanos dependem do grau de atividade

simpática e são discretos nos indivíduos em repouso. Os

efeitos mais importantes são no sistema cardiovascular e na

musculatura lisa brônquica (Caps. 21, 22 e 27).

No indivíduo em repouso, o propranolol causa pouca

mudança na frequencia cardíaca, no débito cardíaco ou na

pressão arterial, mas reduz o efeito do exercício ou excitação

sobre essas variáveis (Fig. 14.7). Os fármacoscom atividade

agonista parcial, como o oxprenolol, aumentama frequência

de repouso, mas a reduzem durante o exercício. A tolerância

máxima ao exercício é consideravelmentereduzida em indivíduos

normais, em parte por causa da limitação da resposta

cardíaca e em parte porque a vasodilataçãomediada pelos

receptores B no músculo esqueletico é reduzida. O fluxo

coronariana e reduzido, mas relativamentemenos do que o

consumo de oxigênio do oúocárdío, de tal modo que a oxigenação

do miocárdio e melhorada, efeito este que e importante

no tratamentoda angina de peito (Cap. 21). Em pessoas

normais, a redução da força de contração do coração não e

importante, mas pode ter sérias consequênciasem pacientes

com doençascardíacas(ver adiante).

Um efeito importante, mas de certo modo inesperado,

dos antagonistas de receptores B é sua ação anti-hipertensiva

(Cap. 22). Os pacientes com hipertensão (porém não em

160

E

g

14o

E E

ã

g

120

É 8

'Ê 100

ê

LL

ao

Oxpronoloulonlgporvlnoral

I

60

188

Flg. 14.7 Registro contínuo da frequência cardíaca ern urn espectador de partida de futebol americano ao vivo,

mostrando o efeito do B-bloqueador oxprenolol. (De Taylor S H, Meeran M K 1973 In: Burley et al. (ads) New perspectivas in bela-bloo-

0 Não seletivos entre receptores B. e Bg-adrenárgicos:

propranolol, alprenolol, oxpranolol.

o Seletivos para B.: atenclol, nebivclol.

0 O alprenolol e o oxprenolol tem atividade agonista parcial.

0 Muitos usos clínicos (veja quadro clinico).

o Riscos imponentes são broncoconstnção e bradicardia com

insuliciânda cardlaca (possivelmente menos com agonistas

parciais).

o Os efeitos colaterais incluem extremidades frias, insônia,

depressão. fadiga.

o Alguns mostram eliminação prá-sistêmica rápida e,

portanto, reduzida biodisponibilidade.

- Alguns fármacos(p. ex., labetalol, carvedllol) bloqueiam

tanto receptores o como B.

Usos clínicos

Os principais usos dos antagonistas de receptores [ii-adrenêrgicos

estão relacionadoscom seus efeitos no sistema cardiovasculare

são discutidos nos Capítulos 21 e 22. Eles estão

resiunidos no quadro clínico a seguir.

O uso de antagonistas de receptores B na insuficiência

cardíacamerece atenção especial, visto que a opinião clínica

sobre esse assunto foi completamente modificada em anos

recentes. Os pacientescom doençascardíacaspodem depender

de um certo grau de atividade simpática sobre o coração

para manter um débito adequado; assim, o impedimento

dessa atividade pelo bloqueio dos receptores [3 pode exacerbar

a insuficiênciacardíaca,razão pela qual o uso desse tipo

de fármacos em tais pacientes era considerado de mau

alvitre. Fármacos com atividade agonista parcial (p. ex.,

oxprenolol, alprenolol) seriam teoricamente vantajosos

porque eles podem, por sua própria ação, manter certo grau

de ativação do receptor Bpadrenergico e, ao mesmo tempo,

atenuar a raposta cardíaca a um aumento da atividade

nervosa simpática ou a epinefrina circulante. Entretanto,

ensaios clínicos não mostraram uma clara vantagem desses

fármacosem termos de redução da incidência de insuficiência

cardíaca.

Paradoxalmente,os antagonistas de receptores B-adrenérgicos

estão sendo cada vez mais utilizadosem doses baixas

para o tratamento da insuficiência cardíaca,embora no início

haja o perigo de exacerbar o problema. Vários mecanismos

podem contribuir, incluindo inibição do efluxo simpático

central, efeitos vasodilatadoresdiretos (verrevisãopor Pfeffer

8: Stevenson, 1996) e prevenção da hipertrofia cardíaca por

interferência em outras vias de sinalizaçãoalém da via principal

do AlvlPc -

fertõmerto ainda mal compreendido. O

um

carvedilol é frequentemente usado com esse objetivo.

Efeitos indesejáveis

Os principais efeitos adversos dos antagonistas de receptores

B-adrenagicos resultam de sua capacidade de bloquear

esses receptores.

Broncoconstrição.É pouco importante quando há ausência

de doençadas vias aereas,masem pacientesasmáticoso efeito

pode ser dramático e ameaçar a vida_ É também clinicamente

importante em pacientescom outras formasde doençapulmonar

obstrutiva

190

cias de que outros mecanismos, além da ativação dos receptores

[i, possam contribuir para a taquicardia.

0 Raramente se encontra em seres humanos o alto grau

especificidade de

de receptor encontrado para alguns compostos

em animais de laboratório.

° Embora em corações normais a estimulação cardíaca seja

mediada por receptores [31,

21] 05 PECEPÍOTES B: contribuem significativamente.

° Eñstem evidêndasde que os agonistasplenos e pardais dos

na insuficiência cardíaca (Cap-

receptores B-adrenergicospossam atuar não somente atraves

da formação de AlvIPc, mas também através de outras vias

de transdução de sinal (p. ex., a via da proteína quinase

ativada por mitógertos [MAP, do inglês, nritagen-activated

protein lcimzse patítzuagd; Cap. 3, e que a contribuição relativa

desses sinais é distinta para diferentes fármacos.Alem disso,

as vias apresentam diferentesníveis de ativaçãoconstitutiva,

a qual é reduzida por ligantes que funcionam como agoniatas

inversos. Os antagonistas de receptores [inadrenérgicos

usados em clínica diferem em relação a essas propriedades,

e os fármacosclassificados como agonistas pardais podem,

na realidade, ativar uma via ao mesmo tempo em que

queiam blo-

a outra (Baker et al., 12H13).

0 Variantes genéticas tanto de rece tores B¡ como B¡ ocorrem

no ser humano e influenciamos e eitos dos agonistas e antagonistas

(Brodde, 2008).

FÁRMACOS Que AFETAMos NEURÕNIOS

NORADRENERGICOS

Este capítulo enfatiza a transmissão simpática periférica.

Entretanto, os mesmos princípios são aplicáveis para o

sistema nervoso central (Cap. 36),onde muitos dos fármacos

aqui mencionadostambém agem-

FÁRMACOS QUE INTERFEREM NA SÍNTESE DE

NOREPINEFRINA

Apenas alguns fármacos clinicamente importantes afetam

diretamente a síntese de norepinefrina. Exemplos são

u-metiltirosina,que inibea ürosina hidroxilase (usada raramente

no tratamento do feocromocitoma),e carbidopa, um

derivadohidrazinada dopa, que inibea dopa descarboxilase

e é usada no tratamento do parkinsonismo(Cap. 39).

A metilrlopa,um fármacoainda usado no tratamento da

hipertensão durante a gravidez (Cap. 22),é captada por neurônios

noradrermergicos, sendo então convertida no falso

uansnüssor u-metilnorepinefiina. Essa substância não é

desaminada dentro do neurõnio pela MAD, de modo que

ela se acumulae deslma a norepinefrinadas vesículas sinápticas.A

u-metilnorepinefrinaé liberadado mesmomodo que

a norepinefrina, mas é menos ativa do que esta última nos

receptores upadrenérgicos e, portanto, é menos eficaz na

produção de vasoconstrição.Por outro lado, é mais ativa nos

receptores pré-sinápticos ((11), de tal modo que o mecanismo

de retroalimentação autoinibitóriopassa a operar mais eficientemente

do que o normal, reduzindo assim a liberação

do transmissor abaixo dos niveis normais. Ambos os efeitos

(assim como um efeito central, provavelmentecausadopelo

mesmo mecanismocelular) contribuempara a ação hipotensora.

O fármacoproduz efeitos colaterais típicos de fármacos

antiadrenérgicos de ação central (p. ex., sedação). A metildopa

está associada a um risco de reações hemolitícas de

fundo imunológico e hepatotoxicidade, de modo que, hoje

em dia, é pouco utilizada, exceto para hipertensão no ñnal

da gravidez.

A ó-hidroxidopairúna (idêntica à dopamina, exceto pela

presença de um grupo hidroxila adicional no anel) é uma

neurotoxina do tipo "cavalo de Troia". Ela é captada seletivamente

por terminações nervosas noradrenérgicas,onde é

convertida a uma quinona reativa que destrói a terminação

nervosa, produzindo uma "simpatectomia quimica". Os

corpos celulares sobrevivem,e por fim a inervação simpática

se restabelece. O fármacomostra-se útil para objetivos experimentais,

masnão tem usos clínicos.Se injetado diretamente

no cérebro, destrói seletivamente as terminaçõa nervosas

que o captam (i. e., dopaminérgicas,noradrmergicase adrenérgicas),mas

não atinge o cérebro se administrado sistemácamente.

A MPTP (1-metíl-4-fenil-1,2,3,5-tetra-hidropiridina;

Cap. 39) é uma neurotoxma seletiva similar.

A droxidopa (di-hidroxifenilsaina,DOPS) está atualmente

em estudos para o tratamento de estados hipotensivos

associadocom redução da síntese de norepinefrina.Pode ser

considerada como B-hidroxi-dopa, que é convertida a norepinefrina

diretamente pela dopa descarboxilase, contornando

a etapa de hidroxilaçãocatalisada pela DBH, a qua]

normalmente é limitante. Ela aumentaa pressão arterial por

aumento da liberação de norepinefrina.

FÁRMACOS QUE AFETAM O ARMAZENAMENTO

DE NOREPINEFRINA

A reserpina é um alcaloide do arbusto Rcutaolfia, que foi

usado na Índia durante séculos para o tratamento de distúrbios

mentais. A reserpina, em concentrações muito baixas,

bloqueia o transporte de norepinetrina e outras aminas para

o interior das vesículas sinápticas, através de bloqueio do

transportador vesicular de monoaminas. A norepinefrina

passa a acumular-seentão no citoplasma,onde é degradada

pela MAO. O conteúdo de norepinefrinados tecidos cai para

níveis tais que a transmissão simpática é bloqueada. A reserpina

também causa depleção de 5-HT e dopamina de

neurônios no cérebro, onde estas aminas são transmissoras

(Cap. 38). Na atualidade, a reserpina é usada apenas experimentalmente,

mas já teve uso como fármaco anti-hipertensivo.

Seus efeitos centrais, especialmente a depressão, são

provavelmente resultantes do comprometimento da transmissão

mediada pela norepinefrina e pela 5-HT no cérebro

(Cap- 46) e constituem uma séria desvantagem.

FÁRMACOS QUE AFETAM A LIBERAÇÃO DE

NOREPINEFRINA

Os fármacos podem afetar a liberação de norepinefrina de

quatro principais maneiras:

1. Bloqueando diretamente a liberação ("fármacos

bloqueadores de neurônios")

2. Promovendo liberação de norepinefrina na ausênciade

despolarízação da terminação nervosa (fármacos

simpatontimétícos de ação indireta).

3. interagindo com receptores pré-sinápticos que

indiretamente inibemou aumentam a liberação

induzida por despolarização. Exemplos são agonistas u¡

(ver anteriormente), angiotensina II, dopamina e

prostaglandinas.

4. Aumentando ou diminuindo os estoques disponíveis de

norepinefrina (p. ex., reserpina, ver anteriormente;

inibidores da MAO, Cap, 46).

FÁRMACOS ,BLOQUEADORES DE NEURÔNIOS

NORADRENERGICOS

Os fármacos "bloqueadores de neurônios"

Efeitos

Os fármacosdasa classe reduzem ou abolem a resposta dos

tecidos à estimulação nervosa simpática,mas não afetam (ou

podem potencializar) os efeitos da norepinefrinacirculante.

0 mecanismode ação da guanetidinasobre a transmissão

noradrenergicaé complexa (Broadley,1996). Sendo um substrato

para o NET (ver anteriormente), ela se acumula seletivamente

nas terminações nervosas noradrenérgicas. Sua

atividade bloqueadora inicial é devida ao bloqueio da condução

dos impulsos nas terminações nervosas que seletivamente

acumulam o fármaco. Sua ação é impedida por fármacosque

bloqueiam o NET, como os antidepressivos tricfclicos

(Cap. 46).

A guanetidina concentra-se também em vesículas sinápticas

por meio do transportador vesicular VIVIAT, possivelmente

interferindo na sua capacidade exocitútica e também

deslocando a

importantes, que são responsaveis pelo seu significativo

potencialde abuso e pelas suas limitadasaplicações terapêuticas

(Caps. 4? e 53). Com exceção da efedrina, que ainda é

algumas vezes utilizadacomo descongestrionante nasal em

virtude de sua ação central bem menor, esses fármacosnão

são mais usados por causa dos seus efeitos simpatomiméticos

periféricos.

INIBIDORES DA CAPTURA DE NOREPINEFRINA

A recaptura da norepínefrinaliberada pelo NET constitui o

mecanismo mais importante de término de sua ação. Muitos

fármacosinibem o NEI', e assim aumentamos efeitos tanto

da atividade nervosa simpática como da norepinefrina circulante.

O NET não é responsável pela remoção da epinefrina

circulante, de modo que

esses fármacosnão afetam as

respostas a essa amina.

A principal classe de fármacos cuja ação primária é a

inibiçãodo NEI' é constituída pelos antidepressivos tricíclicos

(Cap. 46), como, por exemplo, a imipramina. Esses fármacos

exercem seu principal efeito no sistema nervoso central, mas

tambémcausamtaquicardia e arritmias cardíacas,refletindo

seu efeito periféricosobre a transmissãosimpática.A cocaína,

conhecida principalmentepela sua tendência a causar abuso

(Cap. 48) e pela atividadeartestésica local (Cap. 42),aumenta

a transmissãosimpática, causandotaquicardia e aumentoda

pressão arterial. Seus efeitos centrais de euforia e excitação

(Cap. 47) são provavelmentemanifestação do mesmo mecanismo

de ação no cerebro. A cocaínapotencializafortemente

os efeitos da norepinefrmaem animais experimentais ou em

tecidos isolados, desde que as terminaçõesnervosas simpaticas

estejam intactas.

Muitos fármacos que agem principalmente em outras

etapas da transmissão simpática também inibemo NET em

certo grau, presumivelmente porque a molécula transportadora

tem características estruturais em comum com outros

sítios de reconhecimento de norepineñma,tais como recepfores

e enzimas de degradação.

O transportador extraneuronal de monoaminas (Hs/IT,

extrxmeuronal monoamine transportar), que é importante na

remoção da epinefrina da circulação sanguínea, não é

afetado pela maioria dos fármacos que bloqueiam o NET.

Entretanto, é inibido pela fenoxibenzaminae também por

vários cortícosteroides (Cap. 26). Essa ação dos corlícostenoides

pode ter alguma relevância para seus efeitos terapêuticos

em condições como a asma, mas é provavelmente de

importância menor.

Os principais sítios de ação dos fármacos que afetam a

transmissão adrenergica encontram-se resumidos na Figura

14.9.

Varlcosldadenoradrenérglca

9k E ,v s InIbIdarosdnNET

u

'f

Í

_-*'

antagonistas do

= nn¡ !cos

[É

o

v

É

Inlhldnra do NEI'

192

. norepinefrina;

Flg. 14.9 Diagrama geral de uma terminação nervosa noradrenérgi, mostrando os sítios de ação de fármacos.

EMT. transportador de monoamiias extraneumnais (extraneumnaimonoamine transportar); MAO, monoamino-oxidase; MeNE, metilmrepinefrina;NE,

NEI', transportador neuronal de norepinefrina.

0 Fánnacosque inibem a síntese de norepinefrina incluam:

- a-metlltlroslna:bloqueia a tirosina hidroxilase;não é

usada clinicamente;

carbldopa: bloqueia

- a dopa descarboxilasee e usada

no tratamento do parkinsonismo(Cap. 37); exerce

pouco efeito na síntese de norapinefnna.

o A metlldopa dá origem a um falso transmissor

(metilnorepinefrina).que é um agonista açadrenérgioo

potente, causando assim uma forte retroalimentação

pré-sináptica inibitória(bem como ações centrais).

Raramente usada como agente anti-hipertensivo.

o A reserplna bloqueia o acúmulo de norepinefrinanas

vesículas pelo VMAT, depletando assim os estoques de

norepinetrina e bloqueando a transmissão. É alice: na

hipertensão, mas pode causardepressão gave.

Clinimente obsoleta.

o Os fánnacos bloqueadores de neurônios ncradrenergicos

(p. ex., guanstldlna, betanldlna) são seletivamente

concentrados nas terminações (captura pelo NET) e em

vesículas (captura pelo VMAT) e bloqueiam a Iberação do

transmissor, parcialmente por ação anestésico local. São

eñcazes na hipertensão, mas causam efeitos colaterais

importantes (hipotansão postural, diarreia, congestão nasal

etcJ, por isso atualmente são pouco utilizados.

o A G-hldroxldopamlnaé neurotóxica seletiva para neurônios

noradrenàrgicos, porque é captada e convertida em um

metabólito tórdco. É usada experimentalmente para destruir

neurônios noradrenérgicos. Não tem uso clinico.

o As aminas simpatomiméticasde ação indireta (p. ex.,

anfstamlna, efedrlna, tlramlna) são acumuladas pelo NET

e deslocam a norepinefrina das vesículas, pennitindo seu

escape. O efeito é muito aumentado pela inibiçãoda

monoanino-orddase (MAO), o que pode levar a grave crise

hipertensiva após ingestão de alimentos ricos em tiramina

por pacientestratados com inibidoresda MAO.

0 Os agentes simpatomiméticos de ação indireta são

astirmrlantes do sistema nervoso central. 0 metllfenldatoe

a atomoxetlnasão usados no tratamento do déficit de

atenção com hiperatividade.

o Os fánnacosque inibem o NET incluem cocaína e

fámracosantidepressivos trlcicllcos. Os efeitos simpáticos

são aumentadospor tais fánnacos.

REFERÊNCIAS s LEITURAADICIONAL

Geral

Broadlegr, KI., 1996. Autonomic pharmaoology. Taylor E: Francis,

London_ (Livro detalhado)

Cooper, IR., Bloom, FE, Roth, RH., 1996. 'lhe biocherrúcal basis of

neruopharmaeology' Ọxford UniversityPress,New York (Livroclãssico

excelente)

Robertson,D.W. (Ed),21114, Primeron theautonomicnervous system.

Academic Press, New York. (Um livro excelente e abrangente em todos

os aspectos, incluindoa_farmacologiado sistema nervosa autônomo. Não é

elementar, apesar do titulo)

Trendelenburg,U., Weiner, N., 1988. Catecholamines. Handbook of

experimenta] pharmacology,vol. 9D, parts 1 and 2. Sprin er-Verlag,

Berlin (Uma oolurnosa compilação do conhecimento regist o ate a data

da publicado)

Receptores adrenérgic

Baker, JG., Hall, I.P., Hill, SJ., zone. Agonist and inverso agonist

actionsof B-blockersat thehuman Bradrenooepbor provide evidence

for agonist-direeted signallirtg. hilol- Pharmacol. 64, 1357-1369.

(Estudos recentes que mostram que os B-bloqaeadores diferem quanto à

orpaddade de ativar e bloquear as :rias da proteina qninase ativada por

mitógenos e pelo AiMPc, o que prossirrelnrente explica por que alguns são

melhores que outros no tratamento de doenças cardracas)

Brodde, O., 2008. B1- and Bz-Adrenoceptorpolyrnorphisnlsand cardiovascular

diseases. Fund-Clin Pharmacol-22, 107-125. (Revisãoabrangente

sobre possiveis influênciasgenéticas na resposta humana a_ñrrnacos

que atuam nos receptores B-radrenérgicos).

Guimaraes, S., Moura, D., 2001. Vascular adrenoceptors: an update

Pharmacol-Rev. 53, 319-356. (Revisão que descreve os complexos


5-Hidroxitriptaminae a

farmacologiada enxaqueca


Este capítulo discute as funções da S-hidroxitriptamina

(S-HT),que atua como neurotransmissor no cérebro e

na periferia, bem como homiõnio local. Descrevemos

a síntese, o amiazenamento e a liberação da 5-HT,

os subtipos de receptores, seu papel na fisiopatologia

de três distúrbios importantes (enxaqueca, sindrome

carcinoide e hipertensão pulmonar) e os numerosos

fármacosatualmente em uso, que agem total ou parcialmente

sobre os receptores da 5-HT.

S-HIDROXITRIPTAMINA

Esta amina, originalmentedetectada em extratos de intestino

("mteroaminañ e no soro após a coagulação do sangue

("serotonina"),foi por fim identificada quimicamente como

S-hidroxitriptamína. Atualmente, os termos "S-HT” e "serotonina"

são empregados intercambiadamente. A 5-HT foi

encontrada subsequentiemente no sistema nervoso central

(SNC), e demonstrou-se sua atuação tanto como neurouansmissor

quanto como hormônio local no sistema vascularperiférico.

Este capítulo trata do metabolismo,distribuiçãoe possíveis

papéis ñsiológicos da S-HT na periferia,bemcomo dos

diferentes tipos de receptores e dos fármacos que neles

atuam. Os Capítulos 38, 45 e 46 trazem mais informações

sobre o papel da 5-HT no cérebro e sua relação com distúrbios

psiquiátricos, além das ações dos fármacos psicotrópicos.

D uso de fármacos que

tratado no Capítulo 29.

modulam a 5-HT no mbestino é

endógena é produzida a partir de uma via bíossintetica

similar ã via geradora de norepinefrina (norepinefrinm Cap.

14), exceto que o aminoácido precursor e o triptqñzno, em vez

da tirosina (Fig. 15.1). O triptofano é convertido a S-hidroxitriptofano

(nas células domafiits e neurônios, mas não nas

plaquetas) por ação da enzima triptofano hidronlxxse, uma

enzima própria de células produtoras de S-HT. O S-hidroxitriptofano

é então descarboxiladoa S-HT por uma aminoácido

descarboxiiaseubíquaque também participa da síntese de catecolaminas

(Cap. 14) e de histamina (Cap. 17). As plaquetas (e

os neurônios) contam com um mecanismo de captação de

5-HT de alta afinidade; as plaquetas preenchem-se com 5-HT

à medida que passam pela circulação intestinal, onde a concentração

local é relativamente alta. Os mecanismos de síntese,

armazenamento,liberaçãoe captura de 5-HT são muito

similaresàqueles associados à norepinefrina.Diversos fármacos

afetam ambos os processos

de forma indiscriminada

(Cap. 14), contudo foram desenvolvidos inibidoresseletivos da

reozptum de serotonina (ISRSs) que tem importância terapêutica

como ansiolíticos e antidepressivos (Caps. 43 e 46). A

5-HT com frequência é armazenadanos neurônios e células

cromafins na forma de

cotransmissor, acompanhada de

irários hormônios peptídicos,como somatostafinu, substânciaP

ou polípeptídeo intestinal msimtino.

A degradação da 5-HT (Fig. 15.1) ocorre principalmente

via desaminação oxidativa, catalisada pela monmnnfno-oxizíxzse

A, seguida de oxidação para

194

DISTRIBUIÇÃO, BIOSSÍNTESE E

DEGRADAÇAO

A S-hidroxitriptaminaocorre em maiores concentrações em

tres órgãos:

o N:: parede do intestino. Mais de 90% do conteúdo total

existente no organismo está localizadono interior das

celulas entcrocronmfns intestinais (células endócrinas

com propriedades especiais de coloração). Essas células

derivam da crista neural e assemelham-se àquelas da

medula suprarrenal. São encontradas principalmenteno

:estômago e no intestino delgado, intercaladas com

celulas de mucosa. Parte da S-HT também é encontrada

em celulas nervosas do plexo mioenterico, onde atua

como neurotransmissorexcitatorio (Caps. 12 e 29).

c No sangue. A S-HT esta presente em alta concentração

nas plaquetas, que a acumulama partir do plasma

através de um sistema de transporte ativo e a liberam

durante a agregação plaquetaria em sítios de dano

tecidual (Cap. 24).

c No SNC. Neste local a 5-HT é um transmissor e está

presente em altas concentrações em regiões localizadas

do mesencéfalo. Seu papel funcional é discutido no

Capítulo 38.

Embora a 5-HT esteja presente na dieta, a maior parte é

metabolizada antes de entrar na corrente sanguínea. A 5-HT

ÍIÍOOH

S-HIDROXITRIPTAMINAE A FARMACO

O Efeitos importantes:

- aumentoda motilidadegastrintestinal (estimulação

direta da musculatura lisa e ação indireta via neurônios

entéiicos)

contração de outros músculos lisos (brõnquics, útero)

mescla de vasoconstição(direta e via inervaçao

simpatica) e vasodilatamo(endotélio-dependente)

agregação plaquetáña

estimulação de terminações nervosas nociceptivas

periféricas

estimulaçaofinibiçãode neurônios do sistema nervoso

central.

o Os possiveis envolvimentosfisiológicos e tisiopatológiccs

compreendem:

-

na periferia: paristailismo,vómito, agregação

plaquetária e hemostasia, mediador intiamatório,

sensibiizaçãcde nodceptores e controle

micrcvascular.

no SNC: muitas funções propostas, incluindocontate

do apetite, sono, humor, alucinações, comportamento

estereotipado, percepção da dor e vômito.

o As condições clinicas associadas ao comprometimento

das funções da S-hidroxitiiptaminaincluem enxaqueca,

sindrome rcinoide, distúrbios do humor e ansiedade.

dos à proteína G (GPCRs, do inglês, G-proteín-coupled mceprors;

Cap. 3). As seis famíliasde GPCR estão subdivididasem 13 tipos

de receptores, com base em suas sequência e farmacologia-A

maioria dos subtipos ocorre em bodas as especies analisadas até

o presente, embora haja algumas exceções [o gene de S-HTss É

encontrado em camundongos, porém não em seres humanos).

As sequênciasd receptores 5-HT¡ e 5-HT¡ são altamente conservadas

entre as espécies, mas os receptores S-HT., são menos

conservados e foram agrupados nessas familiascom base principalmente

em sua farmacologia.

O sistema de sinalizaçãomais comum parece ser dependente de

AMÍPc, embora alguns membros (o subtipo 5-HT¡) ativem a fosfolipase

C, produzindo segundos mensageiros derivados de

fosfolipídeos (Cap. 3).

Não e apenas o número imenso de genes de receptores de S-HT

que causa perplexidade. Muitas isoformas foram encontradas,

dando origem a quatro ou mais variantes de alguns desses

receptores. Aliado a esse fato, foram relatados polimorñsmos

que provavelmentecontribuem para as anormalidades de sinalização

encontradas em certos tipos de doarças.

Com a possível exceção da familia5-HT5, que são canais íônicos

operadcm por ligantes eslruturalmente distintos, receptores

da 5-HT são altamente promíscuos em suas relações com agonistas

e antagonistas. Essa caracteristica dificulta, em muitos

casos, a interpretação farmacológica,e dificulta ainda mais elaborar

um resumo compreensível.

Foram produzidos muitos camundongos transgênicos deficientes

de membrosfuncionais dessa família de receptores (ver, por

exemplo, Bonasera :E: Tecott, 2000). Os déficits funcionais observados

nesses

196

S-HIDROXITRIPTAMINAE A FARMACO

Principal função

Sistema de

sinalização

FármacosImportantes

Agonlstas

Antagonlstas

SNC, musoulamra

lisa vascular, muitos

outros territórios

SNC, Infócitoe

SNC, vasos

sanguíneos

SNC

SNC, útero,

coração, trato Gl

SNC, SMP,

musmletura lisa,

plquetas

Fundo do

estômago

SNC, infócitoe

lnlriçao neuronal

Efeitos comportamentais: sono,

almentação, termonegrlação,

ansiedade

inibição pré-sináptica

Efeitos comportamentais

Vasoconslriçãopulmonar

Vasoconslriçãocerebral

Efeitos comportamentais:

locomoção

Estimulação neuronal


contração da musculatura lisa

(intestino, brônquios etc.)

Agregação monetária

Vasoconstriçãolvasodilatação

contração

Proteína G (SIG.)

i AMPc (também

pode moduhr canais

de Ca**)

Proteína G (mu)

T IP¡ Ca”

Buspirona (AP)

â-CT

B-OH-DPAT

Ergotamina (AP)

Triptanos

5-CT

Triptanos

Triptanos?

LSD (SNC)

LSD (periferia)

a-He-õ-HT

Ergotanine (AP)

Metiotepina

Ergctamina (AP)

Metisergida

5-H'|1

õ-HTM

ã-HT.

5-HT¡

SMP, SNC

sup (trato sr),

suc

SNC

SNC. letrcóoitos

SNC, trato GI,

vam sanguineus


(neurônios autonõmioos,

nooiceptivcs)

Emese

Efeitos comportamentais:

ansiedade


Motiidade

Modulação do comportamento

exploratório (roedores)?

Aprendizadoe mamona?

Termorregulação?

Ritmo ciroadiano?

Canal de cátions

operado por Iigantes

Proteína G (Gg)

T AMPc

Idem ao anterior

Idem ao anterior

Idem ao anterior

LSD

5-CT

Dolaseoona

Granisetrona

Ondansetrona

Palonosetrona

Tropisetrona

'

Os ümracosem iliioo não estão em uso dlnico. Z-He-õ-HI',Z-metil-õ-Iridrosioiphnire;B-CT_ S-cslbounidotriphnina;B-OH-DPAI B-hidrmri-Q-[diw-propiariro)

;

sistema nervoso omni; DAG, diecilglioerot;GI, gaslrinteetind; IP., inositd trieiosfaln; LSD, dielklidedo ácido Iiseryco; AP, spanish pscid; SNP, sistema nervoso períerbo;

n-Ille-S-HT,a-rnetil-B-lidroxilrirtarile;NS, rio seletivo.

O sistema de claseiñceção de receptores está conhmre Hoyer ef el. (2009) IUPHAR dahbase, em htlpzlfwwwjuptn-dbnrg.

A lista de egonislas e anlagoriehs inclui quien:: os oorrpostos más ban cometidos. Enoonlram-se em desenvolvimento muios ligadas rño seletivos de receptores 5-HT,

oonhecüos :penas por números de código.

Muitos são apenas parcialmente seletivos. A melhor compreensão

acerca da localização e função dos diferentes subtipos

de receptor, todavia, provocou uma explosão de interesse

no desenvolvimento de compostos com seletividade aprimorada

pelos receptores, sendo que novos fármacos úteis provavelmente

estarão disponíveis em futuro próximo.

Alguns fármacos importantes que atuam nos receptores

da 5-HT localizadosna periferia são:

o

Agonistas seletivos de 5-HT1 A, como a Er-hidroxi-2-(di-npropilamino)

tetralina, são potentes agentes hipotensores

que atuam através de um mecanismo central. Contudo,

não são utilizadosna clínica.

o

Agonistas dos receptores S-HTWD


Receptores de s-hlcroxltrtptemlna6

0 Existem sete familias (5'HT1_7),além dos subtipos de

5-HT. (A-F) e de 5-H'l',(A-C). Foram observados muitos

polimorñsmos e variantes de splice.

o São todos receptores acopladosà proteina G, com

exceção do receptor 5-HTa. que é um canal de cátions

operado por Iigante.

- Os receptores S-HT, ocorrem principalmente no SNC

(todos os subtipos) e em alguns vasos sanguíneos

(subtipos S-Hhm). Seus efeitos, alguns mediados pela

inibiçãoda adenililciciase, incluem inibiçãoneural e

vasoconstrição. Os agonistas especflicos são triptanos

(utilizadosna terapia para enxaque) e a buspirona

(empregada no tratamento da ansiedade). Aergotamina

é um agonista parcial. Entre os antagonistas especíñcos,

estão espiperona e metiotepina.

- Os receptores S-HT;são encontrados no SNC e

em muitos sitios periféricos (especialmente vasos

sanguíneos, plaquetas, neurônios autonômicos).

Os efeitos neuronais e sobre a musculatura lisa

são excitatórios e alguns vasos sanguíneos sofrem

vasodilataçãoem decorrência da liberaçãode óxido

nítrico pelas células endoteliais. Os receptores 5-Hl',

atuam pela via da fosfolipase Cñnositol trisfosfato.

Entre seus ligantes especificos está a dietilamidado

ácido Iisergico (LSD: agonista no SNC e antagonista na

periferia). Seus antagonistas específicos são pizolifeno,

melisergida e ciproeptadina.

- Os receptores S-Hl;estão presentes no sistema nervoso

periférico, especialmente em neurônios aferentes

nociceplivos e neurônios entericos, bem como no

SNC. Os efeitos são excitatólios, mediados por canais

iõnicos acopladosao receptor. Um agonista especlñco

é a 2-metil-5-HT. Os antagonistas especificos incluem

ondansetrona e tropisetrona. Os antagonistas são

utilizadosprincipalmente como fármacosantiemáticos,

- Os

- Os

- Os

- Os

mas podem também atuar como ansiollticos.

receptores 5-HT¡ localizam-se principalmente

no sistema nervoso entérico (bem como no SNC).

Os efeitos excitatórios são promovidos atraves da

estimulação da adenililciclase, causando aumentoda

motilidadegastrintestinal. Entre os agonistas especificos

está a metodopramida (empregada para estimular o

esvaziamento gástrico).

receptores 5-HT5(umsubtipo no homem) situarn-se no

SNC. Pouco se conhece sobre sua função no organismo

humano.

receptores 5-HT, estão presentes no SNC e em

leucócitos. Pouco se conhece sobre sua função no

organismo humano.

receptores 5-HT, são encontrados no SNC e no trato

gaslrintestinal. POUCO se conhece sobre sua função no

organismo humano.

distúrbios gasta-intestinais (Cap. 29). A metoclopranúda

atua dessa forma, alem de bloquear receptores

dopaminérgícos. Fármacos semelhantes, porém mais

seletivos, como cisaprida e tegasemde, foram

introduzidos para

o tratamento da síndrome do intestino

initável, mas acabaram sendo retirados por seus efeitos

colaterais cardiovasculares.

A S-HT e também um importante neurotransmíssorno SNC,

sendo que xrários fármacos antipsicótjcos e antidepressivos

importantes exercem seus efeitos por ação nessas vias (Caps.

38, 4x5 e 46). O LSD é um agonista de receptores de S-HT

relativamente não seletivo ou agonista parcial, que atua ao

nível central como um potente alucinógeno (Cap. 47)-

ALCALOIDES DO ERGOT

Os alcaloides do ergot constituem um grupo

de fármacos de

difícilclassificação,que vem preocupando os farmacologistas

há mais de 1 século. Muitos deles atuam em receptores de

S-HI',porém de modo não seletivo, promovendo ações complexas

e diversas.

T O ergotcontém muitas

198

antagonistas S-HT¡ são empregados no controle dos

sintomas de tumores carcinoides.

Antagonistas de receptor S-HT; (p. ex., dolasetrona,

graniseüona, ondanseuona, palonoseuona,

fmpiselzrona) são utilizadoscomo fármacosantieméticos

(Caps. 29 e 55), particularmente no controle das náuseas

e vômitos graires que

ocorrem em diversas formas de

quimioterapia antineoplásica.

Agonistas de receptor 5-HT4, que

peristálticacoordenada (conhecida como "ação

procure-tica") podem ser empregados no tratamento de

estimulam a atividade

S-HIDROXITRIPTAMINAE A FARMACOL

5-H1'

Ações em receptores

u-Adrenérglcos

Doparnlna

Usos prhclpals

Anlagonisla¡

agcnista parcial

IS-HT.)

Antagonista

(outros sitios)

Antagcnislal

agonista parcial

(S-HT.)

#antagonistafraco!

agonisla parcial

(541%)

Inativo

Agonista parcial

(vasos sanguíneos)

;antagonista

Antagonista fraco¡

agonista parcial

Antagonisla iram

Inativo

contração ++

Enxaqueca

(amplunenlse

obsoleto)

Enxaqueca

(amplamente

obsoleto)

Prevenção de

hemorragia

pós-parto (Cap. 34)

Doença de

Parkinson(Cap. 39)

Distúrbios

endócriros (Cap. 3D)

Slnclomecarcinoide

Enxaqueca

(pmfllxia)

doençavascular

periférica e gravidez)

Causa émese menos

intensa do que a

ergciamna

Fibrose retroperibneal

e mediastini

Emese

5-HT, embora alguns efeitos possam ser produzidos através

de outros mecanismos. Todos os alcaloides estimulam a musculatura

lisa, e alguns são relativamente seletivos para

músculo liso vascular, enquanto o

outros atuam principalmente

no útero- A ergotamina e a di-hidroergotamina são, respectivamente,

um agonista parcial e um antagonista em receptores

u-adrertérgicos. A bromocriptina atua como agonista em

receptores de dopamina, em particular no SNC (Cap. 38),

enquanto a metisergida é antagonista em receptores S-HTL.,

As principais ações farmacologicase usos desses fármacos

são resumidos na Tabela 152. Como seria de esperar de fármacos

com tantas ações, seus efeitos fisiológicos são complexos

e pouco compreendidos. A ergotamina, a di-hídroergotamina

e a metisergida são discutidas neste capítulo; os

Capítulos 32, 34 e 39 trazem mais informações sobre a

ergometriita e a bromoaiplzina.

Efeitos vasculares. Quando injetada em animal anestesiado,

a ergotamina ativa receptores u-adrmérgicoscausando

xrasoconstzrição e elevação sustentada da pressão arterial. Ao

mesmo tempo, a ergotanrma reverte o efeito pressor da epinefrina

(adrenalina,-Cap. 14). O efeito vasoconstritor da ergotamina

é responsável pela gangrenaperiféricado Fogo de Santo

Antônio, e provavelmentetambémpor algunsefeitos do ergot

sobre o SNC. O efeito vasoconstritor da metisergida e da dihidroergotamina

é muito mais modesto. A metisergida é um

potente antagonista S-HTM, ao passo que a ergotamina e a

di-hidroergotamma atuam seletivamente sobre receptores

5-HT1. Apesar de geralmente serem classificadascomo antagonistas,

apresentam uma atividade agonista parcial em alguns

tecidos, fato que pode estar implicado em sua atividade no

tratamento de crises de enxaqueca (ver adiante).

Usos clínicos. O único uso da ergotamina consiste no

tratamento de crises de enxaqueca refratáriasaos analgésicos

comuns (ver adiante). A metisergida é ocasionalmente utilizadana

profilaxiada enxaqueca, mas seu principal uso é no

tratamento sintomático de tumores carcínoides (ver adiante).

Todos esses fármacospodem ser administrados por via oral

ou injetável.

Efeitos adversos. A ergotanúna com frequência provoca

náusea e vômitos, devendo ser evitada por pacientes com

doençavascularperiférica,devido ã sua ação vasoconstritora_

A metisergida também produz náusea e vômitos, mas seu

efeito colateral mais serio, que limita consideravelmentesua

utilidadeclinica, é fibroseretroperitoneale mediastínica,com

consequente comprometimentoda função de trato gastrintestinal,

rins, coração e pulmões. O mecanismo desse efeito é

desconhecido, sendo contudo notável a ocorrência de reações

fibrúticas similares na síndrome carcinoide (ver adiante), em

que são detectados altos niveis circulantes de S-HT.

:uxneuzcn E ourrurs conmçóss

CLÍNICAS com ENVOLVIMENTO DA s-Hr

Nesta seção discutem-se três situações nas quais as ações

periféricas da 5-HT são consideradas importantes

-

crrxrzqueca,

síndrome rarcfrroíde e hipertensão pulmonar. O uso de

antagonistas de receptores S-HT; no tratamento da êmese

induzida por fármacos é discutido no Capítulo 29. A modulação

da transmissão mediada pela S-HT no SNC constitui

um importante mecanismo de ação de fármacos antidepressivos

e antipsicóticos (Caps. 38, 43 e 46).

ENXAQUECA rs FÁRMACOS

ANTIENXAQUECA

A enxaqueca” é uma condição comum e debilitante, que

afeta 10%-15% da população. Embora suas causas sejam

pouco conhecidas,fatores genéticos e ambientaisparecem

importantes. Uma crise de ser

enxaqueca "de livro” consiste em

'Em inglês, migraine, palavra que parece ser dc origem francesa e

provavelmente é unu corruptela de Frontier-anixi, que é o nome da

doença cm latim.

*Nota da Revisão Cientifica: No Brasil, a enxaqueca também é

denominada mignírrca. Já o termo ?iemfcrãnia e reservado para

tipo um

de enxaqueca unilateral O conceito dc cuxmruccn é comum em

português e espanhol (jaqueta). 199

200

um distúrbiovisual

S-HIDROXITRIPTAMINAE A FARMACOl

MECANISMOS PERIFÉRICOS

Dilataçãode vasos

extracerebrais

Liberaçãode mediadores

(prostaglandinas.cininas etc-)

Agonlstas Q

5'HT1enII

Sensibilizaçãode/

terminações nervosas

sensitivas

Agonlstas

5'HT1a›ur

Liberaçãode

/ neurcpeptídeos

Neuroinflamação

(CGRP, SP)

a

Disparos de

nervos sensitivos

MECANISMOS CENTRAIS

Agonlstas ã

Sensibilização

central dadorm

Depressão

alastrante

,_,.,..---"*

_

Flg. 15.3 Patogênese proposta para a enxaqueca. O evento iniciador é incerto, contudo pode ser uma descarga neuronal anormal

detenninada por distúrbios emocionais ou bioqulmicos. A consequência disso é a 'depressão alaslrante”, que provc a aura e também pode levar à

sensibilizaçãode vias de dor centrais. Na enxaque sem aura, o evento primário é a estimulação (de causa desconhecida) das terminações nervosas

nociceptivas localizadas em vasos menlngeos, o que conduz ao ciclo de inflamaçãoneurogénica representado na parte superior do diagrama. 5-HT_.

S-hidroxitriptamina;CGRP, peptldeo relacionadocom o gene da calcitonina [caroítonin gene-related peplide); NO, óxido nltrico; AINEs, fármacos

anti-intlamatóriosnão esteroidais; SP, substancia P.

_

O

0 Analgésicos comuns (p. ex., aspirina, paracetamol; Cap.

26) com ou sem metoclopramlda (Cap. 29) para acelerar a

absorção.

0 Ergotamlna (agonista parcial do receptor 5-HT1ol.

o Sumatrtptano, zolmltrlptano (agonistas S-HTm).

Profilaxia

o Antagcnistas B-adrenérgicos (p. ex., propranotol.

metoprolol; Cap. 14).

o Plzotlfeno (antagonista do receptor 5-HTg).

o Outros antagonistas de receptor 5-HT,:

ctpmeptedlna:também apresenta

- efeitos

anti-histamínicos

metlserglda:

- raramente utilizada,dado o risco de tibmee

retroperitoneal.

0 antidepressivos triclclicos (p. ex., amlulptlllna; Cap. 46).

0 Clonldlna, um agonista [Ig-BÓTBDÓÍQÍOD(Cap. 14).

- Antagonistas da cálcio (p. ex., di-hidropiridinas,verapamll;

Cap. 21): esses fánnacoscausam cefaleia, entre outros

efeitos colaterais. Todavia, paradoxalmente, podem reduzir

a frequên das crises enxaquecosas.

FÁRMACOS ANTIENXAQU ECA

Os principais fármacosatualmente utilizadosno tratamento

da enxaqueca são resumidos na Tabela 15.3, e os sítios de

ação propostos constam na Figura 15.3- É importante distinguir

os fármacos empregados tcrxsrpeuticmncnte para tratar

crises agudas de enxaqueca (convenientespara casos em que

as criem são pouco frequentes) daquela utilizadosem profilaxia.

Com exceção dos antagonistas do receptor 5-HTz, os

fármacosutilizadospara profilaxiaconstituem urna rniscelánea,

de modo que seus mecanismos de ação são mal compreendidos.

Atualmente, os triptanos são os agentes mais importantes

empregados no tratamento das crises agudas. Esses fármacos

são agonistas 5-HT1 e são em geral classificadoscomo agonia»-

tas S-HTHmD, em grande parte devido à dificuldade para

distinguir as ações nessa dois receptores. Por outro lado,

agonistas seletivos com alta añnidade pelo subtipo 5-HT1D

mostraram-se clinicamente desapontadores, dependo contra

sua participação. O receptor S-HTW,clonado recentemente,

parece ligar-se ao sumatriptano com alta afinidade (Agosti,

2007),sendo que tal constatação aponta outro alvo em potencial.

Esse achado é significativo, pois uma das desvantagens

da terapia com triptanos sempre foi a vasoconstrição pmduzjda

em outros leitos vasculares perifericos,entre os quais

o coração. Se for comprovado que fármacos atuantes sobre

os receptores S-HT": apresentam propriedades antíenxaqueca,

essa descoberta poderá ser umútilfilãopara a Quimica

Farmacêuticadesenvolver.

201

IADORES QUÍMICOS

Fármeco(s)

Mecanismo de ação

Efeitos colaterais

Aspectos

farmacocinéüoos

Observações

Sumatriptano

Almotriptano

Eletriptano

Frovatrirtano

Naratriptano

Rizatriptano

Zolmitriptano

Ergotamina

Agonista de receptor

“marrom

\rhsoconstritor em grandes

artérias. 'Iribe a transmissão

nervosa trigeminal

Idem ao sumatriptano;

apresentam outras ações

no SNC

Agonista parcial do receptor

s-HT.; também afeta

receptores a-adrenérgicos

Vasoconstritor

Bloqueio a transmissão

nervosa trigeminal

Antagonistalagonista parcial

do receptor 5-HT¡

antagonista do receptor

S-HT¡

Também é antagonista da

histamina

antagonista do receptor

S-HT,

Tantrém trloqueia receptores

da tistanina e can de Ca**

Antagonistas p-adrenérgicos

Metranisrncs do efeito

antienxaqueca incertos

Vasoconstrição

coronária, anitmias

Menos efeitos colaterais

do que com

sumatiptano

Vasoconst-igáo

periférica, incluindo

vasos coronarios

Náuseas e vómitos

Contra¡ o útero,

podendo usar danos

ao feto

Náuseas, vômitos,

diarreia

Fibrose retroperitoneal

ou mediastinica (rara,

porém greve)

Ganho de peso. efeitos

colaterais

antimusoartnicos

Sedaào, ganho de peso

Fadiga, bronooconsuição

Absorgão precária

quando administrado por

via oral, com

consequente resposta

retardada

Pode ser administrado

por via subcutânea

Não atravessa a

barreira

trematoenoefálica

Meia-viriaplnáica:

1,5 h

Biodisponibilidadee

duração da ação

melhoradas

capazes de atravessar

a barrei-a

hernatoencefálica

Absorçãoprecária

Pode ser admiristrado

como supositório, por

inalação etc.

Duração da ação:

12-24 h

Uso oral

Uso oral

Uso oral

Eficaz em 40% das

crises de enxaqueca

Contraindicado em

casos de doença

coronariana

Similares ao

sumatriptano. contudo

apresentam melhor

fannacooinetioae

efeitos colaterais

cardíacos reduzidos

Eficaz, porem o uso é

limitado pelos efeitos

colaterais

Eficaz, porém

raramente utiizada

devido aos efeitos

colaterais e toxicidade

insidiosa

Raramente utilizada

Eñzes e amplamente

utilizados no tratamento

da enxaque

'Ouros lannaocs empregados no tratamento agudo da enxaqueca ão AINEs ou fármacossugestoes opioidas (Caps. 41 a 46). Outros fármacosutilizadosrn proñlaxia da

enxaqueca são os bloqueadoras de carais de calcio (p. ex., nifedipino, Cap. 22), antidepressivos (p. ex., amitriptina, Cap. 4B), anliepiépticos,como topiramalo e vahroalu de

sódio (Cap. 44] e o anli-iiaertenàvodonidin (Cap- 14). A eñcacia dessas agentes e linitada.

202

SÍNDROME CARCINOIDE

A sindrome carcinoide (Ver Creutzfeld S: Stockmarm,1987) é

um distúrbio raro associado a tumores malignos de células

enterocromañns, que usualmente surgem

no intestino delgado

e emitem metástasespara o fígado. Esses tumores secretam

uma variedade de mediadores bioquinticos: a 5-HT é a

mais importante, mas também são produzidos neuropeptídeos

como a substância P (Cap. 19) e outros agentes como

prostaglandirtas e bradicinina (Cap. 17). A liberação dessas

substânciasna emulação sanguínea resulta na manifestação

de diversos sintomas desagradáveis, tais como rubor, diarreia,

broncocoitstrição e hipotensão, que podem provocar

tontura ou desmaios. Ocorre também estenose fibrótica das

valvas cardíacas, que pode causar insuficiência cardíaca. A

:estenose valvar é cor-relata ã fibroseretroperitoneal e a fibrose

mediastínica, que constituem efeitos adversos da metisergida

(Ver anteriormmte) e parecem estar relacionadoscom superprodução

de 5-HT.

A síndrome é facilmentediagnosticadapela determinação

da eliminação urinária de IiIAA, que é o principal metabólito

da 5-HT. Mesmo durante os períodos em que o tumor está

assintomátíco, os antagonistas S-HTZ,como a ciproeptadiira,

são eficientes no controle de alguns sintomas da síndrome

carcinoide. Uma estrategia terapêutica complementarconsiste

em utilizaroclreotida (um análogo da somatostatzina de ação

prolongada), que suprime a secreção hormonal de células

neuroendócrinas,incluindo as células carcinoides (Cap. 32).

S-HIDROXITRIPTAMINAE A FARMACOl

HIPERTENSÃOPULMONAR

A hipertensão pulmonar (ver também Cap. 27) é uma doença

extremamentegrave, caracterizada pelo progressivo remodelamento

da árvore vascular pulmonar. Essa condição leva

inevitavelmentea aumentoda pressão arterial pulmonar que,

se não tratado (sendo esse tratamento difícil),acarreta insuficiência

cardíaca direita e morte. A participação da 5-HT

nessa patologia foi sugerida a partir da constatação de que

ao menos uma das formas dessa condição é precipitada pelo

uso de inibidores do apetite (p. ex., dexfenfluramina),que

antigamente eram bastante prescritos como auxiliares de

"perda depao" ou "emagrecimento".Esses fármacosaparentemente

bloqueavam o SERT. Como a 5-HT promove crescimento

e proliferação de células da musculatura lisa arterial

pulmonar, além de produzir efeito de vasoconstrição nesse

leito vascular, sua participação na hipertmsão pulmonar foi

considerada uma hipótese razoável.

Entretanto, desde que foi debatida pela primeira vez, a

hipotese foi revogada em facedos dados aparentementeconflitantes,

renasceu à luz de fatos emergentes relacionados

com os polimorfismos do SERT, e sua ênfase sofreu várias

modificações importantes. O ponto de partida reside no fato

de a hipertensão pulmonaraindaser consideradauma doença

em que a 5-HT exerce papel importante, e que portanto pode

tornar-se alvo para o desenvolvimento de novos fármacos.O

leitor interessado deve consultar o trabalho de MacLean

(2007) para um apanhado acmsível sobre a atual linha de

pensamento nessa área, bem como o Capítulo 27, onde esse

tópico também é discutido.

nsrsnencus e LEITURAADICIONAL

S-Hidroxilriptanúna

Agosti, RM., 2007. SI-ITH- and 5HT,-receptor agonists for the treatment

of


Purinas


Neste capitulo descreve-se o papel dos nucleosídeos

e nucleatideos de purinas como mediadores químicos

que desempenham uma ampla gama de funções.

Discutem-se os mecanismos responsáveis por

sua síntese e liberação, assim como os diversos

receptores sobre os quais atuam, além dos fúm1acos

que afetam a sinalização purinérgica.

INTRODUÇÃO

Os nucleosídeos (especialmente a adenosina) e os nucleotídeos

(especialmente ADP e ATP) já devem ser familiares

devido ao seu importante papel na síntese de DNA]RNA e

metabolismo energético, mas pode ser surpreendente saber

que eles também produzem uma diversidade de efeitos farmacológicos

não relacionados. O interesse nase campo

provavelmente teve inicio com a observação, em IQQ, de

que a adenosina injetada em animais anestesiados causava

bradicardia, hipotensão, 'vasodilataçãoe inibiçãodos movimentos

intestinais. Desde então, tornou-se claro que as

purinas participam de diversos mecanismos fisiológicos de

controle, incluindo a regulação do fluxo coronariano e da

função miocardica (Caps. 21 e 22),agregação plaquetária e

respostas imunológicas (Caps. 17 e 24), assim como na neuroiransmissão

tanto no sistema nervoso central quanto no

periférico (Caps. 12 e 38).

Existe, assim, aumentono interesse na farmacologiadas

purinas e no papel potencial dos agentes purinérgicos no

izratamentoda dor e de diversos distúrbios,particularmente

os de origem trombótica e respiratória. Somente agora

começa a revelar-se a total complexidade do controle dos

sistemas purinérgicos e sua importânciaem diversos mecanismosfisiopatológicos;além

disso, está em seus primórdios

a compreensão da relevânciaterapêutica dos diversos subtipos

de receptoresÍ Apesar de não existirem dúvidas de que

os fármacosque afetam esses sistemas ganharão importância

cada vez maior, pelo fato de o panorama geral ainda estar

impreciso focaremos nossa discussão em apenas algumas

áreas promissoras.

A Figura 16.1 resume os mecanismos pelos quais as

purinas são liberadase interconvertidas, além dos principais

tipos de reoeptora onde elas atuam_

::centenas PURINÉIIGICOS

As purinas exercem seus efeitos biológicospor meio de ires

famíliasde receptores. A Tabela16.1 lista os receptores e traz

um resumo do que se sabe a respeito de seus sistemas de

sinalização, seus ligantes endógenos e antagonistas de interesse

farmacológico.Entretanto, deve ser observado que

familia dos receptores purinérgicos a

está em crescimento e

sua farmacologiapode trazer certa confusão. Isso ocorre em

parte porque os nucleotídeos são rapidamente degradados

por ectoenzimas e também existem evidências de interconversão

pela troca de fosfato. Assim, é possível visualizar

uma situação em que o ATP pode produzir efeitos em todas

as três subclasses de receptores, dependendo da extensão de

sua hidrólise enzimática.

Os três principais tipos de receptores de purinas são:

1. Ramptores de adenosina (A1, AW A15 E A3), antêríüfmelíte

conhecidos como reieptores P,, são receptores acoplados

à proteina G que regulam o AMPc.

2- Reteptores mefabotrópicos PZY (EQYLN) são receptorü

acoplados a proteína G que utilizamtanto ativação pelo

AMPc quanto pela fosfolipase C como seu sistema de

sinalização (Cap. 3). Eles respondem a diversos

nucleotídeos de adenina, e em geral preferem ATP em

relação ao ADP ou AMP.

3. Receptores ionotrápítvs P2X (PZXM) são canais catiônicos

muliimérícos regulados por ATP.

Os subtipos de cada família podem ser distinguidos com

sua seleti-

base em sua atrutura molecular, assim como por

vidade por agonistase antagonistas. A seletividade por antagonistas

em geral tem sido determinada pelo uso de grupos

de compostos experimentais com graus variados de seletividade

pelo receptor, o que não será nosso foco neste capítulo.

O grupo PZY é particularmente problemático: diversos

receptores foram clonados com base na homologia com

outros membros da familia, mas seus ligantes ainda precisam

ser identificados(em outras palavras, eles encontram-se

na situação de "receptores órfãos") Além disso, alguns

membros dessa família também reconhecem pirimidinas,

tais como UTP e UDP, assim como as purinas, e algumas

vezes são classificadoscomo piñmidinomptores.Pouco se sabe

a respeito do papel das pirimidinasna sinalização celular.

Com exceção dos antagonistas P213¡ plaquetários, tais

como o clopidogrel, existem poucos agentes terapêuticos que

atuamnessa receptores; assim, nossa discussão ficarárestrita

a alguns aspectos proeminentes e mtenessantes. A lista de

artigos sugeridos para leitura fornece mais informações.

ADENOSINA COMO MEDIADOR

Sendo a mais simples das purinas, a adenosina é encontrada

em líquidos biológicos por todo o organismo. Ela é encontrada

livre no citosol de todas as células e é transportada

para dentro e para fora principalmente por um transportador

de membrana.Pouco se sabea respeito do controle desse

processo, :ruas as concentrações extracelulares são geralmente

bem baixas quando comparadas aos niveis intracelulares.

A adenosina nos tecidos vem em parte desta fonte

intracelular e em parte a partir da hidrólise extracelular do

ATP ou ADP liberados (Fig- 16.1).

Virtualmente, todas as células expressam

um ou mais

receptores do tipo A; consequentemente, a adenosinaproduz

muitos efeitos farmacológicos,tanto no SNC quando na periferia.

Com base em sua capacidadede

204

'De fato, recentemente foi lançada uma revista cientifica, a

Pu-r-fnmgic Sígnaling,dedicada exclusivamente a esses aspectos_

x

\ÀY

ATP:b ADP:b AMPí›Adenosina

ransportador

de adenosina

Conversões

extracelularee

Receptores

_

Fig. 1e.1

Purinas como mediadores. O ATP (e. nas plaquetas, o ADP) é armazenadoem vesículas e liberado por exooitose. Ele também

está presente no citosol das células, de onde grande quantidade pode ser linerada após lesão celular A adenosina está presente no citosol de todas as

células e é pturedo e liberado por meio de um transportador de membrana especifico- Quando liberados, o ATP e o ADP são rapidamente convertidos

em adenosina pela ação de nudeotidases teciduais.

6

o Aadenosrha atua por meio de receptores AhAmAmeA.,

acopladosà proteina G, vinculados a inbiçãoou estimulado

da adenililcictase. Os receptores de adenosina são

bloqueados por metilxantinastais como a teottllna.

- A

adenosira afeta muitas celulas e tecidos, incluindo

a musarlatura lisa e celulas nervosas. Ela não é um

transmissorconvencional,mas pode ser importante como

um honnonio local e “modulador homeostátioo".

- Sítios de ação importantes incluem o coração e os

pulmões. A adenoeina possui sao muito curta, sendo às

vezes utilidaem função de seus efeitos antiarrftnicos.

o 0 ADPatua por meio da familia de receptores

'metabotropicos' acopladosà proteina G, P2Y,...Esses

receptores vhcuIam-se e AMPc ou PLC|3.

Importantes

- sitios de ação incluem as plaquetas, onde o

ADP liberadoa parti dos grânulos promove sua agregação

por atuar sobre o receptor PY., Esse efeito é

antagonizadopelo fármacoclopldogral.

0 O ATP é armazenadoem vesículas e liberado por exocitose.

0 ATP citoplasmáticopode ser Iberado quando ocorre tesao

celular. Ele também funciona como um mediador

intracelular, inibindoa abertura de canais de potássio de

membrana.

- 0

- A

-

Importantes

- 0

ATP pode atuar por meio de receptores P2Y ou PZX, os

quais são nais ibnicos controlados por ligantes.

suramina bloqueia as ações do ATP na maior parte dos

receptores.

locais de ação do ATP incluem o SNC. vias

periféricase centrais e células inflamatóri.

ATP liberadoé rapidamente convertido em ADPe

adenosina, que podem atuar em outros receptores

purinérgicos.

no controle do fluxo sanguíneo e (por meio de efeitos nos

corpos carotídeos) na respiração, ajustando-os as necessidades

metabólicas dos tecidos.

ADENOSINA E O SISTEMA

CARDIOVASCULAR

A adenosina inibe a condução cardíaca e parece que todos

os seus quatro receptores estão envolvidos nesse efeito. Por

causa disso, a adenosina em si pode ser' utilizadacomo um

fármaco, sendo administrada na forma de injeção intravenosa

em bolas para interromper a taquicardia supraventricular

(Cap. 21). Nesse caso, seu uso é mais segum do que

alternativascomo os antagonistas B-adrenérgicos ou o verapanúl,por

causade sua curta duração da ação: ela e destruída

ou capturada em poucos segundos após a administração

intravenosa. Foram descobertos anãlogos de duração mais

prolongada que também mostram maior seletividade pelo

receptor. A receptor-a de adenosina é bloqueada (e assim sua

ação é prolongada) pelo dipiridamol, um fármaco vaso-dilatador

e antiplaquetário (Cap. 24).

ADENOSINA E ASMA

Os receptores de adenosina podem ser encontrados em

todos os tipos celulares envolvidos na asma, e sua farmaco- 205

Classe

Aooplado à proteína G (Gg.)

Dimiiui AMPo

Aooplado à proteina G (GJ

Aumenta AMPo

Aooplado à pioteína G (G4

Aumenta AMPc

Aooplado à proteina G (Gg.)

Diminui AMPc

Aooplado à proteina G

(pricipalmente G3,)

Ativa PLCB, mobiizaCa**

Algumas vezes altera AMPc

Aooplado à pioteína G

(primipalmenhe (à.)

Reduz AMPc

Pzx 'ionotrópioo' Canais iónioos, controlados pelo ATP

receptor, seletivos para cátions

Principais ltgantes endógenoa

Adenosina(alta afinidade)

Ade-maine (alta añnidade)

Adenosina (baixa añnidade)

Adenosina(ba afinidade)

ATP (antagonista ou gonista parcial)

Adenina, UTP e ATP

ATP (antagonista) e UTP

UDP -

ATP > ADP

ADP

Observações

Cafeína, teoñlina

(antagonistas)

Cafeína, teotiina

(antagonistas)

Teoiiina (antagonista)

Teoñlina (antagonista)

Suramina (antagonista)


Pirimidinocepmr


Receptor de ADP em

plaquetas

Clopidigrel, prasugnal e

liolopidine (arttagonistas

potentes)

ADP -

UDP-gioose

Pirimidinooeptor


'Estão listados somente receptores funcionarIlumanos. Os números atraentes nas sequencia: indicam cpa apos¡ da essas receptores tiram sido dOIBÓDS, seus ¡ganles

and: rio foram iduriiicados. Uma fanilia da naoaphras rshámados :pa liga AMPc aotiaoalula (um.) lui omiida, já que pouco sa :aba a respeito da sua bioioy.

206

logia geral é complexa. Entretanto, por sua ação através do

receptor A1, a adenosina promove a liberaçãode mediadores

dos rnastócitos e causa aumentoda secreção de muco, broncoconstrição

e ativação leucodtária. As metilxantinas, especialmente

os análogos da teoñlina (Cap. 27), são antagonistas

de receptores da adenosina. A teofilinatem sido utilizada

no tratamento da asma, e parte de sua atividade bertéfíca

pode ser atribuída ao seu antagonismo do receptor A1;

entretanto, as metilxantinas também aumentam o AMPc

pela inibiçãoda fosfodiesterase, o que contribui para as suas

ações farmacológicasindependentemente do antagonismo

do receptor de adenosina. Postula-se que determinados derivados

de teofilinaapresentem maior seletividadepara receptores

de adenosina quando em relação ã fosfodiesterase.

Diferentemente do receptor A1, a ativação do subtipo AU_

exerce um expressivo efeito protetor e anti-inflamatório.

A ativação do receptor A1¡ também promoveliberaçãode

mediadores dos mastócitos,enquanto o papel do receptor A3

ainda não foi totalmente elucidado. Atualmente, sugere-se

que um antagonista dos receptores A¡ e A1¡ ou um agonista

dos receptores AL., representariam um avanço terapêutico

signiñcatzivo (Brown et nl., 2008).

ADENOSINA NO SNC

Atuando por meio dos receptores A¡ e AM, a adenosina

possui efeito inibitório sobre muitos neurônios no SNC; a

ütimulação experimentada após o consumo de metilxantinas

como a cafeína (Cap. 47) ocorre em parte como resultado

do bloqueio desses receptores.

ADP COMO MEDIADOR

O ADP é em geral armazenado em vesículas nas células.

Quando liberado,ele exerce seus efeitos biológicospredominantemente

por meio de receptores da familiaP2Y.

ADP E PLAQUEIAS

As vesículas seen-etárias das plaquetas sanguíneas armazenam

tanto ATP quanto ADPem altas concentrações, liberando-os

quando as plaquetas são ativadas (Caps. 23 e 24). Um

dos muitos efeitos do ADP é promover a agregação plaquetaria,

de modo que esse sistema fornece umfeedbackpositivo

-

um mecanismo importante para o controle desse processo.

O receptor envolvido é o PZYÚ_ O clopidogrel, o prasug-rel

e o agente mais antigo, a ticlopidiita (não disponível

no Reino Unidoy* são antagonistas de receptores P213¡ e

exercem seus efeitos antiagregantes por meio desse mecanismo

(Cap- 24).

"Nota da Revisão Científica: Mas disponível (trárias preparações

farmacêuticas)no Brasil.

ATP COMO MEDIADOR

O ATP exerce sua ação principalmente por meio de receptores

PZX. O domínio extracelular desses receptores multimericos

pode ligar três moléculas de ATP. Quando ativado,

o receptor controla a abertura dos canais iónicos cátion-seletivos

que disparam o avanço da sinalização imracelular. As

outras ações do ATP em mamíferos são mediadas pelos

receptores P2Y. A suramina (um fármacodesenvolvido para

o tratamento de infecções por tripanossomas) e um cornposto

experimental PPADS antagonizam o ATP e possuem

atividade inibitória de amplo espectro na maior parte dos

receptores PIX e P2Y. O ATP está presente em todas as

células em concentrações milimolarese é liberado,de forma

independente de exocitose, no caso de dano celular

SEÇÃO 2


Hormônios locais: citocinas,

lipídeos biologicamenteativos,

aminas e peptídeos

208


No Capítulo 6 discutimos a ação das células na defesa

do hospedeiro e fizemos referência ao papel fundamental

desempenhado por mensageiros químicos

solúveis na resposta inflamatória. Neste capitulo,

fazemos um estudo minucioso sobre esses mediadores,

assim como de outros que, mesmo tendo um papel

fisiológico nonnal, quando necessario são recrutados

pelo mecanismo de defesa do hospedeiro. As exceções

são as citocinas e as quimiocinas que, em regra geral,

têm importância principalmente na inflamação e na

imunidade. Muitos dos mediadores descritos aqui são

alvos importantes para cl ação de fármacos anti-inflamatórios

e outros.

INTRODUÇÃO

Um "mediador" e funcionalmentedefinido como uma substância

que preenche um conjunto de critérios, geralmente

baseados no modelo originahnmte sugerido por Sir Henry

Dale em 1993. Uma versão modificada, mais aplicável ao

campo atualmente, foi considerada por Dale 8: Foreman

(1994). Eles definiram um "mediadof como uma substância

que preenche certos tzritérios, incluindoos seguintes:

c Ao aplicar a substância,ela deve produzir o efeito em

questão e os receptores devem estar presentes no local.

o A via de síntese deve estar presente e a substância deve

c

ser gerada localmente.

Deve haver um mecanismo para o término de seus

efeitos.

c Havendo interferência em sua síntese, liberaçãoou no

término de ação, a reação fisiológica deve modiiicar-se

em conformidade com a alteração.

Os principais mediadores da inflamação serão descritos a

seguir, começandocom as citocinas.

CITOCINAS

"Citocina" é um termo funcionalmentegenérico que é aplicado

a mediadores proteicos ou polipeptídicos siratetizados

e liberados por células do sistema imunológico durante a

inflamação. Eles são ea-ctzremarrlente importantes para a

coordenação geral da resposta iraflamatória. As citocinas

atuam localmente por mecanismos autócrínos ou perdermos.

Sua síntese é acentuadamentesuprarregulada (upregulzzted)

durante episódios de inflamação e elas geralmente exercem

suas ações em concentrações muito baixas (subnanomolar)-

Na celula-alvo, as citocinas ligam-se a e ativam receptores

&pecíficos de alta afinidade que, na maioria dos casos,

também são suprarregulados durante a inflamação. À

exceção das quimiociuas (ver adiante), que atuam em receptores

acoplados ã proteína G, a maioria das citocinas atua

sobre receptores ligados a quinases, regulando cascatas de

fosforilação que afetam a expressão gênica, como, por

exemplo, a via Jak/stat (Cap. 3).

Além de suas próprias ações diretas sobre as células,

algumas citocinas amplificam a inflamação por indução da

formação de outros mediadores inflamatórios. Algumas

podem induzir receptores para outras citocinas nas suas

celulas-alvo ou podem realizar interaçõü sinérgicas ou

antagônicas com outras citocinas. As citocinas foram comparadas

a uma complexa linguagem de sinalização, em que

a resposta final envolvendouma celula em particular e deter-

:tunada pela intensidade e pelo número das diferentes mensagens

recebidas ao mesmo tempo na superfície celular.

Vários sistemas para classificaçãodas citocinaspodem ser

encontradosna literatura, assim como um grande número de

diagramasilustrandoas complexas redes de citocinas interagindo

umas com as outras e com uma variedade de célulasalvo.

Nenhum sistema de classificaçãofazã complexidade

da biologia das citocinas. A terminologia e a nomenclatura

são desanimadoras,e uma abordagem abrangente desta área

esta além do alcance deste livro- Entretanto, para o propósito

deste capítulo, a Tabela17.1 lista algumas espécies significatzivas

e suas ações biologicasusando um esquema de classificação

muito simplificado. O aficionado por citocinas pode

encontrar outras tabelas de classificação em Ianeway et a1.

(2004), ou utilizandoas páginas da Internet listadas no final

deste capítulo.

Mais de 100 citocinas foram identificadase divididas em

quatro grupos principais, denominados in terleucinrls, ;primincinos,

interferomzs e fatores estimuladores de colônias (estes

últimos discutidos separadamente no Cap. 25).

INTERLEUCINAS

Esta denominação deve-se ao seu papel na sinalizaçãoentre

leucócitos, porém a distinção vem ficando cada vez menos

útilcom o passar do tempo. Consideram-seinterleucinas(IL)

pró-inflamatórias primárias o fator de necrose tumoral

(TNlÉQ-ci, e a IL-'L Na realidade, a IL-1 compreende uma

família de tres citocinas composta de dois agonistas, IL-ílu, e

IL-IB, e

surpreendentemente, um antagonista endogeno do

receptor da IL-1 (IL-ira). Durante a inflamação,macrófagos

e varias outras célulasliberammisturas destas interleucinas,

o que pode iniciar a síntese e a liberação de uma cascata de

citocinas secundárias, entre as quais estão as quimíocinrzs (ver

adiante). Algumas interleucinas são anti-inflamatóriase incluem

o fator transformador de crescimento (TGP, do inglü,

trrznsjmninggrowth.fzctorü-B, IL-4, IL-IO e IL-13. As interleucinas

anti-inflamatóriasinibem a produção de quimiocinas e

podem inibirrespostas conduzidas pelas células T auxiliares

(T-helper) (Th)1, cuja ativação inapropriada está envolvida na

patogênese de várias doenças. Tanto o 'INF-a como a IL-1

constituem importantes alvos para agentes biológicos antiinflamatórios(Cap.

26).

'É protráxrel que o leitor tenha tido a expectativa que a evolução

tivesse gerado mais exemplos de antagonistas cndógenos de

receptores como reguladores fisiológicos, mas com exceção do

lL-lra, eles são somente usados como toxinas direcionados contra

outras espécies.

HORMÕNIOS LOCAIS: CITOCINAS, LIPÍDEOS BIOLOGICAMENTE ATIVOS,

Principal

função

Prhclpats células

geradoras

Prhclpal oélula-alvolaçâo

Comentários

citocinas qre

estimam a

proliferação e

a diferenciação

Monóoitoslmaaófagose

outras células

Céhlas Th1

Célrlas Th2

Céirlas Th2

Monóoitoslmaaófagose

células Th2

Células Th2

Células T, várias

células Th

Macrófagos, células

endoteiais

Maorófagosilinfócritos

Céirlas T, monócitos

Macrófagos, mestócitos e

células NK

Céirles Th1

Diversas

Osso e outras células

Célrlas T

Leuoócitrts

Céhlas Th1 e NK

Estimula a proliferação, a mluração e a

ativação de irrfócitos Th, B e NK: usa

inñameçào, febre

Estimula a proliferação, a mamreção e a

ativação das células T, B e NK

Estimula a proliferação, a maturação das

oélulasTeBeasintesede|gGe|gE

Estimula a proliferação, a maturação das

células B e a síntese de IgA

Estimula a diferenciação das células B.

piasmócitos e secreção de lg

inibe a produção de ritooinas por

mauófagos

Ativa as células B

Estimula as células Th17

Estimula o crescimento de oéltlas

dendriticas e outras cenas pmgenitoras

Quimiolaña de neutrófios

Quimiolaxia de rnonúcitoslcéluiasT

Quimiolexie de macrófagos/linfócitose

síntese de lL-1

Estimula a síntese de IgA pela célula B

Estimula a expressão de citocinas em

marrófagos

Mata células tumorais

Estimula fagocitose e produgâo de NO

em nraorófagos

Mata células tumorais

Quimiolaxia, ativação de eosinótilos

Quimiolearie de células Tlcélrlas

dendriticas

Quimiolaxia de céhrlas T

Quimiolaxia e ativação de outros

leucócitos

inibe a repicagáovia¡ em vários tipos

celulares

inibe a proiferação de células Th2

Estimula a morte de patógenos pelo

marzrófago

Dois subtipos e a

lL-1ra- um

Alvo para fánnacos

anti-intiamatúrios

(Carl 25)

Quiniociia C-X-C

Dois subtipos

Quiniocira C-C

Alvo para fármacos

anti-infiamatórios

(Caim 25)

Quiniociia C-C

Quiniocira C-C

Múuipias espécies

nroleoulares

GM-CSF, fator estimulado: de colôniasda macrúfagce-ganulócihs factor); IFN, interfuuna; lg, irunoglobulina; IL, intertaucina;

MCP, proteina quimicamente de monócitos (monccyte chemoetfradentprofeín); MIP_ proteina inliamalúriade nracrúfagos (meoropirege infiemmetaryprotein); NK, natura¡kñler

(célula); NO, óxido nitnou (niño ainda); RANTES, reglada na ativação, expressa e sentada por celulas T numrais (ragufatedou activationnorma! Toni¡expressed and

sentem; TGF, fatortransfonrradcr de nascimento (frensínnnrhggrowthfactor);Th, T-Jremer(célula); TNF, fator de necrose tumoral [tumour necrosis fada).

209

QUIMIOCINAS

As quimiocinassão definidas como citocinasquimiotárims que

controlam a migração de leucócitos, funcionandocomo coordenadoras

de trafego celular durante reações imunológicase

mflamatórias.Novamente, a nomenclatura (e a classificação)

é confusa, visto que alguns mediadores que não são citocinas

também controlam o movimento dos leucócitos (CSa, LTB#

f-Met-Leu-Phe etc.; Fig. 6.2). Além disso, muitas quimiocinas

apresentam outras ações, como, por exemplo, causam desgranulação

de mastócitos ou promovem angiogênese.

Mais de 40 quimiocinas foram identiñcadas, e

para

aqueles que não são quimiodnologistas profissionais, elas

podem ser convenientemente disiinguidas levando-se em

consideração a configuração dos principais rmíduos de cisteina

em sua cadeia polipeptídíca As quimíocínascom uma

cisteína são conhecidascomo quimíocínas-C.Se existirem dois

resíduos adjacentü,elas são chamadas de quimiocimzs C-C.

Outros membros têm cisteínas separadas por um (quirniocinas

C-X-C) ou três outros rüíduos (

210

HORMÕNIDS LOCAIS: CITOCINAS, LIPÍDEOS BIOLOGICAMENTE ATIVOS,

"reação de hipersensibilidadeimediata”, ver a seguir) era

causada por reações antígeno-anticorpo em um tecido sensíbilizado,e

descobriram que

a histamina mimetizavaestes

efeitos tanto in vitro quanto in. vivo. Estudos posteriores conñrmaram

que a histamina está presente nos tecidos e é liberada

(juntamente com outros mediadores, descritos mais

adiante) durante a anafilaxia.

SÍNTESE E ARMAZENAMENTO DA

HISTAMINA

A histamina e uma amina basica formada a partir da histidina

pela lrístídina descarboxilase.Ela e encontradana maioria

dos tecidos, porem atá presente em altas concentrações no

pulmão e na pele e em concentrações particularmente elevadas

no trato gastrintestinal.Em nível celular, ela e amplamente

encontrada nos mastócitos (aproximadamente0,1-0,2

pmol/célula) e basófilos (0,01 pmol/célula). Além de mastócitos,

a histamina ocorre em "histaminócitos" no estômago

e em neurônios histamirrérgicos no cérebro (Cap. 38).

Nos mastócitos e nos basófilos, a histamina é localizadaem

g-rãnulos intracelulares, num complexo com uma proteína

ácida e uma heparina de alto peso molecular, denominada

macro-heprrrinrz.

LIBERAÇÃO DE HISTAMINA

A histamina é liberadados mastócitospor exocitose durante

reações inflamatóriasou alérgicas. Os estímulosincluemC3a

e C5a que interagem com receptores de superfície específicos,

e combinação de antígenos com anticorpos imunoglobulina

(Ig)E fixados as células. Assim como em vários processos

secretores (Cap. 4), a liberaçãode histamina é iniciada

por uma elevação da [Ca1*] citosólica_ Vários fármacos

basicos, como a marfim e a tubocurarina,liberamhistamina

através de uma ação não relacionadaa receptores. Os agents

que aumentam a formação de AMIPc (p. ex., agonistas de

receptores B-adrenergícos; Cap. 14) inibem a secreção de

histamina. A reposição da histamina secretada pelos mastócitos

ou por basótilos é um processo lento, que pode levar

dias ou semanas, enquanto a renovação da histamina nos

histaminócitos gástricos e muito rápida. A histamina e metabolizada

pela histaminase, pela enzima de metilação imidnzol-N-metiltrarrsferase,ou

por ambas.

RECEPTORES DE HISTAMINA

A histamina atua em receptores acoplados ã proteina G, dos

quais foram identificados quatro tipos principais; todos

estão associados a resposta inflamatória(para revisão, ver

Gutzmer et el., 2005). Os antagonistas seletivos dos receptores

H1, H¡ e H¡ incluem mepirantina, cimetidina e tioperamida,

respectivamente. Os agonistas seletivos para os receptcres

H¡ e H; são, respectivamente, dimaprit e (R)-metilhistamina.

Os antagonistas dos receptores H1 da histamina

são os principais anti-histamínicosutilizadosno tratamento

da inflamação (sobretudo na rinite)- Outros usos clínicos

para os antagonistas dos subtipos podem ser encontrados

nos Capítulos 27, 36 e 47. Ate o momento da produção

deste livro, a farmacologiados receptores H4 está menos

avançada.

AÇÕES

Efeitos sobre o músculo liso. Atuando em receptores H1, a

histamina estimula a contração do músculo liso do íleo, dos

brônquios, dos bronquíolos e do útero. O efeito sobre o íleo

não é tão pronunciado em humanos quanto na cobaia (este

tecido permanece sendo a base padrão para o preparo do

bioensaio da histamina). A histamina reduz o fluxo de ar na

primeira fase da asma brônquica (Cap. 27 e Fig. 27.3).

Efeitos cardiovasculares. A histamina causa dilatação

dos vasos sanguíneos em humanos através da sua ação sobre

os receptores H1; em alguns leitos vasculares o efeito é parcialmente

dependente do endotélio. Ela também aumenta a

frequência e o debito cardíaco atraves de sua ação sobre os

receptores H¡ cardíacos.

secreçãogástrica. A histamina estimula a secreção de acido

gástrico através da sua ação sobre receptores H1. Em termos

clínicos, esta é a ação mais importante da histamina, uma vez

que ela está relacionadaã patogênese da úlcera péptica. Essa

ação e apresentada em detalhes no Capítulo 29.

Prurido. O prurido ocorre se a histamina for injetada ou

aplicada na pele, porque ela estimula terminações nervosas

sensitivas através de mecanismo Hpdependente.

Efeitos sobre o sistema nervoso central. A histamina é

um transmissor no SNC (Cap. 38).

A "tríplice resposta”. Quando injetada por via intradérmica,

a histamina causa vermelhidãona pele, acompanhada

de uma pápula com eritema circundante- Esta é a tríplice

resposta descrita por Sir 'Il-tomasLewis há mais de 80 anos e

é explicada pelos efeitos precedentes- A vermelhidãoreflete

a vasodilatação das pequenas arteríolas e esfíncteres precapilares,

enquanto a pápula é provocada pelo aumento da

permeabilidadedas venulas pós-capilares. Estes efeitos são

mediadosprincipalmenteatraves. da ativação dos receptores

H1. O eritema é um reflexo axónico: o ütimulo de fibras

nervosas sensitivas desencadeia impulsos antidrônúcos

atuava?, de ramos vizinhosdo mesmo nervo, liberandovasodilatadores

como, por exemplo, o peptídeo relacionado ao

gene da calcitonina (CGRP, do inglês, caleítorrinv gene-related

peptide; Caps. 19 e 26).

Embora a liberação de histamina seja evidentemente

capaz de produzir muitos dos sinais e sintomas inflamatórios,

os antagonistas H¡ da histamina não têm muita utilidade

clínica sobre a resposta inflamatória aguda em si,

porque outros mediadores são mais importantes. A histamina,

entretanto, desempenha papel significativonasreações

de hipersensibilidadedo tipo I, tais como a rinite alérgica e

6

0 A histamina e mia amina básica, armazenadaem grânulos de

mastócitos e basotilos, e secretaria quando a C3a e a 05a

hteragem com receptores de membrana especificos, ou

quando c antígeno interage com a irnunoglobulina E fixada à

célula.

0 A histamina produz seus efeitos atraves de ação sobre os

receptores H., H, ou H, (e possivelmente H.) nas celulas-alvo.

0 As principais ações no ser humano são:

estímulo da secreção gástrica [HQ

contração da maioria dos músculos lisos, exceto em vasos

sanguíneos (I-L)

estímulo cardíaco (H2)

vascdilatação(H1)

- aumentoda

permeablidade vascular(H,).

0 lnjetada via intradénnica, a histamina cau a *tríplice

resposta": vemreihidáo (vasodlataçãolocal), pàpuia (ação

direta sobre os vasos sanguíneos) e eritema (devido a um

reitexc 'axônico' em nervos sensiiivos, liberandoum mediador

pepiídiooi-

0 As principais moções fisiopatológicasda Iistamina são:

-

como

estimulante da secregác de ácido gástrico (tratada

com antagonistas do receptor H2)

-

como um mediadordas reações de Iipersensibilidadedo

tipo I, como, por exemplo, a urticária e a febre do feno

(tratadas com antagonistas do receptor H,)

-

funções

centrais (Cap. 36). 211

QUÍMICOS

a urticáría. A utilizaçãode antagonistas H1 nestas e em outras

condições é tratada no Capítulo 26.

IIOOSANOIDIS

OBSERVAÇÕES GERAIS

Diferentemente da histamina, os eicosanoides não são préformados

nas células e sim são gerados a partir de precursores

fosfolípídicosquando ha necessidade (on demand). Eles

estão associados ao controle de vários processos fisiológicos

e estão entre os mediadores e moduladores mais importantes

da reação inflamatória (Fig. 17.1), em que constituem

alvos muito relevantes para ação de fánnacos.

O interesse pelos eicosanoides surgiu na década de 1930,

após relatos de que o sêmen continha uma substância lipídica

que causava contração da musculatura lisa uterina.

Mais tarde, ficou claro que a prostaglandina(como o fator foi

denominadoa) não era uma substânciaúnica, mas toda uma

famíliade componentes,que podem ser produzidospor praticamente

todas as células a partir de ácidos graxos insaturados

de 2D átomos de carbono.

ESTRUTURAE BIOSSÍNTESE

Em mamíferos, o principal precursor

dos eicosanoides é o

árido araquidônico (ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico), um

ácido graxo insaturado de 20 carbonos contendo quatro

duplas ligações (daí eimsa, para referir-se aos 20 átomos de

carbono, e tetraemrico para referir-se as quatro duplas ligações).

Na maioria dos tipos celulares, o ácido araquidônico

encontra-se esterificado no contingente de fosfolipídeos e a

concentração do ácido livre é pequena. Os principais eicosanoides

são as prostaglandiuas,os trmuboxanos e os leucotrierws,

embora outros derivados do araquidonato também sejam

produzidos, como, por exemplo, as lipoxinas. (O termo prostanoide

será utilizado aqui para abranger tanto as prostaglandinasquanto

os tromboxanos.)

Na maioria dos casos, a etapa

50 nome surgiu devido a um erro anatômico. Em algumas espécis

é difícildiferençaras vesículas seminais, que são ricas em

prostaglarldinas,da glândula próstata, que por ironia não contém

praticamentenada düsas substâncias-No entanto, o nome Ficou

estabelecido, sobrepondo-se ao termo vasiglandinao qual, embora

benlrm sido sugerido mais tarde, teria sido mais apropriado.

Araquidonato

Glloooortlcoldaa

Inlbam e

Indução

Endoparóxidos

cíclicos

Mmsonlstas

de PG

e

anifãsa.,

nronhlucasta

212

HORMÓNIDS LOCAIS: CITOCINAS, LIPÍDEOS BIOLOGICAMENTE ATI

t¡ ?H2'_(|;_(CH2ln_cHa

2

|

CHS-rcngn-c-o-çn

o o

1 _o-lcHzln-cHa

II

acHz-o-o-o-n

I

OH\

Ji.

3.2:::

Act

co;

HO

Ácido graxa

Basa P

Ubatã!)di

ácidos grama.

p. eat. araqrldñnloo

Acil

ácido

ãrn oE.ãOo(n

15mm

Ácidoaraquidõnico

aim.;

15-HETE

1 2-HETE

_

L_ Ipoxmas

A e B

lrllblcloresda E-llpoxlgenue

(p. ex., zlleulanna)

Leucotrieno A,

Leumüieno C4

(a estrutura inclui cisteína,

glicinae ácido y-glutâmico]

Leucotrieno E,

(a estrutura inclui cisteína)

Hzo

,/

.

a

transpeplidase

?glutâmico

Glicina

_

'a ámdo.

"fglutãm'c°-

-.__

_

D, (a estutura LÊ"°°“_'¡°_"° F4 (a 95mm”

_

LBUCOÍTIBTIO B¡

Leuootrieno

mem¡ glidnae dstema)

lncllll GÍSÍGÍHH e áOKlO

y-glutâmioo)

Flg. 17.3 Biossíntese de Ieucoüienos a partir do ácido araquidônico. Os compostos com ação biológica aparecem em quadros

de cor cinza. HETE, ácido hidroxieioosatetraenoico;HFETE, ácido hidropemxieioosatetraenoim.

214

prostaglandina-especificasestão presenta em altas concentrações

no pulmão, e 95% das PGE» PGE¡ ou PGE, infundidas

são inativadas durante a primeira passagem- A meiavida

da maioria das prostaglandinasna circulação é menos

que 1 minuto.

A PGI, e o TXA¡ são levemente diferentes. Ambos são

inerentementeinstáveis e decaetn epontãneae rapidamente

em fluidos biológicos (dentro de 5 minutos e 30 segundos,

respectivamente),dando origem a õ-ceto-PGFM e TXB¡ inativos.

Ocorrem ainda outros passos metabólicos adicionais,

porém sem relevância para os propósitos deste capitulo.

RECEPTORES DE PROSTANOIDES

Existem cinco classes principais de receptores de prostanoides

(Coleman&v; Humphrey,1993),todos os quais são típicos

receptores acoplados ã proteína G (Tabela 17.2). Eles são

denominados receptores DP, FP, 1P, EP e TP, dependendo

de se seus ligantes são espécies PGD, PGF, PGI,PGE ou TXA,

respectivamente.Adicionalmente,algum possuem subtipos;

por exemplo, os receptores EP são subdivididos em quatro

subgrupos.

AÇÕES DOS PROSTANOIDES

Os prostanoides afetam a maioria dos tecidos e exercem uma

desconcertante variedade de efeitos.

o

A PGD, causa vasodilatação,inibiçãoda agregação

plaquetária, relaxamento da musculatura gastrintestinal

e uterina, e modificação da liberação de hormônios

hipotalãnúcos/lúpofisarios.Ela tem um efeito

broncoconstritor por ação sobre os receptores TP.

0 A PGE., causa contração do mioméuio em humanos

(Cap. 34), luteolise em algumas especies (p. ex., bovinos)

e broncoconstriçãoem outras (gatos e cães).

o A PGJ¡ causa vasodilatação,inibiçãoda agregação

plaquetária (Cap. 24), liberação de renina e natriurae

através de seus efeitos na reabsorçãotubular de Na'.

o 0 JKA¡ causa vasoconstrição,agregação plaquetaria

(Cap. 24) e broncoconstrição (mais pronunciada na

cobaia do que em seres humanos).

0 A PGE, apresenta as seguintes ações:

-

em receptores EP¡ causa contração do músculo liso

brônquico e gastrintestinal

-

em receptores EP¡ causa broncodilatação,

vasodilatação,estímulo das secreções intestinais e

-

em

relaxamento da musculatura lisa gasta-intestinal

receptores EP3 causa contração do músculo liso

intestinal, inibiçãoda secreção de ácido gástrico (Cap.

29), aumentoda secreção gástrica de muco, inibiçãoda

lipólise, inibiçãoda liberaçãode neurotransnússores

autônomose estímulo da contração do útero humano

grávida (Cap. 34).

PAPEL DOS PROSTANOIDES NA INFLAIMAÇÃO

A resposta inflamatóriaé inevitavelmenteacompanhadada

liberação de prostanoides. A PGE¡ predomina, embora a

PGI¡também seja importante. Em áreas de inilamaçãoaguda,

a PGE¡ e a PGI¡ são produzidaspelos tecidos e vasos sanguíneos

locais, enquanto os mastócitos liberamprincipalmente

PGDz. Na inflamaçãocrônica, as celulas da serie monócitos/

macrófagos também liberamPGE¡ e TXA, Juntos, os prostanoides

exercem uma espécie de efeito yin-yangna inflamação,

estimulandoalgumasrespostas e diminuindo outras. Os

efeitos mais notáveis são os seguintes.

As prostaglandinasPGE» PGI¡ e PGD¡ são em si poderosos

vasodilatadores e atuam sinergicamente com outros

vasodilatadoresinílamatórios,como a histamina e a bradici-


Efeito fisiológico geral

Distribuição

EP4

TP TM¡ > D¡

FP F3. > D¡

'

EP¡ E¡ > E1 > F¡

EP, E. E¡> ilaprosla = «l- ÂMPG

"lribitório':p. ex., relaxmrento da

musorlatura lisa

"lniritóriob inibeo relaxamento da

muswiatura lisa

Abundante no sistema cardiovasctlar, plaquetas e

neurônios

Receptor de prostanoide menos abundante; distribuiçao

reslriia (p. ex.. músorlo liso vascular e vasos smgrineos

mlaneos)

Receptor de EP menos abundante; induzido em resposta

a estimrlos

Disiribuiçao ampla por tado o organismo

Abundante no sistema cardiovascular, plaquetas e

células do sistema imunológico

Dois subtipos conhecidos, ações opostas

Expressão muilo alia em órgãos reprodutores

femininos

Principalmente rim, primas e eslñmago

Disiribuiçao ampla por indo o organismo

'Oiopmstaà um aúlugoda Pelgaóumdopnrquea lgáirslávsl.

(Ampliada da Narumiya star. 1999 Phys Ftav 79: 1193-1226.)

nina. É esta ação dilatadoracombinadasobre arteríolas precapilares

que contribui para a vermelhidão e o aumento do

fluxo sanguíneo em áreas de inflamação aguda. Os prostanoides

não aumentam diretamente a permeabilidade das

vênulas pós-capilares, porém potencializam este efeito da

histamina e da bradirzínina.De forma semelhante, eles por si

sós não produzem dor, mas potencializamo efeito da bradicinina

ao sensibilizaras fibras C aferentes (Cap. 4]) aos

efeitos de outros estímulos nocivos. Os efeitos anti-inflamatórios

dos AlNEs repousam, em grande parte, em sua capacidade

de bloquear estas ações das prostaglandinas.

As prostaglandinasda série E também são pirogênicas (i.

c., induzem febre). São encontradas em altas concentrações

no liquido cerebrospinal durante processos infecciosas, e

existem evidências de que o aumento na temperatura (atribuído

a citocinas) é afinal, na realidade, mediado pela liberação

de PGE? Os AINEs exercem ação antipirética (Cap. 26)

por inibiçãoda síntese de PGE¡ no hipotálamo.

Entretanto, algumas prostaglandinasapresentam efeitos

anti-inflamatóriosem algumas circunstâncias.Por exemplo,

a PGE¡ diminui a liberaçãode enzimaslisossônúcas e a produção

de metabólitos tóxicos do oxigênio pelos neutrófilos,

assim como a liberação de histamina pelos mastócitos.

Alguns prostanoides estão disponíveis para uso clinico (veja

o quadro clínico)-

LEUCOTRIENOS

Os leucotrienos (laudo porque são produzidos pelos leucócitos

e tricrros porque contêm um sistema trieno conjugado de

duplas ligaçõü) são sintetizados a partir do ácido araquidõnico

em vias catalisadas pela lipoxigenase. Estas enzimas

citosólicas solúveis são encontradas principalmente nos

pulmões, nas plaquetas, nos mastocitos e nos leucócitos. A

principal enzima deste grupo é a S-iipoxigemzse. Em celulas

ativadas,esta enzimaé translocadapara a membrana nuclear,

onde se associa com uma proteína acessória essencial, denominada

FIAP (do inglü, _fíve-iípoxygenasearüvrrting protein,

proteína ativadora da S-lipoxigertase). A S-lipoxigenase

incorpora um grupo hidroperóxi ao C5 do ácido araquidô-

nico para formaro ácido S-hidroperoxitetraerwico(S-HPETE,

Fig. 17.3), levando ã produção do composto instável !cucotrieno

(LDA# Este pode ser convertido enzimaticarnentepara

LTB¡ e, através de uma via distinta, também é o precursor

dos cisteinil-leucouienos LTC., LTD., LTE.. e LT?, (também

conhecidos como leuconienos sulfidopeptidicos). Certas

combinaçõesdestes produtos cisteinil constituem a substância

da reação lenta da annfrirzxirz (SRS-A, do inglês, sima-reading

substance ofrmuphylaxis),uma substânciaque há muitos anos

constatou-se ser produzida no pulmão de cobaias durante a

anafilaxia,e tida como importante na asma. O LTB¡é produzido

principalmente pelos neutrófilos, e os cisteinil-leucotrienos,

principalmentepor eosinófilos,mastócitos,basóñlos

e macrófagos. As lipoxinas e outros produtos ativos, alguns

dos quais tem propriedades anti-mflantatórias,também são

produzidos a partir do araquídonatopor esta via (Fig 17.3).

O LTB¡ é metabolizado por uma enzima P450 peculiar

ligada ã membrana de neutrófilos, sendo a seguir oxidado,

originando 2O-carbóxi-LTB4.O LTC..e o LTD¡são metabolizados

para LTE.,o qual é eliminado na urina.

RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS

Os receptores de leucotrienos são denominados BLT se o

ligante for o LTB#e CysLTse forem os cisteinil-leucouienos.

0 LTB¡atua sobre receptores especificos de LTB# como se

constatou com agonistas e antagonistas seletivos- O mecanismo

de transdução utilizairisfosfato de inositol e aumento

do Cal* citosolico.

AÇÕES DOS LEUCOTRIENOS

O cristeinil-leucotñermospossuem ações importantes sobre os

sistemas respiratório e cardiovascular, tendo sido definidos

receptores especificos para LTD, com base em numerosos

antagonistas seletivos. Os antagonistas dos receptores

CysLT, zafirlucaste e montelucaste, são atualmente utilizados

no tratamento da asma (Cap. 27). Os cisteínil-leucotrienos

podem mediar as alteraçõa cardiovasculares da anafilaxia

aguda. Agentü que inibema S-lipoxigenaseestão em

fase de desenvolvimento como antiasmáticos (Cap. 27) e

anti-inflamatórios. Um destes fármacos, a zileutona, está

215

A

0 O terrnc pmstanoídes abrange as prostaglandinase os

tomboxanos.

0 As ciclo-oxigenases(COX) oxidam o araquidonato,

produzindo as prostaglandinasintermediárias instáveis

PGG, e PGHQ. Estas são enzimaticamentetransformadas

em diferentes espécies de prostanoides.

o Existem duas isofonnas principais da COX: a COX-1, uma

enzima constitutiva, e a COX-Z, que é frequentemente

induzida por estímulos inflamatórios.

o A PGI, (prostaciclina),predominantemente do endotélio

vascular, atua sobre os receptores IP, produzindo

vasodilataçãoe inibição da agregação plaquetária.

0 0 tronlboxano ('I'X)Aq, predominantemente das plaquetas,

atua sobre os receptores TP, provocando agregação

plaquetária e vasoconslñçãc.

o A P65 é proemiiente nas respostas inflamatóriase é um

mediadorda febre e da dor. Outros efeitos incluem:

-

em receptores EP.: contração do músculo liso brõnquico

e do trato gastrintestinal (Gl)

em receptores EP2: relaxamento do músculo liso

brônquico, vasculare do trato Gl

em receptores EP3: inibiçãoda secreção de ácido

gástrico, aumentoda secreção gástrica de muco,

contração do músculo liso do útero grávida e do

gastrinteslinal, inibiçãoda Iipólise e da liberaçãode

neurotransmissoresautônomos.

o A PGFh atua sobre receptores FP encontrados no músculo

liso do útero (e outros) e no corpo lúteo. produzindo

contração uterina e Iuteólise (em algumas espécies).

o A PGD, e particulannente derivada dos mastócitos e atua

sobre receptores DP, provocando vasodilalaçãoe inibição

da agregação plaquetária.

disponível em alguns paisesf mas ainda não ganhou um

lugar definitivo na terapêutica (Larsson et ai., 2006).

Sistema respiratório. Os cisteinil-leucotríenossão poderosos

espasmógeitos, provocando contração dose-dependente

do músculo bronquiolar humano in vitro. O LTE. é

menos potente do que o LTQe o LTD, porém seu efeito

é muito mais prolongado. Todos provocam aumento da

secreção de muco. Quando administrados na forma de

aerossolem voluntárioshumanos, reduzem especificamente

a condutãnciadas vias aéreas e o fluxo expiratóriomáximo,

sendo o efeito mais prolongado do que o produzido pela

histamírta (Fig. 17.4)-

Sistema cardiovascular. A administração de pequenas

quantidades de LTC, ou LTD¡ por via intravenosa provoca

queda rapida e de curta duração da pressão sanguínea e

constrição significativa dos pequenos vasos de resistência

coronarianos. Quando administrados por via subcutãnea,

são equipotentes em relação à histamina na produção de

pápula e eritema. Por via tópica nasal, o LTD¡aumenta o

fluxo sanguíneo nasal e a permeabilidadevascular local.

Papel dos leucotrienosna irgqamação. O LTB¡e um poderoso

agente quimiotázodco para neutrófilose macrófagos(Fig.

6.2). Nos neutrófilos, ele também efetua suprarregulação

(upregulation) da expressão de moléculas de adesão da membrana

e aumentaa produção de derivados tóxicos do oxigênio,

assim como a liberação de enzimas dos grânulos. Em

macrófagose linfócitos, estimula a proliferação e a liberação

de citocinas. O LTB.. é encontrado em exsudatos inflamatórios

e nos tecidos em muitas condições inflamatórias,

incluindoartrite reurnatoide, psoríase e colite ulcerativa.

Os dsteinil-leucotzieitos estão presentes no escarro de

indivíduos com bronquite crônica em quantidades que são

biologicamenteativas. Sob desafio antigênioo, eles são liberados

de amostras de pulmão asmáticohumano in vitro e do

líquido de lavado nasal de pacientes com rinite alagica.

Existem evidências de sua contribuição para a hiperreatividade

brônquica subjacente em asmãtícos, e acreditada que

estejam entre os principais mediadores tanto da fase inicial

quanto tardia da asma (Fig. 27.2).

216

0 Em Ginecologiafobstetrlcia (Cap. 34):

-

para interromper a gravidez: gemeprosta ou

mlsoprcstol (um análogo metabolicamenteestável da

pmstaglandina(PG)E)

-

para induzir o parto: dlnoprostonaou mlsoprostol

-

na hemorragia pós-parto: carboprosta.

o Gashintestinal:

-

para

prevenir úlcerasassociadas ao uso de fánnacos

anti-inflamatóriosnão esteroidais: mlsoprostol (Cap.

29).

0 Cardiovascular:

-

para

manter a permeabilidadedo duto arterioso até a

correção cirúrgi do defeito em recém-nascidos com

certas malfomtaçtlesrdiacascongênitas: alpnostadll

(PGE)

para inibira agregação plaquelãria (p. ex., durante

hemodiálise):epoprostenol (PGIQ, especialmente se a

heparina estiver oontraindicada

para hipertensão pulmonar primária: epoprostenol (Cap.

22).

0 Oltálmico:

-

para

glaucomade angulo aberto: collrio de Iatanopmsta.

controle)

dc

(%

aereas

vias

Condutãnclas

das

Histamina

0 1 O 20 30 40 50

Tempo (min)

Flg. 17.4 Sequência temporal da ação dos cisteinilleucotrienos

e da histamina sobre a condutãncia

específica das vias aéreas em seis indivíduos

normais. A oondutància especiñca das vias aéreas foi medida em

um pletismógrafo de corpo inteiro a volume constante, e os fármacos

foram administrados por inalação. (De Barnes P J, Piper P .J, Costello


6

o A S-Iipoxigenase oxida o araquidonato para gerar o ácido

S-hidroperoxieioosatelraenoioo(5-HPE'I'E). que é convertido

a Ieucotrieno (LT)A.. Este, por sua vez. pode ser convertido

tanto em LTB.quanto em uma série de compostos

agregados de glutationa, os cisteiniI-leuoolrienos LTC., LTD,

e LTE..

I 0 LTB..atua em receptores especificos, provocando

aderência, quimiotaxia e ativação de polimorfonucleares e

monócitos, alem de estimular a proliferação de macrófagos

e linfócitos e a produção de citocinas por essas células.

- Os cistainiI-leirootrienos provam:

-

contração

-

vasodilataçãona

da musculatura brñnquita

maioria dos vasos, porém vasoconstri

coronariana.

o 0 LTB'á um importante mediador em todos os tipos de

inflamação; os cisteiniI-leucoirienos são parliculannente

importantes na asma.

LIPOXINAS E RESOLVINAS

As Iípoximzs (Fig. 17.3), um grupo recém-identificado de

metabólitos de tri-hidróxi-araquidonato,são formadas pela

ação conjunta das enzimas 5- e 12- ou IS-lipoxigenase

durante a inflamação. Elas atuam em leucócitos polimorfonucleares,

opondo-se ã ação de estímulos pró-inflamatórios,

fazendo o que poderia ser denominado "sinais de parada"

para a inflamação.As lipoxinas utilizamo mesmo sistema

formil-peptídico de receptor acoplado ã proteína G que

reconhece outros fatores anti-inflamatóriosendógertos como

a anexina-Al. Curiosamente, a aspirina (um inibidor de

COX, Cap. 26) estimula a síntese destas substâncias,já que

a COX-Z ainda pode produzir os ácidos graxos hidroxilados

mesmo quando inibidapela aspirina,embora não seja capaz

de sintetizar prostaglandinas.A formação de lipoxinasprovavelmente

contribui para

os efeitos anti-inflamatóriosda

aspirina, alguns dos quais não estão completamenteexplicados

pela inibição da geração de prostaglandínas(Gilroy d:

Ferretti, 2005; Serhan, 2005). As resolvimrs, como o nome

lembra, são uma série de compostos que realizam função

semelhante. Diferentemente das lipoxinas,porém, seu ácido

graxa precursor é o árido eicosapentaenoico.Os óleos de peixe

são ricos nata ácido graxa e é provável que pelo menos

alguns de seus beneficiosanti-inflamatóriossejam produzidos

através da conversão a estas espécies muito ativas (ver

Ariel S: Serhan, 2007, para uma revisão desta área promissora).

Em leucócitos, o receptor para resolvinas é denominado

Gram 23.

6

0 Os precursores do PAF (do ingles, piateler-ectivatingfactor")

são liberados de células inflamatóriasativadas por ação da

fosfolipaseA2. Após aoetilação, o PAF resultante é liberado

e atua sobre receptores especlñoos nas células-alvo.

o As ações famiacológitasincluem vasodilatação,

permeabilidadevascular aumentada. quimiotaxia e ativação

de leucócitos (especialmente eosinótilos),ativação e

agegação de plaquetas e contração da musculatura lisa.

o 0 PAF está implicado na hiper-responsividade brónquica e

na fase tardia da asma.

I Um antagonista do PAF,lexlpafanto. está em fase de

ensaios clínicos para uso em pancreatite.

produz o liso-PAP, que é então acetilado para gerar

Este, o PAP.

por sua vez, pode ser desaceliladopara a forma de liso-

PAFinativo.O PAP'é produzidopelas plaquetas em resposta

ã trombinae por celulas inflamatóriasativadas.

AÇÕES E FUNÇÃO NA INFLAMAÇÃO

Ao atuar sobre os receptores especificos, o PAP é capaz de

produzir uma variedade de sinais e sintomas da inflamação.

Quando injetado localmente, produz vasodilatação (e, portanto,

eritema), aumento da permeabilidadevascular e formação

de pãpula- Doses mais altas produzem hiperalgesia.

O PAP é um potente agente quimiotaxico para neutrófilos e

monócitos e recruta eosinófilosna mucosabrônquicadurante

a fase tardia da asma (Fig. 27.3). Ele pode ainda ativar a PLA¡

e

FATOR n: ATNAÇÃO na PLAQUEIAS

O fator de ativação de plaquetas, também variadamente

denominado PAP-acerca* e AGEPC (acetil-glícewT-éter-_jfJsfJr-flrplina),

e um lipídeo biologicamenteativo, que pode produzir

efeitos em concentrações extremamente baixas (inferiores a

10”'°mol/l). O nome é algumasvaza equivocado, visto que

o PAFpossui ações em uma variedade de diferentes célulasalvo,

e acredita-seque seja um importante mediadorem fenômenos

alérgicos e inflamatórios,tanto agudos como crônicos.

O PAP é biossintetizadoa partir do acil-PAFem um processo

de duas etapas (Fig. 112). A ação da FLA¡ sobre o acil-PAF

-

Met-

Arg

Arg

Pro-

Pro

Hyp

Gly-

Gly-

Olc-

mas QUÍMICOS

é uma u-globulina plasmática que existe em duas formas, o

cininoânio de alto peso molecular (M, 110.000) e o cininogenio

de

aixo peso molecular (M, 70.000). A calicrema e derivada

de um precursor inativo, a pré-calicreína, pela ação do

jíztor de Iirrgemrm (fator XII; Cap. 24 e Fig. 6.1). O fator de

Hageman e ativado por contato com superfícies que aprüentam

cargas negativas,como colágeno, membranabasal, lipopolissacarídeosbacterianas,cristais

de urato etc. O fator de

Hageman, a pré-calicreína e os cininogêrüos extravasam dos

vasos sanguíneos durante a inflamação devido ao aumento

da permeabilidadevascular, e a exposição a superfícies de

cargas negativas promove a interação do fator com a precalicreína.A

enzima ativada, então, "extrai" a bradicininado

seu precursor cininogênio (Fig. 116). A calicreína pode

tambemativar o sistema do complemento e pode converter

o plasminogenioem plasmina (Fig. 6.1 e Cap. 24).

_

Superfície com

cargas negativas

Pré-calicreina

Gininogênio APM

@+1

Peptídeos

inativos

BRADICININA

Flg. 17.5 Geração e degradação da bmdicinina. O

dninogênio de alto peso nnlewlar(âninogênio APM) provavelmente

atua tanto como substrato para a calicreina quanto como oofator na

ativação da pré-Iioreína.

Alem da calicreínaplasmática,existem outras 1308112111135

produtoras de cininas, que são encontradas em pâncreas,

glândulas salivares, cólon e pele. Estas calicreímrs teciduais

atuam tanto sobre o cininogenio de alto peso molecular

quanto sobre o de baixo peso molecular e produzem principalmente

a calidina,um peptídeo com ações semelhantes as

da bradicinina.

METABOLISMOE INATIVAÇÃO DA

smorcmmn

As enzimas específicas que inativam a bradicinina e cininas

relacionadas são denominadas cinimzses (Fig. 17.5). Uma

delas, a cinimzse U, e uma peptídil-dipeptidaseque inativa as

cininas através da remoção dos dois aminoácidos C-terminais.

Esta enzima, que está ligada a superfície luminal das

cliva os dois resíduos C-ternunais

celulas endoteliais, é idêntica ã enzima mnoersora de angiotensim¡

(ECA,- Cap_ 21), que

do peptídeo inativo angiotensma I, convertendo-a no peptídeo

vasoconstritorativo angiotensina II. Desta forma, a cininase

II inativa um composto Vasodilatadore ativa um vasoconstritor.

O aumentoda capacidadede ação da bradicinina

promovido pelos inibidores da ECA pode contribuir para

alguns dos efeitos colaterais destes fármacos (p. ex., tosse).

As cininas também são metabolizadaspor várias peptidases

menos específicas, incluindo uma carboxipeptídase sérica

que remove a arginina C-terminal, dando origem ã des-Arg**-

bradicinina, um agonista especifico de uma das duas classes

principais de receptores de bradicinina (Ver adiante).

RECEPTORES DE BRADICININA

Existem dois tipos de receptores de bradicínina,denominados

B1 e B1. Ambos são receptores acoplados a proteína G e

medeiam efeitos muito semelhantes. Os receptores B, são

normalmente expressos em níveis muito baixos, mas em

tecidos inflamadosou lesados são fortemente induzidospela

ação de citocinas, como a IL-l. Os receptores B¡ respondem

ã des-Argg-bradicirúna, mas não a propria bradicinina.

Conhecem-se vários antagonistas seletivos peptídicos e não

Sítios de cllvagem para a formação de clnlnas

IJs-bradlclnl na

(calldlna)

HZN

_

Lis -Arg- Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-

@eo

Pro- Pha-Argmolécula

do

ctnlnogênlo

Í

Bradlclnlna

MolécuIa de

clnlnogênlo

_

COOH

Antagonlsta do receptor B?, Hoe

-

140: o-Arg

-

Antagonlsta do receptor B,, des-Arg Hoe 140: oarg

-

-

Hyp

-

-

Sitios de clivagem para lnatlvação

-

Thl- -

Ser- o-Tlc

-

Thl- Ser- o-Tlc Olc

Arg

218

Fig. 17.6

Estrutura da bradicininae de alguns antagonistas. Os sitios de clivagem proteolitica do cininogênio de alto peso molecular

pela oalioreina envolvidos na formação de bradidnina são mostrados na metade superior da tigura; os sitios de divagem associados à inativação da

bradioinina são mostrados na metade inferior. 0 antagonista do receptor Bb iübanto (Hoe 140), apresenta um pA¡ de 9, e o antagonista competitivo

do receptor B1, des-Arg Hoe 140. tem pA, de 8. Os compostos Hoe contém aminoácidos não naturais: Thi, d-Trc e Oic, que são análogos da fenilalanina

e da prolina.

HORMÕNIOS LOCAIS: CITOCINAS, LIPÍDEOS BIOLOGICAMENTE ATIVOS,

peptídicos. É proxráxrel que os receptores B, desempenhem

um papel importante na inflamaçãoe na hiperalgesia (Cap.

41); podem criar-se antagonistas para serem utilizados na

tosse e em doenças neurológicas (Chung, 2005,- Rodi et ai.,

2005

O)s.

receptores B¡ estão constitutivamente presentes em

muitas celulas normais e são ativados pela bradicininae pela

calidina, mas não pela des-ArgQ-bradicirúna.Foram desenvolvidos

antagonistas peptídicos e não peptídicos, e o mais

bem conhecido é um análogo da bradicinina, o icatibanto,

que foi recém-aprovado pela European Medicines Agency

para o tratamento de crises agudas em pacientmcom angioedema

hereditária (uma doença incomum causada por deficiência

do inibidorda CT-esterrrse, que normalmentereprime a

ativação do complemento).

AÇÕES E PAPEL DA BRADICININA NA

INFLAMAÇAO

A bradicininacausa vasodilataçãoe aumento da permeabilidade

vascular. Sua ação vasodilatadoraresulta, em parte,

da produção de PCI¡ (Fig. 17.1) e da liberação de óxido

nítrico (NO). Ela e um potente agente produtor de dor, e sua

ação e potencializadapelas prostaglandinas(que são liberadas

pela bradicinina). A bradicinina também tem ações

espasmogênicas na musculatura lisa de intestino, útero e

brônquios (em algumasespécies).A contração é lenta e duradoura

em comparaçãocom aquela produzida pela histamina

(por isso, brrrdi, que significa "lento").

Embora a bradicíninareproduza muitos sinais e sintomas

inflamatórios,o seu papel na inflamaçãoe na alergia não está

claramente definido, parcialntente porque seus efeitos são

muitas vezes parte de uma cascata complexa de eventos

desencadeados por outros mediadores. Entretanto, a produção

excessiva de bradicinina contribui para a diarreia em

distúrbiosgastrintestinais,e em rinites alérgicas ela estimula

a secreção nasofaríngea. A bradicinina também contribui

para o quadro clínico da pancreatite. Fisiologicamertte, a

liberaçãode bradicininapela calicreínatecidual pode regular

o fluxo sanguíneo para certas glândulas exócrirtas, influenciando

sua secreção. Ela também estimula o transporte de

íons e a secreção de líquido por alguns epitélios, incluindo

o do intestino, das vias aéreas e da xresicula biliar.

óxrno Nlrruco

O NO é discutido detalhadamente no Capítulo 20, e neste

momento consideraremos apenas o seu papel na inflamação.

A NO sintas:: induzível (íNOS) é a principal isoforma

relevante na inflamação, e praticamente todas as celulas

inflamatóriasexpressam esta enzima em resposta a estímulos

de citocinas. A iNOS também está presente no epitélio

brônquico de indivíduos asmaticos,na mucosa do cólon de

pacientescom colite ulcerativa e nos sinoviócitos da doença

articularinflamatória.O NO provavelmentetem uma resultante

de efeitos pró-inflamatórios:ele aumentaa permeabilidade

vascular, a produção de prostaglandinas e é um

potente vasodilatador.Algumasoutraspropriedadespodem

ser consideradas como anti-inflamatórias; por exemplo, o

NO endotelial inibe a adesão e a agregação plaquetarias e a

adesão de neutrofilos. D NO ou compostos dele derivados

também tem ações citotúxicas, matando bactérias, fungos,

vírus e parasitasmetazoarios, e nesse aspecto o NO aumenta

o mecanismo de defesa local. Entretanto, se produzido em

excesso, ele também pode causar danos ãs células do hospedeíro.

Os inibidores da iNOS estão sendo estudados para o

tratamentode condiçõesinflamatóriasṖacientescom choque

séptico foram beneficiadoscom o uso de inibidoresda iNOS,

e na artrite experimental os inibidoresda iNOS reduziram a

atividade da doença_ Os estudos realizados em laboratório

6

o A bradicinina (BK, do inglés, bradylrinin) á um nonapeptldeo

"extraldo' a parti' de uma a-globulina plasmática, o

cininogénio, pela ação da calicreína.

Ela é convertida pela cininase !em um octapeptldeo, e

BKg(des-Arg°-BK),e inativada pela cininase ll (anima

ccnversora de angiotensina) no pulmão.

Ações farrnacológicas:

vasodilatação[que

- é amplamente dependente do óxido

nítrico e da prostaglandinal, produzidos pelas células

endoteliais)

aumentoda permeabilidadevascular

estímulo de tenninacõesnervosas de dor

estimule do transporte epitelial de lons e da secreção de

líquidos nas vias aéreas e no trato gastrintestinal

da musculatura lisa intestinal e uterina.

contração

-

Existem dois subtipos principais de receptores de BK: B2,

que está oonstitirtivawiente presente, e B., que é induzido

durante a inflamação.

O des-Arg Hoe 140 é um antagonista competitivo seletivo

de receptores B. (PA,:8)

O icatibantio, um peptldeo análogo da BK, é um antagonista

competitivo seletivo para os receptores B, (M59). Ele foi

recém-aprovado na Europa para o tratamento de crises

agudas de angioedema hereditária.

0 Outros antagonistas não peptldioos para os receptores B, e

B¡ são conhecidos e podem vir a ser desenvolvidos para o

tratamento de problemas inflamatórios.

sobre a utilizaçãode AINEs acopladosa grupos liberadores

de NO sugerem que estes tem menos efeitos colaterais do

que os AINEs convencionais, alem de maior eficácia antiinflamatória(Cap.

26).

NEUROPEPTÍDEOS

Os neuropeptídeos liberadosde neurônios sensitivos provocam

injlrzmrzção naurogênim(Maggi, 1996). Os principais peptídeos

envolvidos são a substância P, a neurocinina A e o

CGRP (Cap. 19). A substânciaP e a neurocininaA (membros

da família das taquicinirtas) atuam em mastócitos liberando

histamina e outros mediadores, produzindo contração da

musculatura lisa e secreção de muco, enquanto o CGRP e

um potente vasodilatador. A inflamação neurogêrúca está

relacionada com a patogênese de diversas condições inflamatórias,incluindoa

fase tardia da asma, a rinite alérgica, a

doença imflamatóriaintestinal e alguns tipos de artrite.

comenrmuos FINAIS

Mesmo com a descrição, ainda que superficial, sobre a resposta

de defesa do hospedeiro que apresentamos aqui e no

Capítulo 6, deve estar evidente para o leitor que a resposta

inflamatóriaesta entre as mais complicadas de todas as respostas

fisiológicas.Talvez isso não seja surpreendente, dada

a importancia central de sua missão para a sobrevivênciado

organismo. Talvez também seja compreensível, já que o

mecanismo de defesa pode recrutar xrários diferentes mediadores

que regulam e orquestram as centenas de funções do

sistema intunologico.

O que surpreende são as observações experimentais

sugerindo que a atividade de vários desses hormônios 219

locais pode ser aparentemente bloqueada e gerar pouco

ou nenhum efeito sobre o resultado da inflamação. Este

fato fala sobre a redundânciade muitos dos sistemas cornponentes

e explica, pelo menos até certo ponto, o porquê,

até o advento das terapias baseadas em anticorpos (Cap.

26), de nossa capacidadepara conter os piores danos causados

pela doença inflamatória crônica ter sido muito

limitada.

ncrcaeucms E LEITURAADICIONAL

Mediadores

Abbas, AK., Murphy, KM., Sher, A., 1996. Functional diversity of

helper lyrnphocyte-s.Nature 383, 787-793. (Excelente revisão, diagramas

úteis; um texto recomendável das células Tbl e ThE e de seus respectivos

subgrupos de citocinas)

Ariel, A., Serhan, CN., 2007. Resolvins and protectins in the termination

program of acute intlammation. Trends Immunol. 28,

176-183. (Revisão bastante acessivel sobre estes mediadores lipídicos

incomuns que promovem a resolução da inflamação e a relação com os

óleos de peixe)

Coleman, RA., Humphrey, PJX., 1993. Prostanoid receptors: their

function and classification- In: Vane, J., O'Grady, J. (Eds), Therapeutic

applications of prostaglandins. Edward Arnold, London,

pp- 15-36. (Estudo útil; iraclui a estrutura dos prostanoides, seus anãlo~

gos cri)antagonistas - uma classificação que _fio surgir ordem no meio do

caos.

Gerard, C., Rollins, B., 2001. Chemokinesand disease. Nat. Immunol.

2, 108-115. (Discute as doenças associadas à ativação inapropriada da

rede de quimiocinas e algumasimplicações terapêuticas; descreve como os

virus resistem às respostas imunolágicas mimetizando as quimiocinas ou

seus receptores)

Gutzmer, R., Diestel, C., Mommert, S., et al., 2005. Histamine H¡

receptor stimulationsuppresses lL-'l2p70production and mediates

chemotaxísin humanmonocgrtc-deriwreddendriticcells. ]. Immunol-

174, 5224-5232.

Horulc, R, 2001. Chemokine receptors. CytokineGrowthFactorRev-

12, 313-335. (Revisão abrangente que enjhca observações recentes de

pesquisas sobre os receptores de auirniocinas; descreve as propriedades

moleculares,fisiológicas e bioauinricasde cada receptor de auimiocina).

Kim, N., Luster, AD., 2007. Re ation of immune cells by eicosanoid

reccptors. ScientificWorl ournal 7, 1307-1328. (Descriçãogeral

útil dos eicosartoides, sua biologia e a familia de receptores)

Luster, AD.,1998. lvícchanismsof disease: chemoldnes- chernotactic

cytokinesthatmediateinflammationN. Engl. J. lvlcd. 338, 436-445.

(Excelente revisão; diagramas excepcionais)

Mackay,C.R., 2001. (Íhemolcines:immunologfshigh impactfactors.

Nat. Immunol. 2, 95-101. [Apresentacao clara e elegante do papel das

auirniocinasna interação entre as celulas endoteliais e os leucócitos, do

controle das respostas imunoló 'cas primárias e da interação entre as

celulas Te B, das celulas Tnas oençasinflamatóriase da subversão viral

das respostas imunológicas)

Maggi,CA., 1996. Pharmacology of theefferent function of primary

sensory neuroncs. In: Geppeth, P., Holzer, P.

220

MEDIADORES QUÍMICOS seção 2

Canabinoides


O moderno interesse na fammoologiados canabinoides

começou com a descoberta de que o N-tetra-hiclrocanabinol

(THC) é o principio ativo cla cannabis e cresceu

com a descoberta de receptores canabinoiclesespecificos-denominados

receptores (B-ecle Iigantes endógenes(endooanabinoicles),iuntamenteoomosmecanislnos

relativos a sua síntese e eliminação. Os fármacos que

atuam neste sistema enclocanabinoide possuem um

potencial terapêutico considerável. Neste capitulo focalizaremos

canabinoiclesderivados de plantas, receptoresoanabinoicles,endocanabinoides,funçõesfisiológicas,

mecanismos patológioos, ligarrtes sintéticos e potenciais

aplicações clinicas. lnfonnações mais detalhadas são

fornecidcs por Kano et al. (2009). A farmacologia dos

canabinoidesno sistema nervoso central (SNC) é cliscutida

nos Capítulos 36, 47 e 48.

CANABINOIDES DERIVADOS DE

PLANTAS E SEUS EFEITOS

FARMACOLÓGICOS

A Cannabis station, ou cãnhamo, tem sido utilizadapor suas

propriedades psicoal-_ivaspor milharesde anos (Cap. 47'). Seu

uso medicinalera defendido na antiguidade, mas o interesse

sério somente voltou à tona em 1964, com a identificação do

AP-tetru-hidrocanabinol(THC, Fig 18.1),como o principalcomponente

psicoativo. Os extratos de cannabiscontêm numerosos

compostos relacionados, denominados canabinoides, a

maioria dos quais insolúveisem água. Os canabinoidesmais

abundantes são o THC, seu precursor canabidiol, e o Canabinoi,

um produto de decomposição formado espontaneamente

a partir do THC. O canabidiole o canabinolcarecem

das propriedades psicoativas do THC, mas podem apresentar

atividade antioonvulsivante e induzir o metabolismo

hepático de fármacos (Cap. 9).

araras FARMACOLÓGICOS

O THC atua principalmente no sistema nervoso central

(SNC), produzindo uma mescla de efeitos psicotomiméücos

e depressores, juratamente com vários efeitos autonômicos

periféricos mediados oentralmente. Os principais efeitos subjetivos

em seres humanos consistem nos seguintes:

0

Sensações de relaxamento e bem-estar, similares ao

efeito do etanol, mas sem a imprudência e a

agressividade associadas- (A insensibilidadeao risco é

um importante aspecto do álcool frequenterrtente

-

um

fator nos acidentes automobilísticos.Os usuarios de

cannabis são menos propensos a acidentes, apesar

de seu

desempenho motor ficar similarmenteprejudicado.)

-

Impressões de consciência sensorial aguçada, com sons e

visões parecendo mais intensos e fantásticos.

Esses efeitos são similares, mas usualmente menos pronunciados

que aqueles produzidos por drogas psicotomiméticas,

como a dietilamidado ácido lisérgico ÇLSD; Cap. 47). Os

indivíduos relatam que o tempo passa

de forma extremamente

lenta. As sensações alarmantes e ilusões paranoides

que frequentemente ocorrem com o LSD raramente são

experimentadas com a amnabis. Alguns estudos apoiam a

associação entre o uso crônico e subsequente esquizofrenia

e distúrbios de humor (Henquet et ai., 2005; Leweke 8:

Koethe, 2008).

Os efeitos centrais que podem ser diretamente mensurados

nos estudos em seres humanos e animais incluem:

0

comprometimento da memória de curto prazo e de

tarefas de aprendizagem simples

-

as percepções

subjetivas de autoconfiançae criatividade aumentada

não se refletem no desempenho real

0

prejuízo da coordenação motora (p. ex., desempenho na

!COCO

direção de veículos)

catalepsia adoção

- de posturas fixas não naturais

hipotermia

analgesia

ação antiemética

aumentodo apetite.

Os principais efeitos periféricos da cannabis são:

0

taquicardia, que pode ser evitada por fármacos que

bloqueiam a transmissão simpática

0 vasodilatação,que é particularmente marcante nos vasos

da esclera e da conjuntíva, produzindo um aspecto de

congestão sanguínea característico dos fumantes de

cannabis

0 redução da prasão intraocular

0 broncodilatação.

6

cannabis

0 O principal componente ativo e o M-telra-hidrocanabinol

(THC); um melabóliho 11-hidroxifam1acologicamenlleativo é

também importante.

o Os efeitos no sistema nervoso central incluam tanto efeitos

depressores quanto psicotomiméticos.

0 As experiências subjetivas incluem euforia e urna sensação

de relaxamento, com consciência sensorial aguçada.

o Testes objetivos mostram comprometimento do

aprendizado. da memória e do desempenho motor,

incluindo capacidade de direção prejudicada.

- 0 THC também mostra atividade analgésico e antiemàtica;

causa ainda talepsia e hipotermia em testes com

animais.

o Os efeitos periféricos incluem vasodilatação,redução da

pressão intraocular e broncodilatação.

o Os canabinoides são menos propensos a usar dependência

do que os opioides, a nicotina ou o álcool, porém

podem apresentar efeitos psicológicos a longo prazo.

221

nas QUÍMICOS

OH

“x

H3C //

o

CHs 05141 1

àP-Tetra-hldrocanablnol(THC)

O

exclusivas da cannabis, não tendo os estudos epidemiológicos

mostrado aumento do risco de malformações fetais ou

de câncer entre usuarios de mmnubis.

TOLERÂNCIA E ospsnniucna

A tolerânciaà cannabise a dependênciafísica ocorrem apenas

em um grau menor e, principalmente, em usuarios contumazes.

Os sintomas da abstinência são similaresaos da supressão

de etanol ou opioides, como náuseas, agitação, irritabilidade,

confusão, taquicardia e sudorese, mas são relativamente

suaves e não causam ânsia compulsiva de tomar a

droga. A dependência psicológica de fato ocorre com a cannabis,

mas compele menos que as principais drogas de abuso

(Cap- 48),sendo discutível se a mrmabis deve ser classificada

como viciante (ver Fattore et ai., 2008 e revisões de Maldonado

8: Rodríguez de Fonseca, 2002; Taber 8: Hurley 2009).

222

Fig. 18.1

dois endocanabinoides.

2-Araquldonollglloerol (2-AG)

Estruturas do M-tetra-hidmcanabinole de

FARMQCOCINÉTICA E ASPECTOS

ANALITICOS

O efeito da cannabisingerida pelo fumo leva cerca de 1 hora

para se desenvolver completamente e dura por 2 a 3 horas.

Uma pequena fração do THC é convertida para ll-hidroxi-

THC, que é mais ativo que o THC em si e provavelmente

contribui para o efeito farmacológicodo fumo de cannabis,

mas a maior parte é convertida em metabólitos inativos que

são submetidos a conjugação e recircirlação êntero-hepática.

Sendo altamente lipofílicos, o THC e seus metabólítos são

sequestrados na gordura do organismo, e a eliminaçãoprossegue

por vários dias após uma única dose. O radioimunoensaio

do THC é prejudicado pela reatividade cruzada, e a

identificação e quantificação precisas do THC nos líquidos

biológicos, importantes por motivos médico-legais, dependem

de espectrometria de massa.

EFEITOS ADVERSOS

Na superdosagem o THC é relativamente seguro, causando

sonolência e confusão, mas não uma depressão respiratória

ou cardiovascularque tragam ameaça à vida. Neste aspecto,

é mais seguro que a maioria das substânciasde abuso, particularmenteos

opioides e o etanol. Mesmo em baixas doses,

o THC e derivados sintéticos como a nabilona(ver adiante)

causam euforia e sonolência, algumas vezes acompanhadas

por distorção sensorial e alucinações. Estes efeitos, juntamente

com as restrições legais ao uso da cannabis,têm impedido

a ampliação do uso terapêutico dos canabinoides.

Em roedores, o THC produz efeitos tneratogêrwicose mutagênicos,tendo

sido relatada em seres humanos uma incidência

aumentadade lesões cromossõmicasem leucócitos circulantes.

Tais lesões não são, contudo, de nenhuma maneira

IIECEPTOIIES CANABINOIDES

Originalmenteconcebeu-seque os canabinoides, sendo altamente

lipossolúveis, atuariam de forma similar aos anestésicos

gerais. Todavia, em 1988, demonstrou-se uma ligação

saturável de alta afinidade de um canabinoidemarcado com

trítio em membranaspreparadas a partir de homogeneizados

de cérebro de rato. Isto levou à identificação de receptores

canabinoidesespecíficos no cérebro. Estes são atualmente

denominados receptores CB,, para distingui-los dos receptcy

111% C31, subsequentemente identificadosem tecidos periféricos.

Os receptores canabinoides são membros típicos da

familia dos receptores acoplados à proteína G (Cap. 3). Os

receptores CB¡ são xíinculados, via GW, a inibiçãoda adenilil

ciclase e de canais de cálcio operados por voltagem, e a ativação

de canais de potássio retiticadores de entrada sensíveis

à proteína G (GIRK, do inglü, G-protain-sensítioe iniciará-rec-

#ping potassium chmtnels), causando hiperpolarização (Fig.

18.2).Esses efeitos são similaresaqueles mediados por receptores

opioides (Cap. 41). Os receptores CB, atão localizados

na membranaplasmáticadas terminações nervosas e inibem

a liberação de transnússor pelas terminações pré-sinápticas,

que é causada pela despolarização e pela entrada de Cal*

(Cap. 4). Os receptores CB também influenciama expressão

gênica, tanto diretamente, pela ativação da proteína quinase

ativada por uútogenos, quanto indiretamente, pela redução

da atividade da proteína quinase A, em consequência da

atividade reduzida da adenililciclase (Cap. 3).

Os receptores CB¡ estão entre os receptores mais abimdantes

no cérebro, sendo comparáveis neste aspecto com os

receptores para o glutamato e o GABA -

os principais neurotransmissorescentrais,

respectivamenteexcitatórioe inibitório

(Cap. 37). Eles não estão homogeneamente distribuídos,

mas concentrados no hipocampo (relevante para os

efeitos dos canabinoides sobre a memória), cerebelo (relevante

para a perda de coordenação),hipotálamo(importante

no controle do apetite e da temperatura corporal; ver Cap.

29 e adiante), substâncianegra, vias dopaminérgicas mesolimbicasque

foram irnplicadasna "recompensa" psicológica

(Cap. 48) e em areas de associação do córtex cerebral. Ha

uma relativa escassez de receptores CB, no tronco encefálico,

o que talvez explique a falta de toxicidade respiratória e

cardiovascular importante dos canabinoides. Em nível

68111131', 05 FEGEPÍOTES C31 estão localizados pré-sinapticamente

e inibema liberaçãode transmissores,conformeexplicado

previamente. Assim como os opioides, eles podem,

contudo, aumentar a atividade de algumas vias neuronais

pela inibição de conexões inibitórias,incluindo interneurônios

GABAügicosno hipocampo e na amidala.

Além de sua bem identificada localização no SNC, os

receptores CB¡ também são expressos em tecidos periféricos,

incluindo celulas endoteliais, adipócitos e nervos periféricos.

Os canabinoides promovem lipogênese através de ati-

Endocanahlnolde

Endocanablnoldesdellnldos

Mandamida

2-AraqLidomildiaeml

Candidatos endocanablnoldes

menos bem estabelecidos

\ñrodamina

Noladina

N-Amtpidmoil dopamina

CB, > CB.

CB1 » CB¡

CB, » CB,

Flg. 18.2

i.

Canablnolda

Ações celulares dos canabinoides.A

alívação do receptor CB. inibe a liberação de neumlransmissorvía

inibiçãoda enlrada de Ca** e hiperpolarização em função da ativação

dos canais de potássio. Ocorre também alteração da expressão

gênica. GIRK, canal de potássio sensível à proteína G; MAPK.

proteina quinsse ativada por mitógenos; FKA, proteina quinase A;

CCV, canal de cálcio omitrolado por voltagem. (Redesenhado de

Devane et al. 1992.)

vação dos receptores CB” uma ação que pode contribuir

para o seu efeito sobre o peso corporal (Cota et ai., 2003).

O receptor CB¡ possui apenas cerca de 45% de homologia

de aminoácidos com o CB, e está localizado principalmente

no tecido linfoíde (baço, tonsilase timo, bemcomo linfócitos

e monócitos circulantes e mastótzitos dos tecidos). Os receptores

CB¡ também @tão presenta na mícrúglia

- células

imunológicasno SNC (Cap. 36). A localização de receptores

CB¡ nas células do sistema imunológico era inesperada, mas

pode responder pelos efeitos inibitóriosda cannabis sobre a

função imunológica. Os receptores CB¡ diferem dos receptores

C81 em relação ã sua responsívidade aos ligantes canabinoides.

(Tabela18-1). Eles estão vinculados via GW a adenilil

ciclase, canais GIRK e proteína quinase ativada por mitógenos

similarmenbeaos receptores C31, mas não aos canais de

cálcio operados por voltagem (que não são expressos em

celulas imunológicas). Até o momento, pouco

se conhece

sobre sua função- Eles estão prüentes em lesões ateroscleroticas

(Cap. 22), e os agonistas CB¡ possuem efeitos antiateroscleróticos

(Mach 8: Steffmis, 2008).

surpreendentemente) alguns endocanabinoidesmostraram

capacidade de ativar receptores vaniloídes, que são

receptores ionouópicos que estimulam terminações nervosas

nociceptivas (Cap. 41). Outros receptores acoplados à

proteína G, até o momento não identificados,também @tão

envolvidos, pois os canabinoidesexibemações analgésicase

'Surpreendente porque a capsaicina, o princípio ativo da pimenta

Chilli,causa intensa dor em queimação, ao passo que o

endocartabinoideanandamida está associado ao prazer, ou até

mesmo ao êxtase... portanto, talvez não tão surpreendente, afinal!

ativam proteínas G no cérebro de camundongos nocaute

para C31, apesar da ausênciade receptores C31.

'snnocnuasluolnss

*

A dücoberta de receptores canabinoidesespecíficos levou à

busca de mediadores endógenos. O primeiro sucesso foi

registrado por uma equipe que avaliou frações de extratos

de cerebro de porco quanto ã capacidade de deslocar um

ligante radiomarcadode receptor canabinoide(Devaneet al.,

1992). Isto levou ã purificação da N-araquidoniletanolmnida,

um mediador eicosanoide (Cap. 17), cuja estrutura é mostrada

na Figura 18.1, e batizada como anandamidrz.: A anandamida

não so deslocou o canabinoide marcado das membranas

sinaptossõrrúcas no ensaio de ligação (binding),como

também inibiu contrações evocadas eletricamente no canal

deferente de camundongos,um bioensaiopara canabinoides

psicotrópicos (Fig- 18.3). Poucos anos após, foi identificado

um segundo endocanabinoide,o Z-araquidimiriiglicerol(Z-AG,

Fig. 18.1) e, mais recentemente, tres novos candidatos endocanabinoidescom

seletividades distintas para os receptores

CBJCB¡ (ver adiante) foram adicionados ã lista (Tabela

18.1). Os endocanabinoidessão produzidos “sob demanda",

ã semelhança dos eicosanoídes (Cap. 17), em vez de serem

pre-sintetizados e armazenados para liberação quando

necessário.

BIOSSÍNTESE DOS ENDOCANABINOIDES

A Figura 18.4 resume a biossíntese da anandamida e do

2-AG. Um relato mais completo da biossíntese e degradação

e dado por Di Marzo (2008).

T A anandamida é fomiada por uma fosfolipase D (PLD) distinta,

seletiva para a N-aczil-fosfatidiletanolamina (NAPE, do

inglês, N-acyI-phosplmtidylctlmnolantíne),mas com uma baixa añnidade

or outros fosfolipídeosde membrana,sendo conhecida

como

APE-PLD. Esta enzima é uma zinco-metalo-hidmlase

estimulada pelo Ca” e também por poliantinas. Pmcuram-se

inibidoresselelivos para a NAPE-PLD.Os precursores são

duzidos pro-

por uma tmnsacilasenão caracterizadaaté o momento,

mas sensível ao Ca”, que Uansfene um grupamento acil da

posição sn-l dos fosfolípídeos para o átomo de nitrogênio da

fosfatidiletanolamixia-

O 2-AG é também produzido pela hidrólise de precursores

derivados do metabolismo fosfolipídico. As enzimas-chavesão

duas

diacilglicerol lipases recém-clonadas sn-I-seletivas

(DAGL-d e AGLB),que pertencem à familia das serina-lipases.

Ambas as enzimas, assim como a NAPE-PLD,são sensíveis

ao Cap', o que é coerente com a atividade do Ca” intracelular

*De uma palavra do sânscrito, significando"felicidade" + amida- 223

'

,_

110

10o

9o

g

O

8° É

É** 7o É

â 5 eo 5

,

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5o

ê

i* E

-

4o

3

224

a propriedades ansiolítzicas). Diferentemente da anandamida,

o conteúdo de Z-AG no cérebro não aumenta em

animais nocaute para FAAH, indicando a provavel importancia

de outra rota do metabolismo do Z-AG. Outras possíveis

rotas do metabolismo incluem esterificação, acilação e

oxidação pela ciclo-oxigenase-2,originandoprostaglandinaetanolamidas("prostanúdas"),ou

pela 12 ou “IS-lipoxigenase

(CaP- 17)-

MECANISMOS FISIOLÓGICOS

Os estímulos que liberam endocanabinoides,levando ã atívação

dos receptores CB1, e sua vinculação com eventos posteriores,

incluindoefeitos comportamentais ou psicológicos,

estão muito incompletamentedefinidos. A concentração aumentada

de Cal* intracelular é, provavelmente, um importante

gatilho celular porque, como mencionado anteriormente;

0 Ca” ativa a NAPE-PLDe outras enzimas envolvidas

na biossintese de endocanabinoides.

A ativação dos receptores CB está envolvida em um fertômeno

conhecido como supressão da inibição induzida por

polrrrizrzüo (DSI, des-

do inglês, depolrrrisation-irrdurcd suppression

of inhibition). A DSI ocorre em células piramidais do hipocampo;

quando estas são despolarizadas por um estímulo

excitatório, ocorre supressão do estímulo inibitóriomediado

pelo GABA para as células piramidais, gerando um fluxo

retnãgrado de informações da célula piramidal despolarizada

para os axõnios inibitórios que terminam nela. Tal fluxo

reverso de informaçõesda célula pós-sinãptzicapara a célula

pre-sinãptica é uma característica de outros casos de plasticidade

neuronal, tais como a "sonação temporal” (urind-up)

nas vias nociceptzivas (Fig. 41.3) e a potencialização a longo

prazo no hipocampo (Fig. 37.7). A DSI é bloqueada pelo

antagonista C31 rimonabanto. A localização pré-sináptica

dos receptores CB¡ e as distribuições celulares das errizimas

DAGL e MAGL (Fig. 18.4) compatibilizam-sebem com a

ideia de que o endocanabinoideZ-AG poderia ser um mensageiro

"retrógadf na DSI (Fig. 38.8).

As ações neuromoduladoras dos endocanabinoides

de atividades fisio-

poderiam influenciaruma ampla gama

lógicas, incluindo a nocicepção e as funções cardiovascular,

respiratória e gastrintestinal. As interações hormonais hipotalámicas

poderiam influenciar a ingestão de alimentos e a

função reprodutiva. Os modelos de camundongos nocaute

para os receptores CB apoiam a proposta de papéis importantes

e balanceados da sinalização endocanabinoidena fertilidadeem

homens e mulheres e estão implicados na espermatogenese,

fertilização, desenvolvimento pré-implantação

do embriãorecém-formado,e crescimentodurante a implantação

e pos-implantação do embrião (revisado por Wang et

ai., 2006). Os efeitos dos endocanabinoidessobre a ingestão

de alimentos são de particular interesse, devido ã importância

da obesidade (Cap. 29).

ENVOLVIMENTO PATOLÓGICO

Ha evidências, tanto em animais experimentais quanto em

tecidos humanos, de que a sinalização endocanabinoideesta

alterada em várias doenças neurodegenaativas (Cap. 39).

Outras doenças em que têm sido verificadas anomalias da

sinalizaçãocanabinoideem tecidos humanos, bem como em

modelos experimentais, incluem choque hipotensivo (tanto

hemorrágico quanto séptico; Cap. 22), cirrose avançada do

fígado (em que ha evidências de que a vasodilatação é

mediada por endocanabinoidesatuando em receptores CB,

\rasculares -

ver Batkai et ai., 2001), abortamento (Wang et

ai., 2006) e neoplasias malignas- Parece provável que,

alguns distúrbios, em

a atividade endocanabinoideconstitui um

mecanismocompensatórioque limita a progressão da doença

ou a manifestação dos sintomas, ao passo que, em outras, ela

pode ser um "excesso de coisa boa" e em realidade contribui

para a progressão da doença.Consequerttemente, pode haver

6

o Os receptores nabinoides (G8,, C82) são acopladosà

proteina G (Gm).

0 A ativaao de CB, inibe a adenililciclase e os canais de

cálcio, e ativa canais de potássio, inibindoa transmissão

sináptica.

0 0 receptor periférico (C82) é expresso principalmente em

células do sistema imunológico.

- Agonistas e antagonistas seletivos foram desenvolvidos.

o Os Iigantes endógenos para os receptores CB são

conhecidos como endocanabinoides.Trata-se de

mediadores eioosanoides (Cap. 17).

o Os endocanabinoidesmais bem estabelecidos são a

anandamida e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG) oom muitas

funções, entre as quais atuação como mediadores

“reuógrados”, passando informações dos neurônios

pós-sináptioos para os pre-sinápticos.

- A principal enzima que inativa a anandamida é a ácido

graxo amida hidrolase (FAAH).

o Um suposto "transportador endocanabinoidede membrana'

pode transportar nabinoides a partir de neurônios

pós-sináptioos, onde são sintetizados, para a fenda

sináptica, onde tem acesso aos receptores CB., e para o

interior dos terminais pre-slnáptioos, onde o 2-AG e

metabolizado.

o camundongos nocaute para FAAH possuem conteúdo

cerebral aumentado de anandarnida e maior limiar de dor;

inibidores seletivos da FAAH possuem propriedades

analgásis e ansiollticas, o que vincula os

endonabinoidescom nocioepção e ansiedade.

o O dmonabanto, um antagonista de receptores CB., causa

perda de peso sustentada e pode promover a abstinência

de tabaco.

um lugar na terapêutica para medicamentos que potencializem

ou inibemo sistema canabinoide;ver Di Marzo &- Petrosino

(2007) para uma discussão mais completa.

CANABINOIDES SINTÉTICOS

Os agonistas de receptores canabinoides foram desenvolvidos

nos anos 1970 na expectativa de que eles se provassem

úteis analgésicosnão opioides¡não AINEs (ef. Caps. 41 e 26,

respectivamente, sobre as limitações dos opioides e dos

AINEs), mas efeitos adversos, particularmente sedação e

prejuizoda memória, eram problemáticos.Não obstante, um

desses fármacos, a nabilona,é algumas vezes utilizadoclinicamente

para as náuseas e VÕIIIÍÍOS causados pela quimioterapia

citotóxica, caso estes não respondam aos antieméticos

convencionais(Cap. 29). A clonagem dos receptores CB¡

e sua ausênciano cérebro normal levaram ã síntese de agonistas

CB¡ seletivos, na expectativa de que estes não apresentassem

os efeitos adversos relacionados ao SNC dos

canabinoidesde plantas.Vários desses fármacosestão sendo

investigados quanto ao possível uso na dor inflamatóriae

neuropática.

O primeiro antagonista seletivo do receptor CB” o rimonabanto,

também possui propriedades de agonista inverso

em alguns sistemas. Foi licenciado na Europa para o tratamento

da obesidade, mas foi retirado devido a problemas

psiquiátricos, incluindo depressão. Inibidores sintéticos da

225

relação

em

peso

Anotação

do

(kg)

base

àirhadB

D 1 2 24 36 52

Semanas

e Placebo

L Flimonabanto5 mg

A Flimonabanln20 mg

Fly. 18.5 Alteração em relação 'a linha de base no

peso corporal em um estudo clinico duplo-cego,

controlado com placebo, envolvendo rimonabanto

versus placebo em 1.507 pacientes com sobrepeso.

(Redesenhado de Van Goal et al., 2005.)

captação e/ ou do metabolismo dos endocanabinoidestêm

apresentado &eitos potencialmente úteis em modelos

animais de dor, epilepsia, esclerose múltipla, doença de

Parkinson,ansiedade e diarreia.

APLICAÇÕES CLÍNICAS

Os usos clínicos dos medicamentos que atuam no sistema

canabinoide permanecem controversos, mas tanto no Reino

Unido quanto nos Estados Unidos os canabinoidestem sido

utilizadoscomo antiemétícos e para favorecer o ganho de

peso em pacientes com doenças crônicas, como PEV-AIDS e

neoplasiasmalignas.Um substancial estudo clínico aleatório

(randomizado) controlado sobre o THC em pacientes com

esclerose múltiplanão encontrou quaisquer evidênciasobjetivas

de benefício sobre a espasticidade, mas melhorou a

mobilidade (ver também o Cap. 39). Os eventos adversos

foram geralmente suaves nas doses usadas -

ver UK MS

Research Group (2003). Os endocanabinoídesforam impli-

Os agonistas e antagonistas nabinoidesestao sendo submetidos

à avalçãopara uma ampla gama de possiveis indicações, incluindo

as seguintes.

0 Agonistas:

-

glaucoma(para

reduzir a pressão intraocular)

náussfvômitos associados à quimioterapia do

câncer

câncer e AIDS (para reduzir a perda de peso)

dor neuropática

traumatismocraniano

sindrome de Tourette (para redudr os tiques

-

movimentos involuntários rápidos que são uma

caracteristica desta doença)

doença de Parkinson (para reduzir os movimentos

involuntáiios causados por efeito adverso da

L-dopa; Cap. 39).

o Antagonistas:

- obesidade

-

dependencia

-

dependencia

de tabaco

de drogas

- alcoolismo.

cados em choque e hipotensão na doença hepática (Nlalinowska

et al., 2008) e a modulação deste sistema é um alvo

terapêutico em potencial. Outros potenciais usos clínicos

(ver Pacher et at. 2006 para uma revisão dos alvos terapêuticos

emergentes) são fornecidos no quadro clínico.

O antagonista do receptor CB, rimonabanto, combinado

com uma dieta reduzida em calorias, causou perda de peso

dose-dependente (de aproximadamente 6 kg na dose mais

elevada) após tratamento de 12 meses em um estudo clínico

controlado com placebo (ver Fig. 18.5, e também o Cap.

226

sobre a i-ragestão de alimentos quanto pela lipogênese periñn-Wca; ver

também o comentário cor-relato de Horvath T L, pp. 323-326, no mesmo

_ñisciculq sobre endocarzahinoides e regulação da gordura corporal)

Devane, WA., Hanu, L., Breurer, A., et al., 1992 Isolation and structure

of a brain constituem thatbinds to the cannabinoidreceptor.

Science 258, 1946-1949. (Identiñcação de uma araquidoniletarzolamida,

extraída do cérebro de suínos, por métodos quimicos e biológicos, como

um ligante natural para o receptor de canalrinoides; os autores denominaram-na

anandamida em referência a palavra sãnscrita que significa

:feliz-idade ou


mediadores


Neste capitulo facalizamos as caracteristicasespeciais

dos peptídeos e proteinas, que são mediadores químicos

ubíquos, e cuias caracteristicasdiferem, em alguns

aspectos importantes, das pequenas moléculas mediadora:

discutidas em capitulos anteriores. Essa

area

esta avançando rapidamente através de técnicas de

biologia molecular', e muitas aplicações clínicas estão

em perspectiva.

INTRODUÇÃO

Tradicionalmente,a farmacologiapreocupou-se com moléculas

de sinalizaçãoque são de baixo peso molecular e de natureza

não pepiidica. Entretanto, desde a década de 1970 tem-se

reconhecido que peptídeos e proteínas são pelo menos tão

importantes

-

ou talvez até mais -

como moléculas de sinalização.

Mesmoassim, a manipulaçãofarmacológicada sinalização

por peptídeos está menos avançadaque, digamos, a dos

sistemas colinérgico, adrenergico ou da B-hidroxiuiptamixma

(Caps. 12-14). Pode-se dizer que a farmacologia tem uma

tarefa de atualização a frente. Neste capítulo apresentamos

um apanhado das principais características de peptídeos e

proteínas como mediadores e como fármacos, expondo os

contrastes existentes entre estes e os não peptídicos, e avaliamos

a utilização atual e futura dos peptídeos como agentes

terapêuticos. Para revisões com mais detalhes do que pode ser

apresentado aqui, ver Buckel (1996), Cooper et xzl. (1996),

Hõkfelt et ai. (2000) e Nestler et al. (2001).

ASPECTOS HISTÓRICOS

?Apesar de alguns mediadores peptídicos terem sido descobertos

bem cedo na historia da nossa disciplina

228

1

“i'm”

PEPTÍDEOS E PROTEÍNAS

2

Pnptídans biologicamenteativos

THH

5í

Eneefallnas

J

Andotanslna II

vasnpmyna

Oclmclna

Bradlelnlna

1° _í SubstânciaP

Somatostallna

Bombaslna

:É

à

Gaalrlna

É 2° Endotnlna SGGFOÚM

É p-Endnrñna Glucagon

_s

Colaclstnelnlna

calclnonlna

ACTH

É

_É |:[cm.¡

Neuropaplídsn Y

z GH"" i: CGRP

5D

m

Insulina

í

B-Lbmroilna

100

....- Famr de crescimento neural

Qulmlodnas

m

Lapiha

20o

FSH

LH

TSH

GH

Prolacllna

Malena das muchas

Flg. 19.1 Alguns mediadores peptídicos típicos.

ACTH, hormônio adrenooortioouóñoo; Atfa-MSH, hormônio

melanódto-estimulanle a; CGRF, peplídeo relacionadoao gene da

Icitonina; CRH, horlnõnio Iiberador de coriicolroñna; FSH, hormônio

folículo-estimulante; GH, homiônio do crescimento; GHRH, honnõnio

Iiberader de mrmõnio do crescimento; GnRH, hormônio Iiberador de

gonadotmñnas; LH, hormônio Iuleinizante; TRH, hormônio Iiberador

de tireolmñna; TSH, homiôrio tireoestimulante; VIP, peptldeo

intestinal vasoaüvo.

PAPEL DA BIOLOGIA MOLECULAR

?Como as estruturas dos peplídeos atão representadas diretamente

no genoma, a biologia molecular tem sido fundamental

para a maioriacl recentes avanços do conhecimento no campo.

Ela é utilizadade várias maneiras,como nos exemplos seguintes:

o A clonagem de genes que mdifirwn precursores dos peptídeos

tem mostrado a maneira pela qual vários peplideos

ativos podem originar-se de uma única proteina

precursora O peptídeo relacionado ao gene da Lulcitonina

CGRP, do inglês, azlcitonin gene-related peplide) foi

o

c

c

c

escoberto desta forma.

A clonagem de genes que mdifirwn receptores de pepfídees

revelou que a maioria pemmce à classe de receptores

acoplados ã proteína G, ou de receptores ligados à

tirosina quinase (Cap. 3). Muito poucos peptídeos agem

em canais operados or ligantes.

Vários novos media ores peptídicos foram dücobertos

pela triagem de Iigantes de "receptores óüos” (Civelli et al.,

001). A pesquisa de um extrato de peptídeos cerebrais

para possíveis Iig)antes de um receptor opioide-símile

órfão (chamado RLI) levou à identificação de um

novo neuropeptídeo, a nocicepfina (Meunier et a1., 1995).

Quando o gene que codifica a nociceptina foi clonado,

descobriu-se que ele codiñcava também outro pãtldeo,

uda-

a nocistrztinrz, que agia em outro receptor ainda (

Ashiata 8: Ito, 2000). A descoberta das orexinas

(peptídeos envolvidos no apetite e na obesidade; Cap.

31) realizou-sepor orientação molecular semelhante.

O controle da síntese de precursores pode ser estudado

indiretamentepela mensuração do RNAm, para o qua]

desenvolveram-se ensaios altamente sensíveis e

ossibilitao

especificos. A técnica de hrbridizaçãein situ,

mapeamento da localização e da quantida e de RNAm

em resolução microscopica.

Animais transgênicos com genes de peptídeos e/ou de

receptores deletados ou su

:expressos

indícios valiosos fornecem

para o e cimento das funções dos

novos

peãtídeos. Oligonucleotídeos antissenso e técnicas

de RN e interferência (ver também Cap. 59) podem

também ser usados para silenciartais genes.

PEPTÍDEOS plo SISTEMA Nervoso:

COMPARAÇAOcom os TRANSMISSORES

CONVENCIONAIS

A abundânciade neuropeptídeos no cerebro e em outros territórios

tornou-se evidente nas décadas de 1970-1930, e novos

exemplos ainda estão surgindo- Na maioria dos ectos a

nansnússão mediada por neuropeptídem assem -se à

transmissãopor mediadores "convencionais",não peptídicos;

mecanismospara armazenamentoe liberação de peptídeos

gesunudos na

1. Neurotransmiseores e mediadores neuroendóctrinos

(discutidos mais adiante neste capítulo).

2. Hormônios dejimtes não neurais: compreendem (a)

peptídeos derivados do plasma,notavelmente a

angiotensina (Cap. 22) e bradicinma (Cap- 17), e (b)

substânciascomo a insulina (Cap. 30), endotelina (Cap-

22),peptídeo natriureiicoatrial (Cap. 21) e leptina (Cap.

31

.

muitas células e

tecidos distintos que controlam o crescimento e a

3. Poiares de crescimento: produzidos por

diferenciaçãocelular (Cap. 5).

4. ñ/Iediadores do sistema imunológico (citocinas e quimiocinas;

Cap. 17).

Alguns exemplos importantü de mediadora peptídicos e

proteicos são mostrados na Figura 19.1.

QUÍMICOS

SELEÇÃO

PROCESSAMENTO

I

el-

iÍ

clivagem, amidação, VT 5"

eulfatação ehc.

:

l

230

inervação simpática de muitos tecidos, que alem da norepinefrina

(noradrenalma),libera o neuropeptfdeo Y vasoconstritor.

A diferenciaçãoentre neuropeptídeos e hormônios de ação

periférica é útil, mas não absoluta. Assim, as inzretinas e a

insulina (Cap. 30),a angiotensina,o peptídeonatriuréticoatrial

(Caps. 21 e 22) e a ocitocina (Cap. 34) são mais bemconhecidos

como hormônios que são formados, liberados e atuantes na

Bione

Inn-one

RNA"-

Transcriçãoe spllalng

m_°a“dap°"'^

*amei l

Pre-PÍP-Mrmmia tenninal

- - - N- o

ieminel

(proteina)

Pró-homiõnio

r

Peptrdeo

de sinalização

clivagem do peptídeo de sinalização

clivagem endoproteolílica

Pares de resíduos básicos

aamamandooe peptídeoa ativos

_

Peptideos

F Amidação,

SUÍÍHÍSGÉO BÍCsecretarias

_s

clivagem adicional

Fig. 19.3 Síntese de um mediador peptídico. As regiões de codificação do gene (éxons) são lranscritas e processadas [por splícfng).

dando origem ao RNAm, wjos segmentos (em azul) são traduzidos para produzir os pré-pró-hormõnios. A clivagem do peptldeo de sinalização

l-l-terminal produz o pró-hormônio, a partir do qual as endopeptidases extraem fragmentos peptidicos. Estes fragmentos podem ser já ativos ou podem

sofrer processamento pós-tradução adicional (amidaçâo eta).

fática com aumentoda expressão de taquicininas,o que é importante

na gênese da dor milamatória(Cap. 41).

DIVERSIDADEDENTRO DAS FAMÍLIAS DE

PEPTIDEOS

T Os peptídeos costumam ocorrer formando famílias com

sequências e ações semelhantes ou relacionadas. Os peptídeos

opioides (Cap. 41) são um bom exemplo da representação de

uma dessas famílias no nível genômica- Os pcptídcos opioidcs,

definidos como peptídeos com efeitos farmacológicosopioidesímiles,

são codificados por três genes distintos cujos produtos

são, respectivamente, a prÉ-prõ-opianrelairmmrlíita (PCMC), a prépró-encchlina

e a pré-pró-dinafna. Cada um destes precursores

contém as .

éncias de uma série de peptideos opioides (Fig.

19.4). Hughes e Kosterlitz, que descobriram as enoefalinas em

1955, observaram que a sequência da mcf-encefzlina está contida

dentro de um hormônio lnipofisário, a [l-lipohofàm. Na Inesma

época, três outros peptídeos com açõa semelhantes à morfina

foram descobertos, a, [à e y-endorfirm,que também estão conlidos

dentro da molécula de B-lipotrofina. Descobriu-se, então, que as

encefalinasna realidade

pondentemente desempenham função regulabória em muitos

sistemas fisiológicos diferentes,o que é atestado pelas complexas

propriedades farmacológicasdos fármacosopioides_

A diversidade dos membros de uma família de peptídeos pode

também ter origem em splicinggênica ou durante o processamento

pós-tradução do pró-hormônio.

Splicing gênica como fonte de diversidade de

pepiídeos

232

PEPTÍDEOS E PROTEÍ

-26 O 5D 1 O0

Pré-pró-opiomelanocortina

Pré-pró-encefalina

Pré-pró-dinorñne

plena_ Os tecidos também podem gerar peplideos de tamanho

variável a partir da mesma sequência

234

DORES QUÍMICOS

ANTAGONISTASn¡ psprlnsos

Embora estejam disponíveis antagonistas seletivos para

grande maioria dos receptores a

não peptídicos,somente alguns

poucos antagonistas de peptídeos estão em uso clinico até o

momento, embora seu potencial terapêutico seja ¡ronsidaável

(Betancur et al., 1997). Exoelentm antagonistas por vezes

surgem por substituição de aminoácidos não naturais, tais

como os D-anrinoácidos, na sequência de peptídeos endógenos.

Esta estrategia foi bem sucedida no caso da substânciaP,

da angiotensina e da bradicinina. No entanto, por motivos

discutidos mais adiante, tais antagonistas são de pouco

terapêutico, uso

de modo que o @torçofoi canalizadopara a descoberta

de não peptídeos que se ligassem aos receptores de

peptídeos. Em alguns poucos casos foram produzidos "peptoides"

pela modificação da estrutura central pepttdica,

retendo, na medida do possível, a disposição dos grupos de

cadeias laterais responsáveis pela ligação ao receptor. Tais

compostos foram desenvolvidos como antagonistas para

alguns receptores de peptídeos (p. ex., CCK e neuropeptídeo

Y). Em outros casos, o rastreamento aleatório de grandes

bibliotecasde compostos teve êxito onde abordagens racionais

falharam, nsultando em antagonistas altamente potentes

seletivos, e

dos quais alguns estão em uso ou em fase de desenvolvimento

como agentes terapêuticos. Os antagonistas de

receptores peptidicos mais importantes em uso clínico, todos

eles não peptídeos, incluem:

o naloxona,naltrexona (receptores opioides p): utilizadas

como antagonistas dos efeitos dos opioides (Cap. 41)

o losartana, valsartana etc. (receptores AT¡ da

angiotensina): utilizadoscomo fármacos

anti-hipertensivos (Cap. 22)

o bosentana (receptores ETJETZ de endotelinas):utilizada

no tratamento da hipertensão pulmonar (Cap. 22)_

Foram descobertos antagonistas para muitos outros peptídeos,

entre os quais bradicinina, substância P, CGRP, fator

liberador de corticotrofirla, neuropeptídeo Y, neurotensina,

ocitocina, hormônio antidiuréticoe somatostatzina,mas, salvo

algumas notáveis exceções (p. ex., atosibana, antagonista da

ocitocina: *ser Cap. 34, e o antagonista da substânciaP, aprepitanto:

ver Cap. 55), ainda não foram desenvolvidospara

clínico. Mais detalhes podem uso

ser encontrados em Alexander

2h11. (2006) e na revisão de Betancur et al. (1997).

T Poucos, se é que houve algum, agonisms de receptores peptídicos

foram descobertos por rastreamento aleatório, sendo os

compostos semelhantes à morfina provavelmente o exemplo

clinico mais importante de agonistas não peptídicos para tais

receptores. Está se tornandocada vez mais claro, no entanto, que

alguns receptores cle peplícleos são "prorrlíscuos", uma vez

que eles podem ligar-se a ambos os ligantes, tanto aos peptídicos

como aos não peplíclicos. Um exemplo recente é a família de

receptor formilpeptídico (PPR, do inglés,¡fbmzylpeptide rcosptors)

do tipo receptores acoplados â proteína G_ Há um membro da

família (FPRL1fALX) que reconhece uma grande variedade de

espécies moleculares, incluindo o tripeplídeo bacteriano flVÍLP,

algumas proteínas anti-inflamatórias endogenas e peptídeos

incluindoa anexina A1, assim como o anti-inflamatóriolipídico

lipoxina A. (Cap. 16). D acoplamento desses lígantes provavelmente

ocorre em diferentes dominios dos receptores, mas em

uma reviravolta adicional, esse receptor pode também reconhecer

substânciaspró-inflamatóriascomo o amiloideA sérico e trarLsduzir

corretamente o sinal apropriado para a célula (Ye cl al.,

2009). Ainda não se elucidou completamente o mecanismodeste

fenômeno e a razão pela qual compostos não peptídicos são

gtruucamente reconhecidos pelos receptores peptídicos, para

atração dos químicos farmacêuticos, que gostariam de ser

capazes de criar tais compostos dc novo. Muitos mediadores peplidicos

permanecem sem antagonistas conhecidos, mas intensos

esforços es tão sendo feitos no sentido de preencher esta lacuna,

na expectativa de desenvolver' novos agentes terapêuticos.

Não surpreendentemente, provou-se ser mais fácil encontrar

compostos sintéticos que bloqueiam receptores para pequenos

peptídeos (p. ex., a maioria dos neuropeptídeos), que

possuem somente poucos pontos de fixação, do que para peptídeos

grandes e proteínas (p. ex., citocinas e fatores de crescimento),

que podem interagir com o receptor em muitos

pontos. Estes receptores não são tão facilmente"enganados"

por moléculas pequenas, e portanto os ¡Liforçospara transformá-los

em alvos terapêuticos \falem-sede estratégiasbaseadas

em proteínas (Ver adiante).

pnorsíms s PEPHDEOS como

FÁRMAOOS

Muitas proteinas, incluindo hormônios, anticorpos, receptores

falsos, citocinas, enzimas e fatons da coagulação, estão

registrados para utilizaçãocomo agentes terapêuticos em condições

específicas; eles são administrados, principalmente,

por via injetável, mas, ocasionalmente, por outras vias (Tabela

19.1). Muitas das proteínas atualmenteem uso terapêutico são

proteínas humanasfuncionais preparadas por meio da tecnologia

recombinante, utilizadas para suplementar a ação de

mediadores endogmos. Embora sua preparação requeira tecnologia

axrançada,tais proteínas são de deserlvolxfimentorelativamente

imediato como fármacos, pois raramente causam

toxicidade (embora algumas possam ser imunogêrúcas) e

possuem efeito terapêutico mais previsível que os fármacos

sintéticos.

Mesmo sendo claramente diferentes dos fármacosconvencionais

em muitas características, os mesmos princípios de

_fírmiacodimímitrz aplicam-se a proteínas e peptídeos, embora

suas propriedades _ñznnatntrnétitus sejam, em geral, radicalmente

diferentes dos seus primos de moléculas pequenas,

principalmentedevido ao modo como são metabolizados(ver

Lin, 2009, para uma boa discussão sobre esse ponto).

As "proteínas planejadas"

- variantes geneticamente

modificadas de proteínas naturais -

para propósitos específicos

já são uma realidade (Cap. 59). Exemplos incluem os

"anticorpos humanizados" e as proteinas de fusão que

sistem con-

em um anticorpo (dirigido, por exemplo, contra um

6

0 Apesar do grande número de mediadores peptldicos

conhecidos, somente alguns poucos, a maior parte deles

análogos de mediadores endógenos. são atualmente úteis

como fámiaoos.

o Na maior parte dos casos, os peptldeos constituem

fánnaoos sofrlvais, pois:

são mal absorvidos quando administrados oralmente

possuem curta ação de duração porque são rapidamente

dagradados in vivo

não atravessam a barreira hamatoenoefálica

são dispendiosos e dificeis de fablir.

podem

-

ser imunogênioos

Os antagonistas de peptldeos foram descobertos

lentamente, porém muitos estão atualmente disponíveis

para propósitos experimentais e em fase de desenvolvimento

como agentes terapêuticos.

Entre os antagonistas de peptldeos importantes utilizados

clinicamente estão naloxona, losarrana a bosentana.

Os agentes terapêuticos baseados em proteinas são em

número limitado e 'ncluem honnônios (p. ex., insulina,

hormônio do crescimento), fatores da coagulação, citocinas,

anticorpos e enzimas. Em muitos casos esses agentes são

produzidos com a utilizaçãoda tecnologia recombinante.

o Espera-se que “proteinas planejadas' preparadas com essa

tecnologia venham a desempenhar um papel terapêutico

cada vez maior no futuro.

Fármaco

Peptídeos

Captoprillenalapril(relacionadosa peptideos)

Honnñnio antidiurétioo, desmopressina e

Iipressina

Ocitodna

Anâogos do hormônio liberadorde

gonadotromas(p. ex., busereliia)

Hormônio adrenoooitiootróñoo

Honnñnio tireoeslimulmtemonrbônio

Iiberadorde tireotoñna

Cdcitonina

Insulina

Somatostaliia. odreotida

Honnñnio do crescimento

Cidosporina

Fragmento F(ab)

Proteínas

Estrepbquinase, ativador do plasminogenio

teddual

Erilropoetina, fator estimLlante de colônias

de glanulódtos etc.

.

Fatores de coagulação

Anticorpos monocionais (p. ex., fator de

necrose tunoml a)

Anticorpos. vacinasetc

Enfusririiita

Utilzaçâo

Indução do parto (Cap. 34)

mama

Diabetes (Cap. so)

Nanisrno (Cap. 32)

Imunossupressao (Cap. 26)

Superdosagem de digoxina

Quimioterapia mtineoplásica (Cap. 55)

Fibrose cística (Cap. 2?)

Doença de Gaucher

üuinioterapia anlineoplá(cms. 17 e 55), esdemse múlipla (Cap. 39)

Anemia (Cap. 25)

Doenças infecciosas

antígeno tumoral) ou um peptídeo

rn% OÉ.ÉÔOm

a todos, individualmenteou em detalhes. Em vez disso, fornecemos

informações sobre a farmacologia dos pepüdeos

onde são de relevância para a fisiologia e farmacologia do

tópicoconsiderado.Exemplos são bradicinina(Cap. 1D e anticorpos

monoclonais (Caps. 26 e 59) na inflamação;endotelinas

e angiotensiraa na regulação cardiovascular(Cap. 22);taquicí-

'de-s, proteinsand

ad of print (Exceninas

na asma (Cap. 27); taquicirúnas e peptídeos opioides na

nocicepção (Cap. 41); e a leptina, o neuropeptídeo Y e as orexinas

na obaidade (Cap. 31). Úteis apanhados sobre a farmacologia

dos pepttdeos são encontrados em Sherman et al.

(1989), Cooper et al. (1996),Hõkfelt (1991), Hükfelt et al. (2000)

e Nestlet' et al. (2001).

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pcptidicw no SNC e problemáticae esse artigo retrisa alguns dos principais

problemas)

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-

por longo

tempo _âzgidios

-

e seus possíveis usos terapêuticos)

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consideráveis problemas tecnicos da ampliação da síntese defarmam peptúiicos

e cita o exemplo da erafurvitida, _fármaco matt-AIDS, o primeiro

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monoclonalantibodies. Curr. Drug. Metab. Epub

lente discuxssci) sobre os fatores que -regulam a _ñimraoocinetica de

236


O óxido nítrico (NO) é um mediador ubiquo que apresenta

diversas funções. Ele é gerado a partir cla I.-arginina

pela óxido nítrico sintase (NOS), uma enzima

que aparece nas isoformas endotelial, neuronal e

induzivel. Este capitulo descreve os aspectos gerais do

NO, especialmente sua biossintese, degradação e

efeitos. Discutiremos evidênciasde que ele pode atuar

como um mediador circulante, bem como um mediador

local, e concluiremos com breves considerações

sobre o potencial terapêutico dos fármacos que atuam

na via L-arginina/NO.

¡nnonuçño

O óxido nítrico é um radical livre gasoso formado na atmosfera

durante tempütades com relàmpagos- De modo menos

dramático, porém com consequências biológicas de longo

alcance, forma-se também através de uma reação catalisada

enzimaticamenteentre o oxigênio molecular e a L-arginina-

A convergência de várias linhas de pesquisa levou ao reconhecimento

de que

o NO constitui uma molécula sinalizadora

chave nos sistemas cardiovascular e nervoso e de que

tem função nas defesas do hospedeiro.

Uma função fisiológica do NO foi descoberta na vasculatura,

quando se demonstrou que ofator de relaxamento den'-

mdo do endotélio descrito por Furchgott 8: Zawadzki (1980)

era o NO (Pigs. 20.1 e 20.2). O NO é o ativador endógeno da

guanililciclase solúvel, que leva à formação de GMP cíclico

(GL-IPC),um importante "segundo mensageiro" (Cap. 3) em

muitas células, incluindo nervos, músculo liso, monócitos e

plaquetas. O nitrogênio e o oxigênio são xrizinhos na tabela

periódica, e o NO compartilha várias propriedades com o

0;, em particular uma alta afinidade pelo heme e outros

grupos ferro-enxofre. Esta propriedade é importante para a

ativação da guanililciclase, que contém um grupo heme, e

para a ínaüvação do NO pela hemoglobina(ver adiante).

O papel do NO em contextos específicos é descrito em

outros capítulos: no endotélio, no Capítulo 22; no sistema

nervoso autônomo, no Capítulo 12; como transmissor

quimico e mediador da excitotoxicidadeno sistema nervoso

central (SNC), nos Capítulos 36-38; e nas reações inatas derivadas

de mediadores da inflamação aguda e na resposta

imunológica, no Capítulo 17. Os usos terapêuticos dos nitratos

orgânicos e do nitroprussiato (doadores de NO) são

descritos nos Capítulos 21 e 22.

BIOSSÍNTESE no óxlno NÍTRICO

c seu CONTROLE

As enzimasóxido nítricosintase (NOS) são fundamentaisno

controle da biossíntesedo NO. Existem tres isoformasconhecidas:

uma forma ímiuzfvel

-

Em geral, a L-arginina está em excesso no citoplasma da

célula endotelial, de modo que a taxa de produção de NO é

determinada mais pela atividade da enzima do que pela

disponibilidade do substrato. Não obstante, doses muito

altas de L-arginina podem restaurar a biossíntese do NO

endotelial em algumassituações patológicas(p. ex., hÍPETCO-

Iesterolemia; Ver adiante),nas quais a função endotelial está

comprometida. As possíveis explicações para este paradoxo

incluem:

o compartimentalização: ou seja, existencia de um

NE -7,7

'5

reservatório distinto de substrato em um compartimento

celular acessível a enzima sintase, que pode sofrer

depleção a despeito das concentrações citoplasmáticas

totais de arginina aparentemente abundantes

Após raspagem

o competição com inibidoresendógenos da NOS, tais

como a dímehT-arginínurrsñméhicrz (ADMA, do inglês,

asymmetric dimefhylarginíne;Ver adiante), que está

elevada no plasma de pacientes com hipercolesterolemia

o reestruturação[reativação da enzima na qual a

Uansferência de elétrons tenha sido desacoplada da

L-arginína, em consequência de ação de concentrações

suprafisiológicas de L-argixúna_

L

A atividade das isoformas constitutivas da NOS é regulada

pela calcio-calmodulínaintracelular (Fig. 20.3). O controle e

exercido de duas maneiras:

Flg. 20.1 Fator de relaxamento derivado do endotélio. 1_ Muitos agonígtas mdotéliodependentes (p ex¡

Amellbüm moh) relaxa um “UMM” da ama de well”

acetilcolirta,bradicinina,substânciaP) aumentama

Prémnmlda 00m "Omplllelllm lNEl desde que 0 endoléllíí 951919

concentração citoplasmáticade íons cálcio, [Calllú O

imacto[sem raspagem": painel superior), mas não se tiver sido

removido por raspagem suave (após raspagemb painel inferirr). Os

nlflnerossão logaritmos das oonoenlrações molares dos fámiaoos_ "L"

inclina lavagem da preparação. [De Furchgott a Zawadzld, 1950.)

consequente aumento na cálcio-calmodulinaativa a

eNOS ou a nNOS.

ITS?!

›

.

E:

_leem

10 mh

CU

| | | | | | |

3 10 30 100 0,07 0.22 0,67

mfíJ

'g soar da BK nmov¡ Tc NO nrnol

HU

-E

É iflã' .= 1o mln

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Mwl

n I I I I r l

o 3 1o ao 10o 0.07 0.22 0,57

400 425 450 400 425 450

Comprimento de onda (nm) EnnF da 3K nmov¡ Tc No uma¡

2

Flg. 20.2

O fator de relaxamento derivado do endotélio (EDRE do inglês, endothelium-deriveo'refaxírrg factor)esta'

intimamente relacionadoao óxido nítrico (NO). [A] O EDRF Iiierado pelas célLlas endoleliais (CEJ aórtis por ação da aoeliooiia (ACh) (painel

cireito) tem o mesmo efeito que o autêntico NO (painel esquerdo) sobre o espectro de absorção da desoxiennglobina(Hb). [B] O EDRF é liberado de una

coluna de oéhilas endoteliais em cullura pela bradidnina [BK, 3400 nmol) aplicada alravés da calma de oélLias (TC) e relaxa uma lia de bioensaio precontraída

e sem endotélio, como o faz o NO autêntico(traçadosuperiod. [G] Um ensaio qulmioo do NO baseado em qiinioluninesoêndamoslla a presença de

(lamentações sinilaresde NO no EDRF liberado pela ooluna de oélllas, wma em soluções eqfmotentm de NO autêntico. (De: lgnerro et el. 1987 Ciro Res

«fit»

ã mg

a

-rífsf-

Receptores

(acedlcolna,bradlclnlría,

substância P me")

Estresse de clsalhamemo mecânico

'É

8°

l A fosforilação de resíduos específicos na eNOS controla

sua sensibilidadea cálcio-calmodulma;isto pode

alterar a síntese de ND na ausênciade qualquer

alteração na [Ca¡*]¡.

Acredita-se que um importante ütímulo fisiológico que

regula a smtese endobelialde NO nos vasos de resistênciaseja

o estresse de cisalhamento. Esse estímulo é reconhecido por

mecanorreoeptores endoteliais e transduzido através de uma

serina-treonirtaproteina quinase denominadaAkt. Agonistas

que aumentam o AIviPc nas células endoteliais (p. ex., agonistas

do receptor Bram-enérgico) também aumentama atividade

da eNClS, porém através de fosforilaçãomediadapela

proteína quinase AE enquanto a proteina quinase C reduz a

atividade da eNOS pela fosforilação de resíduos no dominio

de ligação da calmodulina, reduzindo assim a ligação desta

última A insulina aumenta a atividade da eNOS através da

ativação da tirosina quinase (e também aumentaa expressão

da nNOS em camundongos diabéticos).

*Comoexplicado no Capítulo 4, os agonia-tas B¡ tambem agem

diretamente nas celulas da musculatura lisa, causando relaxamento

via ÁÍVÍPC.

2No + o, -› N10¡ (20.1)

N,o,+ Hp -› N03' + No¡ + ZH* (20.2)

No; + HbO -› No; + Hb (20.3)

0 0 óxido nítrico (NO) é sintetizado a partir de L-arginina e 02

molecular pela óxido nítrico sintase (NOS).

0 A NOS existe em tres iaoformas: induzlvel (¡NOS), e as

formas constitutivas endotelial e neuronal (respectivamente

eNOS e nNOS). As NOSs são flavoprotelnas diméricas que

contém tetra-hidrobiopterinae apresentam homologia com o

citocmmo P450. As enzimas constitutivas são ativadas pela

oálcio-calmodulina.A sensibilidadeà oáIcio-calmodulina é

regulada pela fosforilaçãode residuos específicos nas

enzimas.

o A iNOS é induzida em macrófagose outras células pela

y-interfemna;

- A nNOS está presente no sistema nervoso central (Caps.

36-38) e em nervos autônomos (Cap. 12).

- Alem do endotélio, a eNOS está presente em plaquetas e

outras células.

o O NO é inativado pela combinaçãocom o heme da

hemoglobinaou por oxidação a nitiito e nitrato, que são

eliminados na urina.

- O NO é instável, mas pode reagir reversivelmente com

resíduos de cistalna (p. ax., na globinaou na albumina)

para formar nitrosotióis estáveis; em consequência, as

hemácias podem atuar como um tipo de fonte de NO

regulada por 02. O NO liberado por esta via esnapa da

inativado pelo heme ao ser exportado via residuos cistalna

na proteina de trata de ãnions presente nas membranas

das hemácias.

Diferentemente desta reação de mativação entre o NO e o

heme, em condiçõesfisiológicasum resíduo cisteina especifico

na globinacombina-sereversivelmente com o NO. Propõe-se

que a hemoglobina S-nilrosiladaresultante atue como um

carregador de NO circulante, sensível ao oxigênio. A albumina

também pode ser reversivelmente nitrosilada e pode

funcionar de maneira semelhante, assim como o íon nítritno

morgâiuco

- de fato, alimentos ricos em nitratos inorgânicos

(reduzido a nitritos in vim por microrganismos anaeróbios

orais) apresentam potencial para prevenção de doençavascular;

ver a seguir. Aos leitores que desejam mais detalhes sobre

a atuação do NO a distância na circulação de mamíferos,

recomendarmseas revisões de Singel 8: Stamler (2005) e, para

uma visão cética, de Schechter 8: Gladwyn (2003).

EFEITOS no óxrno Nirmco

Cl óxido nítrico reage com diversos metais, tióis e espécies de

oxigênio e, desse modo, modifica proteínas, DNA e lipídeos.

Um dos efeitos bioquimicos mais importantes (Cap. 3) é a

ativação da guanilil ciclase solúvel, um heterodímero que

ocorre no tecido vascular e nervoso como duas isoenzinmas

Baixas concentrações de NO são relativamente estáveis no

ar, de modo que pequenas quantidades de NO produzidas

no pulmão escapam a degradação e podem ser detectadas

no ar exalado. Em contrapartida, o NO reage muito rapidamente

mesmo com baixas concentrações de ãnion superóxido

(Of) para produzir ãnion peroxinitríto (ONGD), que

é responsável por alguns de seus efeitos tóxicos. O heme

possui uma afinidade pelo NO mais de 10.000 vezes maior

do que pelo oxigênio. Na ausênciade oxigénio, a ligação do

NO ao heme é relativamente estável, mas na presença de

oxigênio o NO é convertido em nitrato e o ferro hêmico é

oxidado a metemoglobina.

O NO derivado do endotélio atua localmente sobre a

musculatura lisa vascular subjacente ou sobre os monócitos

ou plaquetas aderentes. Uma proposta atraente, mas ainda

controversa, é que o NO também possa atuar a distânciana

circulação de mamíferos através de interações reversíveis

com a hemoglobina-”

240

“Seu potencial para agir a distancia em outros dominios do reino

animal e claramente demonstrado pelo Rhodnfus prolims, um

inseto hematófagoque produz um \vasodilatadorfinibidor

plaquetárío salivar com propriedades de um nitmvasodilatador.

Esse produto consiste em uma mistura de hemoprotaeinas

nitrosiladas, que se ligam ao NO nas glândulassalivares do inseto,

liberando-onos tecidos de sua presa. A consequente vasodilatação

e a inibiçãoda ativação plaquctaria provavelmente facilitampara o

inseto a extinção do alimento em forma liquida.

Papel ñelológico

Produção excessiva

Papel patológica

Produção ou ação lnadequad

Cardiovascular

Endotéliolrrlrsculalura

la vascrlar

Plaquelas

Comrole da pressão arterial e do fluxo Hipotensao (choque séplico)

sangrlneo regional

LITÍlBçâOch adesãolagregação

-

Defesa do hospedeiro

Mecrófagos.

Defesa contra virus, bactérias, fmgos,

neutrólios, leucócitos protozoários, parasitas

Aterogénese, trombose (p. ex., em

hipercolesterolemia. diabetes melito)

Sistema HBWOSO

Central

Neurolransmissao, potenciaãoem longo

prazo, plasticidade (memória, apetite,

noácepçño)

Neurotransmissâo (p. ex., esvaziamento

gástrico, ereção peniano)

Excitotoiricidade (Cap. 39) (p. ex.,

acidentevascular cerebral

isquénioo, doença de l-Irntingtm,

demência da AIDS)

Estenose pilñrica hherlrótioa, tislunw)

eréli

aumento de GMPc afeta a proteína quinase G, as fosfodiester-asa

de nucleotideos ciclicos, canais iônicos e possivelmente

outras proteínas. Isto inibe a contração da musculatura

lisa induzida pelo [Ca¡*], e a agregação plaquetária que

ocorre em resposta a agonistas contráteis ou pró-agregantes.

O NO também hiperpolariza a musculatura lisa vascular,em

decorrência da ativação dos canais de potássio. O NO inibe

a adesão e a nrigração de monócitos, a adesão e a agregação

de plaquetas, e a proliferação da musculatura lisa e de fibroblastos.

Esses efeitos celulares provavelmente estão subjacentes

ã ação antiaterosclerótica do NO (Cap. 23).

Grandes quantidades de NCI (liberadasapós indução da

NOS ou da excessiva estimulação de receptores NlvfDA no

cerebro) causam efeitos citotóxicos (diretamente ou através

de ãnions peroxinitríto). Estes efeitos contribuem para a

defesa do hospedeiro, mas também para a destruição neuronal

que ocorre por ocasião de estimulação excessiva dos

receptores NMDA pelo glutamato (Caps. 37 e 39)- Paradoxalmente,

o NO é também citoprotetor em certas circunstâncias

(Cap. 39).

EFEITOS VASCULARES (CAP. 22)

A via L-arginina/NO é tonicamenteativa nos vasos de resistência,

reduzindo a resistência vascular periférica e, portanto,

a pressão arterialsistêmica.Os camundongosmutantes

que não apresentam o gene que codifica a eNDS são hipertensos,

um fato consistente com uma função da biossintese

de NO no controle fisiológico da pressão arterial. Além

disso, o NO proveniente da atividade nNOS foi recem-implicadono

controle do tônus vascularbasal de resistênciano

antebraço humano e em leitos vasculares da musculatura

cardíaca (Seddon et ai., 2008, 2009). D aumento da produção

de NO pode contribuir para a vasodilatação generalizada

que ocorre durante a gravidez.

EFEITOS NEURONAIS (CAP. i2)

Em muitos tecidos, o óxido nítrico é um neurolransmissor

não noradrenérgico, não colinérgico (NANC) (Cap. 12), e é

importante nas vias aereas superiores, no trato gastrintütinal

e no controle da ereção peniana (Caps. 27, 29 e 34). Ele

atá implicado no controle do desenvolvimento neuronal e

da plasticidade sinãptica no SNC (Caps. 36 e 38). Camundongos

portadores de uma mutação que afeta o gene que

codifica a nNOS apresentam distensão grosseira do estômago,

semelhante ã observada na estenose piloricahipertrofica

humana (distúrbiocaracterizadopor hipertrofia pilórica

obstruindo o esvaziamento gástrico, que ocorre em cerca de

um a cada 150 lactentes do sexo masculino e é corrigido

cirurgicamente). Camundongos nocaute para nNOS são

resistentes aos danos causados por ligadura da artéria cerebral

média, porém são agressivos e exibemhipersexualidade

(características que podem não ser claramente desvantajosas,

pelo menos no contexto da seleção naturall).

0 O óxido nítrico (NO) atua por meio de:

-

combinaçãocom

-

combinaçãocom

-

combinaçãocom

-

nitrosilação

6

o heme na guanililciclase, ativando a

enzima, aumentandoo GMPc e. em consequência

reduündo a [Caim

gnrpos heme em outras proteinas

(p. ex., cilocronro c oxidase)

o ãnion superóxido para produzir o

ânion peroxinitrito, citotóxico

de proteinas, lipídeos e ácidos nucleicos.

o Os efeitos do NO incluem:

vasodilatação,inibiàoda - adesão e agregação de

plaquetas e monócitos. inibiçãoda proliferação da

musculatura lisa, proteção contra ataroma

- efeitos sinápticcs no sistema neNoso central e

periférico

- defesa do hospedeiro e efeitos citotóxicos sobre

patógenos

dtoproteção.

-

241

DEFESAS DO HOSPEDEIRO (CAE 17)

Os efeitos citotóxicos e/ ou citostáticos do NO estão envolvidos

em mecanismos inespecíficos primitivos de defesa do

hospedeiro contra vários patógenos, incluindovírus, bactérias,

fungos, protozoarios e parasitas, e contra células tumorais.

A importânciadisso é evidenciadapela suscetibilidade

que camundongos deficientes de iNOS apresentam à Leishmmiia

major (contra a qual os camundongos selvagens são

altamente resistentes). Os mecanismos pelos quais o NO

destroi patógenos invasoresincluema niirosilaçãode ácidos

nucleicos e a combinação com enzimas que contêm heme,

incluindo as enzimas mitocôndricas envolvidas na respiração

celular.

'ENFOQUES rsmpeurlcos

óxIDo NÍTRICO

A inalação de altas concentrações de NO (como as que ocorriam

quando cilindrosde óxido nitroso, N10, para anestesia

eram acidentalmentecontaminados) causa edema agudo de

pulmão e metemoglobinemia,mas concentrações abaixo de

5D ppm (partes por milhão) não são tóxicas. O NO (53300

ppm) inibea broncoconstrição(pelo menos em cobaias),mas

a principal ação do NO inalado é a vasodilataçãopulmonar.

0 NO inspirado atua preferencialmente sobre os alvéolos

ventilados e poderia, portanto, ser terapeuticanrente usado

na síndrome da angústia respiratória. Esta condição tem alta

mortalidade e é causada por diversas agressões

242

110

c

antioxidantes (para reduzir as concentrações de espécies

reativas de oxigênio e assim estabilizaro NO; Cap. 22)

antebraço

sanguíneo

do

controla)

do

(V:

8

c

fármacos que restaurem a função endotelial em

pacientes com fatores metabólicos de risco para doenças

vasculares

Fluxo

8

D-NMA

L-NMA

À

Flg. 20.5

O 20 40 50 BO 100

Minutos após canulação

0 fluxo sanguíneo basal no antebraço

humano é influenciadopela biossíntese de óxido

nítrico (NO). O fluxo sanguíneo do antebraço está expresso em

tennos de porcentagem do nuxo no braço controle, não nulado (que

não sofre alteração). A infusão do isómero o do análogo de arynina

NG-monometili-aiginina(IJ-MMA) não tem efeito. enquanto o isõmero

t. [L-NMA) causa vasooonstrição. A L-aiginina (L-Arg) acelera a

recuperação dessa vasoconstrição (linha lracejada). (De Vallanoe et

al. 1989 Lancet ii: 997-1000.)

0 Os glioocorlicoides inibem a biossíntese da óxido nítrico

síntese (NOS) induzivel, mas não da constitutiva.

0 Os análogos sintéticos da arginina (p. ex., L-NMMA,

L-NAME; ver texto) competem com a arghina e são

ferramentas experimentais úteis.

o Os inibidoresendógenos da NOS incluem a ADMA (ver

texto) e a PIN (uma proteina que 'nibe a dimeção da

NOS).

o Exemplo de inibidorseletivo da isofonnas à a

S-metiI-L-Iiocitrulina(seletiva para nNOS).

uma nova visão sobre a importânciada nNOS no controle do

tônus dos vasos de resistência humana in vivo (Seddon et al.,

2008, 2009).

Um inibidor proteico endógeno da nNOS (denominado

PIN) atua por um mecanismo totalmente diferente, isto é,

desestabilizandoo dimero da NOS (Jeffrey &r Snyder, 1996).

POTENCIALIZAÇÃOoo óxioo NÍTRICO

Encontram-se em estudo as diversas maneiras pelas quais a

via L-arginina/NO poderia ser potencializada. Algumas

delas tem como base fármacosjá existentes, de comprovado

valor em outros contextos. A esperança ainda não confirmada)

é de que, ao potenciahzar o D, tais fármacos

impedir-ão o desenvolvimentoda aterosclerose ou suas complicações

trombóticas, ou terão outros efeitos berteficos

atribuídos ao NO. As possibilidadesincluem:

o

o

doadores de ND seletivos como terapia de "reposição"

(ver anteriormente)

suplementação dietética com L-arginina (ver

anteriormente)

máximo

relexememo

Porcentagem

de

8

8

à

8

8

8

8

8

100

Fig. 20.o

Não diabéticos

-9 -B -7 -6 -5 -4

Concentração de acatilcolina[log mol/I)

Comprometimentodo relaxamento ch

muscuhhn lisa peniano ntediado pelo endotéio em

homens chbétioos com tisfmçâo erétil. Mostrou-se méds

(zt: EP) de relaxamento em resposta à ataetiloolineno tecido dos corpos

(IaVBITIOSOS (obtido no momento da colocação de irrplantes drúyoos

pela otratanrento da impotência) de 16 homens diabéticos e 22

incivíduos não diabéticos. (Dados de Saenz de Tejada 1989 N Engl .J

Med 32o: 102510341¡

6

o O óxido nítrico (NO) é sintetizado em condiçõestisiotógs

e patológicas.

o A redução ou o aumentoda produção de NO podem

contribuir para o desenvolvimento de doenças.

o Ocorre produção deñoiente de NO neuronal em Isolantes

com estenose pilóiica hipertróñoa. A produção de NO

endotelial está reduzida em pacientes com

hiperoolesterolemia e alguns outros fatores de risoo

associados à aterosderose, podendo contribuir para a

aterogenese.

o A produção excessiva de NO pode ser importante em

doenças neurodegenerativas (Cap. 39) e no choque

sáptioo (Cap. 22).

A biossíntese do óxido nítrico está reduzida em pacientes

com hipercolestcrolemie e alguns outros distúrbios que

predispõem a doença vascular ateromatosa, incluindotabagismo

e diabetesmelito. Na hípercolesterolerrua, a evidência

da redução da liberaçãode NO nos leitos vasculares do antebraço

e coronarianoé sustentada pela constatação de que essa

condição pode ser corrigida mediante redução do colesterol

plasmático(com uma estatina; Cap. 24) ou pela suplementação

da dieta com L-arginina.

Em pacientes diabéticos com disfunção erétil ocorre disfunção

endotelial no tecido dos corpos cavernosos do pênis,

conforme evidenciado pelo reduzido relaxamento em resposta

a acetiloolma,a despeito de a resposta ao nitroprussiato

estar preservada (Fig. 20.6). As respostas \rasoconstritoras

à administração inner-arterial de L-NMlk/IA estão reduzidas

na vasculatura do antebraço em pacientes portadores

de diabetes insulino-dependente, sobretudo na ueles com

traços de albumina na urina ("núcroalbuminúria ,

uma evidência

precoce de disfunção do endotélio glomerular),

sugerindo que a síntüe basal de NO pode estar reduzida em

toda a circulação.

Acredita-se que a incapacidadede aumentara biossíntese

endó ena de NO normalmente durante a avídez ssa

conto ir para a eclrinrpsia.

'

Trata-se de um túrbio 'pertensivo

responsável por muitas mortes maternas, em que

ocorre perda da vasodjlatação que é observada durante a

gravidez normal.

A ativação excessiva dos receptores NZMDA aumenta a

síntese de NO, o que contribui para diversas formas de lesão

neurológica(Cap. 39). A nNOS está ausenteno tecido pilórico

de lactentes com ütenose pilóricahipertrófica idiopatica

Os usos clínicos estabelecidos de fármacos que influenciam

o sistema L-arginina/NO estão resumidos no quadro

clinico.

o Os doadores de óxido nitrico (NO) (p. ex., nltroprusstatc e

nltrovasodllatadoresorgânicos) já estão bem estabelecidos

(Caps. 21 e 22).

o Os inibidores da fosfodiesterase tipo V (p. ex., stldenaftla,

tadalaflla) potenoializam a ação do NO. Eles são usados:

no tratamento da disfunção erétil (Cap. 34)

o Outros possiveis usos estão sendo investigados (p. ex.,

hipertensão pulmonar, estase gástrica).

o O NO inalado é usado em adultos e recem-nascidos com

sindrome de angústia respiratória.

o investiga-se a inibição da biossintsse do NO em distúrbios

caracterizadospor superprodução de NO (p. ex., inilamaoões

e doenças neurodegenerativas). Lamentavetmante, a

L-NMMA aumenta a mortalidade em uma dessas condições

(sense)-

244

REFERENCIAS e LEITURAADICIONAL

Aspectos bioqnímicos

Bellamy, T.C., “food, I., Goodwirt, DA., Garthwaite, J., 2000. Rapid

dcsensitízation of the nitric oxide receptor, soluble guanvlyl

cyclase, under-liesdiversity of cellular @NIF responses_ Proc. Nati_

Acad. Sci. USA_ 97, 2928-2933. (Em seu enrbiente natural, a gimnilil

ciclos:: solúvel comporta-se »mito :Mais conto um receptor de neu-mlransntissores

do que conto se esperava com base nos estudos enzimoiágicos

prévios; é 'mi e a rápida dessensibilização seja importante sob

condições 'siológicnsflu

Pulton, D., Fontana, I., Sowa, G., et al., 2002. Localizationof endothelial

nitric-oxidesynthascphosphorylatedon serine 1179 and nitric

oxide in Golgi and plasmamembranedefines the existence of two

pools of active enzyme. I. Biol. Chem. 277, 4277-4284. (A eNOS

_fbsforilada e atitude localiza-sc no plasrrmlemoenri ueeido de carolinae

nas membranasda Golgi; urubus os pools são -regu ::dos pelo VEGP para

produzir NO)

Fui-fine, ES., Harman,MJ., Paith,].E., et al., 1994_ Potent and selective

ínhibitionof human nitric oxide synthases: scloctive 'Lnhíbitíon

of neuronal nitric oxide synthaseby S-mcthyl-L-tlúocitrullme

and S-etltyl-L-tlúocitrullinc.J- Biol. Chem. 269, 26677-26683.

Hess, DT., Matsumoto, A., Kim, 5.0., et al., 2005. Protein .'3-

njtrosylation:purviem* and parameters. Nature Rev- Mol. Cell Biol.

6, 150-166-

Jeffrey, SR., Snyder, S., 1996. PIN: an associated protein inhibitorof

neuronal nitric oxide synthase. Science 274, 774-777. (Trabalhos

sobre a desestabilizaçãodo dimero da nNOS)

Kim-Shapiro, D.B., Schechter, AcN., Gladwin,MT., 21116. Unraveling

thereactionsof njtric oxide, nitrito, and hemoglobinin physiolo

and therapeutics. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 26, 697-7

.

[Revista as evidências recentes de que o ãnion nitrito pode ser a principal

molécula armazenadora de óxido nítrico -intravasculan cj'. Singel é*

Stamler, 2065, adiante)

Krumenacker,J., Hanafy, KA., Murad, F., 2004. Regulation of nitric

oxide and soluble guanylylcyclase. Brain Res. Bull. 62, 505-515.

[ce, J-, Ryu, H., Ferrante, R_J., et al., 2003. Translationalcontrol of

inducible nitric oxide synthaseexpression by

FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

O coração

CONSIDERAÇÕES scams

Neste capitulo fazemos uma breve revisão da fisiologia

da função cardíaca em tem1os de eletroñsiologia, contração,

consumo cle oxigênio e fluxo sanguíneo coronariana,de

controle autônomoe como fonte de hormônios

peptideos. Isto fornece uma base para a compreensão

dos efeitos de fúnnacos sobre o coração e sua posição

no tratamento das cardiopatias. Os principais fànnacos

considerados são os fármacos que atuam diretamente

no coração, isto é, antiarríllnicose fármacos que aumentam

a força de contração do coração (especialmente a

digoxina);neste capitulo discutem-se também os anlianginosos.

As fonnas mais comuns de cardiopatia são

causadas por ateroma nas artérias coronãrias e trombose

nas placasateromatosasrotas; os famiaoos usados

no tratamento e prevenção destas ocorrências são considerados

nos Capítulos 23 e 24. A insuficiência cardíaca

é tratada principalmente com fannacos que atuam de

maneira indireta no coração por meio de ações na

musculatura lisa vascular; discutidos no Capítulo 22, com

diuréticos (Cap. 28) e com antagonistas de receptores

|3-adrenérgicos(Cap. 14).

INTRODUÇÃO

Examinaremos aqui os efeitos de fármacos sobre o coração

sob três tópicos principais:

1. Frequência e ritmo.

2. Contração do miocárdio.

3. Metabolismo e fluxo sanguíneo.

Naturalmente, os efeitos de fármacos nestes aspectos da

funçãocardíacanão são independentesentre si. Por exemplo,

se um fármacoafetar as propriedades elétricas da membrana

celular do núocárdío, provavelmente influenciará o ritmo

cardíacoe a contração miocárdica. De modo semelhante, um

fármaco que afete a

contração, mevitavelmente alterará

também o metabolismo e o fluxo sanguíneo. Não obstante,

sob o ponto de vista terapêutico estas três classes de efeitos

representam objetivos clínicos distintos com relação ao uatamento,

respectivamente, de arritmias cardíacas,insuficiencia

cardiacae insuficiênciacoronariana(como ocorre durante

a angina de peito ou o infarto do miocárdio).

aceitabilidadeelétrica a canais da membranaplasmática sensíveis

á voltagem seletivos para vários íons, incluindoNa',K'

e Ca”, cujas estrutura e função estão descritas no Capítulo 4.

As características eletrofisiológicas do músculo cardíaco que

o distinguem de outros tecidos excitáveis, incluem:

o

o

o

o

atividade de marca-passo

ausênciade corrente de Na' rápida n05 nós SA e 11V.-

onde a corrente lenta de entrada de Cazãnicia os

potenciais de ação

potencial de ação prolongado ("pla ") e período

refratário Ion o

influxode Ca * durante o platô.

Desse modo, várias das características especiais do ritmo

cardíaco relacionam-secom as correntes de Ca”. O coração

contém canais de cálcio íntracelulures (i. e., os receptores de

rianodína e canais de cálcio ativados por trisfosfato de inositol,

descritos no Capitulo 4, que são importantes na contração

do miocárdio) e canais de cálcio xroltagem-dependentes

na membrana plasmática,que são importantes para o controle

da frequência e ritmo cardíacos. O principal tipo de

canal de cálcio voltagem-dependente no miocárdio funcionante

do adulto é o canal tipo L, que também é importante

na musculatura lisa vascular; os canais do tipo L são importantes

em regiões especializadasem condução, bemcomo no

miocárdio ativo.

O potencial de ação de uma célula muscular cardíaca

ideal é mostrado na Figura 21.145; e se divide em cinco fases:

IJ (despolarizaçãorápida), 1 (repolarizaçãoparcial),2 (platô),

3 (repolarização)e 4 (marca-passo).

T Os mecanismos iônicos subjacentes a estas fases podem ser

assim resumidos.

Fase O, dcspolrrrimção rápida, ocorre quando o potencial de Inembrana

alcança um limiar de disparo crítico (cerca de -60 mV),

no qual a corrente de enbada de Na* que passa através dos

canais de sódio voltagem-dependentes torna-se grande o suficiente

para produzir uma despolarização regenerativa ("tudoou-nada").Este

mecanismoé o mesmoresponsável pela geração

de potencial de ação nos neurônios (Cap- 4). A ativação dos

canais de sódio por despolarização da membrana e transitória,

e se a membrana permanecerdespolarizadapor mais que alguns

mílissegund,esses canais fechar-se-ãonovamente

246

FISIOLOGIA DA FUNÇÃO CARDÍACA

FREQUÊNCIA c RITMO CARDÍACOS

As câmaras cardíacas normalmente se contraem de maneira

coordenada, bombeandosangue eficientemente por

uma via

determinada pelas xralvas. A coordenação da contração e

efetuada por um sistema de condução especializado. O ritmo

sinusal fisiológico caracteriza-se por impulsos que se originam

no nó sinoatrial (SA) e são conduzidos em sequência,

através dos átrios, nó atrioventricular(AV),feixede His,fibras

de Purkinje e ventrículos. As células cardíacas devem sua

¡

o CORAÇÃO

(InV)

Inembram

de

Fbtendd

50

O

à. o

_L co

Tampo (s)

_

Flg. 21.1 O potencial de ação cardíaco. [A] Fases do potencial de ação: D_ despolslização rápida; 1, repolarização panial; 2, platô; 3, repclslização;

4, despolarizaçàode marra-passo. O painel inferior nnoslra as alterações awnpamantes na wndulânda da membrana pas Na: K* e CEP_ [B] Conmçáo

do 'InpLlso através do coração com o regado do elelrocardiogana (ECG) correspondente. Observe que o retardo mais longo ocorre no nó atriovenhicuar(AV),

mde o potenl de ação tem uma onda racteiistirrentelema. SA, sinoalrial. (Adaptadode: [A] Noble D 1975 The iriüatim of lhe heatbeat. Oxford

Universiy Press. Oxford.)

corrente de Ki, que é ativada por altas concentrações intraoelulares

de [C331, durante o platô e, às vem, também por outras

correntes de IC', incluindouma atraves de canais ativados pela

acetilcolina(ver adiante), e outra que é ativada pelo ácido araquidônico

liberado em condições patológícas, como no infarto

do miocárdio.

Fase 4, o potencial de ranma-passo, é uma despolarização gradual

durante a diástole. A atividade de marca-passo normalmente é

encontrada somente em tecido nodal e de condução. O potencial

de marca-passo é causado por umacombinação do aumento

das correntes de entrada com o declínio das correntes de saída

durante a diástole. Geralmente, é mais rápido nas células do nó

SA, que, portanto, atuam como marca-passo para o coração

inteiro. As células do nó SA têm uma condutândabasal maior

para Na* do que os rniócitos atriais ou ventriculares, levando à

maior corrente basal de entrada_ Ademais, a inativação dos

canais de cálcio voltagem-dependentes gradualmente diminui

durante a diástole, resultando em uma crescente corrente de

entrada de Ca” no período final da díástole. A ativação de

canais de cálcio do tipo T durante a fase final da diástole contribui

para a atividade de marca-passo do no SA. O potencial

de membrananegativo no início da diástole ativa um canal de

cátions que é perrneável ao Na* E Kia dá Origen¡ a mais uma

corrente de entrada denominadaI,.'Um inibidordesta comente,

a ivabradina, provoca bradicardia e é usado berapeuticamente

[Ver adiante).

Várias correntes de saida voltagem e tempo-dependentes

desempenham, também, seu

L____

-l

.

ssçño a

o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

As arritmias podem causar palpitações (percepção dos batimentos

cardíacos) ou sintomas de hipoperfusão cerebral

(sensação de desmaioiminente ou perda de consciência). Seu

diagnóstico depende do eletrocardiograma (ECG) de superfície,

e os detalhes estão além do proposito deste livro -

ver

Braunwald S: Opie (2001). Os tipos mais comuns de taquiarritmia

são a fibrilaçãoatrial, em que os batimentos cardíacos

são completamente irregulares, e a taquicardia suprcoentricular

(ISV), em que os batimentos cardíacos são rápidos, mas

regulares. São comuns os batimentos ectópicos ocasionais

(ventricularesou supravenniculares).As taquiarritmiasventriculares

sustentadas são muito menos comuns, porém

muito mais graves; incluem a taquicardia ventricular e ajibrilação

ventricular, nas quais a atividade eletrica nos ventrículos

é completamente caótica e o débito cardíaco cessa- As

bradiarritmias incluem vários tipos de bloqueio cardíaco (p.

eac., no no AV ou SA) e a parada completa da atividade elétrica

("parada czssistcliczr") Geralmente, não se sabe ao certo

quais dentre os vários mecanismos discutidos adiante são

responsáveis. Estes mecanismoscelulares, todavia, fornecem

um ponto de partida útilpara compreendercomo funcionam

os antiarrítmicos. Quatro fenômenos básicos são subjacentes

aos distúrbios do ritmo cardíaco:

1. Retardo da pós-despolarização-

2. Reenüada.

3. Atividade de marca-passo ectópico.

4. Bloqueio cardíaco.

A principal causa de retardo da pós-despolarizaçãoé uma

[Ca¡*],- anormalmente elevada, o que desencadeia corrente

de entrada e, por isso, uma serie de potenciais de ação

anormais (Fig. 21.2). A pós-despolarizaçãodecorre de uma

corrente de entrada resultante, conhecida como corrente de

entrada transitória. Uma elevação da [Ca¡*],- ativa a troca de

Naj/Ca”. Isto transfere um Cal* para fora da célula, em

troca da entrada de três Na', resultando um influxode uma

carga positiva e, por isso, em despolarização da membrana.

Adicionalmente, o Cal* aumentado abre canais de cátions

não seletivos na membrana plasmática, causando düpolarização

análoga ao potencial da placa motora na junção

neuromuscular (Cap. 13). Consequentemente, a hipercalcemia

(que eleva a entrada de Ca1*) promove a pós-despolarização.

A hipocalemia também influenciaa repolarização,

_,

'__,__~_

i'

'i' P P'

t

J K -----* k_----'x-

l 'li 1'

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n

x' l' ,fl ll i :l P'

\t___.n-;'---___

_

.u, _l

"gj 'L/ l I"

A

248

6

o As arritmias originam-ee em razão de:

retardo da póe-deepolanzação, que desencadeia

batimentos ectópioos

reentrada, decorrente de bloqueio parcial de condução

atividade ectópica de marca-passo

bloqueio cardíaco.

O retardo da pós-despolarizaçãoé causado por uma

corrente de entrada associada a Ca” intraoelular

anormalmmte elevado.

A reentrada é facilitadaquando partes do miocárdio são

despolarizadasem decorrência de uma doença.

A atividade ectópica de marca-passo é exaoerbada pela

atividade simpática.

O bloqueio cardíaco advém de doença no sistema de

condução, especialmente do no atrioventricular.

0 clinicamente, as arritmias estão divididas:

- de acordo com seu local de origem (supraventriculare

ventricular)

- de acordo com aumento ou diminuição da nequância

cardíaca (taquicardiaou bradicardia).

aumentama taxa de despolarizaçãodurante a fase 4 e podem

fazer com que partes normalmente em repouso do coração

assumamum ritmo espontâneo.Várias taquiarríunías(p. ex.,

fibrilação atrial paroxística) podem ser desencadeadas por

2l

seção a


0,6

(J)

slstóllco

Trabalho

Pa.

PN!

Infusão de

norepinefrina

Infusão de

veiculo

D 1 2 3 4

Pressão diastólicafinal (kPa)

_

Fig. 21.4

Curvas de função ventricular no cão. A

infusão de soro fisiológico aumenta o volume

sanguíneo e, por isso, a pressão diastólicafinal. Isto

aumenta o trabalho sistólico [controle 'exIrinseoo”),aumentandoa

força de contração do coração. Esta relação é chamada curva de

Starting. A norepinefrina tem uma ação direta sobre o coração

(controle "intrlnseco'), aunentandoa inclinação da curva de

Starting. (Redesenhado de Samofi S J et al. 1960 Ciro Res 811GB.)

sistólico e, portanto, aumentao volume diastólicofinal.

Isto, por sua vez, aumenta o trabalho de batimento até

que o estado de equilíbrioseja restabelecida com

aumentodo volume diastólicofinal e o mesmo debito

cardíaco que antes. Como acontece com a pré-carga

aumentada, o trabalho cardíaco e o consumo cardíaco

de oxigênio aumentam.

A pressão de enchimento ventricular normal é de apenas

alguns centímetros de agua, na parte mgreme da curva de

função ventricular, de modo que um grande aumento do

trabalho de batimento pode ser atingido com apenas um

reduzido aumentoda pressão de enchimento.O mecanismo

de Sterlingtem papel discreto no controledo débitocardíaco

em indivíduos sadios (p. ex., durante exercício), porque as

alterações da contratilidade,principalmenteem decorrência

de alterações da atividade nervosa simpática, atingem a

regulação necessária sem qualquer aumento da pressão de

enchimentoventricular(Fig. 21.4). Diferentemente, o coração

desnervado em pacientes que tenham recebido um transplante

cardíaco depende do mecanismo de Sterling para

aumentaro debito cardíaco durante exercicio.

Na msufirziência cardíaca o debito não e suficiente para

satisfazer as necessidades do organismo. Nas fases iniciais

isto ocorre somente quando a demanda aumenta durante o

exercício, porem, mais tarde, com o avanço da doença, a

insuficiência de débito manifesta-se também no repouso.

Suas causas são muitas, mais comumente a cardiopatia

isquêmica. Nos pacientes com

250

_

Flg. 21.5

Fatores mecânicos que afetam o fluxo

sanguíneo coronariana. A "janela" para o fluxo coronariana

pode ser diminuída por'. (1) encurtamento da diástole, quando

aumenta a frequência cardia; (2) aumento da pressão ciastóli

tinal ventricular; e (3) redução da pressão arterial diastóli.

o CORAÇÃO

m

Tensão

[Ca2"]¡

Flg. 21.6

M

_J

»Íuàbwwwwd

l

A

1 s

O transiente de cálcio em músculo

E

0.2 mN

cardíacode rã. Um grupo de células recebeu injeção de um

indicadorfosforesoente de Ca”, a equorina, que permite que a [Cak]

seje monitorada opticemente. A isoprenelina causa grande aumento

na tensão e de [Ca2']¡transitória usado por um estímulo elétrico

(a). (De Allen D G, Blinks J R 1978 Nature 273x509.)

precordialgia isquêmica (angina) mesmo na ausência de

coronariopatia.

Controle vascular por metobólítos/mediudores

O controle vascular por

metabólitos e o mecanismo mais

importante pelo qual o fluxo coronariana e regulado. Uma

redução da pressão parcial de oxigênio (P01) causa acentuada

vasodilatação dos vasos coronarianos in situ, mas tem

pouco

efeito sobre tiras isoladas de artéria coronaria. Isto

sugere que seja uma alteração no padrão dos metabólitos

produzidos pelas células miocardicas, e não a alteração da

Pq, em si, que controla o estado dos vasos coronarianos,

sendo a aderiu-sina uma candidata popular a metabólito dilatador

(Cap. 16).

Controle neural e humoral

Os vasos coronarianos dispõem de densa inervação simpática,

mas os nervos simpáticos (como as catecolaminascirculantes)

exercem apenas um pequeno

efeito direto sobre a

circulação coronariana. Os grandes vasos coronarianos

possuem receptores a-adrenérgícos que medeiam a vasoconstrição,

enquanto os vasos menores tem receptores

Bpadrenérgicos que têm efeito dilatador.Os vasos coronarianos

também são inervados por nervos purinérgicos,peptidergicos

e nitrérgicos, e a inibição seletiva de nNOS reduz em

cerca de um terço o fluxo sanguíneo coronariana basal em

pacientes com artérias coronarias angiografícamentenormais

(Seddon et al., 2009). As respostas coronáríasvasculares à atividade

mecânica e metabólica durante o exercício ou exrentos

patológicos sobrepujam os efeitos endócrinos e neurais.

com-nor.: AUTÔNOMO oo CORAÇÃO

As divisões simpática e parassimpátíca do sistema nervoso

(Caps. 12-14) exercem, independentemente,um efeito tônico

sobre o coração em repouso. Influenciamcada um dos aspectos

da função cardíaca discutidos anteriormente, ou seja, a

frequência e o ritmo, a contração, o metabolismo e o fluxo

sanguíneo do miocárdio.

SISTEMA SIMPÁTICO

Os principais efeitos de atividade simpatica sobre o coração

são:

o

c

o

c

o

o Em relação ao consumo de oxigénio, o curado tem

irrigação menor do que a maioria dos órgãos.

0 O fluxo coronariano é controlado, principalmente, por:

- fatores físicos, incluindo a pressao transmural

- metabólitos

durante a slstole

vasodilatadores.

o Ainervação autônoma é de importância menor.

I Aisquemia coronariana geralmente decorre da

aterosderose e causa angina. isquemia súbita geralmente

e causada por trombose e pode resultar em infarto do

miocárdio.

0 O espasmo coronariana pode causarengine (engine

variante).

o A isquemia causa sobrecarga celular de Ca** e pode ser

responsável por:

- morte celular

- arritrnias.

aumento da força de contração (efeito irrotrópico positivo;

Fig. 21.6)

aumento da frequência cardíaca (efeito LYOTIDÍYÕPÍCD

positivo; Fig. 21.7)

aumentodo autornariam::

repolarização e restauração da _fruição após despolarização

cardíaca generalizada

redução da rjbiêruiacardíaca (i. e., o consumo de

oxigênio aumentamais que o trabalho cardíaco).

Estes efeitos todos resultam de ativação dos receptores

Bpadrenergicos. Os efeitos [31 das catecolaminas sobre o

coração, embora complexos, provavelmente ocorrem todos

através de aumentodo AIVÍPC intracelular(Cap. 3). O AMPc

ativa a proteína quinase A, que fosforilasítios nas subunidades

a1 dos canais de cálcio. Isto aumentaa probabilidadede

que os canais se abram, aumentando a corrente de entrada

de Ca” e, assim, a força de contração cardíaca (Fig. 21.6). A

ativação dos receptores Bpadrenérgicos também aumenta a

sensibilidadedo maquináriocontrátilao Ca”, possivelmente

pela fosforilaçãoda troponinaC; alem disso, facilitaa captura

de Ca” pelo retículo sarlcoplasmático, desse modo aumentando

a quantidade de Caí* disponivel para liberação pelo 251

seção 3

o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

r;

252

musculatura lisa vascular (exceto arteríolas efererates dos

glomérulos renais; ver adiante); aumentara permeabilidade

vascular; e

2l

SEÇÃO 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

*'

i' Atividade

simpática

É»

4

B-adronirgicos

254

O CORAÇÃO

2l

Uso

Agonislns [3

Potencial de

marca-passo

(fase 4]

Epiiefiina (adlemiina)

lsnprendina

Digoxina

Adenosina

Cloreto de cálcio

Cloreto de :magnésio

Bradnia sinusal

Parada trardlaca

Bloqueio cardíaco

Hhtiagño:mid rápida

Taquicmdíasupraventriwlar

Taquicardiaventriwlarpor

hipemalemia

Hhtiagñovenlriwlar.toxicidade

pela dgoxiia

class¡ Ill

Classe Exemplots] Menlmo

la Disopiramida Bloqueio de (mais de sódio

lb

lc

Lidocalna

Fbcainida

Proprmolol

Arricdamna, sotalol

Vemunil

(dissociação iniennediáiia)

Bioqueio de (mais de sódio

(dissociação rápida)

Bloqueio dos canais de sódio

(dissociação lenha)

Anhgonistno dos Ieceptxes

B-adlenétgnns

Bloqueio de ::mais de potássio

Bloqueio de cmnis de tzálcio

- Classe III: fármacos que prolongam, substancialmente, o

potencial de ação cardíaco.

- Classe IV: antagonistas do cálcio.

A Figura 21.9 mostra a fase do potencialde ação em que cada

uma dessas classes de fármacotem seu principal efeito.

MECANISMOS DE AÇÃO

Fármacos da classe l

Os fármacosda classe I bloqueiam os canais de sódio, assim

como o fazem os anestesicos locais, ligando-se a sítios na

subunidade u (Caps. 4 e 42). Como isto inibe a propagação

do potencial de ação em muitas células excritáveis, é denominado

atividade "estabilizador-ade membrana", termo que é

melhor evitaragora que o mecanismoiônico já foi compreendido.

O efeito característico sobre o potencial de ação é

reduzir a velocidade máxima de despolarização durante a

fase O.

A razão para a subdivisão desta fármacos em classes Ia,

Ib e Ic é que co mais antigos, quinidinae procainamida (classe

Ia), têm efeitos diferentes de muitos dos fármacosdesenvolvidos

mais recentemente, emboratodos compartilhamo mesmo

mecanismobásicode ação. Uma explicação parcial para estas

diferençasfuncionais vem de estudos eletrofisiológicos sobre

as características do bloqueio de canais de sódio produzido

por diferentes fármacosda classe I.

0 conceito central e de bloqueio de canais uso-dependentes.

É esta característica que possibilitaque todos os fármacosda

_

Fig. 21.9

Efeitos dos antiarrílmicos sobre as

diferentes fases (como definidas na Fig. 21 .1) do

pcrhencial de ação cardíaco.

classe I bloqueiem a estimulação de alta frequência do

miocárdio que ocorre nas taquiarrítmias,sem impedir que o

coração bata em frequências normais. Os canais de sódio

existem em tres atados funcionaisdistintos: repouso, aberto

e refratário (Cap. 4). Os canais mudam rapidamente do

repouso para abertos em resposta ã despolarização; isto e

conhecido como ativação. A despolarízação mantida, como

no músculo isquêmíco, faz com que os canais mudem mais

lentamente de abertos para refratários (ínatiuação),e a membrana

precisa, então, ser repolarizadapor algum tempo para

restauração do canal ao estado de repouso antes que possa

ser ativadanovamente. Os fármacos da classe I se ligam aos

canais, mais fortemente, quando estão no estado aberto ou

refratário, e com menos força aos canais no estado em

repouso. Sua ação, portanto, mostra a propriedade de

"dependênciado uso" (i. e., quanto mais frequentemente os

canais são ativados, maior o grau de bloqueio produzido).

Os fármacosda classe Ib, por exemplo a lidocaína,associam-se

e desassociam-se rapidamente no decurso de tempo

do batimento cardíaco normal. O fármaco liga-se a canais

abertosdurante a fase O do potencial de ação (afetandomuito

pouco a velocidade de elevação, mas deixando muitos dos

canais bloqueados no momento em que o potencial de ação

chega ao pico). Ocorre dissociação no momento do potencial

de ação seguinte, desde que o ritmo cardíaco seja normal.

Um batimento prematuro, contudo, será abortado porque os

canais ainda estão bloqueados. Além disso, os fármacos da

classe Ib se ligam, seletivamente, aos canais refratários, e,

deste modo, bloqueiam, prefermcialmente,quando as células

estão despolanzadas,por exemplo, na isquemia.

Os fármacosda classe Ic, como aflecainida e a encainida,

associam-see dissociam-semuito mais lentamente,chegando

assim a um nível de equilíbrioque não varia de forma apreciável

durante o ciclo cardíaco. A condução é acentuadamente

inibidaatravés do sistema His-Purkinje.

A classe Ia, que é o grupo mais antigo (p. ex., quinidina,

procainamida, disopiranúda), encontra-se a meio caminho

em suas propriedades entre Ib e Ic, mas, além do mais, prolonga

a repolarização, se bem que menos acentuadamente

que os fármacos da classe HI (ver adiante).

255

scçño 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ónoÃos

Fármacos da classe ll

Os fármacos da classe II compreendem os antagonistas dos

receptores B-adrenergicos' (p. ex., metoprolol).

A epinefrinapode causararritmias por seus efeitos sobre

o potencial de marca-passo e sobre a corrente lenta de

entrada de Ca” (ver anteriormente). As arritmiasventriculares

após infarto do miocárdio são decorrentes, em parte, do

aumentoda atividade simpática (Fig. 21.8),fornecendo uma

fundamentação para usar B-bloqueadorü nesta situação. A

condução AVdepende, criticamente, da atividadesimpática;

os B-bloqueadores aumentamo período refratário do no AV

e podem, portanto, impedir crises recorrentes de taquicardia

supraventricular (ISV). Os B-bloqueadores também são

usados para prevenir crises paroxisticas de fibrilação atrial

quando estas ocorrem em situação de ativação simpática.

Fármacos da classe Ill

A categoria da classe III baseou-se, originalmente, no comportamento

incomum de um único fármaco, a amiodarona

(veradiante),emboraoutros, com propriedades semelhantes

(p. ex., sotalol), já tenham sido desuitos. Tanto a amiodarona

como o sotalol têm mais de um mecanismo de ação

antiarrílrnica A característica especial que os define como

fármacosda classe lII é que prolongam, substancialmente, o

potencial de ação cardíaco. O mecanismo deste efeito não foi

ainda inteiramente compreendido,mas envolve bloqueio de

alguns dos canais de potássio envolvidos na repolarização

cardíaca,incluindo o retificador (tardio) de saída. O prolongamento

do potencial de ação aumentao periodo refratário,

sendo responsável por atividade antiarríunica potente e

variada, por exemplo, inter-rompendo taquicardias reentrantes

e suprimindo atividade ectópica. No entanto, todos

os fármacos que prolongarn o potencial de ação cardíaco

(detectado clinicamente como intervalo QT prolongado no

ECG; ver anteriormente) podem, paradoxalmente, ter também

efeitos pró-amimíars, notavelmente uma forma polimóriica

de taquicardia ventricular chamada (um tanto

extravagantemente) torsrzde de points:: (porque se diz que

aspecto o

do traçado do ECG lembra esta sequência de balé).

Isto ocorre, particularmente,em pacientesque estão tomando

outros fármacos que podem prolongar o QT, incluindo

vários antipsícóticos; aqueles com distúrbios eletrolíticos

envolvidos em repolarização (p. ex., hipocalemia, hipercalcemia);

ou indivíduos com QT prolongado hereditária (síndrome

de Ward-Romanoy' O mecanismoda arritmia não foi

ainda completamente elucidado; as possibilidadesincluem

aumentoda dispersão da repolarização (i. e., falta de homogeneidade

espacial) e aumento da entrada de Cal* durante o

potencial de ação prolongado, levando a aumento da pósdespolariração.

Fármacos da classe IV

Os agenta da classe IV atuam bloqueando canais de cálcio

sensíveis à voltagem. Os fármacos da classe IV em uso

terapêutico para arritmias

256

0 Classe Ia (p. ex., dlsoplramlda)

- arritmias

ventriculares

prevenção

- de fibrilaçãoatrial paroxisti recorrente

desencadeada por hiperatividade vagal.

0 Classe lb (p. ex., lldocaína intravenosa)

- tratamento e prevenção de taqurdia ventricular e

ñbrilaçãoventricular durante e irnedtamente após

infarto do miocárdio.

0 Classe lc

-

prevenção

-

taquianitmias

de fibrilaçãoatrial paroxisti (ileinida)

recorrentes associadas a vias de

condução anonnais (p. ex., síndrome de

Wolff-Parkinson-White).

0 Redução da mortalidade após infarto do miocárdio.

o Impedir a reoorréncia de taquianilmias(p. ex., fibrilação

atrial paroxlstica) provocada por aumentoda atividade

simpáti.

outros fármacos deste tipo, tem certa ação de classe I além

de bloquear os receptores B-adrenérgicos. Isto pode contribuir

para seus efeitos antiarrítmicos, embora provavelmente

não muito, porque um isômero com pouca atividade

B-antagorústa tem pouca atividade antiarríhnica, apesar de

atividade semelhante como agente da classe I.

Os efeitos adversos são descritos no Capítulo 14, sendo os

mais importantes a piora de broncoespasmo nos pacientes

com asma, um efeito inotrópioo negativo, bradicardia e

fadiga_ Esperava-se que o uso de fármacosseletivos B,

2l


258

adversos do verapamil e do diltíazemsão descritos, a seguir,

no tópico sobre antagonistas dos canais de cálcio.

O diltiazem é semelhante ao verapamil, mas tem relativamente

mais efeito relaxante da musculatura lisa e produz

menos bradicardia (assim dito "neutro" sobre a frequência).

Adenosina (não definida na classificação de

Vaughan Williams)

A adenosina e produzida endogenamentee é um importante

mediador quimico (Cap. 16),com efeitos sobre a respiração,

sobre o músculo cardíaco e liso, sobre os nervos aferentes

vagais e sobre as plaquetas, alem dos efeitos sobre o tecido

de condução cardíaco que e subjacente ao seu uso terapêutico.

O receptor A¡ é responsável por seu efeito no no AV.

Esses receptores estão ligados ao mesmo canal de potássio

cardíaco(KAG.) ativadopela aceiilcolina,e a adenosinahiperpolarizao

tecido de condução cardíaco e, consequentemente,

torna mais lenta a velocidade de elevação do potencial de

marca-passo. É administrada por via intravenosa para extinguir

taquicardias supravenniculares (ISV) caso esse ritmo

pesista a despeito de manobras como massagem no corpo

carotídeo para aumentaro tônus vagal. Para essa finalidade,

a adenosina substituiu amplamente o tre-apamil, pois mostra-se

mais segura em função de seu efeito ser menos duradouro.

Isto é consequência da sua farmacocinêtica:é captada

através de um transportador específico de nucleosídeos

pelas hemácias e é metabolizada por enzimas na superfície

luminal do endotélio vascular. Consequentemente, os efeitos

de uma dose em bolo de adenosina duram apenas

20 a 30

segundos. Uma vez extinta a "ISV, o pacientegeralmente permanece

em ritmo sinusal, embora a adenosina já não esteja

presente no plasma. Seus efeitos adversos de curta duração

incluem precordialgia, falta de ar, tonturas e náuseas. A teoñlina

e outros alcaloides xantínicos bloqueiam os receptores

da adenosina e inibem as ações da adenosina intravenosa,

enquanto o dipiridamol (vasodilatadore antiplaquetário;ver

adiante e no Cap. 24) bloqueia o mecanismo de captação de

nucleosídeos, potencializando a

adenosina e prolongando

seus efeitos adversos. Ambas as interações são clinicamente

importantes.

FÁRMACO§ Que AuMEmAM A

CONTRAÇAOno MIOCARDIO

GLICOSÍDEOS CARDÍACOS

Os glicosídeos cardíacos são provenientes da dedaleira

(Digitalis spp.) e plantas relacionadas. Withering (1775)

escreveu sobre o uso da dedaleira: "tem um poder sobre o

ainda não observado em

movimento do coração em um grau

qualquer outro remédío...". A planta contem vários glicosídeos

cardíacoscom ações semelhantes.Sua estrutura química

básica consiste em três componentes: uma etrutura açúcar,

0 0 verapamil é o fánnacoprincipal. É usado:

-

para prevenir reoorrância de taquicardia supraventricu-

Iar (TSV)paroxisti

-

para reduzir a frequência ventricularem pacientes com

fibrilaçãoatrial, uma vez qJe não tenham sindrome de

o

Woiff-Parkinson-Whiteou um distúrbio relacionado.

No passado, o verapamil era administrado por via intravenosa

para extinguir TSV; atualmente seu uso para este

ñm é raro, pois a adenosina é mais segura.

um esteroide e um anel lactona.A lactonaé essential para a

atividade, as outras partes da molécula determinam a potência

e as propriedades farmacocinéticas.Terapeuticamente,o

glicosídeo cardíaco mais importante é a digoxina.

Os esteoides cardiotônicos endógenos (ECEs), também

chamados fatores digital-Similia,foram discutidos por quase

meio século. Existem evidênciasem mamíferos de um fator

digital-símileendógeno muito semelhante ã ouabaína, um

glicosídeocardíacode curta ação (Schoner Sr Scheiner-Bobis,

2007). Os ECEs foram inicialmente considerados importantes

para a regulação do transporte renal de sódio e da pressão

arteial, porém mais recentemente foram irnplicados na

regulação do crescimento, diferenciação e apoptose celular,

na fibrose, na modulação da imunidade e do metabolismo

de carboidratos, e no controlede diferentes funçõesnervosas

centrais (Bagrov et al., 2009).

Ações e efeitos adversos

As principais ações dos glicosídeossão sobre o coração, mas

algunsdos seus efeitosadversos são extracardíacos,incluindo

náuseas, vômitos, diarreia e confusão. Os efeitos cardíacos

são:

-

redução da frequência cardíaca e da velocidade de

condução nó AV

0 aumento da forçade contração

- distúrbios de ritmo, notadamente:

bloqueio

- da condução AV

- aumento da atividade marca-passo ectópica-

Os efeitos adversos são comuns e podem se' graves. Uma

das principais desvantagens dos glicosídeos em uso clínico

é a estreita margem entre eficacia e toxicidade.

Mecanismo

O mecanismo pelo qual os glicosídeos cardíacos aumentam

a força de contração (efeito inotrópico positivo) é a inibição

da bombaNai/K' nos nniócitos cardíacos. Os glicosídeoscardíacosligam-se

a um sítio na porção extracelularda subunidade

u da Na°/K°-ATPase(que é um heterodimem at!) e são

ferramentas experimentais úteis para o estudo deste importante

sistema de transporte. O mecanismo molecular que

fundamenta o aumento do tônus vaga] (efeito cronotrópico

negativo) é desconhecido, porém também pode se devido à

inibiçãoda bomba Na'/KÍ

Frequência e ritmo

Os glicosídeoscardíacosretardam a condução AVen virtude

do aumento da atividade xragal, donde deriva em parte seu

efeito benéficoem fibrilaçãoatrial rápida estabelecida. Se a

frequência ventricular for excessivamente rápida, o tempo

disponível para enchimento diastólica será inadequado.

Com o aumentodo período refratário do nó AV,há redução

da frequência ventricular,-a arritmia atrial persiste, porém a

eficiência de bombeamento do coração melhora pelo restabelecimento

do enchimento xrentricular. A 'ISV pode ser

extinta pelos glicosídeos cardíacos, que tornam mais lenta a

condução AV. Contudo, outros fármacos são usualmente

empregados para essa indicação (ver adiante).

Doses mais elevadas de glicosídeos afetam o ritmo

sinusal. Isso pode ocorrer em concentrações plasmáticasde

digoxina dentro da faixa terapêutica, ou pouco acima dela.

A redução da velocidade de condução AVpode culminar em

bloqueio AV. Os glicosídeos podem também causar batimentos

ectópicos- Como a troca de Nai/K' é eletrogênica, a

inibição da bomba pelos glicosídeos causa despolarização,

predispondo a distúrbios do ritmo cardíaco. Alem disso, o

aumento da [Ca”]¡ causa aumento da pós-despolarização,

levando primeiramente a batimentos acoplados (bigeminismo),nos

quais umbatimento\rentricularnormal é seguido

por um batimento ectópico; isso e seguido por taquicardia

ventricular e, finalmente, por fibrilaçãoventricular.

A

O CORAÇÃO

numca-nun

emu-nv¡

Tensão _R

[Ca2*]¡

|: D3 mM

»WMM-sawM

A L 'í',

s_

Flg. 21.10 Efeito de um glicosídeocardíaco (aoelilestrofantidina)

sobre o transiente de C53' e a tensão

produzida pelo músculo cardíacode rã. O efeito foi

registrado como na Figura 21.6. [De Alan D G, Blinks J R 1978 Nature

273: 509.)

Força de contração

Os glicosídeoscausam grande aumentoda tensão de contração

em preparações isoladas de músculo cardíaco. Diferentemente

das catecolaminas, não aceleram o relaxamento

(compare a Fig. 21.6 com a Fig. 21.10). O aumentoda tensão

é causadopor um aumentotransitório da [Cal] (Fig. 21.10).

O potencial de ação e apenas discretamente afetado, e a

corrente de entrada lenta muda pouco, de modo que o

aumentotzrartsitório de [Caim deve-se provavelmentea uma

maior liberaçãode Cal* dos depósitos íntracelulares.O mecanismo

mais provável é o seguinte (ver também Cap. 4):

1. Os glicosídeos inibema bomba de Na*/K*.

2. A aumentada [Na] torna :nais lenta a extrusão de Ca”

através do transportador de troca Na*/Ca1*.O

aumento de [Na*]¡ reduz o gradiente de Na* dirigido de

fora para dentro da célula; quanto menor esse

gradiente, mais lenta será a extrusão de Ca” pelo

trocador Na*/Ca1*.

3. A aumentada [Ca1*]¡ é armazenadano retículo

sarcoplasmãticoe, desse modo, ocorre aumento da

quantidade de Ca” liberado em cada potencial de ação.

Efeito do potássio BXÍTUCEÍUÍCII'

Os efeitos dos glicosídeoscardíacos aumentamcaso houver

diminuição da [K°] plasmática,em consequência da redução

da competição no sítio de ligação de K' na bomba Nã/K-

ATPase. Esse fato é de importânciaclínica, porque os diuréticos

(Cap. 28) costumam ser usados no tratamento da insuficiênciacardíaca,e

a maioria deles diminui a [K*]no plasma,

aumentando assim o

glicosídeos.

risco de arritmia induzida pelos

Aspectos furmacocinéticos

A digoxina é administrada por via oral ou, em situações de

urgência, por via intravenosa. É uma molécula polar; a eliminação

ocorre principalmentepor excreção renal e mvolve

a glicoproteínaP (Cap. 8),levando a interações clinicamente

significativas com outros fármacos usados para tratamento

da insuficiência cardíaca, como a espironolactona, e com

antiarrítmicos como o verapanúl e a antiodarona- A meiavida

de eliminação é de aproximadamente 36 horas em

pacientes com função renal normal, mas torna-se consideravelmente

mais longa em idosos e em pacientescom insuficiência

renal marúfesta. Nesses casos indica-se reduzir as

doses. Usa-se dose de ataque em situações de urgencia. A

faixa terapêutica das concentrações plasmáticas,abaixo das

quais a digoxina tem pouca probabilidade de ter efeito e

acima das quais o risco de toxicidade aumentasubstancialmente,

está razoavelmente bem definida (1-2,6 nmol/l). A

determinação da concentração plasmáticade digoxina é útil

quando há suspeitas sobre a eficacia ou a toxicidade-

0 Para reduzir a frequência ventricular em ñbrilaçáoatrial

rápida persistente

o Tratamento de insuñoiéncia rdiaoa nos pacientes que

continuam sintomátiooe apesar do uso ótimo de diurátioos

e inibidores da enzima oonvereora da angiotensina

(Cap. 22).

OUTROS FÁRMACOS QUE AtJMENTAM A

CONTRATILIDADEoo MIOCARDIO

Certos agonistas BÍ-adrenérgicos, como a dobutamina, são

usados no tratamento da insuficiência cardíaca aguda mas

potencialmente reversível (p. ex., após cirurgia cardíaca ou

em alguns casos de choque cardiogênicoou séptico) tendo-se

por base sua ação inotrópica positiva. A dobutamina, por

razões ainda não bem compreendidas,produz menos taquicardia

do que outros agonístas B1. É administrada por via

intravenosa. O glucagon também aumenta a contratilidade

do miocárdio por aumento da síntese de AMPc e tem sido

usado em pacientes com disfunção cardíaca aguda por

superdosagem de B-bloqueadones.

Os inibidoresde fosfodiesterase tipo III (que é o subtipo

específico do coração), enzima responsável pela degradação

intracelular do ANIPc, aumentam a contraülidade do miocárdio.

Consequenternertte, assim como ocorre com os agonistas

B-adienergicos, aumentam o ANÍPC intracelular, mas

causamarritmiaspela mesmarazão. Compostos neste grupo

incluem anrinona e milriitona.Melhoram os índices hemodinâmicos

nos pacientes com insuficiência cardíaca, mas

paradoxalmente pioram a sobrevida, prüuntivelmente em

razão das arritmias. Essa dicotomia tem provocado uma

atitude cautelosa em medicos e agências reguladoras de

fármacos.

FÁRMACOS ANTIANGINOSOS

O mecanismo da dor anginosa foi discutido anteriormente.

A angina é tratada pelo uso de fármacos que melhoram a

perfusão do miocárdio ou reduzem sua demanda metabolica,

ou ambos. Dois dos principais grupos de fármacos, os

nitratos orgânicos e os antagonistas do cálcio, são vasodilatadores

e produzem os dois efeitos. Quanto ao terceiro

grupo, os B-bloqueadorü reduzem a frequência cardíaca e

consequentemente reduzem a demanda metabólica- Os

nitratos orgânicos e os antagonistas do cálcio são descritos

adiante. Os B-bloqueadores são cobertos no Capítulo 14, e

suas ações antíarrítmicas foram descritas anteriormente. A

ivabradinareduz a frequência cardíacapor inibição da corrente

I¡ do no sinusal (ver anteriormente),e é uma alternativa

aos B-bloqueadores para pacientes nos quais estes não são

tolerados ou estão contraindicados.

NITRATOS ORGÂNICOS

A capacidade dos nitratos orgânicos (ver também Caps. 20

e 22) em aliviar a

2l

seção a


l

260

quinase G (Cap. 4) e leva a uma cascata de efeitos na musculatura

lisa, culminando em desfosforilação das cadeias

leves da miosina, sequestro de Ca** intracelular e consequente

relaxamento.

Tolerância e efeitos adversos

A administração repetida de nitratos a preparações de

músculo liso in vitro provoca diminuição do relaxamento,

possivelmente, em parte, em razão da depleção de grupos

-SH livres, embora não tenham sido clinicamente úteis as

tentativas de impedir a tolerância com agentes que restauram

os grupos

-SH tecíduais. A tolerância ao efeito antianginoso

dos nitratos não ocorre em grau clinicamente importante

com as formulações comuns de fármacos de ação curta

(p. ex., trinitrato de glícerila),mas de fato ocorre com fármacos

de ação mais prolongada (p. ex., mononitrato de isossorbida),ou

quando o trinitrato de glicerilaé administrado por

infusão muavenosa prolongada ou ainda por aplicação frequente

de adesivos nansderrrúcos de liberação lenta (ver

adiante).

Os principais efeitos adversos dos nitratos são consequência

direta das suas principais ações farmacológicas e

incluem hipotensão postura] e cefaleia. Esta era a causa do

"enjoo matinal da segunda-feira" entre trabalhadores de

fábricas de explosivos. A tolerância a estes efeitos desenvolve-se

bem rapidamente, mas se desfaz depois de um breve

intervalo sem nitratos (razão pela qual os sintomas apareciam

nas segundas-feiras, e não mais adiante durante a

semana). A formação de metenwglobim,um produto da oxidação

da hemoglobinaineficaz como transportador de oxigênio,

quase nunca ocorre quando os nitratos são usados

clinicamente, mas e induzida, deliberadamente,com nitrito

de amila no tratamento de intoxicação por Lirmetu, porque a

metemoglobinase liga e inativa íons cianeto.

Farmucocinéticu e aspectos farmacêuticos

O trinitrato de glicerilaé rapidamente inativado por

bolismohepático. É meta-

bem absorvido na mucosa oral e é usado

como comprimido sublingual ou como aerossol sublingual,

produzindo seus efeitos em poucos minutos. É ineficaz se

for deglutido,por causa do metabolismode primeira passagem.

Após absorção sublingual, o trinitrato é convertido em

di e mononitratos. Sua duração de ação efetiva é de aproximadamente

30 minutos. É bem absorvido pela pele, e por

aplicação como adesivo transdérnrico consegue-se efeito

mais sustentado. Uma vez aberto um frasco de comprimidos,

sua validade é muito curta porque

a substância ativa

volátilse evapora; o problema e evitado por preparações em

aerossol.

O mononitmto de isossorbidatem duração de ação mais

prolongada do que o trinitrato de glicerilapor ser absorvido

e metabolizadomais lentamente, mas tem efeitos farmacológicos

semelhantes. É deglutidoe não colocado sob a lingua;

para profilaxia a posologia é de duas doses ao dia (geralmente

pela manhã e no almoço, para permitir um período

livre de nitratos durante a noite, quando não há esforço

físico, de modo a evitar a tolerância). Está disponivel,

também, em formulação de liberaçãolenta para uso uma vez

ao dia pela manhã.

ATIVADORES DE CANAIS DE POTÁSSIO

O nicorandil combina ativação do canal de potássio KATp

(Cap. 4) com ações nitrovasodilatadoras(como doador de

óxido nítrico). É um dilatadorarterial e venoso e causa os

efeitos indesejáveis esperados de cefaleia, rubor e tonturas.

É usado em pacientesque continuam sintomáticos apesar de

conduta ótima com outros fármacos,muitas vezes enquanto

aguardam cirurgia ou angioplastiao

CORAÇÃO

9

o Compostos importantes incluem o trinltrato de gllcerllae o

composto de ação mais prolongada mononttram de

leoseorblda.

0 Estes fámracossão potentes vasodlatadores,atuando sobre

asveiasdemodoareduàapre-cargarardiaca,ereduzira

ratlexão da onda atuarial para reduzira pós-caga.

0 Atuam através do óxido nítrico, ao qual são metaboldos.

O óxido nítrico estimula a formação de GMPc e, assim, ativa

a proteina quinase G, afetando tanto as proteinas contráteis

(cadeias leves de miosina) quanto a regulação do Ca**

.

o Experimentalmente ocorre tolerância. Este fato é de

importânciaclinica com o uso frequente de fámracos de

ação prolongada ou preparações de liberação continua.

I A eñcáoia na angina decorre, em parte, da redução da

rga rdiaca e, em parte, da dilataçãodos vasos

coronarianos colaterais. causando uma distribuição mais

elicaz do lluxo coronariana.A dilatação destes vasos em

constrição é particulamrente benéficana angina variante.

o Efeitos hdesejáveis graves são 'noomunsç podem ocorrer

inicialmente cefaleia e hipotansão postural. Em raros casos a

superdosagem pode causar metemoglobinerria.

o Angina estável:

prevenção (p.

-

ex., uso diário de mononltmu de

Isossorhtda ou trtnltrato de gllcertla por via

sublingual, imediatamente antes de esforçofisico)

- tratamento (trinitrato de glicerilasublingual)

0 Angina instável: trinitratao de glicerila intravenosa

o Insuliciéncia cardíaca aguda: Irinitralno de glicerilaintravenosa

0 lnsuñciân rdia crônica: mononitrato de isossorbida,

com hidralazina em pacientes de origem africana (Cap. 22).

0 Estão sendo investigados os usos relacionadoscom o

relaxamento de outros músculos lisos (p. ex., uterinos,

biliares).

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES

p-ADRENERGICOS

Os B-bloqueadores (Cap. 14) são importantes na proñlaxia

da angina e no tratamento de pacientescom angina instável.

Funcionam, para estas indicações, reduzindo o consumo cardíaco

de oxigênio. Ademais, reduzem o risco de morte após

infarto do miocárdio, provavelmente atraves da sua ação

antiarrítmica. Quaisquer efeitos sobre o diâmetro dos vasos

coronarios são de importância menor, embora estes fárrnacos

sejam evitados na angina variante em razão do risco

teórico de que aumentem o espasmo coronariana Seus

diversiñcados usos clínicos estão resumidos no quadro

clínico.

ANTAGONISTAS DO CÁLCIO

0 termo "antagonistasdo cálcio" é usado para fármacos que

bloqueiam a entrada celular de Cal* através dos canais de

cálcio, e não suas ações intracelulares (Cap. 4). Alguns

autores usam o termo “bloqueadores da entrada de Cal”

2l

261

21

seção 3


Modo Modo tl Horto 1 Irtodo 2

ao*

| | I' (uma

Canal fechado

Canal aborto

A_ Etapa -A 1- Etapa -A L- ernpa -A

damolarizente deqroiarizente damotarizanle

Probabilidadeda abertura Zero Balla Alta

Favor-recua por Antagonlstas DHP Agonlstas DHP

'36 de tempo normalmente

passado neste modo *m* *m* *am*

Fig. 21.12 Comportamento das modos dos canais de cálcio. Os traçados são registros de patch cfamp (Cap. 3) da abertura de

nais de txálcio isolados [detiexões para baixo] em um patch de membrana de uma célula de músculo rdiaco. impõe-Se uma etapa despotarizante

perto do inicio de cada baçado, causando aumento da probabilidadede abertura do nal. Quando o nal está no modo 1 (centro), isso usa a

ocorrência de poucas aberturas breves; no modo 2 (direita), o canal tica aberto a maior parte do tempo durante a fase de despolarização; no modo O

(esquerda). deixa de se abrir. Sob condições nomrais, o canal passa a maior parte do seu tempo nos modos 1

2_ DHP, di-hidmpiridina. (Redesenhado de Hess et al., 1984 Nature 311: 533-544.)

e 0, e apenas raramente entre no modo

para tornar esta distinção mais clara. Os antagonistas do

cálcio terapeuticamente importantes atuam sobre os canais

do tipo L. Os antagonistas do cálciodo tipo L compreendem

três classes quimicamente distintas: jfenilrrlquilmninxzs(p. ex.,

verapamil),di-hidropíridínas (p. ex., nifedipino, anlodipino)

e benzotiuzepinus

262

Proteção de tecidos ¡squêmicos

Há razões teóricas (Fig. 21.8) pelas quais os antagonistas do

calcio poderiam exercer um efeito citoprotetor em tecidos

isquêmicos e, desse modo, seriam úteis para tratar infarto do

miocárdio e AVC(Cap- 39). No entanto, ensaios clínicoscom

amostragem aleatóriatêm sido desapontadores, com pouca

ou nenhuma evidência de efeitos benéficos(ou prejudiciais)

dos antagonistas do cálcio sobre a morbidade ou a mortalidade

cardiovascular em grupos de pacientes, exceto hipertensos,

nos quais os antagonistas do cálciotêm efeitos benéficos

comparáveis aos dos outros fármacos que baixam a

pressão arterial em escala semelhante (Cap. 22). O nimodipino

é parcialmente seletivo para a vasculatura cerebral,

sendo ocasionalmente usado para reduzir o vasoespasmo

cerebral após hemorragia subaracnoide.

Farmacocinéticu

Os antagonistas do cálcioem uso clínico são bemabsorvidos

no trato gastrintesünal e são administrados por via oral,

exceto em algumas indicações especiais, como após hemorragia

subaracnoide, para a qual existem preparações intravenosas.

São extensamente metabolizados. As diferenças

farmacocméticasentre diferentes fármacos e diferentes pneparações

farmacêuticastêm relevânciaclinica, porque determinam

o intervalo posológico e também a intensidade de

alguns dos efeitos indesejáveis, como cefaleia e rubor (Ver

adiante). O anlodipino tem meia-vida de eliminação longa e

é administrado uma vez ao dia, enquanto o nifedipino, o

diltiazeme o verapamiltêm meias-xridasde eliminação mais

curtas e são dados mais frequentemente ou formulados em

preparações de liberação lenta para permitir uma administração

diaria.

Efeitos adversos

A maioria dos efeitos indesejáveis dos antagonistas do cálcio

são uma enctensão de suas ações farmacológicasprincipais.

As di-hidropiridinasde ação curta causam rubor e cefaleia

em razão de sua ação vasodilatadora e, em uso crônico,

costumam causar edema de tornozelo relacionado com a

dilataçãoarteriolar e com o aumentoda permeabilidadedas

vênulaspos-capilares.O verapamilpode causarconstipação,

provavelmenteem razão dos efeitos sobre os canais de cálcio

nos nervos gastrintestinaisou na musculatura lisa. Os efeitos

cardíacos sobre o ritmo (p. ex., bloqueio cardíaco) e a força

de contração (p. ex., piora de insuficiência cardíaca) foram

discutidos anteriormente.

À parte desses efeitos previsíveis, os antagonistas dos

canais de cálcio, como classe, parecem

adversos idiossincrãticos.

isentos de efeitos

o CORAÇÃO

6

o Bloqueiam a entrada de Ca” por restrição da abertura dos

canais de cálcio tipo L operados por voltagem.

o Há três antagonistas tipo L principais. Os fámraoos típicos

são: verapamil, diltiazern e di-hidropiridinas (p. ex.,

nifedipino).

o Afetam, principalmente, o coração e a musculatura lisa,

inibindo a entrada de Ca” causada por despolarização

nesses tecidos.

o A seletividade entre o coração e a musculatura lisa varia; o

verapamil é relativamente rdiosseietivo, o nifedipino é

relativamente seletivo para o a musculatura lisa, e o

ditiazem é intemrediário.

I 0 efeito vasodilatador(principalmente di-hidropiridinas)

ocorre. principalmente, em vasos de resistência, reduzindo

a pós-carga. Os antagonistas do cálcio dilatam os vasos

coronários, o que é importante na angina variante.

o Efeitos sobre o coração (verapamil, dilliazem):ação

antiarrltmica (principalmente taquicardias alriais) em razão

do comprometimentoda condução atriovenlricular, redução

da oontratilidade.

I Usos clínicos:

-

como antiarrilrnica(principalmenteverapamil)

angina (p.

-

ex., dilliazem)

hipertensão (principalmente di-hidropiridinas).

-

o Os efeitos adversos incluem cefaleia, constipação

(verapamil) e edema pré-tibia¡ (di-hidmpiridinas).Há risco

de sobrevir insuficiência cardla ou bloqueio cardíaco,

especialmente com o verapamil.

0 Anitmias (verapamil):

-

para diminuir a frequência cardíaca na librilaàoatrial

rápida

-

para impedir a recorrência de taquicardia supraventricular

('|'SV) [a administração intravenosa de verapamil

para extinguir crises de TSVfoi substituída pelo uso de

adenosina).

0 Hipertensão: geralmente uma di-hidropiridina (p. ex.,

anlodipino ou nifedipino de liberação lenta; Cap. 22).

0 Na prevenção da angina (p. ex., di-hidropiridina ou dilliazem).

REFERÊNCIAS E LEITURAADICIONAL

Leitura adicional

Opte, LH., Gersh, BJ., 2009. Drugs for the heart, Seventhed. Saunders/

Elsevier, Philadelphia.

Vaughan Williams, EM., 1989. Classification of antíarrhythnric

actions. In: Vaughan Willians, E.M. (Ed), Antiarrhyiiunic drugs.

Handbookof experimentalpharmacology,vol 89. Springer-Verlag,

szçâo a o FÁRMACOS QUE AFETAM às GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS

Gross, GJ., Aucltampaclt,JA., 2007. Reperiusioninjury: does it exist?

J. Mol. Cell Cardiol. 42, 12-18- (Conjunto de evidências que suporta o

conceito de dano de sreperjzsão, com base em trabalho conduzido com

receptores de tigantes de adenosina e opioides, e na descoberta do “páscondicionantento"[PDC]

e da 'oia de sinalização da auinasede resgate da

lesão de r-eperfusão [RISK, reperfusion injury salvage lcinaselj

Potter, L.R., Yoder, AR., Flora, D.R., et al., 2009. Natriureticpeptidcs'.

their structures, reoepbors, physiologic functions and therapeutic

applications. Handb. Exp. Pharmacol. 191, 341-366. (Reoisa o histórico,

estrutura, furação e aplicações clinicas dos pcptfdeos natriuréticos e

de seus receptores)

Richards, A.M., 2009. 'Iherapeutic potential of infused cardiacnatriuretic

peptides in myocardjal ínfarction. Heart 95, 1299-1300- [Editorial

recente sobre um assunto controverso)

Rockman, HA., Koch, WJ., Lefkowitz, R.]., 2002 Seven-transmembrane-spanning

receptors and heart function_ Nature 415, 206-211

Schoner, W., Scheiner-Bobis, G., 2tll7. Endogenous and exogenous

cardiacglycosides:theirrolos in hyperbension,salt metabolism,and

cell growth. Am. ] .Physiol. Cell Physiol. 293, CS09-C536. (Reoiúo:

toca também no potencial anticâncer)

Seddon, M., Melikian, N., Dworakmvski,R, et al., 2MB. Effects of

neuronal nitric oxide synthaseon human coronary artery diameter

and blood flow in vivo. Circulation 119, 2656-2662. (O NO local

produzido pela nNOS regulaosanguíneo basal no leito 'vascular

coronario taumano, enquanto a oasodilatação estimulada pela substânciaP

e mediada por eNOS)

Welsh, MJ., Hoshi,T., 1995. Molecularcardiology-ionchannels lose

the rhythm. Nature 376, 640-641. (Comentário sobre a síndrome de

Ward-Romano)

Aspectos terapêuticos

COMMIT Collaborative Group, 2005. Early intravvenous then oral

metopmlol in 45 852 patientswithacute myocardial iníarction:randomiscd

placebo-controlledtrial_ Lance-t 366, 1622-1632 (O bloqueio

B precoce reduziu a fbrilaáoventriculare o sreinhrto, benrjfciosquejbratn

contrabalançados por aumento de :troque cardiogênico em pacientes com

sinais de insuficiênciacardíaca;ver o comentárioanexo de Sabatina, M. S.

no mesmorfasciculo, pp. ISBFISBQ)

Fox, K., Ford, I. , Sieg, RG., et al-, 2008. Ivabradine for patientswith

Slítblc coronary artery disease and left-ventricularsystolic dysfurtctíon

264

FÁRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

O sistema vascular

CONSIDERAÇÕES oErrAIs

Este capítulo trata da fannacologia dos vasos sanguíneos.

As paredes das artérias, arteríolas, vênulas e

veias contêm musculatura lisa cuio estado contrátil é

controlado por hormônios circulantes e por mediadores

liberados, localmente, das terminações nervosas simpáticas

(Cap. 12) e células endoteliais. Essas substâncias

agem, principalmente,regulandoo Ca” nas células

musculares lisas vasculares, conforme descrito no Capitulo

4. No presente capitulo, consideramos o controle

da musculatura lisa vascular pelo endotélio e pelo

sistema renina-angiotensina, seguido pelas ações de

fármacos vaso-constritores e

vasodilatadores. Finalmente,

consideramos brevemente os usos clínicos dos

fármacosvasoativos em algumasdoençasimportantes,

como hipertensão (pulmonar e sistêmica), insuficiência

cardíaca, choque, doença vascular periférica e doença

de Raynaud. O uso dos fármacosvasoativos no tratamento

da angina e descrito no Capitulo 21.

mrrronuçÂo

Neste capítulo estudaremos de maneira sucinta a estrutura e

função do sistema xrascular. As ações dos fármacos sobre o

sistema vascular podem ser divididasem efeitos sobre:

o

o

o

a resistência vascular sistêmica total ("periférica”),um

dos principais determinantes na pressão arterial

a resistência de certos leitos vasculares individuais, a qual

determina a distribuição local do fluxo sanguíneo para e

em diferentes órgãos; tais efeitos são relevantes para o

tratamento farmacológicoda angina (Cap. 21), fenômeno

de Raynaud,hipertensão pulmonar e choque circulatório

a complacênciada aorta e a reflexão de onda de pulso,

que são relevantes para o tratamento da

seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

No entanto, a reflexão excessiva pode aumentarpatologicamente

a pressão sistólica na aorta. Isto resulta do endurecimento

da aorta pela perda de elastína durante o envelhecimento,

especialmenteem pessoas com hipertensão. A elastina

é substituída por colágeno sem elasticidade.O trabalho cardíaco

(Cap. 21) pode ser reduzidopor aumentoda complacência

arterial ou por redução da reflexão da onda arterial, mesmo

que o débitocardíacoe a pressão arterial médianão se alterem

Acima de 55 anos de idade a pressão diferencial e o endurecimento

aórlzicosão fatores de risco importantes para doença

cardíaca.

common.: no TÔNUS na

MUSCULATURA LISA VASCULAR

Dois importantes sistemas fisiológicos regulam o tônus vascular”.

o endotélio vascular e o sistema reitina-angiotermsina_

ENDOTÉLIOVASCULAR

Um novo capítulo em nossos conhecimentos sobre controle

vascular abriu-se com a descoberta de que o endotélio vascular

atua não somente como barreira passiva entre plasma e

liquido extracelular, mas também como fonte de numerosos

e potentes mediadores. Estes controlam ativamente a contração

da musculatura lisa subjacente, bem como influenciama

função plaquetária e das células mononucleares; os papéis do

endotélio na hemostasia e trombose são discutidos no Capí-

tulo 24_ Estão envolvidasvárias classes distintas de mediadores

(Fig. 22.1).

o Prostmoides (Cap. 17). Uma nova era iniciou-se com a

descoberta da prostaglarúmaPGI¡ (prostaciclma),por

Bunüng, Gryglewski,Mancada e Vane 1976). Este

mediador, atuando sobre receptores IP (Cap. 17), relaxa a

musculatura lisa e inibea agregação plaquetária por

ativação da adenililciclase. As celulas endoteliais de

naicrovasossimetizamtambém a PGE» que é um

vasodilatadordireto e inibea liberaçãode norepirtefrina

das terminações nervosas simpáticas, conquanto não

tenha o efeito da PCI¡ sobre as plaquetas. Os

intermediários endopenãxidos de prostaglandina(PGG¡,

PGHQ são fatores de contração derivados do endotélio

que atuam através dos receptores TP de tromboxanos

grito

o nítrim (NO) (Cap. 20)- 0 jíztor de reluxmnento derivado

do endotélio (EDRF, do inglês, endothehum-derivedrelxzxing

jantar) foi descrito por Furchgott e Zawadzki,em 1980, e

identificadocomo NO pelos grupos

de Moncada e de

Ignarno (ver Fig. 20.2). Estas descobertas expandiram

enormemente nossos conhecimentos sobre o papel do

endotélio. O NO ativa a guanililcriclase. É liberado de

forma contínua nos vasos de resistnêrtczia, dando origem ao

tônus vasodilatadore contribuindo para o controle

fisiológico da pressão arterial. Além de causar

relaxamento vascular, inibe a proliferação de células

muscularm lisas vasculares, inibe a adesão e agregação

plaquetárias e inibea adesão e a ntigração de monócitos;

-- AII Al

Agonlstas

(ACh, BK, 5-HT etc-)

J

i

/

i

/

Para

PGH,

,

.

U Q' U

/-

El' -1

NO

CNP PGI¡

JUNÇÃO

COMUNICANTE

NPR

IP

266

o

o

6

0 O músculo liso vascular e controlado por mediadores

secratados por nervos simpáticos (Caps. 21 e 14) e

endotélio vascular, e por honnõnios circulantes.

0 A contração da célula muscular lisa é iniciada por uma

elevação da [Ca"]¡ que ativa a quinase de cadeias leves da

miosina, causando fosfoiilação da miosina. Alternativamente,

o que ocorre e sensibilizaçãodos miotilamentosao Ca** por

inibiçãoda miosina fosfatase (Cap. 4).

o Fánnacos podem causar contração atraves de um ou mais

mecanismos:

liberaçãode Ca** - através do trisfosfato de inositol

-

daspotarizaçãoda

- aumentoda

membrana, abrindo os ranais de

cálcio controlados por voltagem e causandoentrada de

ca**

sensibilidadeao Ca** através de ações

sobre a quinasa de cadeia leve da niosina elou miosina

fosfatase (Cap. 4, l-'Ig. 4.9)

o Fármacos causam relaxamento por:

-

inibiçãoda

entrada de Ca” através dos canais de cálcio

operados por voltagem, direta (p. ex.. nifedipino)

ou indiretamente por hiperpolarição da membrana

(p. ex., ativadores dos canais de potássio, como o

metabóiito ativo do mlnonddll).

aumento do AMPc ou GMPc intraoelulares; o AMPc

inativa a quinase da cadeia leve da miosina e facilitao

efluxo de Ca”; o GMPc opõe-se aos aumentosde

[Ca”'].induzidos por agonistas.

consequentemente, pode proteger os vasos contra

aterosclerose e trombose (Caps. 23 e 24).

Peptfdeos. O endotélio secreta vários peptídeos vasoativos.

O peptídeo natriurétioo C (Cap. 21) e a adreumneduliua (um

peptídeo vasodilatadororiginalmentedescoberto em um

tumor de suprarrenal

- feocromocitoma -, mas

expresso em muitos tecidos, inclusive no endotélio

vascular) são vasodilatadoresque atuam,

respectivamente, através do GMPc e do AlvfPc. A

nugioteuiana H, formada pela enzima conversora de

angiotensina (ECA) na superfície das células endoteliais

(ver adiante) e a eudotelina são potentes peptídeos

vasoconstritores derivados do imdotélio.

Fatores de lriperpolarizaáo derivados do endotélio (EDIIF-s, do

inglês, mdotlreZium-deiioedhyperpolarisatúmlñzctors). A PGI¡

e o ND hiperpolarizam a musculatura lisa vascular, e esse

efeito pode contribuir para os efeitos relaxante. desses

mediadores. Mesmo na presença de mihição completa da

síntese de prostaglandinase de NO, a dilatação

dependente do endotélio em resposta a vários

mediadores (inclusive acetilcolinae bradicinina) persiste

em alguns vasos. Diversos mediadores derivados do

endotélio foram implicados nesse efeito, incluindo os

ácidos epoxieitosatrienoicos(EETs

- derivados

do critocromo P450 endoteliais), diferentes produtos de

lipoxigenases (LOX),perna-ido de hidrogênio 0h01),

monóxido de carbono (CO), sulfato de hidrogênio (Hzs) e o

peptídeo natriuréticoC (CNP)

-

de enzimas

Féletou S: Vanhoutte

ver

(X139). Além desses, estes autores definem um EDHF

adicional, que seria dependente de canais de potássio

ativados por calcio (Kd nas células endoteliais. Como o

proprio nome indica, tais canais são ativados por

aumentoda [C321 na célula endotelial.

Além de secretar mediadores vasoativos, as células endoteliais

expressam várias enzimas e mecanismos de transporte

O SISTEMA VASCULAR

que atuam sobre os hormônios circulantes e são importantes

alvos da ação de fármacos.A ECA é um exemplo particularmente

importante (ver adiante).

Muitos mediadores derivados do endotélio são mutuamente

antagonistas, evocando a imagem de jogadora de

rúgbi que se opõem, oscilandopara frente e para trás em uma

contenda;em momentos de exasperação,a pergunta é se tudo

isso faz sentido ou se o projetista simplesmentenão conseguiu

se decidir! Faz-seuma distinçãoimportante entre mecanismos

que são tonicamenteativos em vasos de resistência em condições

basais, pois é ate o caso com a divisão noradrenérgica

do sistema nervoso (Cap. 14), com o NO (Cap. 20) e a endotelirta

(ver adiante),e aqueles que operam principalmenteem

resposta a trauma, inflamação etc., como ocorre com a PGL.

Alguns dos que pertencem ao segundo grupo podem ser funcionalmente

redundantes, representando talvez vestígios de

mecanismos que foram importantes na evolução, ou podem,

simplesmente,estar tomandofôlego na linha lateral do campo

e estão prontos para voltar ã briga se chamados pela ocorrência

de alguma agressão vascular. Evidênciaspara tal papel de

“reforço” vêm, por exemplo, de camundongos que não

possuem o rec IP para PCI¡ e que tem uma pressão

arterial normal e não desenvolvemtromboseespontânea,mas

são mais sensíveis a estímulos vasoconstritores e trombótíoos

do que seus congêneres selvagens (Murata et ai., 1997)-

o ENDOTÉLIO NA ANGIOGÊNESE

Como foi esboçado no Capítulo 8, a função de barreira do

endotélio vascular difere acentuadamente entre diferentes

órgãos, e seu desenvolvimento durante a angíogénese é controlado

por vários fator-m de crescimento, incluindoofator de

crescimento eudotelial vascular (VEGF, do inglés, vascular endothelial

growthfuror) e vários fatores especificos de tecidos,

como o VBGF de glândulasmdóczrinas. Estes têm funções em

processos de reparo e na patogênese (p. ex., cracimento

tumoral e na neovascularizaçãono olho importante

-

causa

de cegueira em pacientescom diabetes mellitus). Essa fatores

e seus rec es são alvos potencialmente frutíferos para

desenvolvimentode fármacose novasterapias (inclusiveterapias

génicas, Cap. 59).

ENDOTELINA

Descoberta, bíossíntese e secreção

Hickeyet el. descreveram um fator vasoconstritorproduzido

por culturas de células endoteliais em 1985. Ele foi identificado

como eridoteliua, um peptídeo com 21 resíduos, por Yanasigawa

et al. (1938), que conseguiram, em espaço de tempo

impressionantemimtecurto, o isolamento, a análise e a clonagem

do gene para este peptídeo, que naquele tempo foi o

vasoconstritormais potente conhecido?

T Três genes coditicamdiferentes sequências(ET-1, ET-2 eET-S),

cada um com uma estrutura distinta "em cajado de pastor" produzida

por duas pontes dissulfeto internas. Essas isoformas se

expressam diferentementeem órgãos como o cérebro e as suprar-

endotelinas tenham

renais (Tabela 22.1), sugerindo que

funções as

além do sistema cardiovascular, e isto é apoiado por

observações em camundongos onde o gene que eoditica ET-l se

desagrega (ver adiante). A ET-I é a única endotelirta presente nas

células endoteliais e

também se expressa

em muitos outros

tecidos. Sua síntese e ações são restrmidas,esquemalicarrlertte,na

Figura 22.2. A ET-2 se distribui muito menos amplamente: está

presimte no rim e no intestino_ A ET-3 sta presente no cérebro,

pulmão, intestino e suprarrenal_ A ET-l é sintetizada a partir de

asubsequentemente, um peptídeo com 11 risíduos (uroterzsina) foi

isolado do cérebro de peixes e mostrou-so 50 a 100 vezes mais

potente como *vasoconstritordo que a endotelina em alguns vasos

sanguíneos. Esse mediador e seu receptor são expressos nos

tecidos humanos, porém sua função no homem, se e que existe

alguma, continua um mistério-

22

267

22

SEÇÃO 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

Estimulação

Emmemm

¡"¡b¡95°

Tecido

vascular

Endotélio

Músculo liso ++

Cérebro

Rim

Imeslinos

Supraneml

+ +

-H-l-

+-H

'Nlvsis da expressão da uidnlalims ou do RNAm do receptor aluu endulslinas

imunmaativs: H-H, más din; -H+, din; H, nadando; -I›, baixo.

(Atlantidada: Mask¡ T 1993 Endncr Rev 14256-258.)

+ '|-

'I-

+

uma molécula precursora com 212 resíduos (pré-prÓ-EI), que é

processada dando origem a uma "ET-l grande" e finalmente

clivada por uma enzima conversam de endotelina para produzir

ET-l. Ocorre a clivagem não na posição Lis-Arg ou Arg-Arg

habitual, mas em um par Trp-Val, o que indica a ação de uma

endopeptidase muito atípica- A enzima conversam é uma metaloprohease

e é inihída por fosforannidona* (uma ferramenta farmacológicamas

sem uso terapêutico). A ET-l grande é conventida

em ET-l no meio intracelular e também na superfície das

células endoteliais e de células da musculatura lisa.

Os estímulos para síntese de endotelina incluem muitos

mediadores vasoconstritores liberados por trauma ou mflamação,

incluindo plaquetas ativadas, endotoxina, trombina,

várias citocinas e fatores de crescimento, angiotensmaII, hormônio

antidiurético (ADH, do inglês, antidiuzetic humana),

epinetrina, insulina, hipóxia e pequenas tensões de cisalhamento.

Entre os inibidores da síntese de EI' citam-se NO,

peptídeos nalriureticos, PGE» PGL, hepañna E 8h88 tensões

de cisalhamento.

Os mecanismos de liberaçãoda ET-'l não estão bem elucidados.

Há evidências de que a ET-l pré-formada possa ser

armazenada em células endoteliais, embora provavehnente

não em grânulos. A concentração de ET-1 no plasmaé baixa

(< 5 pmol/l), em comparação com as concentrações que

ativam os receptores de endotelina. Entretanto, as concentrações

no espaço extraoelular entre o endotélio e a musculatura

lisa vascular são provavelmente muito mais altas, e os antagonistas

dos receptores de endotelina (ver adiante) causam

vasodilataçãoquando infundidos diretamente na artéria braquial.

Este fato é compatível com atividade vasoconsuitora

tônica mediadapor ET-l na vasculaturade resistência.A ET-l

tem meia-vida de eliminação de menos de 5 minutos, apesar

de sua duração de ação muito mais prolongada, e a depuração

ocorre principalmente no pulmão e nos rins.

Receptores e efeitos do endotelíno

Há dois tipos de receptores de endotelina, designados ETA e

ET¡ (Tabela22.2),ambos acoplados a proteínas G (Cap. 3). A

resposta global predominante é vasoconstrição.

7 A emlotelina-'lativa, preferencialmente, os receptores ET,... O

RNA mmsageiro para o receptor ETA se expressa em muitos

tecidos humanos, incluindo musculatura lisa vascular, coração,

268

*Nota da Revisão Científica: Não registrada na lista DCB da

Anvisa

JÍJÍDXÍJIH 56:: (um peptídeo com 21 resíduos que compartilha a

estrutura em cajado das endotelinas e foi isolado do veneno de

uma serpente africana) é um agonista seletivo e demonstrou-se

útilcomo ferramenta farmacológicapara studar o receptor ETE.

O RNA mensageiro para o receptor ETB se expressa, principalmente,

no cérebro (especialmente no córtex cerebral e no cerebelo),com

expressão moderada na aorta, CDIaÇãD, pulmão, rim e

suprarrenais. Diferentemente do receptor ETA, expressa-se altamente

no endotélio, onde pode

22


Pressão de

/g

,af perfusão renal-l.

l,

1-».

“N

2

Atividade

mma

”'

Flluação

simpática renal

“v®\ /Q-Í*

glmmula'

Papiros-o

Agonlstas B

natrlurétlooatrial UDGTBÇÉO de Penim *(5* pela

/_“]

Anglotlenslnogênlo

Anglotenslnal

um =

Anglotenslnall

i

O

antagonistas

dos rouoptnns

subtipo A1', da

anglotlnslnall

msdmmbvamum¡ Vaeoconstrlção: Retenção do sal:

2_ Hlportrofla

2-

:m:

aldosterona

2. Rsabsorção

"'°"“°°° d'

noraplnofrlna

pelos nantes

simpáticos

Flg. 22.4

mbulardo Na*

Controle da liberação e fomtação de

reninn e ação da angiotensina ll. São mestrados os pontos

de ação dos fánnaoos que inibem a casta. ECA, enzima

conversam de angiotensina; ATq, SUUÍÍPO 1 dO FSOEPCOT de

angiotensina II.

causando distúrbios do desenvolvimento

cardiorrespiratória.

SISTEMA RENlNA-ANGIOTENSINA

Ú sistema renina-angiotensina tem ação smérgica com a

divisão simpática do sistema nervoso, aumentando por

exemplo a liberação de norepinefrinadas terminações nervosas

simpáticas. Estimula a secreção de aldosterona e desempenha

um papel central no controle da eliminação de Na*e

do volume de líquido, bem como do tônus vascular.

O controle da secreção de nmina (Fig. 22.4) é compreendido

apenas em parte. É uma enzima proteolítica que

pelo aparelho justogbmerulxzr (Fig. 28.2) é secretada

em resposta a vários

estímulos fisiológicos, incluindo uma queda da pressão de

perfusão renal ou uma queda da concentração de Na' no

túbulo distal que é detectada pela maculo densa (uma parte

:paãzializada do túbulo distal aposta ao aparelho justaglome-

). A atividade nervosa simpática os agonistas de

receptores B-adrenérgicos e a PGI¡ estimulam diretamente a

secreção de renina, enquanto a

270

O SISTEMA VASCULAR

22

Local

Vasoconatritores

Nervos simpáticos

Endcrlélio

Vasodllatadores

Nervos simpáticos

Endmélio

sistem nervoso cemral

Enzimas

Mecanismo

Lberagaode nolepinefrina(noradrendina)

Bloqueia captura de norepinefrim

Lheração de enddtelina

inibem a liberação de norepiteftina

Llneração de óxido nítrico

Iniiiçáo vasomotnra

Iniiiçào da enzima conversas de angiohensina

Exemplos

llramina

Cocaína

Anyotensim ll (pamiahtente)

Prostayanrina E¡, gianelidina

Acelílcolina. substância P

Artestésiuos

Captnpril

Os receptores AT¡ são expressos durante a vida fetal e em

regiões distintas do cerebro em adultos. Podem estar envolvidos

no crescimento, desenvolvimento e comportamento

exploratório. Ds efeitos cardiovasculares dos receptores AT¡

(irúbiçãodo crescimento celular e redução da pressão arterial)

são relativamente sutis e se opõem aos dos receptores AT,

A via renina-angiotensina-aldosterona contribui para

patogênese da insuficiência cardíaca, a

e varias classes muito

importantü de fármacos terapêuticos atuam em diferentes

pontos da via (ver adiante).

FÁRMACOS vAsoArlvos

Os fármacos podem afetar a musculatura lisa vascular,

atuando diretamente sobre as celulas musculares lisas, ou

indiretamente, por exemplo, sobre as células endoteliais,

sobre as terminações nervosas simpáticas ou sobre o sistema

nervoso central (SNC) (Tabela223]- Os mecanismosdos vasoconstritores

e vasodilatadoresde ação direta estão resumidos

na Figura 4.10. Muitos fármacos de ação indireta são discutidos

em outros capítulos (Tabela22.3). Concentramo-nos,aqui,

nos agentes que não são discutidos em outras parta do

livro.

FÁRMACOS VASOCONSTRITORES

Os agonislas de receptores uÍ-adrenügícos e fármacos que

liberam norepirtefrina das terminações nervosas simpáticas

ou inibem sua captura (aminas simpatomiméticas) causam

vasoconstrição e são discutidos no Capítulo 14- Também são

predominantementevasoconstritores alguns eicosanoides (p.

ex, tromboxano Ag; Caps. 17 e 24) e alguns peptídeos, notadamente

endotelína, angiofensínrz e ADII. A sumatriptana e os

alcaloides do ergot, atuando sobre certos receptores de 5-hidroxitriptantina

(5HT¡ e 5-HT1D),também causam vasoconstrição

(Cap. 15).

ANGIOTENSINA II

O papel fisiológico do sistema @tina-angiotensinafoi descrito

anteriormente. A angiotensina II é aproximadamente40 vezes

mais potente que a norepinefrinapara elevar a pressão arterial

Assim como os agonistas aradrertérgicos, causa constrição

principalmente da vasculatura cutânea, mplãnmica e renal,

com mente efeito sobre o fluxo sanguíneo para o cérebro e a

musculatura esquelética_ Não tem usos clínicos de rotina, residindo

sua impor-tania terapêutica no fato de que outros fár-

macos (p. ex., captopril e losartana; ver adiante) afetam o

sistema cardiovascularpor redução de sua produção ou ação.

HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO

0 hormônio antidiurético (ADH, também conhecido como

vasopressina) é um hormônio peptídico da neuro-hipófise

(Cap. 32).É importante por sua ação antidiurêticasobre o rim

(Cap. 28), mas também é um vasoconstritorpotente na pele e

em alguns outros leitos vasculares. Seus efeitos são iniciados

por dois receptores distintos (V, e V1). A retenção de água é

mediada através dos receptores V1, ocorre em baixas concentrações.

plasmáticas de ADH e mvolve ativação da adenilil

ciclasenos ductos coletores renais.A vasoconstriçãoé mediada

através dos receptores V1, exige concentrações mais altas de

ADH e envolve ativação da fosfolipase C (Cap. 3). D ADH

causa vasoconstrição generalizada, incluindo os vasos celíacos,

mesentericos e coronarios.Afeta,também, outros músculos

lisos (p. ex., gastrintestinais e uterinos) e causa cólicas

abdominais por essa razão. É ocasionalmente usado para

tratar pacientes com hemorragia em varizes esofágicas e

hipertensão porta antes de tratamentomais definitivo,embora

muitos gasuertterologistas prefiram usar octreotida (indicação

não reconhecida oficialmente, ver Cap. 32) com esse propósito.

Pode ter, ainda, um lugar no tratamento do choque

hipotensivo (ver adiante).

ENDOTELINA

As endotelinas foram discutidas anteriormente, no contexto

de seus papéis fisiológicos; como explicado, tem ações vasodilatadorase

vasocortstritoras,mas predomina a \raso-constrição.

A administração intravenosa causa vasodilataçãotransitóriaseguidapor

vasoconstriçãoprofundae de longa duração.

As endotelinas são vasoconstlitores ainda mais potentes que

a angiotensina II. Ate agora, não têm usos clínicos, e os antagonistas

da endotelina foram liberados apenas para

doença uma

-

rara a hipertensão pulmonar primária (ver

adiante).

FÁRMACOS VASODILATADORES

Os vasodilatadorestem papel importante no tratamento de

problemas comuns, incluindo hipertensão, insuficiência cardíaca

e angina de peito, bem como certos distúrbios menos

comuns, porém graves, incluindo hipertensão pulmonar e

doença de Raynaud.

271

272

seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS

9

o Os principais gmpos são as aminas simpatomiméticas (de

ação direta e indireta. Cap. 14). certos eicosanoides

(especialmente tromboxana A2; Cap. 17), peptideos

(angiotensina II, honnónio antidiurético [ADH] e sndotslina;

Cap. 19) s um grupo de fánnaoos variados (p. ex.,

alcaloides do ergot, Cap. 15).

O Os usos clínicos incluem aplicações Iois (p. ex.,

descongestão nasal, ooadminisoação com anestésioos

locais). As aminas simpatomimátiaas e o ADH são usados

no choque drculatóiio. A epinstiina é salvadora no choque

anatilálicoe na parada cardíaca. O ADH pode ser usado

para fazer cessar o sangramento de varizes esofágicas em

pacientes com hipertensão porta causada por doença

hepática.

VASODILATADORESDE AÇÃO DIRETA

Os alvos sobre os quais estes fármacos agem para relaxar a

musculatura lisa vascular incluem os canais de cálcio dependentes

de voltagem na membrana plasmática, os canais do

reticulo sarcoplasmático(liberaçãoou recaptação de Ca¡*) e as

enzimas que determinam a sensibilidadedas proteínas contráteis

ao Ca** (Fig. 410).?

Antagonistas do cálcio

Os antagonistas do cálciodo tipo L são discutidos no Capítulo

21. Assim como suas ações no coração, causamvasodilatação

arterial generalizada, embora agentes individuais exibem

padrões distintos de potência regional. As di-hidropiridimts

(p. ex., nifedipino) atuam preferencialmente sobre a musculatura

lisa, enquanto o verapamilatua sobre o coração (efeitos

cronotrópíco e inotrópico negativos), além de causar vasodilatação;

o diltiazemtem especificidade intermediária. Consequentemente,

as di-hidropiridinasde ação rápida geralmente

produzem taquicardia reflexa, enquanto o verapamil e o diltiazem

não o fazem.

Fármacos que ativam canais de potássio

Alguns fármacos (p. ex., minoxidil e diazóxido) relaxam a

musculatura lisa por indução ã abertura de canais KA.” (Fig,

22.6). Esta ação hiperpolariza as células e "desliga" os canais

de cálcio dependentes de xroltagem." Os ativadores dos canais

de potássio trabalham pela ação antagonizanteda ATP intraceluar

nestes canais.

O minoxidil é um vasodilatadormuito potente e de prolongada

duração de ação, usado como fármaco de último

recurso no tratamento de hipertensão grave não responsiva a

outros fármacos. Causa hirsutismo (de fato, seu metabólito

ativo é usado como cremetópicopara tratar calvície).Também

causa acentuada retenção de sal e água e geralmente é pres-

70 'Q7632 é um derivado piridinico que causa relaxamento dc

vasos por inibição de uma proteina quinase associada a Rho, razão

pela qual inibe a sensibilizaçãoao Ca” e assim inibeseletivamente

a contração da muscula lisa.

"Os canais KM¡ em celulas B das ilhotaspancreáticas constituem

um import-ante vinculo entre o status metabólico celular e a função

da membrana. Neste sentido, ao mimetizarem a ação do ATP

nesse-s canais, as sulfonilureiasprovocam secreção de insulina

(Cap. 30). Em contraposição, atívadores de canais de potássio

como o diazóxido (Fig. 22.6) aumentam a glicemia por inibiçãoda

mreção pancreática de insulina_

crito em combinaçãocom um diurético de alça. Causa taquicardia

reflexa, a qual pode ser prevenida com o uso de um

fi-bloqueador. O nicorandil(Cap. 21), usado na angina refratária,combinaativação

de canais KM? com atividade doadora

de NO. A levosimendarta combina ativação do canal KM.?

com sensibilizaçãodo mecanismo contrátil cardíaco ao Cal*

por ligação ã troponina (Cap. 21) e é usada na insuficiência

cardíaca descompensada (ver adiante).

Fármacos que atuam através de nucleotícleos

ciclicos

Ativação da ciclase

Muitos fármacos relaxam a musculatura lisa vascular por

aumento da concentração celular de GMPc ou AlvfPc. Por

exemplo, o ND, os nitratos e os peptldeos natriuieticosatuam

através do GMPc (Caps. 20 e 21); BAY41-2272,uma pirazolopiridina,

ativa a guanililciclase solúvel através de um sítio

independente de NO (Cap. 20). Os Bz-agonistas, a cdenoiñmz e

a PCI, aumentam o AMPc citoplasmático (Gap. 14). A depamirm

tem açõm mistas, vasodilatadoras e vasoconslritoras.

Dilata,seletivamente, os vasos renais, onde aumentao AMPc

por ativação da adenililciclase- Alem de precursora da norapinejiina

(Cap. 14), e em si também um transmissorno cérebro

(Cap. 38) e, provavelmente, também na periferia (Cap. 12).

Quando administrada em infusão mtravenosa, a dopamina

produz um misto de efeitos cardiovasculares decorrentes de

ações agonistas sobre os receptores a e B-adrenérgicos, bem

como sobre os receptores de dopamina. A pressão arterial

aumentadiscretamente, mas os principais efeitos são a vasodilataçãona

circulação renal e o aumentodo débitocardíaco.

A dopamina foi amplamente usada em unidades de terapia

intensiva em pacientesnos quais parecia iminente uma insuficiência

nmal associada ã diminuição da perfusão renal;

apesar do seu efeito berteficosobre a hemodinâmica renal, não

melhora, contudo, a sobrevida nestas circunstâncias, e este

uso está obsoleto (ljang et al., 2008). A nesiritida, uma forma

recombinante de peptídeo natriuretico do tipo B (BNP)

humano (Cap. 21), foi aprovada nos Estados Unidos para

tratamentode insuficiênciacardíacaagudamentedescompensada,

mas uma análise de um pool de ensaios aleatórios (randomizados)

controlados sugeriu que também pode aumentar

a mortalidade. Assim, as indicaçõespara seu uso permanecem

controversas (Potter et al., 2009).

O nitroprussiato (nitroferricianeto) é um potente vasodilatador

com discreto efeito fora do sistema vascular. Reage

com grupos sulfidrilateciduais em condiçõmfisiológicas,produzindo

NO. Diferentementedos nitratos orgânicos, os quais

dilatampreferencialmenteos vasos de capacitãnciae artérias

musculares, atua i

te sobre a musculatura arterial e

xrenosa. Sua utilidade clinica é limitada porque precisa ser

dado por via intravenosa. Sofre hidrólise em solução (particularmente

quando exposto ã luz), com formação de cianeto. A

solução mtravenosa, portanto, precisa ser preparada recentemente

a partir do pó seco e protegida da luz. O nitroprussiato

é rapidamenteconvertido em tiocianato no organismo, sendo

sua meia-vida plasmáticade apenas alguns minutos, necessitando

pois ser administrado em infusão contínua com cuidadosa

monitoração para evitar hipotensão. O uso prolongado

causa acúmulo de tiocianato e toxicidade (fraqueza, náuseas

e inibiçãoda função tireoidiana);consequentemente, o nitroprussiato

é útil somente para tratamento de curto prazo

(geralmente ate um máximo de 72 h). É usado em unidades

de terapiaintensiva para emergênciashipertensivas,paraproduzir

hipotensão controlada durante cirurgia e para reduzir

o trabalho cardíacodurante disfunçãocardíacareversível, que

ocorre depois de cirurgia de revascularízação do miocárdio.

inibição de fosfodíesferases

As fosfodiesterases (PDEs, do inglês, phosphodiesterases;Cap.

3) compreendem pelo menos 14 isoenzimas

O SISTEMA VASCULAR

22

Saponina

l _:_›_›

ATP 0,5 mmol/I

Diazóxido 100 pmom

20s

W

lãpA

Flg. 22.6

Canais de potássio sensíveis a ATP. Registro de patch ciamp (Cap. 3) de uma célula B pancreáti secretora de insulina: a

saponina penneabiizou a célula. com perda do ATP iniraoelular, causando abertura dos canais [deilexão para cima) até serem inibidor; pelo ATP. A

adição de iiazóndo, um vasodilatador(que também inibe a secreção de insulina; ver texto) reabre os canais. Na musculatura lisa, isto usa

hiperpolarizagño e relaxamento. (Redesenhado de Dunne et al., 1990 Br .J Phannaool Q9169.)

lxantinas exercem seus principais efeitos sobre a musculatura

lisa brõnquíca e sobre o SNC e são discutidas nos Capítulos

27 e 47. Além da inibiçãoda PDE, algumas metilxantinas

também são antagonistas dos receptores de purinas

(Cap. 16). A papaverina, produzida pelos frutos imaturos

(cápsulas) da papoula (Cap. 41), é quimicamenteaparentada

da morñna_ Sua farmacologia,no entanto, e bastante diferente

da morfina, sendo sua principal ação o relaxamento da

musculatura lisa. Não se conhece inteiramente seu mecanismo

de ação, que parece envolver uma combinação de

inibição de PDE com bloqueio de canais de cálcio. Os inibidores

seletivos da PDE tipo Il] (p. ex., milrinona)aumentam

o AMPc no músculo cardíaco. Têm efeito inotrópico positivo,

mas, apesar da melhora hemodinâmicaem curto prazo,

aumentama mortalidade na insuficiênciacardíaca,possivelmente

por causar arritrnias. D cilostazol,um fármacocorrelato,

melhora os sintomasnos pacientescom doençavascular

periférica (ver adiante). O dipiridamol,além de aumentaras

ações de adenosina (Cap. 16), causa também vasodilatação

por inibição de fosfodiesterase- É usado para prevenir acidente

vascular cerebral, mas pode provocar angina. Os inibidoresseletivos

da PDE tipo V (p. ex., sildenañla)inibem a

degradação do GMPc. A ereção peniana é causada por

aumento da atividade de nervos nitrêrgicos da pelve. Estes

liberamNO (Cap. 20),que ativa a guanililciclase na musculatura

lisa nos corpos cavernosos. Tomada por via oral cerca

de 1 hora antes da estimulação sexual, a sildenañlaaumenta

a ereção peruana, potencializandoesta via. O fármacorevolucionou

o tratamento da disfunção erétil (Cap. 34) e tem

potencial terapêutico em outras situações, incluindo hipertensão

pulmonar (ver adiante) através da potencializaçãode

efeitos mediados pelo NO.

VASODILATADORESCOM MECANISMOS DE AÇÃO

DESCONHECIDOS

Hidraluzínu

A hidralazinaatua principalmentesobre artérias e arteríolas,

causandoqueda de pressão arterial acompanhadapor taquicardia

rdlexa e aumento do débitocardíaco. Inter-fere com a

ação do trisfosfato de inositol sobre a liberação de Ca” do

reüculo sarcoplasmatico.Seu uso clinicooriginalfoi na hipertensão.

Ainda é usada para tratamento de curto prazo de

hipertensão grave na gravidez, mas pode causar um distúrbio

imunológico que se assemelha ao lúpus eritematoso

o Os vasodilatadorasatuam:

- aumentandoo tiuxo sanguíneo tecidual local

- reduándo a pressão arterial

- reduándo a pressão venosa central.

6

o O efeito ñnal é redução da pré-carga (redução da pressão

de enchimento) e pós-carga (redução da resistência

vascular) cardíacas. reduándo assim, o trabalho cardíaco.

o Os principais usos sao:

terapia anii-hipertensiva (p.

-

ex.. antagonistasAT.,

-

tratamentolprotilaadade

- traianrento

antagonistas do cálcio e antagonistas oq-adrenérgioos)

angina (p. sx., antagonistas do

cálcio, niiretos)

de hsuiidãitoia cardíaca (p. ex., iribidoresda

enzima conversam da angiotensha, antagonistasATi).

sistêmico? de modo que, na atualidade, em geral dá-se preferência

a outros agentes para o tratamento de longo prazo

da hipertensão. Tem lugar no tratamento de insuficiência

cardíaca em pacientes de origem africana, em combinação

com um nitrato orgânico de ação prolongada (ver adiante).

Etanol

O etanol (Cap. 48) dílata vasos cutâneos, causando o familiar

rubor da pessoa alcoolizada. Alguns anestésicos gerais (p.

ex., pmpofol) causam \rasodilataçãocomo efeito indesejável

(Cap. 40).

VASODILATADORESDE AÇÃO INDIRETA

Os dois principais grupos de vasodilatadoresde ação indireta

1. a vasoeonstriçãosimpática

2. o sistema renina-angíotensina-aldostaona_

“Uma doença autoimuneque afeta um ou mais tecidos, incluindo

articulações, pele e membranaspleuraís. Caracterizar-sepor

anticorpos dirigidos contra o DNA.

273

seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

Farmacocinétlca

Efeitos adversos"

Usos

Observações

de angiotensina

(BRAS)

inibidorda

renina

Antagonistas da

aldosterona

Alisquireno

Eplerenona

Espironolactona

Ação curta

tm "2 h

Doses 2-3 vezes por

dia

Pró-fármaco- o

metabólito ativo é o

enalapritete

im "'11 h

Doses 1-2 vezes por

dia

im-'ôh

Metabólito de ação

prolongada

im ~8 h

t.; 5-10 h

Ação prolongada. pois

c complexo com o

receptor é estável

Baixa biodisponirilidade

ou¡

tm 24 h

im 3-5 h

Pró-fármacoconvertido

em canrenona, qLB

PÔSSLI¡ tm "'24 h

Tosse

Hipotensão

Pmteinúria

Distúrbios do paladar

Tosse

Hipotensão

Comprometimento renal

reversivel (em pacientes

oorn estenose da artéria

Vendi

Hipotensão

Dano renal reversível

(em pacientes com

estenose da artéria renal)

Corno a valsartana

Corno a valsartana

Corno a valsartana, e

diarreia

Como a valsartana,

especialmente hipemalemia

Náuseas. dianeia

como a eplerenona, e

efeitos estrogenicos

(gireoomastia,

inegularidades menstruais,

disfunção erétil)

Hirertensào

lnsuñciência cardíaca

Após IM

Como o wptopril

Him-tensão

lnsuliciéncia cardíaca

Como a valsarlana

Nelropatia diabética

Como a valsarlana

Hirertensào essential

Insuficiência cardíaca

após IM

Híperaldosteronismo

primário

Insuficiência cardíaca

Edema e asoite

(p. ex, na cirrose

hepática)

Os IECAS são depurados

principalmente por

eliminação renal

Lisinopril, perindopril,

ranipril, trandalopril são

semelhantes

Aigrns estão aprovados

para outros usos (p. ex.,

AVC, hiperlroña

ventricular esquema)

Os BRAs são

depurados por

metabolismo hepático

A 'rbesartana é similar,

(nm Ím

'Todos os fámraoos listados são ativos porvia cri.

'Os BÍBÍIIJB adversos comuns a todos essas fánnacos irclusm hiparcalsmia (smscialmsnlaem patinhas com função renal comprometida) a lsralogénsss.

274

O SISTEMA VASCULAR

Sitio ativo

Sitios de

.

ligação

C-terminal da

angiotensina l

Flg. 22.7

O sitio ativo da enzima comrersora de angiotensina. [A] Ligação da angiotensina I. [B] Ligação do inibidorcaptopril, que é

um análogo do dipeptideo terminal da angiotensina I.

para combinaras propriedades estéticas de tais antagonistas

peptídicos em uma molécula não peptídica, que era ativa

quando dada por via oral. Tem uma meia-vida plasmática

curta (cerca de 2 h) e deve ser administrado duas a três vezes

ao dia. Os inibidoresde ECA mais recentes [Tabela22.4), que

são amplamente usados em clínica médica, apresentam urna

duração de ação mais prolongada.

Efeitos fannaooiógicos

Os inibidoresda ECA causamapenas urna pequena queda da

pressão arterial em indivíduos saudáveis que estejam consumindo

a quantidade de sal contida em uma dieta ocidental

normal, porem uma queda muito maior nos hipertensos, particularmente

naqueles em que a secreção de renina esteja

aummtada (p. ex, nos pacientes que recebem

22

seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

276

dos efeitos benéficosdos inibidoresda ECA são mediadospor

bradicinirla/NO, de modo que não é aconselhável supor que

os BRAs compartilhem,neces-sariamemte,de todas as propriedades

terapêuticas dos inibidores da ECA. No entanto, há

considerável sobreposição nas indicações clinicas para os

BRAs e os inibidores da ECA (Tabela22,4).

usos CLÍNICOS nos FÁRMACOS

VASOATIVOS

Está além do âmbito deste livro fornecer um relato detalhado

dos usos clínicos dos fármacosvasoativos,mas é útil considerar

brevementeo tratamentode certos distúrbiosimportantes,

notadamente:

hipertensão sistêmica

22


Disparo da

hlomonidim

Clonidina

lletíldopa

f

Vasodllatadoros

blnquoadoros

de Ca**

É

Reslstêncla

: perlférlca

Débito

Volume sanguíneo

i

Eliminação de Na*

Aldosterona

Anglotenslnogânlo

l

l

l

|

_r

1

_

Fig. 22.9 Diagrama mostrando os principais mecanismos emrolvidos na regulação da pressão arterial (linhas pretas) e

os locais de ação dos anti-hipertensivos (quadros sombreados + linhas em vemnelho). ECA, enzima conversora de angiotensina;AI, angiotensina I; All,

angiotensina Il; ET-1. endotelina-1; NE, notepinefrina; NO, óxido nítrico.

278

a clonidina (agonista u¡ de ação central) raramente é usada.

A moxonidina (agonista de receptores I¡ de ínúdazolinas de

ação xrentral, que causa menos sonolência que os agonistas ug

está aprovada para emprego na hipertensão leve ou moderada,

mas há poucas evidências de ensaios clínicos para

paldar res-

seu uso. O minoxidil,combinadocom um diurélico e

um B-bloqueador, algumas vezes tem efeito onde outros fármacos

falharam na hipertensão grave resistente a outros

agentes. O fenoldopam, um agonista seletivo do receptor D1

da dopamina, esta aprovado nos Estados Unidos para o tratamento

hospiialar de hipertensão grave por tempo limitado.

Seu efeito tem magnitude semelhante a do nitroprussiato

inhaxlmoso, mas não possui a toxicidade associada ao tiocianato

e tem início e termino de ação mais lentos.

Os anti-hipertensixros de uso comum e seus efeitos adversos

comuns estão resumidos na Tabela 22.5.

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

A insuficiênciacardíaca é Lima sindrome clínica caracterizada

por sintomas de falta de ar e/ou fadiga, em geral com sinais

de sobrecarga de liquido (edema, estertores durante ausculta

do tórax).A anormalidadesubjacentefisiológica (ver também

Cap- 21) e um débitocardíaco inadequado para satisfazer as

demandas metabólicas do organismo, de início durante o

eicercício, mas, com o progresso da síndrome, também em

repouso. Pode ser causada por doença do próprio miocárdio

(mais comumente em consequênciade doençada artéria coronaria)

ou por fatores circulatórios,como sobrecarga de volume

(p. ex., regurgitação xralvar ou shuniis arteriovenosos causados

por defeitos congênitos) ou sobrecarga de pressão (p. ex.,

valvasestenosadas- ou seja, estreitadas -, hipertensão arterial

ou pulmonar). Algumasdessas causassubjacentespodem

ser corrigidas cirurgicamente, e em algumas, a doença subja-

O SISTEMA VASCULAR

Diurélioos tiazldioos e ++

(p. ex., bendrollumetlazldn)

Inibidores da ECA

(p- ex., enalaprll)

AnlngonislasAT. (p. ex., burma)

Anlagoristasdo Ca” (p. ex.. nliedlplno)

-

Antagonistas p-adrenérgi

-

(p. ex., meteprolol)

Antagonistas m-adrenérgioos

(p. ex., doxazosha)

Hhotenaão poslaural

Impotência

Efeitos adversos'

Outros

Frequência urinkia, gota, intolerância à glimse.

hipocalemia, hiponalremia

Tosse, hipotensão na prineira dose, teralogenitzidacle.

disfunção rend reverslvel (na presença de estenose

bilateralda artéria Israel)

Temlogeniddade. disfunção renal revenslvel (na presença

de eslenose hillerd da artéria renl)

Edema de tornozelo

Bronooespasmo. cansaço, mãodpés frios, bradniia

Hipotensão na primeira dose

H: indica qn o efeito adverso ocorra quinas am circunstânciasespaúsis (p. ax., a Iñxrlnnsño postura¡ coma oorn um dilúlilzoliazidioo somente se o peniano estiver

dasidralado por alguma outra razão ou se estiver usando algum lánnacoaditional.)

cente (p. ex., hipertireoidísmo;Cap. 33) ou um fator agravante

como anemia (Cap. 25) ou ñbrilação atrial (Cap. 21) podem

ser tratados com medicamentos. Nosso foco aqui serão os

fármacos usados para tratar insuficiência cardíaca, independentemente

da causa subjacente.

Quando o débitocardíaco é msuficiente para satisfazer a

demanda metabólica, ocorre aumento do volume de líquido,

em parte porque o aumentoda prwsão venosa causaaumento

da formação de líquido tecidual, e em parte porque a redução

do fluxosanguíneorenal ativa o sistema renina-angiotensínaaldostervona,

causandoretenção de Na' e água_ Independentemente

da causa, o panorama para adultos com insuficiência

mais intenso

cardíaca não é bom: 50% daqueles com o grau

morrem em 6 meses, e daqueles com doença "leve/moderada",

50% morrem em 5 anos. As medidas não medicamentosas,

incluindo restrição de sal na dieta e treinamento de

Fatores patológloos

exercicio em pacientmmoderadamenteafetadoamsão impor-

(L (L l

tantas, mas os medicamentos são necessários para melhorar

os sintomas de edema, cansaço e falta de ar, e para melhorar

+1

_

Doençacardíaca T Pós-carga

ñ

5+

Polfuslo

Fluioo

sanguíneo renal

'Junção d! Win!

o prognóstico.

A Figura 2210 mostra um diagramaaltamentesimplificado

da sequência de exrentos. Um tema comum é que vários dos

Fonngçagug

@sábados ativados são "oontrarreglnlatórios"

-

ou seja, tornam

a situação pior, não melhor. Isto ocorre porque o organismo d¡ ECA

deixa de distinguir erltte

l

o estado hemodinâmica da msuñciência

cardíaca e o da hemorragia, onde seria apropriada a liberação

de vasoconstdtorü, como a angiotensina II e o ADH.”

Os IECAs e BRAs, os B-bloqueadores e os inibidoresde receptores

da aldosberona interrompem mtas mecanismos mumhormonais

oontrarre-guilatórios e demonstraram prolongar a

l

"num": a wlounslm"

“Costuma-se recomendar repouso no leito, port-m tal :manobra

redunda em descondicionamentofísico. Está demonstrado que Fig.

prática a

22.10 Esquema simplificado mostrando a

de exercícios regulares e benéficapara os pacientes que

patogênese da insuñciênda cardíacae

conseguem tolera-los. os pontos de

ação de alguns dos fármacos usados em seu

15

A seleção natural provavelmente privilegíou os mecanismos que tratamento. Os sintomas de hsuñoiêrlda rdialza são produzidos por

beneficiariamcaçadoresjovens com risco dc hemorragia; as

redução da perfusão ledmal, adam e aumentoda pressão venosa

pessoas de meia-idade ou idosas com alto risco de insuficiência

central.

._ ECA, enzima oonversora de angiohensina.

cardíaca

seção e o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE óneÃos

vida na

280

_

O SISTEMA VASCULAR

Ttansfusüo

imposição

d¡ líquido)

¡nwncggngg Liberação Vasooonstrltáo

renal da renlna

Fraslncicllnn

(cpnpmshnnl)

¡Jbemçãodeé Dlalaçãoartsrlolar

capllars T

exlravasarmnm

líquida. Os mediadores que promovem vasodilatação no

choque convergem em dois mecanismos principais:

1. Ativação de canais de potássio sensíveis ao ATP na

musculatura lisa vascular por redução do ATP

citoplasmáticoe aumento de lactato e prótons

2. Aumento da síntese de NO, que ativa a fosfatase da

cadeia leve da miosina e ativa os canais KC, (ver

anteriormente).

Um terceiro mecanismo-chaveparece ser uma deficiência relativa

de ADH, que é secretado agudamente em resposta ã

hemorragia, mas que subsequentemente declina, provavelmente

em razão de depleção na neuro-hipófise (Cap. 32)

-

compare isso com a situação na insuficiência cardíaca crônica

discutida anteriormente, em que e o 8108350 de ADH (e não

deficiência) que pode contribuir para as complicações.

Os pacientes em choque não são uma população homogênea,

tornando dificilrealizar ensaios clínicos válidos e, diferentemente

da hipertensão e da insuficiência cardíaca, ha

poucas evidências sustentando as estratégias de tratamento

baseadas em desfechos clínicos sólidos (como a melhora da

sobrevida). A hipoperfusão leva ã falência mfilüplade órgãos

(incluindo insuficiência renal), e os intensivistas despendem

muitos esforços sustentando as circulações de tais pacientes

com coquetéis de fármacosvasoaiivos destinados a otimizar o

fluxo para órgãos vitais- Até o momento, mostraram-se desapontadores

os ensaios usando antagonistas destinados a bloquear

ou neutralizar endotoicina,interleucinas,fatorde necrose

tumoral e a forma induzível da NO sintase. A reposipzío de

volume traz beneficio se houver hipovolemia; antibióticos são

essenciais em condição de infecção bacteriana persistente; a

epinefrinapode ser salvadora na

Endotoxlna

bacteriana

Flg. 22.1 1 Esquema simplificado mostrando a

pato-gênese do choque hipovolêmico. *A epinefrina causa

vasodilataçãoem alguns leitos vasculares, e vasoconstrição em

outros.

ções bacterianas,anafilaxia (Cap. 17) e infarto do miocárdio

(Fig. 22-11). O fatorcomum é a redução do volume sanguíneo

circulante efetivo (hipovolenlia)causada ou diretamente, por

sangramento, ou por saída de liquido do plasma para a luz

intestinal ou para o líquido extracelular.A resposta fisiológica

(homeostaizica)a este evento é complexa:vasodilataçãoem um

órgão vital (p. ex., cerebro, coração ou rim) favorece a perfusão

daquele órgão, mas a custa de uma redução maior da

pressão arterial, que leva ã redução da perfusão de outros

órgãos. A sobrevida depende do equilíbrioentre vasoconsizrição

em leitos vasculares não essenciais e vasodilatação nos

vitais. A linha divisória entre a resposta fisiológica normal ã

perda de sangue e o choque clínicoé que, no choque, a hipóxia

tecidual produz efeitos secundáriosque mais ampliam do que

corrigem o desequilíbrioprimário. Portanto, os pacientescom

choque estabelecido sofrem vasodilataçãoprofunda e imprópria

em órgãos não essenciais, e isto é dificilde corrigir com

vasoconsuitores.Em oposição ao que se necessita para melhorar

a função nesta situação, ocorre liberação de mediadores

(p. ex., histamina, S-hidroxitriptamina, bradicinina, prostaglandinas,citocinas

incluindointerleucinas e fator de necrose

tumoral, NO e, indubitavelmente,muitas outras substâncias

ainda não identificadas)que causam dilataçãocapilare perda

seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

intenso, causa ulceração e gangrena dos dedos. Pode ocorrer

isoladamente (doença de Raynaud)ou associado a uma série

de outras doenças, incluindo \rárias das assim chamadas

doenças do tecido conjuntivo (p. ex-, esclerose sistêmica,

lúpus eritematoso sistêmico). O tratamento do fertômeno de

Raynauddepende do abandono do tabagismo (crucialmente)

e de evitar o frio,- os antagonistas B-adrenérgicos estão contraindicados-

Nos casos graves, os vasodilatadores (p- ex.,

nifedipino; Cap. 21) trazem um certo benefício,e as evidências

colhidasem vários pequenos estudos sugerem que outros

vasodilatadores (p.

ex., PGL, OGRP) podem apresentar

efeitos surpreendentemente prolongados, mas são de difícil

administração.

HIPERTENSÃOPULMONAR

Após o nascimento, a resistência vascular pulmonar é muito

mais baixa do que a rtsistêimia vascular sistêmica, e a pressão

sistólica na artéria pulmonar em adultos normais é de aproximadamente20

mmHg.”

A pressão na artéria pulmonar é muito menos facil de

medir do que a pressão sistêmica, em geral exigindo cateterização

cardíaca; desse modo, normalmente apenas quadros

graves de hipertensão puhnonar grave sintomática são diagnosticados.

A hipertensão pulmonar geralmente causa certa

regurgitação de sangue do ventrículo direito para o átrio

direito- Essa regurgitação da tricúspide pode ser usada para

a estimativa indireta da pressão da artéria pulmonar por

ultrassonografia. A hipertertsão pulmonar pode ser idiopátiar

(i. e., de causa desconhecida, analogamente à hipertensão

«essencialna circulação sistêmica) ou associadaa algumaoutra

doença. O aumento da pressão pulmonar pode ser resultado

de um aumentodo débitocardíaco(como ocorre, porexemplo,

em pacientes com cirrose hepática

-

cuja condição a

em

vasodilataçãopode acompanharexposiçãosubclinicaintermitente

a endotoxinasbacterianas- ou em pacientescom conexões

congênitas entre as circulações sistêmica e pulmonar). A

vasoconstriçãoe/ou o estreitamentoestrutural das artérias de

resistência pulmonaresaumentama pressão na artéria pulmonar,

mesmo que o débitocardíaco seja normal. Em algumas

situações, há aumentotanto do débitocardíacocomo da twistência

vascular pulmonar.

Diferentemente da hipertensão sistêmica, a hipertensão

pulmonar associada a outras doenças é muito mais comum

do que a hipertensão pulmonaridiopática, que é uma doença

rara, grave e progressiva Em sua etiologia está implicadauma

disfunção endotelial (ver anteriormente; ver também Caps. 23

e 24). Fármacos(p. ex., anorexígenos incluindoa dexfenfhrramina,

agora retirados) e toxinas (p. ex., monocrotxzlina) podem

causarhipertensão pulmonar.Umacausaadicionalé a oclusão

das artériaspulmonares com, por exemplo,êntbolos pulmonares

recorrentes (Cap. 24); nesta eventualidade, a sntícorzgulrzção

(Cap. 24) compõe parte importante do tratamento.Em pacientes

com HHEIHÍRÍÍJÍLYFNME(Cap. 25) os agregados de hemácias

deformadas podem também ocluir artérias pulmonares

pequenas.

O aumentoda resistênciavascular pulmonar pode, alternativamente,

decorrer de vasoconsuiçãoe/ ou de alterações

estruturais nas paredes das artérias de rüistência pulmonares.

Muitas das doenças (p. ex., esclerose sistêmica) associadas

ao fenômeno de Raynaudmencionadono tópico anterior

também se associamcom hipertensão pulmonar.A vasoconstrição

pode preceder a proliferação celular e a hipertrofia

medial que causao espessamento das paredes na vasculatura

pulmonar. O tratamento consiste em uso de vasodilatadores

(p. ex, nifedipino),sendo mais promissores os vasodilatadores

com ação antiproliferativa (p. ex., epopmstenol, fármacos

que potencializom o NO ou fármacosque antagonízxzm

a endotelina).

Os quadros clínicos adiante mostram fármacos usados no

tratamento de quadros de hipertensão pulmonar e os distúrbios

clínicos nos quais a medicação vasoativa é relevante.

Empregam-se fánnaoos com as indicações próprias para o

tratamento das causas subjacentes.Além deles, oonsiderar os

seguintes:

o Antiooagulantes orais (Cap. 24).

o Diurátioos (Cap. 28).

o Oxigênio.

0 Digoxina (Cap. 21).

o Bloqueadores dos canais de cálcio.

0 Anlagonistas de receptores de endotelina (p. ex.,

bosentana, ambrlsentana. eltaxentana), por via oral, para

estágios menos graves de doença

o Análogos de pmstamides (Iloproeta, teprosllrtla,

beraproeta), para vias parenterais, por exemplo, subculartea

ou por inalação, em estágios mais graves da doença

o Epoprostenol (Cap. 1T). Este é administrado por infusão

intravenosa de longo prazo, e melhora a sobrevida (Fig.

22.12).

0 Em unidade de :cuidado intensivo administra-se NO por

inalação, por exemplo, em crises hipertensivas pulmonares

de recém-nascidos

o inibidorda fosfodiesterase V: a alldsnañla está aprovada

para esta indicação.

cumulativa

sobrevida

_L

P oo

P m

P

P

A

PO

Epoprostenol IV

Controle histórico

p < 0.0001 [teste log-rank de Coat-Manter)

D

O 12 24 36 48 60 72 8496108120

282

"A resistência vascular pulmonar durante a vida fetal é alta; por

ocasião do nascimento, uma etrentual falha de adaptação

apropriada associa-sc com prematuridadc, falta de surfactantc

pulmonar e hipoxemia. A hipertensão pulmonar resultante e

tratada por intensivisms pediátricos com medidas que incluem

reposição de surfactante e suporte xrcrttilatório, algumas vezes

incluindo NO inalatórío- ver Capítulo 20.

v

(Meses)

Flg. 22.12 sobrevida na hipertensão pulmonar

primária. sobrevida em 1?B pacientes tratados com epoprostenol

intravenosa em comparação com um gmpo de otrnlrole histórico de

135 pacientes ajustado quanto à gravidade da doença. (Adaptado de

Sitbon 0 etal. 2002 Prog Cardiovasc Dis 45H15.)

O SISTEMA VASCULAR

O

o Hipertensão sistêmica:

- secundária à doença subjacente (p. ex., renal ou endócrina)

hipertensão

- 'essencial' primária, um fator de risco importante para doença atemmatcsa (Cap. 23). O tratamento reduz o risco

elevado de AVCou de infarto do miocárdio; as principais desses de fánnacossão (a), inibidoresda enüma conversora de

angiotensina (ECA) ou antagonistas dos receptores AT.; (b),antagonistas de receptores B-adrenárgicos: (c), antagonistas do cálcio;

e (d), diuréticos.

- Insuiiciância cardíaca. Várias doenças (mais comumente rdiopatia isquêmica) comprometem a pacidadedo ooraào de oferecer

um débitoadequado às necessidades metabólicas. Os sintomas de edema podem ser meihorados com diuréticos. A expectativa de

vidati reduzida, mas pode ser melhorada pelo tratamento de pacientes hemodinamirnente estáveis com:

- inibidoresda ECA eiou antagonistas dos receptores AT.

B-bloqueadores (p.

-

ex., carvedllol, blsoprolol)

antagonistas

- da aldcsterona (p. ex., esplronolectona).

o Choque. Várias doenças (p. ex., infecções bacterianas de controle difícil, Cap. 50; reações anaiiláticas,Cap. 26) causam

vasodilataçãoimprópria, hipotensão e redução da perfusão tecidual com elevação das concentrações circulantes de ácido tático.

Usarn-se vasopressores (p. ex., eplnefrina).

o Doença vascular periférica. Piscas ateromatosas nas artérias dos membros inferiores costumam associar-se a ateromas em outros

territórios vasculares. As estatinas (Cap. 23) e os antipiaquetários (Cap. 24) são importantes.

- Doença de Raynaud.A inadequada vasooonstriào em pequenas artérias nas mãos usa paiidez dos dedos, seguida por cianose e

dor. Usa-se nifedipino ou outros vasodilatadores.

0 Hipertensão pulmonar, que pode ser:

idiopática (distúrbioraro): epopmetenol, Iloproeta,

- boeentana e slldenatllasão benáiicosem pacientes selecionados

- associada à doença pulmonar hipóxi.

REFERÊNCIAS E LEITURA ADICIONAL

Estrutura e função dos vasos; regulação do tônus da

musculatura lisa vascular

Guimarães, S., Moura, D., 2001. Vascular adrenoceptors: an update.

PharmacolRev. 53, 319-356. (Ponto de oistafrzncional)

Viard, J.P.T., Knock, GA., Snetlcov,VA., Aaron-zon, P.I., 2004_ Protein

kinases in vascular Smooth muscle tone-role in the pulmonar);

trasculaturc and hypoxic pulmonar-y vasoconstriction. Pharmacol.

Thor. 104, 207-231. (Conclui que as midências :nais _fortes de envolvimento

direto das proteinas qufnases nos nrecanisrnos da vasoconstriçtío

pulmonar hipàxica dium respeito a um papel central da Rlro quinase na

sensibilizaçãoao Ca”)

Endotélio vascular (Ver Cap. 20 para leitura adicional sobre

óxido nítrico)

Prostaciclina

Hunting, S., Gryglcwski, R., Níoncada, S., Vane, ].R., 1976. Arterial

!walls generate from prostaglandinendoperoxidesa substance (prostaglandinX)

which relaxes stríps of meseniierícand celíacarteries and

ínhibitsplabelet aggregation. Prostaglandirts 12, 8935913. (Clássico)

Marota, T., Ushikubi,F., Matsuoka, T., et al., 1997. Alter-ed pain perception

and inflammatnory response in mico lacking prostacyclin

receptor. Nature 388, 678-682 (Camundongos com dcjicrlincia de receptores

de prostarzoides l são arenas, normotensos e se reproduzem; contudo,

sua suscetibilidadea trunzbosc esta' aumentada

(O

seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

Fármacosvasodilatadores(ver Cap. 21 para

ltura adicional sobre

antagonistas do cálcio)

Chan, C.K.S., Burke, S.L., Zhu, H., et al., 2005. Imidazoline reoeptors

associated with noradrenergic terminals in the rostral ventrolateral

of moxonidinebut not

medulla mediate the hypotertsíve responses

clonidine Neuroscience 132, 991411137. (As ações hipotensoras e bradicãrdicas

da moxonidina, mas não da çlonidina, são medzadas pelos receptores

da imidazolinae dcpendarn de vias nor-adrenérgicasdo SNC; a inervaçzío

nomdrenérgicapode estar associada à proteina 'reccptora da inridazoiina)

Hipertensão

Murphy, MB., Murray, C., Shorten, G.D., 2001. Fenoldopam-aselective

peripheral dopamine receptor agonist for treatment of severe

hypertension. N. Engl. ]. Med. 345, 1548-1557. (Estefãrmaco tem uma

:fictíciasimilaraquela do nitroprussrato, mas não apresenta a toxicidade do

tioaanato, nem é degradado pela luz; contudo, o inicio de sua ação e a sua

rteutralizaçãb são mais lentos do que os do nitropmssiato)

Insuñciéncia cardíaca crônica

Finley,].]., Konstam, MA., Udelson, ].E., 2008. Argínine vasopressin

antagonists for the treatment of heart failure and hyponabaemia.

Circulation 118, 410-421.

Ghcorghiade, M., Gattis, WA., O'Connor, CM., et al., 2Cll4. Effects of

tolvapt-.m, a vasopressm antagonist, in patients hospitalized urith

worsenin heart failure-arandomized controlled trial IAMA 291,

potencial da tolvaptana mais terapia tradicional no insufi-

1963-1

.

ciência cardíaca) 19

Jessu , M., Brozena, S., 2003. Heart failure. N. Engl. I. Med. 348,

200 -2018.

Jessu , M., Abraham, W.T., Casey, DE-, et al., 2309. 2ÚO9 focused

up ate'. ACCFfAl-IAGuidelinesfor theDiagnosisand Management

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PracticeGuidelines: developed in collaborationwiththe International

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McMurrav, 11V., 2005. Val-HeFT: do angiobensin-receptor blockers

benefit heart failure patients already rcceiving ACE inhibitor

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Taylor,AL, Ziesche, S., Yancy,C., et al., 2004 Combinationof isosorhide

dirútrabeand hydralazinein blackswithheart failureN. Engl.

J. Med 351, 2049-2057. (A adição de uma dose _fixa do dinitrato de isossorbida

mais hidralazina ao tratamento tradicional da ittSttfdÉrtCld cardiaca,

incluindo bloqueadores neuro-hortnonais, aumentou a sobrevida de

pacientes negros com insuficiência cardíaca avançada)

Choque

Landry, DW., Oliver, JA., 2001. Mechanisms of disease: thepathogenesis

of vasodilamryshock N.

284


Aterosclerose e metabolismo

de lipoproteínas


A doença crleromatosa é universalmente disseminada e

subiacenteàs causcs mais comuns de marte (infarto do

miocárdio causado por trombose- Capitulo 24 - na

placa ateromatosa rompida em urna artéria coronària)

e de incapacidade (acidente vascular cerebral, insuficiência

cardíaca) em sociedades industrializados. A

hipertensão é um dos mais importantes fatores de risco

para o processo ateromatoso e é discutida no Capítulo

22. Aqui, consideramos outros fatores de risco, especialmente

a dislipidemia) que, assim como a hipertensão,

e passível de tratamento medicamentoso. Descrevemos

sucintamente os processos de aterogênese e de transporte

de lipídeos como base para a compreensão das

ações dos famtacosredutores de lipídeos. Descrevem-se

agentes importantes (estatinas, libratos, inibidores da

absorção de colesterol, derivados do acido nicotínico,

derivados de óleo de peixe), dando-se ênfase às estatinas,

que reduzem a incidência de doença arterial e

prolongam a vida.

INTRODUÇÃO

Neste capítulo fazermosum resumo do processo patológicada

aterogênese e as estratégias para a prevenção da doença aterosclerótica.

O transporte de lipoproteínas forma a base para

a compreensão dos fármacosutilizadospara o tratamento de

dislipidemia. Especial ênfase é dada às estatimzs, as quais

possuem uma históriade sucesso, não somente na redução do

colesterolplasmática,mas também reciuzindo os eventos cardiovascular-aem

aproximadamente25%-5Ú% e prolongando

a vida. Entretanto, alguns pacientes não as toleram, e não são

eficazes em todos os tipos de pacientes. A evidência de que

outros fármacosque influenciam a dislipidemiamelhoramos

resultados clínicos é menos segura do que para as mtatinas, e

os dois contratempos recentes descritos a seguir questionam

a confiabilidadedas alterações nas concentrações de lipídeos

circulantes em resposta aos fármacos como substitutos que

predizem a melhora clínica. Na ausênciade evidências concretas

de melhora clinica, outra classe de fármacosredutores

de lipídeos permanece como a segunda linha às estatinas,

donde a presença de muitas "letras miúdas" nesta seção.

artérias acessíveis (p. ex, as carútidas). Alterações correlatadas,

como redução da complacênciaaórtica e a deposição de

cálcioarterial, podem ser detectadas determinando-se,respectivamente,

a velocidade da onda do pulso aórtico e a calcificação

das artérias coronárias. Até recentemente, não havia

bons modelos em subprimatas, mas camundongostransgênicos

(Cap. 7) deficientesem apolipoproteínasou receptores que

desempenham papéis-chave no metabolismo das lipoproteínas

transformaram este cenário. Todavia, a maior parte de

nossos conhecimentos atuais sobre aterogênese vem da epidemiologia

e patologia humanas, e de investigações clínicas.

Estudos epidemiológicosidentificaramnumerosos fatores

de risco para a doençaateromatosa. Alguns deles não podem

ser alterados (p. ex., uma história familiar de cardiopatia

isquêmica), mas outros são modificáveis (Tabela23.1) e constituem

alvos potenciais para medicamentos. Os ensaios clínicos

têm mostrado que a melhora dos fatores de risco pode

reduzir as consequências da doença ateromatosa. Muitos

fatores de risco (p. ex., diabetes do tipo 2, dislipidemia, tabagismo)

causamdisfunçãoendotelial (Cap. 22),o que é evidenciado

por redução das respostas vasodilatadorasà acetilcolina

ou pelo aumento do fluxo sanguíneo (a chamada "dilatação

mediada pelo fluxo",respostas que são inibidaspor fármacos

que bloqueiam a síntese de óxido nítrico [NO]; Cap. 20). O

endotélio sadio produz NO e outros mediadores que protegem

contra ateroma, de modo que é proxrável que

metabólicos de risco cardiovascular atuem causando disfunção

epitelial_

A aterogênese envolve os seguintes processos:

1. A dísfttnção endotelíal, com alteração na biossíntese de

NO (Cap. 20), predispõe à aterosclerose.

2. A lesão do endotélio

os fatores

ATEROGÊNESE

O ateroma é uma doençafocal da íntima das artérias de tamanhos

médio e grande. As lesões evoluem durante décadas e,

durante a maior parte desse tempo, são clinicamentesilenciosas;

a ocorrência de sintomas sinaliza doença avançada. As

lesões pré-sintomáticas costumam ser difíceis de detectar de

maneira não invasiva, embora a ultrassonograña seja útil em

10 termo djslipidenúaé preferível a hiperlipidcmia,já que a baixa

concentração plasmáticadc colesterol-lipoproteínadc alta

densidade é tida como dclcbéria c constitui um alvo terapêutico.

23

seção 3 o FÁRMACOS our AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

Elevzmo do colesterol com ipoproteína de baixa densidade

Redução do colesterol cum lipnptoteina de alta densidade

Hipertensão (Cap. 22)

Diabetes mellitus (Cap. 30)

Tabagismo (Cap. 4B)

Obesidade(Cap. 31)

sedentarismo

Elevação da proteína G-reativa'

Elevagño dos fatores de ondulação (p. ex., fator VII. ñbrinogênio)

Elevaáo de homodstaina

Elevação de lipoproteínataf'

'Assada-submarinadoanpalarumalns, mesmo sa sabsseówrui.

'Pntnnciünsltln Imdificàval, mas foliunantndeterminar!) pela genética: u

ácida rlicntílimefetivamente mduz a hnpmtshaün).

trombose (Cap. 24, Figs. 24.1 e 24.10). A presença de

grande número de macrófagospredispõe à ruptura da

placa, enquanto o músculo liso vascular e as proteínas

da matriz

286

ATEROSCLEROSE E

METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS


Os lipídeos, incluindo colesterol e triglicerídeos, são transportados

no plasma na fomra de lipoprctelnas, que possuam

quatro classes:

0 Quilomlacnstransportam triglicerídeos e colesterol do trato

gastrintestinal para os tecidos, onde o triglicerídeo é clivado

pela lipoprotelna lipase, liberandoácidos graxos livres e

glicerol. Estes são captados no músculo e no tecido

adiposo. Os remanescentes de quilomlcronssão captados

pelo fígado, onde o colesterol é annazenado, secretado na

bile,oxidado a ácidos biliaresou convertido em:

lipoprotelnas

- de densidade muito baixa (VLDLs),que

transportam colesterol e triglicerídeos

recém-sintetizados aos tecidos, onde os triglicerldeos

são removidos como antes, deixando:

partículas de Iipoprotelna de densidade intennediária e

de baixa densidade (LDL) com um grande componente

de colesterol; parte do LDL-colesterol é captada pelos

tecidos e parte pelo fígado, por endocitose através de

receptores LDL específicos.

o As partículas de Iipoproteína de alta densidade (HDL)

adsonrem o colesterol derivado da degradação celular em

tecidos (inclusive artérias) e o transferem para particulas

VLDLe LDL através da proteina de transferencia de

colesteril ester (CE1'P).

o As dislipidenias podem ser primárias ou decorrentes de

doença (p. ex., hipotireoidismo). São classificadas,de

acordo corn qual partícula de lipoprotelna está anormal, em

seis fenótipos (classificaçãode Frederickson). Quanto mais

alto o LDL-colesterol, e mais baixo o HDL-colesterol, :nais

alto será o risco de cardiopatia isquémica.

a isoüetinoína (um isômero da vitaminaA administradopor

vias oral e tópica para o tratamento de acne grave), o tamoxifeno

(IVLil-:hailidisst al., 1997), a cíclosporina (Cap. 26) e

inibidores de pretensa usados no tratamento de infecção pelo

virus da imunodeficiência huntana (Cap. 51). As formas

secundárias são tratadas, sempre que possível, corrigindo a

causa subjacente.

PREVENÇÃO DA DOENÇA ATEROMATOSA

O tratamiento farmacológicogeralmente se justificacomo complemento

de hábitos saudáveis. O tratamento da hipertensão

(Cap. 22) e, em menor grau, do diabetes mellitus (Cap. 30),

reduz a incidência de doença atenomatosa sintomática, e os

antitrombóticos(Cap- 24) reduzem a trombosearterial. Reduzir

o LDL também é eficaz e constitui o principal assunto deste

capítulo, mas vários outros passos na aterogênesetambém são

alvos em potencial para a ação de medicamentos.

7 Os

288

ento

6

o O atemma é uma doença focal de artérias grandes e

médias.As placasateromatosas ocorrem na grande maioria

das pessoas e evoluem insidiosamente por muitas décadas

e são subjacentes às causas mais comuns de morte (infarto

do miocárdio) e incapacidade (p. ex., AVC) em países

industrializados.

0 As estrias gordurosas são a lesão estmturalmente aparente

mais precoce e evoluem para placastibrosas eiou

gordurosos. Os sintomas ocorrem somente quando o fluxo

sanguíneo atraves do vaso se reduz abaixo do que é

necessário para atender às demandas metabólicas dos

tecidos distais à obstrução.

o Fatores de risco importantes modiñcáveis compreendem

hipertensão (Cap. 22),dislipidenia (este capitulo) e

tabagismo (Cap. 48).

o A fisiopatologia é de inllamação crônica em resposta à

lesão. A disfunção endotelial leva à perda de mecanismos

protetores, migração de monodtosimacrúfagose de

linfócitos T, captação de colestarol-Iipoprotelnade baixa

densidade (LDL) e sua oxidação, captação de LDL oxidado

por macrófagos, migração e proliferação de células

musculares lisas e deposição de colágeno.

0 A ruptura de placas leva a ativação plaquetária e trombose

(Cap. 24).

o

c

c

inibidores da absorção de colesterol

ácido nicotínico e seus derivados

derivados de óleo de peixe.

O óleo de peixe reduz a concentração plasmáticade triglicerídeos,

mas pode aumentaro colesterol plasmática.

ESTATINAS: INIBIDORES DA HMG-COA

REDUTASE

A etapa enzimática limitante na síntese do colesterol é a

HMG-CoA redutase, que catalisa a conversão de PlhíG-CoA

a ácido meiralônico (Fig. 23.1). A sinvastatina,a lovastatinae

a pravastatina são inibidores competitivos, específicos e

reversíveis da HMG-CoA redutase, com valores de K¡

aproximadamente1 nmolfl. A atorvastatinae a rosuvastatina

são inibidores de ação prolongada. A diminuição da síntese

hepática de colesterol soprar-regula (upregulates) a síntese do

receptor de LDL, aumentandoa remoção de LDL do plasma

para os hepatórzitos. O principal efeito bioquímicadas estatinas,

portanto, é reduzir o LDL plasmática.Também ha certa

redução dos triglicerídeos plasmáticos e aumento do HDL.

Vários grandes ensaios aleatórios (randomizados) controlados

com placebosobre os efeitos dos inibidoresda HlvIG-CoA

redutase sobre morbidade e mortalidade têm sido positivos.

T O Scandinairian Simvastatin Survival Study (48) lecrulaou

pacientes com cardiopatia isquêmíca e colesterol plasmática

entre 5,5 e 8,0 mmol]l; a sinvastalina reduziu o LDL sérioo em

35% e as mortes em 30% (Fig. 23.2). A este fato atribuiu-se a

redução de 42% dos óbitos por coronariopaliadurante o período

-

de acom médio de 5,4 anos. Outros grandes ensaios

confirmarama redução da mortalidade não só de pacientes com

cardiopatia isquêmica estabelecida (p. ex., o ensaio Cholesterol

and Recurrent Events [CARED, como em pessoas

de

sadias com

risco de coronariopatiacom uma ampla Variaçãode valores plasmáticos

de colesterol e outros fatores de risco e tratados com

diferentes estatinas

23


o Prevenção secundária de infarto do miocárdio e de AVC em

pacientes com doença aterosderútica sintomálica (p. ex.,

angina, eventos isquâmicos transitórias ou após infarto do

miocárdio ou AVC).

o Prevenção primária de doença arterial em pacientes de alto

risco em razão de concentração elevada de colesterol

serioo, especialmente se houver outros fatores de risco

para aterosderose. Tabelas [disponiveis, por exemplo, no

British National Formulary) são usadas para visar ao

tratamento daqueles com risco mais alto.

0 A atorvastatina reduz o colesterol sérico em pacientes com

hiperoolesterolemia familiarhomozigótica.

o Em dislipidemia grave resistente a fármacos (p. ex.,

hiperoolesterolemia familiarheterozigota), o tratamento com

estatinas é combinadocom ezetimiba.

0 É contraindiceda durante a gravidez.

Não se sabe em que grau estes. efeitos contribuem para as

ações antiateromatosasdas estatinas.

Fannucocínética

As estatinas de ação curta são dadas por via oral, à noite, para

reduzir o pico matinal de síntese de colesterol São bemabsorvidas

e eattraídas pelo fígado, seu local de ação, e sofrem

extenso metabolismopré-sistêmico atravü das vias citocromo

P450e glicuronidação.A sinvastatinaé umpró-fármacoinativo

de lactona; e metabolizada no fígado dando origem à sua

forma ativa, o ácido graxo B-hidroxiladocorrespondente.

Efeitos adversos

As estatinas são bem toleradas; entre os efeitos indesejáveis

leves citam-se dor muscular (mialgia),desconforto gastrintesfinal,

elevação das concentrações plasmáticas de enzimas

hepáticas, insônia e rush cutâneo.Efeitos adversos mais sérios

são raros, masincluemmiosite grave (rabdomiólise) e angioedema.

A miosite é um efeito das estatinascomo classe, também

ocorre com outros redutores de lipídeos (especialmente os

fibratos) e esta relacionadacom a dose.” É mais comum nos

pacientes com pequena massa corporal mag-ra ou hipotireoidismo

não controlado.

0 Dislipidemia mista (i. e., elevação dos triglicerídeos séricos,

bem como do colesterol), desde que essas taxas não

tenham sido usadas por consumo excessivo de álcool. O

fenofibrato é uricosúrtco, o que pode ser útil quando

coexistir hiperuricemia com dislipidemia mista.

o Em pacientes oom baixo nível de Iipoprotelna de alta

densidade e alto risco de doença ateromatosa (muitas

vezes diabéticos tipo 2; Cap. 30).

0 combinadosoom outros redutores de Iipldeos em pacientes

com dislipidemia grave resistente a tratamento. Este

esquema. contudo, aumenta o risco de rabdomiólise.

os principais efeitos são de aumentoda transcrição dos genes

de lipoproteínalipase, apoA1 e apoAS. Aumentama captação

hepática de LDL. Além dos efeitos sobre lipoproteínas, os

fibratos reduzem a proteína C-reativa e o filorinogênioplasmáticos,

aumentama tolerância ã glicose e inibema inflamação

da musculatura lisa vascularpor inibiçãoda expressão do

fator de transcriçãonuclear NFrcB. Assim como ocorre com os

efeitos pleiotrópicos das estatinas (ver anteriormente), existe

grande interesse nessas ações, embora, novamente, ainda não

se saiba se essas ações são clinicamente importantes.

T Em um estudo, a

FIBRATOS

Estão disponiveis vários derivados do ácido fíbrico (fibratos),

irtcluindo bezañbrato,cipmfibrato,genfíbrozila,fenofibrato

e clañbrato.Eles reduzem acentuadamenteo VLDLcirculante

e, portanto, os triglicerídeos,com redução modesta (cerca de

10%) do LDL e aumento de aproximadamente 10% do HDL

Seu mecanismo de ação é complexo (Fig. 23.1). São agonistas

dos receptores nuclearesPPARu'(Cap. 3); em seres humanos,

290

*A cerivastaiína é uma catarina potente, inicialmente recomendada

em dose relativamente alta, e que foi retirada em função de

miositcs graves que ocorriam particularmente em pacientes

tratados com a discutida mais adiante neste genfibrozila- capitulo.

*'PPàR' signiñca pcroxisonre ¡nplgfíerator-actioatcdreccptors

(receptores ativados por proliferador de -

peroxíssomos] nem

pergunte! (Os peroxissomos são organelas ausentes em celulas

humanas, portanto ha aqui um problema de nomenclatural). As

tíazolidinadionas,empregadas no tratamento do diabetes, atuam

em receptores PPAR?, que são correlatos; Ver Cap. 30.

nistrados por via oral, sequestram sais biliaresno intestino e

previnem sua reabsorção e recirculação êntero-hepátzica (Fig-

23.1).A concentraçãode HDL não se altera, e causamaumento

indesejado de triglicerídeos.

T O ensaio realizado pela American Lipid Research Clinica em

homais de meia-idadecomhipercolesteroleuúa

' '

mostrou

que a adição de uma resina ao tratamento diet tico levou a uma

redução média de 13% do colesterol plasmático e a queda de

ZOÊG-ZST» de doenças coronarianascrônicas apos 7 anos, porém

nenhum estudo demonstroumelhora na sobrevida_ A redução na

absorção de colesterol ex

e o aumento do metabolismo do

colesterol endógeno em sais biliaresno fígado causam aumento

da expressão de receptores de LDL nos hepatocihos e, portanto,

aumentama depuração de LDLdo sangue, com redução da concentração

plasmática de LDL. As resinas são viscosas, de gosto

desagradável e muitas vezes causam diarreia. Interferem com a

absorçãode vitaminaslipossolúveise de diuníticos trlzridicas(Caps.

22 e 28), digcxina (Cap. 21) e varfaxina (Cap. 24)- Estes fármacos

devem, portanto, ser administrados 1 hora anhes ou 4-6 horas após

a resina. Com a introdução das estaünas, seu uso no tratamento

de dislipideuúa foi amplamente relegado a tratamento adicional

em casos de pacientscom doença grave

23


arbitráriae) :L 'Iv

(unidades

D 'ou

malar

sanguíneo

FILrxc

o

Flg 23.3

._g Ácido nicotínico

a_a Ácidonicotínico após espinha (325 mg)

¡_7 Ácido nicotinicocom laropipranto (300 mg]

O 60 120 180 240 300 360

Tempo (min) após administração de ácido nicotínico

A vasodilataçãocausada pelo ácido

niootínioo (1,5 g, preparação de liberação longa) é

atenuada pela aspirina ou pelo laropipranto, um

antagonista da prostaglandina D, (P602). O fluxo

sanguíneo na maçã do rosto foi medido por leon¡ de imagem da

perfusão por laser Doppler após placebo ou ácido nicotlnioc. A aspirina

(325 mg, 30 min antes do árido nicotlnioc) ou larcpipranto (300 mg com

ácido nicotlnioc) reduziu o aumentodo flLIxo sanguíneo malar usado

pelo ácido niootinioo. (Redesenhado de Lai E et ai. 200? Suppression

of Iiecin-¡Iduoed vasodilationwith an anlagcnist to proslaglandin D2

receptor subtype 1. Clin Ptramraool Therap 81: 849-857.)

ativo como aguenta agregante plaquetárío que o tromboxano

A!, ao passo que a PCI] tem potência semelhante à da PGI¡

como inibidorda função plaquetaria. A alteração da biossíntese

dos leueotrienos é o que provavehnmte ñmdamenta os

efeitos antí-ixrflanratóriosdo óleo de peixe. Este é contraindicado

para pacientes com lúperlipoproteinemia tipo 11a em

razão do aumentode LDLque provoca No Reino Unido está

autorizadauma preparação de etil ésteres de ácidos ômega-Cê

para prevenção de eventos recorrentes depois de infarto do

miocárdio em conjunçãocom o tratamento da hipertriglicerídenúa;

causamenor aumentode LDLe menos problemascom

o odor de peixe, ganho de peso e dispepsia do que as preparações

de óleo de peixe mais antigas.

6

Os principais fámracos usados em pacientes com dislipidemias

são:

0 Inibidoresda HMG-CoA redutase (Marinas, p. ex.,

slnvastatlna):inibem a slntese de colesterol, por aumento

da expressão de receptores para Iipoprotelnas de baixa

densidade (LDL) nos hepatócitos e, consequentemente,

aumentoda captação do LDL-colesterol (LDL-C) hepático.

Reduzem eventos cardiovasculares e prolongam a vide em

irdivlduos de risco. Na clinica, compõem a desse de

fámraoos mais importantes usados no tratamento de

dislipidemias. Os efeitos adversos incluem mialgias

(raramente, lesão muscular grave) e elevaàc das enzimas

hepáticas.

0 l-'Ibratos (p. ex., genilbrozlla):etivam os receptores PPARoL,

aumentama atividade da lipoprotelna Ibase, dimhuem a

produção hepática de Iipoproteínas de muito baixa densidade

e aumentam a depuração de LDL-C pelo fígado. Reduzem

acentuadamenteos triglicerídeos no sangue e aumentam

discretamente o colesterol com lipoproteina de alta

densidade. Os efeitos adversos 'ncluem lesão muscular.

O Agentes que interferem com a absorção de colesterol,

geralmente em associação com dieta mais estatina:

- ezetimiba

- alimentos enriquecidos com estanóis

- resinas Iigantes de ácidos biiares(p. ex., oolestiamina,

colesevelam).

0 Ácido nicotlnioc deliberação moditida. Rubor é o principal

efeito adverso; pode ser controlado pela ingestão de

aspirina ou laropiprante (um antagonista da PGDzi

o Derivados de óleo de peixe

- etil estares de ácidos

ômega-S.

o Associados a estatina e dieta nas dislipidemias.

especialmente quando presentes HDL baixo e

triglicerídeos elevados.

0 Quando está contraindicada uma estatina.

292


Aberoecleroae e dislipidemia

Brown, MS., Goldstein, ].L, 1986. A reoeptnr-mediated pathway For

eitolesterol homeostasts. Science 232, 34-417. (Clássico dos :odores

do Prémio Nobel; oer Goldsteirr LL., B-Iroum MB., 1990. Regulador¡ office

rrrrwalomrte patlmray. Nature 343.' 425-430)

Durríngmn, P.N., 2035. Hyperlipidaerrtía:diagnosis and management,

third ed- Hodder Arnold, London (Livro de -rrurilofíiciloorrrpreensão e

especializado)

Ross, R., 1999. Atherosclerosis-aninflamrnatzary disease. N. Engl. I.

Med. 340, 115-126.

Stein, O., Stein, Y., 2005. I..ipid isransfer proteins (LTP) and atherosclü

rosis. AjherosclerosisIPB, 217-230. (Revisões sobre as quatro proteínas

de lran$rfrreia de lipídeos

-

ACAT, CE'TP, LCAT e PLTP -

e o potencial

terapêutico de suas rrrodulações)

Estatinas

isso ocorreu com uma

LaRosa, ].C., Grundy,S.M., Waters, D.D., et a1., 2005. For the'Ireatíng

to New Targets (TNT) Invest¡ ators- Intensive lipid lowerin with

atorvast-atinin patientswiths le coronary disease. N. Engl_ Med.

.

352, 1425-1435. [80 mg diários de alorelaslatirta, usados na terapia interrsloa

para -redução de lipídeos em pac-rentes com doençasrardúreas, propiciaram

bemjñclosignificativoalém do obtido com IU mg;

rrraior incidência de elevados níveis de aminotnrrrsiíz-mses)

Liao, ]-K., Laufs, U., 21115. Pleiotropic effects of statins. Armu. Rev.

Pharmacol.Toxicol45, 89H18. ("muitostos pleiotrópieos são -rneditrdos

pela inibição de isoprenoides, que servem como ligações lipídieas para

as moléculas de sinalizaçãointmcelular. Em particular, a inibiçãode paquenas

proteínas de ligação ao GÍFP, Rlro, Ras, e Rar, cuja localização na

nrerrrlrrarra e porção dependem de isoprenilaáo, pode ter papel importante

na mediação dos giz¡tos pleiotnípieos das estatinas")

Mer-x, MW., Liehn, EA., Graf, ]., et ai., 2005. Stalin treatment after onset

of sepsis in a muríne mode] improves survival_ Círculation 112, 117-124_

(As eslatirras @ter-soam ;marcialpara o tralarrrenlo

doença¡ cor-artéria; ver' Murrfbrd RS., Statins and the acute phase response,

pp. 2016-2018)

Sabbagh, MN., Connor, DJ., Und-as, A., et a1., 2001. Simvastatin

depresses blood clotting by activationof prothrombin,factorV, and

factorXITI and by enhancíng factorVa inactitrationCirculation 103,

2248-2253. (Os tos da sinvvrstatina na coagulação sanguínea -independem

da redução colesterol)

Shannon,, Tewodetns,S., Garzotto, M., et al., 2005. Statins and prost-ate

cancer rislc a case-control study. Am ]. Epidemiol. 162, 318-325.

[O uso dasestatinasassociado com redução do 'risco de câncer de próstata

- odds ratio, 0,38; intervalo de confiançade -

95%, 0,21, 0,69 especialmente

dos cânceres de próstata mais agressivos)

Van Dorcn, M., Broihier, I-LT., Moore, LA, et al, 1998. I-lIvIG-CoA

reductase gujdes migratinÊ primordial rm cells. Nature 396,

466-469. (A expressão regula a da HMG-C redutase _fbmece um guia

espacial para a migração de celulas germinativasprimordiais)

Vaga, M., Fichtlscherer,S., Adler,K., et al., 2GB. Increase in circulatirtg

endothelialprogenitnor cells by statin therapyin patients withstable

coronary arberv disease. Circulation 103, 2885-2890. [Pode participar

do reparo

SEÇÃO 3

consnncmçóss GERAIS

Este capítulo resume as principais características da

coagulação sanguínea, da função plaquetãria e da

fibrinólise. Esses processos fazem parte da hemostasia

e da trombose e constituem as bases para a

compreensão das doenças hemorrúgicas (p. ex.,

hemofilia) e trombóticas, tanto arteriais (p. ex., acidente

vascularcerebraltrombótico,infartodo miocárdio)

comovenosas(p. ex.,trombosevenosa profunda).

Estudam-se os fãmtacos que atuam na cascata da

coagulação, nas plaquetas e na fibrinólise. Em razão

da prevalência de doença trombótica, damos ênfase

a anticoagulantes, fãmnacosantiplaquetãriose fibrinolíticos,

que são especialmente importantes na

clínica.

INTRODUÇÃO

Hemostasia é a mterrupção do sangramento de vasos sanguíneos

lesados e é essencial à vida. Um ferimento causa vasoconstrição

acompanhada de:

c adesão e ativação de plaquetas

o

formação de fibrina.

A ativação de plaquetas leva ã formação de um tampão

hemostático, que interrompe o sangramento e, em seguida, é

reforçado pela fibrina. A importância relativa de cada procmso

depende do tipo de vaso (arterial, venoso ou capilar)

que foi lesado-

Tromboseé a formaçãopatológicade um tampão "hemostático"

dentro da vasculatura na ausência de sangramento

("hemostasia no local errado") Há cerca de um seculo,

Rudolph Virchow definiu trü fatores predisponentes

-

a

"tríade de Virchow": lesão da parede vasmlrzr -

por exemplo,

quando uma placa ateromatosa se rompe ou sofre erosão;

clteraçíio do fluxo arterial -

por exemplo, na auricula atrial

esquerda durante a fibrilaçãoatrial,ou nas veias dos membros

inferiores ao sentar erradamente após uma longa canúnhada;

e cocgulabilidrzdc anonmzl do -

s e como ocorre, por

exemplo,nos últimosestágios da gravidez ou durante o tratamento

com alguns anticoncepcionais orais (Cap. 34). O

aumento da coagulabilidadepode ser hereditária e, nesses

casos, é denominado trombojilixz.Um tromba, que se forma in.

vivo, deve ser diferenciado de um aúgulo, que se forma no

sangue estático in tritro. Ds coágulos são amorfos e consistem

em uma trama difusa de fibrina na qual os eritrócitos e

leucócitos são aprisionados

294

HEMOSTASIA E TROMBOSE

Vl¡ ih vim

(tutor tecidual e

fatorVlln)

secreção do nurlodoms

pró-formados (p. os., ADP)

o síntese do mediadores

(pJuqTXAvPAF)

Exposição da

fosfolpldeos

ácidos

Flbrhoglnlo

COAGULAÇÃO SANGUÍNEA

K

Flg. 24.1 Principais eventos na fomração do tromba arterial. A exposição de fosfolipideos ácidos durante a atiram de plaquetas

fomeoe uma superficie sobre a qual os fatores lXa e VIIa interagem oom o fator X; o fator Xa, entao, interage com o fator II. conforme ilustrado em mais

detalhes quando na Figura 24.4_ A ativação do fator XII também inicia a via tibrinolitioa, que é mostrada na Figura 24.10. (Uma série similarde eventos ocorre

há lesão vascular, levando à hemostasia.) PAF, fator ativador de plaquetas; TXA,, tromboxanoA¡

amplilicame propagam o processo com a produção de mais

trombina_

T A via ir¡ vivo é iniciadapelo "fatortecidual". Este é o receptor

celular para o fator VII, que, na presença de Ca”, sofre uma

transição de sítio ativo. Isso resulta na ativação autocatalítica

rápida de fator VII emVila.O complexofator tecidual-Vilaativa

o fator D( e o fator' X. Fosfolipideos ácidos funcionam como

catalisadores de sitpcdicie. Eles se tornam disponíveis durante a

ativação de plaquetas, que expõe fosfolipídeos ácidos (especialmente

a fosfatidilserina),e estes ativamvári fatores de coagulação,

24

seção a

o FÁRMACOS QUE AFETAM (às GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

Via utrinseca

Lesão tecidual

Fator tecidual

Vlln

FL:

Ca *

6

l-loparlna +

ATIII

O

Q

Vl¡ intrínseca

Cometa

(p. err., com vidro)

-._L,l

ll (Protrornblna)

“El

/

a**

xm

1 (Tromblna)

Hirudina +

Damgm”“m”

a

Flbrlnogénlo Fbrlna Flbrlnaestável

'

Fig. 24.2

A cascata da coagulação: sitios de ação dos fármacosanticoagulantes. Os anticoagulantes orais interferem com a

y-rboxilação pós-transnacionaldos fatores ll, VII, IX e X (mostrados nos quadros azuis); ver Figura 24.4. As heparinas ativam a antitrombina III. ATIII,

antitrombina III; HBPMs, neparinas de baixo peso molecular; FL, fosfolipídeo carregado negativamentefomecido pelas plaquetas ativadas.

296

9

nismo

o Hemostasia é a interrupção do sangramento de vasos

sanguíneos lesados e é essencial à sobrevivência. Os

fenômenos principais são:

- adesão e ativação de plaquetas

coagulação sanguínea (fonnação

- de iibrina).

o A trombose é uma condição patológica resultante da

inadequada ativawo dos mecanismos hemostátioos:

-

a trombose venosa geralmente está associada a estase

sanguínea; um trombo venoso possui um pequeno

componente de plaquetas e um grande componente de

ñbrha

- a trombose arterial geralmente está associada a

ateroeolerose e o trombo possu' um grande componente

plaquetário.

0 Uma porção do trombo pode destacar-se, viajar na forma de

um âmbolo e alojar-ee a dstancia, causando isquemia elou

infarto.

de transdução do sinal não é usual: a ativação do receptor

requer proteólise pela trombina do domínio N-terminal

extracelulardo receptor, revelandotuna nova sequência N-termina]

que atua como um "agonista aprisionado" (Fig. 3.7).

ENDOTÉLIOVASCULAR NA HEMOSTASIA E

NA TROMBOSE

O endotéliovascular,o continentedo sangue circulante, pode

mudar focalmente de urna estrutura não trombogênica para

uma trombogêrúca em resposta a diferentes necessidades.

Normalmente, ele serve como urna superficie não Irornbogênica

em decorrência da presença de !reparem subido,um 'oosarrtinoglicartorelacionadoà

heparma,que é, tal qual a eparina,

um cofator da anlítrombírtaIII. O endotélio, portanto,

desempenha um papel essencial na prevenção da ativação de

pla etas intravascular e na coagulação. Entretanto, ele

tam

tem um papel ativo na hemoetasia, por meio da

síntese e do armazenamentode vários comgonentes hemostáticoa

essenciais; o fator de von Willebrand, o fator tecidual

e o inibidor do ativador de plasmínogênio (PAI, do inglês,

30 fator de von Willebrandé uma glíooproteínaque está ausente

em uma doençahemorrágica hereditária chamada doença de von

Willebrand_ Ele é sintetizado pelas células do endotélio!vascular

(a presença do fator de von Willebrandirnunorreativo é uma

caracteristicaque identifica essas células em cultura) e esta

presente também em plaquetas.

_

plasminogen ractivrztor inhíbitoÚ-l são particularmente importantes.

O PAI-l é secretado em resposta ã angiotensina IV,

cujos receptores se encontram nas células endoteliais, como

um elo de ligação entre o sistema renina-angiotertsina (Cap.

22) e a trombose. Esses fatores pró-uombóticos estão envolvidos,

respectivamente, na adesão de lplaquetas e na coagulação

e estabilização do coágulo. ntretanto, o endotélio

também está implicado na limitação do trombo. Neste contexto,

ele roduz prostaglandina(PG) I¡ (prostaciclina,Cap.

17) e óxi o nítrico (NC); Cap. 20); converte o agonista plauetãrio

ADP em adenosina, ue inibea função plaquetãria

?Capa 16),- sintetiza o ::Header e plasminogênio tecidual &PA;

ver adiante) e expressa a trombomodulina, um receptor para

a trombina. Após a combinação com a trombomodulma, a

trombinaativa a proteína C, um anticoagulante dependente

de vitamina K. A proteína C ativada, auxiliada por

cofator, seu

a proteína S, inativa os fatores Va e VIIa. Esse mecanismo

é considerado importante fisiologicamente, porque

uma mutação de ocorrência natural do gene que codifica

para o fator V (fator V de Leiden), que

confere resistência à

proteína C ativada, resulta na forma reconhecidamentemais

comum de trombofiliahereditária. Uma forma smtetica de

proteína C ativada, a alfadrotecogina (ativada), está aprovada

para o tratamento de choque séptico grave com falência

múltipla de órgãos (Cap. 22).

Endotoxjnas e

citocinas, inclusive o fator de necrose

tumoral, alteram o equilíbrio das funções endoteliais prótrombóticas

e antitrombóticas em direção ã trombose pela

perda de heparan (ver anteriormente) e expressão de fator

tecidual, alem de comprometer a função do NO. Se outros

mecanismos limitadores da coagulação também estiverem

faltantes ou exauridos, pode resultar uma coagulação intravascular

disseminada. Essa e uma complicação grave da

sepse e de certas neoplasias,e o tratamento principal é a correção

da doença de base.

O sistema da coagulaàc consiste em uma casta de enzimas

proheclllicas e cofatcres.

0 Precursoles inativos ao ativados em série. cada um

odgnando mais quantidade do fator seguinte.

0 A última enzima, a trombina, derivada da pmtmmbina(II),

converte o tibrinogânio solúvel (I) em uma trama de ñbrina

'nsolúvel na qual as céhrlas sanguíneas são aprisionadas,

fomiando o ccágulo.

o Existem duas vias na cascata:

via in vivo (extrínseca)

via de contato (intrínseca).

0 Ambas as vias resultam na ativação do fator X para Xa, o

qual então converte a prctrombina em trombina.

0 Íons cálcio e fosfclialdecs (FLs) carregados negativamente

(FL) são essenciais para trás etapas, que são as ações do:

-

a

-

a

- fator

- fator

- fator'

lXa sobre c X

Vlla sobre o X

Xa sobre c Il.

o O FL é fornecido pelas plaquetas ativadas que aderem à

parede do vaso lesado.

0 Alguns fatores promovem coagulação por meio da ligação a

FLs e a um fator serina-protease; por exemplo, c fator Va na

ativação do II pelo Xa, ou o fator Vllla na ativação do X pelo

IXa.

o A coagulação sanguínea é controlada por:

- inibidoresenzimáticos (p. ex., antitrombina III)

- librinólise.


FÁRMACOS qu; ATUAM NA cAscArA

DA COAGULAÇAO

São os

fármacos utilizados para modificar a cascata, seja

quando existe defeito na coagulação ou quando hã coagulação

indesejada

oceanos DA COAGULAÇÃO

As deficiências geneticamente determinadas de fatores de

coagulação não são comuns. Temos como exemplo a hemofiliaclassica,causadapela

ausênciado fatorVIII, e uma forma

ainda mais rara de hemotilia (hemofilia B ou doença de

Christmas) causada pela ausência do fator D( (também

chamado fator de Christmas). Os fatores ausentes podem ser

administrados através de plasma fresco ou preparações de

concentrados de fator VIII ou fator D(.

Os defeitos adquiridos da coagulação são mais comuns

do que os hereditarios. As causas compreendem doença

hepática, deficiência de vitamina K (universal em recémnascidos)

e excesso de terapia anticoagulante oral, cada qual

podendo necessitar de tratamento com vitamina K

VITAMINA K

A vitamina K (de Kmgulatíon, em alemão) é uma vitamina

lipossolúvel (Fig. 243) que ocorre naturalmente em vegetais

(vitamina K1) e como uma serie de menaquinonasbacterianas

(vitamina Kg formadas no intestino (ver revisão em Shearer

8: Newman, 2008). Ela é essencial para a formação dos fatores

de coagulação lI, VII, IX e X. Estes são glicopmteínas com

diversos resíduos de ácido qr-carboxigluãmico(Gia). A interação

dos fatores Xa e protrombina (fator Il) com o Ca” e os

fosfolipídeos é mostrada na Figura 24.4. A y-carboxilação

ocorre apos a 3B112152 da cadeia de aminoácido, e a enzima

carboxilaserequer menos vitamina K como cofator (Fig. 24.5).

A ligação não ocorre na ausênciade 'y-carboxilação.Considerações

semelhantes aplicam-se ã ativação proteolítica do fator

X pelo D(a e pelo VIla (Fig. 24.2).

Existem algumas outras proteinas Gla dependerttes de

vitamina K, inclusive as protúias C e S (ver anteriormente)

e a osteocalcina no osso: o efeito da vitamina na osteoporose

ainda está em investigação.

Administração e aspectos farmacocínétícos

A vitamina K1 natural (fitomenadiona) pode ser administrada

por via oral ou parenteral. Se administradapor via oral,

ela requer sais biliares para

ser absorvida, e

isso ocorre

através de um processo saturavel dependente de energia

na porção proximal do intestino delgado. Também está disponível

uma preparação sintética, o fosfato síndico de menadiol,

que é hidrossolúvel e não requer sais biliares para ser

o

O'

n

ou,

o

Vitamina K

(vitamina natural)

Flg. 24.3

CHCH2C0CH,

O Na

?BHS

Varlarlna

(antagonista da vltarnlnaK)

Vrtamina K e varferina. Avarfarina,um

antagonista da vitamina K, é um anlicoagulante oral. Ela compete

com a vitamina K (observe a semelhança das suas estruturas) pela

enáma redutase (VKORC1) que ativa a vitamina K e é o alvo de sua

ação (Fig. 24.5).

297

seção 3

o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

'

___¡___,.*--

-

í'.

4:

I

O, + CO¡ + Residuos de

ácido glutâmico

(em Il, VII, IX e X)

Residuos de ácido

-y-carboidglutàmloo

(em Il, VII, IX e X)

Forma reduzida da

vitamina K (hlclroqulnona)

Forma oxldada da

vitamina K (epóiddo)

/redutase

(vKOHC1

Eocrnrrpreso ácido

* Sitios enzimáricos

l

Residuos de ácido

qI-carboociglutamioo

_J- Sitio de clivagem

do fator II pelo Xa

Flg. 24.4 Ativação da protrombina [fator ll) pelo

fator Xa. 0 complexo do fator Va com uma superficie de

fosfolipidecis carregados negativamente (fornecida pelas plaquetas

agregadas) forma um sitio de ligação para o fator Xa e a protrombina

(II), que têm cadeias peptidis (mstradas esquemalicamente)

semelhantes entre si. As plaquetas servem, assim, como um foco de

localização para o processo. Os ions cálcio são essenciais para a

ligação. 0 fator Xa ativa a protrombina. liberandoa lrombina

(rmstrada em cinza). (Moriñcado de Jackson C M 1978 Br J

Haematol39:1.)

.N

Flg. 24.5

Mecanismo da vitamina K e da varfarina.

Após a Síntese das cadeias peptidicas dos fatores de coagulação II,

VII, IX e X, a vitamina K reduzida [a hidroquinona) atua como um

oofator na conversão de ácido glutâmicoem ácido y-rboxiglutâmico.

Durante essa reação. a forma reduzida da vitamina K é convertida em

epóxido que, por sua vez, é reduzido para quinona e, então, para

absorvido. Este composto sintético demora mais para agir do

que a fítomenadiona.O ataque de vitamina K no organismo

é muito pequeno.

Ela é metabolizada a substâncias mais

polares, que são eliminadasna urina e na bile.

Os usos clínicosda vitaminaK estão resumidos no quadro

clínico.

TROMBOSE

298

A doença trombótica e tromboembólicaé comum e tem consequências

graves, como infarto do miocárdio, acidentevascular

cerebral, trombose venosa profunda e embolia pulmonar.

Os principais fármacos utilizados para os trombos

"brancos" ricos em plaquetas são os fármacos antiplaquetários

e os fibrinolíticos, que são comentados adiante. Os

principais fármacosusados para prevenir ou tratar o trombo

"vermelho" são:

c antícoagulantes injetáveis (heparina e novos inibidores

de trombina)

c anticoagulantes orais (varfarinae compostos correlatos;

inibidoresda trombinaativos por via oral).

As heparinas e os inibidorm diretos da trombínatêm ação

imediata, enquanto a varfarína e outros antagonistasda vitamina

K levam varios dias para

exercer seu efeito. Consequerttemertte,

se for usada varfarína para tratamento de

pacientes com trombose venosa, administra-se também um

agente que atue imediatamenteaté que

se estabeleça.

o efeito da varfarina

doses são especificadas em unidades de atividade, e não em

unidades de massa.

Fragmentosde heparina (p. ex., enoxaparina,dalteparina)

ou um pentassacarídeosintético (fondaparinux),denominados

heparínas de baixo peso molecular (HBPMs), são cada

vez mais usados no lugar da heparina não fracionada, que é

reservada para situações especiais, como pacientescom insuficiência

renal para os quais as HBPMs estão contraindicadas

(ver a seguir).

Mecanismo de ação

A heparinainibe a coagulação, tanto in vitro como in vitro, por

meio da ativação da antitrombinaIII (ver anteriormente). A

antitrombinaIII inibe a trombina e outras serina-proteases

por ligação ao sítio ativo de serina. A heparina modifica esta

interação ligando-se ã antítmmbinaIII, por uma sequência

pentassacarídica peculiar, alterando sua conformação e

aumentandosua afinidade por serina-proteases.

A trombina é consideravelmente mais sensível ao efeito

inibitórío do complexo heparina-antitrombinaIII do que o

fator Xa. Para

seção a

o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ónoÃos

A osteoporose com fraturas espontâneastem sido observada

no tratamento prolongado (6 meses ou mais) com heparina

(geralmente durante a gravidez, quando a varfarinaestá contraindicada

ou e problemática

-

ver adiante). A explicação é

desconhecida.

Hiper¡ldosteronismo(com consequente hipercalemia) não

é comum, porém aumenta com o prolongamento do tratamento.

É recomendada a avaliação da concentração plasmática

de K* caso o tratamento deva ser mantido por mais de 7

dias.

Reações de hipersensibilidade são raras com heparina,

porém mais comuns com pmtamirm. (A sensibilidade à

protaminatambémocorre em pacientestratados com protamina

zinco-insulina; Cap. 30. A protamina é eactraídade ovas

de peixe, e a sensibilidadea ela ocorre em alguns indivíduos

com alergia a peixes).

FÁRMACOS

INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA E

RELACIONADOS

As lrirudinas são inibidores diretos da tzrombinaderivados de

anticoagulantespresentes na saliva da sanguessuga medicinal.

Diferentemente das lteparinas, as hirudinas não dependem de

ativação da

300

.

Este

plasmática(Cap. 8). O pico de concentração no sangue

dentro de 1 hora após ocorre

a ingestão,mas por causa do seu mecanismo

de ação, ele não coincide com o pico do efeito farmacológico,

que ocorre 48 horas depois. Ú efeito no tempo de

protrombina(TP, ver adiante) de uma dose única começaem

aproximadamente12-16 horas e dura 4-5 dias. A varfarina é

metabolizadapelo CYP2C9, que é polimorfico (Cap. 11). Parcialmente

em consequência disso, sua mieia-xrida é variável,

sendo da ordem de 40 horas em muitos indivíduos.

A varfarina atravessa a placenta e não é administrada nos

primeirosmeses de gestação por ser teratogênica(ver adiante),

nem nos últimos estágios porque pode causar hemorragia

mtacraniana no feto durante o parto. Ela aparece no leite

durante a amamentação. Teoricamertte, isso poderia ser

os recem-nascidossão naturalmentedefi-

importante, porque

cientes em vitamina K. Entretanto, os recém-nascidosrecebem

vitamina K de rotina para prevenir a doença hemorrágica, de

modo que o tratamento materno com Varfarina geralmente

não impõe risco maior ã criança amamentadano peito.

O uso terapêutico da varfarinarequer um equilíbriocuidadoso

entre administrar muito pouco, deixando a coagulação

sem verificação e em nível inadequado, ou demais, provocando

hemorragia. O tratamento e complicadonão apenas

pelo efeito de cada dose ser máximo após cerca de 2 dias da

sua administração, mas também porque várias condições

médicas e ambientaismodificam a sensibilidadeã varfarina,

incluindo interações com outros fármacos (Cap. 56). O efeito

da varfarina é monitorado atraves da dosagem do TP,

expresso como uma relação nomalizadainternacional

ue é

inglês, international nommlized ratio).

T O TP é o tempo necessário para ocorrer coagulação de sangue

citratadoapósaadiçãradeCa”eu'orrtboplasünapadrtrúzadadereferência;

ele é e resso como uma nação (ñação do TP) do TP do

pacienteem re ação ao TP de um pool de plasmasde indivíduos

sadios que não fazem uso de medicações. Em virtude da variabilidadedas

tromboplastinas,resultados difermtes são obtidos

, do

em diferente-s laboratórios_ Com a finalidade de padronizar as

medidas internacionalmente, cada tromboplastiru recebe um

índice de sensibilidadeinternacional (151) e o TP do

mpaciente é

expresso como uma INE, onde lNR (fração do TP)

=

de procedimentode normalizaçãochoca os

tipo

302

seção a


6

Fámracosque afetam a

coagulação sanguínea

Fánnacospró-coagulantes: vitamina K

o A vitamina K reduzida é um oofator na -y-rboxilação

pós-translacionale residuos de ácido glutâmico(Glu) nos

fatores II, VII, IX e X. Os residuos de ácido glutâmico

-pcarboxilados (Gia) são essenciais para a interação

desses fatores com o Ca** e os foefolipldeos negados

negativamente.

Anticoagulantes injetáveis (p. ox., heparina,

heparina:: de baixo peso molecular)

0 Potencializam a antitrombina III, um inibidor natural que

inativa o fator Xa e a trombina.

0 Amam tanto in vivo como in vitro.

o A atividade anticoagulante decorra de uma sequência

pentassacarldirapeculiar com alta afinidade pela

antitrombina III.

0 O tratamento com heparina é monitorado pelo tempo de

tromboplastina parcial ativada (TTPA) e a dose é

individualizada.A heparina não fracionada(HNF) é usada

em pacientes com função renal comprometida.

0 As heparinas de baixo peso molecular (HBPMs) exercem o

mesmo efeito sobre o fator X que a heparina, mas tem

menos efeito sobre a trombina;a eficácia terapêutica é

semelhante à da heparina, sendo que não é necessário

monitoramento ou individualiçãoda dose. Os pacientes

podem administra-las subcutaneamente no domicilio. São

preferidas às HNFs, exceto em pacientes com função renal

comprometida.

Anticoagulantes orais (p. ex., varfarina)

0 Agem no componente 1 da vitamina K epóxido redutase

(VKORC1) inibindo a redução da vitamina K epóxido e, por

consequência, a y-carboidlaçao de Glu nos fatores ll, VII, IX

e X.

0 Atuam apenas in vivo e seu efeito é retardado até que os

fatores de coagulação pré-tomados sejam depletados.

o Muitos fatores moditim sua ação; fatores genéticos

(polimorñsmos de CY2C6 e VKORC1] e interações

medicamentosas são especialmente importantes.

0 Há ampla vedação na resposta; seu efeito é monitorado

pela detenninação da relação nonnalizada internacional

(INR) e a dose varia de acordo com ela.

0 Os inibidores diretos de trombina ativos por via oral (p. ex.

etexilato de dabigatrana) ou inibidoresdo fator Xa (p. ex.,

rivaroxabana) são cada vez mais utilizadose não

necessitam de monitoramento ou individualismoda

dose.

A nervosa' de tecidos moles (p. ex., mamas ou nádegas) por

trombose de vênulas ocorre logo após o inicio do tratamento

e é atribuída a inibição da biossíntese de proteína C, cuja

meia-vida de eliminação é menor do que a dos fatores de

coagulação dependentes de 'vitamina K; isso resulta em um

estado pró-«coagulante logo após o início do uatameirto. Esse

é um efeito adverso raro, porém grave. Para evita-lo, o tratamento

com \rarfarina é geralmente iniciado juntamente com

uma heparina, exceto em pacientes que evoluem com TlH

como efeito adverso da heparina (ver anteriormente).

O uso clínicodos anticoagulantesestá resumido no quadro

clinico.

ADESÃO E ATIVAÇÃO os PLAQUETAS

As plaquetas mantêm a integridade da circulação: uma contagem

plaquetãria baixa resulta em púrpura trombocitopênicc?

Quando as plaquetas são ativadas, elas sofrem uma

sequência de reações que são essenciais para

importantes a hemostasia,

para a cicatrizaçãodos vasos sanguíneos lesados

e desempenham um papel na inflamação (Cap. 17). Essas

reações, das quais srarias são redundantes (no sentido de que

se uma via de ativação ¡Lltiver bloqueada, a outra ata

disponível) e xrárias outras autocatalíticas,incluem:

o

o

o

o

o

adesão apos lesão szascular (através da formação de

pontes de fator de von Willebrandentre macromoléculas

subendoteliaise receptores de glicoproteírm [GP] Ib na

superfície da plaqueta)“

rzlterrzgio drzjbrmxz (de discos lisos para esferas espinhosas

com pseudopodos prob-usos)

servi-ação do conteúdo dos grânulos (incluindo agonistas

plaquetários, como ADP e S-hidroxitrriptamina,e fatores

de coagulação e de crescimento, como o fator de

crescimento derivado de plaquetas)

biossfvrtese de nrcdiadorcs tribais, como o fator ativador de

plaquetas e homboxanoffx) A¡ (Cap. 17 e Fig. 24.7)

agreguçao, que é promovida por varios agonistas, como o

colágeno, trombina,ADP, S-hidroxitriptaminae 'I')(A¡,

atuando em receptores específicos na superfície

plaquetária; a ativação por agonistas leva à expressão de

GPHh/IIIa, receptores que ligam fibrinogenio, o que

mterliga plaquetas adjacente;para formar agregados

o ex-poãçxio dejbsfblipídeos ácidos na superfície plaquetária,

promovendo a formação de trombina(e assim, mais

ativação de plaquetas via receptores de trombinae

formação de fibrina via clivagem do fibrinogetnio; ver

anteriormente).

Esses processos são essenciais para a hemostasia, mas podem

ser iniciados inadequadamertte se a parede arterial estiver

doente, mais frequentementena aterosclerose, rrsultando em

trombose (Fig. 24.7).

FÁRMACOS ANTIPLAQUEIÁRIOS

As plaquetas desempenham um papel tão crítico na doença

tromboembólicaque não é surpresa os fármacos antiplaquetários

terem grande valor terapêutico. Os estudos clínicos

com a aspirina alteraram radicalmentea prática clínica, e os

fármacosmais recentes que inibemADPe GPlIb/Hlatambém

têm se mostrado úteis terapeuticamente.Os sítios de ação dos

fármacosantiplaquetários estão ilustradosna Figura 24.7.

ASPIRINA

A aspirina em dose baixa (Cap- 26) inibe profundamente

(> 95%) a síntese de 'IXA¡ plaquetária por meio de acetilação

irreversível de um resíduo de serina no sitio ativo da ciclooxigenase

MCOX-l). A administração oral e relativamente

seletivapara plaquetasem virtude da eliminaçãopre-sistêmica

(Cap. 9). Diferentemente das celulas nucleadas, as plaquetas

não podem sintetizar proteínas, donde apos a administração

de aspirina, a síntese de 'I')(A¡ não se recupera até que

junto de plaquetas afetadas seja reposto, o con-

em 7 a 10 dias.

Estudos clínicos demonstraram a eficácia da aspirina em

vários contextos clínicos (p. em, Fig. 24.8). Os efeitos adversos

da aspirina, a maioria no trato gastrintestinal,são, entretanto,

sPúrpurs significa um rush cutâneo avermelhada causado por múltiplos

punhos de sangramento mpontârteo na pele. Quando isso é causado pela

redução nas plaquetas circulantes, o sangramentopode ocorrer em outros

órgãos, como no intestino e no cérebro.

"Várias glicopmteínss da membranaplsquetária são receptores ou sítios de

ligação para proteínas de adesão :carmo o fator de von Willem-andou o

ñbrinogérúo.


Placa atarosolarótloa romplda

l

Adesão de plaquetas a

uma superficie trombogénlca

l

Ativação da plaquetas

Geração da AA

Processos da

coagulação

Produção da

endoperórddos cíclloos

Tromblna

I

Lbaraçãoda ADP etc.

Tlclnpldlm Q

CIDPÍÚOÇII

Expressão da

receptores GPllb/Illa

Anlngonlstnscb

nooplnms GP llilla

lnlaidoros diretos

da tomblna

(p. u., hirudina)

Ligação da placruems

adaoamas am função da

Ilgaçãodo flnrinogênlocom

os receptores

l

GP Ilbfllla

AGFIEGAÇAO

do plaquetas

É

Epoprostnnol, NO

b

Flg. 24.7 Ativação de plaquetas. O esquema mostra os eventos envolvidos na adesão e agregação de plaquetas e os sítios de ação da

fánnaoos e mediadores endógenos. AA, ácido araquídõnico; ADP, adenosina bifosfato; GP, glicoproteína; NO, óxido nítrico; TXAQ, u-omboxano AQ_

claramenterelacionadosà dose, de modo que

uma dose baixa

(geralmente 75 111g/dia) geralmente é a recomendada para

tromboprofilaxia.A rofilaxíaé reservada para

víduos indi-

com alto risco cardiovascular (p. ex, sobrevwentes de

infarto do núocárdío), em quem os benefícios cardiovasculares

da aspirina geralmente superam o risco de sangramento

gastrintestinal

T A falha do tratamento pode ocorrer a despeito do uso de

aspirina,e há interesse atual na possibilidadede alguns pacientes

exibiremuma sindrome de “resistência à aspirina",apesar de seu

mecanismo e possível importância permanecerem conlroversos

(Goodman et a1.,

24

seção 3


vasculares

óbitos

de

cumulativo

Infusão de placebo

e comprimidos

da phcebo “NN Gormdmldos de

aspirina e Infusão

¡.- de placebo

K Infusão de estreptoqttiase

e corrprlmldos

deplanebo

\ Infusão de eslreptoqulnase e

comprimidos de

aspirina

isquêmico cerebral transitórioem cerca de 15%

- semelhante

ao da aspirina(25 mg duas vezes ao dia).7Os efeitos benéficos

da aspirina e do dipirídamol são aditivos. Os principais

efeitos adversos do dipiridamol são tontura, cefaleia e distúrbios

gastzrintestinais; diferentemente da aspirina, ele não

aumentao risco de sangramento.

ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE ADENOSINA

(P2Y) (TIENOPIRIDINAS)

A ticlopidinafoi o primeiro a ser introduzido, porem causa

neutropenia e trombocitopenia e atualmente é pouco utilizado.

Na atualidade, o principal agente é o clopidogrel; o

prasugrel foi recém-introduzido.

Esses fármacosinibem a agregação plaquetaría induzida

por ADPatravés de inibiçãoirreversível dos receptores PZYu

(Cap- 16), com os quais se ligam através de uma ponte

dissulfeto.

304

Número

O 7' 1 4 21 28 35

Dias após o hlclo do ensaio

Fig. 24.8 Eficácia da aspirina e da estreptoquinase

no infarto do miocárdio. As curvas mostram a mortalidade

vascular cumulativa em pacientes tratados com placebo, aspirina

isolada, estreptoquinase isolada ou uma combinaçãode

aspirina-eslreptoquinase_[ISIS-Z trial 1998 Lanoet ii:35D-36U.)

o O endotélio vascular sadio impede a adesão de plaquetas.

0 As plaquetas aderem a áreas doentes ou lesadas e se

tomam ativadas, isto é, elas mudam de fonna, expondo

fosfolipldeos carregados negativamente e receptores de

glicoprotelna (GP)llblllla,além de sintetizarem elou

Iiberarem vários mediadores, como por exemplo a

tromboxanoA, e ADP, que ativam outras plaquetas,

usando agregação.

o A agregação implica ligação de tibrinogânio a receptores

GPllbfIlIa em plaquetas adjacentes.

o As plaquetas ativadas constituem um foco para a formação

de liblina.

- Durante a ativação de plaquetas são liberadosfatores

quimiotáxioos e de crescimento necessários para o reparo,

mas também implicados na aterogânese.

DIPIRIDAMOL

O dipiridamolinibea agregação plaquetariaatravés de varios

mecanismos, incluindo inibiçãode fosfodiesterase, bloqueio

da captação de adenosinapelas hemácias (Cap. 16) e inibição

da síntese de DCA¡ (Cap. 26). A eficácia clínica tem-se mostrado

incerta, um estudo revelou que urna formulação

de liberação modificada de dipiridamol reduziu o risco de

acidentevascularcerebral e morte em pacientescom episódio

Farmucocinética e efeitos adversos

O clopidogrel é bemabsorvido quando administradopor vía

oral, e em situações urgentes é administrado oralmente com

uma dose de ataque de 300 mg seguida por doses de manutenção

de 75 mg uma vez ao dia. É um pro-fármaco e é

convertido no seu metabolito sulfidril ativo pelas enzimas

CYP no fígado, incluindo a CYP2C19. Os pacientes com

alelos variantes de CYP2CI9 (metabolizadores lentos) apresentam

risco maior de insucesso terapêutico. Existe um

potencial para interação com outros fármacos,como o omeprazol

(Cap. 29), que é metabolizado pelo CYP2C19,e, por

aee motivo, a bula atual não recomenda a utilizaçãodo clopidogrel

juntamente com inibidores da bomba de prótons.

O clopidogrel pode causar dispepsia, rush ou diarreia. As

graves discrasias sanguíneas causadas pela ticlopidina são

muito raras com o clopidogrel.

Usos clínicos

O clopidogrel mostrou-se ligeiramente mais eficaz do que

aspirina a

em reduzir o desfecho de urna composição de AVC

isquêmico, infarto do miocárdio ou morte vascular em um

grande estudo clínico. O fármacopode ser usado no lugar de

aspirina, em pacientes com doença ateromatosa sintomatica,

porém, devidoao custo, geralmente é reservado parapacientes

que são intolmantes ã aspirina. Estudos clínicos envolvendo

adição de clopidogrel ã aspirina em pacientescom síndromes

coronarianasagudas (Fig. 24.9) e (em um megaensaioclínico

com 45.000 pacientes) em pacientes com infarto agudo do

miocárdio (COMIMIT CollaborativeGroup, 2005) demonstraram

que

o tratamento combinado reduz a mortalidade. O

tratamento com clopídogrel para essa indicação é realizado

em 4 semanas.O prasugrel é mais eficaz do que o clopidogrel

em síndromes coronariana:: agudas, porém mais frequentemente

causa sangramentos graves (Wiviott ct al., 2007). O

pré-tratamento com clopidogrel e aspirina seguido de tratamento

em longo prazo também é eficaz em pacientes com

doença cardíaca isquêmica submetidos a intervenções coronarianaspercutãneas.

ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DA

GLICOPROTEINAIIB/IIIA

Os antagonistas do receptor GPIIb/'IIIa possuem o atrativo

teórico de

adversos

evmtos

de

cunuletlvo

Risco

P _L 4::

P

P

P

P

P

P

_L i0

_L D

D co

Dd)

Dh»

D N)

Poo

Meses de acompanhamento

Flg. 24.9 Efeito de adição de clopidognel à aspirina.

As curvas mostram o risco cumulativo de eventos adversos para

eventos vasculares graves em pacientes com síndromes ooronarianas

agudas tratadas com placebo + aspirina ou ciopidogrel + aspirina.

de CURE lnvestigators 2001 N Engl J Med 345: 494-502.)

_

_

(Modifido

que leva o prosaico nome de abcixiinabeffoi licenciadopara

uso em pacientes de alto risco submetidos a angioplastia

coronariana, como coadjuvante de heparína e aspirina. Ele

reduz o risco de reesteitose à custa do aumentadorisco de

sangramento. A imunogetúczidade limita seu uso a uma

administração única.

Atimñbam éumnão peptldeo sintéticoeaepüfíbatidaê

um peptídeo cíclico baseado na sequência Arg-Gly-Asp

("RGDÚ que é comum aos ligantes de receptores GPIIb/'IIIa

Nenhuma delas é absorvida se administradas por

via oral_

.administrados por via intravenosa, como czoadjurvantes da

aspirinae de uma preparação de heparirta, reduzem os eventos

24

seção a


Adesão,

ativação e

agregação

do plaquetas

Ativação dos fatores

de coagulação, talnr

Inddual, Xlla,

xa, lla etc.

É' TROMBO ”"____.-"

Células

°'"9“'"”5

aprisionada:

AGENTES

neHINoLíncos

Ácidotnnoxâmieo

FIBRINA forma

a um do

TROMBO

4-___\

Produtos de

degradação

da "brha

CÉLULAS DO

ENDOTÉLIO

VASCULAFI

Plasmlnogânlo

AGENTES

Ativador do

plasmlgogãnh

Pró-amadoras

m plasmaa

nos tecidos

_

coagulação,

Fig. 24.10

Sistema fibrinolílieo.O esquema mostra as interações das vias de coagulação e plaquetária e os pontos para a ação de

fannaoos que modiñcam esses sistemas. HBPMs, heparinas de baixo peso molecular. Para mais detalhes sobre ativação de plaquetas e scaia da

ver as Figuras 24.1, 24.2 e 24.7.

306

plasminogêníoé depositado nos cordões de fíbrinadentro do

trombo. Os ativadores de plasminogêniosão serina-proteases

e são irlstáveis no sangue circulante. Eles se difundem para

dentro do bombo e clívam o plasminogênio,um precursor

enzimática presente no plasma, liberando plasmina (Fig.

24.10).

7 A plasmina é semelhante à tripsirta, atua sobre ligações

Arg-Lis e dasa forma dígere não apenas fibrina, mas também

fibrinogênio; fatores II, V e VIII; e muitas outras proteínas. Ela

é formada localmente e age sobre a trama de fibrina, gerando

produtos de degradação da fibrinae lisando o ooágulo. Sua ação

é restrita ao ooágulo, porque os ativadores de plasminogênio

atuam principalmente sobre o plasminogênio adsorvido à

fibrina; ual er Iasmina ue esca a a circula ão é inativada

pegos 'ri-Lidgres de plgsmirta, Eden?? o PAI-l (vêr anteriormente

e o Cap. 22), que nos protege de uma autodigestão

interna.

Os fármacos afetam este sistema aumentandoou inibindo a

fibrinólise (fármacos_fünrfnoiítitvs e anñfibrínolítítns, respectivamente).

FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS

A Figura 24.10 resume a interação do sistema fibrinolítico

com a cascata da coagulação e a ativação de plaquetas, mostrando

a ação de fármacos que

as modificam. Diversos farmacosfibrinolíticos(tromboliticos)

são usados clinicamente,

principalmente para reabrir artérias ocluídas em pacientes

com infarto agudo do miocárdio” ou acidente vascular e,

menos frequentemente, em pacientes com trombose 'venosa

com risco de morte ou embolia pulmonar.

A estreptoquinase e uma proteína extraídade culturas de

esheptococos que ativa o plasminogêrúo. ;administrada por

“Atualmente, os fármacosfibrínolítiws são menos utilizadosno

muitas unidades ao

infarto agudo do miocárdio, uma vez que

redor do mundo forneceram serviço de emergencia de angioplastia

(a artéria bloqueada e ídentíficada angiograficamenbe,dilatadocom

um cateter com um balão e, se necessário, mantida aberta suaves

de um stent, Cap. 21). O importante e abrir a artéria trombosada o

mais rápido possivel. Se existem CDHClÍÇÕlS para realizar o

procedimento cirúrgico, isso e pelo menos tão bom quanto a

utilizaçãodo fármaco litico.

infusão intravenosa, reduz a mortalidade no infarto agudo

do miocárdio e esse efeito benéficoé aditivo ao da aspirina

(Fig. 24.8). Sua ação é bloqueada por anticorpos, que aparecem

4 dias ou mais após a dose

szçâo a

o FÁRMACOS QUE AFETAM às GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

jíztor Xa e da trornbinasão ativos por via oral. A maior necessidade clinica

é de um antieoaguiante oral que substitua a oarfarina na prevenção e no

tratamento de longo prazo de pacientes com trombose venosa e arterial")

Ibbotson, T., Perry, CM., 2002 Darmparoíd-a review of its uso in

thrombocmbolícand coagulation disorders. Drugs 62, 2283-2314.

(O danaparoide é um anticoagulanteefeaz que esmre sob avaliação ciinioa

em uma amplafaixa de indicações patoiógioas; discute seu uso na trombociloperaia

induzida pela heparina)

She-orar, MJ., Newman, P., 2008. Níetabolism and call biology of

Vitamin K_ 'Ihromh Hanmost 100, 530547. (Emulsão)

Endotélio, plaquetas e agentes antiplaquetârios

(Íhcw, D.P., Bhatt, D., Sapp, S., ct a1., 2001. Incrcascd mortality with

oral plateia-t glyooprolcin IIb/111a anta orúsls: a anota-analysis of

phase [El multíoentcr trials. Círculation 03, 201-206.

CONTMIT Collaborative Group, 2005. Addition of clopidogrcl to

aspirin in 45 852 patients with acute myocardial ínfarctioru randomiscd

placebo-controlledtrial. Lance-t 366, 1607-1621. [O dopidogrei

reduziu o risco de morte, in o do miocárdio ou acidentevascular

cerebral combinados e o risco de mortal-idade tomado isoladamente;

ver eometttar-io correiato de Sabatini: M S, pp. 1519-1589 no mesmo

_ñasciculo)

CURE Investígabors, 2001. Effects of clopidogrcl in addition to aspirin

in patients with acuin coronary syndromes without ST-sogmcnt

clevationN. Engl.

308

FÁRMACOS QUE AFETAM QS GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

Sistema hematopoiético e

tratamento da anemia

consrnrmçórs GERAIS

Este capitulo resume os diferentes tipos de anemia, causados

por deficiênciasnutricionais, depressão da medula

óssea ou aumento da destruição dos eritrócitos, e os

principais agentes hernatinicos utilizados para truta-los.

Descrevem-se os fatores de crescimento hematopoiético

para hemácias e leucócitos, concluindo com menção a

dois fàmracos (hidraxicarbanrida e ecufizumabe)utilizados

no tratamento de anemia falciforme e hemoglobinúria

paraxistioa noturna, respectivamente.

INTRODUÇÃO

Este capítulo faz uma breve revisão sobre o sistema hematopoiéüco

e os diferentes tipos de anemia por deficiência de

nutrientes, depressão da medula óssea ou aumento da destruição

de hemácias (anemias hemolíticas). As deficiências

nutricionais dejam, vitamina Bu ou :ínicio _fólico são comuns e

importantes, e a maior parte do capítulo está voltada para

esses agentes hematinicos (i. e., os nutrientes necessarios para

uma correta hematopoiese e os fármacosrelacionados).O tratamento

de muitas formas de depressão da medula óssea e

principahnente de suporte, porem os _ñztores de crescimento

henratapaiétiws(principalmenteas epoietinrzs preparações

- do

hormônio natural eritropoietina) tem seu papel, especialmente

em pacientes com insuficiência renal crônica, e são

discuiídos breveme-nte. Discutem-se também outros fatores

hematopoiéticos,conhecidos comofirmres estimulantes de colônias

(CSFs, do inglês, colony siimulatingjzctars),que são utilizados

para

aumentar o número de leucócitos circulantes. O

tratamento da anemia hemolítica é também de suporte, mas

mencionamos dois fármacos (hidroxicarbamida e eculizumabe)

que propiciam não só uma visão fenomenológica,mas

também benefício clínico para

específicas.

SISTEMA HEMATOPOIÉTICO

duas anomalias hemolíticas

Os principais componentes do sistema hematopoiético são o

sangue, a medula óssea, os linfonodose o timo, sendo o baço,

o fígado e os rins importantes órgãos acessórios. O sangue é

constituído de elementos formados (eritrócitos, leucócitos e

plaquetas) e plasma.Este capítulo aborda especificamente os

eritrócitos, czuja funçãoprimordial é o transporte de oxigênio.

Sua capacidadede transportar oxigênio depende de seu conteúdo

de hemoglobina.O sítio mais importante de formação

de eritrócitos em adultos é a medula óssea, enquanto o baço

funciona como seu cemitério. A perda de eritrócitos em

adultos sadios é compensada com precisão pela produção de

novas células. O fígado armazena vitamina Bu e está envolvido

no processo de degradação da hemoglobinaliberada

quando os eritrócitos são destruídos. O rim produz a eritropoietina,um

hormônioque estimula a produção de

25

seção 3

o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

Protein¡

Tecido

conteúdo de ferro (mg)

l-lemoyobina

Mioglnbina

Enzimas (dbcromos,

talase, gunlil

dctase etc.)

Transtenina

Eiiróoitos 2.500

Músculo 400

Fígado e 25

outros

tecidos

Plasmae liquido

extraoetular

Ferrilinae

hemossiderins

(Dados da .laoobsA, ?demand M 1982 Capililu5. Em: Haldisty R M, WeathnrallD

J [ads] Blood md ils tisordars. BlackwslBriantiñc,

310

heme intacto, sendo o ferro liberado na celula mucosa pela

ação da heme oxidase. O ferro não hêmico é absorvido no

estado ferroso. Dentro da célula, o ferro ferroso é oxidado a

íon fer-rico, que se liga a um transportador intracelular, uma

proteína semelhante à transferrina; o ferro é então ou armazenado

na célula mucosa comofenritina (se os estoques corporais

de ferro forem altos) ou passa para o plasma (se os estoques

forem baixos).

T O ferro é transportado no plasma ligado à tmnsfizrrina, uma

B-globulina com dois sítios de ligação para o ferro em estado

férriota, a qual normalmentese encontra saturada em apenas 30%.

A qualquer' momento, o plasmacontém 4 mg de ferro, sendo que

a renovação diária é de cerca de 30 mg (Fig. 25.1). A maior parte

do ferro que entra no plasmaderiva de fagocitos mononucleaies,

após a degradação de eritrócitos senesoentes. A absorção e a

Imobilizaçãointestinal de ferro dos depósitos corporais contribuem

apenas com pequenas quantidades. A maior parte do ferro

que saí do plasmaa cada dia e usada para a síntese de hemoglobina

por erihocitários (eritroblastos). Estes psuem

receptores que se ligam a transferrina, liberando-a novamente

quando sua carga de ferro foi capturada_

O ferro é armazenadoem duas formas: ferritirra solúvel e iremossíderi-na

insolúvel- A ferritina está presente em todas as células,

mas em

SISTEMA HEMATOPOIÉTICO E TRATAMENTO DA ANEMIA

25

seção 3


6

o O feno e importante para a síntese de hemoglobina,

mioglobina,dtoaomos e outras enzimas.

0 0 lon fénico (Fe°*) precisa ser convertido em ion ferroso

(Fe°*) para ser absorvido no trato gastlintestinal.

o A absorção envolve transporte ativo para as células da

mucosa no jejum e lleo pmximal, de onde pode ser

transportado para o plasmaelou annazenada

intracelulanrienteem forma de ferritina.

0 O ferro corporal total e controlado exclusivamente pela sua

absorção; na deficiencia de ferro, mais ferro é transportado

para o plasma e amrazenado como fenitina na mucosa do

jejuno.

o A perda de ferro ocorre basicamente por descamaào de

células mucosas que contem ferritina.

0 O ferro no plasma encontra-se ligado à transfenina, e a

maior parte é usada para eiilropoiese. Parte é annazenada

como ferritina em outros tecidos. O feno de eritrócitos

senesoentes entra no plasma para ser reutilizado.

0 A principal preparação terapêutica e o sulfato ferroso; o

sacarato de feno pode ser administrado por infusão

intravenosa.

0 Os efeitos adversos incluem distúrbios gastrintestinais.A

ingestão de alias doses causa efeitos tóxicos graves que

podem ser neutralizados com desferroxamina, um agente

quelame de feno.

bacterianose anüneoplásicosimportantes são antimetabólitos

que interferem com a síntese de folato em microrganismosou

celulas tumorais. O fígado e as verduras verdes são fontes

ricas de folato. Em adultos sadios fora da gestação, a necessidade

diária é de cerca de 0,2 mg, mas esta se encontraaumentada

durante a gravidez.

Mecanismo de ação

A redução do ácido fólico, catalisada pela di-hüirojblam redirtrrse

em dois estágios, gera di-hidrojblrrto (FHQ e tetra-hidrojblato

(HL), cofatores que transferem grupammtos metil (transferências

de um carbono) em \rárias vias metabólicasimportantes.

O PPL é essencial para a síntese do DNA devido ao seu

papel como cofator na síntese de purinas e

deficiência de vitamina B1¡com ácido fólico corrige algumas,

mas não todas, das características da deficiência de vitamina

Bu. A deficiência de vitamina Bu ou de ácido fólico afeta os

tecidos com renovação (tumover) celular rápida, particularmente

a medula óssea. Entretanto, a deficiência de Vitamina

B1¡ também causa alterações neuronais importantes, as quais

não são corrigidas (ou podem até piorar) pelo tratamentocom

ácido fólico. A deficiência dessas vitaminas causa hematoprñese

megaloblrística, na qual ocorre diferenciaçãoeritroblástica alterada

e eritropoime defeituosa na medula óssea. Surgem precursores

eritmrzilicos grandes anormais na medula, com uma

alta relação RNAzDNà decorrente da diminuição da síntese

de DNA. Os eritrócitos circulantm (macrócitos) são células

grandes e frágeis, geralmente com morfologia distorcida. A

anemia é geralmente acompanhadade leucopenia moderada

e trombocitopenia, e os núcleos dos leucócitos polimorfonucleares

são anormais (hipersegmentados). As alterações neurológicas

causadas pela deficiência de vitamina B1¡ incluem

neuropatzia periférica e demência, assim como degeneração

combinada” subaguda da medula espinal. A ddiciência de

ácido fólico é causada por insuficiência dietética, especialmente

num contexto de aumentoda demanda (p. ex., durante

a gravidez

-

especialmente

importante devido a conexão

entre deficiência de folato e defeitos do tubo neural do feto

[Cap 57], ou devido à hemólise crônica em pacientm com

hemoglobinopaiiascomo a anemia fizicrfrmrre

-

ver adiante).

A deficiência de vitamina Bu, rentretanto, geralmente decorre

de diminuição da absorção (ver adiante).

ÁCIDO FÓLICO

Alguns aspectos da estrutura e do metabolismo do folato são

abordados nos Capítulos 50 e 55, já que varios fármacosanti-

312

“Combinada”porque tanto a ooluna lateral como a dorsal da

medula são afetadas, gerando sintomas tanto motores quanto

scnsitivos.

_

SISTEMA HEMATOPOIÊTICO E TRATAMENTO DA ANEMIA

25

neurológica. Por isso é importante detemiinar se a anemia

megaloblasticaé causada por deficiência de folato ou de vitamina

B1¡ e ser tratada apropriadamente.

VITAMINA sn

A vitamina B1¡ é um composto complexo de cobalamina. A

preparação da iritamina Bu usada em terapêutica é a hidromacobalamina.

As principais fontes dieteticas são carne (especialmente

o fígado, onde e annazenada), ovos e laticínios- Para

serem ativas,as cobalaminasprecisam ser convertidasem »tatilmbrzlamina

(metil-Bu) ou F-ríesonhderwsílrobrzlztmim (ado-Bu). A

dieta europeia de um indivíduomédiocontém 5-25 pg de vitaminaBuaodiaeanecessídadediáx-iaédezôpgẠabsorção

requerfztor intrínseco (umaglicoproteinasecretada pelas células

paiietais gástricas). A vitamina Bu, complexada com o fator

intrínseco, e absorvida por transporte ativo no íleo terminal. D

estômago normal secreta fator intrínseco em grande excesso,

mas em pacientescom anemia perniciosa (uma doença autoimune

em que ocorre atrofia da mucosa gástrica) ou após gastrectomia

total, o fornecimentode fator mtrínseco é inadequado

para a manutenção da absorção de vitamina Bu em 101180

prazo. A remoção cirúrgica do íleo terminal, por exemplopara

tratamento da doença de Crohn (Cap. 29), pode também prejudicar

a absorção de Bu.

A Vitamina Bu é transportada no plamia por proteínas de

ligação chamadas transcobaimnínas. É armazenadano fígado,

com uma quantidade total no organismo de aproximadamente

4 mg. Esse estoque é tão despmporcionalmentegrande

em comparação ã necessidade diária que, se a absorção de

vitamina Bu for subitamente interrompida

-

como ocorre

após gastrectomia total -, somente dentro de 2 a 4 anos os

sinais da deficienciase mami”estarão.

Mecanismo de ação

A vitamina Bu é necessária para duas principais reações bioquímicasem

seres humanos.

Conversão de metiI-PI-L em. PH.. O papel da iritamina Bu

na síntese da Coenzima folato está ilustrado na Figura 25.2.

É através düSES mecanismos que

as atividades metabólicas

da vitamina B1¡ e do ácido fólico estão ligadas e implicadas

na síntese de DNA. Também é através dessa via que o tratamento

com folato/vitaminaBl¡pode diminuir a Gonceíiüação

serica de homocisteína. Como o aumentodas concentrações

de homocisteína pode ter efeitos vasculares deletérios

(Cap. 23, Tabela23.1), este fato pode ter um potencia] terapêutico

e implicações em saúde pública. A reação envolve a

Conversão tanto de meül-FH¡ a FH¡ como de homocisteína a

metionina. A enzima responsável (iumrocistcrína-metionim

metiltmnsferrrse)requer vitamina Bu como cofator e metil-FIL

como doador de grupos metil.O grupo meti] da metil-PH.é

primeiramente transferido para a vitamina B1¡ e depois ã

homocisteína para formar metionina (Fig. 25.2). A deficiência

de vitamina Bu, então, aprisiona o folato na forma metil-

FH.. inativa, depletando assim as coenzzintas folato poliglutamato

necasárias para a síntese de DNA (ver anteriorutente).

A síntese de metionina dependente de vitamina Bu

também afeta a síntese de coenzimas folato poliglutamato

por mecanismo adicional. O substrato preferido para a

síntese de poliglutamato é o formil-FHIL,e a conversão de

FH. a formal-FIL requer um doador de formato como a

metionina.

Isomer-ização do nretíImaIonil-CUA em succiníI-CUA.

Esta reação de isomerização é parte de uma via na qual

o propionato e convertido a succinato. Através desta via, o

colesterol, os ácidos graxos de cadeia ímpar, alguns aminoácidos

e a timina podem ser usados para gliconeogêneseou

para a produção de energia via ciclo dos ácidos tricarboxílicos.

Como a coenzima B1¡ (ado-Bu) é um cofator essencial, o

meülmalonil-COAse acumulana deficiênciade vitamina B1 2.

Isso distorce o padrão de síntese de ácidos graxos no tecido

neural e pode ser a base da neuropatiadecorrente de deficiência

de vitamina Bu.

Marrbranasaldar

Citosol

MetiI-FH_

a: Ácidofólico

phsma

'

Ç

-

Meu' FH4

Sarina

Qidna

S, 10 Mettlsno FH

Forma de falam adequada

FH4 paratranaterénctada rupus

da 1 carbono para d MP

Vga” ///ÍÍÉâ§EÍ\\ ¡7

Metil Vit em

Homocistein%p

SAM'

FH

FH

t

Metionina

DTMP

DUMP

Flg. 25.2 Diagrama simplificadodo papel do folato e da vitamina B., nas reações necessárias para a síntese final

de timidilato.O metil-FH. entra nas células a partir do plasma via transportador. 0 gmpo metil é transferido para a homocistetna para fonnar

metionina via vitamina Bm, que se encontra ligada a uma metiltransferase(não mostrada). A metionina reage com o ATP formando S-adenosil metionina

(SAM'), que é um doador universal de grupamentos metil para diversas reações, incluindo a mediação da citosina nas moléculas de DNA. 0 FH¡

funciona como causadorde unidades de 1 mono, fornecendo o grupamento metil necessário para a conversão do ?desoxiuridilatomonofosfato

[DUMP] em ?desoxitimiditato monofosfato (DTMP) por ação da timidilatosintetase. Durante a transferência da unidade de 1 carbono, o FH; é oxidado

originando FHz, que deve ser reduzido pela di-hidrofolatn redutase (DHFR) para FH; [antes que possa atuar novamente). A ação da timidilatosintetase é

limitante na síntese de DNA. Observe que em todas as ações dos fotatos, a forma poliglutamatoé que e a mais ativa. DH FR, di-hidrofolato redutase;

DTMF, timidilatomonofosfato; DUMP. desoxiuridilatontonofosfato.

313

seção 3


6

Tanto a vitamina B.; como o ácido fólico são necessários

para a síntese de DNA. As deficiênciasafetam particularmente

a eritropoiese, usando anemia megaloblástica

macrocltioa.

Ácidofólico

0 Ocorre captaào ativa de ácido fólico pelas células e

redução a tetra-hidrofolato (FH.) pela di-hidrofolato

redutase; gutamatos extras são então adicionados.

0 0 poliglutamatoé um oofator (um transportador de

unidades de um carbono) na síntese de purinas e

pirimidinas (especialmente timidilato).

Vitamina B., (hidroxicobalamine)

0 A vitamina B., requer fator intrínseco (uma gliooproteina)

secretado por celulas parietais gástiicas para absorção

no íleo tenninal.

- É annazenada no fígado.

- Avitanina B., é necessária para:

- conversão

de metil-Ft-l.(temia inativa de FH4) na

forme ativa formiI-FH4, a qual, após a poliglutamação,

constitui-se em oofator na síntese de purinas e

pirimidinas(ver anteriormente).

do metilmalonil-COAem suociniI-CoA.

isomerização

-

o A sua detioienoia geralmente ocorre na anemia pernicioee,

que resulta da má absorção usada pela

ausênciade fator intrínseco do estomago. Causa doença

neurológica, bem como anemia.

o A vitamina B., e administrada por via parenteral para

tratamento da anemia pemiciosa.

equilíbriosão osfatores de crescimento henratopoiéticos,que direcionam

a divisão e ¡naturação da progêníe dessas células ao

longo das oito linhagens de desenvolvimento possíveis (Fig.

25.3). Estes fatores de crescimento são citocinas,glicoproteínas

altamente potentes que atuam em concentrações de 10'” a

10"” mol/l. Elas estão presentes no plasmaem concentrações

muito baixas em condições basais, mas, mediante um estímulo,

suas concentraçõespodem aumentardentro de algumas

horas em 1.000 vezes ou mais. A eritropoietinrz regula a linhagem

eritrocitária, e o sinal para sua produção é a perda de

sangue e/ou diminuição da tensão de oxigênio tecidual. Os

jirtores estimulantes de Lulõnias (CSFs, do inglês, Loiony sfimulatingjizdorç)regulam

as divisões núeloides da linhagemlencocitária,

e o principal ¡estímulo para sua produção é infecção

(ver também Cap. 6).

A eritropoietirta recombinante(epoetinaf e o @F de granulócitos

recombinante (filgrastim,lenogrmitim, pegñlgras-

Administração de vitamina B.,

Quando a *vitaminaB1¡ é usada terapeuticamente (como hidroxocobalamina),

sua administração é em geral feita por via

parenteral* porque, como explicado anteriormente, a deficiência

de *vitamina Bu em geral é resultado de má absorção. Os

pacientes com anemia perniciosa requerem tratamento por

toda a vida. A hidroxocobalanrinanão causa efeitos adversos.

FATORES na CRESCIMENTO

HEMATOPOIÉTICOS

A cada 60 segundos, um ser humano precisa produzir cerca

de 120 ntilhões de granulócitos e 150 ntilhões de eritrócitos,

bem como numerosas células mononucleares e plaquetas. As

células responsaveis por essa produtividade impressionante

derivam de um número relativamente pequeno

de celulastronco

plurípotentes autorrenováveis geradas durante a

etnbriogênese. A manutenção da hematopoiese requer, por

um lado, um equilíbrioentre a autorrenovação das célulastronco

e, por outro, a diferenciação nos diversos tipos de

células sanguineas. Os fatores envolvidos no controle deste

314

*Pelo menos em países anglo-saxônicos;na Franca, são oralmente

administradas altas doses de vitamina Bu pra alcançara absorção

suficiente para a eficácia terapêutica apesar da ausênciade fator

intrínseco. Qualquer metodo é uma melhora da "dieta do fígado”

de Minot 8: Murphy, em 1925, que exigia o consumo de enormes

quantidades de fígado crul.


FATORES esrmumnrres ne COLÕNIAS (csrs)

Os CSFs são citocinas que estimulam a formação de colônias

em maturaçãode leucócitos, observáveis emculturas de tecido.

Eles não só estimulam células progenitoras comprometidas

específicas a proliferar (Fig. 5.3), mas também promovem

diferenciação irreversível. As células precursores responsívas

possuem receptores de membrana para CSFs específicos e

podem expressar receptores para mais de um fator, permitindo

asám interações colaborativas entre fatores.

O CSP de granulócitos é produzido princípahneitte por

monócitos, fibroblastose células endoteliais, e controla primariamenteo

desenvolvimentodos neutrófilos,aumentandosua

proliferação e maturação, estimulando sua liberaçãodos poois

de armazenamento na medula óssea e incrementando sua

função. As formas recombinantes(ñlgrastim,que não é glicosilado,

e o lenograslim glicosilado)são usadas terapeuticamente.

O pegñlgrastim é um derivado do filgrastjmconjugado

com polietílenoglicol("peguilado"),que tem o efeito de

prolongar sua duração de ação.

A frombapoetina, originada em fígado e rins, estimula a

proliferação e maturação dos megacariúrzitospara formar as

plaquetas. A tombopoetina recombinante não é usada

clinicamente.

Administração e efeitos adversos

O fílgrastim e o lenograstim são administrados por vía subcutánea

ou por infusão intravenosa_ O pegfilgtastimé administrado

via subcutânea. Efeitos gastrintestinaís, febre, dor

óssea, mialgia e rush cutâneo são efeitos adversos reconhecidos;

efeitos menos frequentes incluem infiltraçõespulrnonanes

e aumentodo fígado ou do baço.

ANEMIA HEMOLÍTICA

A anemia associadacom aumentoda destruição de eritrócitos

pode decorrer de causas genéticas

25

seção 3

o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS

Os fatores esümutantes de colôniassão utilizadosem

centros especializados:

o Para reduzir a gravidadetduração da neutropenia induzida

por fámtaoos citotóxioos durante:

-

quimioterapia

intensiva com necessidade de resgate o

com medula óssea autóioga

transplante de nreduta óssea.

após

-

o Para ooleta de células pmganitoras.

0 Para expandir o número de células progenitoras coletadas

ex WW) antes de sua reinfusão.

o Para neutropenia persistente em infecção avançadapelo HIV.

o Na anemia aptástica.

como autoimunidade,infecções.ou reações adversas causadas

por fármacos.

7 A hemoglobinaadulta (hemoglobinaA) content duas cadeias

globinaot e duas B. A causa da anemia falciformeé uma mutação

no gene que codifica para a mdeia de globina B, resultando na

substituição de um único aminoácido- Quando desoxigenada, a

hemoglobinaanormal @hemoglobinaS) pode polimerizar-se,alterando

as propriedades físicas dos eritrócitos [que se deforrnam

assumindo uma forma de "foice", daí o nome) e danificando as

membranascelulares. Isso pode bloquear a rrúcrocirculatáo, causando

crises dolorosas, e a hemólise pode causar a redução da

disponibilidadede óxido nítrico (Cap.

316


crises dolorosas e menor necessidade de transfusão. Não

houve efeitos adversos graves, porém a segurança em longo

prazo é incerta (Characheet al., 1995).

Mecanismo de ação

A hidroxicarbamida inibe a síntese de DNA por inibição da

ribzmucleofídeo reduto-se e é específica para a fase S (Cap. 5).

Consequentemertte, é relativamente seletiva para as hemácias

em rápida divisão e reduz a produção dessas celulas contendo

hemoglobulinaS, ao mümo tempo que favorece a produção

de hemácias com alta concentração de hemoglobinaF (células

F em rápida divisão). O metabolismo da hidroxicarbantida

seu efeito bené-

gera óxido nítrico, que pode contribuir para

fico na doença falciforme. Parte do seu efeito benéfico na

redução das mise-s dolorosaspode estar relacionadoaos efeitos

anti-inflamatóriossecundários à sua ação citotóxica.

Administração e efeitos adversos

A hidroxicarbanúda é administrada oralmente uma vez ao

dia em uma dose diária mais baixa do que a utilizada para

o tratamento de doençasmalignas; doses reduzidas são utilizadas

em pacientes com função renal comprometida. A

contagem de elementos figurados do sangue e a hemoglobinaF

são monitoradas e a dose é ajustada apropriadamente.

Uma vez estabilizadas, o tratamento pode ser mantido

indefinidamente.

Os efeitos adversos mais comuns são ntielossupressão,

náuseas e rashes. Durante o tratamento de distúrbios mieloproliferativosocorreram

leuoemiassecundárias,porem não se

sabe se os eventos se relacionamcom o fármacoou são parte

integrante da história natural desses distúrbios. Estudos em

animais demonstraram teratogenicidade e potenciais efeitos

adversos sobre a espermatogerIese.


Geral

Fishbane, S., 2009. Erythropoiesis-stimulatingagent treatment with

full anemia oorrectiorr a new perspective. Kidncy Int. 75, 358-365.

Fishman, SM, Christian, P., West, KP., 2000. 'Ihe role of iritamins in

the prevention and control of anaemia. Public Health Nutr. 3,

125-150.

l-Ioelzer, D., 1997. Haemopoietic growth factors-not whether, but

when and where. N. Engl. I. Níed. 336, 1822-1824. (Comentárioeditorial

trzsfrutím)

Kurzroclç R., 2005. 'Iluombopoieticfactors in chronic bone utarmw

failure states: the platelet problem revisited- Clin. Cancer Rm. 11,

1361-1367. (Progresso lento]

Ferro e deficiência de feno

Andrews, NC., 1999. Disorders of iron metabolism. N. Engl. I. Med.

341, 1986-1995.

Provan, D., Weatherall,D., 211]). Red cells, H: aoquired anaemiasand

ssçÀo 3

FÁRMACOS QUE AFETAM (DS GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

Fármacos anti-inflamatóriose

imunossupressores

consnncmçóss GERAIS

Este capitulo trata dos fármacosusados no tratamento

de distúrbios inflamatóriose imunolágicos. Ainda que

geralmenteassociada a doençascomo a artrite reumatoide,

tornou-se claro que a inflamaçãoforma um componente

significativo de muitas, se não a maioria, das

doenças encontradas na clínica e, consequentemente,

os anti-inflamatóriossáo extensamente empregados

em virtualmente todos os ramos da medicina.

Os principais fám1aoos usados para tratar a inflamação

podem (de maneira um pouco arbitrária] ser

divididos em três grupos principais:

o Fármacos que inibem a enzima ciclo-oxigenase

o

c

- os anti-inflamatóriosnáo esteroidais (AINEs) e

os coxibes.

Fármacos antirreumáticos- os antirreumáticos

modificadores da doença [ARMDsL incluindo

alguns imunossupressores.

Os novos fármacos anticitocinas e outros agentes

biológicos.

Descrevemos primeiramente os efeitos terapêuticos,

mecanismos de ação e efeitos indesejáveis comuns a

todos os AINEs e estudamos, com um pouco mais de

detalhe, a aspirina, o paracetamole os fármacosseletivos

para a cicIo-oxigenase (COX)-2. Os fármacos

antirreumáticos compreendem um grupo heterogêneo,

muitos cuio mecanismo de ação é desconhecido. Estes

incluem fánnacosimunossupressores que também são

utilizados para prevenir a reieiçáo de transplantes de

órgãos. Os glicocorticoides são descritos no Capitulo

32, mas sáo discutidos brevemente neste capitulo.

Fazemos considerações sobre os agentes biológicosde

últimageração que estão revolucionandoo tratamento

em muitos casos de doença grave. Por fim, consideramos

os fármacos que não se encaixam facilmente

nessas categorias: aqueles usados no tratamento da

gota e os antagonistas dos receptores H¡ da histamina,

usados em afecções alérgicas agudas.

edema em artropatia crônica, como ocorre na osteoartrite e

na artrite reumatoide, assim como em afecções irltlamatórias

mais agudas, como fraturas, entorses, traumas esportivos e

outras lesões de partes moles. Eles são também úteis no

tratamento de dores pós-operatórias,Odontológicase menstruais,

e para o alívio de oefaleias e enxaqueca- Vários AlNEs

estão à disposiçãopara vendalivre e são amplamenteusados

para outros tipos de dores menores. Há muitas formulaçõü

diferentes disponiveis de AINEs, incluindo comprimidos,

injeções e géis. Praticamentetodos esses fármacos,em especial

os AlNEs "clássicos",podem causar efeitos indesejáveis

significativos, especialmente em idosos. Agentes mais modernos

tem menos ações adversas.

Ainda que haja diferençasentre AlNEs individuais, sua

ação farmacológicaprimária está relacionadacom sua habilidade

compartilhadade

INIBIDORES DA CICLO-OXIGENASE

Este grupo compreendeos AINEs' "tradicionais" (no sentido

histórico), assim como os novos coxibes que são mais seletivos

para a COX-Z (ver adiante). Estes fármacos algumas

vezes chamados_fiímmtvs semelhantes à aspirina,ou analgésicos

aniipiréticos, estão entre os mais largamente usados de todos

os agentes. Atualmente há mais de 50 AINEs diferentes no

mercado mundial; alguns exemplos atuais estão relacionados

na Tabela26.1 e algumasestruturas estão na Figura 26.1.

Esses fármacos proporcionam alívio sintomático de dor e

318

lñqui, utilizamoso termo AlNEs para incluir os coxibcs, porém

isso não é uma convenção sempre segunda na literatura_

FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS E

IMUNOSSUPRESSORES

26

Fármaco

Tipo

Indicações

seletividade pra a

lsoforrna de 00)(

Aoeclofenaoo

Aoemetacína

Acido mefenámioo

Addo liaprolênioo

Aspirina

Azapropazona

Celecoxíbe

Cetoprofeno

Cetorolaoo

Dexibuprofem

Dexoetopmfeno

Didofenooo

Etodolaoo

Etoriooxibe

Fernbufeno

Fenoprofeno

Flurbiprofeno

lbuprofeno

lndometaoina

Meloxim

Naburnetona

Naproxeno

Pereooxibe

Pioxioem

Suindaoo

Tenoxim

Fenilaoetato

Ester indólioo

Fenamato

Prppionato

Fenamato

Salicileto

Coxire

Propionain

Pirrolizina

Prppionato

Propionato

Fenilaoeiato

Piranotrarboxiaio

Coxihe

Prppionaio

Propionaio

Propionato

Propionato

Indoi

Oxicena

Haftilalnona

Propionaio

Coxibe

Oxicena

lndeno

Oxicona

AR, OA, EA

DR, OA, ME, PO

AR, OA, P0, D

AR. OA. ME

CBE

DR, EA, G

AR, OA, EA, C&E

AR, OA, G, ME, P0

P0

OA, ME, D, C&E

PO, D, C&E

AR, OA, G, ME, PO

AR, OA

AR, OA, G

AR, OA, ME

AR, OA, ME, PO

AR, OA, ME, PO, D, C&E

AR. OA, ME, PO, D, C&E

AR. OA. G, ME, P0, D

AR. OAEA

AR, OA

AR, OA, G, ME, P0, D

PO

AR, OA, G, ME, P0

AR, OA, G, ME

AR, OA, ME

Fracamenteseletiva para COX-l

Moderadamente seletivo para COX-2

Altamente seletivo pela COX-1

Fraoemente seletivo para COX-2

Altamente seletivo para COX-Z

Não seletivo

Altamente seletivo para COX-1

Fracamenteseletivo para COX-1

Fracamenteseletiva para COX-1

Fracamenteseletivo para COX-i

Fraoemente seletivo para COX-Z

Fraoamente seletivo para COX-Z

Ester da indometacina

Atividade moderada

Prircipal uso isoladamente é

cardiovascular

Componente de mLitas preparações SPM

Usada quando outros fánnaoosfalharam

Efeitos geslrinteslinais @aves

Menos efeitos gaslrintesiinais

Adequado para doença leve

Enaniiômeroativo do ibmrofeno

Isômero do oetoprofeno

Potencia moderada

Possivelmente menos eleitos

gastrintestinais

Pró-fármacoativado no ligado

Adequado para crianças

Adequada para doença moderada a

intensa

Possivelmente menos efeitos

gastrintestinais

Pró-fármacoativado no fígado

Pró-fánnaoo ativado no ligado

Pró-fánnaoo

AR, artrite raumaloido; CME, oofalaia a enxaqueca; D, dismanorrria; DR, doença raumálirar;EA, sspondia anquiosarto; G, gola aguda; ME lesões musurioosquslálicas

a dor, CIA, osiaoarlrito; PO, dor pós-oprimido; SPM, sem presunção maria

(Dados do Brilidi Medical Formula); and lhhmarT D, linha" .I A 2004 FASE .l 1B: 790-604.)

podem vir a ocorrer. Tambémexiste uma preocupação sobre

os efeitos cardiovasculares de todos os AINEs quando esses

são utilizadospor longos períodos (Ver adiante). Algumas

observações sobre a seletividade relatitra de alguns AINEs

atualmente disponíveis e coxibes são dadas na Tabela 26.1.

Y Conquanto de modo geral as ações farmacológicas dos

AlNEs sejam similares (embora haja diferençasacentuadas de

toxicidade e de grau de tolerância do paciente),há exceções. A

aspirina tem outras ações farmacolúgicas qualitativamente

diferentes (Ver adiante), e o paracetamol é uma interessante

exceção ao "estereótipo" geral dos AINEs. Apesar de excelente

analgésico e antipirético, sua atividade anti-inflamatóriaé dis-

Creta e parece estar restrita a alguns casos especiais

26


C02H

G02H

o

oz;

OH

XC

Hac CH3

_

CH3 CH3

Aspirina Ácidosallcíllco lbuprofeno

(Ácidoacetilsalicilico)

COZH

C/ O @í

CH2CO2H

H3

CHQ

3

N

I

x

NH

CHCOQH

C = 0

CH

c¡ /

CH30 \

I

c¡

Naproxeno lndometaclna Dlclofenaco

NHCOCHS

OH

G02H 3 H

N

F30 /

CHS

/

CH

NK" R”

PBFBOBÍBMO¡ Ácidomefenâmico Celecoxlbe

f

|

SOZN H2

CH3

_'

Fly. 26.1

Característicasestruturais significativasde alguns anti-inflamatóriosnão estercidais (AlNEs) e coxibes.A

aspirina contém um grupamento aoelil que é responsável pela inativação da enzima 00X. O ácido salicllioo é o produto ñnal quando a aspirina é

desaoetilada. Eslranhamente apresenta atividade anti-inflamatóriaprópria_ O paraoetamol é um agente analgésico de uso comum, também de estrutura

simples. Os AlNEs mais 'dássicos' são ácidos rboxilioos. Os ooxibes (o exemplo aqui mostrado é o oeleooxibe),entretanto, geralmente contêm

grupamentios sulfonarnida ou sulfona, que são importantes na seletividade da molécula, pois impedem o acesso ao canal hidrofóbioo da enzima COX-1

(Fig. 25.2).

Esses fármacos tem três efeitos terapêuticos principais,

fundamentados na supressão da síntese de prestanoides

em células inflamatóriaspor inibiçãoda isofonna

ciclo-oxigenase(COX)-2 da COX do ácido araquidônioo.

São os seguintes:

o Efeito

320


IMUNOSSUPRESSORES

COX-t

COX-2

lllll llllllllllllülllil llllllll

ambrana intraoalutar

O

26


Em primeiro lugar, na periferia, os AINEs reduzem a

produção de prostaglandinasque sensibilizamos nociceptores

para mediadores da inflamação como a bradicinina

(Caps. 17 e 41), e são, portanto, eficazes em artrite, bursite,

dores de origem muscular e vascular, odontalg-ia,dismenorreia,

a dor do pos-parto e a dor por metástases ósseas. Todas

as afecções estão associadas a aumento da sintae local de

prostaglandinascomo resultado de indução da COX-Z. Isoladamente

ou em combinação com opioides, diminuem a

dor do pós-operatórioe, em alguns casos, podem reduzir a

necessidade de opioides em até um terço. Sua capacidade

de aliviar a cefaleia pode estar relacionada à redução do

efeito vasodilatador das prostaglandinas sobre a vasculatura

cerebral.

Além desses efeitos periféricos, há uma segunda ação

central, possivelmente na medula espinal, menos hein caracterizada.As

lesões inflamatóriasaumentama atividadeCOX-Z

e a liberação de prostaglandinasna medula, causandofacilitação

da transmissão nas fibras de dor aferentes para interneurônios

no corno posterior.

EFEITOS ADVERSOS

De maneira geral, a carga de efeitos colaterais indesejáveis e

alta, provavelmente pelo fato de os AlNEs serem usados

exhensamente na população idosa, mais vulnerável, e frequentemente

por períodos de tempo prolongados. Quando

são usados em doenças articulares (que geralmente necessitam

de doses razoavelmente elevadas e uso contínuo e

prolongado),há alta incidência de efeitos colaterais -

particularmenteno

trato gastrintestinal,mas também no fígado,

rim, baço, sangue

e medula óssea.

Como as prostaglandinasestão envolvidas em citoproteção

gástrica, agregação plaquetária, autorregulação vascular

renal e indução de trabalho de parto, entre outros

efeitos, pode-se esperar que todos os AlÍNEs compartilhem

um perfil semelhante de efeitos colaterais dependentes de

seus mecanismosde ação. Contudo, pode haver outros efeitos

indesejáveis adicionais, próprios de membros individuais

do grupo. Os fármacos seletivos para COX-Z apresentam

menor (porem não desprezível) toxicidade gastrintesünal

(ver adiante).

Distúrbios gastrintestinois

Eventos gastrintestinais adversos são os efeitos indesejáveis

mais comuns dos AlNEs, e admite-se que resultem principalmente

da inibição da COX-íl gástrica, que e responsável

pela síntese das prostaglandinasque normalmenteinibema

secreção de ácido e protegem a mucosa (Fig. 29.2).

Tais eventos, via de regra, compreendem desconforto

gástrico, dispepsia, diarreia (mas algumas vezes constipação),

náuseas e võnútos e, em alguns casos, hemorragia e

ulceração gástricas. Estima-se que 34%-46% dos usuários de

AlNEs venham a ser acometidos de algum comprometimento

gastrintestinal que, mesmo eventualmente assintemático,

representa um risco de hemorragia grave e/ou

perfuração (Fries, 1983). Relata-se que os efeitos gastrintestinais

graves (perfurações, úlcerasou sangramento) resultam

em mais de 100.000 hospitalizações por ano nos Estados

Unidos. Cerca de 15% desses pacientmmorrem dessa doença

iatrogênica(Fries,1998).Ocorre lesão quer os fármacos sejam

dados por via oral ou sistêmica. No entanto, em alguns casos

(sendo a aspirina um bom exemplo), a agressão local da

mucosa gástrica causada diretamente pelo próprio fármaco

pode piorar a lesão. A Figura 26.3 apresenta os riscos relativos

de lesão gastrintestinal com alguns AlNEs comuns. A

administração oral de análogos de prostaglandina,como o

misoprostol (Cap. 29), pode

322


IMUNOSSUPRESSORES

fluxo sanguíneo renal, especificamente na vasodilatação

compensatóriamediada por PGE¡ que ocorre em resposta à

ação da norepinefrina(noradrenalina) ou da angiotensina lI

(Cap. 23). O risco e maior em recem-nascidos e idosos, assim

como em pacientü com doenças cardíacas, hepáticas ou

renais ou com redução do volume de sangue circulante.

O consumo crônico de AlNEs, especialmente o "abuso"

de AINÉs, pode causar nefropatin analgésico, caracterizada

por nefrite crônica e necrose papilarrenal (Cap. 28). A frenacetina,já

retirada do mercado, foi o principal vilão;o paracetamol,

um de seus principais metabólitos, é muito menos

tóxico. O uso regular de doses prescritas de AlNÉs e menos

prejudicial para o rim do que o consumo intenso e prolongado

de analgésicos de venda livre no contexto social.

Efeitos adversos cardiovasculares

Mesmo tendo sido aceito que os AINEs poderiam contrapor-se

aos efeitos de alguns fármacos anti-hipertensivos,

uma nova preocupação atualmente refere-se ao potencial

desses fármacos,quando administrados isoladamente, para

causar elevação da pressão arterial e, portanto, predispor a

eventos cardiovasculares adversos como AVC e infarto do

miocárdio.

Y As primeiras observações

26


O

Os AINEs são amplamente utilizados,porém usam graves

efeitos adversos importantes (especialmente gastrintestinais,

renais, pulmonares e vasculares relacionadoscom suas

principais ações farrnacológicas,assim como efeitos idiossincrátioos).

De especial I'isco são os pacientes idosos e aqueles

com distúrbios preexistentes. Os principais usos são:

- Antitmmbóobo: p. ex., aspirina (Cap. 24) para pacientes

com alto risco de trombose arterial (p. ex., após infarto do

miocárdio). (Outros AINEs, que causam inibição menos

profunda da síntese de tromboxano plaquetário do que a

aspirina, aumentamo risco de trombose e se possivel

devem ser evitados em individuos de alto risco).

- Aanalgesia (p. ex., oefaleia, disrnenorreia, lombalgia.

metástases ósseas, dor pós-operatória):

-

uso por curto prazo: aspirina, paracetamolou ibuprofeno

- dor cronica: fánnaoos mais potentes e com duração de

ação mais prolongada (p. ex., naproxeno, piroxioam),

geralmente combinadoscom um opioide de baixa

potencia (p. ex., codeina, Cap. 41)

-

para

reduzir a necessidade de narooanalgésicos(p.

ex.. oetorolaco no pós-operatório).

o Anti-inflamatório:p. er., ibuprofeno, napmxeno para alivio

sintomático na artrite reumatoide, gota e distúrbios de

partes rrtoles.

- Antipirático: paracetamol.

dias). Iá que uma proporção das plaquetasé substituída diariamente

da medula óssea, sua inibição gradualmente diminui,

mas uma pequena dose diária (p. ex., 75 mg) é tudo o que é

necessário para suprimir a função plaquetária em níveis benéficos

para o paciente de risco para infarto do miocárdio ou

outros problemas cardiovasculares (Cap. 24). A visão de que

até mesmo os pacientessem risco se beneficiariamna utilização

profilática do fármaco (uma prevenção primária) foi recémdesafiada

por metanálises (Baigent et ai., 2039) sugerindo que o

risco de sangramento gastrintestinal na população normal

supera a ação protetora_ Se isso é ou não verdade, o uso da

aspirina para prevenir recorrencias (prevenção secundária)

parece indiscutível.

A aspirina está também sob investigação para utilizaçãoem

outras condições. Estas incluem:

câncer colorretxzl: a aspirina (e inibidores de COX-Z) pode

reduzir alguns tipos de câncer colorretal

doença de Alzheimer: a proposição da utilidade da

aspirina foi sugerida com base em evidências

epidemiológicas,porém até o momento os ensaios

clínicos foram desapontadores (Cap. 39)

diarreia induzida por radiação.

Aspectos farmucocinéticos

Como ácido fraco,a aspirinafica pmtonadano ambienteácido

do estômago, facilitandoassim sua passagem pela mucosa.

Contudo, a maior parte da absorção ocorre no íleo, em razão

da extensa área de superfície das rrticrovilosidades.

7 A aspirina é rapidamente hidrolisada (provavelmente em 30

324


IMUNOSSUPRESSORES

pensada por mecanismos renais envolvendoaumentoda eliminação

de bicarbonato_Doses maiores podem causar depressão

do centro respiratório, o que culmina em retenção de dióxido

de carbono e, dessa forma, em aumentodo dióxido de carbono

no plasma. Como isto é superposto a uma redução do bicarbonato

plasmático,ocorrerá acidoserespiratórianão compensada_

O quadro pode ser complicado por uma acidose metabólica,

que resulta do acúmulo de metabólitos dos ácidos pirúvico,

lático e acetoacético(consequênciaindireta da interferênciacom

o metabolismo dos carboidratos)- Também é provável a ocorrência

de hiperpirexia provocada pelo aumento da taxa metabólica,

podendo sobrevir desidratação após vómitos repetidos.

No SNC, a estimulação

szçño 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM às GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

mento de úlceras preeadstmtes, de modo que a inibição

retardaria a recuperação de lesões mais antigas.

Celecoxibe e eloricoxibe

O celecoxibe e o etoricoxibetem autorizaçãopara venda no

Reino Unido para alívio sintomático no tratamento de osteoartrite

e

artrite reumatoide e algumas outras condições.

Ambos são administrados por via oral e têm perfis farmacocinetioos

semelhantes, sendo bem absorvidos com concentrações

plasmáticas máximas atingidas em 1-3 horas. São

extensamente (mais de 99%) metabolízados no fígado, e a

ligação a protemas plasmáticas é alta (mais de 90%).

Os efeitos adversos comuns podem incluir cefaleia, tonturas,

rashes cutâneos e edema periférico causadopor retenção

hídrica. Deve~se pensar na possibilidade de eve-ntos

cardiovascularesadversos antes da administração. Em razão

do papel potencial da COX-Z no fechamento de úlceras,

pacientes com doença preexistente devem evitar os fármacos,

se possível.

Porecoxibe

O parecoxibeé um pró-fármacodo valdecoxibe.Este último

foi retirado do mercado, mas o parecoxibefoi liberadopara

o uso no tratamento de curto prazo de dor pós-operatória.É

empregado por via parenteral, intravenosaou intramuscular

e é rapidamente quase todo convertido (mais de 95%) em

valdecoxibe ativo por hidrólise enzimática no fígado. Os

níveis sanguíneos máximos são atingidos em aproximadamente

30-60 minutos, dependendo da via de administração.

A ligação a proteínas plasmáticasé alta. O metabólito ativo,

o valdecoxibe,é convertido no fígado em vários metabólitos

inativos e tem uma meia-vida no plasma de aproximadamente

8 horas.

Têm sido relatadas reações cutâneas,algumas das quais

graves., com o metabólito ativo valdecoxibe, e os pacientes

devem ser monitoradoscuidadosamente.O fármacotambém

deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento

da função renal, tendo sido relatada insuficiência

renal ligada a este fármaco. Tambempode ocorrer anemia

pós-operatória.

FÁRMACOS ANTIIIREUMÁTICOS

A doençaartrítica é uma das afecções mflamatóriascrônicas

mais comuns nos países desenvolvidos, e a artrite reumatoide

é uma causacomum de incapacidade.Um em cada três

pacientes com artrite reumatoide tem a probabilidade de

Imunossuprassores;

Gllcooortlcoldes

à

lnfluxode células

inflamatórias

a quimiocinas

inflamatórias

2/

326

Fig. 26.4 Diagrama esquemático

das células e mediadores emtolvidos

na patogênese da lesão articular

raumatoide,indicando os sitios de

ação dos fármacosantirreumátioos.

ARMD, antirreumálioomodiñcador da doença.

Para detalhes sobre agentes anti-receptores de

TNF, IL-1 e lL-2, ver Tabela 26.3.

ARMDS:

Sulfassalauna,panlcllamlna,

compostos de ouro, cloroqulna

Mecanismo da

ação: não está

esclarecido


IMUNOSSUPRESSORES

11po

Fármaco

Complexos de ouro

Antirnalárioos

Aurotiomalatode sódio

Auramñna

Cloroqrina

sulfato de hidaxioioroquina

Moderado

Moderado

Utiizada quando outras terapias falham

Também é útil para algumas doençascutâneas

lmunornoduladores

AINE

Metotrexato

Azatioprina

Cidosporina

Cidofosfamida

Lellunomida

Suifassalazina

Moderado a grave

Grave

Grave

Moderado a grave

Um fármacode "primeira escolha'

Tambemutilizadopara tratamento da doença de

Crohn. psoriase e oânoer

Utlizada quando outras terapias falham

Tambemutilizadpara evitar rejeição de transplantes


Também utilizada no tratamento de algunas doenças

cutânease para evitar rejeição de transplantes


Também utilizada no tratamento de artrite psoriátioa

Um fármacode "primeira escolha'

Também utilizada no tratamento de ooiite uloerativa

Metabólito da

penicilina

Penicilarnina

Grave

AINE, iúmaooanti-inihrrutório não asteroidal; AR. :tri: rveumatoide; ARJ, artrite raumaloidejuvenil; [M, dermatite :tópica: LES, Iúpus edtumtneo sistãrricoç PS, psoríase; AP,

artrite peoriática

(Dadoeobtidosde díerenhetunles, iursiuedn BriistrNaüoneiFormkm

ficar gravemente incapacitado.As alterações articulares, que

são proxravelmente causadas por uma reação autoimune,

envolvem inflamação, proliferação da sinóvia e erosão da

cartilagem e do osso. As citocinas inflamatóriasprimárias,

IL-l e TNF-o., têm papel importante na patogênese (Cap. 17).

A patogênese da artrite reumatoide e a ação dos fármacos

terapêuticos emontram-se resumidos na Figura 26.4.

Os fármacos mais frequentemente usados na terapia

inicial são os "antirreumáticos modificadores da doença"

(ARMDs) e os AlNEs. Diferentemente dos AINEs, que

reduzem os smtomas mas não a progressão da doença, o

primeirogrupo pode suspender ou reverter a própria doença

subjacente. Embora tais alegações possam ser otimistas, não

obstante estes fármacos são úteis no tratamento de certos

grupos de pacientes, e Rau (2005) argumenta a favor de sua

utilizaçãocontínua, apesar de estarem a disposição os agentes

anticitocinas mais novos. Alguns imunossupressores (p. ex.,

azatioprina, ciclosporina) também são usados, assim como

os glicocorticoides (discutidos nos Caps. 3 e 32).

FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS

MODIFICADORES DA DOENÇA

O termo "ARMD" é um conceito elástico que pode ser estendido

para abarcar um grupo heterogêneo de agentes com

:estruturas químicas não relacionadase diferentes mecanismos

de ação. Estão incluídos nesta categoria metotrexato,

sulfassalazina, compostos de ouro, penicilamina e cloroquina

e outros antimaláricos(Tabela26.2) e vários fármacos

imunossupressores.

Y A ação anlirreumática da maioria destes agentes foi descoberta,

em geral, através de uma mistura de acaso com intuição

clínica- Quando os fármacosforam introduzidos, nada se sabia

sobre seu mecanismo de ação, e décadas de experimentos in

vitro resultaram em geral mais em perplexidade do que em

conhecimento. Os ARlvIDs geralmente melhoram os sintomas e

podem reduzir a atividade da doença na artrite reumatoide,

conforme deduzido pela redução do número de articulações

com edema e dor, pela pontuação de dor, pela pontuação de

incapacidade, pela imagem radiográfica e pela concentração

sanguínea de proteínas de fase aguda e de fator reumatoide

(um anticorpo do tipo imunoglobulina [Ig] M contra a IgG do

hospedeiro).

Os ARMDs costumam ser denominados_fâírmscos de segunda

linha, com a implicação de que se recorre a eles somente

quando outras terapias


328

também é usada para doença inflamatóriaintestinal crônica

(Cap. 29). Pode atuar removendo metabólitos tóxicos do

oxigênio produzidos por neutrófilos. O fármaco e um complexo

de sulfonamida (sulfapiridina)e salicilato.É separada

em suas partes componentes por bactérias no cólon, sendo

o ácido S-aminossalicílico o suposto radical que faz a

remoção dos metabólitos tóxicos. É mal absorvida após a

administração oral. Os efeitos adversos comuns incluem distúrbios

gastrintestinais, mal-ater e oefaleia. Podem ocorrer

reações cutâneas e leucopenia, mas são reversíveis com a

suspensão do fármaco.A absorção de ácido fólico algumas

vezes é comprometida; isto pode ser contraposto fornecendo-se

suplementos de ácido fólico.Tambemfoi relatada uma

diminuição reversível da contagem de espermatozóides. A

exemplo de outras sulfonamidas, podem ocorrer depressão

da medula óssea e reações de tipo anafilático em alguns

pacientes. Pode ser necessária a monitoração hematológica.

PENICILAMINA

A penicilamina e a dimeiilcisteína; é uma das substâncias

produzidas por hidrólise da penicilina e aparece na urina

depois do tratamento com esse fármaco. O isomero D é

usado na terapia da doença reumática- Cerca de 75% dos

pacientescom artrite reumatóiderespondem ã penicilamina;

nestes, os efeitos terapêuticos são observados em questão de

semanas, mas não alcançam um platô por vários meses.

Admito-seque a penicilaminamodifique a doençareumátíca

em parte por diminuir a resposta imunológica, a geração de

IL-1efou, em parte, por um efeito sobrea síntese de colágeno,

impedindo a maturação do colágeno recem-sintetizado. No

entanto, o mecanismo de ação exato ainda é motivo de discussão.

O fármaco tem um grupo tiol altamente reativo e

também tem a propriedade de quelar metais, que e aproveitada

no tratamento da doença de Hlilson (deposição patológica

de cobre, causando neurodegeneração) ou na intoxicação

por metais pesados.

A penicilamina é administrada por via oral, e somente

metade da dose administrada é absorvida. Alcançaconcentrações

plasmáticasmáximas em 1-2 horas e é eliminada na

urina. A dose inicial e baixa e é aumentadaapenas gradualmente,

de modo a minimizar os efeitos irtdesejáireis.

Ocorrem efeitos adversos em cerca de 40% dos pacientes

tratados, podendo determinar a suspensão do tratamento.

Rashes e estomatites são os efeitos indesejáveis mais comuns

e podem desaparecer se a dosagem for reduzida. Observam-se

anorexia, febre, náuseas e vômitos, além de distúrbios

da gustação (os últimos relacionados a quelação de

zinco), que costumam desaparecer com a continuação do

tratamento. Ocorre proteinúria em 20% dos pacientes e deve

ser monitorada. O monitoramento hematológico também é

necessário no início do tratamento- Em caso de trombocitopenia,

pode ser necessário reduzir a dose. Leucopenia ou

anemia falciforme são contraindicações absolutas, assim

como as várias condiçõesautoimunes(p. ex., tireoidite, miastenia

grave) que algumasvezes se manifestam-Como a penicilaminaé

um quelante de metais, não deverá ser empregada

concomitantementecom compostos de ouro.

COMPOSTOS DE OURO

O ouro é administrado sob a forma de complexos orgânicos;

o aurotiomalatode sódio e a auranofinasão as duas preparações

mais comuns. O efeito dos compostos de ouro se

desenvolve lentamente, ocorrendo ação máxima após 3-4

meses. A dor e o edema articular diminuem, assim como a

progressão das lesões ósseas e articulares. Apesar de o mecanismo

de ação não estar esclarecido, a auranofina,mas não

o aurotiomalato,inibe a indução de IL-1 e TNF-a.

O aurotiomalato de sódio é administrado por injeção

miramuscular profunda,- a auranofina é dada por via oral.

Os compostos gradualmente se concentram nos tecidos, não

somente nas células sinoviais nas articulações, mas também

em células hepáticas, túbulos renais, no córtex da suprarrenal

e em macrófagos por todo o organismo. Os complexos

de ouro permanecem nos tecidos por algum tempo depois

de suspenso o tratamento. A eliminação é principalmente

renal, mas uma parte é eliminada no trato gastrintestzinal.A

meia-vida inicial é de 7 dias, mas aumenta no decorrer do

tratamento, de modo que o fármaco geralmente é administrado,

de forma inicial, em mtervalos semanais e a seguir

mensais.

Os efeitos indesejáveis com o aurotiomalatosão observados

em cerca de um terço dos pacientes tratados, havendo

efeitos tóxicos sérios em cerca de um paciente a cada 10.

Os efeitos indesejáveis com a auranofina são menos frequentes

e menos graves. Os efeitos indmejáveis importantes

incluem rashes cutâneos (que podem ser intensos), úlceras

bucais, sintomas de rmfriadoinespecificos,proteinúria,trombocitopenia

e discrasias sanguineas. Podem ocorrer encefalopatia,

neuropatia periférica e hepatite. Se a terapia for suspensa

ao aparecerem os primeiros sintomas, a incidência de

efeitos tóxicos graves é relativamente baixa.

FÁRMACOS ANTIMALÂRICOS

A hidroxicloroquina e a cloroquina são fármacos4-an1inoquinolínicos

usados, principalmente, na prevenção e tratamento

de malária (Cap. 53), mas também são usados como

ARMDs. A cloroquina geralmente fica reservada para casos

em que

outros tratamentos tenham falhado. Também são

usadaspara trataroutra doençaautoimune,o lúpuseñtematosa

sistêmico, mas são contraindicadas nos pacientes com artropafia

psoriáfica, uma vez que pioram as lesões de pele. O

componente relacionado, mepacrina, também e eventualmente

usado no lúpus discoide. Os efeitos antirreumáticos

não aparecem antes de 1 mês ou mais após o inicio do tratamento,

e somente metade dos pacientes tratados responde

ao fármaco.Os aspectos farmacocinéticose os efeitos indesejáveis

da cloroquina são abordados no Capítulo 53; a vigilância

da toxicidade ocular é particularmenteimportante.

FÁRMACOS IMUNOSSUPRESSORES

T Os imunossupressores são usados na terapia de doenças

autoimunes e com o objetivo de prevenir ef ou bater rejeição

de transplantes. Como comprometem as respostas imunológioss,

trazem o risco de uma diminuição da resposta a infecções

e podem facilitara emergência de linhagens celulares malignas.

No mtanto, a relação entre estes efeitos adversos e a potência

para prevenir rejeição de enxertos varia com os diferente-s fármacos.

O uso clínico dos imunossupressores está resumido no

quadro clinico.

A maioria desses fármacos atua durante a fase de indução

da resposta imunológica (Cap. 6), reduzindo a proliferação

de linfócitos, emboraoutros também inibam aspectos da fase

efetora. Podem ser caracterizados, grosso modo, como:

o fármacos que inibem a produção ou a ação da IL-2 (p.

ex., ciclosporina, tacrolimo)

o fármacos que inibem a expressão de genes de citocinas

(p. ex., os corticosteróides)

o fármacos que inibem a síntese de purinas ou pirimidinas

(p. ex., azatioprina,micofenolato de mofelila).

CICLOSPORINA

A ciclosporina é um composto de ocorrência natural e foi

encontradoprimeiramenteem fungos. É um peptTdeocíclico

de 11 resíduos de aminoácidos (incluindoalguns não enconirados

em animais) com potente atividade imunossupressora,

mas sem efeito sobre a reação inflamatóriaaguda em

si. Sua atividade incomum que, diferentemente dos imunossupressores

mais antigos, não envolve citotoxicidade, foi

descoberta em 1972 e foi crucial para o desenvolvimentoda

cirurgia de transplantes (para uma revisão detalhada, ver

Borel et nl., 1996). O fármaco tem numerosas ações sobre


IMUNOSSUPRESSORES

A principal ação é um efeito irtibitóriorelativamenteseletivo

sobre a transcrição do gene da IL-2, embora também tenha

sido relatado um efeito semelhante sobre a interferona-qr

(IFN-qr) e a IL-S. Normalmente, a interação do antígeno com

um receptor de linfócitos T helper (Th) resulta em aumento

de Ca” intracelular(Caps. 2 e 6), o que, por sua vez, üiímula

uma fosfatase, a colcineurinn. Isto ativa vários fatores de

transcrição que iniciam a transcrição de IL-Z. A ciclosporina

liga-se ã ciclqcílina, um membro proteíco citosólico das imunofilinas

(grupo de proteínas que atua como receptores

íntracelularespara tais fármacos).O complexo fármaco-imu-

c redução da indução e da proliferação cional de linfócitos T

redução da fruição de linfócitos T efetores responsáveis

por respostas mediadas por células (p. ex., diminuição

da hipersensibilidadetardia)

certa redução das respostas de linfócitos B dependentes

nofilina liga-se à caicineurina (uma fosfatase que

6

ou intravenosa; um efeito adverso comum é a

azatloprlna,

- através de seu metabólito ativo

mercaptopurina

- mlcofenolato de rnofetlla, através da inibiçãoda

síntese de novo de purinas.

receptores para IL-2

Os fármacos imunossupressores são utilizados por

especialistas, geralmente em combinação com glioooorticoides

eiou fármacos citotóxioos:

o Para retardar o progresso de doença reumática e outros

tipos de artrite incluindo artrite psoriática. espondilite

anquilosante, artrite juvenil:fármacosantirreumátioos

modifidores da doença (ARMDs), p. ex., nretiotrexato,

Iellunomlda, clclosporina; os moduladores de citocinas (p.

ex., adallmumabe,stansrceplae, Inflbdmabe)são utilidos

quando a resposta ao rnetotrexato ou a outro ARMD tenha

sido inadequada.

o Para suprimir a rejeição de órgãos transplantados, p. ex.,

clcloeporlna, tacrolimo, slrollmo.

o Para suprimir a doença enxerto-versus-hospedeiro após

transplante de medula óssea, p. ex., clclosporlna.

o Em condiçoes autoimunesincluindo a púrpura

trombocitopãni idiopática, algumas formas de anemia

hemolíti e de glomerulonefrite e miasten grave.

0 Em so de doença inflamatóriaintestinal grave (p. ex.,

clclosporlna na oolite ulcerativa, lntlbdmabena doença de

Crohn).

o Em so de doença cutânea grave (p. ex., plmecrollmo,

tacrolimo para eczema atópioo não controlado por

glioocortiooides tópicos; etaneroepte, lnlllxlmabepara

psoríase em placas muito grave não responsiva ao

mstotraxato ou à ciclosporina).

0 A proliferação cional dos linfócitos T helper pode diminuir

através da inibiçãoda uanscrição da interleucina (lL)-2; a

clclosporlna, o tacrolimo e os glioooorlicoidesatuam

deste modo.

o A dclosporina e o tacrolimo ligam-se a proteinas dtosólis

(imunolilinas)e produzem seus efeitos sobre a transcrição

gênica através da inibição da ralcineurinaou ativando

proteinas quinases.

o A dclosporina e o tacrolimo são administrados por via oral

nefrotoxicidade.

0 Para glioooorlicoides,ver quadro separado.

0 A síntese de DNA e inibida por'.

o Eventos de transchgâo de sinais dos lirrlrbcitosT são

bloqueados por baslllxlmdaee dacllzrlndie,que são

anticorpos monoclonais contra a cadeia a do receptor de IL-2.

varios tipos de celulas; em geral, as ações de relevânciapara

a imunossupressão são:

o diminuição da proliferação cional de linfócitos T,

primariamentepor inibiçãoda síntese de IL-2 e

possivelmente também por diminuição da expressão dos

o

c

citotóxicos a partir de linfócitos T precursores CDS*

de linfócitos T.

atua de

forma oposta às muitas proteínas quinases envolvidas em

transdução de sinais, ver Cap. 3) e a inibe, impedindo assim

a ativação dos linfócitos Th e a produção de lL-2 (Cap. 6).

A ciclosporina em sí é mal absorvida por via oral, mas

pode ser administrada por esta via numa formulação mais

facilmente absorvida, ou por infusão intravenosa. Após

administração oral, as concentrações plasmáticas máximas

são normalmente atingidas em cerca de 3-4 horas. A meiavida

plasmática é de aproximadamente 24 horas. Ocorre

metabolismo no fígado e a maioria dos metabólítos é eliminada

na bile. A ciclosporina se acumula na maioria dos

tecidos em concentrações três a quatro xrezes maiores que as

observadas no plasma.Uma parte do fármacopermanece no

tecido linfomieloide e em depósitos de gordura por algum

tempo depois de suspensa a administração.

O efeito adverso mais comum e mais grave da ciclosporina

é a nefrotoxicidade, que não se acreditaestar ligada à inibição

da

26


iinais e metabólicos (hiperglicemia).Têm sido relatadas trombocitopenia

e hiperlipidemia, mas respondem ã redução da

dosagem.

AZATIOPRINA

A azatioprinainterfere com a síntese de purinase é citotóxica.

É amplamenteusada para imunossupressão,particularmente

para o controlede doençasautoimunes,como a arlritereumatoíde,

e para prevençãoda rejeição de tecidos em cirurgias de

transplante. Este fármaco é metabolizado gerando mercaptopurina,

um análogo de purina que inibe a síntese de DNA

(Cap. 55). As reações imunológicasdo tipo celular e as mediadas

por anticorpos são deprimidas por este fármaco,pois ele

inibe a proliferação clonal durante a fase de indução da resposta

inrunológica (Cap. 6) por ação citotóxicasobre as células

em divisão. Como ocorre com a própria mercaptopurina, o

principal efeito indesejável é a depressão da medula óssea.

Outros efeitos tóxicossão náuseas e vómitos,erupções cuãneas

e hepatotoxiczidade de grau leve.

MICOFENOLATO DE MOFETILA

O micofenolato de mofel-ila e um derivado semissintético de

um antibióticofúngico usado para evitar a rejeição do órgão.

É convertido no organismo em árido mimfenólico, que

tringe res-

a proliferação de linfócitos T e B e reduz a produção

de linfócitos T citotóxicos por inibiçãoda inosirm monojJsjirto

desidrogenrzse, uma enzima crucial para a biossíntese de narra

de purinas nos linfócitos T e B (outras células podem gerar

purinas através de outra via), de modo que o fármacotem

uma ação razoavelmente seletiva. É usado, principalmente,

para reduzir a rejeição de transplantes.

O micofenolatode mofetilaé administrado por via oral e

é bem absorvido. Hidróxidos de magnésio e de aluminio

comprometem a absorção, e a colestiranrina reduz as concentrações

plasmáticas_ O metabólito ácido micofenólico

passa pelo ciclo êntero-hepático e é eliminado pelos rins na

forma de glicuronídeoinativo. São comuns os efeitos adversos

gastrintestinais.

ránmcos ANTICITOCINAS E cursos

BIOFÁRMACOS

Os fármacos neste tópico provavelmente reprüentam o

maior avanço conceitual e tecnológico que houve no tratamento

de inflamaçãocrônica grave em décadas (ver Maini,

2005). Com seu uso, o tratamento pode, pela primeira vez,

visar aspectos específicos dos processos patológicos na

artrite reumatóide e outros distúrbios inflamatórios.Os fármacos

são substâncias biojimrmcêutims, ou biojíírmrzcos, ou

seja, são anticorpos frutos de engenharia recombinante e

outras proteinas (Cap. 59)- Como tais, sua produção é difícil

e cara, e isto limita seu uso. No Reino Unido, sua utilização

(no National Health Service) fica em geral restrita aos

pacientes que não respondem adequadamente a outras terapias

com ARMDs e geralmente são fornecidos somente sob

supervisão de um especialista. Alguns desses fármacos são

administrados em combinaçãocom o rnetotrexato.

Os fármacos atualmente disponiveis e algumas de suas

características e indicações encontram-se na Tabela 26.3. O

adalimumabe, etanercepte e infliximabetêm como alvo o

TNF-a; a anacinra visa a 11-1. O rituximabe, abatacepte,

natalizumabe e o efalizurnabe têm como alvo receptores

presentes nos leucócitos, interferindo com a sinalizaçãoou o

trânsito de células ou ainda outras funções. Enquanto esses

não são utilizadosno tratamento de artrite, o basiliximabe

e o daclizumabeestão incluídos na tabela, já que previnem

a rejeição de órgãos transplantados de forma semelhante

- suaves de bloqueio do receptor de IL-2 e supressão da

proliferação das células T.

Existe um debate sobre o alvo preciso dos agentes anti-

TNF. Alguns têm como alvo tanto a forma solúvel quanto a

forma insolúirel do 'INE enquanto outros são mais seletivos.

Os anticorpos que têm como alvo o "INF ligado ã membrana

LEFLUNOMIDA

A leflunornidatem efeito ínibitóriorelativamente específico

sobre linfócitos T ativados. Dá origem a um metabólito que

inibe a síntese de novo das pirimidinas por inibição da dr'-

hidro-orotato desidrogenuse. E ativa por via oral e bem absorvida

do trato gastrintestinal. Tem meia-vida plasmáticaprolongada

e o metabólitoativo sofre circulação entao-hepática.

Os efeitos indesejáveis incluem diarreia, alopecia, elevação

das enzimas hepáticas e, na verdade, risco de insuficiência

hepática. A prolongada meia-vida aumenta o risco de toxicidade

cumulativa

330

GLICOCORTICOIDES

A imunossupressão pelos glicocorticoidesenvolve seus efeitos

sobre a resposta imunológica e suas ações anti-inflamatórias.

Esses efeitos são descritos no Capítulo 32, e os sítios de ação

dos agentes. sobre as reações de imunidade celular estão indicados

na Figura 26.4. Os glicocorticoides são imunossupressores

principalmenteporque, como a ciclosporina, restringem

a proliferaçãoclonal das células Th atraves da diminuição da

transcrição do gene para IL-Z. No entanto, eles também diminuematznansmiçãodemuitosoutros

genes de citocinas (incluindo

os para "INF-a, IFN-y,IL-l e muitas outras interleucinas)tanto

na fase de indução como na efetora da resposta imunológica.

A síntese e a liberação de proteínas anti-inflamatórias(p. ex.,

anexina 1, inibidores de protease etc.) também aumentam

Estes efeitos sobre a transcrição são mediados através da inibição

da ação de fatores de transcrição, tais como a ;aromas-I

rzrivrzdorrz e o NPKB.

grave),AP,


IMUNOSSUPRESSORES

26

Fármaeo Tlpn Alvo

Adalimurnabe

Etanercepte

lntliximabe

Rituximabe

Anacinra

Abatacepte

Efalimmabe

Basilixinabe

Daoizumabe

Natalizumabe

Ao nronoclonal humanizado

Proteína de fusão (receptor de

TNF solúveltíg)

Ac quimérico

Ac monoclonal quimerico

Proteína recombinante

Proteína de fusão

Ac monoclonal humanizado

Ac monoolonal quimérico

Ac monoclonal humanizado

Ao monoclonal humanizado

TNF (neutraliza)

TNF (annadiha para o receptor)

TNF (neutraliza)

C020 (antagonista de receptores nas

células B)

lL-1 (antagonista do receptor)

B? (células apresentadoras de mtlgeno)

CD11a (leuaicihos: neutraliza)

antagonista do receptor de IL-2 (linfócitos)

Antagonista do receptor de lL-2 (linfócitos)

vw: em linfócitos (neutraliza)

Indicações

AR (moderada gave),AP,

-

EA, PP, DC

AR (moderada

-

EA, PP

AR' (moderada grave),

-

AP, EA, FP

AR' (moderada grave),

-

AR' (moderada grave)

-

AR' (moderada grave)

-

PP (moderada grave)

-

Cinirgia de transplante

Cinirgia de transplante

Esclerose múltipla gave

alguns cânceres

'Utizatlaem oorrjmtn com melntrautao.

Ac, anticorpo; AP, atrie psorütirza; AR, atria reumatcide; DC, doença de Crohn; EA, esponiite anqricsmte; PP, psoríase em placas(p. ex., pelo).

FÁRMACOS usAoos NA com

A gota e uma doença metabólica na qual há aumento da

concentração de uratos no plasma. O fato está ocasionalmente

ligado à indulgênciacom bebidasalcoólicas,¡especialmente

cerveja, ou alimentos ricos em purinas, como vísceras

animais. Outras causas são aumentoda renovação (tumover)

celular, como nas doençashematologicas malignas, particularmente

após tratamento com citotóxicos (Cap. 55), ou por

comprometimento da eliminação de ácido úrico. Caracteriza-se

por

crises intermitentes muito dolorosas de artrite

aguda produzida pela deposição de cristais de urato de sódio

(um produto do metabolismodas purinas) no tecido sinovial

das articulações e em outros locais. O processo desencadeia

uma resposta inflamatória,envolvendoativação dos sistemas

de cininas, do complemento e da plasmjna (Cap- 17 e Fig.

6.1), geração de produtos da lípoxigenase,como o leucotrieno

B¡ (Fig. 17.1), e acúmulo local de granulócitos neutrófilos-

Estes englobam os cristais por fagocitose, liberandometabólitos

tóxicos do oxigênio que lüam os tecidos e, subsequentemente,

causam lise das celulas com liberação de enzimas

pmteolíticas. Os cristais de urato induzem também a

produção de IL-1 e, possivelmente, de outras citocinas.

Os fármacos usados no tratamento da gota podem atuar

das seguintes maneiras:

o Inibindoa síntese de ácido úrico (alopurinol, o principal

fármacoprofilático).

o Aumentando a eliminação de ácido úrico (agentes

uricosúricos: probenecida,sulñmpirazona)

o Inibindoa migração de leucócitos para a articulação

o

(colchicina)

I _ _ _

Por efeito anti-inflamatórioe analgésico geral (AINEs e

ocasionalmente glícocortzícoides).

Os usos clínicos estão resumidos no quadro clínico a

seguir.

ALOPURINOL

O alopurinol e um análogo de hipoxantiira que reduz a

síntese de ácido úrico por inibição competitiva da xaritimi

oxidizse (Fig. 26.5). É convertido primeiramente em aloxantina

pela xantina oxidase, e este metabólito, que permanece

no tecido por um tempo considerável, e um eficaz inibidor

não competitivo da enzima. Também ocorre certa inibição

da síntese de novo de purinas.

O alopurinol reduz a conceituação dos uratos e do ácido

úrico relativamente insolúveis nos tecidos, no plasma e na

urina, e, ao mesmo tempo, aumenta a concentração de seus

precursores mais solúveis, as :cantinas e hipoxantinas. A

deposição de cristais de urato nos tecidos (fofos) é revertida,

e a formação de calculos renais é inibida. O alopurinol é o

fármaco de escolha no tratamento em longo prazo da gota,

mas não tem efeito no tratamentode uma crise aguda e pode

até exacerbar a inflamação.

O alopurinol é administrado por via oral e e bem absorvido.

Sua meia-vida é de 2-3 horas; é convertido em aloxantina

(Fig. 26.5), cuja meia-vida é de 18-30 horas. A eliminação

renal é o resultado do balanço entre filtração glomerular e

reabsorção tubular sensível ã probenecida.

o Tratamento da crise aguda de gota:

-

um AINE, p. ex., Ibuprofeno, naproxeno

colchlclna e útil quando os AINEs são

-

a

-

um

contraindicados.

glioocorücoide, p. ex., hldroeortisona (oral,

intramusoilarou intra-articular) e outra alternativa para

AINEs

o Para protilaaiia (em geral, não deve ser iniciada ate que o

paciente esteja assintomátioo)

alopurinol

-

-

um fánnaoo uricoeúrioo (p. ex., probenectda,

sultlmplrazona), para pacientes alérgicos ao alopurinol

- rasburlcasepor infusão intravenosa para a prevenção

e tratamento de hipemricemia aguda, em pacientes

com malignidade tramatológica e risco de lise rápida.

331

_

26


Alopurinol

Xantina

aliviar as

e pode ser usada tanto para prevenir como para

crises agudas. Impede a migração de neutrófilos para a articulação

por ligação ã fubulim, resultando em despolirnerização

dos microtúbulos e redução da motilidade celular. Os

neutrófilostratadoscom colchicinadesenvolvemuma " marcha

ébria".A colchidnatambémpode impedir a produção de uma

suposta glicoproteina inflamatória pelos neutróñlos que

tenham fagocitado cristais de urato, e outros mecanismos

também podem ser importantes para a realização dos seus

efeitos.

A colchicina é usada por via oral, sendo eliminada em

parte no trato gastrintestinal e em parte na urina.

Os efeitos adversos agudos da colchicinasão amplamente

gastrintestinais: náuseas, vômitos e dor abdominal. A diarreia

intensa” pode ser problemática e, com grandes doses,

pode vir acompanhadade hemorragia gastrintestinale lesão

renal. Mais raramente, o tratamentoprolongado pode causar

discrasias sanguineas, raslres ou neuropatia periférica.

Ácidoúrico

ANTAGONISTAS DA HISTAMINA

Fig. 26.5 inibição da síntese de ácido úrico pelo

alopurinol (ver detalhes no texto).

Os efeitos adversos são poucos. Podem ocorrer distúrbios

gastrintestinais, reações alérgicas (principalmente raslies) e

alguns problemassanguíneos, mas geralmente desaparecem

por suspensão do fármaco.Doenças de pele potencialmente

fatais como síndrome de Stevens-Iolmsmsão raras -, mas

devastadoras. Jamais está justificada a reexposição nessas

circunstâncias. É comum ocorrerem crises agudas de gota

durante os primeiros estágios da terapia (possivelmente em

decorrência de alterações fisicoquímicasnas superfícies dos

cristais de urato quando estes começama se redissolxíer),de

modo que o tratamento jantais é iniciado durante uma crise

aguda, mas sim, geralmente, em associação com um AINE.

O alopurinol aumenta o efeito da mercaptopurina, um

antimetabólito usado na quimioterapia do câncer (Cap. 55),

e também da azatioprina(imunossupressor usado para prevenir

a rejeição de transplantes; ver adiante), que é metabolizada

em mercaptopurina. O alopurinol também aumentao

efeito de outro fármaco antineoplásico, a ciclofosfamida

(Cap. 55). O efeito da varfarinaaumentaporque

seu metabolismo

e inibido.

AGENTES URICOSÚRICOS

Os urícosúricos aumentam a eliminação de ácido úrico por

ação direta sobre o túbulorenal (Cap. 28). Os fármacoscomuns

usados são a probenecidae a sulñmpirazonaA benzbromatona

também está disponível para o tratamento de pacientes

selecionados com comprometimento renal- Tais fármacos

seguem sendo úteis como agentes profiláticospara pacientes

com gota recorrente grave que tenham reações adversasintensas

ao alopurinol.A sulfimpirazonatambém tem atividade de

AINE. Assim como para o alopurinol, o tratamento com uricosúricos

é iniciado juntamente com um AlNE. A aspirina e

os salicilatosantagonizam a ação dos fármacosurícosúricos e

não devem ser utilizadosconcomitantemente.

Embora não pertença estritamente a este grupo, a rasburicase

é uma preparação que contém a enzima ácido úrico

oxidase, algumas vezes utilizadapara tratamento agressivo.

A substância oxida o ácido úrico no sangue em alantoína,

que é mais solúvel e, portanto, mais facilmenteeliminada.

Há três grupos: antagonistas dos receptores H1, H¡ e H3. O

primeiro grupo foi introduzido por Bovet e colaboradores na

década de 1930, época em que os :receptores de histamirta

ainda não tinham sido classificados (na verdade, isto foi possíx-*elsommteporqzisestes

agentespassaramaestardisponíveis).

Assim, por razões históricas,o termo gmérico mrfi-histamínico

refere-se, convencionalmente, apenas aos antagonistas do

receptor H1 que são usados para tratar várias condições inflamatóriase

alérgicas, sendo estes os fármacos discutidos nesta

seção. O principal efeito clinico dos antagonistas do receptor

H¡ é a inibição da secreção gástrica (Cap. 29). Atualmente

existem disponiveis vários agonistas e antagonistas do receptor

H3, e o potencial para seu uso clínico (principalmente em

problemas centrais) está sob investigação.

ANTAGONISTAS DE RECEPTOR H¡

(ANTI-HISTAMINICOS)

A Tabela 26.4 mostra detalhes de alguns antagonistas característicos

do receptor H1. Além desses, existem muitos outros

que são principalmente utilizados de forma tópica (p. en,

sprays nasais ou colirios) no tratamento da febre do feno e

de outros sintomas alérgicos. Tais agentes incluema antazolina,

azelastina, epinastina, cetotifeno, olapatadina e emadastina.

Alem da atividade antagonista de H1, alguns desses

fármacos (p. ex., o cetotifeno) também podem possuir propriedades

"estabilizadorasde mastócitos" e outras propriedades

anti-inflamatórias,não relacionadas com o antagonismo

da histamina (ver Assanasen 8: Naclerío, 2002).

Efeitos farmacológico:

Convencionalmente, os anti-histamínicos são divididos em

fármacosda "primeira geração", que cruzam a barreira hematoencefálica

e apresentam ações sedativas, e os fármacos de

"segunda geração”, que não o fazem. Alguns agentes da segimda

gmação (p. ex, terfermdina) demonstraramcerta toxicidadecardíaca

(torsade de pointer; Cap. 21). Embora o risco seja taxtremamente

baixo, este era aumentadoquando ingerido

332

COLCHICINA

A colchicina é um alcaloide extraído do açafrão-do-prado

(Colchicumcummnale).Temefeito específico na artrite gotosa


IMUNOSSUPRESSORES

Fánnaoo

Oetirizinn

Desloratadina

Fexofenarina

Levooetirizim

Loratadina

Mizolastina

Alimemazina

Clorfeniramina

Clemastina

Ciproeptadina

Hidroxizina

Prornetazina

Cinarizina

Cidizina

Tlpo

Não sedativo

Não sedalivo

Não sedalivo

Não sedativo

Não sedativo

Sedativo

Sedativo

Sedativo

Sedativo

Sedativo

Sedativo

Sedativo

Sedativo

Sedatrvo'

Comentários

Metabólito da loraladira "seguro para o coração”

Metabólito da terfenadina 'seguro para o coração'

Isomem da oelirizina

Pode causarprolongamento do imenralo QT

Usada em pré-meditação anestésica

Também usada para enxaqueca

Também usada no tratamento da ansiedade

Também usada para cinetose

Usada no tratamento de náuseas. émese e

cinetose

Usada no tratamento de náuseas, êmese e

oinetose

EA_ arrogância digita (p. sor., choqre amfiático); F, febre do feno; S, sadação; U, unitária dou prurido.

(Exrrarrracrosrrrrshrrracrrcarronnmary)

Capítulo 17". Por exemplo, eles reduzem in Irib-o a contração

mediada pela histamina da musculatura lisa brônquica, intestinal

e uterína_ Iníbemo aumento da permeabilidadeVascular e

do broncoespasmoem cobaias induzidospela histamina fr: vivo,

mas esses efeitos são infelizmente de pouco valor no caso de

broncoespasmos alérgicos no homem. Os usos clínicos dos

antacçrústas dos receptores H1

qua

o clínico.

encontram-se resumidos no

Os "efeitos colaterais" do SNC de alguns antagonistasdos receptores

H¡ mais antigos são às vezes clinicamente mais úteis dos

que os efeitos anti-H¡ periféricos. Alguns produzem acentuada

sedarção e podem ser utilizadoscom esse propósito

seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS

presentes em leucócitos ou moléculas de adesão. Particularmente

encorajadoras foram as notícias dos resultados clínicos

iniciais de que a utilizaçãodo rituximabee do metotnexato

em combinação pode, de fato, impedir o (IIESEHVOIVÍmento

da artrite reumatoide, caso sejam administrados cedo

o suficiente. Alguns outros biofarmacosencontram-se em

estágio avançado de ensaios clínicosñaincluindoo toclizumabe

(anti-Há), certilizumabepego] (anti-TNF), golimumabe(anti-TNF),ofatumumabe(anti-CDE)

e ocrelizumabe

(anti-CD20). O principal problema com @se setor não é a

eficácia dos fármacos, mas sim seu custo e a ausência de

biodisponibilidadeoral, o que coloca uma barreira grave nos

orçamentose os impedem de serem utilizadoscomo terapia

de primeiraescolha. Espera-se encontrarmaneirasde reduzir

o custo da produção e do desenvolvimentonessa importante

tecnologia.

Obviamente, uma alternativa de baixo custo aos anticorpos

neutralizantes anti-'FNF será bem-vinda. A enzima con-

'osrsora de 'DIP (TACE, do inglês,INF converting enzyme) cliva

o TNF associado à membrana, liberando a forma solúvel

ativa e, portanto, constituindo um alvo atrativo. Uma série

de possíveis pequenas moléculas inibidores dessa enzima

encontra-se na fase II de ensaios clínicos, e os resultados

estão sendo aguardados (ver revisão em Moss et al., 2008).

Um grande golpe para a área dos AlNEs (e, na verdade,

para a indústria farmacêuticaem geral) foi a recente contro-

*Nota da Revisão Cientifica; Destes, apenas o golimumabeencontra-se

registrado na lista DCB em vigor da Anvisa_

Versia cercando a aumentadaincidência de trombose coronariana

pacientes sob uso de inibidores da COX-Z e a retirada

do mercado de alguns membros proeminentes desta

classe, por esta e outras razões. As evidências que estão

surgindo de que os AlNEs tradicionais também podem ter

efeitos colaterais cardiovasculares semelhantes têm envolvido

em sombranossa terapêutica vigenteÍ No momento da

elaboração deste texto, ainda é cedo demais para dizer exatamente

como esta situação desconeertante será resolvida

(Ray et al., 2009).

Uma das poucas inovações na área sitiada dos AlNFs tem

sido a elaboração e síntese de complexos AINEs-óxidonítrico

(NO)

-

ou seja, AINEs convencionaiscom grupos doadores

de NO fixados por ligações ester_ A capacidade destes fármacos

de liberarNO após hidrólise no plasmae no liquido tecidual

tem por objetivo reduzir o risco de eventos ulcerogênicos

e aumentar a atividade anti-inflamatória,presumivelmerrte

pelos efeitos bertéficosdas baixas concentrações de NO (Cap.

20). Alguns destes fármacos (p. ex., napmxeinod, um derivado

do naproxeno)**9estão atualmente em fase de ensaios

clínicos (Stefano 8: Distrutti, 2007)- Yedgar et ai. (2007) discutem

algumas abordagens alternativas para manipular a produção

ou ação dos mediadores eicosanoides da inflamação.

?Isto não se aplica, claramente, à aspirina de baixa dose.

“Nota da Revisão Cientifica:A notação dnod define esse subgrupo de

ñlNÉs, e deriva da expressão cyclo-oxygenaseinhibitornitricoxide donors-

Onaproxcinodainda não eonstanalistaDCBdañnxrisaetnvigor_


AINEs e coxibes

Baigent, C.L., Blackwell, L, Collins, R., et al., 2009_ Aspirin in the

primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative

meta-analysisof mdividual participant data from randomised

trials. Lartcet 373, 1849-1860. (Um estudo inrportante sobre o uso da

aspirina para a prevenção de doença cardiovascular. Protravelmente de

muita influência)

Baum, N.G., 2001_ COX-2 as a multifunctional neuronal modulator.

Nat Med_ 7, 414-415. (Tratamento sucinto sobre o possivel pizpel da

COX-2 no SNC; diagramas úteis)

Bocrs, M, 2001. NEiAlDs and selective COX-Z inhibitors:competition

between gastroprotection and cardioprotection Lancet 357,

1222-1223. (Editorial que analisa de _limita rtígida os dois principais

estados aleatórios (randomizados)e duplo-cegos sobre a toxicidadegastrintestinai

dos inibidor-es seletivos de COX-Z em comparação com os AlNEs

não seletivos)

Boutaud, O., Aronoff, DM., Richardson, ].H., et al., 2002 Determúnants

of the cellular spocificíty of aoetaminophen as an inlúbitnorof

pmstaglandin H2 synthases. Proc. Natl. Acad. Sci_ USA 99,

7130-7135. (Propõe uma solução para o mistério do paracetamol: leia

funtamente com Ouellet et al., 2001, adiante)

Chandrasekharan, N.V., Dai, H., Ruas, KL, et a1, 2002. COX-ô,

a cyclooxygenase-lvariant inhibited

334


IMUNOSSUPRESSORES

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of action for aspirin-like drugs- Nat New Biel. 231, 232-239. (O

artigo definitivo, original, que ms a inibição da dclo-oxigenase como

mecanismo de ação dos fiírmacossemelhantes à aspirina)

Vane, ].R, Betting, RM (Eds), 2001. 'Iherapeutic reles of selective

COX-Z inhibitors. William Harvey Press, London, p. 584. (Livro

excepcional escrito por varios autores, analisando todos os aspectos dos

mecanismos de ação, dos Ljlcitos principais e adversos, e do papel clinico

dos inibidoresda COX-Z em diversos tecidos; excelente abrangência)

Wallace,IL, 2000. How do NSAIDs cause ulcer disease? Baillierds

Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 14, 147-159. (Propõe urna ideia

interessante em relação ao papel das duas isqtiamras de COX na trorneostasia

gástrica)

Warner,T.D., lxdimhell,IA, 2004. Cyclooxygenases:new forms, new

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revisão sobre os inibidores de COX-LQ e os méritos relativos dos

coxibes e o papelfisiológico da COX-2)

Whittle, BJR., 2001. Basis of gastrointestinal toxicity of non-steroid

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London, pp. 329-354. (Excelente texto; diagramas muito bons)

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1888-1899. (Revisa a epidemiologia das wmpl-icações gastrintestinais dos

AlNEs, relatando os _fiztoies de risco, a patogênese da lesão gastrintestinal

e o tratamento; breve discussão sobre os _fármacos seletivos para a COX-Z

e os Allt-¡Es que liberam óxido nítrico)

Ygldgar, S., Krimsky,M., Cohen, Y., Flower, RJ., 21117. Treatmentof

'

ammatory diseases

SEÇÃO 3

FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

27 Sistema respiratório

336


Os aspectos básicos da fisiologia respiratória [regulação

da musculatura lisa das vias respiratórias,vasculatura

pulmonar e

glãndulas) são considerados

como base para a discussão das doenças pulmonares

e seu tratamento.Dedicamosa maior parte do capitulo

ã asma, lidando primeiro com a patogênese e depois

abordando os principais fármacos usados em seu

tratamento e prevenção

-

os broncodilatadores e

anti-inflamatóriosinalatórios. Discutimos também cI

doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Hã

tópicos curtos sobre emergências alérgicas, surfactantes

e o tratamento da tosse. Outras doenças pulmonares

importantes, como infecções bacterianas(p.

ex., tuberculose e pneumonias agudas) e doenças

malignas,são tratadas nos Capítulos 50 e 55, respectivamente,

ou não são passíveis de tratamento medicamentoso

(p. ex., doenças pulmonares ocupacionais

e intersticiais). Os anti-histamínicos, importantes no

tratamento da febre do feno, estão no Capitulo 26. A

hipertensão pulmonar é enfocada no Capitulo 22.

FISIOLOGIA DA RESPIRAÇÃO

CONTROLE DA RESPIRAÇÃO

A respiração é controlada por descargas rítmicas espontâneas

que partem do centro respiratóriono bulbo, moduladas

por aferências provenientes de centros pontinos e de centros

mais altos do sistema nervoso central (SNC), e de aferentes

vagais dos pulmões. Vários fatores químicos afetam o centro

respiratório, incluindo a pressão parcial de dióxido de

carbono no sangue arterial (PACQ) por ação sobre os quimiorreceptores

bulbares, e a do oxigênio (Pàoz), por ação sobre

os químiorreceptores nos glomos caróticos.

Certo controle voluntário pode se sobrepor ã regulação

automática da respiração, implicando conexões entre o

córtex e os neurônios motores que

inervam os músculos da

respiração. A poliomielite bulbar e certas lesões no tronco

encefalico acarretam perda da regulação automática da

respiração, sem perda da regulação voluntária'

REGULAÇÃO DA IyIuScuLAruRA, DOS

vASOS E DAS GLANDULAS DAS vIAs

AEREAs

Os receptores de irritantes e as libras C respondem a irritantes

químicos e ao ar frio, e também a mediadores inflamatólConhocida

como maldição de Ondina. Ondina era uma nínfa

aquática que se apaixonou por um mortal- Quando ele se mostrou

infiel, o rei das ninfas da ágil.: lançou-lhe un'Ia maldição- ele

precisava ficar acordado para respirar. Quando finalmente foi

vencido pelo carmaço, caiu no sono e morreu.

controlam as vias

rios (ver a seguir)- As vias eferentes que

aereas compreendem nervos parassimpãticos colinergicos e

nervos inibihoriosnão adrenérgicos,não colmérgicos(NANC)

(Cap. 12). As vias aereas doentes também sofrem influência

de mediadores inflamatórios (Cap. 17) e mediadores broncoconstritores

NANC.

O tônus do músculo brônquico influencia a resistência

das vias aereas,que também é afetada pelo estado da mucosa

e pela atividade das glândulas nos pacientes com asma e

bronquite. A resistencia das vias aéreas pode ser medida

indiretamente por instrumentos que registram o volume ou

o fluxo da expiração forçada. VEF, é o volume expiratórío

forçadoem 1 segundo. O pico do fluxoexpiratório(PFE) é o

fluxo maximo (expresso em l/min) após uma inspiração

completa; este é mais simples de medir ao pé do leito em

relação ao 17131131, do qual e muito próximo.

VIAS EFERENTES

lnervação autônoma

Uma revisão sobre a inervação autônoma das vias aereas

humanasestá em van der Velden 6: Hulsmann (1999).

Internação parassimpática. A inervação paras-simpática

dos músculos lisos brónquicos predomina. Os gânglios

parassimpáücos estão imersos nas paredes dos brônquios e

bronquíolos, e as fibraspós-ganglionaresínervam os músculos

lisos das vias aéreas, os músculos lisos vasculares e as

glândulas. Estão presentes três tipos de receptores muscarínicos

(M) (Cap. 13, Tabela 13.2). Os receptores M; são farmacologicamenteos

mais importantm. São encontrados na

musculatura lisa e nas glândulas dos brônquios e medeiam

a constrição brônquica e a secreção de muco. Os receptores

M1 estão localizados nos gânglios e nas células pós-sinápticas

e facilitama neurotransmissão nicotínica, enquanto os

receptores M¡ são autorreceptores inibitóriosque medeiam

a retroalimerttação negativa sobre a liberaçãode acetílcolina

por nervos colinérgícospós-ganglionares.A estimulação do

vago causa broncoconstrição principalmentenas grandes

-

vias aereas. Discute-se adiante a possível relevância clínica

da heterogeneidade dos receptores muscarínicos nas vias

aéreas.

Uma população distinta de nervos NANC (Cap. 12)

também regula as vias aéreas. Dentre os broncodilatadores

liberadospor essa nervos estão o polipeptídso intestinal vascativo

(Tabela 12.2) e o óxido nítrico ÇNO; Cap. 20).

Inervução simpática. Os nervos simpáticos inervam as

glândulase vasostraqueobiünquicos,masnão a musculatura

lisa das vias aéreas humanas. Os receptores B-adrenérgicos,

contudo, expressam-se abundantementena musculatura lisa

das vias aéreas humanas (bemcomo nos mastócitos, no epitélio,

nas glândulase nos alvéolos), e os agonistas B relaxam

a musculatura lisa brônquica, inibema liberação de mediadores

dos mastocitos e aumentam a depuração mucocíliar

(ver adiante). No homem, os receptores B-adrenérgicos nas

vias aereas são da variedade B1.

Além da inervação autônoma,fibras sensoriais não mielinizadas

ligadas a receptores de irritantes nos pulmões

liberam taquicininas como substância P, neurocinina A e

neurocinina B (Caps. 19 e 41), os quais atuam na musculatura

lisa, nas células secretárias e inflamatórias,produzindo inflamação

neurogênica.

SISTEMA RESPIRATÓRIO

Vias aferentes

0 Os receptores de initantes e as libras C respondem a

substânciasquímicas exógenas, a mediadores iniiamatórios

e a estímulos fisicos (p. ex., ar frio).

Vias eferentes

0 Os nervos parassimpátioos usam bronoooonslriçãoe

secreção de muco através dos receptores M3.

0 Os nervos simpáticos inervam os vasos e as glândulas,

mas não a musculatura lisa das vias aéreas.

o Os agonistas dos receptores BrBClTGHÕTQlOOS relaxam a

musculatura lisa das vias aéreas. Este fato á de importância

em famiaoologia.

o Os nervos inibitórios não adrenárgicos, não colinagicos

(NANO) relaxam a musculatura lisa das vias aéreas por

liberaçãode óxido nítrico e peptldeo intestinal vasoativo.

o Os nervos NANO excitatórios usam neumintiamação por

liberação de taquicininas: substância P e neurocinina A.

RECEPTORES SENSITIVOS E VIAS AFERENTES

Receptores de estirmnento de adaptação lenta controlam a respiração

atraves do centro respiratório. Tambemsão importantesfibras

C sensitivas não mielinizadase receptores de irritantes

de adaptação rápida associados a fibras vagais

mielinizadas.

Estímulos físicos ou químicos, atuando sobre receptores

de irritantes em fibras mielinizsdasnas vias aéreas superiores

e/ou receptores das fibras C nas vias aéreas inferiores,

causam tosse, broncoconstrição e secreção de muco. Tais

estímulos incluem ar frio e irritantes, como amônia, dióxido

de enxofre, fumaça de cigarro e a ferramenta farmacológica

experimental CRPSCIÍIJÍHH (Cap. 41), bem como os mediadores

inflamatóriosendógenos.

DOENÇA PULMONAR E SEU

TRATAMENTO

Os sintomas comuns de doença pulmonar incluem falta de

ar, sibilos, dor no peito e tosse com ou sem produção de

mcarro ou hemoptise

-

sangue no escarro. De maneira

ideal, o tratamento é o da doença subjacente, mas, algumas

vezes, o tratamento sintomático, por exemplo, da tosse, é

tudo o que é possivel. O pulmão é um órgão-alvo importante

de muitas doenças abordadas em outras partes neste livro,

incluindo infecções (Caps. 50-54), malignidades (Cap. 55) e

doenças ocupacionais e reumatológicas; os fármacos (p.ex-,

amiodarona; metotnexato) podem lesionar o tecido pulmonar

e causar fibrose pulmonar. A insuñciência cardíaca leva

ao edema pulmonar (Cap. 22). Doença tromboembólica

(Cap. 24) e hipertensão pulmonar (Cap. 22) afetam a circulação

pulmonar. No presente capítulo, concentramo-nos em

duas doençasimportantes das vias aéreas: asma e DPOC.

ASMA snônaurcn

A asma é a doença crônica mais comum em crianças em

países economicamente desenvolvidos e tambem é comum

em adultos. Sua prevalência e gravidade estão em cresci-

mento. É uma doença inflamatóriana qual ha obstrução

recorrente e reversível das vias aéreas em resposta a estímulos

irritantes que são fracosdemais para afetar os não asmáticos.

A obstrução geralmente causa sibilos e merece tratamento

medicamentoso, embora a história natural da asma

incluaremissões espontâneas.:A reversibilidadeda resposta

das vias aéreas na asma contrasta com a DPOC, em que a

obstrução não é reversível ou, na melhor das hipóteses, é

incompletamentereversível por broncodilatadores.

CARACTERÍSTICAS DA ASMA

Ds pacientes asmáticos apresentam crises intermitentes de

sibilos,falta de ar

-

com

dificuldade especialmente na expiração

e, algumasvezes, tosse. Como explicadoanteriormente,

as crises agudas são reversíveis, mas o distúrbio patológico

subjacente pode progredir em pacientes mais idosos, até um

estado crônico que se assemelha superiicialmente ã DPOC.

A asma grave aguda (também conhecida como estado de

mal asmática) não é facilmenterevertida e causa hipoxemia_

É necessária a hospitalização,pois a condição, que pode ser

fatal, exige tratamento pronto e enérgico.

A asma se caracterizapor.

c inflamaçãodas vias aereas

o hiper-reatividade bronquica

o obstrução reversível das vias aereas.

O termo hiper-reatividade brônquicu (ou hiper-rmponsixridade)

refere-se à sensibilidadeanormal a uma ampla variedade de

estímulos, como os irritantes químicos, o ar frio e fármacos

estimulantes, todos os quais podem resultar em broncoconstrição.

Na asma alérgica, essas característicaspodem ser iniciadas

pela sensibilizaçãoa alergeno(s),mas, uma vez estabelecidas,as

crises de asmapodem ser desencadeadaspor vários

estímulos, como infecção viral, exercício (no qual o estímulo

pode ser o arfrioe/ou ressecamentodas viasaéreas) e poluenines

atmosféricos, como o dióxido de enxofre. A dessensibilização

imunológica aos alérgenos, como o pólen ou ácaros da

poeira, é popular em alguns países, mas não é superior ao

tratamento convencionalcom fármacosinalatnórios.

PATOGÊNESE DA ASMA

A patogênese da asma envolve fatores genéticos e ambientais,

e a própria crise asmática consiste, em muitos indivíduos,

em duas fases principais: uma imediata e uma tardia

(Fig. 211).

Numerosas células e mediadores têm participação, e os

detalhes completos dos eventos complexosenvolvidos ainda

são controversos (Walter 8: Holtzman, 2005). O relato simplificadoa

seguir pode fornecer uma base para compreensão

do uso racionalde fármacosno tratamento da asma.

Os asmáticos têm linfócitos T ativados, com um perfil

T Helper (Th2)de produção de citocinas (Cap. 17 e Tabela6.2)

em sua mucosa brônquica. Não se compreende completamente

como essas células são ativadas, mas os alérgenos

(Fig. 27.2) são um dos mecanismos. As citocinas Th2 liberadas

fazem o seguinte:

c Atraem outros granulócitos inflamatórios,especialmente

os eosinófilos, para a superfície da mucosa. A

interleuciira (IL)-5 e o fator estimulante de colônias de

granulócitos-macrófagosinduzem os eosinóülos a

William Osler, decano dos clínicos americanos e britânicosdo

século XIX, escreveu que "o asmátieo arqucja até a idade

avançada"

- isso numa época em que o fármacomais eficaz que

ele poderia oferecer era fumar ciganos de estramônio, uma erva

medicinal cujos efeitos antimuscarlrúoos eram Compensados pela

irritação direta causada pela fumaça Seu uso persistiu em escolas

particulares inglesas até os anos 1950, como pode atestar um dos

autores- para inveja de seus colegas contemporâneos! 337


o

produzir cisteinil-leucotrienose a liberarproteínas dos

grânulos que lesam o epitélio. Esse dano é uma causa de

hiper-responsividade brônquica.

Promovem síntese de imunoglobulina (Ig)E e

responsividade em alguns asmaticos(a IL-4 e a IL-13

"ligam" os linfócitos B para síntese de IgE e causam

expressão de receptores de IgE em mastócitos e

eosinófilos; também aumentama adesão de eosinófilos

ao endotélio)-

Alguns asmáticos, além desses mecanismos, também são

::tópicos

-

ou seja, produzem uma IgE específica para alérgenos

que se liga a mastócitos nas vias aéreas. O alérgeno

inaladoestabeleceligações cruzadas de moléculasde IgE nos

mastócitos, desencadeando sua desgranulação com liberação

de histamina e leucotrienoB., ambos broncoconstritores

(litros)

VEF_

.N

1,5

1,0

Fig. 27.1

012345673

Horas

Duas fases da asma demonstradas pelas

alterações do volume expiratólioforçadoem 1

segundo (VEF.) após inalação de pólen de mma em

individuo alérgica. (De Cockcroft D W 1983 Lancet ii: 253.)

poderosos aos quais os asmáticos são especialmente sensíveis

em razão de sua biper-responsividadedas vias aereas-

Este fato proporciona um mecanismo para a exacerbação

aguda da asmaem indivíduosatópicosexpostos a alérgenos.

A eficacia do omalizumabe (um anticorpo anti-IgE; ver

adiante] serve para enfatizara importância da IgE na patogênese

da asma como em outras doenças alérgicas. Gases

nocivos (p. ex., dióxido de enxofre, ozônio) e desidratação

das vias aéreas também podem causar desgranulação de

mastócitos.

Os clínicos costumam referir-se a asma atópica ou

"exhrínseca" e asma não atópica ou "mtrínseca", neste texto

damos preferência aos termos alérgica e não alérgica.

Fase imediata da crise asmúiicu

Na asma alérgica, a fase imediata (i. e., a resposta inicial à

provocação pelo alérgermo) ocorre abruptamente e é causada,

principalmente,por espasmo da musculatura lisa brónquica.

A interação do alérgeno com a IgE fixada em mastócitos

causa liberação de histamina, leucotrieno B, e pmstaglandina

(PG) D¡ (Cap. 17).

Outros mediadores liberados incluem IL-4, IL-5, IL-13,

proteína inflamatória1a dos macrófagos e fator de necrose

tumoral (TNfj-a.

Várias quinúotaxinas e quinúodnas (Cap. 17) atraem

eosinófilos e células mononu-

leucócitos -

cleares -

para

particularmente

a area, preparando o terreno para a fase

tardia (Fig. 27.3).

Fase tardia

A fase tardia ou resposta tardia (Pigs. 27.1 e 27.3) pode ser

noturna. Em essência, tata-se de uma reação inflamatória

progressiva cujo início ocorreu durante a primeira fase,

sendo de particular importânciao influxode linfócitos Thl

As células inflamatóriasincluem eosinófilos ativados. Estes

liberamcisteinii-Zeucotrienos; interleudnczs lL-S, IL-5 e lL-B; e as

proteínas tóxicas, proteína catúínícrz de eosinojíios, proteína

338

Fig. 27.2 Papel desempenhado pelas linfócitos T na asma alérgica. Em individuos geneticamente suscetlveis, o alérgeno (circulo

verde) interage com as células dendrlticas e linfócitos T C042 levando ao desenvolvimento de linfócitos Thtl, que dao origem a um done de linfócitos

Th2. Estes, então, (1) geram um ambiente de citocinas que desvia linfócitos Bfplascnócitos para a produção e liberação de irnunoglobulina (Ig)E; (2)

geram citocinas, como a interleucina (IU-S, que promovem diferenciação e ativação de eosinófilos; e (3) citocinas (p. ex., IL-4 e |L-13) que induzem

expressão de receptores de lgE. Os glicooortiooides inibem a ação das citocinas especificas. APC (antigenpresenlingdendrifíc cell), célula dentrlti

apresentadora de antígeno; B, Iinfó-cito B; P, plasmócito; Th, linfócito T hetper.


Fase imediata

Mnstócltns,

células mononuclearas

_,__-__:___

Revertldo por

agonlstas

pz-adranérgloos,

antagonistas do

receptores para

cysLTe tootlllna

Flg. 27.3 Fases imediata e tardia da asma, com ações dos principais fármacos.CysLTs,cisteiniI-Ieuootrienos (Ieuootxienos C.

e D4); ECP (eosínophif GHÍÍNIÍC protein), proteina nation¡ de eosinóñlos; EMBP (eosinophiimajor basic protein), proteína básica maior de eosinótilos; H,

27


6

o Define-se asma como obstrução recorrente e reversível das

vias aéreas, com oieee de sibilos,falta de ar e, muitas

vezes, tosse noturna. As crises graves causam hipoxemia e

colom a vida em risco.

o As caracteristicasessenciais incluem:

inflamaçãodas - vias aéreas, que causa

-

hiaer-responsividadebrónquica,

-

obstnrção

que, por sua vez,

resulta em

reconente reversivel das vias aéreas.

o A patogânese envolve exposição de individuos

geneticamente dispostos aos alérgenos; a ativação de

linfócitos 1112 e a geração de citocinas promovem:

diferenciação

-

e ativação de eosinótilos

-

produção

-

expressão

e liberaçãode IgE

de receptores para IgE em mastódtos e

eosinólilos.

o Mediadores inporlantes incluem Ieucotrieno B. e

cisleiiil-leuootrienos(c. e D4); interleucinas IL-4, IL-5, lL-13;

e proteínas dos eosinótilos que causam lesões teciduais.

o Os fánnaoos antiasmáticoscompreendem:

- broncodilatadores

- anti-inflamatórios.

o O tratamento é monitorado medindo-se o volume expiratório

forçado em 1 segundo (VEF.) ou o pico do lluxo expiratório

e, em doença grave aguda, a saturação de oxigénio e

gasometria arterial.

2). Se a asma continuar sem controle, o passo seguinte será

acrescentarum broncodilatadorde ação prolongada (salmetem]

ou formoterol); esta manobra

sivas: alguns fármacosclassificadoscomo broncodilatadorü

também têm certo efeito anti-inflamatório.

Não é tarefa simples saber como melhor usar esses farmacos

no tratamento da asma. Uma diretriz (Ver wurrwbritthoracicorguk,atualizada

em 2009) especifica cinco passos

terapêuticos para adultos e crianças com asma crônica.

Doençamuito leve pode ser controlada exclusivamentecom

um broncodilatadorde ação curta (passo 1),mas se o paciente

precisar do medicamento mais de uma vez por dia, deverá

ser acrescentadoum corticosteroide inalatórioregular (passo

340


0 Os agonistas dos Bg-BÓTBHÕTQÍGOS (p. ex., salbutamol) são

fármacosde primeira escolha (ver detalhes no Cap. 14):

- atuam como antagonistas fisiológicos dos mediadores

espasmogénicos, mas tem pouco ou nenhum efeito

sobre a hiper-reatividade brõnqui.

o salbulamol é administrado por inalação; seus efeitos

se iniciam imediatamentee duram 3-5 h; também pode

ser administrado por infusão intravenosa no estado de

-

o

mal asmáticc.

salmsterol ou o fcnncteml são administrados regulamenta

por inalação; sua duração de ação é de 8-12 h.

Teotlllna(geralmente formulada como amlnoflllna):

- e

uma metilxantina

'nibefcsfodiesterase e bloqueia receptores de adencsina

tem janela terapãuii estreita: os efeitos indesejáveis

incluem arritmia cardíaca, crises convulsivas e distúrbios

gastrintestinais

e administrada pcr via intravenosa (por infusão lenta)

para estado de mal asmático ou por via oral

(em preparação de liberaçãocontinua) como terapia

complementarpara corticosteroides inalatúricse

agcnistas [3, de ação prolongada (passo 4)

e mertabolizada no flgado pelo P450; sua concentração

e meia-vida plasmática(nonnahtente cerca de 12 h)

aumentamem presençade disfunção hepática e

hfecções vias

interage de modo importante com outros fámtaccs;

alguns (p. ex., certos antimicrobianos)aumentama

meia-vida da teoñlina; outros (p. ex., anticcnvulsivantes)

a diminuem.

0 Os antagonistas dos receptores de cisteiniI-leucctriencs

(p. ex., montelucaete) são fánnacosde terceira escolha

para asma. Eles:

competem

-

com a cisteinil-leucotrienospelcs receptores

- são

Cyril-Tt

usados principalmente como terapia complementar

corticosteroides inalatórios e agcnistas t3, de ação

longa (passo 4).

o Fánnacosde ação curta (salbutamol ou terbutallna,

geralmente por inalação) para prevenção ou tratamento dos

sibilcsem pacientes com doençascbstrutivas reversiveis

das vias aereas.

o Fannacosde ação prolongada (ealmeterol, formoterol)

na prevenção de bronooespasmos (p. ex.. à noite ou com

o exercicio) em pacientes necessitem de terapia de longo

prazo com brcncodilatadores.

mos no contexto de doençarespiratória, seu único uso terapêutico

atualmente.

Mecanismos de ação

O mecanismo da teoñlina ainda não está claro. O efeito relaxante

sobre a musculatura lisa tem sido atribuído à inibição

das isoenzimas da fosfodiesterase (PDE), com resultante

aumentodo AMP:: e/ou do GMPc (Fig. 4.10). No entanto, as

concentrações necessárias para

geralmente são usados "conforme a necessidade" para

controlar os sintomas.

o Agentes de ação mais longa: por exemplo, salmeterol e

formoterol. Estes são administrados por inalação, e a

duração de ação e de 8 a 12 horas. Não são usados

"conformea necessidade", mas administrados

regularmente, duas vezes ao dia, como terapia

complementar em pacientes cuja asma não esteja

adequadamente controlada com glicocorticoides.

Efeitos adversos

Os efeitos indesejáveis dos agonistas Bz-adrenügicos decorrem

da absorção sistêmica e são apresentados no Capítulo

14. No contexto de seu uso na asma, o efeito adverso mais

comum é o tremor; outros efeitos indesejáveis são taquicardia

e arritmia crrrdrízca.

Xantinus (Caps. 15 e 45)

A teofilina(LS-dimetilxantina),que também e usada como

etilenodiaminade teofilina(conhecida como aminoñlina),é

o principal fármacotera

há muito tempo como

oncodilatador.” utico desta classe e tem sido usada

Aqui a considera-

*I-Iá mais dc 200 anos, William Withcring rccomondava “café born

forte" como remédio para a asma. O café contém cafeína, uma

mctilxantirmccrrelata.

342

seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM às GRANDES SISTEMAS DE ónoÃos

O

o Em conjunção com esteroides, em pacientes cuja asma não

responde adequadamente a agonistae Bg-adrenérgicos.

o Em ooriunçãocom eetemides na DPOC.

0 Por via intravenosa (na forma de aminotilina, uma

combinaçãode teotilina com etilenodiaminapara aumentar

sua solubilidadeem água) na asma grave aguda.

aumentacom hepatopatia, insuficiênciacardíaca e infecções

virais e diminui nos grandes tabagistas (em decorrência de

indução enzimática). Interações medicamentosas indesejáveis

são clinicamenteimportantes: sua concentração plasmática

diminui com fármacos que

induzem as enzimas P4150

(incluindorifampicina,fenitoína e carbamazepina).A concentração

aumenta por fármacos que

inibem as enzimas

P450, como eritromicina,claritromicina,ciprofloxacino,dilt-iazem

e fluconazol.Isso é importante em vista da estreita

janela terapêutica; os antimicrobianos, como a claritronúcina,

costumam ser iniciadosquando os asmáticos são internados

em razão de uma crise grave precipitada por infecção

pulmonar, e se a dose de teofilinanão for alterada, poderá

sobrevir toxicidade grave.

Antugonistus cle receptores muscorínicos

Os antagonistas de receptores muscarínicos são estudados

com detalhes no Capítulo 13. O principal composto usado

como broncodilatadoré o ipratrópio. O t-iot-rópio também

está disponivel; trata-se um fármaco de ação mais prolongada,

usado em tratamento de manutenção da DPOC (ver

adiante). Raramente o ipratriópio é usado em base regular na

asma, mas pode ser útil para tosse causada por estímulos

irritantü em tais pacientes.

O ipratrópio é um derivado quaternário da N-isopropilatropina.

Não discrimina entre subtipos de receptores muscarínicos

(Cap. 13), e é possível que seu bloqueio de autorreceptores

M¡ nos nervos colinérgicos aumente a liberação

de acetilcolinae reduza a eficácia de seu antagonismo nos

receptores M; na musculatura lisa. Não é particularmente

eficientecontra estímulos por alérgenos, masinibeo aumento

da secreção de muco que ocorre na asma e pode aumentara

depuração mucociliar das secreções brônquicas. Não tem

efeito sobre a fase inflamatóriatardia da asma.

É administrado em aerossol por inalação. Como composto

nitrogênio quaternário, e altamente polar e não é bem

absorvido na circulação (Cap. B),limitando os efeitos sistêmicos.

O efeito máximo ocorre depois de aproximadamente30

minutos após a inalação e persiste por 3-5 horas. Tem poucos

efeitos indesejáveis e, em geral, é seguro e bem tolerado.

Pode ser usado juntamente com agonistas Bradrenérgicos.

Os usos clínicos estão no quadro clínico acima.

Antcngonistcns dos receptores de

cisteinil-leucotrienos

Os gates de dois receptores para cisteinil-leucotrienos (LTC¡,

LTD¡e LTE.)foram clonados: o CysLT, e o CysLT¡(Cap. 17).

Ambos expressam-se na mucosa respiratória e nas celulas

inflamatóriasinfíltrativas, mas a significância funcional de

cada um ainda não foi esclarecida. Os fármacos da classe

"lucaste" (montelucastee zañrlucaste)antagoni-zamsomente

o receptor CysLT1.

Os lucastes reduzemreações agudas ã aspirinaem pacientes

sensíveis, mas não demonstram ser particularmenteefica-

0 Para asma, como coadjuvantedos antagonistas de

receptores pz-adrenérgicos e esteroides.

- Para alguns pacientes com doença pulmonar obstrutiva

cronica, especialmente os fármacos de ação longa (p. ex.,

ttotrópto).

- Para bronoospasmoprecipitado por antagonistas dos

Bg-BÓÍÉDÉÍQÍDOS.

0 Quanto aos usos clínicos de antagonistas dos receptores

muscarinicos em outms sistemas orgânicos. ver quadro

clinico no Capitulo 13, p. 162.

zes para a asma sensível ã aspirina (ver anteriormente) na

clinica. Inibem a asma induzida pelo exercício e diminuem

respostas precoces e tardias a alêrgeno inalatório.Relaxarn as

vias aereasna asmaleve, mas são menos eficazesque o salbutamol,

com o qual sua ação é aditiva. Reduzem a eosinofilia

do escarro, mas não há evidênciasclaras de que modifiquem

o processo inflamatório subjacente na asmacnfmica.

Os lucastes são administrados por via oral, em combinação

com um cortícosteroide inalatório.Geralmente não bem

tolerados; os efeitos adversos consistem principalmente em

cefaleia e distúrbios gastrintistinais.

Antugonistas dos receptores H. do histumina

Embora os mediadores de mastócitosatuem na fase imediata

da asmaalérgica (Fig. 27.3) e em alguns tipos de asmainduzida

por exercício, os antagonistas dos receptores H1 da histamina

não têm lugar de rotina na terapia. Contudo, podem

ser discretamente eficazes na asma atópica leve, especialmente

quando esta é precipitada por liberação aguda de

histamina em pacientes com alergia concomitante, como

febre do feno intensa.

AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS

Glícocorticoides

Os glicocorticoides (Cap. 30) são os principais fármacos

usados por sua ação anti-inflamatóriana asma. Não são

broncodilatadores, mas impedem a progressão da asma

crônica e são eficazes na asma grave aguda (ver adiantar'

Ações e mecanismo

A base da ação anti-inflamatóriados glicocorticoides é discutida

no Capítulo 32 Uma ação importante, de relevância

para a asma, e que eles diminuem a formação de citocinas,

em particular das citocinas Th2, que recrutam e ativam

eosmófilose são responsáveis por promover a produção de

IgE e a expressão de receptores de IgE. Os glicocorticoides

também inibem a geração dos vasodilatadoresPGE¡ e PGI¡

por inibirema indução de COX-2 (Fig. 17.1). Por indução da

*Em 1900, Solis-Cohenrelatou que suprarrertais mtas de boi

tinham atividade antiasntática. Ele observou que o extrato não

servia agudamentn para "abreviaro paroxismo", mas era “útil em

evitar a recorrendo de

xismos". Erroneamente tomado como o

primeiro relato sobre o efeito da epincfrirta, sua arguta observação

foi provavelmente a prirrteira sobre a eficácia dos esteroides na

asma.

unexirm-LE poderiam inibir a produção de leucotrienos e

fator ativador de plaquetas, embora não haja atualmente

evidência direta de que a anexirta-l esteja envolvida na ação

terapêutica dos glicocorticoidüno ser humano-

Os corticosteroides inibemo influxo,induzidopor alérgenos,

de eosinofilospara o pulmão. Os glicocorticoidessuprarregulam

(upregulate) os receptores Bradrenérgícos,diminuem

a permeabilidademicrovascular e reduzem mdtretamente a

liberaçãode mediadores dos eosinófilos,inibindoa produção

de citocinas

27

seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

344

Glicocorticoidasoutros detalhes, ver Cap. 32

o Reduzern o componente intianetório na asma cronica e

são Salvadores no estado de mal esmático (asmagrave

aguda).

o Não impedem a resposta imediata ao alérgeno ou a outros

estímulos.

0 O menismo de ação envolva diminuição da fomiação de

citocinas, paniculamiente as geradas por linfócitos Th2 (ver

quadro de pontos-oitava),diminuição da ativação dos

eosinótilos e outras celulas intiamatórias.

0 São administrados por inalação (p. ex., beclometasona);

os efeitos indesejáveis sistêmicas são incomuns em doses

moderadas. mas podem ocorrer ndidiaseoral e

problemas de voz. Podem ocorrer efeitos sistêmicas com

altas doses, mas são menos prováveis com a

mometasom em razão de seu metabolismo pré-sistêmico.

Na asma em deterioração, administra-se também um

glicocortiooide oral (p. ex., prednlsolorua) ou

hldrocortlsona intravenosa.

leve e "ídiopático",mas pode ocor1er como parte de reações

alérgicas agudas, quando, em geral, é acompanhado por

urticãria causada por liberação de histamina dos mastócitos.

Se a laringe for envolvida, colocará a vida em risco; edema

da cavidade peritoneal pode ser muito doloroso e simular

uma emergência cirúrgica. Pode ser causado por fármacos,

especialmente inibidores da enzima CDHUSTSDTH da angiotsnsiua

- talvez porque bloqueiam a aüvação de peptídeos como a

bradicinina (Cap. 19)

-

e pela aspirina e pelos fármacos

relacionados em pacientes que sejam sensíveis à aspirina

(ver anteriormentee Cap. 26). A forma hereditária se associa

a falta de inibidor da C1 üterase -

C1 esteirase é uma

a

enzima que degrada o componente C1 do complemento

(Cap. 6). O ácido &anexârrtico (Cap. 24) ou o danazol (Cap.

34) podem ser usados para prevenir crises em pacientescom

edema angionemútzicohereditária, e a administração de inibidor

da Cl esterase parcialmente purificada ou de plasma

fresco, com anti-histarnínicos e glicocorticoidü,pode interromper

crises agudas. O icatibanto, um antagonista peptídico

do receptor B¡ da bradicinina (Cap. 16 ,

é eficaz para

crises agudas de angioedema hereditária. administrado

por via subcutãneae pode causar náusea, dor abdominal e

obstrução nasal.

DOENÇA PULMONAR OBSTRUTNA

CRÔNICA

A doença pulmonar obstrutiva crônica é um grande problema

de saúde pública. O tabagismo é a causa principal e

está aumentandono mundo em desenvolvimento. A poluição

do ar, também etiologicamenteimportante, também esta

aumentandoe há uma necessidade imensa não satisfeita de

fármacoseficazes. Apesar disso, a DPOC tem recebidomenos

atenção que a asma. Um recente ressurgimento do interesse

em novas abordagens terapêuticas (ver Barnes, 2008) ainda

deve trazer resultados.

Quadro clínico. O quadro clinico se inicia com crises de

tosse matinal durante o inverno e evolui para tosse crônica

com exacerbações intermitentes, muitas vezes iniciadas por

uma infecção das vias aéreas superiores, quando o escarro

se torna purulento ("bronquite"). Há dispneia progressiva.

Alguns pacientestêm um componente reversível de obstrução

do fluxo de ar identificáxrel por melhora do VHF, após

uma dose de broncodilatador.Hipertensão pulmonar (Cap.

22) e uma complicação tardia, causando sintomas de insuficiência

cardíaca (cor pulmonrrle)- As exacerbações podem ser

complicadas por insuficiência respiratória (i. c., redução da

PA01), exigindo internação e cuidados intensivos. Traqueostomia

e ventilaçãoartificial,conquantoprolongando a sobrevida,

podem servir apenas para trazer o paciente a uma vida

Patogêrtese. Há fibrose das pequenas vias aéreas, resultando

em obstrução e/ ou destruição de alvéolos e de fibras

de elastina no parênquinta pulmonar. Estas últimascaracterísticas

são marcas do enfisemaf que se pensa terem como

causa proteases, inclusive a elastase, liberadasdurante a resposta

inflamatória. Ha inflamação crônica, predominantemente

nas pequenas vias aereas e no parànquima pulmonar,

caracterizando-sepor aumento do número de macrófagos,

neutrófilos e linfócitos T. Os mediadores inflamatóriosnão

tera sido definidos tão claramentequanto na asma_Os mediadores

lipídicos, ptídeos inflamatórios,tape-cics reativas de

oxigênio e de nitrogênio, quimiocinas, citocinas e fatores de

crescimento estão todos ímplicados (Barnes, 2004).

Pr-incípios do tratamento. .abandonar o tabagismo (Cap.

46) torna mais lenta a progressão da DPOC. Os pacientes

devem ser imunizadoscontrainfluenzae Pneumocacalsporque

infecções superpostas por esses organismos são potencialmente

letais. Os glicocorticoides, em geral, não têm efeito,

contrariamente ao que ocorre na asma, mas vale a pena a

tentativa de tratamento com glicocorticoides porque

pode a asma

coexistir com DPOC e não ser percebida. Esse contraste

com asma é intrigante porque, em ambas as doenças, são

ativados múltiplos genes inflamatóriose se pode esperar que

sejam desativadospelos glicocorticoides.A ativação dos genes

inflamatóriosresulta da acelilaçãode historias nucleares em

torno das quais o DNA se enrola. A acetilaçãoabre a estrutura

da cromatina, permitindo que prossigam a transcrição genetica

e a síntese de proteinas inflamatórias. HDAC e uma

molécula-chave para supressão da produção de citocinaspróinflamatórias.Os

corticosteroides recrutam HDAC para genes

ativados, fEVEftEftdO a acetilaçãoe desativando a transcrição

de genes inflamatórios(Barnes st al., 2004). Há uma ligação

entre intensidade da DPOC (mas não da asma) e redução da

atividade de HDAC no tecido pulmonar (Ito et al., 2005); além

disso, a atividade de HDAC é inibidapelo estresse oxidativo

relacionadoao tabagismo, o que pode explicar a falta de eficácia

dos glicocorticoidesna DPOC.

Os broncodilatadoresde ação prolongada proporcionam

beneficiomodesto, mas não alteram a inflamação subjacente-

Nenhum tratamentoatualmentepermitido reduz a progressão

da DPOC ou suprime a inflamaçãoem pequenas vias aéreas e

no parenquima pulmonar. Vários novos tratamentos que

visam ao processo

mflantatorio estão em desenvolvimento

clínico (Barnes d: Stockley,2005). Alguns, como os antagonistas

das quimiocinas, são direcionados contra o influxo de

célulasinflamatóriaspara as vias aéreas e

KB e fosfoinositida-3 quinase-qr. Abordagem mais específicas

são administração de antioxidantes, inibidoresdo NO sintase

induzível e antagonistasdo leucotrienoB4. Outros tratamentos

têm o potencial de combater a hipersemeção de muco, e ha

umabusca por serma-proteaseseinibidoreo.da metaloprotease

da matriz para impedir a destruição pulmonar e o desenvolvimento

de enfisema.

Aspectos especificos do tratamento. Os broncodilatadores

inalatorios com ação curta e longa podem ser paliativos

úteis em pacientes com componente reversível- Os principais

fármacos com ação curta são o ipratrópio e o salbutamol;

os fármacoscom ação prolongada incluem tiolrópio e

salmeterol ou formoterol (Caps. 13 e 14)- A teofilina (Cap.

16) pode ser administrada por via oral, mas não se tem

certeza do seu benefício.Seu efeito estimulante respiratório

pode ser útil para pacientes que tendem a reter C01. Outros

estimulantes respiratórios (p. ex., doxapram; Cap. 47) são

eventualmenteusados por curto período na

srçño 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

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induz uma hiper-responsividade das vias aéreas independentemente da

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envolvimento das ¡rrvteinas auinases ativadas por mitógenos na patogênese

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broncodilatadoresde ação prolongada são um avanço 'importante para a

doençapulmonar obstrutiva crónica, mas não tratam o processo inflamatório

subjacente. Nenhum tratamento disponivel até o momento reduz a

progressão dessa doença. Revisa as novas estratégias, como, por exemplo,

os antagonistas das quimiocinas, os inibidores da PDE IV, os inibidores

da proteina quinas:: ativada por mitógenos-pâél, o fator nuclear ::B e a

_ñJsfbinositida-Syqu-inase)

Barnes, P.]., Ito, K., Adcock, I.M., 2004. Corticosteroid resistance in

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DPOC, a HDAC é prejudicada pelo tabagismo e pelo estresse trridativo,

levando a uma diminuição da resposta aos corticosteroides; ver também

lto et al., 2005, adiante)

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redução na atividade da HDAC dos tecidos pulmonares periféricos; a

HDAC e' uma molécula-chave na supressão da produção de citocinas

346



Montaremos o cenario com um breve esboço cla fisiologia

renal com base na unidade funcional do rim- o

néfron- antes de descrever os fármacos que afetam

a função renal. A seguir, estudaremos os diuréticos

- fúnnacos que aumentam a excreção de íons Na* e

àgua. Consideraremos também de maneira breve os

outros fármacos que são utilizadosno tratamento de

pacientes com insuficiência renal e distúrbiosdo trato

urinário.

INTRODUÇÃO

Os principais fármacosque promovem alterações da função

renal- os diuréticos- são cruciais para o controlede doenças

cardiovasculares (Caps. 21 e 22),assim como para pacientes

com doença renal. Os rins são os principais orgãos pelos

quais os fármacos e seus metabólitos são eliminados do

corpo (Cap. 9), e, portanto, no comprometimento renal os

esquemas posológicos de muitos fármacos precisam ser

adaptados. Alem disso, os rins são alvo de vários tipos de

toxicidade medicamentosa (Cap. 57). Os anti-hipertensivos

(comumente indicados em doença renal) são enfocados no

Capítulo 22,- os imunossupressores (áicazes em várias das

doençasque podem causarinsuficiênciarenal e cruciais para

manter a saúde dos pacientesque receberamum transplante

renal), no Capítulo 26, e os antibacterianos (usados para

tratar infecções renais e do trato urinário), no Capítulo 5D.

Pacientescom anemia devida ã insuficiênciarenal crônica se

beneficiam muito com a epoetina (Cap.

2 8 seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE órzc-r-Ãos

l I x*I

Cápsula da Bowman

Glomárulo

É D'eO

Arteríola

afererne Túbubpmñma¡ v.

OÓFITEX

"""¡"""'

l

Artarlola eferanta

capilaresporitubrularas

'

- -

Vénula

MEDULA

I'°""'

Alçade Henla

Duma coletor

Fig. 28.1 Diagrama simplificadode um néfron justarrtedular e sua irrigação sanguínea. Os túbulos e vasos são mostrados

em separado para maior clareza. No rim, a rede pilarperitubrlar cerca os túbulos comorcidos, e o túbulo contenido dial passa junta do glomérulo,

entre as arteriolas aferente e eferente. (Esta particularidade aparece com mais detalhes na Fig. 28.2.)

-QÇ :t:

O RIM

íntercelular da luz. O movimento de íons e água que passam

pelo epitélio pode ocorrer através das células (via tnanscelular)

e entre as células através das junções oclusivas (via paracelular).

Um tema comum e que a energia é gasta para

bombear o Na' para fora da célula através da Na'/K°-

ATPase situada na membrana celular basolateral e o gradiente

de Na' resultante da concentração, alimentaa entrada

do Na* da luz através de vários transportadores que facilitam

a mtrada de Na' acopladacom o movimento de outros

íons. Esses transportadores variam em diferentes partes do

néfron, como descrito a seguir.

TÚBULO CONTORCIDO PROXIMAL

O epitélio do túbulo contorcido proximal é "trouxa", isto é,

as junções oclusívas não são añnal tão "ocludentes", sendo

permeaveís a íons e água, permitindo o fluxo passivo em

ambas as direções. Isso impede a formação de gradientes de

concentração expressivos; desse modo, embora aproximadamente

6Ú%-70% da reabsorção de Na* ocorra no túbulo

proximal, esta transferência é acompanhada por absorção

passiva de água, de modo que o liquido que sai do túbulo

proximal conünua aproximadamente isotônico em relação

ao filtradoque entra na cápsula de Bowman.

Alguns dos processos de transporte no túbulo proximal

são mostrados nas Figuras 283-285. O mecanismo mais

importante para entrada de Na' nas células tubulares oximais

a partir do filtrado ocorre por troca de NaÇ/H (Fig.

28.5). A anidrase carbônica intracelular é essencial para a

produção de H' para secreção na luz. O Na é reabsorvido

fora das celulas ao

em troca por H' e transportado para

interstício e daí para o sangue por uma Naf/KíATPase

(bomba de sódio) na membranabasolateral. Esse é o principal

mecanismo de transporte ativo do nétron em termos de

consumo de energia.

T O bicarbonatoé normalmente reabsorvido por' completo no

túbulo proximal- Isso é obtido por combinação com prótons,

produzindoácido carbônico, que se dissocia até formardióxido

de carbono e água

- uma reação catalisada pela anidrase car-

na bordadura em escova luminal das células

bonica presente

do túbulo proximal (Fig. 28.521)

-

seguindo-se

Nr, cr,

glicose,

HCOa',

aminoácidos,

água (isosmótica)

reabsorção

passiva do dióxido de carbono dissolvidodA remoção seletiva

de bicarbonatode sódio, com água acompanhando,no início do

túbulo proximal causa elevação secundária da concentração

de íons cloreto. A difusão de cloreto a favor do seu gradiente de

concentraçãoatravés de shunt paraoelularleva, por sua vez, a uma

diferençade potencial positiva na luz, o que favorece a reabsorção

de sódio- O outro mecanismo envolvido no movimento

os íons sódio são secretados

atraves da via paracelular é que

pela Na*/K"ATPasepara o espaço intercelular lateral, elevando

discretamente sua osmolalidade em razão de sua estequiome-

Iria 3:2. Isso leva ao movimento osmótico de água atratrés da

junçãooclusiva, causando, por sua vez, reabsorçãode sódio por'

convecção (dragagem de solvente)-

Muitos ácidos e bases orgânicos são secretados ativamente

do sangue para o túbulo por transportadores específicos (ver

adiante, Fig. 28.3 e Cap. 9).

Depois da passagem pelo túbulo proximal, o líquido

tubular (agora 30%~40% do volume original do filtrado)

passa para a alça de Henle.

ALÇA DE HENLE, MULTIPLICADOR E TROCADOR

MEDULAR DE CONTRACORRENTE

A alça de Henle consiste em partes descendentes e ascendentes

(Figs. 28.1 e 28.4), tendo a parte ascendente segmmtos

espesso e delgado. Esta parte do nefron possibilita ao rim

eliminar urina mais ou menos concentrada que o plasmae,

por isso, regular o equilibrio osmótico do organismo como

um todo. As alçasde Henle dos néñons justamedularesfuncionam

como multiplicadores de contracorrente, e os ::asa

recta, como trocadores de contracorrente. O NaCl é ativamente

reabsorvido no ramo ascendente espesso,

hipertonicídade causando

do interstício. No ramo descendente, a água

sai e o fluido tubular torna-se progressivamente mais concentrado

a medida que se aproxima da extremidade inferior

da alça.

'I' O mma descendente é permeável à água, que sai passivamente

porque o liquido intersticial da medula é mantido hipertônico

pelo sistema concentrador de contracorrrmte.Nos nehum justamedulares

com alçaslongas,háextenso movimentode água para

fora do túbulo, de modo que o líquido que finalmente chega à

extremidade da alça tem osmolaridade alta -

normalmente

cerca de 1.200 mosrnol/kg, mas chegando até 1.500 mosmolfkg

em condições de -

desidratação an comparação com o plasma

e o liquido extracelular, que tem aproximadamente300 mosmol/

kg.: O meio hipertônico da medula, através do qual os ductos

coletores de todos os néfrons passam a cantinho da pelve renal,

é importante no sentido de constituir um mecanismo pelo qual

a osmolaridadeda urina é controlada.

O mma ascendente tem permeabilidademuito baixa à água, ou

seja, asjunções oclusivasrealmente são "firmes",possibilitando

acúmulo de um gradiente de concentração substancial através

da parede do túbulo_ É aqui, no ramo ascendente espesso

alça da

de Henle, que ZOÉG-Süil» do Na filtradoé reabsorvido. Há

reabsorção ativa de NaCl, não acompanhada pela água, reduzindo

a osmolaridade do liquido tubular e tornando hipertónico

o líquido intersticial da medula. O gradiente osmólico no

interstício medular é a consequência-chavedo sistema mutiplicador

de contracorrente, sendo que o

Flg. 28.3

Processos de transporte no túbulo

oontorcldo proximal. A principal força propulsora para a

absorção de solutos e água da Iuz é a NENKíATPaSena membrana

basolateral das células tubulares. Muitos fármacossão secretados no

túbulo proximal (ver Cap. 9)_ [Redesenhado de Burg, 1985.)

28


Ma* ao, 1096 Na* 3%

GF 3D. 10% Gi' 316

Fig. 28.4

Esquema mostrando a

absorção de sódio e cloreto no

néfron e os principais locais de

ação dos fármacos.As células são

retratadas como uma borda mais escura em

tomo da luz tubular amarela. Menismos de

absorção de íons na margem apical da célula

tubular. (1) troca Na*lH*; (2) ootransporte de

Na*lK*l2Cl ; (3) oolransporte de l~la*lCl , (4)

entrada de Ma* através dos canais de sódio. O

sódio é bombando para fora das células e para

o interstício pela Na*lK*-ATPasena margem

basolateral das células tubulares (não

mostrado). Os números nos quadros. dão a

concentração de tons em milimol por litro de

ñltrado e a porcentagem de íons ñltrados ainda

restantes no líquido tubular nos mais

especiñcados. TC, túbulo coletor; TD, túbulo

distal; TCP, túbulo contorcido proximal; AAE,

alça ascendente espessa_ (Dados de Gregor,

20003

Dluritlcossomática:

Inodlllcamo

conlnúdo do ilhado

s¡

t O

I r TD 1

Na* Gl'

u

l

ALE Ó Ó TC

I

l K* Tlazlcloos

r

Í

350

ramo descendente, de ta] modo que sua concentração aumenta

ao longo do néfronaté atingir os túbulos coletores,local em que

se difunde para o interstício. A ureia, portanto, fica "presa" na

parte mais profunda da medula.

Os íons movimentam-se, através da membrana apical, para o

interior das células do segmento espesso do ramo ascendente

da alça de Henle, por efeito de um cotransportador Na*j

K*/2Cl'movimentadopelo gradientede Na' gerado pela Na'/

K*-ATPase na membrana basolateral (Fig. 28.58). A maior

parte do K' captado pela célula pelo cotransportador Na*/

K7'2C1' retorna à luz através de canais de potássio apicais, mas

parte do K* é reabsorvida, juntamente com Mg” e Cal'.

A reabsorção de sal do segmento espesso

do ramo ascendente

não é contrabalançada pela reabsorção de água, de

modo que o líquido tubular fica hipotônico em relação ao

plasmano ponto de entrada no túbulo contorcido distal (Fig.

28.4)- O segmento @pesso do ramo ascendente, portanto,

algumas vezes é denominado o "seg-mento diluidor".

TÚBULO DISTAL

Na parte beminicial do túbulo distal, a reabsorção de NaCl,

juntamente com a impermeabilidadeda zrmula occluderzs a

água, dilui ainda mais o líquido tubular. O transporte é

efetuado pela Na*/K*-ATPase na membrana basolateral.

Isso reduz a concentração citoplasmatica de Na' e, consequentemente,

o Na* entra na célula a partir da luz a favor do

seu gradiente de concentração, acompanhado por Cl', por

meio de um cotransportador Na'/Cl' (Fig. 285C).

A eliminação de Cal* é regulada, nesta porção do néfron,

por przrrrtormâuio e calcitriol,ambos aumentandoa reabsorção

de Cal* (Cap. 35).

TÚBULO COLETOR E

oucro COLETOR

Os túbulos contorcidos distais desmnbocam em túbulos coletores,

que coalescem para fomtar ductos coletores (Fig. 28.1). Os

túbulos coletores incluem células principais, que reabsorvem

Na* e secretam K* (Fig. 2B5D), e duas populações de células

intercaladas, u. e B, que semelam ácido e base, respectivamente.

As junções oclusivas nesta parte do néfron são impermeaveis

a água e íons. O movimento de íons e água neste

segmento está sob controles hormonais independentes: a

de NaCl é controlada pela aldosteronr¡ (Cap. 22) e

a absorçãode água pelo honnõniocníidiuréfico(HAD),também

denominado vrzsopressino (Cap. 32).

A aldostisrona aumenta a reabsorção de Na' e promove

eliminação de K'. Promove reabsorção de Na' por:

o um efeito rapido, estimulando a troca NaÇ/H*por ação

o

nos receptores de aldosterona localizados na membrana”

um efeito tardio, através de receptores nucleares (Cap.

3), direcionando a síntese de um mediador proteico

específico que ativa os canais de sódio na membrana

apical (Fig. 28.5D).

o efeitos de longo prazo, por aumento do número de

bombas de Na' basolateraís(Fig. 28.5D).

HAD e diabetes insipidus nqrvgênico. O HAD e secretado

pela neuro-hipófise (Ca 32) e se liga a receptores V¡

.

nas membranasbasolaterais

as células nos túbulos e ductos

coletores, aumentandoa mcpressão de aqurrporina (canais de

agua; Cap. 8) nas membranasapicais (Fig. 28.50)- Isso torna

esta parte do néfronpermeãvel à água, permitindo a reabsorção

passiva de água quando o ducto coletor atravessa a região

hiperosmótica da medula e, consequentemente, a eliminação

de urina concentrada. Inversamente, na ausênciade HAD, o

epitélio do ducto coletor é impermeável a água, de modo que

o liquido hipotôrtíco que sai do túbulo distal continua hipo-

*Um mecanismo distinto da regulação da transcrição gêmea, que é

o mecanismo normal dc transdução para

(Cap. 3].

hormônios cstoroidcs

28

seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

352

Vários fármacos inibem a ação do HAD: o lítio (usado

em distúrbiospsiquiátricos; Cap. 45), a demeclocíclina(uma

tetraciclinausada não como antimicrobiano,mas para tratar

secreção inadequada do hormônio antidiurértico de tumores

ou em outras condições),a colchicirta (Cap. 26) e os alcrzloides

da trinca (Cap. 55). Recentemente, antagonistas mais específicos

do HAD (p. ex., conivaptana, tolvaptana) foram introduzidos

para o tratamento de hiponatremia (Cap. 22). Todos

esses fármacospodem causar formas adquiridas de diabetes

insipidus nefrcgênitv,causadopor falha dos ductos coletores

nenaisem responderaoHAD.0 diabetesínápizíusnefrogêrúco

também pode ser causado por dois distúrbios genéticos que

afetam o receptor V¡ ou a aquaporina.

EQUILÍBRIO ÁCIDO-BÁSICO

Os rins (juntamente com os pulmões; Cap. 27) regulam a

concentração de H* dos líquidos corporais. Pode ser eliminada

urina ácida ou alcalina de acordo com a necessidade;

o habitual é a necessidade de formar urina ácida de modo a

Função tubular renal 6

o Um liltrado glomerular sem proteinas entre pela cápsula de

Bowman.

o 0 principal transportador ativo na membrana basolateral à a

Na*lK*-ATPase.Esta bomba constrói os gradientes para

transportadores passivos nas membranasapicais.

0 No túbulo proximal são absorvidos 60%-70% do Na* filtrado

e mais de 90% do HCO;

o A anidrase carbônira á fundamental para a reabsorção de

NaHC03 e a acidifiçãoda urina tubular distal.

o O ramo ascendente espesso da alça de Henle é

impermeável à água; neste segmento reabsorvem-se

ativamente 2096-3096 do NaCl filtrado.

o Os lons são reabconridos do liquido tubular por um

cotransportador Na*fl(*í2cl'nas membranasapicais do

ramo ascendente espesso.

o 0 cotransporte Na*¡K*i2Cl'é inibido por diurélicos de alça.

o 0 filtrado á diluído durante seu trânsito pelo ramo

ascendente espesso à medida que os lons são

reabeorvidos. de modo que é hipotõnico quando sai.

o 0 multiplicador de contracorrente tubular gera ativamente um

gradiente de concentração

-

pequenas diferenças

horizontais na concentração de soluto entre o liquido tubular

e o interstício são mulliplicadas verticalmente. Quanto mais

profundo na medula, mais concentrado é o liquido intersticial.

- A hipertonicidade medular e preservada passivamente por

trocas em contraconente nas vssa recta.

o O ootransporte NaYCI' (inibido por diuréticcs liazidlcos)

reabsorve 596-1096 do Na* filtrado no túbulo distal.

o O K* é sacretado no lluido tubular ao nivel do túbulo distal,

dos túbulos coletores e ductos coletores.

o Na ausência de hormônio antidiuretico (HAD), o túbulo

coletor e o ducto coletor tem baixa permeabilidadea sal e

água. 0 HAD aumenta a penneabilidadeà água.

o O Na* é reabsorvido do ducto coletor através de canais de

sódio epiteliais.

o Estes são estimulados pela aldosterona e inibldos pela

amllortda. O K* ou H* são secretados para o túbulo em

troca por Na* nesta região distal.

eliminar os ácidos fosfórico e sulfúrico gerados durante o

metabolismo dos ácidos nucleicos, e aminoácidos contendo

enxofre consumidos na dieta. Assim, a insuficiência renal é

comumente acompanhada de acidose metabólica. A alteração

do pH da urina com a finalidadede alterar a eliminação

de fármacos é mencionada a seguir.

EQUILÍBRIO no POTÁSSIO

A concentração do K* extracelular - criticamente importante

para a função de tecidos excitáveis (Cap. 4)

- é rigidamente

controlada pele regulação da eliminação de K* pelo

rim. A eliminação urinária de K* é correspondente ã ingestão

na dieta, em geral de aproximadamente50-100 mmol em 24

horas nos países ocidentais. A maioria dos diuréticos causa

perda de K* (Ver adiante). Este efeito pode causarproblemas

se coadministrados com glicosídeos cardíacos ou antiarrítmicos

da classe III, cuja toxicidadeaumentacom K* baixo no

mtas são interações medicamentosas

plasma (Cap. 22)

-

clinicamenteimportantes (Cap. 56).

Os íons potássio são transportados do sangue e do líquido

intersticial para as células do ducto coletor e do túbulo

coletor pela Na*fK*-ATPasesituada na membranabasolateral,

e escapam para a luz através de um canal iônico seletivo

para o K*. O Na* saí do líquido tubular auaxrés de canais de

sódio na membranaapical a favor do gradienteeletroquímico

gerado pela Na*/K*-ATPase;o resultado é uma diferençade

potencial atraves das células (negatixra na luz), aumentando

a força propulsora para secreção de K* para a luz. Desse

modo, a secreção de K* é acopladaà reabsorção de Na*.

Consequentemente, o íon K* é perdido quando:

o

mais Na* chega ao ducto coletor, como ocorre com

qualquer diurético que atue proximalmente ao ducto

coletor

o a reabsorção de Na* no ducto coletor aumenta

diretamente (p. ex., no hiperaldosteronismo).

O K* é retido quando:

o a reabsorção de Na* no ducto coletor diminui, por

exemplo, pela amilorida ou o triantereno, que

bloqueiam o canal de sódio nesta parte do néfron, ou

pela espironolactonaou eplerenona, que antagonizam a

aldosterona (Ver adiante).

ELIMINAÇÃO DE MOLÉCULAS ORGÂNICAS

Há mecanismosdistintos (Cap. 9,Tabela9.4) para secrelar ãnions

ecátionsorgârúcosparaaluztubularproximalOs ãnionssecretados

incluem vários fármacos importantes, por exemplo, os

firzzídittos,fumsemida, salicilatos(Cap. 26) e a maioria das penicilinase

ttjírlosptrrrinas(Cap. 50). Do mesmo modo, vários cátions

orgânicos secretados são fármacos importantes, por exemplo,

hiantereno, anúlorida, atmpina (Cap. 13), mmñna (Cap. 41) e

quinina (Cap. 53). C)s memnismosde transporte tanto de ãnions

como de cátions, como outros processos de transporte renal de

íons, recebem

O RIM

natriurese por efeitos hemodinãmicos renais (aumento da

pressão capilar glomerular por dilatação das arteríolas aferentes

e constrição das eferentes) e por ações tubulares

diretas. As ações tubulares incluem a inibiçãoda reabsorção

de Na' e água estimulada pela angiotensina II no túbulo

contorcido proximal,além da ação do HAD na promoção de

reabsorção de água no túbulo coletor.

Dentro do rim, o processamento pos-translacional do

pró-hormônio PNA difere daquele em outros tecidos, resultando

em mais quatro aminoácidos adicionados ã terminação

amina do PNA, produzindo um peptídeo correlato, a

urmíürztina, que promove eliminação de Na* por atuação

sobre os receptores no lado luminal das células do ducto

coletor.

PROSTAGLANDINAS E FUNÇÃO RENAI.

As prostaglandmas(PCs,- Cap. 17) geradas no rim modulam

suas funções hemodinãmicase excretoras. As principais prostaglandinasnanais

no homem são vasodilatadorase natriuréticas,

quais sejam, a PGE¡ na medula e a PGI¡ (prostacriclina)

nos glomerulos. Os fatoresque estimulam sua síntese incluem

isquemia, angiotensina II, HAD e bradicinina.

A biossíntüe de prostaglandinasé baixa em condições

basais. No entanto, quando são liberados vasoconstritores

(p. ex., angiotensina[I,norepinefrina),a PGE¡ e a PGI¡modulam

seus efeitos sobre o rim, causando vasodilataçãocompensatória.

A influênciadas prostaglandinasrenais sobre o balanço

de sal e a hemodinâmicapode ser inferidaa partir dos efeitos

de anti-inflamatóriosnão esteroidais (AINEs, que

produção inibem a

de prostaglandinas;Cap. 26). Os AlNEs têm pouco

ou nenhum efeito sobre a função renal em pessoas sadias,

mas previsivelmente causam insuficiência rena] aguda em

afecções clínicas nas quais o fluxo sanguíneo renal dependa

da biossíntese de prostaglandinas vasodilatadoras_ Estas

incluem cirrose hepática, insuficiência cardíaca, síndrome

neta-ótica, glomerulonefrite e contração do volume extracelular

(Cap. 57, Tabela57.1). Os AINEs aumentam a pressão

arterialnos pacientestratados de hipertensão por comprometerem

a vasodilataçãomediada por prostaglandinae a eliminação

de sal. Exacerbama retenção de sal e água em pacimtes

com insuficiência cardíaca (Cap. 22), em parte pelo mesmo

mecanismo direto."

FÁRMACOS ou¡ ATUAMscan¡ o RIM

DIURÉTICOS

Os diuréticos aumentama eliminação de Na* e agua- Diminuem

a reabsorção de Na* e (geralmente) de C1' do filtrado,

sendo o aumento da perda de agua secundário ao aumento

da eliminação de NaCl (natriurese). Isso pode ser obtido

por:

o ação direta sobre as células do néfron

o indiretamente, por modificação do conteúdo do

Eltrado.

Dado que uma proporção muito grande do sa] (NaCl) e da

água que entra no túbulo via glomérulo é reabsorvida

(Tabela28.1), uma pequena diminuição de reabsorçãopode

*Ademaisos AINEs tornam menos eficazes muitos dos djureticos

usados no tratamentode insuficiênciacardíaca,por competirem com

eles pelo mecanismodc transporte de ãnions orgânicos (DAT,do

inglês,organic mafon transport) mencionadoanteriormente;os

diuretioos de alçae os tiazídioosatuam a partir da luz,inibindoos

mecanismosde trocas - ver adiante neste capítulo -, de modo que

bloqueio o

de sua secreção para a luz reduz sua eficácia por redução de

sua concentração em seus sítios de ação.

causar acentuado aumentoda eliminação de Na'. A Figura

28.4 mostra um diagramaresumido dos mecanismos e locais

de ação de varios diureticos; informações mais detalhadas

sobre as diferentes classes de fármacos constam na Figura

28.5.

A maioria dos diureticos com ação direta sobre as células

do néfron atuam a partir do interior da luz tubular e chegam

a seus locais de ação pelo fato de serem secretados para o

túbulo proximal (com exceção da espironolactona).

DILJRÉTICOS QUE ATUAM DIRETAMENTE SOBRE AS

CELULAS DO NEFRON

Os principais diureücos terapeuticamente úteis atuam

sobre:

o

c

o

o ramo ascendente da alça de Henle

o ínicio do túbulo distal

os túbulos e ductos coletores.

Uma revisão mais detalhada de ações e usos clínicos dos

diureticos pode ser vista em Greger' et ai. (2005).

Diuréticos de alça

Os diureticos de alça (Fig. 28.513) são os mais potentes (a Fig.

28.6 faz a comparação com um üazídico),capazes de causar

a eliminação de 15%-25% do Na' filtrado. Sua ação costuma

ser descrita -

numa frase que evoca um quadro um tanto

desconfortável -

como

causadora de "fluxo urinário torrencial".

O principal exemplo e a furosemida; a bumetanida

é um agente alternativo. Esses fármacosatuam sobre o ramo

ascendente espesso, inibindoo transportador Na*/K*/2Cl'

na membrana luminal, combinando-se com seu sítio de

ligação para Cl'.

Tambemnão se compreendeminteiramente as ações vasculares

dos diuréticos de alça. A administração intravenosa

de furoserrúda a pacientescom edema pulmonarcausadopor

insuficiência cardíaca aguda (Cap. 22) provoca um efeito

vasodilatadorterapeuticamenteútil antes do início do efeito

diurêtico. Possíveis mecanismos invocados incluem diminuição

da responsividade vascular a vasoconstritores como a

angiotensina II e a norepinefrina; aumento da formação de

prostaglandinas vasodilatadoras(ver anteriormente); diminuição

da produção do hormônio natriuréüco endógeno

semelhante ã ouabaina (inibidor da Na*/K°-ATPase; Cap.

21),que tem propriedades vasoconstritoras;e efeitos de abertura

de canais de potássio em artérias de resistencia (Greger

et al., 2005).

Os diuréticosde alçaaumentama oferta de Na' ao nefron

distal, causando perda de H' e K'. Dado que ocorre perda

urinária de C1', mas não de HC03', a concentração plasmática

de HCO; aumentaquando o volume plasmaticoé reduzido

-

uma

minada "alcalose de contração".

forma de alcalose metabólica, portanto, deno-

Os díureticos de alça aumentam a eliminação de Ca” e

Mg” e diminuem a eliminação de acido úrico.

Aspectos farmacocínéficos

Os diureticos de alça são absorvidos do trato gastrintesünal

e geralmentesão administradospor via oral. Tambem podem

ser dados por via intravenosa em situações de urgência (p.

ex., edema agudo de pulmão) ou quando a absorçãointütinal

estiver comprometida, por exemplo, em decorrência de

redução da perfusão intestinal em pacientes com insuficiência

cardíaca congestiva crônica, que podem se tornar resistentes

ã ação de diureticos administrados por via oral.

.administrados por via oral atuam em 1 hora; por

via intravenosa,

produzem efeito máximo em 30 minutos. Os diuréticos

de alça ligam-se fortemente as proteínas plasmáticase

não passam diretamente ao filtradoglomerular. Chegam ao

a membranaluminal das células do ramo

ascendente -

espesso por serem secretados no túbulo 353

con-

seu sítio de ação

-

28


14

h)

durante

5

(mEq/kg

urina

na

Sódio

12

'o'

Hidroclorotiazida

o Os diuréücos de alça são usados (ceutelosamentei),

juntamente com restrição de sal na dieta e muitas vezes

com outras desses de diuréticos, no tratamento de

sobrerga de sal e água associada a:

- edema agudo de pulmão

insuficiência cardíacacronica

cirrose hepática complicada por ascite

síndrome neñotica

- insuficiência renal

ratamento de hipertensão complicada por

comprometimento renal (os tiazidicos são preferidos, caso

a funcao renal estiver preservada).

0 Tratamentode hipercaloemia após reposição do volume

plasmáticausando solução intravenosa de NaCl.

_

0,01 0,1 1,0 10 100

Dose (meiks)

Flg. 28.6 Curvas doseresposta para furosemida e

hidrodorotiazida, mostrando diferençasde potência e

"teto" do efeito máximo. Observe que estas doses não são

usadas dinicarnente. (Adaptado de limmerman R J et al.. 1964 Curr

Ther Res 6288.]

torcido proximal pelo mecanismo de transporte de ácidos

orgânicos; a fração assim secretada é eliminada na urina.

Na síndrome nefróticas os diuréticos de alça ligam-se ã

albumina no fluido tubular e, consequentemente, não ficam

disponiveis para atuar sobre o transportador Na°/K*/2Cl'

- outra causa de resistência a diuréticos. A variação molecular

do transportador Na°/K'/2Cl' também pode ser

importante em alguns casos de resistência a diuréticos

(Shankar 8: Brater, 2003).

A fração não eliminada na urina é metabolizada,principalmente

no fígado

-

a bumetanidapelas Vias do citocromo

P450, e a furosemida por glicuronidação. As meias-vidas

plasmáticasdestes dois fármacossão de cerca de 9D minutos

(mais longas na insuficiênciarenal), e a duração de ação de

3 a 6 horas. Os usos clínicos dos diuréticos de alçasão dados

no quadro clinico.

Efeitos adversos

São comuns os efeitos indesejáveis diretamente relacionados

à ação renal dos diuréticosde alça¡Perdas excessivas de Na'

e água são comuns, especialmenteem idosos, e causamhipovolemia

e hipotensão- A perda de potássio, resultando em

K* baixo no plasma (hipocalemia), e a alcalose metabólica

também são comuns- A hipocalemia aumenta os efeitos e a

toxicidade de vários fármacos (p. ex., digoadna, e os antiarrítmicos

tipo III, Cap. 21), de modo que esta é potencialmente

uma fonte importante de interação medicamentosa (Cap.

56). Se necessario, a hipocalemia pode ser evitada ou tratada

pelo uso concomitante de diuréticos poupadores de K' (Ver

adiante), algumas vezes com reposição suplementar de

potássio. Hipomagitesemia costuma ser menos vista, mas

também pode ser clinicamente importante; a hiperuricemia

é comum, podendo precipitar gota aguda (Cap. 26). A

diurese excessiva leva a redução da perfusão renal e comprometimento

pré-renal (um sinal precoce é a elevação da

concentração de ureia no soro).

Não são frequentes os efeitos indesejáveis não relaáonados

às ações renais dos fármacos.A perda de audiçãorelacionada

a dose (composta pelo uso concomitante de outros fármacos

ototóxicos,como os antimicrobianosaminoglicosídeos)pode

resultar do transporte prejudicadodo íon pela na membrana

basolateral da estria vascular na orelha interna. Ocorre

somente em doses muito mais altas das que usualmente são

necessárias para produzir diurese. Raramente ocorrem

reações alérgicas idiossincráticas (p. ex., rush., depressão da

medula óssea).

Diuréticos que atuam no túbulo distal

Os diureticos que atuam sobre o túbulo distal incluemtiazídicos

(p. ex., bendrdlumetiazida,hidroclorotiazida e fármacos

relacionados

*Váriasdoenças que lesam os glomerulos renais comprometem sua

capacidade de reter a albumina plasmática,causando perda maciça

de albumina na urina e redução da concentração de albumina no

plasma,o que, por sua vez, pode causar edema periférico. Essa

constelação e denominada sindrome itefrótica_

354

"Tais efeitos indesejáveis são representados de forma enchem-a na

sindrome de Bartter tipo 1, um raro distúrbio autossómico

recessivo de gene único do transportador NaÍ/KÇQCI',cujas

característicasincluem causado poli-ltidrámnio- por poliúria fetal

-

e, no pós-natal, perda renal de sal, pressão arterial baixa, alcalose

metabólica lúpocalõnúca e ltipercalciúria-

resposta hipotensiva com apenas um gradienteleve durante

posologia crônica

Os efeitos dos tiazídicos sobre o balanço de Na', K',H'e

Mg” são qualitativamentesemelhantüaos dos diuréticosde

alça,mas de menor magnitude. Em contraste com os diureticos

de alça,entretanto, os tiazídicosreduzem a eliminação

de Ca”, o que pode ser vantajoso em pacientesmais idosos

com risco de osteoporose. Isso poderia favorecer os tiazídicos

em relação aos diureticos de alça em termos de metabolisrno

ósseo durante uso por longo prazo em pacientesidosos

(Schoofs et ai-, 2MB).

Embora os tiazídicos

28


356

0 Juntamente com diureticos perdedores de K* iie., de alça

ou tiazidicos) de modo a prevenir perda de K2 em casos

nos quais a hipolemia seja especialmente perigosa (p.

ex., pacientes que necessitem de dlgoxlna ou

amiodarona Cap. 21).

Esplronolactonaou esplerenona usadas em:

insuficiência cardíaca, para aumentara sobrevida

(Cap. 21)

hiperaldostemnismoprimário, (síndrome de Conn)

hipertensão essencial resistente (especialmente

hipertensão com renina baixa)

hiperaidostemnismosecundário causado por

cirrose hepática complicada por ascite.

pequena fração de reabsorção de Na'. Atuam sobre os

túbulos coletores e ductos coletores, inibindo a reabsorção

de Na* por bloqueio dos canais de sódio luminais (Cap. 4) e

diminuição da eliminação de K* (Fig. 285D).

Podem ser administrados juntamente com diureticos de

alça ou tiazídicos,com a finalidade de manter o balanço de

potássio.

Aspectos farmacocinéticos

0 triantereno é bem absorvido no trato gastrintestinal. Seu

início de ação é em 2 horas, e sua duração de ação, de 12-16

horas. É metabolizado, em parte, no fígado, e em parte eliminado

inalteradona urina A amiloridaé menos bemabsorvida

e tem início de ação mais lento, com um pico em 6 horas

e uma duração de cerca de 24 horas. A maior parte do

fármaco é eliminada inalterada na urina.

Efeitos adversos

O principal efeito indesejável, a hipercalemia, esta relacionado

ã ação farmacológicadessa fármacose pode ser perigoso,

especialmente nos pacientes com comprometimento

renal ou que estejam recebendooutros fármacosque possam

aumentaro K* plasmático(ver anteriormente). Foram relatados

distúrbios gastrinbestinais,mas não são frequentes. O

trianterenofoi identificadoem cálculos renais, mas seu papel

etiológico é incerto. São incomuns as reações idiossincráticas,

como os rashes cuñneos.

Inibidores da anidrase carbônico

Os inibidoresda anidrase mrbôníca (Fig. 28.54K)

-

aeetazolamida -

aumentam

exemplo,

por

a eliminação de bicarbonato

acompanhadode Na*, K' e água, resultando em aumentodo

fluxo de urina alcalina e acidose metabólica. Esses agentes,

embora já não usados como diuréticos, ainda são aplicados

no tratamento de glaucoma para reduzir a formação de

humor aquoso (Cap. 13) e também em alguns tipos de epilepsia

infantil(Cap. 4-4).

A perda urinária de bicarbonatocausa depleção do bicarbonato

extracelular, e o efeito diurétíco dos inibidores da

anidrase carbônica, consequentemente, é autolinútado.

DIURÉTICOS_QUE ATUAM INJDIRETAMENTE POR

MODIFICAÇAO DO CONTEUDO DO FILTRADO

Diuréticos osmóticos

Os diuréticososmoticos são substânciasfarmacologicamente

inertes (p. ex., manítol) filtradasno glomérulo, mas não reabsorvidas

pelo néfron (Fig. 284)." Para causar diurese, precisam

constituir uma fração apreciável da osmolaridadedo

fluidotubular. Dentro do néfron, seu principal efeito e exercido

sobre aquelas partes do néfron que são livremente permeáveis

ã água: o túbulo proximal, o ramo descendente da

alça e (na presença de HAD; ver anteriormente) os túbulos

coletores. A reabsorção passiva de água é reduzida pela

prüença de soluto não reabsorvível dentro do túbulo; consequentemente,

um volume maior de liquido continua no

túbulo proximal. Isso tem o efeito secundário de reduzir a

reabsorção de Na'.

Portanto, o principal efeito dos diurelicos osmóticos é

aumentar a quantidade de água eliminada, com menor

aumento da eliminação de Na'. Eles são ãs vezes usados na

insuficiência renal aguda, que pode ocorrer em decorrência

de hemorragia, trauma ou infecções sistêmicas. A taxa de

filtraçãoglomerularse reduz, e a absorção de NaCl e água no

túbulo proximalse torna quase completa, de modo que partes

mais distais do nefron virtualmente "secam" e cessa o fluxo

urinário- As proteínas são depositadas nos túbulos e podem

impedir o fluxo de líquido. Os diurétícos osmóticos (p. ex.,

manitol administrado por

via intravenosa em imia dose de

12-15 g) podem limitar esses efeitos, pelo menos se dados nos

primeiros estágios, embora aumentemo volumeintravascular

e tragam o risco de insuficiênciado \rentrículo esquerdo.

Também são utilizadoscomo tratamento de emergência

para aumento súbito da pressão intracranianaou intraocular.

Esse tratamentonão se relacionacom o rim, em absoluto,

porém se baseia no aumento da osmolaridade plasmática

por solutos que não penetram no cérebro ou nos olhos, o que

resulta no efluxo de água desses compartimentos.

Os ::feitos adversos incluemexpansãotransitóriadovolume

do liquido extracelular(com risco de causar insuficiênciado

ventrículo esquerdo) e hiponatretnia. Podem ocorrer cefaleia,

náuseas e xrônútos.

¡Ánmcos QUE ALTERAMo pH

DA URINA

É possível, pelo uso de agentes farmacológicos,produzirvalores

de pH urinário que variam de aproximadamente5 a 3,5.

Os inibidores da anidrase carbônica aumentam o pH da

urina por bloqueio da reabsorção de bicarbonato(ver anteriormente).

0 citrato (administradopor via oral na forma de

mistura de sais de sódio e de potássio) é metabolizado no

ciclo de Krebs com geração de bicarbonato,que é eliminado,

alcalinizandoa urina. Isso pode ter alguns efeitos antibacterianos,

bem como de melhora de disúria (sintoma comum

de infecçãourinária, consistindoem sensação de ardência ao

urinar). Adicionalmente, parte do citrato é eliminada na

urina como tal e inibe a formação de cálculos urinários. A

alcalinização é importante para impedir a cristalização, na

suljbmmidas (Cap. 5D);

urina, de certos fármacosque são ácidos fracoscom solubilidade

aquosa limitada, como as

diminui também a formação de cálculos de ácido úrico e de

cálculos de cistina, favorecendo a forma aniônicacarregada,

que e mais hidrossolúvel (Cap. S).

A alcalinizaçãoda urina aumentaa eliminação de fármacos

que são ácidos fracos (p. ex., salicilatos e alguns barbitúricos).0

bicarbonatode sódio é eventualmenteusado para

o tratamento da superdosagem de salicilatos (Cap. 9).

O pH da urina pode ser reduzidocom cloreto de amônio,

mas este é raramente, ou mesmo nunca, usado clinicamente

hoje em dia, exceto em um teste :especializadopara discriminar

entie os diferentes tipos de acidose tubular renal-

“Na hiperglicemia a glicose atua como diuretico osmótim, uma vez

que o nível de glicose no sangue excede o limiar renal de

reabsorção (em geral, aproximadamente12 mmolfl), sendo

responsável pelo sintoma Cardim-al de políúria no diabetes mellitus;

ver Capítulo 30.

O RIM

o Elimina-se nomtalmente, manos de 1% do Nat

6

t Os diurátioos aumentam a eliminação de sal (NaCl ou

NaHCOS) e água.

0 Os diuréticos de alça, os tiazldioos e os diurátioos

poupadores de K* são os principais fánnacosterapêuticos.

o Os diuréticos de alça (p. ex., furosemlda) causam

abundante produção de urina. inibem o cotransportador

Na*fK*!2Cl'no ramo ascendente espesso da alça de Henle.

São usados no tratamento da instrticiância cardíaca e

outras doençascomplicadas por retenção de sal e água.

Hipovolemiae hipolemia são importantes efeitos

indesejáveis.

o Os tiazldioos (p. ex., bendroflumetlazlda)são menos

potentes que os diurétioos de alça. inibem o

cotransportador Na*¡Cl' no túbulo contorcido distal. São

usados no tratamento da hipertensão. Um efeito adverso

importante é disfunào erétil. Podem ocorrer hipolemia e

otrtros efeitos metabólicos.

o Os diuréticos poupadores de potássio:

- atuam no náiron distal e túbulos coletores; são diuretioos

muito fracos, mas elicazes em algumasformas de

hipertensão e insuficiênciacardíaca. e podem irmedir a

hipocaiemia causada por diuráticos de alça e tiazidioos.

a esplmnolactonae a epienenonacompetem com a

aldosterona por seu receptor

a amllorida e o manterem atuam bloqueando os

canais de sódio controlados pelo mediador proteico a

aldosterona.

FÁRMACOS QUE ALTERAMA

ELIMINAÇÃO ne MOLÉCULAS

ORGÂNICAS

O metabolismo e a eliminação de ácido úrico são relevantes

no tratamento e prevenção de gota (Cap. 26); apenas alguns

aspectos de sua eliminação são aqui considerados.

O ácido úrico é derivado do catabolismo das purinas e

está presente, no plasma,principalmentena forma de urato

ionizado. No homem, passa livremente para o filtrado glomerular,

e a maior parte é então reabsorvida no túbuloproximal

enquanto uma pequena quantidade é secretada para o

túbulo pelo mecanismo de secreção de ãnions. O resultado

final é a eliminação de aproximadamente8%-12% do urato

filtrado.O mecanismosecretor, em geral, é inibidopor baixas

dosagens de fármacosque afetam o transporte de ácido úrico

(Veradiante),enquanto são necessarias doses mais altas para

bloquear a reabsorção. Tais fármacos, portanto, tendem a

causar retenção de ácido úrico em doses baixas, enquanto

promovem sua eliminação em dosagens mais altas. A concentração

normal de uratos no plasma e de aproximadamente

O,24 mmol/l. Em alguns indivíduos, a concentração

plasmática é alta, predispondo ã gota. Neste distúrbio, cristais

de uratos depositam-se nas articulações e partes moles,°

“A distribuição C- deincrtninada pela temperatura corporal regional;

os cristais se prccipitam, ou seja, deixam de estar em solução em

extremidades frias, como as articulações do hálux- o local clássico

para a gota aguda

- e o pavilhãoauditivo,local comum para os

tolos da gota.

resultando em artrite aguda e, se não tratada, em depósitos

minerais crônicos - "tofos" - característicosdesta afecção.

Os fármacos que aumentama eliminação de uratos (regentes

uricosúriws,como a probenecídae a sulfimpirazona)podem

ser úteis em tais pacientes,embora tenham sido amplamente

suplantados pelo alopurinol, que inibe a síntese de uratos

(Cap. 26).

A probenecida inibe a reabsorção de uratos no túbulo

proximal e aumenta sua excreção. Esse fármaco apresenta

efeito oposto sobre a penicilina,isto e, inibe a secreção desta

última nos túbulos e

eleva sua concentração plasmática.

Quando administrada por via oral, a probenecida é bem

absorvida no trato gastrintestinal; suas concentrações plasmáticasmáximassão

atingidasem aproxímadamertte3 horas.

Cerca de 90% do fármaco liga-se ã albumina plasmática. A

fração livre passa para o filtrado glomerular, porem uma

quantidade adicionalé ativamentesecretada no túbulo proximal,

de onde pode sair em difusão retrógrada em função de

sua alta lipossolubilidade(ver também o Cap. 9). A sulfimpirazona

age de maneira semelhante.

O principal efeito dos fármacos uricosúricos consiste no

bloqueio da reabsorção de uratos e redução da sua concentração

plasmática.Tanto a probenecida como a sulfimpirazona

inibem a secreção e a reabsorção de uratos e, quando

administradas em doses subterapêuticas, podem de fato

aumentar as concentrações plasmáticasde uratos.

A aspirina (e outros salicilatos, como a sulfassalazina),

também inibe a secreção de uratos em doses analgésicas

normais, aumentando sua concentração sanguínea, o que

pode exacerbar a artrite gotosa (Cap. 26). (Porem, os salicilatos

passam a ser uricosúricos nos niveis de dosagem muito

altos que eram usados antigamente no tratamento da artrite

reumatoide.)

A probenecida,como especificado anteriormente, inibe a

eliminação de penicilina e em uma época foi usada para

aumentar a ação da penicilina (p. ex., em dose única no

tratamento da gonorreia)- No Reino Unido, a probenecida

atualmente está registrada para uso em prevenção da nefrotoxicidade

causada pelo cídofovir (Cap. 51), um fármaco

antiviral usadono tratamentoda retinite por citomegalovirus

naqueles pacientescom AIDS para os quais outros fármacos

antivirais não são convenientes. O cidofovir é administrado

em associação com a probenecida somada com hidratação

intravenosa, de modo a prevenir sua conceituação na luz

tubular, sem a qual causa toxicidade tubular.

¡Ánmncos usAoos NA INSUFICIÊNCIA

RENAL

Muitas doenças congênitas e adquiridas causam danos aos

rins, levando ao desfecho comum de insuficiência renal

é tratada com diferentes formas de

crônica ou aguda, que

diálise ou filtração artificial, ou transplante renal. Se possível,

a causa subjacente deve ser tratada. A hipertensão é

tanto causa como consequencia do comprometimentorenal,

portanto seu tratamento com fármacos anti-hipertensixros

(Cap. 22) é extremamenteimportante no contexto da doença

renal. Os inibidores de ECA e os antagonistas da angiotensinu H

possuem um efeito protetor renal em algumas situações

-

alem e acima do seu efeito anti-hipertensivo. O tratamento

agressivo da dislipidemia (Cap. 23) também é de grande

importância.A epoetina (Cap. 24) é usada para o tratamento

da anemia associada à insuficiênciarenal (zrônica. As preparações

de vitamina D (calcitríol ou alfacalcidol),usadas no

tratamento da osteodistroña da

ssçño 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

tratamento farmacoló-

A insuficiênciarenal geralmente provoca hiperjbsjztemiae

hfpercalcmíu, as quais podem requerer

gico.

HIPERFOSFATEMIA

O metabolismo do fosfato está estreitamente ligado ao do

cálcio e é discutido no Capítulo 35. Nas concentraçõescomumente

encontradas na insuficiência renal crônica, o fosfato

causa diferenciação de células da musculatura lisa vascular

em celulasosteoblasto-símiles, capazes de manter a mineralização.

A hiperfosfatemia (concentração plasmática de fosfato >

1,45 rnmol/l) ê comum na insuficiência renal e pode causar

precipitação de fosfato de calcio nos tecidos. Grandes depósitos

de fosfato de cálcio em torno das articulações limitam a

mobilidade,maspor outro lado, surpreendentemente,causam

poucos sintomas. A calcificação conjuntival pode causar conjuntivite

("olho vermelho urêmico") A calcíficação da valva

aórticapode causarestenose. A calcificaçãometastaticaabrupta

em tecidos subcutãneose em pequenos vasos pode resultar em

extensas áreas de necrose de partes moles (Lidcrfrlzzxizzaguda). A

hiperfosfatemíaé o principal desemadeantepara manifestação

de hiperparatireoidismono inícioda insuficiênciarenalcrônica

e leva a osteodistrofia renal.

Estes efeitos da hiperfosfatenua têm levado ao uso generalizado

de preparações ligantes de fosfato na insuficiência

renal. O antiácido hidróxido de alumínio (Cap. 29) liga-se

ao fosfato no trato gastrintestinal, reduzindo sua absorção,

mas pode aumentar o alumínio no plasma em pacientes

submetidos a diálise.”Os agentes ligantes de fosfato a base

de calcio

358

O RIM


Aspectos ñsiológicos

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siwinto dos mecanismos celulares; _forte

FÁRMACOS QUE AFETAM CJs GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

Trato gastrintestinal

360


Além de sua função principal de digestão e absorção

de alimentos, o trato gastrintestinal é um dos principais

sistemas endócrinos do corpo e tem sua própria

rede neuronalintegradora,o sistema nervoso entérico

(Cap. 12), que contém quase o mesmo número de

neurônios que a medula espinal. Também é o local

de muitas patologias comuns, variando desde uma

simples dispepsia até complexasafecções autoimunes,

como a doença de Crohn. Os medicamentos para

tratar esses distúrbios gastrintestinais compreendem

cerca de 8% de todas as prescrições. Neste capitulo,

fazemos uma breve revisão do controle fisiológico da

função gastrintestinal e depois discutimos as caracteristicas

farmacológicas dos agentes que afetam a

secreção e motilidade gãstricas e aqueles usados no

tratamento da inflamação intestinal.

INERVAÇÃO E HORMÕNIOS no TRATO

GASTRINTESTINAL

Os vasos sanguíneos e as glândulas (exódinas,endócrinas e

paracrinas) que compreendem o trato gastrintestinal estão

sob duplo controle: neuronal e hormonal.

CONTROLE NEURONAI.

Há dois plexos intramurais principais no trato: o primeiro e

o plexo mioentérico (plexo de Auerbaclt) entre a camada muscular

mais externa, longitudinal, e a camada média, circular. O

segundo é o plexo submucoso (plexo de Meissner) no lado

luminal da camada muscular circular. Esses plexos são interconectados

e suas celulas ganglionaresrecebemfibrasparassimpáticas

pré-ganglionaies do vago, que são principalmente

colinergicas e excitatórias, embora algumas sejam

inibitórias. As fibras simpáticas que chegam são, em sua

maior parte, pós-ganglionares.Além de inervar vasos sanguíneos,

músculo liso e algumas celulas glandulaies diretamente,

algumas fibras simpáticas podem terminar nesses

plexos, onde inibem a secreção de acetilcolina(Cap. 12).

Os neurônios no interior dos plexos constituem o sistema

nervoso entérico e secretam não somente acetilcolinae norepinefrina(noradrenalina),mas

também S-hidroxiuiptamina,

purinas, óxido nítrico e uma variedade de peptídeos farmacologicamenteativos

(Caps. 12-14, 16, 19 e 20). O plexo enterico

contém também neurônios sensitivos, que respondem a

estímulos mecânicos e químicos.

CONTROLE HORMONAI.

Os hormônios do trato gastrintestinal incluem secreções

endócrinas e parácrinas.As secreções endócrinas (f. e., substânciasliberadasna

corrente sanguínea) são, principalmente,

peptídeos sintetizados por células endócrinas na mucosa.

Exemplos importantes incluema gastrimz e a colecístoquíninrz.

As secreções parácrinasincluemmuitos peptldeos reguladores

liberados de celulas especiais encontradas em toda a

parede do trato. Esses hormônios atuam sobre células proximas

e, no estômago, o mais importante desses é a histamina.

Alguns desses fatores parácrrmos também funcionam como

neurotransmissores.

Fármacos administrados por vía oral são absorvidos no

trato gastrintestinal(Cap. 8). Outras funções do trato gastrintestínal

que são importantes do ponto de vista de intervenção

farmacológicasão:

o

O

o

o

secreção gástrica

vômitos (êmese) e náusea

motilidade intestinal e eliminação das fezü

formação e eliminação da bile.

SECREÇÃO GÁSTRICA

O estômago secreta cerca de 2,5 litros de suco gástrico por

dia. Os principais componentes exócrinos são pró-enzimas,

como a pró-renina e o pepsínogênio, elaborados pelas celulas

principais ou pépticas, e o ácido clorídrico (IiICl) e_fator intrinseco

(Cap. 25), secretados pelas células parietais ou oxfntims.

A produção de ácido e importante para promoção da digestão

proteolítica dos alimentos, absorção do ferro e eliminação

de patógenos. As células secretoras de muco também são

abundantü entre as células superficiais da mucosa gástrica.

Os íons bicarbonatosão secretados e ficam presos no muco,

criando uma barreira protetora como um gel que mantem a

superfície da mucosa em um pH de 6-7 em face de um

ambientemuito mais ácido (pH 1-2) na luz. O álcool e a bile

podem romper essa camada. A secreção de muco e bicarbonato

e atimulada por prostaglandinas"citoprotetoras” produzidas

localmente.

Considera-seque desequilíbriosdesses mecanismossecretores

e protetores estejam envolvidosna patogênese da úlcera

péptíca, e de fato em outros tipos de comprometimento gástrico

como a doença do refluxogastroescrfâgici) (DRGET e lesões

causadaspelos anti-inflamatóriosnão ateroidais (AINÉs).

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE ÁCIDO PELAS

cELuLAs PARIETAIS

A regulação da secreção de ácido e importante na patogênese

da úlcerapéptica e constitui um alvo em particular para

a ação de fármacos. A secreção das células parietais e uma

solução isotônica de HCl (150 mmol/1) com pH abaixo de 1,

sendo a concentração de íons hidrogênio mais que

milhãode um

vezes mais alta que a do plasma.O C1” é nar-aspartado

ativamentepara canalículosnas células que se comunicam

com a luz das glândulas gástricas e, desse modo, com

o próprio estômago. Essa secreção de Cl' é acompanhadado

K', que é, então, trocado por H* do interior da célula por

uma K*- *-ATPase (a "bomba de prótons", Fig. 29.1). A

anidrase carbônica catalisa a combinação de dióxido de

carbono e água para gerar ácido carbônico, que se dissocia

gerando íons H' e bicarbonato.Esse últimoé trocado atravü

da membranabasal da célula parietal por Cl'. Os principais

'Nos Estados Unidos, GERD @astro-esophageal rcfiux disease) e, no

Reino Unido, GORD @astro-esophageal-rçfluxdisease).

Cl'

- - -h Cl'

-

E

I

- '

seção 3 O FÁRMACOS QUE AFETAM (as GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

362

bem como a química do conteúdo gástrico. Antinoacidos e

pequenos peptídeos estimulam diretamente as celulas secretoras

de gastrina, assim como o leite e soluções de sais de

calcio, o que explica por que é inadequado usar sais contendo

sais de cálcio como anüacidos.

ACETI LCOLINA

A acetilcolina(juntamente com uma bateria de outros neurotransmissorese

peptídeos) é liberadade neurônios colinergicos

pós-ganglionares,estimula receptores Ma 111096313111305

¡Bpecíficos na superfície das células parietais (Cap. 13), elevando,

em decorrência, o Ca” intracelular e estimulando a

liberação de prótons. Também apresenta efeitos complexos

em outros tipos celulares; através da inibiçãoda liberaçãoda

somatostatina das celulas D, potencializa sua ação sobre a

secreção de ácido pelas células parietais.

PROSTAGLANDINAS

A maioria das celulas do trato gastrintmtinal produz prostaglandinas(PGs;

Cap. 6), sendo as mais importantes a PGE¡

e a PGEll. As prostaglandinasexercem efeitos "citoprotetores"

em muitos aspectos da função gástrica, incluindo

aumento da secreção de bicarbonato (receptores EPW),

aumento da liberação de mucina protetora (receptores EP4),

redução da produção de acido gástrico provavelmente por

ação sobre os receptores EP1”, nas células ECS, e prevenindo

a vasoconstrição (e, portanto, o dano ã mucosa) que

apos estímuloagressivo. ocorre

Essa ação provavelmenteé mediada

pelos receptores EPM, O uúsoprostol (ver adiante) e uma

prostaglandinasintética que provavelmente explora muitas

dessas ações para manifestar seus efeitos terapêuticos.

SOMATOSTATINA

A somatostatina (SST) é liberada pelas caules D em muitas

regiões dentro do estômago. Mediante atuação no receptor

2 de somatostatina (581%, exerce efeitos inibitorios paracrinos

sobre a liberação de gastrina pelas células G, sobre a

liberação de histamina pelas células ECS, assim como diretamente

sobre a produção de ácido pelas células parietais.

COORDENAÇÃO nos rArOnEs Qu¡

neeuuun A sscnrçno ACIDA

A regulação da celula parietal e complexa, e muitos hormônios

locais provavelmente desempenham um papel no

"ajuste fino" da resposta SEUQÍÓTÍB. O modelo mais aceito

atualmente é que o eixo gastrina-ECS-mluiapericial é o mecanismo

dominante para o controle da secreção de acido. De

acordo com essa ideia (Fig. 29.2),que é apoiada pela maioria

dos estudos feitos em camundongos transgênicos "nmaute",

a etapa inicial para o controle fisiológico da secreção e a

liberação de gastrina pelas células G. Esta atua através do

seu receptor CCK¡ nas células ECS promovendoliberaçãode

histamina e pode também possuir um efeito secundário

sobre as próprias células parietais, embora essa hipótese

esteja em discussão. A histamina atua sobre os receptores H¡

das célulasparietais aumentandoo AMPc e ativando a secreção

de prótons, como descrito.

A estimulação vagal direta também pode provocar secreção

de ácido (fato que fundamenta as "úlcerasde estresse")

atraves da liberação de acetilcolina, que estimula diretamente

os receptores M; presentes nas células parietais. A

somatostatina provavelmente exerce sua influênciainibitoria

tônica sobre as células G, as ECS e as células parietais. As

prostaglandinas locais (ou administradas exogenamente)

atuam em receptores EPm, exercendo efeito inibitório predominantementesobre

a função das células ECS.

Esse sistema de controle é claramente complexo, mas a

exposição prolongada dos tecidos ao excesso de secreção

0 O controle do trato gaslrintestinal é feito através de

mecanismos neuronais e humorais.

- o ácido à secmtado das células parietais gástricas por

uma bomba de prótons (KVI-P-ATPase).

-

os tres secretagogos endógenos para ácido são

histamina, aoetilcolinae gaslrina.

-

as prostaglandinasE¡ e I, inibem a secreção de ácido,

estimulam a secreção de muco e de bicarbonatoe

dilatam os vasos sanguíneos da mucosa.

somatostatina inibe todas as fases de ativação das

células parietais.

0 A gênese de úlceras pépticas envolve:

-

a

-

infecção

-

desequilíbrioentre

da mucosa gástrica por Heiioobacterpyiori.

os agentes que provocam dano da

mucosa (ácido, pepsina) e os que a protegem (muco,

birbonato,prostaglandinasE, e I 2, e óxido nítrico).

gástrica é perigosa e deve ser escrupulosamente regulada

(Schubert &- Peura, 2008).

FÁRMACOS USADOS PARA Image Ou

NEUTRALIZARA SECREÇAO DE ACIDO

eÁsrnrco

As principais indicaçõü clínicas para reduzir a secreção de

ácido são ::leer-ação péptica (duodenal e gástrica), DRGE (em

que o suco gástrico causa lesão do esôfago) e a síndrome de

Zolhnger-Eiiison (afecção rara causada por um tumor secretante

de gastrina).

As razões pelas quais as úlceraspépticas se desenvolvem

ainda não estão completamenteesclarecidas,embora a infecção

da mucosa do estômago pelo

- Ifelimbacterpyloriz um

bacilogram-negativoque causa gastrite crônica -

agora seja

em geral considerada a principal causa (especialmente da

úlcera duodenal) e, conquanto existam alguns problemas

com asa concepção (Axon, 2007), é a que dá o fundamento

teórico usual para a terapêutica- O tratamento da infecção

por II. pylori será discutido mais adiante.

Muitos AlNEs inespecíficos (Cap. 26) causam sangramento

e erosões gástricas através da inibiçãoda ciclo-oxigenase-l,

a enzima responsável pela síntese das prostaglandinas

protetoras (ver anteriormente). Inibidores da ciclo-oxigenase-2

como o celecoxibe, mais seletivos, parecem causar

menos lesões gãstricas (masver discussão sobre essa questão

no Cap. 26).

A terapia da úlcerapéptica e da esofagite de refluxovisa

diminuir a secreção de ácido gástrico usando antagonistas

dos receptores H¡ ou inibidores da bomba de prótons, e/ou

neutralizar o ácido sectetado com antiácídos (Huang 8x

Hunt, 2001). Esses tratamentos com frequência são acoplados

a medidas para erradicar o II. pylori (Horn, 2000).

ANTAGONISTAS DO RECEPTOR H2 DA HISTAMINA

A descoberta e o desenvolvimento de fármacosbloqueadores

do receptor H¡ de histamina por Black e colaboradores

foram um expressivo avanço no tratamento de úlceras gas-

IA infecção pelo Hcl-icobaclernylon no cstsôrrtago tem sido

classificadacomo carcinogêiúo classe I (definido) para câncer

gástrico.

Constante de ligação (K.: molll)

H1 H2 Ha

Mepiramina 0,4 x10” -

Cimeiidirla 4,5 x 'IO' 0,8 x 10'

Troperamida > 10* >10'

> 3 x10'

3,3 x 10'

4,3 x10'

Dadas cunhnnaBhdJW9151.1972 hhtrn 236: 3155-39); Ganair C R 1982

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Tmmarman H 1989 Trends Pharmaml Sci 10: 169-162.

tricas -

uma condição que até então só podia ser &atada

atraves de cirur (as vezes heróica); A Capacidade de distinguir

entre su 'pos de receptores de histamina usando

agentes farmacológicos foi, por si só, um grande avanço

intelectual (Tabela 29.1). Os antagonistas do receptor H¡ da

histamina inibem, competitivamente, as ações da histamina

em todos os receptores H1, mas seu principal uso clínico é

como inibidores da secreção de ácido gástrico. Podem

'

29


t

AP

de

mulo

Aoú

máxima)

resposta

da

(as

8

8

lcm"'50 "mol"

10-9 10-8 10-7 10-5 10-5

Concentração de omeprazol (mol/l)

Fig. 29.4 Ação inibitóriado omeprazol sobre a

secreção de ácido de glândulasgástricas

humanas isoladas estimuladas por 50 pmolfl de

histamina. A secreção de ácido foi medida pelo acúmulo de

uma base fraca radiomarcada, amiiopirina (AP), nos canais

secretores. Os dados representam a média e 0 erro-padrão

das medidas de oito pacientes. (Adaptado de Lindberg P et al.

1957 Trends Phannaooi Sci 31399-402.)

0 Aniagonistas dos receptores H, da histamina (p. ex.,

ranlldna):

úlcerapépiica

-

-

escfagiie

de refluxo.

o Inibidores da bomba de prótons (p. ex., omeprazol,

lansopraziol):

úicam pépiica

esofagiie de refluxo

como componente da terapia na infeoào pelo

Heiicobacterpyiori

síndrome de ZoiiingenEiiison (doença rara risada por

mrncres sacretores de gaslrina)

o Aniiácidce (p. ex., trisslllcato de magnésio, hidróxido de

aluminio, alglname):

dspepsia

-

- alivio sintomático na úlcerapéprica ou (alginalio) refluxo

escfágico.

0 Quelato de bismuto:

-

como

componente da terapia para infecção pelo H. pyicii

364

mental, impotência, ginecomastiae dores musculares e articulares.

Os irúbidores.da bomba de prótons devemser usados

com cautela em pacientü com hepatopaüa ou em mulheres

que estejam grávidas ou amamentando.O uso desses fármacos

pode "mascaraf os sintomas de cancer gástrico.

ANTIÁCIDOS

Os antiãcidos são o modo mais simples de tratar os sintomas

da secreção excessiva de ácido gástrico. Neutralizam diretamente

o acido, que também tem o efeito de inibira atividade

das enzimas pépticas, que praticamente cessa em pH 5.

Administrados em quantidade suficiente, por tempo suficiente,

podem produzir fechamento de úlceras duodenais,

mas são menos eficazes para úlceras gastricas.

A maioria dos antiáddos em uso comum são sais de

magnésio e alumínio. Os sais de magnésio causam diarreia,

e os sais de alumínio, constipação, de modo que as misturas

dos dois, felizmente, podem ser usadas para preservar

função normal do a

mtestino. Algumas preparações dessas

substâncias (p. ex., mistura de trissilicato de magnésio e

algumaspreparações de aluminio patenteadas) contêm altas

concentrações de sódio e não devem ser dadas a pacientes

sob dieta com restrição de sódio- Existem numerosas preparações

de antiacidos; algumas das mais significativas são

dadas adiante.

O hidróxido de magnésio é um pó insolúvel que forma

cloreto de magnésio no estômago. Não produz alcalose sistêmica

porque o Mg” e pouco absorvido no intestino. Outro

sal, o trissilicatode magnésio, é um pó insolúvel que reage

lentamente com o suco gástrico, formando cloreto de magnesio

e sílica coloidal. Esse agente tem um efeito aniziacido

prolongado e também adsorve pepsina.

O gel de hidróxido de alumínio forma cloreto de alumínio

no estômago; quando este chega ao intestino, o cloreto é

liberadoe reabsorvido. O hidróxido de aluminio eleva o pH

do suco gástrico para cerca de 4 e também adsorve pepsina.

Sua ação é gradual e seu efeito continua por várias horas*

*Houve uma sugestão

- em que muitos não acreditam mais - de

que o aluminio poderia desencadear doença de Alzheimer. De fato,

o aluminio não é absorvido em nenhum grau significativo durante

a administração oral de hidróxido de aluminio, embora quando

introduzido por outras vias (p. ex., em diálise renal oom soluções

contaminadas com aluminio) seja extremamente tóxico.

O hidróxido de alumínio coloidal combina-secom fosfatos

no trato gastrintestinal,e o aumentode eliminação de fosfato

que ocorre nas fezes resulta em diminuiçãoda eliminação de

fosfato através do rim. Esse efeito tem sido usado para tratar

pacientes com insuficiência renal crônica (Cap. 28).

Alginatos ou simeticona* algumas vezes são combinados

aos antiacidos. Acredita-se que os alginatos aumentem

a viscosidade e a aderüicia do muco ã mucosa esofágica,

formando uma barreira protetora (ver também adiante),

enquanto a simeticonaé um agente "antiespumante", com a

intensão de aliviar a distensão abdominal e a flatulência**

O uso clínico dos antiácidos é descrito no quadro.

TRATAMENTO DA INFECÇÃO PELO

HEUCOBACTER PYLOR¡

A infecção pelo II. pylnri tem sido implicada como fator

causal na produção de úlceras gástricas e, mais particularmente,

de úlceras duodenais, bem como fator de risco para

câncer gástrico. Na verdade, alguns argumentar-iam que

gastroduodenite a

infecciosa realmente é a entidade clínica

principal associada a úlceras, e o câncer de estômago, sua

sequela proeminente. A erradicação da infecçãopelo II. pyloñ

seguramente promove fechamento rápido e duradouro de

úlceras,sendo prática de rotina fazer testes para o microrganismo

em pacientesque apresentem sintomas sugestivos. Se

o teste for positivo, então o microrganismopoderá, em geral,

ser erradicado com um esquema de 1

ou 2 semanas de

"terapia tríplice", compreendendoum inibidorda bomba de

prótons combinadoaos antibacterianosamoxicilinae metronidazol

ou clariuomicina(Cap. 50); outras combinaçõessão

também utilizadas. Ocasionalmente adicionam-se preparações

contendo bismuto (ver adiante). Conquanto a eliminação

do bacilopossa produzir remissão de úlceras por longo

prazo, poderá ocorrer reinfeoção pelo microrganismo.

*Nota da Revisão Científica:A simeticonae uma ¡riistura composta

de 96% a 96% de dimeticona(polidimetil-siloxarto)com 4% a 7% de

sílica ou sílica gel_ Diz-se, por isso, que a simeticonaé a dimetícona

"ativada".

“Nota da Revisão Científica:Por esse efeito a simeticona ó classificada

como nntifisélico.

TRATO GASTRINTESTINAL

29

FÁRMACOS QUE PROTEGEMA MUCOSA

Afirma-se que alguns agentes, denominados Litvprotctores,

aumentamos mecanismosendogenos de proteção da mucosa

(Ver anteriormente) e/ ou proporcionam uma barreira física

sobre a superfície da úlcera.

Quelato de bismuto

O quelato de bismuto (subcitratode bismutocoloidal, dicitratobismutatotripotássico)

é usado em esquemas combinados

para tratar II. pylcrrí. Temefeitos tóxicos sobre o baciloe

também pode impedir sua aderência ã mucosa ou inibirsuas

enzimas proteolíticas bacterianas. Acredita-se que possua

também outras ações protetoras da mucosa, por mecanismos

que não são claros, e é amplamente utilizadocomo medicamento

de venda livre para tratamento de sintomas gastrmtestinais

leves. Muito pouco e absorvido, mas se a eliminação

renal for comprometida, as concentrações plasmáticaselevadas

de bismutopoderão resultar em enoefalopatia.

Os efeitos adversos incluem náuseas e xrômitos e escurecimento

da língua e das fezes.

Sucrnlfato

O sucralfato é um complexo de hidróxido de alumínio e

sacarosesulfatada que liberaalumínioem presençade ácido.

O complexo residual possui forte carga negativa e se liga a

grupos catiônícos em proteínas, glicoproteínas etc. Pode

formar géis complexos com o muco, ação que se pensa dirninuir

a degradação do muco pela pepsina e lintitar a difusão

de HK O sucralfato pode também inibira ação da pepsina e

estimular a secreção de muco, bicarbonatoe prostaglandinas

pela mucosa gástrica. Todas essas ações contribuem para o

seu efeito protetor da mucosa.

O sucralfato e administrado por via oral, e no ambiente

ácido do estômago, o produto polimerizado forma uma

crosta persistente que pode produzir uma crosta obstrutiva

(conhecida como 112204125) que fica presa ao estômago; cerca

de 30% ainda estão presentes no estômago 3 horas após a

administração. Reduz a absorção de uma série de outros

fármacos, incluindo antibióticos tluorquinolonas, teofilina,

tetraciclina,digoxina e anútriptilina.Como exige ambiente

ácido para ativação, os antiácidos administrados concomitantemente

ou antes de sua administração reduzem sua

eficácia.

Os @Eiras adversos são poucos, sendo o mais comum a constipação.

Efeitos menos comuns incluem boca seca, náuseas,

xfómitos, cefaleia, formação de bezoargástrico e rashes.

Misoprostol

Dado que as prostaglandinasdas séries E e I têm, em geral,

ação protetora no trato gastrintestinal, uma deficiência na

produção endógena (depois da ingestão de um AINE, por

exemplo) pode contribuir para a formação de úlcera.O misoprostol

é um análogo estável da prostaglandinaE1. É administrado

por via oral e usado para promover a cicatrização

de úlceras ou para prevenir lesão gástrica que pode ocorrer

com o uso crônico de AINEs. Exerce ação direta sobre a

célula ECS (e possivelmente sobre a célula parietal também

Fig. 29.2), inibindo a secreção basal de ácido gástrico, bem

como a estimulação da produção que ocorre em resposta a

alimentos, pentagastrinae cafeína. Tambemaumentao fluxo

sanguíneo na mucosa e aumenta a secreção de muco e de

bicarbonato.

Os efeitos adversos incluem diarreia e cólicas abdominais;

também podem ocorrer contrações uterinas, de modo

que o fármaco não deve ser usado durante a gravidez (a

menos que deliberadamentepara induzir abortamento terapêutico;

Cap. 34). As prostaglandinase os AINEs são discutidos

mais detalhadamente nos Capítulos 6 e 26.

VÕMITO

A náusea e o vómito são efeitos colaterais indesejáveis de

muitos fármacos clinicamente úteis, notadamente os

usados para quimioterapia, no câncer, bem como os opioides,

anestésicos gerais e digoxina. Eles também ocorrem

na cinetosef durante o início da gravidez e em numerosas

doenças (p. ex., enxaqueca), bem como infecções bacterianas

e virais.

MECANISMO REFLEXO no VÔMITO

Os xrônútos são regulados centralmente pelo centro do

vômito e pela zona do gatilhoquimiorreceptora (ZGQ), ambos

situando-se no bulbo- A ZGQ é sensível a estímulos químicos

e é o principal ponto de ação de muitos fármacos

eme-ticos e antiemáticos. A barreira hematoencefálícanas

vizinhanças da ZGQ é relativamente permeável, permitindo

que mediadorescirculantes atuem diretamente sobre

esse centro. A ZGQ também regula a cinetose. Impulsos da

ZGQ passam para as áreas do tronco encefálico- conhecidas,

coletivamente, como centro do vômito -

que

controlam

e integram as funções viscerais e somáticas envolvidas

no ato de vomitar-

A Figura 29.5 mostra um esboço das vias envolvidas no

controledo vômito, o que é revisto em detalhes por Hornby

(2001). Os principais neurotransmissores são acetilcolina,

histamina, S-hidroxiüiptamina(B-HT), dopamina e a subs-

esses transmissores foram

tãncia P, e os receptores para

demonstrados nas áreas relevantes (Caps. 12-14 e 38).

Levanta-se a hipótese de que as encefalinas (Caps. 19 e 41)

também estejam implicadas na mediação do vômito,

atuando, possivelmente, em receptores opioides dos tipos

õ (ZGQ) ou p. (centro do vômito)- Também podem estar

eravolvidos a substância P (Cap. 19), atuando nos receptores

de neurociraina-l na ZGQ, e os endocanabinoides(Cap.

18)

Ȧ neurobiologia da náusea é muito menos bem compreendida.

A náusea e a êmese podem ocorrer juntas ou

separadamente e podem servir a diferentes funções fisiológicas

(Andrews ai: Horn, 2006). Do ponto de vista do

farmacologista, é mais fácil controlar a êmese do que a

náusea, sendo que muitos antietnéticos eficazes (p. ex.,

antagonistas 5-HT3) são muito menos eficazes a esse

respeito.

FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS

Existem xrários agents antieméticos disponiveis, em geral

usados para condições especificas, embora possa haver certa

sobreposição. Tais fármacos são de particular importância

como complemento na quimioterapia para câncer, em que

as náuseas e os vômitos produzidos por muitos eitotóxicos

“Derivadas de uma palavra persa com o significado de "cura para o

envenenamento".Referc-se a crença de que um chá preparado com

crostas de restos que foram impactados, retirados do estômago de

caprinos, protcgeria a pessoa contra envenenamentotentado por

inimigos. Not-a da Revisão Científica:No Brasil, em muitos

serviços de gastrcntcrologia o termo mais empregado e bczoar

gástrico.

"De fato, a palavra :náusea é derivada do termo grego que significa

"barco", com a implicação óbvia da cinctosc (enjoa de movimento)

associada ao estar em uma embarcação_ Vonritar e derivada do

latim: e o ::Militaria-m era a passagem "mais rápida" para a saída de

emergência de teatros antigos. Faz certo sentido, você haverá de

concordar!

365

29


Estímulo

Dor, visão o odor

emocionais

Toxines _pj

ondógonns, *rx*

fármmm

366

o Os estímulos emétioos incluem:

- substânciasquímicas ou fánnacosno sangue ou no

intestino

-

impulsos

6

aferentes provindos do trato gastrintrestinal,

labirintoe sistema nervoso central (SNC).

o As vias e mediadores incluem:

-

impulsos

- transmissores

da zona de gatilhoquimiorreoeptora e de

vários outros centros do SNC retransmitidosao centro

do vómito

químicos, como histamina. aoetiloolina,

dopamina, S-hidroxitriptamina,e substância P, atuando,

sobre receptores H., muscarinioos, D2, S-HT, e NK.,

respectivamente.

o Os aniieméticos incluem:

antagonistas

- dos receptores H. (p. ex.. clcllzlna)

antagonistas muscarinicos (p. ex., hlosoina)

antagonistas dos receptores 5-HT, (p. ex., ondansetrona)

antagonistas dos receptores D, (p. ex., metoclopranlda)

canabinoides(p. ex., nabilona)

antagonistas da neurooinina-i (p. ex., aprepitamo,

fusaprepltanto).

Os principais efeitos adversos dos antiemétioos mais

usados incluem:

- sonolência e efeitos musoarínioos (hioscina,

-

reações

- distúrbios

-

cefaleia,

nabilona> cinarizina)

distõnicas (metooiopramida)

gerais do SNC (rrabiiona)

dssoonfortos do trato gastrintestinal

(ondansetrona).

Antagonistus da dopaminu

Os antipsicótícos fenotiazínicos (Cap- 4435), como clorpromazina,

perfenazína, proclorperazina e trifluoperazína, são

antieméticos eficazes comumente usados para tratar as

manifestações mais intensas de náuseas e vômitos associados

a câncer, radioterapia, citotóxicos, opioides, anestésicos

e outros fármacos. Podem ser administrados por via oral,

intravenosa ou por supositorio. Atuam, principalmente,

como antagonistas dos receptores D¡ da dopamina na ZGQ

(Fig. 29.5), mas também bloqueiam receptores de histamina

e muscarínicos.

Os efeitos adversos são comuns e incluem sedação (especialmente

clorpromazina),hipotensão e sintomas extrapirainiciais,

inclusive distonias e discinesia tardia (Cap. 45).

Outros antipsicótzicos, como o haloperidol e a levemepromazina

(Cap. 45), também atuam como antagonistas D¡

na ZGQ e podem ser usados para êmese aguda induzidapor

quimioterapia.

Metocioprcrmida e domperidona

A metoclopranúda é um antagonista do receptor D¡ (Fig.

29.5) e é estreitamente relacionadacom o grupo dos fenotiazzínicos,

atuando centralmente sobre a ZGQ e tendo ação

periférica sobre o próprio trato gastrintestmal, aumentando

a motilidade do esôfago, do estômago e do intestino. Isso

não somente se acrescentaao efeito antiemetico,mastambém

explica seu uso no tratamento do refluxogastresofagico(ver

adiante) e distúrbios hepáticos e biliares-Como a metoclopramida

também bloqueia os receptores de dopamina (Cap.

43) em outras regiões. do sistema nervoso central, produz

alguns efeitos adversos, inclusive distúrbios do movimento

(mais comuns em criançase adultosjovens),cansaço, inquietação

motora, tonzicolo espasmódico(torçãoinvoluntáriado


pescoço) e crises oculógiras (movimentosoculares para cima

involuntários). Estimula a liberação de prolactina(Cap. 32),

causando galactorreia e distúrbiosmenstruais.

A domperidona é um fármaco semelhante, usado para

tratar xrôntitos causadospor citotoxicos, bemcomo sintomas

gastrintestixmis. Diferentemente da metoclopramida, não

atravessa facilmente a barreira hematoencefalica e, consequentemente,

tem menos propensão a produzir efeitos colaterais

centrais. Ambos os fármacos são dados por via oral,

têm meias-iridasplasmáticas de 4-5 horas e são eliminados

na urina.

Antugonistas do receptor NK¡

0 aprepitanto bloqueia os receptores da substancia P (receptores

NK,; Cap. 19) na ZGQ e no centro do xrômito. A

substância P causa êmese quando injetada intravenosamente

e é liberada pelos nervos BÍEYEHÍES vagais gastrintestinais,

assim como pelo próprio centro do vômito. O aprepitanto

é administrado por via oral, sendo eficaz no controle

da fase tardia da êmese causada por fármacoscitotoxicos,

com poucos efeitos adversos significativos. O fosaprepitanto

é um pró-fármaco do aprepitanto, e é administrado

por via intravenosa.

OUTROS FARMACOS ANTIEMETICOS

Evidências esparsas originalmente sugeriram a possibilidade

de usar canabinoides (Cap. 18) como antiemeticos

(Pertwee, 2001). Verificou-seque o canabinolsintético nabilona

diminui os vômitos causados por agentes que estimulam

a ZGQ e, algumasvezes, e eficaz quando outros fármacos

falham (Cap. 18)- O efeito antieméüco é antagonizado

pela naloxona, o que significa que os receptores opioides

podem ser importantes no mecanismo de ação. A nabilona

é dada por via oral; é bem absorvida no trato gastrintestinal

e metabolizadaem muitos tecidos. Sua meia-vidaplasmática

é de aproximadamente120 minutos, e seus metabólitos são

eliminados na urina e nas fezes.

São comuns os «efeitos adversos, especialmente sonolência,

tonturas e boca seca- Alterações do humor e hipotensão postura]

também são razoavelmentefrequentes- Alguns pacientes

apresentam alucinações e reações psicóticas que fazem

lembrar o efeito de outros canabinoida(Cap. 18).

Os glicocorticoides. em altas doses (particularmente a

dexametasona; Caps. 26 e 32) também podem controlar a

emese, especialmente quando causada por fármacoscitotoxicos.

O mecanismo de ação não é claro- A dexametasonapode

ser utilizadaisoladamente,porem em geral e combinadacom

um fenotiazinico,com ondansetrona ou aprepitanto.

MOTILIDADEDO TRATO

GASTRINTESTINAL

Os fármacos que alteram a motilidadedo trato gastrintütinal

incluem:

c purgativos, que aceleram a passagem de alimentos

o

o

c

atraves do intestino

aumentama motilidade da musculatura lisa

agentes que

gastrintesünal sem causar purgação

antidiarreicos, que diminuem a motilidade

antiespasmódicos,que

musculatura lisa.

PURGATIVOS

diminuem o tônus da

O trânsito do alimento através do intütino pode ser agilizado

por diferentes tipos de fármacos,como laxativos, emolientes

fecais e purgativos estimulantes. Estes últimospodem

ser usados para aliviar constipação ou evacuar o intestino

antes de cirurgia ou exame.

29

367

29


O

0 Antagonistas dos receptores H. da histamina (Ver também

quadro clinico no Cap. 26):

- clcllzlna:cinetose

- clnarlzlna:cinetose,

distúrbios vestibulares (p. ex.,

doença de Méniàre)

prometazlna:

- náuseas matinais intensas da gravidez

o antagonistas dos receptores musrínicos:

- hlosclna:

cinatiose.

o antagonistas dos receptores D, da dopamina:

- fenotiazínioos (p. ex., proclorperazlna):vómitosusados

por urem. radiação, gastrenterite viral, náuseas

matinais intensas da gravidez

memclopramlda:vômitos causados por uremia, radiação,

distúrbios gastrintestinais, citotóxicos.

pelo fato de passar a barreira hamatoenoefálicacom

dificuldade, a domperldona tem manos probabilidade

de causarefeitos colaterais centrais.

o Antagonistas dos receptores 5-HT, da S-hidroxitriptamina

(p. ex., ondansetnona): citotóxicos ou radiação, vômitos

pós-operatórios.

o Canabinoides (p. ex., nabllona): ciloióxicos (Cap. 18).

LAXATlVOS FORMADORES DE VOLUME E

OSMOTICOS

Os !atrativos fmnmiores de volume incluem meülcelulose e

certos extratos de plantas, como sterculia, ágar, farelo e

palha de ispaghula." Esses agentes são polímerospolissacarídicos

que não são digeridos na parte alta do trato gastrintestinal.

Formam uma massa hidratada volumosa na luz

intestinal, promovendo o peristaltismo e melhorando a consistênciafecal.

Podem levarvários diaspara produzir efeitos,

mas não têm efeitos adversos graves.

Os atrativos DSNIÕHCOS consistem em solutos pouco absorvidos

-

os e

purgatixros salinos -

a laetulose. C)s principais

sais em uso são o sulfato de magnésio e o hidróxido de

ntagnésio. Produzindo uma carga osmótica, esses agentes

prendem volumes aumentados de líquido na luz do intestino,

acelerando a

transferência do conteúdo intestinal

através do 'mtestino delgado. Isso resulta em volume anormalmente

grande que entra no cólon, causando distensão e

purgação em cerca de 1 hora. Podem ocorrer cólicas abdo-

368


29

(também retirado recentemente devido à suspeita do

aumento de episódios cardíacos e AVCs)* atua de forma

semelhante. Esses fármacos elevam a pressão do esfíncter

esofágico e aumentam a motilidadeintütinal; eram empregados

no tratamento da esofagite de refluxo e em distúrbios

do esvaziamento gástrico.

AGENTES ANTIDIARREICOS

Existem numerosas causas de diarreia, inclusive doença subjacente,

infecção, toxinas e ate ansiedade. Também pode

originar-secomo efeito adverso de terapia medicamentosaou

de radioterapia. As repercussões variam desde leve desconforto

e mconveiuênciaaté uma emergencia médica que exige

internação e hidratação e reposição eletroliticapor via parenteral.

Globalmente, a doençadiarreica aguda é uma das principais

causas de morte em lactentes desnutridos, especialmente

em países em desenvolvimento onde o atendimento

médico seja menos acessivel, e de 1-2 milhões de crianças

morrem por ano pela simples falta de contramedidas.

Durante um episódio de diarreiahá um aumentode motilidade

do trato gastrintesünal,acompanhadodo aumentodas

secreções, juntamente com diminuição da absorção de líquidos,

o que leva a uma perda de eleuólitos (particularmente

Na') e água. As toxinas da cólera e algumas outras toxinas

bacterianasproduzem profundo aumentode secreção de eletrólitos

e de líquido por ativação irreversível das proteínasG

que acoplam os receptores de superfície das células da

mucosa à adenililciclase (Cap. 3).

Existem três abordagens ao tratamento da diarreia aguda

grave:

1. Manutenção do equilíbriohidroeletrolítico

2. Uso de anti-irtfecrziosos

3. Uso de espasmolíticosou outros antidiarreicos.

A manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico por

meio de

reidratação oral é a primeira prioridade, e a aplicação mais

ampla dessa medida barata e simples poderia salvar as vidas

de muitos lactentes nos países em desenvolvimento. Muitos

pacientes não precisam de outro tratamento. No ileo, como

em partes do néfron, há cotransporte de Na* e glicoseatravés

da célula epitelial. A presença de glicose (e de alguns aminoácidos),

portanto, aumenta a absorção de Na* e, desse

modo, a captação de água. Preparações de cloreto de sódio

e glicose para reidratação oral estão disponiveis sob a forma

de pó, pronto para ser dissolvido em água antes do uso.

Muitas infecções gastrintestinais têm origem viral e,

como as que são bacterianas geralmente se resolvem de

forma rápida, o uso de anti-infecciosas geralmente não é

necessário nem útil. Contudo, outros casos podem necessitar

de terapia mais agressiva. O Cirmpylobactersp. é a causamais

comum de gastrenterite bacteriana no Reino Unido, e as

infecções graves podem exigir ciprofloxacino(Cap. 50). As

bactérias mais comuns encontradas por viajantes incluem

Escherichia coli, Salmonella e Shigella, bemcomo protozoarios,

como Gmrdirz e Cryptospuñdíum spp. O tratamento farmacológico

(Caps. 50 e 53) pode ser necessário para essas e outras

infecções mais graves.

DIARREIA DO VIAJANTE

Mais de 3 nmilhões de pessoas atravessam fronteiras internacionais

a cada ano. Muitas viajam sem intercorrencias, mas

cerca de 20% a 50% voltam doentes, tendo encontrado E. cola'

produtora de enterotoxina (a causa mais comum) ou outros

microrganismos. A maioria das infecções é leve e autolimitada,

exigindo apenas reposição oral de líquido e sal, como

o tratamento far-

detalhados por

já foi detalhado. Os princípios gerais para

macológico da diarreia do viajante são

"Nota da Revisão Cientifica:Ate julho]2011 uma preparação de

tegaserode ainda constava como disponivel no mercado brasileiro.

Gorbach (1987).° Informações atualizadas sobre a afecção,

inclusive a prevalência de organismos infecciosas ao redor

do mundo, bem como diretrizes de tratamento recomendadas,

foram publicadasno Reino Unido pelo National Travel

Health Network and Centre (a lista de referências traz os

sites úteis).

AGENTES @NTIMOTILIDADEE

ESPASMOLITICOS

Os principais agentes farmacológicosque diminuem a motilidade

são os opioides (Cap. 41) e antagonistasdos receptores

muscarínicos (Cap- 13). Agentes nesse último grupo quase

nunca são empregados como terapia primária para diarreia

em razão de suas ações sobre outros sistemas, mas pequenas

doses de ahopinasão às vezes usadas, combinadascom difenoxilato

(ver adiante). A ação da morzfina, arquétipo dos

opioides, sobre o trato alimentar e complexa; aumenta o

tônus e as contrações rítmicas do intestino, mas diminui a

atividadepropulsora. Os esfíncteres pilórioo,ileocolicoe anal

ficamconiraídos,e o tônus do intestino grosso aumentaacentuadamente.

Seu efeito global é constipante.

Os principais opioides usados para alívio sintomático de

diarreia são codeina (um congênere da morfina), difenoxilato

e loperamida (ambos congêneres da petidina que não

atravessam com facilidadea barreira hernatencefálicae são

usados somente por suas ações no intestino). Todos podem

ter efeitos adversos, inclusive constipação, cólicas abdominais,

sonolência e tonturas. Tambétn pode ocorrer íleo paralitico.

Não devem ser usados em crianças (com menos de 4

anos de idade).

A loperamida é o fármaco de primeira escolha para a

diarreia do viajante e é componente de vários antídiarreicos

patenteados. Tem uma ação relativamente seletiva sobre o

trato gastrintestinal e sofre recirculação êntero-hepálica significativa.Reduz

a frequênciadas cólicasabdominais,diminui

a eliminação de fezes e abrevia a duração da doença.

O difenoxilatotambém não possui atividade semelhante

ã da morfina no sistema nervoso central, embora grandes

doses (25 vezes mais altas) produzamefeitos opioides típicos.

As preparações de difenoxilatogeralmente também contêm

atropina. Codeína e loperamida têm ações antissecietoras,

alem de seus efeitos sobre a motilidadeintestinal. Os agonistas

dos receptores canabinoidestambém reduzem a motilidade

intestinal em animais, muito provavelmente diminuindo

a liberaçãode acetilcolinados nervos entéricos. Tem

havido relatos esporãdícos de um efeito benéficoda cannabis

contra disenteria e cólera.

Os fármacos que reduzem espasmo intestinal também

tem valor na sindrome do cólon irritavel e na doença diverticular.

Antagonistas dos receptores muscarínicos (Cap. 13)

usados para esse propósito incluem atropina, hioscina, propantelina

e dicicloverina. Considera-se que essa última

possa ter certa ação relaxante direta adicional sobre o

músculo liso. Todos produzem efeitos colaterais antimuscarínicos,

como secura de bma, visão embaçada e retenção

urinária. A mebeverina, um derivado da reserpina, tem

ação relaxante direta sobre o músculo liso gastrintesünal_

São poucos os efeitos adversos.

ADSORVENTES

Os adsorventes são extensamente usados no tratamento sintomático

da diarreia, embora não tenham sido realizados

sua eficá-

ensaios apropriadamente controlados para provar

cia. Asprincipaispreparaçõüusadas contêm caolim,pectina,

greda, carvão, metilcelulosee atapulgita ativada (silicatode

"Que observou, jooosamente (embora precisamente), que "as

viagens alargam a mente e soltam os imaestinos".

369

29


370

0 Os purgativos incluem:

Iaxativos tomadores de volume (p. ex., fibra de

Ispaghula, primeira escolha para ação lenta)

laxativos osmóticos (p. ax., lactuloae)

amoliantesfais (p. ex., docusato)

purgalivos estimulantes (p. ex., sena).

0 Fámacosque podem aumentara motilidade sem purgaçâo:

domperldona,

- usada em distúrbios do esvaziamento

gástrico.

o Fánnacosusados no tratamento de diarreia:

-

reidratação

-

agentes

oral oom soluções isotõnicas de NaCt mais

glicose e cereal à base de amido (importante am

lactentes)

antimotilidade, por exemplo. loperamlda (efeitos

adversos: sonolência e náuseas)

alumínio e magnésio). sugere-se que esses agerntes possam

atuar adsorvendo microrganismos ou toxinas, alterando a

Hora intestinal ou revestindo e protegendo a mucosa intestinal,

mas não ha evidências sólidas sobre isso. Costumam

ser dados em misturas com outros fármacos (p. ex., mistura

de caolim e morfina, British Phammtvpoeia).

FÁRMACOS PARA DOENÇA nuresrmm.

CRÔNICA

Essa categoria compreende a sindrome do Lúhm irritxivel (SH)

e as doenças inflamatóriasintestinais. A SII é caracterizadapor

crises de diarreia, constipação ou dor abdominal. A etiologia

da doença é incerta, mas fatores psicológicos podem ter

alguma participação. O tratamento é sintomático, usando-se

uma dieta rica em fibras mais loperamida ou um laxativo, se

necessário.

A Lolita ::lucrativae a doençade Crohn são formas de doenças

inflamatóriasintestinais afetando o cólon ou o íleo. Trata-se

de distúrbiosinflamatóriosautoimunes,que podem ser graves

e progressivos, necessitando de tratamento com fármacos

anti-inflamatóriose imunossupressores (Cap. 26) e, ocasionalmente,

ressecção cirúrgica- São usados os seguintes agentes.

GLICOCORTICOIDES

Os glicocorticoides são potentes anti-inilamatórios e são

comentados detalhadamente nos Capítulos 26 e 32. Os fármacosde

escolha são em geral prednisolona ou budesonida

(embora outros possam ser usados), dados por via oral ou

localmente no intestino por supositórios ou enemas.

AMINOSSALICILATOS

Conquanto os glicocorticoides sejam úteis para as crises

agudas de doençasinflamatóriasintestinais, não são ideais

para o tratamento de longo prazo (em razão de seus efeitos

colaterais). A manutenção da remissão tanto na colite ulcerativa

como na doençade Crohn, em geral, é obtida com os

aminossalicilatos, embora sejam menos úteis nessa última

condição.

A sulfassalazina consiste no sulfonamídico sulfapiridina

ligado ao ácido S-aminossalicílico(S-ASA).Esse último

constitui a parte ativa quando liberadono cólon_ Seu mecanismo

de ação é obscuro; pode reduzir a inflamação por

remoção de radicais livres, inibindoa produção de prostaglandinase

leucotrienos e/ou por diminuição da quimiotexia

dos neutrófilose da geração de superóxidos. Seus efeitos

adversos são diarreia, hipersensibilidade aos salicilatos e

nárite intersticial. O S-ASA não é absorvido, mas a parte

sulfapiridina,que parece terapeuticamente inerte nesse caso,

e absorvida, e seus efeitos adversos são os associados as

sulfonamidas (Cap- 5D).

Compostos mais novos nessa classe, que presumivelmente

compartilham um mecanismo de ação semelhante,

incluem mesalazína (o próprio S-ASA), olsalazina (um

S-ASA ligado por uma ponte que é hidrolisada por bactérias

residentes no cólon) e balsalazida (um pró-fármaco a partir

do qual o S-ASAtambém é liberadoapós hidrólise da ligação

diazo).

OUTROS FÁRMACOS

Os imunossupressores azatioprinae ô-mercaptopurina (Cap.

26) são eventualmente usados em pacientm com doença

grave. Recentemente, o infliximabee o adalimumabe,anticorpos

monoclonais direcionados contra o fator de necrose

tumoral (PNB-rx, (Cap. 26),têm sido usados com sucesso para

o tratamento de doenças inflamatóriasintestinais. Esses farmacos

são caros, e no Reino Unido seu uso fica restrito à

doençade Crohn grave/moderada não responsiva a glicocortiooides

ou imunomoduladores. O antialérgico cromoglícato

tratar sinto-

de sódio (Cap. 27) algumas vezes é usado para

mas gastrmtestinais associados a alergias alimentares.

FÁRMACOS QUE AFETAMo SISTEMA

numa

A afecção patológica mais comum do trato biliaré a Lulelitírzsc

por colesterol, isto é, formação de cálculos biliarescom um

alto conteúdo de colesterol. A cirurgia, em geral, é a opção

preferida, mas há fármacosativos por via oral que dissolvem

cálculos biliares de colesterol não calcificados, "radiolúcidos".

O principal agente é o ácido ursodesoxicólíco, um

constituinte menor da bilehumana (mas o principal ácido

biliarno urso, por isso seu nome). O principal efeito adverso

é diarreia.

de cálculosbilia-

A ::Lilicabiliar,produzida pela passagem

res pelo ducto biliar,pode ser muito grave, podendo requerer

alívio de imediato. A marfim alivia a dor com eficácia,

mas pode ter um efeito local indüejável porque causa constrição

do ¡Lifíncter de Oddi e eleva a pressão no ducto biliar.

A buprenonfina pode ser preferível. A petidina tem ações

semelhantes, embora relaxe outros músculos lisos, por

exemplo, os do ureter. A atropina é comumente empregada

para aliviar o espasmo biliar porque tem ação antiespasmódica

e pode ser usada em conjunto com a morfina. O trinitrato

de glicerila(Cap. 21) pode produzir acentuada queda

da pressão intrabiliare pode ser usado para aliviaro espasmo

biliar.

RUMOS FUTUROS

Pode-se achar que a ampla disponibilidadede diferentes

tipos de fármacosantisseaetórios seguros satisfez as necessidades

médicas para a terapêutica antiúlcera,porém não é

isso que ocorre. Embora a incidência de úlceras tenha diminuído

graças a tais fármacos, outras doenças associadas ao

excesso de produção de ácido (DRGE, lesões causadas por

AlNEs) estão aumentando, pelo menos nos países "desenvolvidos".

As perspectivas para novos tipos de antagonistas

de histamina (p. ex., antagonistas H3) estão sendo exploradas,

bem como antagonistas de receptores de gastrina. Os


novos candidatos mais mtenessantes são os bloqueadores de

ácido potdssicos competitivos, alguns dos quais estão em diferentes

estágios de desenvolvimentoclinico. Os íons potássio

são trocados por prótons atraves da bomba de prótons (Fig.

29.1) e, portanto, os antagonistas de potássio representaram:

uma modalidade alternativa para a inibição da secreção de

ácido. Esse novo campo, assim como outros projetos, são

discutidos por Mossner & Caca (2005) .


Trabalhodidático e clássico

Black,J.W., Duncan, W-A.M-, Durartt, CJ., et al., 1972. Definitionand

antagonismof histamine Hrreceptors. Nature 236, 385-390. (Artigo

didaticoque descreve o recurso farmacológicoda inibiçãoda secreção ácida

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Inervação e hormônios do trato gastrintestinal

Hansen, MB., 2003. The enteric nervous system II: gastrointestinal

fumtions. Pharmacol.Toxicol. 92, 249-257. (Pequena revisão do papel

do sistema nervoso entérico no controle da motilidade gastrintestinal, da

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leitura)

Sanger, G.J., 2004. Neurokinin NK] and NK; receptors as targets for

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Pharmacol. 141, 1303-1312_ (Revisão útil que trata dos usos atuais e

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Spiller, R., 2002 Serotonergic modulating drugs for functional gastrointestinal

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excelente e "facilmentediger-ivel" que descreve as últimas ideias sobre a

utilizaçãodos agonistas e antagonistas da S-liidroxitriptaminana _Iiinção

gastrintestinal; diagramas úteis)

Secreção gástrica

(Ihen, D., Friis-Hansen,L, Hákanson,R., Zhao, C.-M., 2005. Genetic

dissection of thesignalingpathwaysthatcontrol gastric acidsecretion.

Intlammopharmacology13, 201-207. (Descreve experimentos

utilizando "nocautes" de receptores para analisar os mecanismos que

conbotam a produção de ácido gástrico)

Cui, G., Waldum, HL., 2007. Physiological and clinical signifícance

of enterochromaffm-likeoell activationin the regulation of gastric

acid secretion_ World J- Gastroenterol. 13, 493-496. (Revisão curta

sobre o papel central das células ECS na regulação da secreção de ácido.

Fácil leitura)

Schubert,ML., Peura, DA., 2008. Control of gastric acid secretion in

healthand disease. Gastroenterology 134, 1842-1860. (Revisão curta

sobre o papel central das células ECS na regulação da secreção de ácido.

Facilleitura)

Uso de fármacos em distúrbios gástrico::

áxon, AT., 2007. Relationship between Helicobacter pylori gastritis,

gastric cancer and gastric acid secnetion. Adv. lvled. Sci. 52, 55-60.

(Análisecritica sobre a evidênciaepidemiológica da relação entre infecções

causadas por H. pylorie câncer gástrico)

Bateman,DN., 1990'. Proton-pumpinhibítors:threeof a kind? Lancet

349, 1637-1638. (Comentário editorial)

Blaser, MJ., 1996. The bacteriabehind uleers. Sci. Am 274, 104-107.

(Textosimples; diagramas muito bons)

Blaser, MJ., 1998. Helicobacterpylori and gastríc disease Br. Med. I.

316, 1507-1510. (Revisão sucinta; ênfase nos desenvolvimentos_futuros)

Horn, J.H., 2000. 'The proton-pump inhibitors:símilaritiesand differences.

Clin_ Thor. 22, 266-280. (Excelente quadro geral)

Huang, IQ., Hunt, RH., 2001. Pharmaoological and pharmaoodynamic

essentials of Hrreccptor antagonists and proton pump inhibitors

for the practising physiciart_ Baillicrds Best Pract. Res. Clin_

Gastroentnrol. 15, 355-370.

Klotz, U., 2000. The role of aminosalicylatesat the beginning of the

new millenniumin the treatment of chronic mflammatory bowel

disease- Eur. I. Clin Pharmaool. 56, 353-362

Mossner, J., Caca, K, 2005. Developments in the inhibitzionof gastric

acid secretion. Eur.

FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

O controle da glicemia e o

tratamento farmacológicodo

diabetes mellitus


Descreveremos neste capítulo o controle endócrino da

glicemia exercido pelos hormônios pancreaticos, em

especial pela insulina, mas também pelo glucagon,

somatostafina e amilina, bem como pelos hormônios

gastrintestinais (incretinas), especialmente o peptideo

glucagon-similel (GLP-l ,

do inglês,glucagon-likepeptide-l)

e o peptídeo inibidor gástrico (GIF: clo inglês,

gastricinhibitotypeptide, também conhecido como peptideo

insulinotrópico glicose-dependente). A segunda

parte clo capitulo é dedicada ao diabetesmellitus e ao

seu tratamento com preparaçõesde insulina (incluindo

os anúlogos de insulina), e outros agentes hipoglicemiantes

metformina, sulfonilureias, - inibidores da

u-glicosiclase,glitazonas, miméticos das incretinas de

longa duração como a exenaticla, e as gliptinas, as

quais potencializamas incretinas por bloqueio de sua

degradação.

INTRODUÇÃO

A insulina é o principalhormônio controladordo metabolismo

intermediário. Seu efeito agudo mais evidente e o de reduzir

os niveis de glicose no sangue. A redução (ou ausência) da

secreção da insulina, frequentemente em conjunto com uma

diminuição da sensibilidadeà sua ação, fenómeno conhecido

como "resistência à insulina", o qual está intimamente associado

ã obesidade, provoca diabetes mellitus. Essa doença,reconhecida

desde os tempos antigos, recebeu esse nome devido ã

produção de grandes volumes de urina contendo açúcar. A

prevalência do diabetes tem aumentadorapidamente e está

atingindoproporçõesepidêmicas (pari passa com a obesidade,

Cap. 31), e suas catastróficas- consequênciassão em especial

a aterosclerose (infarto do miocárdio e cerebral, amputações),

a insuficiênciarenal, a neuropatia e a cegueira.

Desereveremos neste capítulo prirrteiramente o controle da

372

O CONTROLE DA GLICEMIA E

O TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO DIABETES MELUTUS

30


Tpo d¡ metabolismo

Metabolismo da carteirinha

Metabolismo lipíriou

células hepáticas

i Glinnnaogànasa

i(um

T Glinúlsa

T Glinngãnasa

T Lbngânasa

i Lipóisa

Metabolismo protalco

i Dagradagnda proteínas

Ha uma liberação basal constante de insulina e também:

uma resposta a um aumentonos níveis de glicose no sangue.

Essa resposta pcnsui duas fases: uma fase inicial rápida que

refletea liberaçãodo hormônioarmazenado,e uma fase tardia

mais lenta que reflete a liberaçãocontínua do hormônio armazenado

e a síntese de novo hormônio (Fig. 30-2). A resposta

encontra-se alterada no diabetes mellitus, conforme será discutido

adiante.

Os canais de potássio sensíveis ao ATP (KM-p; Cap. 4)

determinam o potencial de repouso da membrananas células

B. A glicose entra nas células B atraves de um transportador

de membranadenominadoGlut-2, e seu metabolismosubsequente

via glicoquinase (enzima que limita a velocidade e

que age como "sensor de Lglailcose", vinculando a secreção de

insulina à glicose extracel ) e glicóliseaumentaas concentrações

intracelulares de ATP. Isso bloqueia os canais KAm

promovendo despolarização da membrana e abertura dos

canais de cálcio dependentes de voltagem, levando a um

influxo de Ca”. O consequente aumento nas concentrações

citoplasmáticas de Ca” induz a secreção de insulina, mas

apenas na presença de mensageiros amplificadores, que

incluem o diacilglicerol,ácido araquidônico não esterificado

(o qual facilitaa entrada de quantidades adicionais de Call),

e os produtos do ácido araquidônicoproduzidospela 12-lipooxigenase(principalmente

o ácido I2-S-hidroxieiLUsateí-raenoico

ou 1243-HETE; Cap. 17). As fosfolipases são comumente ativadas

elo Ca”, porem o acidoaraquidônicolivre é liberado

nas ce ulas B por uma fosfolipase A¡ sensível ao ATP e insensível

ao Ca” (ASCI, do inglês,ATP-sensitive, Calíinsensítiveg.

Consequentemente, nas células B, tanto a entrada de Ca "

como a produção de ácido araquidônico são operadas pelo

ATP, estabelecendoum vínculo entre o estado energético da

célula com a secreção de insulina.

A liberação de insulina é inibida pelo sistema nervoso

simpático (Fig. 30.1). A epinefrinaeleva a glicemiaatravés da

inibiçãodaliberaçãodeinsulina(viareceptoresuz-adrenergicos)

e por promover glicogenólise através dos receptora B¡ no

músculo estriado e no fígado. Diversos peptídeos, incluindo

a somatostatzirw,a galanina (umativadorendógenodos canais

KM?) e a anúliita também inibema secreção de

374

O CONTROLE DA GLICEMIA E O TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO DIABETES MELUTUS

30

RECEPTOR DE INSU LINA

bostzhxlmmlmsl

Endocllasodo “M9” d'

í

Complexo

«m»

?O 949595 30h" °

30

seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS

humanaecélulasdecârmerderrtauiaemculturaseproliferam

em reposta a concentrações proximas aquelas utilizadasna

terapêutica com esse artalogo in vitro, todavia não há informação

se existe alguma comparação clinicamente significativain

vivo. Além disso, ratos que receberam análogos de insulina de

longa duração desenvolveram tumores mamárlos.

MECANISMO DE AÇÃO

A insulina liga-se a um receptor específico presente na su

-

fície de suas células-alvo. O receptor é um grande comp exo

glicoproteicotransmembrana que pertaice à famíliados receptores

tipo 3 acopladosà tirosina quinase (Cap. 3) e consiste em

duas subunidades o. e duas subunidades B (Fig. 30.3). Os

receptores ocupados se agregam em grupos os quais são subsequenternente

internalizados em vesículas, resultando em

uma modulação negativa da via. A insulina internalizada é

degradada no interior dos lisossomas,enquanto os receptores

são reciclados e retornam para membranaplasmática.

a

?Os mecanismosde transduçãodesinaisqueassodamaligação

do rec

autof*

tor aos efeitos biológicos da insulina são complexos. A

o doreceptor oprimeiropassodauartsduçãodo

-

,o epemúte ue

'

sinal- ooorreentconsequerua” de

'

:nda receptor fosforile o outro, conformeexplicadguno Capítulg 3.

As proteínas lipo sizbstrato do receptor da insulina (IRS, do inglês,

insulin receptor substrato) sofrem rá 'da fosforilação da tirosina

especificamenteem resposta à ins e ao fator de crescimento

'

376



O

0 O glumgon pode ser administrado por via intramuscular ou

subcutánea, bem como por via intravenosa.

o Tratamento da hipoglicemia em pacientes inconscientes (os

quais não conseguem ingerir líquidos); diferentemente da

glicose intravenosa, ele pode ser administrado por

individuos que não são medicos (p. ex., cônjuge ou equipe

da ambulância). É útil quando há diticuldade em se obter

um acesso venoso.

o Tratamento da insuficiência cardíaca aguda desencadeada

por antagonistas dos receptores B-adrenérgiooa.

ção de hormônio do crescimento (Cap. 32).Na ilhota,ela inibe

a liberação de insulina e de glucagon. A ocheotida é um

análogo da somatostatina de ação prolongada. Ela inibe a

secreção de diversos hormônios, e é utilizada clinicamente

para o alívio de sintomas de vários tumores endocrinos gastroenteropancreáticos

incomuns, bemcomo para o tratamento

da acromegalia'(distúrbioendócrino causado por

um tumor

funcionante das células que secretam o hcnrmôrtio da adenohipoñse;

Cap. 32).

AMILINA(POLIPEPTÍDEOAMILOIDE

nas ILHOTAS)

T O tamo anriloidc se refere aos depósitos de proteína arrtorfa

presentes em diferente-s tecidos que ocorrem em uma variedade

de doenças,incluindodiversasdomçasneurodegenerativas(Cap.

39). São observados depósitos amiloidesno pánzreas de pacientes

portadores de diabetes mellitus, embora não se saiba se isso é

furtcionahnertte importante. O


xistência de hipertensão promove dano renal progressivo, e o

tratamento da hipertensão retarda a progressão da nefropatia

diabética e reduz o risco de infarto do miocárdio. Os inibidores

da enzima conversora de angiotensma ou os antagonistas do

receptor da angiotensina (Cap. 22) são mais eficazes na prevenção

da nefropatia diabética do que outros agents anti-hipertensivos,

talvez porque impeçamos efeitos fibroproliferativos

da angiotensinal] e da aldosterona.

A neuropatiadiabéticasestá associadaao acúmulode metabolitos

osmoticamenteativos da glicoseproduzidos pela ação

da aldose nedutase, porem os inibidores da ::Idosa redutase não

são eficazes como agentes. terapêuticos (consultar Chung 8:

Chung, 2005 para uma revisão sobre o assunto).

Existem dois tipos principais de diabetes mellitus:

1. Diabetes tipo 1 (previamente conhecido como diabetes

mellitus insulina-dependente

- DMID ou diabetes de

inicio juvenil).

2. Diabetes tipo 2 (previamente conhecido como diabetes

mellitus não insulino-dependente

- DNINTD ou

diabetes de início na maturidade).

-

-

O diabetes tipo 1 caracteriza-sepor uma deficiência absoluta

de insulina que resulta de uma destruição autoimune das

célulasB pancreaticas.Caso não seja iniciadoo tratamentocom

insulina, esses paciente acabam morrendo devido ao desenvolvimento

de cetoacidose diabética.

'I' Os paciente-sportadores de diabetes

378



Aspectos fannucocinéticos e preparações de

insulina

A insulina é degradada no trato gastrinteslinal, de forma que

deve ser administrada por via parenteral gizralmente

-

por

via subcutãnea,mas também por via intravenosa ou intramuscular

em situações de emergência. Insulina por via intraperitoneal

é utilizadaem pacientes diabéticos portadores de insuficiência

renal em estágio temrinal, tratados com diálise peritonealambulatorial.Existe

absorçãode insulinapelos pulmões,

no entanto a formulação de insulina em aerossol foi retirada

do mercado para uso terapêutico. Outras abordagens em

potencial incluem a incorporação de insulina em rrlicroesferas

de polímerobiodegradávelcomo uma formulação de liberação

lenta, e sua encapsulação com uma lectinaem uma membrana

piemreável ã


Fármaoo

Duração de ação

e meia-vida

(horas)

Aspectos farmaoooinétioos”

comentarios gerais

5-12 (4)

13-24 (1o)

Parte do fámiaoo é convertida no flgado

em hidroxitolbutamida,me é pouoo ativa;

parte sofre oarboxiagãoa um composto

inativo

Eliminação renal

Parte do fármacoé cuidada no fígado

formando produtos moderadamente ativos,

os quais são eliminados na urha; 50% são

elirinados inalterados nas fezes

Atinge niveis plasmáticosmáximos em 1 h

A maior parte é rnetdrolizada no flgado a

produtos nativos. os quais são eliminados

na urina; 12% são eliminados nas fezes

Fármaoo seguro; menor probabilidade

de usar tripogioemia

Pode dimiruir a captação de iodo pela

tireoide

Corrtraindioado na insuñoiênoia hepática

Pode usar hipoglicemia

O metabólito ativo amanita-se na

insuñciênoia renal

'Em rahün à hlbuianith.

'Todos essas fámaooo circulam Samanta ¡gadoa a proteinas (9036-9556).

"Danorrrinada @odds nos Estados lhidos.

A redução da gliconeogenesehepática é de especial importância.

O mecanismo envolve a ativação da proteína quinase

ativada por Alt-IP (AIVIPK, do inglês, ANiP-tzcfíoated protein

kirruse) nos hepatócitos, uma importante enzima no controle

metabólico (Toivler &r;

Hardie, 2007). A ativação da AIVIPK

aumenta a acpressão de genes que são importantes para a

gliooneogêneseno fígado (para mais detalhes, consultar Kim

et ral., 2008).

A metfonnina possui uma meia-vida de cerca de 3 horas e

é eliminada de forma inalterada na urina.


Anetforminaaomesrmbempoemqueprevixieafúperglicenua,

mio causa hipoglicemia, e os efeitos

380



ex., salicilatos e sulfonanúdas) que competem por

de ligação (ver adiante e Cap. 56). A maior parte das sulforülureias

(ou seus metabólitos ativos) é eliminada na urina, de

forma que sua ação está aumentadanos idosos e nos pacientes

portadores de doençarenal

esses sítios

presente no leite materno, de forma que

A maioria das sulfonilureias atravessa a placenta e esta

seu uso está contraindicado

durante a gravidez e a lactação.


As sulfonilunêrias são geralmente bem toleradas- Os efeitos

indesejáveis são dacritosnaTabela30.3. O efeito adverso mais

comum é a hipoglicemia, a qua] pode ser grave e prolongada.

Sua incidênciase relacionacom a potência e a duração da ação

do fármaco,sendo que

as maiores inddênrjasocorrem com os

fármacosde longa duração como a clorpropamida e a glibenclanúda

e as menores incidênciasocorrem com a tolbutamida_

É melhor evitar o uso da glibenclamidano iridixríduo idoso e

nos pacientesque apresentamcomprometimentorenal, mesmo

que leve, devido ao risco de hipoglicemia. As sulfonilureias

estimulam o apetite e frequentemente levam a um aumento

ponderal.Talfato é umapreocupação importante em pacientes

diabéticos obaos. Cerca de 3% dos pacientes apresentam

desconforto


de ácidos graxos e de glicose. Ele também promove a reabsorção

de sódio sensível à amiloridanos ductos coletores renais,

o que explica a retenção hídrica (Guan et al., 2005). Agonistas

endógenos dos PPART incluem ácidos graxos insaturados e

diversos derivados deles, incluindo a prostaglandina 1;. As

tiazolidirtadionas são consideradas agonistas exógenos que

promovem a ligação do complexo PPARy-mülao DNA, promovendo

a transcrição de diversos genes cujos produtos são

importantes na via de sinalização da

382

- 'Irsulira

-

'Irsulira

- fomras

-

exercem

-

causam

-

podem

-

podem

-

são

-

bloqueiam

-

são

-

aumentama

-

podem

-

aumentamo

-

são

-

potencializamas

-

são

-

são

- reduz

-

causa


Fármacosutilizadosno tratamento do diabetesmellitus

Insulina e outros fánnacoainjetáveis

O A insulina hrlnana é produzida através da tecnologia do DNA

recombinante. Para o uso rotineiro é administrada por via

subcutãnea (por via intravenosa errr situações de emergência).

O As diferentes formulações da insulna diferem na sua direção de ação:

solúvel de ação rápida e curta: pioo de ação obtido em

2-4 h após aúninistração da dose por via subcutãnea, oonr

duração de 68 h; é a única tonnulação que pode ser

O

administrada porvia intravenosa

de ação intennediária (p. ex., insulina isófarra)

de ação prolongada (p. ex., suspensão de insulina zinco).

O principal efeito indesejável consiste no desenvolvimento de

hipoglicemia.

0 A alteração da sequencia de aminoácidos (insulinas designer, como

por exemplo a insulina ispro e a insulina glargina) pode

O

O

convenientemente modiñcar a cinética da insulina.

As insulinas são utilizadasem todos os pacientes portadores de

diabetes tipo 1 e em aproximadamente um terço dos pacientes

portadores de diabetes I'm 2.

A arranatirta é um minético de increlina que é injetado duas vezes

ao dia em alguns pacientes portadores de diabetes mo 2 que não

são adequadamente controlados com o uso de fánnacospor via

oral. Diferentemente da insulina, ela promove perda de peso.

Fánnacoshipoglicamiantasorais

0 Esses fánnacossão utilizadosno diabetes tipo 2.

0 Biguanidas (p- ex., a mrrtfonnim):

ações periféricas complexas na presença de quantidades

residuais de insulina, aumentandoa captação de glicose pelo

O TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO DIABETES MELLITUS

6

músculo estriado e inibirdo a liberaçãode glicose pelo flgado

e a absorçãode glicose pelo intestino

anorexia e estinulam a perda de piso

ser utilizadosem associação às sulfonilureias.

0 Sulfonilureiase outros fármams que estimulam a secreção de

insulina (p. ex, tolbutamirh, glibandamida, nataglinida):

causarhipoglicemia (o que estimula o apetite, levandoa

ganho de peso);

O

eficazes apenas na presença de celulas B funcionais

os canais de potássio sensíveis aoATF nas

células B

em geral bem tolerados, embora promovam aumento

de peso_

Trazolidinadionas(p. ex, pioglitaznna):

sensibilidadeà insulira e reduzem a glicemia nos

pacientes portadores de diabetesI'm 2

causarganho ponderal e edema

risco de fraturas por osteoporose

agonistas dos receptores ativados por proliferadores de

peroxissoma-y(um receptor nuclear).

0 Gliptinas (p. ex., sitayiptina):

incretlnasendógenas ao bloqueara DPP-At

adicionadasa outros fánnaoos ativos por via oral para

melhorar o controle glicêmicode pacientes portadores de

diabetestipo 2

bem toleradas e não interferem no peso corporal.

0 inibidorda cr-gliccsirlase, acarboaa:

a absorçãode carboidratos

flatulêndae ciarreia.

O

0 Diabetes mellitus tipo 2, com a ñnalidade de reduzir os sintomas da

hiperglicemia (p. ex., sede, micção excessiva). (0 controle 'rigido'

da glicemia possui apenas um pequeno efeito sobre as

compliçães vasculares nesse quadro.)

0 A mrrlfonnina é de escolha para pacientes obesos, a não ser que

estejam presentes fatores que contraindiquem o seu uso por

predisporem ao desenvolvimento de acidose tática ünsufidência

renal ou hepáti, insuficiência cardíaca, hipoxenria).

0 A acabou (inibidorda a-glicosidase) reduz a absorção de

rboidratos; provoca flatulenciae diarreia.

0 Os fármacos que atuam sobre o receptor de sulfonilureias(p. ex.,

tnlbutamida, glirrrnclamida)são bem tolerados, porém

frequentemente promovem ganho ponderal.

0 As glitazonas (p. err., pioglitazona)melhoram o controle glicêmico

(reduzem os niveis de hemoglobinaAm), porém promovem ganho

ponderal, causam retenção hldri e aumentam o risco de

fraturas_

0 As gliptinas (p. ex-, sitagliptirn) melhoram o controle glicêmico,

são benr toleradas e não interferem no peso, todavia não há

experiência em longo prazo com o uso desses fámracos.

obesos portadores de diabetestipo 2 (Gap. 31). Há um grande

interesse nos inibidoresda proteína quinase C, por exemplo a

ruboxístattriita, um inibidorespecífico da ísofornta B da proteína

quinaseC, em funçãode exridênciasimplicandoa ativação

dessa via no desrmvolxdmmto das complicaçõesvasculares do

diabetes (Aiello, 2005)

- existe atualmenteum ensaio clinico

em artdamertto.

REFERÊNCIAS s LEITURA ADICIONAL

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Leitura adicional

Aspectos fisiológicos e íisiopatológicos

Lee, “LCI-I, White, NLF., 2004. Insulin race

or subsuabe proteins and

diabetes. Arch. Pharm. Res. 27, 361-370. Revisão sobre a descoberta das

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Insulinas

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voiuntanhmerzte retirada de simulação na Eu

, porem' passou a r

tratadas de :nais de 2 bilhõesde dólares nos

Estadgfnlfraàios e causou

sob;

de insujiciênciattepdtica antes de ser retirada do ntercado. A msigiitazoraa e

a piogÍ-itazonaprarnliberadas para uso nos Estados Unidos como rnonoterapia

ou em assoeàzoio a outrosfírnracos, ao passo que, na Europa, os tnesmos

processos jbrarn utilizados para obter uma licença Iitnitada corn agentes de

segunda linha. Corno deoeznos utilizaressesÉramos? Como eles alcançamm

o status de agentes :nais vendidos sem que houvesse aridândadam da

mrntagem de seu uso sobre as@mtas de terapia ja existentesêw)

Guan, Y., Hao, C, Cha, D.R., et al., 21135. Thiazolidirtedionesexpand

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sobre o ntemnismo de retenção hídrica causado pelas tiazoiidinadionase

sugere que a antitorida

384



A obesidade é assunto de saúde que esta aumentando

de importancia em todo O mundo e alcançandoproporções

epidêmicas em algumas nações. O problema não

fica restrito aos habitantesdos países ricos, à população

adulta ou a qualquer classe socioeconômica. A gordura

corporal representa energia amrazenada, e a Obesidade

ocorre quando Os mecanismos homeostaticos que

controlam o balanço calórico apresentam alterações ou

são suplantados. Neste capitulo, exploramos primeiramente

a regulação endógena do apetite e a massa

corporal, e depois consideramos as principais implicações

da obesidade para a saúde e sua fisiopatologia.

Concluímos com a discussão sobre dois fannacosatualmente

autorizados para O tratamento da obesidade, e

fazemos breve proieção para o futuro do tratamento

fannacológicodessa afecção.

INTRODUÇÃO

A sobrevida exige fornecimento contínuo de energia para

manter a homeostase, mesmoquando o suprimento alimentar

for intermitente- A evolução forneceu o mecanismo para

armazenarqualquer excesso de energia latente de produtos

alimentares no tecido adiposo, como triglicerídeos ricos em

energia, de tal modo que estes possam ser facilmentemobilizados

quando o alimento estiver escasso. Esse mecanismo,

controlado pelos chamados genes econômicos, foi a aquisição

óbvia para nossos ancestrais que caçavam e colhiam comunitariamente.No

entanto, em muitas sociedades, a combinação

de estilo de vida sedentário, suscetibilidade genética,

influênciasculturais e acesso irrestrito a amplo suprimento

de alimentos altamente calórícos está levando ã epidemia

global de obesidade, ou "globesidade",como algumasvezes

é chamada.

DEFINIÇÃO DE OBESIDADE

Se o "peso ide " de determinadoindivíduoé o que maximiza

sua expectativa de vida, a "obesidade" pode ser definida

como a doença em que a saúde (e, por isso, a expectativa de

vida) é afetada adversamente por excesso de gordura corporal*

Mas, quando se pode dizer que o indivíduo se torna

"obeso"? Em geral, a marea aceita é o índice de massa tumoral

3l


dA j:

_m0

90

_

93°

à

50o

_

2°

inícioda terapia

poroanm

GDm

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lepiina

percentil

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95

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(kg)

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85

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75

60

É

o 50

8

CL

40

__ __

_Fu

?O

65

60

D123456?89101112

Meses de tratamento

30

20

10

(kg)

ral

corpo

massa

Alteração

da

Flg. 31.1

0121345678910

Idade (anos)

D 2 4 6 B 10 12

Meses de tratamento

Efeito da leptina recombinantesobre o peso corporal numa criança de 9 anos de idade gravemente

obesa com deficiência de Ieptina endógena em razão de mutação com quadro de alteração no gene da leptina.

Apesar do peso nonnal ao nascimento, a criança oomeçou a engordar aos 4 meses de idade e estava constantemente exigindo alimento. Quando o

tratamento foi iniciado, a criança pesava 94,4 kg. A perda de peso começou depois de 2 semanas de tratamento, e seu padrão alimentar voltou ao

nonnal. Ela tinha perdido 15,6 kg de gordura corporal depois de 1 ano de tratamento. (Dados e figura adaptada de Farooqi et ai., 1999.)

386

para formas mutantes desses -

genes camundongos oii/ob e

camundongos

-

dia/db comem excessivamente, tem baixo

gasto de calorias, tornando-se visivelmente obesos, e apresentam

inúmeras anomalias metabólicas e outras. O ganho de

peso no camundongo ola/ob é suprimido se sua circulação

estiver ligada à de um camundongo normal, sugerindo que a

obesidadeseja causadapor falta de um fator hematogênicode

nascimento.

Ocorreu uma inovação conceitual importante em 1994,

quando Friedman e colaboradores (Zhang et ai., 1994) clonaram

o gene ob e identificaram seu produto proteico como

sendo a laptimr.: Quando leptina recombinante foi administrada

a camundongos ob/ob, reduziram-se notavelmente a

ingestão alimentar e o peso corporal. Obteve-se efeito semelhante

quando ela foi injetada diretamente no ventrículo

lateral ou no terceiro ventrículo, sugerindo sua atuação sobre

as regiões do cérebro que controlam a ingestão alimentar e o

!A palavra é derivada do grego lcptos, que significa magro.

balanço calórico. A leptinarecombinantepossui efeitos semelhantes

no homem (Fig. 31.1).

O RNAm da leptina é expresso nos adipócitos; sua síntese

aumenta com glicocorticoides, insulina e estrógenos, e se

reduz com agonistas dos receptores B-adrenérgicos. No

homem, a liberaçãode leptinaé pulsátil e varia de acordo com

os depósitos de gordura e o IMC, em indivíduos normais. A

insulina (Cap. 30) também funciona de forma semelhante,

embora provavelmente seja menos importante que a leptixia_

Atualmente, sabe-se que além da leptina e msulina, muitos

outros hormônios periféricos, originários principalmente do

trato gastrmtizstinal(GI),dmetnpenhampapel crucial na ingestão

de alimentos, tamanho da refeição e produção da sensação

de saciedadeÍ' Os hormônios peptídicos secretados pelas

células da parede do intestino delgado são responsaveis pela

resposta à chegada do alimento (Cap. 30) e são importantes

*A linguagem pode ser mnftrsa. “Porno”, obtriamcrtte, refere-sc à

vontade de conter. "Saciodadc" micro-sc à sensação que adiará a

próxima refeição_

OBESIDADE 3 .I

Estímulo para liberação Alvo

Efeito

Durante a refeição ou Vagal Llmlta o tamanho da refeição

imediatamente antes

Durante a refeição ou

imediatamenteantes

Vagal

Íleo, cólon Após a refeição Troncocolonial, hipotálamo Mia a proxima refeição

Estômago

Oiddntomodullm Estômago

Leptlna Tecido adiposo 'Estado' adiposo Trorioocerebral, mioleo arqueado Regulação em longo prazo do

consumo de alimentos

Estômago Fome, ato de comer Vagal, hipotálamo Armenia a hgeslão de atinentes

atraves do aumentodo tamanho e do

número de refeições

00K, calaoistoiaitina; Gl, gaslrirlnsliial; GLP-l, peplideo Qimgon-silie-tPW..., peplideo YY.

Troncocerebral

Núcleo motor e

í(

outro debito

AferenlesVagals

Aumento do

consumo

de aumentos

Diminuição do

gasto energético

Tecido

3ÕÍPO3O

Leptlna

J

Diminuição do

consumo

de alimentos

Aumento do

gasto energético

Periferia Núcleo arqueado Troncocerebral

Flg. 31.2 Representação simplificada do papel dos homiõnios periféricos e ouros meciadorles na regulação do

equilibrioenergético e depósitos de gordura. 0 nivel primado de controle hipotalâmioo é realizado por dois grupos de neurônios, oom

ações opostas, no núcleo anqueado (ARC). Em um gupo, estão oolocalizados os neuropeptideos Y (NPY) e a proteina agouli-relacionada(AgRF); o

outro contém os polipeptldeos pie-pró-opiomelanocortina(POMC) e os transcritos relacionados com oocaina ou anfetamina (CART), que liberam o

honnônio meIanódto-estimulante fllllsHi-cr.. Hormônios circulantes originados do trato gaslrinteslinal (Gl) ou do tecido adiposo são detectados por

receptores vogais ou por outros receptores aferentes, e isto é retransmilidoatravés do núcleo do trato solitário, com a intenção de modiñcar a atividade

desses circuitos neuronais. A influênciados honnônios em cada gmpo neumnal está iniida. Os honnônios marcados em azul (p. ex., Ieptina) chegam

através do sangue periférico e influenciamos neurônios do ARC direta ou indiretamente atraves de sinais neuronais; os mediadores em verde (p. ex.,

5-HT, orexina) originam-se de dentro do próprio sistema nenroso central. A ativação do gmpo NYFlAgRP,por exemplo, devido à queda dos niveis de

Ieptina ou ao aumento dos niveis de grelina, resulta no aumentodo consumo de alimentos e redução do gasto energético. No gmpo de neurônios

POMCICART, o aumento dos niveis de Ieptina ou de outro hormônio ativado pelo excesso de alimentos produz efeito predominantemente inibitório

sobre o comportamento alimentar. Muitos outros honnônios, como a oolecistoquinina (CCK) e a amilina, também alteram as propriedades dos neurônios 387

do ARC, embora o mecanismo ainda não seja conhecido. Gl_P-1, peptldeo glugon-simile-1.(Modilicadode Adan et al., 2008.)

ssçño 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

nessa conexão. A Tabela 31.1 e a Figura 31.2 resumem as principais

característicasdesses hormônios.

A maioria desses fatores e liberadatanto durante quanto

em antecipação ao ato do comer, e muitos são de natureza

inibitôria,produzindo tanto a sensação de saciedade quanto

a de satisfação. Duas exceções são o hormôniogástrico,grelina,

que promove a fome, e a própria leptina, que controla a quantidade

de tecido adiposo e, portanto, está mais envolvida com

o estado de energia do indivíduo no longo prazo. Os principais

alvos para esses hormônios são receptores nas fibras

aferentes vagais ou no interior do hipotálamo (ou em algum

outro lugar do sistema nervoso central [SNC])- Aqui, eles

modulam a liberação de neurotransmissores que exercem a

regulação fina sobre o comportamento alimentar, gasto de

energia e peso corpôreo. Outras ações desses hormônios peptídicos

incluem a liberação de insulina pelas incretinas, denominadaspepfriiio

gZumgon-símile-l(GLP-l, do inglês,glucxzgonlikeperdida-I)

e peptídeo intbitóriogástrico (GIP, do inglês,gashi::

inhibitoq¡papi-ide).

CURCUITOS NEUROLÓGICOSqu¡

CONTROLAM o peso CORPORAL E o

comnonrmeuro ALIMENTAR

CONTROLE DA INGESTÃO DE ALIMENTOS

A maneirapela qual todos esses sinais hormonais são processados

e integrados com outras informações viscerossensonais,

gustativas ou olfativas dentro do SNC é complexa.

Muitos sítios dentro do SNC estão envolvidos em diferentes

aspectos do processo, e estão implicados nisso aproximadamente

50 hormônios e neurotransmissores.A conta que apresentamos

aqui é, portanto, uma forma simplificada: a lista de

Leituras Adicionais deve ser consultada para um quadro

mais completo.

Como estudos

388

física, bem como na resposta termogênica do tecido adiposo

e na resposta ao frio.As célulasadiposas"brancas"e "marrone"

(a cor aparentemente é causada pela alta densidade de mitocóndrias)

(mas especialmente a segunda) tem papel importante

na terrnogênese. A gordura marrom, densamente inervada

pela porção simpática do sistema nervoso, é abundante

em roedores e lacberttes,embora, nos adultos humanos, essas

celulas, em geral, sejam encontradas mais entremeadas com

células de gordura branca- Em razão da grande quantidade

de mitocôndrias, são notáveis geradoras de calor, produzindo

mais calor e menos ATP do que as células gordurosas

brancas.A base para isso, conformedemonstrado em camundongos,

é a presença de proteínas desamplrzntes mitocondríuis

(UCP, do inglês, mitochondrialuntwplíngproteina). São conhecidas

três isoformas, UCP-1, 2 e 3, e aprüerttam diferentes

distribuições, embora todas sejam encontradas na gordura

marrom. Essas proteínas "desacoplam" a fosforilação oxidativa,

de modo que

as mitocôndrias continuam o metabolismo

oxidativo, mas produzem muito menos ATP, promovendo ao

final perda de energia na forma de calor. Como se poderia

prever, a exposição ao frio ou a administração de leptina

aumenta a atividade e (depois de estimulação prolongada) a

quantidade de UCP-l na gordura marrom A norepmetrirua,

atuando sobre os receptores B-adrenergicos(principalmenteB3)

na gordura marrom, aumentaa atividade do fator de transcrição

do receptorsy ativado pelo proliferador peroxissôtnico

(PPARgr, do inglês, peroxísomc proirjimator-rrtrimhrd receptor-v),

que, por sua vez, ativa o gene para UCP-l. A expressão dos

receptores Bradrmérgicosdiminui em camundongosgeneticamente

obesos.

OBESIDADE

SAUDE

COMO PROBLEMA DE

A obesidade é problema de saúde global crescente e custoso.

De acordo com a OMS (dados de 2005),já existem mais de 1,6

6

O balanço calórico depende da ingestão alimentar, do annazenarnento

de energia na gordura e dos gastos Iórioos. Na

maioria dos indivíduos, o processo é ñmremente regulado por

um sistema homeostátioo que intega aferências de alguns

sensores internos e fatores externos. Componentes importantes

do sistema hcluem os seguintes:

0 -Hormónios que sinalizam o nível de depósitos de gordura

(p. ex., Ieptina). O aumentodos depósitos de gordura leva

à elevação da liberação de Ieptina pelos adipócitos.

0 Os honrrmios liberados pelo intestino durante a

alimentação fornecem a sensação de fome (p. ex., galina),

saciedade (p. ex., CCK) ou satisfação (p. ex., PYYm).

Essa infonnação hormonal, juntamente oom os estímulos

olfativos, gustalivos e visoerossensoriais neurais está

integrada ao hipotálamo, sendo o núcleo arqueado o sitio

principal.

Dois grupos opostos de neurônios presentes no núcleo

argueado recebem os sinais honrronais entre outros. Esses

produtos seaatores de POMCJCARTpromovem a

alimentação, enquanto aqueles que secretam NYPfAgRP

inibem a alimentação. Muitos outros neurotransmissores no

SNC (p. ex, endocanabinoides)estao envolvidos.

0 A rede de débitodesse processo é conñada a outros sítios

no núcleo do tronco motor cerebral que controla o

comportamento alimentar.

OBESIDADE

bilhão de adultos acima do peso, aproximadamente um

quarto dos quais são obesos, de acordo com os criterios descritos

anteriormente, e espera-se que essa taxa aumente para

2,3 bilhões de indivíduos com sobrepeso e 700 milhões de

indivíduos obesos até 2015. Os níveis nacionaisde obesidade

variam enormemente, sendo inferiores a 5% na (Iúna, no

Japão e em partes da África,atingindoperturbadores 75% em

partes de Samoa. Os níveis de obesidadenos Estados Unidos,

na Europa e no Reino Unido (entre outros) aumentaramtrês

vezes desde 1980, sendo citados números de 31% para os

Estados Unidos e cerca de 25% para muitos outros paises

industrializados(Padwal et al., 2003). A doença não está restrita

aos adultos: estima-se que

em torno de 22 milhões de

criançasabaixo de 5 anos de idade estejam acimado peso. Nos

Estados Unidos, o número de crianças acima do peso duplicou,

e o número de adolescentes acima do peso triplicou

desde 1980. Ironicamente, a obesidadecostuma coexistir com

desnutrição em muitos países em düenvolvimmto.Todas as

classes socioeconômicassão afetadas. Nos países mais pobres,

são as classes socioeconômicas mais altas que apresentam

maior prevalência de obesidade, mas, no Ocidente, geralmente

ê o inverso.

Y Conquanto a própria obesidade raramente seja fatal, traz

consigo o risco de aumento da suscetibilidadea uma série de

alterações metabólicas e a outras, sendo as mais importantes o

diabetes tipo 2, as síndromes metabólicas, a lúpertensão e as

afecções cardiovasculares, os cânceres (particularmente dependentes

de hormônios), os problemas respiratórios (principalmente

apneia do sono) e digestórios, além da osteoartiite. Um

comem-aliam (Kopehnan, 2000) observou que a obesidade "...

está ronrcçartdo a substituir a subrrutrição r as doenças inkcriosas

como mais importante ganador:: de doença". Os custos totais das

doenças relacionadascom a obesidade são difíceis de estimar.

Costumam ser citados números na faixa de 2%-7?É do orçamento

total para atendimento à saúde, mas, provavelmente,

isso está subestimado.Cada vez mais, estigmassociais são colocados

sobre indivíduos obesos, levando-os à sensação de isolamento

psicológico.

O risoto de desenvolver o diabetes lipo 2 (que representa 85% de

todos os casos da doença) eleva-se nitidamente com o aumento

do IMC. A OMS relata que 90% daqueles com diagnostico da

doença são obesos_ Em um estudo da doença em mulheres, o

risco para desenvolver o diabetescorrelacionou-seestreitamente

corn o [MC, aumentando cinco vezes quando o HVIC era de 25

kg/m¡ e 93 vezes quando o lÍVlC era de 35 kgfm¡ ou superior

(Colditz ct al., 1995). As doenças cardiovasculares também

aumentamno indivíduo obeso, e o aumento do tecido adiposo

borácico e abdominal reduz o volume pulmonar e dificulta a

respiração. Os indivíduos obesos também têm aumentono risco

de câncer de cólon, Inema, próstata, vesícula, ovário e útero.

Numerosas outras alterações associam-se ao excesso do peso

corporal, incluindoosteoartribe, hiperuricemia e hipogonadismo

masculino. A obesidade mórbida (lllvíC acima de 40 kg/mI)

associa-se a aumentode 12 vezes na mortalidade, na faixa etária

de 25 a 35 anos, em comparação com aqueles dessa mesmaidade

e com llvIC deZOaZSkg/mz_

FISIOPATOLOGIA DA OBESIDADE HUMANA

Na maioria dos adultos, a gordura corporal e o peso corporal

continuam mais ou menos constantes durante muitos anos,

até décadas, mesmo com grandes variações da ingestão alimentar

e do gasto calórico -

a cerca de um milhão

chegando

de calorias por ano. O estado de equilíbriodo peso corporal

e o IMC de um indivíduo,como foi enfatizadoanteriormente,

são o resultado da integração de múltiplasvias regulatórias

que interagem entre si. Como, então, sobrevem a obesidade?

Por que é tão difícil para o obeso perder pero e manter seu

pao

mais baixo?

O principal determinante, manifestadamente,é o desequilíbriodos

mecanismoshomeostatícosque controlam o balanço

calórico, mas os atributos genéticos também são subjacentes

3l

389


a essa alteração. Outros fatores, como elevadadisponibilidade

alimentar e falta de atividade física, contribuem, e há, é claro,

aspectos Sociais, culturais e psicológicos. Avaliaremosadiante

o desequilíbriodos mecanismos homeostáticos e os atributos

genéticosna obesidade.O papel dos aspectos sociais, culturais

e psicológicos deixaremos (com um profundo suspiro de

alívio) para os psicossociólogos!

INGESTAO ALIMENTAR E OBESIDADE

Como destacam Spiegelman :S: Flier (1996), "não é preciso ser

mgenheím espacial;tem observar que a :zumenm da ingestão dexzliruentos

ter-ide a ::sanar-se à obesidade”. O obeso típico, geralmente,

aumentarámais ou menos 20 kg durante uma década. Isso significa

que ha excesso do ganho de energia em relação ã necessidade

energética,

390

6

0 A obesidade á um distúrbio mullifatolial do balanço calórico,

no qual a aquisição de lonas, a longo prazo, excede o

gasto de energia.

Um indivíduo com IMC (WN) de 20-25 kgfm* e considerado

como de pmo corporal saudável, com IMC de 25-30 kgfm?,

como com sobrepeso e, com IMC > 30 kgfm”, como obeso.

Aobesidade e um problema crescente nos paises mais

ricos; a incidência- no presente. de aproximadamente

30% nos Estados Unidos e 1596-2096 na Europa

- está

aumentando.

O IMC > 30 kglm* aumenta significativamenteo risco de

diabetes tipo 2, hipercolesterolemia, hipertensão, cardiopatia

isquemica, cálculos biliarese alguns cânceres.

As causas da obesidade podem incluir:

fatores da dieta, sociais, financeiros e culturais além de

exercicios

susceptibilidadegenética

deficiências na síntese e ação da Ieptina ou outros

sinais provenientes de hormônios intestinais

defeitos nos sistemas neuronais hipotalâmioos que

respondem a qualquer um desses sinais

defeitos nos sistemas que controlam os gastos de

energia (p. ex., redução da atividade simpática),

diminuição dos gastos de energia metabólicos ou

diminuído da termogãnese causada por redução de

tono mediada pelos receptores adrenérgicos B, elou

disfunção de proteinas que desacoplam a fosforilação

oxidativa

_

O

2

,a 4

f'

6

:E

E' 8

â â

10

'L 12

14

16

Flg. 31.3

OBESIDADE

O 3 6 10 1B 40 52

Semanas

o Slbutramlna g Slbutramlna

isoladamente

+ terapia breve

I Modificação do estilo I Terapiacombinada

de vlda isoladamente

Efeito do tratamento com sihutramina

isoladamente ou em combinaçãocom modificação no

estilo de vida. Neste estudo. 224 pacientes obesosforam tratados

somente oom sibutramina, ou somente tiveram aconselhamentopara

modiñcar o estilo de vida, ou foram tratados oom a sibutramina em

conjunto oom um “breve” ou mais extenso programa de

aconselhamentodo estilo de vida. O eixo Y mostra a perda de peso

em kg (d: EP) por tempo (eixo X). É evidente que a sibutramina e

muito mais eñcaz como terapia para perda de peso quando combinada

oom anotações no estilo de vida do paciente. Isso é uma experiência

oomum quando se trata de obesidade. (De Wadden et at., 2005.]

pacientes obesos (p. ex., Ver Barsh et a1., 2000). Contudo, em

geral, a obesidadehumanadeve ser vista como alteração poligênica

envolvendointeração entre muitos genes.

No momento

da escrita deste texto, aproximadamente600 genes, marcadores

e regiões cromossümicas estavam em irtvestigação para

relaciona-loscom a obesidadehumana (Perusse et ul., 2005).

Outros genes que parecem estar envolvidos irtcluem os dos

receptores Bgwadrmérgicos e dos receptores de glicocorticoídes.

A duninuição da função do gene do receptor Bg-adrenérgico

poderia estar associada ao comprometimento da lipólise na

gordura brancaou ã termogêrtesenagorduramarrom.Mutação

desse gene demonstrou estar associada a obesidade abdominal,

resistência à insulina e diabetes do tipo 2 de inicio precoce

em alguns indivíduos, além de propensão acentuada para

ganho de peso em um grupo separado de indivíduos com

obesidade mórbida. Alterações da função do receptor de glicooorticoides

poderiam estar associadas ã obesidade ati-aves

do efeito permissivo dos glicocorlicoídessobre \ráríos aspectos

do metabolismode gorduras e balanço calórico. A importância

dos polimorfismosno gene na grelinajá foi mertcionada.

ou a terapia medicarnentosa como alternativas viáveis. A

cirurgia é muito mais eficaz que os fármacoslicenciados até o

momento.

A tentativa de controlar o apetite com fármacostem tido

história longa e muito peculiar. Muitos tipos de "anorexigeros"

ENFOQUES FARMACOLÓGICOSno

PROBLEMA DA OBESIDADE

As primeiras armas na luta contra a obesidade são dieta e

exercício. Infelizmente, costumam falhar ou mostrar eficácia

somente por curto prazo, deixando apenas as tecnicas cirúrgicas

(como a colocação de grampos ou derivação gástricaf

?Fal cirurgia barícitrira (perda de peso) deve pelo menos parte de

sua eficacia às alterações nos níveis dos hormônios que regulam o

comportamento alimentar.


que produz redução da medida da cintura (i. e., redução de

gordura visceral),diminuição dos triglicerídeosplasmáticose

das lipoproteínas com densidade muito baixa. Ademais,

diz-se que ocorrem efeitos benéficossobre a hiperinsulinernia

e a taxa de metabolismoda glicose.Há algumasevidênciasde

que a perda de peso se associe a gastos mais elevados de

energia, possivelmente através do aumento na termogênese

mediada pela porção simpática do sistema nervoso.

Em metanálise de tra estudos de uatamento por longo

prazo, comparando a sibutramina com placebo (Padwal ei ai.,

2MB), concluiu-seque houve perda de peso de 4,6% depois de

tratamento por

1 ano com o fármaco, e aumento de 15% no

número de pacientes que perderam mais de 10% de seu peso

corporal. A sibutramina foi muito mais eficaz quando combinada

com modificação no estilo de vida (Waddenet al., 2005) e

geralmente só e iecomendadaem conjunto com tais medidas.

A autorização para comercialização da sibutramina foi

recentemente suspensa pela European Medicinas Agency em

razão de preocupações de que seu risco cardiovascular (ver a

seguir) supere seus benefícios.

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS E EFEITOS

ADVERSOS

A sibutramina é administrada por via oral e e bem absorvida;

sofre extenso metabolismode primeira passagem Os metabólitos

são responsáveis pelas açõe farmacológicas. Os níveis

sanguíneos de equilíbriodos metabólitos ocorrem em 4 dias.

Os metabólitos ativos são inativados no fígado, e 85% dos

rmíduos inativos são eliminados na urina e nas fezes.

A síbutramina aumenta a frequência cardíaca e a pressão

arterial e é contraindicadaem casos de hipertensão, que geralmentecoexistecom

a obesidade.Outros efeitosadversosincluem

boca seca, constipação, insônia e interações com fármacos(p. ex.,

antidepressivos; Cap_ 46).

ORIJSTATE

No intestino, o orlistate reage

com resíduos de serina nos sítios

ativos das lípases gástrica e pancreática, inibindoirreversívelmente

essas enzimas e, assim, impedindo a degradação da

gordura da dieta a ácidos graxos e gliceróis. Portanto, ele reduz

a absorção de gordura e correspondentemmte aumenta a eliminação

fecal para aproximadamente30% de gordura na dieta.

Administradojuntamente com dieta hipocalúrica a indivíduos

obesos, produz perda modesta, mas consistente, de peso,

comparação em

com controles tratados com placebo. Em metanálise

de 11 ensaios de longo prazo controlados com placebo,

englobando mais de M110 pacientes, o orlistate promoveu

redução 2,9% maior do peso corporal do que no grupo-controle,

e 12% mais pacientes perderam 10% ou mais de peso

corporal, em comparação com os controles (Padwal et ai.,

2003).

Relatou-se, também, que

o orlistate mostra-se eficaz em

pacientes portadores de diabetes tipo 2 e outras complicações

do diabetes,sendo ativo ainda na redução dos níveis de leptina

e depressão arterial, na proteção as alterações da secreçãobiliar

induzidas pela redução do peso corporal, no retardo do esvaziamento

gástrico e das secreções gástricas, na melhora de

vários índices metabólicos importantes, e não interfere na liberação

ou ação dos hormônios da tireoidee de outros homuãrúos

importantes (Curran «Sr Scott, 2004). Não induz alteração no

gasto de energia_

392

ASPECTOS FARMACOCINÉHCOS E EFEITOS

ADVERSOS

Virtualmmte todo (97%) o orlhtate é eliminadonas fezes (83%

inalterados), sendo absorvidas apenas quantidades desprezíveis

do fármacoou de seus metabólitcis-

Podem ocorrer cólicas abdominais, flatos com secreção e

OBESIDADE


Regulação do peso corporal

ñdan, Rat, Vanderschuren, LI., Ia Fleur, SE., 2008. Anti-obesity

drugs arId neural circuits of feeding. Trends Pharmacol. Sd. 29,

208-217. (Visão geral bem acessivel sobre essa área. Recomendada)

Ahinra, RS., Flíer,IS., 2000. Leptin. AnnLL Rev. Physiol. 62, 413-437.

(Revisão abrangente da leptina: sua expressão, suas ações no ltipotcilarno,

seu papel na honzeostase energética e outras ações)

Alúma, RS., Osei, S., 2031. Molecular regulatíon of eating behaviour:

new insights and prospects for future strategies. Trends Mol Med.

7, 205-213. (Rarisão sucinta e louvável; corn ras excelentes e tabelas

úteis dos rrrediadores envolvidos na estimulação e inibição do comportamento

alimentar)

English, PJ., Ghatei, Má., Malik, LA., et al, 2002 Food falls to suppress


A hípófise e o

córtex suprarrenal

394


A hípófise e a glândula suprarrenal são os principais

locais de síntese e liberaçãode hormônios que afetam

profundamente a bioquímica e a fisiologia de quase

todas as células, e são cruciais para o entendimento

das ações de muitosfármacosendócrinos,anti-inflamatórios

e outros. A hípófise é controlada por hormônios

liberadosa partir clo hipotálamo,e o eixo hipotalãmico-hipofisàrio,

por sua vez, controla a atividade da

glândula suprarrenal (e de outras glândulas endócrinas).

Na primeira parte deste capitulo, estudaremos

o controle cla funçaohipofisària por honnônios hipotalàmicos

e reveremos os papéis fisiológicos e usos clinicos

dos hormônios da hípófise anterior e posterior.

A segunda parte do capítulo concentra-se nas ações

dos hormônios da suprarrenal e, em particular, no

efeito anti-inflamatóriodos glicocorticoides. Este capitulo

deve ser liclo em coniunto com as seções relevantes

dos Capítulos 3 e 26.

A GLÂNDULA HIPÓFISE

A hípófise é composta de três estruturas diferentes, formadas

a partir de dois precursores embriolôgicos diferentes.

A adeno-hípójísee o lobo intermediária são derivados da endoderme

da cavidade bucal, enquanto a Hetero-hípófise é derivada

da ectoderme neural. às principais partes da glândula,

os lobos anterior e posterior, recebem aferênciasneuronais

independentes a partir do hipotálamo, com o qual

têm íntima relação funcional.

GLÂNDULA HIPOFISÁRIA ANTERIOR

(ADENO-HIPÓFISE)

A aderiu-hípófise secreta varios hormônios cruciais para

função fisiológica a

normal. Nesse tecido, há celulas especializadas,tais

como corficotrofbs,lnctotrohs (mamotrojíos),saumtotrofos,

Hreofrqfos e gormdotrqfos, que secretam hormônios

que regulam diferentes órgãos endócrinos do corpo (Tabela

32.1). Entremeados por estas, existem outros tipos celulares,

incluindo as célulasjbliculoesfrelradas, que têm influência

nutricional e regulatória sobre celulas endócrinassecretoras

de hormônios.

A secreção da adencehipófise é amplamente regulada

através da liberação de "fatores" pelo hipotálamo

- hormônios

locais efetores -

que

chegam ã hípófise através da

corrente sanguínea' O suprimento sanguíneo que chega ao

hipotálamodivide-se para formar uma rede de capilares,o

plexo primário (Fig. 32.1), que se escoa para os vasos portais

hipofisários. Estes passam pelo pedículo da hípófise para

'A palavra "fator" foi usada originalmente em uma época em que

sua estrutura e função não eram conhecidas. Esses fatores são

mensageiros levados pelo sangue, e, portanto, são hormônios.

Entretanto, o termo "fator", ainda que indevido, continua sendo

usado-

suprir um plexo secundário de capilaresna adeno-hipóñse.

Neurônios peptidérgicos no hipotálamo secretam vários

hormônios líberadoresou iníbitôriosdiretamente nos capilares

do plexo capilar primário (Tabela 32.1 e Fig. 32.1). A

maioria destes regula a secreção de hormônios do lobo

anterior, embora os hormônios melanócito-estimulantes

(MSHs do inglês, meIanocyte-sfimulnting hormones) sejam

secretados principalmente a partir do lobo intermediário.

Vias de retroalimentação (Eedback) negativa entre os

hormônios do hipotálamo,a adeno-hipoñse e as glândulas

endócrinas periféricas regulam a liberação de hormônios

estimuladores e atuam nas funções dos componentes individuais

do sistema endócrino como um conjunto funcional.

Em vias longas de retrorzlimmttzção negativa, os hormônios

secretados pelas glândulas periféricas exercem ações regulatôrias,tanto

no hipotálamo,quanto na adeno-hipófise. Os

mediadores das vias curtas de retroalimentação negativa são

hormônios da animo-hípófise que atuam diretamente no

hipotálamo.

Os neurônios peptidérgicos do hipotálamo são influenciados

por outros centros do sistema nervoso central (SNC),

mediados por vias que liberam dopamina, norepinefrina,

S-hidroxiuiptairúnae peptídeos opioides (que são particularmente

abundantes no hipotálamo; Cap. 19). O controle

hipotalãrnico da adeno-hipófise também é exercido através

da via dupnminérgfcn fúbero-hipofisâria (Cap. 38), cujos neurônios

ficam justapostos ao plexo primário de capilares. A

dopamina secretada diretamente na circulação portal hipofisária

chega ã adeno-hipófise através do sangue.

HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS

A secreção dos hormônios da adeno-hipóñse é, portanto,

primariamente regulada pelos fatores liberados que são

originados no hipotálamo. Eles estão listados na Tabela

32.1 e são descritos em mais detalhes adiante. A somatostatina

e o hormônio liberadorde gonadotrofínasão usados

terapeuticamente, o restante é utilizadoem testes de diagnostico

ou como ferramentas de pesquisa. Muitos desses

fatores também funcionam como neurotransmissores ou

neuromoduladores em outros locais do SNC (Cap- 38).

SOMATOSTATINA

A somatostatinaé um peptídeo de 14 resíduos de aminoácidos.

Ela inibe a liberação do hormônio de crescimento e

do hormônio estimulador da tireoide (TSH,tireotrofina) da

adeno-hipofise (Fig. 32.2), além da liberação de insulina e

glucagonpelo pâncreas; ela também diminui a liberaçãoda

maioria dos hormônios gastrintestinais e reduz a secreção

gástrica de ácido e a secreção pancreática.

A octreotida e um análogo da somatostatina de ação

prolongada (Cap. 19). É utilizada para o tratamento de

crardnoide e outros tumores secretores de hormônios (Cap.

15). Também tem um papel no tratamento da acromegalia

(condição em que há excesso de secreção de hormônio do

crescimento no adulto). Também causa a constrição dos

vasos sanguíneos esplãncnicos, e é utilizadapara o tratamento

de xrarizes orofaríngeas. Geralmente, a octreotida é

administradapor via subcutãnea. O pico da ação ocorre em

2 horas, e o efeito supressor permanece por 8 horas.

A HIPÓFISE E O cóRrEx SUPRARRENAL

32

Fatorllronnõniohipotalâmico

Fator de liberação:le oorticotroñna (CRF)

Honnñnio de liberação de tireotmñna

URH)

Análogo: protirrelina

Fator de liberamdo hormônio do

crescimento (GHRF, sornatcrrelina)

Análogo: semorrelina

Fator de 'minimo da Ireragão de hormbnb

do crescimento (somatostatina)

Hormdrio de lreração das gorurdolruñnas

(GnRH, ou honnonio Iuteinizante)

Análogo: gonadurelina

Fator inibidorda liberamde prolactina

(provavelmente dopamina)

Fator de liberamde prolactina(PRF)

Fator de liberamdo hormônio

melanócib-estimulante (MSH)

Fator inibidorda liberação de MSH

Efeito na aderro-hipóñse

liberaçãodo hormônio adrenocorüootrúñco

(corticotroñna,ACTH)

Análogo: tetracosactina

liberaçãodo homônio estimulante

da tireoide (TSH; Iireotroflra)

liberamdo hormônio do

crescimento (GH: somatotroma)

Análogo: scmatropina

Inibe a liberação do hormônio do

crescimento

estimulante (FSH: Cap. 34)

liberamdo hormônio folículo-

liberaçãodo homrônio luteinizante

(LH) ou hormônio estimulante das

células intersticiais (Cap. 34)

lnibe a liberação da prolactira

Liberaçãoda prolactina

liberaçãode a-, p- e y-MSH

lnibe a liberação de w, 13- e

-rMSH

Principais efeitos de hormônio da adeno-hipóñae

Estimria a secreção dos hormônios do córtex da suprarrenal

(principalmente Qioocorlicoides); mantém a integridade do córtex da

supranenal

Estimria a síntese e secreção dos homrdnios da tieoide: tiroxina e

triiodotironina; mantém a integidade da glândula tireoide

Regrla o crescimento, em parte diretamente e ern parte por induzir

a liberação de somatomedinaspelo fígado ou outros tecidos;

aumenta a síntese proteica, aumenta a glicemia, estimula a lipóise

Previne os efeitos acima assim como a liberação de TSH

Estimrla o Nascimento do óvulo e do folículo de Graaf na mulher e

a gametogenese no homem; junto com o LH, estimula a secreção

de estrógeno ao longo do ciclo menstrual e de progesterona na

segunda metade do ciclo

Estimrla a ovulação e o desenvolvimento do corpo lúteo; junto com

o FSH, estimula a secreção de estrógeno e progesterona no ciclo

menstrud; no homem, regula a secreção de testosterona

.Junto com outros hormônios, a prolactina promove o desenvolvimento

do tecido mamário durante a gravidez; estimria a produção

de leite no periodo pós-parto

Previna os efeitos descritos acima

Prormve a fonnam de melmina, o que leva ao escurecimento da

pele; o MSH é anti-inñamatórioe ajrda a regular a alimentam

Previne os efeitos descritos acima

Os efeitos adversos incluem dor no loca] da injeção e alterações

gastrintestinais.Tambémhá relatos de cálculosbiliares

e hiperglicemia pós-prandíal, e, em poucos casos,

ocorreu hepatite aguda.

A lanreotida tem efeitos semelhantes, mas também é

usada no tratamento de tumores da tireoide.

HORMÔNIO LIBERADOR DE GONADOTROFINAS

O hormônio liberador de gonadotroñnas (ou hormônio

luteinizante) é um decapeptídeo que estimula a liberação

do honnâniopliculoestímulantee do hormônio Zu teinizrmte dos

gonadotrofos. Também existe como uma preparação

chamada de gonadorrelina, usada principalmente para o

tratamento de infertilidade(Cap. 34).

FATOR DE LIBERAÇÃO DO HORMÕNIO DO

CRESCIMENTO (SOMATORRELINA)

O fator de liberação do hormônio do crescimento (GHRF,

do inglês, ground¡ homone-relerzsingÉder) e um peptídeo

com 40-44 resíduos de aminoácidos. A principal ação do

GHRF está resumida na Figura 32.2. Um análogo,a sermorrelina,

pode ser utilizado como teste diagnóstico para

secreção de hormônio do crescimento. Quando adnúnistrada

por via intravenosa, subcutãneaou intranasal (geralmente

é usada a primeira), ocasiona secreção do hormônio

do crescimento em minutos e concentrações máximas em 1

hora. A ação é seletiva para os somatotrofos na adeno-hi-

pófise, e nenhum outro hormônio da hipófise é afetado.

Efeitos adversos são raros.

HORMÕNIO LIBERADOR DE TIROTROFINA

(PROTIRRELINAJ

0 hormônio hipotalãmico liberador da tcireotrofina (TRH)

induz a liberação de TSH tireotrófico. A prol-inclinaé um

TRHsintético usado no diagnósticode alterações da tireoide

(Cap. 33). Quando administrada por via intravenosa em

indivíduos normais, ela causa aumento na concentração

plasmáticade TSH, mas em pacientes com hípcrtireoidismo

a resposta é diminuída porque a concentração de tiroxína

elevada no sangue causa efeito de retroalimentação negativa

na adeno-hipófise. No Iripotireoidismoocorre o oposto,

pois há defeito intrínseco na tireoide em si.

FATOR DE LIBERAÇÃO DA CORTICOTROFINA

O fator liberador de corticotrofina (CRF, do inglês, :corticotroplzin-releasíng_factorlé

um peptídeo que estimula a liberação

do hormônio adrenocort-icotrúñco (ACIH, corticotrofina)

e B-endorfinacorticotrúfica. O CRF age em sinergia

com o hormônio an tidiurétitv)(ADH;arginina-vasopressina),

e tanto sua ação como sua liberação são inibidaspelos gli'-

cocorticoides (Fig. 32.4, adiante). Preparações sintéticas são

usadas para testar a capacidade da hipófise em secretar

ACIH e para

avaliar se a deficiência de ACTH é causada

por defeito na hipófise ou no hipotálamo. Também são

395


Nourónlos

paplldérgcos a ---'

dopamlnérgloos

Plaxo capilar

'Italo hipotálamo-

396

sensíveis ao hormônio do crescimento de outras espécies;

portanto, clinicamente,deve-seutilizaro hormônio do crescimento

humano (hGH). No passado, o hormônio era

obtido de cadáveres humanos, o que levou à disseminação

da doença de Creutzjferldt-Iccob, que é alteração neurodegenerativa

mediada por um príon (Cap. 39). Hoje, o hGH é

preparado pela tecnologia do DNA recombinante, o que

evita o riscoTambém encontra-se disponível o IGF-1

humano (mecasermina)para o tratamento de falha de crescimento

em crianças que não possuem a quantidade adequada

desse hormônio. O hGH também é utilizadoilícitamente

por atletas (Cap. 58) para aumentara massa muscular.

Doses elevadas apresentam sérios efeitos adversos,

causando crescimento ósseo anômalo e cardiomegalia.

Tambemfoi testado como modo de combater as alterações

corporais na senescencia; os testes clínicos mostraram

aumento da massa corporal, porém nenhuma melhora

funcional.

A produção excessiva de hormônio do crescimento em

crianças resulta no gigantismo. A produção excessiva em

adultos, que geralmente e resultado de tumor hipofísário

benigna, resulta em acromegalia, patologia em que

aumentoprincipalmente há

de estruturas da face, das mãos e

dos pés. O agonista de dopamina bromo-criptina e a octreotida

podem melhorar essa condição. Outro agente útil é o

pegvísomanto, versão modificada do hormônio do crescimento

preparada através da tecnologia recombinante e

antagonista altamente seletivo das ações do hormônio do

crescimento.

PROLACTINA

A prolactina é secretada na adeno-hipofise por células do

tipo lactotrofos (mamotrofos). São abundantes na glândula

e aumentam em número durante a gravidez, provavelmente

pela influenciados estrógenos.

Regulação do secreção

A secreção da prolactinamantem-se sob controle inibitório

tônico pelo hipotálamo (Fig. 32.3 e Tabela32.1), e o mediador

inibítórioé a dopamina (atuando nos receptores D¡ dos

lactotrofos). O principal estímulo para a liberação é a

sucção; em ratos, o odor e os sons emitidos pelos filhotes

famintos também são desencadeantes eficazes. Os reflexos

neurais da mama podem estimular a secreção pelo hipotálamo

do(s) fator(es) liberador(es) de prolactina, como o

TRH e a ocitocina. Os estrógenos aumentam tanto a secreção

de prolactina quanto a proliferação de lactotrofos,

através da liberaçãodo neuropeptídeogalrzninrz por um subgrupo

de lactotrofos. Antagonistas de dopamina (usados

principalmente como fármacosanüpsicóticos; Cap. 45) são

estimulantes potentes da liberação de prolactina,enquanto

agonistas como a bromocriptina (ver adiante e também nos

Caps. 38 e 45) suprimem a liberação de prolactina. A bromocriptina

também é usada no parkinsonismo(Cap. 39).

Efeitos

Há pelo menos três subtipos específicos de receptores que

se ligam à prolactina,e esses receptores não são encontrados

apenas na glândula mamária, mas distribuem-se

amplamentepelo corpo, incluindo cérebro, ovários, coração

e pulmões. A principal função da prolactinanas mulheres

e o controle da produção de leite- No parto, quando cai o

nível de estrógenos no sangue, a concentração de prolactina

se eleva e a lactação é iniciada. A manutenção da lactação

depende da sucção (ver a seguir), que causa aumento de 10

a 100 vezes em 30 minutos.

Juntamente com outros hormônios, a prolactina é responsável

pela proliferação e diferenciação do tecido

mamário durante a gravidez. Ela inibea liberaçãode gonadotrofinas

e/ou a resposta dos oxrários a esses hormônios

A HIPÓFISE E o CÓRTEX SUPRARRENAL

Cobergollno

Bromocrlptlna

Qulnagolldn

Bromocrlptlna

0

Reñexo

de sucção

a

Glândulasmamárlas

Flg. 32.3 Controle da secreção de prolactina.

Os fármacos são mostrados em quadros amarelos. PRF, fator de

liberação de prolacüna; PRIF, fator inibidor da liberação de prolactina;

TRH, hormônio de liberação de tireolroñna.

tróficos. Essa é uma das razões pelas quais a ovulação, em

geral, não ocorre durante a amamentação, e acredita-seque

este seja um mecanismo contraceptivo natural.

T De acordo com uma hipótese bastante tentadora, a elevada

concentração de prolactina no período pós-parto reflete sua

função biológica como hormônio "parental". Certamente, o

ato de cuidar da ninhada e a atividade de construção de

ninhos podem ser induzidosem aves, camundongos e coelhos,

após injeção de prolactina.A prolactinatambém exerce outras

ações aparentemente não relacionadas,incluindoo estímulo à

rrútogênese em linfócitos_ Hã evidências de que isso possa

exercer papel na regulação de respostas imunológicas.

Modificação do secreção de prolactina

A prolactina não é usada clinicamente. A bromocriptina,

um agonista dos receptores de dopamina, é usada para

reduzir a secreção excessiva de prolactina (hiperprohrctíuemia).

Ela é bem absorvida por via oral, e as concentrações

máximas ocorrem após 2 horas. As reações adversas

incluemnáusea e vómitos. Tambémpodem ocorrer tontura,

constipação e hipotensão postural. A carbergolinae a quinagolida

são semelhantes.

HORMÔNIO ADRENOCORTICOTRÓFICO[ACTH]

O hormônio adrenocorücoirófico (ACTH, corticotrofina) é

o hormônio adeno-hipofisárioque controla a síntese e liberação

dos glicocorticoides do córtex da suprarrenal (Tabela

32.1). É um peptídeo de 39 resíduos, derivado do precursor

pró-opíomelanocortíuapelo processamentoproteolítico(POMC,

Cap. 19) sequencial. A falha na ação do ACTH devido a

defeitos no seu receptor ou nas vias de sinalização intracelular

pode levar ã deficiência grave de glicocorticoide

(Chan et ai., 2008). Detalhes da regulação da secreção de

ACTl-I são mostrados na Figura 32.4.

32

397

32

SEÇÃO a o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

398

o Impedir a lactação

0 Tratara galaotorraia (i. e., !atuação não puerperal em ambos

os sexos), devida à secreáo em excesso de prolactirsa.

0 Tratartumores hipoñsários sacretoras da prolactina

(prolactinomas).

0 No tratamento do parkinsonismo(Cap. 39) a da

acromegalia.

T Esse hormônio possui (junto com a cortisona) papel importante

na história do tratamento da inflamação (Ver o trabalho

de Hench e seus colaboradores, na década de 1940), pois foi

observado, pela primeira vez, que ambas as substâncias

tinham efeitos anti-inflamatóriosem pacientes com doença

reumática. Pensou-se que o efeito do ACU-I era secundário ao

estímulo do córtex da suprarrenal, mas, curiosamente, o hormônio

também tem ações anti-inflamatórias por si só, através

da ativação de receptores macrofágícos (melanocorüna) MC,

(Getting et el., 2002)_

Atualmente, o hormônio adrenocorticouófico em si não é

usado com frequência em tratamentos, pois seu efeito e

menos previsível que o dos corticosteroides e pode levar ã

formação de anticorpos. A tetracosactida, um polipeptídeo

sintético que consiste nos primeiros 24 resíduos N-terrnínajs

do ACH-I humano,tem as mesmasdesvantagens,mas é usada

amplamente, hoje em dia, no lugar do àCTH, para avaliar a

competência do córtex da suprarrenal (Ver adiante).

A concentração de ACTH no sangue é reduzida pelos

glicocortícoides,o que consiste na base do #este de supressão

por dexametasona.

Efeitos

A tetracosacüna e o ACTH têm duas ações no córtex da

suprarrenal:

1. Estímulo da síntese e liberação de glicocorticoides.

Essa ação ocorre em minutos após a injeção, e as

principais ações biológicassão as dos esteroídes

liberados.

2. Ação trófica nas células do córtex da suprarrenal e

regulação dos níveis de enzimas esteroidogêrücas

mitocondriais. A perda desse efeito é responsável pela

atrofia da suprarrenal que resulta da administração

crônica de glicocorticoides, o que suprime a secreção

de ACTH.

0 principal uso da tetracosactina é no diagnóstico de

insuficiência do córtex da suprarrenal. O fármaco é injetado

por via intramuscular ou intravenosa, e a concentração

de hidrocortisona é medida no plasmapor radioirnunoensaío.

HORMÕNIO MELANÓCITO-ESTIMULANTE (MSH)

Os peptídeos m, [3 e 'y-NISH são hormônios peptídicos com

semelhançaestrutural ao ACTH e são derivados do mesmo

precursor. Em conjunto, esses peptídeos são denominados

melanocortinas, pois sua primeira ação reconhecida foi o

estímulo à produção de melanina pelas células especializadas

da pele, chamadas de melanõcitos. Dessa forma, eles têm

papel importante na determinação da coloração do cabelo,

da pele e na reação a luz ultravioleta.

O hormônio melanócito-estimulante age nos receptores

de melanocortína, dos quais cinco (MGM) foram clonados.

São receptores acopladosã proteína G que ativam a síntese

de AMP cíclico (ANIPc). A formação de melamina é contro-

_

Hlpolálamo 4

r

. I

l

u

l

Íll!?

- l

'

CRF

ADH .Ta

+ I

(p.

Alça longa da Alçacurta do

rotroalmemação í rstroallmamação

(esmolanegam Adorno-numa (feedback)negativa

Molirapona

C73

E :

I

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ACTH

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Gllcocorllooldas

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H.

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Mlnsralo-cortlootdos

Minnralneortionidos

enigmas

antígenos

l"

(p. en, pndnlsolona) (p. ox., fludrnccrtlsona)

Ações parlférlcas

(metabóloas.

and-htlamatórlas,

lmunossuprassoras)

Ações periféricas

no metabolismo

de sals e da água

Flg. 32.4 Regulação da síntese e secreção dos

corticosheroicles da supra-renal. Adçalonga de Ietroalimenta

ção (feedback)negativa é mais 'lupa-tanteque a alçacinta [linhas

traoejadas). 0 honnônio adrenooorücotróñoo [ACTH, oortíoolroñna) tem

apenas efeito mínimo na produção de mineralooortiooides. Os

fármacos são mostrados em quadros amarelos. ADH, hormônio

antidiurétioo (vasopressina); CRF, fator de liberação de oortiootoñna.

lada pelo receptor MC” e o excesso de produção de cx-MSH

pode provocar proliferação anomala de melanócítos, predispondo

à ocorrência de melanoma.

T As melanocortinas exibemvários outros efeitos biológicos.

Por exemplo, o a-MSH inibe a liberação de interleucina IL-IB

e o fator de necrose tumoral (TNH-a, reduz a infiltraçãoneutrofílica

e exibe atividade anti-inflamatóriae antipirética_ Os

niveis de a-MSH são elevados no liquido sinovial de pacientes

com artrite reumatoide. Os receptores MC, e MC; medeiam o

efeito imunomodulador do MSH. Vêm sendo pesquisados

agonístas desses receptores que possam ter potencial anti-inflamatório.A

injeção central de a-MSH também causa alterações

no comportamento animal, como intensificação do

preparo para a atividade sexual e aumento da própria atividade

sexual, além de redução da procura por alimento.

O y-NISH aumenta a pressão sanguínea, a frequência cardíaca

e o fluxo sanguíneo cerebral, após injeção inüacerebroventricular

ou intravenosa- Esses efeitos, provavelmente, são mediados

pelo receptor MC..

Dois ligantes que ocorrem naturalmente para os receptores de

melanocortina (peplídeo ligou tí-sirralizadore peptídco agua ti-rcladanado,

juntos denominados agouti) foram descobertos em

tecidos humanos. Eles são proteinas que, competitivamente,

antagonizam o efeito de IMSH nos receptores de melano-

cortina-

GLÂNDULA HIPOFISÁRIA POSTERIOR

(NEURO-HIPÓFISE)

A neuro-hipóñseconsiste, em grande parte, em terminações

de células nervosas que se localizamnos núcleos supraóptico

e parnoentñculares do hipotálamo. Seus axônios formam o

trato hípotnlâmim-lrípojkârio, e suas fibras se encerram em terminações

nervosas dilatadase em íntima conexão com capilares

na neuro-hipófise (Fig. 321). Os peptídeos sintetizados

nos núcleos hipotalãmicos descem por asas axônios e penetram

na neuro-hipófise, onde são armazenados e, posteriormente,

secretados para a corrente sanguínea.

Os dois principais hormônios da neuro-hipófise são a

ocitocina (que contrai a musculatura lisa do útero; Ver Cap.

34 para detalhes) e o ADH (tambémchamado de vasopressina;

Caps. 22 e 28). Foram sintetizados vários peptídeos

semelhantes que variam em suas propriedades antidiuréticas,

vasopressoras e ocitócicas (estimulante uterino).

HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO

Regulação da secreção e papel fisiológico

O hormônio antidiurético liberado da neuro-hipófise tem

papel crucial no controle do conteúdo de água do corpo

através de sua ação nas células da porção distal do néfron

e nos túbulos coletores do rim (Cap. 2B). Os núcleos hipotalâmicos

que controlam o balanço hídrico estão localizados

próximos aos núcleos que sintetizam e secretam

ADH.

Um dos principais estímulos para a liberação do ADH

é o aumentoda osmolaridadeplasmática (que produz sen-

6

0 Aadeno-hipólise secreta honnónios que regulam:

a liberaçãode glicocomboidesdo córtex da suprarrenal

a liberaçãode hormônios da tireóide

a ovulação na mulher e a espermatogãnese no homem

e a liberaçãode hormônios sexuais

crescimento

-

a estrutura e função da glândula mamária

Cada hormônio da adem-hipóñse é regulado por um fator

liberadorhipotalámlco especifico. Mecanismos de

ratmalimentaào(feedback)governam a liberação desses

fatores. As substancias disponiveis para uso clinico i1cluem:

-

fatordelrlreraçãodohonnôniodocrescimento

(sennorrelina) e análogos do honnónio do crescimento

(somatotrolina)

fator de liberaçãode tireolrolina (protirrelina) e

hormônio estimulante da tireoide (tireonolina; usada

para testar a funçao da tireoide)

octreotida e lanreotida, análogos da somaloslatina,que

inibem a liberaçãode hormônio do crescimento

fator de liberaçãode oorticctrolina, usado como metodo

diagnóstico

fator de liberaçãode gonadotroñna.

32


0 0 honnônio adrenocorliootrólioo (ACTH) estimula a slntese

e a liberaçãode glioooorticoides (p. ex., hidrocorlieona)e

também de alguns andrógenos, do córtex da suprarrenal.

o 0 fator Iiberadorde oortioobolina (CRF) do hipotálamo

regula a Iberaçao de ACTH e é regulado por fatores

neurais e pelo efeito de retroalimentação (feedback)

negativa dos glicooortiooides plasmáticos.

o Aliberação de mineraloooniooides (p. ex., aldosterona) do

córtex da suprarrenal á controlada pelo sistema

renina-angolensina.

sação de sede). A redução do volume sanguíneo circulante

(ltipovolemia) é outro esümulo, e, nesse caso, o estímulo

parte dos receptores do sistema cardiovascular ou da liberação

de angiotertsina. O diabetes insípídus é uma condição

em que grandes volumes de urina diluídasão produzidos

em razão da secreção de ADHreduzida ou ausente, ou da

sensibilidadereduzida do rim ao hormônio.

Receptores do hormônio antidiurético

Existem três classes de receptores de ADH: V1, V¡ e V3. Os

receptores V¡ estimulam a adenililciclase, que medeia suas

principais ações fisiológicasno rim, enquanto os receptores

V, e V; estão associados ao sistema fosfolipase C/ínositol

trifosfato.

Ações

Ações no rim

0 hormônioantidiuréticoliga-se aos receptores V¡ na membranabasolateral

das células do túbulo distal e ductos coletores

do néfron. Sua principal ação no ducto coletor é

aumentara taxa de inserção de canais de água (aquaporims)

na membrana luminal, aumentando, assim, a permeabilidade

da membrana a água (Cap. 28). Além disso, ativa

transportadores de ureia e aumenta transitoriamente a

absorção de Na', particularmente no túbulo distal.

Vários fármacos afetam a ação do ADH. Anti-inflamatórios

não esteroidais e a carbamazepina aumentam os

efeitos do ADH,enquanto o lítio, a colchicinae os alcaloides

da vinca os diminuem. Os efeitos desses dois últimos

agentes são secundários ã sua ação nos nticrotúbulos, a qual

é necessária para o deslocamento dos canais de água. O

antagonista demeclociclina tem ação contraria a do ADH

nos túbulos renais e pode ser usado para tratar pacientes

com retenção de água associada à perda de sal urinário (e,

portanto, hiponatremia),em razão da secreção excasiva de

ADHEssasfndromedesalvaçãoinapropriadadeADII ("SSIADHÚ

é observada em alguns pacientes com malignidades nos

pulmões ou após ferimentos na cabeça. Antagonistas mais

especificos dos receptores de V¡ também são utilizadospara

o tratamento de SSIADH e em alguns pacientescom insuficiência

cardíaca (Cap. 22).

Outras ações fora dos rins

0 hormônio antidiurético provoca a contração da musculatura

lisa, particularmente no sistema cardiovascular,

através da atuação nos receptores V1 (Cap. 22). A afinidade

desses receptores pelo ADH é menor que a dos receptores

V1, e os efeitos na musculatura lisa são observados apenas

com doses maiores que aquelas que afetam os rins. O ADH 399

seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS

também estimula a agregação plaquetãria e a mobilização

de fatores de coagulação. No SNC, o ADH at1.1a como neuromodulador

e neurotransmissor-Quandoliberadona "circulação

portal" da hipófise, promove a liberaçãode ACTH

da adeno-hipófise pela ação nos receptores V¡ (Fig. 32.4).

Aspectos furmacocinéticos

O ADH, assim como vários peptídeos anãlogos, é usado

clinicamente no tratamento do diabetes insipidus ou como

vasoconstritor. Os anãlogos foram desenvolvidos para: (a)

aumentara duração da ação e (b) inverter a potência entre

os receptores V¡ e V2_

As principais substâncias usadas são a vasopressina (o

próprio ADH; curta duração de ação, baixa seletividade por

receptores V2, administrada por via subcutânea,intramuscular

ou por infusão müavenosa), a rlesmopressina (maior

duração de ação, seletividade por receptores V¡ e, portanto,

menor efeito pressórico, podendo ser administrada por

diversas vias, inclusive como spray nasal) e a terlipressina

(maior duração de ação, ação vasopressora baixa mas prolongada,

e propriedades antidiuréticas

400

A HIPÓFISE E o como( SUPRARRENAL

Y A glândula suprarrenal é essencial à vida, e animais que

tiveram essa glândula retirada são capazes de sobreviver

somente sob condições rigorosamente controladas. Em seres

humanos, a

deficiência na produção de corticosteroides,

chamada de doença de Addison, caracteriza-se por fraqueza

muscular, pressão arterial baixa, depressão, anorexia, perda

de peso e hipoglicemia.A doença de Addisonpode ter etiologia

autoimuneou pode resultar da destruição da glândulapor

condições inflamatóriascrônicas, como mbertulose.

Quando os corticosteroides são produzidos em excesso, o

quadro clínico depende de qual dos estemides predomina. A

atividade excessiva de glicocorticoides resulta na síndrome de

Cushing, cujas marúfestações estão ilustradas na Figura 32.5'.

Essa alteração pode ser causada pela hipersecreção das glândulas

suprarrenais ou pela administração prolongada de glicocortícoides.

A produção excessiva de mineralocorticoides

resulta em alterações do equilíbrio de Na*e KÍ Isso pode

ocorrer por hiperatívidade das suprarrenais ou por tumores

da glândula (hipemldostcrorzismoprinzário, ou síndrome de Caim,

uma causa incomum, mas importante, de hipertensão; Cap.

22), ou por ação excessiva do sistema renina-angiotensina,

como ocorre na doençarenal, cirrose hepática ou insuficiência

cardíaca congestiva (hipemldostcronismosecundário). 28

GLICOCORTICOIDES

Síntese e liberação

0 armazenamento dos glicocortícoides não ocorre na

suprarrenal. Eles são sintetizados sob influênciado ACTH

circulante sea-atado na adeno-hipófiae (Fig. 32.4) e liberados

de forma pulsátil para a correrlte sanguínea. Embora

composto

Afinidade

relativa pelos

Potência relativa aproximada

no uso cllnloo

Retenção de

sódio

Duração de

ação após

administração

oral da dose”

1

0.8

Curta

Curta

Fármaoo de escolha na terapia

de reposição (cortisol)

Baixo wsto; native até ser

convertida em hidrooorlisona;

não é usada como antiinflamatóriopor

ter efeitos

mineralooorlicoides

Prednisolona

Prednisona

Metiprednisolona

Triancinolona

Dexamelasona

Fludrooortisone 3,5 15

Aldosterona 0,38 Nenhuma

Deve ser' oonverüde em

metabólito inativo pelas

esterases plasmáticas

Utilidade semelhante à da

prednisolona

Fárrnaoo de escolha para efeitos

and-inflamatóriose inunossupressor

sistêmicas

inativa até ser convertida em

prednisolona

Anti-intlamatórioe

imunossupressor

Relativamente mais tóxica

que as outras

Ami-inflamatórioe imunossupressor,

uma especialmente

em situaçoes em que a retenção

hlàice precise ser evitada (p.

ex., edema cerebral); fámreco

de esoolha para supressão da

produção do homdnio

ectenooortiootrúñoo

Anti-imiamatórioe imunossupreesor,

usada especialmente

em situaçoes em que a retenção

hlrlioa precisa ser editada

Fánnaoo de escolha pelos

efeitos mineralooorliooides

Mineralooorliooide endógeno

'Irfomnçôas obtidas em células de pulmão fold humano.

'Duração de ação (meias-vidasan horas): curta, 8-17; intermediária, 12-36; longa, 36-72. Algurs fármacossão 'Inativos als serem axrverlidos em compostos ativos in vivo, a,

portanto, apresentam sinidade desprezível pelo receptor de

32

402

seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

sempre presentes, existe um ritmo circadiano bemdefinido

em sua secreção nos humanos sadios, com a concentração

sanguínea sendo maior durante a nranhã e gradualmente

se reduzindo ao longo do dia, atingindo o ponto mais baixo

ã noite. A secreção do próprio ACTH (também de natureza

pulsatil) e regulada pelo CRF liberado pelo hipotálamo e

pela vasopressinaliberadapela neuro-hipóñse. A liberação

tanto de ACTH quanto de CRF, por sua vez, e inibidapelo

consequente aumentonas concentrações sanguíneas de glicocorticoides.

Essa unidade funcionalhipotálamo-hipófisesuprarrenal

é chamada de eixo .UPA.

Os peptídeos opioides também exercem controle inibitório

tônico na secreção de CRF, e fatores psicológicos

podem afetar a liberação de ambos, vasopressina e CRF,

assim como estímulos do tipo calor ou frio excessivos,

lesões ou infecções, também podem ter a mesmainterferência.

Esse é o principal mecanismo pelo qual o eixo HPA é

ativado em resposta ao ambientehostil.

O precursor dos glicocorticoides é o colesterol (Fig.

32.5). A conversão inicial de colesterol em pregnenolona é a

etapa que limita a velocidade do processo, sendo regulada

pelo ACTH. Algumas das reações da via biossintética

podem ser inibidaspor fármacos.A metirapona impede a

B-bidroxilaçãoem C11 e, portanto, impede a formação de

hidrocortisona e corticosterona. A síntese é bloqueada no

estágio do líl-desoxicorticosteroide, e como essas substâncias

não exercem efeitos no hipotálamo e hipófise, ocorre

aumento significativo de ACTH no sangue. Portanto, a

metirapona pode ser usada para avaliar a produção de

ACTH e também para tratar pacientes com sindrome de

Cushing. O trilostano (também usado na síndrome de

Cushing e no hiperaldosteronismoprimario) bloqueia uma

enzima anterior na via -

a BB-dcsidrogenrrse.

A aminoglutetinridainibe a etapa inicial na via biossintática

e tem o mesmo efeito global que a metirapona. O cetoconazol,

um agente antifúngico (Cap. 52), usado em doses

mais elevadastambém inibea esteroidogênese e pode ser útil

no tratamento especializado da síndrome de Cushing.

Mecanismo de ação

Os efeitos relevantes dos glicocorticoides nesse contexto

iniciam-se pela interação dos fármacos com receptores

intracelulares específicos de glicocor-ticoídes,pertencentes

ã super-família dos receptores nucleares (embora possam

existir outras proteinas ou sítios ligantes; Norman et al.,

2004). Essa superfamília (Cap. 3) também inclui receptores

de mineralocorticoides, de esteroides sexuais, de hormônios

tireoidianos, de vitamina D¡ e de ácido retinoico. O

verdadeiro mecanismo de controle transcricional é complexo,

com pelo menos quatro mecanismosoperantes sobre

o núcleo- Eles estão resumidos em diagrama na Figura

32.6.

Além do controle da expressão gênica, o proprio ligante

do receptor, na forma monoméricaou dimérica,pode ativar

eventos transdurzíonais importantes, enquanto ainda estão

no compartimento citosólico (pode até mesmo haver uma

subpopulação de receptores que permanecemsempre nesse

local). Um desses efeitos citosólicos, relacionadocom a ação

anti-inflamatóriadesses fármacos,é a liberação,seguida de

fosforilação,da proteína anexímr-I, que possui efeitos inibitórios

potentes sobre a movimentação de leucócitos, além

de outras ações biológicas.A signiñcãncia de tal ação "não

genômica mediada por receptor" é que ela pode ser rápida

(ocorrer em segundos), pois não está relacionada com a

alterações na síntese de proteínas que requerem período

mais longo.

6

Os fánnaoos mais comumente usados são hidrocortisona,

prednisolona e dexametasona.

Ações metabólicas

o Carboidratos: reduào da captação e utilizaçãode glicose,

e aumentoda giconeogénese; isso causa tendência à

hiperglicemia.

0 Proteínas: aumentodo catabolisnro e redução do

anabolismo.

0 Lrpideos: efeito permissivo sobre os honnõnios Iipolltioos

e redistribuição da gordura, como se observa na sindrome

de Cushing.

Ações reguladoras

o Hipotálanrc e adeno-hrpófise: efeito de retroalimentação

(feedback)negativa, resultando em liberação reduzida de

glicooortiooides endógenos.

o Sistema cardiovascular: redução da vasodilatação,

redução da exeudação de Ilquidos.

0 Músculo-esqueiéticas: redução da atividade osteoblástica

e aumentoda atividade osteocláslica.

o lniiamação e imunidade:

inflamaçãoaguda: redução

- do recrutamento e da

-

inflamaçãocrônica:

- tecidos

atividade dos leucócitos

redução da atividade das células

mononudeares, redução da angicgênese, fibrose

din'linulda

linfoides: redução da expansão cional das

células T e B e redução da ação das células T

secretoras de citocinas. Troca da resposta Th1 para Th2

o Mediadores:

-

reduáo

da produção e da ação das citocinas, inclusive

interleucinas,fator de necrose tumoral-cr. e do fator

estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos

reduzida de eicosanoides

produção

-

produção

- reduzida de IgG

redução

- dos componentes do complemento no sangue

- aumentoda liberaçãode fatores anti-inflamatórios

como interleucina-to e anexina-t.

o Efeitos gerais: redução da atividade da resposta

imunológica inata e adquirida, mas tanlbém ocorre

redução da cicalrição e diminuição dos sinais protetores

da resposta inflamatória.

Efeitos

Efeitos metabólicos e sistêmicas gerais

Os principais efeitos metabólicos ocorrem no metabolismo

de carboidratos e

proteínas. Os glicocorticoides causam

tanto redução da captura e utilização da glicose, quanto

aumento da gliconeogenese, resultando em tendência a

hiperglicemia (Cap. 30). Ocorre aumento concomitante do

armazenamento de glicogênio, que pode ser resultado da

secreção de insulina em resposta ao aumento de açúcar no

sangue. De modo geral, ha síntese reduzida de proteínas e

aumento da quebra de proteinas, particularmente no

músculo, e isso pode levar a atrofia do mesmo. Os glicocorticoides

também exercem efeito "permissivo" na resposta

lipolítica dependente de AMPc às catecolaminas e a outros

hormônios. Esses hormônios levam à ativação da lipase

através de uma quinase dependrmte de AIVlPc cuja síntese

requer a presença de glicocorticoides (ver adiante). A admi-

1 ?Fo-OH

í

° Í *M*

l“OH

m

l

21-[3-0H

ç

11-p-oH

a

11-p-oH

Aldostarona

Corlloostarona

1 T-rI-OH

=

Mineralocortiooicles

11-[341idroxiesteroidedesidmgenase.

nistração de grandes doses de glicocorücoides, por longo

período de tempo, resulta na redistribuição da gordura corporal

característica da síndrome de Cushing (Fig. 32.7).

Os glicocorticoidestendem a produzir balanço negativo

de cálcio, por reduzirem a absorção de Ca” no trato gastrintestinal

e por aumentaram sua eliminação pelos rins.

Esse processo pode contribuir para a osteoporose (ver

adiante). Em concerto-ações não fisiológicas, os glicocorticoides

exercem algumas ações de mineralocorticoides (ver

adiante),levando à retenção de Na'e perda de K' possivelmente

por sobrecarga da IIB-hidroxiesteroide desidro-

-

genase e ação nos receptores de míneralocorticoides.

32


o/Xg

-:7§.:›

404

Euforia

(embora, algumasvezes,

ocorram depressão, sintomas

psioótioos ou labilidade

emocional)

(Hipertensão

intracranianabenigna)

Corcova de búfalo .

32


406

inalação, em razão da supressão local dos mecanismos

anti-inflamatórios

0 Síndrome de Cushing (Fig. 32-7).

-

Osteoporose, com consequente risco de fraturas, é uma

das principais limitações ao tratamento por longo

prazo com glicocorticoides. Esses fármacosinfluenciam

a densidade óssea, tanto pela regulação do

metabolismo de cálcio e fosfato quanto pelos efeitos na

produção e degradação do colágeno. Eles reduzem a

função dos osteoblastos (que depositam a matriz óssea)

e aumentam a atividade dos osteoclastos (que digerem

a matriz óssea). O efeito na irrigação dos ossos pode

levar ã necrose avascular da cabeçado fêmur (Cap. 35).

0 IIipergiicemin produzida por glicocorticoides exógenos

pode transformar-se em diabetes.

0

Desgnste muscuinr e fraqueza muscular.

0 Em crianças,ocorre a inibição do crescimento] caso o

tratamento seja continuado por mais de 6 meses-

0

Efeitos sobre o sistema nervoso central: euforia, depressão

e psicose.

0 Outros efeitos: glaucoma(em pessoas com predisposição

genética), aumentoda pressão intracraniarmae aumento

da incidência de catarata.

A retirada abrupta desses fármacos após terapia prolongada

pode resultar em insuficiência aguda da suprarrenal,

devido ã supressão da capacidade do paciente para sintetizar

corticosteroidesd Devem ser seguidos procedimentos

cautelosos para a retirada em estágios- A recuperação da

função total da suprarrenal demora aproximadamente 2

meses, embora possa demorar até 18 meses ou mais.

Aspectos fnrmucocinéticos

Existem muitos fármacos glicocorticoides em uso terapêutico.

Embora o cortisol, um hormônio endógeno, seja comumente

utilizado, seus derivados sintéticos são ainda mais

usuais. Eles possuem diferentes propriedades fisicoquimicas,

bem como potência variada, e foram otimizadospara

administração a

por

diferentes vias. Podem ser administrados

por via oral, sistêmica ou intra-articular; administrados por

aerossóis, para o interior do trato respiratório; como gotas,

nos olhos ou nariz; ou aplicados em cremes ou pomadas

sobre a pele. A administração tópica reduz a possibilidade

de efeitos tóxicos sistêmicas, a não ser que sejam empregadas

quantidades muito grandes. Quando e necessário o prolongamento

da terapia com glicocorticoides,a utilizaçãoem

dias alternados pode reduzir a supressão do eixo HPA ou

outros efeitos adversos.

Por serem moléculas lipofílicas pequenas, provavelmente

os glicocorticoidesentram em suas células-alvopor

difusão simples. A hidrocortisona tem meia-vida plasmática

de 90 minutos, embora seus principais efeitos biologicos

tenham latência de 2 a 8 horas. A inativação biológica,

que ocorre nos hepatócitos e em outros locais, inicia-se pela

redução da dupla ligação C4-C5. A cortisona e a prednisona

são inativas até a conversão, iu vivo, para hidrocortisona

e prednisolona, respectivamente.

Os glicocorticoides endógenos são transportados no

plasmaligados ã giobuiimz de ligação de corticosteroides (CBG,

“Entretanto, algumas das doenças para as quais os glicoeortiooídes

estão indicados retardam o crescimento. Em um teste classico, o

tratamento com glicocortieoide-saumentou o cresdmento em

adolescentes com doença inflamatóriaintestinal, assim como

resolveu a própria doença (Viüúttington et nl., 1977).

*Pacientes em tratamento por longo prazo com glícocorticoidessão

aconselhadosa levar consigo um cartão com o seguinte aviso,

"Faço TRATAMENTOCOM ESTEROIDES. Meu tratamento não

pode ser interrompido abruptamente”.

do inglês, corticosteroid-bindingglobuiín) e à albumina. A

CBG é responsável por cerca de 77% da hidrocortisona

ligada, mas não se liga a muitos glieocorticoidessintéticos.

A albumina tem afinidade menor pela hidrocortisona, mas

liga-se tanto aos esteroides naturais quanto aos sintéticos.

Os esteroides ligados à CBG e à albumina são biologicamente

inativos.

A aplicação clinica sistêmica dos glícocorticoides está

apresentada no quadro de uso clínico. A dexametasona

apresenta um uso especial: pode ser usada para

função avaliar a

do eixo HIPA no teste de supressão com riexnmetrzsonn.

Uma dose relativamente baixa, geralmente administrada ã

noite, deve suprimir o hipotálamo e a hipóñse, e resultar

em secreção reduzida de ACTH e produção de hidrocortisona

diminuída,medida no plasmacerca de 9 horas depois.

A falta de supressão indica hipersecreção de ACTH ou de

glicocorticoides (síndrome de Cushíng).

MINERALOCORTICOIDES

O principal mineralocorticoide endógerto é a aldosterona.

Sua principal ação é aumentar a reabsorção de Na* pelos

túbulos distais no rim, com aumento concomitante na eliminação

de K°e H'(Cap. 28). A secreção excessiva de mineralocorticoides,

como ocorre na síndrome de Conn, leva ã

retençãoimportante de Na* e água, comaumentono volume

do líquido extracelular, hipoealemia, alcalose e hipertensão.

A secreção reduzida, como ocorre na doença de

Addison,causa perda maior de Na*, e queda acentuada no

volume do fluidoextracelular.Há redução concomitante na

eliminação de K*, resultando em hipercalemia-

O

0 Terapia de reposição em pacientes com insuliciência

adrenal (doença de Addison).

o Tratamento anti-inttamatórioiimunossupressor(Cap. 26):

-

na asma (Cap. 2T)

-

por via tópica. em várias condições inttamatóriasda

pele, olhos, orelha ou nariz (p. ex., eczema,

conjuntivite alérgica ou n'nite)

estados de hipersensibilidade(p. ex., reações

alérgicas graves)

em doençascom componentes autoimunese

inflamatórios(p. ex., artrite reumatoide e outras

doençasdo "tecido conjuntivo', doençasinflamatórias

intestinais, algumas fonnas de anemia hemoiioba,

púrpura trombocrtopânica idiopática)

para prevenir a doença do enxerto versus hospedeiro

após transplante de órgãos ou medula óssea.

0 Em doençasneopiasrcas (Cap. 55):

-

em combinaçãocom agentes citotóxioos no

tratamento de doenças malignasespeciñcas (p. ex.,

doença de Hodgkin, ieuoemia iinfocitice aguda)

-

para reduzir o edema cerebral em pacientes oon1

tumores cerebrais metastáticos ou primários

(dexametasona)


32

0 A admhistração pode ser oral, tópica ou parenteral. Os

fánnacoesão transportados no sangue pela globulina de

ligação de oortioosteroides e entram nas células por

difusão. São rnetabolizados no flgado.

0 Os efeitos adversos são observados principalmente após

uso sistêmico prolongado, como agentes anti-intlamatónos

ou imunossupressores, mas não habitualmentena terapia

de reposição. Os mais importantes são:

inibiçãoda resposta a itfeoçoes

supressão da slntese endogena de glicocortiooides

ações metabólicas (veia anterionnente)

osteoporose

sindrome de Cushing ialrogênica (Fig. 32.7).

Regulação da síntese e liberação da

aldasterona

A regulação da síntese e liberação da aldosterona é complexa.

O controle depende principalmente da composição

eletrolítíca do plasma e do sistema da angiotensina II (Fig.

32.4; Caps. 22 e 28). Concentrações plasmáticasbaixas de

Na* ou elevadas de K* afetam as células da zona glomerulosa

da suprarrenal diretamertte, estimulando a liberação de

aldosterona. A perda de Na' também ativa o sistema renina-angiotensina

(Fig. 22.4). Um dos efeitos da angiotensina

II é aumentar a síntese e liberação de aldosterona (Fig.

28.5).

Mecanismo de ação

Como outros hormônios esteroides, a aldosterona atua

através de receptores intracelulares especificos, da família

dos receptores nucleares. Diferente do receptor de glicocorticoide,

que ocorre na maioria dos tecidos, o receptor de

mineralocorrirvídsê restrito a alguns poucos tecidos, como o

rim e o epitélio transportador do cólon e bexiga. As células

que contêm receptores de mineralocorticoides também

contêm a enzima llB-hidroxiesteroide desidrogenase do

tipo 2 (ver anteriormente), que converte a hidrocortisona

(cortisol) na cortisona inativa. Possui baixa afinidade pelos

receptores de mineralocorticoide, garanündo, dessa forma,

que as células sejam atingidas apenas pelos hormônios

mineralocortzicoides. É interessante que essa enzima seja

inibida pela carbenoxolona(anteriormente usada no tratamento

de úlcera gástrica,- Cap. 29), um composto derivado

do alcaçuz. Se essa inibição for grande, permitirá que a

corticosterona atue no receptor de mineralocortjcoide, produzindo

síndrome semelhante à sindrome de Conn (hiperaldosteronismoprimário),excetoque

não ocorre o aumento

na concentração de aldosterona circulante.

A exemplo dos glicocort-icoides, a interação da aldosterona

com seu receptor inicia a transcrição e tradução de

proteínas específicas, resultando em aumento do número

de canais de sódio na membrana apical da célula e, em

seguida, em aumento do número de moléculas de Na'/

K*-ATPasena membranabasolateral (Fig. 23.5), levando ao

aumento da eliminação de K* (Cap. 28). Alem dos efeitos

genômicos, existem evidências de um efeito rapido, não

genômico, da aldosterona no influxode Na', pela âçãô 110

trocador de Na*-H'namembrana apical.

A tiudrooonisona é administrada por via oral para

produzir um efeito de mineralocortiooide. Este fánnaoo:

0 aumenta a reabsorção de Na* nos túbulos distais e

aumenta o etluxo de K* e H* para os tributos

o atua em receptores intraoelulares que modulam a

transcrição de DNA. levando à síntese de mediadores

proteinas

o é utilizadojunto com um glioooorlicoidesna terapia de

reposição.

6

Uso clínica dos mineralocarticoides e

antagonistas

0 principal uso clínico dos mirteralocortícoides ocorre na

terapia de reposição.O fármacoutilizadocom mais frequência

ê a fludrocortisona (Tabela 32.2 e Fig. 32.4), que pode

ser administrada por via oral. A espironolactona é um

antagonista competitivo da aldosterorta, que também

impede os efeitos mineralocorticoides de outros esteroides

da suprarrenal no túbulo renal (Cap. 2B). Os efeitos adversos

incluem ginecomasüa e impotência, porque a espironolactona

também¡ bloqueia receptores de andrógenos e de

progesterona. É usada no tratamento do hiperaldosteronismo

primário e do secundário e, em conjunto com outros

fármacos, no tratamento da hipertensão resistente e da

insuficiência cardíaca (Cap. 22), além do edema resistente

(Cap. 28). A eplerenona possui indicação e mecanismo de

ação semelhantes,embora apresente efeitos adversos menos

intensos.

NOVAS DIRETRIZES NO TRATAMENTO

COM GLICOCORTICOIDES

Os glicocorticoides são imensamente eficazes no controle

da inflamação,porem são gravemente limitados pelos seus

efeitos adversos_ A solução ideal seria um glicocorticoide

com efeito anti-mflamatórioe sem efeitos adversos, metabólicos

ou de outro tipo.

Por muitos anos, a indústria farmacêuticabuscou esse

objetivo, usando estratégias simples, com base no desenvolvimento

de análogos estruturais da

hidrocortisorta.

Embora essa pesquisa tenha rendido vários compostos

novos e interessantes (muitos são usados na clínica atualmente),

nunca se conseguiu a "separação" total do glicocorticoide.

Recentemente, os pesquisadores procuraram

um novo

enfoque. Foi observado que os glicocorticoides suprimem

amplamente a inflamação através da regulação negativa

dos genes (p. ex., genes de citocinas), que promovem a

resposta inflamatória, enquanto muitos efeitos adversos

são causados pela superexpressão de genes metabólicos e

outros (levando, por exemplo, à ocorrência de diabetes).

Como esses efeitos ocorrem por diferentes vias, os pesquisadores

buscaram esteroides que possuam um conjunto de

ações sem as outras. Até o momento, foram alcançados

apenas resultados modestos com esses esteroides de ação

"dissociada" (Schacke et ai., 2002, 2005), mas ainda é cedo

para afirmar se eles realmente farão diferença importante

no tratamento clínico.

Outra ideia relacionadacom isso consiste em manipular

as enzimasiristomsr desacetilase,responsáveis por facilitar

a

regulação da transcrição de genes, após a ligação de

407


receptores nucleares a elementos de resposta (Hayashi et al., a dinâmica do complexo ligante resultante pode variar

2004). Atualmente, imagina-se que possa haver uma isoforma

específica dessa enzima, responsável pelo estímulo capacidade alterar a

do complexo esteroide-receptor para iniciar as

(Adcock, 2003). Isso poderia ser explorado para

à expressão gênica, e que, se essa isoforma pudesse ser alterações transcricionais e de outros tipos, possivelmente

inibida,diminuiriaa possibilidadede ocorrênciados efeitos beneficiandoo perfil do fármaco.

adversos.

Essas (e outras) ideias foram nevisadas por Song et al.,

Tem sido feito outro enfoque sobre o mecanismo atual 2005, porém,

de atitração de receptor. Sabe-se que nem todos apesar os glicocorticoides

se ligam ao receptor da mesma forma e, portanto, tiva a tolerância desses fármacos de aplicações tão de sua capacidade, é triste reportar que,

até o momento, não se obteve qualquer diferençasigniñca-

amplas-

408


O hipotálamo e a hipófise

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FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

A tireoide

410


As moléstias da tireoide são frequentes, e neste capitulO

estudaremos as terapêuticas fammcológicns para

trata-las. lniciaremos corn breve resumo da estrutura,

regulação e fisiologia da tireoide, enfatizandoas anomaliasmais

comuns da função tireoidiana. Em seguida,

consideraremos os farmacosque substituem os hormônios

tireoidiunos, quando estes são deficientes Ou não

atuam adequadamente, bem como Os fármacos que

reduzem a função tireoidiana aumentada.

SiNrEsE, ARMAZENAMENTO E

sEcREÇAO nos HORMÕNIOS

DA TIREOIDE

A tireoide secreta três hormônios: tiroxim¡ (TJ, tri-indefininina

(T3) e calcitonínu. O T4 e o T3 tem importância crítica

para o crescimento e desenvolvimento normais e para controle

do metabolismo energético. A calcitonina está

envolvida no controle do cálcio plasmático [Ca¡*] e é utilizada

para o tratamento de esteoporose e outras alterações

metabólicas ósseas. É estudada no Capítulo 35. O termo

hornaõnío tíreoidinno será usado aqui apenas para indicar o

T4 e o T3.

A unidade funcionalda tireoide é o_fblículo ou (ÍCÍHÚ. Cada

folículo consiste em uma camada única de células epiteliais

ao redor de uma cavidade, a luz do folículo, repleta de um

coloide espesso que contém tireoglobulína.A tireoglobulinaé

uma glicoproteina grande, cuja molécula contém cerca de

115 resíduos de tirosina. É sintetizada, glicosilada e, em

seguida, secretada na luz do folículo, onde ocorre a iodação

dos resíduos de tirosina. Em torno dos folículos, há uma

densa rede capilar, e o fluxo sanguíneo através da glândula

é muito intenso em comparação com outros tecidos. As principais

etapas de síntese, armazenamento e secreção do

hormônio tireoidiano (Fig. 33.1) são as seguintes:

o captação do iodeto plasmáticapelas células folículares

o oxidação do iodeto e iodação dos resíduos de tirosina

da tireoglobulina

o

secreção do hormônio tireoidiano.

CAPTAÇÃO DO IOoE1'O PLASMÁTICO PELAS

cELuLAs FOLICULARES

A captação do iodeto é um processo dependente de energia

que ocorre contra um gradiente,normalmentecerca de 25:1.

0 iodeto é captado do sangue e transportado até a luz por

dois transportadores: o cotransportador de Nai/T (NIS, do

inglês, NêY/I' sgpnporter), localizado na superfície basolateral

dos tireúcitos (sendo a energia fornecida pela Na*/K*-

ATPase) e a pcndrimz' (PDS), um transportador de 1'/Cl'das

'Chamada assim por estar envolvida na fisiopatologia da síndrome

de Pendred, cujo nome é derivado do médico inglês que descreveu

pela primeira vez esta fomm de bócio familiar.

membranas apicais (Nils-son, 2001; Yoshida et al., 2004). A

captação é muito rápida: o iodeto marcado (1751) é encontrado

na luz dentro de 40 segundos após a sua injeção intravenosa.

Várias mutações foram descobertas nos genes do

NIS e do PDS e contribuem para as doenças da tireoide em

alguns pacientes.

OxIpAÇÃO DO IODETO E IODAÇÃO nos

RESIDUOS DE TIROSINA

A oxidação do iodeto e sua incorporação a tireoglobulina

(chamada de orgamfcaçãu do iodeto) é catalisada pela tireoperoxidase,

uma enzima encontrada na superfície interna da

célula na interface com o coloide. A reação requer a presença

de peróxido de hidrogênio (11101) como agente oxidante.

A íodação ocorre depois que a tirosina é incorporada

ã tireoglobulina. Esse processo é ilustrado na Figura 33.2.

Os resíduos de tirosina são iodados inicialmente na

posição 3 do anel, originando a monoíodotirosína (MIT) e, em

seguida, em algumas moléculas, na posição 5, originando a

di-iodotirozrina (DIT). Ainda incorporadas à tireoglobulina,

essas moléculas são unidas em pares: MIT com DIT, formando

o T3, ou duas moléculas de DIT, formando o T4.

Acredita-se que o mecanismo de união envolva um sistema

de peroxidase semelhante àquele envolvido na iodação_

Cerca de um quinto dos resíduos de tirosina da üreoglobulina

é iodado dessa forma.

A tireoglobulina iodada na tireoide forma um grande

estoque de hormônio tireoidíano dentro da glândula, com

reciclagem (tumover) relativamentelenta. Isso contrasta com

algumas outras secreções endócrinas (p- ex., os hormônios

do córtex da suprarrenal), que não são estocadas, mas síntetizadas

e liberadasconforme as necessidades.

SEcREÇÃO DO HORMÓNIO 'nREOImANO

A molécula de tireoglobulinaé captada pela celula folicular

por endocitose (Fig. 33.1). Em seguida, as vesículas endocíticas

se fundem com os lisossomos, e enzimas proteolíticas

atuam sobre a tireoglobulina, liberandoT4 e T3 para serem

secretados no plasma.O excesso de MIT e DI'T, liberadasao

mesmo tempo, é captado pela célula, onde o iodeto é enzimaticamenteremovido

e reutilizado.

REGULAÇÃO oA FUNÇÃO TIREOIDIANA

O hormônio de liberação de tireotrofiría (TRH),liberado pelo

hipotálamo em resposta a diversos estímulos, induz a liberação

do !romênia estimulante da tireoide (TSH, tireoirofina)

da hipófise anterior (Fig. 33.3), ação igual à do trípeptídeo

sintético protirrelina (piroglutamil-histidil-prolinaamida),

usado para fins diagnósticos. O TSH atua em receptores na

membrana das células do folículo da tireoide através de

mecanismo que envolve AMPc e fosfatidilinositol S-quinase.

Elle possui ação trófica sobre as células da tireoide e controla

todos os

incluindo:

aspectos da síntese de hormônio iíreoidiano,

Fig. 33.1 Diagrama da

sintese e secreção dos

homtônios tireoirianos com

os locais de ação de fármacos

usados no tratamento das

alterações da titeoide. O iodeto

da corrente sanguínea é captado por

transportadores NIS e pendrina (PDS)

que o levam através da célula folicular

para o interior da luz, :toa em ooloide.

onde é incorporado à tireogiobulina sob

intiuéncia da enzima tireoperoxidase

(consulte o texto para detalhes)- Os

hormônios são produzidos pelo

processamento da tireoglobulina

endooitada e exportados para o sangue.

DIT, di-iodotirosina; L, isossomo; MIT,

monoiodotirosina; F, pseudópode; T,

tirosina; T,, tri-iodotinnina;T., tiroxina;

Luz oo FOLICULO

TG, tireogiobulirta; TSH, honnônio

estimulante da tieoide (tireotrolina).

l. N_

-e OH

/ í_

Frlo

Mimi;

Trauma /

Estresse

i

Somatostatina

TFlH

à?

o

Adam-hbalsa


412

o captação de iodeto pelas células do folículo, através do

estímulo da transcrição dos genes do transportador de

iodeto; este é o principal mecanismo pelo qual ele

regula a função iireoidiana

CCC

síntese e sensato de tireoglobluiina

geração de N10¡ e adição de iodo à tirosina

endocitose e proteólise da tireoglobulina

o verdadeira secreção de T3 e T4

o fluxo sanguíneo pela tireoide.

A produção de 'TSH também é regulada por efeito de retroalimentação

(firedback) negativa dos hormônios tíreoidianos

na hipôfise anterior, sendo o T3 mais ativo que o T4 nesse

aspecto. O peptídeo somatostatinatambém reduz a liberação

basal de TSH. Dessa forma, o controle da secreção de

TSH depende do equilíbrio entre as ações do T3IT4 e do

TRH (e, provavelmente,também da somatostatina)na hipóñse,

embora mesmo concentrações elevadas de hormônio

tireoidiano não inibam totalmente a secreção de TSH.

Outro fator importante que influencia a função tireoidiana

é a concentração plasmática de iodeto. Cerca de 100

nmol de T4 são sintetizados diariamente,sendo necessária a

captação pela glândula de aproximadamente 500 nmol de

iodeto a cada dia (equivalente a cerca de 70 ug de iodo). A

ingestão reduzida de iodo, com concentração plasmática de

iodeto reduzida, resulta em diminuição da produção de hormônio

e aumentoda secreção de TSH. A concentração plasmática

eleoada de iodeto tem o efeito oposto, embora isso

possa ser modificado por outros fatores (ver adiante). O

mecanismo geral de reiroalimentação responde lentamente

a alterações na concentração de iodeto, no decorrer de dias

ou semanas, pois existe grande reserva para a ligação e

captação de iodeto na tireoide- O tamanho e a xrascularização

da tireoide são reduzidos por aumentona concentração

plasmáticade iodeto e isso é explorado terapeuticamenteno

preparo de pacientes com hipertireoidismo para a cirurgia

da tireoide (Ver a seguir). Dietas deficientes em iodo acabam

levando a secreção compensatória excessiva, contínua, de

TSH, e, finalmente, ao aumento da vascularízação e hipertrofia

(às vezes macroscópíca) da glândula.:

AÇÕES nos HORMÕNIOS

TIREOIDIANOS

As ações fisiológicas dos hormônios tíreoidianos são classificadas

em duas categorias: as que afetam o metabolismo e

as que

afetam o crescimento e o desenvolvimento.

EFEITOS SOBRE O METABOLISMO

Os hormônios tíreoidianos produzem aumento geral do

metabolismode carboidratos,gorduras e proteínase regulam

esses processos na maioria dos tecidos, sendo que o T3 é três

a cinco vezes mais ativo que o T, nesse aspecto (Fig 334)_

Embora os hormônios tíreoidianos controlem diretamente a

atividade de algumas das enzimas do metabolismo de carboidratos,

a maioria dos efeitos ocorre em conjunto com

outros hormônios, como insulina, glucagon, glicocorticoides

e catecolaminas.Ocorre aumentono consumo de oxigênio

e na produção de calor, que se manifesta como aumento

da taxa metabólica basal. Isso reflete a ação desses hormônios

em tecidos como coração, rim, fígado e músculo, mas

não em outros, como gônadas, cérebro ou baço. A ação

termogênica é importante como parte da resposta a ambientes

frios. A administração de hormônio tireoidiano resulta

“Pescoço de dcrlrushim" foi o nome atribuído a essa condição em

uma região do Reino Unido, onde as fontes alimentares de iodo

eram escassos.

basal

metabólica

Taxa

Flg. 33.4

+5

_'. U1

-35

50° F19 Ta

72o 11g T4

O 4 8 12 16 20

Dias após a injeção

Efeito de doses equimolanes de

tri-iodotironina (13) e tiroxina (T4) sobre a taxa

metabólica basal (TMB) em paciente com hipotireoidismo.

Observe que essa ñgura pretende ilustrarapenas as

diferençasgerais do efeito; a tiroxina não é administrada clinicamente

em dose única em bolas como rmstrado aqui, mas Sim, em doses

regulares diárias, de modo que o efeito seja somado até atingir um

platô. As diferençasaparentes na potência, na verdade, representam

diferençasna cinéti,evidenciandoo papel de pró-hormônio do T4,

(De Blackbum C M et al. 1954 J Cin Invest 33: 819.)

no aumento da frequência e debito cardíacos e em maior

tendência a arritmias do tipo fibrilaçãoatrial.

EFEITOS SOBRE O CRESCIMENTO E

DESENVOLVIMENTO

Os hormônios da tireoide tem efeito crítico no crescimento,

em parte por ação direta nas células, e também indiretamente,

por influenciara produção de homônio do crescimento

e potencializarseus efeitos nos tecidos-alvo. Eles são importantes

para a resposta normal ao paratormônio e a calcitonina

e para o desenvolvimentodo esqueleto; eles também

são essenciais ao crescimento e à maturação normais do

sistema nervoso central.

MECANISMO DE AÇÃO

Embora haja evidências de ações não genômicas (Bassett et

al., 2003; Lazar, 20433), esses honnônios atuam atraxrés de

receptores nucleares específicos (Cap. 3 e Fig. 3.17). Dois

genes distintos, TRu. e TRB, codificam *várias isoformas de

receptores com funções diferentes. O T¡pode ser considerado

pró-hormônio, pois, quando entra na célula, e convertido em

T3, que, em seguida, liga-se a um membro da famíliaTRcom

grande afinidade. É provável que essa interação ocorra no

núcleo, onde as isoformas de TR atuam, geralmente, como

repressores constitutivos de genes-alvo. Quando o T3 se liga,

os receptores alteram sua conformação,o complexocorreceptor

é liberado, e um complexo coativador é recrutado, ativando

a üansciição, e resultando na geração de RNAm e

síntese proteica.

TRANSPORTE E METABOLISMOnos

HORMÕNIOS TIREOIDIANOS

Ambos os hormônios tíreoidianos são transportados na corrente

sanguínea ligados principalmente ã globulina de ligação

da tiroxina (TBG, do inglês, thyroxíne-bfndingglobulin). As

concentrações plasmáticas desses hormônios podem ser

medidas por radioimunoensaioe ñcam em torno de aproximadamente

1 x 10”mol/l (T4) e 2 x 10* mol/l, no caso do

T3. Ambos são finalmente metabolizados nos tecidos-alvo,

por desiodação, desaminação, descarboxilaçãoe conjugação

com os ácidos glicurônicoe sulfúrico. O fígado é o principal

A TIREOIDE

local de metabolismo, e as formas livres e conjugadas são

eliminadasem parte na bilee em parte na urina. A depuração

metabólica do T3 é 20 vezes mais rapida que a do T4

(meia-vida plasmática de cerca de 6 dias). A longa meiavida

do T4 é consequência de sua forte ligação ã TBG. As

anomaliasno metabolismodesses hormônios podem ocorrer

naturalmente ou ser induzidas por

fármacos ou metais

pesados, e isso pode originar váriascondiçõesclínicas (incomuns),

como a "síndrome do T3 baixo".

ANOMALIAS DA FUNÇÃO TIREOIDIANA

As alterações da tireoide estão entre os distúrbiosendócrinos

mais comuns, sendo que a doença tireoidiana subclírúca é

particularmentecomum na meia-idadee na idade avançada.

São acompanhadas de vários sintomas extratireoidianos,

particularmente no coração e na pele. Uma (rara) causa de

disfunção da tireoide é o câncer. Várias outras alterações da

tireoide apresentam base autoimune, e assim como outras

doençasautoimunes,são mais comuns em mulheres do que

em homens. O motivo definitivo para

@se fenômeno ainda

não está claro, mas pode estar relacionadacom polimorfismos

no gene do PDS, do fator de necrose tumoral (TNFj-rz

ou em outros genes. Independentemente da causa, a disfunção

tireoidiana geralmente esta associada ao aumento da

glândula, conhecido como brício.

HIPERTIREOIDISMO (TIREOTOXICOSE)

Na tireotoxiruse, ha atividade excessiva dos hormôniostireoidianos,

o que resulta em taxa metabólica elevada, aumento

da temperatura da pele e da sudorese e grande sensibilidade

ao calor. Sintomas como nervosismo, tremor, taquicardia e

aumento do apetite vêm associados à perda de peso. Há

varios tipos de hipertireoidismo, mas apenas dois são frequentes:

bócio tóxico difuso (também chamado de doença de

Graves” ou bócio exoftâlmico)e Meio tóxico nodular.

O bócio tóxico difuso é uma doença autoimune órgãoesperzifica

causada por autoanticorpos ao receptor de TSH,

que, na verdade, o estimula, aumentando a secreção de

tiroxina. Também pode haver mutações ativas na constituição

do receptor de TRH. Como indica o nome da doença,

os pacientes com bócio exoftálmico apresentam protrusão

do globo ocular. A patogenese desse sinal ainda não é totalmente

compreendida, mas imagina-se que ele seja causado

pela presença de proteínas semelhantes ao receptor de TSH

nos tecidos da órbita. Também ocorre sensibilidadeaumentada

a catecolaminas.O bócio tóxico nodular é causadopor

neoplasia benigna ou adenoma, e pode desenvolver-se em

pacientescom bócio simples de longa duração (ver adiante).

Essa condição, em geral, não apresenta exoftalmia concomitante-

O fármacoantiarríttttico amiodarona (Cap. 21) é rico

em iodo e pode causar tanto hipertireoidismo quanto hipotireoidismo.Alguns

outros fármacosque contêm iodo, como

o ácido iopanoico e seus congêneres, usados como meios

de contraste para a Visualização da vesícula biliar,também

podem interferir no funcionamentoda tireoide.

BÓCIO SIMPLES, NÃO TÓXICO

O consumo prolongado de dieta deficiente em iodo leva ao

aumento do TRH plasmático e, por fim, ao aumento no

tamanho da glândula. Essa condição é conhecida como

'Depois que um true-dito em Dublin associou "palpitaçõcs violentas

c prolongadas em mulheres" ao aumentoda tircoide.

Anteriormente, as reclamações de mulheres jovens dc palpitações e

"nó" na garganta eram atribuídas à lústeria

bócio simples ou não tóxico. Outra causa é a ingestão de

alimentos causadores de bócio (p. ex., raiz da mandioca). Em

geral, a tireoide aumentadaconsegue produzir quantidades

normais de hormônio tireoidiana, embora, na deficiência

grave de iodo, possa haver hipotireoidismo.

HIPOTIREOIDISMO

A atividadereduzida da tireoide resulta em hipotireoidismo

e, nos casos graves, em mixedemrr. Essa doençatambém tem

origem imunológica, e as manifestações incluemtaxa metabólica

baixa, fala arrastada, voz rouca e profunda, letargia,

bradicardia, sensibilidade ao frio e comprometimento

mental. Os pacientes também desenvolvem espessamento

característico da pele (causado pela deposição subcutânea

de glicosanrinoglicanos),o que originou o termo mixedema.

A tireoidite de IIasirimotc, uma doença autoimunecrônica na

qual ocorre reação imune contra a tireoglobulina ou algum

outro componente do tecido da tireoide, pode levar ao hipotireoidismo

e ao mixedema. Os fatores genéticos desempenham

papel importante- O tratamento dos tumores da

tireoide com iodo radiativo (ver adiante) é outra causa de

hipotireoidismo.

A deficiência da função tireoidiana durante o desenvolvimento,

que e a alteração endócrina mais prevalente no

recem nascido (um em 3000-4000 nascimentos) causa hipotireoidismo

congênita* caracterizadopelo acentuado retardo

do crescimento e deficiência mental. A síndrome de Peurired,

alteração autossônúca recessiva causada por mutações no

gene do transportador PDS, pode causar bócio, além de

surdez e outros sintomas (Hadj Kacem et ai., 2003).

6

0 Os hormônios da tireoide, ti-iodotironina (T3) e tiroxina [T4),

são sintetizados por iodação dos residuos de tirosina da

tireoglobullna no interior da luz dos folículos da tireoide.

o Aslntese e a secreção honnonal são reguladas pelo

honnônio estimulante da tireoids (tireolroiina) e

influenciadaspelo iodeto plasmática.

0 Existe grande reserva de T4 no corpo; esse hormônio

apresenta baixa reciclagem (tumover) e se encontra

principalmente na circulação.

0 Hà pequena reserva de T3 no corpo; esse hormônio tem

uma reciclagem (lumoverj rapida e se encontra

principalmente no meio intracelular.

o No interior das células, o T. é convertido em T3, que

interage com um receptor nuclear para regular a transcrição

gênica.

0 AçõesdoTaedon:

- estímulo do metabolismo, elevando o consumo de oxigênio

e a taxa metabólica

regulaao

- do crescimento e deaamrolvimento.

0 As anonnalidades da funçao tireoidiana incluem:

hiperlireoidismo(tireotoxioose);

- bócio tóxico difuso ou

bócio tóxico nodular

-

hipotireoidismo;

- hócio

em adultos, causa o mixedema; em

crianças,o cretinismo

simples não tóxico. causado pela deticiãncia de

iodo na dieta, geralmente com função tireoidiana normal.

*O termo antigo para essa condição, cmtinisrtra, não é mais usado. 413


FÁRMACOS USADOS EM DOENÇAS DA

rmsonos

HIPERTIREOIDISMO

Ú hipertireoidismopode ser tratado farmacológicaou cirurgicamente.

Em geral, a cirurgia é usada apenas quando há

problemas mecânicos decorrentes da compressão da

traqueia, e é comum a remoção de apenas parte do órgão.

Embora o quadro de hipertireoidismo possa ser controlado

com agentes antitireoidianos,esses fármacosnão alteram os

mecanismos autoimunes ou melhoram a exoftalmia associada

à doença de Graxres-

IODO RADIATIVO

O iodo radiativo é o tratamento de primeira linha do hipertireoidismo(particularmentenos

Estados Unidos). O isótopo

usado é o ml (geralmente na forma de sal de sódio), em

geral na dose de 5-15 milicuries.Quando administrado por

via oral, é captado e processado pela tireoide da mesma

maneira que a forma estável de iodeto, sendo, por fim,

incorporado a tireoglobulina. O isotopo emite tanto radiação

B quanto 7. As emissões 'gr passam através do tecido sem

causar danos, já as partículas B têm alcance muito curto; elas

são absorvidas pelo tecido e exercem poderosa ação citotoxica,

restrita às células dos folículos da tireoide, resultando

em destruição significativa do tecido. O “ll tem meia-vivida

de 8 dias; assim, em 2 meses sua radioatívidade terá efetivamente

desaparecido. É administrado em dose única, mas

o início do efeito citotóxico sobre a glândula ocorre em 1-2

meses e ainda leva mais 2 meses para atingir o efeito

máximo.

Depois do tratamento com iodo radiativo, ocorrerá hipotireoidismo,

particularmente em pacientes com doença de

Grava, mas esse distúrbio e facilmente controlado pela

terapia de reposição com T4. O iodo radiativo não deve ser

usado em crianças nem em gestantes; nestas últimas, em

razão do risco de danos ao feto. Teoricamente,existe aumento

do risco de câncer na tireoide, mas isso não foi observado

após o tratamento terapêutico.

A captação de “ll e outros isótopos do iodo também e

utilizadapara diagnóstico, no teste da função da tireoide.

Uma dose de rastreamento do isótopo e administrada por

viaoral ou intravenosa,e a quantidadeacumuladapela tireoide

é medida por um cintilógrafo 'gr posicionado sobre a glândula.

Outro uso düse fármaco é no tratamento do câncer

da tireoide.

Aspectos formococineticos

Os tioureilenos são administrados por via oral. O carbimazol

e rapidamente convertido em meiimazol, que é seu

metabólito ativo, e se distribui pela água corporal, possuindo

meia-vida plasmática de 6-15 horas. Uma dose

média de carbimazol produz mais de 90% de inibição da

incorporação de iodo à tireoide em 12 horas. Entretanto, a

resposta clinica a esses e a outros fármacosantítireoídianos

pode levarváriassemanas (Fig. 33.5). Isso não ocorre apenas

porque o T. tem meia-vida longa, mas também porque a

tireoide pode ter grandes estoques do hormônio, que devem

ser esgotados antes que a ação do fármaco possa manifestar-se

totalmente. A propiltiouracilaage, supostamente, um

pouco mais rapidamente devido ao seu efeito adicional de

inibidor da conversão periférica de T, em T3_

Tanto o meiimazol quanto a propiltiouracilaatravessam

a placenta e também são detectados no leite, mas esse

efeito é menos pronunciadocom a propiltiouracila,porque

esse fármaco se liga mais fortemente às proteínas plasmáticas.

Após a degradação, os metabólitos são eliminados na

urina, sendo a propiltiouracilaexcretado mais rapidamente

que o meiímazol. Os tioureilenos podem acumular-se na

tireoide.

Efeitos adversos

Os principais efeitos adversos dos fármacostioureilenossão

a neutropenia e a agranulocitose (Cap. 24). Esse efeito e

relativamente raro, com incidência de O,1%-1,2%, e é rexrersível

com a suspensão do tratamento. Os pacientes devem

ser instruídos para avisar imediatamente caso apresentem

algum sintoma (principalmente dor de garganta) e devem

fazer hemogramas periódicos. Erupções cutâneas (rashes)

são mais comuns (2%-25%), e outros sintomas também

podem ocorrer com a utilizaçãodos tioureilenos,como cefaleia,

náusea, icterícia e dor articular.

IODO/IODETO

O iodo é convertido, in vivo, em iodeto (P), que inibe temporariamente

a liberação de hormônios tireoidianos. Quando

doses elevadas de iodo são administradas a pacientes com

tireotoxicose, os sintomas desaparecem em 1-2 dias. Ocorre

+40

+30

TIOUREILENOS

O grupo de fármacos tioureilenos compreende o carbimazol,

o met-imazol e a propiltiouracila.Quimicamente, eles

se relacionamcom a tioureia, e o grupo tiocarbamida (S-C-N)

é essencial para a atividade antitireoidiana.

32

E!

E

+20

+1 O

O

414

Mecanismo de ação

Os tioureilenosreduzem a liberaçãode hormônios tireoidianos

e causam redução gradual dos sinais e sintomas da tireotoxicose,

sendo que a taxa metabólica basal e a frequência

cardíaca retornam ao normal em período de 3-4 semanas.

Seu mecanismo de ação não é completamente compreendido,

mas há evidências de que eles inibem a iodação dos

resíduos de tirosil na tireoglobulina (Pigs. 33.1 e 33.2). Imagina-se

que eles paralisem as reações de oxidação catalisadas

pela tireoperoxidase por atuarem como substratos para o

suposto complexo peroxidase-íodo, inibindo competitivamente

a interação com a tirosina. A propiltiouracilatem o

efeito adicional de reduzir a desiodação do T, em T3 nos

tecidos periféricos.

A

-10

O 4 8 1 2 16 20

Semanas

Flg. 33.5 Tempo de queda da taxa metabólica basal

(TMB) durante o tratamento com tam-taco antitieoidiano,

o rbimazol.A curva é exponencial, correspondendo à

redução diária na TMB de 3,4%. (De Furth E 0 et al. 1963 J Clin

Endocrinol Metab 2311130.)

A TIREOIDE

inibição da secreção dos hormônios tireoidianos e, por

período de 10-14 días, intensa redução da vascularizaçãoda

fica menor e com consistência mais firme. Em

glândula,que

geral, o iodo e administrado por via oral em solução com

iodeto de potássio ("iodo de Lugol") Com administração contínua,

seu efeito alcança seu máximo em 10-15 dias e, em

seguida, diminui. O mecanismo de ação não está totalmente

esclarecido; pode inibir a iodação da tireoglobulina, possivelmente

por reduzir a geração de H¡0¡, necessária para o

processo.

As principais indicações do iodo/iodeto são para o

preparo de pacientes com hipertireoidismopara a ressecção

cirúrgica da glândula e como parte do tratamento da crrise

tireotôxicagrave (tormentatireoidirma).Podemocorrer reações

alérgicas; estas incluem angioedema, erupções cutâneas e

febre medicamentosa.Lacrimejamento,conjuntivite, dor nas

glândulassalivares e sintomasde resfriado são efeitos adversos

que estão relacionados com a dose e estão ligados à

concentração de iodeto pelos mecanismos de transporte nas

lágrimase saliva.

OUTROS FÁRMACOS UTILIZADOS

Os antagonistas de receptor B-adrenergico, por exemplo o

propranolol (Cap. 14), não são propriamente agentes antitireoidianos,

mas são úteis na redução de irários dos sinais

e sintomas do hipertireoidismo taquicardia,

-

arritmias,

tremor e agitação. São usados no preparo de pacientescom

tireotoxicose para a cirurgia, bem como na maioria dos

pacientescom hipertireoidismo durante o período inicial de

tratamento, enquanto os tioureilenos e

o iodo radiativo

atuam ou são empregados como parte do tratamento da

crise aguda de hipertireoidismo. Os colírios que contêm

guanetidina,um bloqueador noradrenergico (Cap. 14), são

usados para melhorar a exoftalmiado hipertireoidismo (que

não e reduzida pelos fármacosantitireoidianos);ela atua no

relaxamento do músculo liso inervado pelo simpático e que

faz a retração da pálpebra. Os glicocorticoides (p. ex-, prednisolona

ou hidrocrotisona) ou a descompressão cirúrgica

podem ser necessários para reduzir a exoftalmia severa na

doença de Graves. Alguns outros fármacos (p. ex., agentes

colecistográficosou antiepileticos),assim como "interrupto-

H5

res endócrinos , podem interferir na produção normal de

hormônios tireoidianos.

HIPOTIREOIDISMO

Não existem fármacos que aumentem, especificamente, a

síntese ou liberação dos hormônios tireoidianos. O único

tratamento efetivo para o hipotireoidismo, a menos que a

alteração seja causadapela deficiência de iodo (tratada com

iodeto; ver anteriormente), é administrar os hormônios

tireoidianos em si, como terapia de reposição. A tiroxina

(nome oficial: levotiroxina) e a üi-iodotironina (nome

oficial: liotironina) estão disponíveis e são compostos sintéticos,

idênticos aos hormônios naturais, administrados

por via oral. A tirou-tina, como sal de sódio, em doses de

50-100 pg/dia, é o fármacode escolha. A ação da liotironina

tem início mais rápido, mas duração menor- Esse fármaco é

reservado, geralmente, para emergências como o coma

mixedematoso,condiçãorara em que suas propriedades são

vantajosas.

Em casos de superdosagem podem ocorrer efeitos adversos,

que incluem, alem dos sinais e sintomas de hipertireoi-

*Esses são compostos produzidos pelo homem, como herbicidas ou

pesticidas (p. ex., bifenispoliclorados),que se espalham pelo

ambientec são ingeridos em alimentos. O sistema endócrino é

particularmente sensível a eles, principalmente durante o

desenvolvimento.

dismo, o risco de ocorrência de origina pecforie, arritmias

cardíacasou até insuficiênciacardíaca.Os efeitos das superdosagens

menos intensas são mais insidiosos; o paciente

sente-se bem, mas ocorre aumento da reabsorção óssea,

levando ã osteoporose (Cap. 35).

A utilização de fármacos que atuam na tireoide encontra-se

resumida no quadro correspondente.

9

Fánnacosusados no hipertireoidismo

0 O iodo raoietivo, administrado por via oral. é captado

seletivamente pela tireoide e causa dano às células; emite

radiação [3 de curto alcance, que afeta apenas as células

foliculares da tireoide. Posteriomiente, ooome

hipotireoidismo.

0 Os tiourerienos (p. ex., carblmazol, proplttlouraclla)

reduzem a síntese de honnónios tireoidianos; o menismo

e através da inibiçãoda tireopaoxidase, reduzindo a

iodação da tireoglobulina. Eles são administrados por via

oral.

o 0 iodo, administrado por via oral em doses elevadas, reduz

transitoriamente a secreüo de hormônios da tireoide e

diminui a vasculariçãoda glândula.

Fármacosusados no hipotireoidismo

o A levotlroxlnatam todas as ações da tiroxina endógena; é

administrada por via oral.

0 A Ilotlronlnatem todas as ações da tri-iodotironina; é

administrada por via intravenosa.

Iodo radiativo

o Hipertireoidismo (doença de Graves, bócio tóxico

multinodular).

0 Recidiva de hipertireoidismo após falha do tratamento

clinico ou cirúrgico.

Carbimazolou propiltiouracila

o Hipertireoidismo (bócio tóxico difuso); é necessário pelo

menos 1

ano de tratamento.

o Preparo para cinirgia no caso de bócio tóxico.

o Parte do tratamento da tormenta tiraoidiana

(hipertireoidismo muito grave); a proplttlouracllaé e melhor

opüo. Os antagonistas B-adrenérgioos (p. ex.,

pmpranolol) também são usados.

Honnõnios tireoidianos e iodo

0 Attroirlna (f.) é a terapia de reposição padrão para o

hipotireoidismo.

9 A levotiroirlna (Ta) á o tratamento de escolha para o coma

mixedematoso.

0 O iodo em solução aquosa de iodeto de potássio ("Iodo de

Lugol") é usado no curto prazo para controlar a

tireotoidcose no prá-operatónb. Reduz a vascularição

da glândula.

415

seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM às GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS


Bassett, ].I-LD., Harvey, C.B., Williams, GR, 2003. Mechanisms oi

thyroid hormone reoeptor-speciñc nuclear and extra nuclear

actions.Mol. Cell Endocrinol 213, 1-11. (Uma excelente e abrangente

revisão que trata das ações dos hormônios da tireoide por meio dos reeep~

tores nucleares, bem como de outras ações por meio dos :receptores acoplados

à proteina G e de outras vias)

Braga, M., Cooper, DS., 2001. Clinical review 129. Oral cholecystographic

agents and the thyroid.

416


O sistema reprodutor


Neste capítulo, descreveremos o controle endócrino

dos sistemas reprodutores feminino e masculino,como

base para o entendimento das ações dos fármacosna

reposição dos hormônios sexuais, contracepção,tratamento

para infertilidade, administração no parto e

tratamento da disfunção erétil.

INTRODUÇÃO

Os fármacos que afetam a reprodução (por prevenir a concepção

e, mais recentemente, para tratar a infertilidade)

transformaram a

sociedade nos últimos 50 anos. Neste

capítulo, abordaremos de forma breve os pontos mais

salientes sobre a endocrinologia reprodutiva, como base

para o entendimentode diferentesfármacos importantes que

funcionamnos sistemas reprodutivos masculino e feminino.

Esses fármacos são usados para contracepção, para tratamento

de infertilidade, para reposição de hormônios sexuais

e na prática da Obstetrícia, para influenciaro parto. O princípio

da retroalimentação (feedback) negativa é descrito, e é

fundamental para

o entendimento de como os hormônios

interagem para controlar a reprodução'

-

fármacos,

muitos

incluindoagentes usados para prevenir ou assistir a concepção,

trabalham influenciandoos mecanismosde retroalimentação

negativa. Este capítulo é concluído com uma seção

sobre disfunção erétil.

CONTROLE_ENDÓCRINO DA

REPRODUÇAO

O controle hormonal dos sistemas reprodutores no homem

e na mulher envolve esteroides sexuais das gônadas, peptídeos

hipotalãnúcos e gonadotrofinasglicoproteicasda adeno-hipófise.

CONTROLE NEURO-HORMONAL DO

SISTEMA REPRODUTOR FEMININO

O aumento da secreção de hormônios do hipotálamo e da

adeno-hipófiseocorre em meninasna puberdadee estimula

a secreção de estrógenos pelos ovários. Isso causa a maturação

dos órgãos reprodutores e o desenvolvimento das

característicassexuais secundárias,e também o crescimento

acelerado, seguido do fechamento das epífises dos ossos

longos. Depois disso, os esteroides sexuais, estrógenos e progesterona,

estão envolvidos no ciclo menstrual e na gravidez.

Um esquema simplificadoé mostrado nas Figuras 34.1

e 34.2.

'O reconhecimento da importânciada retroalimentação negativa

no controle endócrino representou notável descoberta realizada em

1930 por DorothyPrice, assistente de laboratório na Universidade

de Chicago, ao experimentar os efeitos da testosterona em ratos.

Ela d&reveu este princípio como "influênciarecíproca".

O

ciclo menstrual começa com a menstruação, que

perdura por 3-6 dias, durante a qual a camada superficial do

endometrio uterino é eliminada. O endométrio regenera-se

durante a fase folicular do ciclo, após o término do fluxo

menstrual. Um fator liberador,o honnõnio líbcmdorde ganadotrojina

(GnRH, do inglês, gonadofroplrín-relezzsínghumana), é

secretado por neurônios peptidérgicos do hipotálamo, que

os libera de modo pulsátil, cerca de uma descarga por hora.

O GnRH estimula a adeno-hipófise a liberar hormônios

gonadrotzróñcos (Fig- 34.1)

- honnônio _fblículo-estimukmte

(FSH, do inglês,fJllícfle-stímulatínghormone) e homiânio ¡uteinízxznte

(LH, do inglês, Iuteinisíng humana). Estes atuam nos

ovários para promover o desenvolvimento de pequenos

grupos de folículos, cada um contendo um óvulo. Um dos

folículos desenvolve-se mais rapidamente que os outros e

forma o folículo de Graaf (Pigs. 34.1 e 34.2151), que

estrógenos, secreta

e o restante se degenera. O folículo de Graaf

maduro consiste em células da teca e granulosas dispostas

ao redor de um centro preenchido por líquido, dentro do

qual está o óvulo. Os estrógenos são responsáveis pela fase

proliferativa da regeneração endometrial, que ocorre de 5 a

6 dias até a metade do ciclo (Fig. 34.235). Durante essa fase,

o endometrio aumenta em espessura e vascularização, e no

pico de secreção de estrógmo há secreção cervical abundante

de muco, de pH &9,rico em proteínas e carboidratos,

que facilitaa entrada dos espermatozóides. O estrógeno tem

efeito de ietroalimentaçãonegativana adeno-hipófise, diminuindo

a liberaçãode gonadotrofinatanto durante a administração

crônica de ¡Btrógeno como na cont-acepçãooral (ver

adiante). Em contraste, a secreção endógena elevada de

estrógeno exatamenteantes da metade do ciclo sensibilizaas

células líberadoras de LH da hipófise ã ação do GnRH e

induz o surto de secreção de LH na metade do ciclo (Fig.

34.2C). Isso causa rápido inchaço e ruptura do folículo de

Graaf, resultando na ovulação. Se a fertilização ocorre, o

óvulo fertilizadodesce as tubas uterinasem direção ao útero,

começando a dividir-se nesse trajeto.

Estimuladas pelo LH, as células do folículo rompido

proliferam-se e desenvolvem-se no tomo lúteo, que secreta

progesterona. A progesterona atua, por sua vez, no endométrio

preparado pelo estrógeno, estimulando a fase secretária

do ciclo, que se traduz em endometrio suscetível à implantação

do óvulo ferülizado.Durante essa fase, o muco cervical

torna-se mais viscoso, menos alcalino e, em geral, menos oportuno

para o espermatozoide. A progesterona exerce retroalimentação

negativa no hipotálamoe na hipófise, diminuindo

a liberação de LH. Ela também tem efeito termogênico, causando

elevação da temperatura corporal em cerca de 0,5°C

por ocasião da ovulação, sendo essa elevação mantida até o

final do ciclo.

Se não ocorre a implantação de um óvulo fertilizado, a

secreção de progesterona para, desencadeando a menstruação.

Se a implantação ocorre, o corpo lúteo continua a secretar

progesterona, e pelo seu efeito no hipotálamo e adenohipófise,

previne uma ovulação adicional. O córion (um

antecessor da placenta) secreta gonadotrofina coriônica

humana (HCG, do inglês, human clrorinmic gonadotropin),que

mantém o revestimento do útero durante a gravidez. Por

motivos que não são óbvios fisiologicamente, a HCG tem

ação farmacológicaadicional no estímulo da ovulação. À

medida que a gravidez prossegue, a placenta desenvolve

outras funções hormonais e secreta uma variedade de hor- 417

34


Estrógenos

'

i

Progastarona

418

O SISTEMA REPRODUTOR

Flg. 34.3

A via biossintétioa

para anclrágenos e está-genes,

com os locais de ação dos

fármacos. (Ver também a Fig. 32.5.) A

tinasterida é usada na hiperplasia

prostátirza benigna,e o anastrozol para

tratar o tzãnoer de mama em mulheres

pós-menopáusices.

Dl-hldroneetosaeroru


mento. Tem sido demonstrado que a xfirilizaçãodo comportamento

de ninhadas de primatasfêmeas não humanas,após

a administração de androgenos, é similar, mas pouco completa,

e provavelmentetambém ocorre em humanos se mulheres

grávidas são expostas a excesso de andrógenos.

O efeito ativacionaldos esteroides sexuais refere-se à sua

habilidade em modificar o comportamento sexual após o

desenvolvimentocompleto do cérebro. Em geral, os estrógenos

e os andrógenos aumentam a atividade sexual no sexo

apropriado. A ocitocina, que e importante durante o parto

(ver adiante), também tem papel nos comportamentos de

acasalamento e parentesco, e sua ação no sistema nervoso

central é regulada pelos estrógenos (Cap- 32).

FÁRMACOS ou¡ AFETAMA FUNÇÃO

nspnonurom

ESTRÓGENOS

Os estrógenos são sintetizados pelo ovário e pela placenta e,

em pequenas quantidades, pelos testículos e pelo córtex da

suprarrenal. A substânciainicial para a síntese de esnúgeno

(e de outros esteroides) é o colesterol. Os precursores imediatos

para os estrógenos são substâncias androgênicas

-

androstenedionaou tatosterona (Fig. 34.3). Ha tres estrógenos

endógenos principais nos humanos: estradas!, serrana e

esfria¡ (Fig. 34.3). 0 estradiol e o mais potente e o principal

estrógeno secretado pelo ovário. No começo do ciclo menstrual,

a concentraçãoplasmáticaé de 0,2nmol/l, aumentando

para ~2,2 nmol/l na metade do ciclo.

Ações

Os estrógenos agem junto com a progesterona e induzem a

síntese de receptores de progesterona no útero, vagina, adeno-hipóñse

e hipotálamo. Por outro lado, a progesterona

diminui a expressão de receptores de estrógenos no trato

reprodutor. A prolactina(Cap. 32) também influenciaa ação

dos estrógenos, aumentandoo número de receptores. desses

hormônios na glândula mamária, mas não tem efeito na

expressão de receptores de esirógeno no útero.

Os efeitos dos estrógenos mtógenos dependem do estágio

de maturidade sexual quando de sua administração:

c No hipogonadismoprimário: os estrógenos estimulam o

desenvolvimento de características sexuais secundárias e

c

aceleramo crescimento.

Nos adultos com amenorreia primária: os estrógenos,

administrados clinicamente com um progestãgeno,

induzem um ciclo

420

causa menos efeitos adversos (Barret-Connor et ai., 2006;

Vogel et ai., 2006). O US Food and Drug Administration

apoia seu uso para a redução do risco de câncer de mama

irwasivo em mulheres na pós-menopausacom osteoporose,

e em mulheres pós-menopausacom alto risco para desenvolvimento

de câncer de mama invasivo. Ao contrario do

estrogeno, não previne as ondas de calor da menopausa.

O tamoxifeno tem ação antiestrogênicano tecido mamãrio,

mas ações estrogêrúcas nos lipídeos plasmáticos,no endométrio

e nos ossos. Ele produz efeitos adversos leves, semelhantes

aos dos ESÚÓgEIIOS consistentes com a atividade de

agonista parcial- O complexo de rec tamoxifeno-estrúgeno

não se díssocia rapidamente, por isso há interferência

na reciclagem dos receptores.

O tamoxifeno exerce suprarregulação sobre o fator de

crescimento &ansformante-B (TGP-B, do inglü, transfbrming

grmvthjErctor-B), uma citocina que retarda a progressão da

malignidade,e que tambémtem papel no controledo balanço

entre osteoblastos produtores da matriz óssea e osteoclastos

que reabsorvem o osso (Cap. 35).

O tamoxifeno é discutido posteriormente no Capítulo 55.

ANTIESTRÓGENOS

Os antiestrógenos competem com os estrógenos naturais

pelos receptores nos órgãosalvo; além dos SERMs (raloxifeno,

tamoxifeno), que são agonístas parciais em alguns

tecidos e antagonistas em outros, existem fármacosque são

puramente antagonistas dos receptores de estrógenos.

O clomifeno inibe a ligação do estrógeno ã adeno-hipófise,

e por isso impede a modulação normal da retroalimentação

negativa e causa secreção aumentada do GnRH e de

gonadotrofinas. Isso resulta em estimulação acentuada e

aumento dos ovários, além de secreção aumentada de

nestrógenos. O principal efeito de suas ações antiestrogênicas

na hipófise é que ele induz a ovulação. Ele é usado no tratamento

da infertilidade causada pela falta de ovulação. É

comum o nascimentode gêmeos, mas a gravidez múltipla é

incomum.

Ver o quadro sobre estzrógenos e antiestrógenos para um

resumo dos usos clínicos.

PROGESTÁGENOS


9

0 Os estrúgenos endógenos são o estradiol (o mais potente),

a estrona e o eslriol; existem numerosas formas sintéticas

exógenas (p. ex., o etinilestradiol).

o 0 mecanismo de ação envolve interação com os receptores

mrcieares (chamados de ERa e ERB) nos tecidos-alvo, o

que resulta na modiliração da transcrição gênica.

0 Seus efeitos farmaoológicosdependem da maturidade

sexual do receptor:

- antes

da puberdade, eles estimulam o desenvolvimento

de caracteristicassexuais secundárias;

dados ciclicamente a mulheres adultas, eles induzem

um dolo menstrual artiñcial e são usados para contracomo;

dados durante ou após a menopausa, eles previnem

os sintomas da menopausa e protegem contra a osteoporose,

mas aumentam a lromboembolia.

o Antiestrógenos são antagonistas competitivos ou agonistas

parciais. O tamoxlfeno é usado no câncer de mama

dependente de estrógeno. 0 clomlfeno induz a ovulação

pela inibiçãodos efeitos da retroalimenlação negativa no

hipotálamo e na hipóñse anterior.

o Fármacosseletivos que são agonistas de estrógenos em

alguns tecidos, mas antagonistas em outros, estão sendo

desenvolvidos. 0 raloxifeno (um exemplo desses

fámracos] é usado para tratar e prevenir a osteoporose.

Estrógenos

o Terapia de reposição:

-

O hormônio progestacional natural (progestágeno) é a progesterona

(Figs. 34.2 e 34.3). Esta é secretada pelo corpo

lúteo na segunda parte do ciclo menstrual, e pela placenta

durante a gravidez. Quantidades pequenas também são

secretadas pelos testículos e pelo córtex da suprarrenal.

Os progestãgenos agem, como outros hormônios esteroidais,

em receptores nucleares- A densidade dos receptores

de progesterona é controlada pelos ¡Litrógenos (ver anteriormente).

Preparações

Há dois grupos principais de progestágenos:

1. O hormônio que

ocorre naturalmente e seus derivados

(p. ex., hidroxiprogestaona, medroxiprogesterona,

didrogesterona). A progesterona em si é praticamente

inativa pela vía oral, porque após absorção é

metabolizadapelo fígado, e a extração hepática é quase

completa. Dispõe-se de outras preparações para a

administração oral, injeção intramuscular, ou aplicação

via vagina ou reto.

2. Derivados da testosterona (p. ex., noretisterona,

norgeshel e etinodiol) podem ser administrados

oralmente. Os dois primeiros têm alguma atividade

andmgênica e são metabolizados em produtos

estrogênicos. Os mais novos progestãgenos usados na

cont-acepção incluem desogestrel e gestodeno; eles

podem ter menos efeitos adversos sobre os lipídeos que

34


6

o 0 hormônio endógeno é a progesterona. Exemplos de

fánnacossintéticos são o derivado da progesterona,

medroxlprogesteronae o derivado da testosterona, a

noretlsterona.

0 0 menismo de ação envolva ligação com receptores

intracelularese alteramo da expressão gênica, como para

outros honnõnios esteroidais. Os estrógenos estimulam a

síntese de receptores de progesterona, enquanto a

progesterona inibe a síntese dos receptores de estrúgenos.

o Os principais usos terapéutioos são para oontracepção oral

e esquemas de reposição de estnógenos, bem como para o

tratamento da endometriose.

o A mlfepristona, um antiprogestágeno, em combinaçãocom

análogos da progesterona, é uma alternativa med¡ eñcaz

para a interrupção cirúrgica no início da gravidez.


A progesterona, após ser injetado, liga-se a albumina, mas

não ã globulina ligante de esteroides sexuais. Certa quantidade

é estocada no tecido adiposo. Ela é metabolizada no

fígado, e seus subprodutos, pregnenolona e pregnanodiol,

são conjugados ao ácido glicurónicoe eliminados na urina.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos dos progestágenos incluempoucas ações

androgênicas.Outros efeitos adversos incluem acne,retenção

de líquido, mudança no peso, depressão, mudança na libido,

desconforto na mama, sintomas pré-menstruais, ciclos menstruaís

irregulares e sangramento inesperado. Há incidencia

aumentadade tromboemholia.

Os usos clínicos dos progestagenos estão resumidos no

quadro.

ANTIPROGESTÁGENOS

A mifepristona e agonista parcial dos receptores de progesterona_

Ela sensibilizao útero para a ação das prostaglandinas.Ela

é administradaoralmentee tem meia-vidaplasmática

de 21 horas. A mifepristona é usada em combinação com

uma prostaglandina

422

a androstenedionasão importantes intermediários. Elas são

liberadaspelas gônadas e pelo córtex da suprarrenal e convertidas

em testosterona no fígado (Fig. 34.3).

Ações

Em geral, os efeitos dos andrógenos exógeitos são os mesmos

daqueles da testosterona e dependem da idade e do sexo do

receptor. Se administrados em homens pré-puberes, tais

indivíduosnão alcançamcompletamentesua altura esperada

por causa do fechamento prematuro das epífises dos ossos

longos. Em garotos no período da puberdade, há o desenvolvimentorápido

das característicassexuais secundárias (i.

e., crescimento de pelos faciais, axilar-es e púbicos, espessamento

da voz), maturação dos órgãos reprodutores e

aumento acentuado da força muscular. Acontece um surto

de crescimento com a aceleração no aumento normal da

altura, que ocorre ano a ano em criançasmaisjovens, seguido

da cessação do crescimento linear. Em adultos, os efeitos

anabólicos podem ser acompanhados da retenção de sal e

água. A pele se espessa e pode escurecer, e as glândulas

sebáceastornam-semais ativas, o que pode resultar em acne.

Ocorre aumentodo pao e da massa muscular, parcialmente

devido à retenção hídrica. Os androgenos causam sentimento

de bem-estar e aumentam o vigor físico, e podem

aumentar a libido. É controverso o fato de serem responsáveis

pelo comportamento sexual, assim como sua contribuição

para o comportamento agressivo. Paradoxalmente,

a administração da testosterona inibe a espermatogênse,

reduzindo, portanto, a fertilidade masculina.

A administração de doses "masculinas" para mulheres

resulta na masculinização, mas doses mais baixas (p. ex.,

adesivos que liberam300 pgfdia de testosterona) restauram

a

testosterona plasmática para concentrações femininas

normais e melhoram a disfunção sexual em mulheres pósovañectomia,

sem efeitos adversos (Shifren et ai., 2000;

Braunstein et ai., 2005).

Mecanismo de ação

Na maioria das células-alvo, a testosterona trabalha através

de um metabólito ativo, a di-hidrotsstosterona, que é convertida

localmente pela enzima Sa-Iedutase. Em contraste, a

testosterona sozinha causa virilização do trato

34

seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

ANTIANDRÓGENOS

Tanto os estrógenos como os progestagenos tem atividade

antiandrogênica: os estrúgenos, principalmente por

424


DANAZOL

Ações e funnacocinéticu

O danazol inibea secreção de gonadotrofina(especialmente

no ápice da metade do ciclo) e consequentemente reduz a

síntese de esüógeno no ovário (Fig. 34.5). Nos homens, ele

reduz a síntese de andrógeno e a espermatogenae.Ele tem

atividade androgênica,é ativo por vía oral, e é metabolizado

pelo fígado.

O danazol é usado em condições dependentes de hormônio

que incluem endometriose, displasia mamária e ginecomastia.

Um uso especifico adicional é para reduzir as crises

de edema no angioedema hereditario (Cap. 27).

Os efeitos adversos são comuns e incluem alterações gastrintestinais,

ganho de peso, retenção de líquido, vertigem,

sintomas da menopausa, cãimbras musculares e dores de

cabeça.0 danazol é xiirilizanteem mulheres.

GONADOTROFINASE ANÁLOGOS

As gonadotrofinas(FSH, LH e HCG) são glicoproteínasproduzidas

e secztetadas pela adeno-hipóñse (Cap. 32) ou pelo

córion e placenta. Grandes quantidades de gonadotrofinas

estão presentes na urina da mulher após a menopausa, nas

quais o estr-ogeno não exerce mais inibiçãoda retnoalimentação

na hipóñse, a qual, consequentemente, passa a secretar

grandes quantidades de FSH e LHÊ O córion e a placenta

secretam HCG.

Preparações

As gonadotrofinassão extraídasda urina de mulheres gravidas

(HCG) ou após a menopausa (gonadouoñnas da

menopausa humana, que contêm mistura de FSH e LH). O

FSH recombinante(folitropina) e o LH (lutropirta) também

estão disponíveis.

Furmucocinéticu e uso clínico

Preparações de gonadotrofinassão administradas por injeções.

Elas são usadas para tratar a infertilidadecausada pela

perda da ovulação como resultado do hipopituitarismo, ou

após a falha do tratamento com clomifeno; elas são também

usadas por especialistas para induzir a ovulação e permitir

sua coleta para fertilizaçãoin vitro. Para esse uso, a gonadotroiina

é geralmente administrada após ter sido suprimida a

secreção endógena de FSH e LH (ver anteriormente). As

gonadotrofinas,às vezes, são usadas em homens com infertilidade

causada por baixa contagem de espermatozoides

como resultado do hipogonadismohipogonadotrófico (alteração

algumas vezes acompanhadade anosmia permanente,

isto é, perda do olfato). (É claro que gonadotrofinas não

funcionamem pacientescuja contagem baixa de espermatozoides

é o rüultado de falência testicular primaria.)A HCG

tem sido usada para

estimular a síntese de testosterona em

meninos com puberdade retardada, mas, geralmente, prefere-se

a testosterona.

FÁRMACOS urIuzAoos PARA

CONTRACEPÇAO

CONTRACEPTIVOSORAIS

Existem dois tipos principais de contraceptivos orais:

1. Combinaçõesde um estrúgeno com uma progesterona

(a pílula combinada).

o 0 honnônio Iiberadorde gonadotrotina é um decapepttdeo;

a gonadorrellna é a fonna sintética. A nafarrellna é um

análogo potente.

0 Administradora de fomia pulsátil, eles estimulam a liberação

de gonadotroñna; administrados continuamente, eles a

inibem.

o As gonadotoñnas, hormônio folículo-estimulante e

honnúnio luteinnte são gliooproteinas.

o Preparações de gonadototinas(p. ex., gonadotrotina

coriônica) são usadas para tratar a infertilidadecausada

pela perda da ovulação.

0 0 danazol é uma progesterona modificada que inibe a

produção de gonadotrotinas por amo no hipotálamo e na

hipótise anterior.

2. Somente progesterona (pílula apenas com

progesterona)-

A PÍLULA COMBINADA

A pílula contraceptiva oral combinada é extremamente

eficaz, pelo menos na ausênciade doença intercorrente e de

tratamento com fármacos com os quais, potencialmente,

possa interagir (ver adiante). O estrógeno que, na maioria

combinado nessas preparações (pílulas de

das vezes, é

segimda geração? é o etinilestradiol, apesar de algumas

poucas preparações conterem o mestranol. A progesterona

pode ser noretisterona, levonorgestrel, etinodiol, ou

-

em

pílulas de "terceira geração" desogestrel

-

ou gestodeno,

que são mais potentes, possuem menos ação androgênica e

causampoucas mudançasno metabolismode lipoprotemas,

mas que, provavelmente, possuem risco maior de tromboemboliaque

as preparações de segunda geração. O conteúdo

de estrógeno é, geralmente, 20-50 pg de etinilestradiolou seu

equivalente, e a preparação é escolhida com conteúdos baixíssimos

de estrógenos e progesterona, que são bem tolerados

e oferecem bom controle do ciclo em detenninadas

21 dias con-

mulheres. Essa pílula combinadaé tomada por

secutivos, seguidos de 7 dias sem pílula, o que causa sangramento-

Os ciclos normais de menstruação começam logo

após a descontinuação do tratamento, e a perda permanente

da fertilidade(que pode ser resultado de menopausaprecoce,

e não consequência do uso por longo tempo da pílula contraceptiva)

é rara.

O modo de ação consiste em:

o

o

O estrúgeno inibea secreção de FSH, via

retroalimentaçãonegativa na adeno-hipófise, e, assim,

suprime o desenvolvimento do ciclo ovariano.

A progesterona inibe a secreção de LH e, assim, previne

a ovulação; ela também estimula a produção de muco

cervical menos suscetível à passagem do esperma.

o Estrógeno e progesterona agem combinadamente

para alterar o endométrio de tal forma a evitar a

implantação.

Eles podem também interferir nas contrações coordenadas

do colo, útero e tubas uterinas que facilitama fertilizaçãoe

a implantação.

*Isso forma a base do teste sanguíneo padrão, a determinação das

concentrações plasmáticas de LI-I/FSH, para confirmar se uma

mulher encontra-se na fase de pós-menopausa.

*Nos anos de 1970, a primeira geração de pílulas, contendo mais

de 50 pg de estrógeno, revelaramestar associadas a risco

aumentadode trombose venosa profunda e embolismo puhnonar. 425

34


426

Centenas de milhõesde mulheres em todo o mundo têm

usado esse método desde a década de 1960, e, em geral, a

pílula combinadaconstitui método seguro e eficaz de contracepção.

Há benefíciospara a saúde distintos ao tomar a

pílula (ver adiante), e os efeitos adversos graves são raros.

Entretanto, certos efeitos adversos de menor importancia

constituem desvantagens para seu uso, e varias questões

importantes necessitam ser consideradas.

Efeitos adversos comuns

Os efeitos adversos comuns são:

c ganho de peso, retenção de fluido ou efeito anabólico,

ou ambos

c

o

c

pouca náusea, rubor, tontura, deprüsão e irritabilidade

mudanças na pele (p. ex., acnee/ou aumentona

pigmentação]

amenorreia de duração variavel na cessação da ingestão

da pílula.

Questões que precisam ser consideradas

Existe risco aumentado de doença cardiovascular (doença

tmmboenvbálica venosa, infarto do miocárdio e acidente

vascular cerebraD?Com pílulas de segunda geração (conteúdo

de estrogeno menor que 50 pg), o risco de tromboembolia

é pequeno (incidência de cerca de 15 por 100.000 usuários

por ano, em comparação com cinco em 100.000 não usuários

por ano, ou 60 episódios de tromboembolismopor

grávidas). 100.000

O risco é muito maior em subgrupos com fatores

adicionais,tais como fumantes (que aumentamo risco substancíalmente)e

o uso continuadoda pílula, especialmente em

mulheres acima de 35 anos de idade. Para preparações contendo

progesterona de terceira geração, desogesüel ou gestodeno,

a incidência de tromboembolia é cerca de 25 por

100.000 usuarios por ano, o que é ainda um risco pouco

elevado, comparado com o risco de tromboembolismo na

gravidez indesejada. Em geral, mesmo com fatores de risco

externos, por exemplo, tabagismo, hipertensão e obesidade,

que já tenham sido identificados, os contraceptivos orais

combinados têm-se mostrado seguros para

a maioria das

mulheres na maior parte da sua vida reprodutiva.

O risco de câncer é afetado? O risco de câncer ovariano

e endometrial é reduzido.

A pressão sanguínea autuante? Aumento acentuado na

pressão arterial ocorre em pequena porcentagem de mulheres,

logo após o início do tratamento com pílula contraceptiva

oral combinada. Isso está associado ao aumento no

angiotensinogénio circulante e desaparece quando o tratamento

e suspenso. A pressão sanguínea é, por isso, monitorada

cuidadosamente quando o tratamento com contraceptívo

oral é iniciado, e um contracepüvo alternativo o substituirá

se necessário.

Efeitos benéficos

A pílula combinadadiminui acentuadamente os sintomas

menstruais, tais como períodos irregulares e sangramento

mtermensuual. A anemia por deficiência de ferro e a tensão

pré-menstrual são reduzidas, como também as doenças

benignas da mama, a fibrose uterina e os cistos funcionais

dos ovários. A gravidez indesejada, que apresenta taxa de

mortalidade materna de umme 10.000 em países desenvolvidos,

e de um para 150 na 'ca, é evitada.

PlLULA só com PROGESTERONA

Os fármacosusados nas pílulas só com progesterona incluem

noretisterona, levonorgeshel ou etinodiol. A pílula é

tomada sem interrumão. O mecanismo de ação ocorre primariamente

sobre o muco cervical, que se torna inviável

para o esperma. A progesterona, provavelmente, também

impede a implantação através de seu efeito sobre o endometrio,

e sobre a motilidade e as secreções das tubas uterinas

(ver anteriormente).

Efeitos potenciais benéficose adversos

Os contraceptivossó com progesterona oferecem alternativa

viável para a pílula combinada em algumas mulheres nas

quais o estrogeno está contraindicado, e são viáveis para

mulheres cuja pressão sanguínea aumenta de forma exagerada

durante o tratamento com estrógeno. Entretanto, seus

efeitos contraceptivos são menos confiáveis que aqueles da

pílula combinada,e, perdendo-se uma dose, pode ocorrer a

concepção. Alterações da menstruação (especialmente sangramento

irregular) são comuns. Apenas pequena proporção

de mulheres usa essa forma de contracepção, por isso

dados da segurança por longos períodos são menos confiáveis

que com a pílula combinada.

Farmacacinéticados anticoncepcionais orais:

interações farmacológicas

Os contraceptivos orais só com progesterona e combinados

são metabolizados pelas enzimas citocromo P450 hepáticas.

Dado que a dose efetiva mínima de estrógeno é usada (de

certa forma para evitar o risco excessivo de tromboembolia),

qualquer aumentode sua depuração pode resultar em falha

do contraceptivo, e ainda fármacos que induzem erlzimas

podem ter esse efeito não apenas pelo combinado, mas

também para as pílulas só com progesterona. Tais fármacos

incluem (por excelência) a rifampicina e a rifabutina, assim

como a carbamazepina, a fenitoína e outros. A reciclagem

entao-hepática de estrógeno foi mencionadaanteriormente.

Antibióticos de amplo espectro, tais como a amoxicilina,

podem alterar isso pela modificaçãoda microbiotaintestinal,

e causam a falha da pílula combinada Isso não ocorre com

pílulas só com progesterona.

A pílula combinada

6

0 A pilula combinadacontém um eslrógeno e um progestágeno.

Ela é tomada por 21 dias consecutivos a rada 2B dias.

0 Modo de ago: o estrúgeno inibe a liberação do hormônio

folículo-estimulante e, desse modo, o desenvolvimento do

folículo; a progesterona inibe a liberação do hormônio

luteinizante e, assim, a ovulação, e estimula a produção de

um muco cervical inóspito para o espenna; juntos, eles

mantém o endomátlio inapto para a implantação.

Desvantagens: podem ocorrer ganho de peso, náusea,

mudançasde humor e pigmentação da pele.

Efeitos adversos sérios são raros. Uma pequena proporção

de mulheres desenvolve hipertensão reversível; há

evidência a favor e contra o risco de câncer de mama.

Existe um pequeno aumento do risco de tromboembolia

com pílulas de terceira geração.

São observados vários efeitos benéficos.não apenas para

evitar a gravidez não desejada, que, por s¡ só, está

associada a risco não desprezível para a saúde.

A pílula apenas com progesterona

o A pílula apenas com progesterona é tomada continuamente.

Ela difere da pílula combinadano efeito oontaoeplivo, que

à menos eñcaz, e é principalmente o resultado da alteração

do muco cervical. O sangramento inegular é oomum.

ournos ESQUEMAS n¡ FÁnMAcps

UTILIZADOSPARA CONTRACEPÇAO

CONTRACEPÇÃO PÓS-COITO (DE EMERGÊNCIA)

A admirlisuação oral de levonorgestrel, sozinho ou combinado

com estrogeno, e efetiva se realizada dentro de 72 horas

do íntercurso não protegido, e repetida 12 horas mais tarde.

A náusea e o vômito são comuns (e, então, as pílulas podem

ser perdidas: pílulas de reposição podem ser tomadas com

algum antiemético,tal como a domperidona).A inserção de

um dispositivo intrauterino é mais eficaz que metodos hormonais,

e funciona até 5 dias apos o coito.

CONTRACEPÇÃO DE AÇÃO PROLONGADAsó

COM PROGESTERONA

A medroxiprogesteronapode ser administrada intramuscularmente

como contraceptivo. Isso é efetivo e seguro. Entretanto,

as irregularidades menstruais são comuns, e a infertilidadepode

persistir por muitos meses após cessar o tratamento.

O levonorgesuel implantado subcutaneamenteem cápsulas

não biodegradáveise usado por aproximadamentetrês

milhões de mulheres em todo o mundo. Essa via de administração

evita o metabolismo de primeira passagem- As

cápsulas liberamseu conteúdo de progesterona lentamente

por 5 anos. O sangramento irregular e a dor de cabeça são

comuns.

Uma peça intrauterina impregnada por levonorgestrel

tem ação contraceptivapor 35 anos.

o únsno

As respostas fisiológicas e farmacológicasdo útero variam

em estágios diferentes do ciclo menstrual e

gravidez.

durante a

A MOTILIDADE DO ÚTERO

O músculo uterino contrai-se ritmicamente, tanto in vitro

quanto in vitro, e suas contrações originam-se em si mesmo.

As células miometriais da região fúndica agem como marcapasso

e aumentamos potenciais de ação oonduñdos-A atividade

eletrofisiologica das celulas marca-passo e regulada

pelos hormônios sexuais.

O útero humano não gravídico contrai-se espontaneamente,

mas pouco durante a primeira parte do ciclo, e mais

fortemente durante a fase luteínica e durante a menstruação.

Os movimentos uterinos são diminuídos no início da gravidez,

porque o estrógeno, potencializado pela testosterona,

hipertrofia as celulas rrúomeuiais. Isso suprime as contrações

apontãneas. Entretanto, em direção ao final da gravidez, as

contrações recomeçam; estas aumentamem força e frequência,

e tornam-secompletamentecoordenadasdurante o parto.

O fluxonervoso para o útero inclui os componentes simpaticos

excitatõrios e inibitõrios: a epinefrma, agindo nos receptores

Byadrtznergicos, inibeas contrações uterinas, enquanto

a norepinefrina, agindo nos receptores u-adrenérgicos, estimula

a contração.

FÁRMACOS QUE ESTIMULAM o ÚTERO

Fármacosque estimulam o útero gravídicoe são importantes

na obstetrícia incluem a ocítocina, a ergometrina e as

prostaglandfnns.

OCITOCINA

Como explicado no Capítulo 32, a ocítocina, um hormônio

neuro-hipofisário(um octapeptídeo), regula a atividademiometrial.

A liberaçãode ocítocina é estimulada pela dilatação


cervical e pela sucção, mas seu papel no parto não está completamente

elucídado.

A ocítocina contrai o útero. O estrógeno induz a síntese

dos receptores de ocítocina e, consequentemente, o útero a

termo e altamente sensível a esse hormônio. Administrada

em infusões intravenosas baixas para induzir o trabalho de

parto, a ocítocina causa contrações coordenadas regulares

que migram do fundo para a cérvix_ Tanto a amplitude

quanto a frequência dessas contraçõü estão relacionadas

com a dose: o útero relaxa completamente entre as contrações,

com a infusão de doses baixas. As doses maiores,

administradas posteriormente, aumentam a frequência das

contrações, e há relaxamento incompletoentre elas. As doses

mais elevadas ainda causam contrações sustentáveis, que

interferem no baixo fluxo sanguíneo através da placenta e

causam sofrimento fetal e morte.

A ocítocina contrai as células mioepiteliais na glândula

de leite

mamária, o que causa o "jato de leite" expressão

-

pelos alvéolos e ductos. Ela também tem ação vasodilatadora.

Fraca ação antidiuretícapode resultar em retenção de

água, que pode ser problemática em pacientes com doenças

cardíacas e renais, ou com pré-eclãmpsiad' A ocítocina e os

receptores de ocítocina também são encontrados no cérebro,

particularmenteno sistema límbico,e acredita-seque desempenham

algum papel no acasalamentoe no comportamento

paterno.

O uso clinico das ocitocinas sintéticas é mostrado no

quadro.

A ocítocina pode ser administrada por injeções intravenosas

ou intramusculara, mas é usada principalmente por

infusões mtravenosas. Ela é inativada pelo fígado e pelos

rins, e pela ocitocinase placentáriacirculante.

Os efeitos adversos da ocítocina incluem hipotensão

dose-dependente, devido ã vasodilatação,com taquicardia

reflexa associada. Seu efeito semelhante ao do hormônio

antidiuretico na eliminação de agua pelos rins causa retenção

de água e, a menos que a ingestão da mesma seja

diminuída, consequentemente hiponatzremia.

ERGOMETRINA

O esporão do centeio ou ergot (Clmricepspurpurina) é um fungo

que cresce no centeio e contem variedade surpreendente de

substânciasfarmacologicamenteativas (Cap. 15). O envenenamento

por ergot, antigamente muito comum, era frequentemente

associado ao aborto. Em 1935, a ergometrina foi

isolada e reconhecida como o princípio ocitócico do target.

A ergometrirlacontrai o úterohumano.Essa ação depende

em parte do atado contrátil do órgão. No útero contraído

(estado normal após a expulsão do feto), a ergometrina tem

relativamente pouco efeito. Entretanto, se o útero está relaxado

inapropriadamente, a ergometrina inicia forte contração,

reduzindo assim o sangramento pelo leito placentario

(a superfície rugosa de onde a placenta se destacou)-A ergometrina

também tem ação vasoconstritora moderada.

Não se conhece o mecanismo de ação da ergometrina

sobre o músculo liso. É possível que ela atue parcialmente

nos receptores a-adrenérgicos, como o alcaloiderelacionado

com a ergotamma (Cap. 14), e, parcialmente, nos receptores

de S-hidroxitriptamina.

O uso clínico da ergometrina é mostrado no quadro.

A ergometrinapode ser usada por via oral, intramuscular

ou mtravenosa. Ela apresenta início de ação muito rápido, e

seu efeito dura de ?HS horas.

A ergometrina pode produzir vômito, provavelmente

por efeito nos receptores D; de dopamina nos quimiorrecepfores

da zona do gatilho (Pig. 29.5). Podem ocorrer também

*Eclãmpsia é uma condição patológica (envolvendo,entre outras

coisas, pressão sanguínea elevada, edema e convulsões) que ocorre

em mulheres grávidas.

427


vasoconstrição, com aumento na pressão sanguínea associada

a náusea, visão turva e dor de cabeça, bem como

vasoespasmo de artérias coronárias,resultando em angina.

PROSTAGLANDINAS

As prostaglandinassão mtudadas em detalhe no Capítulo 17.

O endornetrio e o miométrio têm capacidade substancial de

sintetizar prostaglandirms, particularmente na segunda fase,

proliferativa, do ciclo menstrual. A prostaglandina (PGjFh é

gerada em grandes quantidades e tem sido implicada na

necrose isquênúca do endoméuioque precede a menstruação

(embora tenha relativamente pouca ação vasodilatadoranos

principais vasos sanguíneos humanos, em contraste com

algumasespécies de mamíferos). As prostaglandinasvasodilatadoras,

PGE¡ e PGI¡ (prostaciclirta), são também geradas

pelo útero.

Em adição às suas propriedades vasoativas,as prostaglandinas

E e F contraem tanto o útero não gxavídíco como o

gravídico. A sensibilidadedo músculo uterino às prostaglandinas

aumenta durante a gestação. Sua função no parto não

esta completamente entendida, mas como os inibidores de

ciclo-oxigenase podem retardar o trabalho de parto (Ver

adiante), elas provavelmente possuem algum papel.

As prostaglandínas também desempenham papel nas

duasprincipais doençasda menstruação: dismenorreia(menstruação

muito dolorosa) e menorragia (perda excessiva de

sangue). A dismrenorreia está associada ã produção aurnentada

de PGE¡ e PGFN; anti-inflamatóriosnão esteroidais, que

inibema biossíntüede prostaglandinas(Cap. 26), são usados

para tratar a dismenorreia_ A menorragia, na ausência de

patologiauterina, pode ser causada pela combinaçãode vasodilatação

aumentada e homeostasia reduzida. A produção

aumentadade PGI¡ pelo útero (que inibea agregação plaquetária)

poderia prejudicar a homeostasia, assim como causar

vasodilatação. Os anti-inflamatóriosnão esteroidais (p. ex.,

ácido mefenânúco) são usados para tratar a ntenorragia,

assim como a dismettorreia

Preparações de prostaglundinus

As series de pnostaglandinasE e F promovemcontrações coordenadas

no corpo do útero gravídico, enquanto produzem

relaxamento da cérvix_ As prostaglandmasE e F causam certamente

o aborto nas fases

428

6

o Por ocasião do parto, a ocltoclna provoca contrações

uherinas coordenadas e regulares, seguidas, cada uma

delas, de relaxamento; a ergomeülna. um alcaloide do

esporão do ergot, provoca contrações uterinas com

aumento do tônus basal. A atosbana, um antagonista da

ocitodna, retarria o trabalho de parto.

0 Os análogos das prostaglandinas(PG), oomo, por exemplo,

a dlnopmstona (PGEgj e a dlnoprosta (PGEgn), contraem

o útero gravidioo, porém relaxam o oolo uterino. Os

inibidores da cicio-oxigenaseinibiema síntese de PG e

retardam o trabalho de parto. Além disso, aliviam os

sintomas da disntenorreia e da menorragia.

o Os agonistas dos receptores [ig-adrenérgioos (p. ex.,

rttodrtna) inibem as contrações tanto espontâneasquanto

induzidas pela ocitocina no útero gravidioo.

erétil. Esse aumenta o fluxo sanguíneo peniano; o consequente

aumento do enchimento sinusoidal comprime as

vênulas, ocluindo a saída do fluxo venoso e causando a

ereção. Durante o intereurso sexual, a contração reflexa dos

músculos isquiocavernosos comprime a base dos corpos

cavernosos, e a pressão irtuacavernosa pode alcançarvárias

centenas de milímetros de mercúrio durante essa fase da

ereção rígida- A inervação do pàtis inclui nervos autonõmicos

e somáticos. O óxido nítrico é provavelmente o principal

mediador da ereção e é liberadotanto por nervos nitrérgicos

como pelo endotélio (Cap. 20; Fig. 20-6).

A função erétil é adversamente afetada por muitos fármacosterapêuticos

(incluindo os principais agentes antipsicéticos,

antidepressivos e anti-hipertensitros), e as próprias

doenças psiquiatricas e vasculares (especialmente se essa

causa disfunção endotelial) podem causar disfunção erétil, a

qual é comum em homens de meia-idade e idosos, mesmo

que eles não tenham problemas psiquiátricos ou cardiovascolares.”

Existem várias causas orgânicas, incluindohipogonadismo

(ver adiante),híperprolactinemia(Cap. 32),doença

arterial e causas variadas de neuropatia (a mais comum é o

diabetes),mas, frequentemente, nenhuma causa orgânica e

identificada.

No decorrer dos séculos, tem havido comércio extraordinário

utilizandodeterminadas partes de diversos seres vivos

que tinham a infelicidade de ter alguma semelhançafantasiosa

com a genitáliahumana, com a crença patética de que

seu consumo teria a capacidade de restaurar a virilidadeou

atuar como afrodisíaco (i. e., um fármaco que estimula a

libido).O álcool (Cap. 48) "provoca o desejo, mas acabacom

o desempenho", e a maconha (Cap. 18) também pode liberar

as inibições e, provavelmente, tem o mesmo efeito. A inimbina

(um antagonista de um receptor az-adrenügico; Cap.

14) pode ter algum efeito positivo nesse sentido, mas os

testes realizadosmostraram-seinconclusivos.A apomorñna

(agonista da dopamina; Cap. 38) causa ereções em humanos,

assim como em roedores, quando injetada subcutaneamente,

mas é poderoso emético, efeito que é, geralmente, lembrado

como socialmente inaceitávelnesse contexto. Com relação a

essa desvantagem mais óbvia, uma preparação sublingual

"Em testes controlados aleatórios, proporção significativa dos

homens cujo tratamento foi interrompido devido à disfunção erétil

estava recebendo o placebo.


foi licenciadapara a disfunçãoerétil.?Afirma-seque

desaparece a náusea

com o uso contínuo do fármaco.

D quadro, geralmente negativo, mudou quando foram

descobertos fármacosvasodilatadoresinjetados diretamente

no corpo cavernoso, que causavam a ereção peniana_ A

papaverina (Cap- 22), se necessario com adição de fantolarnina,

foi usada nessa via. A via de administração não é

aceitável para a maioria dos homens; todavia, os diabéticos,

em particular,frequentementenão se assustam com agulhas,

e esse enfoque foi uma verdadeira dádiva para a maioria

desses pacientes. A PGEH (alprostadil) é frequentemente

combinada com outros vasodilatadores, quando administrada

por via intracaverrtosa.Ela pode também ser administrada

por via transuretral, como alternativa (embora esse

método também seja pouco romântico)para a injeção.Efeitos

adversos de todos esses fármacos incluem priapismo, que

não representa problema trivial. O tratamento consiste em

aspiração do sangue (usandotécnica estéril) e, se necessário,

administração intracavernosacuidadosa de um vasoconstritor,

como a fenilefrina.Preparações intracavernosase transureuais

são ainda viáveis, mas substânciasusadas por via

oral, como inibidores de fosfodiesterase ativos são atualmente

os fármacosde escolha.

INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE TIPO V

A sildenañla,o primeiro inibidorseletivo da fosfodiesterase

tipo V (Caps. 20 e 22),foi descoberta acidentalmentecomo

influenciadorda função erétil.” A tadalañla e a vardenafila

são também inibidores de fosfodiesterase tipo V, licenciados

para tratar a disfunção erétil. A tadalafila age por mais

tempo que a sildenafíla.Em contraste com os vasodilatadores

cavernosos, os inibidores de fosfodiesterase tipo V não

causama ereção independente do desejo sexual, mas aumentam

a resposta erétil pelo estímulo sexual. Eles têm transformado

o tratamento da disfunção erétil.

Mecanismo de ação

A fosfodiesterase V é a isoforma que mativa o GlvIPc. Os

nervos nitrérgicos liberamóxido nítrico (ou um nitrosoüol a

ele relacionado),que se difundenas células musculares lisas,

onde ativa a guanililciclase. O aumentoresultante do GMPc

citoplasmáticomedeia a vasodilataçãovia ativação da proteína

quinaseG (Fig. 4.10). Consequentemeitte, a inibiçãoda

fosfodiesterase V potencializa o efeito sobre o músculo liso

vascularpeniano do óxido nítrico derivado do endotélio dos

nervos nitrérgicos, que são ativados pelo estímulo sexual

(Fig. 34.6). Outros leitos vasculares são também afetados,

sugerindo outros usos possíveis, notavelmente na hipertensão

pulmonar (Cap. 22).

Aspectos farmacocinéticose interações entre

fármacos

As concentrações plasmáticas máximas da sildenañla

ocorrem aproximadamente30-120 minutos após doses orais

e são rehardadas pela ingestão de alimentos, por isso é ingerida

1 hora ou mais antes da atividade sexual. Ela é administrada

em dose única, quando necessário. Ela é metaboliflronicamente,

porque a apomorürta era utilizadacomo "terapia de

aversão" numa tentativa mal orientada de "curar" a

homossexualidade, ao condicionaros individuos a associar

estímulo homoerótioo com náusea e Vôtniü), durante a época não

muito antiga em que a homossexualidade era classificadacomo

William

doença psiquiátrica ("apenas apomorfina cura"

Burroughs,

-

Naked Zurich- Grove Press, 1966].

"A sildenafilafoi, originalmente, criada para tratar angina, porem

troluntários, nas fases iniciais dos testes, descreveram efeito em

assuntos do coração em região anatômica franmmente distinta da

região precordial. 429


Estímulo

Nltratos

orgânicos

-

GTM etc.

Nervos

...raw\P

Cl; |- *zi-:f:

PKG ñ-(Êi- GMPc4m GTP

Vasodilatação É 9 m¡ V'

Slldenafllaetc.

(É

Eração

peniano

Produto

inativo

Fig. 34.6

Mecanismo dos inibidoresda

fosfodiesterase do tipo V (PDE V) sobre a ereção

peniano, e da interação dos inibidoresde PDE V com

outros nitatos orgânicos. O grande retângulo cinza

representa a oélula da musculatura vascular lisa no oorpo cavernoso.

A estimulação sexual libera óxido nítrico (NO) dos nervos nitrérgicos e

isso ativa a guanilil tziciase, elevando a produção de GMPc e,

portanto, ativando a proteína quinase G fPKG), causando

vamilataçãoe ereção peniana. O GMPc é inativado pela PDE V, de

modo que os inibidores da PDE V (p.

430

Davis,SR., Dinatale,I., Rivera-Well,L, Davison, S., 2005. Postmenopausa]

hormone therapy: from monkey glands to transdermal

patches. ]- Endocrinol_ 185, 207-222.(Reoisaa históriado conhecimento

da menopausa e do desenvolvimento da te ia lnomional para queixas

. a

relativas ao clirnaterio e resume as atuais em encias de beneficiose riscos

especificos do tratamento homional)

Hulley, S., Gracly, D., Bush, T., et al., 1998. Randomized bia] of

estrogen plus progsün for secondary preventionof coronary heart

disease in postmenopausalwomen_ IAMA 280, 605-613. (Um total

de 2.763 mulheres em periodo pás-menopausa que tinham sofrido um

evento coronarianapreviaforam separadas de modo aleatório em grupos

para receber principios ativos ou placebo e _hmm obseroadas durante um

periodo médio de 4,1 anos. A incidência de

FÁRMACOS QUE AFETAM (DS GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

Metabolismo ósseo

432


Neste capítulo, consideraremosprimeiramenteo envolvimento

celular e bioquímica no processo de remodelagem

ósseo e os varios hormônios e mediadores que

regulam esse processo. Então, poderemos descrever os

fármacos utilizados para o tratamento de alterações

ósseas e, finalmente, discutir os novos agentes em

desenvolvimento.

¡m-noouçño

O esqueleto humano sofre processo contínuo de remodelagem

durante toda a vida - certas partes ósseas sendo reabsorvidas

e osso novo sendo formado, resultando na substituição

do esqueleto completo a cada 10 anos. Com o avanço

da idade, há possibilidadecrescente de deterioração estrutural

e diminuição da massa óssea (osteoporose). Isso constitui

um dos principais problemas de saúde do mundo, e

há várias outras condições, além dessa, que podem provocar

alterações patológicas nos ossos que necessitam de tratamento.

Na última década, houve avanço significativo na

compreensão da biologiaóssea, o que ja levou ao desenvolvimento

de novos fármacos, progresso esse que, sem dúvida,

irá continuar.

ESTRUTURA E COMPOSIÇÃO óSSEAs

O esqueleto humano consiste em 80% de osso cortical e 20%

de osso trabecular. O osso cortical é a parte externa densa e

compacta, e o osso trabecular é a malha interna. O primeiro

predomina nas hastes dos ossos longos. O segundo, nas vertebras,

epífises dos ossos longos e cristas ilíacas.O osso trabecular,

por apresentar ampla superfície, é mais ativo metabolicamente

e, portanto, mais atingidopor fatores que levam

ã perda óssea (ver adiante).

Os principaisminerais nos ossos são o cálcioe os fosfatos.

Mais de 99% do cálcio do corpo está no esqueleto, a maior

parte como hidroxiapatitacristalina, mas também como fosfatos

e carbonatos não cristalinos; juntos, eles per-fazem

metade da massa óssea.

As principais células na homeostasia óssea são os osteoblastos,

os osteoclastos e os osteócítos.

c Os osteoblastos são células formadoras de osso

derivadas de células precursoras da medula óssea e do

c

c

periósteo: eles secretam componentes importantes da

matriz extracelular -

o osteoide, particularmente o

colágeno. Eles também desempenham papel na ativação

dos osteoclastos (Ver adiante).

Os osteoclastos são células de reabsorção óssea

multinucleadas e derivadas de células precursoras da

linhagem dos monócitos/macrófagos.

Os osteócitos são derivados dos osteoblastos, que,

durante a formação de um novo osso, incrustam-se na

matriz óssea e diferenciam-seem osteócitos. Essas

células formam uma rede celular interconectada que,

juntamente com as fibras nervosas ósseas, possui papel

na resposta ã carga mecânica, na qual as células podem

sentir a tensão mecânica e as rupturas, e responder

atraxíés da ativação do mecanismo de remodelagem.

Para equilibraresse efeito, eles secretam esclerostina, que

reduz a formação óssea (Khosla et al., 2008).

o Outras células de importância são os monócitos/

macrófagos, os linfócitos e as células endoteliais

vasculares; estes secretam citocinas e outros mediadores

necüsários para a remodelagem óssea.

O osteoide é a matrizorgânica do osso, e seu principal constituinte

é o colágeno. Mas há também outros componentes,

como as proteoglimrms, a osteocaldna e várias fosfoproteínas,

uma das quais, a osteonectina, liga-se tanto ao cálcio quanto

ao colágeno,unindo «então esses dois constituintes principais

da matriz óssea.

Os cristais de fosfato de cálcio na forma de hidroxiapatita

[Cau,(P04),-,(Olrl)z]são depositados no osteoide, transformando-o

na matrizóssea dura.

Além da sua função ütrutural, o osso desempenha papel

importante na homeostasia geral do cálciono corpo.

REMODELAGEM óSSEA

Nos últimos anos, houve um progresso substancialno nosso

conhecimento sobre o processo de remodelagem óssea (ver

revisões por Boyce S: King, 2008; Gallagher, 2008; Deal, 2009;

e Wright et ai., 2009.)

O processo de remodelagem óssea envolve o seguinte:

o atividade dos dois tipos celulares principais:

osteoblastos e osteoclastos (Fig. 35.1)

o ações de várias citocinas (Pigs. 35.1 e 35-2)

o reciclagem dos minerais ósseos particularmentecalcio

-

e fosfato

o ações de xrários hormônios: o paratormônio (PTH),a

familia da vitamina D, os esüógenos, o hormônio de

crescimento, os esteroides, a calcitonina e várias

citocinas.

A dieta, os fármacos e fatores físicos (exercício, sobrecarga)

também afetam a remodelagem. A perda óssea - de

0,5% a

1% por ano -

começapor volta dos 35-40 anos de idade em

ambos os sexos. Essa taxa aumenta até 10 vezes durante a

menopausa, nas mulheres, ou com a castração no homem, e

então gradualmente estabiliza-sea 1%-3% por ano. A perda

óssea durante a menopausa e devida ao aumento da atividade

dos osteoclastos e afeta principalmente o osso trabecular;

a perda óssea posterior, em ambos os sexos, com aumento

da idade, é devida à diminuição do número de osteoblastos

e afeta principalmente o osso cortical.

AÇÃO DE CÉLULAS E CITOCINAS

O ciclo de remodelagem inicia-se com o recrutamento de

células que dão origem aos precursores

dos osteoclastos e

com a subsequente diferenciação desses em osteoclastos

maduros multinucleados induzidos por citocinas (Fig. 35.1).

Os osteoclastos aderem a uma zona de osso trabecular, deixando

no sítio de contato uma borda irregularmente escavada

Eles se movem pelo osso escavando depressões pela

secreção de íons hidrogênio e de enzimasproheolíticas,principalmente

a catepsina K. Esse processo gradualmente libera

citocinas, como o fator de mescimemo semelhante à insuli-

METABOLISMOósseo

Célula precursora do OC

----

- -

---- - - Célula

precursora da OB

calcltrlol 0

4-63- citocinas

e hormônios

__

Flg. 35.1

Osso ouros-canta

Hsabsarçâoóssea

!Formação óssea

O ciclo de remodelagem óssea e a ação dos honnôrlios, oito-cima e fármacos. Osso babecularqulescerm. As

dtociias. como fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) e fator de crescimento trmsforrrtadcr [TGFHES, mostrados como pontos estão inaustadas

na matriz óssea. Reabsorção óssea. Células precursores de osteoclastos (OC), remrtadas por dtodnas e hormônios, são ativadas pelos csteoblastos

(OB-s) para formar 00s mLltinLrcleados ntóveis (Fig. 35.2) que se deslcm na superfície óssea, reabsorvendo osso e liberandoas citocinas ñxadas.

Formação óssea. A iberação de cimálas recruta OBs, que fonnam c osteoide e lixam cimoinas IGF e TGF-B. Alguns OBS também se tomam inoruslados,

formando osteócitos terminais (que. atualmente, sabemos não mem sem função). 0 osteoioe entao se toma mineralizado, e as células e o revestinento

celular cobrem a área (não mostrada). Os eslrógenos causam apoptose (morte celular programada) dos 00s. Observe que as concentrações fannacológis

de glicocortiooides apresentam os efeitos especificados acima, mas mncerttraçoes lisiclógis são necessárias para a diferenciaçãodos OBS. BPs,

bisfcsfonatosincuslados- estes são ingeridos pelos 0Cs quando osso é rezhsorvido (não rmstrado); IL. inteneuoina; PTH, parahcnncnio.

na-'l (IGF-l, do inglü, insulin-like grozvth jhctor) e o fator

transformador do crescimento-B (TGP-B, do inglês, transforming

growthfilmar-B),que ficam "presas" no osteoide (Fig.

35.1); estas, por sua vez, recrutam e ativam conjuntos sucessivos

de osteoblastos que

são estimulados a desenvolverem-se

a partir de células precursoras e ficam aguardando o

"chamado" para exercer sua função (Fig. 35.1 e adiante). Os

osteoblastnos invadem o local, sintetizando e

secretando

matriz orgânica do osso, o osteoide, e secretando IGF-l e

TGF-B (que ficam presos no osteoide; Ver anteriormente).

Alguns osteoblastos tornam-se embutidos no osteoide, formando

osteócitos terminais; outros interagem com os precursores

dos osteoclastos e os ativam -

e

retornamos ao

início do ciclo.

Outras citocinas envolvidasna remodelagem óssea, diferentes

do IGF-l e TGP-B, incluemoutros membrosda família

do 'IGF-B, como as proteínas morjbgênicas ósseas (BNIPs, do

inglês, bone morphogenicproteins), várias interleucinas,vários

hormônios e membros da familiado fator de necrose tumoral

(INF, do inglês, tumour ?IELYOSÍS jtzctor). Um membro dessa

última família - um ligante para receptor nas células pne-

é de grande importância. O

cursoras de osteoclastos -

receptor é denominado (aguarde

-

a terminologia biológica

ainda enfrenta problemas nesse caso) RANK (em inglês,

reteptor gctivator of nuclearfactorkappa B), que significa ativador

do reaptor dofator nuclear kappa B (NFKB), NFKB sendo o

principal fator de transcrição envolvido na diferenciação e

ativação dos osteoclastos. E o ligante é denominado, não

surpreendentemente, RANK ligante (RANKL).

'I' Os osteoblastos sintetizam e liberamuma molécula denominada

osteoprutegerirza (OPG), idêntica ao RANK, que desempenha

o papel de "receptor de atuação". Em um processo cooperativo

de degeneração efetuado pelas duas células (osteoblasto/

célula do eslroma e precursor do osteoclasto), a OPG pode

ligar-se ao RANKL' (gerado pela mesma célula que origina

OPG) a

e

que

35


Progenitor do

osteoclasho

Ostaoclastos mullinuclsados

Haabsorção óssea

“v

HANK

JPG

HANKL Antlcorpo anH-RANKL

Blatoatonatoa

reabsorção óssea

Fig. 35.2 Diagrama esquemático do papel dos osteoblastos e citocinas na diferenciação e ativação do osbeoclasto

e a ação de fármacosantirreabsortivos. O osteoblasto é estimulado pelo calcitriol, paratcnnônio (PTI-l) e citocinas (não mostradas) para

expressar um Iigante de Superfície, o ligante do RANK (RANKL). A expressão do RANKL é aumentada por várias interleucinas PTH, paratormônio, fator

de necrose tumoral (INB-a, e glicccorticoides. O RANKL interage oom um receptor no ostecclastc- um receptor diferenciadore ativador de

osteoclasto chamado RANK (receptor ativador do fator kappa B nudear). Este, oom as citocinas. o fator estimulador de colônias de macrófagos

(M-CSF), liberadopelo osteoblasto, causa diferenciação e ativação nos progenitixes de osteoclastos para fonnar osteoclastos maduros (não mostrados).

For fusão dos osteoclastos forrnam-se células gigantes multinucleadas de reabsorção óssea, que se tornam polarizadas com uma borda escavada

sobre o lado que reabsorve o osso (observe o desenho). Os bisfosfonatosinibem a reabsorção óssea pelos osteoclastos. Os anticorpos anti-RANKL (p.

ex., denosumabe) ligam o RANKL e evitam a interação RANK-RANKL. Os osteoblastos também liberam nroléculas-isca de osteoprotegerinas (OPG).

que podem se ligar ao RANKL e evitar a ativação do receptor RAN K. A OPG - recombinante(r-OPG) tem efeito- esse está em ensaio dinico.

Os fámiaccs usados clinicamente estão na ixa oom borda vermelha, aqueles em desenvolvimento estao nos quadros azuis.

434

delagem óssea (Ver revisões por Boyce Gr King, 2008,' Wright et

nl., 2009).

RECICLAGEM nos MINERAIS ósseas

Os principais minerais ósseos são o cálcio e os fosfatos.

METABOLISMOoo CÁLCIO

A reciclagem diaria dos minerais ósseos durante a remodelagem

envolve cerca de 700 mg de cálcio. O cálciotem xrárias

funções no funcionamentofisiológico. O Cal* intracelularfaz

parte do mecanismo de transdução de sinais de muitas

células (Cap. 4),assim a concentração de Calmo fluidoextracelular

e no plasma, normalmente cerca de 2,5 mmol/l,

necessita ser controlada com grande precisão. A concentração

de Ca” é regulada por interações entre o PTH e várias

formas de VitaminaD (Pigs. 35.3 e 35.4); a calcitoninatambém

desempenha seu papel-

A absorção do cálcio no intestino envolve a proteína

ligante do Cal* cuja síntese é regulada pelo calcitriol (Fig.

35.3). É provável que o conteúdo total de calcio do corpo seja

regulado amplamente por este mecanismo de absorção,

porque a eliminação urinária do Cal* normalmente permanece

mais ou menos constante. No entanto, com concentrações

elevadas de Ca” no sangue, a eliminação urinária

aumenta,e com concerto-ações sanguineas baixas, a eliminação

urinária pode ser reduzida pelo PTH e pelo calcitriol,

ambos acelerando a reabsorção do Calhas túbulos renais

(Fig. 35.3).

METABOLISMO DO FOSFATO

Os fosfatos são importantes constituintes ósseos e são

também extremamenteimportantes na estrutura e função de

todas as células do corpo. São constituintes dos ácidos

nucleicos, fornecem energia na forma de ATP, e controlam

- através da fosforilação

-

a atividade de muitas proteínas

funcionais. Também atuam como tampões íntracelulares e

eliminam os íons hidrogênio nos rins.

A absorção de fosfato e um processo que requer energia,

regulado pelo calcitriol. A deposição do fosfato no osso,

como hidroxiapaüta, depende da concennação plasmática

de PTH, que, juntamente com o calcitriol, mobilizatanto o

Cal* quanto

o fosfato da matrizóssea. O fosfato é eliminado

pelos rins; aqui o PTH inibea reabsorção e, assim, aumenta

a eliminação.

9

o O osso é continuamente remodelado através da vida. Os

eventos do ciclo de remodelagem são os seguintes:

-

os osteoclastos, após serem são ativados pelos

osteoblastos, reabsorvem osso pela escavação de

lacunasnas trabeculasósseas.Ns lacunas,os

osheoblastos formadores de osso secretam osheoide

(matrizóssea). que consiste principdmenteem colágeno,

mas também contém ostaocaldna, osteonectina,

fosfoprotelnase citocinas, como o fator de crescimento

semelhante à insulina (IGP) e o fator transfomadordo

crescimento (TGF)-|3

o osteoide é então mineralizado, ou seja, cristais de

fosfato de cálcio complexados (hidroxiapatita) são

depositados.

o O metabolismoósseo e a nineralçãoenvolvem a ação

do peratoirnüiwio, a familia da vitamina D e várias citocinas

(p. ex., IGF, a familia do TGF-B e inteneucinas). 0 dedinio

nos niveis lisiológcos de estrógano e nos niveis

terapêuticos de glicocorticoidespode resultar em reabsomc

ema não equilibrada pela fomiação óssea-levando à

osteoporose.

METABOLISMOósseo

clnacalceu

Ativa o reoeptor

sensível ao

cado

e diminui:

Elevação da concentração

de cálcio no plasmaativa o

receptor sensível ao cálcio

nas células paratireoídianas

que diminuem:

l

A diminuiçãoda

A secreção do

concentração de cálcio

paratonnonioa partir

"O PlasmaCHUSBI da paretireoide que causa:

O

Conversão do calcifediol

»mataram-e

causa:

Eliminação ciminuida

de cálcio pelos rins

que catnsa:

Aumento na absorçãode

cálcio no intestino

que causa:

cálcio do

osso que causa:

_

Flg. 35.3 Principais fatores envolvidos na manutenção da concentração de Ca* no plasmae a ação de fánnaoos.

O receptor de cálcio nas células da paratireoide é um receptor amplado à proteina G. O caloifediol e o oalcitriol são metabólitos da vitamina D, e

constituem os 'honnóniof ZS-hidroxivitamina D 3 e 1,25-di-hiú'oxivitaminaD, respectivamente- A calcitonina ervdógena, secretada pela lireoide, inibe a

mobilizaçãodo Ca** a partir do osso e diminui a sua reabsorção nos rins, reduzido então o Ca?” sanguheo. A oalcilonina é também administrada

terapeuticantente na osteoporose.

HORMÔNIOS ENVOLVIDOS NO

METABOLISMOE

_

NA REMODELAÇAO oos

05505

Os principais hormônios envolvidos no metabolismo e

remodelação ósseas são o paratormônio (PTH),os membros

da família da vitamina D, os estrógenos e a calcitonína. Os

glicocorticoides e o hormônio da tireoide também afetam o

0380.

PARATORMÔNIO

O paratormônio,que consiste em um polipeptídeo de cadeia

única com 84 aminoácidos, é umreguladorfisiológicoimportante

do metabolismo do Ca”. Ele atua nos receptores de

PTI-I em diferentestecidos (ósseo, renal, gastrintestinal)para

manter a concentração plasmática de Ca”. Ele mobiliza

Caha partir do osso, promove sua reabsorção pelos rins e

estimula a síntese de calcitriol, que por sua vez aumenta a

absorção de Ca” do intestino e age em sinergia com o PTI-I

na mobilização do Ca” ósseo (Pigs. 35.3 e 35.4). O PTH

promove a eliminação de fosfato e, assim, seu efeito final é

aumentar a concentração de Calmo plasma e reduzir a de

fosfato.

A mobilização do Ca** a partir do osso pelo PTH é

mediada, pelo menos em parte, pela estimulação do recrutamento

e ativação dos osteoclastos. A secreção patológica

excessiva do PTH (hiperparatireoidismo) inibe a atividade

osteoblastica (não mostrada na Fig. 35.1). Mas administrado

terapeuticamente em baixa dosagem intermitente, o PTH e

fragmentos de PTH, paradoxalmente,estimulam a atividade

dos osteoblastos e aceleram a formação óssea.

O paratormónio é sintetizado nas células das glândulas

paratireoides e armazenadoem vesículas. O principal fator

controlador de sua secreção e a concentração de cálcio ioni-

Zadü 110 plasma;630m 0 Ca” plasmãticobaixo estimulando a

secreção, e, se elevado, ele diminui a secreção pela ligação e

ativação do receptor de superfície acoplado à proteína G

sensível ao Cal*(Cap. 3; Fig. 35.3). (Pararevisões, ver Stewart,

2004; Deal, 2009.).

VITAMINA D

A vitamina D

35


f

J

V

zstouyoa

Cal lfedlol

Flg. 35.4

Resumo das

ações da vitamina D sobre

o sistema endócrino e a

ação dos fánnacos.O

ergocaldferol exógeno, vitamina

(Vil) D, (tomado nas plantas pela

luz ultravioleta, UV), é convertido

para os metabólims D, correspondentes

no fígado, assim como a

di-hidrotaquisterol D¡ análoga (não

mostrado). O alfalcidol

Ucr-hidroxioolecalciferol]é

ZS-hidroxiladopara Icitriol no

fígado. 0B, osteoblasm.

Ações irltraoalulares:

cifamnciaçãocelular,

ativação dos OBs

Homeostasia

do cálcioa

fosfato

Cálcio sanguíneo

¡(9/- diminuído

ç(

\

x

K*- Parafonnórlia

Cálcio sanguíneo

aumentado

436

1989). Sua principal ação, mediada pelos receptores nucleares

da superfamilia de receptores esteroidais (Cap. 3), é a

manutenção do Ca” plasmática pelo aumento da absorção

de Cal* no intestino, mobilizandoo Cal* a partir do osso e

diminuindo sua eliminação renal (Fig. 35.3). Em humanos,

há duas fontes de vitamina D:

1. O ergocaltvfrol da dieta (D1), derivado do ergosterol nas

plantas.

2. O Lnlccalciferol (D3), gerado na pele a partir do

7-desidrocolesterol,pela ação da irradiação ultravioleta,

tendo sido o 7-desidrocolesterol formado a partir do

colesterol na parede do intestino.

O colecalxziferol é convertido em calczfediol (ZS-hidroxivitamina

D3) no fígado, e este é convertido em uma série de

outros metabólitos de atividade variada nos rins, sendo o

mais potente o calcitriol (LZS-di-hidroxixfitamina Da; Fig.

35.4).

A síntese de calcíhiol a partir do calcifediol é regulada

pelo PTI-I e é também influenciada pela concentração de

fosfato no plasma e pela concentração do proprio calcitriol

através de um mecanismo de retroalimentação (feedback)

negativa (Fig. 35.4). Os receptores para o calcitriol são

ubíquos, e o calcitriol é importante no funcionamento de

muitos tipos celulares.

As ações principais do calcítriol são a estimulação da

absorção do Ca” e do fosfato no intestino e a mobilização

de Ca** a partir do osso, mas ele também aumenta a

reabsorçãode Ca”nos túbulos renais (Fig. 35.3). Seus efeitos

no osso envolvem a promoção da maturação dos osteoclastos

e a estimulação indireta da atividade deles (Pigs. 35.1

e 35.3). Ele diminui a síntese de colágeno pelos osteoblastos.

No entanto, o efeito no osso é complexo e não está

limitado ã mobilização de Ca”, porque na deficiência

clínica de vitamina D (ver adiante),na qual a mineralização

do osso está prejudicada, a administração de vitamina D

restaura a formação óssea. Uma explicação pode ser encontrada

no fato de o calcitriol estimular a síntese de osteocaleins,

a proteína de ligação do Cal* da matriz óssea.

ESTRÓGENOS

Nas mulheres, durante a vida reprodutiva, os estrógenos

possuem papel importante na manutenção da integridade

óssea, atuando tanto nos osteoblastos quanto nos osteoclastos.

Eles inibem as citocinas que recrutarn osteoclastos e

opõem-se ã reabsorção óssea, ação de mobilizaçãode Ca”

do VIH. Aumentam a proliferação de osteoblastos, a produção

de TGP-B e de proteínas morfogênicas ósseas, e

inibem a apoptose (Cap- 5). A falta do atrógeno, como

ocorre na menopausa,pode (e geralmente isso ocorre) levar

ã osteoporose.

CALCITONINA

A calcitonina é um hormônio peptídico secretado pelas

células "C" especializadas,encontradasentre as células foliculares

da tireoide (Cap. 33).

METABOLISMOósseo

0 A familia da vitamina D é de honnónios verdadeiros; os

preanrsores são convertidos em calcifediol no fígado e, a

seguir, no honnonio principal, o calcitiiol, nos rins.

0 Ocaldtñoleievraaoonoentraçãoplastnáticadecfpelasua

mobilizaàoa partir do osso, aumentandosua absorção no

intestino e dimituindo sua eiminação pelos rins.

o O paratonnônio (PTH)eleva o Ca** sanguíneo pelo

aumentoda síntese do lcitriol, mobilizandoo Ca” do

osso e reduzindo sua eliminação pelos rins. (Mas,

paradoxalmente, doses pequenas de PTH administradas

intermitentemente aumentam a fonnação óssea.)

o A calcitonina (secretada a parti' da tireoide) reduz a

reabsorção do Ca** a partir do osso pela inibiçãoda

atividade osleoclástica.

A principal ação da calcitonina é sobre o osso; ela inibe a

reabsorção óssea ligando-se a um receptor específico nos

osteoclastos, iraterrompertdo sua ação. Nos rins, ela reduz a

reabsorção do Ca” e do fosfato nos túbulos proximais.

Assim, mostra, como efeito final, a diminuição da concentração

de Ca” plasmãtico(Fig- 35-3).

_

A secreção é deterrrunada principalmentepela concentração

de Cal* no plasma.

OUTROS HORMÔNIOS

Concentrações fisiológicas de glicocortícoides são necessárias

para a diferenciação dos osteoblastos. Concentrações

farmacológicasexcessivas inibem a formação óssea, por inibirema

diferenciaçãoe a atividadedos osteoblastos,e podem

estimular a ação dos osteoclastos - levando ã osteoporose,

que e uma das características da síndrome de Cushing (Fig.

32.7) e um efeito adverso importante da administração de

glicocorticoides (Cap- 32).

A tiroxina estimula a ação dos osteoclastos, reduzindo a

densidade óssea e liberandoCali A osteoporose ocorre em

associação ã tirotoxicose, e deve-se tomar muito cuidado

para não exceder a dosagem de tiroxina durante o tratamento

do hipotireoidismo (Cap. 33).

DOENÇAS óssEAs

A redução da massa óssea com distorção da nticroarquitetura

é denominada osteoporose; a redução do conteúdo

mineral e denominada osteopenie. O osso osteoporótico sofre

fratura facilmente após trauma mínimo. As causas mais

comuns de osteoporose são a deficiência de estrógeno na

pós-menopausae a deterioração da homeostasia óssea relacionada

com a idade. Calcula-se que, na Inglaterra e País de

Gales, uma a cada duas mulheres e um a cada cinco homens,

com mais de 50 anos de idade, sofrerão fraturas devido à

osteoporose (van Staa et al., 2001), enquanto nos Estados

Unidos ütima-seque uma mulher de 50 anos de idade apresente

risco de 40% de sofrer fratura por osteoporose (Strewler,

2005). A osteoporose pode também ocorrer secundariamente

a condições como artrite reumatoide e ainda depender

de outros fatores, como excesso de tiroxina ou administração

de glícocorticoides.

Como a expectativa de vida tem aumentadosignificativamente

nos paises desenvolvidos, a osteoporose é, atualmente,

considerada como sendo de proporções epidêmicas

e tem se tornado problema de saúde pública, afetando cerca

de 75 milhões de pessoas nos Estados Unidos, Japão e

Europa. Os fármacosque podem ser utilizadospara prevenção

e tratamento estão sendo rigorosamente pesquisados e,

recentemente, houve substancial progresso.

necessitam de tratamentocom

Outras doençasósseas que

fármacosincluem a osteomalada e o raquítísmo (formajuvenil

da osteomalacia), nos quais há defeitos na mineielização

óssea devido a deficiência de vitamina D, e a doença de Piaget,

na qual há distorção dos processos de reabsorção e remodelagem

ósseas.

FÁRMACOS UTILIZADOS NO

TRATAMENTO os DOENÇAS ÓSSEAS

Atualmente, dois tipos de agentes são utilizadospara o tratamento

da osteoporose:

1. Fármacos untirreabsortivos, que reduzem a perda óssea,

por exemplo, bisfosfomatos,calcítonina, moduladores

seletivos do receptor de estrógenos (SERNIs, do inglês,

selectíve aestrogen receptor modulators), cálcio.

2. Agentes anabóliais que aumentam a formação óssea, por

exemplo, PTH, teriparatida.

0 ranelato de estrondo possui ambas as ações.

0 raquitismo e a osteomalacia, deficiências na massa

óssea induzidas pela nutrição, resultam na deficiência de

vitamina D e são tratados com preparações de vitamina D.

BISFOSFONATOS

Os bisfosfonatos(Fig. 35.5) são anãlogos do pirofosfato resistentes

a ertzzintas, sendo constituintes normais dos fluidos

teciduais que se acumulam no osso e possuem o papel de

regular a reabsorção óssea. Os bisfosfonatosinibem a reabsorção

óssea, atuando principalmente nos osteoclastos.

Formam complexos com o cálcio na matriz óssea e são liberados

lentamente conforme o osso e reabsorvido pelos osteoclastos,

que são então expostos a elevadas concentrações

dos fármacos.

N \

L

I

"

“i” "iii “i”

0=P-P-P=O

OH OH OH

Etidronato

[bisfosfonatode

primeira geração)

CI|-i2

OH GHZ OH OH OH

I I I

0=P-C-P=0

Fig. 35.5

OH OH OH OH OH

Zoldronato

(bisfoslonatode

primeira geração)

Pirofosfato

(regulador endógeno

da reabsorção óssea)

Estrutura dos bisfosfonatos.A substituição do

átomo de oxigênio no pirofosfato torna os compostos resistentes à

ação de enzimas.A adição de cadeias laterais nitrogenadas altera o

menismo de ação (Ver no texto) e aumenta, em muito, a potência. 437


Mecanismos de ação

Em termos de mecanismos moleculares de ação, os bisfosfonatos

podem ser agrupados em duas classes:

1. Os compostos simples, que

são muito semelhantes ao

pirofosfato (p. ex., etidronato). Estes são incorporados

aos análogos do ATP que se acumulam nos osteoclastos

e promovem sua apoptose.

2. Os bisfosfonatospotentes nitrogenados (p. ex.,

alendronato,risedmnato, ibandronato,zoledronato).

Previnem a reabsorção óssea através da interferência no

ancoramento das proteínas celulares de superfície à

membrana dos osteoclastos por prisnilação, que é

necessária para sua ligação ao osso (Strewler, 2005).

Aspectos formncocinéticos

Os bisfosfonatossão, em geral, ingeridos oralmente e pouco

absorvidos. Eles podem ser administradosintravenosamente

nas neoplasias. Cerca de 50% de uma dose acumula-se em

locais de mineralização óssea, onde permanece possivelmente

por meses ou anos, até que o osso seja reabsorvido. O

fármacolivre e eliminado em forma inalterada pelos rins.

A absorção é prejudicada por alimentos, principalmente

leite, de modo que os fármacos precisam ser ingeridos com

o estômago vazio.

Os efeitos adversos incluem alterações gastrintestínais,

incluindoúlcera péptjca e esofagite. Dcasionalmente,ocorre

dor nos ossos. Alguns bisfosfonatos(principalmente o zoledronato)

administrados por via mtravenosa podem causar

osteonecrose na mandíbula.

Uso clinico

O alendronato e o risedronato são administrados por via

oral para a profilaxiae tratamento da osteoporose. O etidronato

é uma alternativa. O clodmnato e utilizadono caso de

pacientes com doenças malignas que envolvem o osso, e o

pamidronato é administrado por infusão intravenosa para

o tratamento de hipercalcemia da malignidade ou para

doença de Paget. O ibandronato é administrado de forma

intravenosa a cada 3-4 semanas em pacientescom câncer de

mama metastatico ósseo ou a cada 3 meses para o tratamento

de osteoporose pós-menopausa.O zoledronato,cuja

administração é intravenosa, é utilizadono caso de malignidades

avançadasenvolvendo o osso, na doença de Paget

e em casos selecionados de osteoporose (pós-menopausaou

em homens), quando e administrado uma vez por ano (ver

quadro correspondente).

ESTRÓGENOS a COMPOSTOS

RELACIONADOS

O declínio nos níveis de estrógenos é fator importante na

osteoporose pós-menopausa,e ha evidênciasde que a administração

de estrógenos como terapia de reposiçãohormonal

(TRH, Cap. 34) pode melhorar essa condição. Como a TRH

possuí ações em muitos sistemas, tem sido desenvolvidos

agentes não hormonais (p. ex., raloxifeno, Cap. 34) que

mostram ações agonistas em alguns tecidos e ações antagonistas

em outros. Esses são denominados moduladores seletivos

de receptores de estrógerros (SERMs). Dentre esses, o mais

importante é o raloxifeno (Cap. 34).

438

RALOXIFENO

0 raloxifeno é um SERM que possui atividade agonista no

osso, estimulando os osteoblastos e inibindoos osteoclastos.

Possui também ações agonistas no sistema cardiovascular, e

atividade antagonista em tecido mamário e no útero.

Ele é bemabsorvido no trato

METABOLISMOósseo

35

PARATORMÕNIO E TERIPARATIDA

O PTH e fragmentos do PTH administrados em pequenas

doses, paradoxalmente estimulam a atividade dos osteoclastos

e aumentam a formação óssea, e são utilizadosno tratamento

de pacientes selecionados portadores de osteoporose.

O principal composto atualmente em uso é a teriparatida

fragmentopeptidico recombinante(1-34) de PTH_ Um

PTHI-BScíclico, que

aumenta a

-

um

novo análogopeptídico (ostabolina

-

massa óssea com efeitos menos signiñcativos

sobre a concentração de calcio plasmática que o PTH) esta

em desenvolvimento.

A teriparatida possui efeitos anabolicos no osso. Ela

reverte a osteoporose através da estimulação da formação de

um novo osso (Yasotlmn& Santwana, 2008). Ela aumenta a

massa óssea, a integridade estrutural e a força óssea, por

aumentaro número de osteoblastos e pela ativação daqueles

osteoblastosjá existentes no osso. Tambémreduz a apoptose

dos osteoblastos.

Atua no receptor de PTH, acopladoa proteína G na membrana

das células-alvo, e seus efeitos são mediados através

da adenililciclase, fosfolipase A, C e D, e pelo aumento do

Ca” intracelular e do AMP cíclico (Brixen et al., 2004; Deal,

2009).

A teriparatida é administrada subcutaneamenteuma vez

ao dia. Ela é bem tolerada e seus efeitos adversos graves são

poucos. Podem ocorrer náuseas, vertigem, cefaleia e artralgias.

Têm sido relatadas, também, hipercalcernia discreta,

hipotensão ortostática transitória e câimbras nas pernas.

A teriparatida é utilizada para o tratamento da osteoropose.

Existe controvérsia em relação a qual fármaco deve ser

administrado sequencialmente, ou em combinação com um

dos bisfosfonatos (Heaney & Recker, 2005); no entanto, um

bisfosfonatodeveriaser administrado ao ñnal de uma sequência

de beriparatidapara prevenir a perda óssea devida ã retirada

da teriparatida.

RANELATO n¡ ESTRÕNCIO

O estroncio (administrado como sal ranelato) inibe a reabsorção

óssea e também estimula a formação óssea. Em experimentos

recentes, mostrou-se que ele é eficaz na prevenção

de fraturas vertebrais e não vertebrais em mulheres mais

idosas (Fogelman cl: Blake, 2005). Foi aprovado no Reino

Unido e recomendadopelo NationalInstitute for Healthand

Clinical Excellence como alternativa aos bisfosfonatos para

prevenção primaria ou secundária de fraturas osteoporoticas,

quando os bisfosfonatos não são tolerados, embora

alguns autores o considerem como fármaco de primeira

linha para o tratamentoda osteoporose devido a sua positiva

relação risco]benefício(Reginster et al., 2009 ).

O mecanismopreciso de ação não está claro. Assim como

o cálcio, é absorvido pelo intestino, incorporado ao osso e

eliminado pelos rins. Os átomos de estrôncio são adsorvidos

pelos cristais de hidroxiapatita, mas eventualmente são trocados

por cálcio nos minerais ósseas e permanecem no osso

por muitos anos.

0 fármaco e hein tolerado; relata~se baixa incidência de

náusea e diarreia.

PREPARAÇÕES DE VITAMINA D

As preparações de vitamina D são utilizadasno tratamento

das deficiências de vitamina D, nos problemas osseos associados

à insuficiência renal e no hipoparatireoidismo

-

o

hipoparatireoidismoagudo necessita do uso de cálcio intravenoso

e preparações de vitamina D injetavel.

A principal preparação de vitamina D utilizadaclinicamente

e o ergocalciferol.Outras preparações incluemo alfacalcidol

e o calcítriol. Todos podem ser administrados oralmente

e são bemabsorvidos no intestino. As preparações de

vitamina D são lipossolúveis, e os sais biliaressão necessá-

0 Estados de deficiencia: prevenção e tratamento do

raquitismo, osteomaiácia e deficiência de vitamina D devida

à má absorção e doençashepáticas (ergocalclferol).

0 Hipocalcemia causada pelo hipoperatiraoiliismo

(ergolciferol).

o Osteodistmtia da insuficiência rena¡ crônica, que e a

consequência da diminuição da geração de Icitriol

(calcttrlol ou atfacalcldol).

Os niveis plasmáticosde Ca** devem ser monitorados

durante o tratamento com vitamina D.

rios para sua absorção. Estão disponiveis formas injetáveis.

A vitamina D esteroidal, o paracalcitol, é um análogo da

vitamina D, com menor potencial para causar hipercalcemia

(Salusky,2005).

Administrada oralmente, a vitamina D liga-se a uma

a-globulina específica no sangue. Sua meia-vida plasmática

é de aproximadamente22 horas, mas a vitamina D pode ser

encontrada na gordura por muitos meses. Sua principal via

de eliminação é pelas fezes.

As utilizaçõesclínicas dos preparados de vitamina D são

apresentadas no quadro.

A ingestão excessiva de vitamina D causa hipercalcemia

Se a hipercalcemia persiste, os sais de cálcio são depositados

nos rins, causando insuficiênciarenal e calculose renal.

CALCITONINA

A principal preparação disponivel para uso clínico (ver o

quadro clinico) e a salcatonina (calcitonina sintética do

salmão). A calcitoninahumana sintética também está disponivel

atualmente. A calcitonina é administrada por injeção

subcutâneaou intramuscular, e pode ocorrer efeito inflamatório

restrito ao lugar da injeção. Ela pode também ser administrada

por via intranasal. Sua meia-vida plasmática é de

4-12 minutos, mas sua ação continua por

várias horas.

Os efeitos adversos incluemnáusea e vômito. Pode ocorrer

rubor facial, assim como sensação de formigamento nas

mãos e gosto desagradável na boca.

sms o¡ cÁLc|o

Os sais de cálcio usados terapeuticamente incluem gluconato

de cálcio e lactato de cálcio,administrados oralmente.

O gluconatode cálcio é também usado para injeção intravenosa

no tratamento de emergência da hipercalemia (Cap.

28); injeção intramusmilarnão é usada, por causar necrose

local.

0 carbonato de cálcio, um antiácido, é em geral pouco

absorvido no intestino, mas há interesse em relação a sua

possível absorção sistêmica com o potencial para causar calcificação

arterial.

o Hipercatcemia (p. ex., associada à neoplasia).

0 Doença de Page! do osso (para aliviar a dor e reduzir

complicações neurológicas).

0 Osteoporose pós-menopausae induzida por

cortioosteroide (com outros agentes).

439


O efeito e

0 Dafldânciada dieta.

0 Hipocalcamia causada por hipoparatirsoidiszno ou má

absorção (intravenosa para tetania aguda).

o Carbonato de cálcio é um anliácido; ele é pouco absorvido

a liga-se ao fosfato no intestino. Ela é usado para tratar

htbattbsfatamia (Cap. 2B).

0 Prevençãoe tratamento da osteoporose (muitas vezes com

esaógenos, bisfosfonatos,vitamina D ou caloitonina).

o Anilmiascardíacascausadas por hipemaiemis grava

[intravenosa, Cap. 21).

Efeitos adversos: os sais de cálcio administrados por via

oral podem causar alterações gastrintestirtais. A adminisüação

inüavenosa necessita cuidados, especialmente nos

pacientes que fazem uso de glicosídeos cardíacos (Cap. 21).

Os usos clínicos dos sais de cálcio estão assinalados no

quadro respectivo.

COMPOSTOS CALCIMIMÉTICOS

Os calcimímeticospotencializama sertsibilidadedo receptor

sensível ao Ca” da paratireoide para a concerto-ação do Ca”.

440

METABOLISMOósseo

35

_ñzrmooocinétíeos e ação farmacológicado hidrodmeto de cimeaicete)

Peaeock, M., Bilezikian, JP., Itílassen, PS., et al., 2005. Cinacaloet

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overview and pipeline-Nat. Rev. Drug- Dísoov. 7, 725-726.

(Belinda de maneira direto os _fiirmacosontiosteopmose atuais e os novos

fármacosnasfases I e II de desenwhrfwzenio)

441

Transmissão química e

ação de fármacos no

sistema nervoso central


A função cerebral é a única parte mais importante da

fisiologia que define a diferençaentre os seres humanos

e as outras espécies. As alterações da função cerebral,

seiam primárias ou secundárias às disfunções de

outros sistemas, são uma importante preocupação da

sociedade humana e um campo no qual a intervenção

farmacológicadesempenha papel-chave. Neste capítulo,

introduzimos alguns dos princípios básicos da

neurofarmacologiaque substanciam muito do material

no restante desta seção.

¡nnonuçño

Há duas razões pelas quais a compreensão da ação dos fármacos

no sistema nervoso central (SNC) representa problema

particularmente desafiador. A primeira é que os fármacos

que atuam centralmente são de especial significância

para a humanidade. Eles não são apenas da maior importância

terapêuticaf são também os fármacos que os seres

humanos mais comumente se autoadministrampor motivos

não médicos (p. ex., álcool, chá e café, maconha [cannabisL

nicotina, opioides, anfetaminasetc). A segunda razão é que

o SNC é funcionalmentemuito mais complexoque qualquer

outro sistema no corpo, e isso torna a compreensão dos

efeitos dos fármacos muito mais dificil. A relação entre o

comportamento das células individualmente e o do órgão

como um todo é muito menos direta no cérebro que em

outnos órgãos. Atualmente, o vínculo entre a ação de um

fármaco, aos níveis bioquímica e celular, e seus efeitos na

função cerebral permanece, em sua maior parte, misterioso.

O mapeamento funcional do cerebro está começando a

mostrar as relações entre a atividade cerebral em regiões

especificas e a função mental, e essa ferramenta está sendo

cada vez mais utilizada para experimentar os efeitos dos

fármacos.Apesar disso, a resolução relativamente grosseira

(escala milimetrica)atualmente possivel com os métodos de

mapeamento esta muito longe de ser capaz de revelar os

eventos ao nivel dos neurônios e das sinapsa, individualmente.

A despeito do progresso sustentado na compreensão

dos efeitos celulares e bioquímicosproduzidos pelos fármacos

de ação central, e do aumento do uso do mapeamento

cerebral para estudar a função cerebral e os efeitos dos fármacos,

o abismo entre nossa compreensão da ação do

fármaco ao nível celular e aos níveis funcional e comportamental

mantém-se, na maior parte das vezes, muito amplo.

Algumasbases foram, no entanto, estabelecidas,algumas

mais firmemente que outras- Assim, a relação entre as vias

dopaminergicas no sistema extrapiranúdal e os efeitos dos

fármacospara aliviarou exacerbaros sintomas da doença de

Parkinson (Cap. 39) está bem esclarecida. Muitos fármacos

que atuam no SNC são usados para tratar alterações psiquiãtricas

que são definidas de acordo com sua sintomatologia,

e não com base nos fatores causais ou nos sinais e investigações.

clinicas. O que é chamado "esquizofrenia" ou depressão",

com base nos sintomas particulares, é provável que

"

consista em várias alterações distintas causadaspor diferentes

mecanismos e respondendo aos fármacos de maneiras

diferentes. Muito esforço está sendo despendido para

apontar a base biológicadas alterações psiquiátricas

-

passo

necessário para melhorar o desenho de melhores fármacos

para uso clínico porém

-

a tarefa é amedrontadora e o progresso

é lento.

Neste capítulo, delineamos os princípios gerais que

governam a ação dos fármacos no SNC. A maioria dos fármacos

neuroativos atua mterferindo nos sinais químicos

subjacentes ã função cerebral, e os próximos dois capítulos

discutem os principais sistemas transmissores do SNC e as

maneiraspelas quais os fármacosos afetam. No Capítulo 39,

focalizamos as doenças neurodegenerativas, e os capítulos

seguintes desta seção relacionam-secom as principais classes

de fármacos neuroativos atualmente em uso.

Informações adicionais serão encontradas nos livros-textos

de neurobíología, tais como o de Kandel et al. (Zilüü) e

Bear et al. (2006),e nos textos de neumfarmacologia,como

os de Nestler et ul. (2008) e Iversen et al. (2009).

SINALIZAÇÃO QUÍMICA NO SISTEMA

NEINOSO

O cerebro (como qualquer outro órgão do corpo!) e basicamente

uma máquina quinúca; ele controla as principais

funções de um animal superior em escalas de tempo que

variam de milissegundos

442

“Na Grã Bretanha, em 2008/2117?, 145 milhões de prescrições (cerca

de 20% dc todas as prescrições), com custo de 1,7 bilhãode libras,

foram para fármacos que atuam no SNC, como definido pelo

British National Fannulaq (Bulário NacionalBritânico).Isso

significa quase dois fármacos por pessoa em toda a população.

TRANSMISSÃO QUÍMICA E AÇÃO o¡

Escala de tampo Processo Mediadores químicos

ma Condução do impulso Nenhum

Liberaçãodo transmissor

[Gatti

Mecanismos moleculares

Canais iõnicoscontrolados por voltagem

Exocilose (Cep. 4)

s

l I Transmissãosináptioa rápida Transmissoresrápidos

: (p. ex-, glutamato, GABA, Ach)

Transmissãosináptica lenta

Neuromodulação

Plesticidade siráptice

Transmissoreslentos (p. ex-,

monoaminas, peptídeos, Ach)

Transmissoreslentos + outros

(p. ex-, NO. metabólitos do ácido

Canais iõnicoscontrolados por

Iigante (Cap. S)

Receptores acopladosà proteína

G (Cap. 3) ligados aos canais

iônicos. [Ce2+], segundos

mensageiros

h

dia

mariano

E

n

Daganamüo.

Eleitos tarmaoológicos Muitos fámiaoos neuroativos

_

retardados (p. ex-, antidepressivos, Cap. 46) Supra 5 'nfmmgulação dm

receptores

Expressão gênica alterada?

Tolerância lannaoológioa Muitos fámraoos neuroetivos

(Cap. 48] (p- err-, opioides,

benzodiazepinioos)

Remodelação estrutural

Quimiocines

cümin”

Race tores Ii dos a 'n

Fatores de crescimento p 9a qu' asas que

controlam a expressão do

moléculas da adesão?

gene

ESÍEÍÚHBS?

regeneração e reparo

(muito limitado no SNC)

Flg. 36.1 Sinalização quimica no sistema nervoso. O conhecimento dos mediadores e dos menismos torna-se mais esparso à

medida que se move dos eventos rápidos da transmissão sináplica para os mais lentos, envolvendo remodelação e alterações da expressão dos genes.

ACh, eoetiloolina; SNC, sistema nervoso central; NO_ óxido nítrico.

produzir efeitos de curta e de long-a duração; que eles podem

atuar muito difusamente, em distânciaconsiderável do local

de liberação;e que eles podem produzir diversos efeitos, por

exemplo, na síntese do transmissor, na expressão dos receptores

do neurotransmissor e na morfologia neuronal, além

de afetarem a condução iônica da membrana celular pós»-

sinãptica. O termo neuromodulrrdor é frequentemente utilizado

para se referir a determinadomediador cujas ações não

se adaptam ao conceito original de neurotransnússor. D

termo não estã claramente definido, e cobre não apenas os

mediadores neuropeptzldicos de ação difusa, como também

mediadores tais como o óxido nítrico e os metabôlitos do

não são armazenados e liberados

ácido araquidônico, que

como os neurouansmissores convencionais,e podem vir de

célulasnão neuronais,particularmente da glia,bemcomo de

neurônios. Em geral, a neuromodulação relaciona-se com a

plasticidade sinãptica, incluindo os eventos fisiológicos de

curto prazo, tais como a regulação da liberaçãodo transmissor

pre-sináptico ou da excitabilidade pós-sinãptica. Os

efeitos nsurofrófcos de longo prazo estão envolvidosna regulação

do crescimento e da morfologia dos neurônios, bem

como em suas propriedadesfrmcionais.A Tabela36.1 resume

os tipos de mediadores químicos que operam no SNC-

As células gliais, particularmente os aatrócitos, que são

as principais células não neuronais no SNC e que excedem

em número os neurônios em 10 para 1, também desempenham

importante papel sinalizador.Consideradasprincipalmente

como células de manutenção, cuja função era meramente

cuidar dos neurônios exigentes, elas estão cada vez

mais sendo vistas como "neurônios inexcitáveis", desempenhando

importante papel na comunicação (Barras, 2008), se

bem que em escala de tempo mais lenta que a da comunicação

neuronal. Essas celulas expressam determinada ganra de

receptores e transportadores semelhantes aos presentes nos

neurônios, e também liberamampla variedade de mediadores,

incluindo glutamato, D-serina, mediadora lipídicos e

fatores de crescimento. Elas respondem a sinais quínricos

dos neurônios e também dos astrôcitos vizinhose das células

11po de mediador'

Mediadores convencionais

de pequenas moléculas

Heuropeptideos

Exemplos

Glutamato, GABA. aceticoine,dopamira,

S-tridroúlriptarrineetc.

substancia P, neuropeptideo Y, endorñnes,

fator de liberação de corlicotroñne etc.

Mediadores lipldiocs Prostaglandinas,endocanabinoides

Óxido nítrico -

Neurotrolinas, citocinas

Esteroides

Fator de crescimento neuronal, fator

neurotrópico derivado do cérebro,

interleucina-i

Andrúgenos, estrógenos

Alves

Canais ionicos controlados por

voltagem

Receptores acopladosà proteina Gs

Receptores acopladosà proteina G

Receptores acopladosà proteina G

Guanilato ráclase

Receptores ligados à qrinese

Receptores mrcleares e receptores de

membrana

Função prhclpal

Neurotransmissão sinârtice rápida e

lenta

Neuromoduleção

Neumrnorirlaçào

Neummodrleçào

Neurornoduleçâo

Cresdmento neuronal, sobrevivência

e ptasticidadefunciond

Plestioidade funcional

'A maior parte da lannacoloçado sistem nervoso central está atuünenlecentralizada nos mediadores de persianas moléculas e. menos comumente, nos neurupeptideos

Ouros tipos de mediadores ainda tim de su usados como avo para propósitos termâutioos.

nvosmnançâooosránmncos

444

0 Os processos básicos da transmissao sináptica no sistema

nervoso central são essencialmente similares aos que

operam na periferia (Cap. 12).

O As células gliais, particulannente os astrócitos, participam

ativamente da sinalçãoqulmi, funcionandoessencialmente

como "neurônios inexcitáveis'.

o Os termos neumtransmissor, neummoduladore fator

neurotrófim referem-se a mediadores químicos que operam

em diferentes escalas de tempo. Em geral:

-

os neurotransmissores rápidos (p. ex.. glutamato.

GABA) operam através de canais iõnicosoperados por

voltagem

os neurotransmissores lentos e os neuromoduladcres

(p. ex., dopamina, neuropeptídeos, prostanoides) operam

principalmente através dos receptores acoplados

à pmtetna G.

os newotransnrissoressão liberadospelos temiinais prósháptioos

e produzam rápidas respostas excitatoriasou

iribitóriasrápidas nos neurônios póeshápticos

os naummoduladoressão liberadospelos neurônios e

pelos astrócitos e produzem respostas pré ou póssinápticas

mais lentas

os fatores neumtróficos são liberados principalmente

por células não neuronais, e agem sobre receptores

acopladosà tirosina quinase, os quais regulam a

expressão gênica, e controlam o crescimento neuronal

e as caracteristicasfenotipicas

0 mesmo agente (p. ex., glutamato, S-hidroxitriptanirta,

acetilooliia)pode agir tanto através dos canais controlados

por voltagem quanto dos receptores acoplados à proteina

G e funcionartanto como neurotransmissorquanto como

neuromodulador.

Muitos mediadores químicos. incluindo o glutamato, o óxido

nítrico e os metabólihos do ácido araquidõnicosão

produzidos tanto pela glia quanto pelos neurônios.

Muitos mediadores (p. ex., citochas, quimiocinas, fatores do

crescimento e esteroides) controlam alterações de longo

prazo no cerebro (p. ex., ptasticidadesinápti e remodelamento),

princinalmenteafetando a transcrição do gene.

T Para recapítular o que foi discutido nos Capítulos 2 e 3, os

fármacosneuroativos atuam em um dos quatro tipos de proteínas-alvo,

especificamente canais iônicos, os receptores, as

enzimas e as proteínas transportadoras. Das quatro principais

famíliasde -

receptores receptores inoüópicos,receptores

plados aco-

à proteina G, receptores ligados a quinases e receptores

nucleares - os fármacosatuais têm como alvo principalmente

as duas primeiras_

Nas últimas duas ou três décadas, o conhecimento sobre esses

alvos no SNC se acumulou rapidamente, particularmentecomo

se segue.

Assim como aconteceu com 40 ou mais pequenas

moléculas e mediadores peptídicos, tornou-se evidente a

importânciade outros mediadores “não clássicos" -

óxido nítrico, eucosanoides, fatores de crescimento etc-

(Baranãno el* ol., 2001).

Revelou-se uma diversidade molecular considerável de

moléculas de receptores e de canais iõnicos (Cap. 3).

Todos os receptores e canais são expressos em pelo menos

três ou quatro (frequentemente

TRANSMISSÃO QUÍMICA E AÇÃO DE FÃ

Classe

Agentes anestésicos gerais

Fármacosanalgésicos

Ansiolilicose sedalivcs

Sirónimos: iripnóticos, sedalivos,

tranquiizantes menores

Fánnacosantiepiléticos

Sirónirrto: anticonvulsivanhes

Fármacosantipsicóticcs

Sirónimos: fármacos

neurolépticosffármacos

antiesquizcfrenicos,tranquiizantes

maiores

Fármacosantidepressivos

Estimrlantes psicornotores

Sirôninro: psicoestinmlantes

Fármacospsiccmiméticos

Smnimcs: aluoinógenos,

psicodisiepticos'

Fármacosque melroram a

cognição”

Sinônimos: fármacos nootrópioos

Defhição

Fámracos utilizados para produtor

anestesia geral

Fámracos utilizadosclinicamente para o

controle da dor

Fámracos que reduzem a ansiedade e

causam sono

Fámracos utilizados PEB reduzir

convulsões

Fármacos uliizados para aliviar os

sintomas da esquizofrenia

Fánnaccsuliizados para aliviar os

sintomas da depressão

Fánnacosque promovem vigília e

euforia

Fármacos que causam alterações na

percepção (principalmente eliminações

visuais) e no comportamento, de modo

que não podem ser simplesmente

caracterizadascomo efeitos sedativos

ou estimulantes

Fánrracos que melhorar¡ a memória e o

desempenho cognitivo

Exemplos

lsoliurano, propofol

Opioides, rhamazepina, gabapentira

Benzodiazepini

Carbamazepina, valproato, lamotrigina

Clozapina, haloperidol, risperidona

Inibidoresseletivos da recaplação de

serotonina, antidepressivos lriclclicos.

i1ibidoresda nronoamino-oxidase

Anfetamina, cocaína, nretilfenidato,cafeína

Dietilarnidado ácido lérgico, mesina,

fenciclicina

lniridores da aoetilcoliresterase:donepezila, 39

galantamina. rivastigmina

Antagonistas do receptor de NMDA:

memantina

37

Outros: piraoetam

'Esses termos estranhos são remanescentes da classiñcaçãc proposta por Javet, em 1903, que diferenoiava psiccléplicos (depressores da função rnentai)

psicoandépticcs (estimulantes da função mental) e psicodisléplioos (fármacosque promoviam alteração na função mental). O termo neuroléptico

(literalmente "convulsão dos neurônios") foi estabelecido 50 anos depois para descrever fánrraoos semelhantes à dorprcnrazira. Provavelmente, recebeu

esse nome em razão de sua cLIta duração de efeito, em vez de pelo seu sentido literal.

“Essa é uma categoria desejável, em que muitas desses de fámracos que melhoraram c aprendizado e a memoria em testes em animais não mostraram

eficácia err¡ humanos.

446

penetram dessa maneira na barreira hematoencefálica,porém

muitos o fazem através de transportadores que, ou facilitama

entrada no cérebro, ou a diminuem,bombeandoo composto do

interior da célula endotelia] de volta para a corrente sanguínea.

Fármacos que conseguem penetrar dessa maneira incluem a

L-dopa (Cap. 39), o valproato (Cap. 44] e vários sedativos antagonistas

da histamina (Cap. 17). A extrusão ativa de fármacos

do cérebro ocorre através da glicoproteínaP, um transportador

de efluxo de fármacosregulado pelo ATP, e através de proteínas

transportadoras relacionadas(Cap. S). Os fármacos que são

excluídos do cérebro incluem muitos fármacosantibacterianos

e anticanceñgenos, enquanto a concentração de alguns fármacos

que atuam no SNC - incluindo determinados fármacos

opioides, antidepressivos, arttipsicóticos e antiepiléticos

-

pode ser limitada pela extrusão ativa do cérebro (Linnet E:

Ejsing, 2008). Além disso, a variação da atividadedos transportadores

de efluxo entre indivíduosdevido aos níveis de exprasão

ou variação gênica e o potencial para interação medicamentosa

ao nível desses transportadores, devido à inibição ou

indução da atividade por outros fármac, está se tornando

fator importante a ser considerado_

cussrvrooçño nos :Loucos

PSICOTIÓPICOS

Os fármacos psicotrópicos são definidos como aqueles que

afetam o humor e o comportantento. Uma vez que esses

índices da função cerebral são difíceis de serem definidos e

medidos, não há base consistente para classificaros fármacos

psicotrópieos.Em vez disso, nós encontramosnústura confusa

de termos relacionadoscom a estrutura química (benzodinzepintos,

butirojimonasetc), com o alvo bioquímíco(inibidoresda

monocromo-críticas, inibidores da reozptação de serotonina em),

com o efeito comportamental (nluánógenos, estimulantes psicomcfores)

ou com o uso clínico (antidepressivos, agentes anfipsicóticos,

fínnxzws antiepílétims etc), juntamente com várias cate-

TRANSMISSÃO QUÍMIC

guriasfrancamenteíndefiníveis(yíímacosantipsicóticosatfpacos,

_fiírmacosnootnípicos),colocadas para maior confusão.

Entretanto, reclamar da terminologia é infrutífero.A classificação

geral apresentada na Tabela 36-2 está baseada

naquela sugerida em 1967 pela Organização Mundial da

Saúde; embora com defeitos, ela oferece a base para o material

apresentado a seguir (Caps. 37-48).

Algunsfárnmoosdesafíamaclassificaçãoporesseesquenn

por exemplo, o lítio (Cap. 46), que é usado no tratamento da

psicose maníaco-depressiva, e a cetamina (Cap. 40), que é

classificada como anestésico dissocíaüvo, porem produz

efeitos psicotrúpicos bastante semelhantes aos produzidos

pela fenciclidina.

Na prática, o uso dos fármacos na doença psiquiátrica

frequentementemistura categoriasterapêuticas.Por exemplo,

é comum que os fármacos antipsicóticos sejam usados como

"tranquilizantes"para cmtrolaransiedadeextremaou pacientes

inquietos, ou para tratar depressão grave. Os fármacos

antidepressivos, geralmente, são utilizadospara o tratamento

da ansiedade (Cap. 43) e dor neumpática (Cap. 41), e certos

psicoestimulantes apresentam eficácia comprovada no tratamento

das criançashiperativas. Aqui nos teremos que aderir

às categorias farmacológica;convencionais, porem é preciso

ser enfatizado que, no uso clínico, essas distinções são frequentemente

negligenciadas.

Barañano,DE, Ferris, C.D., Snyder, SH., 2001. Atypicalneural messengers.

Trends Neurosci. 24, 99-106. (Revisão sucinta e moderna

sobre alguns :mediadores conhecidos, como o óxido nítrico, e alguns supostos

nrediadores, como o monóxido de carbono e a D-serina)

Barros, BA., 2008. The mystery and magic of glia: a perspective on

their rules in health and disease. Neuton 60, 430-440. (Revisão

grande sobre o papel das células da gIia no desenvolvimento, _limão e

doença cerebral)

Bear, MF., Connors, EW., Paradiso, MA., 2006. Neurosdermce:

exploring thebrain, third ed. [jppincott,Williams d: Wilkins,Baltimore.

(Livro-textoabrangente sobre ncurociênzzia)

IVEISEII,LL., Iversen, SD., Bloom, F-E., Roth, RH., 2009. Introduction

to neumpsychopharmacology.Oxford University Press, New

:orla &Texto excelente e legível focado nos aspectos básicos em vez dos

mcos

Kandel, E., Schwartz, LH., Iessell, T.M_, 20th). Principles of neural

science, fourth ed_ Elsevier, New York. (Texto padrão, excelente e

detalhado sobre neumbiologia- pequena ênfase na farmacologia)

Linnet,K.,Ejsíng,T.B., 2008. A reviewontlneímpactofP-glycoproteírt

on the penetration of drugs into the brain Focus on psychotropic

drugs. Eur. Neuropsychophammcol 18, 157-169. (Revisão sobre

como a glicoproleinaPpode limilaraconcentração no cérebro dcfínnacos

antidepressivos e mlipsicóticos)

Nestler, E.]., Hyman, SE., Malenka, RC., 2008. Molecular neuropharrrtacology,second

ed. McGraw-Hill,New York. (Livro bom e

moderno)

447

CONSIDERAÇÕES @seus

Neste capítulo, disartiremos os principais neurotranslnksores

no sistema nervoso central (SNC): peciñcamente,

o transmissor

448

Excmnrónlos

TRANSMISSORES

Flg. 37.3

Estruturas dos agonistas que atuam nos receptores de glutamato,GABA e glicina. Aespeciñcidade do receptor

desses compostos está mostrada nas Tabelas 37.1 e 37.2. AP-4, ácido ô-amino-«l-fosfonopentanoioo.AMPA, ácido cr-amino-â-hidroxi-ã-melilisoxazol-tipropriãnico;

NMDA, ácido N-metiI-D-aspártico.

450

NNIDA pós-sináprticos(que com frequênciacoexistemcom os

receptores AIMÍPÀ) contribuem com um componente lento

para o potencial sinaptico excitatório (Fig. 314), cuja magnitude

varia em diferentes vias.

Os estudos de ligação fármacoereceptormostram que os

receptores de glutamato são mais abundantes no córtex, nos

úcleos da base e nas vias sensitivas. Os receptores NhrIIDA e

ANIPA estão geralmente eolocalizados, porém os receptores

de cainatotem a distribuiçãomuito mais restrita. A expressão

dos muitos subtipos diferentes de receptores no cerebro

também mostra diferençasregionais distintas, porém apenas

começamos a compreender o significado dessa extrema complexidade

organizacional.

Características especiais dos receptores NMDA

Os receptores NNIDA e seus canais associados foram estudados

com mais detalhes que os outros tipos e mostram propriedades

farmacológicasespeciais, resumidasna Figura 37.5, que

se postula desempenharem algum papel nos mecanismos

fisiopatológicos_

o Eles são altamente pemteaveis ao Ca”, bem como a

outros cátions, assim a ativação dos receptores NMDA é

o

se a célula for despolarizada-

A ativação dos receptores NNIDA exige glicina,bem

como glutamato (Fig. 37.6). O local de ligação da glicina é

distinto do lugar de ligação do glutamato,e ambos têm

o

particularmente efetiva na promoção da entrada de Ca”.

Eles são prontamente bloqueados pelo Mg”, e esse

bloqueio mostra a dependência marcante da voltagem.

Ele ocorre em concentrações fisiológicas de Mg” quando

a célula esta normalmente polarizada,porém desaparece

de estar ocupados para

Johnson e Ascher causou comoção porque a glicinaaté

então era reconhecida como trarusmissor inibitório(Ver

adiante), de forma que descobrir que ela facilitaa

excitação ia de encontro à doutrina prevalente. A

concentração exigida de glicina depende da composição

das subunidades do receptor NNIDA; para alguns

subtipos de receptores NIVIDA, a variação fisiológica da

comentração de glicmapode servir como mecanismo

o canal abrir. Essa descoberta de

o

o

regulador, enquanto outros são completamente ativados

em todas as concentrações fisiológicas de glicina.Os

antagonistas competitivos no sitio da glicina (Tabela37.1)

inibemindiretamente a ação do glutamato. Descobriu-se

que a D-serina, de maneira um pouco surpreendentef

ativa o receptor NNIDA via sitio da glicina, sendo

liberadapelos asuóncitos.

Certos anestésicos e agentes psicotouiiméticosbem

conhecidos, tais como a cetamina (Cap. 40) e a

fenciclidina(Cap. 47), são agentes bloqueadores seletivos

dos canais operados pelo NIVIDA. O composto

experimental dizocilpina(código INKBOI) compartilha

essa propriedade.

Certas poliaminas endógenas (p. ex, espermina,

espermidina) agem em sítio acessório diferente para

facilitara abertura do canal_ Os fármacosexperimentais

ifemprodile eliprodilbloqueiam sua ação.

RECEPTORES METABOTRÓPICOSDE GLUTANiATO

Existem oito tipos diferentes de receptores metabotnõpicos de

glutamato (mGlum), que são incomuns por não mostrarem

sequências de homologia com outros receptores acoplados à

proteína G (Ferraguti 8.: Shígemoto, 2006). Funcionam como

homodimeros (Cap. 3) cruzados por uma ponte dissulfeto ao

longo do domínioextracelularde cada proteína (Goudet et al.,

2009). São membros da classe de receptores acoplados a proteína

G, possuindo grande número de dominios extracelulares

N terminais que

formam uma estrutura semelhante a

uma planta carnívora,na qual o glutamatose liga. Podem ser

divididos em três grupos, com base na sua sequência de

homologia, acoplamentoà proteina G e farmacologia(Tabela

37.2). Iá foram descritas variantes alternativas dos receptores

com processamento diferente.

°

Surpreendentemente, porque ela e o enantiômero"errado" para

os aminoácidos dos organismos superiores. Apesar disso, os vertebrados

possuem enzimas especíñcas e transportadores para esse

D-amínoácido, que é abundante no cérebro.

NMDA

AMPA

Guineto

Composição das

subunidades

Telrâmems oonsisfndo em submidades GluN1-3

Tetràmeros consistindo em

subunidades GluM-Ai

(variantes associadas a

splrcrng'

'

de RNA)

altemaiwo' e então

Teirámerosoonsisliido em

subunidades G|uK1-5

Ascnístals) endúsenoisi

Outfülsi anormais?

MBQOHÊÍHLST

011m5 modtiadores

Bloqueadores de canal

Menismos efetores

Sítio receptor

Ghiamato

Aspartato

NMDA

AP-S, CPP

Sítio modulador(john)

Glioina

D-Serina

Ciclosserina

Ácido T-cloro-cinurénioo

HA-456

Foliaminas (p. ex, espermina. esperrnidina)

W221i**

Dizocilpina(MKBM)

Fenoididina

Cetamina

Remacemida

Memantina

M9”

Canal de oálion regulado por Iigantes (oinétí lenta,

alla permeabiidadede c?)

Pós-sinápti (algun pré-sinápiioo, também glial)

Ampla distrbuição

PEPS lento

Plasticidade sínápticra (potencializaáo por longo

prazo, depressão por longo prazo)

Exoitomidcidade

Ghtarnato

AMPA

Quisqualalo

NBQX

Cidotiazida

Piacelam CX-516

Canal de cátion controlado

por igante (cinética rápida;

canais que apresentar¡

subunidades GIuR2A

mostram baixa permeabilidade

ao CF)

Fós-sinápü (também glial)

PEPS rápido

Ampla distribuição

Canal de cátion controlado

por ligante (cinética rápida,

baixa permeabilidadeao

Os?)

Pré e pós-sináplioa

PEPS rápido

inibiçãopré-sináptica

Distribuição limitada

As estruturas dos oonpustos emperirmntais podem ser encontradas am Brenner-Gammaet d. (J Mad Chem 43225092645).

ACET, -(S)-1-[Z-amino-Z-mrbomiaün-ô-(Z-oamoui-õ-fariliofario-SJI-nieüll-õ-mlbirimidina-ZA-diuria; AP-õ ácido Z-aniio-õ-fosfonopermioioo;CPP, ácido B-(Z-cabozripirazin-t-¡Dprnpil-1&Jamaica;

CX-51B, Hqiinomaliia-õ-ilcarhonill-piisridin;PEPS. potencia pús-snrialúriosúplica; NBQX. &Zi-di-hitto-«B-riiro-T-wifarni-hermqiinoxalim.(Outras

espumasao mateus na Figua 37.3.)

Os receptores mGlu encontram-se amplamente distribuidos

ao longo do sistema nervoso central (Ferraguti 8: Shigemoto,

2006), nos neurônios, onde regulam a aceitabilidade

celular e a tmnsnússão sináplica, e na g1ia.O grupo neuronal

1 de receptores mGlu :esta localizado pós-sinapticamentee é

claramente excitatório. Ao elevar o [Cah] intracelular, eles

modificamas respostas através dos receptores iononópicosde

glutamato (Fig. 37.7). Os receptores mGlu dos grupos 2 e 3

são predominantementepré-sinápücos e sua ativação tende a

reduzir a transmissão sináptica e a excitabilidadeneuronal.

Podem funcionar como autor-receptores, envolvidos na

redução da liberação de glutamatoou heterorreceptores, por

exemplo, quando presentes nos terminais contento GABA_

PLASTICIDADEsI_NÁPncA E

POTENCIALIZAÇAOos LONGO PRAZO

T Em gaal, parece que os receptores NTvfDA e mGlu desempenham

papel particular nas alterações adaptalivas e patológicas

de longo prazo no cérebro, e são de particular interesse como

potenciais alvos para os fármacos.Ds receptores ANTA, por sua

vez, são principalmente responsáveis pela transmissão excitatória

rápida, e se ele-s estiverem completamente bloqueados, a

função cerebral cessa inteiramente; apesar disso, eles também

estão envolvidosna plasticidadesixiáptica-

Dois aspectos da ñmção do receptor de glutamaho são de particular

importância fisiopatologia, especificamente a plasticidndc

ãgãáplica, discutida aqui, e a excitotoxicidadc [discutida no Cap.

descrever altera-

A plasticidadesináptica é um termo geral para

ções de longo prazo na conectividadee na eficácia sinápticas, ou

em seguida a alterações ñsiologicasna atividadeneuronal (como

no aprendimdo e na memória),ou como resultado de alterações

patológicas (como na epilepsia,na dor crônica ou na dependênda

de fárrriacos)-A plasticidadesináplzicaestá por baixo de muito

do que chamamos de "flmção cerebral". É desnecessário dizer

que nenhum mecanismo isolado é o único responsável; entretanto,

um componente significativo e muito estudado é a potencialização

de longa prazo (P1P),fenômeno no qual os receptores de

AIVÍPÀ e NTVÍDAdesempenham papel central-

A potencializaçãode longo prazo (PLP, Bennett, ZCDD; Bear et al.,

2036) é um reforço prolongado (horas in vitro, días 451

ou semanas

controle)

rar.

PEPS

do

Nnpltude

E

â

a:D

ê h "_.$.-a'

__'_¡__

L- Salva condicionador:

Controle com: :s pmolil) ilxiãsfmi""o°'u?

_A

" \_

.

Ô Ó l

mV| 2o

Receptor NMDA

SÍTIO

RECEPTOR

SÍT|O

MODULADOH

50 ITB

452

Fig. 37.4

Efeitos de antagonistas do receptor de

aminoácidos exeitntórios na transmissão sínáptica.

[A] O APV (antagonista NMDA) impede a potencializaçãode longo

prazo (PLP) no hipompo do rato. sem afetar o potencial pós-excitatório

sináptioo (PEPS) rápido- Os registros superiores mostram o

PEPS rápido (deflexão para baixo) registrado antes e 50 minutos

depois de uma salva oondioionadom de estímulos [100 Hz por 2 s). A

presença de PLF na preparação controle está indicada pelo aumento

na amplitude do PEPS. Na presença de APV (50 pmolll), o PEPS

nonnal está inalterado, porém o PLP não ooone_ O taçado inferior

mostra a amplitude do PEPS como função do tempo. A salva

oondioionadora produz aumento de curta duração na amplitude do

PEPS. que ainda ocorre na presença de AFV, porém o efeito de longa

duração esta abolido. [B] Bloqueio dos componentes rápido e lento

do PEPS pelo CNQX (B-oiano-'I-nitroquinoxalina-Zñ-diona;

antagonista do receptor AMPA) e pelo APV (antagonista do receptor

NMDA). O PEPS (dettexão para rima) em neurónio do hipompo,

registrado com eletrodo intraoelular, está parcialmente bloqueado pelo

CNQX (5 pmolll),deixando atrás um componente lento, que é

bloqueado pelo APV (50 pmolll). (De: [A] Malinow R, Madison D,

Tsien R W 1933 Nature 3352321; [B] Andreasen M. Lambert J D,

.Jensen MS 1939 J Physiol 4142311336.)

in viva) da transmissão sináptica que ocorre em várias sinapses

do SNC, em seguida a um curto disparo (condicionador) de

estimulação pré-sináptica de alta frequência. Sua contrapartida

é a deprcsüa de longo prazo (DLP), produzida em algumassinapses

por uma salva mais prolongada de estímulos de frequência

menor @íasseyE: Bashir, 20m). Esses fenômenos foram estudados

em várias sinapses no SNC, mais especialmente no hipocampo,

que desempenha papel central no aprendizado e na

memória (Fig. 37.4)- Afirma-se que o "aprendizado",no sentido

sináptico, pode ocorrer se a força sináptica for reforçada em

seguida à atividade simultânea tanto dos neurônios pré-sinápticos

quanto dos pós-sináptioos. A PLP mostra essa característica;

ela não ocorre se a atividade pré-sináptica não consegue

excitar o neurônio pós-sináptioo, ou se este último for ativado

independentemente, por exemplo, por um impulso pré-sinápdnGABA

'._ ¡

à

GABA --

:

Receptor GABAA

r

l

i

r

o

r

l

r

l

l

a

r

l

l

I

i

Fig. 37.5 Principais sítios de ação dos fánnacos

nos receptores NMDA e GABAA- Àmbos 05 FEUBPIDFBS São

do tipo multímérioo, com canais iônioos regulados por ligantes. Os

fármacos podem agir oorno agonistas ou antagonistas no local do

receptor do HBLIUÍTBHSITIÍSSOI' ou em sitios moduladores assodados ao

receptor. Eles também podem agir para bloquear o canal iõnioo em um

ou mais sitios ristintos. No caso do receptor GABAÀ,o mecanismo

pelo qual os 'modLladores do canal' lp. ex., etanol, agentes

anestesioos) facilitama abertura do canal é incerto; elos podem afetar

tanto os sitios de ligação do ligante quanto o canal- A Iolizaçào dos

diferentes sitios de ligação mostrada na figura é totalmente imaynária,

embora o estudo dos receptores rmtados esteja começandoa revelar

onde eles de tato se Iolizam. Exemplos das ciferentes classes de

fármacossão dados nas Tabelas 311 e 37-2.

tico diferente. Os mecanismos por Irás tanto da PLP quanto da

DLP diferemde algumaforma nas diferentes sinapsesno cérebro

(Bear et ai., 2006).

Flg. 37.6

Facilitaçãono NMDA

pela glicina. Registos dos neurônios do

cérebro de ratos em wttura (témi de patch

otamp em célula completa). As dettexões para

baixo representam as correntes de entrada que

ituem dos canais iônicos ativados pelos

aminoácidos exottatórios. [A] NMDA

(10 portatil) ou glicina (1 pmoln] aplicados

separadamente têm pouco ou nenhum efeito, ,563

porém juntas produzem resposta. [B] A

:A1 Transmissãonormal

0

apenas os receptores AMPA são ativados

tg)

Depois do una salva do namoros condicionadores

O

receptores AMPA, NMDA e mG|u1 ativados

0 aumentona [cs'*]l

e ativação da CaMKII, da PKG o da NOS

-u-b

Fosroriuçao

olnsuçãodos

canais AMPA

Fig. 37.7

Mecanismo¡ da potencializaçãode longo prazo. [A] Na atividade sináptica intrequente, o glutarnatoativa principalmente os

receptores AMPA Há qutamato insutidente para ativar os receptores rnetabouópicozs, e os nais dos receptores NMDA estão bloqieedos pelo Mg”.

[B] Depois de uma salve de estímulos condicionadores,é Iberadc giutamato suliciente para ativar os receptores metnbotrópicos, e os canais NMDA são

desbloqueados pela despolarizacãosustentada. Os aumentosresultantes na [Cai] atiram várias enzimas, incluindoas seguintes:

- A proteina qtinase dependente de Caitlmodulina (CaMKII) e a proteina quinase C (PKC) que fosforiia várias proteinas, incluindo os receptores

AMPA (levandoao tráñoo destes para áreas de contato sináptioo nas terminações dendriticas e promovendofaciitação da ação transmissora) e

mtu-as moléculas sinalizadorasda transdução que controlam a transcrição do gene (não mostrada) na célula pósi-sináptica.

o Óxido nítrico síntese (NOS). A liiemção de óxido nítrico (NO) faciita a liberagáode giutamato (sinalizagáoretrógrada, também conhecida como

retorno do NO).

0 Fosfolipase A¡ (não mostrada) que catalisa a formação do ácido araquidônico (Cap. 1?), um mensageiro retógradoque aumenta a liberação

pré-siiáptica de glutameto.

o Uma fcsfoipase (NAPE-PLD, não mostrada) que catalisa a produção do endocanabinoide,anandamida (Cap. 18)_ A anandarnida parece agir nos

termiiais nervosos inibitóriosGâBAérycos, reforçandoa transmissao pela supressão da liberação de GABA.

A, receptor AMPA; DAG, diaciiyioeiol;G, gutamato; IP, inositol (1 ,4,5) trisfosfato; NO, óxido nítrico; PI, fosfatidilinositcl

reoeptoresAIiaIPA. Inicialmentedurartteafasedeiltduçãoda

PLP, a fosforilaçãodos receptores AlvIPA aumentasua responsividade

ao glutamato.Mais tarde, durante a [me de manutenção,

mais receptores Ali/IPA são recrutados para a membrana das

terminaçõesdendríticas

454

FÁRMACOS Que AruAM soam¡ os

necenones n¡ GLUTAMATO

ANTAGONISTAS E MODULADORES NEGATIVOS

Antagonistas do receptor de glutamato inotrópico

Os principais tipos e exemplos de antagonistas de glutamato

inotrópico são mostrados na Tabela 37.1. Eles são seletivos

para os prmrzrpais tipos _de receptores, porém, geralmente, não

para os subtipos especificos.Muitos desses compostos, embora

muito úteis como ferramentasexperimentaisin tritro, são incapazes

de penetrar a barreira hematoencefálica,assim eles não

são efetivos quando usados sistemicamente.

Os receptores NlvIDA, como discutido anteriormente, precisam

de glicina, bem como de Nlt/ÍDÀ,para ativa-los, de

modo que o bloqueio do sítio da glicina é a maneira alternativa

de produzir antagonismo. O ácido cinurênico e seu

análogomais potente, o ácido 7-cloro-cinurênico,agem dessa

maneira, assim como o fazem vários compostos atualmente

em desenvolvimento. Outro local de bloqueio é o proprio

canal, onde várias substânciasagent, por exemplo, a cet-amina

e a fenciclidina.A dizocilpina,a remacemidae a memantina

são exemplosmais recentes. Esses agentes são lipossolúveise,

assim, são capazes de cruzar a barreira hematoenoefálica-

O interesse no potencial terapêutico dos antagonistas do

receptor glutamato inotrópico sitL1a-se principalmente na

redução da lesão cerebral, logo após os acidentes vasculares

cerebrais e o trauma craniano (Cap- 39), bem como no tratamento

da epilepsia(Cap. 44) e da doençade Alzheimer(Cap.

39). Eles também foram considerados para outras indicações,

tais como dependência de fármacos(Cap. 48) e esquizofrenia

(Cap. 45). Os ensaios com os antagonistas NIVIDA e com os

bloqueadores de canal, até o momento, mostraram-se desapontadores,

e o sério empecilho desses agentes é sua tendência

a causar alucinações e outras alterações (característica

também da

AGONISTAS E MODULADORES POSITIVOS

Receptores do glutamato ionotrópícos

Vários agonistas dos receptores ionotrópicos de glutamato,

que foram usados experimentalmente, são mostrados na

Tabela 37.1. Pela perspectiva clínica, o interesse está centralizado

na teoria de que os moduladores positivos dos receptores

AMPA podem melhorar a memória e o desempenho cognitivo.

Exemplos incluem ciclotiazida, piracelam e CX-516

(Ampalexñ. Esses moduladores positivos, conhecidos como

ampaquínas, são moduladores alostericos e podem atuar de

maneirassutilmentediferentespara aumentara amplitude da

resposta, levar a desativação lenta e atenuar a dessensibilização

dos mecanismos mediados pelos receptores Ali/IPA Portanto,

eles aumentam as respostas sinapticas mediadas por

AlvIPA e melhoram a potencializaçãono longo prazo, assim

como regulam positivamente a produção de fatorm de crescimento

nenrosos, como o jiu-or neurotrcfw derivado do cérebro

(BDNF, do inglês,brain-deniedneurotmphicfutor).Acredita-se

que apresentem potencial terapêutico para melhorar a cognição

e no tratamento da esquizofrenia, depressão, transtorno

do déficit de atenção com hiperatividade(TDAH)e na doença

de Parkinson(Lynch, 2006).

Receptores metnbotrópicos do glutamuto

Os agonistas dos receptores mGlu dos grupos 2 e 3 reduzem

a liberação do glutamato. Portanto, apresentam potencial

terapêutico para reduzir a morte das células neuronais no

acidente vascular cerebral e no tratamento de epilepsia e da

ansiedade, assim como no controle dos sintomas positivos da

esquizofrenia Assim como os antagonistas (ver anteriormente),

o desenvolvimento de agonistas seletivos para

receptores mGlu os

mostrou-se muito difícil;a esperança é que

seja mais fáucildesenvolver moduladores alostéricosaltamente

seletivos (Kew, 2004).

Acao MMIIIOIUTÍHOO

O GABA é o principal transmissor inibidor no cérebro. Na

medula espinal e no tronco cerebral, a glicina também é

importante-

SÍNTESE,ARMAZENAMENTO E FUNÇÃO

O GABA ocorre no tecido cerebral, porem não em outros

tecidos dos mamíferos, exceto em quantidades mínimas. Ele

é particularmente abundante (cerca de 10 umol/g de tecido)

no sistema nigroestriado, porem ocorre em concentrações

menores (2-5 pmol/g)em toda a substânciacinzenta.

O GABA é formado a partir do glutamato (Fig. 37.1) pela

ação da descarboxilasedo ácido glutâmico(DAG),uma enzima

encontrada a

nos neurônios sintetizadores de GABA no

cérebro. A marcação imuno-lústorluimica da DAG é usada

para mapear

as vias do @ABA no cerebro. Os neurônios

GABAérg-ícose os astrócitos capturam (BABAatravés de transportadores

específicos, removendo, portanto, o GABA após

sua liberação.O transporte do GABAé inibidopela guvacirta,

ácido nipecútico e tiagabina_A tiagabinatambém e utilizada

para o tratamento de epilepsia (Cap. 44). O GABA pode ser

deh-Ludo por uma reação de transaminação na qual o grupo

amino é transferidopara o ácido u-oxoglutárico[para produzir

glutamato),com a produção de semialdeído suocmico e, em

seguida, de acido suocínico. Essa reação é catalisada pela

GABA-transaminase,uma enzima localizada principalmente

nos astrócitos. É inibida pela vigabauina, outro composto

usado para tratar a epilepsia (Cap.

456

afinidadespelo GABáe mostram menor dessensibilização.O

gaboxadol (anteriormente conhecido como TI-IIP, devido à

sua estrutura química) é agonista seletivo dos receptores

GABANcom preferênciapelos receptores GABAA que contêm

subunidade õ.

RECEPTORES GABAB

Os receptores GABA¡(Bettleret a1., 2004) estão localizadospre

e pós-sinapticamente.Eles são receptores acoplados à proteína

G classe C que se acoplar através de GJG., para

Flg 37.8

Estrutura dirnérice do receptor GABA.. O

receptor é formado por duas subunidades de dominios

transmembranasétuplos mantidos juntos pela interação novelofnovelo

entre as (mudas C-terminais. A ativação do receptor ooorre quando o

GABA se liga ao dominio extreoelular da subunidade B1. Isso produz

uma alteração alostérica na subunidade B2, a qual é acoplada à

proteina G. (Adaptado de Kubo 8. Teteyama, 2005 Cunent Opinion in

Neurobiology. 15: 289-295.)

458

FÁRMACOS Qu¡ ATUAMSOBRE os

necanonss GABA

RECEPTORES GABAA

Os receptores GABAA são semelhantm aos receptores NIVIDA

que os fármacos podem agir em diferentes sítios (Fig. 37.5;

Winston, 1996). Esses sitios incluem:

o

o

o

o sítio de ligação do GABA

vários sítios moduladores

o canal iônico.

Ha eiridênciascada vez maiores de que diferentm subtipos de

diferem em suas propriedades farmacológica.

s

recrztores GABAÀ são o alvo

ara varios fármacoscom

ação centr notavelmente os benzo

, 'azepínicos, os barbitúricos,

os neuroesteroides (veradiante) e varios anestesicos gerais.

Os prm'ci ais agonia'tas, antagonistas e substancias moduladoras

que agem nos receptores GABA são mostrados na Tabela

37.3.

O muscimol, derivado de um cogumelo alucinógeno, assemelha-sequirrúcamerrteaoGABAeéumpoderosoa

do receptor GABAÀ.Um análogo sintético, o gaboxado é um

aãonista parcial que foi desenvolvido como fármaco hipnótico

( ap. 43),porem agora foi retirado.A bicuculina,um composto

convulsivanieque ocorre naturalmente, é um antagonista específico

que bloqueia o potencial sináptico iníbítono rapido na

maioria das sinapses do SNC. A gabazina,um análogosmtetico

do GABA, é similar. Esses compostos são ferramentas experimentais

úteis, porém não têm aplicações terapêuticas.

Os benzodrazepínicos,que possuem potentes efeitos sedativos,

ansiolílicose anticonvulsivantes (Cap. 43),potencializam

seletivamente os efeitos do GABA em alguns receptores

GABAN dependendo da composição da subunidade do receptor.

Eles se ligam com alta afinidade a um sítio acessório o

"receptor benzo

'Pano receptor GABáA, de m o

que a ligação ao GA A é cilitada e seu efeito agonista é

realçado. Inversamente, os agonistas inversos do receptor de

benzodiazepínicos . ex., Ro154513 reduzem a li "o do

'

GABA e são ansio 'cos e

xiulsivantes

-

¡Êãravelmente,

não possuirão aplicações tera

Os moduladores que também

'

ticas!

rçam a ação do GABA,

cujo sítio de ação está menos bem definido ue o dos

odiazepínicos (mostrados como "moduladores

na Fig. 37.5),incluem outros

o canal”

essores do SNC, tais como os

barbitúricos(Cap. 43), agentes artestésicos (Cap. 40) e neuroesteroides.

Os neuroesteroides (Lambertet ai., 2MB) são compostos

que se relacionam com os hormônios esteroides, porém

agem (como os benzodiazepínicos)para reforçara ativação dos

receptores GABAÀ,bemcomo nos es esteroides intraoelularaconvencionais.Curiosamente,e

es incluemos metabóli-

são formados no

tos da progesterona e dos andrógenm, que

sistema nervoso certtral, e ue supostamente possuem apel

fisiológico. Os neuroesteroi es sintéticos incluem a alf ona,

desenvolvida como um agente armestesico (Cap. 40).

A picrotoxina e um convulsivante que age bloqueando o

canal de cloro associado ao tor GABAm bloqueando,

assim, o efeito inibitúriopós-sina

usos terapêuticos.

'co do GABA. Ela não tem

'

RECEPTORES GABAB

Quando a importância do GABA como transmissor inibitório

foi reconhecida, pensou-se que uma substânciaGABA-símile

pudesse ser comprovadamenteefetiva no controle da epilepsia

e de outros estados convulsivos; como o proprio GABA não

penetra na barreira henratoencefálica,análogosmais lipofílicos

do GABAforam procurados; um deles, o baclofeno (Fig. 37.3),

foi introduzidoem 1972. Ao contrário do GABA,suas ações não

são bloqueadas la bicuculina. Esses achados levaram ao

reconhecimento o receptor GABAn, do o badofexw é

agonista seletivo [Bowery, 1999). O bacl no é usado para

tratar a espasticidade e alterações motoras relacionadas(Cap.

44), e pode também ser útil no tratamento de dependência de

drogas (Cap. 48).

Os antagonistas competitivos do rec r GABA¡ incluem

varios compostos experimentais (p. ex., hidroxi-saclofenoe

compostos mais potentes, com penetração cerebral aprimorada,

tais como o CGP 35348). Testes em animais mostraram

ãue esses compostos produzem

:penas levesefeitos na função

o SNC (emcontrastecom os po

erosos efeitos convulsivantes

dos antagonistas GABAA). O principal efeito observado foi,

paradoxalmente,a ação anti éptica, especificamenteem um

modelo animal de ausência e convulsões (Cap. 44), em conjunto

com reforço da atuação cognitiva Ainda resta verificar

se tais compostos serão úteis terapeuticamente.

'

y-HIDROXIBUTIRATO

O y-hidroxibutirato [GHB; Wong et ai., 2004) ocorre naturalmente

no cérebro, como produto colateral da síntese do GABA.

Corno fármacosintético, desde os anos de 1960 ele encontrou

aceitação pelos ñsiculturistas, com base em sua capacidade de

evocar a liberaçãodo homtônio do crescimento, e por frequentadores

de festas, por causa de seus efeitos euforicos e desinibidores.Assimcomo

muitosfármacosde uso abusivo (Cap. 48),

ele ativa "viasretrógradas" no cérebro, e seu uso é agora ileãaà

na maioriados paises. As propriedadesfarmacológicasdo G

não estão bemcompremdidas,embora se acredite que ele seja

agonista parcial fraco nos receptores GABAm e que se ligue a

sitios receptores específicosdo GHB (Wu et ai., 2004),dos quais

pouco se conhece.

A glicina esta presente em concentrações particularmente elevadas

5 pmol/g) na substância cinzenta da medula raspinal

Aplica a ionoforeticamente aos neurônios motores ou aos

interneurõrtios, ela produz hiper-polarização inibitoria que

indistinguível é

da resposta sinãptica inibitória. A estricnina,

veneno convulsívante que age principalmente na medula

espinal, bloqueia tanto a @posta inibítoriasirtãptica quanto a

resposta à Isso, em conjuntocom as medidasdiretas da

' '

liberação e glicinaem resposta à ütimulação nervosa, oferece

forte evidênciade seu papel transmissorfisiológico.A B-alanina

tem efeitos farmacológicos e padrão de distribuição muito

semelhantes aos da glicina, porem sua ação não é bloqueada

pela estricmna.

O efeito inibitório da glicina é bastante diferente de seu

papel de facilitadorada ativação dos receptores NMDA (p.

450).

T O receptor da

0 0 GABA é o principal transmissor inbitóriono cérebro.

0 Ele esta presente uniformemente por todo o cérebro; há muito

pouco dele nos tecidos periféricos.

0 O GABA é fomrado a partir do glutamatopela ação da

descarboxilasedo ácido glutâmico.Sua ado é finalizada

principalmente por captura, porém também por desaminação,

catalisada pela GABA-transaminase.

o Há dois tiros principais de receptores GABA: GABA,e

GABAa.

o Os receptores GABA, que ocorrem sobretudo

pós-sinapticamente,esüo diretamente acoplados a canais de

cloreto, cuja abertura reduz a exdtabiidadeda membrana.

0 0 musclmol é agonista GABA¡ especifico, e o convulsivante

blcucullna é antagonista.

o Outros fánnacos que interagem com os receptores GABAAe

com seus canais incluem:

-

tranquilizantesberrzodiazeplnicos,que

agem em um

sítio de ligação acessório para faciitara ação do GABA

em potencial dos inibidores do transporte da glieina pode ser

como analgésico.

O estudo dos aminoácidos e seus receptores no cérebro foi um

dos camposmaisativosdepesquisanasúltimasduas décadas,

e a quantidade de informação disponivel é

Kubo, Y., Tateyama,M., 2005. Towards a view of functioningdimeric

metabotropic receptors Curt. Opin NeurobíoL 15, 289-295.

Lambert,JJ., Belelli,D.,Peden,D.R.,et al., 2003- Neurosteroid modulation

of GABA, reoeptors. Prog. Neumbiol. 71, 67-80.

Lynch, ].W., 2009. Native glydnereceptor subtypes and their physiologícal

reles. Neurophammcology56, 303-309.

Mody, I., Pearoe, RA., 2004. Diversity of inhibitory transmission

throughGABA,reoeptors. TrendsNeurosci. 27, 569675. (Uma atuahzaçxíosobreoqzresabemosarespeito

dospapéisfznciortnisdosvarios

subtipos de receptor do GABAA no cérebro)

Olsen, R.W., Sieghart, W., 2008. InternationalUnion of Pharmacology.

DO( Subtypes of ¡r-anúrmbuqrric acid, reoeptors: classificationon

the basis of subunit composition, pharmaoologir, and function.

Update Pharmaool. Rev. 6D, 243-260. (Relator-tb do subcmnitê de

nomenclaturaRIPI-ZAR que contém *umaextensa discumãa sobre os subtipos

de reavptores GABAA_ dependendo da sua composição de subunidades.

Também contém recomendações sobre o ,fato dos receptores GABA¡sereia

considerados subtipos dos receptores GABAA)

Wong, C.G.T., Gibson, KM., Snead, QC., 21m From street to brain:

neurobiologyof therecreationa]drug ¡r-ttydroxybutyricadd. Trends

Pharmaml. Sci. 25, 29-34. (Pequeno artigo de revisão)

Wu Y., Ali,S., Alunadiarl,G., et al., 2001 'y-Hydroxybutyricacid(GI-IB)

and y-amixmbutyric acid¡ receptor (GABABR)

460

Outros transmissores e

moduladores


As principais "aminas" transmissoras no sistema

nervoso central (SNC), especificamente norepinefrina,

dopamina, E-hidroxitriptamina (5-H1', serotonina) e

acetilcolina (ACh), são descritas neste capítulo, com

breve revisão dos outros mediadores, incluindo histamina,

melatonina e purinas. As monoaminasforam os

primeiros transmissores do SNC a serem identificados,

e durante os anos de 1960 urna combinaçãode neuroquimica

e neurofarmacologialevou a muitas descobertas

importantes sobre seus papéis e sobre a

capacidadede esses fármacosinfluenciaram esses sistemas.

As aminas mediadoras diferem dos transmissores

aminoácidos, discutidos no Capitulo 37, por

estarem localizadasem pequenas populações de neurônios

corn corpos celulares no tronco cerebral e na

parte basal do prosencéfalo, que se proietam difusamente,

tanto rostralmente para ãreas corticais e outras

ãreas e, ern alguns casos, caudalmente para a medula

espinal. Esses neurônios estão amplamente associados

a comportamentos de nivel elevado (p. ex.,

emoção, cognição e consciência),e não à excitação ou

inibição sinãptica localizada' Mais recentemente,

alguns mediadores químicas “atipicos”, como o óxido

nítrico (NO: Cap. 20) e os endocanabinoides(Cap. 1B),

entraram em cena, e eles são discutidos no final da

capítulo. A outra classe importante de mediadores do

SNC, os neuropeptideos, esta descrita no Capítulo 19,

e infonnações sobre neuropeplideos especificos (p.

ex., endorfinas e neurocininas) aparecem nos capitulos

finais desta seção.

INTRODUÇÃO

Embora saibamos bastante sobre muitos mediadores diferentes,

seus receptores cognatos e sobre os mecanismos de

sinalizaçãoao nível celular, quando descrevemos seus efeitos

na função cerebral e no comportamento, caímos em termos

relativamente crus

-

os psicofannacologistas apertarão

nossos pescoços por subestimardesse modo a sofisticação de

suas medidas -, como "coordenação motora", "alerta",

"comprometimento cognitivo" e "comportamento exploratório”.

A distância entre esses dois níveis de compreensão

ainda frustra os melhores esforçosem ligar a ação do fármaco

no aspecto molecular e a ação do fármaco no aspecto terapêutico.

Os atuais enfoques, como o uso de tecnologia com

animal transgênico (Cap. 7) e técnicas não invasivas de

imagem, estão ajudando a forjar uniões, porem o caminho a

trilharainda e longo.

'Tais neurônios, vozes de regiões obscuras que

nos fazem felizes

ou nisto-s, sonolentos ou alertas, cautelosos ou intnãpidos, ativos ou

preguiçosos, embora não se saiba bem o -

porquê constituem

importante substrato na doença mental.

Mais detalhes sobre o conteúdo deste capítulo podem ser

encontrados em Davis et al. (2002), Nestler et al. (2008) e

Iversen et al (2009).

.

Os processos básicos responsáveis pela síntese, armazenamento

e liberação da norepinefrina são os mesmos no SNC

e na periferia (Cap. 14). No SNC, a inativação da norepine-

:Erina liberadaocorre através da captura neuronal ou através

do metabolismo, principalmentepela via da monoamínai-oxidase,

aldeído redutase e Luteml-O-metiltransjkrasemediada para

3-hidroxi-4-metoicifenilglícol (lvIHPG) (Fig. 14.4).

vIAs NORADRENÉRGICAS NO sNc

Embora o papel transmissor da norepinefrina no cérebro já

fosse suspeitado nos anos de 1950, a análise detalhada de sua

distribuição neural só se tornou possível quando a técnica da

Eluorescàicia, baseada na formação de um derivado fluorescente

das catecolaminas, quando os tecidos são expostos ao

formaldeído, foi desenvolvida por Falck e Hillarp. Mapas

detalhados da via dos neurônios noradrenergicos, doparninérgicos

e serotoninérgicosnos animais de laboratórioforam

produzidose, mais tarde, confirmadosnos cérebroshumanos.

Os corpos celulares dos neurônios adrenérgicos ocorrem em

pequenos grupos na ponte e no bulbo, e eles enviam extensas

ramificações de axônios para muitas outras partes do cérebro

e da medula espinal (Fig. 38.1). O grupo mais proeminente é

o locus coerulcus (LC), lmalizadona ponte. Embora ele contenha

apenas cerca de 10.000 neurônios nos seres humanos, os

axônios, dispostos em um discretojizixe prosencejíílicomedial,

originam muitos milhõesde terminais nervosos noi-adrenagicos

em todo o córtex, hipocampo, tálamo, hipotálamo e

cerebelo. Esses terminais nervosos não formam contatos

sinapücos distintos, mas sim parecem liberar o transmissor

de modo um pouco difuso. O LC também projeta-se para a

medula espinal e esta envolvidono controle descendente das

Vias da dor (Cap. 41).

Outros neurônios noradrenergicos situam-se próximos

ao LC, na ponte e no bulbo, e projetam-se para a amídala,

o hipotálamo,o hipocampo e para outras partes do presencefalo,

bem como para a medula espinal. Um grupo menor

de neurônios adrenügicos, que libera epinefrinaem vez de

norepinefrina, situa-se mais ventralmente no tronco cerebral.

Essas células contêm feniletanolaminaN-metiltransferase,

a enzima que converte a norepinefrma em epinefrina

(Cap. 14), e projetam-se, principalmente, para a ponte, o

bulbo e o hipotálamo. Sabe-se muito pouco sobre elas,

porém acredita-se que sejam importantes para o controle

cardiovascular.

ASPECTOS FUNCIONAIS

Com exceção do receptor Ba-adrenérgico,todos os receptores

HdÍÊÍIÊÍÊÍCOS (CHA, (115, CMC (IM, (X15, (Im, B1 É

ela resulte de

tam o despertar, o alerta e a atividade exploratória(embora,

nesse caso, os disparos dos neurônios do LC sejam, de fato,

reduzidos pelos mecanismos de reiroalimerttação; Cap. 47).

Ha íntima relação entre o humor e os estados de alerta;

os individuos deprimidos são usualmente letárgicos e não

respondem a estímulos externos. A hipótese das catecolaminas

para a depressão (Cap. 46) sugeriu que

deficiência funcional da norepmefrina em certas partes do

cérebro, enquanto a mania resulta do excesso. Isso perrnanece

controverso, e achadosposteriores sugerem que

pode a S-HT

ser mais importante que a norepinefrinaem relação ao

humor.

Regulação do pressão sanguíneo

O papel, tanto central quanto periférico, das sinapsü noradrenérgicas

no controle da pressão sanguínea é mostrado

pela ação dos fármacoshipotensívos, tais como a clonidina

e a metildopa

NOREPINEFFIINA

NTS

_

Medula aspinal

Flg. 38.1 Diagrama simplificado das vias da

norepinefrine no cérebro. A localização dos prindpais grupos

de corpos celulares e dos tratos das libras está em ccr laranja. As

áreas sombreades mais claras mostram a lolizagaodos terminais

ncradrenérgiccs. Am, núcleo amigdaloide; C, cerebelo; Hip,

hipocampo; Hyp, hipotálamo; LC, locus ooeruleus: FPM, feixe

prosencefálicomedial; NTS, núcleo do trato solitário (núcleo sensitivo

do vago); FR, formação reticular do tronco cerebral; Sep, septo;

Sir, corpo eslriadc; Th, tálamo.

462

localizados tanto nos neurônios pós-sinapticos quanto nas

células da glia, e podem estar envolvidos no contmle motor,

cognição e medo. Os receptores az-adrenérgicosestão localizados

nos neurônios noradrenérgicos (nas regiões somatodendriticas

e

terminais nervosos, onde funcionam como

autorreceptores inibitórios),assim como nos neurônios não

noradrenérgicospós-sinápticos.Estão envolvidosno controle

da pressão sanguínea (ver adiante), sedação (agonistas org,

como a medetonúdina, são utilizados como anestésicos na

prática veterinária) e analgesia. Os receptores B¡ são encontrados

no córtex, eslriado e hipocampo, enquanto os receptores

B¡ são amplamenteencontradosno cerebelo.Foram implicados

nos efeitos em longo prazo dos fármacosantidepressivos,

porem ainda não se sabe como (Cap. 46).

Pesquisas sobre o antagonista dos receptores ctz-adrenérgioos,

idazoxano,levou à identificaçãode outros possíveis

"receptores" da imídazolina(Head 8: Mayorov, 2006). Esses

são o receptor 1,, que desempenha um papel no controle

central da pressão sanguínea;o receptor 11, um sítio alostérico

para a ligação da monoamino-oxidase, e o receptor 13, presente

no pâncreas com papel sobre a regulação da secreção

de insulina.

Alerta e humor

A atenção foi focalizada, principalmente, no LC, que é a

fonte da maior parte da norepinefrinaliberadano cérebro, e

de onde a atividade neuronal pode ser medida com eletrodos

implantados. Os neurônios do LC estão silentesdurante

o sono, e sua atividade aumentacom o alerta comportamental.

Os estímulos "para despertar”, de tipo não familiar ou

ameaçador, excitam esses neurônios muito mais efetivamente

que

anfetamina, que

os estímulos usuais. Os fármacos semelhantes à

liberam catecolamirtas no cerebro, aumen-

A dopamina é particularmente importante para a neurofarmacologia,

porque ela esta envolvida em várias alterações

comuns da função cerebral, notadamente a doença de

Parkinson,a esquizofreniae o distúrbiodo déficitde atenção,

bem como na dependencia de fármacos e em certas alterações

endócrinas. Muitos dos fármacosusados clinicamente

para tratar essas situações atuam influenciandoa transmissão

da dopamina.

A distribuição da dopamina no cérebro é mais restrita

que a da norepinefrina. A dopamina é mais abundante no

corpus smatum (corpo esiriado),uma parte do sistema motor

extrapiramidal envolvida na coordenação dos movimentos

(Cap. 39), e elevadas concentrações também ocorrem em

certas partes do córtex frontal, sistema límbicoe do hipotálamo

(onde sua liberação no suprimento sanguíneo hipofisárío

inibe a secreção de prolactina;Cap. 32).

A síntese de dopamina segue a mesma rota que a da

norepmefrirm (Fig. 14.2), especificamente a conversão de

tirosinapara dopa (o passo limitadorda velocidade),seguida

de descarboxilação para formar dopamina. Os neurônios

dopaminérgicos não possuem a dopamina B-hidroxilase e,

assim, não convertem dopamina em norepinefrina.

A dopamina é amplamentecapturada, após sua liberação

dos terminais nervosos, por um transportador especifico

para a dopamina,pertencente ã grande familiados transportadores

de monoaminas (Cap. 14). Ela é metabolizada pela

monoamino-oxidase e pela catecol-O-metiltransferase(Fig.

38.2),sendo os principais produtos o ácido dí-hidroxrfenílanítico

(ADHFA)e o ácido homovanílico(AlíV,o derivadometoxi

do ADI-IFA). O conteúdo de AHV do cérebro é frequentemente

usado como índice de renovação da dopamina. Os

fármacos que causam liberação de dopamina aumentam o

AHV, geralmente sem alterar a concentração de dopamina.

0 ADI-IFA e o AHV e seus conjugados sulfatados são eliminados

na urina, o que fornece um índice da liberação de

dopamina nos seres humanos.

Dopamlna

a-Instoxldopmnlna

Ho/ssicuacrlznHzmcnaoíñcuzcmnnz

Os receptores de dopamina são expressos no cérebro em

áreas distintas, porém superpostas. Os receptores D¡ são os

mais abundantes e os mais generalizados nas áreas que

recebem inervação dopaminérgica (especificamente, o

estriado, o sistema límbico,o tálamo e o hipotálamo,- Fig.

38.3), como o são os receptores D1, que também ocorrem na

hipõfise. Os receptores D¡ são encontrados não somente nos

neurônios dopaminergicos (corpos celulares, dendritos e terminações

nervosas), onde funcionam como autorreceptores

inibitórios,mas também nos neurônios não dopaminérgicos

(De Mei et sl., 2009). Os receptores D¡ ocorrem no sistema

límbico,porem não no estriado. O receptor D4é expressado

muito mais fracamente, principalmente no córtex e no

sistema límbico.

T O receptor D4 mostra polimorfismo inesperado nos seres

humanos, com número irariável (de 2 a 1D) de sequências repelidas

de 16 aminoácidos, sendo expresso em uma terceira alça

intracelular,que participa no acoplamentoda proteina G (Cap.

3). As expectativas para as quais o polimorñsmo do receptor D4

poderia estar relacionado,como a ocorrência de esquizofrenia

nos seres humanos, não se concnetizaram depois que \rários

estudos não conseguiram encontrar correlação alguma (Tarazi

ct a1., 2004). Pode haver conexão com o transtorno da hiperatividade/déñcit

de atenção (Thapar et al., 2007).

A dopamina, como muitos outros transmissores e moduladores,

age tanto pre quanto pós-sinapticamente.Os receptores

pré-sinápticos D¡ ocorrem, principalmente, nos neurônios

dopaminérgicos,por exemplo, aqueles no estriado e no

sistema límbico, onde eles agem para

Flg. 38.4 Dopamina nos núcleos da base de um ser

humano. O individuo foi injetado com S-fluoro-dopamarcada com

“E um isútopo emissor de pósitrons. que foi localizado 3 horas mais

tarde pela técnica da tomografia por emissão de pósitrons. O isútopo

é acumulado (áreas brancas) pelo sistema de ptação da dopa dos

neurônios dos núcleos da base, e em menor extensão, no córtex

frontal. Ele é visto também no couro cabeludo e nos músculos

temporais. (De Gamett E S et al. Nature 305137.)

464

RECEPTORES DE DOPAMINA

Inicialmente, dois tipos de receptores, D¡ e D1, foram detectados

em bases farmacológicase bioquímicas.A clonagem

do gene revelou outros subgrupos, D¡ a D5 (para revisão, ver

Missale et al., 1998). A família D¡ original agora incluí D¡ e

D5, enquanto a família D1, que é farmacologicarnentemais

importante no SNC, consiste em D2, D¡ e D, (Tabela 38.1).

Outras variantes de replicações, levando a formas longas e

Curtas de D1, e polimorñsmos genéticos, particularmente de

D4 (ver adiante), foram identificadosposteriormente.

7 Todos pertencem à famíliados receptores de transmembrana

acoplados à proteína G, descrita no Capítulo 3 -

D¡ e D5

ligam-se a proteína G para estimular a adenilil ciclase; D2, D3 e

D. ligam-se à GL/G,e ativam os canais de potássio, assim como

a inibição dos canais de cálcio e a adenililciclase. Além disso,

eles também podem afetar outras cascatas de mensageiros

secundários celulares (Cap. 3). Um componente-chave na via

de transdução do sinal é a proteína DARPP-32(uma_fosfaproteírxs

com 32 kDa regulada pela dopamina c pelo ANIPC; Girault 8: Greengard,

2004). Quando o Alk-'IPC é aumentadopela ativação dos

receptores D1, ativando a proteína quinase A, a DARPP-SZ é

Íosforilada (Fig. 38.5). A DARPP-BZ fosforilada age como inibidor

das proteínas fosfatases, ativando a proteina fosfatase-l e a

calcineurina,atuando, assim, em concerto com as proteínasquinases,

e favorecendoa -

fosforilaçãoproteica efetivamenteum

mecanismo amplificador. Em geral, a ativação dos receptores

D¡ se opõe ao efeito da ativação do receptor D1.

Distribuição

Cortex

Sistema Ilnliico

Esbiado

Partes ventral do tipotálamoe

anterior da hipóñse

Agonistas

Dopamina

Apomorñna

Bromooriptína

Quinpirol

Antagonistas

Clorpromazim

Hdoperidot

Espiperona

Subirida

Clozapina

Ariprazol

Racloprida

Transdução do sinal

Emoção, comportamento

esterecttpioo

secreção de prolactina

Secrewo de prolactina

+ (Baixa potência)

AP (Baixa potência)

AP (Baixa potência)

Inativo

Acoplamento à Gs -

adeniil oiotase

Principalmente'nibigão

pós-sináptioa

AP, agonista parcial.

Dados da afinidade baseados nos dados atentos no NIMH Psychoaotiva Dmg Suaaniig Progam database (t1ttp'J¡pchp.mad.unc.adLI).

ativa

a

H

H

+ (Elevada potência)

+ (Elevada poténoi)

+ (Harada potência)

-H-

'

+

+++ (AP) ++

++

!implemento à GIG. -inibe a adenili

ciclase, ativa os (renais de K', inibe

os canais de Ca”, pode também ativar a

fosfolipase C

inibiçãopré e póa-sináptioa

Estinulaçãoñnibiçãoda iberação do

hormônio

do movimento, ao bloquear simultaneamente os receptores

D¡ na via nigroestriada.

Os ratos tramsgêrúcos sem os receptores D¡ mostram

intensa redução dos movimentos espontâneos, semelhante

ao que ocorre na doença de Parkinson.


A adnúnistração de anfetamina aos ratos, que

dopamina liberatanto a

quanto a norepinefrina, provoca interrupção no

comportamento normal do "rato" (exploração e experimentação),

e o aparecimento de comportamento "estereotipado"

repetido (levantar-se, roer etc.), sem relação com estímulo

externo. Essas alterações motoras induzidaspela anfetamína

nos ratos, provavelmente,refletemhiperatividadeno sistema

dopaminérgico nigroestzriado, e são antagonizadas pelos

antagonistas da dopamina e pela destruição dos corpos celulares

contendo doparnina no mesencefalo, porem não pelos

fármacosque inibemo sistema noradrenagico.

A anfelamina e a cocaína (que agem inibindoo transportador

de dopamina),e tambémoutros fármacosde abuso (Cap.

48),ativam vias de "recompensa" dopaminérgicasmesolimbicas

para produzir sensação de euforia em seres humanos. O

principal receptor envolvido parece ser o D1, e o rato transgênico

sem receptores D1 comporta-se como se estivesse geralmente

desmotivado, com redução na ingestão de alimento e

insensibilidadeà anfetamina e ã cocaína (Sibley,1999).

Função neuroendócrino

A via dopaminérgica túbero-hipofísária (Fig. 38.3) está

envolvida no controle da secreção de prolactina. O hipotálamosecreta

vários mediadores (na maioriapequenos peptídeos;

Cap. 32),que controlam a secreção de diferentes hormônios

pela hipofise. Um desses mediadores, que tem efeito

inibidor na liberação de prolactina, é a dopamina. Esse

sistema é de importancia clinica. Muitos fármacosantipsicoticos

(Cap. 45), pelo bloquáo dos receptores D1, aumentam

a secreção de prolactinae podem causar o desenvolvimento

das mamas e lactação, até mesmo no sexo masculino. A

bmmocriptina,um agonista do receptor de dopamina derivado

do ergot, é clinicamenteusada para suprimir a secreção

de prolactinapelos tumores hipoñsários.

A produção do hormônio do crescimento é aumentada,

nos indivíduos normais, pela dopamina, porem, a bromocriptina,

paradoxalmente,inibe a secreção excessiva responsável

pela acrornegalia(provavelmente, porque ela dessensibilizaos

receptores de dopamina, em contraste com a liberação

de dopamina, que é pulsátil) e tem efeito terapêutico

útil, desde que seja administrada antes que o crescimento

excessivo tenha ocorrido. Hoje ela é utilizada raramente,

pois os outros agentes são mais efetivos (Cap. 32).A bromocriptina

e outros antagonistas da dopamina, como a cabergolina,

aumentam a libido e o desempenho sexual.

465

à

C624-

_

Flg. 38.5 Papel da fosfoproteiia especilice

neuronal DARPP-32 na sinalização pelos receptores

de dopamina (ver texto). PKA, proteína qiinese A

vômitos

As evidências farmacológicassugerem fortemente que os

neurônios dopaminérgicostem papel na produção da náusea

e do vômito. Assim, quase todos os agonistas do receptor de

dopamina

466

_

Figura

Medula espinal

Flg. 38.6 Diagrama simplifido das vias da

S-hidroicilliptaminano cérebro, desenhado como na

38.1. As abreviações são as mesmasda Figura 38.1.

dos como núcleos da rafe. Os núcleos situados rostralntmte

projetam-se, por intermédio do feixe prosencefálicomedial,

para muitas partes do córtex, hipocampo, núcleos da base,

sistema límbicoe hipotálamo. As células situadas caudalmente

projetam-se para o cerebelo, bulbo e medula espinal.

RECEPTORES 5-HT NO SNC

Os principais tipos de receptores 5-HT são mostrados na

Tabela 15.1. Todos são receptores acoplados a proteína G,

exceto o 5-HT3_ que e um canal de cátion operado por ligante

(Ver adiante). Todos estão expressos no SNC, e seus papéis

funcionais foram extensamente analisados. Com aproximadamente

14 subtipos identificados, alem de numerosas

variantes por processamento, e grande número de ferramentas

farmacológicas de especificidade relativamente baixa,

apontar funções precisas para os receptores 5-HT não é

simples. Relatos detalhados do estado atual do nosso conhecimento

são feitos por Barnes 8.: Sharp (1999) e Bockaert et al.

(2006). O conhecimento sobre os novos membros da família

(receptores S-HTW) está resumido nas revisões de Woolley et

a1. (2004) e Hedlund &- Sutcliffe (2004).

Certas generalizações podem ser feitas:

o Os receptores S-HT, possuem

predominantemente efeitos

inibitórios.Os receptores S-HTU_

são expressos como autorreceptores somatodmdríticos

pelos neurônios 5-HT nos núcleos da rafe, e seu efeito

inibitóriotende a linútar a velocidade de disparo dessas

células. Eles também estão amplamente distribuídosno

sistema límbicoe acredita-se que sejam o alvo principal

o

dos fármacos usados para tratar a ansiedade e a

depressão (Caps. 43 e 46). Os receptores S-HT",e 5.HT1D

são encontrados, principalmente, como receptores

inibitóriospré-sinápticos nas terminações contendo

5-HT e em outras terminações nervosas nos núcleos da

base e no córtex Agonistas agindo nos receptores

B-HTm periféricos são usados para tratar a enxaqueca

(Cap. 15).

Os receptores S-HT¡ (S-HT”,e S-HTK) são abundantes

no córtex e no sistema lirnbico,no qual estão localizados

nos sítios pré e pós-sinátpicos. Eles podem exercer

efeitos excitatórios e inibitóriosao aumentara liberação

de glutamatoe GABA_ Acredita-se que sejam o alvo de

alguns antidepressivos (Cap. 46) e vários fármacos

o

o

o

e

o

alucinógenos (Cap. 47). O uso dos antagonistas do

receptor S-HT¡ tais como a melisserglda no tratamento

da enxaqueca, é discutido no Capítulo 15.

Os receptores õ-HT; são canais de cátion pentamerioos

ativados por ligantes que podem ser tanto complexos

homoméricosquanto heterornericos, de diferentes

subunidades do receptor 5-H'I'3 (Peters et al., 2005).

Enquanto as subunidades S-HTJA e 5-HTaB são as mais

extensivamente estudadas, os papéis das outras

subunidades permanencent completamente sem

investigação (Iensen et al., 2008). No cerebro, os

receptores S-HT; são encontrados na area postrema

(região do bulbo envolvida com os vômitos; Cap. 29) e

em outras partes do tronco cerebral, estendendo-se até o

corno dorsal da medula espinal. Eles também estão

presentes em certas parta do córtex, bem como no

sistema nervoso periférico. Eles são receptores

ionotrópicos excitatórios, e antagonistas especificos (p.

ex., ondansetrona; Caps. 15 e 29) são usados para tratar

náuseas e vômitos.

Os receptores S-HT¡ são importantes no trato

gastrintestinal (Caps. 15 e 29) e também são expressos

no cérebro, particularmente no sistema límbico,gânglios

basais, hipocampo e substâncianegra Estão localizados

tanto nos sítios pré como pós-sinápticos. Eles exercem

efeito facilitadorpre-sináptico, particularmente na

liberação de AGI, reforçando,assim, o desempenho

cognitivo (Cap. 39). A ativação dos receptores S-HT,

medulares se opõe às ações depressivas respiratórias

dos opioides (Cap. 41).

Atualmente, pouco se conhece sobre os receptores

S-HTe Estudos sobre sua distribuição pelo SNC e função

mostraram resultados conflitantes até o momento

(Bockaertet al., 2006).

Os receptores 5-HT5 ocorrem apenas no SNC,

particularmente no hipocampo, no córtex e no sistema

limbico.Eles são considerados como alvos potenciais

para fármacos que melhorem a cognição ou aliviem os

sintomas da esquizofrenia, embora esses fármacosainda

não estejam disponiveis.

Os receptores S-HT;ocorrem no hipocampo, no córtex,

na amídala, no tálamo e no hipotálamo. São encontrados

no soma e nos terminais dos axõnios dos neurônios

GABAé-rgicos.Eles tambenr são expressos nos vasos

sanguíneos e no trato gasta-intestinal. As funções

prováveis no SNC incluem a termorregulação e a

regulação endócrina, bem como se suspeita de seu

envolvimento no humor, na função cognitiva e no sono.

Antagonistas seletivos estão sendo desenvolvidos para

uso clínico, com várias indicações potenciais.

ASPECTOS FUNCIONAIS

A localizaçãoprecisa dos neurônios 5-HT no tronco cerebral

permitiu que sua atividade elétrica fosse estudada em delalhes

e fosse correlacionada com efeitos comportamentais e

outros efeitos produzidos pelos fármacosque, como se acredita,

afetem a transmissão mediada pela 5-HT. As células

5-HT mostram padrão de descarga lento, altamente regular

e não usual, e são fortemente inibidas pelos agonistas do

receptor 5-HT1, sugerindo mecanismo local de retroalimentação

inibitória.

Nos vertebrados, certas funções fisiológicas e comportamentais

relacionam-se particularmente com as vias 5-HT

(Barnes 6: Sharp, 1999), especiñcarnente:

o alucinações e alterações comportamentais

o sono, despertar e humor

o comportamento alimentar

o controle da transmissão sensitiva (especialmente as vias

da dor; Cap. 41).

467

468

Efeitos alucinatórios

Muitos fármacosalucinógenos (p. ex., LSD; Cap. 47) são agonistas

nos receptores S-HTM. sugere-se que a perda da inibição

cortical seja subjacente ao efeito alucinógeno, bem como

a certos efeitos comportamentais nos animais de experimentação,

como o "agitar do cachorro molhado" que ocorre nos

ratos quando se administra o S-hidroxitriptofano,precursor

da 5-HT. Muitos fármacos antipsicóticos (Cap. 45) são antagonistas

dos receptores S-HTM, além de Bloqueadores dos

receptores D¡ da doparnina.As propriedadespsicoestimulantes

do MDMA (ecstasy: Cap. 47) são causadasprincipalmente

pela sua capacidade de liberarS-HT. O INEMA e capturado

pelo transportador de serotonina, fazendo com que ocorra o

deslocamento de 5-HT das vesículas de armazenamento

-mecanismo análogo ã ação da anfetamina sobre os terminais

nervosos noradrenergicos (Cap. 14).

Sono, despertar e humor

As lesões dos núcleos da rafe ou a depleção de 5-HT pela

administração de PCPA abolem o sono nos animais experimentais,

enquanto a rrúcrouirúeção de 5-HT em pontos especíñcos

no tronco cerebral provoca sono. Os antagonistas dos

receptores S-HT; inibem o "movimento ocular rápido"

(REM, do inglês, rcpid-eye-movement) do sono e aumentama

latência do início do sono REM. As tentativas de curar a

insônia nos seres humanos, administrando-seprecursores da

5-HT (triptofano ou S-hidroxitriptofano),foram, entretanto,

malsucedidas. Há evidências fortes de que a 5-HT, bem

estar envolvidas no controle

como a norepinefrina,possam

do humor (Cap. 46), e o uso de triptofano para reforçar a

síntese de 5-HT foi tentado na depressão, com resultados

variados.

Alimentação e apetite

Nos animais experimentais, os agonistas da B-HTM, como a

S-hidroxi-Z-(di-n-propilairrirra)telralina(B-OH-DPAT),causam

hiperfagia, levando ã obesidade. Os antagonistas que atuam

nos receptores 5-HT,, incluindovários fármacosantipsicoticos

usados clinicamente, também aumentam o apetite e causam

ganho ponderal Por outro lado, os fármacos antidepressivos

que inibem a captura da 5-HT (Cap. 46) causam perda do

apetite.

Transmissãosensorial

Depois de lesões dos núcleos da rafe ou da administração de

PCPA, os animais mostram respostas exageradas a muitas

formas de estímulos sensiiivos. Eles se assustam muito mais

facilmente e, também, rapidamente desenvolvem respostas

de afastamento a estímulos que

normalmente não os incomodariam.

Parece que a capacidade normal de desconsiderar

forrnas irrelevantes de estímulos sensitivos exige vias

5-HT intactas.O "reforço sensitivo" produzido pelos fármacos

alucinógenos pode ser parcialmente causado pela perda

dessa função de guarda do portão da 5-HT. A 5-HT também

exerce efeito inibitóriona transmissão na via da dor, tanto

na medula quanto no cérebro, e ha efeito sinergico entre a

5-HT e analgésicos, como a morfina (Cap. 41). Assim, a

depleção da 5-HT pelo PCPA, ou as lesões seletivas dos

neurônios descendentes contendo 5-HT que se dirigem para

o corno dorsal, antagonizam o efeito analgésico da morfína,

enquanto os inibidores da captação de 5-HT têm o efeito

oposto.

Outros possíveis papéis

Outros papéis possíveis para a S-HT incluem as várias

funções autonômicase endócrinas,como a regulação da temperatura

corporal, da pressão sanguínea e da função sexual.

Mais informações podem ser encontradas em Azmitia &-

Whitaker-Aznritia (1995) e Iversen et al. (2009).

FÁRMACOS usAnos CLINICAMENTE

Varias classes de fármacosusados clinicamenteinfluenciam

a transmissão mediada pela S-HT. Elas incluem:

o os inibidores da captação da S-TI-I, como a fhroxetina,

usados como antidepressivos (Cap. 46) e agentes

ansiolíticos (Cap. 43)

o os agonistas do receptor S-HTm, como a sumatriptana,

são usados para tratar a enxaqueca (Cap. 15)

o a buspirona, agonista do receptor 5HT1 A, é usada no

tratamento da ansiedade (Cap. 43)

o os antagonistas do receptor S-HTJ, como a

ondansel-rona, são usados como agentes antieméticos

(Cap. 29)

o os fármacosantipsicóticos (p. ex., clozapina, Cap. 45),

que devem sua eficácia, parcialmente, ã ação nos

receptores 5-HT.

Há numerosos neurônios colinergicos no SNC, e os processos

básicos pelos quais a ACh é sintetizada, armazenada e

liberada são os mesmos da periferia (Cap. 13). Vários marcadores

bioquímicosforam utilizadospara localizar os neurônios

colinergicos no cérebro, sendo os mais úteis a acetilcolinatransferase,a

enzima responsável pela síntese de ACh,

e os transportadores que capturam a colina e a acetilamem

ACh, que podem ser marcados por imunofluorescência.Os

estudos bioquimicos dos precursores da ACh e dos metabólitos

geralmente são mais difíceis que os estudos correspondentes

com as outras aminas transmissores, porque as substãncias

relevantes colina e acetato estão envolvidas em

muitos outros processos além do metabolismo da ACh.

VIAS COLINÉRGICAS NO sNc

A acetilcolinaestá amplamente distribuídano cerebro, ocorrendo

em todas as partes do prosencéfalo (incluindo o

córtex), mesencefalo e tronco cerebral, embora sua ocorrencia

seja menor no cerebelo. Os neurônios colinérgicos no

prosencefalo e no tronco cerebral enviam projeções difusas

para muitas partes do cérebro (Fig. 38.7). Os neurônios colinérgicos

no prosencéfalo localizam-se numa área discreta,

formando os núcleos magnocelularesdo prosencéfalo(assim

chamados porque os corpos celulares são conspicuamente

grandes). A degeneração de um dases, o núcleo basal de

Mqprert, que se projeta principalmente para o córtex, está

associada ã doença de Alzheimer (Cap. 39). Outro grupo, o

núcleo septo-hipocumpal, fornece o principal impulso colinérgico

para o hipocampo e está envolvido na memória. Além

disso, ha -

em contraste com as vias das monoaminas -

muitos interneurõnios colinérgicos, particularmente no

corpo estriado, sendo esses importantes em relação ã doença

de Parkinsone ã coreia de Huntington (Cap. 39).

RECEPTORES DA ACETILCOLINA

A acetilcolinaage nos receptores muscarínicos (acopladosã

proteína G) e rúcotírúcos (íonobópicos)no SNC (Cap. 13).

Os receptores muscarínicos da ACh (ITIÀCÍIRB) no cérebro

são predominantemente da classe M, acoplados à G¡ (i, e.,

subtipos M1, M; e M5; Cap. 13). A ativação desses receptores

pode resultar na excitação atraves do bloqueio dos canais de

IC do tipo M (KCNQ/Kv7) (Delmas 8: Brown, 2005). Por

Outro ÍBIÍO¡ 05 receptores M¡ e M, acoplados ã Gi/G., são

inibitóriosatravés da ativação dos canais de K* internamente

retificadores e da inibição dos canais de Ca** sensíveis ã

voltagem. Os mAChRs nos terminais colinérgicos funcionam

para inibir a liberação de ACh, e os antagonistas muscarínicos,

por bloqueio dessa inibição, aumentam acentuadamente

a liberação de ACh. Muitos dos efeitos comporta-

6

o Os processos de síntese, armazenamento,liberação,

recaptrrra e degradação da S-hidroxitriptamina (S-HT) no

cérebro são muito similares aos eventos na periferia (Cap. 15).

o A disponibilidadedo triptofano é o principal fator na

regulação da síntese.

o A eliminação urinária do ácido S-hidroxindolacéticofomece

medida da fonnação de 5-HT.

o Os neurônios 5-HT estão concentrados nos núcleos da rafe

mediana, na ponte e no bulbo, projetando-se. difusamante,

para o córtex, sistema Iimbico, hipotálamo e medula

espinal, similannenteàs projeções noradrenérgicas.

o As funções associadas ãs vias 5-HT incluem:

- várias

-

comportamento

- controle

- controle

- controle

- controle

respostas comportamentais (p. ex.,

comportamento alucinatório,'agitar do cachorro molhado")

alimentar

do humor e das emoções

do sonoldespertar

das vias sensitivas, incluindo nocioepção

da temperatura corporal

- vômitos.

o A 5-HT pode exercer efeitos inibidores ou excitatórios nos

neurônios individuais, agindo pré ou põs-sinapticramente.

o Os principais subtipos de receptores (Tabela 15.1) no SNC

são 5-HT,,, 5-HT,,,, 5-HTm, 5-HT¡,, 5-HT,¡, e 5-HT¡,.

Associações das funções comportamentais e ñsiológicas

com esses receptores foram parcialmente identificadas.

Outros tipos de receptores (S-HTH)também ocorrem no

sistema nervoso central, porem, pouco se sabe sobre suas

funções.

o Os fármacos que atuam seletivamente nos receptores ou

nos transportadoras 5-HT incluem:

buspirona, agonista

- do receptor 5-HT.,., é usada no

tratamento da ansiedade (Cap. 43).

“triptanos” (p.

-

ex., sumatriptana),agonistas S-HTm

usados para tratar a enxaqueca (Cap. 15]

antagonistas 5-HT2 (p.

-

ex, pizotifeno) usados para

profilaxiada enxaqueca (Cap. 15)

- inibidoresseletivos da captura de serotonina

(p. ex., fluoxetina)usados no tratamento da depressão

(Cap. 46)

ondansetrona, antagonista 5-HT3,

- usada para tratar a

ãmese induzida pela quimioterapia (Caps. 15 e 29).

-

o IADMA (ecstasy). um substrato para o transportador

de 5-HT. Ele desloca a 5-HT dos tenninais nervosos

para os receptores de 5-I-lT para produzir seus efeitos

de variação do humor (Cap. 47).

mentais associados às vias oolinergicas parecem ser produzidos

pela ACh, agindo nos mACIhRs.

Os receptores nicotínicos da ACh

Região

do

cérebro

córtex

Hipocampo

Eslriado

Amidde

Tálamo

Hipotáamo

Substâncianegra

Cerebelo +

Medula espinal +

+++++++++

Os nACIRs que cunpraendernaZBZ a @[1364 sã¡ encontrados em ouirasáreas do cérebro.

Dadas retirados ds Geil¡ s( ai., 2006.

470

aprendizadoe na memória de curto prazo (Hasselmo, 2006).

Os interneurônios colinergicos no üiriado estão envolvidos

no controle motor (Cap. 39).

Os agonistas muscarinicossintéticos mostraram restauração

parcial das deficiências de aprendizado e de memória

induzidas nos animais experimentais, por lesões nas vias

colmérgicas septo-hipocampais. A hioscina, antagonista

muscarínico, prejudica a memória nos humanos e provoca

amnésia, quando usada como medicação pré-anestésica. Os

camundongos sem os receptores muscarínicos M1, entretanto,

mostram apenas discreto comprometimentodo aprendizado

e da memória (Wess, 2004).

A nicotina aumentao nivel de alerta e também reforça o

aprendizado e a memória, assim como o fazem vários agonistas

sintéticos nos receptores nicotínicos neuronais. Inversamente,

os antagonistas ativos dos receptores nicotinicos,

tais como a mecamilamina,podem causarcomprometimento

detectável, embora leve, do aprendizado e da mentória. Os

camundongos transgênicos com alteração dos receptores

nicotínicos cerebrais apresentam apenas discreto comprometimento

no aprendizado das tarefas espaciais.

Concluindo, tanto os receptores nicotínioos quanto os

receptores muscarínicos desempenham papel no aprendizado

e na memória, enquanto os receptores nicotinicos

também medeiam o alerta comportamental. Os camundongos

sem esses receptora são surpreendentemente pouco

afetados, sugerindo que mecanismos alternativos possam

ser capazes de compensar a perda da sinalização dos receptores

de ACh.

A importância dos neurônios colinérgicos nas doenças

neurodegenerativas, tais como a demência e a doença de

Parkinson,é discutida no Capítulo 39. O papel dos nAChRs

na modulação da transmissão da dor no SNC está descrito

no Capítulo 41.

Tanto a adenosina quanto o ATP agem como transmissores

e/ou moduladores no SNC (para revisão, ver Fredholm et

al., 2005;Khalil(«Sr North,2006),como o são na periferia (Cap.

16). 0 mapeamento das vias é difícil, porque os neurônios

purinérgicos não são facilmenteidentificados histoquinúcamente,

porém é proxrável que a adenosina sirva como neuromodulador

muito generalizado, enquanto o ATP tem

o A síntese, o annazenamentoe a liberaçãoda aceiilcciina

(ACh) no sistema nervoso central (SNC) são, essencialmente,

os mesmos da periferia (Cap. 13).

o AACh está amplamente distribuída no SNC, e as vias

importantes são:

- núcleos proeenoefálicosbasais (magnooelulares),que

enviam uma projeção difusa para a maioria das estruturas

do prosenoéfalo. incluindo o córtex

-

projeção

- intameurônioe

septo-hipocampal

curtos no eslriado e no

nucieus accumbens.

o Cenas doenças neurodegenerativas, especialmente a

demência e a doença de Parkinson (Cap. 39), estão

associadas a anomalias nas vias colinergis.

t Tanto os receptores nicotinicos quanto os muscarinicos da

ACh (predominantemente Mr), ocorrem no SNC. Os

primeios medeiam os efeitos centrais da nicotina. Os

receptores nicotinicos estao Iclizados, principalmente,

pré-sinapiicanrente; há poucos exemplos de transmissão

mediada pelos receptores nicotinicos pós-sináptioos.

0 Os receptores muscarinioos parecem mediar os principais

efeitos comportamentais associados à ACh, especificamente

os efeitos sobre c alerta e o aprenddo, e sobre a

memória de curto prazo.

o Os antagonistas musrínicos (p. ex., hloeclna) causam

air-nesta.

funções sináptícasmais específicas,como transmissorrápido

e como modulador local.

A adenosina é produzida intracelularmente a partir do

ATP. Ela não é colocada em vesículas, e sim liberada,principalmente,

por transporte mediado por carregador. Como

a concentração intracelular de ATP (vários mmol/1) excede,

em muito, a da adenosina, a conversão de pequena proporção

do ATP resulta em grande aumento na adenosina. O

ATP é posto em vesículas e liberadopor exocitose, como um

transmissor convencional,mas também pode extravasar das

células em grandes quantidades sob condições de lesão tecidual.

Em concentrações elevadas, o ATP pode agir como

uma excitotoxina(como o glutamato,Cap. 39) e causarlesão

neuronal adicional. Ele também é rapidamente convertido

em adenosina, que exerce efeito protetor. Essas características

especiais do metabolismoda adenosina sugerem que ela

serve, principalmente, como mecanismo de segurança,protegendo

os neurônios de lesão, quando sua viabilidade

estiver ameaçada, por exemplo, por isquemia ou por atividade

convulsiva.

A adenosina produz seus efeitos por intermédio de

receptores acoplados a proteína G (Cap. 16). Para o ATP

existem duas formas de receptores

- PZX e PZY (Cap. 16).

Os receptores P215( são canais triméricos ligantes de cálcio

que podem ser homomericos ou heteromericos na composição,

enquanto os receptores P2Y são acopladosa proteína

G.

Há quatro tipos de receptores de adenosina - A1, Am,

A1¡ e

-

Â.; distribuídos pelo SNC. D efeito geral da adenosina,

ou dos vários agonistas do receptor da adenosina, é

inibidor,levando a estados como sonolência, descoordenação

motora, analgesia e atividade antioonvulsivante.As xantinas,

como a cafeína (Cap. 47), que são antagonistas dos

receptores A!, produzem despertar e alerta.

Embora existam poucas dúvidas de que a sinalização

purinérgica desempenhe o principal papel no funcionamento

do SNC, nosso conhecimento sobre isso ainda é muito

limitado. Existe otimismo no sentido que os ligantes dos

receptores purinergicos

- tanto agonistas quanto antagonistas

- irão se provar úteis em várias alterações do SNC

(Burnstock, 2008).

T A histamina está presente no cérebro em quantidades

menores que em outros tecidos, como a pele e o pulmão, porém,

indubitavelmente, desempenha papel de neuroüansrrtissor

(Brown c! al., 2001). Os corpos celulares dos neurônios histaminérgicos,

que também sintelizam e liberam uma variedade de

outros transmissores, estão restritos a uma pequena parte do

tripotálamo, e seus axôrúos dirigem-se para todas as partes do

cérebro. De forma não usual, não está presente um mecanismo

de captação para histamina, sendo sua ação terminada, então,

por metilaçãoenzimática.

A histamina age em pelo menos três tipos de receptores (H14;

Cap. 17) no cérebro (a evidência para receptores H. no cérebro

ainda não está clara). Eles ocorrem na maioria das regiões cerebrais

e todos são receptores acopladosà proteína G - os receptores

H, para Gq, H¡ para G, e os receptores H3 para G¡/G,,.Os

receptores H3 são autorreceptores inibidores nos neurônios

liberadoresde histamina_

Assim como as outras monoaminas transmissoras, a histamina

está envolvida em muitas e diferentes funções do SNC. A liberação

de histamina segue padrão circadiano distinto, sendo os

neurônios ativos durante o dia e silentes à noite. Os receptores

H¡ no córtex e no sistema ativador relicular contribuem para

despertar o

e para o alerta, e os antagonistas do receptor H¡ produzem

sedação (Cap- 43). Outras funções atribuídas à histamina

incluem o controle da ingestão de alimento e de água e a

termorregulação, porém estas es tão menos bemcaracterizadas.

Os anti-histamínicos são amplamente usados para controlar

náuseas e vômitos, por exemplo, no

que o NO pode ser produzido pré e pós-sinapücamettte.A

do Ca” intracelular,o que pode ocorrer por

nNOS é dependente de calmodulinae é ativadapor aumento

muitos mecanismos,

incluindoa condução do potencial de ação e a ação do

neurotransrnissor, especialmentepela ativação do glutamato

dos receptores de NNIDA permeáveis a Ca”. O NO não é

armazenado, mas liberado assim que produzido. Muitos

estudos mostraram que a produção de NO é aumentadapela

ativação das vias sinápticas, ou por outros eventos, como a

isquemia cerebral (Cap. 39).

O óxido nítrico exerce ações pré e pós-smapticassobre os

neurônios, assim como atua sobre as células da glia (Garthwaite,

2008). Produz seus efeitos de duas maneiras

principais:

1. Pela ativação da guanilíl ciclase solúvel, levando à

produção de GMlPc, que ativa várias cascatas de

fosforilação (Cap. 3). Esse mecanismo de controle

"fisiológico" opera em baixas concentrações de NO, de

cerca de 0,1 pmol/l.

2. Reagindo com o radical livre superóxido para gerar

peroxinitrito, o

ãnion altamente tóxico, que age pela

oxidação de várias proteinas intracelulares.Isso exige

concentrações de 1-10 pmol/1, que são atingidas na

isquemia cerebral.

Ha boa evidência de que o NO desempenha papel na plasticidade

sináptica (Cap. 37), pois a potencialização e a

depressão de longo prazo são reduzidas ou evitadas pelos

inibidores da nNOS, e estão ausentes nos camundongos

transgênicos nos quais o gene nNOS foi adulterado.

Com base no mesmo tipo de evidencia,acredita-seque o

NO também desempenhe papel importante nos mecanismos

pelos quais a isquemia causa morte neuronal (Cap. 39). Há

também evidencia de que ele possa

estar envolvido em

outros processos, incluindo a neurodegeneração na doença

de Parkinson, na demência seníl e

amiotrófica

na esclerose lateral

T O monóxido de carbono (CO) é mais bem conhecido como

gás Venenosa presente na combustão dos veiculos, que se liga

fortemente à hemoglobina, causando anoxia tecidual. Entretanto,

ele também e formado endogenamente e tem muitas

característicasem comum com o NO (Barañanocl' ai., 2001). Os

neurônios e outras células contêm uma enzima geradora de CO,

a hemoxigenase, e o C0, assim como o NO, ativa a guanilil

ciclase.

O papel do CO como mediadorno SNC não está bemestabelecido,

porem há algumas evidências de que ele desempenha

algum papel nos mecanismos de Inemória no hipocampo

(Cutajar 8: Edwards, 2007)

MEDIADORES LIPÍDICOS

T Sabe -se que a formação do ácido araquidóniooe sua conversão

em eicosanoides (principalmente prostaglandinas,Ieuootriertos

e ácidos hidroxieioosatetraertoicos[HETEs]; Cap. 17) e

em canabinoide,anandamidae Laraquidonoilgliceml(Cap. 18)

ocorrem no SNC (para revisões, ver Piomelli, 1995; Pertwee,

2008)

A clivagem dos fosfolipideos, levando à produção do ácido

araquidõrtico, ocorre nos neurônios em resposta à ativação do

receptor por muitos e diferentes mediadores,incluindo

neurotransmissores.

O ácido araqtridôrúco assim formado pode

agir diretamente como mensageiro intracelular, controlando

tanto os canais iônicquanto varias partes da cascata das proteínasquinases

(Cap. 3),produzindo tanto efeitos rápidos oomo

efeitos retardados na ftmção neuronal- Tanto o próprio ácido

araquidôrtico quanto seus produtos escapam prontamente da

celula de origem e podem afetar estruturas vizinhas,incluindo

os terminais pré-sinápticos (sinalizaçãorelrógrada) e as células

adjacentes(sinalizaçãoparácrina),que agent nos receptores ou

que agem diretamente como mensageiros 'mtraoelulares A

Figura 38.8 mostra visão esquemática de diferentes papéis que

essa agentes podem ter na sinapse.

O ácido araquidônicopode ser metabolizadoem eicosanoides,

alguns dos quais [principalmente HETEs) também podem

agir como mensageiros intracelulares, atuando na mesma

célula. Os eicosanoides podem, também, exercer efeito autócrino

por intermédio de receptores de membrana expressos

pela célula (Cap. 17)_ Os eicosanoides desempenham papéis

importantes na função neural, como dor, regulação da temperatura,

indução de sono, plasticidade sináptica e aprendizado.

Atualmente, é aceito que

os endocanabinoides atuam como

mensageiros sinápticos retrógados. São sintetizados e secretad

em resposta ao aumento do Ca" intracelular e ativam os

receptores CB, pre-sinápticos,resultando na inibiçãoda liberação

de neurotransmissores, como o glutamato e

o GABA

(Vaughan & Christie, 2005). Os receptores CB¡ EHCOHÍTRID-SE

Transmissores

Moduladores_

_ _ _ h

j_

Slnalzação

amócrlna

TERMINAL

PRÉ-SINÁPTICO

Flg. 38.8

Modos postilados de

sinalização pelos mediadores

lipldicos. O ácido araquidónico (AA) é

formado por clivagem mediada por receptor

dos fosfolipldeos da membrana. Ele pode agir

diretamente como mensageiro intraceltlar nos

nais iñnioos ou nos componentes de

diferentes cassetes de quinases. produzindo

vários efeitos de longo e de curto prazo. Ele

também pode ser convertido nos eicosanoides

(prostaglandinas,leucotrienos ou ácidos

hidroxieicosatelraertoicos[I-IETEs] ou em

endocanabinoides(Ecs), na artandamida e

Z-eraquidonolglioerol.Os HETEs também

podem agir tiretamente como mensageiros

intracelulares. Todos esses mediadores

difundem-se para fora da célula e exercem

seus efeitos nos terminais pré-sinápticos e

472

nas células vizinhas, agindo tanto nos

receptores ertracelulares como nos

inlracelulares. Há exemplos da maioria desses

modos de sinalização, porém apenas

informações limitadas sobre seu signiñdo

funcional no sistema nervoso. Eic,

eioosanoides; FM, fosfoIipI-deo da membrana.

_

amplamente distribuídos pelo cérebro e na medula espinal,

enquanto a expressão dos receptores CB¡ é muito menor. Os

agünístas de CB¡ apresentam potencial terapêutico para tratamento

de vômito, dor (os agonistas dos receptores CB¡ podem

também ser eficazes em alguns estad de dor),espasmos musculares

que ocorrem em condições como esclerose múltipla e

ansiedade, assim como em outrasalterações cerebrais,incluindo

a doença de Alzheimer e discinesias tardias (Pertwee, 2008). O

antagonista do receptor C81, rimonabarrto, foi introduzido

como agente antiobesidade,porém posteriormente teve de ser

retirado devido aos efeitos negativos sobre o humor (Cap. 18).

Urna surpresa nesse campo foi a descoberta que a anandamida,

que além de ser um agonista dos receptores canabinoides,

também ativa os canais TRVI (Cap. 41) que estão envolvidos

na resposta dos terminais nervosos periféricos aos estímulos

dolorosas.

UMA MENSAGEM FINAL

Nos últimos dois capítulos, tomamos um caminho longo e

tortuoso através do cérebro e de sua química, com duas

questões em mente: quais mediadora e quais receptores

Outros transmissores e moduladores

Purinas

0 0 ATP funciona como neurotransmissor, sendo annazenado

em vesículas e liberadopor exocitose. Ele age por intennódio

de receptores PZX ionotrópicos, como um transmissor

excitatório rápido em certas vias, e através dos receptores

P2Y metabotmpicos, como um neuromodulador.

o 0 ATP citosólico está presente em concentração relativamente

elevada e pode ser liberado diretamente se a viabilidade

neuronal estiver comprometida (p. ex, no acidente vascular

cerebral). A liberação excessiva pode ser neurotóxice.

0 O ATP liberadoé rapidamente convertido em ADP, AMP e

adenosina.

o A adenosina não e annazenada em vesículas e sim, liberada

por menismostransportadores ou gerada pelo ATP liberado,

principalmente em condiçôes patológis.

o A adenosina exerce, principalmente, efeitos inibitórios, através

dos receptores A, e A2, resultando em efeitos sedativos,

anticonvulsivantes e neuroprotetores, e agindo como um

mecanismo de segurança.

o As metibrantinas (p. ex., cafeína) são antagonistas dos

receptores A, e aumentam o nível de alerta.

Histamina

o A histamina preenche os critérios para um neurotransmissor.

Os neurônios histaminergicos originam-se em uma pequena

área do hipotálamo e apresentam distribuição generalizada.

o Os receptores H., H2 e H3 estão espalhados pelo cérebro.

o As funçoes da histamina não estão bem compreendidas, as

principais pistas são que os neurônios histaminérgicos estão

ativos durante as horas do despertar, e os antagonistas do

receptor H1 são fortemente sedativos.

o Os antagonistas do receptor H. são antieméticos.

melatonina

0 A melatonina é sintetizada da S-hidroxilriptamina,principalmente

na glândula pineal, da qual e liberada como um

honnônio circulante.

o A secreção e controlada pela intensidade da luz, sendo baixa

durante o dia e alta à noite. As fibras da retina correm para o

desempenham papel-chave nas funções cerebrais? Como a

informação se relaciona com fármacos existentes e futuros

que visem corrigir disfunções? Por meio de um grande exército

de pesquisadores, empregandoum arsenal de poderosas

novas técnicas, as respostas a essas questões estão sendo

lentamentealcançadas.A disposição dos alvos potenciais no

SNC compreendendo múltiplos subtipos

- de receptores,

muitos com a complexidade adicional das montagens heteromericas,

das variantrs divididas etc., em conjunto com os

mecanismos reguladores que controlam sua expressão

localização e sua

- continua a crescer em complexidade. A especulação

sobre o melhor alvo a apontar para melhorar o efeito

de alguma disfunção cerebral em particular, tal como o acidente

vascular cerebral ou a esquizofrenia, tornou-se menos

focalizada, ainda que mais bem informada que

há duas

décadas. Nos capítulos que se seguem nesta seção, descobriremos

que a maioria dos sucessos terapêuticos veio de descobertas

ocasionais, que foram seguidas empiricamente;

poucas seguiram a rota lógica baseada em algum mecanismo

para o sucesso. A visão otimista é que isso está mudando, e

que as futuras descobertas terapêuticas dependerão menos

de sorte e mais da logica molecular. Porém, a revolução

6

núcleo supraquiasmático (“relógio biológico?,que controla a

glândula pineal através de sua inervação simpati.

o A melatonina age nos receptores M1 e M2 no cérebro.

Administrada por via oral, ela causa sedação e também

"reajusta" o relógio biológico, sendo usada com esse

propósito para contrabalançaro jet lag.

0 Agonistas para os receptores da melanona induzem o sono

e apresentam propriedades antidepressivas.

Óxido nítrico (Cap. 2o)

o Aóxido nítrico sintase neuronal (nNOS) está presente em

muitos neurônios do sistema nervoso central e a produção

de óxido nítrico (NO) e incrementada por mecanismos (p.

ex., ação transmissora) que aumentam o Ca** intraoelular.

o 0 NO afeta a função neuronal aumentandoa fomreção de

GMPc, produzindo tanto efeitos inibitórios,quanto excitatórios

nos neurônios.

o Em grandes quantidades, o NO forma o percxinitritc, que

contribui para a neurotoxicidade.

o A inibição da nNOS reduz a potencializaçãode longo prazo

e a depressão de longo prazo, provavelmente por causa das

funções do NO como um mensageiro retrógrado. A inibição

da nNOS também protege contra a lesão cerebral isquémica

nos modelos animais.

o 0 monóxido de carbono compartilha muitas propriedades

corn o NO e pode, também, ser um mediador neural.

Mediadores Iipídicoa

0 O ácido araquidónico é produzido nos neurônios por

hidrólise dos fosfolipldeos mediada por receptor. Ele é

convertido em vários eioosanoides e em endocanabinoides.

- O próprio ácido araquidônico. bem como seus produtos

ativos, podem produzir efeitos rápidos e lentos pela

regulação dos canais iônicos e pelas cascatas das proteínas

quinases. Esses efeitos podem ocorrer na celula doadora ou

nas células e terminais nervosos adjacentes.

o A anandamida e o 2-araquidonoilglicerolsão ativadores

endógenos dos receptores canabinoidesCB, e CB, (Cap.

18) e também receptor TRPV1 (Cap. 41).

473

chega lentamente. Um dos problemas-chave,talvez, é que o

cérebro coloca celulas, organelas e moléculas exatamente

onde elas são necessarias, e usa as mesmas moléculas para

realizar diferentes funções em diferentes localizações. Os

cientistas descobridor-es de fármacos estão ficando exímios

em imaginarligantes específicospara as moléculas (Cap. 60),

porém nós não temos sistemas de liberaçãocapazes de leválos

a regiõescerebrais anatomicamentemacroscópicas,muito

menos a celulas e a estruturas sub-celulares especíñcas.

Referências gerais

Davis, K.L., Chamey,D., Coyle,].T., Nemeroff, C. (Eds.),2002- Neuropsychopharmacology:the

fifthgeneration of progress. Lippincott,WilliamsS:

Wilkins,Philadelphia.(Um monstro de 2.000

474

Garthwaibe,I., 2008. Concepts of neural nilricoxide-mediatedtransmission_

Eur. J. Neumsci. 27, 2783-2802.

Iockers, R., Maurice,P., Bouün, ].A., Delagrange, P., 2008. Melabonin

reoephors, heherodínmerizaüorl,

Doenças neurodegenerativas


Como regra, os neurônios mortos no sistema nervoso

central (SNC) adulto não são substituídos] nem seus

terminais podem regenerar-se quando seus axônios são

interrompidos. Portanto, qualquer processo patológico

que cause morte neuronal tem, geralmente, consequências

irreversíveis. À primeira vista, este parece um

território bem pouco promissor para a intervenção farmacológica,e,

de fato, o tratamentofarmacológicoé, no

momento, muito limitado, exceto no caso da doença de

Parkinson (DP) (ver adiante). Apesar disso, a incidência

e o impacto social das doençascerebrais neurodegenerativas

na população idosa resultaram em maciçoesforço

de pesquisa nos últimos anos.

Neste capitulo, focalizaremos principalmente três

patologias neurodegenerativas comuns: doença de

Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP) e lesão

cerebral isquémica (acidente vascular cerebral). A DA

e a DP são os exemplos mais comuns de um grupo de

patologias crônicas, de desenvolvimento lento, que

inclui varias doenças dos prions (p. ex., doença de

Creutzfeldt-.lakob, DCI). Elas têm etiologia comum por

serem causadas pela agregação de variantes erroneamente

dobradas de proteinas fisiológicas normais. A

grande espectativa de que o novo entendimentofisiopatológico

que emergiu nas últimas duas décadas

levaria a significativo progresso terapêutico nessa

importante àrea que permanece inalcançãvel,e, até o

momento, as intervenções terapêuticas disponíveis

estão dirigidas para a compensação, em vez da prevenção

ou da reversão, da perda neuronal.

O acidente vascular cerebral, que é uma alteração

comum de enomte importanciasocioeconômica,resulta

de lesão cerebral isquêmica aguda, bastante diferente

da etiologia das doenças neurodegenerativas crônicas,

exigindo atitudes terapêuticas diferentes, porém

igualmente desafiadoras.

Os principais tópicos discutidos são:

o mecanismos responsaveis pela morte neuronal,

focalizados na agregação proteioa (p. ex.,

amiloidose),excitotoxicidade, estresse oxidativo e

o

apoptose

enfoques farmaoológicos da neuroproteção,

baseados nos mecanismos mencionados

o

enfoques fannacológicospara compensação da

perda neuronal (aplicáveis principalmente ã DA e

à DP).

:nos NO nonuucmo (MISFOLDING)

c AGIEGAÇÃO normas nas

DOENÇAS NEUIODEGENEIATNAS

cuómcns

Erros no dobramento (misfbldíng) e agregação proteicos são a

primeira etapa em muitas domças degenmativas (Stefani 8:

Dobson, 20m; Forman et ai., 2004; Selkoe, 2004). O dobramento

significa a adoção de conformações anômalas por

certas proteínas normalmente eaqaxessas, de maneira que elas

tendem a formar grandes agregados insolúveis (Fig. 39.1). A

conversão da cadeia linear de aminoácidos produzida pelo

ribossomo em uma proteína funcional exige que ela seja

dobrada corretamente em formatação compacta com os aminoácidos

especificos localizados na sua superfície. Essa complicada

sequência de passos pode facilmentefalhar e levar a

variantes com dobramentosproteicos errados que são incapazes

de encontrar o caminho de volta para a conformação

"nativa" correta_ Essas moléculas com dobramentosproteicos

errados não são funcionais com respeito ã função normal da

proteína, porém podem causar problemas no mtüior da

celula. Os dobramentosprobeicoserrados significam,com fre-

normalmente esta-

quência, que residuos hidrofóbicos que

riam enterrados no centro da proteína estão expostos em sua

superfície, o que da a molécula forte tendência para colar nas

membranas celulares e para agregação, irúcialmente como

oligõmems e, em seguida, como agregados microscópicas

insolúveis (Fig. 39.1), o que leva à morte dos neurônios. A

tendência para adotar tais conformações pode ser favorecida

por mutações específicas da proteína em questão, ou por

infecção por prions (ver adiante).

As conformações com dobramentos proteicos errados

podem ser geradas espontaneamenteem velocidade lenta por

toda a vida, de forma que os agregados acumulam-se gradualmente

com a idade. No sistema nervoso, os agregados frequentemente

formam estruturas distintas, conhecidas, geralmente,

como

476

lSabe-se que novos neurônios são formados a partir das células

progenitoras (ncurogârtesc) em certas regiões do cérebro adulto e

podem se tornar funcionalmenteintegrados, mesmo em primatas

[Rakic, 2002 ; Zhao ct al., 2008 ). Acredita-se ue a neurogenese no

lúpocampo desempenho um papel no apren izado e na memória,

porem apresenta pouca, se alguma, função no reparo do cérebro.

Entretanto, aprender a utilizara capacidade intrínseca das celulas

progeniboras neuronais (celulas-tronco)para formar novos

neurônios e visto como uma abordagem óbvia para o tratamento

dc doenças neurodegemrativas.

Flg. 39.1

Erros no dobremento

(misfolding) proteina: um processo

envolvido em muitas

doenças neurodegenerativas

crônicas.

Fraterno

nativa

Proteínacom arm

no :incrementoprnteico

Olfgúmero

@Jí lllllt+nnrr+

\/

Mecanismosde

eiminaçãncelular

Agregado

MSOIIÍVN

E

6

o Muitas doenças neurodegeneraiivascrônicas envolvam os

dobramentos errôneos (ntislbldings) de formas normais ou

mutadas de proteinaslisioiógi. Os exemplos incluem a

doença de Alzheimer, a doença de Parkinson,a esclerose

lateral eniotrótioa e muitas doençasmanos comme.

As proteinas oom dobramentos proteioos errados são

normalmente removidas por intermédio das vias de

degradação inlraoelular, o que pode estar alterado nas

doenças neurodegeneralivas.

As proteinas oom dobramentos proteioos errados tendem a

agregar-se, inicialmente como oligómeros solúveis e

posteriormente oomo grandes agregados insolúveis que se

acumulam intraoelular ou extraoelulamwnte corno depósitos

miaoscópioos, que são estáveis e resistentes à proteóise.

As proteinas oom dobramentos proteioos errados com

frequência apresentam residuos hidrofóbicossuperficiais

que promovem a agregação e a associação às

membranas.

Os menismos responsáveis pela morte neuronal são

obscuros, porem há evidênciasde que tanto os agregados

solúveis quanto os depósitos nicroscópioos podem ser

neurotóxioos.

A lesão aguda das células faz com que elas sofram necrose,

reconhecida patologicamentepelo inchaço celular, vacuolização

e lise, e associada a sobrecarga de Ca” das células e lesão da

membrana(ver adiante). As célulasnecróticastipicamenteesvaziam

seu conteúdo no tecido adjacente, evocando a resposta

inflamatória.A inflamação czrôrúca é caracteristica de quase

todas as alterações neurodegenaativas (Schwab 6: McGeer,

2MB), e um possível alvo para a intervenção terapêutica

As células também podem morrer por apoptose ou morte

celular programada (Cap. 5), um mecanismo mais lento que

é essencial para muitos processos durante a vida, incluindo

desenvolvimento,regulação imune e remodelação tecidual. A

apoptose, bemcomo a necrose, ocorre tanto em doençasneurodegeneraiivas

agudas (como o acidente vascular cerebral e

o trauma craniencefãlico) como em doenças cenicas (como

doença de Alzheimer e Parkinson; Okouchi et al., 2007). A

distinçãoentre necrose e apoptose, como processos que levam

ã neurodegeneração, não é absoluta, pois desafios como a

excitoxicidade e o estresse oxidativo podem ser suñcientes

para dmtruir as células diretamente ou, se menos intensos,

podem induzri-lasa sofrer apoptose. Ambos os processos, portanto,

representam possíveis alvos para tratamento farmacológico

neuroprotetor putativo. A interferência farmacológica

nas vias apoptóticaspode tornar-sepossível no futuro, porém

no presente a maioria dos esforços está dirigida para os processos

envolvidos na necrose celular e para a compensação

farmacológicada perda neuronal.

EXCITOTOXICIDADE

A despeito de seu papel ubíquo como neurotransmissor, o

glutamato é altamente tóxico para os neurônios, fenômeno

denominado excitotnxiddade (Cap. 37)_ A baixa conceituação

de glutamato aplicada aos neurônios em cultura destrói as

células, e o achado nos anos de 1970 de que o glutamato

administrado oralmente produz neurodegeneração in vitro

causoualarmeconsiderável por causado uso generalizadodo

glutamatocomo aditivo para "reforço do gosto" dos alimentos.

A "síndrome do restaurantechinês" -

um ataque agudo

de rigidez de nuca e dor torácica - é

bemconhecida, porém,

até agora, a possibilidade de neurotoxicidade mais séria é

apenas hipotética.

A injeção local de ácido mário), um agonista do receptor de

glutamato, é usada experimerttalmente para produzir lesões

neurotóxicas.Ela age pela excitação dos neurônios locais liberadores

de glutamatoe pela liberaçãode glutamato,e, atuando

nos receptores NlvfDA e também nos receptores metabolriópicos

(Cap. 37), leva a morte neuronal.

A sobrecarga de calcio é fator essencial na neurotoxicidade.

Os mecanismos pelos quais isso ocorre e leva a morte

celular são os seguintes (Fig. 39.2):

c

O glutamatoativa os receptores NIVIIDA, ALFA e

metabouópícos (locais 1, 2 e 3). A ativação dos receptores

AIVIPA despolariza a célula, o que desbloqueia os canais

NMDA (Cap. 37), permitindo a entrada de Ca”. A

despolarizaçãotambém abre os canais de cálcio ativados

por voltagem (local 4), liberandomais glutamato.Os

receptores metabotrópicos provocam a liberaçãodo Ca”

intraceltrlar a partir do retículo endoplasmático.A

entrada de Na' contribui ainda mais para a entrada de

Ca”, estimulando a troca CaP/Na' (local 5). A

despolarização inibe ou reverte a captação de glutamato

(local 6), aumentandoassim a concentração exlracelular

de glutamato.

477

Doença

Doença de Alzheimer

Doença de Partrirson

Tar.r

or-sinuclelna

Proteína prlon

Patologia

caracteristica

Placasamiloides

Emaranhados

neurolirriares

Corpos de Leny

Doença de Creutzfeldt-

Agregados 'rrsolúveis de

Jakob

proteinas prlon

Doença de Huntinglon Huntinglira Sem lesões

macroscópicas

Esclerose lterd

Superóxido Perda de neurônios

amiotróñca (doença do dismutase motores

neuronio motor)

Observações

As rmrtaçbesAB ocorrem nas raras formas familiaresda doença de

Alzheimer

lmplioardos em outras patologias ("tauopaliasñtem como na doença de

Alüreirner

As mutações da or-sinucleina ocorrem em alguns tiros de doença de

Parkinsonfamiliar

Transrritida pela infecgño com proteina prion em seu estado dobrado

erradamente (mrhfoldod)

Uma das várias alterações genéticasda "repetição de poligutaminas'

Asuperóxido cismulase mutacla tende a ionnar agregados; a perda da

função enzimática aumenta a suscetibilidadeao estresse oxidativo

'As anotações com apagados pmtaioos são, com frequlnoia, colativamarlecometidascomo amiloidosasa afetam outros órgãos além do cérebro.

478

o

o

o

Os mecanismos que normalmente operam para

contrabalançaro aumentona [Cal] incluem o efluxo

pela bomba de Ca” (local 7) e, indiretamente, pela

bomba de Na* (local 8].

A mitocôndria e o retículo endoplasntálicoagem como

talos capacitorespara o Ca” e, normalmente, mantêm a

[Ca”]¡ sob controle. sobrecarregar os depósitos

mitocondriais além de um certo ponto, entretanto,

atrapalha a função nútocondiial,reduzindo a síntese de

ATP e reduzindo, assim, a energia disponível a as

bombas de membranae para o acúmulo de Ca "pelo

reticulo endoplasmático.A formação de espécies de

oxigênio reativo também é aumentada.Isso representa

ponto o

de perigo em que a retroalímentaçãopositiva

exagera o processo.

A [Cal] elevada afeta muitos processos; os principais,

relevantes para

- aumentona

-

ativação

-

ativação

a neurotoxicidade, são:

liberaçãode glutamato

das proteasü (calpainas) e lipases, causando

lesão da membrana

da óxido nítrico síntese; enquanto baixas

concentrações de óxido nítrico são neuroprotetoras,

concentrações elevadas,na presença de espécies

reativas de oxigênio, geram o peroxinitríto e os

radicais hidroxilalivres, que lesam muitas

biomolêculasimportantes, incluindo os lipídeos da

membrana,as proteinas e o DNA

- aumentoda liberação de ácido araquidônim, que

aumenta a produção de radicais livres e também

inibe a captação de glutarnato(local 6).

O glutamato e o Ca** são discutívelmente os dois sinais quimicos

mais presentes, extracelular e intracelulannente, respectivamente,

subjacentes à função cerebral; portanto, é desconcertante

que tal estrago citotóxioo possa ser desertcadeado

quando ela saem de controle. Ambos estão estocados em

quantidades perigosas nas organelas suboelulares, como granadas

de mão em urna loja de munição. A defesa contra a

excitotoxicidadeé claramente essencial para que

nossos cérebros

tenham alguma possibilidadede manterem-se vivos. O

metabolismo energético mitocondrial oferece uma linha de

defesa (ver anteriormente), e o comprometimento da função

mítocondrial,tornando os neurônios vulneráveis ã lesão excitotóxíca,

pode ser um fator em várias patologias neurodegenerativas,

incluindo a DP. Além do mais, a lesão na função

mitocondrial pode levar a liberação de citocromo c, que é

importante iniciador de apoptose.

O papel da excitotoxicidade na lesão cerebral isquemíca

esta bemestabelecido (ver adiante),e também se acredita que

seja um fator nas outras doenças neurodegenerativas,como

as que se discutem adiante (Lipton 8: Rosenberg. 1994).

T Há váriosexemplos de patologiasneurodegenerativascausadas

por toxinas ambientais agindo como agonistas nos receptors de

glutamato.O árido donroico é um análogodo glutamatoproduzido

por madlhões, que foi identiñcado como a causa de deterioração

epidêmica neurológica e mental grave an um das Terras

Novas, em 1987. Na ilhade Guam, Luna síndrome combinando as

caracteristicasde demência,

_

-

-

i

o

. Y - . . V › 4 A › › . . . - - - _ - _ _ A - .

_

DOE NÇAS NEURODEGENERATIVAS

l

GLUTÁMATO

O

-

---

Bax e Bel-2, sendo Bax pró-apoptótico e Bel-Z, antiapoptotzico

(Cap. 5). O bloqueio da apoptose, interferindo em pontos

específicos dessas vias, representa estratégia atrativa para o

desenvolvimentode fármacosneunoprotetores, porém a ideia

ainda tem que fnitificar.

ESTRESSE OXIDATNO

Ú cérebro tem uma alta necessidade energética, que é suprida

quase mtdramente pela fosforilação oxidativa mitoeondrial,

gerando ATP e, ao mesmo tempo, reduzindo o O¡ molecular

a P120- Sob certas circunstâncias,espécies altamente reativas

de oxigênio (RDS, do inglês, reactiva oxygen species), por

exemplo, radicais livres de oxigênio e hidroxilas e H¡O1

podem ser geradas como produtos colaterais desse procmso

(Coyle 8: Puttfarkett, 1993; Barnham et ai., 2004). D estresse

oxidativo é o resultado da produção excessiva dessas espécies

reativas. Elas também podem ser produzidas como produto

colateral de outras vias bioquímicas,incluindo a síntese de

óxido nítrico e o metabolismo do ácido araquidônico (que

estão implícadosna excitotoxicidade;ver anteriormente),bem

como a função mista do sistema P450 mono-oxidase (Cap. 9).

Sem antagonismo, os radicais reativos de oxigênio atacam

muitas moléculas-chave,incluindoenzimas,lipídeos da membrana

e DNA. Não é de surpreender que existam mecanismos

de defesa, na forma de enzimas, tais como a supsróxido diamatase

(SUD) e a catalase, bem como antioxidantes, tais como o

acido ascórbico,a glutationae o or-tocoferol (vitamina E), que

normalmente mantêm essas espéciü reativas sob controle.

Algumas citocinas, especialmente o fator de necrose tumoral

(INB-cr, que é produzido em situações de isquemia cerebral

ou de inflamação (Cap. 17), exercem efeito protetor, parcialmente

por aumentar a expressão da SOD. Os animais transgênicos

sem receptores "FNF mostram aumento de suscetibilidade

a isquemia cerebral. As mutações do gene que codifica

a SOD (Fig. 39.2) estão associadas a uma forma progressiva

de doença neurodegenerativaconhecida como esclerose lateral

artist-hífen (AIS, do inglês, mnyotrophic lateral ademais, conhecida

tambémcomo doençado neummotor),uma doençaparalítica

fatal, resultante da degeneração progressiva dos neurônios

motores, e um camundongo transgênico expressando

SOD mutada desenvolve condição similar? O acúmulo de

agregados da SOD mutada com enoveladuras proteicas

erradas (ver anteriormente) também pode contribuir para

neurodegeneração-

a

A mitoeôndria desempenha papel central no metabolismo

energético, e sua falha leva ao estresse oxidativo. Os danos ã

ntitoeôndrialevam à liberaçãode eitocromo e no eitosol, o que

também

480

importante nos pacientescom acidentes vasculares cerebrais.

Esses processos secundários, geralmente, levam horas para

desenvolver-se, oferecendo uma janela de oportunidade para

a intervenção terapêutica. A lesão produzida pela oclusão de

uma importante artéria cerebral consiste em uma região

central na qual os neurônios sofrem rapidamentenecrose irreversível,

circundada por uma penumbrade tecido comprometido,

no qual a inflamação e a morte celular apoptótica se

desenvolvem, no período de xrárias horas. Prmume-se que o

tratamento neuroprotetor oferecido em algumas horas pode

ronios colinérgicos no hipocampo e no córtex frontal é característica

da doença, e acredita-seque esteja por trás da deficiência

cognitiva e da perda da memória de curto prazo que

ocorrem na DA. Dois aspectos núcroscopicos são característicos

da doença, especificamente as placas amiioides extracelulares,

consistindo an depósitos extracelularesamorfos da proteina

B-amiloide (conhecida como AB),e aglomerados neurqfibrüares

intraneuronais, compreendendo ñlamentos de uma

forma fosforilada de uma proteína associada ao micmtúbulo

(Tau). Esses dois depositos são agregados prolieicos que resultam

da enoveladura errada das protünas nativas, como discutido

anteriormente. Eles aparecem

também em cérebros

normais, embora em menor número. O aparecimentoprecoce

da proteína amiloide pressagia o desenvolvimento da DA,

embora os sintomas possam não se desenvolver' por muitos

anos. O processamentoalterado da proteína amiloide,a partir

de seu precursor (precursor da proteína mrríloide, PPA; Bossy-

Wetzel et ol., 2004) é agora reconhecido como a chave na

patogênese da DA. Essa conclusão está baseada em várias

linhas de evidências, particularmente a análise gméüca de

certos tipos, relativamente raros, de DA familial,nos quais as

mutações do gene PPA, ou de outros genes que controlam o

processamento amiloide,foram descobertas. O gene PPA esta

no cromossomo 21, que está duplicadona síndromede Down,

na qua] uma demàicia precoce DA-simileocorre em associação

à superexpressão de PPA.

T Os depósitos amiloides consistem em agregados de AB (Fig.

39.3), contendo 40 ou 42 segmentos residuais de PPA, gerados

pela ação da proteases c

é¡ W

clivagem pelas

*mas

vu

nucLómcA

VIA

- mrmrcocemca

.ím-

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482

Flg. 39.3 Patogênese da doença de Alzheimer. [A] Estrutura do precusor da proteina amiloide (PPA), mostrando a origem do PPA

secretadc (sPPA) e a proteina amiloideAB.As regiões envolvidas nas mutações amilcidogênicasdescobertas em alguns sos de doença de Alzheimer

familial são rmstradas llanqueando a sequência AB. A divagem do PPA envolve três promessas: as secretases cr, 13 e 1!. A a-secrelase produz PPA

solúvel, enquanto as B e y-mretases geram a proteina arniloideAB. A y-secretase pode cortar em diferentes pontos, gerando peptldecs AB de

extensões variadas, incluindoABM e A542, tendo a última uma alta tendência para se agregar como plas amíloides. [B] Processamento do PPA. A

principal via “fisiológica” origina c sPPA., que exerce várias funções tróñs. A clivagem do PPA em diferentes locais origina a AB, sendo a forma

predominante a A540, que é fracamenleamiloidogênica.As mutações no FPA ou nas pré-senilinasaumentam a proporção de PPA, que é degradado

através da via amiloidogênica, e também aumentam a proporção convertida para a forma M342, mais fortemente amilcidcgenica.A agregação da AB é

prejudida por mutações no gene apoE4. A hiperfosfoiilação da Tau resulta na dissociação desta dos microtúbilospara formar ñlarnentos helilmente

pareados, os quais aumentam a toxicidade AB.

a-secretase libera o grande dominio extracelular como PPA

solúvel, que se acreditaservir para a função tnfrfica fisiológica- A

formação da AB mvolve a clivagem em dois pontos diferentes,

incluindo um no domínio intramembranoso do PPA, pelas B e

y-secretases (Fig. 39.3). A ¡r-secretase é uma enzima desajeitada

- de fato, um grande complexo iniramembranoso de várias

proteínas

-

que não tem precisão e corta o PPA em diferentes

pontos no domínio trarmmembrana,gerando fragmentos AB de

diferentes extensões, incluindo AB4O e 42. As mutações nessa

região do gene PPA afetam o ponto preferido de clivagem, tendendo

a favorecer a formação da ABU_ As mutações dos genes

não relacionadosda pré-senilinaresultam em aumentoda atividade

da 'y-secretase, porque as proteínas

Tipo de inibição

Meta tanto AChE quanto BuChE

Não é seletiva para SNC

Duração da ação

~ 6 h

2-3 vezes por dia com

dosagem oral

Donepezila Seletivo para AChE, SNC ~ 24 h

Uma vez por dia, dosagem

Rivastignrina Seletivo para SNC ~ a h

Duas vezes por dia.

dosagem oral

Galnlamin Atera tanto AChE quanto BuChE ~ B h

Reforço também a ativação do Duas vezes por dia.

receptor niootlnico da aoetiooina dosagem oral

r um mecanismo dostérico

Principais efeitos

colaterais

Efeitos adversos ooinérgicos

(dor abdominal, náusea,

díarreialhepatoloiricidade)

Efeitos adversos ooinérgicos

1

leves

Observações

O primeiro

mticcinesterásioo a

nrostrar-ee efetivo na

doença de Alzheimer

E necessário monitorar a

toxicidade hepática

Os efeitos adversos colinérgiccs Aumento gradual da dose

tendem a diminuir com a

continuarão do tratamento

Poucos efeitos adversos 1

para minimizaros efeitos

colaterais

'ltlvel similarde beneficioclinico para todos os fármacos Sem evidãnriasclinicas da ralado no processo patológco, embora testes am arinás suçam a dimiljüodaAB a

da formação da placapor um nrataniamo não relacionado com a 'timão da coiraalarase.

AChE, aceliloolineslarase;BuChE_

para reduzir a formação ou a neurotoxicidade da AB, e, portanto,

retaniam a progressão da DA, bem como produzem

bertefícios sintontátioos. Os ensaios clínicos, no entanto, mostraram

apenas tuna pequena melhora na função cognitiva,

sem efeito na progressão da doença.

Outros fármacos apontados para a melhora da função

colinérgica, que estão sendo investigados, incluem outros

inibidoresda colinesterasee uma variedadede agonistas dos

receptores muscarínicos e nicotínicos, nenhum dos quais

parecendo promissor com base nos resultados clínicos

484

efeito, embora outros AINEs, como a aspirina,não o façam,nem

os esheroides anii-intlalnatórios, como a prednisolona. Há

alguma evidência de que oerhos AlNEs podem afetar a neurohoxicidadeinduzida

por AB, por meio de mecanismos que não a

inibição da dclo-oxigmase(Weggen rt ai,

transmissor e aumento no número de receptores de dopamina,

o que produz um atado de hipersensibilidadepela

desnervação (Cap. 12). O estriado expressa principalmente

receptores D¡ (excitatórios) e D¡ (inibitórios)(Cap. 38),porém

poucos receptores D3 e D4. Um diagrama simplificado do

circuito neuronal envolvido, e as vias primariamente comprometidas

na DP e na doença de Huntington, é mostrado

na Figura 39.4.

Os interneurônios colinergicos do corpo atriado (não

mostrados na Fig. 39.4) estão também envolvidos na DP e na

doença de Huntington. A liberaçãode acetilcolinado estriado

é fortemente inibida pela dopamina, e sugere-se que a hiperatividade

desses neurônios colinérgicos corttribua para os

sintomas da DP. O oposto ocorre na doença de Huntington,

e ambas as estratégias terapêuticas apontadas para redefinir

o equilíbrioentre os neurônios dopaminérgicose colinérg-icos

são, até certo ponto, benéficas.

PATOGENESE DA DOENÇA DE PARKINSON

Acredita-se que a doençade Parkinsonseja causadaprincipalmente

por fatores ambientais, embora os raros tipos de DP

hereditária tenham fornecido pistas valiosas sobre seu mecanismo.

Como nas outras alterações neurodegenerativas, a

lesão é causada por enoveladura proteica errada e agregação

proteica, ajudadas e incitadas por outros vilões familiares,

especificamente excitotoxicidade, disfunção nútocondrial,

estresse oxidativo, mflamação e apoptose (Lotharius 8:

Brundin, 2002; Schapira, 2009). Os aspectos da patogênese e

dos modelos animais da DP estão descritos por

a1. (2008).

Meredith et

Neurotoxinas

Uma nova luz foi lançadasobre a possível etiologia da DP por

um evento acidental. Em 1982, um grupo de jovens viciados

na California düenvolveu subitamente1mm forma excepcionalmente

grave de DP (conhecida como a síndrome do

"xriciado congelado?, e a causa foi rastreada até o composto

l-metil-Al-frmil-1,2,3,6-tel:ra-hidropiridina(NIPTP),que era um

contaminante em uma preparação usada como substituta da

heroína (Iangston, 1985). A MPTPcausa destruição irreversível

dos neurônios dopaminergicos nigroestriados em várias

espécies, e produz um estado DP-símile nos primatas. A

IVIPTP é convertida em um metabolito tóxico, IVIPF, pela

enzimamonoamino-oxidase(RIAC),especificamenteo subtipo

MAO-B; Caps. 14 e 46). A NIPP' é captada pelo sistema de

transporte da dopamina, e assim age seletivamentenos receptores

dopaminérgicos; ela inibe as reações de oxidação mitocondrial,

produzindo estresse oxidativo. A MPTP parece ser

seletiva na destruição dos neurônios nigroestriados e não

afeta neurônios dopaminérgicos em nenhum outro lugar

-

a

razão para isso é desconhecida. A selegilina, um inibidor

seletivo da MAO-B, impede a neunotoxicidadeinduzida pela

MPTP, bloqueando sua conversão a llviPP'. A selegmina é

também usada no tratamento da DP (ver adiante); inibindoa

metabolizaçãoda dopamina, ela tambémpoderia agir bloqueando

a ativação metabólica de uma substância lvlPTP-sínúle

putativa endogena ou anrbierttal, que está envolvidana causa

da DP. É possível que a própria dopamina seja a culpada,

porque a oxidação da dopamina origina metabólitos potencialmentetóxicos.A

ação da IVIPTPreflitaou não a patogênese

natural da DP, o modelo IVIPTP é uma ferramenta experimental

muito útil para tatar possíveis tratamentos.

O comprometimentoda função mitocondrialé urna característica

da doença nos seres humanos. Vários herbicidas,

como o mtenone, que inibemseletivamentea funçãomitocondrial

causam uma síndrome DP-símilenos

486

PERIFERIA

Dopemlna

Flg. 39.5

Sitios de ação dos

fánnaoos utilizadosno

tratamento de doença de

Parkinson.A Ievodopa penetra no

cérebro e é convertida em dopamina (o

neuroiransmissor deficiente). A inativação

da levodopa na periferia é impedida pelos

inibidores de DDC e COMT. A inativação

no cérebro é impedida pelos inibidores

COMT e MAOB. Os agonistas da

dopamina atuam diretamente nos

receptores estriatais de dopamina.

3-MDopa, S-metoxidopa; B-MT_

34netoxitirosina; COMT, teooi-0-metil

transferase; DDC, DOPA decarboxilase;

DOPAC, ácido di-hidroxifenilacétioo;

MAO-B, monoaminooxidase B.

CÉREBRO

DOPAC

A amantadina (acredita-se que atue ao liberar dopamina) e

antagonistas dos receptores muscarinicos da acetilcolina(p.

ex., benztropina)são ocasionalmenteusados.

A despeito do otimismo do passado, nenhum dos fármacos

usados para tratar a DP afeta a progressão da doença.Para

revisões gerais das abordagens atuais e futuras, ver Olanow

(2004) e Schapira (2009).

LEVODOPA

A levodopa é o tratamento de primeira linha para a DP e é

combinadacom um inibidorda dopa descarboxilase,ou carbidopaou

bensetazida, que reduz a dose necessária em cerca

de 10 xrezes, e diminui os efeitos adversos periféricos. Ela é

bem absorvida no intestino delgado, processo que depende

de transporte ativo, embora muito dela seja inativado pela

MAO na parede do intestino. A meia-vida plasmáticaé curta

(certa de 2 h). A conversão da dopamina na periferia, que de

outra maneiraresponderia por cerca de 95% da dose de levodopa

e causariaefeitos adversos problemáticos,é amplamente

impedida pelo inibidorda dopadescarboxilase.A descarboxilação

ocorre rapidamente no interior do cérebro, porque os

inibidores da dopadescarboacilase não penetram a barreira

hematoeitcefalica.Não se sabese o deito depende de aumento

na liberaçãode dopamina por uns poucos neurônios doparni-

488

Eficácia terapêutica

Cerca de 30% dos pacienta mostram melhora

e um teste mente (Olanow et ai., 21139) sugere que pode, de

alguma forma, retardar a progressão da domça, assim como

aliviar os smtontas.

OUTROS FÁRNlACOS USADOS NA DOENÇA DE

PARKINSON

Amcmtadina

T A amantadina foi introduzida como fármaco antiviral, e foi

descoberta por acidente, em 1969, que ela era benéfica na DP.

Muitos possíveis mecanismos para sI.Ia ação foram sugeridos

com base na evidência neuroquírrtica de aumentar) na liberação

de dopamina, inibiçãoda captação de aminasou ação direta nos

receptores de dopamina. A maioria dos autores sugere, agora,

embora sem muita convicção, que o aumento na liberação de

dopamina é primariamente responsável por seus efeitos

clínicos.

A amantadina é menos efetiva que a levodcpa cu que a bromccriptina,

e sua ação declina com o tempo. Seus efeitos adversos

são consideravelmente menos graves, embora qualitativamente

similares aos da levodopa.

Antagonistos da ucetilcolino

T Por mais de 1 século, até que a levodopa fosse descoberta, a

atropirta e os fárlnacosrelacionadoseram a forma de tratamento

da DP. Os receptores muscarínicos da acetilcolinaexercem efeito

inibitórionos terminais nervosos dopaminergicos, cuja supressão

compensa a falta de dopamina. Os efeitos adversos dos antagonistas

muscarínicos - boca seca, constipação, comprometimento

da visão, retenção urinária - são problemáticos, e eles

agora são raramente usados, exceto para

tratar os sintomas

parkinsonianosnos pacientesque recebemfármacos antipsicóticos

(que são antagonistas da dopamina e assim anulam o efeito

da L-dopa; Cap.

espongiforrnepor causa da aparênciavacuolizadado cérebro oomprometido,

foi recentemente foco de intensa atividade de pesquisa

(Collinge, 2001; Prusiner, 2001). Uma característica-chave

dessas doenças é que elas são transmissíveis através de um

agente infectante, embora não, em geral, atraves das espécies. O

recente

490

Spencer, B., Rockenstein, E., Crews, L., et al., 2007. Novel strategies for

Alzheimefsdisease treatment

SEÇÃO 4


Os anestésicos gerais são usados para que os pacientes

tenham perda da consciência e não respondam aos

estímulos dolorosas durante os procedimentos cirúrgicos.

Eles são administrados sistemioamente e exercem

seus principais efeitos no sistema nervoso central

(SNC), em contraste aos anestésicos locais (Cap. 42).

Embora hoie os usemos quase sem pensar, os anestésicos

gerais são os tam-tacos que pavimentaram o

caminho para a cirurgia moderna. Sem eles, muito da

medicina atual seria impossível.

Neste capítulo, descrevemos a

farmacologia dos

principais agentes em uso atualmente, que se enquadram

em dois grupos importantes: agentes intravenosos

e agentes inalaveis (gases e líquidos voláteis).

Informações detalhadas sobre a fannacologia clínica

e uso dos agentes anestésicos podem ser encontradas

nos livros-textoespecializados(p. ex., Aitkinheadet al.,

2006L

¡nrnoouçâo

Somente após a descoberta dos agentes anestésicos inalatórios,

em 1846, é que a maioria das operações cirúrgicas se

tornou uma possibilidade prática Até aquele tempo, os

cirurgiões confiavamem serem capazes de operar pacientes

em contenção e com grande velocidade, e a maioria das

cirurgias eram amputações.

'I' O uso do óxido nitroso para aliviar a dor da

492

partição oleozagua fizesse a previsão da partição nas membranas

Iipídicas, consistentemente com a sugestao de que a

anestesia resulta de alteração da função da membrana.

Não é explicado como a simples introdução de uma

molécula estranha inerte na dupla camada lipídica pode

causar tal distúrbio funcional. Dois possíveis Inecanismos,

especificamente a expansão do volume e o aumento da

fluidez da membrana, foram sugeridos e testados experimentalmente,

mas ambos estão agora

muito desacreditados

(llalsey, 1989,' Little, 1996), e a atenção desviou-se dos

Tetratluoretodo carbono

Haxañuoreto de enxofre

S0

1D

1

composições das diferentes suburúdades dão origem a sutis

diferentes subtipos do receptor GABAÂ. Recentemente, percebeu-se

que os receptors GABAA agrupados na sinapse

apresentam diferentes propriedades farmacológicase cinéticas

daqueles que estão distribuídos em outros lugares da

célula (receptores extrassinãpticos; Cap. 4). Os anestésicos

parecem apresentar maior efeito potencializadorsobre esses

receptores GABAÀ extrassinãpücos.

Canais de K* com domínio de dois poros. Eles pertencem

ã familia de "retaguarda" dos canais de K* que modulam a

excítabilidade neuronal. São formações homomericas ou

heteromericas de uma família de subunidades estruturalmente

relacionadas(ver Cap. 4 e Bayliss 8: Barrett, 2008). Os

canais que possuem as subunidades TREKl,TREK2,TASKI,

TASK3 ou TRFSK podem ser diretamente ativados por

baixas concentrações de anestesicos gasosos e voláteis, reduzindo,

assim, a excitabilidadeda membrana (Franks, 2008).

Isso pode contribuir para os efeitos analgésicos, hipnóticos

e imobilizantesdesses agentü. Os canais de K* com dois

poros não parecem ser afetados pelos anestésicos

intravenosos.

Receptores NNIDA. O glutamato, principal neurotransmissor

excitatório no SNC, ativa três principais classes de

receptores ionotrópicos

-

Alt/IPA, cainato e NMDA (Cap.

37). Os receptores NMDA são um importante sítio de ação

para os anestésicos como o óxido nitroso, o xenônio e a

cetamina, os quais atuam, atraves de diferentes vias, para

reduzir as respostas mediadas pelos receptores NlvfDA. O

xenõnio parece

494

As propriedades dos principais anestésicos intravenosos

encontram-se resumídasna Tabela 40.1.¡

0 A anestesia envolve três principais alterações neuroñsiclógicas:

inconsciência, perda da resposta aos estímulos

dolorosos e perda dos retlerros.

o Em doses supra-anestésicas, todos os agentes anestésicos

podem causar morte por perda dos rellexos cardiovasculares

e paralisia respiratória.

Em nível celular, os agentes anestésicos afetam a

transmissão sináptica e a excilabilidadeneuronal, em vez

da condução axonal. A transmissao inibitória mediada pelo

GABA é reforçada pela maioria dos anestésioos. A liberação

de transmissores excitatórios e a resposta dos receptores

pós-sinápticos são inibidas.

Embora todas as partes do sistema nervoso sejam afetadas

pelos agentes anestesicos, os principais alvos parecem ser

o córtex, o tálamo, o hipocampo, a fomiação reticrrlar dc

mesencáfalo e a medula espinal.

A maioria dos agentes anestésicos (oorn exceção de

oatamlna, óxido nltroso e xenõnlo) produz efeitos

neumtisiológicos similares e diferem, principalmente, com

respeito às suas propriedades fannacocináticase à

toxicidade.

A maioria dos agentes anestésicos causa depressão

cardiovasarlarpelos efeitos no miocárdio e nos vasos

sanguíneos, bem como no sistema nervoso. Os agentes

anestésicos halogenados tem a probabilidadede causar

arritrnias rdiacas,acentuadas pelas catecolarninas

circulantes.

porque sua menor potência previne a indução de anestesia

muito profunda.Alguns anestésicosinalatóriossão pungerrtes,

particularmente o desflurano, que tende a causar tosse, laringoespasmo

e broncoespasmoe, portanto, não é utilizadopara

a indução da anestesia, mas somente para sua manutenção.

Até mesmo o mais rapidamente ativo dos anestríaicos inalatórios,

como o óxido niu-oso, demora alguns minutos para

atuar e causa um período de excitação antes que

seja a anestesia

induzida. Os anestésicosintravenosos atuam de maneira

mais rápida, produzindo inconsciência em aproximadamente

20 segundos, assim que o fármaco chega ao cérebro a

partir do local da injeção. Esses fármacos (p. ex, propofol,

tiopental e etomidato) são normalmente utilizados para

indução da anestesia. São preferidos por muitos pacientes,

pois a injeção geralmente não representa a ameaça de uma

máscara facial em um indivíduo apreensivo. Com o propofol,

a recuperação também é rápida, devido ã sua rápida

metabolização.

Embora muito anestesicos íntravenosos não sejam adequados

para a manutenção da anestesia, pois sua eliminação

do corpo é relativamente lenta, quando comparada

com os agentes inalatórios, o propofol pode ser utilizado

como infusão contínua, e a duração da ação da cetamina é

suficiente, e pode ser utilizadacomo bolas único para operações

de curta duração, sem a necessidade de um agente

inalatório.

PROPOFOL

0 propofol foi introduzido em 1983, e atualmente substitui

amplamente o tiopental como agente indutivo. Apresenta

rápido início de ação (aproximadamente30 s) e rápida taxa

de distribuição (tm 2-4 min). Apresenta vantagem sobre o

tiopental por ser rapidamente metabolirado a conjugados

inativos e quinóis; portanto, oferece rápida recuperação e

menor efeito ressaca. Possui efeito cardiovasculardeprasor

que pode causar hipotensão e bradicardia. Tambempodem

ocorrer depressão respiratória e dor com a injeção. O propofol

possui menor tendência para causar movimentos involuntários

e supressão adrenocortical, observados com o etomidato.

É particularmenteútilpara cirurgias de rotina,principalmente

devido ao fato da sua utilização estar menos

associada a náusea e êmese, quando comparado com os

anestesícos inalatorios.

O propofol também pode ser administrado como infusão

contínua para a manutenção da anestesia, sem necessidade

de qualquer agente inalatorio. Entretanto, existem relatos da

síndrome da infusão do propofol que ocorre em aproximadamente

um a cada 300 pacientes,quando foram administradas

doses elevadaspor período prolongado, particularmente

em pacientes doentes principalmentecrianças

-

em unidades

de tratamentointensivo. Essa síndromeé caracterizada

por grave acidose metabólica,necrose da musculatura esquelétíca

(rabdonúólise),hipercalemia, lipernia, hepatomegalia,

falência renal, arritmia e colapso cardiovascular.

TIOPENTAI.

-

0 tiopental é o único barbitúricoremanescente em uso frequente

como anestésico. É altamente lipossolúvel, e isso é

responsável pela velocidade do inicio de sua ação e pela

transitoriedade de seus efeitos, quando usado mtravenosamente.

D ácido livre é insolúvel em água, portanto o tiopental

é administrado como um sal de sódico. Na infusão intravenosa,

o tiopental causa inconsciência em aproximadamente

20 segundos, que perdura por 5-10 minutos. O efeito

anestésico é estritamente paralelo ã concentração do tiopental

no sangue que chega ao cerebro, pois sua alta lipossolubilidadepermite

que ultrapasse a barreira hematoencefálica

sem nenhum atraso perceptível.

A concentração sanguínea de tiopental diminui rapidamente,

em aproximadamente 80% dentro de 1-2 minutos,

após o pico inicial que ocorre depois da injeção intravenosa,

pois o fármacoé redistribuído,primeiramentepara

os tecidos

com amplo fluxosanguíneo (fígado,rins, cérebro etc.) e, mais

lentamente, para os músculos. A captura pela gordura corporal,

embora favorecida pela alta lipossolubilidadedo tiopental,

ocorre lentamente devido ao fluxosanguíneoser lento

para esse tecido. Após algumas horas, entretanto, a maioria

do tiopental presente no organismo estará acumulada na

gordura corporal, e o restante, metabolizado.A recuperação

do efeito anestésico de uma dose em bolas ocorre dentro de

aproximadamente 5 minutos, sendo esta completamente

regida pela redistribuição do fármacopara tecidos bem irrigados;

muito pouco é metabolízado depois desse tempo.

Após o rápido declínio inicial, a concentração sanguínea

reduz-se mais lentamente, ao longo de horas, ã medida que

o fármacoé capturado pelo gordura do organismo e metabolizado.

Consequentemente, o tiopental produz rasacadura-

!A propanidida c a alfaxalonaforam retiradas devido a reações

alérgicas, que incluíam ltipotcnsão c broncoconstriçãoprovavelmente

atribuídasao solvente Crcmofor”- porém, nova

formulação da alfaxalonafoi rcintroduzída na medicinaveterinária

e acredita-sc que seja menos alcrgênica. 495

Velocidade de Indução e

de recuperação

Inicio rápido, recuperação

muito rápida

Rápida (ocorre aoúrnnlo, levando

à mineração lenta)

"Ressaca"

Início rápido, recuperação

relativamente rápida

Início lento, pós-efeitos comuns

durante a reouperago

M lento que os outros -

agentes

Principiante]efelto(sj edversoh]

Depressão cardiovasmlare respiatória

Depressãocmiovasonirerespiahória

Depressão cardiovasojar e respiatória

Efeitos psiootomirrnetims depois da recuperação

Náuseas. vómitos e saivação pós-operatórios

Aumento da pressão inlracraniarna

Observaçõe

Rapidamente metabolizado

Uso possivel oorrno infusão continua

Causa dor no local da injeção

Amplameme substituido pelo pmpofol


Risco de precipitar a ponfliaem pacientes

suscetíveis

Menos depressão cardiovasculare

respiratória que o tiopental


Produz boa analgesia e amnésia

Pequena depressão respiratória ou

cardiovascular

496

douta. A administração de repetidas doses intravenosaspode

causar períodos mais longos de anestesia, pois o platô na

concentração sanguínea torna-se progressivamente mais

elevado à medida que o fármaco se acumula no organismo.

Por esse motivo, o tiopental não é utilizadopara manutenção

da anestaia cirúrgica, mas apenas para a indução.

O tiopental liga-se à albumina plasmática (grosseiramente

85% do conteúdo sanguíneo está ligado). A fração

ligada é menor em caso de má nutrição, doença hepática ou

renal, as quais afetam a concentração das propriedades de

ligação à albumina plasmática, e isso pode reduzir consideravelmente

a dose necessária para que ocorra a indução da

anestesia.

A injeção acidental de tiopental

-

solução forte-

uma

mente alcalina- no entorno, em vez de no interior da veia,

ou dentro de uma artéria, pode causar dor, necrose tecidual

local e ulceração ou espasmo arterial grave, que pode resultar

em gangrena. Caso a injeçãoocorra dentro de uma artéria,

é recomendada uma injeção imediata, através da mesma

agulha, de procaína, para encorajar a vasodilatação.

As ações do tiopental sobre o sistema nervoso são muito

semelhantes àquelas dos anestésicos irnalatórios,embora apresente

pouco efeito analgésico e possa causar depressão respiratória

profunda, mamo em quantidades que não são suficientes

para abolir as @postas de reflexoa estímulos dolorosos.

Seu longo efeito subsequente, associado ao lento declínio

da concerto-ação plasmática, significa que tontura e algum

grau de depressão respiratória persistem por algumas horas.

ETOMIDATO

Ú etomidato ganhou preferência sobre o tiopental devido ã

sua ampla margem entre a dose anestésica e a dose necessária

para produzir depressão cardiovascular. É mais rapidamente

metabolizado que o tiopental e, portanto, é menos

propenso a causar efeito de ressaca prolongado. Causa

menos hipotensão que o propofol ou o tiopental. Em outros

aspectos, o etornidato é muito semelhante ao tiopental,

embora seja mais propenso a causar movimentos de contração

iiwoluntária durante a indução da anestesia, náusea e

emese, e dor no local de injeção. O etomidato, particularmente

na forma de infusão prolongada, suprime a produção

dos esteroides da hipófise, efeito que

ao aumentoda mortalidade em pacientes com doençasmais

graves. Deve ser evitado no caso de pacientes que apresen-

vem sendo associado

tam risco de insuficiência suprarrenal, por exemplo, na

sepse. É preferível ao tiopental no caso de pacientes com

risco de insuficiência nzirculatória.

OUTROS AGENTES INTRAVENOSOS

CETAMINA

T A cetamina assemelha-se muito, tanto química quanto farmacologicamente,à

fenciclidina, que é um “fármaco de rua",

com pronunciado efeito sobre a percepção sensorial (Cap. 47).

Ambos os fármacosproduzem estado comparável à anestesia e

profunda analgesia, porém a cetamina produz rrnenos euforia e

distorção sensorial que a fenciclidina e, portanto, e mais útil

para a anestesia. Acredita-se que

ambos os fármacos atuem

através do bloqueio da ativação do receptor NNÍDA (Cap. 37)_

Administrada por via intravenosa, a cetamina demora um

pouco mais para iniciar seu efeito (1-2

benzodiazepínico,algumas\rezes ainda é utilizada para procedimentos

pediátricos menores.

MIDAZOLAM

O midazolam, um benzodiazepínico (Cap. 43), aprüenta

início e término de ação mais lentos que os fármacosvistos

anteriormente, porém, assim como a cetamina, causa menor

depressão cardiovascular e respiratória. O rnidazolam (ou

diazepam) é comumenteutilizadocomo sedativo pré-operatório

e em procedimentos como endoscopia, em que não é

necessária anatmia geral. Pode ser administrado em combinação

com um analgésico, como a alfentanila. Em caso de

superdosagem, o quadro pode ser revertido pelo flumazenil

(Cap. 43).

Neuroleplanalgesiu

O uso combinado de um sedatixro (p. ex., o antagonista da

dopamina, droperidol) relacionadocom fármacosantipsicóticos

(Cap. 45) e um analgésico opioide, como a fentanila

(Cap. 41),pode produzir estado de sedação profunda e analgesia

(conhecidocomoneuroleptanalgesia), no qual o paciente

permanece responsivo a comandos simples e questões, mas

não responde a estímulos dolorosos ou retém qualquer

memória do procedimento. Isso pode ser utilizadopara procedimentos

menores, como a endoscopia, porém vem sendo

cada vez menos utilizado desde o advento do midazolam,

que mostra duração de ação mais curta- A utilização dos

neuroleptanalgésicos é mais comum na medicina veterinária;

eles são componentes farmacológicosdos dai-dos químicos

utilizadospara imobilizaranimais selvagens.

mariscos INALAIÓIIIOS

Muitos anestesicos inalatórios que foram amplamente

usados no passado, como éter, clorofórmio, tricloroetileno,

ciclopropano, metoxifluranoe enflurano,foram agora substituídos,

na prática clinica, particularmentepelo isoflurano,

sevoflurano e desflurano, que apresentam propriedades

farmacocinéticasaprimoradas, menos efeitos adversos, e

não são inflamáveis. Dos agentes antigos, o óxido nitroso é

ainda amplamente usado (especialmente na prática obstetrica)

e o halotano somente ocasionalmente. Os anestésicos

inalatóriossão mais comumente utilizadospara a manutenção

da anestesia.

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS

Uma característicaimportante de um anestésico inalatorio é

a velocidade com a qual a concentração sanguínea arterial,

que governa o efeito farmacológicono cérebro, segue-se às

alterações da pressão parcial do fármacono ar inspirado. De

modo ideal, a concentração sanguínea deve ocorrer o mais

rápido possível, de forma que a profundidade da anestesia

possa ser controlada rapidamente. Em particular, a concentração

sanguínea deve cair rapidamente a nível subanestésico,

quando a administraçãofor interrompida, de maneira

que o paciente recupere

a consciência com o minimo de

demora. O estado semicomatoso prolongado, no qual os

reflexos respiratórios estão fracos ou ausentes, é particularmente

perigoso.

Os pulmões são a única via quantitativamente importante

pela quais os anestésicos inalatórios entram e saem do

corpo. Para os anestesicos inalatórios modernos, a degradação

metabólica é geralmente insignificante na determinação

da duração de sua ação. Os anestésicos inalatórios são

pequenas moléculas lipossolúveis que cruzam rapidamente

as membranasalveolares. São, portanto, as taxas de alcance

do fármaco aos pulmões e de sua retirada, por mtermedio

(respectivamente) do ar inspirado e da corrente sanguínea,

que determinam o comportamento cinética geral do anes-

Agemasanestádcoelnhavenooosü

0 Mais comumente usados para indução da anestesia,

seguidos de agente inalatório. 0 prcpcfol também é usado

para manter a anestesia durante a cinlrgia.

0 0 propcfol, o liopental e o etomidato são os mais

comumente utilizados: todos agem em 20-30 s. se

administrados intravenosamente.

0 Propofol:

potente

-

ação

-

e distribuição rápida

-

rapidamente

-

recuperação

- útil

- baixa

- risco

-

pode

metabolizadc

muito rápida; sem efeito cumulativo

para cirurgs simples (alla no mesmo dia)

incidencia de náusea e emese

de bradirdia

induzir a “sindrome da infusão do propofol' quando

administrado em doses elevadas por períodos de

tempo prolongados.

o 'llopenlalz

- barbilúricocom alla Iipossolubilidade

ação

- imediata devido à rápida transferência através da

barreira hematoencefálica;curta duração (cerca de 5

min), em razão da redistribuição, principalmente para o

- reduz

- lentamente

-

margem

- risco

-

pode

sistema muscular

a pressão intracraniana

metabolizadc e com probabilidadede

acumular-sena gordura corporal; portanto, pode causar

efeito prolongado se administrado repetidamente

estreita entre a dose anestésica e a dose que

usa depressão cardiovascular

de dano tecidual se injetado acidentalmentena

artéria

precipitar um ataque de pediria em

indivíduos suscetíveis (Cap. 57).

o Etomldato:

- similarao

-

menor

-

pode

-

possivel

tiopental, porém metabolizadomais

rapidamente

risco de depressão cardiovascular

carrear movimentos imrohnlarios durante a 'ndutào

e alta incidência de náusea

0 tamlna:

-

análogo

-

ação

-

o

-

poderoso

-

produz

- elevada

-

pode

risco de supressão das suprarrenais.

da fenciclidina,com propriedades similares

diferente da dos outros agentes, provavelmente

relacionada com efeito sobre os receptores de glutamato

tipo NMDA

início da ação e relativamente lento (1-2 min)

analgésico

anestesia "dissociativa',na qual o paciente

pode permanecer consciente, embora com amnésia e

insensível à dor

incidência de disforia, alucinações etc durante

a recuperação; usada, principalmente, para

procedimentos menores em crianças

aumentara pressão intracraniana.

tésico- A razão pela qual os anestésicos variamem seu comportamento

cinético é que suas solubilidadesrelativas no

sangue e na gordura corporal variam entre um fármaco e o

outro.

Os principais fatores que determinam a velocidade da

indução e da recuperação podem ser resumidos a seguir: 497

o

c

Propriedades do anestésico:

- coeficiente de partição sanguezgas (i. e., solubilidade

no sangue)

- coeficiente de partição óleozgás (i. e., solubilidadena

gordura).

Fatores fisiológicos:

- taxa de ventilaçãoalveolar

- débitocardíaco.

SOLUBILIDADE DOS ANESTÉSICOS INAMTÓRIOS

anestésicos podem ser considerados, físico-quimica-

Os

mente, como gases ideais: sua solubilidadeem diferentes

meios é expressa como coejicientes de partição, definidos como

a relação da concentração do agente em duas fases que se

encontram em equilíbrio.

O coeficiente de partição sangurxgás é o principal fator que

determina a velocidade de indução e de recuperação de um

anestésico inalatório,e quanto menor o ooeñciente de partição

sanguezgás, mais rápidas a indução e a recuperação (Tabela

40.2). Isso ocorre devido ao fato de a pressão parcial do gás

no espaço alveolar reger a concentração no sangue. Quanto

mais baixo o coeficiente de partição sanguezgas, mais rapidamente

a pressão parcial do gas no espaço alveolar se igualará

ã que está sendo administrada no ar inspirado (ver adiante).

O coqñzientc de partição ólemgás, uma medida da solubilidade

na gordura, determina a potência de um anestésico

(como já discutido) e também influencia a cinética de sua

distribuição no corpo; seu principal efeito é que a solubilidade

elevada retarda a recuperação da anestesia. Os valores

dos coeficientes de partição sanguezgás e óleozgas para

alguns anestésícos são dados na Tabela 40.2.

INDUÇÃO E

RECUPERAÇÃO

O fluxo sanguíneo cerebral é uma fração substancial (45%)

do débito cardíaco, e a barreira hematoencefálica é livremente

permeável aos anestésicos, de forma que

ção a concentra-

do anestésico no cérebro é muito proxima daquela no

sangue

arterial. A cinética de transferência do anestésico

entre o ar inspirado e o sangue arterial determina, portanto,

a cinética do efeito farmacológico.

Quando um anestésico volátil é administrado pela primeira

vez, as primeiras inalações são diluídas no volume

residual de gas nos pulmões, resultando na redução da

pressão parcial alveolar do anestésico, quando comparado

com arnistura de gás inalada.Com as inalaçõessubsequentes,

a pressão parcial alveolar aumenta e gera o equilíbrio. Para

um anestésico com coeiiciente de partição sanguezgás baixo,

a absorção para o sangue será mais lenta, de modo que,

repetidas aspirações, com

a prüsão parcial no espaço alveolar

aumentarámais rapidamente do que no caso de um agente

com um elevado coeficiente de partição sanguezgas. Consequerttemente,

com número menor de inalações (i. e., em

tempo menor) será possível alcançar o equilibrio. Portanto,

ao contrário do que se pode mtuitivamente supor, quanto

menor a solubilidadeno sangue, mais rápido é o processo

equilíbrio. de

A Figura 40.3 mostra o equilíbrio muito mais

rápido para o óxido niuoso,um agente de baixa solubilidade,

do que para o éter', um agente de alta solubilidade.

Fánneoo coeficiente de Concentração Indução¡

partição

Pdnclpalns) efelto(s)

alveolar mínima recuperação adversola) e

Sangueegás Óleocgás (96 VN) deavantaaetnlns)

Óxidoniüoso 0.5 1,4 roo-

Observações

Sevonurano

498

' Valor bovino baseado em axparintanhs em condições

É.

100

90

;a

80

;É

7o

Fly. 40.3 Taxa de eqrillhriodos o

5°

mestésicos inalatóriosem humanos. As É 5o

(runas mostram a concentração alveolar (que retlete 1-;

de perto a concentração no sangue arterial), como

'g 40

moção do tempo durante a indugño e a

a

recuperação. A velocidade iiicial de equilibrio reflete _O 3g

a solubiidade no sangue. Há, também, uma fase É

lenta de equilibrio, mais acentuada com os fármacos

É

20

altamente lipossolúveis (éter e halotano), por usa

o

da lenta transferencia entre o sangue e a gordura 1°

(Fig. 40.4). [A] Indução. [B] Recuperação. (De

Papper E M, Kilz R (ads) 1953 Uptake and °

distribution of anaestheticagents. McGraw-Hill,

New York.)

_

O

alvaotarinicial)

ooncantmção

da

('56

1020304050 01020304050

Minutos

Minutos

Flg. 40.4

Fatores que afetam

a taxa de equilíbriodos

anestésico:: 'Iralatórios no

corpo. O corpo está representado

como dois compartimentos. Tecidos

magras, incluindoo cérebro, apresentam

grande fluxo sanguíneo e baixo

ooetidente de partição para os

anestésicos e, portanto, equilirram-se

rapidamente com o sangue. Os tecidos

gordurosos possuem baixo fluxo

sangulneo e grande ooeñdentie de

partigño e, portanto, eqiilibram-se

Iemarneme, agindo como un reservatório

do fánnacodurante a lase de

recuperação.

Ventilaçãoalveolar

Débitocardíaco

o Pertusão lenta

O Pertusão rápida

O Grande coeltolente de partição o Pequeno coeficiente da partição

O Equilibrio temo Ó Equilibrio rápido

Tecidos

GORDURA

magras

A uansferência do anestésico entre o sangue e os tecidos

também afeta a cinética do equilíbrio.A Figura 40.4 mostra

um modelo muito simples de circulação, no qual dois cornpartimentos

de tecidos estão incluídos. A gordura corporal

tem baixo fluxosanguíneo, porém apresenta alta capacidade

de captura de anestésicos e constitui cerca de 20% do volume

em um homem representativo. Portanto, para um fármaco

como o halotano, que é cerca de 100 vezes mais solúvel na

gordura do que na água, a quantidade presente na gordura

após o equilíbriocompleto seria, aproximadamente, 95% da

quantidade total no corpo. Por causa do baixo fluxosanguíneo

para o tecido adiposo, são necessáriasmuitas horas para

que o fármaco entre e saia da gordura, o que resulta numa

fase lenta pronmtciada de equilíbrio, em seguida à fase

rápida associada as trocas sanguezgás (Fig. 40.3). Quanto

mais lipossolúvel o anestésico, e quanto mais obeso o

paciente, mais pronunciada essa fase lenta se torna e mais

tardia será a recuperação.

Dos fatores fisiológicos que afetam a velocidade de equilíbrio

dos anestesicos inalatórios, a Ventilação alveolar é o

mais importante. Quanto maior o volume por minuto (respiração

da ventilação x volume corrente), mais rápido e o

equilíbrio,particularmente para os fármacos que apresentem

altos coeficientes de partição sanguezgás. Fármacos

depressores respiratórios,como a morñna (Cap. 41),podem

retardar a recuperação da anestesia.

A recuperação da anestesia envolveos mesmosprocessos

da indução, porém ao contrário (Fig. 40.3), sendo a fase

rápida de recuperação seguida de lenta "ressaca". Por causa

desses fatores dneticos, as buscas por

artestésicos inalatórios

aprimorados focaIizaram-senos agentes com baixa solubilidade

sanguínea e tecidual. Os fármacos mais novos, que 499

mostram propriedades cinétícas similares ãs do óxido

nitroso, porem com maior potencia, incluem o sevoflurano

e o desflurano (Tabela40.2).

METABOLISMO E TOXICIDADE

0 metabolismo, embora não quantitativamente importante

como via de eliminação dos anestésicos inalatórios, pode

gerar metabolitos tóxicos." O clorofórutio (agora obsoleto)

causa hepatotoxicidade associada ã formação de radicais

livres nas células hepáticas. O metoxiflurano,um éter halogenado,

não é mais usado porque cerca de 50% são metabolizados

a fluoreto e oxalato, que causam toxicidade renal-

Atualmente, o halotano é mei-ros utilizado porque sofre

metabolização substancial, sendo cerca de 30% convertidos

em brometo, ácido trifluoracéticoe outros metabólitos que

estão implicados em raros casos de toxicidade hepática (ver

adiante). O enflurano e o sevoflurano também geram fluoreto,

porém em concerttrações muito mais baixas (não

tóxicas) (Tabela40.2).

A hipertennia maligno e causada pela produção de calor

no músculo esqueletico, devido ã liberação em excesso de

Ca” do retículo sarcoplasmático. O resultado e a contração

muscular, acidose,aumentodo metabolismoe aumentodramático

da temperatura corporal que pode ser fatal, a menos

que seja tratado imediatamente-Os aüvadores incluemanestésicos

halogenados e fármacosbloqueadores neuromusculares

despolarizantes (Cap. 13)- A suscetibilidade possui

base genética,sendo associadaa mutações no gene que codifica

o receptor de rianodina, que controla a liberaçãode Ca”

o As indução e recuperação rápidas são propriedades

importantes de um agente anestésico, pennitindo o controle

ttexivel da profundidade da anestesia.

o As velocidades da indução e da recuperação são

determinadas por duas propriedades do anestésico:

solubilidadeno sangue (coetidente de partição sanguezgás)

e solubiidadena gordura (solubilidadeIipldica).

I Os agentes com coeficientes de partição sanguezgás baixos

produzem indução e recuperação rápidas (p. ex., óxido

nltroso, desflurano); agentes com elevados coeficientes

de partição sanguezgás mostram indução e recuperação

lentas (p. ex.. halotano).

0 Agentes com solubilidadeIipldica elevada (p. ex., halotano)

acumulam-se gradualmente na gordura corporal e podem

produzir 'ressaca' prolongada se usados para cirurgia

prolongada de longa duração.

0 Alguns anestésicos halogenados (especialmente halotano e

metoxifluranc)são metabollzadoe. Isso não é muito

importante na detenninação de sua duração de ação,

porém, contribui para a toxicidade (p. ex., toxicidade renal

associada à produção de ñuoreto pelo metoxitturano- não

mais usado).

500

*O problema da toxicidade das baixas concentrações dos

ancstésioos inalados por longos períodos pelas equipes nas salas

de cirurgia era motivo de preocupação- Atualmente, são usadas

medidas estrítas para

6

o Os principais agentes em uso atual nos paises desenvolvidos

são o isotlurano, desflurano e sevollurano, algumas

vezes &rplementadcs com óxido nitroso.

o Como risco raro, porém sério, os anestésiccs inalatórios

podem causar hipertennia maligna.

o Óxido nitroso:

- baixa

-

rápidas

- boas

- risco

potencia, portanto precisa ser combinadocom

outros agentes

indução e recuperação

propriedades analgésicas

de depressão da medula óssea com a administração

prolongada

- acumula-senas cavidades gasosas.

0 lsoflurane:

- similarao

-

pode

- irritante

entlurano, porém sem propriedades

epileptogânicas

precipitar isquemia miocárdica nos pacientes com

doença coronariana

para o trato respiratório.

0 Deslturano:

- similarao

- irritante

- úti

isctlurano, porém com inicio e recuperação

mais rápidos

respiratório; assim, pode causartosse e

laringcespasmo

para uso em cimrgias pequenas (alta no rrresrrro dia).

0 Sevcflurano:

- similarao

destlurano, sem irritação respiratória.

0 Halotano:

- não á mais amplamente utilizado

potente

-

e rrãc irritante

O

-

pode

-

pode

causarhipotensão e arritimias; cerca de 30% são

melabclizados

ser útil quando se deseja recuperação lenta; caso

contrário, "ressaca" provável, causada pela alta

solubilidade

de lesão hepática, se usado repetidamente em

- risco

individuos suscetíveis.

Entlurano:

- anestésico halogenadc similarao halotano

-

menos

-

indução

metabolizadoque o halotano, portanto menor

risco de toxicidade

e recuperação mais rápidas que a do halotano

(menor acúmulo na gordura)

risco de convulsões epileptiformes.

algum

-

o Étsr:

obsoleto,

- exceto quando instalações modernas não

estão disponiveis

- fácil

- inlcic

-

propriedades

- altamente

- irritante

de administrar e de controlar

e recuperação lentos, com náuseas e vômitos

pós-operatório::

analgésicase relaxantes muscrrlares

explosivo

para c trato respiratório.

óxrno NITROSO

O óxido nitroso (N10, não confundircom óxido nítrico, NO)

é um gás inodoro com muitas característicasxrantajosas para

causa de seu baixo

anestesia_ Sua ação tem inicio rapido por

coeficiente de partição sanguezgás (Tabela 40.2), e ele é um

analgésico efetivo em concentrações muito baixas para

causar inconsdência. Sua potência é pequena. Ele é usado

como ¡nistura 50:50 com O2, para, dessa forma, reduzir a dor

durante o parto. Nunca deve ser administrado como 100%

do gas inspirado, já que os pacientes precisam respirar

oxigênio! Até mesmo a 80%, em mistura com o gás inspirado,

o óxido nitroso não produz anestesia cirúrgica. Ele, portanto,

não é usado propriamente como um anestésico, mas é utilizado

(na forma de 70% de óxido nitroso em oxigênio) como

um adjunto para os anestésicos xroláteis, permitindo que

estes sejam usados em menores concentrações. Durante a

recuperação da anestesia com óxido nitroso, a transferência

do gás do sangue para os alvéolos pode ser suficiente para

reduzir, por diluição,a pressão parcial alveolar de oxigênio,

produzindo hipóxia transitória (conhecida como Irípóríu de

difusão). Isso é importante para os pacientes com doença

respiratória.

O óxido nitroso tende a entrar nas cavidades gasosas,

fazendo com que se expandam. Isso pode ser perigoso caso

exista quadro de pneumotórax ou embolismo vascular, ou

caso o intestino esteja obstruido-

Administradopor periodos curtos, o óxido nitroso é desprovido

de qualquer efeito tóxico sério, porém a exposição

prolongada (> 6 h) causa inativação da metionina sintase,

uma enzima necessária para a síntüe de DNA e de proteina,

resultando em deprüsão da medula óssea, que pode causar

anemia e leucopenia; assim, seu uso deve ser evitado em

pacientes com anemia relacionada com deficiência de vita-

o Os anesrtésiccs rhtravenosos são usados para:

indução

- da anestesia (p. ex., pmpofol ou tlopental)

manutenção

- da anestesia durante a cirurgia ("anestesia

intravenosa geral', p. ex., prcpofol algumas vezes

em combinaçãocom relaxantes musculares e analgésicos).

0 Os anestéslcos lnalatórloe (gases ou llquidcs voláteis)

são usados para a manutenção da anestesia. Os pontos a

obsenrar são:

-

os

anestásiccs voláteis (p. ex., lsclturano,

ssvoflurano) são liberadospara com o ar, com o

oxigénio ou com misturas oxigénio-óxido nitroso como

gás transportador

o óxido nitroso deve sempre ser administrado com

oxigénio

devido ao seu potencial de indudo de hepatotordddade,

o halotano foi amplamente substitrrldo por anestesicos

voláteis mais recentes, como o lsoflurano

todos os anestasicos inalatóricspodem desencadea'

lrrpertermrls malignaem 'Irdviduos suscetíveis (Cap. 13).

mina Bu. A depressão da medula óssea não ocorre com exposição

curta ao óxido nitroso, porém o uso prolongado ou

repetido deve ser evitado (p. ex., em condições dolorosas

ínterntitentes, como anemia falciforme).Os "cheiradores" de

óxido nitroso estão sujeitos a esse perigo. 501

Apenas no caso de procedimentos cirúrgicos simples seria

utilizadosomente um agente anestésico sozinho. Em cirurgias

complexas, urna gama de fármacos será administrada,

em diferentes tempos, no decorrer do procedimento. Esses

podem incluir a pré-medicação sedativa ou ansiolitica (p.

ex., benzodiazepírúco; Cap. 43), um anestésico intravenoso

para indução rápida (p. ex., propofol),um opioide analgésico

perioperatório(p. ex., remifentanila;Cap. 41),um anestésico

inalatóriopara a manutenção da anestesia durante a

cirurgia (p. ex., óxido nitroso e isoflurano),um agente bloqueador

neuromuscular para produzir o relaxamento muscular

apropriado (p. ex., vecurônio; Cap. 13), um agente

antiemético (p. ex., ondansetrona; Cap. 29) e um antagonista

muscarínico para prevenir ou tratar bradicardia ou

para reduzir as secreções brônquicas e salivares (p. ex., atmpína

ou glicopirrolato;Cap. 13) e, próximo ao final do procedimento,

um agente anticolinesterásico (p. ex., neostigmina;

Cap. 13), para reverter o bloqueio neuromuscular, e

analgésicos para o alívio da dor pós-operatória(p. ex., um

opioide, como a mofina e/ou um fármacoanti-inilarnatório

não esteroidal, como o diclofenaco;Cap. 41). Tais combinações

de fármacosresultam em indução e recuperação muito

mais rápidas, evitando longos (e potencialmenteperigosos)

períodos de semiconsciência, e também permitem que a

cirurgia seja realizada sem depressão cardiorrespiratória

indesejada.

Aitkmhead, AR., Smith, GB., Rowbotham, DJ., 2006. Textbook of

anaestltesia,fifthed. (Churchill livingstone, London. (O título diz

tudo!)

Bayliss, DA., Barrett, PQ., 2008. Emerging rules for Mo-pore-domain

502

Fármacos analgésicos


A dor é uma acompanhante incapacitante de muitas

afecções em medicina, e o controle da dor é uma das

mais importantes prioridades terapêuticas.

Neste capítulo, discutimos os mecanismos neurais

responsáveis por diferentes tipos de clor e os vários

fármacosusados para reduzi-la. Os analgésicos"clássicos",

notavelmente opioides e anti-inflamatórios

não esteroidais [AlNEs, descritos no Cap. 26),têm suas

origens em produtos naturais que vêm sendo usados

há séculos. Os compostos originais, exemplificados

pela morfina e aspirina, ainda estão em uso generalizado,

mas foram desenvolvidos muitos compostos

sintéticos que atuam pelos mesmos mecanismos. Os

analgésicos opioicles serão descritos neste capitulo. A

seguir, consideraremos várias outras classes de fármacos,

tais como os antidepressivos e antiepilélicos,

que a experiênciaclínica tem mostrado serem eficazes

em certos tipos de dor. Finalmente, olhando para o

futuro, veremos que muitos alvos potenciais para

novos fármacosemergiram mais ou menos na última

década, a medida que avançaram nossos conhecimentos

dos mecanismos neurais subiacentes a dor.

Descrevemos de maneira breve alguns desses novos

enfoques no final do capítulo.

MECANISMOS NEUIIAIS DE DOR

A dor é experiencia subjetiva, difícilde definir exatamente,

embora todos saibam o que significa. Tipicamente, é a resposta

dineta a um evento indesejável associado a lesão tecidual,

como trauma,inflamaçãoou câncer, mas a dor mtensa

pode originar-se independentementede qualquer causapredisponente

óbvia (p. ex., neuralgia do trigêmeo) ou persistir

por muito tempo depois que a lesão pnecipitante esteja resolvida

f'

a

_.--.

EHTÍIIULO ÚNICO

Anrsgontsta do receptor NMDA

esnuuução nepennwx

A substância P e o CGRP liberados dos neurônios aferentes

primários (Fig. 41.1) também atuam na periferia,promovendo

inflamaçãopor seus efeitos sobre os vasos sanguíneos e células

do sistema imune (Cap. 17). Este mecanismo, conhecido como

inflamaçãoneurogênica,amplificae sustenta a reação inflamatória

e a ativação de fibras aferentes nociceptivas que

acompanha-

a

A facilitaçãocentral é um componente importante da hiperalgesia

patológica (p. ex., aquela associada a respostas inflamatórias).

Os mediadores responsáveis pela facilitação central

incluem a substância P, CGRP, fator de crescimento neural

(NGF, do inglês, nervo growthfactor),fator neurotróflco derivado

do cérebro (BDNF, do inglês, brafn-dcrizred ncurotrupfríc

jizctor) e NO, bem como muitos outros (Ji et al., 2003). Por

exemplo, NGF, um mediador semelhante às citocinas produzido

pelos tecidos periféricos, particularmente na inflamação,

atua no receptor associado às quinases (conhecidocomo TrkA)

sobre os neurônios aferentes nociceptivos, aumentando sua

excitabilidadeeletrica, a quimiossertsibilidadee o conteúdo de

peptídeos e também promovendo a formação de contatos

sinápticos. O aumento da produção de NGF pode ser importante

mecanismo pelo qual a transmissão nocioeptiva torna-se

facilitadana lesão tecidual, levando à hiperalgesia (Pezet ã:

McMahon, 2006). Aumento da expressão genética nos neurônios

sensitivos é induzido por NGF e outros mediadores inflamatórios;

genes suprarregulados incluem os gates para

neuropeptídeose neuromoduladores (p. ex., CGRP, substância

P e BDNF), assim como para os receptores

controle

Anragonlsta do receptor NMDA

Flg. 41.3

Efeito do glutnmatoe de antagonistas da

substância P sobre a transmissão nocioeptiva na

medula espinal de rato. A pata de rato é infiamada por

irradiação ultravioleta dois dias antes do experiment), procedimento

este que induz hiperalgesia e facilitaçãona medula espinal. A

resposta sináptica foi registrada a partir da raiz anterior em resposta

à estimulação de fibras C na raiz posterior com estímulos únicos (A)

ou estímulos repetitivos (B). São mostrados os efeitos do antagonista

do receptor NMDA D-AP-õ (Cap. 37) e do antagonista da substância

P RP 57580 (seletivo para receptores de neurocinina tipo 2, NKg).

O componente lento da resposta siráptica é reduzido pelos

antagonistas (A), assim como a expansão temporal (winrfatrp) da

resposta à estimulação repetitiva (B). Estes efeitos são muito

menos pronunciadas no animal normal. Deste modo, o glutamato,

atuando sobre receptores NMDA, e a substância F, atuando

sobre os receptores NK, envolvem-se na transmissão nociceptiva, e

sua contribuição aumenta err¡ decorrência da hiperalgesia

inflamatória.(Registros gentilmente fomecidos por L Urban e S W

Thompson.)

Mesencéfalo

6

o As vias descendentes provenientes do mesenoefalc e do

tronco encefálicoexercem forte efeito inibitóricsobre a

transmissão no como posterior. A estimulação elétrica da

área cinzenta periaquedutal causa analgesia suaves

deste menismo.

o A inibição descendente e mediada principalmente pelas

encefalinas,S-hidroxitriptamina, norepinefrlna

(noradrenalina)e adenosina. Os opíoides promovem

analgesia, em parte por alivarem essas vias

descendentes, em pane por 'nibirem a transmissão

no como dorsal, e em parte por hibirem a excitação das

tenninações nervosas sensitivas na periferia.

0 A atividade repetitiva das libras C facilitaa transmissão

através do como posterior (actuação temporal wind-up)

-

por menismos que envolvem a ativação de receptores

de NMDA e de substância P.

A CPA projeta-se primeiramentepara o bulbo rostroventral

(RVM, do inglês, rastroventral medulia) e, daí, através do

funículo posterolateral da medula espmal, para o corno posterior.

Dois transmissoresimportantes nesta via são a 5-l1idro-

Fig. 41.4

Sistema de controle descendente da dor e

sitios de ação dos opíoides para alivio da dor. Os

opíoides induzem analgesia quando microinjetados no córtex insular

(CI), amldala (A), hipotálamo (H), região periaquedutal cinza (PAG) e

medula rostrovenlral (Ri/M), assim como dentro do como dorsal da

medula espinal. A PAG recebe o estímulo dos centros superiores e é

o principal centro de débito do sistem llmbico. Ela se projeta para a

medula rcstrovenlral (WM). De RVM, as ñbras inibitóiias

descendentes_ algumas das quais contém ã-hidmxitriptamina, se

projetam para o como dorsal da medula espinal. As áreas

scmbreadasindim as regiões que expressam os receptores

opíoides p. As vias ilustradas nesse diagrama encontram-se muito

simpliñcadas- [Adaptado de l-'Ields 2001 Prog Brain Res 122: 245-253.

Para um relato completo da descrição das vias descendentes

moduladoras da dor, ver Fields, 2004.)

506

(CPA) do mesencéfalo,pequena

área de substancia cinzenta

que envolve o canalcentral Em 1969, Reynolds verificouque

a estimulação elétrica desta área cerebral no rato causava

analgesia suficientementeintensa para que pudesse ser realizada

cirurgia abdominal sem anestesia e sem desencadear

qualquer resposta acentuada. A sensibilidadenão dolorosa

não era afetada. A CPA recebe impulsos de muitas outras

regiões cerebrais, inclusive do hipotálamo,amídala e córtex,

sendo a principal vía atraves da qual impulsos corticais e

outros atuam sobre o controle da "comporta" (gate) no corno

posterior'.

.L üL

Receptor B,

Receptor

11po do nal

TRPM

TRPMB

TRPV4 TFIPVS TRPV1

Temperattra de ativação FC) < 17 8-28

Atiradores químicos

lcili1a

Óleo de Wintergeen

(da planta Gaultheria

procumberts)

Óleo mostarda

Mental Icilina

Eucalipto

Gerànio

>27 >33 ›42

atczFDD

Cantora

Mental

ELrgenoI

Capsaioina

Prútons

Anandamida

Cânfora

Resiiiferatoarina

Eugenol

IMPDO, 12,13-cidaoanuatttda 4-dfa-folbol; IEP-THE, AÍIEIIE-hiclntxtahili.

Os agonistas, como a capsaicina, abrem o canal, que é permeavel

a NaÊ Ca” e outros cátions, causando despolañzação e

início de potenciais de ação. O grande influxo de Ca¡*nas terminações

nervosas periféricas também resulta em liberação de

peptideos (principalmente substância P e CGRP), causando

intensas res ostas vasculares e outras respostas fisiológicas. O

P'

influxo de pode ser o suficiente para causar degeneração

das terminações nervosas, que leva dias ou semanas para se

recuperar. Tentativasde usar capsaicina aplicada topicamente

para aliviar afecções dolorosas da pele têm tido algum sucesso,

mas o acentuadoefeito irritante irudal é uma grande desvantagem.

A capsaicina aplicada à bexiga causa degeneração das

terminações aferentes primárias e tem sido usada para tratar

incontinênciaassociada à hiper-reatividadevesical no AVCou

em pacientescom trauma medular. Afaentescom fibras C na

be›dga servem a uma função reflexa local, que promove esvaziamento

quando a bexi a é distendida, tornando-seexagerado

o reflexo quando se pe

O 'PRPV1 responde não somente aos agonistas semelhantes à

capsaicina, mas também a outr estímulos (Tabela 41.1),

incluindo temperaturas superiores a 42°C (o limiar para dor) e

concentrações de prótons na faixa micromolar (pH 5,5 e inferior),

o que também causa dor. Portanto, o receptor apresenta

características "polimodais" incomuns, que são parecidas com

as observadas nos neurônios nociceptivos, e acredita-se que

desempenhem papel central na nocioepção. Assim como muitos

outros receptores ionotnópícos, o 'TRPVI é modulado pela fosforilação,

e várias substâncias causadoras de dor que atuam

através dos receptores acoplados à proteína G (p. ex., bradicinina)

agem sensibilizandoo TRPVI.Uma pesquisa por ligantes

endúgenos para TRPVI revelou, surpreendentemente, que a

anandamirm (mediador lipídico, previamente identificado

como agonista dos receptores canabinoides;Cap. 18) também é

agonista de TRPVl,embora menos potente que a capsaícina.

Confirmandoo papel do TRPVlna nocicepção, foi descoberto

que os camundongosnocautepara TRPVI apresentam redução

da responsividade ao calor nocivo e também falharam em

mostrar hiperalgesia térmica em resposta à inflamação. Esta

última observação é interessante, pois sabe-se que a expressão

de TRPVI aumenta na inflamaçãoe que este pode ser o mecanismo-cltatreatravés

do qual a hiperalgesia ocorre. Atualmente,

algumas companhias farmacêuticasestão desenvolvendo antagonistas

ntes analgésicos.

de TRPVIcomo a

TRPINíSe TRPAl respo em ao frio, ao invés do calor [Tabela

41.1). O TRPMB é importante na hipersensibilidadeao frio na

neuropatia- Ele pode também ser capaz de originar um novo

controle inibitórioanalgésico sobre impulsos nociceptivos nos

estados de dor crônica (Fleetwood-Walkeret al., 2007]. OTRPAI

e ativado em algumasanálises experimentais por temperaturas

baixas nocivas, cálcio, substância causadoras de dor e mediadores

inflamatóri(Patapoutian ct of., 2009); portanto, pode

também ser considerado um sensor polimoclal-

e o controle central-

_

desrga.

,o

WW somv[ WW

3 Z

E

.e 20

ã

É

O

Flg. 41.6

t t

Brad. PGE2 Brad. . .

28 pg 30 pg 26 pg 5 mln

Resposta de um neurõnio aferente

nociceptivo à bracicinina(Brad.) e prostaglandina.Os

registros foram feitos de uma ñbra aferente nocioeptiva que inerva um

músculo, e foram injetados fármacos na irrigação arterial. Registros

superiores: registros de ñbra única, mostrando descarga causada

exclusivamente por bradicinina (à esquerda] e por bradicinina após

injeção de prostaglandina(à direita). Traçadoinferior". medidorde

frequência registrando descarga em fibra única, mostrando realce de

longa duração de resposta à bradicinina depois de uma injeção de

prostaglandinaE¡ (PGEQ. Aprópria prostaglancina não provocou

[De Mense S 1981 Braii Res 225295.)

teína precursora contida no plasma. A bradicinina é uma

substânciapotente na geração da dor, atuando,em parte, por

liberação de prostaglandirtas, que aumentam fortemente a

ação direta da bradicinina sobre as terminações nervosas

(Fig. 41.6). A bradicinina atua sobre os receptores B¡ (Cap.

17) nos neurônios nocicepüvos. Os receptores B, são acoplados

a ativação de uma isoforma específica de proteína

quinase C (PKCE), que fosforilaTRPVIe facilitaa abertura

do canal TRPVI.

T A bradicininaé convertida, nos tecidos, por remoção de um

resíduo

508

Cininus

As substânciasmais ativas causadores de dor são a bradicinina

e a colidiu:: (Cap. 17), dois peptídeos estreitamente relacionados,

produzidos sob condições de lesão tecidual pela

clivagem proteolítica das cirúnas ativas a partir de uma pro-

como a 5-hidroxitriptamina ou a bradicinina (Fig. 41.6). As

prostaglandinasdas séries E e F são liberadasna inflamação

(Cap. 17) e também durante isquemia tecidual. Os antagonistas

dos receptores EP1 reduzem a hiperalgesia inflamatrf»

ria em modelos animais (Hall et ai., 2007). As prostaglandinas

sensibilizamas tenninações nervosas a outros agentes,

em parte por inibiçãodos canais de potássio, e, em parte, por

facilitação

- através de reações de fosforilação do segundo

mensageiro (Cap. 3)

- dos canais de cátions abertos por

agentes nociceptivos. É de interesse o fato de que a própria

bradicinina causa liberação de prostaglandinas e, deste

modo, tem poderoso efeito de "autossensibilização"sobre os

aferentes nociceptivos. Outros eicosanoides, incluindo a

prostaciclina, os leucotrimos e os instáveis derivados do

ácido hidroxieicosatetraenoico(HETE) (Cap. 17), também

podem ser importantes (Semad et ral., 2002). Os efeitos analgésicos

dos AlNEs (Cap. 26) decorrem da inibiçãoda síntese

de prostaglandinas.

Outros mediadores periféricos

Vários metabólitos e substâncias são liberados de células

ligadas ou isquêmicas, ou de tecidos inflamados,incluindo

ATP, prótons (produzidos por ácido lãtico),B-hidmxitriptamina,

histamina e K', muitos dos quais afetam as terminações

nervosas nociceptivas.

O ATP excita as terminações nervosas nociceptivas por

atuação sobre os receptores P2X3homomericos,ou sobre os

receptores heteromericos PEXJPZX.; (Cap. 16), canais

iônicosoperados por ligantes, que são seletivamente expressos

por estes neurônios. A infrarregulação dos receptores

Pzxa, por tecnologia DNA antissenso, reduz a dor inflamatória*.antagonistas

deste receptor mostraram-se analgésicos

em modelos animais (Janis, 2MB) e podem ser desenvolvidos

para uso clínico. Outros receptores PZX (PZX, e

P2X;) são expressos na micróglia da coluna espinal; sua

ativação resulta na liberaçãode citocinas e quimiocinas que,

por sua vez, atuam nos neurônios adia-sentapara promoção

de hipersenssibilidade. ATP e outros mediadores do tipo

purina, como a adenosina, também desempenham papel no

corno posterior, e outros tipos de purinorreceptores também

poderão ser acionadospor analgésicosno futuro (Sawynok,

2007).

O pH baixo excita os neurônios aferentes nociceptivos,

em parte, por abertura de canais de cátions ativados por

prótons (canais iõnicos sensíveis a ácidos), e, em parte, por

facilitaçãode TRPV1 (Ver anteriormente).

A S-hidroxitriptaminacausa excitação, mas estudos com

antagonistas sugerem que desempenha, no máximo, um

papel menor. A histamina também é

ativa, mas causa

prurido, e não dor real. Ambas as substânciassão liberadas

localmente na inflamação (Cap. 17).

Em raumo, as terminações para dor podem ser ativadas

ou sensibilizadaspor ampla variedade de mediadores endógenos

cujos receptores costumam estar suprarregulados ou

ínfrarregtrladossob condições fisiopatológicas.A neuroplasticidade

desempenha importante papel nos testados de dor

persistente, independentemente de sua causa primária; não

é de surpreender que as vias de sinalizaçãotenham muito em

comum com as vias envolvidas em outras patologias dos

SNC discutidasemcapítulos posteriores, e sejam, pelo menos,

tão complexas quanto elas. As estratégias para desenvolver

a próxima onda de analgésicos, portanto, seguem linhas

semelhantes?

'Camundongos nocaute para PIX, diferentemente, são

razoavelmente normais a este respeito, prrsumivelmente porque

existem outros mecanismos.

50s céticos podem argumentar que enfrentam obstáculos

semelhantes em relação a mpeciñcidade e efeitos adversos.

o A nocicepçãc é o mecanismo pelo quai estímulos

periféricos nocivos são transmitidos ao sistema nervoso

central. Dor é uma experiência subjetiva, nem sempre

associada à nocicepção.

Ncciceptcres polimodais (NPMs) são c principal tipo de

neurbnio sensitive periférico que responde a estímulos

nocivos. A maioria é de fibras C não mielinizadascujas

tenninações respondem a estímulos técnicos. mecânicos

e químicos.

Os estímulos químicos que atuam sobre os NPMs para

causar dor incluem bradicinina, prótons, ATP e vaniloides

(p. ex., capsaicina). Os NPMs são sensibiizadospelas

prostaglandinas,o que explica c efeito analgésico de

fánnaccssemelhantes à aspirina, pertiarlarrnente na

presença de inflamação.

O receptor vaniioide TRPV1 (receptor 1

vaniloide com

potencial para receptor transitório) responde ao calor

nocivo, bem como a agonistas semelhantes à

capsalcina. O mediador lipldico anandamida e um

agcnista nos receptores vaniloides. bem como agonista

dos receptores canabincidesendógenos.

As fibras nociceptivas terminam nas camadas superliciais

do como posterior, fonrrando conexões sinapticas com

neurônios de transmissão que se dirigem ao tálamo.

Os neurônios NPMs liberam glutarnatc (transmissor

rápido) e vários pepiídeos (especialmente a substancia

P) que atuam como transmissores lentos. Também são

liberados pepiídeos periíericamenteque contribuem para

inflamaçãoneurogânica.

A dor nerropática, associada à lesão dos neuronios da via

ncciceptiva, e não a estímulo periférico excessivo. é

frequentemente componente de estados dolorosas

crônicos e podem responder mal aos analgésicos

opioides.

TRANSMISSORES E MODULADORES DA VIA

NOCICEPTIVA

A família dos peptídeos opioides endógenos (Cap. 19)

desempenha papel fundamental na modulação da trans»

missão nociceptiva. Os analgésicos opioida atuam nos

diferentes receptores desses peptídeos.

Aeredita~se que inúmeros neuropeptídeos desempenhern

papeis fundamentais na transmissão da informação

nociceptivano corno dorsal damedulaespinal. Eles incluem

a substânciaP, o CGRP e a galanina, cada um deles sendo

expresso pelos neurônios nociceptivos aferentes, e deve-se

notar que eles podem ser liberadosquer nos terminais nervosos

periféricos,quer nos centrais. Na periferia, a substância

P e o CGRP produzem algumas das características da

inflamação neurogenica, enquanto a galanina é anti-inflamatória.

Os antagonistas de CGRP apresentam potencial

para o tratamento da enxaqueca (Cap. 15), mas não como

analgesia em outros estados de dor. No corno dorsal, a

substância P pode estar envolvida no efeito de somação

temporal e sensibilizaçãocentral. Em modelos animais, os

antagonistas da substância P nos receptores NK¡ mostra- 509

510

ram-se fármacosanalgésicos eficazes, porém nos testes clinicos

não mostraram o mesmo potencial em humanos, portanto

as esperanças de desenvolvimentode um novo tipo de

uso clinico mostraram-se infrutife-

fármacoanalgésico para

ras até o momento (HillS: Oliver, 2007). O motivo para essa

falha ainda não esta claro, porém pode implicar que a substância

P seja menos importante como mediador da dor em

humanos do que em ratos.

o

o

o

o

o

o

Outros mediadores incluem os seguintes:

O glutamato (Cap. 37) é liberadode neurônios aferentes

primários e, atuando sobre os receptores ALÍPA, é

responsável pela transmissão sináptica rápida na

primeira sinapse no corno posterior. Também ha uma

resposta mais lenta mediada pelo receptor NMDA, que

é importante em relação ao fenômeno de somação

temporal (wind-up) (Fig. 41.3).

O GABA (Cap. 37) é liberadopor interneurõnios da

medula espinal e inibe a liberação de transmissor por

terminações aferentes primárias no corno posterior.

O ATP é mediador de um componente da transmissão

sináplica rápida na primeira sinapse no corno dorsal,

bem como atua nas fibras primárias aferentes para

excita-las (xrer anteriormente).

A S-hidroiduipmminaé o transmissor dos neurônios

inibitóriosque se dirigem da RVM para

posterior.

o corno

A norepinefrina é o transmissor da via inibitóriado LC

ao corno posterior e, possivelmente, nas outras vias

antinocioeptivas.

A adenosina desempenha duplo papel na regulação da

transmissão nociceptiva, com a ativação de receptores

A1 causandoanalgesia, por atuar tanto nas terminações

nervosas periféricasquanto sobre os neurônios do

corno posterior, enquanto a ativação dos receptores A¡

na periferia promove o oposto (Liu S: Saltar, 2005). I-Iã

evidências de vias purinérgicas inibitóriasdescendentes

atuando sobre a transmissão de dor através dos

receptores A1.

FÁRMACOS OPIOIDES

Ú ópio é um extrato do suco da papoula Papaver somnütrum,

que contém morñna e outros alcaloides relacionados. Vem

sendo usado com finalidades sociais e medicinais há rrúlhares

de anos como agente promotor de euforia, analgesia e

para evitar a diarreia. Foi introduzido na Grã-Bretanha no

via oral

final do século XVII; geralmente, é administradopor

como “tintura de láudano", cuja dependenciaadquiriu certo

selo social durante os 200 anos seguintes. A situação mudou

quando foram inventadas a seringa hipodérmica e a agulha

em meados do século XIX, e a dependência de opioides

começou a assumir signiñcado mais sinistro (Cap. 48).

0 campo dos opioides é completamente revisto por

Corbett et al. (2006).

ASPECTOS QUÍMICOS

A estrutura da morfina (Fig. 41.7) foi determinada em 1902,

e, desde então, muitos compostos opioides semissintéticos

(produzidos por modificaçãoquimica da morfina) e inteiramente

sintéticos foram estudados.

Anúlogos da morfina

A morfina é um derivado fenantrênico com dois anéis planares

e duas estruturas alifálzicasem anel, que ocupam um

plano aproximadamenteem ângulo reto com o restante da

molécula (Fig. 41.7). As partes mais importantes da molécula

para a atividade opioide são os grupamentos hidroxilalivres

no anel benzenico que está ligado ao átomo de nitrogênio

através de dois átomos de carbono. Têm sido produzidas

variantes da molécula da morfina por substituição em um

ou ambos os grupamentos hidroxila(p. ex., diamorñna”3,6-

diacetilmorfina,codeína 3-metoximortina e oxicodona). A

substituição de um substituinte volumoso no átomo de

nitrogênio introduz a atividade antagonista na molécula (p.

ex., naloxona).

Derivados sintéticos

Série da fenilpiperidina. A petidina (conhecida como

meperidina nos Estados Unidos), o primeiro fármacosemelhante

ã morfina inteiramente sintético (Fig. 41.7), foi descoberta

acidentalmente quando estavam sendo procurados

novos fármacos semelhantes ã atropina_ É quimicamente

diferente da morfina, embora suas ações farmacológicas

sejam muito semelhantes. A fentanilae a alfentanila,assim

como a sufentanila (não é usada no Reino Unido),são derivados

mais potentes e com ação mais curta. A remifentanila

foi desenhada como um potente análogo da fentanila,é rapidamente

degrada pelas esterases, tanto no sangue quanto

nos tecidos, resultando em eliminação rápida.

Série da metadona. A metadona, embora não tenha

relação química óbvia, em sua fórmula estrutural, com a da

morñna, assume conformação semelhante em solução, e foi

elaborada por

referàicia a características estruturais tridimensionais

comuns com a morñna e a petidina (Fig. 41.7).

Série do benzomoifano. Terapeuticamente, o membro

mais importante dessa classe é a pentazocina (Fig. 41.7). Os

benzomorfanosdiferem da morfina no seu perfil de ligação

ao receptor (ver adiante), e também apresentam algumas

ações e efeitos adversos diferentes. A ciclazocina foi uma

6

o Tennlnologle:

opioide: qualquer substancia, endógena

- ou sintética,

que produz efeitos semelhantes aos da morlina e que

são bloqueados por antagonistas como a naloxona

opiáceos: compostos como a morllna e a codelne,

que são encontrados na papoula

analgésicos :temáticos: lenno antigo para opioides; o

temo narcótioo refere-se à pacidadede induzir o

sono. Infelizmente, esse tenno foi subsequentemente

sequeslrado e inadequadamenteutilidopor alguns

para se referir aos fármacosoom potencial abusivo

(Cap. 48).

o Os agonislas semelhantes à morñna mais importantes

incluem a diamorlina, a oxioodona e a oodeína.

o Os principais gmpos de análogos sintéticos são as

piperidinas (p. ex., petldlna e fentanlla), os fármacos

semelhantes à metadona, os benzomorfanos

(p. ex., pentazoclna) e os derivados da tebalna (p. ex.,

buprenorñna).

0 Os analgésicos opioides podem ser administrados por via

oral, parenteral ou intrateral, para produzir analgesia.

"Enquanto "diamorfina" é o Nome InternacionalNão Próprio

recomendado,esse fármacoé mais bem conhecido como heroína.

:

Í CH 3

CH

2

CH_C/

OH

l

cHa

\

cu,

"3°°

O

o

H0

::H3

Oadoodona

Pemnzoclna

?Hg-CHg

?Hg-CHZJ'

Receptor (terminologia clássica)

Receptor (nova laenninologiarecomendada)

Analgesia

Supraespinal

Espinat

Periférico

Depressão respiratória

constrição da pupila

Redição da mobilidadegaslrintestind

Euforia

Disforia e eliminam

Sedaçáo

Catatonia

Dependência fisica

'Inicialmente acreditava-seque os agonistas de ORL. produzam¡ nocicepçáo ou hipemlgesia, porém, mais tarde, foi mostrado que eles revestem os efeitos

maigésioos supraespinais dos agonistas endógenos ou exógenos do receptor opioide p.

somente com o desenvolvimento de moléculas com atividade

antagonista (primeiro a nalorñna, e depois a naloxona)

que a noção de um receptor específico foi aceita. Martin e

colaboradores forneceram, então, a evidênciapara múltiplos

tipos de receptores opioides. Eles propuseram três tipos de

receptor, denominados u, K e 5,7 para os quais os agonístas

prototípicos são a morfina, a cetociclazocinae a N-alilnormetazocina

(SKF 10047), respectivamente. Posteriormente, no

início da década de 1970, três grupos de pesquisadores liderados

por Simon, Snyder e Terenius, simultaneamente, descreveram

a utilização da ligação de radioligantes para

demonstrar a presença dos receptores p. no cérebro.

Por que existem receptores específicos no cérebro para

mor-fina, um fármacoque está praentena papoula? Hughes e

Kosterlitz pensaram que devehaver uma substânciaendó ena

ou substânciasno cerebro que ativam maes receptores. Em

1975, eles descreveram o isolamento e a caracterização dos

primeiros ligantes endógenos, as euceyízlírras. Atualmente,

sabemosque as encefalinassão somente dois dos membros de

uma grande família de peptídeos opioides endógenos conhe-

?O “receptor” o não é mais considerado um receptor opíoide. Isso

foi postulado para dar conta dos efeitos disfóricos (ansiedade,

alucinacõts,pesadelos etc-) produzidos por alguns opioides.

Atualmente, é aceito que esses efeitos são resultantes de um

bloqueio do poro do canal do receptor NNIDA induzido pelo

fármaco,um efeito que também é causado por outros fármacos

como a (Jetamina (Cap. 40)_ Assim, o termo receptor a também

tc-m sido utilizadopara descrever outros sítios de receptores não

NTVIDA, e foi reposta uma subdivisão em a¡ E G2 ÚÍBSÍTÍIITOÍD C*

Ishiwata, 2006 Essas

. proteínas podem ser novos alvos para

fármacos para alterações psiquiátricas.

::idosmletivamentecomo endozfbtas,todas com um resíduo de

tirosina no N-ternúnal. A estrutura química da tirosina inclui

um grupamento amina separado do anel fenólico por dois

átomos de carbono. Essa mesma estrutura (fenol-2 átomos de

carbono-amina) também é encontradana estrutura da morfina

(Fig. 41.7). Provavelmente, é somente uma coincidência que a

papoula sintetiza uma molécula de alcaloides semirrígida, a

morfina, cuja parte da estrutura se assemelha ao resíduo de

tirosina dos peptídeos opioides endógenos.

Após a descoberta das encefalinas,outro receptor, o õ, foi

descoberto utilizandoseuma combinaçãodo manuseio farmacológico

clássico e de radioligantes. Mais tarde, outro

receptor opioide (01214) que apresenta acentuado grau de

homologia na sequência ("e 60%) com os receptores opioides

p, õ e tc, foi identificado,utilizando-setécnicas de clonagem,

embora o antagonista naloxona não se ligue a esse novo

receptor opioide. A terminologia utilizadapara os receptores

opioides passou por diversas revisões ao longo dos últimos

anos; neste capítulo, utilizaremosa terminologia clássica. Os

quatro receptores opioides, p., ô, tc e ORL, são receptores

acopladosà proteína G (Cap. 3).” Os principais efeitos comportamentais

resultantes de suas ativagões encontram~se

resumidos na Tabela 41.2. A interação de diferentes peptídeos

opioides endógertos com os diferentes tipos de receptores

encontra-se na Tabela 41.3. Alguns agentes que são

usados como ferramentas experimentais para

512

"Atualmente, pode ser óbvio que, m existe um receptor,

provavelmente tambemexiste um ligantc endógeno para esse

receptor, mas foi a busca e a subsequente descoberta das

encefalinasque deram :Ji-dito a essa ideia Entretanto, existem

exceções a essa regra. Por exemplo, embora muitos ligantes

endógenos para o "receptor" de benzodiazepínicosou o sítio de

ligação no receptor GABAAtenham sido sugeridos, até o momento

nenhum atingiu completa aceitação (Cap. 43).

Peptídeos endógenos

B-endorflra

Leuencefalina

Melsncefalina

Dinorñna

Orfanina Fwnoniceptina'

Ferramentas de pesquisa

Agonistas

DAMGU'

DPDPE”

Enadolina

Ro64-619B

Antagonistas

CT0P”

Ndlrindol

Nor-bineltorñmira

SB 612111

Nota: + representa atividade agonista; entre parãnteses são agonkhs parciais;

-

américa de atividade ou atividade fraca.

'Gigante errdógeno pamo raceplorüRl.. àdasrzrilom Iiteralura, tanto como

criaria, quanto como

desenvolver novos fármacosque se tornem analgésicos com

vantagens significativas sobre a morfina. Ainda assim, a

morfina - descrita por Osler como "o próprio medicamento

de Deus" - continua a ser o padrão contra o qual os novos

analgésicos são ensaiadas.

Ações celulares

Todos os quatro tipos de receptores opioides pertencem a

família de receptores acoplados à proteína GJG, Portanto,

os opioides exercem efeitos poderosos sobre os canais iônicos

presentes na membrana neuronal, através do acoplamento

direto com proteína G ao canal- Os opioida promovem a

abertura de um tipo específico de canal de potássio (canal de

potássio retificadorinterno) e inibema abertura de canais de

cálciocontrolados por voltagem (principalmente o tipo N de

canal de cálcio). Estes efeitos de membranareduzem a excitabilidadeneuronal

(porque o aumento da condutãncia de

K* causa hiperpolarização da membrana, fazendo com que

seja menos provável que a célula dispare potenciais de ação)

e reduzem a liberação de transmissores (pela inibição da

entrada de Ca1*). O efeito global, portanto, é inibitorio ao

nível celular. Não obstante, os opioides aumentam a atividade

em algumas vias neuronais (ver adiante). Eles fazem

isso através de um processo de desiníbição, em que

excitação causam

dos neurônios de projeção por supressão das descargas

de interneurôrtios inibitórios,o que tonicamenteinibe

os neurônios de projeção (Cap. 36, Fig. 36.2).

Ao nível bioquímico,todos os quatro tipos de receptores

inibema adenililciclase e levam ã ativação da MAP quinase

(HRK,- Cap. 3). Essas respostas celulares provavelmente são

importantes na mediação das alter-ações adaptativas de

longo prazo que ocorrem em resposta ã ativação prolongada

do receptor e que, para os receptores u, podem ser responsãveis

pelo fertômeno de dependência física (Cap. 4B).

Ao nivel celular, contudo, todos os quatro tipos de receptores

opioides medeiam efeitos muito semelhantes. É a sua

distribuição anatomicamenteheterogàrea pelo SNC que

origem dá

ãs diferentes respostas que ocorrem com os agonistas

seletivos para cada tipo de receptor.

Sítios de ação dos opioides para produção de

anolgesio

Os receptores de opioides distribuem-se amplamente no

cérebro e na medula espinal. Os opioides são eficazes como

analgésicos se injetados em doses mínimas dentro de um

número de núcleos cerebrais especificos (como o córtex

insular, arnidala, hipotálamo, região PAG e RIVIV), assim

como dentro do corno posterior da medula espinal (Fig. 41.4

e, para uma descrição mais completa, Fields, 2004). Existem

evidências que sugerem que a analgesia supraespinal dos

opioides envolve a liberação de pepttdeos opioides endógenos,

tanto dos locais supraespinais, quanto dos espinais, e

que, ao nivel espinal, existe também um componente da

analgesia que e resultado da liberação de serotonina (S-HT)

das fibras inibitóriasdescendentes. A interrupção cirúrgica

da via descendente, a partir da RMV até a medula espinal,

reduz a analgesia induzida pela morfina que foi administrada

sistemicamente ou microinjetada dentro dos sítios

supraespinais, implicando que, em humanos, a combinação

dos efeitos dos sítios supraespinaise espinais contribui para

a resposta analgésica.

Ao nível espinal, a morfina inibea transmissão de impulsos

nociceptivos através do corno posterior e suprime os

reflexos espinais nociceptivos, mesmo nos pacientes com

transecção da medula espinal. Pode atuar de forma pré-sinaptica,

para

514

Depressão respiratório

A depressão respiratória, resultando em aumento da PCC);

arterial, ocorre com uma dose normal analgésica de morfina

ou compostos relacionados, embora em pacientes com dor

grave o grau de depressão respiratóriaproduzido possa ser

menor do que o antecipado. A depressão respiratória é

mediada por receptores u. O efeito depressor está associado

ã diminuição da sensibilidadedo centro respiratório ã PCC):

arterial e ã inibição da geração do ritmo respiratório. As

alterações na Pao¡ são detectadas por neurônios quimiossensíveis

no tronco cerebral e no núcleo medular. O aumento

do CO¡ arterial (hipercapnia),portanto, normalmenteresulta

em aumento compensatório na taxa de ventilação (VE) por

minuto. Em algumas das regiões qIJiIIIÍOBSEIISÍVEÍS, os opioides

exercem efeito depressivo na resposta hipercãpnica,

fazendo com que o aumento da V¡ não seja suficiente para

contrabalançaro aumento de G0,_ Os movimentos respiratórios

são originados da atividade de um gerador de ritmo

(complexopré-Bõtzinger),dentro da colunarespiratóriaventral

da medula. Os receptores p. dos opioides estão localizados

nessa região, e a injeção local de agonistas de opioides reduz

a frequência respiratória.

A depressão respiratória pelos opioides não é acompanhada

por depressão dos centros bulbares que controlam a

função cardiovascular (diferentementeda ação dos anestésicos

e outros depressores gerais). Isto significa que a depressão

respiratóriaproduzida pelos opioides é muito mais tolerada

que um grau semelhante de depressão causado por,

digamos, um barbitúrico.Não obstante, a depressão respiratória

é o efeito adverso mais problemático desses fármacos

e, diferentementedaquele causadopor depressores gerais do

SNC, ocorre em doses terapêuticas. É a causa mais comum

de óbito na intoxicação aguda por opioides.

Depressão do reflexo da tosse

A supressão da tosse, (efeito antitosse; Cap. 27), surpreendentemente,

não se correlacionaestreitamente com as ações

analgésicas e depressoras dos opioides, e seu mecanismo ao

nível dos receptores não está claro. Em geral, aumentar a

substituição no grupo hidroxilafenólicoda mor-finaaumenta

a atividade antitussígerm em relação a atividade analgésica.

A codeina e a folcodina suprimem a tosse em doses subanalgésicas,porém

causam constipação como efeito adverso.

T O dextromelaorfarm,o isômero dextro do opioide analgésico

levorfarml, não apresenta afinidade pelos receptores opioides

e sua atividade na supressão da tosse não é antagonizadapela

naloxona. É um agonista não competitivo do receptor NhIDA,

com ações putativas nos receptores o, e acredita-se que fLmcione

em diferentes sítios no cérebro e na medula para

516

6

0 Os principais efeitos famtaoológicos são:

analgesia

euforia e sedação

depressão respiratória e supressão da tosse

náuseas e vômitos

constrição pupilar(miosa)

redução da motilidade gástrica, levando à constipação

liberaçãode histamina, usando constrição

brõnquica e hipotensão.

o Os efeitos adversos mais problemáticos são a constipação

e depressão respiratória.

o A superdosagem aguda com a morñna produz coma e

depressão respiratória.

o O metabólilo da morlina, morina-ô-glicuronideo,é mais

potente como analgésico.

o A diamorlina é inativa em receptores opioides, porém é

rapidamente clivada a B-acetilmorñnae rnorñna.

o A oodelna também é convertida a mrtina.

uterinos, da bexigae dos ureteres. A reação da cauda de Straub,

um fenômeno improvável e adorado pelos farmacologistas

estudiosos dos opioides, consiste no levantamento e enrijecímento

da cauda dos ratos ou camundongos,quando adrninistrados

fármacosopioides, e isso ocorre devidoa espasmos

musculares na base da cauda. Foi devido a essa ação que a

petidina foi descoberta.

Os opioides exercem efeitos imunossupressores complexos,

que podem ser importantes, como ligação entre o

sistema nervoso e a função imunológica (Vallejo et ai., 2004).

0 significado farmacológicodisso ainda não está claro, mas

ha evidências, no homem, de que o sistema imunológico é

deprimido por abuso dos opioides por longo tempo, levando

a aumentoda suscetibilidadea infecções.

TOLERÂNCIA E

DEPENDÊNCIA

A tolerância ãs muitas ações dos opioides (i. e., aumento da

dose necessária para produzir dado efeito farmacológico)

desenvolve-se em alguns dias, com administrações repetitivas.

Existe controvérsia em relação a quando se desenvolve

a tolerância significativa para os efeitos analgésicos da

mor-tina, especialmente em casos de pacientes em cuidados

paliativos, com dor grave causada por câncer (McQuay,

1999; Ballantyne &.- Mao, 2003). A rotatividade de fármaco

(mudança de um opioide para o outro) é frequentemente

utilizada na clinica para superar a perda da eficácia. Na

medida em que a tolerância provavelmente depende do

nivel de ocupação do receptor, o grau de tolerância observado

pode refletir o acesso ã resposta, a eficacia intrínseca

do fármaco e a dose que está sendo administrada.

A dependência faia¡ refere-se a determinado estado em

que a retirada do fármacocausa efeitos fisiológicosadversos,

ou seja, a síndrome de abstinência.

Os diferentes mecanismos adaptativos celulares são responsáveis

pela tolerância e dependência (Williams et ai.,

2001; Caps. 2 e 48). Estes fertômenos ocorrem, em certo grau,

sempre que os opioides são administrados por mais que

alguns dias. Não podem ser confundidos com vicio (Cap.

48),no qual a dependência fisica é muito mais pronunciada,

e a dependência psicológica (ou "desejo compulsivo") é a

força principal. A dependência é rara em pacientes que

recebem opioides para controlar a dor.

Tolerância

Em experimentos em animais, a tolerância pode ser detectada

mesmo com uma única dose de morfina. A tolerância

estende-se ã maioria dos efeitos farmacolõgicosda morfirta,

incluindoanalgesia, émese, euforia e depressão respiratória,

mas afeta muito menos as ações constipantes e constritora

da pupila. Portanto, os dependentes podem tomar dose 50

vezes acima da dose analgésica normal de morfina, com

depressão respiratóriarelativamentepequena, mas acentuadas

constipação e constrição pupilar.

Os mecanismoscelulares responsaveispela tolerânciasão

discutidos no Capítulo 2. A tolerância é resultado, em parte,

da dessensibilizaçãodos receptores de opioides p. (ou seja,

ao nível do alvo do fármaco) e, em parte, devido as alterações

adaptativas em nível celular, sinãptico e de rede (Christie,

2008). A tolerância é fenômeno geral dos ligantes de

receptores de opioides, independentemente do tipo de

receptor sobre o qual atuem. Ocorre tolerância cruzada entre

fármacosque atuam no mesmo receptor, mas não entre opioides

que atuam sobre diferentes receptores. Em ambientes

clínicos, a dose de opioide necessária para alívio efetivo da

dor pode aumentarem decorrência do desenvolvimento de

tolerância, mas não constitui grande problema.

Dependência física

A dependência física caracteriza-sepor

sindrome de abstinéncia

nítida. Em animais de experimentação (como os

ratos), a retirada abrupta de morñna depois da administração

repetitiva por alguns dias, ou a administração de um

antagonista como a naloxona, causa aumento da irritabilidade,

perda de peso, diarreia e vários padrões anómalos de

comportamento, como estremecimentos do corpo (fibrilações

musculares), contorções, saltos e sinais de agressividade.

Estas reações diminuem depois de alguns dias, mas a

irritabilidade anõmala e a agressividade persistem por

muitas semanas. Os sinais de depmdêrtcia física são muito

menos intensos se a retirada do opioide for gradual. O

homem costuma experimentar a sindrome de abstinência

durante dias ou semanas,com sintomas de agitação, coriza,

diarreia, tremores e piloereçãoPAintensidade da sindrome

de abstinência varia grandemente, e a dependência raramente

evolui para o habito, no qual a depender-ncia psicológica

(i. e., o desejo compulsivo pelo fármaco) é a característica

predominante.

Têm sido descritas muitas alterações fisiológicas em

relação à síndrome de abstinàtcia. Por exemplo, ocorre hiperexcitabilidadereflexa

espinal em animais dependentes de

morfina e pode ser produzida pela administração intratecal

ou sistêmica crônica de morfina. As vias noradrenérgicas

que saem do DC (Cap. 38) também podem desempenhar

papel importante na causa da sindrome de abstinência

(Ivanov & Aston-Jones, 2001), e o agonista dos receptores

uyadrenérgicos clonidina (Cap. 14) pode ser usado para

ameniza-la.A taxa de disparo dos neurônios LC é reduzida

pelos opioides e aumentadadurante a sindromeda abstinência.

Em modelos animais e também no homem, a síndrome

de abstinência reduz-se quando são dados antagonistas dos

receptores NMDA (p. ex, cetantina).


A Tabela41.4 resume as propriedades farmacocinétícasdos

principais analgésicos opioides. A absorção de congêneres

da morfina por via oral é variável. A própria morfina é

absorvida lenta e erraticamettte, sendo comumente administrada

por via intravenosa ou intramuscular para tratar dor

aguda intensa; a morfina por via oral, contudo, costuma ser

“Causandopele arrepiado. Est-a é a origem da expressão "peru

com frio” usada para descrever o efeito da retirada da marfim.

6

0 A tolerância desenvolve-se rapidamente.

o O mecanismo de tolerância envolve a dessensibilizaçãodo

receptor. Não á de origem fannacocinéti.

o A dependência compreende dois componentes:

associada à sindrome de abstinên-

dependenciafisi,

-

cia e perdurando por alguns dias

dependencia psicológica,

- ciada ao desejo e podendo

pemranecer por meses ou até anos. A dependência

psicológica raramente ocorre em pacientes que estão

utindo os opioides como analgésicos.

o A dependencia fisica, caracterizadapela sindrome da

abstinência na interrupção de administração do fánnaco,

ocorre com os agonistas dos receptores p.

0 A sindrome de abstinência é precipitada pelos antagonistas

dos receptores p.

0 Os agonistas do receptor p de ação longa, como a

metadona e a buprenomna, podem ser utilizadospara

aliviar os sintomas da sindrome de abstinência.

o Alguns analgésicos opioides, como a codeína,

pentazoclna, buprenorflna e tramadol, tem muito menos

probabilidadede causardependência fisica ou psicológica.

usada para tratar a dor crônica, e existem preparações de

liberação lenta para aumentarsua duração de ação. Atualmente,

a oxicodona ertcontra-se amplamente disponível em

preparação oral de liberaçãolenta. Infelizmente,ela se tornou

popular entre os viciados em opioides para moer e

Mais) de

administração

Principais efeitos

adversos

Observações

Oral, incluindo a

fonna de Iiberagao

sustentada

Injeção'

Intratecai

Meia-vida de 3-4 h

convertida em

rnetabólito ativo

(morñna

Bgiiwronideo)

Sedagño


Constpação

Náuseas e vômitos

Prurido (Iberagao de

histamina)

Tolerância e dependencia

Euforia

Tolerância e siitomas de

absthencia não são

comuns quando usada

para analgesia

Diarnorñna (heroína)

Dor aguda e crônica

Atua mais rapidamente

que a morlina,

em razão da @ida

penetração cerebral

Como a morfm

Não disponivel em todos

os paises

Metabolizada em morñna e

em outros rnetabólitos

ativos

Hidromorfona



Dor crónica

Manutenção de


Manutenção de

dependentes

Principalmente dor

aguda

Oral

Injetavei

Oral, incluindo a

fon11a de liberação

sustentada

injetàvei

Oral

lnjetável

Sublingml

injeção intratecal

Oral

Injetavei

Meia-vida de 2-4 h

Não tem metahóibs

ativos

Tempo meia-vida

34.5 h

Meia-vida longa

(› 24 h)

inicio de ação lento

Meia-vida de 2-4 h

Metabólito ativo

(norpetidiia) pode ser

responsável pelos

efeitos estimulantes

Meia-vida de

aproximadamente

12 h

Inicio lento

oralmente inativa por

usa do metaboismo

de primera passagem

Meia-vida de 2-4 h

Meia-vida de 1-2 h

Corno a morfna, porém

alega-se que seja menos

sedativa

Corno morñna

Como a morfna. porém

pouco efeito eufórioo

Pode ocorrer aaimulo

Como a morfna

Efeitos anticolinérgioos

Risco de excitação e

convulsões

Como a morfna, porém

menos pronunciadas

Depressão respiratória não

revertida pela naloxona

(portanto, não adequada

para uso)

Pode precipitar a retirada

do opioide (agonista

parcial)

Efeitos psiootomineticos

(disforia)

irritação no local da injeção

Pode predpitar sindrome

de abstinência da morfna

(efeito antagonista p)

Corno a morfna

0 Ievorfanol é semelhante,

com maior duração de

ação

Queixas por menor diuso

potencial não são

registradas

Recuperação lenta resulta

em sindrome de

abstiiertcia atenuada em

consequência da meia-vida

longa

Conhecida como

meperidina r1os Estados

Unidos

interage com inibidores da

monoarriro-oxidase

(Can 46)

Útil na dor crônica com

sistemas de hjeção

controlados pelo paciente

Nalbuñna é semelhante

Ala potência permite

adrrinistração trmsdémri

Sufentania é semelhante


518

Mais) de

administração

Aspectos Principais efeitos

farmacoclnétloos adversos

Observações

Dor aguda

(principalnente

pós-operatório)e

oünioa

Oral

Oral

intravenosa

Atua como

pró-fánnacc

Meiaboizada em

morñna e outros

opioides ativos

Meia-vida de ~ 4 h

Metabóilo ativo

(norpropoxifeno) corn

mia-vida de -24 h

Bem absorvido

Meia-vida de 4-6 h

Principalmente constipação

Não é possivel de

dependencia


Pode causar convulsões

(possivelmente por ação do

norpropoxiieno)

Tontura

Pode causar mnwlsües

Sem depressão respiratória)

Eiiz somente em dor

moderada

Também usada para

suprimir a tosse

Di-hidrocodelna é

semelhante

Semelhante à wdelna

Não é mais

recomendado

Mecanismo de ação

incerto

Agonia fraco nos

receptores de opinioes

Também 'nibe a captura

de norepinefrina

'itjaçõas podem ser feitas pour": intravenosa, intramusuiar ou subouthaapin a maioria dos fármacos.

receptor |.L Mutações em diferentes enzimas citocromo P450

(CYP) influenciamo metabolismoda codeírta, oxicodona,metadona,

tramadol e dextmmetorfano.

A genoiipagem poderia sm' usada, em princípio, para identificar

indivíduos resistentes aos opioides, mas, primeiramente, a

contribuição da genotipageui,para o resultado clínico, deve ser

confirmada na população em geral.

OUTROS ANALGÉSICOS OPIOIDES

A diamorñna (heroína) é a 3,6-diacetilmorfina;pode ser considerada

um pró-fármaco,já que sua grande potência analgésica

é atribuída ã sua rápida metabolização a õ-monoacetilmorfinae

morfina (Casy S: Parfitt, 1986). Seus efeitos são

indistinguíveis dos causados pela morfina após a administração

oral. No entanto, em razão de sua maior lipossolubilidade,

atravessa a barreira hematoencefálicamais rapidamente

que a morfina e dá "onda" (sensação da "droga")

maior quando injetada por vía intravenosa. Diz-se que é

menos emética que

a morfina, mas são discretas as evidências

disso. Ainda é encontrada na (Era-Bretanha para uso

como analgésico, embora tenha sido vetada em muitos

países. Sua única vantagem sobre a morfina é a maior solubilídade,

que permite que menores volumes sejam administrados

por via oral, por via subcutãneaou por

via intratecal.

Exerce o mesmo efeito depressor respiratório que a mor-fina

e, se aplicada por via intravenosa, tem mais probabilidade

de causar dependência.

A codeína (3-metoximorfina) apresenta absorção mais

confiável por via oral que a morñna, mas tem apenas 20%

ou menos da potência analgésica. Além disso, seu efeito

analgésico não aumenta apreciavelmente em níveis posológicos

mais elevados. É usada, portanto, principalmentecomo

analgésico oral para tipos leves de dor (cefaléia, lombalgia

etc). Diferentemente da mor-fina, causa pouca

ou nenhuma

euforia. Costuma ser combinadaao paracetamol em preparações

analgésicas patenteadas (ver adiante a seção sobre

uso combinado dos opioides e AJNE-s). Em relação a seu

efeito analgésico,a codeínaproduz o mesmograu de depressão

respiratória que a morñna, mas sua resposta limitada até

em doses elevadas significa que quase nunca é problema na

prática. No entanto, causa constipação. A codeína tem acentuada

atividade antitussígena e costuma ser usada em misturas

para tosse (Cap. 27). A di-hidrocodeína é farmacologicamente

muito semelhante, não tendo vantagens ou desvantagens

substanciais sobre a codeína. Cerca de 10% da população

é resistente ao efeito analgésicoda codeína, porque não

possui a enzima desmetilanteque

a converte em morfina.

A oxicodona é utilizadapara o tratamento de dor aguda

e crónica. A sugestão de que atua em um subtipo do receptor

opioide rc não é aceita por toda a comunidade cientifica. A

afirmação de ue apresenta menor efeito eufórico e menor

potencial de a uso é infundada. O desvio para

lização a comercia-

clandestina fez com que a oxicodona se transformasse

no principal fármaco de abuso (Cap. 48), algumas

vezes denominada de "heroína caipira".

Fentanila,alfentanila,sufentanilae remifentanilasão derivadosfenilpiridínicosaltamentepotentes,

comaçõasemelhantes

às da mor-fina,porem com iníciomais rápido e menos duradouro,

particularmente a

520

do SNC, incluindoo bloqueio dos canais de potássio, receptores

NMDA e 5-HT, o que pode explicarseu perfil de efeitos

adversos no SNC. Também existe variação interindividual

na resposta ã metadona, provavelmente devido ã variabilidade

genética entre os indivíduos em relação ao seu metabolismo.

A petidína (meperidina) é muito semelhante ã morfina

em seus efeitos farmacológicos,exceto que tende a causar

agitação, e não sedação, e tem ação antimuscarínica adicional

que pode causar boca seca e embaçammtovisual, como

efeitos adversos. Produz efeito eufórico muito semelhante e

é igualmente passível de causar dependência Sua duração

de ação é a mesmaou um pouco mais curta que a da morfina,

mas a via de degradação metabólica é diferente. A petidina

é parcialmente N-dametiladano fígado, tornando-se norpetidina,

e possui efeitos alucinogênicoe convulsivantes. Estes

se tornam significativoscom doses orais expressivas de pelidina,

produzindo a síndrome de superdosagem um pouco

diferente daquela da moriina. A petidina é preferida ã

morñna para analgesia durante o trabalho de parto, porque

não reduz a força de contração uterina. A petidina é eliminada

apenaslentamente no recém-nascido,e pode ser necessário

o uso de naloxonapara reverter a depressão respiratória

no bebê. (A morfina é ainda mais problemática a este

respeito, porque as reações de conjugação das quais depende

a eliminação da morfina, mas não a da peiidina, são deficientes

nos recent-nascidos.) Têm sido relatadas várias reações,

consistindo em agitação, hipertermia e convulsões, quando

a petidina é administrada em pacientes que estão recebendo

inibidores da monoamino-oxidase. Isto parece

ser causado

pela inibição de uma via metabólica alternativa, levando a

aumentoda formação de norpetidina, mas não se conhecem

os detalhes_

A etorñna é umanãlogoda morfinacom potêncianotável,

mais de 1.000 vezes a da morfina, mas,de outra forma, muito

semelhante em suas ações. Sua potência não confere vantagem

clínica em humanos em particular, mas é usada na

prática veterinária, especialmente no caso de animais

grandes. Pode ser utilizadaem conjunto com agentes sedativos

(neuroleptanalgesia)para imobilizaranimais selvagens

para aprisioná-losí”

A buprenorñna é um agonista parcial nos receptores p

que produz uma forte analgesia, porém existe limite de uso

devido ao seu forte efeito depressivo respiratório. Em razão

de sua ação antagonista, pode produzir sintomas leves de

abstinência em pacientes com dependencia em outros opioides.

Sua ação tem longa duração e pode ser difícilde reverter

com a naloxona. Apresenta a possibilidadede levar ao

abuso, porém, assim como a metadona, também e utilizada

no tratamento do vício em heroína. Quando a heroína é

injetada "sobre" a buprenorfina, obtém-se menos euforia,

pois a buprenorfina é agonista parcial que se liga quase de

forma irreversível aos receptores.

O meptazinol é um opioide com estrutura química

incomum. Pode ser administradopor via oral ou parenteral,

e tem duração de ação mais curta que a da morfina. Parece

relativamente livre de efeitos adversos semelhantes aos da

morfina, não causando disforia nem euforia, tampouco

depressão respiratória grave. Produz, contudo, náuseas,

sedação e tontura, e tem ações semelhantes às da atropine.

Em razão da curta duração da sua ação e da ausência da

depressão respiratória, pode ter vantagens para a analgesia

obstetrica.

“A dose necessária de ctorñna, mesmo para um elefante, é

pequena o bastante para scr incorporada a um dardo ou um pcllef.

O tramadol é amplamente usado como analgésico para

dor pós-operatória_É agonista fraco nos receptores de opioides

p e também inibidorfraco da captura de norepinefrina.

É eficaz como analgésico e parece ter melhor perfil de efeitos

adversos que a maioria dos opioides, embora tenham sido

relatadas reações psiquiátrícas. É administrado por via oral,

intramuscular ou intravenosa para dor moderada a intensa

A pentazocina é mista de agonista-antagonista, com propriedades

analgésicassemelhantesaquelas da mor-fina. Entretanto,

causa disforia profunda, com pesadelos e alucinações,

em vez da euforia, e atualmente é utilizadararamente.

A loperanúda e um opioide que não penetra no cérebro

e, portanto, não possui atividade analgesica. Ele inibe o

peristaltismo e é utilizadopara o controle de diarreia (Cap.

29).

ANTAGONISTAS DOS OPIOIDES

A naloxona foi o primeiro antagonista puro de opioides,

tendo afinidade por todos os três receptores de opioides

clássicos (p > ic 2 ô). Bloqueia as ações dos peptídeos opioides

endógenos, bem como as dos fármacos semelhantes ã

morfina, e tem sido amplamente usada como instrumento

experimentalpara determinar o papel fisiológico destes peptídeos,

particularmente na transmissão da dor.

lsoladamente, a naloxonaproduz muito pouco

efeito em

indivíduosnormais, mas produz reversão rapida dos efeitos

da morfina e de outros opioides. Tem pouco efeito sobre o

limiar doloroso sob condições normais, mas causa hiperalgesia

sob condições de estresse ou inflamação,quando são

produzidos opioides endógenos. Isto ocorre, por exemplo,

em pacientes submetidos ã cirurgia dental ou em animais

submetidos a estresse físico. A naloxona também inibe a

se sabe estar associado ã

analgesia pela acupuntura, o que

liberação de peptídeos opioides endógenos. Também é

impedida a analgesia produzida por estimulação da área

CPA.

Os principais usos clínicos da naloxona são para tratar a

depressão respiratória causada por superdosagem de opioides

e, ocasionalmente, reverter o efeito dos analgésicos

opioides usados durante o trabalho de parto sobre o recémnascido.

Geralmente, é administrada por via intravenosa, e

seus efeitos são produzidos imediatamente. É rapidamente

metabolizadapelo fígado, e seu efeito dura apenas 2-4 horas,

o que é consideravelmente menor que para a maioria dos

fánnacos semelhantes ã morfina, e portanto pode precisar

ser administrada repetidamente.

A naloxona não apresenta efeitos adversos importantes

por si própria, mas precipita os sintomas de abstinência nos

dependentes. Pode ser usada para detectar dependência a

opioides.

A nallrexonae muito semelhante ã naloxona, mas tem a

vantagem de apresentar duração de ação muito mais longa

(meia-vida de cerca de 10 h). Pode ser útil no caso de viciados

que foram "desintoxicados",pois anula o efeito de uma

dose de opioides, caso o paciente tenha recaída. Por esse

motivo, encontra-se disponível como formulação para

implante subcutãneo de liberação lenta. Também e eficaz

para a redução do consumo de alcool em alcoólatras; o

motivo para isso é que parte do efeito do alcool é devido ã

liberação de peptídeos opioides endógenos. Pode também

apresentar efeitos benéficos no choque séptico. É eficaz no

tratamento de coceira crônica (prurido) que ocorre no caso

de doença hepática crônica. Novamente, pode indicar o

envolvimento de peptídeos opioides endógenos na fisiopatologia

dessas condições de prurido.

O bmmeto de metilnaltrexonae o alvimopan são antagonistas

dos receptores opioides p que não atravessam a

barreira hematoencefálica.Podem ser utilizadosem combinação

com agonistas de opioides para bloquear efeitos

9

o Os antagonistas puros incluem naloxona (ação curta) e

naltrexona (ação longa). Bloqueiam os receptores p, õ e

x. Os antagonistas seletivos estao disponíveis como

instrumentos experimentais.

O alvlmopan é um antagonista do receptor p que não

atravessa a barreira hematoencefálica.Bloqueia a náusea,

o võntito e a constipação induzidos pelos opioides.

Outros fánnacos, como a pentazoclna, produzem mistura

de efeitos ¡c-agonistas e p-antagonistas.

o A naloxona normalmente não afeta o limiar da dor, mas

bloqueia a analgesia induzida pelo estresse e pode

exacerbar a dor cllni.

o A naloxona reverte rapidamente a analgesia induzida por

opioides e a depressão respiratória, sendo usada

principalmente para tratar superdosagem de opioides

ou para melhorar a respiração em bebes

recém-nascidos afetados por opioides que foram

adninistrados à mãe.

0 A naloxona preclpita os sintomas de abstinência em

pacientes ou animais dependentes da morlina.

A pentazocina também pode fazer isto.

adversos, mais acentuadamente na redução da motilidade

intestinal, náusea e êmese.

Agonistas específicos dos receptores u, õ e t( estão disponíveis

para uso experimental (Tabela 41.3), porém não são

utilizadosclinicamente.

PARACHAMOL

Os

fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AlNEs,

cobertos em detalhes no Cap. 26) são amplamente usados

para tratar afecções inflamatóriasdolorosas e para

quadros reduzir

febris. O paracetamol(conhecido como acetaminofeno

nos Estados Unidos) merece menção especial. Foi sintetizado

pela primeira vez há mais de um século e, desde a

década de 1950, tem (juntamente com a aspirina) sido o

medicamento de venda livre mais usado para

pequena intensidade. O

dores de

paracetamol difere dos outros

AINEs por produzir efeitos analgésicos e antipiréticos,

enquanto lhe faltam os efeitos anti-inflamatórios.Também

causar ulcera-

não possui a tendência de outros AINEs para

ção gástrica e sangramento. Não está clara a razão para

diferença a

entre o paracetamol e os outros AINEs. Exames

bioquímicosmostraram que é o únicoinibidorfracoda ciclooxigenase

(COX),com certa seletividade para a COX cerebral.

Ainda permanence sob controvérsia se o Paracetamol

alivia a dor centralmente através da inibiçãode COX-3 (não

um produto gênico separado, mas sim uma variante processada

da COX-l) ou através da inibiçãode COX-2 em baixas

taxas de atividade enzimática (Davies et al., 2004; Graham 8:

Scott, 2005).

O paracetamol é bem absorvido por via oral, e sua

meia-vidaplasmáticaé de cerca de 3 horas. É metabolizado

por hidroxilação,conjugado principalmentecomo glicuronídeo

e eliminado na urina. Em doses terapêuticas, tem

poucos efeitos adversos. No entanto, a superdosagem de

paracetamol causa grave lesão hepática, comumente fatal

(Caps. 26 e 57), e o fármaco costuma ser usado em tentativas

de suicídio.

USO COMBINADO DOS OPIOIDES E AINEs

O motivo por tás da coadminisuação de dois fármacosque

produzem analgesia através de diferentes mecanismos e

que, se os efeitos forem aditivos, podem-se administrar

quantidades menores de ambos os fármacos e, ainda assim,

produzir o mesmo grau de analgesia. Isso possui o efeito de

reduzir a intensidade dos efeitos adversos produzidos por

cada fármaco. No caso dos opioides (p. ex., codeína) em

combinação com o paracetamol ou aspirina, a combinação

parece produzir sinergia em vez de simples efeito aditivo. A

combinação do dextropropoicifeno com o paracehamol foi

retirada do Reino Unido devido a preocupações com

superdosagem.

TRATAMENTODA DOR NEUROPÁTICA

A dor neuropática é a dor grave e debilitante que ocorre em

certas condições, como neuralgia do trigêmeo, neuropatia

diabética, neuralgia pós-terapêutica e dor do membro fantasma,

que afetam milhões de pessoas

em todo o mundo.

Geralmente, assume-se que a dor neuropática é resistente

aos opioides. Entretanto, estudos clínicos recentes mostraram

que os opioides como morfina, oxicodona, levorfanol e

tramadol são eficazes no tratamento da dor neuropática,

fornecendo-se a dose adequada que produz analgesia sem

efeitos adversos excessivos.

Inúmeros fármacosnão opioides, que também são utilizados

clinicamentepara efeitos outros que não analgésicos,

foram descritos como clinicamenteeficazes sobre a dor neuropática

[Dworkinet al., 2007), em grande parte como resultado

de observações casuais, em vez de um programa racional

de descoberta de fármacos.

Os antidepressivos tricíclicos,particularmente a amifriptilína,a

nortriptilinae a desipramina (Cap. 46), são amplamente

utilizados. Estes fármacos atuam centralmente, inibindo

a captura de norepinefrina, e são altamente eficazes

para aliviar a dor neuropática, em alguns casos, mas não em

todos. Sua ação é independente de seus efeitos antidepressivos,

e os inibidores seletivos da captura da serotonina não

mostram efeito. Fármacos como a venlafaxina, que inibem

a captura de 5-HT e norepinefrina, também são eficazes e

apresentam diferentes perfis de efeitos adversos, porém os

inibidoresseletivos da captura de serotonina mostram benefício

menor ou ausente.

A gabapentina e seu congênere, pregabalirta, são fármacos

antiepilépticos (Cap. 44) que também são eficazes no

tratamentoda dor neuropálica.Eles se ligam ãs subunidades

0.281 e (1.282 dos canais de cálcioativadospor voltagem (Cap.

4) e reduzem a liberaçãode neurotransmissores.Temhavido

debate considerável sobre como exatamente esses fármacos

inibem o funcionamento dos canais de cálcio: pode ser

através da inibiçãoda abertura do canal ou através da interferênciacom

o tráfego dos canais de cálciopara

plasmática. a membrana

As subunidades (7.25 são suprarreguladas nos

neurônios sensoriais danificados, explicando, portanto, o

porquê de esses agentes serem mais eficazes em certa gama

de estados de dor associados com lesão neurológica, que em

outras formas de dor.

A carbamazepina, ouuo tipo de fármacoantiepileptico,

é eficaz na neuralgia do trigêmeo, porém não existem evidências

da sua eficácia sobre outros tipos de dor neuropática

A carbamazepina bloqueia os canais de sódio controlados

por voltagem (Cap. 4), sendo levemente mais potente no

bloqueio dos canais Na,1.8 do que Na, 1.7 e Na., 1.3; acredita-se

que todos esses subtipos de canais sejam estejam

suprarregulados na lesão neurológica e contribuam para a

sensação de dor. Em concentrações elevadas,inibe os canais

de cálcio ativados por voltagem.

Outros agentes antiepilépticos, como ácido valpnoico,

lamouigina, oxcarbazepina e topiramato, podem ser eficazes

em alguns estados de dor neuropática. 521

9

o 0 paraoetamol assentelha-se aos anti-inflamatóriosnão

esteroidais e e eficaz como analgésico, mas não possui

atividade anti-inflamatória.Pode atuar inibindo a cidooxigenase

(BOJO-S, urna variante processada da COX-1,

mas provavelmente tem também outros efeitos. Em

superdosagem, causa hepatotoxicidade.

o Vários antidepressivos (p. ex., amltrlptlllrta), bem como

antiepiléptioos(p. ex.. carbamazeplna, gabapentlna), são

usados pdnciaalmente para tratar dor neuropática.

o Outros fánnacosocasionalmente usados incluem o

antagonista dos receptores NMDA cetamlna e o anestésioo

local Iignocaina (lidocaina).

o Em doses elevadas. os opioides podem ser eficazes, so

os efeitos adversos possam ser tolerados.

o Diferentes antidepressivos (p. ex., amltdptldina) que

bloqueiam a ptura de norepinefrha também oferecem

beneficiosterapêuticos.

o A gahapentlna e a pregabaltna são utildasatualmente

mais para alívio da dor neuropática do que oomo agentes

antiepiláptioos.

o A carbamazeplna, assim como outros agentes

antiepiláptioosque bloqueiam os canais de sódio. pode ser

eñcaz no tratamento da neuraigia do trigémeo.

o A lldocatna pode oferecer alivio quando aplicada

topicamente ou administrada por via intravenosa.

A lidocaína (lignocaína),um anestésico local (Cap. 42)

com meia-vida plasmáticacurta, administrada tanto topicamente,

por meio de adesivos, quanto intravenosamente,

pode promover alívio prolongado em estados de dor neuropática.

Provavelmente, atua bloqueando descargas espontâneas

de terminações nervosas sensitivas lesadas, mas não

está clara a razão para seu efeito analgésico persistente.

Alguns fármacos antiarrítmicos (p. ex., mexiletina, tocainída,

flecainida; Cap. 21) são eficazes por via oral (Challepalli

et ol., 2005).

TRATAMENTO DA FIBROMIALGIA

A fibromialgia é uma alteração crônica caracterizadapor

dor musculoesquelética generalizada,fadiga e insônia. Sua

causa é desconhecida, e não apresenta nenhuma característica

patológica óbvia aparente. Está associada com alodinia

(sensação dolorosa em resposta a estímulo que normalmente

seria inócuo). Assim como com a dor neuropática,

os analgésicos clássicos

522

O

0 Os analgésicos são usados para tratar e prevenir dor, por

exemplo:

no prá e no pós-operatório

em afecções dolorosas comuns, incluindooefaleia, dismenorreia.

trabalho de parto, trauma, queimaduras

em muitas emergênciasclinicas e cinirgi (p. ex.,

infarto do miocárdio e oóli renal)

-

em doença terminal (especialmente câncer metastátioo)

Os analgésicos opioides são usados em algumas afecções

não dolorosas, por exemplo, insuficiência

rdla aguda (em razão de seus efeitos hemodinãmioos)

e insuficiência rdiacatrôni tenninal (para aliviar a

angústia).

A escolha e a via de administração dos analgésicos

dependem da natureza e da duração da dor.

Costuma ser usado direcionamento progressivo, iniciando-se

com anti-inflamatóriosnão esteroidais (AINEs),

suplementados primeiramente por analgésicos opioides

fracos e depois por opioides fones.

Em geral, a dor aguda intensa é tratada com opioides fortes

(p. ex., morflna, fentanlla) administrados por via parenteral.

Dor inflamatórialeve (p. ex., entorses, ariralgia leve) é

tratada com AINEs (p. ex., Ibuprofeno) ou por paracetamol

suplementado por opioides fracos (p. ex., oodelna).

Dor intensa (p. ex.. dor do câncer) é tratada com opioide

forte administrado por via oral, intratecal, epidural ou

subartãnea. Os sistemas de infusão controlados pelo

paciente são úteis no pós-operatório.

0 A dor neuropáiica crôn é menos responsiva aos opioides

e pode ser tratada com antidepressivos triclclicos (p. ex.,

amltrfptlllna) ou anticonvirlsivantes (p. ex., carhamazeplna,

gabapentlna).

-

° A retigabina,11m oprador (abre) do canal KCNQ (KJ, lvl-associado),inibe

as respostas nociceplixras mediadas pelas fibras

C e A8 nos neurônios do corno dorsal, tanto em ratos controle

quanto em neuropátic-

0 Os agonistas dos receptores rzicotínicos de acetilcolina,baseados

na epibatidina (um alacoídeda pele do sapo, que é potente

agonista nicotínico] mostrou inesperadamente

-

potentes

efeitos analgésicos em modelos animais. Atualmente,

encontram-seem invatigação alguns derivados com menos

efeitos adversos-

* Diferentes neuropeptideos, como a somatostatina (Cap. 32) e

a calcitonina (Cap. 35), produzem analgesia poderosa

quando aplicados por via intratecal, e há relatos clínicos

o Os anti-inliamatóriosnão esteroidais incluindo o

paracetamol, são úteis para dor musculoesquelética,

odontológica e dismenorreia. Reduzem as necessidades de

opioides na dor aguda (p. ex., pós-operatória) e crônica

(p. ex., metástase óssea).

Os opioides fracos (p. ex., codeina) combinadoscom o

paracetamol são úteis para dor moderadamente intensa se

os não opioides não forem suficientes. O tramadol (opioide

fraco que tem ação adicional sobre a captura de 5-hidroxitriptamina

e norepinefrina; p. 606) é uma alternativa.

Os opioides fortes (p. ex., morlina) são usados para dor

intensa, particulamiente de origem visceral.

Observe que:

a via intravenosa proporciona alivio rápido da dor e da

angústia

a dose intravenosa e muito mais bahia que a oral, em

razão do metabolismo pré-sistêmico

a morlina é administrada por via oral, como solução ou

como comprimidos de “liberaçãoimediata" a cada 4

horas

a dose e titII|ada; quando a necessidade diária e

aparente, a preparação é mudada para uma

fonnulação deliberação modificada, permitindo posologia

uma ou duas vezes ao dia

a oxloodona é administrada oralmente como

comprimido de liberação lenta

a administração lransdénnica (p. ex., adesivos de

fentanlla) é uma alternativa rápida para alivio da dor

os efeitos adversos (náuseas, constipação) são

antecipados e tratados preventivamente

a dependência não é uma questão na situação de

cuidados tenninais

0 Doses subanestásis de óiddo nltroeo (Cap. 40) são

analgésicas, e a autoadministraçãode mistura de óxido

nitroso com oxigênio é amplamente usada durante trabalho

de parto, para trocas de curativo dolorosas etc.

sugerindo que podem ter efeitos semelhantes quando usados

sistemicamente para tratar alterações endócrinas.

0 Os mrtagonistas do glutamina que atuam sobre receptores

NNIDA ou AlvIPAmostramatividadeanalgésicaem modelos

animais, mas ainda não é possível obter este efeito no homem

sem efeitos adversos. Para contornar isso, estão sendo feitas

tentativas para desenvolver antagonistas seletivos para os

canais compostos por diferentes subunidades (Cap. 37), ou

antagonistas no sítio da

of novel analgsic drugs with mechanistically defined models.

Trends Pharmaool Sci. 20, 329-337. (Born artigo de revisão geral sobre

os nrecanismcLs na espinha dorsal - mais geral do que o titulo sugere)

Canais iõnicus

Chahine, M., Zíane, R., Vijayaragavan,K., et al., 21135. Regulador¡ of

Na., channels in sensory neurons. Trends Pharmacol. Sci_ 26,

496-502 (Discute o papel da regulação da expressão e ativação característicos

dos canais de sódio ativados por voltagem na patogênese da dor)

Cox, JJ., Reimann, F., Nicholas, AK., et al., 2006. An SCNQA channelopathycauses

congenital inabilityto experience

524

Anestésicos locais e outros fármacos

que afetam os canais de sódio

CONSIDERAÇÕES ocluus

Como descrito no Capitulo 4, a propriedade de excitabilidadeelétrica

é o que possibilitaás membranas

das células nervosas e musculares gerar potenciais de

ação propagados, que são essenciais para a comunicação

no sistema nervoso e para o inicio de atividade

mecãnica no músculo estriado e cardíaco.A iniciação

do potencial cle ação depende de canais de sódio

dependentes de voltagem, os quais se abrem transitoriamente

quando a membrana é despolarizada.

Aqui, discutimos anestésicos locais, que atuam principalmente

por bloqueio dos canais de sódio, e mencionamos

resumidamente outros fármacos que afetam

a função dos canais de sódio.

Existe, falandode maneira ampla, dois modos pelos

quais a função das canais pode ser modificada, a

saber, bloqueio dos canais e modificação do comportamento

de controle da comporta. Bloquear os canais

de sódio reduz a excitabilidade.Por outro lado, diferentes

tipos de fármacospodem tanto facilitara abertura

do canal e, portanto, aumentara excitabilidade,

quanto inibir a abertura do canal e reduzir a

excitabiliclacle.

ANESTÉSICOS LOCAIS

Embora muitos fármacos possam, em concentrações elevadas,

bloquear os canais de sódio controlados por voltagem e

mantinha¡ local¡

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ANESTÉSICOS LOCAIS E our¡

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0 Os anestésicos locais bloqueiam a geração do potencial de

ação por bloqueio dos (renais de sódio.

o Os anestésicos locais são moléculas anlifllicascorn um

gnrpo aromático hidrofóbicoe um grupo básicoamina.

0 Os anestésicos locais são bases fracas, que provavelmente

atuam em sua fomia tratiónica, mas precisam alcançarseu

local de ação, atravessando a bainha nervosa e a

membranaaxóni, na forma química não ionizada.

0 Muitos anestésicos locais mostram dependência do uso (a

profundidade do bloqueio aumenta com a frequência do

potencial de ação). Isto ocone:

-

porque

-

porque

as moléculas de anestésico tem acesso ao

nal mais rapidamente quando ele está aberto

as moléculas de anestésico tem alinidade

maior por canais inativados do que por canais em

repouso.

0 Adependãnciado uso tem importância principalmente em

relação aos efeitos antidisrltrnioos e antiepilepticosdos

bloqueadores dos canais de sódio.

o Os anestésicos locais bloqueiam a condução na seguinte

ordem: axõnios curtos rrielhdos, extintos não rrieinizados,

axfirtlos longos mielitizados.Atransrrissão nocloepliva e

simpatica é, portanto, bloqueada antes.

0 0 bloqueio dos canais de sódio no músculo cardíaco e nos

neurônios do SNC é detalhado na terapia de disribnias

cardíacas (Cap. 21) e epilepsia (Cap. 44).

As propriedades individuais dos anestésicos locais estão

resumidas na Tabela 42.1.

Efeitos adversos

Quando utilizadosclinicamente como anestüicos locais, os

principais efeitos adversos envolvem o sistema nervoso

central (SNC) e o sistema cardiovascular (Tabela42.1). Sua

ação sobre o coração também pode ser terapêutica nas disritmias

cardíacas (Cap. 21). Embora os anestésicos locais

sejam, geralmente, administrados de maneira a minimizar

sua distribuição para outras partes do corpo, eles são, por

fim, absorvidos para a circulação sistêmica. Podem também

ser mjetados nas veias ou arteríolas por acidente.

A maioria dos anestésicos locais produz uma mistura de

efeitos depressores e estimulantes sobre o SNC. Os efeitos

depressores predominam em baixas concentrações plasmáticas,

abrindo caminho para a estimulação em concentrações

maiores, que resultam em inquietação, tremor e, algumas

vezes, convulsões, acompanhadaspor efeitos subjetivos, que

vão da confusão mental à agitação extrema. Aumentarainda

mais a dose produz profunda depressão do SNC e morte

devido a depressão respiratória. O único anestésico local

com efeitos acentuadamentediferentes no SNC é a cocaína

(Cap. 47), que produz euforia em doses bemabaixo daquelas

que

causam outros efeitos no SNC. Isto se relaciona a seu

efeito específico sobre a captura de monoaminas (Cap. 47),

efeito este não compartilhadopor outros anestésicos locais.

A procaina é particularmenteassociada à produção de efeitos

centrais adversos, e tem sido suplantada no uso clínico por

agentm como a lidocaínae a prilocaiim. Estudos com a bupívacaína,

anestésico preparado local de ação longa, amplamente

usado como mistura racémicade dois isõmeros ópticos,

sugeriram que seus efeitos sobre o SNC e sobre o coração

seriam devidos principalmente ao isômero S(+)_ O isômero

R(-) (levobupivacaina) comprovou ter melhor margem de

segurança.

Os efeitos cardiovascularesadversos dos anestésicos locais

devem-se principalmente ã depressão do miocárdio, ao bloqueio

de condução e à vasodilatatção.A redução de contratilidade

do ;miocárdio provavelmente resulta indiretamenteda

inibiçãoda corrente de Na'no músculo cardíaco (Cap. 21). A

diminuição de [Na*],rüultante, por sua vez, reduz as reservas

de Cn” intracelulares (Cap. 4), e isto reduz a forçade contração.

A mterfereruzia com a condução atrioventricular pode

resultar em bloqueio cardíacoparcial ou completo,bemcomo

em outros tipos de disrihnias.A ropivacaínaapresenta menor

cardiotoxiddade do que a bupivacaína.

Vasodilatação,afetandoprincipalmmtearteríolas, deve-se,

em parte, ao efeito direto sobre o músculo liso vascular e,

em parte, a inibição da parte simpática do sistema nervoso.

Isto leva ã queda na pressão arterial, que pode ser súbita e

colocar a vida em risco. A cocaína é exceção com respeito a

efeitos cardiovasculares em razão de sua capacidade de

inibir a captura de norepinefrina (noradrenalina) (Caps. 14

e 47). Isto aumentaa atividade simpática, levandoa taquicardia,

aumentodo débitocardíaco,vasocortstrição e aumento

da pressão arterial.

Algumas vezes, ocorrem reações de hipersensibilidade

com os anestésicos locais, geralmente sob a forma de dermatite

alérgica, mas raramente como reação anafiláticaaguda.

Outros efeitos adversos específicos de fármacosem particular

incluem irritação das mucosas (cocaína) e metemoglobinemia

(que ocorre depois de grandes doses de prilocaína,em

razão da produção de um metabólito tóxico). A aiticaína,

usada na ortodontia, pode induzir dormência prolongada

(parestesia), que permanece enquanto o fármacoestiver no

organismo.


Os anestésicos locais variam muito na rapidez com que

penetram nos tecidos, e isto afeta a taxa em que causam

bloqueio nervoso quando neles injetados, a taxa de início de

ação e a recuperação da anestesia (Tabela 42.1). Também

afeta sua utilidadecomo anestésicos de superfície para aplicação

a mucosas.

o Os anestésicos locais são estares ou arnidas. Os estares

são rapidamente hidrollsados pela esterase plasmãtie

tecidual, as amidas são metabolizadasno flgado.As

meias-vidasplasmáticas,em geral, são curtas, de certa de

1-2 horas.

o Os efeitos adversos devem-se principalmente ao escape de

anestésicos locais para a circulação sistêmica.

0 Os principais efeitos adtrersos são:

- efeitos sobre o sistema nervoso central, agitamo, confusão,

tremores, evoluindo para convulsões e depressão

respiratória

- efeitos rdiovasculares, a saber, depressão do miocárdio

e vasodilatação,levando à queda da pressão

arterial

reações

- ocasionais de hbersensibilidade

0 Os anestésicos Iois variam na rapidez com que penetram

nos tecidos e em sua duração de ação. A lidocaína

(lignomlna) penetra nos tecidos prontamente e é adequada

para aplicação na superfície; a bupivacainatem duração

de ação particularmente longa.

ANESTÉSICOS LOCAIS E OUTROS FÁ

Usos

Nariz, boca, árvore brtinquica (geralmente

na forma de spray). córnea, trato urinário

Não é útil na pele'

Injeção direta em tecidos de modo a atingir ramos

e terminais nervosos

Usada em pequenas oimrgias

0 AL é injetado via N distalmente em relação a m1

manguitr¡ garroteando o lluxo sanguíneo; a

anestesia mantem-se até qie a circulação wa

restaurada

Usada em ciurga de membros

0 AL é injetado próximo troncos nervosos (p. ex.,

plexo braquial, nervos interoostais ou dentários)

para produzir perda de sensibilidadeperiférica

Usada em ciurda. odontologia, analgesia

0 AL é injetado nc espaço subaracnoide(contendo

o liqucr) de modo a atuar nas raizes de nervos

espirais e na medula

Algumas vezes acrescenta-se gicose para limitar a

difusão do AL pela inclinaçãodo paciente

Usada em ciurÇas abdominais, pélvicas ou de

membros inferiores, principalmente quando não

puder ser feita anestesia gere¡

O AL é injetado no espaço epidural, bloqueando

raízes espinais

Usos como na anestesia espind; também para

analgesia obstélrica

Fármacots)

Lidooalna,

telracalna

(ametooalna),

dibucalna.

benaocalna

A maioria

Principalmente

lidooaínae

priiocalna

A maioria

Principalmente

lidocalna

Principalmente

lidocalna e

bupivacalna

Observações e efeitos adversos

Risco de toxicidade sistêmica quando usada em

áreas extensas e em concentrações elevadas

Frequentemente ariciona-seepinefrina (adrenalina)

ou felipressina, como vascconstriores (não em

dedos das mãos ou dos pés, pelo risco de lesão

isquémica dos tecidos)

Apropriada somente para pequenas áreas, caso

contrário há risco de toxicidade sistêmica

Risco de toxicidade sistêmica quando o manguito é

desinllado prematuramente; o risco é pequeno se o

mangrito for mantido inñado por, pelo menos, 20

minutos

É necessária menor quantidade de AL do que para

a anestesia inñiirativa

A posição da agulha é importante

A instalação da anestesia pode ocorrer lentamente

A duram da anestesia pode ser aumentadapor

adição de vasoconslritcr

Os principais riscos são bradioardia e hipotensãc

(em razão do bloqueio simpático), depressão

respiratória (por ação sobre o nervofrãnico ou sobre

o centro respiratório); isto pode ser evitado

restringindo-se a difusão do AL para a redão

craniana

É oomun haver retenção urinária púsoperatória

(bloqueio da desrga autñncmapélvica)

Os efeitos adversos são semelhantes aos da

anestesia espinal, porém menos prováveis, porque

a difusão longitudinal do AL é reduzida

É comum a retenção urinária pús-operatória

'A anesleú de superficie não responde bem quando é redzada sobre a pelo, wear de um nislura não cristalina da lidocalna e prilocalna (mistura eulatica de anestásicos

locais ou MEN.) lar sido desenvolvida pa: apicação sobre a pele, pmmzitdo anestesia plana em cerca de 1 hora.

'A administração intmtecal ou epiclnl do una assorñção de AL com opioida (Cap. 41) pmdrz analgasienais clica: do que a que pode ser conseguida corn opioide

isoladamente.Apemeum pequena concertação de AL é necessária. insuñtianta para promover perda sorteada¡ apreciável ou amos ofeins adversos. 0 mecanmo desse

siterplmo o deeccmecido, mas a associerào mostrou-se útil no tratamento da dor.

AL anestésico local; N, irtravenon.

A maioria dos anestésicos locais ligados a estares (p. ex-,

a tetracaina) e rapidamente hidrolisada pela colinesterase

plasmática, de modo que sua meia-vida no plasma é curta.

A procaina

-

agora raramente usada é hidrolisada a

ácido p-aminobenzoico,um precursor do folato que interfere

com o efeito antibacteriano das sulfonamidas (Cap. 50). Os

fármacosligados a amidas

-

sobre o papel especifico dos subtipos de canais de sódio

aumentou,é provável que sejam desenvolvidos agentes bloqueadores

seletivos para utilização em diferentes situações

clínicas.

cursos :nuances au¡ AFETAMos

CANAIS n: sómo

TETRODOTOXINA E SAXITOXINA

A tetrodotoxina(ITX)é produzidapor uma bactériamarinha

e acumula-senos tecidos de um peixe Venenosa do Pacífico,

o baiacu (pudflírr O baiacu é visto por eles como iguaria

especial, em parte pela sensação de formigamertto que vem

depois que se come a carne do peixe. Para servi-lo em restaurantes

públicos, contudo, o ::Iraíprecisa ser registrado

como suficientemente habilitado em remover os órgãos

tóxicos (apecialmente fígado e ovários),de modo a tornar a

carne segura para ser consumida. A intoxicação acidental

por "ITX, não obstante, é muito comum. Registros históricos

de longas viagens marítimas continham referência a crises

intensas de fraqueza, evoluindo para paralisia completa e

morte, causadas pela ingestão do baiacu. Foi sugerido que

os pós utilizados por praticantes de vudu para induzir a

zumbificaçãopode conter 'ITX porém isso foi contestado

posteriormente.

A saxitoxina (STX) é produzida por um :microrganismo

marinho que, algumas vezes, prolifera em grande número e

até muda a cor do mar, causando o fenómeno da "mare

vermelha". Em tais ocasiões, moluscos com conchas podem

acumulara toxina e tornar-se venenosos para o homem.

Essas

toxinas, diferentemente dos anestésicos locais,

atuam exclusivamente pelo lado de fora da membrana.

Ambas são moléculas complexas, exibindo uma metade

guanidínio com carga positiva. O íon guanidínio é capaz de

passar pelos canais de sódio controladospor voltagem, e esta

parte da molécula de 'ITXou STXaloja-se no canal, enquanto

o restante da molécula bloqueia sua abertura externa. A

maneira como a 'ITX inibeos canais de sódio pode ser comparada

a uma rolha de champanhe. Diferentemente dos

anmtrisicos locais, não há interação entre o controle de ativação

e as reações de bloqueio com 'ITX ou STX -

suas

associação e dissociação são independentes de o canal estar

aberto ou fechado. Alguns canais de sódio controlados por

voltagem são insensíveis ã TIX, notavelmente aqueles do

músculo cardíaco e aqueles soprar-regulados em neurônios

sensitivos na dor neuropática (Cap. 41).

A TTX e a STX são inadequadas para uso clinico na

função de anestésicos locais, sendo caras de obter a partir

de suas fontes exóticas e por terem pequena penetração nos

tecidos, em razão de sua lipossolubilidademuito baixa.

o Os anestàsíoos locais podem ser inñltrados em partesO

moles (p. ex., na gengiva) ou bloquear um nervo ou plexo

nervoso.

o A ooadministração de um vasooonsaitor (p. ex., epinellina)

prolonga o efeito local.

o Fánnaoos lipossolúveis (p. ex., lidncaina) são absorvidos

das mucosas e usados como anestésioos de superfície.

0 A bupincailatem inicio de ação lento, mas longa duração.

Costuma ser usada para bloqueio epidural (p. ex., para

bloqueio epidural continuo durante o trabalho de perto) e

anestesia espinal. Seu isõmero, a levobupivanaím.é

menos rdiotóxioo se for administrado inadvertidamente num

vaso sanguíneo.

Têm, contudo, sido importantes como instrumentos experimentais

para o isolammto e clonagem de canais de sódio

(53114)-

AGENTES QUE AFETAMA ATNAÇÂO nos

CANAIS DE sóoro

Sabe-se que várias substânciasmodificam o controle da ativação

dos canais de sódio, de tal modo a aumentara probabilidadede

abertura desses canais (Hille,2001). Elas incluem

várias toxinas,principalmente de pele da rã (p. ex., batracotoxina),

venenos de escorpião ou de anêmona do mar; alcaloides

de plantas, como a veratridimi; e inseticidas, como o

DDT e as píretrinas.Facilitama ativação dos canais de sódio,

de modo que eles se abrem em potenciais mais negativos,

próximos ao potencial de repouso normal; também inibem

a inativação, de modo que os canais deixam de fechar-se se

a membrana continuar despolarizada. A membrana, desse

modo, fica hiperexcitável, e o potencial de ação prolonga-se.

A princípio, ocorrem descargas espontâneas,mas as células

finalmente tornarmse permanentemente despolarizadas e

inexcitaveis. Essas substânciasafetam o coração, produzindo

extrassístoles e outras axritmias, culminando em fibrilação;

elas também causam descargas apontâneasno nervo e no

músculo, levando a contrações e a convulsões. A lipossolubilidademuito

elevada de certas substâncias,como o DDT,

torna-as eficazes como inseticidas, pois são prontamente

absorvidas através do tegumento- Fármacosdesta classe são

úteis como instrumentos experimentais para

canais de sódio, mas não têm usos clínicos.

estudar os

nsrsneucms s LEITURAADICIONAL

Hille,B., 2001. Ionic channels of excitable membrana-s. Sinauer,Sunderland.

(Um excelente livro escrito de modo claro e destinado aqueles

que desejam mais do que as írzjbnnações basicas)

Lai, I., Pon-oca, P., Hunter, ].C., Gold, M5., 2004.

Voltage-gated

44,

sodium channels and hyperalgesia Annu. Rev. Pharmaco

.

371-3917. (Revisão que resume o papel de subtipos especiais de canais de

sódio na patogénese da dor e o uso de anestésico:: locais e antidisrfhrzicos

no controle da dor neuropálica)

Ragsdale, DR., McPhee, ].C, Scheuer, T., Catterall, WJX, 1994.

Molecular determinants of stabe-depcndentblock of Na* channels

by local anesthetics. Science 265, 1724-1728. (Uso de rrrataqpões sitiodirigidas

do canal de sódio para mostrar que os anestésicos locais se ligam

a resñiuos do dourfrrio transmmnbrarza Sé)

Strichartz, GR., Ritchie, J.M., 1987. The action of local anaesthetics

on íon channels of excítable tissues. Handb. Exp. Pharmacol B1,

21-52. (Excelente revisão das ações dos arteslésicos locais - outros artigos

do mesmo volante abordam orais aspectos tiririca-s)

Yanagidate, F., Stricharz, GR., 2007. Local anmthctics.Handb. Exp.

Pharmacol. 177, 95-127. (Revisão sobre o bloqueio dos canais de sódio

pelos anestésicos locais e sobre outras ações desses jlínrratros que

podem também

ser importantes)

530

Fármacos ansiolíticos e hipnóticos


Neste capítulo, disarlimos a natureza da ansiedade e

dos fármacos usados para tratá-Ia (ansiolitioos), bem

como os fármacosusados para tratar a insônia (hipnoticos).

Historicamente, houve sobreposição entre estes

dois grupos, refletindoo fato de que os ansiolíticosmais

antigos comumente causaram certo grau de sedaçáo e

sonolência.Os fármacosansiolitioos mais recentes apresentam

um efeito sedativo muito menor e outros hipnóticos

que náo possuem efeitos ansiolíticos específicos

foram introduzidos. Muitos dos fármacosutilizadosatualmente

para o tratamentoda aruiecladeforam prirneiramente

desenvolvidos, e ainda sáo utilizados,para o

tratamento de outras desordens, como a depressão e a

epilepsia. Neste capitulo enfooaremos sua utilização

como fármacos ansiolíticos. Dos fám1acos ansioliticos/

hipnóticos clássicos, os benzodiazepínicossáo o grupo

mais importante. Possíveis novas abordagem sáo brevemente

discutidas.

NATUREZA DA ANSIEDADE E SEU

TRATAMENTO

A rmposta ao medo norma] a estímulos ameaçadorescompreende

vários componentes, inclusive comportamentm defmsivos,

reflexos autonômicos, despertar e alerta, secreção de corticosteroides

e emoções negativas.Nos estados ansiosos, estas

reações ocorremde maneiraanhecipatória,independente-utente

de eventos externos. A distinçãoentre um estado de ansiedade

"patológico" e um "normal" não é nítida, mas reprmenta o

ponto em que os sintomas interferem nas atividades produtivas

normais. O termo "ansiedade" é aplicado para inúmeras

desordens

de alimento. Normalmente, o rato para de apertar a

barra (inibiçãocomportamental) e, desse modo, evita o

choque enquanto o sinal esta soando. O efeito do ansiolitico

é aliviar este efeito supressivo, de modo que os

ratos continuem a apertar a barra para buscar a recompensa

apesar da "punição". Outros tipos de psicotrópicos

não têm efeito, o que também não ocorre com os

analgésicos.Outras evidênciasconfirmamque os ansiolíticos

afetam o nivel de inibição comportamental produzida

pela "situação de contli ", e não simplesmente

elevam o limiar de dor.

Alguns desses modelos de “ansiedade” podem

avaliaro medo em vez da ansiedadegeneralizada,o que

ocorre em humanos na ausênciade um estímulo específico.

Para desenvolver novos fármacos ansiolíticos, é

importante que haja testes em artimais que for-traçamum

bom guia sobre a eficácia em humanos, e muito esforço

foi feito para validar tais testes (Ramos, 2008).

TESTES EM HUMANOS

Vários testes subjetivos com "escala de ansiedade"

foram elaborados com base em questionários padrão

para os pacientes. As reações dermicas galvânicas

-

uma medida de secreção de suor

- também são utilizadas

para monitorar a ansiedade. Os testes neurofisiológios

foram desenvolvidos para investigarvieses emocionais

e de atenção associados às respostas as faces e

palavras emotivas. Uma experiência semelhante a um

ataque de pânico pode ser induzida em muitos indivíduos

através da respiração e aumentodos níveis de C0 2

(geralmente respiração prolongada de C0¡ a 7,5% ou

uma única inalação de CO¡ a 35%). Tais testes tem confirmado

a eficácia de muitos ansiolíticos, mas o tratamento

com placebo também costuma produzir respostas

altamente significativas.

Uma versão humana do teste do conflito descrito

anteriormente envolve o uso de dinheiro em substituição

as bolinhas de alimento e o uso de choques elétricos

graduados como punição. Como com os ratos, a adrninistração

de diazepam aumentaa frequencia com que o

botão é apertado em busca de dinheiro durante os períodos

em que a punição é operante, embora os indivíduos

não tenham relatado alteração na dor pelo choque

elétrico.

Os principais grupos de fármacos (ver revisão por

Hoffman tl: Mathew,2008) são os seguintes:

c

;antidepressivos (ver Cap. 46 para detalhes). Os

inibidoresseletivos da recaptura de serotonina

6

532

o Testes comportamentais em animais baseiam-se nas

medidas da inibiçãocomportamental (considerada retiexo

da “ansiedade') em resposta a um oontiito ou uma

novidade.

o Os testes humanos para ansioliticos empregam escalas de

ciassiñção psiquiátrica ou medidas ds respostas

autônomas,como a resposta gaivánioe da pele.

o Testes como estes podem distinguir ansiolitioos (benzodiazepinicos,

buspirona etc.) de sedativos (p. ex., barbilúrioos).

Fármacoie) Meia-vida do Metabólíto ativo Meia-vida do

composto de

metabólito

on h h

Triazolemfmidazolam 2-4 Derivado hidroxilado 2

Zolpidem" 2 Não há -

Lorazepam, oxazepam, 8-12 Não hà -

temazepem, Ionnelaaepem

Alpremlem 6-12

Derivedo tidroidlado

Nilmzepem 16-40

Não há

DÍaZGPGITI. chrdiezepóxido 20-40

Nordazepatn

Flurazepam 1

Clonezepem 50

Desmelilñurazepam

Não hà

'Tlimitam foi retirado de uso no Reino Urido em deconúnoia dos efeitos colaterais.

'Zolpidem não e benzndienplritzo,mas atua no Inesmositio. A znpidona e sunelhanle.

Ullracurta

nte-ação total

da ação

no¡

Uilracurte (< 6 h)

l

Principiante) usem)

Hipnútico

O midezolam é usado como

anestésico intravenosa

(~ 4 h) Hipnótioo

curte (12-18 h) Ansioltlioo, hipnótico

Média (24 h)

Média

Longe (2448 h)

Ansiolilioo, entidepressivo

Hipnótioo, ansiolitico

Ansiolilico.Ielnte

muswlar

O diazepam é usado como

entioonvilsivenle

Aneiolttioo

Antioonvulsivente, ensiolitico

(especialmente mania)

rt-z-oontendados, porem os hábitos terapêuticos demoram

a ser esquecidos e ocasionalmenteeles são utilizados.

Os antidepressivos (Cap. 46),antiepilépticos(Cap. 44),antipsicéticos

(Cap. 45), antagonistas dos receptores B-adrmérgicos

(Cap. 14) e anti-histamínicos (Cap. 26) são descritos em detalhes

em outros capítulos deste livro- Alguma discussão sobre

como os ISCSs exercem sua atividade ansiolítica está mcluída

na seção sobre a buspirona (Ver adiante). Neste capítulo enfo-

0 Fánnacosantidepressivos (ISRSs, INRSs, ADTs e IMAOs

Cap. 46)

- são agentes ansioliticos eficazes.

Benzodiazepinicos são usados para tratar estados de

ansiedade e de insônia.

Busplrona é um agonista do receptor S-HTucom atividade

ansiolttica, porém pouca sedação.

Alguns fánnaooe antiepilépticoc(p. ex., gabepentlne,

pregaballne, tlagablna e velproato) apresentam

propriedades ansiolilicas.

Alguns agentes antipsicóticos atlpioos podem ser utilizados

no tratamento de algumas fonnas de ansiedade, porém

apresentam efeitos adversos significativos.

Os antagonistas dos receptores B-adrenérgioos são usados

principalmente para reduzir os sintomas fisicos da

ansiedade (tremor, palpitaçoes etc.); não afetam o

comportamento afetivo.

Os antagonistas do receptor H. da histamina apresentam

efeitos sedativos.

Outros agentes diferentes (p. ex., metaqualone, hldrato de

cloral) ainda são utilizadosocasionalmente para o

tratamento da insônia (os benzodiazepinioossão preferiveis

na maioria dos casos).

carernos os fármacoscujo principal uso é como agentes ansio-

Iíticos e hipnóticos.

BZODIAZEPÍNICOSe FÁIIMACOS

::ucranianos

7 O primeiro benzodiazepíníco,o clordiazcpóxido, foi sintetizado

por acidente em 1961, tendo sido produzido o incomum

anel de sete membros em decorrência de uma reação que deu

errado nos laboratóriosHoffman-La Roche. Sua atividadefarmacológica

inesperada foi reconhecida em um procedimento de

triagem de rotina, e os benzodiazepírticoslogo se tornaram os

fármacmais amplamente prescritos na farmacopeia_

A estrutura química básica dos benzodiazepínicosconsiste em

um anel de sete elementos fundido com um anel aromático que

tem quatro grupos substituintes principais que podem ser modificados

sem perda de atividade.Milharesde compostos tem sido

fabricados e testados, e cerca de 20 estão à disposição para

clinico; uso

os mais importantes estão relacionadna Tabela 43.1.

São basicamente semelhantes em suas ações fannacológicas,

embora tenha sido relatado um certo grau de seletividade. Por

exemplo, alguns, como o clonazcpam, mostram atividade anticonvulsivante,

com efeitos sedalivos muito menos acerttuados.

De um ponto de vista clínico, as diferençasde comportamento

farmacocirtéticoentre diferentes

intensificam a resposta ao GABA facilitandoa abertura de

canais de cloreto ativadospelo GABA (Fig. 37.4). Eles se ligam

especificamentea um sítio regulatóriodo receptor, distinto do

sítio de ligação ao GABA (trer adiante), e atuam alostericamente,

aumentando a afinidade do GABA pelo receptor.

Registros de canais únicos mostram aumento da frequência

da abertura dos canais por uma dada concentração de GABA,

mas não ha alteração na condutãnciaou tempo médioem que

ficam abertos, o que é compatível com um efeito sobre a

ligação com o GABA, e não com o mecanismo de controle de

passagem dos canais. Os benzodiazepímcosnão afetam os

receptores para outros anuznoácidos, como a

534

Y Com base em medidas de eletroencefalografia, podem ser

reconhecidos vários níveis de sono- De particular importância

psicológica é o sono com movimentos oculares rápidos (REM, do

inglês, rapid-eye movemrnts), que se associa a sonhos, e o sono de

ondas lentas, que corresponde ao nivel mais profundo do sono,

quando a taxa de metabolismo e a secreção de esteroides da

suprarxenal estão no seu ponto mais baixo, e a secreção do hormônio

do crescimentoem seu ponto mais alto (Cap. 32).A maioria

dos hipnoticosreduz a proporção de sono REM, embora os benzodiazepínicoso

afetem menos do que outros hipnóticos, tendo

o znolpidem (ver adiante) o menor efeito de todos- A interrupção

'

Fig. 43.3

1o 15 2o 25 30H13

Tempo (horas)

Farmacocinéticado diazepam em humanas. [A] Concentrações de diazepam e nordazepam após ums única dose oral ou

intravenosa. Note o lento desaparecimento de ambas as substânciasapós as primeiras 20 horas. [B] Aojmulo do nordezepam dLIante 2 semanas de

administração diária de diazepam, e lento declínio (meia-vida de aproximadamente 3 dias) após a interrupção da administração do diazepam. (Dados

obtidos de Kaplan SA et al., 1973 J Pharmaool Sci 521789.)

sugestão de que os próprios benzodiazepínicospossam ocorrer

naturalmente no cérebro, porém ainda não se sabe a origem

demes compostos e nem como ocorre a sua biossínbese.No presente,

não há concordânciageral sobre a identidade e função de

ligantes endógmos para os receptores benzodiazepínoos.Outros

possívás moduladoresendógenosd receptoresGABAAincluem

os metabólibcxs esheroides, porém esses se ligam a um sítio diferente

dos

152345

denação, o que afeta consideravelmente as habilidades

manuais, como o desempenho ao volante. Os benzodiazepínicos

intensificam os efeitos depressores de outros fármacos,

incluindo o álcool, em um modo mais que somatório. A

duração de ação longa e imprevisível de muitos benzodiazepínicos

e importante em relação aos efeitos colaterais. Os fármacoscom

ação longa, como o nitrazepam,já não são usados

como hipnóticos, e até os compostos com ação mais curta,

como o lorazepam, podem produzir um comprometimento

substancial do desempenho no trabalho e ao volante no dia

seguinte.

Tolerância e dependência

Ocorre tolerância(i. e., doses progressivas necessáriaspara produzir

o efeito procurado) com todos os benzodiazepínicos,

assim como dependência, que é seu principal inconveniente.

Eles compartilhamestas propriedades com outros sedativos. A

tolerânciaparece representar mudançaem relação aos receptores,

mas o mecanismo não foi bem compreendido (Wafford,

zmêm nível de receptor, o grau de tolerância será governado

tanto pelo número de receptores ocupados (i. e., a dose)

quanto pela duração da ocupação do receptor (o que pode

variar,dependendo do uso terapêutico). Portanto, a tolerância

mancada se desenvolve quando os benzodiazepínicossão utilizados

de forma contínua para o tratamento de epilepsia,

miquanto ocorre menos tolerância para o efeito indutor de

sono quando o indivíduoestá relativamentelivre do fármaco

durante o dia. Ainda não está claro até que nível a tolerância

se desenvolve para o efeito ansiolítico.

Os bertzodiazepírúcosproduzem dependência, e este e um

grande problema- Em indivíduos normais e em pacientes,

suspender abruptamente o tratamento com benzodiazepínicos

depois de semanasou meses causaaumentodos sintomas

de ansiedade, juntamente com tremores, tonturas, perda de

peso e sono perturbado devido ao aprofundamento do sono

REM. É recomendado que os benzodiazepínicossejam retirados

gradualmente com a redução da dose. Embora os animais

mostrem apenas uma fracatendência para autoadministração

de benzodíazepínicos, a retirada depois de administração

crônica causa sintomasfísicos, a saber, nervosismo, tremores,

perda do apetite e, algumas vezes, convulsões.” A síndrome

de abstinência, tanto nos animais como no homem, tem inicio

mais lento do que com os barbitúricos, provavelmente em

decorrência da meia-vida plasmática longa da maioria dos

benzodiazepíruicos.Com o diazepam, os sintomas da retirada

podem demorar ate 3 semanas para se tornarem aparentes.

Os benzodiazepínicos de ação curta causam efeitos mais

abruptos de retirada. Com o triazolam, um fármaco de ação

muito curta e que já não é usado, o efeito da retirada ocorria

em algumashoras, mesmo depois de uma dose única, produzindo

insônia no início da manhã e ansiedade durante o dia,

quando o fármacoera usado como hipnotico.

Os sintomas de abstinência física e psicológica tornam

difícilpara os pacientes deixar de tomar benzodiazepínicos,

maso desejo compulsivo (i. e., dependênciapsicológicaintensa

que ultrapassa a síndrome de abstinência fisica), que ocorre

com muitos fármacos de abuso (Cap. 48), não é o principal

problema.

ANTAGONISTAS nos BENZODIAZEPÍNICOS

E AGONISTAS INVERSOS

Os antagonistas competitivos dos benzodiazepínicosforam

descobertos em 1981. 0 composto mais conhecido e o fluma-

zenil. Originalmente, relatou-se que este composto não

possuia efeitos sobre o comportamento ou sobre convulsões

mduzidas por fármacos quando dado isoladamente, embora

mais tarde se tenha verificado que ele possui certa atividade

"ansiogênica" e pró-convulsivante. O flumazenilpode ser

usado para reverter o efeito da superdosagem de benzodiazepínicos

(normalmente usado somente se a respiração estiver

intensamente deprimida) ou para reverter o efeito dos benzodiazepínicos,como

o midazolam, usados para procedimentos

cirúrgica; menores. O flumazenil atua rapidamente e de

maneira eñcaz quando dado por injeção, mas sua ação dura

apenas cerca de 2 horas, de modo que

a sonolência tende a

retornar. Costuma ser usado no tratamento de pacientes

comatosos com suspeita de uso de superdosagem por benzo-

'

'

os. Raramente,podem ocorrerconvulsões empacientes

tratados com flumazenil,e isto e mais comum em pacientes

que recebem antidepressivos tricíclicos (Cap. 46). Relatos de

que o flumazenilmelhora o estado mental dos pacientes com

hepatopatia grave (encefalopatiahepática) e intoxicação alcoólica

não foram confirmados em ensaios controlados, embora

os agonistasinversmparciais pareçam

animaispara enoefalopatiahepática (Ahboucha 81: Butberworth,

2MB).

T O termo agonisbz inverso (Cap. 2) aplica-se a fármacos que

ligam se

a receptores de benzodiazepítúms e exercem o efeito

Benzodlazplnlco

ser eficazesemmodelos

GABA

__

99mm” ,z

di¡

“xx Canal de

x_ cloreto aberto

~

an¡

~

Equlltbrlo entre

as contormações

“Os sintomas de abstinência podem ser mais graves. Um parente

de um dos autores, aconselhado a parar de tomar

benzodiazepinicosdepois de 20 anos, sofreu alucinações c, um dia,

Êgou todas as cortinas, convencido de que elas estavam pegando

go.

6

0 Atuam ligando-se a um sitio regulador especifico no receptor

GABA, assim intensiñcendo o efeito inibitóriode GABA.

Existem subtipos do receptor GABAAem diferentes regiões

do cérebro e que diferem em seus efeitos funcionais.

o Os benzodiazepinicosansiolltioos são agonistas neste sitio

regulatório. Outros benzodiazepinioos(p. ex., flunazenll)

são agonistas ou antagonistas inversos fracos e impedem

as ações dos benzodiazeplnioosansiolflicosüutros

agonistas inversos [não risadas clinicamente) são

ansiogãni.

o Os efeitos ansiclíticos são mediados pelos receptores

GABA,contendo a subunidade a., ou a3, enquanto a

ssdação ocorre através daqueles ccn1 a subunidade a...

t Os benzodiazepfnicoscausam:

redução

- da ansiedade e da agressividade

levando a melhora da insônia

sedação,

-

- relaxamento muscular e perda de coordenação motora

supressão

- de convulsões (efeito antiepiléptioo)

- amnésia anterógrada.

o As diferençasde perlil famecológicodos diferentes

benzcdazepinicossão menores; o clonazepam parece ter

mais ação anticonvulsivante em relação a seus outros efeitos

o Os benzodiazepfnicossão ativos por via oral e diferem

principalmente com respeito à sua duração de ação. Os

agentes de amo curta (p. ex., lorazepam e tsmazepam,

meias-vidasde 8-12 h) são metabolizadosa compostos

inativos e usados principalmente para distúrbios do sono.

Alguns agentes de ação longa (p. ex., diazepam e

clordlazopóxldo) são convertidos em um metabólito ativo

de ação longa (nordazapam).

o Alguns são usados por via intravenosa. por exemplo,

diazepam no estado de mal epileptico; mldazolam em

anestesia.

o O zolpldem à um fánnacode ação curta que não e

benzodiezepinico,mas atua de fonna semelhante e é

usado como hipnótico.

o Os benzodiazepfnioossão relativamente seguros em

superdosagem. Suas principais desvantagens são a

interação com o álcool, efeitos de “ressaca” de longa

duração, sintomas de abstinência e desenvolvimentode

sindrome de abstinência caracteristica ao

dependência

-

interromper o uso.

oposto ao dos benzodiazepírticus convencionais, produzindo

sinais de aumento da ansiedade e convulsões- O [ICCE, inibidor

da ligação ao diazepam (Ver anteriormente), e alguns análogos

de benmdiazepinicos mostram atividade agonista inversa_ É

possível (Fig. 43.4) explicar essas complexidade-s em termos do

modelo de dois estados discutido no Capítulo 2, postulando-vse

que o receptor de benzodiampirúcos exista em duas conformações

distintas, das quais somente uma (A) pode se ligar à molécula

de GABA e abrir o canal de cloreto. A outra conformação

(B) não consegue se

538

A buspirona inibe a atividade dos neurônios noradrenergicos

do locus COEfItÍEUS (Cap. 38) e, portanto, interfere com as

reações de excitação. Tem efeitos colaterais bem diferentes

daqueles dos benzodiazepínicos.Não causa sedação ou falta

de coordenação motora, nem foram relatados efeitos de tolerância

ou abstinência. Seus principais efeitos colaterais são

náusea, tontura, cefaleia e agitação, que, em geral, parecem

ser menos problemáticos que os efeitos colaterais dos benzodiazepínicos.

A buspirona não suprime a síndrome da abstinência

dos benzodiazepínicos,presuntidamentepor atuar por

um mecanismo diferente. Portanto, ao trocar de um tratamento

com brmzodiazepínicospara o tratamento com a buspirona,

a dose do benzodiazepíniooainda precisa ser gradualmente

reduzida (ver anteriormente)-

otrrnos Ausroúrrcos m POTENCIAL

Além dos mecanismos dos receptores GABA e 5-HT discutidos

anteriormente, muitos outros transmissores e hormônios

têm sido implicadosnaansiedade e nos transtornos do pânico,

particularmentea norepinefrina,glutamato,fator de liberação

O

0 Atualmente, os antidepressivos são os mais ¡itilizados para

o tratamento da ansiedade. Seus efeitos demoram para

surgir (> 2 semanas). Elicazes contra a maioria das formas

de ansiedade.

0 Hoje em dia, os benzodiazepinioossão amplamente

irtilizados para alivio da ansiedade intensa e inpacitante

ou nos estágios iniciais do tratamento oom antidepressivos

antes destes se tornarem eficazes.

0 A buspirona (agonista de 5-HTuo tem padrão diferente de

efeitos adversos em relação aos benzodiazeplnicose muito

menor potencial para abuso.

de corticotrofirta, colecistociitirta (CCK), substânciaP, neuropeptídeo

Y, galanina, orexittas e neurosteroides. Estão em

desenvolvimento ansioliticos que

visem estes

alvos, mas

nenhumaté aqui está à disposição para uso clínico (Cla-latinas

et al., 2008; Matt-Lew et ai., 2009).

o Acausa da insônia deve ser estabelecida antes de se

administrarem hipnótioos. As usas comuns incluem álcool

ou oulm fánnaoo mal usado (Cap. 48) e distúrbio

fisico ou psiquiátrico (especialmente depressão).

o Antidepressivos triclclicos(Cap. 46) um sonolência e,

portanto, podem ser bem oportunos se tentados à noite por

pacientes depressivos oom distúrbio do sono.

o O tratamento ideal da insônia crônica costuma ser por

mudança da comportamento (p. en, aumentarexercicios,

ticar acordado durante o dia). e não com fármacos.

o Os banzodiazapinioos devem ser usados apenas por curtos

periodos (menos de 4 semanas) e para insônia grave.

Podem ser úteis por algumas noites quando fatores

transitórias, como intemaüo,jet lag ou procedimento

iminente causam insônia.

0 Os fánnacos usados para tratar a insônia incluem:

benzodiazeplnicos(p.

-

ex., temazepam, nltrazepam) e

fánnacosrelacionados(p. ax., zolpldam, zoplclona,

que também atuam no receptor dos benzodiazepinicos)

hldrato de cloral e trtclofos, usados antigamente em

crianças, mas quase nunca se jusliti a indicação

anti-histamlnioos sedativos (p. ex., prometazlna,

dlfenldramlna),que causam sonolência (Cap. 26) e

têm venda livra para insônia ocasional. Podem comprometer

o desempenho no dia seguinte àquele em que

foram usados.

nsrsntncrns s LEITURAADICIONAL

Ahbouclta, S., Butterwortlt, R.F., 2005. Role of endogenous benzodiazepine

ligands and their GABAA-associated reoeptors in hepatic

enoephalopatlty. Metab_ BrairL Dis. 2D, 425-437.

(Íhrísunas, D., Hood, S., Nutt, D., 2008. Potential novel anxiolytic

drugs. Curr. Pharm Des. 14, 3534-3546_ (Expl-ior o mecanismo cerebral

que se acredita ser responsável pelas ações dos ansiolitiws)

Hoürnan, EI., liviathenr,SJ., 2008.

SEÇÃO 4

44 Fármacos antiepilépticos

540


Neste capitulo, descrevemos a natureza da epilepsia,

os mecanismos neurobiológicossubiacentesa ela e os

modelos animais que podem ser usados para estudã-Ia.

Prosseguiremos, então, descrevendo as varias

classes de fármacosusados para tratã-Ia, os mecanismos

pelos quais eles funcionam e suas características

farmacológicas. Mais informações sobre os tópicos

cobertos podem ser obtidas de livros-textos especializados

(p. ex., Engel 8x Peclley,2007,- Browne 8: Holmes,

2008; Hart 8¡ Sander, 2008).

Os relaxante: musculares de ação central são discutidos

brevemente no final do capitulo.

INTRODUÇÃO

A epilepsia é uma alteração muito comum, caracterizada

por convulsões, que assumem várias formas e decorrem de

despolarizações neuronais episódicas; o tipo de convulsão

depende da parte do cérebro afetada. A epilepsia afeta

O,5%-1 % da população. Muitas vezes, não há causa reconhecível,

embora ela possa deserwolver-se depois de lesão cerebral,

como trauma,acidente vascular cerebral (AVC),infecção

ou crescimento tumoral, ou ainda de outros tipos de

doença neurológica, incluindo várias síndromes neurológicas

hereditárias. A epilepsia é tratada principalmente com

fármacos,embora possa ser usada cirurgia para casos graves

apeciais. Os antiepilépticosatuais são eficazes para controlar

as crises em cerca de 70% dos casos, mas seu uso costuma

ser limitado pelos seus efeitos adversos. Além de seu uso

em pacientes com epilepsia, os antíepiléptícos são usados

para tratar ou impedir convulsões causadas por

doenças outras

cerebrais, como, por exemplo, trauma (inclusive

após neurocirurgia),infecção (como adjuntode terapia antimicrobiana),

tumores cerebrais e AVC. Por esta razão,

algumas vezes são denominados anticonvulsivantes, e não

antiepilépticos. Cada vez mais fármacos antiepilêpticos

van sendo descobertos como sendo benéficos em alterações

não convulsivas,como a dor neuropática (Cap. 41) e a

depressão bipolar (Cap. 46). Muitos novos antiepilépticos

foram desenvolvidos nos últimos 20 anos ou mais, na tentativa

de melhorar sua eficácia e perfil de efeitos adversos.

Ús avanços têm sido constantes, não espetaculares,e, assim,

a epilepsiacontinua a ser um problemadifícil,embora controlar

despolarizaçõessneuronais reverberantespareça ser

situação muito mais simples que controlar aqueles aspectos

da função cerebral que determinam as emoções, o humor e

a função cognitiva.

NATUREZA DA EPILEPSIA

0 termo "epilepsia" é utilizado para definir um grupo de

alterações neurológicas nos quais ocorrem convulsões períódícas.

Para informações sobre as causas responsáveis pela

epilepsia e os fatores que precipitam os episódios convulsivos,

ver Browne 8: Holmes (2008) e Hart 8: Sander (2008).

Como explicado anteriormente, nem todas as crises envolvem

convulsões. Estas estão associadas à despolarização

episódica de alta frequência de impulsos por um grupo de

neurônios (algumas vezes referido como foco) no cérebro.

O que se inicia como despolarização local anõmala pode

propagar-se para outras áreas do cérebro. O local da despolarizaçãoprimária

e o grau de sua propagação determinam

os sintomas que virão a ocorrer, os quais variam de um

breve lapso de atenção a uma convulsão completa, com

duração de alguns minutos, bem como sensações ou comportamentos

estranhos. Os sintomas especiais produzidos

dependem da função da região afetada no cérebro. Desse

modo, o envolvimentodo córtex motor causa convulsões; o

envolvimento do hipotálamo causa despolarização autónoma

periférica, e o envolvimentoda formação reticular na

parte alta do tronco encefálicoleva ã perda de consciência.

Atividade elétrica anõmala durante e após uma convulsão

pode ser detectada pelo registro eletroencefalográfico

(EBC) a partir de eletrodos distribuídos sobre a superfície

do couro cabeludo.Podem ser reconhecidos vários tipos de

crises, com base na natureza e distribuição da despolarização

anõmala (Fig. 44.1). As técnicas modernas de mapeamento

cerebral, como a ressonância magnéticae tomografia

por emissão de pósitrons, são utilizadas atualmente na

rotina para o diagnóstico da epilepsia (Fig. 44.2), com a

intenção de identificar estruturas anômalas (p. ex., lesões,

tumores), que podem causar certos tipos de epilepsias

(Deblaere8: Achten, 2008).

TIPOS DE EPILEPSIA

A classificação clínica da epilepsia é feita com base nas

características da crise convulsiva, em vez de se somente

utilizara causa da patologia. Existem duas categorias principais,

a saber, crises parciais e generalízadas, embora haja

certa sobreposiçãoe muitas variedadesde cada. Cada forma

é classificadacomo simples (se não há perda da consciência)

ou complexa (quando ocorre perda da consciência).

C RISES PARCIAIS

As convulsões parciais são aquelas em que a despolarização

inicia-se localmente e costuma assim permanecer. Os sintomas

dependem da região ou regiões cerebrais envolvidas e

incluem contrações musculares involuntárias, experiências

sensitivasanómalasou despolarizaçãoautonõmica,ou efeitos

sobre o humor e o comportamento, muitas vezes denominados

epilepsia psicomotora. A despolarização detectada pelo

EEG deste tipo de epilepsiausualmente está confinadaa um

hemisfério Gig. 44.1D). As crises parciais podem ser atribuídas

a lesões cerebrais focais, e sua incidencia aumentacom

a idade. Nas crises parciais complexas, a perda de consciência

pode ocorrer desde o início, ou um pouco mais tarde,

quando a despolarizaçãotiver se espalhado de seu local de

origem para as regiões da formação reticular do tronco encefálico.

Em alguns indivíduos, a convulsão parcial pode,

durante a crise, transformar-se em convulsão generalizada

(ver adiante)

-

como crise parcial com generaliza-

referida

ção secundãria quando

-

a atividade neuronal anõmala se

todo o cérebro.

espalha por

-

tipo

› --- e -›

F

B

Crise generalizada(grande mal)

tônico-crônica

1 2

n

Flg. 44.1

Registros eletroenoefalográficos

(EEG) na epilepsia. [A] EEG

normal registrado de pontos frontais (F),

temporais (T) e oocipitais (O) em ambos os

lados, oonfomre mostrado nos diagramas em

detalhe. O ritmo a [luis] pode ser visto na

região ocoipital. [B] Partes de EEG registrado

durante uma crise tônicoclónica generalizada

(grande mal): 1, registro normal; 2, inicio da

fase tônica; 3, fase dônim; 4, coma

pós-convulsivo. [C] Crise de ausencia

generalizada (pequeno mal], mostrando

episódio breve e súbito de despolarização de

'pico e onda" a 34's. [D] Crise parcial com

despolarizaçoes anormais slncronas nas

regiões frontal e temporal esquerdas. (De

Eliasson S G et al. 19?B Neurological

pathophysiology.2nd ed. Oxford University

Press, New York.)

apresenta congesta e pode tornar-se (zianótica (importante

distinção clínica da síncope, alteração principal da qual as

crises epilépticasprecisam ser distinguidas, em que a face

fica pálida acin-zentada), e é seguida por uma serie de violentos

abalos sincronizados, que, gradualmente, em 2-4

minutos, vão desaparecendo. O paciente fica inconsciente

por alguns minutos mais e depois, lentamente, recupera-se,

sentindo-se mal e confuso. Podem ocorrer traumatismos

durante o episódio convulsivo. O EEG mostra atividade

contínua generalizada de alta frequência na fase tônica e

despolarização intermitente na fase clônica (Fig. 44-113).

As crises de ausência ocorrem em crianças; são muito

menos dramáticas,maspodem ocorrer mais frequentemente

(muitas crises a cada dia) que as convulsões tónico-clónicas.

Ú pacientesubitamentecessa o que quer que esteja fazendo,

algumasvezes parando de falar no meio da sentença, e olha

fixamente o vazio por alguns segundos, com pouca

nenhuma alteração ou

motora. Os pacientes não ficam cientes

do que os cerca e recuperam-se rapidamente, sem efeitos

posteriores. O padrão do EEG mostra despolarizaçãorítmica

característica durante o período da crise (Fig. 1441C). A ritrnicidade

parece ser causada por retroalimentação (feedback)

oscilatóriaentre o córtex e o tálamo, sendo as propriedades

especiais dos neurônios talárnicos dependentes dos canais

de cálcio tipo T que eles expressam (Shin, 2006). O padrão

difere daquele das crrises parciais, em que a despolarização

assíncrona de alta frequência propaga-se de um foco local.

Assim (ver adiante), os fármacos usados especificamente

para tratar crises de ausência atuam principalmente por

bloqueio dos canais de cálcio tipo T, enquanto os fármacos

eficazes contra outros tipos de epilepsia atuam, principalmente,

por bloqueio dos canais de sódio ou potencialização

da inibiçãomediada pelo GABA.

Tipo particularmente grave de epilepsia, a síndrome de

ÍBTIHOX-GRSMUÍ, ocorre em crianças e associa-se a retardo

mental progressivo, possivelmente reflexode neurodegeneração

excitotóxica (Cap. 39).

Cerca de um terço dos casos de epilepsia é familial e

envolve mutações genéticas. Enquanto algumas ocorrem

devido a uma única mutação, a maioriaresulta de mutações

poligeneticas (Weber 8: Lerche, 2008). A maioria dos genes

associados com epilepsias familiais codiñca canais iônicos

neuronais estreitamente envolvidos no controle da geração

de potenciais de ação (Cap. 4), como os canais de sódio e

potássio controlados por voltagem, receptores GABAA e

receptores nicotinicos da acetilcolina-Alguns outros genes

codificam proteínas que interagem com os canais iónicos.

O estado de mal epiléptícorefere-se a crises contínuas ininterruptas,

exigindo tratamento clínico de emergência.

crises espontâneas. Elas incluem mutações nocaute de vários

canais ionic, receptores e outras proteínas sinápticas. A lesão

cortical local

MECANISMOS NEURAIS E MODELOS

ANIMAIS DE EPILEPSIA

542

T' A anormalidadeneuronalsubjacentena epilepsiaé mal cornpreerldida.

Em geral, a excitação naturalmente tenderá a propagar-se

por toda a rede de neurônios interconectados, mas é

normalmente impedida de faze-lo por mecanismos inibitórios.

Deste modo, pode originar-se a epfleptogêncse se a nansmissão

excitatóriafor facilitadaou se a transmissão inibitóriafor reduzida

[exemplificadapelo antagonista do receptor GABAA Causando

convulsões; Cap. 37). Sob certos aspectos, a epileptogênese

assemelha-se à potencialização de longo prazo (Cap. 37),

e podan estar envolvidos tipos semelhantes de plasticidade

sináplica dependente do uso (Kulmarm el' a1., 2000). Como os

estudos detalhados são difíceisde serem executadosem pacientes

epilépticos, foram investigados muitos modelos animais de

epilepsia (Sarkisian,2001). Eles incluem várias linhagens genéticas

que mostram características como as da epilepsia (p. ex.,

camundongosque convulsionam por pouco tempo em resposta

a certos sons, babuinos que mostram crises fotoinduzidase cães

se assemelha estrei-

beaglescom anormalidadehereditária que

tamente à epilepsia humana). Recentemente, foram relatadas

várias linhagens hansgênicas de camundongos que mostram

6

o A epilepsia afeta certa de 0,5% da população.

o O evento característico é a crise em si que pode associar-ee

a convulsões, mas muitas vezes assume outras fonnas.

o A crise à causada por urna despolarizamo assincrona com

alta frequência de um grupo de neurônios, iniciando-ee

localmente e propagando-se em extensão variável,

afetando outras partes do cerebro. Nas crises de ausencia,

a despolarizacãoé regular e oscilatória.

As crises parciais afetam regiões cerebrais localizadas, e a

crise generalida pode envolver principalmente fenômenos

motores, sensilivos ou comportamentais. Ocorre perda da

consciencia quando a fomração reticular está envolvida.

As crises generalizadasafetam c cérebro inteiro. As duas

fonnas comuns de epilepsia são a crise tônico-don¡ e a

de ausência.O estado de mal epileptico e uma afecção que

colo a vida em risco e na qual a atividade epileptica é

ininterrupta.

As crises parciais podem secundariamentetomar-se

generalizadasse a localização da atividade neuronal

anonnal se espalhar por todo o cérebro.

Foram elaborados muitos modelos com animais, incluindo

crises generalizadasinduzidas elétrica e quimicamente,

produção de lesão quimica local e excitação extensa. Eles

oferecem boa previsão dos efeitos dos antiepilepticosno

homem.

A base neuroquimica da despolarizaàoanõmala não está

bem compreendida. Pode associar-se a aumento da

transmissão de aminoácidos excitatórics, compmmetimento

da transmissão inibitúriaou propriedades elétricas anõmalas

das células afetadas. Foram identilicadosvários genes de

suscetibilidade,principalmente oodiiicando os canais iónicos

neurcnais.

o A despclariçãcepiléptica repetida pode causar morte

neuronal (excitotorticidade).

o A terapia medicementcsa atual é eficaz em 70%-80% dos

pacientes.

As ncurotrcfínas, particularmente o fator neurotrúfico derivado

do cérebro (BDNF, do inglês, brain-derived neumtroplricfactor),

podem desempenharalgum papel na epileptogênese.O BDNF,

que atua sobre a tirosina quinase dos receptores de membrana

fTrkB; Cap. 3), potencializa a aceitabilidadede membrana e

tambémestimula a formação de sinapses. A destruição do receptor

da neurotrofizia,TrkB,em camundongos, previne as crises

a partir do desenvolvimento no modelo de Kindling. A produção

e liberação de BDNF aumentaram no modelo de excitação,

e também há evidências de envolvimento na epilepsia

humana. Os bloqueadores específicos representam possível

estratégia futura para tratar a epilepsia, mas ainda precisam

ser identificados.

ANTIIPILÍPTIOOS

Os fármacosantiepilépticos(às vezes conhecidos como ¡MHconvulsivantes)

são usados para tratar a epilepsia,bem como

alterações convulsivas não epilept-iformes.

Com a otimização da terapia com fármacos, a epilepsia

é completamentecontrolada em aproximadamente75% dos

pacientes, porem cerca de 10% (50000 na Inglaterra) continuam

a ter crises com intervalos de 1 mês ou menos, o que

interrompe gravemente sua vida e trabalho- Portanto, há

necessidade de melhorar a eficácia terapêutica.

[m]

is

Fig. 44.3 "Desvio despolarizarrte paroxístico" (DDP)

comparado à ativação experimental dos receptores

de glutamato do tipo NMDA. [A] DDP registrado com

micrceletrodo intraoelular de neurônios oorticais de gatos anestesiados.

A atividade convulsivante foi induzida por aplição tópica de

penicilina. [B] Registro intraoetular do núcleo caudadc de gato

anestesiado. O análogo do glutamato NMDA foi aplido por'

iontofcrese através de uma micropipeta próxima. Observe as ondas

periódis de despolarização associadas a uma salva de potenciais

de ação, o que se assemelha muito ao DDP. (De: (A) Matsumoto H,

Marsan CA 1964 Exp Neurol 9: 236; (B) Herrling P L et al. 1983 J

Fhysiol 339207.)

Os pacientes corn epilepsia geralmente precisam usar

medicamentos continuamente por muitos anos e, portanto,

é particularmenteimportante que evitemos os efeitos adversos.

Contudo, alguns fármacos com efeitos adversos consideráveis

ainda são amplamente usados, embora não sejam

fármacos de escolha para pacientes recém-diagnosticados¡

Há claramente a necessidade de fármacosmais específicos e

eficazes, e vários fármacosnovos foram recém-introduzidos

para uso clínico ou encontrara-se no estágio final dos testes

clínicos- Os antiepilépticos estabelecidos há muito tempo

(Tabela44.1) incluem fenitoína, carbamazepina,valproato,

etossuximida e fenobarbital,juntamente com vários benzodiazepínicos,como

diazepam, clonazepame clobazam. Fármacos

mais modernos incluem vigabatrina, gabapentina,

pregabalina,lamotrígina,felbamato,tiagabina,topiramato,

levetiracetam, oxcarbazepina, zonisamida e

ruñnamida.

Esses novos fármacos,no ultimo estágio de desenvolvimento,

que apresentam novos mecanismos de ação, são brevemente

descritos ao ñnal data seção. O númem de novos fármacos

antiepilépticosreflete os esforços que estão sendo

dos emprega-

para melhorar em muito as propriedadm dos primeiros

fármacos. De modo global, os fármacos mais recentes apresentam

menor probabilidadede aprrmentar interações farmacocinéticas

com outros fármacos (Cap. 56) e apresentam

menos efeitos adversos. O uso apropriado dos fármacosdesse

amplo cardápio disponível depende de muitos fatores (para

atualizações sobre a parte clínica, ver Macleod :S: Appleton,

2007,- Azar S: Abou-Khalil,2008].

MECANISMO DE AÇÃO

Os fármacos antiepilépticostêm como objetivo inibir a despolarização

neuronal anômala, em vez de corrigir a causa

*O brometo foi o primeiro agente anticpilóptico.Sua propensão a

induzir a scdação e outros efeitos adversos resultou na sua retirada

da medicina humana, embora ainda seja aprmrado para uso em

humanos em alguns países (p. cx., Alemanha) c pode ter usos na

epilepsia na infância_ Ainda é bastante utilizadona prática

veterinária para o tratamento da epilepsia em cachorros c gatos. 543

Local de ação Usos Principaltais) Farmacocinética

canal Receptor canal Outro PÚ"°¡P3¡3 “$431

de aAaA. de advemots)

sócio

cálcio

++ Todos os lixos, Sedação, ataxia, Meia-vida de 12-1B h

exceto crises de visão embaçeda, (mais longa

ausencia retenção hídrica, mirialrrtente) Forte

Especialmente reações de 'Itdução de enzimas

epiepsia do lobo hipersensirilidade,

temporal

Ieucopenia,

Também usada em

insuñciencia irepatica

neuralgia do trigêmeo (raras)

Antiepiléplioomais

amplamente usado

Todos os tiros, Alexia, vertigem, Meia-vida de -24 h

exceto crises de hipertroña gengiva!, Cinética de samração,

ausencia hirsutismo. anemia portanto, niveis

rnegaioblástitra, plasmáticos

rnalformaçõofetal, 'Inprevisiveis

reações de

Costinha ser

hipersensirilidade necessária a

moritoraçao plasmática

Maioria dos tipos, Em geral, menos que Meia-vida de 12-15 h

i1clusive crises de

ausencia

com outros fármacos

Náusea, perda de

cabelos, ganho de

peso, malformações

fetais

Crises de ausencia Náusea, anorexia, Meia-vida plasmática

Pode exacerbar alterações do humor, longa (M60 hi)

uises tõnico-ciõnicas

cetaleia

Todos os lisos, Sedaçác, depressão Meia-vida plasmática

exceto crises de longa (> 60 h)

ausencia

Forte indução de

enzimas hepáticas,

portanto, risco de

'nterações medicamen-

Insas (p. ex., com

fenitoina)

Benzodiazepinioos Todos os lisos Sedação Cepittlo 43

(p. ex., donazepam, Lcrazepam é usado Sindrome de

clohazam, 'ntravenosamente abstinência (Cap. 43)

lorazepam,

para controlar estado

diazepam)

de rnal epiéptioo

\ñgabatrina Todos os lisos Sedaçáo, alterações Meia-vida plasmática

Parece ser eñcaz em comportamentais e do curta, mas inibição

padentes resistentes humor (oaasional- enzimática prolongada

a outros fannacoa mente psicose)

Falhas no mpo

visual

Todos os tiros Tcntura, sedaçõo, Meia-vida plasmática

erupções cutânm de 24-36 h

Crises parciais Poucos efeitos Meia-vida plasmática

adversos, principai- de 6-9 h

mente sedação

do fenômeno. Três mecanismos de ação principais parecem

ser importantes (Rogawski S: Lõscher, 2004a):

Os fármacos antíepilépticos podem exercer mais de uma

ação benéfica,os principais exemplos sendo o valproato e

1_ Potmciahzaçãc da ação do GABA

o topiramato (Tabela 44.1). A importância relativa e a de

2_ Inibíçãü da função dos canais de Sódio cada uma dessas ações para o efetto terapêutico amda são

544 3. Inibição da função dos canais de cálcio. incerta**-

Usos

principais

Principalhis)

deitam

advarsois)

Fannacocinótica

Zonisamida

Ruiinamida

Inibe

recaptura de

@ABA?+

Usado gerahrenta

para rasos graves

(síndromede Lennox-

Gostam) em razao do

risco de reação

adverse

Crises parciais

Como a fenitoina

Poucos efeitos

adversos agudos,

lesão hepáüca (rara.

mas gave)

Sedaçao

Tonlura

Sensação de leveza

Sedaçâo

Menos interações

farmaoocinéticasme

a fenitolna

Meia-vida plasmática

~2D h

Eliminado em forma

iralterada

Meia-vida plasmática

~7 h

Metabolismo hepático

Meirwida phsmáiira

-20 h

Eliminado em forma

inalterada

Maiformação fetal

Crises parciais e Sedaçào (discreta) Meia-vide plasmática

tônioo-dõnioas

generalizedas

Crises parciais

Crises parciais

~7 h

Eliminado ern forma

'nalterada

Meia-vida phsmátira

~70 h

Sedaçao (discreta)

Supressão do apetite,

e perda de peso

Cefaleia, tonmra, Meia-vida plasmática

fadiga 6-10h

“Ornamentais, recent-introduzida, e sernelrante; alega-se que tem manos eíeilosadversos.

'Vdpmetn é eficaz tanto contra crises psrciú :perito generalidu, incluindo crises de ausencia.

'Trinetarionaó semelrante à etossuxinida, pois atua seletivamente em crises de metida, mas present¡ maior toxicidade [especialmente o risco de reações de

iiiersensibilidadeirlensas e leralragenicidade).

'Prinidona o fannacologimmentesemelhante ao faiobarbitde à convertida em faiobarhitd no orgarfamu. Mo tem vmtagens claras e ó :mis passível de produzir reações de

hipersensibilidadee, portanto, é usada raramente nos dias de hoje.

Como com os fármacosusados para tratar arritmias cardíacas

(Cap. 21), o intuito é impedir a despolarizaçãoparoxística

sem afetar a transmissão normal. Está claro que propriedades

como dependência do uso e dependencia da

voltagem dos bloqueadores. de canais (Cap. 4) são importantes

para obter essa seletividade, mas nossos conhecimentos

continuam fragmentários.

Potencialização da ação do GABA

Vários antiepilépticos(p. ex., fenobarbitale benzodiazepínicos)

potencializam a ativação dos receptores GABAN

assim facilitandoa abertura dos canais de cloreto mediados

pelo GABA (Caps. 3 e 430-3 A vigabatrina atua inibindo

irreversívelmente a enzima GABA transaminase, localizada

dente dos astrócitos, que é responsável pela inativação do

GABA (Cap. 37), e a tiagabina inibe a captação de GABA

pelos neurônios e células da glia, produzindo aumento da

!Crises de ausência,paradoxalmente, costumam ser exacerbadas

por fármacosque pobencializama atividade do GABA (lvlannmg ei

al., 2003) e são tratadas melhor por fármacos que atuem por

diferentes mecanismos, como a inibiçãodo canal de cálcio tipo T.

concentração extracelularde GABA e, portanto, potencializando

sua ação; ambas, portanto, potencializar¡ a ação do

GABA como transmissor inibitório.A gabapentina foi elaborada

como agonista de penetraçãocerebral nos receptores

GABAA, mas ironicamente demonstrou ser antiepilépizico

eficaz, não por afetar os receptores do GABA ou o transportador,

mas pela atuação nos canais de calcio controlados

(Ver adiante).

inibiçãoda função dos canais de sódio

Muitos antiepilepticos(Tabela44.1) afetam a excitabilidade

da membrana por ação sobre os canais de sódio dependentes

de voltagem (Caps. 4 e 4.2),que possuem a corrente de

entrada necessária para a geração de um potencial de ação.

Sua ação bloqueadora mostra a propriedade de dependencia

do uso; em outras palavras, bloqueiam, preferencialmente,

a excitação das células que estão disparando repetitivamente,

e quanto mais alta a frequência dos disparos,

maior o bloqueio produzido. Esta caracteristica, relevante

para a capacidade dos fármacos de bloquearem a despolarizaçãode

alta frequênciaque ocorre na crise epiléptica,sem

interferir indevidamente nos disparos de baixa frequência

dos neurônios no estado normal, origina-se da capacidade

dos fármacos bloqueadores de discriminarem canais de 545

sódio em seus estados de repouso, aberto e inativado (Caps.

4 e 42). A despolarização de um neurõnio (como ocorre no

DDP descrito anteriormente) aumentaa proporçãode canais

de sódio no estado inativado. Os antiepilépticos ligam-se

preferencialmenteaos canais neste estado, impedindo-os de

retornar ao estado de repouso e, desse modo, reduzindo o

número de canais funcionais disponíveis para gerar potenciais

de ação.

inibiçãodas canais de calcio

Todos os fármacos que são eficazes nas crises de ausencia

(etossuximida, valproato, clonazepam) parecem compartilhar

a capacidade de bloquear os canais de cálcio ativados

por baixa voltagem do tipo T. A atividade do canal do tipo

T é importante para a determinação da despolarização

rítmica dos neurônios do tálamo associados às crises de

ausência(Khosravani et al., 2004).

A gabapentina, embora desenhada como um simples

análogo de GABA, que seria suficientemente lipossolúvel

para penetrar a barreira hematoencefálica,deve seu efeito

antiepiléptico principalmente ã ação sobre os canais de

cálcio do tipo P/ Q. Ao ligar-se a uma subunidade em particular

do canal ((1281), reduz o tráfego para

plasmática a membrana

dos canais de cálcio que contém esse subunidade,

reduzindo, dessa forma, a entrada de cálcio nos terminais

nervosos e reduzindo a liberação de diferentes neurotransnússores

e moduladores.

Outros mecanismos

Muitos dos novos fármacosantiepilépticosforam desenvolvidos

empiricamerttebaseando-se na atividade em modelos

546

150

|

Fig. 44.4 Relação não linear entre

dose diária de fenltoína e concentração

plasmáticano estado de

equilíbrioem cinco indivíduos.

Embora afterapêutica seja bem ampla

(40-100 umolll), a dose diária exigida varia

grandemente entre os indivíduos. e, para

qualquer indivíduo, a dose tem de ser

ajustada precisamente para manta-se dentro

da faixa de concentração plasmáticaaceitável.

(Redesenhada de Richens A, Dunlop A 1975

Lanoel 2:24?)

(umolal)

plasmática

concentra

'o

_L OO

cno

o

Dose dHrta (rrmot)

FENITOÍNA

A fenitoína é o membro mais importante do grupo

de compostos

da hidantoína e e estruturalmente relacionada aos

barbitúricos.É altamente eficaz em reduzir a intensidade e

a duração de convulsões induzidaseletricamenteem camundongos,

embora seja ineficaz em convulsões induzidas por

PTZ. Apesar de seus muitos efeitos adversos, e comportamento

farmacocinéticoimprevisível, a fenitoína é amplamente

usada, sendo eficaz em várias formas de crises parciais

e generalizadas,embora não em crises de ausência,que

podem até piorar.

Aspectos farmococinélicos

A fenitoína tem certas peculiaridades farrnacocinéticasque

Êrecisam ser levadasem conta quando usada clinicamente.

bem absorvida por vía oral, e cerca de 80%-90% do conteúdo

plasmática é ligado ã albumina. Outros fármacos,

como os salicilatos, a fenilbutazonae o valproato, inibem

sua ligação competitivamente (Cap. 56). Isto aumentaa concentração

de fenitoina livre, mas também aumentaa depuração

hepática de fenitoina,podendopotencializarou reduzir

o efeito da fenitoína de modo imprevisível. A fenitoína é

metabolizada pelo sistema de oxidases de função mista

hepáticas e eliminada principalmente como glicuronídeo.

Causa indução enzimática e, desse modo, aumenta a taxa

de metabolismo de outros fármacos(p. ex., anticoagulantes

orais). O metabolismoda própria fenitoínapode ser aumentado

ou competitivamenteinibidopor vários outros fármacos

que compartilham as mesmas enzimas hepáticas. O

fenobarbital produz ambos os efeitos, e como a inibição

competitiva é imediata, enquanto a indução leva tempo, ele

inicialmente aumenta e depois reduz a atividade farmacológica

da fenitoína. O etanol tem efeito duplo semelhante.

O metabolismo da fenitoína mostra a característica de

acima da faixa de con-

saturação (Cap. 10), que significa que,

centração plasmática terapêutica, a taxa de inativação não

aumentaem proporção com a concentração plasmática. As

consequências disso são as seguintes:

o

o

a meia-vida plasmática(aproximadamente20 horas)

aumentaa medida que aumentaa dose.

a concentração plasmáticamédia do estado de

equilibrio,obtida quando um pacienterecebe dose

diária constante, varia sem proporção com a dose. A

Figura 44.4 mostra que, em um paciente, o aumentoda

dose em 50% fez com que a concentração plasmáticado

estado de equilíbrioaumentassemais que quatro vezes.

A faixa de concentração plasmática acima da qual a fenitoina

é eficaz sem causar efeitos adversos excessivos e bem

estreita (aproximadamente40-100 pmol/l). A relação muito

íngreme entre a dose e a concentração plasmática e os

muitos fatores interagentes significam que há considerável

variação individual na concentração plasmáticaobtida com

determinada dose. Existe teste de radioimunoensaio para

fenitoína no plasma,e o monitoramentoregular da concentração

plasmáticatem ajudado consideravelmentea obter o

efeito terapêuticoótimo. A tendência,no passado, era acrescentar

mais fármacosem casos nos quais um fármacoúnico

falhasse em oferecer o controle adequado. Agora, reconhece-se

que grande parte da irnprevisibilidadepode ser atribuída

à variabilidade farmacocinética, e a monitoração

regular da concentração plasmáticatem reduzido o uso de

polifarmácia.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos da fenitoína começam a aparecer com

concentraçõesplasmáticasque excedam 100 pmol/l e podem

ser graves acimade cerca de 150 umol/l. Os efeitos adversos

mais leves incluem vertigem, ataxia, cefaleia e nistagmo,

mas não sed/ação. Em concentrações plasmáticas mais elevadas,

ocorre confusão acentuadacom deterioração intelectual;

o aumento paradoxal da frequência das crises é uma

armadilhaem particular para o profissional que prescreva

de maneiraincauta.Estes efeitos ocorrem agudamentaee são

rapidamente reversíveis. É frequente a ocorrência gradual

de hiperplasia das gengivas,assim como hirsutismoe feições

mais grosseiras, que provavelmenteresultam do aumentoda

secreção de androgenos. Anemia megaloblástica, associada

ã alteração do metabolismodo folato, ocorre algumas vezes

e pode ser corrigida administrando-seácido fólico (Cap. 25).

Reações de hipersensibilidade, principalmente erupções

(metres), são bem comuns. A fenitoina também tem sido

implicada como causa de aumento da incidência de malformações

fel-ais em criançasque nasceram de mães epilépticas,

particularmente a ocorrência de fenda palatina, associada à

formação de metabólito epóxido. Ocorrem reações idiossincráticas

intensas, incluindohepatite, reações cutânease alberações

linfocitárias neoplásicas, em pequena proporção de

pacientes.

VALPROATO

O valproato é um ácido monocarboxilico simples, sem

relação químicacom qualquer outra classede antiepiléptico,

e em 1963 descobriu-se muito acidentalmenteque ele tinha 547

propriedades anticonvulsivantes em camundongos. Inibe a

maioria dos tipos de convulsões induzidas experimentalmente

e é eficaz em muitos tipos de epilepsia, sendo particularmente

útil em certos tipos de epilepsia infantil, nos

quais sua baixa toxicidade e sua falta de ação sedativa são

importantes, e em adolescentes que exibem tanto crises

tõnico-clônicas ou mioclônicas como crises de ausência,

porque o valproato (diferentementeda maioria dos antiepilépticos)

é eficaz sobre ambas. Como a carbamazepina, o

valproato também é usado em afecções psiquiátricas, como

doença depressiva bipolar (Cap.

548

ANTIEPILÉPTICOS MAIS MODERNOS

VIGABATRINA

A vigabatrina, o primeiro "fármacoplanejado" no campo da

epilepsia,é um análogocom substituição vinildo GABA que

foi elaborado como inibidorda enzima GABA transaminase

que metabolizao GABA. A vigabatrinae externamenteespecífica

para esta enzima e funciona formando uma ligação

covalerttne irreversível. Em estudos com animais, a vigabatrina

aumenta o conteúdo de GABA do cerebro e também

aumentaa liberaçãode GABA provocada por estimulação, o

que significa que a inibição da GABA transaminase pode

aumentar o compartimento Iiberável de GABA e aumentar

efetivamente a transmissão inibitóriaNo homem, a vigabatrina

aumentao conteúdo de GABAno líquido cerebroespinal.

Embora sua meia-vida plasmática seja curta, produz efeito

prolongadoporque a enzima e bloqueada irreversivelmeitte, e

pode ser administrada por via oral, uma vez ao dia.

Relata-se que a vigabaumaé eficaz em proporção substancial

de pacientesresistentes aos fármacosclássicos. Entretanto,

uma desvantagem da vigabatzrinaé o desenvolvimento

de defeitos na visão periféricaem certa proporção de pacientes

na terapia de longo prazo. Contudo, o benefícioda utilização

desse fármacona epilepsia refratária deve ser pesado

contra o risco em potencial de desenvolvimento de problemas

visuais. A vigabatrina pode causar depressão, e ocasionalmentealterações

psicóticase alucinações,em uma minoria

dos pacientes.

LAMOTRIGI NA

A lamotrigirta, embora sem relação quimica, assemelha-se à

fenitoína e a carbamazepinaem seus efeitos farmacológicos,

atuando sobre os canais de sódio assim como possivelrrtertte

sobre os de cálcio, e inibindo a liberação de aminoácidos

eaccitatórios. Parece que, apesar de seu mecanismo de ação

semelhante, a lamotriginatem perfilterapêutico mais amplo

que os fármacos mais antigos, com eficácia significativa

contra crises de ausência (também é usada para tratar alterações

psiquiátricasnão relacionadas).Seus principais efdtos

adversos são náusea, tontura e ataxia, além de reações de

hipersensibilidade(principalmenteerupções leves, mas ocasionalmente

mais intensas). Sua meia-vida plasmática é de

cerca de 24 horas, sem anomalias farmacocineticasem particular,

e é administrada por via oral.

FE LBAMATO

O felbamato é um análogo de um ansiolítico obsoleto, o

meprobamato. É ativo em muitos modelos de crises em

animais e tem espectro clinico mais amplo que os antiepilépticos

mais antigos, mas seu mecanismo de ação ao nível

celular é incerto. Temsomente um fracoefeito sobre os canais

de sódio e pouco efeito sobre o GABA, mas causa certo bloqueio

do canal do receptor NMDA (Cap. 37). Seus efeitos

adversos agudos são leves, principalmentenáusea, irritabilidade

e insônia, mas ocasionalmente causa reações intensas,

resultando em anemia aplástica ou hepatite. Por esta razão,

seu uso recomendado limita-se a uma forma de epilepsia

intratável (p. ex., em criançascorn síndrome de Lennox-Gastaut),não

responsiva a outros fármacos.Sua meia-vida plasmática

é de cerca de 24 horas e pode aumentara concentração

plasmáticade outros antiepilepticosadministrados concomitantemente.

O carisbantato,um novo fármacoatualmente em

testes clínicos,foi desenhado com a intenção de produzir um

fármaco semelhante ao felbamato, porem que

anemia aplástica.

não cause

gabapentina no intestino depende do sistema transportador

de aminoácidos e mostra propriedade de saturabilidade,

que significa que aumentar a dose não aumenta proporcionalmente

a quantidade absorvida_ Isto torna a gabapentina

relativamente segura e livre de efeitos adversos

associados ã superdosagem. Sua meia-vida plasmáticaé de

cerca de 6 horas, exigindo posologia de duas a tres vezes

ao dia. É livre de interações com outros fármacos. É usada

também como analgésicopara tratar dor neuropática (Cap.

41). A pregabalina, um análogo da gabapentina, é mais

potente, porem, em tudo o mais, muito semelhante. Como

estes fármacos são eliminados inalterados na urina, precisam

ser usados com cuidado nos pacientes cuja função

renal esteja comprometida.

TIAGABINA

A tiagabirta é um análogodo GABAque é capaz de penetrar

a barreira hematoencefálica. É um inibidor equipotente,

tanto para o transportador de GABA GATI neuronal quanto

glial, removendo, portanto, o GABA da sinapse. Aumenta a

concentração extracelularde GABA, o que pode ser medido

por experimentos de nticrodiálise, e também potencializa e

prolonga as respostas sinápticas mediadas pelo GABA no

cérebro. Tem meia-vida plasmática curta, e seus principais

efeitos adversos são sonolência e confusão. A tiaganina é

usada principalmente como terapia adicional para o tratamento

de crises parciais.

TO PI RAMATO

O topiramato é um fármaco recém-introduzido que, mecanicamente,

parece fazer um pouco de tudo, bloqueando

canais de sódio e cálcio, aumentando a ação do GABA,

bloqueandoos receptores AIVIPA e, até certo ponto, inibindo

fracamentea anidrase carbónica. Seu espectro de ação assemalha-se

ao da fenitoína, e afirma-se que produz efeitos

adversos menos intensos, além de ser desprovido das propriedades

farmacocirteticasque causam problemas com a

fenitoína. Seu principal inconveniente e que (como muitos

antiepilepticos) é teratogénico em animais, de modo que

não deve ser usado em mulheres na idadefértil(veradiante).

Atualmente, é usado sobretudo como terapia complementar

em casos refratários de epilepsia.

LEVETI RACETAM

O levetiracetamfoi desenvolvido como análogo do piratetam,

fármacousado para melhorar a função cognitiva e que

se descobriu, por acidente, ter atividade antiepiléptica

em modelos

GABAPENTINA E PREGABALINA

A gabapentina é eficaz nas crises parciais. Seus efeitos

adversos (principalmente sedação e ataxia) são menos

intensos do que com muitos antiepilêpticos.A absorção da

glicuronidico. Está licenciada para uso como tratamento

adjuntonas crises parciais e generalizadas,porém deve ser

eficaz como monoterapia.

RUFINAMIDA

A rufinamida é um derivado de triazol estruturalmente não

relacionadocom outros fármacosantiepilépticos.Parece atuar

aumentandoa inativação do canal de sódio e pode também

550

o Crises tônioo-dõnicasgeneralizadas:

carbamazeplna (preferida

-

em razão da

proporção eticáciazrisoo relativamentefavorável),

lenltolna, valproato

uso de um único fámiacoé preferível, quando

possivel. para evitar interações fannacocinéticas

-

os agentes mais modemos incluam vlgabahina,

Iamolrlglna,toplramato, levetlracetam.

I Crises parciais (fecais): carbamazeplna, valproato;

as alternativas são clonazepam, fenltoina, gabapentlna,

pregahallna, lamotrlglna,toplramato, latvetlmcetam,

zonlsamlda.

-

o

I Crises de ausencia (pequeno mal): etosatnrlmlda ou

valproato

valproato é útil quando as crises de ausência

coexistem com crises tônico-dónioas porque a maioria

dos outros fánnacosusados para crises

tônioo-dõnicaspode piorar as crises de ausencia.

o Crises mioclônis e estado epilétioo: diazepam

intravenosamente ou (na ausênciade veia acessivel) por

via retal.

0 Dor neuropática: por exemplo, carbemazeplna,

gabapentlna (Cap. 41).

o Para estabilizaro humor em transtomo afetivo mono ou

bipolar(como alternativa ao lítio): por exemplo,

carbamazeplna, valproato (Cap. 46).

-

o

trogina, topíramato e valproato durante a gravidez produza

efeitos teratogênicos. Ainda precisa ser esclarecido se os

novos agentestambémaprüentam esse problema.A indução

das enzimas CYP pode resultar em deficiência de vitamina

K no recem-nascido (Cap. 24). A fenitoína, o valproato e o

topiramato podem induzir também anormalidades fetais,

caso sejam utilizadosdurante a gravidez.

ESPASMO MUSCULAR E IIELAXANÍES

MUSCULARES

Muitas doenças do cérebro e da medula espinal produzem

aumento do tônus muscular, o qual pode ser doloroso e

incapacitante. São exemplos a espasticidade decorrente da

lesão ao nascimento ou de doença vascular cerebral e a

paralisia produzida por lesões da medula espinal. A esclerose

múllíplaé uma doença neurodegenerativa que é acionada

por agressão inflamatóriaao SNC. Quando a doença

progride por alguns anos, pode causar rigidez muscular e

espasmos, assim como outros sintomas, como dor, fadiga,

dificuldadepara urinar e tremores. Traumalocal ou reação

inflamatória, como na artrite, podem também causar

espasmo muscular, e lombalgia cronica também costuma

associar-se a espasmo muscular local.

Existem certos fármacos que atuam centralmente e

possuem o efeito de reduzir o tônus basal do músculo, sem

afetar seriamente sua capacidade de contrair-se transitoriamente

sob controle voluntário. A distinção entre movimentos

Voluntáríos e "tônus basal" não é nítida, e a seletividade

desses fármacos não é completa- O controle postural, por

exemplo, geralmente é prejudicadopor relaxantes musculares

de ação central. Além disso, os fármacos que afetam o

controle motor, em geral, produzem efeitos um tanto generalizados

sobre o sistema nervoso central, ocorrendo sonolencia

e confusão como efeitos adversos muito comuns

destes agentes. Os principais grupos de fármacos usados

para controlar o tônus muscular são:

c baclofeno

c benzodiazepinicos(Cap. 43)

c

o

tizanidina

toxina bot-ulínica (Cap. 13); injetada em um músculo,

esta neurotoxina causa paralisia prolongada confinada

ao local da injeção; seu uso para tratar espasmo

muscular local está aumentando.Seu uso não

medicinalcomo tratamento de "beleza" é amplamente

conhecido

o dantroleno: atua de forma periférica, ao invés de

centralmente, para produzir o relaxamento muscular

(Cap. 4).

O baclofeno (Cap. 37) é um derivado clorofenilico do

GABA, originalmente preparado como agente lipofílico

semelhante ao GABA, com a finalidadede auxiliarna penetração

da barreira hematoencefálica, que é impermeável ao

próprio GABA. O baclofeno é agonista seletivo dos receptores

GABA; (Cap. 37). A ação antiespasüca do baclofenoé

exercida principalmente na medula espinal, onde inibe a

ativação mono e polissináptica dos neurônios motores. É

eficaz quando administrado por via oral e é usado no tratamento

da espasticidade associada a esclerose múltipla ou

traumatismomedular. No entanto, não tem efeito na espasticidade

cerebral causadapor lesão neonatal.

O baclofeno produz vários efeitos adversos, particularmente

sonolência, falta de coordenação motora e náusea, e

também pode ter efeitos comportamentais. Não é útil na

epilepsia.

Atizartídinaéumagonistadosreceptoraul-adrenérgicos

que alivia a espasticidade associada a esclerose múltipla e à

lesão ã espinha dorsal.

Evidências anedoticas sugerem que fumar maconha

musculares dolorosas associa-

(Cap. 18) alivia os espasmos

dos à esclerose múltipla. Um ensaio controlado em grande

escala

com Ag-tetra-hidrocarmbinol (também conhecido

como THC ou dronabinol;Cap. 18),entretanto, não mostrou

efeito significativo sobre espasmo muscular, tremor, controle

ou deficiência da bexiga, embora os pacientes relatassem

melhoras subjetivas (Zajicek et a1., 2003). Mais recentemente,

diferentes canabinoidesforam testados, inclindoum

nústura 1:1 de THC e canabídiol(sativex),e nabilona.Tais

estudos sugerem que os canabinoides podem ser de uso

limitado em alguns indivíduos que

múltipla.

sofrem de esclerose

REFERÊNCIAS e LEITURAADICIONAL

Geral

Browne, TR, Holmes, GL, 2008. Handbook of epilepsy. Lippincott,

Williamsà Wilkins,Philadelphia.(Um livro terapeuta que calm?

a maioria das áreas da epilepsia e seu tratamento)

Engel, LE., Pedley, TA.

552

Patogênese e tipos de epilepsia

Deblaere, K., Achten, E., 2008. Structural magnetic resonanoe

íntaging in epilepsy. Eur. Radial. 18, 119-129. (Descreve a utilização

da imagem do cérebro no diagnóstico da

Fármacos antipsicóticos


Neste capitulo, enfocaremos a esquizofrenia e os fúrmacos

usados para trata-Ia. Começaremos descrevendo

a doençae o que se sabesobre sua patogênese,

incluindo as várias hipóteses neuroquímicas e sua

relação com as ações dos principais tipos de antipsi-

:óticos em uso ou em desenvolvimento.

¡nrnoouçño

As doenças psicóticas incluem várias alteraçõm, mas o

termo antipsicóticos previamente

- conhecidos como neuroléptícos,antiesquizofrênicosou

franquilízantesmaiores -

convencionalmenterefere-se

aos fármacosusados para

esquizofrenia, tratar a

uma das formas mais comuns e debilitantes

de doença mental. Esses mesmos fármacos são também

usados para tratar mania (Cap. 46) e outras alterações

agudas do comportamento (veja quadro clinico na p. 562).

Farmacologicamente,a maioria caracteriza-secomo antagonistas

dos receptores da dopamina, embora muitos deles

também atuem sobre outros alvos, particularmente nos

receptores de S-hidroxiüiptamina(S-HT),o que pode contribuir

para sua eficácia clínica. Os fármacosexistentes possuem

muitos inconvenientes em termos de eficácia e efeitos adversos.

Foram obtidos avanços graduais com os novos fármacos,

mas novas metodologias radicais provavelmente terão que

esperar até que tenhamos mais conhecimentos sobre as causas

e a patologia subjacente da doença, que ainda são pouco

mtendidas."

NATUREZA DA ESQUIZOFIIENIA

A es uizofrenia¡(Stahl, 2008) afeta cerca de 1% da população.

uma das formas mais importantes de doençapsiquiátrica

porque atinge jovens, costuma ser crônica e, geralmente,

é intensamente incapacitante. Há um fator hereditário

forte em sua etiologia e evidênciassugestivas de alteração

biológica ftmdamental (ver adiante). As principais características

clínicas da doença são as seguintes:

Sintomas positivos

Delírios (muitas vezes de natureza paranoica).

Alucinações (geralmente sob a forma de vozes que

podem ser agressivas em sua mensagens).

°

Alteração do pensamento (compreendendo sequências

de pensamentos turbulentos, rrtegalomania, sentenças

-

Comportamentos

truncadas e conclusões irracionais).

anormais e desorganizados (como

movunentos estereotipados, desorientação e,

ocasionalmente, comportamentos agressivos).

° Catatonia (pode parecer como imobilidadeou

atividade motora sem motivo).

Sintomas negativos

Retraimento dos contatos sociais.

Nivelamento das respostas etnocionais.

Anedonia (incapacidade de sentir prazer).

Relutânciaem realizar tarefas diánas.

Ademais, costumam estar presentes déficits da função cognitiva

(p. ex., atenção, memória),3 juntamente com ansiedade,

culpa, depressão e autopuxúção, levando a tentativas

de suicídio em até 50% dos casos, e cerca de 10% dos quais

obtàn sucesso. O fertótipo clínico varia muito, particularmente

com respeito ao equilíbrioentre sintomas positivos e

negativos, e isto pode ter alguma tmdência sobre a üicácia

dos antipsicóticos em casos individuais. A esquizofrenia

pode apresentar-se dramaticamente, geralmente em jovens,

com predomínio de características positivas, como alucinações,

delírios e comportamento incontrolável, ou mais insidiosamente

em pacientes com mais idade, com características

negativas, como humor sem oscilações e retraimento

social. Este seg-Lmdo pode ser menos intenso que aquele que

se apresenta atraindo mais atenção, e o prognóstico, em

geral, é pior. A üquizofrenia pode seguir evolução de recidiva

e remitência, ou ser crônica e progressiva, particularmente

em casos com início mais tardio. A esquizofrenia

crônica costumava ser responsável pela maioria dos pacientes

com permanêncialonga em hospitais psiquiátricos; após

o fechamento de muitos deles no Reino Unido, agora

ponsável é res-

por muitos dos rejeitados da sociedade.

Um aspecto característico da esquizofrenia é a dificuldade

na "atenção seletiva". E

rapidamente se acomoda a es

ou sem consequências e responde somente a estímulos que

sejam inesperados ou significativos,a capacidadedos esquizofrêiúcos

de

uanto um indivíduonormal

ulos de natureza familiar

'Neste aspecto, o estudo da mquizofrenia está atrasado alguns

anos em relação à da doença de Alzheimer (Cap. 39), na qual os

conhecimentos sobre a patogõnese progrediram rapidamente até o

ponto em que podem ser identificados novos alvos com fármacos

promissores. Por outro lado, os pragmáticos podem argumentar

que os fármacos para a doença de Alzheimer são, ate aqui, apenas

nninimamente eficazes, enquanto os atuais antipsícótícos oferecem

grandes benefícios,embora não se saiba bem como funcionam.

:A esquizofrenia e uma condição na qual o paciente exibesintomas

de psicose (p. ex., delírios, alucinaçõm e comportamento sem

sentido). Os episódios psicóticos podem também ocorrer como

resultado da utilizaçãode algumas drogas recreativas (Cap. 47);

como efeito adverso do tratamento com fármacos, por exemplo,

psicosü induzidas por esteroides; ou em alterações como mama,

depressão (Cap. 46) e mal de Alzheimer (Cap. 39)-

Portanto, determinadoindivíduopode possuir um marcador

genético, provavelmenteuma anormalidadeem mais de um

único gene, que o predispõe a esquizofrenia, mas pode ser

necessária a exposição a fatores ambientaispara que ocorra

o desenvolvimento da esquizofrenia.

A doença mostra tendência hereditária forte, porém

incompleta. Nos parentes em primeiro grau, o risco atá em

cerca de 10%, mas até em gêmeos monozígoticos (idàrticos),

quando um deles apresenta esquizofrenia, a probabilidade

do outro ser afetado é de apenas cerca de 50%, apontando

para a importânciade fatores ambientais.Estudos de ligação

genética identificaram mais de 20 genes de suscetibilidade

potenciais (Craddock et al., 2005; Harrison S: Weinberger,

2005), mas está claro que nenhum gene isolado é o responsável.

Ha associações signiñcativas entre polimorfismos em

genes individuais e a probabilidadede um indivíduo desenvolver

esquizofrenia, porém muitas são bem fracas e parece

não haver gene isolado que tenha influência predominante.

Y As mais robustas associações são encontradascom genes que

controlam o desenvolvimentoneural, a conectividade sináptica

e a neurotransmissão glutamatérgica.Estas incluem usarei-regulina,

disbindinae DISC-I.Camundongostransgênicosque expressam

pouco a neurorregulina-l, uma proteína envolvida no

desenvolvimento sinãptico e na plasticidade e que controla a

expressão do receptor de NMDA.,mostram fenótipo semelhante

ao da esquizofreniahumana em certos aspectos- O maufuncionamento

dos receptores de NNÍDA está implicadopela associação

genética com m genes para D-aminoãcidooxidase (DAAD),

a enzima impensável por produzir a D-Señna, 11111 modulador

alosterico dos receptores de NNEJA (Cap- 37), e o ativador de

DAAO (G72). A disbindinaestá localizada em domínios póssinápticos

de densidade e pode estar envolvida na remoção de

receptores, incluindoos receptores NMDA DISC-l- do inglês,

disturbedin schizophrcnin-l,que significaperturbado pela esquizofrenia-l

- é uma proteína que se associa com proteinas do

citoesqueleto e está envolvida na migração celular, do crescimento

de neuritos e o trânsito (mobilidade)de receptores- Entre

os outros genes suscetíveis sugeridos, alguns (como os genes

que codificam a

monoamino-oxidase A [NIAO-AL lirosina

hidroxilase e receptor de dopamina D¡) estão envolvidos na

transmissão de monoamina no SNC. Entretanto, o peso das

evidências atuais parece

554

difícilde diagnosticarem camundongos, os animais transgênicos,

nos quais a expressão de NlviDA está reduzida (não

abolida, pois isso seria fatal), mostraram comportamentos

estereotipados e reduziram a interação social, o que e sugestivo

de esquizofrenia e de que respondem aos fármacos

antipsicóticos.

T Os neurônios glutamatergicos e GABAÉrgicos possuem

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Molindona

Clorpromazina

Clozapha

O Tioridazina

Prociorperazina

Haloperidol

Droperidol

Flufenazina

Pimozida

Trifluoperidol

Triiluoperazina

Tiotixano

0,1 1 1o

100 1.000

_

De clínica média (mgidia)

Fig. 45.1 Correlação entre a potência clínica e e afinidade pelos receptores D¡ com a dopamina entre os antipsicóticos.

A potência clínica é expressa como dose diária usada para tratar esquizofrenia, e a atividade de ligação é expressa como a concentração

necessária para produzir 50% de 'Iiibição da ligação ao haloperidol. (De Seeman P et al., 1976 Nature 351717.)

6

0 As principais categorias são:

antipsioótioos

- de primeira geração ('tlpioos“, "clássicos"

ou "convenoionaisj (p. ex., clorpromazlna, haloperldol,

ilufenazlna,flupentlxol,clopentlxol)

antipsioótioos

- de segunda geração (“atlpioos') (p. ex.,

clozaplna, rlsperldona, sertlndol. quetlaplna, amissulprlda,

arlplprazol, zoteplna, zlprazldona).

o A distinção entre os grupos tipico e atípico não está

claramente delinida, mas depende:

do perñl do receptor

da incidencia de efeitos colaterais extrapiranidais

(menor no grupo atípico)

da elicácia (especiñmenteda clpina) no gupo de

pacientes"resistentes ao tratamento'

da elicácia contra sintomas negativos.

D1, compreendendo D1 e D5, e o tipo D1, compreendendoD2,

D3 e D4. Os antipsícóizicos devem seus efeitos terapêuticos

principalmente ao bloqueio dos receptores D1.” Como foi

"O receptor D¡ atraiu atenção devido ao grau elevado de

polimorüsmo genético encontrado em humanos, e pelo fato de

alguns dos fármacosantipsicóticos mais recentu

558

0 Os fármacos antipsioótioos são antagonistas ou agonistas

pardais nos receptores D¡ de dopamina, porém a maioria

também bloqueia vários outros receptores de monoaminas.

o A potencia dos antipsioótioos, em geral, oone paralela à

atividade dos receptores D1, mas atividades em outros

receptores (p. ex., 5-HT2A e muscarinicos) podem reduzir

os efeitos extrapiramidais adversos.

0 A atividade nos receptores muscarinicos, H. e a podem

o

determinar o perñl de efeitos colaterais.

Estudos por imagens sugerem que o efeito terapeutioo

exige cerca de 80% de ocupação de receptores D2.

visão, entretanto, está sendo questionada (Kapur et a1., 2005,:

Leucht et a1., 2005). Em estudos com animais, a administração

crônica de fármacosantípsicóticos produziu alterações

compensatórías no cerebro: por exemplo, a redução da atividade

dos neurônios dopaminérgicos e a proliferação de

receptores de dopamina, detectãvel com o aumento da

ligação do haloperidol (Seeman,1987); ocorre também supersensibilidade

farmacológica ã dopamina remanescente do

fenómeno de supersertsibilidade de desnervação (Cap. 12).

0(s) mecanismo(s) destes efeitos tardios é-(são) pouco entendido(s).

Provavelmente,contribuem para o desenvolvimento

de dísdneáa tardia indesejada (ver adiante). O efeito sedaüvo

dos fármacosantipsicóticos ocorre de maneira muito rápida,

permitindo-lhes o uso em emergências comportamentais

agudas.

RECEPTORES S-HIDROXITRIPTAMINA

A ideia que uma disfunção na 5-HT possa

estar envolvida

na esquizofreniaentrou e saiu de foco muitas vezes (Busatto

8: Kerwirt, 1997). Essa ideia foi originalmentebaseada no fato

de o LSD, um agonista parcial dos receptores SHTM (Caps.

15 e 47), produzir alucinações. Atualmente, o conceito convencional

é que a 5-HT pode não estar diretamente envolvida

na patogênese da esquizofrenia. No entanto, a manipulação

farmacológicada atividade dos receptores 5-HT, combinadacom

antagonismoaos receptora D2, resultou em um

novo fármaco com melhores perfis terapêuticosÍ Existe

abundânciade receptores 5-HT (Caps. 15 e 38) com diferentes

funções no organismo (Caps. 46 e 47). São os receptores

S-HTM e, em menor proporção, os receptores S-HTM que são

importantes no tratamento da üquizofrenia.

Os receptores 5-HT¡._,._ são receptores acoplados ã G] G., e

sua ativação leva ã inibiçãoneuronal (através da redução da

aceitabilidadeneuronalno soma e da liberaçãodo transmissor

nas terminações nervosas, Cap. 38). Dessa maneira, na

via nigrostriatal, os receptores S-HTD_controlam a liberação

70s primeiros fármacosarrtipsicúticos (p. ex., clorprorrtazina)

possuíam atividade em vários receptores, mas também causavam

efeitos adversos resultantes dessa atividade nesses outros

receptores. Perto do ñnal do seculo XX, o desenvolvimento de

fármacos,não somente de fármacosantipsícótícos, era focado no

desenolvimento de agentes com uma única ação, com a intenção de

reduzir os efeitos adversos. Essa filosofialevou a busca por

antagonistas de receptores D., os quais se mostraram ineficazes. O

que, atualmente, é aparente e que fármacoscom múltiplasações

seletivas

560

macos que induzem comportamentos semelhantes ao da

esquizofrenia

0 Problema importante do tratamento com os fármacos

antbsioótioos.

o Ocorrem dois tipos principais de alterações:

- distonias agudas reversíveis e sintomas semelhantes

aos da doença de Parkinson (de fato, os fánnacos

antirsicótioos, em geral, pioram os sintomas de

Parkhson e bloqueiam a ação dos fánnaoos usados

- discinesia

para o tratamento da doença)

tardia com desenvolvimento lento, muitas

vezes irreversível.

0 Sintomas agudos compreendem movimentos involuntários,

tremor e rigidez, e provavelmente são consequência direta

de bloqueio dos receptores nigroestriatais de dopamina.

0 A discinesia tardia compreende principalmente movimentos

involuntários de face e extremidades, aparecendo depois de

meses ou anos de tratamento com anlipsicótioos. Pode

associar-se à proliferação de receptores de dopamina

(possivelmente pré-sháptioos) no corpo estriado. O

tratamento, em gen!, não tem sucesso.

0 A incidencia de distonias agudas e de discinesia tardia é

menor com antipsioótioos novos 'atipicos' e particulannante

baixa com a olozapina, o arbiprazol e a zotepina.

protacfna

de

concentra

'o

(ng/ml)

sangue

no

400

320

240

160

BD

também ser benéficoem relação aos efeitos adversos extrapiramidais

(ver anteriormente).

Bloquear os receptores adrenergicos o, causa hipotermia

orfosfrítica (Cap. 14), mas não parece ser importante para a

ação antipsicótica.

0 ganho de peso é efeito adverso comum e problemático.

O aumento do risco de diabetes e doença cardiovascular

ocorre com vários fármacos antipsicórticos atípicos. Esses

efeitos estão provavelmente relacionados às ações de seu

antagonista em H1, S-HT e receptores muscarínicos.

Podem ocorrer várias reações idiossincrãücas e de hipersensibilidade,sendo

as mais importantes as seguintes:

'

Icterícirz, que ocorre com as fenotiazinasmais antigas,

como a clorpromazinaA icterícia geralmente é leve,

associada ã elevação da atividade da fosfatase alcalina

no sangue (um padrão "obstrutivo"), e desaparece

rapidamente quando o fármaco é suspenso ou

substituido por um antipsícótíco quimicamente não

relacionado.

-

Ierrcopenia e rrgranulocifose são raras, mas potencialmente

fatais e ocorrem nas primeiras semanas de tratamento.

A incidência de leucopenia (geralmente reversível) é

inferior a 1 em 10.000 para a maioria dos antipsicóticos,

porém muito mais elevada (1 ?6-236) com a clozapina,

cujo uso, portanto, exige monitoração continua da

contagem de células sanguíneos. Uma vez que o

fármaco seja suspenso ao primeiro sinal de leucopenia

ou anemia, o efeito será reversível. A olanzapina parece

estar isenta desta desvantagem.

-

Reações ::frisar-forros de pele são comuns, porém

geralmente leves. Tambempode ocorrer sensibilidade

excessiva à luz ultravioleta.

' A síndrome maligna dos rrrrfipsicóticos é complicação rara,

porém grave, semelhante ã síndrome da hipertermia

maligna vista com certos anatésícos (Cap. 40). A rigidez

muscular é acompanhadapor elevação rápida da

temperatura corporal e confusão mental. Geralmente, é

reversível, porem ocorre morte por

ou cardiovascular em 10%-20% dos casos.

ASPECTOS mnmcocmencos

insuficiência renal

A clorpromazina,assim como outros fenotiazínicos,é absorvida

erraticamertte pós administração oral. A Figura 45.3

'na

roma: (ms/da)

Clorp

Flg. 45.2

2.000

lnioçãn do docanoato do

Ilufenazlna(225 mg)

l

O 30 60 90 120 150 180

Dlas

Efeitos dos arrtipsicóticos sobre e

secreção de prolactinaem um paciente esquizofrenico.

Quando a dosagem diária com clorpromazina foi substituída

por uma injeção depor de flufenazina,a prolactinaplasmáti

inicialmenteiu em razão da demora da absorção e depois retomou

a um nivel elevado. (De Mellzer H Y et ai. 1978 In: Lipton et al. (ads)

Psychcphannacology.A generation in progress. Raven Press, New

York)

0 Os efeitos adversos importantes comuns a muitos fámtacos

são:

alterações

- motoras extrapiramidais (ver quadro

Alterações motores induzidaspor entrara-teóricos)

dteraçñes

- endóoriras(aumentoda liberaçãode prolaclira)

- estas são secundárias ao bloqueio dos receptores de

dopamina.

0 Sedação, hipotensão e ganho de peso também são comuns.

0 Algumasvezes, ocorre ictericia obstnrtiva com os

fenotiazlnioos.

0 Outrosefeitosadversosibccesecavisãoembaçeda,

hipotensão etc.) devem-se a bloqueio de otrtros receptores,

partiotlannente os receptores a-adrmergioose rrurscerírioos.

0 Alguns anlipsioóticos causam agranulocitose como reação

idiossincrática rara e grave. Com a clozapina, é comum a

leuoopenia e isto exige monitoração de rotina.

0 A sindrome maligna dos antipsioóticos é reação idiossincratioa

rara, porém potencialmente perigosa.

561

_

562

(ngtml)

máxima

plasmática

Concentração

ãO

800

600

400

200

Ausênciade resposta

Dose (mg/kg duas vezes ao dia)

Fig. 45.3 Variação individual na relação entre dose

e concentração plasmáticade clorpromezina em um

grupo de pacientesesquizofrênioos. (Dados de Curry S H

eta!, 1970 Arch Gen Psychiatry 221289.)

mostra a ampla faixa de variação das concentrações plasmáticas

máximas em função da dose em 14 pacientes. Entre

quatro pacientes tratados no nível de dose elevada, de 6-8

mg/kg, a variação da concentraçãoplasmáticade pico foi de

quase 90 vaza,- dois mostraram acentuadosefeitos adversos:

um estava bem controlado e o outro não mostrou resposta

clinica.

A relação entre a concentraçãoplasmáticae o efeito clinico

dos antipsicóticos é muito variável, e a dose precisa ser ajustada

na base de tentativa e erro. Isto se torna ainda mais difícil

pelo fato de que pelo menos 40% dos esquizofrênicosdeixam

de tomar os fármacos conforme prescritos. É uma grande

felicidade que a toxicidade aguda dos antipsicóiicos seja discreta,

dada a imprevisibilidadeda resposta clinica.

A meia-vida plasmática da maioria dos antipsicóticos é

de 15-30 horas, sendo que a depuração depende inteiramenteda

transformaçãohepáticapela combinaçãode reações

oxidativase conjugativas.

A maioria dos antipsicóticos pode ser administrada por

via oral ou, em situações urgentes, por via intramuscular.

Existem preparações de liberação lenta (depot) para muitos

deles e, nestas, o fármaco ativo é esterificado com ácido

heptanoico ou decanoico, e dissolvido em óleo. Dado como

injeção intramuscular, o fármacoatua por 2-4 semanas,mas

inicialmente pode produzir efeitos adversos agudos. Estas

preparações são amplamente usadas para minimizar os problemas

de aderência ao tratamento.

uso E EFICÁCIA CLÍNICA

O principal uso dos antipsicóticos é no tratamento de esquizofrenia

e de emergênciascomportamentais agudas, mas são

também usados para tratar outras condições,como comportamento

antissocial düviante, tiques motores e soluço intratável.

Sua utilizaçãopara o tratamento de inquietação e agitação

em idosos é muito questionável. Alem disso, são

usados como terapia de depressão psicótica,alteraçãobipolar

e mania. Alega-se que alguns dos antipsicóticosmais modernos

(p. ex., sulpirida) possuem ações antidepressivas específicas.

As fenotiazinase fármacosrelacionadostambém são

úteis como antiemeticos (Cap. 29). Usos menores incluem o

tratamento da Coreia de Iluntington (principalmente haloperidol;

Cap. 39).

A eficácia clinica dos antipsicóticos em possibilitaraos

pacientes esquizofrêrúcos uma vida mais normal tem sido

demonstrada em muitos ensaios controlados. A população

de pacientesinternados (principalmenteesquizofrênicoscrônicos)

nos hospitais psiquiátricos declinou nitidamente nas

décadas de 1950 e 1960. A eficácia dos antipsicótzicos recemintroduzidos

foi fator capacitante significativo, bem como a

mudança de atitudes do públicoe dos profissionaispara com

a hospitalização do doente mental.

Os antipsicóticos, a parte de seus efeitos adversos, apresentam

dois inconvenientesprincipais:

1. Nem todos os esquizofrênicos respondem ã terapia

medicamentosa. É recomendada a utilizaçãoda

clozapina em pacientesresistentes a outros fármacos

antipsicóticos. Os 30% dos pacientes que

respondem não

são classificadoscomo "resistentes ao

tratamento" e representam importante problema

terapêutico. A razão para as diferençasentre pacientes

responsivos e não responsivos é desconhecida no

momento, embora existam algumas evidências (não

conclusivas) de que possa estar envolvido o

polimorfismo dentro da família dos receptores de

dopamirta e de 5-HT (Basileet al., 2002).

2. Enquanto controlam com eficácia os sintomas positivos

(alteração do pensamento, alucinações, delírios etc), a

maioria é ineficazno alívio dos sintomas negativos

(comprometimentocognitivo, falta de contrastes

emocionais, isolamento social).

Os antipsicóticos atipicos mais modernos podem superar

mtas davantagens em certo grau. No entanto, metanálise

recente (Leucht et al., 2009) concluiuque, dos fármacos antipsicóticos

atípicos examinados, apenas a amilsuprida,clozapina,

olanzapina e risperidona são melhores do que os fár-

O

o Emergênciascomportamentais (p. ex., pacientes violentos

com variadas psioopatologias, inclusive mania, delírio

tóxico, esquizofrenia e outras):

-

antipsicótioos

- observe

clássicos (p. ex., clorpmmazlna,

haloperldol, olanzeplna, rlsperldone) podem controlar

rapidamente estados psicótioos hiperativos

que a dose intramuscular é menor que a dose

oral do mesmofámiaoo em razão de sua metaboizaçáo

pré-sistémi.

0 Esquizofrenia:

- muitos

esquizofránicosczrônioos são tratados com

antipsicótioos de primeira geracao. injeções depor

(p. ex., decanoato de flupentlxol) podem ser úteis

para tratamento de manutenção quando a adesão ao

tratamento oral for problema importante.

o flupentixolpossui propriedades antidepressivos

distintas de sua ação antipsioóti

os antipsicóticos atipicos mais recentes (p. ex.,

amlssulpdda, olanzapina, risperidona) são usados se

os sintomas extrapiramidais forem problemáticos ou se

o controle dos sintomas for inadequado

a clplne pode causaragmnutocitose, mas seu efeito

se distingue em retamo às racteristi“negativas”

da esquizohenia. Fica reservada para pacientes cuja

afecção continue controlada de modo inadequado apesar

do uso prévio de dois ou mais antipsioóticos, dos

quais pelo menos um é atípico. Monitora-se o hemograma

semanalmentenas primeiras 18 semanase menos

tequentemente dali em diante.

macasantipsicoücos de primeira geração em relação à eficácia

em geral. Os outros fármacos atípicos não são mais eficazes

do que os fármacos de primeira geração, nem mesmo

para os sintomas negativos.

Os estudos pré-clínicos e clínicos forneceram evidências

encorajadoras no sentido de que o agonismo ao grupo de

Geral

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SEÇÃO 4


A depressão é afecção psiquiátrica extremamente

comum, sobre a qual existem muitas teorias neuroquimicos,

e para cuio tratamento são usados varios tipos

de fónnacos. É um campo no qual o empirismo terapêutico

tem aberto caminho, com os conhecimentos de

mecanismos tendendo a ficar para tras. Parte da dificuldade

reside no fato de que os modelos com animais

não conseguem alcançaras alterações do humor que

define a afecção humana. Neste capitulo, discutimos

os atuais conhecimentos sobre a natureza dessa alteração

e descrevemos os principais fármacos usados

para trata-Ia.

NAIUREZA nn DEPRESSÃO

A depressão é o mais comum dos distúrbios afetivos (definidos

como distúrbiosdo humor, e não desequilíbriosdo pensamento

ou da cognição); pode variar de alteração muito

leve, beirando a normalidade, até a depressão grave (psicótica),

acompanhada de alucinações e delírios. No mundo

inteiro, a depressão é importante causa de incapacidadee de

morte prematura. Além do risco significativo de suicídio, os

indivíduos depressivos tem a probabilidadede morrer de

outras causas, como cardiopatia ou câncer. A depressão é

uma desordem heterogênea cujos pacientes apresentam um

ou mais sintomas centrais e, geralmente, esta associada a

outras condições psiquiatricas, incluindo ansiedade, distúrbios

alimentares e dependência de fármacos.

Os sintomas de depressão incluem componentes emocionais

e biológicos.Os sintomas emocionais incluem:

c humor depressivo, ruminação excessiva de pensamento

negativo, infelicidade,apatia e pessimismo

o autoestimabaixa: sentimentos de culpa, inadequação e

sentimento de feiura

o indecisão, perda de motivação

c anedonia, perda da sensação de recompensa.

Os sintomas biológicosincluem:

o retardo do pensamento e da ação

c

perda de libido

o distúrbios do sono e perda de apetite.

Há dois tipos distintos de síndrome depressiva, a saber:

depressão unipolar,na qual as alterações de humor são sempre

na mesmadireção; e distúrbioafetivo bipolar,no qual a depressão

se alterna com a mania. A mania é, na maioria dos

aspectos, exatamenteo oposto, com exuberáncia,entusiasmo

e autoconfiançaexcüsivos, acompanhadosde ações irnpulsivas,

combinando-seesses sinais frequentemente com irritabilidade,

564

Fánnaoob)

Antidepressivos Iriddioos

Inibidoresda monoamino-oxidase(MAO)

Reserpina

or-Metiltimsina

Metildopa

Eletrooonwlsoterapia

Triptnfano(Stridroxitriptofano)

Depilação do triptotano

Ação principal

Bloqueiam a (ruptura de NE e de 5-HT

Aumentam os depósitos de NE e 5-HT

lnibe o armazenamentode NE e 5-HT

inibe a síntese de NE

inibe a síntese de NE

Aumenta as respostas do sistema nervoso

central à NE e 5441"?

Aumenta a síntese de 5-HT

Dininui a síntese de 5-HT

Efeito em pacientesdepressivos

Humor T

Humor T

Humorl

Humor »L (calmante para pacientes maniaoos)

Humor »L

Humor T

Humor? T em alguns estudos

Induz o recidiva em pacientestratados oorn ISCSs

õ-HT_ S-hidrmririptamina;NE, norapinofrina; ISCS, inibidorseletivo da captação da samlnnin.

tes individualmente possam responder melhor a um ou a

outro fármaco.

Outra evidência que suporta a teoria das monoaminas é

que os agentes que sabidamentebloqueiam a síntese de norepinefrina

ou de 5-HT constantemente rever-tem os efeitos

terapêuticos dos fármacosantidepressivos que atuam seletivamente

somente nesses dois transmissores (Tabela46.1).

Qualquer teoria sobre a depressão tem de levar em conta

o fato de os efeitos bioquimicos diretos dos antidepressivos

aparecerem muito rapidamente (minutos a horas), enquanto

os efeitos antidepressivos levam semanas para se desenvolver.

Existe situação semelhante em relação aos antipsicóticos

(Cap. 45) e a alguns ansiolíticos (Cap. 43), sugerindo que

alterações secundáriasadaptativas do cerebro, e não o efeito

primário do fármaco,são responsáveis pela melhora clínica.

Em lugar de pensar

em deficiência de monoaminas como

causadora de alterações diretas das atividades dos supostos

neurônios "felizes" ou "nistes" no cérebro, devemos pensar

nas monoaminas como reguladoras de efeitos troticos de

prazo mais longo, cuja evolução no tempo é paralela às alterações

de humor.

Com o avanço dos métodos por neurointagens para

estudo da funçãodos neurotransntissoresno cérebrohumano

vivo, como foi descrito no Capítulo 36, a nossa compreensão

da causa da depressão e como os fármacospodem alivia-la

devem melhorar.

MECANISMOS NEUROENDÓCRINOS

Têm sido feitas váriastentativaspara testar o déficitfuncional

das vias das monoaminas na depressão. Os neurônios hipotalãnticosque

controlam a funçãohipofisáriarecebemoferencias

noradrertérgicas e de 5-HT, que controlam a descarga

dessas células. As celulas hipotalâmicas liberam hormônio

liberadorde corticotroñna (CRH, do inglês, LrJrticotrophín-releasing

Ramone), que estimula as células ltipofisárias a secretar

hormônio adrenocorticotrófico (ACTH, do inglês, adrenacortimtroplric

humano), levando, por sua vez, à secreção de

cortisol. A concentração plasmática de cortisol geralmente é

elevada nos pacientes depressivos e deixa de responder com

a queda normal, quando se administra um esteroide sintético,

como a dexametasonaIsso formou a base de um teste clínico,

o teste da supressão da dexameürsorm (tambemusado no diagnóstico

da síndromede Cushing; Cap. 32).Outros hormônios

no plasmatambém são afetados; por exemplo,a concentração

de hormônio do crescimento se reduz e a de prolactina

aumenta. Embora essas alterações sejam compativeis com

deficiênciasna transmissão de monoaminas,não são especificas

de síndromes depressivas.

O hormônio liberador de corticotrofirta distribui-se

amplamente no cerebro e tem efeitos comportamentais que

são distintos de suas funçõesendúcrínas. Injetado no cérebro

de animais de experimentação, o CRH simula alguns efeitos

da depressão no homem, tais como diminuição da atividade,

perda de apetite e aumento dos sinais de ansiedade. Além

disso, as concentrações de CRH no cerebro e no líquido

cerebroespinal de pacientes depressivos estão aumentadas.

Portanto, a hiperfunção do CRH, bem como a hipofunção

das monoaminas, pode associar-se ã depressão (Holsboer,

1999). O aumentonos níveis de CRH está associadoao ütresse

e, em muitos casos, a depressão é precedida por períodos de

estresse crônico.

EFEITOS TRÓFICOS E NEUROPLASTICIDADE

Sugere-se que a redução dos niveis do fator neurotrófico

derivadodo cérebro (BDNP, do inglês, brain-derivedrreurotrophicjizctor)

ou o mau funcionamentode seu receptor, TrkB,

desempenhem papel importante na patologia dessa condição.

O comportamento depressivo, geralmente, está associado

ã redução da exprasão de BDNF, e o tratamento com

antidepressivos eleva esses níveis.

Alterações na transmissãoglutamatergicatambémpodem

estar envolvidas na deprüsão. Foi observado que os indivíduos

que sofrem de depressão apresentam elevados níveis

corticais de glutamato. O tratamento antidepressivo pode

reduzir a liberação do glutamato e deprimir a função do

receptor NlvIDA. Os efeitos dos antidepressivos na indução

da potencializaçãode longo prazo (LTP; Cap. 37) nas sinapses

glutamatergicasno hipocampo são complexos

- tanto a

depressão quanto a facilitaçãotêm sido observadas, e podem

ocorrer com a administração de antidepressivos agudamente,

portanto questionando a proposta da relevância da resposta

terapêutica.

Outra visão (Chaney8:Manji,2004; Duman,2004; Racagni

8: Popoli, 2008) é que a depressão maior associa-se à perda

neuronal no hipocampo e córtex pre-frontal, e que as terapias

antidepressivas de diferentes tipos atuam por inibirem

ou realmente reverterem essa perda por estimularem a neu- 565

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Fig. 46.1 Diagrama simplificado mostrando mecanismos que se acredita estarem emrolvidos na fisiopatologia da

depressão. As principais vias pró-depressivos envolvem o eixo hipotaIâmioo-hipoñsário-suprarrenal, que é ativado pelo estresse e, por sua vez,

potencializa a ação excitotloxi do glutamato, nvediada pelos receptores NMDA (Cap. 37) e altera a expressão de genes que pmmovem apoptose

neural no hipompo e córtex pré-frontal. As vias antidepressivas envolvem as monoaminas norepinefrina (NE) e Siiiüoxitriptamina [5-HT), que atuam

sobre os receptores acoplados à proteina G, e o fator neurotróñco derivado do cérebro (BDNF), que atua sobre o receptor ligado a quinases (TrkB),

ativando genes que protegem neurônios contra apoptose e também promovem neurogênese. Para mais detalhes, Chamey 8. Manji (2004). ACTH,

honnõnio adrenooorticotrúñco; CRF, fator Iiberador de oorticotroñna.

566

rogênesef Essa ideia surpreendente é apoiada por várias

linhas de evidências:

Estudos do cérebro por imagens e post-morrem

mostram aumentoventricular e enco1l1imentodo

hipocampo e do córtex pré-frontal em pacientes

depressivos, com perda de neurônios e de glia.

Imagens funcionais revelam redução da atividade

neuronal nessas regiões.

Em animais, produz-se o mesmo efeito pelo estresse

crônico de vários tipos ou pela administração de

glicocorticoides,simulando o aumento da secreção de

cortisol na depressão humana. A secreção excessiva de

glicocorticoides (síndrome de Cushing; Cap. 32)

cost-uma causar depressão.

Em animais experimentais, os antidepressivos, ou

outros tratamentos, como as eletroconvulsões (ver

seção adiante, Terapias de Estimulação Cerebral),

promovem neurogênese nessas regiões e (como no

homem) restauram a atividade funcional. Impedir a

neurogênese hipocampal impede os efeitos

comportamentais dos antidepressivos em ratos

(Santarelli et al., 20m).

'Neurogênese (Cap.

-

39) a formação de novos neurônios a partir

de precursores das ocorre em grau significativo no

hipocampo celulas-tronco- do adulto e, possivelmente, em outras partes do

cérebro, contradizendoo antigo dogima de que

durante o desenvolvimento do cere rc_

ocorre sontente

o A 5-HT e norepinefrina, cujas ações são inbensificadas

por muitos antidepressivos, promovem neurogênese

provavelmente através da ativação dos receptores S-HTU.,

e dos receptores uz-adrenergicos, respectivamente. Esse

efeito pode ser mediado pelo BDNF.

Também foi demonstrado que exercícios podem

promover a neurogênese em arúmais e ser

eficaz em alguns pacientes com depressão leve a

moderada.

A Figura 46.1 resume os possíveis mecanismos envolvidos.

Deveser enfatizadoque essas hipóteses estão longede estarem

comprovadas,mas o diagramamostra o modo pelo qual esse

campo tem progredido desde a formulação da hipotese das

monoaminas, sugerindo certa variedade de possíveis alvos

para a proxima geração de anüdepressivos?

:Os céticos podem pensar que esses mecanismos, nos quais o

glutamalao,fatores neurotróficos, monoaminas e esteroides

interagem todos para controlar a morte neuronal, a sobrevida e a

plasticidade,stilo sendo ínvocados de maneira tão entusiástica que

seriam rsponsáveis por quase todos os distúrbios neurológicos e

psiquiátricos em que se possa pensar, do acidente vascular cerebral

à doença de Parkinsone a esquizofrenia. “Estamos deixando de

perceber alguma coisa”, podem pensar, "ou essas doencas todas

são basicamente a mesma? Se assim for, por que seus efeitos são

tão diferentes? Isso e apenas um 'trem da alegria' científico ou essa

convergência de mecanismos aponta para alguns princípios

fundamentais de organização neuronal?" Não temos as respostas, é

claro, mas é um campo que vale a pena observar.

o A teoria das monoaminas, proposta em 1965. sugere que a

depressão resulta de transmissão monoaminérgica

funcionalmentedeliciente (norepinefrina efou

S-hidroxitrtptamha) no sistema nervoso central.

o A teoria baseou-se na capacidade de os antidepressivos

conhecidos (antidepressivos triclclicos e inibidores da

monoamino-oxidase) facilitarama transmissão monoaminãrgica,

e de fármacos, como a reoerplna, usarem

depressão.

Estudos bioqulmicos sobre pacientes depressivos não

sustentam claramente a hipótese das monoaminas em sua

fonna simples.

Resposta anonnalmente pequena do cortisol plasmáticaa

esteroides exógenos (teste de supressão da dexametasena)

é comum na depressão e pode retletir transmissão

de monoaminas defeituosa no hipotálamo.

Evidências recentes sugerem que a depressão pode

associar-se ã neumdegeneração e à redução da neurogãnese

no hipocempo.

Embora a hipótese das monoaminas em sua forma simples

seja insuficiente como explicação de depressão, a

manipulação fannacológicada transmissão de

monoaminas continua a ser o enfoque terapêutico mais

bem-sucedido.

Enfoques atuais concentram-se em outros mediadores (p.

ex., hormônio Iiberadorde cortiootrofina). nas vias de

transduçáo de sinais, em fatores de crescimento etc., mas

as teorias continuam imprecisas.

!ÁIIMAOOS ANIIDIPIIISSNOS

TIPOS DE FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS

Os antidepressivos caem nas seguintes categorias:

inibidores da captura de monoaminas

o Inibidoresseletivos da captura da serotonina (ã-HT)

(ISCTE) (p. ex., fluoxetina,fluvoxamina,parexetina,

sertralina, citalopram, escitalopram).

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Descrição

Modelo dássioo para a eficácia de un arrtidepressivo. Os roedores são ootdos em um container de água sem saída em

duas ocasiões. No segundo teste, os mtidepressivos agudos aumentam o comportamemo de escape

Fomeoe uma boa avaliação da eficácia de antidepressivos monoamirérgioos. Os efeitos são observados após o tratamento

agudo, ao contrário dos efeitos tardios observados em humanos

O mesmo teste básico corno anteriormente, porém separa o comportamento de nadardo de escalar para dissodar entre

atividade serotonérgioa e teoolaminérgioa

Primarimrentieutiizado para camundongos. O animal é suspenso a partir da cauda e oronometra-se o tempo no que¡ o

animal apresenta postura imóvel

Os roedores são expostos a um choque inesoapàvel nas patas resultando na falha de uma subsequente fuga quando possivel

Os antidepressivos aumentam o número de fugas após o condicionamento. Os efeitos agudos oom mtidepressivcs são

observados, porém nem todos os animais desenvolvem resposta

A remoção dos btlbos oifativos em ratos causa alterações oorrportamentais e neuroquimioas que reñetem os sintomas

obsenrados em individuos depressivos. Respondem ao tratamento crônico com antidepressivos

Os ñlhotes são removidos por amos periodos no pós-natal imediato, o que altera o comportamento materno em relação à

prole. Os tihotes passam a desenvolver um fenótipo que expressa alterações comportamentais. neurológicas e bioquimioas

que refletem os aspectos da depressão. Nem todos os animais desenvolvem essas mudanças.

Os animais são submetidos a uma sequencia de fatores de estresse por um periodo inferior a 14 dias. O fator de estresse

varia a cada dia, formando um periodo de estresse crônico imprevisível. Os animais desenvolvem uma variedade de

alterações comportamentais, neuroquimioas e bioquimicasque refletem os sintomas ohsenrados na depressão. Respondem

ao tratunertto crônico com mtidepressivos.

Pacher 8: Kecsemeti, 2004,- Stahl, 2008) fornecem mais detalhes.

Também deve ser feita menção da eletroconvulsoterapia

(ECT), terapia eletromagnética, estimulação cerebral

profunda e estimulação vaga, que são eficazes e, geralmente,

atuam mais rapidamente que os antidepressivos (ver tópico

a seguir).

TESTE DE FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS

MODELOS ANIMAIS

0 progresso em revelar os mecanismos neuroquímicos é,

como em tantas áreas da psicofarmacologia,limitado pela

falta de bons modelos animais da afecção clinica. Não há

afecção animal conhecida correspondente à afecção hereditária

da depressão no homem, mas foram descritos vários procedimentos

que produzem em animais estados comportamentais

(retraimento da interação social, perda de apetite,

redução da atividade motora etc.) típicos da depressão

humana (ver Tabela46.3 e revisão por Cryan S: Slattery,2007).

A utilização de camundongos geneticamente modificados

para mimetizar diferentes aspectos dessa alteração pode fornecer

modelos interessantes (Gardier, 2009]- Entretanto, a

similaridadedesses modelos animais a depressão humana é

questionável.

TESTES EM SERES HUMANOS

Clinicamente, o efeito dos antidepressivos geralmente é

medido por escala de classificação subjetiva, como a Escala

de Hamilton, com 17 itens. A depressão clinica assume

muitas formas, e os sintomas variam entre os pacientes e

com o passar do tempo. A quantificação, portanto, é dificil,

e os muitos ensaios clínicos com antidepressivos, em geral,

mostram efeitos um tanto fracosdepois de se levar em conta

grandes respostas ao placebo. Também há elevado grau

variação individual, de

sendo que 30%-40% dos pacientes

deixam de mostrar melhora, possivelmente em razão de

fatores genéticos (Ver adiante, Eñcácia Clinica).

MECANISMO os AÇÃO nos

ANTIDEPRESSIVOS

ALTERAÇÕESADAPTATIVASCRÔNICAS

Devido à discrepânciaentre o rápido início dos efeitos neuroquímicos

dos fármacos antidepressivos e do início demorado

de seus efeitos antidepressivos, têm-se realizado esforços

para determinar se os benefícios terapêuticos ocorrem

devido a lentas alterações adaptativas induzidas pela exposição

crónica a esses fármacos (Racagni :S: Popoli, 2008).

Esse enfoque levou a descoberta de que certos receptores

de monoaminas, em particular os receptores B¡ e @adrenagicos,

são consistentementeinfrarreguladosapós o tratamento

crônico com antidepressivos e, em alguns casos, também pela

terapia eletroconvulsiva. Isso pode ser demonstrado em

artimais de experimentação pela redução no número de sítios

de ligação, bem como pela redução da imposta funcionalaos

agonistas (p. ex., estimulação da formação de Alt/IPC pelos agonistas

dos receptores B-adrertérgicos).Provavelmente,também

ocorre mfrarregirlação no homem, visto que as respostas

endócrinasãclonidina,agonistadosreceptormuyadxenérgicoa,

são reduzidas pelo tratamento em longo prazo com antidepressivos.

No entanto, a relevância desses achados, quanto ã

resposta antídepressiva, não está clara_ A perda de receptores

B-adrenérgicos,como fator para amenizara depressão, não se

encaixa confortavelmente na teoria, porque os antagonistas

dos receptores B-adrenergicos não são antidepressivos.

Em relação a administração aguda, deveriamos esperar

inibição a

da captura da 5-HT (p. em, pelo THB) para elevar nível de 5-HT o

na sinapse, através da inibiçãoda captura deste

para o terminal neural. Entretanto, foi observado que o

aumento nos niveis de 5-HT sinápticos é menor que o esperado.

Isso ocorre em razão da ativação aumentadade 5-HT1 ,r

nos receptores do soma e os dendritos dos neurônios da rafe

inibemesses neurônios e, assim, reduzem a liberaçãode 5-HT

(Fig. 46.2.A), anulando, em certa medida, seu efeito inibitório

sobre a captação de 5-HT para o interior dos terminais nervosos.

Em um tratamento prolongado com esses fármacos,a

elevação dos níveis de 5-HT na região somatodendríticades- 571

sensibilizaros receptores S-HTU.,reduzindo seu efeito inibitório

sobre a liberação de 5-HT pelos terminais nervosos.

A necessidade de dessensíbilízar os receptores 5-HT1 A

somatodendrítícos poderia explicar o lento início da ação

antidepressiva dos inibidoresde captura de B-HT. Em Vez de

reduzir a função do receptor pela dessensibilização,deveria

ser possível produzir o mesmo efeito simplesmentebloqueando

os receptores com um agonista. O pindoloLumbloqueador

não seletivo de receptores Bradrerrergicos, que também

possui añnidade para os receptores 5-HT1 A, foi utilizadojuntamente

com inibidoresde captura de 5-HT para acelerar o

início da ação antidepressiva (Ballasteros â: Callado, 2004).

Entretanto, fármacoscom antagonismocombinadoa 5-HT1 A

e propriedades de ISCB foram desenvolvidos, mas não se

mostraram eficazes em humanos, talvez devido ao fato de

bloquearemtanto os autorneceptones5-HT1 A quanto os receptores

pós-smápticos5-HT1 A, sendo este último efeito mascarador

dos efeitos beiréñcos do primeiro.

rx,-

.-'-"-._

l A

.

x_ z

Ausêncla

Receptores 5-HT

póe-sináptioos

lnlblçãcaguda da captura da 5-HT

5-HT

lnlblçãocrônica da captura da 5-HT

O

O

O

receptor S-HTM

receptor 5-HT,_ dessensibilizado

receptor S-HTÍHD

572

Fly. 46.2

Controleda liberaçãode 5-HT. [A] A liberaçãode 5-l-lT é controlada pela ação inibitúriade 5-HT sobre os receptores

somatodendritioosô-HT... A inibiçãoaguda da captação de 5+IT resulta no aumentonos niveis extraoelrlares de 5-I-l'I', porém isso aumentaa inibição

somatodendrltioamediada pelos receptores 5-HT 1¡ e, portanto, os níveis sináptioos de 5-HT não aumentamtanto quanto o esperado. Os receptores S-HTM

eventualmente dessensibilizanr-se,resultando na redugño da inibiçãoe consequente aumentoda iberagãode õ-HT [B] Aliberagáode 5-HT é controlada

tanto pela ação excitatória da norepinefrira (NE) nos receptores somatodertrfitioos orq-artrenérgioos quanto pela ação inibitóriasobre os receptores

crQ-edrenérgioos nas tenninações nervosas serotonérgicas. O bloqueio dos receptores aq-edrenérgioosnos neurônios mradrenérgioos (não mostrado)

aumentaa liberaçãode norepinefrita. resultando em posterior exálaçaodos neurônios serotonérgioos, enquanto o bloqueio dos receptores aradrenérgims

Ausência

JUL

NE

Na presença de antagonista dos receptores

az-adrenérglcos

JUWL

NE

5'HT

Receptores 5~HT

pós-sináptioos

O

Q

O

receptor tag-adrenérgico

receptor ag-adrenérgico pós-sináptico

antagonista ligado ao receptor ora-adrenérgioo

.x-

Fig. 46.2

cont.

CONTROLE NORADRENÉRGICO DA LIBERAÇÃO

DE 5-HT

O bloqueio dos autorreceptorespré-sinápticos a¡ nas tenninações

nervosas noradrenergicasao longo do SNC reduzirá

o mecanismo de retroalimentação negativa da liberação de

norepinefrma e, portanto, aumentará a liberação futura de

norepmefrina (Caps. 14 e 36). Além disso, os antagonistas

dos receptores uz-adrenergicos podem, indiretamente,

aumentara liberação de S-HT. Isso pode ocorrer de diversas

maneiras (Fig. 46.23):

o bloqueio dos heterorreceptores a¡ nas tennmaçõeg

o

nervosas que contêm 5-HT

bloqueio dos autorreceptores a4 nas tenninações

nervosas noradrenergicas que inervam os corpos

celulares de neurônios que

contêm 5-HT na rate dorsal.

A liberaçãoelevada de norepinefrinairá ativar os

receptores pós-sinápticos a4 nos neurônios que contêm

5-HT, aumentandosua potência de ativação de ação e,

consequentemente, aumentandoa liberação de S-HT.

O efeito de um antagonista de receptor az-adrenergicosobre

a norepinefrina sinaptica e sobre os niveis de 5-HT seria

rapido no início, e portanto essas mudanças, de alguma

forma, devem induzir outras respostas adaptativas mais

lentas que dariam origem ao demorado desenvolvimentodo

efeito dos antidepressivos.

EXPRESSÃO GÊNICA E

NEUROGÊNESE

Mais recentemente, o principal interesse encontra-senas vias

de sinalização intracelular,alterações na expressão gênica e

sobre a neurogênese. Tem sido dada muita atenção sobre

como os antidepressivos poderiam ativar o fator de transcrição

CREB, uma proteina de ligação ao elemento de resposta

relacionado ao AMPc (Cap. 48). O papel de outros fatores

transcricionais,como os da familiaFos e NF-rcB, foram estudados

menos eataustivamente.Como demite anteriormente,

muitos fármacosantidepressivos parecem promover a neurogênese

no hipocampo, um mecanismo que poderia ser

responsável pelo lento desenvolvintmto do efeito terapêutico.

O papel do aumento da norepinefrina sináptica e dos

níveis de S-HT' na indução de alterações na expressão gênica

e na neurogenese, e o mecanismoenvolvido, ainda precisam

ser esclarecidos.

INIBIDORES DA CAPTURADE MONOAMINA

INIBIDORES SELETIVOS DA CAPTURA DE

S-HIDROXITRIPTAMINA

Os fármacos desse tipo (geralmente denominados inibidores

seletivos da captura de serotonina ou ISCSs) incluem a fluoxetina,

fluvoxanúna, paroxeiina, citalopram, esdtalopram e

serlralina (Tabela46.2). Eles são o grupo de fármacos antidepressivos

mais comumente prescrito. Assim como apre- 573

NEzã-HT

de

captura

da

inibição

da

“o

Propor

0,1

Amltrlptlllna

o:

¡mmramhqa

c: Clomlpramlna

Não seletivos

0,001

_

Fig. 46.3

seletividade de inibiçãoda captura

norepinefrinae 5-HT por vários antidepressivos.

sentam seletividadeem relação à captura da 5-HT sobre a da

norepinefrina (Fig. 46.3), são menos propensos a causar

efeitos adversos colinérgicos que os ADTs e apresentam

menor risco de superdosagem Em contraste com os IlvlAOs,

não causam "reações ao queijo". São tão eficazes quanto os

ADTs e os IMACls no tratamento de depressão de grau

moderado, porém provavelmente menos eficazes que os

ADTsno tratamento da depressão grave. Também são utilizados

para o tratamento de desordens de ansiedade (Cap.

43

,Alguns

.

pacientes podem responder mais favoravelmente

a um ISCS que outro. Isso pode refletir outras propriedades

farmacológicasde cada fármacoindividual,já que

desprovido nenhum é

de ações próprias. A fluoxetina apresenta atividade

antagonista S-HTK, propriedade que compartilha com

outros antidepressivos não ISCS, como a mirtazapina. Dessa

forma, pode também contribuirpara seu efeito terapêuticono

tratamento de anorexia e

574

lminodibenzil

Fri-óxido de imipramina

"só CHS

|

QCHQN O É*

tliHs

Desmetilimipramina

2-Hidrotxi-iminodibenzila

2-H idroxi-imipramina

CH2CH2CH2NHCH3

\

2-Hidroxidesmetilimipramina

r_ j;

Glicuronídeo

'Hidroxilaçãooatalisada por CYPZDB

Os ADTstem estrutura estreitamente relacionada com a

dos fenotiazinicos(Cap. 45) e foram inicialmentesintetizados

(em 1949) como antipsicóticos em potencial. Vários são

aminas terciárias, com dois grupos

metila fixados ao átomo

básico de nitrogênio. São desmetiladosbem rapidamente in

vivo (Fig.46.4) às aminas secundáriascorrespondentes (p. ex.,

imipramina para desipramirta, amitripülina para nortriptilina),

que são, elas próprias, ativas e podem ser administradas

como fármacospor si mesmas.Outros derivados tricíclicos

com estruturas de ligaçõesumpouco modificadasincluem

a doxepina. As diferençasfarmacológicasentre esses fármacos

não são muito grandes e relacionam-se principalmente

com seus efeitos adversos, que são discutidos adiante.

Os ADTstambém são usados para tratar dor neuropática

(Cap. 41)_

Mecanismo de ação

Como foi discutido anteriormente, o principal efeito imediato

dos ADTsé bloquear a captura das aminas pelas terminações

newosas, por competição pelo sítio de ligação do

transportador de aminas (Cap. 14). A maioria dos ADTs

inibe a captura de norepinefrina e de 5-HT (Fig. 46.3), mas

tem muito menos efeito sobre a captura de dopamina. Sugere-se

que a melhora dos sintomas emocionais reflita principalmente

aumento na transmissão mediada por 5-HT,

enquanto o alívio dos sintomas biológicos resulte da facilitação

da transmissão noradrenérgica. A interpretação torna-se

difícilpelo fato de os principais metabólitos dos ADTs

possuírem considerável atividade farmacológica(em alguns

casos mais que a do fármaco de origem) e costumarem

diferir do fármacode origem com respeito à sua seletividade

pela norepinefrina/5-HT (Tabela46.4).

Além de seus efeitos sobre a captura de aminas,a maioria

dos ADTs afeta outros receptores, incluindo os receptores

colinérgicos muscarínicos, os receptores de lústamina e os

Os efeitos atropinicos incluem boca seca, visão embaçada,

constipação e retenção urinária_ Esses efeitos são pronunciados

com a amitriptilina e muito mais fracos com a

desipramina. Ocorre hipotensão postural com os ADTs.Isso

pode parecer anômalo para fármacos que aumentama transmissão

adrenergica e possivelmente resulta de um efeito

sobre a transmissão adrenérgicano centro vasomotorbulbar.

O outro efeito adverso comum é a sedação, e a longa duração

de ação significa que o desempenho diurno costuma ser

afetado por sonolência e dificuldade para

se concentrar.

Os ADTs, particularmente em superdosagem, podem

causar arrítzmias ventriculares associadas ao prolongamento

do intervalo QT (Cap. 21). As doses terapêuticas habituais

dos ADTsaumentamum pouco, porém de maneira significativa,

o risco de morte súbita de causa cardíaca.

Interações com outros fúnnacos

Os ADTs tem particular probabilidade de causar efeitos

adversos quando administradosjuntamente com outros fármacos

(Cap. 56). Dependem do metabolismo hepático por

enzimasCYPmicrossóirticas para eliminação,e isso pode ser

inibido por fármacos que entrem em competição

576

0 GA venlafaxlnae um inibidorda captura de 5-I-I'l', porém

menos seletiva para 5-HT em relaào à norepinefrinaque

os ISCSs. É metabolizada em desvenlafaidna, que

também possui efeito arttidepressivo.

o A duloxetlna inibe a captura da norepineñina e de 5-I-I'l'.

0 A buproplona é um inibidorda ptarão de norepinefrina e

de dopamina.

o Em geral, semelhantes aos antidepressivos triciclioos, mas

não possuem grandes ações bloqueedoras de receptores;

portanto, apresentam menores efeitos colaterais.

0 Menorriscodeefeitoscrardíaans, demodoqiesão mais

seguros em smerdosagem que os antidepressivos tricidioos

o Podem ser utilhdos para o tratamento de outras desordens:

-

venlafaxina,desvenlafañnae duloxetina- desordens de

ansiedade

duloxetitaenrlnacbnna-dorneumpáticae

-

tibromialga

- duloxetita-

inoontinénciaurinária.

aumenta, o que foi interpretado como demonstração de que

sua pequena ação para

578

ai., 1999). Existe o relato sobre uma família com mutação

hereditária levando à perda da atividade da MAO-A. Os

membros dessa famíliamostraram retardo mental e padrões

de comportamento violentos.A maioria dos IMAOs antidepressivos

atua sobre ambas as formas de MAO, mas estudos

clínicos com inibidores específicos para subtipos têm mostrado

claramente que a atividade antidepressiva, bemcomo

os principais efeitos adversos dos IMAOs, associa-se ã inibiçãode

MAO-A. A MAO esta localizadaintracelularmente,

associando-se principalmente às mitocõndrias, e tem duas

funções principais:

1. Dentro das terminações nervosas, a MAO regula a

concentração intraneuronal livre de norepinefrinaou de

5-HT, e por isso os depósitos liberáveis desses

transmissores (Cap. 14). Não está envolvida na

inativação do transmissor liberado.

2. A MAO é importante na ativação de aminas endógenas

e ingeridas, como a tiramina, que, de outra forma,

produziríam efeitos adversos.

Aspectos químicos

Os inibidores da monoamino-oxidase são análogos de

substratos com estrutura semelhante ã da feniletilamina,e

a maioria contém um grupo reativo (p. ex., hidrazina, propargilamina,

ciclopropilamina) que possibilitaao inibidor

ligar-se de maneira covalente ã enzima, resultando em inibição

não competitiva e duradoura. A recuperação da atividade

da MAO depois da inibição leva várias semanas

com a maioria dos fármacos, porém é mais rápida após o

uso da tranilcipromina,que forma ligação menos estável

com a enzima. A moclobemidaatua como inibidorcompetitivo

reversível.

Os inibidoresda monoanuno-oxidasenão são particularmente

específicos em suas ações e inibem várias outras

enzimas, bem como a MAO, incluíndo muitas enzimas

envolvidas no metabolismo de outros fármacos. Isso é responsável

por algumas das muitas interações clinicamente

importantes associadas aos IMAOS.


Os inibidores da monoamino-oxidase causam aumento

rápido e sustentado do conteúdo de S-HT, norepinefrina e

dopamina, sendo a 5-HT mais afetada, e a dopamina menos.

Ocorrem alterações semelhantes nos tecidos periféricos,

como coração, fígado e intestino, e também são detectáveis

aumentos das concentrações plasmáticas dessas enzimas.

Embora esses aumentos do conteúdo tecidual de aminas

sejam amplamente causados pelo acúmulo nos neurônios,

a liberação de transmissor em resposta à atividade nervosa

não aumenta. Diferentemente do efeito dos ADTs, os

DvíAOs não aumentam a resposta dos órgãos periféricos,

como o coração e os vasos, ã estimulação nervosa simpática.

O principal efeito dos IMAOs é aumentara concentração

citoplasmática das monoaminas nas terminações nervosas,

sem afetar grandemente os depósitos vesicularesque

formam o compartimento (pool) liberavel por estimulação

nervosa. O aumento do compartimento (pool) citoplasmatico

resulta em aumento da taxa de liberação espontânea

das monoaminas e, também, aumento da liberação por

aminas simpatomiméticascom ação indireta, como a anfetamina

e a tiramina (Cap. 14 e Fig. 14.8). A inibiçãoda MAO

aumentaa proporção que se libera e, desse modo, aumenta

a resposta. A tiramina, assim, causa elevação muito maior

da pressão arterial em animais tratados com IMAO que nos

controles. Esse mecanismo é importante em relação à

"reação aos queijos" produzida pelos DviAOs no homem

(ver tópico adiante).

Em indivíduosnormais, os IMAOs causamaumentoimediato

da atividade motora e desenvolvemeuforia e excitação

durante alguns dias. Diferem dos ADTs, que causam apenas

sedação e confusão quando administrados a indivíduos não

depressivos. Os efeitos dos IMAOs sobre o metabolismodas

aminas desenvolvem-se rapidamente, e o efeito de uma

única dose dura vários dias- Há clara discrepância, como

com os ISCSs e ADTs,entre a resposta bioquímicarápida e

o efeito antidepressivo tardio.

Efeitos adversos e toxicidade

Muitos dos efeitos adversos dos IMAOs resultam diretamente

da inibiçãoda IvlAO, mas alguns são produzidos por

outros mecanismos.

A hipotensão é um efeito adverso comum; na verdade, a

pargilina era antigamente usada como anti-hipertensivo.

Uma explicação possível para esse efeito - na verdade, era

sperado o efeito oposto

- é que as aminas, como a dopamina

ou a octopamina, se acumulamdentro das terminações

nervosas simpáticas periféricas e deslocam a norepinefrina

das vesículas de armazenamento,reduzindo, assim, a liberação

de norepinefrinaassociada ã atividade simpática.

A estimulação central excessiva pode causar tremores,

excitação, insônia e, em superdosagem, convulsões.

Aumento do apetite, levandoa ganho de peso, pode ser tão

extremo a ponto de exigir que o fármaco seja mterrompido.

Os efeitos atropínicos (boca seca, visão embaçada,retenção

urinária etc.) são comuns com os INIAOs, embora sejam

problema menor que com os ADTs.

Os DviAOs do tipo hidrazina

mais a resposta cardiovascular à tiramina da dieta, assim

acentuando a reação aos queijo. Essa combinaçãode fármacos

também pode produzir excitação e hiperatividade.

Os inibidores da monoamino-oxidase podem interagir

com a petidina (Cap- 41), causando hiperpirexia intensa,

com agitação, coma e hipotensão- O mecanismo é incerto,

mas, provavelmente, é produzido um metabolito anômalo

da petidina, em razão da inibiçãoda desmetilação.

6

o A mlrtazaplna bloqueia os receptores cr-adrenérgicos e

5-HTgc, aumentandoa liberaçãotanto de norepinefrina

quanto de 5-HT.

o A mirtazapina pode atuar mais rapidamente do que outros

antidepressivos, e causa menos náusea e disliinções sexuais

que os ISGSs.

I A Irazodona bloqueia os receptores S-lflge S-HTm alem

da captura de 5-H'l'.

o A mlanserlna bloqueia os receptores H., 5-l-lTa e a... Sua

utiização vem sendo reduzida devido ao risco de depressão

da medula óssea. E recomendada a realção de

hemogramas frequentes.

0 Os efeitos adversos cardiovasculares desses fámraoos são

menores que os dos antidepressivos tricllcidos.

0 Os principais exemplos são fenelzlna,tranllclpromlna,

Isocarboxazlda (irreversíveis, de ação longa e não

seletivos entre MAOhA e B) e moclobemlda [reversível, de

ação curta e seletiva para MAO-A).

0 IMAOs de ação longa:

principais

- efeitos adversos: hipotensão postural

(bloqueio simpático); efeitos atropinicos (como com os

ADTs);ganho de peso; estimulação do SNC, causando

agitação. insônia, hepatotoidcidade e neurotoxicidade

(rara).

superdosagem aguda causa estimulação do SNC,

algumas vezes convulsões.

“reação ao queijo'. ou seja, resposta hipertensiva

intensa a alimentos contendo tiramina (p. ex., queijo,

cerveja, vinho, carne de game, extratos de leveduras

ou de soja). Tais reações podem ocorrer até 2 semanas

após o tratamento ser interrompido.

0 A interação com outras aminas (p. ex., efedrlna, em

desccngestionantes de venda livre. clomlprsmlna e outros

ADTs) e alguns outros fármacos (p. ex., petldlna) também

e potencialmente letal.

0 A moclobemida e usada para depressão maior e fobia

social. A reação ao queijo e otrlras interações medicamentosas

são menos intensas e com duração mais curta que

com os IMAOs de longa duração.

o Os IMAOs são muito menos usados que outros

antidepressivos em razão de seus efeitos adversos e

graves interações.

o São indicados para depressão mais grave em pacientes

que não tenham respondido a outros fánrraoos.

OUTROS AGENTES

O metilfolato,administrado como suplemento diário, pode

ser eficaz em indivíduosdepressivos que apresentam baixos

níveis de folato.

0 eslrogênio, que é conhecido por melhorar o humor em

mulheres durante a pré-menopausa, pode também ser útil

para o tratamento da depressão pós-parto. Sua eficácia no

tratamento de outras formas de depressão não está clara.

Alem das bem documentadas ações hormonais no organismo

(Cap. 34), também apresenta ações nos sistemas

monoaminérgicos,GABAé-rgicose glutamatérgicoscerebrais

(Caps. 37 e 38)

ANTIDEPRESSIVOS DO FUTURO

Após um período de poucas descobertas, existem agora

diversos novos fármacos promissores em desenvolvimento

("Lodge Sr: Li, 2008; lvlatheur et ai., 2008). Essa podem ser

classificados dentre as seguintes categorias:

c

Fármacos que afetam a transmissão de monoaminas,

inclusive fármacoscom uma ou mais das seguintes

propriedades agonismo

-

ao receptor [ia-adrenergico,

agonismo ou antagonismo ao receptor dopaminico D»

agonismo total parc1a1_ao ou receptor S-HTMe

antagonismo

_

ao receptor o-HTLE, assim

como inibição

É:: captura de dopamina, norepinfçTñpna e 5-HT.

o macos que atuam nos canais 1 cos.

Surpreendentemente, todos os agonistas, agonistas

parciais e

antagonistas_dos receptores nicotinicos

parecem possuir propriedades antidepressivas. A

explicação pode estar relacionada

com o que é

necessário para reduzir a ativação do receptor e que

agonistas induzem os

a_ dessensibilizaçãodeste, e os

agonistas parciais inibema aceulcolma endógena. O

interesse de fármacosque atuam nos receptores

NIvfDA foi estimulado pela observação de que

única dose de cetamina (Cap. 40) rapidamente uma

alivia os

sintomas da depressão, e esse efeito perdura por dias.

As ANTAquinases,fármacos

:É: potencializam as

respostas no receptor

_

o A depressão leve, em geral, e mais bem tratada

inicialmente com medidas que não envolvem fánnacos,

com os fámracos antidepressivos sendo ulilidossomente

se a resposta for fraca.

0 A utilizaçãode fánnaoos antidepressivos é aconselhável

para o tratamento de depressão moderada a grave.

o A eficácia clinica dos fámracos antidepressivos é limitada e

varia entre individuos. Os testes dlnicos produziram

resultados inoonsistentes, devido a resposta placebo e

flutuações espontâneasnos níveis de depressão.

0 As diferentes classes de fámracos antidepressivos

apresentam eficiência semelhante, porém possuem efeitos

adversos distintos.

O fármacode escolha é baseado nos aspectos do

individuo, incluindo doença concomitante (os ADTs, em

particular, possuem inúmeras indicações) e tratamento

(IMAOs eADTscausam interações importantes), risco de

suicidio e resposta prévia ao tratamento. Sendo o restante

igual, prefere-se a utiliçãode um ISCSs, já que

apresentam melhor tolerância e são menos perigosos em

casos de superdosagem.

Os fánnacos antidepressivos demoram muitas semanas

para que seus efeitos se iniciem; portanto. decisões

relacionadascom a dosagem ou alteração do medicamento

não devem ser precipitadas. A utilização de IMAOs está

restrita a especialistas.

Um regime eficaz deve continuar por pelo nrenos 2 anos.

Em situações urgentes, a opinião do especialista deve ser

considerada em relação à possivel utilizaçãoda terapia de

eletroconvulsão.

Fánnaoos ansiollticos (p. ex., benzodiazepinas,Cap. 43),

ou antipsicóticos (Cap. 45) são úteis como terap adjunta

em alguns pacientes.

580

entre 60% e 80%; parece ser tratamentoeficazpara depressão

suicida grave, além de apresentar a vantagem de produzir

respostas rápidas. A principal desvantagem da ECT é que

costuma causar confusão e perda de memória que duram

dias ou semanas.A TMS administra estimulação elétrica sem

anestesia ou convulsão e não causa dano cognitivo (Kirkcaldie

et ai., 1997).

O efeito da ECT sobre animais de experimentação tem

sido cuidadosamente analisado para se verificara existência

de indícios quanto ao modo de ação dos antidepressivos,

mas os indícios que existem ainda são enigmáticos-A síntese

e a captura de 5-HT ficam inalteradas, e a captura de norepinefrina

aumenta um pouco (diferentemente do efeito dos

ADTs). A diminuição da responsividade dos receptores

B-adremérgicos,tanto a bioquímicacomo a comportamental,

ocorre com ECT e administração de antidepressivos, mas

alterações nas respostas mediadas pela 5-HT tendem a ir em

direções opostas (Maes S: Meltzer, 1995).

Existem relatos de que a estimulação cerebral profunda,

que também vem sendo utilizadano tratamento da doença

de Parkinson (Cap. 39), na qual a atividade em uma região

cerebral específica é alterada através de eletrodos cirurgicamente

implantados, é eficaz em pacientes que não respondem

a outros tratamentos (Mayberg et el., 2005). A eficacia

de outra técnica, a estimulação vagal, para a produção de

benefíciosduradouros na depressão não esta clara

para o tratamento de outras alterações além da depressão.

Essas incluem:

c dor neuropática (p. ex., amitriptilina,nortriptilina;

Cap. 41)

c alterações de ansiedade (p. ex., ISCSs, venlafaxina,

duloxetina; Cap. 43)

c ñbromialgia (p. ex., duloxetina, venlafaxina,IS(Bs,

ADTs;Cap. 41)

c depressão bipolar (p. ex., fluoxeünaassociada a

olanzepina;ver adiante)

c obesidade (p. ex., sibuuannina; Cap. 31)

o abandono do tabagismo (p. ex., bupropriona; Cap. 48)

o distúrbio de atenção com hiperatividade (p. ex.,

atomoxetina;Cap. 47).

Vários fármacos são agora usados para

controlar as oscilações

de humor característicasda doençamaníaco-depressiva

(bipolar).Os principais fármacos são:

o

lítio

o vários antiepilépticos,como catbamazepina,valproato,

lamotrigina

o alguns fármacosantipsicoticos atípicos, por exemplo,

olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol.

Quando utilizadospara o tratamento de depressão bipolar,

o lítio e os agentes antiepiléptícossão geralmente referidos

comojffmmcos de estabilizaçãodo humor.

Outros agentes que podem possuir algum efeito beneñco

para o tratamento da depressão bipolar são os benzodiazepínioos

(para acalmar,induzir solonencia e reduzir a ansiedade),

memantina,amantadina,e cetamina. A utilizaçãode

fármacosantidepressivos é controversa. É recomendada sua

administração em conjunto com um agente antimania pois,

em alguns pacientes, esses fármacos podem induzir ou

aumentara mania.

Usados profilaticamentena depressão bipolar,os fármacos

impedem as oscilações de humor e, desse modo, podem

reduzir as fases depressiva e maniaca da doença São dados

durante longos períodos, e seus efeitos bertéficos levam 3-4

semanas para desenvolver-se. Dados em crise aguda, são

eficazes somente para reduzir a fase de mania,masnão a fase

depressiva (embora o lítio, algumas vezes, seja usado como

adjunto dos antidepressivos em casos graves de depressão

unipolar).

LlTlO

O efeito psicotrópico do lítio foi descoberto em 1949 por

Cade, que previu que os sais de urato deveriam impedir a

indução pela uremia de um estado de hiperexcitabilidade

em cobaias. Ele verificou que o urato de lítio produzia um

efeito, rapidamentevisto que se devia ao lítio, e não ao urato,

e prosseguiu mostrando que o lítio produzia melhorarápida

em um grupo de pacientes rnaníacos.

Os fármacos antiepilépticos atipicos (ver adiante) são

igualmente eficazes em tratar a mania aguda; atuam mais

rapidamente e são consideravelmente mais seguros, de

modo que o uso clínico do lítio é confinado principalmente

ao controle profiláticoda doençamaníaco-depressiva.A utilização

do lítio vem declinandof' Seu uso é relativamente

difícil,já que necessita de monitoração constante da concentração

plasmáticae existe potencial para problemasno caso

5 O declínio do uso do lítio pode estar sendo influendadopelo

desequilíbrioda comercialização deste simples Ion ínorgânico em

relação a outros agentes farmacológicosde

pacientes com lesão renal e de interações medicamentosas,

por exemplo, com diuréticos (Cap. 56). O lítio pode

apresentar efeitos benéficos em doenças neurodegenerativas,

como o mal de Alzheimer (Cap. 39).

Efeitos farmacológico:e mecanismo de ação

O lítio é clinicamente eficaz em concentração plasmáticade

0,5-1 mmol/1, e acima de 1,5 mmol¡l produz vários efeitos

tóxicos, de modo que a janela terapêutica é estreita. Em

indivíduosnormais, 1 mmol/l de lítio no plasmanão apresenta

efeitos psiootrópicos apreciáveis. Produz, contudo,

muitas alterações bioquimicasdetectáveis, e ainda não está

claro como elas podem estar relacionadascom o seu efeito

terapêutico.

O lítio é um cátion monovalente que pode simular o

papel do Na* em tecidos excitáveis, sendo capaz de permear

os canais de Na' controlados por voltagem que são responsáveís

pela geração de potenciais de ação (Cap. 4). Não é,

contudo, bombeado para fora pela Na'/KtàTPase e, portanto,

tende a acumular-se dentro de células excitáveis,

levando ã perda parcial do K* intracelulare à despolarização

da célula

Os efeitos bioquímicos do lítio são complexos e inibem

muitas enzimas que participam das vias de iransdução de

sinais. Acredita-se que os seguintes efeitos bioquímicos

sejam relevantes para suas ações terapêuticas:

o

Inibiçãoda inositol monofosfatase, que bloqueia a via

fosfatidilinositol(PI) (Cap. 3) no ponto em que o

fosfato de inositol é hidrolisado a inositol livre,

resultando em depleção de PI. Isso impede a formação

de trisfosfato de inositol estimulada por agonistas

através de vários receptores ligados ao PI e, portanto,

bloqueia muitos efeitos mediados pelos receptores.

o Inibiçãodas isoformas de glicogênio sintase quinase 3

(GSKS), possivelmente por competir com o magnésio

por sua associação com essas quinases. As isoformas

GSK3 fosforilamalgumasenzimas-chaveenvolvidas

nas vias que levam a apoptose e formação de amiloide

(Phiel S: Klein, 2001). O lítio pode afetar também as

isoformas GSK3 indiretamente atraves da interferência

em sua regulação por Akt, uma serína/ueonina

quinase muito semelhante regulada por sinalização

mediada por PI e arrestinas (Cap. 3; Beaulieu et al.,

2009).

O lítio também inibe a produção de AlvlPc induzida por

hormônios e bloqueia outras respostas celulares (p. ex., a

resposta das células tubulares renais ao hormônio antidiurético

e da tireoide ao hormônio tireostimulante; Caps. 28 e 33,

respectivamente). Esse não é, contudo, um efeito acentuado

no cérebro.

A seletividade celular do lítio parece depender de sua

captura seletiva, refletindo a atividade dos canais de sódio

em diferentes celulas. Isso poderia explicar sua ação relativamente

seletiva no cérebro e no rim, embora muitos outros

tecidos usem os mesmos segundos mensageiros. Não obstante

tais esclarecimentos,nossa ignorância sobre a natureza

do distúrbiosubjacenteàs oscilações de humor na depressão

bipolarnos deixa tatear em busca de ligações entre os efeitos

bioquinúcos e profiláticosdo lítio.

Aspectos formococinéticos e toxicidade

O lítio é administrado por via oral, como sal de carbonato, e

é eliminado pelo rim. Cerca de metade de uma dose oral é

eliminada em cerca de 12 horas - o

restante, que presumivelmente

representa o lítio captado pelas células, é eliminado

durante as próximas1-2 semanas.Essa fase muito lenta

significa que, com dosagem regular, o lítio acumula-se lentamente

durante 2 semanas ou mais, antes de o estado de

equilíbrioser alcançado.O limite terapêutico estreito para a

concentração plasmática(aproximadamente(1,5-1,5 mmol/l) 581

significa que o monitoramento da concerto-ação no plasmaé

essencial. A depleção de Na* reduz a taxa de eliminação pelo

aumentoda reabsorção do lítiopelo túbuloproximale, desse

modo, aumentaa probabilidadede toxicidade.Os diureticos

que atuam distalmenteao túbulo proximal (Cap. 23) também

tem esse efeito, e a doença renal também predispõe ã toxicidade

pelo lítio.

Os principais efeitos tóxicos que podem ocorrer durante

o tratamento são os seguintes:

c

o

o

o

náuseas, vômitos e diarreia

tremor

efeitos renais: poliúria (com sede resultante), decorrente

de inibição da ação do hormônio antidiurético. Ao

mesmo tempo, ha certa retenção de Na* associada ao

aumento da secreção de aldosterona. Com o tratamento

prolongado, pode ocorrer lesão tubular renal grave,

tornando essencial monitorar a função renal

regularmente em pacientes tratados com lítio

aumento de volume da tireoide, algumas vezes

associado a hipotireoidismo

o ganho de peso

o perda de pelo (cabelo).

A toxicidade aguda pelo lítio resulta em vários efeitos neurológicos,

evoluindo da confusão e do comprometimento

motor para o coma, convulsões e morte, se a concentração

plasmáticachegar a 3-5 mmol/l.

FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

A carbamazepina, o valpmato e a lamotrigina possuem

menos efeitos adversos que

o lítio e mostraram-se eficazes

para o tratamento de depressão bipolar.

Assume-se que os mecanismos de ação dos fármacos

anticonvulsivos na redução da depressão bipolar sejam os

mesmos da sua atividade anticonvulsiva. Enquanto cada

fármacoapresenta múltiplasações (Tabela44.1),os fármacos

antiepiléptricoseficazes no tratamento da depressão bipolar

compartilham a propriedade de bloqueio dos canais de

sódio, embora existam diferenças sutis na sua eficácia, nas

varias fases da depressão bipolar.O valproato e a carbamazepina

são eficazesno tratamento de crise agudas de mania

e para o tratamento a longo prazo dessa patologia, embora

a carbamazepinapossa não ser tão eñcaz para o tratamento

na fase depressiva. Algumas vezes, o valproato é administrado

junto com outro fármacocomo o lítio. A lamotrigina

é eficaz na prevenção de recorrencia tanto da mania quanto

da depressão. O riluzol, que foi desenvolvido para o tratamento

de esclerose amiotrópica lateral (Cap. 39), apresentou

atividade anticonvulsiva em modelos

582

Geral

Stahl, S.M., 2008. Depression and bipolar disorder, third ed. Cambridge

University Press, New York.

Patogênese da moléstia depressiva

Charney, DS., Manji, M.K, 2004. Life stress, genes and depression:

multiple palhwayslead to increased risk and new opportunities for

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detalhada do atual entendimento da _ñriopatologia da depressão, que ressalta

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Cryan, ].F., Slattuery, DJK-, 2007. Animal models of mood disorders:

recent developments. Curr. Opin Psychiauy20, 1-7. (Revisão útil

sobre modelos animais)

Duman, RS., 2034. Depression: a case of neuronal life and death?

Biol. Psychiatry 56, 140-145. (w as evidências que sugerem que a

perda neuronal do lripoearnpo e do córtex pré-_frontal resulta em sintomas

depressivos e que os antidepressivos agem :indiretamente promovendo a

neu-rogênese)

Gardier, A.M., 2MB. Mutant mouse models and antidepressant drug

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depression_ In: Bloom, F-E., Kupfer, D.]_ (Eds.), sychopharmacology:

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(Revisão que mostra corno a atenção se desviou na direção do envolvimento

da S-HT, e não da norepinefrina, na etiologia da depressão)

Manji,H.K., Drevets, W.C, (Iharney,DS., 2001. The cellular neurobiology

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possiveis mecanismos implicados e do papel da neurodegeneração e da

neu-roplasticidade nos transtornos depressivos, tentando avançar par-a

além da teoria das monoarninas)

Santarelli, L, Saxe, M., Gross, C, et al., 2003-

Estimulantes do SNC e

psicotomimétícos

584


Neste

capitulo, descrevemos substâncias que tên1

efeito predominantementeestimulantesobre o sistema

nervoso central (SNC),- estas distribuem-se em duas

grandes categorias:

1. estimulantes psicomotores

2. substânciaspsicotomimétícos (alucinógenas)

As substânciasda primeira categoria têm acentuado

efeito sobre a função mental e o comportamento,

produzindo excitação e euforia, redução da sensação

de cansaço e aumento da atividade motora.

As substancias da segunda categoria afetam principolmente

os padrões de pensamento e a percepção,

distorcendo a cognição de modo complexo.

A Tabela 47.1 resume a classificação das substancias

discutidas neste capitulo.

Vãrias dessas substancias não possuem usos clinicos,

mas são usadas para obietivos recreacionais e,

como tais, são reconhecidas como fármacosde abuso.

Esse aspecto é discutido no Capítulo 48.

ESTIMULANTES PSICOMOTORES

ANFETAMINAS E FÁRMACOS

RELACIONADOS

As anfetaminas (speed ou billywlrizz) e o dextmisõmero

ativo, a dextroanfetamina(diarias),juntamentecom a metanfetamina

(Lnstal ou gelo de meta) e o melílfenidato (mais

conhecido pelo seu nome comercial Ritalina),compreendem

um grupo de fármacoscom propriedades químicase farmacológicas

muito semelhantes (Fig. 47.1). Esses fármacos

atuam por liberação de monoaminas, sobretudo dopamina

e norepinefrma,nas terminações nervosas cerebrais (Seiden

ct ai., 1993; Green et al., 2003). São substratos para os transportadores

da captura de amina neuronal e causam liberação

desses mediadores (Caps. 14 e 38),produzindo os efeitos

agudos descritos adiante. Com o uso prolongado, são neurotóxicas,

causando degeneração das terminações nervosas

que contêm aminas e, finalmente,morte celular. Esse efeito

provavelmente e causado pelo acúmulo de metabólitos

reativos dos compostos de origem nas terminações nervosas.

Está bemdocumentado em animais de experimentação,

e acredita-se que também ocorra no homem, sendo possivelmente

responsável pelos efeitos psicológicos adversos

de longo prazo

em usuarios habituais de derivados de

anfetamina.

A monografia de Iversen (2006) traz mais informações

sobre a farmacologia, os usos e os riscos do uso de

anfetaminas.


Os principais efeitos centrais dos fármacos semelhantes às

anfetaminassão:

o estimulação locomotora

o

o

o

o

euforia e excitação

insônia

aumento de disposição

anorexia.

Ademais,as anfetaminastêm ações simpatomiméticasperiféricas,

produzindo elevação da pressão arterial e inibição

da motilidadegastrintestinal.

No homem, a anfetamina causa euforia; pela via intravenosa,

esta pode ser tão intensa que já foi descrita como

"orgasmica". Os indivíduos tornam-se confiantes, hiperativos

e conxrersadores, e diz-seque aumentao impulso sexual.

A anfetamina reduz o cansaço físico e mental, e os fármacos

semelhantes ã anfetaminacausam acentuadaanorexia,mas,

com a administração contínua, esse efeito desaparece e a

ingmtão de alimentos volta ao normal. Os ratos rapidamente

aprendem a pressionar uma alavancapara obter uma

dose de anfetamina -

uma indicação de que a droga é

recompensadora.

Muitos estudos têm mostrado melhora no desempenho

mental e físico nos muito fatigados, embora não naqueles

após repouso adequado (o uso das anfetaminasno esporte

é descrito no Cap. 58). O desempenho mental melhora para

tarefas simples tediosas muito mais do que para tarefas

difíceis -

estudos em animais que utilizaramanálises

em

complexas de paradigmas comportamentais, as anfetaminas

tornaram os animais mais ocupados, em vez de mais

inteligentes( As anfetaminastan sido usadas para melhorar

o desempenho de soldados, pilotos militares e outros

que precisam permanecer alerta sob condições de extremo

cansaço. Elas também estão em voga como meio de ajudar

estudantes a se concentrarem antes e durante as provas,

mas a melhora causada pela redução do cansaço pode ser

contrabalançadapelos erros do excesso de autoconfiançae

queda da

capacidade de lidar com grande quantidade de

informações.

Os efeitos adversos das anfetaminasincluem ansiedade,

irritabilidadee inquietação, ã medida que as reservas energeticas

do corpo vão se esgotando. Em doses elevadas, as

anfetaminaspodem induzir a pânico e paranoia.

Em animais de experimentação,os efeitos comportamentais

das anfetaminas são produzidos pela liberação de catecolaminas

no cérebro, visto que o pre-tratamento com 6-hidroxidopamina,que

causa depleção de norepinefrina(noradrenalina)

e dopamina no cérebro, abole o efeito da anfetamina,

bem como o pre-tratamento com u-metiltirosina,

inibidorda biossíntese de catecolaminas(Cap. 14). De modo

semelhante, os inibidoresda monoamino-oxídase (Cap. 46)

potencializam os efeitos da anfetamina, presumivelmente

por bloqueio do metabolismo. O interessante é que a reserpina,

que inibe o armazenamentovesicular de catecolaminas

(Cap. 14), não bloqueia os efeitos comportamentais da

anfetamina. Isso provavelmenteporque a anfelaminalibera

catecolaminas citosólicas, e não vesiculares (Cap. 14). Os

lNão se deve esquecer do caso do estudante de medicina que m

diz ter tomado quantidades enormes de dcxuoanfetamixia,saiu da

sala da prova com disposição confiante, depois de ter passado 3

horas iscrevendo repetidamente seu nome.

Categoria

Exemplols)

Mecanlsmols) de ação

lrnporlüicla dfnlca

Estimulantes psicornotcres

Fármacospsicotomiméticos

(alucirógenos)

Anfelamina e compostos

relacionados(p. ex.,

dexanfetamira, metilanfelamira,

metilfenidato)

Metilxantinas

(p. ex., tafelna, teoñlina)

LSD

MDMA (ecstasy)

Mesina

Psiocirina

Celamina

,af-tetra-hidrccmabinol

liberaçãode catecolaminas

inibiçãoda captura de

catecolamiias

inibiçãoda cmtura de

catecolamiras

Anestésico local

inibiçãoda fosfodiesterase

Antagonismo dos receptores

A¡ da adenosina

Agonista dos receptores

S-HTM(Caps. 15 e 38)

Libera 5-HT e bloqueia sua

captura

Não conhecido

Quimicamente semelhante

à anfelamina

Quimicamente relacionada

com a 5-HT; provavelmente

atua em receptores 5-HT,,.

A fenciclidina(PCP) é

qrimicamente semelhante

Bloqueia os canais iünicos

operados pelo receptor de

NMDA (Cap. 37)

Ativa os receptores CB. e

CB, (Cap. 18)

Agonista dos receptores

Metilfenidatoe dexanfetarninausados para tratar

TDAH em crianças;de outra forma, uso clinico muito

limitado

Alguns agentes são usados, ocasionalmente. como

supressores do apetite

Risco de dependência, efeitos colaterais simpatomiméticos

e hipertensão pulmonar

Importantes, principalmente por serem fánnaccsde

abuso

Importante como fármacode abuso

Risco de lesão fetal

ocasionalmente usada em anestesia nasofaringea e

oftálmica (Cap. 42)

Usos clínicos não relacionadoscom a atividade

estimulante, embora a cafeína esteja incluida em

vários “únicos”

A teoñlina é risada pela sua ação sobre os músculos

cardíaco e brõnquico (Caps. 21, 27]

Constituintes de bebidas

Sem indicação clínica


Sem indicação clínica


Fármacode abuso anestésico rissociativo

E usada como modelo para esquizofrenia

Possui propriedades analgésicos e anlieméticas

(CHP- 13)

Sem uso clínico

SdvinoriiaA

opioides-x

5-H'I'. S-hidroxilriplamina:TDAH, Iranstomo do dáñcit rh atenção com trhcratividade: LSD, distilamirlado ácido Iisérgico; MDMA, malilanorioximatarfetamina.

efeitos comportamentais da anfetamina são devidos, principalmente,

à liberaçãode dopamina, e não de norepinefrina.

A evidência para isso é que a destruição do feixe noradrenergico

central não afeta a estimulação locomotora produ-

zida pela anfetamina enquanto a destruição do nucleus

uccumbens que contém dopamina (Cap. 38), ou a adminis-

i** ?H3

CHZCHNHZ

CHECHNHCHS

m-n

586

da esquizofrenia (Cap. 4:5). Quando o fármaco é suspenso

depois de alguns dias, geralmente ha um período de sono

profundo, e, ao acordar, o indivíduo sente-se letárgico,

depressivo, ansioso (algumas vezes tem comportamento

suicida) e faminto. Até uma única dose de anfetamina,insuficiente

para causar sintomas psicóticos, geralmente deixa o

indivíduo, mais tarde, sentindo-se cansado e depressivo.

Esses efeitos tardios podem ser o resultado da depleção das

reservas normais de dopamina e norepinefrina,mas não são

nítidas as evidênciasdisso.

A tolerância desenvolve-se rapidamente para euforia e

os efeitos anoréxicos da anfetamina,porém mais lentamente

para os outros efeitos (estimulação locomotora, comportamento

estereotipado e ação simpatomimética periférica).

A dependência à anfetamina parece ser consequência

do efeito posterior desagradável que ela produz e da insistente

lembrançada euforia, o que leva ao desejo de repetir

a dose. Não há síndrome de abstinência física nítida, como

ocorre com os opioides. Estima-se que apenas cerca de 5%

dos usuários apresentam evolução para a dependência

completa, sendo padrão habitual que a dose seja aumentada

à medida que se desenvolve a tolerância e depois

ocorram "porres" descontrolados em que o usuário toma

o fármaco repetidamente durante o período de 1 dia ou

mais, ficandocontinuamenteintoxicado.Podem ser consumidas

grandes quantidades em tais episódios, com elevado

risco de toxicidade aguda, e a demanda pelo fármacodestitui

o usuário de seu controle.

Nos animais de experimentação, quando se facilitaum

acesso ilimitado à anfetamina,fazem uso dela em quantidades

tão grandes que morrem dos efeitos cardiovascularesem

alguns dias. Dada em quantidades limitadas,também daenvolvem

padrão de dependência com consumo exagerado.

Aspectos farmucocinéficos

A anfetamina é rapidamente absorvida do trato gastrintesfinal,

porém para aumentar a intensidade da "onda" ela

também pode ser aspirada ou injetada. Na forma de cristal,

a base livre da metanfetaminapode ser queimada e fumada

de modo semelhante a cocaína (xreja aadiante). A anfetamina

atravessa livremente a barreira hematoencefálica.Faz

isso mais rapidamenteque outras aminassimpatomimeticas

de ação indireta, como a efedrina ou a tiramina (Cap. 14),

o que provavelmente explica por que produz efeitos centrais

mais acentuados que aqueles fármacos.A anfetamina

é eliminada principalmente de modo inalterada na urina, e

a taxa de eliminação aumentaquando a urina se torna mais

ácida (Cap. 9). A meia-vida plasmáticada anfetamina varia

de cerca de 5 horas a 20-30 horas, dependendo do fluxo

urinário e do pH urinário.

Uso clínico

Transtorno do dáficit da atenção com hiperrrti-vidade

(TDAH).O principal uso das anfetaminas é no tratamento

do TDAH,particularmente em crianças.O metilfenidatoé

o fármaco mais comumente usado, em doses mais baixas

que aquelasque causariameuforia e outros efeitos adversos.

O TDAH é afecção comum em crianças

- estima-se que

ocorra em até 9% dos jovens cuja hiperatividade

- incessante

e atenção muito limitada desagregam seu desenvolvimento

escolar e social. A eficácia das anfetaminastem sido

confirmadaem muitos ensaios controlados. Suspeita-se que

distúrbios nas vias de dopamina sejam subjacentes a sintomatologiado

TDAH, mas o mecanismo de ação das anfetaminas

não está claro.

Outros tratamentos com fármacos para TDAH incluem

o inibidorda captura de norepinefrina,a atomoxetina, agonistas

de receptores orradrenergicos, como a clonidina e a

guanfacina. O inibidor da captura de amina, modafinila,

não foi aprovado para uso pediátrico, mas pode ser eficaz

em adultos com TDAH.

Narcolepsia

Essa é uma condição incapacitante, provavelmente uma

forma de epilepsia, na qual o paciente súbita e imprevisívelmente

adormece em intervalos frequentes durante o dia.

A anfetamina é útil, mas não completamente eficaz. A

modafinila também é eficaz na redução da necessidade de

dormir e está se tornandomuito popular como fármaco"de

estilo de vida" (Cap. 58) para estudantes e profissionais

jovens.O oxibatode sódio, o sal de sódiodo -y-l-ridroxibutirato

(Cap. 37), é um depressor do SNC que, paradoxalmente,

está licenciado para o tratamento de narcolepsia com cataplexia

(inicio abrupto de paralisia de extensão variável,

geralmenteativadapor emoção, algumasvezes com postura

"congelada"). O fármaco é frequentemente usado em

excesso (abuso) e é controlado para ser tomado corretamente

(em repouso e 2-4 horas após

-

um despertador é

obrigatóriol);é prescrito por especialistas no caso de alterações

do sono.

Supressores do apetite. Os derivados da anfetamina

mostraram-se relativamente sem eficácia no tratamento da

obesidadeno homem, e tem sido abandonadosem razão de

sua tendência para causar hipertensão pulmonar, que pode

ser tão grave a ponto haver necessidade de transplante de

coração-pulmão.

Efeitos adversos

A utilidade clinica limitada da anfetamina é contrabalançada

por seus muitos efeitos adversos, incluindo hipertensão,

insônia, anorexia, tremores, risco de exacerbaresquizofrenia

e risco de dependência. Tambémfoi relatada hemorragia

cerebral depois do uso de anfetamina, possivelmente

decorrente de pressão arterial agudamente elevada. Há evidêncías

de que

o uso habitual de anfetaminas se associe a

efeitos psicológicos de longo prazo de muitos tipos, incluindo

sintomas psicóticos, ansiedade, depressão e comprometimento

cognitivo. A evidência no homem não é conclusiva,

mas verificada em conjunto com os dados em animais,

é sugerido que as anfetaminas podem causar lesão de longo

prazo.

Ô

o Os principais efeitos são:

aumentoda atividademotora

euforia e excitação

insônia

anorexia

com a administração prolongada, comportamento

estereotipado e psicótico.

0 Os efeitos devem-se principalmente à liberaçãode

cateoolaminas, especialmente norepinefrina e dopamina.

o O efeito estimulante dura algumas horas e é seguido de

depressão e ansiedade.

o A tolerância aos efeitos estimulantes desenvolve-se

rapidamente, embora possam persistir os efeitos

simpatomimétioos periféricos.

O As anfetaminasinduzem forte dependência

COCAÍNA

A cocaína (Streatfeild,2002) e encontrada nas folhas de um

arbusto sul-americano, a coca. Essas folhas são usadas por

suas propriedades estimulantes por nativos da América do

Sul, particularmente aquela de áreas montanhosas, que a

usam para reduzir o cansaço durante o trabalho em grandes

altitudes.

Considerável significado místico foi ligado aos poderes

da cocaína de elevar o espírito humano abatido, e Freud

testou o fármacoextensamente em seus pacientes e em sua

família,publicandoinfluentemonografia, em 1884, preconizando

seu uso como psicoestimulantezCl Colega oftalmologista

de Freud, Kõller, obteve suprimentos do fármaco e

descobriu sua ação anestésica local (Cap. 42), mas não se

comprovou que os efeitos psicoestimulantes da cocaína

fossem clinicamenteúteis. De outra forma, fizeram com que

ela se tornasse um fármaco usado generalizadammtepara

abuso em países ocidentais. Os mecanismose tratamentodo

abuso da cocaína são discutidos no Capítulo 48.

Efeitos farmacológicos

A cocaínase liga aos e inibeos transportadores responsáveis

pela captura da dopamina e da norepinefrina nas terminações

nervosas (Caps. 14 e 38), potencializando os efeitos

periféricos da atividade nervosa simpática e produzindo

acentuado efeito estimulante psicomotor.

Nos seres humanos, a cocaína produz euforia, loquacidade,

aumento da atividade motora e ampliação do prazer.

Os usuários se sentem em alerta, energética e fisicamente

fortes e acreditamque possuem capacidadesmentais melhoradas.

Seus efeitos assemelham-se aos das anfetaminas,

embora ela tenha menor tendência para produzir comportamento

estereotipado, delírios, alucinações e paranoia

Com dosagem excessiva, podem ocorrer tremores e convulsões,

seguidos de depressão respiratória e vasomotora. As

ações simpatomimeticas periféricas levam a taquicardia,

vasoconstrição e aumento da pressão arterial. A temperatura

do corpo pode aumentar pelo aumento da atividade

motora, juntamente com redução da perda de calor.

Animais de experimentação rapidamente aprendem a

pressionaruma alavanca para se autoadministraremcocaína

e continuarão a consumir a "droga" enquanto o acesso não

for limitado. Em camundongos transgênicos que não apresentam

o receptor D1, a melhora dos efeitos locomotores da

cocaínaé reduzida, porém surpreendentemente a autoadrninistração

da cocaínaaumenta, em contraste com outros fármacos,

como etanol e morfina (De Mei et al., 2009).

Uso crônico, dependência e tolerância

Sem dúvida a cocaína causa forte dependência psicológica

(Cap. 48), mas existe debate sobre o fato de o uso contínuo

induzir ou não tolerância e dependência física. Os usuarios

podem aumentar a dose da "droga", mas isso pode ser

reflexodo desejo de efeito maior, e não do desenvolvimento

de tolerância. Em animais de experimentação, pode ser

observada a sensibilização(o oposto da tolerância), porem

a relevância dessa situação em humanos não está clara (Bradberry,

2007). Como a anfetamina, a cocaína não produz

síndrome de abstinência nítida, mas pode ocorrer depressão,

disforia e fadiga, após o efeito estimulante inicial. A

retirada da cocaína, depois da administração por alguns

*Em 1860, um farmacêuticode origem corsa, Mariani,desenvolveu

bebidascontendo cocaína,Vin Mariani e The Mariani, que eram

vendidas com sucesso como tñnícos. Logo alguns imitadorcs

contcçaram a movimentar-se, e o 'The Marian¡ tornou-se o

precursor da Coca-Cola. Em 19113, a cocaínafoi removida da

Coca-Cola em razão dc sua associação cada vez maior a

dependência c criminalidade (Courtwrigltt, 2001, traz um relato

vivo).

dias, causa acentuada deterioração do desempenho motor e

do comportamento de aprendizado,o que é restaurado pela

retomada da dosagem do fármaco. Ha, desse modo, grau

considerável de dependência psicológica. A cocaína induz

dependência psicológica, na qual os usuários buscam os

efeitos estimulatorios e eufórioos do fármaco. Os mecanismos

celulares por trás do desejo e as abordagens farmacológicas

para reduzi-lo são discutidos no Capítulo 48. O

padrão de dependência, evoluindo do uso ocasional para a

escalada de dosagem ao uso compulsivo, é similar ao visto

com as anfetaminas.


muitas vias. Por

A cocaína e rapidamente absorvida por

muitos anos, os suprimentos ilícitosconsistiram em um sal

hidioclorico, que poderia ser administrado por inalação

nasal ou por via intravenosa. A segunda via produz euforia

intensa e imediata, enquanto a inalação nasal produz sensação

menos dramática e também tende a causar atrofia e

necrose da mucosa nasal e do septo.

O uso de cocaína aumentou expressivamente quando a

forma em base livre (crack) passou a estar disponível como

"droga" de rua. Quando uma solução aquosa de hidrocloreto

de cocaína é aquecida com bicarbonato de sódio, são

produzidos a base livre da cocaína, agua, C0¡ e NaCl. A

base livre da cocaína é insolúvel em água, precipita e pode

então ser enrolada em "pedras" de crack. A base livre da

cocaína vaporiza-se perto dos 90°C, muito mais abaixo da

temperatura de derretimento do hidrocloreto de cocaína

(190°C),que queima em vez de se tornar vapor. Portanto, o

crack pode ser fumado, com a base livre inalterada sendo

rapidamente absorvida pela ampla área de superfície dos

alvéolos, levando ao maior efeito no SNC do que aquele

obtido inalando-se cocaína. De fato, o efeito é quase

rápido tão

quanto o da administraçãointravenosa, e com menos

inconveniência e estigma social. As consequências sociais,

econômicas e até políticas düsa pequena alteração de formulação

tem tido longo alcance.

A duração da ação da cocaína, cerca de 30 minutos, é

muito mais curta que a da anfetamina. Ela é rapidamente

metabolizadapelo fígado.

Um metabólito da cocaína é depositado nos cabelos, e a

análise de seu conteúdo, jtmtamente com a da haste capilar,

permite que seja monitorado o padrão de consumo de

cocaína, técnica que tem revelado incidência muito maior

de uso da cocaína do que se relata voluntariamente. A

exposição ã cocaína intraútero pode ser estimada pela

artalise dos cabelos dos recem-nascidos.

Dcasionalmente, a cocaína ainda é usada topicamente

como anestésico local, principalmenteem oftalmologia e em

pequenas cirurgias de nariz e garganta, mas não tem outros

usos clínicos. É um instrumento farmacológicovalioso para

o estudo da liberação de catecolaminas e sua captura, em

razão de sua ação relativamente específica em bloquear a

captura de norepinefrinae de dopamina.

Efeitos adversos

Comumente ocorrem efeitos tóxicos nos que abusam de

cocaína. Os principais riscos agudos são eventos cardiovasculares

sérios (arritmiascardíacas,dissecção aortica e infarto

do miocárdio ou cerebral, ou, ainda, hemorragia). Dano progressivo

do miocárdio pode levar ã insuficiência cardíaca

até na ausênciade história de efeitos cardíacos agudos.

A cocaínapode comprometer gravemente o desenvolvimento

intrauterinodo cérebro (Volpe, 1992). O tamanho do

cérebro reduz-se significativamente em bebês expostos ã

cocaína na gravidez, e aumentam as malformações neurológicas

e de extremidades. A incidência de lesões cerebrais

isquémicas e hemorrágicas e de morte súbita infantil

também é maior em bebês expostos ã cocaína. A interpretação

dos dados e difícilporque muitos que abusam de cocaína

também usam outras "drogas" ilícitasque podem afetar o

587

588

o A cocaína atua inibindoa ptura de catecolaminas6

(especialmente dopamina) pelas tenninações nervosas.

o Os efeitos comportamentais da cocaína são muito

semelhantes aos das anfetaminas, embora os efeitos

psicomiméticos sejam mais raros. A duração é mais culta.

o A cocaína usada na gravidez comprometa o desenvolvimento

fetal e pode produzir malfonneçõesfetais.

o A cocaína produz forte dependencia psicológica.

desenvolvimentofetal, mas a probabilidadee que a cocaína

seja altamente prejudicial.

A dependência,principal efeito adverso psicológico das

anfetaminase da cocaína,tem efeitos potencialmentegraves

sobre a qualidade de vida (Cap. 48).

METILXANTINAS

Várias bebidas, particularmente o chá, o café e o cacau,

contêm metilxantinas,às quais se devem seus efeitos estimulantes

centrais leves. Os principais compostos responsáveis

são a cafeína e a teofilína. As nozes da planta cola

também contêm cafeína, que está presente em refrigerantes

com sabor de cola. No entanto, as fontes mais importantes

são, de longe, o café e o cha, responsáveis por mais de 90%

do consumo de cafeína. Uma xícara de café instantâneoou

cha forte contém 50-70 mg de cafeína, enquanto o café filtrado

contém cerca de duas vezes mais. Entre os adultos,

em países onde se bebem chá e café, o consumo diário

médio de cafeína é de cerca de 200 mg. Fnedholmet ai. (1999)

fornecem mais informações sobre a farmacologiae toxicologia

da cafeína

Efeitos fammcológicos

As metilxantinas têm as seguintes ações farmacológicas

importantes:

estimulação do SNC

diurese (Cap. 28)

estimulação do músculo cardíaco (Cap. 21)

relaxamento da musculatura lisa, üpecialmente da

musculatura brõnquíca (Cap. 27).

Os dois últimos efeitos assemelham-se aos da estimulação

dos receptores B-adrenérgicos (Caps. 14, 21 e 27). Acredita-se

que isso ocorra porque as metilxantinas (especialmente

a teoñlina) inibema fosfodiesterase, que é responsavel pelo

metabolismo intracelular de AlvIPc (Cap. 3). Desse modo,

aumentam o AliefPc intracelular e produzem efeitos que

simulam os de mediadores que

estimulam a adenilato-ciclase.

As metilxantirtas também antagonizam muitos dos

efeitos da adenosina, atuando sobre os receptores A, e A¡

(Cap. 16). Camundongos transgênicos que não possuem

receptores A¡ funcionais são anormalmente ativos e agressivos

e deixam de mostrar aumentoda atividade motora em

resposta ã cafeína (Ledent et al., 1997), sugerindo que o

antagonismonos receptores A¡ seja responsável por parte,

pelo menos, de sua ação estimulante no SNC. A cafeína

também sensibilizaos receptores de rianodina (Cap. 4),

porém esse efeito ocorre em concentrações mais elevadas

(> 10 mmol/l) do que aquelas alcançadas na ingestão

recreativa da cafeína. A concentração de cafeína alcançada

no plasma e no cérebro depois de duas ou três xícaras de

café forte - cerca de 100 umol/l - é suficiente para produzir

apreciável bloqueio dos receptores de adenosina e

pequeno grau de inibiçãoda fosfodiesterase. O efeito diurético

provavelmentedecorre de vasodilataçãoda arteríola

9

0 Cafeína e teoñlina produzem efeitos estimulantes

psicomotores.

0 O consumo médio de cafeína de bebidasé de cerca de 200

mgldia.

o Os principais efeitos psicológicos são redução do cansaço e

melhora do desempenho mental. sem euforia. Até grandes

doses não causam comportamento esteneotipado ou efeitos

psicomiméticos.

o As metilxantinasatuam principalmente por antagonismo em

receptores A¡ da purina e, em parte, inibindoa fosfodiesterasa,

produzindo assim efeitos semelhantes aos dos agonistas

dos receptores i3-adrenérgicos.

o As ações periféricas são exercidas principalmente sobre o

coração, a musculatura lisa e o rim.

o A teotilinaé usada clinicamente como broncodilatador;a

cafeína não é usada clinicamente.

glomerular aferente, causando aumento da taxa de filtração

glomerular.

A cafeína e a teofilina tem efeitos estimulantes muito

parecidos sobre o SNC. Em humanos, nota-se redução do

cansaço, com melhora da concentração e um fluxo de pensamento

mais claro. Isso é confirmado por estudos objetivos,

que têm mostrado que a cafeína reduz o tempo de

reação e produz aumento na velocidade em que cálculos

simples podem ser realizados (embora sem muita melhora

na precisão). O desempenho nas tarefas motoras, como

digitar e

na Índia, Tailândia,Indonésiae em outras culturas asiáticas.

A arecolina melhora o aprendizado e a memória.

A catinona e a cat-inn são ingredientes ativos encontrados

no arbusto khat_ A mastigação de suas folhas é popular

em partes da África,como Etiópia e Somália, e seu uso está

se espalhando pelas populações nos países ocidentais.

Nitritos como o nitrito de amila (Cap. 21) produzem

euforia à medida que

os batimentos cardíacos aumentam e

o sangue flui para a cabeça.Cefaleia, tontura, náusea e sensação

de flutuação,assim como a experiência de desaceleração

do tempo, são vivenciadas. 0 prazer sexual pode ser

aumentado.

Os fármacos psicotomiméticos (também denominados fármacos

psicodélicos ou nludnógenos) afetam o pensamento, a

percepção e o humor, sem causar acentuada estimulação

psicomotora ou depressão (Nichols, 2004). Pensamentos e

percepções tendem a tornarern-se distorcidas e oníricos, em

lugar de serem simplesmente mais aguçados ou vagos,

mudança e a

de humor, da mesmaforma, é mais complexa que

a simples mudança na direção da euforia ou da depressão.

O importante é que os psicotomiméticosnão causam dependência,

embora seus efeitos psicológicos se sobreponham

aos dos psicoestimulantes maiores fortemente promotores

de hábito, como a cocaína e as anfetaminas.

Os psicotomiméticosincluem os seguintes:

o Os fármacosque atuam sobre os transportadores ou

receptores de õ-hidroxitriptamina (S-HT). Estes

incluem a dietilamidado ácido lisérgico (LSD), a

o

o

c

psilocibinae a mescalina, que são agonistas nos

receptores S-HT¡ (Caps. 15 e 38), e a MDMA (ecstasy),

que atua principalmentepor inibiçãoda captura de

S-HT. A MDMA também atua sobre muitos outros

receptores e transportadores (Green et al., 2003) e tem

os efeitos psicoestimulantes poderosos e típicos das

anfetaminas,bem como efeitos psicotomiméticos.

A cetamina e a fenciclidinasão antagonistas nos

receptores de glutamatodo tipo NNIDA.

áÍ-tetta-hidrocanabinol(THC), ingrediente ativo da

cannabis,produz mistura de efeitos psicotomiméticos e

depressivos semelhantes, porém menos pronunciados

que aqueles produzidos pelo LSD. Esse fármacoé

estudado em detalhes no Capítulo 18.

A salvinorina A é agonista dos receptores ic-opioides.

LSD, PSILOCIBINA E MESCALINA

O LSD é um psicotomimetico excepcionalmente potente,

capaz de produzir fortes efeitos no homem, em doses inferiores

a 1 pg/kg. É um derivado químico do ácido lisérgico,

que ocorre no fungo do cereal Ergo# (Cap. 15) e foi primeiramente

sintetizado por Hoffman, em 1943. Hoffman

engoliu deliberadamente cerca de 250 pg de LSD (a dose

limite é agora conhecida como sendo ao redor de 20 pg) e

escreveu sobre a experiência 30 anos mais tarde: "As faces

daqueles que estavam ao meu redor pareciam máscaras

coloridas grotescas... acentuada inquietação motora, alternando

com paralisia... sensação pesada na cabeça, extremidades

e no corpo inteiro, como se estivessem cheios de

chumbo... reconhecimento claro de minha condição, estado

em que algumas vezes observava, a maneira de um observador

independente, que eu gritava meio loucamente."

Esses efeitos duraram algumashoras,após as quais Hoffman

adormeceu "e acordou, na manhãseguinte, serttindo-se perfeitamente

bem". À parte desses efeitos psicológicos

dramáticos, o LSD tem poucos efeitos fisiológicos.

A mescalina, que é derivada de um cacto mexicano,

sendo conhecida como alucinógeno há muitos séculos,

ficou famosa com Aldous Huxley, em The Doors of Perceptíon

(As Portas da Percepção). É quimicamente relacionada

com a anfetamina.

A psilocibinaé obtida de um fungo (conhecido coloquialmente

como cogumelo mágico). Os efeitos da ingestão

de psilocina são os mesmos experimentados com o LSD.


Os principais efeitos desses fármacos são sobre a função

mental, mais notavelmente a alteração da percepção, de tal

modo que imagens e sons pareçamdistorcidas e fantásticos.

Ocorrem alucinações

-

visuais, auditivas, táteis ou olfativas

-, e as modalidades sensitivas podem ficar confusas,

não tenham sido

de modo que os sons sejam percebidos como visões. Os

processos de pensamento tendem a ficar ilógicos e

desconectados, mas os indivíduos têm o discernimento de

que seu distúrbio é induzido pelo fármaco e, em geral,

acham a experiência hilariante. Ocasionalmente, em especial

se o usuário já está ansioso, o LSD produz uma sindrome

extremamente perturbadora (a "viagem ruim”),na

qual a experiência alucinatória assume qualidade ameaçadora

e pode ser acompanhada de delírios paranoicos. Além

disso, foram relatadosflashbacksda experiência alucinatóría

semanas ou meses mais tarde.

O LSD atua sobre vários subtipos de receptores 5-HT

(Caps. 15 e 38); acredita-se que seus efeitos psicotomiméticos

sejam mediados principalmente pelas ações agonistas

no receptor õ-HTM (Nichols, 2004). Inibe as descargas de

neurônios contendo 5-HT nos núcleos da rafe (Cap. 38),

aparentemente atuando como agonista nos autorreceptores

inibitórios dessas células. A importância dessa resposta

para os efeitos psicotomiméticos não é clara. A psilocibina

é defosforiladaà psilocina, que é um agonista de diferentes

receptores de 5-HT, inclusive o receptor S-HTM. O mecanismo

de ação da rnescalinaé menos bem definido. Existem

relatórios contraditórios sobre a atividade nos receptores

S-HTM. Também foi descrita sua ação como inibidor do

transporte de monoarninas.

Os principais efeitos dos psicotomimeticos são subjetivos,

de modo que não é surpreendente que

descobertos testes em animais que confiavelmente prevejam

atividade psicotomimetica no homem**

Dependência e efeitos adversos

Os psicotomimeiricosnão são amplamente autoadministrados

por animais de experimentação. Na verdade, diferentemente

da maioria dos fármacosque o homem amplamente

abusa, têm propriedades aversivas, e não de reforço, nos

testes de comportamento. A tolerância aos seus efeitos

desenvolve-se muito rapidamente, mas não há sindrome de

abstinência física em animais ou no homem.

Tem havido muita preocupação com relatos de que o

LSD e outros psicotomimeticos, alem de causar "viagens

ruins” potencialmente perigosas, podem levar a distúrbio

mental mais persistente (Abraham8: Aldridge, 1993). Flashbacks

inesperados podem ser muito perturbadores. Além

disso, há casos registrados em que a alteração de percepção

e as alucinações têm durado até 3 semanas, após dose única

de LSD, e de precipitação de crises em pacientes esquizo-

frênicos-

MDMA (ECSTASY)

A MDMA (BA-metilertodioximetanfetamina)é amplamente

usada como "droga de festa", em razão da euforia, perda

de inibições e onda de energia que induz. E um fármaco

*Um dos testes mais bizarrosenvolve aranhas, cujas teias

normalmente elegemos e simétricas tornam-sc desordcnadas e

irregulares quando os animais são tmtados com LSD. Vale a pena

procurar na Internet por "aranhas LSD" para ver as imagens.

589

_

estimulante que também possui efeitos alucinúgenos leves.

Sua experiência de uso foi associada ao uso de anfetamina

ou de [SD fraco.


Embora seja um derivado das anfetaminas (Fig. 47.1), afeta

a função das monoanúnas de maneira diferente das anfetaminas

(Green et al., 2003; Morton, 2005; Iversen, 2006). Inibe

os transportadores de monoaminas,principalmenteo transportador

de 5-HT, e também libera S-HT, sendo o efeito

resultante um grande aumento de 5-HT livre em certas

regiões do cérebro, seguido de depleção. Ocorrem alterações

semelhantes, porém menores, em relação ã dopamina

e a norepinefrma De maneira simples, os efeitos sobre a

função da S-HT determinam os efeitos psicotomiméiicos,

enquanto as alterações de dopamina e norepinefrina são

responsáveis pela euforia inicial e disforia de rebote mais

tardiamente. Embora não causadora de dependência, a

MDMA traz graves riscos, tanto de maneira aguda como no

longo prazo.

Podem ocorrer doença e morte súbita mesmo depois de

pequenas doses de MDMA. Isso pode ocorrer devido a

vários fatores:

c Hipertermia aguda (Pig. 47.2),resultando em lesão da

musculatura esquelética e insuficiência renal. Ainda não

está claro como esse efeito é produzido em humanos.

Pode ser mediada centralmente através da ativação dos

receptores dopaminérgicos de S-HT- Isso pode refletir a

ação da MDMA sobre a função mitocondrial,

exacerbada por dançasem que se gasta muita energia e

por alta temperatura ambiente.Parece que certos

individuos podem ser particularmente suscetíveis a esse

c

o

risco.

Excesso do consumo e retenção de água. A MDMA

causa secreção inapropriada do hormônio antidiurético,

causando sede, super-hidratação e hiponatremia

("intoxicaçãopor água") Os sintomas incluem tontura

e desorientação, levando a colapso e coma.

Falência cardíaca em indivíduoscom condição cardíaca

não diagnosticada.

Os efeitos tardios da IVIDMA persistem por alguns dias e

compreendemdepressão, ansiedade,irritabilidadee aumento

a "melancolia do meio da semana".

da agressividade

-

Tambemha evidências de efeitos deleterios de longo prazo

sobre a memória e a função cognitiva em grandes consumidores

de MDMA. Em estudos animais, a MDMA pode causar

degeneração dos neurônios de S-HT e dopamina, mas não se

tem certeza se isso ocorre no homem (Morton, 2005).

Cápsulas e pó ilícitos de ecstasy algumas vezes sofrem

contaminação ou são completamentesubstituídos por parametoxianfetanúna,

que produz efeitos comportamentais

semelhantes, porém pode ser mais perigosa para o usuário.

Outro fármaco relacionado é a àl-bromo-ZS-dimetoxifenetilamina(2CB).

CETAMINA E FENCICLIDINA

A cetamina (Special K) é um anestésico dissociativo (Cap.

40), atualmente usado como fármaco recreacional. Um

artálogo, a fenciclidina (PCP, "pó de anjo") era um alucinógeno

popular na década de 1970, porém seu uso

declinou. Esses fármacosproduzem a sensação de euforia.

Em doses mais elevadaspodem causar alucinações e sensação

de desligamento, desorientação e torpor. A PCP foi descrita

como causadora de episódios psicóticos e é usada em

animais de experimentação para a produção de um modelo

para a esquizofrenia (Ver Cap. 45 e Morris, et al., 2005).

Efeitos funnacológicos

Seu principal efeito farmacológico é o bloqueio do canal

receptor de NMDA (Cap. 37). Certa vez, isso foi erroneamente

descrito como "ação nos receptores de o-opioides".

O uso prolongado e regular da cetamina pode resultar em

dor intensa na bexiga, através de mecanismo desconhecido

até o momento. A combinação da cetanúna com fármacos

depressivos como álcool,barbitúricose heroína pode resultar

em superdosagem perigosa.

ournos FÁRMACOS PSICOTOMIMÉTICOS

41

É 4o

ã 39

E

ê

g 38

'

_

A salvinorina A é um agente alucinõgeno presente na

planta americana Salvia dívinomm, membro da familia da

menta. Originalmente, era utilizada pelos mazatecas no

México; recentemente, seu uso se espalhou e ficou conhecido

como ecstasy hemal. É agonista dos receptores

¡c-opioides (Cap. 41).* Em doses elevadas, pode ocorrer

delírio.

A DMT (dimetiltriptamina)e a DOM (LS-dimetóxi--lmetilanfetamina)são

fármacosalucinógenos sintéticos que

produzem efeitos semelhantes aos do LSD.

Os antagonistas dos receptores muscarínicos

37

-1 D 'l 2 3 4 5

Tempo [h]

O

A

Solução salina

MDMA 4 mgfkg

I MDMA 10 mglkg

I MDMA 15 mgkg

590

Fig. 47.2 Uma única injeção de MDMA causa

aumentode temperatura corpórea em ratos de

acordo com e dose. Fármacoactninislrado no tempo zero.

(Reproduzida com a permissão de Green et al., 2004.)

o Os principais tipos são:

- dletllamldado ácido Ilsérglco(LSD),pslloclblnae mescallna(ações relacionadascom a S-hidroidlriptamina[5-l-l1'| e

cateoolaminas)

- metllenodlorrlmetanfetamlna(MDMA, ecstasy)

- fenclclldlna.

0 Seu principal efeito é causar distorção sensitive de natureza fantástica e alucinatória.

9

o O LSD é excepcionalmente potente. produzindo sensação de dissociação duradoura e distúrbio do pensamento, algumas vezes com

alucinações e delírios ustadores, que podem levar à violencia. Os episódios alucinatóriospodem retomar depois de longo

intervalo.

0 O LSD e a fenciclidina precipitam crises esquizoñênicasem pacientes suscetíveis, e o LSD pode causar alterações psicopatológicas

duradouras.

o O LSD parece atuar como agonista nos receptores de 5-H'I'a.

o A MDMA é um análogo da anfetamina que tem efeitos psicoestimulantes, ban1 como psicotomiméticos potentes.

o A MDMA pode usar reação hiperlénnica aguda bem como ingestão ou retenção de água excessiva, algumasvezes fatal.

o Os psicotomimelicos não causam dependenciafls¡ e tendem a ser aversivos, ao inves de reforçantes,

em modelos animais.

0 A oatamina e a fenciclidinaatiram bloqueando o canal do receptor NMDA ativado por glutamato.

Referência geral

Courtwright, DT., 2001. Forces of habit: drugs and the making of

the modern world. Harvard University Press, Cambridge. (Um

registro Irishirico :acido dos fármacosque viriam)

Psicoestimulantes

Bradberry,CÍW., 2007. Cocaine sensitization and dopamine mediatíon

of cue effects in rodents, monkeys, and humans: areas of

agreement, disagreement, and implications for addiction. Psychopharmacology191,

705-717.

De Mei, C., Ramos, M., [linka,C, Borrelli,E., 2009.

Hábito,dependência

e abuso de fármacos

cousrnsnnçóss @sms

Neste capitulo, nós consideraremos os fánnacos que

são consumidos por escolha pessoal, e não porque são

prescritos por médico. Esses fármacossão amplamente

consumidos, pois proporcionam prazer (hedãnicos). A

relação dos fármacos mais frequentemente utilizados

é apresentada na Tabela 48.1, e inclui fármacos que

são utilizadoscom propósitos medicinais (p. ex., anestésicos

gerais, benzodiazepinicos, opioides e alguns

estimulantes), fám1acos não terapêuticos, que são

legais em alguns países (p. ex., nicotina e etanol), e

muitos outros que são amplamente utilizados,embora

sua produção, venda e consun1o tenham sido declarados

ilegais na maioria dos países ocidentais.

As razões pelas quais a utilização de cletenninado

fármacoem particular é vista como problema da sociedade-

e, portanto, pode ser considerada como "abuso

de droga”

- são complexase fogem da obietivo deste

livro. O fánnaco e sua atividade farmacológica são

apenas o ponto inicial. Para muitos fánnacosde abuso,

mas não todos, sua utilização contínua leva á dependência.

Aqui, nos revisamos de maneira resumida as

classes de fánnaoos, os processos biológicospor trás da

dependência, e descrevemos em detalhes a famiacologia

de dois importantes fãnnacos que não apresentam

papel terapêutico, porém são consumidos em larga

escala, e que são a nicotina e o etanol. Outros fánnacos

de abuso são descritos em outros capítulos deste livro

(Tabela48.1). Os fármacosrelacionados"com o estilode

vidcf' e com o "esporte" são disartidos no Capitulo 58.

Para mais informações sobre os vários aspectos do

abuso de fármacos, ver Winger ef al. (2004), Karch

(2006) e Koob a Le Moal (2005).

concomitanteou sequencialmente.O uso de múltiplosfármacos

é uma área com poucas pesquisas, tanto sobre como é

realizadoe como diferentesfármacospodem interagir, quanto

em relação ao potencial de danos que podem surgir devido a

tais práticas

uso r Asuso o¡ FÁRMACOS

Uma variação de termos é utilizada,algumasvezes de forma

trocada e outras de maneira incorreta, para descrever os fármacos

utilizados e as consequências da administração dos

mesmos. Os termos que

devem ser evitados são listados na

Tabela 48.2 Outros termos mais utilizáveis são definidos no

texto a seguir.

Ampla e sempre maior quantidade de fármacosé utilizada

para alterar o humor e a percepção. Estes variam de fármacos

que também são utilizados como medicamentos, passando

por fármacos sintéticos não medicinais, até preparações

herbais (Tabela48.1). A popularidade de cada um varia entre

as diferentes sociedade ao redor do mundo e, dentro dmsas

de indivíduos* Fre-

sociedades, entre os diferentes grupos

quentemente, os usuários farão uso de mais de um fármaco

592

“Pesquisa recente, realizada em uma cidade do Reino Unido,

mostrou que entre os frcquentadorts de boates em uma sexta-feira

à noite, a escolha do fármaco:estava associada com o tipo de

música tocada no local (hrleasham 8: Moore, 2009).

Exemplos

Possibilidadede dependência

Capítulo em que

se discutem

Depressores do

sistema nervoso central

Ansiolltioos e fármacos

tripnótioos

Eslimulantes

psioornolaores

Agentes

psiootomimétioos

lulorlin

Muito forte

Dirlnorñna (heroína)

Muiln for'te

luletadona Muito forte 41

Oxicodona Muito forte 41

Etanol Forte

Iãàã

Este capitulo

Barbiiúrioos

Forte

Anestésicos em geral (p- ex., N20, propotol) Moderada

Oetamina

Moderada

Solventes

Forte

Benzodiazeplnioos

GHB (y-hidroxi-buliato)

Anfetamines

Cocaína

MDMA [eostasyj

-

(ecstasy)

Nioolina

ácido

Naneti-D-aspérlico

Moderada

Provavelmente moderada

Forte

Muito forte

Fraca ou ausente

Muito forte g

Dietilamidado ácido lisérgico

53111¡

Fraca ou ausente

Mescrlina

Fraca ou ausente

Maconha (cannabis) Fraca

Ri#

55521

Mau uso da “droga”

Drogado

Narcàliccs

Uso recreativa de

'drogas'

Atrtornedicagño

Uso de substâncias

Pessoa para a qual o desejo de experimentar os efeitos de uma 'droga' se sobrepõe a qualquer consideração em relação

aos sérios problemasfisicos, sodais ou psicológicos que a mesma possa vir a causar ao próprio 'Indivíduo ou a outros.

Geralmente utilizadoem círculos não dentlñoos para lransmiti' intenção criminosa e, por so, caiu em desuso com os

envolvidos no tratamento de pessoas com problemas relacionadosoom a "drog"

Uso não medicinal da 'droga' (embora algrns não considerem a utilçãode 'drogas' com o ser1lido de alterar o humor ou

induzir alucinações como mau uso ou "abusrñ

Temo pejorativo que descreve um individuo que é dependente de "drog"

Originalmente usado como um termo para descrever os opioides, já que estes induzem sonolência (osmose).

Subsequentemente, esse termo vem sendo utiizado por leigos pla descrever uma variedade de “drogas” mm potencial de

abuso (incluindoa cocaína, que é um estimulante!)

Originainente utiizado para descrever todas as 'drogas' com potencial de abuso, algrmas vezes é utilizadopara descrever

'drogas' usadas em baresioasas notunasidisootecas

Utilizaçãode uma 'droga' com potencial de abuso pue compensar alguma condição médica, por exemplo, dor, depressão

Alguns governos não consideram o etanol como 'droga', portanto, "uso da substância'(ou "abuso da substânci")é uliizado

para incluir o etanol

Utilizaçãoda 'droga'

Ahstlnõncla

Estado produzido

Estado !SalaoTymwwm""Eshcb usaram

AballnkrclaTHM"°“Abathãneh

aguda orbnloo aguda aranha

Elano l Recompensa Tolerância. dependem:: I

Síndromeda ebalhanola

Escutismo

Altvnçlodevla

mosolmbherhm

Onlrasvhlde

ram-menu?

Mudanoanarhrllluunonrwnnturas.

Irurmorlndornqmemagelroc

sscurdãrlnulnhair..

tnuacnru-euuqtrruuporuuuam;

Flg. 48.1

Mecanismos celulares e fisiológicos envolvidos na dependência de fármacos,mostrando a relação entre

os efeitos imediatos e tardias do uso da "droga" e de sua retirada. DA, dopamina.

593

594

gem (p. ex., depressão respiratória produzida por opioides),

de efeitos sobre tecidos outros que não o cerebro

liberação de dopamina no núcleo nocumbens também é aumentada

naturalmente por estímulos de recompensa, oomo comida,

água, sexo e alimentação, parece que as "drogas" estão simplesmente

ativando, ou hiperativando, o sistema de prazer

próprio do

corpo.

A interrupção

_

6o

A

. . - . . .

o A dependência pode ser dividida em psrcoiógr e fisrca.

' Dapandénda Wiüüióaica (dasalb cnnlpuhivo) é Ú pñndpal

fator que leva à recidiva entre os dependentes baladas.

TOLERÂNCIA

tolerância (Cap. 2) descreve a queda no efeito farmacológico

na administração repetida de uma "droga"

-

que se desen-

' A depandãnda é dañnida @m0 ° d°39i° mmpuisiw que volve ao longo do tempo e proporciona o estado de depenss

desenvolve em decorrência da administração repetida dência N50 000m* 00m md* 33 "M833" de 351190-

da substância.

. .

. 0mm depa-¡dãnda com amma vañedade de pshotmphos_ MECANISMOS DE DEPENDENCIA E ToLERANCiA

atuando por muitos mantemos diferentes. 7 09 HEUÉÚOS de "M835" descrevem que Pistas “mais -

. como a visão de um cachimbo ou de uma seringa podem

-

bazar à mm memóñas intensas da üpmênda com "drogas" e

induzirforte desejo pela "droga", o que pode levarárecaída. Isso

sugere que o aprendizado associado à "droga" pode ser o prin-

0 A caraotaristi comum das substânciasprodutoras de

qapendéncm é

. -.

que “às têm ação de

“P3 fa” “ifddePmdàfájblíêicflgêãñ@Ebm fíiii-&QÚOSJ- V?"

sen osu r1 o ueas as ama o ao amemona

a abstinência da cocaínae do etanol. No nivel celular, a abstinência

dos opíoides resulta em aumento da produção de AlVfPc

como resultado da "superativação" da adenilato-ciclase,assim

como da regulação ptiva da quantidade dessa enzima. Isso

resulta na ativação da proteína

consumidos

ciganos

Bilhõesde

mundo

todoo

em

porano

5-500

5-0130

4.500

ooooooo

mo

o: S

ao 8

ro S

no 8

-s S

-n 8

S

O

II|

1900 1910.¡ 201o

sêêêsêsã

Para revisões sobre nicotina e tabagismo, consulte Balfour

8.: Fagersnom (1996) e Benowitz

_

Flg. 48.3 Consumo global por ano de ciganos

desde 1900 até 2010. (Dados obtidos de httpzllwww.

tobaotnailasnrgloonsumptionhtnl.)

6

o O consumo de cigarros no mundo continua a crescer,

embora no Reino Unido agora esteja dadinando, depois de

chegar ao pioo em meados da década de 1970.

0 A prevalência de tabagismo no mundo atualmente é de

cerca de 18% da populaào adulta, sendo que cada

Iabagista usa, em média, 5.000 dgarme por ano.

o A niootha à o único agente farmaoologicamenteativo no

tabaco, à parte dos alcalrñes cardnogénioos e do

monóxido de carbono.

o A quantidade de nicotina absorvida de um cigano comum é

da cerca de 1-1,5 mg, o que faz que a concentração de

nicotina no plasmachegue a 130-200 nrnolll. Esses valores

dependem muito do tipo de cigarro e do grau de inalação

da fumaça.

alcatrão" (que também tembaixo teor de nicotina) constituem

um aumento de proporção do totala O consumo de cigarros

ao redor do mundo continua a aumentar(Fig. 43.3).*Ha cerca

de 1,1 bilhãode fumantes no mundo (18% da população), e

seu númeronos paísesem desenvolvimentoestá aumentando

rapidamente. São vendidos seis trilhões (6 x 10") de cigarros

a cada ano, mais de 900 cigarros para cada homem, mulher e

criançano planeta. Em 2010, foram consumidos 12 milhõesde

cigarros por minuto em todo o mundo.

30s fumantes, entretanto, adaptam-se, fumando mais cigarros com

baixo teor em alcatrão e inalando-os mais profundamente, para

manter seu consumo de nicotina

598

'Em contraste com o quadro global, o consumo no Reino Unido

caiu em mais de 50% em relação ao seu pico na década de 1970; os

principais fatores foram o aumentono preço, publiddade negativa,

restriçõts na propaganda, publicação compulsória dos riscos a

saúde e, mais recentemente, a proibiçãodo tabagismo em locais

públicos. Entretanto, 9,4 milhões de adultos (mais de 20% da

população) ainda praticam o tabagismono Reino Unido, com

pouca diferençaentre homens e mulheres- Aproximadamente10%

das criançascom idade entre 10 e 1.5 anos são fumantes regulares.

i

mmol/I)

nicotina

plasmática

de

Concentração

POOD

.i. OO

0 20 40 60 80 100

Minutos apos a traçada

_

Flg. 48.4 Concentração de nicotina no plasma

durante o tabagismo. Os 'Ildivlduoseram tabagistas habituais

que fumaram dgarro, charuto ou chimbo, de acordo com seu

hábito. [De Bowman WC, Rand M 1980 Capitulo 4. ln: Textbook of

pharmaoology_ Blackwell, Oxford.)

do desempenho. Relata-se que o tabagismo não reduziu a

raiva, mas reduziu o declínio de desempenho.

Nicotina e outros agonistas, como a epibatidina(Cap. 41),

têm atividade analgésica significativa.

Efeitos Os efeitos periféricosde pequenas doses de rticotinadecorrem

da estimulação de gânglios autônomos (Cap. 13) e de receptores

SEIISÍtÍVOB periféricos, principalmente no coração e nos

pulmões. A estimulação desses receptores desencadeia varias

respostas reflexasautônomas,causandotaquicardia,aumento

do debito cardíacoe aumentoda pressão arterial, redução da

motilidade gastrirrtestinal e sudorese. Quando as pessoas

fumam pela primeira vez, geralmente apresentam náuseas e,

algumas vezes, vômitos, provavelmente em razão da estimulação

de receptores sensitivos no estômago.Todos esses efeitos

declinam com a dosagem repetida, embora os efeitos centrais

A secreção de epinefrina (adrenalina)e norepinefrina

(noradrertalina) pela medula da suprarrenal contribui

para os efeitos cardiovasculares, e a liberação de hormônio

arttidiuretico da hipófise posterior causa

6

0 Em nivel celular, a nicotina atua sobre os receptores

nicctlnicos da acetilcclina(nAChRs), principalmente os do

subtipo 02452, para aumentara liberação do

neurotransmissor e elevar a excitação neuronal. Seus

efeitos centrais são bloqueados por antagonistas do

receptor, como a mecamllemlna.

o Em nivel comportamental, a nicotina produz mistura de

efeitos inibitóriose excitatóiios.

o A nicotina mostra propriedades de reforço, associadas ao

aumento da atividade na via dopaminérgica mesollmbica,e

a autoadministração pode ser desendeada em estudos

com animais.

o Alterações do eletroencefalograma mostram resposta de

despertar, e os individuos relatam aumento do estado de

alerta, acompanhadode redumo da ansiedade e tensão.

o A aprendgem, particulanrlente sob estresse, é facilitada

pela nicotina.

0 Os efeitos periféricos da nicotina devem-se principalmente

à estimulação ganglionan taquicardia, aumentoda pressão

arterial e redução da motilidade gastrintestinal.

Desenvolve-se tolerância rapidamente a esses efeitos.

0 A nicotina à metabolizada, principalmente no flgado, em 1-2

horas.

o O metabólito inativo, a cotinina, tem longa meia-vida

plasmáticae pode ser usada como medida dos hábitos de

tabagismo.

O A nicotina dá origem à tolerância, à dependência fisica e

psicológica (desejo compulsivo) e e altamente viciante.

Tentativaspara abandonaresse vicio tem sucesso, a longo

prazo, em apenas cerca de 20% dos casos.

o A terapia de reabastecimento de nicotina (goma de mascar

ou adesivo de pele) melhora as possibilidadesde abandono

do tabagsmo, mas apenas quando combinadacorn o

aconselhamentoativo.

(3 milhõesem 30 milhões)de mortes no mundotodo; em HBO,

espera-se que aumente para 17% (10 milhões em 6D ntilhões),

írfínncipalmente pelo crescimento do tabagismo na Ásia, na

'ca e na America Latina (Peto et al., 1996).

o

o

Os principais riscos para a saúde são os seguintes:

Câncer, particularmente do pulmão e do trato respiratório

superior, mas também do esôfago, do pâncreas e da bexiga.

Estima-se que fumar 20 cigarros por dia aumenteo risco

de câncer pulmonar em cerca de 10 vezes. Fumar

cachimbo e charuto traz muito menos risco que

cigarros, fumar

embora o risco ainda seja apreciável. O alcatrão,

e não a nicotina, é responsável pelo risco de cãnraer.

Variantmgméticas de subunidades do receptor de

nicotina foram associadas ao câncer pulmonar, embora os

mecanismospor trás dessa associação não sejam claros

(Hung et ai., 2008 ).

Coronuriopatia e outras@mas de doença vascular

zida pelos opioides, e pode ser amenizadanão somentepela

nicotina, mas também pela anfetamina, achado este consistente

com o papel postulado da dopamina na via de gratificação.

A síndrome de abstinência de nicotina dura 2-3

semanas, embora o desejo compulsivo por cigarros persista

por muito mais tempo; ocorrem recidivas durante as tentativas

para abandonar o tabagismo, mais comumente no

momento em que a síndrome de abstinência física há muito

se foi.

EFEITOS PREJUDIGAIS DO TABAGISMO

600

A expectativa de vida dos tabagistas é mais curta do que a

dos não tabagistas. D tabagismo causaaproximadamente90%

dos óbitos por câncer pulmonar, cerca de 80% dos óbitospor

bronquite e enfisema pulmonar, e quase 17% dos óbitos por

doenças coronaríanas.Aproximadamenteum terço de todos

os óbitos devidos ã câncer pode ser atribuido ao tabagismo.

0 tabagismo é, de longe, a maior causapassível de prevenção

de morte, responsável por cerca de uma em 10 mortes de

adultos no mundo todo. Mortes devidas ao fumo continuam

a aumentar.Em 1990, o tabagismo era responsável por 10%

geradores de tumores, responsáveis pelo elevado risco de

câncer. É provável que as várias substânciasirritantes

também sejam responsáveis pelo aumentona bronquite e

no enfisema.

o A nicotina provavelmente é responsável pelo retardo de

desenvolvimentofetal, em razão de suas propriedades

vasoconstritoras.

o Monóxido de carbono. O cigarro contem cerca de 3%

monóxido de carbono. O monóxido de carbono tem

afinidade elevada pela hemoglobina,e o conteúdo médio

de carboxiemoglobinano sangue dos que fumam cigarros

é de 2,5% (em comparação com 0,4 9B, para os habitantes

citadinos não fumantes). Em grandes tabagistas, até 15%

da hemoglobinapode ser carboxilada,nivel que afeta o

desenvolvimentofetal em ratos. Esse fator também pode

contribuir para o aumento da incidência de doença

cardíaca e vascular. A hemoglobinafetal tem afinidade

maior pelo monóxido de carbono do que pela

hemoglobinatipo adulto, e a proporção de

carboxiemoglobinae mais elevada no sangue fetal que no

materno.

o Cl aumentodo estresse oxidativo pode ser responsável

por aterogênese (Cap. 23) e pela doençapulmonar

obstrutiva crônica (Cap. 27).

Os cigarros com baixo teor de alcatrão oferecem rendimento

mais baixo de alcatrão e nicotinaque os cigarros comuns. No

entanto, tem sido demonstrado os fumantes dão tragadas

mais intensas, inalam mais e fumam mais cigarros

quando as marcascom baixo teor de alcatrão são usadas para

substituir as marcas comuns. O resultado final pode ser discreta

redução da aquisição de alcatrão e nicotina, mas

aumentode monóxido de carbono, sem ganho resultante em

termos de segurança.

OUTROS EFEITOS DO TABAGISMO

A doerça de Parkinsoné aproximadamenteduas vezes mais

comum nos não tabagistas do que nos tabagistas. É possível

que isso reflita algum efeito protetor da nicotina, mas pode

ser que a genética comum ou os fatores ambientais sejam

subjacentes ao comportamento tabagista e ã suscetibilidadeã

doença de Parkinson. A colite ulcerativa parece

ser uma

doença de não tabagistas. Indivíduos que ja foram tabagistas

apresentam risco elevado de desenvolvimento de colite ulcerativa,enquantotabagistascontínuosapresentam

risco menor.

Essa tendênciaindica que o tabagismo pode prevenir o surgimento

de colite ulceraüva. Em contraste, o tabagismo tende a

6

o O tabagismo á responsável por cerca de 10% das mortes

no mundo todo, principalmente por:

câncer, especialmente

- câncer de pulmão, sendo que

cerca de 90% dos casos estão relacionadoscom o tabegismo;

os alcatrües minogéricos são os responsáveis

rdiopatia isquãmi;

- nicotina e monóxido de rbono

podem ser os responsáveis

bronquite omni;

-

os alcatrões são os principais responsáveis.

0 0 tabagismo na gravidez reduz o peso do nascituro e

retarda o desenvolvimento da criança. Também aumenta a

taxa de abortos e a mortalidade perinatal. A nicotina e,

possivelmente, o monóxido de carbono. são os responsáveis.

o A incidência de doença de Parkinsoné mais baixa nos

tabagistas do que nos não tabagistas.

piorar os efeitos da doença de Crohn. Trabalhosiniciais especulando

que talvez a doença de Alzheimer fosse menos

comum em tabagistas não foram confirmados; alias, existem

evidências de que o tabagismo possa aumentara ocorrência

da doença de Alzheimerem alguns grupos genéticos.

ASPECTOS FARMAcoLóGIçosno

TRATAMENTODA DEPENDENCIA o¡

NIOOHNA

A maioria dos tabagistas gostaria de deixar de fumar, mas

poucos têm Sucesso.? As clinicas para

tratamento do tabagismocom

maior sucesso, usando a combinaçãode tratamentos

psicológicos e farmacológicos,obtêm taxa de sucesso de

aproximadamente25%, medidacomo porcentagem de pacientes

ainda abstinerrtes depois de 1 ano. Os dois principais tratamentos

farmacológicos (George S: O'Malley, 2004) são

terapia de reposição de nicotina e bupropiona (também

usada para tratar depressão; Tabela462).Um agonista parcial

do nACltll, a veraciclina,foi recent-introduzido no mercado.

A terapia de reposição de nicotinaé usada principalmente

para auxiliaros tabagistas a abandonarem o tabagismo por

meio da redução do desejo compulsivo e dos sintomas de

abstinàrczia psicológica e física. Como a nicotina tem duração

de ação relativamentecurta e não é bemabsorvida pelo trato

gastrintestinal,é administradasob a forma de goma de mascar,

usada várias vezes ao dia, ou como adesivo transdermico

trocado diariamente. Essas preparações causam vários efeitos

adversos, particularmente náuseas e cólicas gastrintestinais,

tosse, insônia e dores musculares. Há risco de que a nicotina

possa causar espasmo coronarianaem pacientes com cardiopatia.

Os adesivos transdérnticospodem causarirritação local

e prurido. A conclusão de muitos ensaios duplo-cegos de

nicotina versus placebo é que essas preparações, combinadas

com aconselhamentoprofissional e terapia de apoio, aproximadamente

duplicam as possibilidadesde quebrar o hábito

de fumar com sucesso, mas a taxa de sucesso, medida como

abstinàrcia 1 ano depois de temrinado o tratamento, ainda é

de apenas cerca de 25%. A nicotina em si, sem aconselhamento

e apoio, não tem mais efeito que o placebo, de modo

que seu uso como medicamentode venda livre contra o tabagismo

tern pouca justificativa. Embora tenha valor limitado

como auxiliar na abstinência, o uso de nicotina por longo

prazo pode reduzir significativamenteo consumo de cigarros

pelos tabagistas. Na Suécia, o uso de "tabaco sem fumaça" é

incentivado, e a taxa de mortes relacionadascom o tabagismo

e muito mais baixa do que em outras partes da Europa ou da

América do Norte.

A identificação do subtipo 01462 do nAChR como o principal

subtipo nAChR na parte do cérebro envolvida nas pro

priedades de recompensa do fumo do tabaco pode permitir

que sejam desenvolvidosagonistas seletivos como substitutos

da nicotina e com efeitos adversos menores. A vareniclinae

agonista parcial do subtipo (1.452 do receptor nicotínicoe apresenta

niveis de eficácia diferentes dos outros subtipos. Sendo

agonistaparcial, a vareniclinapode fornecerum nível de substituição,

enquanto, ao mesmo tempo, bloqueia o efeito de

recompensa do tabagismo. É eficazna prevenção da recidiva,

porém existe a preocupação de que possa causar tendênciase

comportamento suicidas, agressão e homicídio. Entretanto,

amplo estudo retrospectivo (Gurmell et al., 2009) não descobriu

evidênciasde aumento de suicídio ou de tendências suicidas

com a utilizaçãoda vareniclina,quando comparadocom

outros tratamentos antitabagistas.

A bupropiona (Cap. 46) parece ser tão eticaz quanto a

terapia de reposição de nicotina, mesmo em pacientes sem

?Freud tentou, sem sucesso, abandonar os charutos por

45 anos

antes de morrer de câncer de boca, aos 83 anos de idade. 601

depressão, e tem efeitos adversos menores. No entanto, a

bupropionareduz o limiarpara crises convulsivas e, portanto,

não deve ser prescrita se houver outros fatores de risco para

crises convulsivas (incluindooutros fármacosque reduzam o

limiar para crises convulsivas). Tambemé contraindicada se

houver história de alterações alimentares ou de transtorno

bipolar,sendo usada com cautela nos pacientes com doença

hepática ou renal. Em razão desses problemas,a nicotina continua

a ser o tratamento fannacológicode escolha na maioria

dos casos.

A bupropiona pode atuar por aumento da atividade da

dopamina no núcleo acmmbens.É um bloqueador fraco da

dopamina e da captura de norepinefrina,mas não está claro

que isso seja responsável por sua eficácia em tratar a dependência

de nicotina. Geralmente, é dada como formulação de

liberaçãolenta.

Muitos outros fármacos tem sido testados clinicamente e

mostraram-se úteis em alguns casos. Eles incluem os seguintes:

o Clonidina,agonista dos receptores adrenergicos o¡

(Cap. 14), que

o

o

reduz os efeitos da abstinência de várias

substânciasprodutoras de dependência, incluindo

opioides e cocaína,bem como nicotina.” A clonidina

via oral ou como adesivo

pode ser administrada por

t-ransdérmico, sendo quase tão eficaz quanto a

substituição nicotínica para auxiliara abstinência. Os

efeitos adversos da clonidina (hipotensão, boca seca,

sonolência) são problemáticos, contudo, e o fármaconão

é amplamente usado.

.antidepressivos biciclicos,inibidoresseletivos da

captura da serotonina e inibidoresda monoaminooxidase,

usados principalmentecomo antidepressivos

(Cap. 46). A fundamentaçãopode ser a prevenção dos

episódios depressivos, que costumam levar ao retorno

do tabagismo.

Mecamilamina, que antagoniza os efeitos da nicotina,

não é promissora. Pequenas doses realmente aumentam

o tabagismo, presunúvelmerrte porque sua ação pode ser

superada pelo aumento da quantidade de

602

neurônios. Tambemreduz a aceitabilidadeneuronal através

da ativação de canais de K' ativados pela proteína G (canais

GIRK), assim como atraves da potencialização da atividade

dos canais de potássio ativados por cálcio (canais BK).

Os efeitos excitatórios do glutamato são inibidos pelo

etanol em concentrações que produzem efeitos depressores

no SNC in vivo. A ativação do receptor de NMDA é inibida

em concentrações mais baixas de etanol do que

as necessarias

para afetar os receptores de AlvIPA (Cap. 37). Outros efeitos

produzidos pelo etanol incluemaumentodos efeitos excitatórios

produzidos pela ativação dos nAClIRs e receptores de

5-HT3.A importânciarelativa desses vários efeitos nos efeitos

globais do etanol sobre a função do SNC ainda não esta clara

no presente.

Os efeitos depressores do etanol sobre a função neuronal

assemelham-se aos da adenosina atuando sobre os receptores

A, (Cap. 16). O etanol em sistemas de culturas de células

aumenta a adenosirna exiracelularpor inibição da captura de

adenosina,e ha algumasevidênciasde que a inibiçãodo transportador

de adenosina possa ser responsável por alguns dos

seus efeitos no SNC (Melendez ai: Kalivas, 2004).

Os opioides endógenos também desempenlnam algum

papel nos efeitos do etanol sobre o SNC, porque estudos no

homem e em animais mostram que o antagonista dos receptores

de opíoides, naltrexona, reduz a gratificação associada

ao etanol.


Os efeitos da intoxicaçãoaguda por etanol no homem são bem

conhecidos e incluem fala arrastada, falta de coordenação

motora, aumentoda autoconfiançae euforia. O efeito sobre o

humor Varia entre os indivíduos,a maioria tornando-se mais

ruidosa e extroveüda, mas alguns ficam morosos e relraídos.

Em níveis de intoxicaçãomais elevados, o humor tende a ficar

altamentelábil,ocorrendo euforia e melancolia,agressividade

e submissão, sucessivamente. A associação entre álcoole violência

está ben documentada.

0 desempenho intelectual e motor e a discriminação sensitiva

mostram comprometimentormiforme pelo etanol, mas

os indivíduos, em geral, são incapazes de julgar isso por si

mesmos. Por exemplo, pediu-se a motoristas de ônibus para

atravmsarem um espaço que eles selecionaram como o

minimo para seu ônibus atravessar; o etanol fez que eles não

somente batasem nas barreiras mais frequentemente em

qualquer espaço, mas também ajustassenn o espaço para uma

dimensão mais estreita, muitas vezes mais estreita que o

ônibus-

Foi despendidomuito esforçopara medir o efeito do etanol

sobre o desempenho ao volante na vida real, opostamente aos

testes

604

adiar o parto. Têm sido feitas tentativas para usar esse efeito

no trabalho de parto prematuro, mas a dose necessária é

grande o suficiente para causar embriaguez óbvia na mãe.

Se o bebê nascer prematuramente apesar do etanol, poderá

estar intoxicado ao nascimento, o suficiente para deprimir

sua respiração. O procedimento evidentemente tem sérias

desvantagens.

Os efeitos tóxicos agudos nos músculos são exacerbados

por convulsões e prorrogação da imobilidade;miosite grave

(”rabdomiólise”)com mioglobinúriapode causar insuficiência

renal aguda. Os efeitos da toxicidade cronica afetam particularmente

a musculatura estriada cardíaca, dando origem

ã cardiomiopatia alcoólica e insuficiênciacardíacacrônica_

O consumo crônico de etanol pode também resultar em

imunossupressão, levando a aumento da incidência de infecções

como pneumonia (a imunização com a vacinapneumocócica

e importante no alcoolismo crônico),- e aumento do

risco de câncer, particularmente de boca, laringe e esôfago.

Os elilistasdo sexo masculino costumam ser impotentes e

mostram sinais de feminização. Isso se associa ao comprometimento

da síntese de esteroides tesliculares, mas a indução

de enzimas microssõrrlicas hepáticas pelo etanol, e por isso

um aumento da taxa de inativação da testosterona, também

contribui.

Efeitos do etanol sobre o fígado

Juntamente com a lesão cerebral, a lesão hepática é a consequência

de longo prazo mais comum e séria do consumo

excessivo de etanol (Lieber,1995). O aumentodo acúmulo de

gordura (esteatose hepática) evolui para hepatite (i. e., inflamação

do fígado) e, finalmente, para necrose hepática irreversível

e fibrose. A cirrose é o estágio final, com fibrose extensa

e focos de hepatócitos em regeneração que não são corretamente

"canalizados"para o sangue e sistemasbiliares.A derivação

do fluxo sanguíneo portal em torno do fígado cirrótico

geralmmte causa o desenvolvimento de varizes esofagicas,

que podem sangrar súbita e catastroficamente.O aumentodo

acúmulode gordura no fígado ocorre, em ratos ou no homem,

depois de uma grande dose única de etanol. O mecanismo é

complexo, sendo os fatores principais:

c

c

o aumento dos ácidos graxos do tecido adiposo,

decorrente de aumentodo estresse, causandodescarga

simpatica

o comprometimentoda oxidação dos ácidos graxos, em

razão da sobrecarga metabólica imposta pelo próprio

etanol.

Com o consumo czronico de etanol, muitos outros fatores contribuem

para a lesão do fígado. Um é a desnutrição, pois os

indivíduos etilistas podem satisfazer grande parte de suas

necessidadescalóricascomo próprio etanol. Trezentosgramas

de etanol (o equivalente a uma garrafa de uísque) fornecem

cerca de M130 kcal, mas, diferentementeda dieta normal, não

contêm vitaminas,aminoácidos ou ácidos graxos. A deficiência

de tiamina é fator importante na causa de lesão neurológica

crônica (ver anteriormente). As alterações hepáticas que

ocorrem nos etilistas devem-se, em parte, ã desnutrição

crônica, mas principalmente à toxicidade celular do etanol,

que promove alterações inflamatóriasno fígado.

A incidência global de hepatopatia Mônica é função do

consumo cumulativo de etanol com o passar de muitos anos.

Portanto, o consumo total, expresso em g/kg de peso corporal

por dia multiplicado pelos anos em que a bebidafoi consumida,

fornece um preditor preciso da incidênciade cirrose. O

aumento da concentração plasmática da enzima hepática

'gt-glutamiltranspeptidase(um marcador da indução CYP),em

geral, aumenta a suspeita de lesão hepática relacionadacom

o álcool, embora não específica do etanol.

Efeitos sobre o metabolismo lipídico, o função

ploquetúria e a aterosclerose

Bebermoderadamente reduz a mortalidade associada a coronariopatia,

sendo atingido o efeito máximo -

certa de 30%

em nível de 2-3 unida-

de redução da mortalidade global

-

des¡ dia (Groenbaekef al., 1994). O efeito é muito mais pronunciado

(mais de 50% de redução) nos homens com concentrações

plasmáticas elevadas de colesterol com lipoproteína

de baixa densidade (Cap. 23).” A maioria das evidências

sugere que o etanol, e não qualquer bebida específica, tal

como o vinho tinto, seja o fator essencial.

Foram propostos dois mecanismos.O primeiro envolve o

efeito do etanol sobre as lipoproteínasplasmáticas,que são as

moléculas transportadoras do colesterol e de outros lipídeos

na cornmte sanguínea (Cap.

6

0 O consumo de etanol, em geral, é expresso em unidades

de 10 ml (8 g) de etanol puro. 0 consumo percapifa no

Reino Unido à de cerca da 10 llano.

o O etanol atua como depressa' geral do sistema nervoso

central, semelhante aos anestésicos voláteis, produzindo os

efeitos familiares de intoxicação aguda.

0 São postulados vários mecanismos celulares: aumentoda

ação do GABA e da glicina, inibiàoda abertura dos canais

de cálcio, ativação dos canais de potássio e ação inibitória

dos receptores de glutamatodo tipo NMDA.

o Concentrações plasmáticas eficazes:

- efeitos limiares: cerca de 40 mgltüo ml (5 mmolil)

-

intoxicação

- morte

grave: cerca de 150 mgft 00 ml

por insuficiência respiratória: cerca de

500 mgJ100 ml.

0 Os principais efeitos periféricos são diurese autolimitada

(redução da secredo do hormônio antidiurético),vasodilatação

cutânea e atraso do trabalho de parto (redução da

secreção de ocitocina).

0 Ocone degeneração neurológica nos grandes consumidores

de álcool, causando demência e neuropatias periféricas.

o O consumo de etanol por longo prazo causa hepatopatia,

que evolui para cinose e insuñciãncia hepática.

0 O consumo moderado da álcool tem efeito protetor contra

cardiopatia isquàmica.

0 0 consumo excessivo na gravidez causa comprometimento

do desenvolvimento fetal, associado a tamanho pequeno,

desenvolvimento facial anômalo e outras anormalidades

fisicas, além de retardo mental.

o Dependência psicológica. dependencia fisica e tolerância

ocorrem com o etanol.

o Os fármacos usados para tratar a dependência do álcool

incluem o dlssulflram (inibidor da aldeído desidrogenase),

a naltrexona (antagonista de opioides) e o acamproeato

(antagonista do receptor de NMDA). Toplramato e

buproplona são também usados.

grávidas, mas também as mulheres com probabilidade de

engravidar, precisam ser aconselhadasa não consumir muita

bebida alcoólica. Experimentos com ratos e camundongos

sugerem que o efeito sobre o desenvolvimentofacial possa ser

produzido muito cedo na gravidez (até 4 semanas no ser

humano), enquanto o efeito sobre o desenvolvimento do

cérebro é produzido um pouco mais tarde (até 10 semanas).


Metabolismo do etanol

O etanol e rapidamente absorvido, sendo uma quantidade

apreciável absorvida do estômago. Fração substancial é removida

por metabolismo hepático de primeira passagem

metabolismohepático O

do etanol mostra cinética de saturação

(Caps. 9 e 10) em concentrações bem baixas de etanol, de

modo que a tração de etanol removida diminui à medida que

a concentração que chega ao fígado aumenta. Desse modo,

se a absorção de etanol for rápida e a concentração na veia

porta for alta, a maior parte do etanol ücapa

e vai a circulação

sistêmica, enquanto, com absorção lenta, maior quantidade

é removida pelo metabolismo de primeira passagem.

Essa é uma razão pela qual beberetanol com estômagovazio

produz efeito farmacológicomuito maior. O etanol é rapidamente

distribuido por toda a água corporal, e sua taxa de

redistribuição depende principalmente do fluxo sanguíneo

para os tecidos individuais, como com os anestésícosvoláteis

(Cap. 40).

_

_

0 etanol é cerca de 90% metabohzado, sendo 5%-10% ehminados

ínalterados, no ar expirado e na urina. Essa fração

não é farmacocineticamentesignificativa, mas fornece a base

para a estimativada concentraçãosanguínea de etanol a partir

de medidas na respiração ou na urina. A proporção de concentrações

de etanol no sangue e no ar alveolar, medida ao

final de expiração profunda, é relativamente constante, 80

mg,í 100 ml de etanol no sangue produzindo35 ug] 100 ml no

ar expirado, sendo essa a base do teste do bafômetro (analisador

da respiração). A concentração na urina é mais variavel e

fornece uma medida menos precisa da conceituação no

sangue.

O metabolismo do etanol ocorre quase inteiramente no

fígado e principalmente por uma via que envolve oxidações

sucessivas, primeiramente a acetaldeído e depois a ácido

acético (Fig. 48.5). Como o etanol costuma ser consumido em

grandes quantidades (em comparação com a maioria dos fármacos),não

sendo absolutamenteincomumo consumo de 1-2

moles por dia, constitui uma carga substancial sobre os sistemas

oxidativos hepáticos. A oxidação de 2 moles de etanol

consome cerca de 1,5 kg do cofator nicotinamida adenina

dinucleotídeo (NAIT). A disponibilidadede NAD* limita a

taxa de oxidação de etanol a cerca de 8 g/h num adulto

normal, independentemente da concmtração de etanol (Fig.

48.6), causando o processo que mostra cinética de saturação

(Cap. 10). Isso também leva ã competição entre o etanol e

outros substratos metabólicos para os suprimentos de NAD*

disponiveis, o que pode ser um fator na lesão hepática induzida

pelo etanol (Cap. 57). O metabólito intermediário, acetaldeído,

é um composto reativo e tóxico, e isso também pode

contribuir para a hepatotoxicidade. Ocorre, ainda, pequeno

grau de esterificação de etanol com vários ácidos graxos nos

tecidos, e esses estares também podem contribuir para a toxicidade

no longo prazo.

A rílwol desridrogerurse é uma enzimacitoplasmáticasolúvel,

confinada principalmente as células hepáticas, e que oxida o

etanol ao mesmo tempo em que reduz NAD' a NADH (Fig.

48.5). O metabolismo do etanol faz com que a proporção de

NAD* para NADH caia, e isso tem outras consequências

metabólicas (p. ex., aumento de lactatoe lentidão do ciclo de

Krebs). A limitação sobre o metabolismo do etanol imposta

pela taxa limitada de regeneração de NAD' tem levado a

tentativas de encontrar um agente "de sobriedade" que funcione

regenerando NAD* a partir de NADH_ Um de tais

agentes é a trutose, que é reduzida por uma enzima que exige

NADH.Em grandes doses, causaum aumentomensuravelna

taxa de metabolismodo etanol, mas não o suficiente para ter

efeito útil sobre a taxa de retorno ã sobriedade.

Normalmente, somente pequena quantidade de etanol é

metabolizadapelo sistema de oxidase de função mista microssômica

(Cap. 9), mma. a indução desse sistema ocorre nos etilistas.

O etanol pode afetar o metabolismo de outros fármacos

metabolizadospelo sistema de oxidm-te de funçãomista (p. ex,

fenobarbital, varfarina e esteroides), com efeito inibitório

606

Ácidoacálioo

cnacoou

PRINCIPALMENTEEXTFiA-HEPÁTICÚ

Fig. 48.5 Metabolismo do etanol. NAD, niooünamida adenina dinudeotideo.

100

(mrnolfl)

ermol

smgurnea

de

U1D

Cmcanração

Metabolismo e toxicidade do metanol e

etilenoglicol

O 4 8 12 16

T O metanol é metabolizadodo

Horas

mesmomodo que

Fig. 48.6 Cinética de ordem :em da eliminação do

etanol em ratos. Os raios recebam¡ etanol por via oral (104

mmollkg) como dose única ou em quatro doses fracionadas.A dose

úni asma em condensação sanguínea de etanol muito mais elevada

e mais sustentada que a mesma quantidade administrada em doses

fracionadss. Observe que, depois ds dose úni, a omoentraçáo de

etanol declina lineanrleme, sendo a taxa de declínio wnelhante depois

de uma dose peqiena ou grande em razão do fenômenoda saturação.

(De de Kalan! H ei ai. 1975 Biochem Pharmaool 242431.)

_

o consumo de etanol é seguido de reação intensa, compreendendo

rubor, taquicardia, hipervmiilação e considerável

pânico e angústia, o que se deve ao acúmulo excessivo de

acetaldeído na corrente sanguínea. Essa reação é extremamente

desagradável,masnão e perigosa, e o dissulfiram pode

ser usado como terapia de aversão para desestimular as

pessoas a usarem o etanol. Alguns outros fármacos (p. ex.,

metronidazol; Cap. 5D) produzem reações semelhantes ao

etanol. O interessante é que urna erva medicinalchinmausada

tradicionalmente para curar etilistas contém daidzina, um

inibidor especifico da aldeído desidrogmase. Em hamsters

(que consomem álcoolespontaneamenteem quantidades que

derrotariam até o mais darão dos bípedes consumidores de

alcool, enquanto permanecem, até onde se pode dizer de um

hamster, completamente sóbrios), a daidzjna inibeacentuadamente

o consumo de álcool.

Fatores genéticos

Em 50% dos asiáticos, uma variante genética inativa de uma

das isoformasda aldeído desidrogenase(ALDH-2)é expressa;

esses indivíduos experimentam reação semelhante à do dissulfiram

depois do álcool, e a incidência de etilisano nesse

grupo é extremamente baixa (Tanaka et ai., 1997; Tyndale,

20GB).

o etanol, mas

produz formaldeídoem lugar de aoetaldeído a partir da primeira

etapa de oxidação. O formaldeídoé mais reativa que o acetaldeído

e reage rapidamente com proteínas, causando a inativação

de ertzímasmvolvidasno ciclo do ácido

6

0 O etanol é metabclizadoprincipalmente pelo flgadc,

primeiramente pela álcool desidrogenase a aoetaldeldo e

depois pela aldeido desidrogenase a acetato. Cerca de 25%

dc acetaldeldc é metabolizadode maneira extra-hepática.

0 O metabolismo hepático mostra cinética de saturação,

principalmente em virtude da limitada disponibilidadeda

niootinamida adenina dinucleotldeo (NADÚ. A taxa máxima

de metabolismo de etanol é de cerca de 10 mlihora. Desse

modo, a concentração plasmática reduz-ee lineannente, e

não exponencialmente.

- Pequenas quantidades de etanol são eliminadas na urina e

no ar expirado.

o 0 acetaldeldo pode produzir efeitos tóxicos. A inibição da

aldeido desidrogenase pelo dissultiram acentua náuseas

etc. causadas pelo acetaldeido,e pode ser usada na

terapia de aversão.

o 0 metanol é metabolizado de maneira semelhante em

ácido fórmico, que é tóxico, especialmente para a retina.

0 Os asiáticos mostram taxa alla de pclimcrñsmo genético de

álcool e aldeido desidrogenase, associada a alcoolismo e

intolerância ao álcool, respectivamente.

O emrertenamertto por etilenoglicol,utilizadonos fluidos antioongelantes

e de freios dos automóveis, e uma emergência

médica. O etilenoglicolé rapidamente absorvido pelo intestino e

metabolizado em glicolato, e depois, mais lentamente, em

oxalato.O glicolatointerfere nos processos metabólicose produz

acidose metabólica. Isso afeta o cérebro, coração e rins. O tratamento

é realizadocom a utilizaçãode substânciasalcalinas,como

o bicarbonatode sódio, para reverter a acidose, e pilidonncina e

ljaiznina, para promover a conversão a metabólihos não tóxicos e

hemodiálise.

TOLERÂNCIA e DEPENDÊNCIA

A tolerância aos efeitos do etanol pode ser demonstrada no

homem e em animais de experimentação até ocorrer o grau

de redução na potência em duas a três vezes, durante 1-3

semanas de administração continua de etanol. Um pequeno

componente disso deve-se ã eliminação mais rápida do

etanol. O principal componente é a tolerância tecidual, responsável

pela diminuição de potencia de aproximadamente

duas vezes, e que pode ser observado in. vitro

608

Chao, J., Ntstler,E.J., X134_ MolecularMicrobiologyof addiction_Annu.

Rev. Med 55, 113-132. (Artigo de revisão útil escrito pelos principais

cientistas que estudam o vicio)

Dalley,JW., Pryer, T.D., Brichard, L., et al., 2007. Nucleus accumbens

Dm receptors predict trait impulsivity and cocaine reinforcemertt.

Science 315, 1267-1270. (Urna excitante primeira descrição do papel dos

receptors dopanzmicos e impulsividade da autnadrninistraoiodeífirmacos)

Deroche-Gamonet, V., Belin, D., Piazza, RV., 2004. Evidence for

addiction-like behaviour in the rat. Science 305, 1014-1017. (Ver

tarnbénr o cornerttzírio de TE. Robinson, no mesmo volume, pp. 951-953,

Estratégia experimental para distinguir o vicio da aatoadministração e o

comportmnertlo semelhante ao do alicia em ratos)

Heidbreder,CA.,

FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECÇÕES, no CÂNCER E

n

Princípios basicos cla

quimioterapia antimicrobiana


A quimioterapia é o termo originalmente usado para

descrever o uso de fármacos que são "seletivamente

tóxicos" para os

microrganismos invasores, apresentando,

ao mesmo tempo, efeitos mínimos no hospedeiro.

O termo também engloba o uso de fúnnacos

que têm como alvo os tumores, e, de fato, esta atualmente

associado especificamente a esse ramo da farmacologia.

Neste capitulo, no entanto, pretendemos

que o tenho assuma ambas as utilizações, embora,

pelo menos na mente do público, a quimioterapia

esleia associada em geral àqueles fármacosanticãncer

citotóxicos que causam efeitos adversos, como queda

de cabelo, náuseas e vômitos.

Todos os microrganismos vivos estão suieitos ã

infecção. Os seres humanos, não sendo exceção a essa

regra, são suscetíveis a doenças causadas por vírus,

bactérias, protozoúrios, fungos e helmintos (denominados

coletivamente patógenos). O uso dos agentes quimioteràpicos

data do trabalho de Ehrlich e outros e do

desenvolvimentodos fannacosarsenicais, como o salvarsan,

para o tratamento da sífilis'O desenvolvimento

bem-sucedido desses agentes durante os últimos 80

anos, particularmente a “revolução dos antibióticos",

que começou nos anos de 1940 com o advento da penicilina,

constitui um dos mais importantes avanços

terapêuticos em toda a história da Medicina.

E claro que a factibilidadeda toxicidade seletiva

depende da capacidade para explorar as diferenças

bioquimicasque possam existir entre o microrganismo

infectante (ou, na verdade, as células cancerosas,

nossos "invasores"intemos) e o hospedeiro. O Capitulo

6 descreve nossas próprias defesas de "hospedeiro"

contra a infecção, enquanto o grupo de capitulos desta

seção do livro descreve os fãrmacos usados para combater

essas infecções. Neste capitulo introdutório consideraremos,

de modo bastante geral, a natureza

dessas diferençasbioquímicase delinearemos os alvos

moleculares para a ação dos fármacos.

“Os compostos contendo mercúrio também já foram usados para o

tratamento da sífilis_ "Uma noite com Vénus, uma vida mtcira com

Mercúrio" era um ditado da épocaamplíaremos

ainda mais, para incluir os agentes que

destroem ou inibemo crescimento das células cancerosas.

Infelizmente,nosso sucesso no desenvolvimento de fármacos

que atinjam esses invasores correu em paralelo com

o próprio sucmso deles mesmos em contra-atacar os efeitos

dos fármacos, resultando no surgimento de resistência aos

fármacos. E, no presente, os invasores particularmente

algumas

-

bactérias -

parecem proximos de vencer o jogo.

Isso é um problemamuito importante, e dedicaremosalgum

espaço para os mecanismos de resistência e para as maneiras

pelas quais eles se disseminam

A BASE MOIICUIAR DA QUIMIOTERAPIA

Os quimioterápicos, então, são substânciasquímicas desígnadas

para serem tóxicas ao :microrganismopatogênioo (ou

às células cancerosas),porem inócuas para o hospedeiro. É

importante lembrar que muitos microrganismos compartilham

nossos espaços corporais (p. ex, o intestinal) sem

causar doença (estes são chamados de Lummsrzis), embora

possam tornar-se patogênicos em circunstâncias adversas

(i. e., se o hospedeiro «estiver imunocomprometido).

Os microrganismos são classificados ou como promrióticos,

células sem núcleos (p. ex, as bactérias),ou eucariótiws,

células com núcleos

HISTÓRICO

O termo quimioterapia foi cunhado pelo proprio Eíhrlich, no

começo do século XX, para descrever o uso de substâncias

químicas smtéticas para destruir agentes mfecciosos. Nos

últimos anos, a definição do termo foi ampliada para incluir

os mitíbiótiaas - substânciasproduzidas por alguns microrganismos

(ou pelos químicosfarmacêuticos)que destroem ou

inibemo crescimento de outros nticrorganismos. Aqui, nós o

INFECÇÕES, oo CÂNCER E

DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS

610

dade seletiva, com mecanismos de transporte específicospara

vários nutrientes. Entretanto, na bactéria, a membrana plasmática

não contém esterôis, e isso pode modificara entrada de

algumassubstânciasquímicas.

A função da parede celular é sustentar a membranaplasmática

subjacente, que está sujeita à pressão osmortica intema

de cerca de cinco aunosferasnos microrganismosgrain-negativos,

e de cerca de 20 atmosferas nos microrganismos 3mmpoatitioos

(ver adiante). A membrana plasmática e a parede

celular, em conjunto, formam o envelope btwtetiano.

Contido pela membrana plasmática esta o citoplasma.

Como nas células eucarióticas,ele contém enzimas solúveis e

outras proteinas, os ribossomos, envolvidosna sintas protéica,

e pequenas moléculas mtermediariasenvolvidasno metabolismo,

bem como íons morgânicos. A célula bacteriana não

tem núcleo; ao contrário, o material genético,na forma de um

único cromossomo contendo toda a informação genética, localiza-se

no citoplasma, sem membrana nuclear circundante.

Também contrastando com as células eucariolicas, não ha

mifmtôndrias -

energia celular é gerada por

sistemas enzi-

a

máticos localizadosna membranaplasmática.

Algumasbactériastêm componentes adicionais como uma

cápsula e/ou flagelos, porém a fmica estrutura adicional com

relevância para a quinúoterapia é a membranaexterna, por fora

da parede celular. A natureza dessa membranapermite que a

bactériaseja caracterizadaconformeconcentreo corante de Gram

mais deta-

("gram-positiva") ou não ("gram-negativa", para

lhes, Cap. 50). Nas bactérias grain-negativas, essa membrana

pode evitar a penetração dos agentes antibacterianos, e ela

também impede o acesso fácil da lisozfma (emjma microbicida

encontrada nos leucócitos, nas lágrimas e em outros líquidos

teciduais, que fmgmenta a peptideoglicana).

As reações bioquímicasque são alvos potenciais para os

fármacos antibacterianos são mostradas na Figura 49.1.

Existem três grupos:

o

o

o

Classe l: uso da glicose ou de alguma fonte alternativa de

carbono para a geração de energia (ATP) e a síntese de

compostos carbônicos simples usados como precursores

na próxima classe de reações.

Classe H: uso desses precursores em síntese dependente

de energia de todos os aminoácidos, nucleotídeos,

fosfolipídeos, açúcares aminados, carboidratos e fatores

de crescimento necessários para a sobreviver-ncia e

crescimento da célula.

Classe HI: montagem das pequenas moléculas em

macromoléculas- proteínas, RNA, DNA, polissacarideos

e pepüdeoglicana.

Outros alvospotenciaissão as estruturasfirmadas,por exemplo,

a membrana celular, ou, nos microrganismos superiores (p.

ex., fungos e células canoerosas), os microtúbulos ou outros

tecidos específicos (p. ex., tecido muscular nos helmintos). Ao

se considerar esses alvos, a ênfase será posta nas bactérias,

porém também serão feitas referérmias aos PIDÍOZOÉIÍDS,helmintos,

fungos, células cancerosas e vírus. A classificaçãoque

se segue, obviamente, não é rígida; um fármacopode afetar

mais de uma classe de reações ou mais de um subgrupo de

reações dentro de uma classe.

REAÇÕES BIOQUÍMICAS como ALVOS

POTENCIAIS

REAÇÕES CLASSE I

As reações classeI não são alvos promissores por duas razões.

Primeira,as célulasbacterianase humanasusam mecanismos

similares para obter energia da glicose (a via de Embden-

Meyerhofe o Lviclo dos ácidos hicarbuxtlícos).Segunda, mesmo se

a oxidação da glicosefor bloqueada, muitos outros compostos

(aminoácidos, lactato etc.) podem ser utilizadospelas bactérias

como fonte alternativa de energia_

0 Os fánnacosquimioterápicos deveriam ser tóxicos para os

microrganismos 'nvasores e inócuos para o hospedeiro.

Essa toxicidade seletiva depende da descoberta das

diferençasbioqulmicasentre o patógeno e o hospedeiro

que possam ser adequadamente exploradas.

0 Ae tree classes gerais de reações bioqulmicassão alvos

potenciais para a quimioterapia das bactérias:

- classe l: reações que utilizama glicose e outras fontes

de rbono são usadas para produz?ATP e compostos

camônicos simples.

classe ll: vias que usam a energia e os compostos

classe I para fazer pequenas moléculas (p. ex.,

aminoácidos e nucleotldeos).

classe ill:vias que convertem as pequenas moléculas

em ntactomoléculascomo proteinas, ácidos nucleioos

e peptldeoglicana.

REAÇÕES CLASSE II

As reações classe II são alvos melhores porque existem

algumas vias nas células do patógeno, porem não nas humanas.

Por exemplo, as células humanas não têm a capacidade,

possuída pelas bactérias, de sintetizar os chamados aminoácidos

"essenciais", bem como certos fatores de crescimento

(denominados vitaminas na fisiologia humana). Diferenças

como essas alvos potenciais.Outra oportunidade

ocorre quando a via é idêntica, tanto nas bactérias como nos

humanos,porém apresenta sensibilidadediferenteaos fármacos.

Exemplo proeminente é a via do zicidoftílico_

Folato

A biossíntese do folato é um exemplo de via metabólica

encordrada nas bactérias,porérrt não em humanos. O folato é

necessário para síntese de DNA, tanto nas bactérias quanto

nos humanos (Caps. 25 e 50). Os humanos não conseguem

sintetizar o folato e precisam obtê~lo da dieta, e mecanismos

específicos de captura o transportam para as celulas. Em contraste,

a maioria das espécies de bactérias, bem como as

formas assexuadas do protozoário da malária, não apresentam

os mecanismosnecessários para o transporte e não podem

usar o folato pre-formado, tendo que sintetizar o seu próprio

de novo. Esse é um bom exemplo de diferençaque se comprovou

extremamente útil para a quimioterapia. As sulfonamidas

contêm uma metade sulfanilairtída- análogo estrutural

do ácido p-anúnobeiwzoico (PARA), que é essencial para a

síntese de folato (Fig. 50.1). As sulfonamidascompetem com

o PARA pela enzima envolvida na síntese de folato e, assim,

inibem o metabolismo da bactéria Elas são, consequentemente,

bacteriostzítiazs,e não bacteriddasa (i. e., elas impedem a

divisão das celulas, porém não as destroem), e, portanto, são

apenas realmente eficazes na preserça de defesas adequadas

do hospedeiro (Caps. 6 e 17).

A utilização de folato, na forma de mra-hidrojialato, como

cofator na síntese de timidilato é um bom exemplo de via

onde enzimashumanas e bacterianasmostram sensibilidades

diferentes as substâncias químicas (Tabela 49.1; Volpato 8:

Pelletier, 2009). Embora a via seja virtualmente idêntica nos

*Um fármacoser bactcricida,cm vez dc bacteriostático,é

dctenrtirtado por critério estritamente técnico, porém, na prática,

pode m difícildiferenciar as duas açôm durante o tratamento.

PRINCÍP

lnlbldar IG.. (pool/l) de di-hidrofolato redutase

Humana Protozoárla Baclerlana

Trinetoprima 260 0,07 0,005

Pirirnetanina 0,? 0.0005 2,5

Metotrexato 0,001 ~0,1' inativa

'Teslathno Plasmoifmnuma, um tipo da aviária da roedores.

_

Flg. 49.1

Diagrama da estrutura e do metabolismo

de uma célula bacteriana“típica". [A] Representação

esquemática de uma célula bacteriana. [B] Diagrama de lluxo,

mostrando a síntese dos principais tipos de macromoléculasde uma

célula bacteriana. As reações classe l resultam na síntese das

moléculas precursores necessárias para as reações classe II, que

resultam na síntese das moléculas constituintes; estas são, então,

montadas como macmmoléwlaspelas reações classe Ill_ [Modiñcado

de Mandelstam J, Moüuillen K, DBWES l (ads) 1982 Biochemistry of

bacterial growth. Bladtwell Sdeniiñc, Oxford.)

microrganismos e nos seres humanos, uma das enzimaschave,

a di-hidrojíalam redutnse, que reduz o di-hidrofolato a

tetra-hidrofolato (Fig. 502),é muitas vezes mais sensível ao

antagonista do folato trímetoprima nas bactérias que nos

seres humanos. Em alguns protozoários da malária, essa

enzimaé algo menos sensível que a enzimabacterianaã trimetoprinta,

porém mais sensível à pirimetanúnae ao prog-tram),

que são usados como agentes antjmaláricos (Cap. 53). Os

valores de ICm (a concentração que causa 50% de inibição)

relativos para as enzimas bacteriana, malãrica, protozoária e

mamífera estão na Tabela 49.1. A enzima humana, por comparação,

é muito sertsível ao efeito do análogo do folatometotrexato

(Tabela 49.1), que é usado no tratamento da artrite

reumatoide (Cap. 26) e na quimioterapia do câncer (Cap. 55).

O metotrexato é inativonas bactériasporque, sendo de estrutura

muito similar ao folato, exige captura ativada pelas

células. A h-imetoprima e a pirimetaminaentram nas células

por difusão.

'I' O

uso do bloqueio sequencial com combinação de dois fármacos

que

exemplo, afehem a

as sulfortanúdas e os

mesma via em pontos diferentes,

'

por

tas do folato, pode ser

mais bem-sucedido que o uso isolado de cada um (p. ex., no

tratamento da pneumonia por Pncumocystisjimwcü), e concentrações

menores são efetivas quando os dois são usados em conjunto.

Assim, a pirimetamina e a sulfonamida (snlfadoxina)são

usadas para tratar a malária _fàlcipamnr Uma formulação que

contém tanto a sulfonamida quanto a lrimeboprimaé o ootrimoxazol;

no passado, usada amplamente, essa combinação tornou-se

progressivamente menos efetiva em razão do desenvolvimento

da resistência à sulfonamida

Pirímidino e onólogos da purino

Outro exemplo de fármacoque interfere na reação classe II é

o análogo da pirinúdinafluoruracila, que é usado na quimioterapia

do câncer (Cap. 55). A fluoruracílaé convertida em

nucleotídeofalso que interfere na síntese de tzimidilato.Outros

agentes quimioterápicos para o câncer' que originam nucleotídeos

falsos são os anãlogos da purina, mercaptoptuina e

tioguanina A flucítosina,um fármacoantifúngioo (Cap. 52),

é desaminada para fluoruracilanas células fúngicas, porem

em extensão muito menor nas células humanas, conferindo

certo grau de seletividade.

REAÇÕES CLASSE III

Como as células patogênícas não podem captar suas macromoléculasespeciais

do meio ambiente,as reações classell] são

alvos particularmente bons para a toxicidade seletiva, e há

diferençasapeciais entre as células dos mamíferos e as parasitárias

quanto a isso.

A síntese do peptideoglicuno

A parede celular da bactériacontémpeptideoglicana,substância

que não ocorre nos eucarioticos. Ela é o equivalente a uma

bolsa de molas não distensiveis envolvendo toda a bactéria_

Nas bactérias gram-negativas, essa bolsa consiste em espessura

fmica, porém, em bactérias gram-positivas, pode haver

até 40 camadas de peptideoglicanas.Cada camada consiste

em esqueletos múltiplosde aminoaçúcares

- alternandoresíduos

de N-acetilglicosaminae de ácido N-acetilmurãnúco

(Fig. 49.2)

- este últimoapresentando cadeiaspeptídicaslaterais

curtas com ligação cruzada para formar uma ueliça polimérica,

que é forte o suñciente para resistir à elevadapressão

osmórtica interna e pode constituir até 10%-15% do pao seco

da célula. As ligações cruzadas diferem nas diferentes espécies.

Nos estafilococos, elas consistem em cinco resíduos de

ghcma.

T Para construir essa camada muito grande e insolúvel de peptideoglicanano

lado de fora da membranacelular, a celula bacteriana

apresenta o problema de como transportar "blocos de

construção" citoplasmáticoshidrofílicos através da estrutura da

membrana celular hidrofóbica. Isso é conseguido ligando-os a

um transportador lipídicomuito grande, contendo 55 átomos de

carbono, que

“reboca” aüavés da membrana.O processo da

síntese de peptideoglicanas está delineado na Figura 49.3. Primeiramente,

o ácido N-acetilmurámico,ligado ao difosfato de

uridina (UDP) e a um pmtapeplzídeo, e bartsferido para o trans-

?dador lipídico C55 na membrana,com a liberaçãode monofosto

de undina. Isso se segue por uma reação oom a UDP-Nacetilglimsamina,resultando

na formação de um complexo

pentapeplídeo dissacanideo ligado ao transportador. Esse complexo

é o bloco de construção básico da peptideoglicana. No

Staphylococcusaureus,os cinco resíduos de glidnasão conectados

à cadeia peptídica nesse estágio. O bloco de construção é agora

transportado para o lado de fora da célula e adicionadoà extremidade

em crescimento da peptideoglicarta, o "aceptor", com a

liberaçãodo lipídeo C!, que tem ainda dois fosfatos conectados.

611

O transportador lipídico perde, então, um grupo fosfato e tor-

INFECÇÕES, DO CÂNCER E


612

_

detalhes

aa ligações cruzadas dos

paptídoosd¡ ao ligaram a

cartolas htrapoptídtcas

laterais

Cadela lateral

tatrapepttdlca

Ltgaçõaspepttclcas

Fig. 49.2 Diagrama esquemático de uma camada

única de peptideoglicanade uma célula bacteriana (p.

ex., Staphyioooccus aureus),mostrando o local de

ação dos antibióticosp-Iactâmicos.No S. aureus, as

ligações cruzadas peptldicas consistem em cinco residuos de glicina.

As bactérias gram-positivas têm várias camadas de peptideoglicana.

(MAG, N-aoetilglioosamina;MAMA, ácido N-aoetilmurâmiw; mais

na Figura 49.3.)

Ita-se

'

vel para outro ciclo. A ligação cruzada entre as

cadeias laterais peptídicas dos resíduos de açúcar na camada

peptideoglicârtica ocorre com a remoção hidrolítica da alanina

terminal, fornecendo a energia necessária.

Essa síntese de peptideoglicana é uma etapa vulnerável e

pode ser bloqueada em vários pontos por antibióticos (Fig.

49.3 e Cap. 50). A ciclosserina, que é um análogo estrutural

da D-alanina, impede a adição dos dois resíduos terminais de

alanina à cadeia tripeptídica lateral inicial no ácido N-acetilmurámico

por inibição competitiva. A vancomicina inibe a

liberação da unidade do bloco de construção do transportador,

evitandoassim sua adição à extremidade em crescimento

da peptideoglicana.A bacitracinainterfere na regeneração do

transportador lipídico bloqueando sua desfosforilação. Penicilinas,cefalosporinas

e outros [i-lactâmicosinibema transpeptidação

final pela formação de ligações covalentes com as

proteínas Iígadoras da penicilina que apresentam atividades de

transpeptidase e carboxipeptidade, evitando assim a formação

das ligações cruzadas.

Síntese proteica

A síntese proteica ocorre nos ribossomos. Os ribossomos

eucarióticos e procarióticos são diferentes, e isso fornece a

base para a ação antímiciebianaseletiva de alguns antibióticos.

O ribossomo bacteriano consiste em uma subunidade

SOS

e em uma subunidade 305 (Fig. 49.4), enquanto no

ribossomo dos mamíferos as subunidades são 608 e 409. Os

outros elementos envolvidos na síntese peptidica são o RNA

mensageiro (RNAm),que forma o molde para a síntese proteica,

e o RNA transportador (RNAt),que transporta específicamente

os aminoácidos individuais para o ribossomo. O

ribossomo tem três pontos de ligação para o RNAt, denominados

locais A, P e E.

Uma versão simplificadada síntese proteica na bacteria é

mostrada na Figura 49.4. Para iniciar a transcrição, o RNAm,

transcrito do molde de DNA (Ver adiante), é conectado ã

subunidade 308 do ribossomo. A unidade SOS liga-se, então,

a subunidade 303 para formar uma subunidade 705,* que se

move ao longo do RNAm, de tal forma que

codons sucessivos

do mensageiro passam ao longo do ribossomo da posição A

para a posição P. Os antibióticospodem afetar a síntese proteica

em qualquer um desses estágios (Fig. 49.4 e Cap. 50).

Síntese de ácido nucleico

Os ácidos nucleicos da celula são o DNA e o RNA_ Ha três

tipos de RNA: RNAm, RNAt e o RNA iibossõmico (RNAr).

O último desses é urna parte integral do ribossomo e é

necessario para sua montagem bem como para

ligação facilitara

do RNAm. O ribossomo montado também mostra

atividade peptidiluansferase.

O DNA é o molde para a síntese tanto do DNA quanto do

RNA. Ele existe na celula como uma dupla-hélice, com cada

cadeiaou filamentosendo um polímerolinearde nucleotideos.

Cada nucleotídeo consiste em uma base ligada a um açúcar

(desoxirribose) e a um fosfato. Ha duas bases purínicas,

adenina (A) e guanina (G),e duas bases pirimidínicas,citosina

(C) e timina (T). A cadeia ou ñlamento único de DNA cornpreende

grupos alter-nantes de açúcares e fosfatoscom as bases

conectadas (Fig. 49.5). Ligações do tipo ponte de hidrogênio

especíñcasentreGeCeentreAeTdecadacadeiaouñlamento

(i. e., pareamento complementar de bases) são a base

para a estrutura em dupla-hélice do DNA. A hélice de DNA

enovela-se ainda mais. No tubo de teste, o novelo tem 10 pares

por volta. In vivo, o novelo é desdobrado cerca de uma volta

em m, formando um supernova-Io negativo.

O início da síntese de DNA exige primeiramente a atividade

de uma proteína que provoca a separação das cadeias

ou filamentos. O processo de replicação insere um supernovelo

positivo, que é relaxado pela DNA-giras:: (também

chamada de tapoisomerase II; Fig. 49.6). Durante a síntese de

DNA, as unidades de nucleotideos -

cada

uma consistindo

são

em uma base ligada a um açúcar e a três grupos fosfatos -

adicionadaspelo pareamentodas bases com os resíduos complementares

no molde. A condensação ocorre por eliminação

dos dois grupos fosfatos, catalisada pela DNA-poiitnerase.

O RNA existe apenas

na forma de cadeia ou tilamento

único. A metade açúcar aqui é a ribose, e os ribonucleotídeos

contêm as bases adenina, guanina, citosina e uracila(IJ).

É possível interferir na síntese de acidonucleico de cinco

maneiras diferentes:

o pela inibiçãoda síntese de nucleotideos

o alterando as propriedades de pareamento das bases no

molde

o inibindo a DNA ou a RNA-polimerase

o inibindo a DNA-girase

o pelo efeito direto no próprio DNA.

inibição da síntese de nucleotideos

Isso pode ser conseguido por um efeito nas vias metabólicas

que geram os precursores dos nucleotídeos. Os exemplos dos

agentes que têm este tipo de efeito foram descritos nas reações

classe lI-

Alteração dos propriedades poreodoros dos bases

do molde

Os agmtes que se intercalam no DNA apresentam esse efeito.

Os exemplre incluem as acridinas(proflavina e acriflavina),

que são usadas topicamente como antissépticos. As acridinas

dobram a distância entre os pares de bases adjacentes e

causam mutação por desvio da moldura (Fig. 49.7), enquanto

'Você questiona se BOS + 505 = 708? Sim, o resultado está correto,

porque estamos falando de ::n-idades Svcdberg,que medem a

velocidade de sedimentação e não a nmssa.

PRINCÍPIOS

@DD-OO Residuos da glidna(gty)

Aminoácidos da cadela peptrdlca

lateral no ácido muràmloo

Lado da dentro

MEMBRANA CELULAR

AnllilótlcnaB-lacümlons,

p.u., panlclllrna,

cdalosparlnas,

monnbaolamas,

carbaparunlns

__

Flg. 49.3 Diagrama esquemático da biossíntese da peptideoglicanaem uma célula bacteriana (p. ex.,

Staphylococcusaureus),com os locais de ação de vários antibióticos.0 pentapeptideo-dissarideo hidmfílioo é transferido

através da membrana celular Iipldica conectado a um grande lipideo (Iipldeo Cg) por uma ponte de pirofosfato [-P-P-). Do lado de fora, ele é

enzimaticamenteconectada ao 'aoeptor' (a camada crescente de peplideoglicana).A reação ñnal é uma lranspeptidação, na qual a extremidade livre da

cadeia (Gly) 5 é ligada a uma deia peptidica lateral de um M no aoeptor e durante a qual o aminoácido tenninal (alanina) é perdido. O Iipideo é

regenerado pela perda de um grupo fosfato [Pü, antes de funcionarnovamente como uansportador. G. N-aoetilglicosamina;M, ácido N-acelilmurámico;

UDP, difosfato de undina; UMP, monofosfato de uridina.

alguns analogos das purinas e das pirimidinasprovocam em)

de pareamenta das bases.

inibição do DNA ou do RNA-poiimerose

A dacünomicina

DAS INFECÇÕES, DO CÂNCER E


_

Flg. 49.5

Estrutura do DNA. Cada deia ou ñlamento de

DNA consiste em um esqueleto de açúcar-fosfato com bases

purlnicas ou pirimidinicas conectadas.As purlnicas são adenina (A)

ou guanina (G) e as pirimidinicas são dtosina (C) ou timina (T). O

açúcar é a desoxirribose. A complementaridadeentre as duas cadeias

ou filamentosde DNA é mantida por pontes de hidrogénio (duas ou

tres) entre as diferentes bases.

incluem os derivados da mostarda nítrogenada e as nitrosuteias

(Cap. 55). A

FECÇÓES, oo CÂNCER e os ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS

Fig. 49.8 Diagrama

esquemático da replicação

do DNA, mostrando alguns

antibióticosque o inibem

atuando na DNA-polimerase.

Os nucleotideos são adicionados, um de

da vez, pelo pareamento das bases a

um lilamentoexposto que serve de molde

e, em seguida, são juntados

cor/atentamente em uma reação oatalisada

pela DNA-polimerase.As unidades que

fazem per com os residuos

complementares no molde consistem em

uma base ligada a um açúcar e a gnrpos

de três fosfatos. A condensação ocorre

com a eliminação de dois fosfatos. Os

elementos adicionados ao molde são

mostrados em cores mais escuras e letras

em negrito. A, edenine; C, citosina; G,

guanina; P. fosfato; S, açúcar, T, timina.

A rltunplcha o a

rlfunlclnalnlbomI

enzima bacteriana;o

aclolovlrhlrro a ensina

do harposvlrua;a

cltarahlnaIrlbo a ensina

Wlloefatode

deaoodrrlbonucteosídeo

que chega

G

||| ||

.e

C T

à"

AELLÉÚW

Í

G

616

o As reações classe l são alvos inadequados.

0 As reações classe ll são alvos melhores:

a síntese de folato nas bactériasé inibida pelas

sulfonamidas;

a utilizaçãodo folato é inliida por antagonistas do

folato, como, por exemplo, trinetoprina (bactérias),

pirinretamina (parasita da malária), nretotlexatn

células cancerosas.

os análogos da pirimidha (p. ex., fluonlacla)e os

análogos da purina (p. ex., nremaploprlira) dão

origem a falsos nucteotídeos, que são utilizadosno

tratamento do cancer.

0 As reações classe Ill constituem alvos importantes:

a síntese da petriioglicsna nas bactérias pode ser

seletivamente inibida por antibióticos B-lactâmicos

(p. ex., a penicilina)

a síntese de proteinas nas bactérias pode ser

seletivamente inibida por antibióticosque impedem a

ligação do RNAt (p. ex., telraciclinas).que induzem a

leitura incorreta do RNAm (p. ex., aminoglioosldeos),

que inibem a transpeptidaçao (p. ex., cloranfenicol),

ou que inibem a translocaçao do RNAt do local A pra o

local P (p. ex., eritromicila)

a síntese de ácidos nuctercos pode ser inibidaao alterar

o pareamento de bases do modelo de DNA (p. ex., a

vidardiina, um agente antivial), ao inibira

DNA-poimerase (p. ex., acidovie foscamet. ambos

agentes antivirais) ou ao inibira DNA-grassa (p. ex.,

cipmtlmracina, agente antibacteriano).

DETERMINANTESCROMOSSOMICOS: MUTAÇOES

T A frequência de mutações espontâneasnas populações bacterianas

para qualquer gene em particular é muito baixa, e a probabilidadeé

de que aproximadamenteapenas uma célula em 10

milhões dará origem, na divisão, a uma célula-filha contendo

uma mutação naquele gene. Entretanto, como é provável que

existammuito mais células que isso na evoluáode umainfecção,

a probabilidadede uma mutação causar uma alteração desde

sensibilidade ao fármaco até resistência ao fármaco pode ser

bastante elevada em algumas espécies de bactériase com alguns

fármacos.Felizmente,a presença de uns poucos mutantes não é,

em geral, suficiente para produzir resistência, porque, a despeito

da Vantagem seletiva que mutantes resistmrtes possuem,

redução drástica pelo a

antibióticona população usualmente possibilitaa

prevalência das defesas manuais do hospedeiro (Cap.

6). Entretanto, o resultado pode não sertão favorável se a infecção

o Amembrana plasmática é afetada por:

que age como um ionóforo nas células

anfuteñcina,

-

fúngcas

azóis,

-

que inibem a síntese de ergosterol na membrana

fúng'

0 A função do microtúbulo é comprometida por:

- aloaloides da vinca (fánnacosanticãncer)

benzimidazóismntitelmintioos)

-

o As libras ntusculares são alteradas por:

- aveimectinaa

-

pirantel

(anti-helmínticos),que aumentama permeabilidadeao

CI*

(anti-helmlrrlico),que estimula os receptores

niootlnioos dos nematódeos, causando eventualmente

paralisia muscular.

reduzidas. Infelizmente,o desenvolvimentode fármacosantibacterianas

efetivos foi acompanhado da emergência de

microrganismos resistentes aos mesmos. Isso não é inesperado,

porque o curto tempo de geração de muitas das espécies

bacterianas oferece ampla oportunidade para a adaptação

evolutiva. O fenômeno da resistência impõe sérias restrições

às opções disponíveis para o tratamento clínico de muitas

infecçõesbacterianas.A resistência aos agentes quimioterapicos

pode também desenvolver-se nos protozoários, nos parasitas

multicelulares (Ver, p. ex., lvlartin 8.¡ Robertson, 2000; St

Georgíev,2000) e nas populações de células malignas (discutidas

no Cap. 55). Aqui,entretanto, restringirentos a discussão

principalmente aos mecanismos de resistência nas bactérias.

A resistência ao antibióticonas bactérias dissemina-se de

três xrtaneiras:

1. pela transferüxzia das bactériasentre as pessoas

2. pela transferência dos genes da resistência entre as

bactérias (usualmente nos plasmídeos)

3- pela transferencia dos genes da resistência entre os

elementos genéticos no interior da bactéria, nos

transpósons.

à compreensão dos mecanismosenvolvidosna resistência ao

antibióticoé crucial para o uso clinicointeligente dos medicamentos

existentes e no desenvolvimento de novos fármacos

arttíbacterianos. Um dos conhecimentos adicionais dos

estudos da resistência nas bactériasfoi o desenvolvimento de

técnicas baseadas nos plasmídeospara a clonagem de DNA,

levando ao uso de bactériaspara produzir proteínas recombinantes

para uso terapêutico (Cap. 59).

DEIERMINANTES GENÉTICOS na

RESISTENCIA AOS ANIIBIÓTICOS

618

PRINCÍPIO

das ou por genes cromossônmicos ou por genes dos plasmídeos.

No primeiro caso, as enzimas podem ser índutíveis,

porem no último elas são produzidas constitutivamente.

Quando isso ocorre, a enzima não inativa o fármacono rrneio

circundante e sim mantém-se conectada ã parede celular,

impedindo o acesso do fármaco aos locais-alvo associados ã

membrana. Muitas dessas B-lactamasessão codificadaspelos

transpósons, alguns dos quais podem também transportar

determinantes de resistência a vários outros antibióticos.

lnulivuçõo do clorcmfenícol

O cloranfenicol é inativado pela clorargimicoi aceiiitrunshnrse,

uma enzimaproduzidapor cepas resistentes, tanto de microrganismos

grain-positivos, quanto grain-negativos, sendo o

gene da ruistência transportado por plasmídeos.Nas bacterias

gram-negativas,a enzima é produzida constitutivamente,

resultando em níveis de resistência cinco vezes maiores que

nas bactériasgram-positivas,nas quais a enzima é indutível.

Inulivnção dos uminoglicosideos

Os aminoglicosideos são inaiívados por fosforilação, adenilação

ou acetilação,e as enzimas necessárias são encontradas

tanto nos microrganismos gram-negativos quanto nos grampositivos.

Os genes de resistência são transportados nos

plasmídeose vários são encontrados nos transpósons.

Muitos outros exemplos desse tipo são dados por Wright

(2005).

ALTERAÇÃODO LOCAL §ENSÍVEL Ao FÁRMACO

ou DO smo DE LIGAÇAO DO FARMACO

O sítio de ligação dos aminoglicosídeosna subunidade 305 do

ribossomo pode ser alterado por mutação morrmssômica. Uma

alteração mediada por plasmídeodo local da ligação proteica

na suburuidade 505 também é a base da resistencia ã eritromicina

e da

620

causa da

Martin, RJ., Robertson, AP., 211]). Electrophysiologica]irxvestigation

of anihelminüc resistance. Parasitology 120 (Suppl), 587-594_ (Usos

da técnica de fixação de placas (clampe) no estudo dos canais iânicos do

tecido de -nematzídeos resistentes e não resistentes)

Rocchia, GD., Hall, RM., 1995. Gene cassetadas: a new class of mobile

element_ Microbiology 141, 3015-3027. (Abordagem detalhada desse

mecanisruo incomum)

Shlaes, DM., 2GB. The abandonment of antibacteñals: why and

wherefore? Curr.

NTO DAS INFECÇÕES, DO CÂNCER E


Fármacos antibacterianos

622


Neste capitulo, continuaremos a desenvolver as ideias

que introduzimos nos capítulos anteriores. Uma discussão

detalhada das bactérias de importância médica

esta além do escopo deste livro, e o leitor deve procurar

textos mais específicos. Entretanto, informações

sobre alguns patógenos de importancia clínica são

fornecidas pela Tabela 50.1, e uma visão geral das

principais "famílias" de antibióticos, iuntamente com

seu mecanismo de ação, é apresentada na Tabela

50.2. As principais classes de fármacosarrtibacterianos

são descritas, iuntamente com seu mecanismode ação,

propriedades fannacocinéticas relevantes e efeitos

adversos.

INTRODUÇÃO

Em 1928, Alexander Fleming, trabalhando no Hospital St.

Mary, em Londres, observou que uma placa de cultura, na

qual estavam sendo cultivados mtafilococos, fora contaminada

com um fungo do gênero Penidllium, e que o crescimento

bacteriano na vizinhançado fungo fora inibido. Ele

isolou o fungo em uma cultura pura e demonstrou que ele

produzia uma substânciaantibacteriana, que ele chamou de

penicilina. Essa substância foi posteriormente extraída e

seus efeitos antibacterianos, analisados por Florey,Chain e

seus colegas em Oxford, em 1940. Eles mostraram que ela

possuía poderosas propriedades quimioterápicas em ratos

infectados, e que não era tóxica, e por isso impulsionando

para a "era do antibiótico". Setenta anos mais tarde, o

número de diferentes antibióticos multiplicou por 10 e a

pratica da medicina seria impensável sem eles.

Muitos microrganismos podem ser classificados como

sendo grain-positivos ou gram-negrztivos,dependendode se eles

coram ou não com o :prende de Gram' Este não é um instru-

reflete várias

mento meramente taxonõmico, uma vez que

diferençasfundamentais na (por exemplo) estrutura de suas

paredes celulares, e isso, por sua vez, tem implicações para a

ação dos antibióticos.

A parede celular dos microrganismos gram-positivos é

uma estrutura relativamentesimples, com espessura de 15-50

nm. Ela compreende cerca de 50% de peptideoglicanas(Cap.

49), 40%-45% de polímerosácidos (o que resulta na superfície

da célula ser polarízada e ter carga negativa) e 5%-10% de

proteínas e polissacarídeos. A camada polimerizrada fortemente

polarizadainfluenciaa penetração das moléculasíonizadas

e favorece a penetração na célula de compostos

gados positivamente, carre-

como a estreptomicina

A parede celular dos microrganismos gram-negativos é

muito mais complexa. Da membrana plasmática para fora,

ela consiste no seguinte:

c

Espaço periplasmxítícocontendo enzimas e outros

componentes.

'Denominadoconforme o epõnirno do medico dinamarquês que

revelou essa tecnica.

o

o

Camada de peptideuglicnnascom espessura de 2 nm,

formando 5% da massa da parede celular, que está

frequentemente ligada a moléculas de lipoproteínas

que se projetam para fora.

Membrana externa que consiste em dupla camada

lipídica, similarem alguns aspectos a membrana

plasmática,que contém moléculas proteicas e (na sua

parte interna) lipoproteirtas ligadas à peptideoglicana.

Outras proteínas formam os canais transmembrana

cheios de água, chamadas por-Emas, através dos quais os

antibióticoshidrofílicos podem mover-se livremente.

o Polissaczzrídecs complexos formam componentes

importantes da superfície materna. Esta diferem entre

as cepas de bactérias e são os principais determinantes

da sua antigenicidade. Eles são a fonte da mdotoxina,

que, in vivo, desencadeia xrários aspectos da reação

inflamatóriapela ativação do complemento, causando

febre etc. (Cap- 17)-

A dificuldade em penetrar nessa camada externa complexa é,

provavelmente, a razão pela qua] alguns antibióticos são

menos ativos sobre as bactérias grain-negativasque as grampositivas.

Essa é uma razão da extraordinária resistência aos

antibióticosmostrada pela Pseudomonas rzeruginoscr, um patógeno

que pode causarinfecçõescom risco de morte nos pacientes

neutropênicos e naqueles com queimaduras e ferimentos.

A parede celular lipopolissacarídea é também uma

importante barreira á penetração. Os antibióticos afetados

incluem a benzilpenicilina(penicilinaG), a meticilina,os

macrolídeos,a rifampicina (rifampina),o ácido fusídico, a

vancomicina,a bacitracinae a novobíocina.

AGENTES ANIIMICIOBIANOS qu¡

INTERFEIIEM NA SÍNTESE ou NA

AÇÃO no :ouro

SULFONAMIDAS

Em descoberta marcante nos anos de 1930, Domagkdemons-

um fármacoinfluenciassea evolu-

trou que era possível que

ção de uma infecção bacteriana. O agente era o prontosil,

um contraste que se comprovou ser um pró-fármacoinativo

que é metabolizadoin vivo para originar o produto ativo, a

sulfanilauiida(Fig. 50.1). Muitas sulfonamidasforam desenvolvidas

desde então, mas sua importância tem diminuído

em face do crescente aumento da resistência. Muitas sulfonamidas

foram desenvolvidas, mas sua importância se

reduziu em virtude da crescente resistência a elas. Os únicos

fármacos ainda comumente usados são o sulfametoxazol

(em combinaçãocom a trimetoprinta, como cotrímoxazol),

a sulfassalazina(pobremente absorvida no trato gastrintestinal;utilizadapara

tratarcolite ulceratixra e doençade Crohn

(Caps. 26 e 29) e, ocasionalmente, a sulfadiazina.

Mecanismo de ação

A sulfanilamidaé um análogo ütrutural do ácido p-aminobenzoico(PABA;Fig.

50.1),que é um precursor essencial na

síntese de ácido fólico necessário para a síntese do DNA e

do RNA nas bactérias(Cap. 49). As sulfonamidascompetem

com o PABA pela enzima dí-hidropterorzto sríntetuse, e seu

efeito pode ser superado aumentando-se a quantidade de

PABA. Este é o porquê de alguns anestésícos locais que são

Coca

Cacabacila

Bacia espirdada

Bacia

Bacia

Bacia nróvei

Bacia encapsulada

Bacia ñageiadc

Dipl

Bacia flagelada

Coca iiamentasa

Bacia nróvei

Bacia

Bacia

Bacia iiageiada

Baciasem cadeia

Bacia

Bacia

Bacia

Cacos em gupas (cacho de

M)

Diplacaaas

Cacos em cadeia

Gram "não deñnida'

Bacia espiralada flagelada

|'l'IJ, inbcçãano !rala urinária.

est-eres do PARA (como a procaina; Cap. 42) poderem antagonizar

o efeito antibacteriano destes agentes.

T Apesar de não ser clinicamente relevante, a ação de uma

sulfonamida é



Família/Hesse

Exemplos

Principal microrganismo

Principal alvo celular

Sulfonamldas

Suífadiazina,sulfameínxazol

trimetoprina

T gondii, P. _fimvecã

Síntese ou ação do íclato

bacteriano

Benülpeniciina,

fenoxineíipenicílina

Fludoxaciina,termciina

Amoxieiina, ampiciina

Piieradlina,titzardliia

Pivmeciinam

Cefaiear, eeíadroxila. eaíalexina,

caíixima,cefotaxirna. ceípodoiáma,

oeíradina, eeñaziiirrta. oeftriaxona,

oemroxina

Para tudo. principalmentespp.

giant-positivas;algumassppgem-negativas

Uíiizadas para tratar infecções

estafilooócicas

Uma grande variedade de spp.

gerir-positivas e grain-negativas

spp. gram-Iiegativas selecionadas,

especialmente a R aeruginosa

Principainentespp. de

gem-negativas

Armin espectro de ação sobre spp.

giant-positivas e grain-negativas

Síntese da peptideoglicanada

parede celular bacteriana

Carbapenéns e monobaclânioos

Gllcopeptídeos

Polmlxlnas

Tetraclcllnas

Amlnoüeosídeos

Macrolídeos

Oxamlldlnnnas

Llneosamldas

Anfenlcóis

Eslreptngramlnas

Antinlcohactarmns

Qulnolnnas

Ertapeneln, impenem, meropenem

Azíreonam

Vanoomiciia, teiooplanina

(daptomicina)

Cdistina, polimixina B

Tetracicíina.demeciocidina, doxicidina,

Iimeciclina. minodcina, oxitetracidina

(tigeciclina)

Gentamicina, amicacina,neomicina.

tobramicina

Eritromiciia, azitromicina,

daritromicina, teíiímmidna

Linezoíida

Cliidamicina

Cloranfmical

Quinuplistina, daííoprislina

Capreomicina, cidosseiina. etambutol,

isoniazida, pirazinamida, riíabutina,

rilampicina,dapsnna, clofazimina

Ciproiloxadna,levoñoxacina,

moxiíloxadna,ácido nalidíxico,

noríloxacina, oíioxacha

Ácido íusíden

Niílnftranmína

Elanamina

Primipainmte spp. great-positivas e

gem-negativas

Bacilosgem-negativos

spp. great-positivas

spp. gmm-negativas

Miitas spp. gmmnegativase

gem-positivas

Miitas spp. gramnegativase

algumas gem-positivas

Semelhante à peniciina

spp. great-positivas

spp. gram-positivas

spp. gmm-Iiegativas e grain-positivas

spp. gram-positivas

Mais Litilizados para infecções

mmbadeñanas

spp. great-negativase

gem-positivas

spp. giant-positivas

ITUs gram-negaíivas

ITUs gram-negativas

Estrutura da membrana celular

bacterianaexterna

Síntese pmteica baderiana

(múltiplos menismos inibidos,

incluindo a iniciação,

transpepíidação e transloeaçño;

ver texto)

Diferentes mecanismos não

relacionados(ver texto)

Síntese do DNA bacteriano

Síntese proteica baderiana

Danos ao DNA bameriano

Pró-fánnaon do formaldeído

624

Efeitos adversos

Efeitos adversos sérios, que necessitam da interrupção de

tratamento, incluem hepatite, reações de hipersensibilidade

(rashes erupções

- da pele

- incluindo a síndrome de Stevens-Johnson

e necrólise tóxica epidermica, febre, reações

anafilactoides- Cap. 57'), depressão da medula óssea e

falência renal aguda devida à nefrite intersticial ou cristalúria.

O último efeito raulta da precipitação de metabólitos

acetiladosna urina (Cap. 28). Pode ocorrer cianose causada

pela meta-hemoglobulinentia,porem é muito menos preocupante

do que parece. Efeitos adversos moderados incluem

náusea e êmese, cafaleia e depressão.

o Combinadacom trtnetopnma (cotrinoxazol) para

Pneumocystrls

o DAS INFECÇÕES, oo CÂNCER E


Fig. 50.3

Estruturas

básicasde quatro grupos de

antibióticos p-lactâmicose do

ácido clavulânicc. As estmtirras

ilustram o anel B-Iactamico

(B marcado) e os locais de ação das

enzimas bacterianasque inativam

esses antibióticos(A, anel tiazolidirico).

Vários substitutos são adicionados em

R1, Rae R, para produzir agentes oom

diferentes propriedades. Nos

carbapenéns, a configuração

estereoquimica da parte do anel

[ir-lactâmioo,mostrada aqui sombreada

em laranja, é diferente das partes

conespondentes das moléculas de

penicilinae de cefalosporina; isso é

provavelmente a base da resistência

dos carbapenéns à [i-Iactamase.

Acredita-se que o anel B-Iaotâmioo do

ácido clavulânioo ligue-se fortemente à

B-lactamase,com isso protegendo os

outros B-Iactâmioosda enzima.

o

r

B-Lactamase --j

Núcleo da penicilina

Núcleo mcncbectâmicc

(resistente à B-Iactamase)

COOH

Ácidoclevulânicc

(inibe muitas B-laotamases)

Núcleo carbapenêmicc

(alta resistência à B-lactamase)

0 As sulfonamidas são bacteriostátis; elas atuam

interferindo na síntese de folato e, dessa fonna, oorn a

síntese de nucleotldeos. Os efeitos adversos incluem

oristalúria e hbersensibilidades.

0 A fnmetopdma é baoteriostáti. Ela atua antagonizando

o folato.

0 0 cotltmoxazol é urna mistura de trirnetoprinra oorn

sulfametoxazol, que altera a síntese bacteriana de

nucleotfdeos em duas fases da sua síntese.

o A pirimetamina e o proguanil são agentes antimalárioos

(Cap. 53).

elas não teriam efeito na presença de pus. Foram aplicadas

injeções intravenosas de penicilina a cada 3 horas. Toda a

urina do pacientefoi coletada e, a cada dia, a maior parte da

penicilina era extraída e reutilizada. Depois de 5 dias, a

situação do paciente melhorou muito e houve uma óbvia

resolução dos abscessos. Além do mais, não parecia haver

efeitos tóxicos do fármaco.:Infelizmmte, quando o supri-

¡Embora essa seja a primeira evidência do dramático efeito

antibacberianoda

626

O evento bacterieidafinal é a inativação de um inibidor

das enzimas autolíticasna parede celular, levando à lise da

bacteria. Alguns núcrorgarnismos, referidos como "tolerantes",

apresentam enzimas autolíticasdefeituosas e são inibidos,

porem não lisados na presença do fármaco.A resistência

à penicilinapode resultar de trai-ias causas diferentes e é

discutida em detalhes no Capítulo 49.

Tipos de penicilina e sua atividade

antimicrobiana

às primeiras penicilinasforam a benzilpenitzilina(penicilina

G), que ocorre naturalmente, e suas congêneres,

incluindo a fenoximel-ilpenicilina(penicilinaV). A bei-Leilpenicilinae

ativa sobre ampla gama de microrganismos e é

o fármaco de primeira escolha para muitas infecções (ver

quadro clínico)- Suas principais restriçõü são a pouca

absorçãono trato gastrintestinal (o que significa que ela tem

de ser administrada por injeção) e sua suscetibilidade as

B-lactamasesbacterianas.

Penicilinassemissintéticas,incorporandodiferentescadeias

laterais ao núcleo da penicilina(em R1, na Fig. 50.3),incluem

penicilinasresistentes à [3-locftzmrzse

das com as cefalosporinas.Possuem o mesmo mecanismo de

ação que as penicilinas(anteriormentecitado).

As cefalosporinas de amplo espectro semissíntéticas

foram produzidas pela adição de diferentes cadeias laterais

em R¡ e/ ou R¡ no núcleo C da cefalosporina (Fig. 50.3). Esses

agentes são hidrossolúveis e

relativamente estáveis em

codifica uma

ácido. Eles variamna suscetibilidadeàs B-lactamases.Existe

agora grande número de cefalosporinase cefamicinasdisponíveis

para uso clínico. Os membros originais do grupo,

como a cefradina,a cefalexinae a cefadroxila,foram amplamente

substituídos por fármacos de "segunda geração",

como a cefumxima e o cefaclur, ou de "terceira geração",

como a cefotaadma, a ceftazidima, a cefixima, a cefpodoxima

e a ceftriaxona.

A resistência a esse grupo de fármacos aumentou por

causa de a B-lactamaseter sido codificadapor plasmideoou

cromossomicamente. Quase todas as bactérias gram-negativas

apresentam um gene cromossômico que

B-lactamaseque e mais ativa na hidrólise das cefalosporinas

que das penicilinas, e em vários nuca-organismos uma

mutação única pode resultar em produção constitutiva de

alto nível dessa enzima. A resistênciatambém ocorre quando

houver diminuição da penetração do fármaco como resultado

de alterações das proteínas da membrana externa, ou

mutações das proteinas nos locais de ligação.


Algumas cefalospormas podem ser administradas por via

oral, porém a maioria é administrada parenteralmente, por

via intramuscular (que pode ser dolorosa) ou intravenosa.

Depois da absorção, elas se distribuem amplamente pelo

corpo e algumas, como a cefotaxima, a cefuroxima e a ceftriaxona,

cruzam a barreira hematoencefálicaA eliminação

é, na maior parte, por via renal, amplamente por secreção

tubular, porém 40% da ceftriaxona é eliminada na bile.

Efeitos adversos

Semelhantes às descritas com a penicilina, e pode haver

alguma sensibilidadecruzada; cerca de 10% dos indivíduos

sensíveis à penicilinaapresentarão reações alérgicas às cefalosporinas.

Foi relatada nefrotoxicidade(especialmente com

cefradina), bem como intolerância ao álcool induzida pelo

fármaco.Diarreia é comum e pode ser devida ao C. drfjficile_

ouraos ANTIBIÓTICOS p-LAcrÂMIcos

Os carbapenéns e os monobactãnúcos (Fig- 50.3) foram

desenvolvidos para enfrentar os microrganismos gram-negativos

produtores de B-lactamaseresistentes à

628

Arrtlrlótlooe p-Iactãmlcoa

0 Bactericidas por interferência na síntese da

peptfdeoglicana.

Penicilinas

0 A primeira escolha para muitas infecções.

o Benzilpenicilina:

- administrada por via perenteral, meia-vida curta e é

destruída pelas B-lactamases

espectro:

-

cocos gram-posilivose gram-negativos e

algumas bactérias gram-negativas

- muitos estatilococos são agora resistentes.

0 Penicilinasresistentes à B-lactamase(p. ex., lludoxacilina):

- administradas por via oral

-

espectro:

o mesmo da benzilpenicilina

- muitos estatilococos são agora resistentes.

0 Penioilinasde largo espectro (p. ex., amoxidlina):

- administradas por via oral; elas são destruídas pelas

B-lactanrases

espectro:

-

o mesmo da benzilpenicilina(embora menos

potente); são também ativas em bactérias

gram-negativas.

o Penioilinasde espectro estendido (p. ex., ticardlina):

- administradas

-

espectro:

9

por via oral; são suscetíveis às

B-Iactarnases

o mesmo das penicilinasde largo espectro;

elas também são ativas em pseudomonas.

0 Efeitos adversos das penicilinas: principalmente hipersensibilidades

o A combinaçãode ácido davulãnico e amcxicilinaou

tircilina é efetiva sobre muitos microrganismos produtores

de B-lactamase.

Cefalosporinase oefamicinas

o Segunda escolha para muitas infecções.

0 Os fármacos orais (p. ex., cefaclor)são usados nas

infecções urinárias.

o Fánnacos parenterais (p. ex., cefuroxima, que é ativa

sobre S. aureus, Haemophilusiniiuenzae,

Entembacfenaceee).

0 Efeitos adversos: principalmente hipersensibilidades.

Carbapenéns

0 Imipenem e um antibióticode largo espectro.

0 O imipenem é usado com a cilastina, que bloqueia sua

degradação no rim.

Monobactâmicos

o O aztreonam é ativo apenas sobre bactériasaeróbis

gram-negativas e é resistente à maioria das B-lactemases.

o A utilidade das tehecidinas diminuiu pela resistênciaO

generalizada ao fánnaco, mas tem encenado algo como um

retorno, por exemplo, para infecções respiratórias,já que a

resistencia diminuiu com a restrição de seu uso. A maioria

dos membros do grupo é microbiologicamentesimilar; a

dordclcllna é administrada urna vez por dia e pode ser

usada nos pacientes corn comprometimento renal. Os usos

(às vezes em combinamocom outros antibióticos) incluem:

infecçõespor

- Rickettsia e Chlamydia, bmceiose, entre:

e doença de Lyme

como segunda escolha á útil, por exemplo, nos pacientes

com alergias, para várias infecções (Tabela50.1),

incluindo Mycopiasmae Leplospira

infecçõesmistas do trato respirerónb (p. ex., exacerbações

da bronquite crônica, pneumonia adquirida na

comunidade)

acne

secreção inapropriada de honnônio antidiurético

(p. ex., alguns tumores pulmonaresmalignos) causando

hiponatremia: a demecloclcllnainibe a ação desse hormônio

por via totalmente distinta de seu efeito antibatzteriano

(Cap. 32)

(Cap. 49, Fig. 49.4). As tetraciclinassão consideradas bacteriostaticas,

e não bactericidas.

Espectro crntibacteriano

0 espectro de atividade

AGENTES ANIIMICIIOBIANOS ou¡

COMPROMEIEM A SÍNTESE rrrrorercn

BACTERIANA

TETRACICLINAS

As tetraciclinassão antibióticosde largo espectro. Esse grupo

inclui a tetraciclina, a oxitetraciclina, a demeclociclina, a

limeciclina, a doxiciclinae a minociclina- A tigelciclina é

estruturalmente relacionada com a família das tetraciclinas

e possui efeitos terapêuticos e adversos semelhantes.

Mecanismo de ação

Após a captura pelos microrganismos sensíveis por taransporte

ativo, as tetraciclina;atuam inibindoa síntese proteica

o O ctoranfenicol deve ser reservado para as infecções

graves nas quais o beneficiodo fánnacosupere sua

toxicidade hamatológica incomum, porém grave. Esses

usos podem induir:

-

infecções

causadas por Haemophiiusinituenzae

resistentes aos outros fánnacos

meningite

-

nos pacientes em que a penicilinanão possa

ser usada.

o É também seguro e efetivo na conjuntivite bacteriana

(administradotopimente).

0 É efetivo na febre HTOÍdB, porém a ctproñoxaclnaou a

amoxlclllnae o ootrlmoxazol são igualmente efetivos e

manos tóxicos.

dade. A fototoxicidade (sensibilizaçãoà luz solar) também

tem sido vista, particularmente com a demeclociclina. A

minociclinapode produzir alteraçõa vestibulares (tonturas

e náuseas). Doses elevadas de tetraciclinaspodem

630

núcina e a gentamicinatem maior probabilidadede mterferir

na função Vestibular, enquanto a neomicina e a amicacina

afetam preferencialmente a audição. A ototoxicídade é

potencializada pelo uso concomitante de outros fármacos

ototóxicos (p. ex., diuréticos de alça,- Cap. 28) e a suscetibilidade

é determinada geneticamente através do DNA mitocondrial

(Cap. 11).

A nefrotoxicidadeconsiste na lesão dos túbulos renais, e

a função é recuperada se o uso do fármacofor interrompido.

É mais provável que ocorra netootoxicidade nos pacientes

com doença renal preexistente ou nas situações nas quais o

volume de urina está reduzido, e o uso concomitante de

outros agentes nefrotóxicos (p. ex., cefalosporinas de primeira

geração) aumentaesse risco. Como a eliminação desses

fármacos é quase inteiramente renal, sua ação nefrotóxica

pode comprometer sua própria eliminação,e pode desenvolver-se

um circulo vicioso- As concentrações plasmáticas

devem ser monitoradas regularmente e a dose, ajustada de

modo adequado.

Reação tóxica rara, porém séria, e a paralisia causada por

bloqueio neuromuscular. Isso ocorre, em geral, apenas se os

agentes forem administrados simultaneamente com agentes

bloqueadores neuromusculares. Ela resulta de inibição da

captura de Ca” necessária para a liberação exocitótica da

acetilcolina(Cap. 13).

MACROLÍDEOS

O termo macrolfdeo relaciona-secom a estrutura -

um

anel

de lactonacom muitos membros, aos quais estão conectados

um ou mais desoxiaçúcaim.Os principaisantibióticosmacrolídeos

são a eritmmicina, a claritromicinae a aziüonnicina.

A espiramicina e a telitromicina são de menor utilidade-

Mecanismo de ação

Os macrolídeos inibem a síntese proteica bacteriana por

efeito na translocação (Fig. 49.4). Os fármacos ligam-se à

mesma unidade 508 do ribossomo bacteriano que o cloranfenicol

e a clindamicina,e quaisquer desses fármacospodem

competir, se administrados conjuntamente.

Espectro ontimícrobiono

0 espectro antimicrobiano da eritromicina e muito similar

ao da penicilina,e é uma alternativa segura e eficaz para os

pacientessensíveis ã penicilina.A

ENTO DAS INFECÇÕES, oo CÂNCER E


colestática. Podem ocorrer infecções oportunistas do trato

gastrintestirtal ou na vagina.

AGENTES ANTIMICIIOBIANOÉ¡ QUE

ALTERAMA TOPOISOMEIIASE

FLUOROQUINOLONAS

As fluoroquinolonasincluem os agentes de largo espectro

cipraflnxacina, levcrfloxacina, crfloxacina, norfloxacina e

moxifloxacina,bem como um fármacode pequeno espectro

usado das infecções do trato urinário - ácido nalidíxico.

Esses agentes inibem a topoisomerase II (uma DNA-girase

bacteriana), enzima que produz um supernovelo negativo

no DNA, permitindo sua transcrição ou replicação (Fig.

50.4).

Espectro antibocteriuno e uso clínico

A fluoroquinolonaciprofloxacmaé a mais comumente usada

e típica do grupo. É um antibióticode largo espectro efetivo

sobre :microrganismos mam-positivos e gram-negativos e

também sobre as Enterobncterínceae (os bacilos gram-negativos

entéricos), incluindomuitos microrganismosresistentes

às penicilinas,cefalosporinas e anúnoglicosídeos,e sobre o

II. influenzne, a N. gorwrrhoene produtora de penicilinase, o

Cmrrpylobmierspp. e as pseudomonas. Dos núcmrganismos

grain-positivos, os estreptococos e os pneumococos são

apenas fracamente inibidos,e ha grande incidênciade resistência

estafilococica. A ciprofloxacinadeve ser evitada nas

infecções estafilocócicas resistentes à meticílina. Clinicamente,

é melhor que as fluoroquinolonassejam usadas para

F

EN]

0

N

COOH

infemões por bastonetes e cocos gram-negativosfacultativos

e aeróbícos?Ia emergiram cepas resistentes de S. aureus e de

P. nemginosn. Mais detalhes do uso clinico das fluoroquinolonas

são apresentados no quadro adiante.

Aspectos farmococinéticos

Administradas oralmente, as fluoroquinolonas são bem

absorvidas. Elas se acumulam em vários tecidos, particularmente

no rim, na próstata e no pulmão. Todas as quinolonas

estão conceituadas nos fagócitos. A maioria não consegue

atravessar a barreira hematoencefálica,porém a otloxacina

penetra no LCR_ Os antíácidos com alumínio e magnésio

interferem na absorção das quinolonas. A eliminação da

ciprotloxacina e da norfloxacina ocorre parcialmente pelo

metabolismo hepático pelas enzimas P450 (as quais elas

podem inibir, propiciando mtmações com outros fármacos;

ver adiante) e parcialmente por eliminação renal. A oEloxacina

é eliminada na urina.

o As ñuoroquinolonas interferem no superenovelamento do

DNA.

o A ctprofloxaclnaapresenta amplo espectro antibacteriano,

sendo especialmente ativa sobre microrganismos

colifonnes américas gram-negativos, incluindo muitos

microrganismos resistentes às penidlinas, oefalosporinas

e aminoglioosídeos; ela também é efetiva sobre

Haemophilusinñuenzae, Neisserie gonorrhoeae produtora

de penicilinaee,Campyiobacterspp. e Pseudomonas. Há

elevada incidencia de resistência estañlooódca.

Os efeitos adversos incluem alterações do trato

gastrintestinal, reações de hipersensibilidadee, raramente,

alterações do sistema nervoso central.

N

Ciprofloxacina

632

(topoisomerase II)

e

Fig. 50.4 Diagrama simplificadodo mecanismo de

ação das fluoroquinolonas.[A] Exemplo de uma quínolona

(a metade quinoiona é mostrada em laranja). [B] Diagrama

esquemático da dupla hélice (à esquerda) e da dupla hélice na fomia

superenovelada (à direita) (Fig. 45.6). Na essência, a DNA-girase

desdobra o supemovelo positivo induzido pelo RNA (não mostrado) e

introduz um supemovelo negativo.

o infecções do trato urinário complicadas (norltoxaclna,

oiloxaclna).

o Infecções respiratórias por Pseudomonasaemginosa nos

pacientescom fibrose cística.

o Otite extema invasivo ("otite maligna") causada pela F!

aeruginosa.

0 Osteomietite crônica por bacilosgram-negativos.

o Erradicação da Saimoneilatyph¡ nos portadores.

0 Gonorreia (norfloxaclna,ofloxaclna).

o Prostatite bacteriana (norfloxaclna).

o Gervicite (otloxaclna).

o Antraz.

*Quando a ciprotloxacirlafoi introduzida, os farmacologistas

clínicos e os rtnicrobiologistas,com razão, sugeriram que ela

deveria ser reservada para os microrganismosjá resistentes a

outros fármacos, para evitar a emergência da resistencia-

Entretanto, em 1989 já era estimado que ela fora prescrito para um

em cada 44 americanos, de maneira que parece que “a pomba não

apenas saiu do pomba] como desapareceu no céu!"

Efeitos adversos

Em hospitais, a infecção por C. diyjírsilepode monstrar efeitos

adversos variados (Ver adiante); por outro lado, esses efeitos

são raros, usualmente leves e reversiveis. As manifestações

mais frequentes são as alterações gastrintestínais e as erupções

cutâneas.Foi relatada artropatia em indivíduosjovens.

Também ocorreram sintomas do sistema nervoso central -

cefaleia e tonturas -, assim como, menos frequentemente,

convulsões associadas a alterações do sistema nervoso

central ou com o uso concomitantede teoñlinaou de fármaco

anti-inflamatórionão esteroídal.

Ha interação clinicamente importante entre a ciprofloxacina

e a teofilina (através da inibição das enzimas P450), o

que pode lexrar à intoxicação pela teoñlina nos pacientes

asmáticos tratados com as fluoroquinolonas.0 tópico é discutido

mais profundamenteno Capitulo 27.

METRONIDAZOL

T O metronidazolfoi introduzidocomo agente antiprotozoário

(Cap- 53), mas também é ativo sobre bactériasanaeróbiascomo

Bactemides, Gostrídia p. e al estreptococos. É eficaz na

terapia da colite peseu omemr osa (Ver adiante),e é importante

no tratamento de infecções anaeróbicas .

graves ex.,

doençaintestinal seguida de sepse). Apresenta ação seme ante

à do dissulfiram (Cap. 48), portanto os Pacientes

devem evitar

a ingestão de álcoolenquanto estão utilizandoo onetrortidazol

ESTREPTOGRAMINAS

T A quinupristina e a dalfopristirta são tídeos cíclicos que

inibem a síntese proteica bacteriana ligan o-se à subunidade

SOS do ribossomo bacteriano.A dalfo ristina altera a estrutura

do ribossomo de modo a promover a igação da quinuprislina.

'

Individualmente, a uinu tina e a dalfopristina mostram

apenas discreta ativi ade acteriostática,porem, quando combinadas,

na forma de injeção intravenosa, são ativas sobre

muitas bactériasgram-positivas_

A combinação é usada para o tratamento de infecções sérias,

usualmente onde não houver outro antibióticoadequado. Por

exemplo, a combinação é efetiva sobre o MRSA e é também

ativa sobre o Entcmcoccus_faecium resistente à vancomicina.

Tanto a quinupristina quanto a dalfopristina sofrem primeira

Inetabolização hepática extensa e precisam ser administradas

por infusão intravenosa- A meia-vida de cada composto é de

1-2 horas.

Os efeitos adversos inclueminflamaçãoe dor no local da infusão,

artralgia,mialgia e náuseas, vômitos e diarreia. Ate o momento,

a resistencia à

0 Antibióticosglioopeptidioos (p. ex., vancomlclna).A

vanoomicha e bactericida, atua pela inibição da síntese

da parede celular. Ela é usada por via intravenosa para

infecções estañlocócims multirresistentes e, por via oral,

para a coiite peeudomembranosa. Os efeitos adversos

incluem citotoxicidade e nefrotoidcidade.

o Polimbrinas(p. ex., colletlna). Elas são bactericidas,

agindo por interferência nas membranascelulares

bacterianas.São altamente neurotóxicas e nefrotóidcas, e

usadas apenas topicamente.

problema particular desses microrganismos é que eles

podem sobreviver no interior dos macrófagosapós a fagocitose,

a menos que essas celulas sejam "ativadas" pelas citocinas

produzidas pelos linfócitos 1 T-helper (Cap. 17).

FÁRMACOS USADOS PARA TRATARA

TUBERCULOSE

Durante séculos, a tuberculose foi a principal doença causadora

de morte, porém a introdução da eslreptomicina, do

final da década de 1940, seguida da isoniazida e, nos anos

de 1960, da rifampicinae do etambutol revolucionou o tratamento,

e a tuberculose veio a ser consideradacomo doença

facilmente tratável. Infelizmente, isso não e mais assim;

cepas com virulência aumentadaou mostrando resistência a

múltiplosfármacossão agora comuns (Bloom S: Small, 1998).

A tuberculose é de novo uma grande ameaça; a Organização

Mundial de Saúde estima que um terço da população

mundial (2 bilhõesde pessoas) esteja atualmente infectado

com o bacilo,dos quais 10% irão desenvolver a doença em

algum momento de sua vida. As taxas de infecção estão

regredindovagarosamente,porém em 2008 houve 9 milhões

de novos casos e a doença matou cerca de 1,8 milhão de

pessoas. Os paísesmais pobres na África e na Ásia carregam

o impacto da doença,parcialmente por causa do smergismo

sinistro entre as micobactérias (p. ex., M. tuberculosis, M.

avium-iritcrcellulare) e o HIV. Cerca de um terço das mortes

e causadopela tuberculose e está associadoao HIV'.A doença

está fora de controleem muitos países,e e agora a causa líder

de morte por um agente único no mundo.

Nosso contra-ataque é liderado pelos fármacos de primeira

linha isoniazida, rifampicina,rifabutina, etambutol

e pírazinanúda. Alguns fármacos de segunda linha que

estão disponíveis são a capreonricina, ciclosserina, estreptonúcina

(agora raramente usada no Reino Unido),clarilm-

tratar infec-

micina e ciprofloxacina.Estes são usados para

ções com probabilidadede resistência aos fármacosde primeira

linha, ou quando os agentes de primeira linha têm de

ser abandonadospor causa de reações adversas.

Para diminuir a probabilidadeda emergência de microrganismos

resistentes, uma estrategia frequente é o tratamento

com vários fármacos.Isso envolve comumente:

c

fase

634

metabolizaçãohepática (Cap. 10),resultando em aumentona

degradação da varfarina, glicocorticoides, analgésicos narcót-.icos,

fármacosantidiabéticosorais, dapsona e estrúgenos,

com este último efeito levando à falha dos contraceptivos

orais.

ETAMBUTOL

O etambutol não tem efeito em num-organismos que não as

nricobactérias. Ele é captado por elas e exerce efeito bacteriostatico

depois de período de 24 horas, embora o mecanismo

pelo qual isso ocorra seja desconhecido. A resistência

emerge rapidamente se o fármacofor usado isoladamente.

0 etambutol e administrado por via oral e e bem absorvido.

Pode alcançarconcentrações terapêuticas no LCR, nos casos

de meningite tuberculose. No sangue, é captado pelos eritrócitos

e liberadolentamente. O etambutol é parcialmente

metabolizadoe é eliminado na urina.

Os efeitos rrdrmrsos são incomuns, sendo o mais importante

a neurite óptica, que está relacionadacom a dose e tem maior

probabilidadede ocorrer se a função renal estiver diminuída.

Isso resulta em alterações visuais que se manifestam inicialmente

como cegueira para as cores vermelha/verde, que progride

para diminuição da acuidadevisual. A visão para cores

deve ser monitorada durante o tratamento prolongado.

PIRAZINAMIDA

A pirazinamida é inativa em pH neutro, porém tuberculostática

em pH ácido. Ela é eficaz sobre microrganismos intracelulanes

nos macrófagos porque, depois da fagocitose, os

microrganismos estão contidos nos fagolisossomos, onde o

pH é baixo. A resistência ocorre bastante rapidamente,porém

não ocorre resistência cruzada com a isoniazída. O fármaco

é bem absorvido depois da administração oral e se distribui

amplamente, penetrandoberrr nas meninges. Ela é eliminada

pelo rim, principalmente por filtração glomerular.

Os :feitos adversos incluem gota, que ata associada a altas

concentrações dos uratos plasmáticos. Foram relatados,

também, alterações gastrintesünais, mal-estar e febre. Seria

lüão hepática devida a doses elevadasfoi um problema,mas

isso é menos provável com os esquemas de duração mais

curtos e doses menores agora usados; apesar de tudo, a

função hepática deve ser avaliada antes do tratamento.

CAPREOMICINA

T A capreomicina é um antibióticopeptídioo administrado por

injeção inüamuscrllar- Os efeitos adversos incluem lesão renal e

lesão do nervo auditivo, com surdez e ataxia. O fármaco não

deve ser administrado ao mesmo tempo em que a estreptomicina

ou outros fármacos que possam causar surdez.

CICLOSSERINA

T A ciclosserina é um antibióticode largo espectro que inibe o

crescimento de muitas bactérias, incluindo coliformes e micobactérias.

Ela é hidrossolúvel e datruida pelo pH ácido. Ela

atua inibindocompetitivamentea síntese da parede celular bacteriana.

Ela faz isso evitando a formação da D-alarlína E do

é adicionado à cadeia lateral tri-

dipeptídeo D-Ala-D-Ala que

peptídíca inicial no ácido N-acetilmurânrico,ou seja, ela impede

a complementação do principal bloco de construção da peptideoglicana(Fig.

49.3). É absorvida oralmente e distribuídapelos

tecidos e líquidos corporais, incluindoo LCR. A maior parte do

fármacoé eliminada na urina na forma ativa, porém aproximadamente

35% são metabolizados.

A cíclosserina apresenta efeitos adversos principalmente no

sistema nervoso central. Ampla variedade de alterações pode

ocorrer, variandode cefaleia e irritabilidadeaté depressão, convulsões

e estados psicóticos. Seu uso é limitado à tuberculose

que seja resistente a outros fármacos.

6

0 Para evitar a emergência de microrganismos resistentes,

usa-se tratamento composto (p. ex., três fármacos

inicialmente, seguidos de regime de dois fámracos

posteriomrente).

Fármacos de primeira linha

0 A leonlazldadestrói as micobactériasque se multiplicam

ativamente no interior das células bospedeiras; o memnisrno

de ação é desorntrecido. Administradaoralmente, ela

penetra nas lesões necróticas e também no liquido

cefalonaquidiano(LCR). Os 'aoetiladcres lentos" (determindos

geneticamente) respondem bem. Eh tem baixa

tordcidade. A deficiencia de piridortiia aumenta o risco de

nerrotordddade. Não há resistência cruzada com os outros

agentes.

A rlfamplclnaé um fámracc potente, ativo por via oral, e

inibe a RNA-polimerasemicobacteriana.Ela penetra no

LCR. Os efeitos adversos são infrequentes (porém, já

ocorreu lesão hepática grave). Ela induz as enzimas

hepáticas rnetabolizadcrasdos fámracos.A resistência

pode desenvolver-se rapidamente.

O etambutol inibe c crescimento das micobactériaspor

mecanismo desconhecido. Ele é administrado por via oral

e pode penetrar no LCR. Os efeitos adversos são

incomuns, porem pode ocorrer neurite óptica. A resistência

pode surgir rapidamente.

A plrszlnemlda á tuberculostát¡ para as mioobactérias

intracelulares por mecanismo desconhecido. Administrada

por via oral, ela penetra no LCR. A resistência pode

desenvolver-se rapidamente. Os efeitos adversos incluem

aumento dos uratos plasmáticose toxicidade hepática em

doses elevadas.

Fármacos de segunda linha

o A cepreomlcira é adriristrada por via htramusoular. Os

efeitos adversos incluem lesão renal e do oitavo per

cranieno.

o A clctossartna é um agente de largo espacio. Ela inibe um

estágio precoce na síntese de peptideoglicana.

Adminislradapor via oral, ela penetra no LCR. Os efeitos

adversos ocorrem principalmente no sistema nervoso

central.

0 A estreptomlclne, um antibióticoaminoglicosidicc,age

FARMACOS USADOS PARA TRATARA LEPRA

A lepra é uma das doenças mais antigas conhecidas da

humanidade e tem sido mencionada em textos que datam

de até 600 a.C. Ela é doença crônica desfigurante com latência

longa e, historicamente, seus portadores foram colocados

no ostracismoe forçados a viver separados de suas comunidades,

embora, de fato, a doença não seja particularmente

contagiosa. Vista antigamente como incurável, a introdução

da dapsona nos anos de 1940, e subsequentemente da rifampicina(vertexto

anterior) e da clofaziminanos anos de 1960,

mudou completamente nossa perspectiva sobre a lepra. Ela

é agora em geral curável e os dados globais mostram que as

taxas de prevalênciada doençacairam 90% desde 1985 e tem

ocorrido queda anual de 20% no número de novos casos

detectados desde 2001. A doença foi eliminada de 113 dos

122 países onde era considerada como importante problema

de saúde. Em 2009, cerca de 200.000 novos casos foram relatados.

A maior parte deles (75%) está no subcontinente

indiano, Brasilou Moçambique.

635

Esquemas de fármacos múltiplos (os quais felizmente

parecem desafiar a resistência aos fármacos) iniciados pela

Organização Mundial da Saúde, em 1982, são agora a base

do tratamento. A lepra paudbacilar,caracterizadapor uma a

cinco lesões hipoestésicas, é principalmente do tipo tubercu-

Ioidef' e é tratada por 6 meses com dapsona e rifampicina.A

lepra muitibacilar,caracterizadapor mais de cinco lesões cutâneas

lupoestésicas, é principalmente do tipo Iepromatoso e

tratada por pelo menos 2 anos com rifampicina, dapsona e

clofazimina.O efeito do tratamento com minociclinaou com

as fluoroquinolonasestá sendo investigado.

DAPSONA

A dapsona é quimicamente relacionadacom as sulfonarnidas

e, como sua ação é antagonizada pelo PABA, atua provavelmente

através da inibição da síntese bacteriana de

folato. A resistência ao fármacoestá aumentandocontinuamente

desde sua introdução, e recomenda-se agora o tratamento

com combinaçãode outros fármacos.

A dapsona é administrada oralmente; ela é bem absorvida

e amplamente distribuída pela água corporal e em

todos os tecidos. A meia-vida plasmática é de 2448 horas;

porem, pequena quantidade de dapsona persiste em certos

tecidos (fígado, rim e, em alguma extensão, pele e músculo)

por períodos mais prolongados. Há recirculação êntero-hepática

do fármaco,porem pequena quantidade é acetiladae

eliminada na urina. A dapsona é usada também para tratar

a dermatite herpehforme, doença crônica com formação de

bolhas na pele, associada ã doença celíaca.

Os efeitos adversos são bastante frequentes e incluem

hemólise (geralmente não suficientemente grave para levar

ã anemia intensa), metemoglobinemia,anorexia, náuseas e

vómitos, febre, dermatite alérgica e neuropatia. Podem

ocorrer reunia Ieprótitus (uma exacerbação das lesões lepromatosas),

e uma síndrome potencialmente fatal semelhante

ã mononucleose infecciosa tem sido vista ocasionalmente.

CLOFAZIMINA

A clofazimina é um corante de estrutura complexa. Seu

mecanismo de ação sobre os bacilosda lepra pode envolver

uma ação no DNA. Ela tem também atividade anti-inflamatória

e é útil nos pacientesnos quais a dapsona causa efeitos

adversos inflamatórios.

A clofaziminaé administrada oralmente e acumula-seno

corpo, sendo sequestrada no sistema fagocítioo mononuclear.

A meia-vida plasmática pode atingir 8 semanas. O

efeito antileprótico é retardado e geralmente não é evidente

por

6-7 semanas.

Os efeitos adversos podem estar relacionadoscom o fato de

que a clofazinúna é um corante. A pele e a urina podem

?A base para a diferençaentre a doença tuberculoide e a lcpromatosa

parece ser que as células T dos pacientes com a primeira

produzem vigorosamente interferem-v, que permite que os

macrófagosdestruam os micróbios intraoelulares, enquanto no

últimocaso a resposta imune é dominada pela interleucina-dl, que

bloqueia a ação da interferona-y (Cap. 17).

ECÇÓES, oo CÂNCER E


6

o Para a lepra tuberculoide: dapsona e rlfamplclna.

o A dapeona é semelhante à sulfonamida e pode inibir a

síntese de folato. Ela é administrada oralmente. Os efeitos

adversos são bastante frequentes. alguns são graves. A

resistência está aumentando.

o Rifampiclna [veja quadro Fámraoos antítuberculose).

0 Para a lepra lepromatoaa: dapsona, rifampicina e

clofazlmlna.

0 A dofazininaé um corante que é administrado oralmente e

pode acumular-se por sequestro nos macrófagos.A ação é

retardada por 6-7 semanas e sua meia-vida é de 8

semanas. Os efeitos adversos incluem pele e urina

avermelhadas, e, às vezes, alterações gastrinteslinais.

desenvolver coloraçãoavermelhada,e as lesões, descoloração

azul-escura. Podem ocorrer também náuseas, tonturas, cefaleia

e alterações gastrintestinais relacionadascom a dose.

Em contraste com as rápidas descobertas e desenvolvimentos

que caracterizaramos anos "heroicos" da ampliação da

pesquisa por antibióticos,aproximadamenteentre as décadas

de 1950-1980, e durante as quais foram produzidos virtualmente

todos os fármacos existentes, o fluxo desde então

diminuiu, com somente dois antibióticos totalmente novos

introduzidos após esse período (Iagusztyn-Kiynicka S:

Wysznska, 2008). Entretanto, atualmente o problema da

resistência é agudo e a principal preocupação. Novos candidatos

a antibióticoscontinuam a ser descobertos em plantas

(Limsuwan et al., 2009) e em bactérias (Sit S: Vederas, 2008),

assim como através da química medicinaltradicional.Além

disso, os pesquisadores na linha de frente desse importante

campo estão utilizandotodas as últimas tecnologias conceituadas

nessa luta: a bioinformática, que utilizainformações

baseadasno sequenciamentodo genoma do patógeno, é um

desses enfoques (Bansal, 2008). A busca por e o direcionamento

para jiztores da virulêntria bacterianos está demonstrando

alguma premissa (Escaich, 2008). Novos tipos de

procedimentos de avaliação têm sido deserlvolvidos (Falconer

8x Brown, 2009), os quais revelariam novos tipos de

alvos, e perfil farmacodinâmicosofisticado foi aplicado ao

problema (Lister, 2006). O mundo aguarda o desenvolvimento

com a respiração suspensa-

636

Fármacosantibacterianos

Alljngton,D-R_, Rivey,M-P., Zllll. Qiúnupristirte/dalfopristima therapeutic

review. Clin Ther. 23, 24-44_

Ball, P., 2001. Future of the quinolones. Semin. Resp. lnfect_ 16,

215-224. (Uma boa visão geral dessa classe de fármacos)

Blondeau, [M, 1999. Expanded activity and utility of the new

fluoroquinolones: a review. Clin. Ther. 21, 3-15. (Bm :visão geral)

Blumer, ].L., 1997. Meropenerrt evaluationof a new generation carbapenem_

Int_

Lowy, F.D-, 1998. Staphylococcus aureus infections. N. Engl. J. Med.

339, 520-541. (Base da patogênese da injeção por Staphylococcus

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Moellering, RC., 1985. Principles of anti-infective therapy. ln:

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Perry, CM., Jarvis, B., 2001. Linezolid: a review of its use in the

management of serious grain-positive irlfections. Drugs 61,

5254351-

Quagliarello,VJ., Scheld, W.M., 1997. Treatmentof bacterial menin-


Este capítulo refere-se aos fãnnacosusados para tratar

as infecções causadas pelos vírus. Oferecemos primeiramente

algumas informações necessárias sobre os

vírus: esboço simples da estrutura viral, a lista dos

principais virus patogênicose breve resumo do histórico

de um vírus infeccioso. Continuamoscom considerações

sobre a interação virus-hospedeiro: as defesas usadas

pelo hospedeiro humano contra os virus e as estratégiasempregadaspelos

vírus para fugirdessas medidas.

Descreveremos, então, os varios tipos de fãnnacos

antivirais e seus mecanismos de ação, com referência

particular ao tratamento da AIDS, infecção causada

pelo virus da imunodeficiência humana (HIV).

¡nronmnçóss BÁSICAS som::

os vírus

ESBOÇO DA ESTRUTURAnos vínus

Os virus são agentes infecciosos pequenos (usualmente na

faixa de 20-30 nm), incapazes de reprodução fora das celulas

de seu hospedeiro. A partícula viral de vida livre (p. ex., fora

de seu hospedeiro) é denominada vfrion, e consiste em segmentos

de ácido nucleico (RNA ou DNA) encerrados em

uma capa proteica composta de unidades estruturais simetricas

repetitivas chamadas de crzpsídeos (Fig. 51.1). A capa

viral, juntamente com o núcleo de acidonucleico, e denominada

nucleocapsiízleo. Alguns vírus possuem, adicionalmente,

um envelope lipoproteico externo extra, que pode ser composto

de glicoprotemas ou fosfolipídeos antigênicos virais

adquiridos de seu hospedeiro, quando o nucleocapsídeo

brota através das membranas da célula infectada. Certos

virus também contem enzimasque iniciamsua replicaçãona

célula do hospedeiro.

Os virus são, geralmente, caracterizados como *vírus de

DNA ou vinis de RNA, dependendo da natureza de seu conteúdo

de ácido nucleíco. Essas duas categorias amplas são

conx-"encíonalmmtedix-'idas em seis subgrupos, que classificam

os vírus dependendo da presença de ácidos nucleicos

de filamento simples ou duplo, e como eles funcionam

durante a replicação.

EXEMPLOS os vínus PATOGÊNICOS

Os vírus podem infectar virtualmente todos os organismos

vivos e comumente causam doença nos seres humanos.

7 Alguns exemplosimportantes das doençasque

os

eles causamsão

638

_

_

Envelope Iipoproteico

Núcleo de

1

acido nucleico

r

Nude

Capa

(capsideo)

“eo

Receptor Fas

Célula do hospedeiro

infectada pelo vírus

Produto

Capsômero

(as unidades

prcteicas morfológicas

da capa)

Flg. 51.1 Diagrama esquemático dos componentes

de uma partícula viral ou vÍrion.

Estrutura celular do

hopedelro'

Giccproteina dos Ihfócitos T-heberCD4

Receptor CCR5 para quimicciias MCP-i

e RANTES

Receptor da quimiocina CXCRA pela a

citocina SDF-1

Receptor de acetilailinano múscdc

esqueléticc

ReceptordeiniócitcBdomnplerrtentc

63d

Receptor de ilterieudna-Zdo linfócito T

[l-.âdenccepmns

Mcléwlas MHC

Vírus

HN (ussmdoAIDS)

HN (usandoAIDS)

HIV (usandoAIDS)

Virus daraiva

Virus da febre glandular

Virus da leucerria de

célula T

Vírus da diarreia 'nfanli

Adencvinrs (transando dores

de garganta e conjuntivite)

Vírus da leucemia de

células T

'Pas mis dahlhas sobre complemento, irtutaucina-a Çccprctsha CD4 nos

:meu: T-hsipcr, moléculas MHC sin., veja o Cqnilulo 6. Para SDF-L veja o

Capitulo 25.

MCP-L pmlsina qirricaiasnlemcncdtica-I; MHC, campismo principd da

histoccrlwliaiidada;RANTES, células T normas mrprsssas e socrshdas,

regiao:: rn ativação; SDF-L fahcrdarivadc da célula do estrume-t.

cópia DNA do RNA xriral. Essa cópia DNA é integrada ao

genoma da célula do hospedeiro, sendo então denominada

prwírus. O provírus de DNA é transcrito tanto no novo

genoma RNA viral quanto em RNAm para translação no

hospedeiro das proteínas virais, e os Vírus completos são

liberados por brotamento. Muitos retrovirus podem replicar-se

sem destruir a célula do hospedeiro.

A capacidade de 'vários vírus em permanecer latentes

dentro do genoma do hospedeiro e de replicar-sejuntamente

com ele é responsável pela natureza periódica de algumas

doenças virais, por exemplo, aquelas causadas pelos vírus

herpes labialis (herpes labial) ou varicella zoster (catapora e

zóster), que reincidem quando a replicação viral é reativada

640

INFECÇÕES, oo CÂNCER E DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS

6

mente pela fosforilação do DNA. Isso significa que o gene

não é mais capaz de dirigir a síntese proteica viral adicional,

interrompendo assim o ciclo de replicação. Esse mecanismo

pode ser exploradopara propósitos experimentaisem muitas o Os virus ão pequenos agentes infecciosas que contém

áreas da biologia, e o RNAsi manufaturado (RNA de inter#- ácido nuolaioo (RNAou DNA) envolvidos por urna capa

rência pequeno ou. curto) é uma tecnica barata e útil para

suprimir temporariamente a expressão de um gene de protei.

particular

interesse. As tentativas para aperfeiçoar essa técnica

e, não possuindo maquinaria

0 Eles não são células

para propósitos virulicidas (ou viricidas) obtiveram metabólica

algum

própria, são parasitas intraoelulares obrigatórios.

utilizandoos processos metabólicos da célula do

sucesso (Barik, 2004).

hospedeiro que infectam para replicar-se.

0

ESTRATÉGIASVIRAIS PARA ENGANAR AS

Os virus DNA usualmente, entram no núcleo da célula do

DEFESAS DO HOSPEDEIRO

hospedeiro e promovem a geração de novos VÍTIJS.

o Os vlws RNA dirigem a geração de novos vinis,

Os vírus desenvolveram uma variedade de estratégias para usualmente sem envolver o núcleo da célula do

garantir a infecção bem-sucedida, algumas envolvendo o

hospedeiro (o virus inlluenza é uma exceção. na medida

redirecionamento da resposta do hospedeiro como vantagem

para o vírus (discutido por Tortorella et em

al.,

que ele envolve o núcleo da célula do hospedeiro).

2000).

0 Os :antivirus RNA (p. ex., HIV, virus da leucemia de

subversão da resposta imunológica

células T) contém uma enzima, a transcriptase reversa,

Os vírus podem inibir a síntese ou ação das citocinas, como que faz uma cópia de DNA do RNA viral. Essa cópia de

a interleudna-l, o 'TNF-a e as interferonas antivirais (IFNs), DNA é integrada ao genoma da célula do hospedeiro e

que normalmente coordenam as respostas imunológicas promove a geração de novas particulas virais.

:inata e adaptativa. Após a infecção, por exemplo, alguns

poxvírus expressam proteínas que imitam os domínios de

ligação dos ligantes extracelularesdos receptores de citocina_

exemplo adicional e grave desse grupo: o vírus HIV. Isso é

apropriado porque

Evasão da detecção imunológica e do ataque

HIVl AIDS

pelas células killer

Urna vez dentro das celulas do hospedeiro, os vírus também

podem escapar da detecção imunológica e evadirem-se dos

ataques letais dos linfócitos citotoxicos e células NK de

várias maneiras, tais como as seguintes:

c In terjívrêncirz nos marcadores prefeitos de superficie nas

células infectadas essenciais para ataque pelas células killer.

Alguns vírus inibema geração do peptídeo antigêníco

e/ ou a apresentação das moléculas peptídicas-MIIC.

Isso desliga o sinal de que as células estão infectadas,

permitindo que os vírus permaneçamnão detectados.

Exemplos de !vírus que podem fazer isso são adenovírus,

vírus herpes simples, citomegalovírus humano, vírus

Epstein-Barr e vírus influenza.

c Interferência mz via apoptótica. Alguns vírus (p. ex.,

adenoxrírus, citomegalovírus humano, vírus Epstein-

Barr) podem subverter essa via para garantir sua

própria sobrevivência.

c Adoção da estratégia "bebêperu". Alguns vírus (p. ex.,

citomegalovírus) contornam a abordagem mamãe peru

das células NK expressando um homólogo de classe I

do MHC (o equivalente ao piado de um filhote de peru),

que é próximo o suficiente ao real para enganar as

células NK.

É evidente que a evolução equipou os vírus patogênicoscom

muitas táticas eficazes para enganar as defesas do hospedeiro,

e a compreensão delas com mais detalhes provavelmente

sugerirá novos tipos de tratamento antiviral. Felizmente,

a corrida por armas biológicasnão é apenas unilateral,

e a evolução também equipou o hospedeiro com contramedidas

sofisticadas. Na maioria dos casos, estas prevalecem,

e muitas infecções virais, por fim, resolvem-se espontaneamente,

exceto no hospedeiro imunocompromeüdo. A

situação nem sempre apresenta finalfeliz;algumasinfecções

virais, como a febre de Lassa e a infecção pelo vírus Ebola,

possuem mortalidade elevada, e discutiremos agora um

Esses pseudorreceptores ligam-se às citocinas, impedindo-as

de atingir seus receptores naturais nas células do sistema

imunológico e, assim, moderando a resposta imunológica

normal contra as celulas infectadas por vírus. Outros virus

podem interferir na sinalização das citocinas, incluindo o

citomegalovírus humano, o vírus Epstem-Barr, o herpesvírus

e o adenovírus.

o HIV exibe muitas características

comuns a outras infecções XTÍIaÍS, e a escalada vertical do

problema global da AIDS colocou o HIVno topo da lista dos

alvos antivirais.

O PIN é um retrovírus. Duas formas são conhecidas. O

IHV-I é o microrganismoresponsável pela AIDS humana. O

microrganismo IIIV-Z é similar ao vírus HIV-l na medida

em que ele também causa imunossupressão, porem é menos

virulento. O HIV-l está distribuído por todo o mundo,

enquanto o HIV-Z está confinado a partes da África.

T A situação global vem melhorando, mas, mesmo assim, em

200? a Organização Mundial de Saúde estimou que quase 33

milhõesde pessoas estavam acometidas por AIDS, e que mulheres

e criançasconstituíamaproximadamentemetade do número

total. Durante o mesmo ano, cerca de 2 milhões de pessoas

morreram da doença (incluindo 0,27 milhãode criançasabaixo

de 15 anos) e houve o registro de 2,7' milhões de novos casos

adicionais de infecçãopor AIDS. A epidemia está predominantemente

concentrada na África subsaariana, que perfaz dois

terços do número total de pessoas infectadas e onde a prevalência

em adultos é mais de 20 vezes supaior à da Europa_ Para

a revisão da patogênese da MDS, veja Mindel :Sr Tenant-Flowas

(2CHJ1).

A interação do HIV com o sistema imunológico do hospedeiro

é complexa, e embora envolva, principalmente, os linfócitos

T citotóxicos (LTCs, células T CDF) e os linfócitos T

helper C04'(celulas CD4), outras células imunológicas,como

os macrófagos,as célulasdendrítricase as célulasNK,também

desempenham certo papel. O hospedeiro produz anticorpos

contra vários componentes do HIV,porém é a ação dos LTCs

e das celulas CD4 que inicialmente impede a difusão do

HIV.

Os linfócitos T citotóxicos destroem diretamente as

célulasinfectadaspelos vírus e produzem e liberamcitocinas

antivirais (Fig. 51.2). O evento letal é a destruição da célulaalvo,

porem a indução da apoptose, pela interação do ligante

Fas (Fig. 5.5) nos LTCs, com os receptores Fas na célula

infectadapelo vírus, também pode ter seu papel. As células

CD4* desempenham importante papel como células Helper,

e a perda prograsiva dessas células é a característica que

define a infecção pelo HIV (Fig. 51.4). Trabalhos recentes

sugerem que as células C134' podem elas mesmasdesempenhar

papel direto (p. ex., destruição das células-alvo) no

controle da replicação do HIV (Norris et al., 2004).

O estímulo para que as células T simples se tornemLTCs

durante a fase de indução envolve a interação do complexo

receptor das células T com o peptídeo antigênico do HIV em

associação às moléculas de classe I do IVIHC na superfície

das células apresentadoras do antígeno (APCs; Pigs. 6.3 e

6.4). O estímulo também requer a presença e a participação

das célulasCD4°. Considera-se que ambos os tipos de células

precisam reconhecer o antígeno na superfície da mesma

APC (Fig. 6.3).

Os LTCs assim gerados são efetivos durante os estágios

iniciais da infecção, porem não são capazes de impedir a

progressão da doença. Considera-se que isso ocorra porque

os LTCs se tornam "exaustos" e disfuncionais. Dois mecanismos

diferentes podem estar envolvidos [Jansen et al.,

2004, e Barber et ai., 2006, para mais detalhes).

T O vírion do HIV engenhosamente liga-se a proteínas na

superfície da célula do hospedeiro para entrar nas células- Os

alvos principais são as CD4 (um marcador glicoproteioode um

grupo particular de linfócitos T Itaipu) e o CCRS (um correoeptor

para algumas quimiocinas,incluindoa proteína quimioatrativa

monocitica-l e RANTES [do inglês, rcgulated on activation

normal T-ceIl sed and started, reguladora sobre a ativação

das células T normais expressas e

SEÇÃO s EARMAcos USADOS NO TRATAMENTO oAs INFECÇÕES, DO CÂNCER E DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS

Integrase

gp12O -›

Emrelope

RNA

Nuoteooapstdeo

IEVGFSB

\

(1)

Ligação

F (1D) Novosvírlons e¡

'i

r

1 .200

1.000

l/

Intenção primária

Possível síndrome agurh pelo HIV

Ampla dlssamhação do vírus

semeadura dos órgãos Ilnfolcles

Lamncua clínica

Doenças

onomnlstas

Mona

1 :S12

1:256

plasmática

TCD4+ImrIP (010)

Flg. 51.4 Esboço esquemático 200

da evolução da 'afecção pelo HIV.

A titulação da célula T C04* é

frequentemente expressa como célulasímmi.

(Adaptado de Pantaleo et at., 1993 N Engl J

Med 323: 327-335.)

Células

0 3 B s 12' 1

Semanas

Slntomas

oonstltuclonals

l

1234567891011

ÂDOS

12128

1:64

1:32

1:16

1:8

1:4

1:2

viramia

litulação

da

0:0

meia-vida intracelular do trisfosfato ativo é de 3 horas. A

concentração no liquido cefalorraquidiano (LCR) é de 65%

do rtível plasmático. Quimicamente, a zidovudina e um

análogo da timidina. A maior parte do fármacoé metabolizada

em glicuronideoinativo no fígado, sendo apenas 20%

da forma ativa eliminada na urina.

Em razão de sua rápida mutação, o vírus e um alvo

constantemente em movimento, e desenvolve-se resistencia

com o uso por longo prazo de zidovudina, particularmente

na doença em estágio final. Alem disso, as cepas resistentes

podem ser transferidasentre individuos. Outros fatores que

estão subordinados ã perda de eficácia do fármaco são a

diminuição da ativação da zidovudina para o trisfosfato e o

aumentoda carga viral enquanto a redução da resposta imunológica

do hospedeiro diminui.

Os cfc¡tos adversos incluem alterações gastrintestimiis (p.

ex., náusea, emese, dor abdominal), alterações sanguineas

(algumas vezes anemia ou neutropenia) e efeitos sobre o

SNC (p. ex., insônia, tontura, cefaleia),assim como o risco de

acidoselática em alguns pacientes,os quais são compartilhados

por esse grupo inteiro de fármacos, de maior ou menor

amplitude.

Atualmente, outros fármacos desse grupo já estão aprovados,

incluindo abacavir, adefovir dipivoxil, didanosina,

entricitabína, entecavir, lamivudina, estavudina, telbivudina

e tenofovir.

INIBIDORES NÃO NUCLEOSÍDICOS DA

TRANSCRIPTASE REVERSA

Os inibidoresnão nucleosídicosda transcriptase reversa são

compostos quimicamente diversos, que se ligam a enzima

transcriptasereversa próximo ao local catalíticoe a inativam.

A maioria dos inibidoresnão nucleosídicosda transcriptase

reversa são também indutores, substratos ou inibidores,em

graus variados, das enzimas hepáticas do grupo citocromo

P450 (Cap. 9). Os fármacos atualmente disponiveis são a

nevirapína e o efavirenz.

A nevirapinatem boa biodisponibilidadeoral e penetra

no LCR. Ela é metabolizadano fígado, e o metabólito é eliminado

na urina. A nevirapina pode evitar a transmissão

mãe-bebé do HIV se administrada à gestante e ao neonato.

O efavirenz é administrado oralmente, uma vez ao dia,

em razão da sua meia-vida plasmática ("-50 h). Ele está 99%

ligado ã albumina plasmática, e sua concentração no LCR é

de ~1% da plasmática. Entretanto, seus principais efeitos

adversos são insônia, pesadelos e, algumas vezes, sintomas

psicóticos. Também é teratogêrmico se utilizadono inicio da

gravidez.

Os efeitos adversos comuns a ambos os fármacosincluem

de outros sinto-

exantema (comum), assim como uma gama

mas (Tabela51.2).

INIBIDORES DA PROTEASE

Nas infecções pelo HIV, e em muitas outras infecções virais,

o RNAm transcrito a partir do provirus e traduzido em duas

poliproteínas bioquimicamenteinertes. Uma protease especifica

do virus, então, converte as poliproteinasem várias proteínas

estruturais e funcionais pela clivagem nas posições

apropriadas (Fig. 51.3). Dado que essa protease não ocorre

no hospedeiro, ela é alvo útil para a intervenção quimioterápica.

Os inibidoresda protease específica do HIVligam-se

ao local onde a clivagem ocorre, e seu uso, em combinação

com os inibidores da transcriptase reversa, transformou o

tratamento da AIDS. Exemplos atuais de inibidoresda protease

são mostrados na Tabela 51.2 e exemplificados por

vários fármacos,tais como amprenavir, atazarlavir,darunavir,

fosamprenavir(pro-fármacodo amprenavir),indinavir,

lopinavir, nelfinavir,ritonavir, saquinavir e timpranavir.

O ritonavir, um exemplo tipico, liga-se as, e portanto

inativa as, proteases do HIV-l ou HIV-Z Geralmente, é utilizadoem

combinaçãocom outro inibidorde protease (p. ex.,

lopinavir),pois assim potencializa a sua ação. O ritonavir e

administrado oralmente, em geral, duas vezes ao dia. É

comum começarcom dosagem baixa e aumenta-lagradualmente

até a dosagem máxima em período de poucos dias.

A meia-vidaplasmáticado ritonavir varia entre 3-5 horas,

porém a absorção oral pode ser retardada na presença de

alimentos. O fármacoé eliminado,principalmente (> 80%),

nas fezes, mas 10% são eliminadosna urina. O principal metabólito

corresponde a aproximadamente um terço de todo

fármacoeliminado.

Os @tos adversos que são compartilhados pelos integrantes

desse grupo incluem alterações gastrintestiitais (p.

ex., náusea, êmese, dor abdominal), alterações sanguineas

(às vezes anemia ou neutropenia) e efeitos sobre o SNC (p.

ex., insônia, tontura, oefaleia), assim como risco de hiperglicerma.

643

DAS INFECÇÕES, oo CÂNCER E


11po

Inrlçâoterapêutico

comum

Principais efeitos adversos

Inibidores nucieosidioos da

oanscripiase reversa

inibidores não nuoieosfdioos

da iransairtase reversa

inibidoresda DNApolirneraseviai

inibidorda fusão do HIV às

(retidas hcspedeiras

Inibidoresda desmontagem

do revestimento viral e

inibidores da neuraminidase

.

inibidorde integrase

Antagonista de receptor de

quimiocina (CCR5)

Biofármacose

imunomoduladores

Abacavir.didanosina,

entricitabina, Iamivudina,

estavudina. tenofovir, zidovudina

Adefovirdipivoxii. entecavir,

teibirnrdina

Efavirenz, nevirapina

Amprenavir, tazanavir, danrnavi'.

fosamprenavir, inrinavi'. iopinavir,

neiiinavir. ritonavir, saqrinavi',

timpranavir

Cidofovir, fosoarnete, gandciovir,

valgandciovir

Aciciovir, fancioiovir. idomrridina.

pencioiovir. vaiaciclovir

Enfurvitida

.

Zanamivlr

Raitegravi'

Niavímque

Interferona-a, interferona-a

peguilada

Ribavirina, paiivizumabe

Inosina pranobex

Principalmente HIV, geralmente ern

oombiraçõocom outros

antirretroviais

A iamivudina também é utilizada

para o tratamento de hepatite

HIV, geralmente em combinação

com outros amirretroviais


com outros antirreiroviais

Citomegalovinrs


com outros antirreiroviais

iniiuenza A

inñuenza A e B

HIV (refratário a outros tratamentos

HIV (dependente de CCR5)

Hepa1iteBeC

Virus sinoiciai respiratório

Múltiplos efeitos, incluindo: alterações Gl;

sobre o SNC e efeitos relacionados;

musculatura esqueléiica e efeitos

dermatoióycos; alterações sanguíneos;

efeitos metabólicos, inoirindo pancreatite,

lesão hepática. aoidose tática e Iipodistroña

Múltiplos efeitos, incluindo: efeitos

dennatoiógicos; alterações Gl; sobre o SNC

e efeitos relacionados; musmriatura

esqueiética e efeitos hematolõgioos; efeitos

metabólicos incluindo pancreatite, lesão

hepática. acidose tática e lipodistrofia.

O efavienz é teratcgenico

Múltiplos efeitos, incluindo: alterações Gl;

sobre o SNC e efeitos relacionados;

musculatura esqueléiica e efeitos

dennatológicos; alterações sanguíneos;

efeitos metabólicos, incirindo pancreatite,

lesão hepática e Iipodistroiia

Nefrotoxicidade, alterações sanguíneos,

problemas oculares

Principalmentealterações GI e

dennatológitras

Efeitos sobre o SNC. metabolismo e GI

v¡s GI, efeitos sobre o SNC

Alterações GI, cefaieia

Bmncoespasmo (raro)

Principalmentealterações GI e metabóis

Principalmentealterações GI e sobre o SNC

Shtomas de grin. anorexia e fadiga

Febre, alguns efeitos Gi

Hiperuioemia, efeitos Gi

SNC, sistem nervoso central; Gi, gasirirtastinal.

644

INIBIDORES DA DNA-POLIMERASE

Aciclovir

A era do tratamento antiviral seletivo eficaz começou com o

aciclovir,um derivado da guanosina que é típico dos fármacos

desse tipo.

O aciclovir e convertido a monofosfato pela timidina

é muito mais efetiva em executar a fosfo-

quinase viral, que

rilação que a enzima da célula hospedeira; ela é, portanto,

somente ativada adequadamente nas células infectadas. As

quinas-za da célula do hospedeiro convertem então o monofosfato

em trisfosfato, a forma ativa que inibe a DNA-polimerase

viral, inter-rompendo a cadeia nucleotídica. Ele e 30

vezes mais potente contra a enzima do herpesvírus do que

contra a enzima do hospedeiro. O trisfosfato de aciclovir é

muito rapidamente fragmentado dentro das células do hospedeiro,

presumivehnente pelas fosfatases celulares. Foi

relatada a resistência causada pelas modificações nos enes

virais que codificam a

- Infecções por vanbelazostedcatapora, herpes zoster):

- via oral, nos pacientes imunocompetentes

- via intravenosa, nos pacientes imunocomprometidos

0 Infecções pelo herpes simples (herpes gmítaf. herpes

mucocutaneo e encefalrte herpática).

o Protilaiimmte:

-

em pacientesque serão tratados corn fámtacos imunoswpressores

ou radioterapia e que correm risco de

infecção pelo herpesvírus devido à reativação do

vinis latente

- em individuos que sofrem de recorrãncias frequentes

de infecção genital pelos vinis herpes simples.

Os efeítos adversos são mínimos. A inflamaçãolocal pode

ocorrer durante a injeção intravenosa se houver extravasamento

da solução. A disfunção renal tem sido relatada

quando o aciclovir é

administrado intravenosamente; a

infusão lenta reduz o risco. Podem ocorrer náusea e cefaleia

e, raramente, encefalopatia.

Existem atualmente muitos outros fármacos com ação

similar a do acíclovir, incluindo cidofovir, fanciclovir (um

pró-fármaco do penciclovir),ganciclovir, idoxurídina, penciclovir,

valaciclovir(pró-fármaco do aciclovir) e valganciclovir

(pró-fármaco do ganciclovir)- O foscarnete alcança o

mesmoefeito através de mecanismodiscretamentediferente,

assim como a idoxuridina, a qual as vezes é utilizadatopicamente

para tratar as infecções herpéticas na pele.

INIBIDORES DE NEURAMINIÍDASE E INIBIDORES DE

DESMONTAGEM DO CAPSIDEO VIRAL

A neuramirúdase viral é uma das três proteínas transmembrana

codificadaspelo genoma do vírus influenza.A

infecção por esses vírus RNA começa com a ligação da

hemaglutinina viral aos resíduos do ácido neuramínico

(siálico) nas células do hospedeiro. A partícula viral,

então, entra na célula por processo endocítico. O endossomo

é acidificadoapós o influxo de H* através de uma

outra proteína viral, o canal iônica N12- Isso facilitaa desmontagem

da estrutura viral, permitindo que o RNA entre

no núcleo do hospedeiro, iniciando assim uma etapa de

replicação viral. Os vírions recém-replicados escapam da

célula do hospedeiro por brotamento através da membrana

celular. Isso é promovido pela neuraminidase viral

através da ruptura das ligações entra a capa de particulas

e o ácido siálico do hospedeiro. A neuraminidase viral faz

viral e o ácido

isso pela alteração das ligações entre a capa

siálico do hospedeiro.

Os inibidoresde neuraminidasezanamivir e oseltamivir

são ativos contra os virus influenzaA e B, e estão licenciados

para uso nos estágios iniciais da infecção, ou quando o uso

da vacina é impossível. O zanamivir está disponível como

pó para inalação, e o oseltamivir, como preparação oral. No

momento em que escrevo, os governos em todo o mundo

ele miti-

estão estocando esse fármacona expectativa de que

gará antecipadamente os efeitos de possível gripe "suína"

(*H'1N1) pandêmica.

Os z-_jfeihrs adversos de ambos incluemsintomas gastrintestinais

(náusea, vômito, dispepsia e diarreia),porém estes são

menos frequentes e graves na preparação para inalação.

A amantadinaf fármaco bastante antigo (1966) e raramente

recomendado hoje, bloqueia efetivamente os canais

íõnicos M2, inibindoassim a reorganização viral. Ela é ativa

sobre o vírus influenza A (um virus de RNA), porem não

possui ação sobre o virus influenza B. A rimantadina, com

relação muito próxima, possui efeitos similares.

Administradaoralmente, a amantadinae bemabsorvida,

atinge elevados niveis nas secreções (p. ex-, saliva) e a maior

parte é eliminada inalterada através do rim. É possível a

adminisüação na forma aerossol.

Os efeitos adversos são relativamente infrequentes, ocorrendo

em 535-1053; dos pacientes,e não são graves. Tonturas,

insônia e fala arrastada são os mais comuns.

FÁRMACOS QUE ATUAM POR OUTROS

MECANISMOS

A enfurvirlida inibe a fusão do HIV com a célula hospedeira.

O fármaco geralmente é administrado através de

injeção subcutãnea,em combinaçãocom outros, para o tratamento

de infecções causadas pelo HIV quando a resistência

se torna um problemaou quando o pacienteé intolerante

a algum outro fármacoantirreuoviral.

Os efeitos adversos incluem sintomas semelhantes aos da

gripe, efeitos centrais como cefaleia, tontura, alterações de

humor, efeitos gastrintestirtais e, algumas vezes, reações de

hipersensibilidade.

O ratelgraviratua inibindoa integrase do HIV,a enzima

que integra o DNA viral ao genoma do hospedeiro durante

a formação do provírus. É utilizado para

infecções causadas pelo HIV como parte da terapia combinada,

e é geralmente reservado para casos cujo vírus é resistente

a outros agentes antirretrovirais.

O maraviroque é antagonista do receptor de quimiocina

novo conceito na terapia contra o HIV (Dhami et al.,

o tratamento de

-

um

2009) e é o único fármacodesse tipo atualmente disponivel.

Os CCRS, juntamente com CXCR4, são os receptores de

quimiocinas presentes na superfície celular que são sequestrados

por algumascepas de HIV para ter acesso ao interior

da célula hospedeira. Em pacientes que se mostraram ancoradouros

de cepas de "R5", o maviroque pode ser utilizado,

em combinaçãocom fármacosantirretrovirais mais convencionais.

No Reino Unido, atualmente seu uso é restrito. Um

composto semelhante, o vícriviroque, está em desenvolvimento

clinico.

FÁRMACOS ANTIVI RAIS BlOFARMACOlÓGlCoS

Os biofánnacosque foram usados para a luta contra as infecções

virais incluem as preparações com imunoglobulina,

interferonas (IFNs) e anticorpos monoclonais.

lmunoglobulina

As imunoglobulinas contêm anticorpos contra vários vírus

presentes na população. Os anticorpos são direcionados

contra o envelope viral e podem "neutralizaf alguns vírus

e evitar sua ligação com as células do hospedeiro. Se usadas

no inicio dos sinais e sintomas,elas podem atenuar ou evitar

o sarampo, a hepatite infecciosa, a rubéola, a raiva ou a

poliomielite.A globulinahiperimune, específica sobre alguns

vírus, é usada na hepatite B, varicela-zõster e raiva.

Palivisumabe

Relacionadoem termos de seu mecanismo de ação com as

imunoglobulinas está o palivisumabe, anticorpo monoclonal

(Caps. 17 e 59) direcionado contra uma glicoproteínana

superfície do vírus sincicial respiratório. Ele é usado (através

de injeção intramuscular) nos lactentes para evitar a infecção

por esse núcrorganismo.

*Tambemusada por seus efeitos levemente benéficosna doença de

Parkinson(Cap. 39). 645

646

Interferonus

As interferonas são uma famíliade proteínas indutíveis sintetizadaspelas

células dos mamíferose já produzidas comercialmente,

usando-se a tecnologia do DNA recombinante.

Há pelo menos tres tipos, u, f! e qr, constituindo uma família

de hormônios envolvidos no crescimento e na regulação

celular, com modulação das respostas imunológicas. A

IFN-v, denominada interjírronaimunológica, e produzida principalmente

pelos linfócitos T, como parte de resposta imunológica

contra antígenos virais e não virais, estes últimos

incluindo as bactérias e seus metabólitos, riquétsias, protozoários,

políssacarídeosfúngicas e uma variedade de substáncias

químicas poliméricas, alem de outras citocinas. As

[FN-o, e IFN-B são produzidas pelos linfócitos B e T, pelos

macrófagos e pelos fibroblastos em resposta a presença de

virus e de citocinas. As ações gerais das lFNs estão descritas

brevemente no Capítulo 17.

As lFNs ligam-se a receptores gangliosídicosespecíficos

nas membranascelulares do hospedeiro. Elas induzem, nos

ribossomos das células do hospedeiro, a produção de

enzimas que inibem a translação do RNAm nas proteínas

virais, interrompendo assim a replicação viral. Elas possuem

amplo espectro de ação e inibema replicação da maioria dos

virus in vitro.

Administradas intravenosamente, as IFNs possuem

meia-vida de 2-4 horas. Elas não cruzam a barreia hematoencefálica.

A interferona-cr-Za e usada no tratamento das infecções

por hepatite B e nos sarcomas de Kaposi relacionadoscom

a AIDS; a IFN-oi-Zb é usada na hepatite C. Hárelatos de que

as IFNs podem evitar a reativação dos vírus herpes simples

após a secção da raiz do trigêmeo em animais e podem evitar

a disseminaçãodo herpes-zóster nos pacientesportadores de

câncer. As preparações de [FNS conjugadas com o polietilenoglicol

(IFNs pegilados)possuem tempo de vida mais prolongado

na circulação.

Os efeitos adversos são comuns e incluem febre, lassidão,

cefaleia e mialgia. As injeções repetidas causam mal-estar

crônico. Depressão da medula óssea, erupções cutâneas,alopecia

e alterações nas funções cardiovascular, tireoidíana e

hepática também podem ocorrer.

OUTROS AGENTES

Os imunomoduladores são fármacosque atuam pela moderação

da resposta imunológica aos vírus ou usam mecamsmo

imunológico para transformar um vírus, ou outro

microrganismo,em alvo. A inosinapranobexpode interferir

na síntese de ácido nucleico viral, porém também possui

ações imunopotencialiudorasno hospedeiro. Ela, algumas

vezes, e usada para tratar as infecções herpéticas nos tecidos

mucosas ou pele.

A tribavirina e um nucleosídeo sintético, com estrutura

ela atue alte-

semelhante à da guanosina. Acredita-se que

rando os reservatórios dos nucleotídeos virais ou interferindo

na síntese do RNAm viral. Enquanto inibe ampla

gama de vírus de DNA e RNA, incluindomuitos que afetam

as vias aéreas inferiores, tem sido usada principalmente na

forma em aerossol ou comprimido para tratar as infecções

pelo virus síncicirzl respiratório (paramixovírus de RNA). Ela

também se mostrou efetiva na hepatite C, na febre de Lassa,

(infecção extremamentegrave por arenuvirus). Quando administrada

prontamente nas vítimas dessa última doença, ela

reduziu para 9% a taxa de mortalidade previa de 76%.

TRATAMENTOCOMBINADO PARA O HIV

Duas classes principais de antívirais são usadas para tratar

o HIV: os inibidoresda transcriptase reversa e os inibidores

de protease. Como eles possuem diferentes mecanismos de

ação (Fig. 51.3), podem efeüvamente ser utilizadosem combinações,

e essa técnica melhorou acentuadamente o prog-



9

A maioria dos fánnacosantivirais localiza-ss nos seguintes

grupos:

o Anãlogos dos nucieosideos que inibem a enzima

transcriptase reversa viral, impedindo a replicação

(p. ex., lemiuudina, zidovudim)

0 Análogos não nudeosiiiieos que possuem o mesmo

efeito (p. ex., eínviroltz)

o Inibidoresde promessa que impedem o pmcessamento

da proteína \IÍIBÍ (p. ex., saquinavir, indinauir)

o Inibidoresde DNA-polimerase vira¡ que impedem a

replicação (p. ex., aciclovir.fanciclovir)

o Inibidoresde desmontagem da cápsula vira! (p. ex..

amantndina)

O Inibidoresde neureminideseque impedem que o VÍIIIS

escape das células infectadas (p. ex.. osollamivir)

o Inibidoresde integrese do HIV que impedem e

inoorporaçãodoDNA viralaogenomadohospedeiro

(mtelgravir).

o Inibidoresde entrada vira! bloqueiam o uso de

receptores presentes na superficie da célula hospedeira

que poderiam ser utilizadoscomo pontos de entrada

pelos VÍIUS (maviroqus).

o imunomoduladores que reforçam as defesas do

hospedeiro (p. ex., interferonas e inosine prancha!)

o Imunogiobuiim e preparações relacionadasque contêm

os anticorpos que neutralizam vários VÍILIS.

nostico da doença. O tratamento combinado é conhecido

como HAART (do inglês, ltighiy active antiretreviml therapy,

tratamento antiiretroviral altamente ativo). Uma combinação

de HAARTtípica de na a quatro fármacosenvolve dois

inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa com um

inibidor não nucleosídico da transcriptase reversa ou com

um ou dois inibidores de protease.

Usando-se um protocolo de HAART, a replicação do

HIV e inibida, a presença no plasma do RNA do HIV é

reduzida a níveis não detectáveis, e a sobrevida do paciente

e mormentente prolongada. Porém, o esquema e complexo

e possui muitos efeitos adversos. A aderência é difícil e é

necessário o tratamento por toda a vida. O vírus não e erradicado,

porém permanece latente no genoma do hospedeiro

das células T de memória, pronto para

ser reativado se o

tratamento for interrompido.

Interações adversas podem ocorrer entre os fármacos

componentes das combinações de HAART, e pode haver

variações interindividuais na absorção. Alguns fármacos

penetram pouco no cénebro, e isso pode levar à proliferação

local do vírus. No momento, não há resistênciacruzada entre

os três grupos de fármacos, mas é necessário ter em mente

que o vírus possui grande taxa de -

mutação de forma que

a resistência pode ser um problema no futuro. O vírus da

AIDS certamente ainda não foi vencido. Mesmo com o total

cumprimento

-

o qual não é alcançadopor periodos longos,

devido ã complexidade do esquema terapêutico e de seus

efeitos adversos -

o

virus somente pode ser manüdo paralisado

("em cl1eque"), mas não eliminado.

A ücolha dos fármacospara tratar mulherm grávidasou

em amamentação é bastante difícil. Os objetivos principais

são evitar lesão no feto e prevenir a transmissão da doença

para

o neonato. O tratamento isolado com a zidovudína é

frequentemente usado nesses casos. Outra área que requer

o Inibidores da transcriptaee reversa (lTRs):

- Os !His madaosidibossão fosforiladospelas enzimas

da célula do hospedeiro para gerar o 5'-trifosfato,

que compete com os triiosfatos celulares equivalentes

do hospedeiro, os quais são os substratos

essenciais para a fonnação do DNA proviral pela

transcriptase reversa viral (os exemplos são a :idovudina

e o ahacavir);eles são usados em combinação

com os inibidoresde protease.

Os Ima :tão nudeostificassão compostos quimicamente

diversos que se ligam à transcriptase reversa

próximo ao local catalltico e a desnaturam; um

exemplo é a navirapina.

o Os inibidores de protease inibem a clivagem da proteina

viral nascente nas proteinas funcionais e estruturais.

Eles são frequentemente usados em combinaçãocom os

inibidoresda tranecriptase reversa. Um exemplo é o

saqulnavlr.

o O tratamento combinadoé essencial no tratamento do

HIV; este caracteristicamentecompreende dois lTRs

nucleosldicos com um ITR não nucleosldicoou com um

ou dois inibidores de protease de protease. Outros

fãnnacoscomo o inibidorde integrase do HIV

ratalgravir, o antagonista de receptores de quimiocinas

maviroqle e o inibidorde fusão do HIV enfuvirtida

também pode ser utilizados nesses esquemas de

combinaçõesterapêuticas..

O

O consenso atual no uso do tratamento retroviral na AIDS

emergiu com base nos seguintes principios:

o Monitorar a carga viral plasmática e a contagem de

o

celulas C04*

Iniciar o tratamento antes que a imunodeficiência se torne

evidente

o Visar reduzir a concentração viral plasmátitanto quanto

possivel e pelo maior tempo possivel

o Usar a combinaçãode pelo menos três fámacos (p. ex.,

dois inibidores da transcriptase reversa e um inibidorde

Pmmasa)

o

Mudar para um novo esquema se a concentração viral

plasmáti aumentar.

patogênicos e da sua ação sobre e dentro da célula do hospedeiro

podem,

-

certamente, se vigorosamenteimplementadas,

possuir potencial para atingir os virus causadores da

maioria das doençasVirais (de Clercq, 2002). Um exemplo é

a recente introdução de fármacosque

profilaxia para indivíduos que

consideração especial é a

podem ter sido expostos ao vírus acidentalmente.Diretrizes

específicasforam desenvolvidaspara esses casos, porém elas

estão além do escopo deste capitulo.

Outros fármacos como a enfurvirtida, maviroque e

ratelgravir são usados em aquemas terapêuticos combinados

e raramente são utilizadossozinhos.

PERSPECTIVAS PARA Novos FÁRMACOS

ANTIVIRAIS

No começo dos anos de 1990, havia somente cinco fármacos

disponíveis para tratar as infecções virais; 20 anos depois,

esse número aumentou em 10 vezes. Novas estratégias

-

baseadas na compreensão crescente da biologia dos vírus

mani tações clinicas da in ecçãb primária pelo HIV e do tratanrento

gera dos pacientes com HI

Norris, P.]., Moffett, H.F., Brander, C., et al., 200=L Fine specificity

and cross-cladereactivitjrof HIV type 'l Gagaspeciñc C04* T cells-

AIDS Res- Hum_ Retroviruses 20, 315-325.

Mecanismos da reação viral a processos imunológicos e

resistência a fármacos

Murphy,RM., 2001. Viral exploitaüonand subversion of theimmune

system through chemolcine

648

FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECÇÕES, DO CÂNCER E DE

Fármacos antifúngicos

CONSIDERAÇÕES @cms

As infecções fúngicas (micoses) estão difundidas na

população; elas estão geralmente associadas ã pele

(p. ex., "pé de atleta") ou às membranas mucosas (p.

ex., "afta”).' Nos climas temperados, como no Reino

Uniclo, nas pessoas saudáveis sob todos os outros

aspectos, elas são particularmente benignas, sendo

mais um incômodo que uma ameaça. No entanto,

elas se tornam problemamais grave quando o sistema

imunológico está comprometido ou quando ganham

acesso ã circulação sistêmica. Quando isso ocorre, as

infecções fúngicas podem ser fatais. Neste capitulo,

revisaremos brevemente os tipos principais de infecções

fúngicas e discutiremos os fármacos que podem

ser usados para trata-las.

runoos E INFECÇÕES FÚNGICAS

Os fungos são celulas eucarióticas sem mobilidade.Diferentemente

das plantas, eles não podem realizar fotossíntese e

são de natureza parasitária. Ia foram caracterizadosmilhares

de espécies. Muitas são de importância econômica, porque

são comestíveis (p. ex., cogumelos), são úteis na manufatura

de outros produtos (p. ex., fermentação na fabricação de

bebidase na produção de antibióticos)ou em razão do dano

que causam a outros animais, às colheitas ou aos gêneros

alimentícios.Aproximadamente50 são patogênicos aos seres

humanos. Esses organismosestãopresentes no meioambiente

ou podem coexistir com os seres humanos como commsais,

sem causar nenhum risco aberto ã saúde. Entretanto, desde

os anos de 1970, tem havido aumento estável na incidencia

das infecçõesfúngicas sistêmicas secundáriasgraves. Um dos

fatores contribuintes foi o uso generalizadode antibióticosde

amplo espectro, que erradicou as populações bacterianasnão

patogênicas que normalmente competem com os fungos.

Outras causas incluem a disseminação da AIDS e o uso de

imunossupressoresou agentmquimioterápicospara o câncer.

O resultado foi o aumento da prevalência das infecções oportunistas,

ou seja, infecções que raramente causam doença nos

indivíduos saudáveis. As pessoas idosas, os diabéticos, as

mulheres grávidas e as vítimas de queimadura estão particularmente

em risco em relação as infecçõesfúngicas, tais como

a candidícse. As infecções fúngicas primárias,raras em muitas

partes do mundo temperado, também têm sido ultimamente

encontradascom mais frequência por

viagens internacionais.

Os fungos clinicamente importantes podem ser classificados

em quatro tipos principais, com base em suas características

morfológicas e outras. É de particular significância

taxonómica a presença de hxjizs

-

causa do aumento das

filamentosasque

projeções

podem entrelaçar-se para formar um micelio complexo, uma

ütrutura em forma de esteira, dando a aparência característica

do mofo. Os fungos são notavelmente :específicos na sua

escolha da localização preferida. Os principais grupos são:

'Embora também possam "infectar" prédios c possam contribuir

para a "sindrome do prédio doente".

o leveduras (p. ex., Cr-_imtococcus neojimnnns)

o fungos semelhantes à levedura, que produzem estrutura

similar ao micelio (p. ex-, Candida albiczms)

o fungos filamentososcom núcelio verdadeiro (p. ex.,

Aspergillusfazmigaius)

o fungos "dimórficos" que, dependendo das limitações

nutricionais,podem crescer tanto como leveduras

quanto como fungos ñlamentosos (p. ex., IIistoplasma

capsulxzfum).

Um outro microrganismo, o Pneumoiystis ccrinií (também

conhecidocomo P.jinroeiii),compartilhacaracterísticastanto

de protozoários (Cap. 53) quanto de fungos,- porém, não é

suscetível aos fármacosantifúngicos e não será considerado

aqui, apesar de ser um patógeno oportunista importante nos

pacientes com os sistemas imunológicos comprometidos (p.

ex., os portadores de AIDS).

A eficácia dos fármacosvaria entre os diferentes grupos

fúngicas. A Tabela52.1 da exemplos de cada tipo de microrganismo

e lista algumas das doenças causadas por esses

agentes e a escolha mais comum das classes de fármacos.

As infecçõesfúngicas superficiais podem ser classificadas

em denmztomicoses e candidiase. As dermatomicoses incluem

as infecções da pele, cabelo e unhas (oniccnniiose). Elas são

mais comumentecausadaspelo Trichophyton,lvlicrosporumou

Epidermophyton,dando origem a vários tipos de "tinhas" (não

confundircom as infecçõeshelminticas genuínas; Cap. 54) ou

iincas. A Timm capitís afeta o couro cabeludo; a Tine:: cruris, a

virilha ("prurido na vírilha"); a Tinea perfis, os pés (pé de

atleta); e a Timm corporís, o corpo. Na candidíase superficial,

o organismo semelhante ã levedura pode infectar as membranas

mucosas da boca ("sapinho") ou da vagina, ou a pele.

As infeoçõübacterianassecundáriaspodem complicara evolução

e o tratamento dessas manifestações.

No Reino Unido, a doença fúngica sistêmica (ou "disseminada")

mais comum é a candidiase.Outras situações mais

graves são a meningite criptocócica, a endocardite, a aspergilose

pulmonar e a mucormicose rinocerebral. A aspergilose

pulmonar invasiva é atualmente uma causa importante

de morte em receptores de transplantes de medula óssea ou

nos indivíduos com neutropenia. A colonização pelo Aspergillus

nos pulmões do paciente com asma ou com fibrose

cística pode levara uma situação similar,denominada::spergilase

broncopulmonuralérgica.

Em outras partes do mundo, as infecções fúngicas sistêmicas

mais comuns incluema blastomicose, a histoplasmose,

a coccidiomicose e a paracoccidiomicose;estas são frequentemente

infecçõa primárias, ou seja, elas não são secundárias

a redução da função imunológica ou ã alteração dos

microrganismos comensais.

FÁIIMACOS usAoos PARA uma¡

As INFECÇÕES FÚNGICAS

Os agentes terapêuticos atuais podem ser amplamente classificados

em dois grupos: o primeiro, os antibióticosantifúngicos

que ocorrem naturalmente, como os polienos e as equinocmrdimzs,

e o segundo, os fármacossintéticos, incluindoos

azóis e as pírimídimsfluoradas. Como muitas infecções são

superficiais, há inúmeras preparações tópicas. Muitos

agentes antifúngicos são bastante tóxicos e, quando o trata- 649



Organismo

Doençah]

“aumentomala comun

'°"~='°°'°=*É vem-mum-

312::

Mertingihe

mas«mamas-mX2222

_-

Cartdida eliminam 'Espinho',

candidíase

sistêmica

Fungos filamentuaos

Tñçlvophyionspp.

Epidemophmn

floccosum

Mbmapormn spp.

Todos esses

miaorganismos

l

+++ 4++

Aspergillus ñanigatus

tineas ou “tinha”

Aspergilose

pdmonar

_-

Fungos dimódioos

l-iiatoplasma

capsuiatum

650

É Parede

Sistema de microlúbulos

Terblnaflna

Naftlflna

Amorolflna

Flucltoslna

celular fúngioa

Flg. 52.1

Membranacelular fúngioa

rica em ergosterol

Locais de ação dos fármacosantlfúngioos comuns. Os fungos são morfologioamente miaorganismos muito diversos, e

este diagrama de um fungo "tipico" não tem a intenção de ser tecnimenhe correto. Os pmcipais locais de ação dos agentes antilúngioosmais

imponentes neste capitulo (nos quadros amarelos] eslão indicados como se vê acima.

Efeitos adversos

0 efeito adverso mais comum e mais grave da anfotericina

e a toxicidade renal. Algum grau de redução da função

renal ocorre em mais de 80% dos pacientes que recebem o

fármaco; embora geralmente ocorra recuperação após a

interrupção do tratamento, algum comprometimento da

filtração glomerular pode permanecer. A hipocalemia

ocorre em 25% dos pacientes, que necessitarão de suplemento

de cloreto de potássio. A hipomagnesemiatambém

ocorre, e a anemia pode ser um problema adicional.Outros

efeitos adversos incluem o comprometimento da função

hepática, a trombocitopeiúa e as reações anafiláiicas. A

injeção frequentemente resulta inicialmente em calafrios,

febre, zumbidoe cefaleia, e cerca de um em cinco pacientes

apresenta vômito. O fármaco é irritante para o endotélio

das veias, e a tromboflebite local ocorre algumas após

injeção intravenosa. As injeções intratecais podem causar

neurotoxicidade, e as aplicações tópica-s causam erupção

cutânea. As preparações lipossomo-encapsuladas e com

complexos lipídicos (consideravelmente mais caras) não

possuem eficácia maior que o

fármaco nativo, porem

causam poucas reações adversas.

A nistatina (também chamada de fungicidina) é um

antibióticomacrolídeopoliênico com estrutura similar a da

anfotericirla e com o mesmo mecanismo de ação. Ela não é

absorvida através das membranasmucosas ou da pele, e seu

uso é limitado principalmente às infecções por Candida na

pele, nas membranasmucosas e no trato gasta-intestinal. Os

efeitos adversos podem incluir náusea, vômito e diarreia.

GRISEOFULVINA

A griseofulvina é um agente aniifúngico de pequeno espectro,

isolado das culturas de Penicillíumgriseofulvum. Ela interfere

na mitose pela ligação com os microtúbulos fúngicos.

Pode ser usada para tratar as infecções dermatofíticas da

pele ou das unhas, quando o tratamento local for ineficaz,

porém o tratamento precisa ser muito prolongado. Ela foi

amplamente superada por outros fármacm.

Aspectos formococinéticos

A griseofulvina é administrada oralmente. Ela é pouco

hidrossolúvel, e a absorção varia com o tipo de preparação;

em particular, com o tamanho da partícula. Ela é captada

seletivamente pela pele recém-formada e concentrada na

queratina. A meia-vida plasmática e de 24 horas, porem ela

fica retida na pele por muito mais tempo. Ela induz potencialmente

as enzimas citocromo P450 e causa várias interações

farmacológicasclinicamente importantes.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos com o uso de griseofulvina são infiequentes,

porém o fármacopode causaralterações gasirintestinais,

cefaleia e fotossensibílidade.Reações alérgicas (erupções

cutâneas,febre) também podem ocorrer. 0 fármaconão

deve ser administrado a mulheres grávidas.

EQUINOCANDINAS

As equinocandirlas compõem-se de um anel de seis aminoácidos

ligados a uma cadeia lateral lipofílica. Todos os fár- 651

manos desse grupo estão baseados na estrutura da equinocandina

B, que e encontradanaturalmentena A. nidulmrs. As

equinocandinas inibem a síntese de LS-B-glicano,um polímero

de glicoseque é necasário para manter a estrutura das

paredes celulares fúngicas. Na ausênciadase polímero, as

células fúngicas perdem a integridade e se destroem

A caspofungina é ativa in vitro sobre grande variedade

de fungos, e mostrou-se efetiva no tratamento da candidíase

e de formas da aspergilose invasiva que são refratárias à

e ocorre de maneira

anfotericinaA absorçãooral é pequena,

intravenosa, uma vez ao dia. A anidulafungina é utilizada

principalmente para o tratamento de candidíase invasiva;

novamente, a administração é por via intravenosa. Os principais

efeitos adversos de ambos os fármacosincluemnáusea,

êmese e diarreia, além de exantema cutâneo.

AGENTES ANTIFÚNGICOS SINTÉTICOS

AZÓIS

Os azóis são um grupo de agentes fimgistáticos sintéticos

com amplo espectro de atividade, baseado nos núcleos irnidazol

(clotrimazol, econazol, fenliconazol, cetoconazol,

miconazol,tioconazole sulconazol) ou triazol (itraconazol,

voriconazol e fluconazol).

Os azõis inibema enzima fúngica SA do citocromo P450,

lanosina lala-desmetilase, que é responsável pela conversão

do lanosterolem ergostenol, o principal esterol na membrana

celular fúngica. A depleção resultante de ergosterol altera a

fluidez da membrana e isso interfere na ação das enzimas

associadas ã membrana. O efeito final é a inibição da replicação.

Os azóis também inibema transformação das células

de levedura de Cândida em hifas -

forma invasiva e pato-

a

gênica do parasita. A depleção do ergosterol da membrana

reduz os locais de ligação da

652

cursos FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS

A flncitosinaé um agente antifúngico sintético ativo por via

oral que é efetivo contra certa faixa limitada (principalmente

leveduras) de infecções fúngicas sistêmicas. Se administrada

isoladamente, comumente a resistencia ao fármaco ocorre

durante o tratamento, de modo que ela é usualmente combinada

com a anfotericina para as infecções sistêmicas

graves, tais como a candidíase e a meningite criptococica.

A flucitosina é convertida no antimetabolito 5-fluorouracila

nas células fúngicas, porém não nas humanas. A

S-fluorouracilainibe a timidilato sintetase e, portanto, a

síntese de DNA (Caps. 5 e 55). Mutantes resistentes podem

surgir rapidamente; por isso, esse fármaco não deve ser

usado isoladamente.

A flucitosina é usualmente administrada por infusão

intravenosa, porem também pode ser usada oralmente. Ela

e amplamente distribuída por todos os líquidos corporais,

incluindoo liquido cefalorraquidiano. Cerca de 90% são eliminados

inalterados através dos rins, e a meia-vida plasmática

é de 3-5 horas. A dosagem deve ser reduzida se a função

renal estiver comprometida.

Os efeitos adversos são pouco frequentes. Têm ocorrido

alterações gastrintestinais,anemia, neutropenia,trombocitopenia

e alopecia (possivelmente devido à formação da fluorouracilapelas

bactériasintestinais), porém são efeitos usualmente

brandos (mas podem ser mais significativos nos

pacientes com AIDS) e são facilmenterevertidos quando o

tratamento é interrompido. Relata-se que a uraciladiminui

os efeitos tóxicos sobre a medula óssea sem prejudicar a ação

antimicótica. Foi relatada hepatite, porém isso é raro.

A terbinañnaé um composto fungicida queratinofílico,

altamente lipofílico, ativo em ampla gama de patógenos da

pele. Ela é particularmenteútil nas infecções das unhas. Ela

atua inibindoseletivamente a enzima esqualenoepoxidase,que

está envolvidana síntese do ergostnerol a partir do esqualeito

na parede celular fúng-ica. O acúmulode esqualeito na célula

é tóxico para o núcrorganísmo.

Quando usada para tratar infecçõesfúngicas ou tinhas das

unhas, é administrada oralmente. O fármaco é rapidamente

absorvido e é mpi/ado pela pele, pelas unhas e pelo tecido

adiposo. Administradotopimmente, ele penetra na pele e nas

membranasmucosas. É metabolizadono fígado pelo sistema

citocromo P450, e os metabólitos são eliminados na urina.

Os ilícitos adversos ocorrem em cerca de 10% dos individuos

e são usualmentebrandase autolimitados.Eles incluem

alterações gastrintestinais, erupções cutâneas,prurido, cefaleia

e tonturas. Foram relatadas dores articulares e musculares

e, mais raramente, hepatite.

A naftifina tem ação similar a da terbinafina Entre

outros fármacosdesenvolvidos,um derivado da morfolina,

a amorolñna, que interfere na síntese de esterol fúngico,

está disponivel como esmalte para unha, sendo eficaz nas

oniconucoses.

Inúmeras cepas de fungos estão se tornando resistentes aos

fármacos antifúngicos atuais (felizmente, a resistência ao

fárntaco não é transferível nos fungos), e a toxicidade e a

baixa eficacia também contribuem para a necessidade de

fármacosantifúngicos melhores. Outro problema é que

giram sur-

novas cepas de fungos comensais que se tornaram

patogênicos. As infecções fúngicas estão também aumentando,

em razão da prevalência da quimioterapia para o

câncer e da imunodepressão associada aos transplantm. De

forma encorajadora,novos compostos estão em desenvolvimento,

alguns com novos mecanismos de ação, e a perspectiva

do uso dos tratammtos combinadostem sido explorada

mais profundamente (Lupetti et al., 2003).

Neste momento, uma nova equinocandina, a micafungíria,

foi mtroduzida no Reino Unido no tratamento da candidiase

invasiva. Os efeitos adversos são discretos, e sua

incidência é menor do que com a anfotericzina. Muitos triazóis

de “nova geração" também estão em prospecção

(Boucher et al., 2004).

Como as infecções fúngicas são frequentemente secundárias

ao comprometimento das defesas do hospedeiro,

foram feitas tentativas para incrementa-lascom a administração

da citocinafatorde estimulação das colôniasde macrófagos

granulociticos (GMCSF, do inglês, granulocyte macrophage

colony stimulating jiictor, Cap. 17) e de outros fatores que

aumentam o número ou a função dos leucócitos do hospedeiro

(Lupetti et al., 2003). Por tim, a possibilidadede desenvolvimento

de uma vacina antifúngica, primeiramente

levantadanos anos de 1960, encontrou recentemente sucesso

limitado em animais (Torosantucci et al., 2005 sobre a vacina

da Candida). Espera-se que tais avanços encontrem logo seu

caminho na pratica clinica.

Boucher, HW., Groll, AH., Chiou, C.C., Walsh, TJ., 2004. Newer

systzernic aniifungal agents: pharmacokinetics,safety and

654

tions. 'hands Mol. Med. 9, 269-2176. (Artigo mtemssnntc e acessível que

kda com a uhTização da

FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECÇÕES, no CÂNCER E

Fármacos antiprotozoãrios


Os protozoúrios são microrganismosunicelulares eucarioticos

móveis que, virtualmente, colonizaramtodos os

habitats e todos os nichos ecológicos. Eles podem ser

convenientemente classificados, com base em seu

método de locomoção, em quatro grupos principais:

amebas, flagelaclos e esporozoários, iuntamente com

um grupo adicional que inclui os ciliados e outros

microrganismos cle filiação incerta, tais como o Pneumocystis

iirovecii, mencionado no último capitulo. Os

protozoãrios possuem diversos comportamentos alimentares,

alguns sendo parasitas. Muitos possuem

ciclos cle vida extremamente complexos, envolvendo,

por vezes, varios hospedeiros, remanescentes dos helmintos

discutidos no Capitulo 54.

Como um grupo, os protozoãriossão responsáveis por

uma carga enonne cle doençasentre os seres humanos,

bem como nas populações de animais domésticos e

selvagens. A Tabela 53.1 lista alguns destes microrganismos

clinicamente importantes, iuntamente com as

doenças que eles causam, e uma consideração geral

sobre os fármacosanti-infestantes. Neste capitulo, discutiremos

primeiramentealgumascaracteristicasgerais

das interações protozoãrio-hospedeiro e, então, discutiremos

o tratamento de cada grupo cle doenças. Em

vista cle sua importância global, a discussão sobre

mal-ãria ocupará muito deste capitulo.

INTERAÇÕES HOSPEDEIRO-PAIIÀSHA

Os mamíferos dmenvolveram mecanismos muito eficientes

para lidar com os parasitas invasores, mas muitos parasitas

desenvolveram, em contrapartida, táticas engenhosas para

evadinem-se dessas respostas defensivas. Uma estratégia

parasitãria comum é refugiar-se dentro das células do hospedeiro,

onde os anticorpos não podem atingi-los. A maioria

dos protozoários faz isso; por exemplo, as espécies Plasmodia

o fazem nas hemácias, as espécies Leshmania infectam exclusivamente

os macrófagos,enquanto as espécies de tripanossomos

invademmuitos outros tipos de células. O hospedeiro

lida com estes fugitivos intracelularesao distribuir as células

T CDS* citotóxicas e a via das citocinas dos T-hclper (Th)1,

como a interleucina (lL)-2, o fator de necrose tumoral-a e a

mterferoim-qr. Essas citocinas (Cap. 17) ativam os macrófagos,

que podem então destruir os parasitas intraoelulares.

As respostas da via Thl podem ser infrarreguladaspelas

citocinas da via Th2 (p. ex., o fator de uansformação do

crescimento-B, a IL-tl e a IL-10). Alguns parasitas intracelulares

desenvolveram mecanismos para manipular o equilíbrio

Th1-Th2 para sua própria vantagem, pela estimulação

da produção de citocinas 'Thl Por exemplo, a invasão dos

macrófagos pela espécie Leishmania induz o fator de transformação

do crescimento-B, enquanto a invasão das células

T, das células B e dos macrófagospelos tzripanossomosinduz

a 1h10 (Handman S: Bullen, 2002 e Sacks :S: Toben-Trauth,

2002, para detalhes adicionais). Mecanismos similares

ocorrem durante as infestações por vermes (Cap. 54).

O Toxoplasvna gondii desenvolveu uma estrategia diferente:

a suprarregulação de algumas respostas do hospedeiro.

D hospedeiro definitivo (i. e., onde a recombinação

sexual ocorre) deste protozoário é o gato, porém os seres

humanos podem inadvertidamentetornar-se os hospedeiros

intermediários, abrigando a forma assexuada do parasita.

Nos seres humanos, o T. ganda' infesta numerosos tipos de

celulas e possui um estágio replicativo altamente xrirulento.

Para garantir que o hospedeiro sobreviva, ele estimula a

produção de interferona-qr, modulando as respostas mediadas

por células do hospedeiro, para promover o encistamento

do parasita nos tecidos.

O entendimento aprimorado das relações hospedeiroprotozoário

abriu novas perspectivas para o desenvolvimento

dos agentes antiprotozoários. A possibilidadede usar

os análogose/ou os antagonistas das citocinas para tratar as

doençascausadaspor protozoáriosjá está sendo investigada

(para revisão, Ddeh, 2001).

MALÁRIA s :AmamosAnnmumcos

A malária' é causada por parasitas pertencentes ao genero

Plasmodium. Quatro espécies de plasmódios infectam os

seres humanos: Plasmodium vivax, Plasmodium jizldpamm,

Plasmodium oval:: e Plasmodium malariae. O inseto vetor e a

fêmea do mosquito Anopheles, que se reproduz na água

estagnada, e a doença que ele transmite é uma das maiores

causas de letalídade em nosso planeta.

As estatisticas são impressionantes. De acordo com um

relatório (2008) da Organização Mundial de Saúde (ONIS), a

malária é um problema de saúde pública significativo em

mais de 90 países habitadaspor cerca de 50% da população

mundial. Em 2006, a doença causou 880 milhões de infestações

agudas estimadas a cada ano e pelo menos 1 milhãode

mortes. Mais de 90% destas ocorrem na Áfricasubsaariana,

e estima-se que a doença mate uma criança africana a cada

30 segundos. Mesmo aqueles que sobrevivem podem sofrer

comprometimento mental permanente. Outros grupos de

risco elevado incluem as mulheres. grávidas, os refugiados e

os trabalhadores que entram nas regiões endêmicas. A

malária também impõe enorme carga econômica nos países

onde a doença é predominante.

Ds sintomas da malária incluem febre, calafrios, dor nas

articulações, cefaleia, 'vômito repetitivo, convulsões generalizadas

e coma. Os sintomas tornam-se aparentes apenas 7-9

dias depois da picada pelo mosquito infectado. De longe, o

parasita mais perigoso é o P. _falciparuiri

A malária foi erradicada da maioria dos países temperados

no século XX, e a OMS tentou erradicar a malária nos

outros lugares usando inseticidas "residuais" poderosos e

fármacosanümalaricosfrancamente efetivos, como a cloroquina,

que se tornaram disponíveis. No final dos anos de

1950, a incidência de malária caiu dramaticamente. No

entanto, durante os anos de 1970 tornou-se claro que a tentativa

de erradicação havia falhado, devendo-se principalmente

ao aumento da resistência do mosquito aos inseticilConsiderou-sc,

cm certa época, que a Irtalária surgia da terra

pantanosa (daí o nome "malária" - ar ruim ou vcnenoso).

655

DAS INFECÇÔES, DO CÂNCER E


Tratamentofarmacológicocomum

llüuiâjrichi,dluairh

31min, parta-risks.está,dluriira, riufrrur

Nfuinrx,banida-l

Eálrgtmüacbsfnlqaichün,

iadicndncbpatñün

Trichomanasvagina!!!

hhruirbd,irkhai

Nüuithzd,¡rita!

cllados e outros

Pnaumocysriscarirañ'

Hentais

hmdqjra,ahariáiraa chivahs,damas,

dtmqin,dúvida,chuta, cbriddirn

Inmafaiñmadmira.@mim #maia

¡ziirumirnqjin,alabrira,Uauqiàetdrmidira

Fiirmñmerjlazhzim

Oaiirrurazdánmnniaaetiormcbpenaridm

'Este microrganismoé de classificaçãolnoena. Ver tendo para :tenhas e Capitulo 52 para outros comentários.

!ter também Tabela53.2-

656

das, e do parasita aos fármacos.Infelizmente,o caso agora é

que a malária reemergiu em muitos países onde estava previamente

sob controle ou que tinha sido de fato erradicada.

Viagens aéreas internacionais são responsáveis por casos

&poradicos na Europa Oriental e nos Estados Unidos, onde

o risco real de transmissão é desprezível.: Em 1999 teve

início o programa Roll Back Malaria, financiadopor parceria

entre organizaçõestransnacionais,incluindoa OMS. Embora

seja improvável que o programa atinja suas metas, um fato

encorajadoré que a incidênciada doençarealmente começou

a diminuir em algumas partes do mundo após campanhas

públicas de saúde agressivas.

O CIÇLO DE VIDA DO PARASITA DA

MALARIA

O mosquito, e não o homem, é o hospedeiro definitivo para

o plasmódio, e diz-se que a única função dos humanos é

permitir que o parasita infecte mais mosquitos para que

recombinaçãosexual adiciona]possa a

ocorrer. O ciclo de vida

dos parasitas consiste em um ciclo sexuado, que ocorre no

mosquito anófeles fêmea, e em um ciclo assexuado, que

ocorre nos seres humanos (Fig. 53.1 e o quadro À/Ixzlríria).

:A OMS reportou 87 casos de “malária de aeroporto" em 12 países

entre 1969 e 1999. A “malária dc fim de semana”, que ocorre

quando os moradores das cidades africanas passam ñnais de

semana em ambienterural, está se tomando um problema graxre.

9

o A malária é causada por várias especies de plasmódios,

que são transmitidos pela fêmea do mosquito anófeles.

Os esporozoltos (a fonna assexuada do parasita) são

introduzidos no hospedeiro pela picada do inseto, e estes

se desenvolvem no flgado em:

esquizontes (o estágio prá-eritocilico),que

- libera

merozoltos- estes infectam as hemácias, formando

trofozoítos móveis, que, depois do desenvolvimento,

liberam outro grupo de merozoltos que infectam

outros eritrócitos, causandofebre; isto constitui o

ciclo eritrócito

hipnozoltos domientes, que podem liberarmerozoitos

posteriormente (o estágio erroeriuócitioo).

o Os principais parasitas da malária que causam a malária

terça ("cada terceiro dia") são:

- F! vivax, que causa a malária terça benigna

- F! falcipamm, que causa a malária terça maligna;

diferentemente do F! viver. este plasmódio não

possui o estágio exoeriuocltioo.

0 Alguns merozoltos desenvolvem-se em gametócitos, as

fonnas sexuadas do parasita. Quando ingeridos pelo

mosquito, eles dão origem aos estágios adicionais do

ciclo de vida do parasita dentro do inseto.

c. Local da ação

dos fármacosusados

para qulmloprofllaxla

B. Local da ação dos fármacos

t] ¡

f' usados para ouro radloal

l-i-v

í

FKEADO

Q O 2a 2b g Ô

\ 1a tb /

(somam: R. vMro P. auto)

O

O

. .

- Cél Ia

hepâm D. Local do ação

Esporozoitos

injetados _

qüülgmiclfa

P**

wmmhá**

LMLooal do mimos

rmacoousa

para tratar a forma

.

Mosoulro

\@cmg

Flg. 53.1 O ciclo de vida do parasita da malária e o local de ação dos fármacosantimalárioos. O ciclo pré ou exoeritrocitico

no fígado e o ciclo eritrocltico no sangue são: 1a Entrada do esporozoito na célula hepática (o parasita é mostrado como um pequeno circulo contendo

pontos, e o núcleo da célula hepáti como um oval azul)- 2a e 3a Desenvolvimento do esquizonte na célula hepática. 4 Ruptura da célula hepáti

com a liberação dos merozoltos (alguns podem entrar nas células hepáticas para origjnar as formas em repouso do parasita, os hipnczoitos). 5 Entrada

dos merozoltos em um eritrócito_ 6 Trofozoilono eritrócito. 7 e B Desenvolvimento do esquizonte no eritrócito. 9 Ruptura do eritrúcito oom a liberação

de merozoitos. a maior parte dos quais parasita outros eritrócitos. 10-12 Entrada dos merozoltos nos eritrócitos e desenvolvimento dos gametócitos

masculino e feminino. 1b Forma em repouso do parasita no flgado fhipnozolto). 2h e 3h Crescimento e multiplicação dos hipnozoltos. Os locais de

ação do fármaco são os seguintes. A Fármacos usados para tratar a forma aguda (também chamados "agentes esquizonticidas sangüíneos" ou

"fármacospara a cura supressiva ou ollni"). B Fármacos que afetam os hipnczoitos exoeritmcltitxis e resultam em uma cura "radil'do .P. viva:: e do

F! ovale. C Fánnaoos que bloqueiam a ligação entre o estágio exoeritrocltioo e o estágio erítrocltioo; eles são usados para quimioprofilaxia [também

denominados pmiiláticoscausais) e evitam o desenvolvimento de com de malária. D Fámtaocs que evitam a transmissão, prevenindo assim o

aumento do reservatório humano da doença.

T O ciclo no mosquito envolve a fertilização do gametócito

feminino pelo gamehócito masculino, com a formação de um

zígoto, que se desenvolve em um cotista (esporocisto). Um estágio

adiciona] de divisão e de multiplicação ocorre, levando à

ruptura do esporocisto com a liberação dos espomzoítas, que

então migram para as glândulassalivares do mosquito e entram

em outro hospedeiro humano com a picada do mosquito.

Os esporozoítos são inoculados na corrente sanguínea. Em

30 minutos, eles desaparecem do sangue e entram nas células

parenquimatosasdo fígado, onde durante os próximos 10-14

dias passam por um estagio pré-eritrocítim de deserwolvimento

e multiplicação. No final deste estágio, as células

hepáticas parasitadasrompem-se, e um grupo de merozoftos

recentes é liberado. Estes se ligam e entram nos eritrócitos

do sangue e formam parasitas mtracelulares móveis denominados

trolfozoftos. O desenvolvimento e a multiplicação

dos plasmódios dentro destas células constituem o estagio

eritrwítio). Durante a maturação no interior do eritrócito, o

parasita remodela a célula do hospedeiro, inserindo proteínas

e fosfolipídeos parasitárias na membrana do eritrócitos.

A hemoglobinado hospedeiro é transportada para o vacúolo

alimentar do parasita, onde é digerida e oferece uma fonte

de aminoácidos. A porção heme livre, que seria tóxica para o

plasmódio,é tornadainofensivapor polimerizaçãopara hemozofna.

Alguns fármacos antimalãricos agem pela inibição da

encima heme polimerase responsável por este passo (Ver

admnhe).

T Em seguida à replicação mitótica de seu núcleo, o parasita

no eritrócito é denominado um csquizanre, e seu rápido crescimento

e divisão, csqufzogoiria. Outra fase de multiplicação

resulta na produção de merozoítos adicionais,que

são liberados

quando o eritrócito se rompe. 'Estes merozoítos, então, ligam-se

e entram nos eritrócitos novos, e o ciclo eritrocítico começa

novamente. Em algumas formas de malária, alguns espomzoítos

que entram nas células hepáticas formam os hipnczoitos, ou

formas "dormentes" do parasita, que podem ser reativadas

meses ou anos mais tarde para continuar um ciclo exocritrocítico

de multiplicação.

Os parasitas da malária podem multiplicar-se no corpo com

taxa fenomenal -

um único parasita P. viver pode dar

origem a 250 milhões de merozoítos em 14 dias. Para apreciar

a ação necessaria de um fármacoantimalarico,observe

que a destruição de 94% dos parasitas a cada 48 horas serve

somente para manter o equilíbrioe não vai reduzir adicio- 657

DAS INFECÇÔES, oo CÂNCER E


658

nalmente seu número ou sua propensão para proliferação.

Alguns merozoítos, ao entrarem nos eritrócitos, diferenciam-se

nas formas masculina e feminina do parasita, chamadas

de gametócitos. Estes podem completar seu ciclo

somente quando absorvidos pelo mosquito, quando ele suga

o sangue do hospedeiro infectado.

Os episódios periódicos de febre que caracterizam malária resultam da a

ruptura sincronizada dos eritrócitos,

com a liberação dos merozoítos e de resíduos celulares. O

aumentona temperatura está associado ao aumentona concentração

plasmáticado fator de necrose tumoral-or. As recidivas

da maláriaacontecemprovavelmentenaquelas formas

de malária que possuem um ciclo exoeriuocítico, porque a

forma hipnozoítica dormenteno fígado pode emergir depois

de intervalos de semanas ou meses para começar a infecção

novamente.

7 As apresentações características das diferentes formas da

malária humana são as seguintes (Fig. 53.1, para detalhes)-

e O P. frldparunr, que possui um ciclo eritrodtico de 4B horas

o

o

o

nos seres humanos, produz a :rmlárirr tcrçã nmfigna

-

"terçã" porque se acreditava que a febre recorria a cada

terceiro dia (na vedada, ela varia), "maligna" porque é a

forma mais severa de malária e pode ser fatal. 0

plasmódioinduz adesão de moléculas nas células

infectadas. Estes eritrócitos parasitad aderem-se então

aos eritrócitos não infectados, formando aglomerados

(msetas), e também se aderem e se acumulamrr vasos da

microcirculação, interferindo com o fluxo sanguíneo

tecidual e causandodisfunção orgânica, incluindo

insuficiênciarenal e encefalopaüa (malária cerebral). O P.

_iirlciparum não possui um estágio exoeriüocítico; dessa

forma, se o estágio eritrocítico for erradicado, não ocorrem

recidivas.

OP. vivaxproduz a malária fcrçíibenigna "benigna"porque

-

é menos severa que a malária falcípara e raramente é fatal.

As formasexoeribocíticaspodem persistir por anos e causar

recidivas.

O P. caule, que possui um ciclo de 48 horas e um estágio

exoeritrocítico, é a causa de uma forma rara de malária.

O P. nmlm-inz possui um ciclo de '.72 horas, causa a nmlrir-rh

quarü e não possui um ciclo exoeriüocílico.

Os indivíduos que

vivem em áreas onde a malária e endêmica

podem adquirir imunidade natural, mas isto pode ser

perdido se o imiivíduo estiver ausente da área por mais de

6 mem.

A melhor maneira para lidar com a malária é evitar a

doençapela prevenção das picadas do mosquito, e os viajantes

para áreas infetadas devem sempre usar roupas que

cubram a maior parte da pele e usar repelente-s de insetos

nas áreas de habitação, e especialmente ao dormir, porque

os mosquitos tendem a picar entre o anoitecer e o amanhe-

Os fármacos usados no tratamento da malária podem

possuir vários locais de ação:

0 Os fármacos usados para tratar a a-ise aguda da malária

agem nos parasitas no sangue; eles podem curar as

infecções pelos parasitas (p. ex., Plasmodiumfalcipamm)

que não possuem um estágio exoeritrocltioo.

0 Os fármacos usados para quimioproliaxia (protilálicos

causais) agem nos merozoltos emergindo das células

hepáticas.

0 Os fármacos usados para a cura radical são ativos contra

os parasitas no fígado.

o Alguns fármacosagem nos gametócitos e evitam a

transmissão pelo mosquito.

cer. Redes de cama borrifadas com inseticida, como a permetrina,

podem ser muito efetivas.

FÁRMACOS ANTIMALÁRICOS

Alguns fármacos podem ser usados profilaticamente para

evitar a malária (Tabela53.2),enquanto outros estão direcionados

para tratar as crises agudas. Em geral, os fármacos

antimaláricos são classificadosem termos da ação contra os

diferentes estágios do ciclo de vida do parasita (Fig. 53.1).

A utilização de fármacos para o tratamento da malária

mudou consideravelmente ao longo dos últimos 50 anos

devido ao desenvolvimento de resistência a cloroquina e a

outras combinaçõüpreviamente eficazes de fármacos.Atualmente,

a monoterapia foi abandonada em favor da terapia

combinada com base na artemisina (ACR Tabela 533).

Somente os fármacosantimalária de uso comum são descritos

neste capítulo. Para um curto resumo dos regimes de

tratamento recomendadosatualmente, veja o quadro Fármacos

rrufimaláricos e a Tabela 53.1. Newton 8: W'hite (1999) e

Baird (2005) fornecem cobertura mais completa do tratamento

da malária ao redor do mundo.

Fármacos usados para tratar cr forma aguda

Os agentes esquizonticidassanguíneos (Fig. 53.1, local A) são

usados para tratar a forma aguda, mas também produzem

cura "supressiva" ou "clínica". Eles agem nas formas eritrocíticas

do plasmódio. Nas infecções pelo P. jirlciparum ou P.

maiorias, que não possuem estágio exoeritrocítico, estes farmacosefetuam

a cura; com o P. :ripar ou o P. ovale, os fármacos

suprimem o ataque real, mas as formas exoeritrocíticas

podem reemergir posteriormente para causar recidivas.

o

a

Este grupo

de fármacos inclui:

artemisina e compostos relacionadossão derivados da

herva chinesa qing han, a qual geralmente é utilizada

em combinaçãocom outros fármacos

quirwZinu-metanóis (p. ex., quinina e mefloquina) e

várias ri-rzmincquinolinrrs (p. ex-, cloroquina)

lnfecgão por

Plasmodium

felcpranrm' resistente

a doroquhe ou por

organismos

desconhecidos ou

pistas

Eecolh do

fármacotípico

pra ae crises

agudas

Quinina oral

adicionada de:

program¡ +

emvoquonal' ou

ateméler +

lumefantrire"

Escolhas do

fármacoEpica para

a qrirrloproflexie

Em crrrlrr prazo

(samurai):

atovocpona + proguanil

ou doxicidina

Em longo prazo

imeeeeiarne):

'Deve ser considerado que isto é somente um resumo, não um guie defirilivopara

epreecrbãmnenredideemqreesocmbimgñesdefámnoosmoonmdedes

variam dependendo do paciente, de #ea visiteth, do risco get¡ de irfecção, de

presença de fumus raridades da doença e asim pordieme. Esse informação

baseia-ee nas recomendaçõesaneis do Reino Unido (Fonte: British italiana!

Fomrulery 2008).

"Informe à uma Domingão registrada de invequine e hidruclorelo de proguenie

Wiener', é une oombheção de arteméter e lunefenlrtm.

Alvo

lnine ou antagoniza o metabolismo

do ácido fólico

Mitooôndria

Apicoplasto

Vacúolodigestivo

Bloqueio a produção de energia do

transporte de elétrons

lniie a desintoxicaçãode heme

membranas?

lribigaoda ATPasedependente de

Ca**

Obtido da Fidnck stat., !MIL

c

agentes que

interferem tanto com a síntese de folato

Tç-Ãfjikyc.

H ¡D! NX NH,

_

users

Plrlmnlnrim¡

oct-i,

uma

660

Algum grau de resistência ã quinina está em desenvolvimento,

conferidopela expressão aumentadados transportadores

para efluxo do fármaconos plasmódios.

Aspectos formacocinéticos

A quinina é bem absorvida e e usualmente administrada

oralmente pelo período de 7 dias, porem ela também pode

ser administradapor infusão intravenosa lenta nas infecções

severas pelo P. _falcípnmm e nos pacientes que estejam vomitando.

Uma dose

- - - - - Anal

- - - _ . -



pteridínioo

-

Ácido --w--Ácidoglutãmico--x

l p-aninobenzóico(PABA) g .

Flg. 53.3

Estruturas de

alguns fármacosantimnláricos

que atuam na via de

ácido fólico do plasrnódio.

Os antagonistas do folato

(pilimelamina, proguanila)

inibem a di-hidmfolato redutase; a

relação enlre estes fármacos e

a porção pteridínica é ntostrada

em laranja. As sulfonas (p. ex.,

dapsona) e as sulfonamidas (pex.,

sutfadoma) competem com o

ácido p-aminobmzóico pela

ti-hidroptemaln sinletase (relação

mostrada em quadro laranja).

H2N\|rN\

CHECHS

NH¡

N / c'

Plrimetamlna

Sulfadoxlna

N_

0CH3

NX HN

HC

WN g NH

OCHE

HZNTNY NH¡

(CHah

Froguanlla

O

O

Dapoona

lite esinofílica. A combinação pirimetanúna-dapsona pode

causar reações cutâneassérias, discrasias sanguíneas e alveolíte

alérgica; ela não é mais recomendadapara quimioprofilaxia.

Em doses elevadas, a pirimetanúna pode inibir a

di-hidrofolato redutase dos mamíferos e causar anemia

megaloblástica(Cap. 25); suplementosde ácido fólicodevem

ser administrados se este fármacofor usado durante a gravidez.

A resistência aos fármacosaniifolatos surge de mutações

puntiformes isoladas nos genes que codiñcam a di-hidrofolato

redutase parasitãria.

Efeitos adversos

efeitos adversos na maioria dos

A primaquina possui poucos

pacientes, quando usada na dosagem terapêutica normal_ Os

sintomas

PRIMAQUINA

A primaquina é uma S-aminoquinolina, que é (quase que

somente disponível entre os fármacosclinicamente antimalárioos)

ativa sobre os hipnozoítos hepáticos (Fig. 53.2). A

etaquina e a tafenoquina são os análogos mais ativos e mais

lentamente metabolizados da primaquina. Eles podem

efetuar a cura completa daquelas formas de malária nas

quais os parasitas possuem um estágio dormente no fígado

- P. vivax e P. Unale. A primaquinanão afeta os esporozoítos

e possui pouca ou nenhuma ação no estágio eritrocítico do

parasita.No entanto, ela possui ação gameticidae e o fármaco

antimaláricomais efetivo para evitar a transmissão da doença

em todas as quatro espécies de plasmódios. Ela é quase

sempre usada em combinaçãocom um outro fármaco,usualmente

a cloroquina. A resistência à primaquina é rara,

embora a evidência de sensibilidadediminuída de algumas

cepas de P. viva:: tenl1a sido relatada. A farmacologia da

primaquinae dos fármacossimilaresfoi revisadapor Shanks

et ai. (2001).

662

Aspectos formacocinéticos

A primaquinaé administrada oralmente e é bem absorvida.

Seu metabolismo é rápido, e muito pouco do fármaco está

presente no corpo depois de 10-12 horas. A meia-vida e de

3-6 horas. A tafenoquina é degradada mais lentamente e,

assim, tem a vantagem de poder ser administrada em dose

semanal.

ticos arteméta' e artéter possuem maior atividadee são mais

bem absorvidos. Estes compostos são concentrados nos eritrócitos

infectados. O mecanismo de ação provavelmente é

através da inibiçãoda ATPase dependente de Ca** do parasita

(Eclmtein-Ludwig et ai., 2003), é é prmravel que a "ponte

de endoperóxido" desse fármaco(Fig. 53-2)necessite de "ativação"

na presença

do ferro intracelular antes de exercer

seus efeitos- Estes fármacos não têm efeitos nos hipnozoitos

hepáticas. A

nas INFECÇÔES, DO CÂNCER E


novos fármacos, com novas ações. Um grupo

de cisteíno

proteases utilizadaspelo parasita para digerir a heme parece

ser um alvo atrativo que, atualmente, está recebendomuitas

atençõü.

Devido ao extraordinário estilo de vida do parasita da

malária com suas muitas formas, tanto dentro quanto fora

da célula, os daaños para o desenvolvimentode uma vacina

são enormes. Ainda assim, existem motivos de otimismo, e

em 2009 deu-se início a um teste em larga escala para a primeira

vacina.A discussão desse tópico está além deste capítulo,

porem maiores detalhes podem ser encontrados em

Greenwood et al. (2008).

AMIIÍASI e os !numasAMIIICIDAS

O principal microrganismo, neste grupo,

é a Entamoeba Iristolytira, o agente causador da amebíase, que

pode se manifestar como urna colite severa (disenferia) e,

algumas vezes, com abscessos hepátícos.

7 A infecção é encontradaem todo o mundo, embora seja mais

frequente nos climas mais quentes- Acredita-se que aproximadamente

500 milhõesde pessoas abriguem a doença,rwultando

em 4011005100000 morte-s a cada ano (Stanley,2003)_ Considera-se

que esta seja a segunda causa principal de morte por

doenças parasitárias em todo o mundo.

O microrganismo possui ciclo de vida simples, e os seres

humanos são os hospedeiros principais. A infecção, geralmente

disseminada por falta de higiene, segue-se à ingestão dos cistos

Inaduros na água

de nosso interesse,

ou no alimento contaminado com fezes

humanas. Os cistos infectantes passam para o cólon, onde se

desenvolvem em trofozoz'tos_ Estes :microrganismos móveis

aderem às células epiteliais do cólon, utilizandolecitina contendo

galachosena membranada célula do hospedeiro, onde os

trofozoíhos alimentam-se, multiplicam-se, tornam-se cisücos e,

eventualmente, saemnas fezes, completandoassim seu ciclo de

vida. Alguns indivíduos são "portadores" assintomáticos e

abrigam o parasita sem desenvolver a doença, mas os cistos

estão presentes em suas fezes e eles podem irlfectar outros

indivíduos.Os cistos podem sobreviver fora do corpo por pelo

menos 1 semana em ambienteúmido e fresco.

O trofozoíto lisa as células da mucosa do cólon (por isso "histo1ítica"),

usando os nmcbnporos (peptídeos que formam poros

nas membranas celulares) e proteases, ou por induzir a apoptose

da célula do hospedeiro- O microrganismo, então, invade

a submucosa, onde ele secreta fatores que modificama resposta

do hmpedeiro, o que, se assim não fosse, seria fatal para

parasita. É o

este processo que produz a diarreia sanguinolenta

caracteristicae a dor abdominal, embora em muitos indivíduos

a infecção abdominal crônica possa estar presente na ausência

de disenteria. Em alguns indivíduos,um granuloma amebiano

(anuzbanntr) pode estar presente na parede intestinal. Os trofozoíl

também podem migrar através do teddo intestinal lesado

para o sangue portal e, assim, para o fígado, dando origem ao

sintoma extraintestinal mais comum da doença- os abscessos

hepáticas amebianos.

O uso de fármacos para tratar esta situação (veja quadro

Pánmzcos usados na amebíase)depende amplamente do local e

do tipo da infecção. Os fármacos de escolha para as xrárías

formas de amebíasesão os seguintes:

c

o

c

metronidazol (ou tinidazol),seguido de diloxanida

para a amebíaseintestinal mvasiva aguda, que resulta

em disenteria amebianasevera aguda

diloxanida para amebíaseintestinal crônica

metronidazol, seguido de diloxanida, para amebíase

hepática

o diloxanida para o estado de portador.

Esses agentes são com frequência usados em combinação.

menos efetivo contra os núuorganismosna luz do intestino.

O metronidazolé ativado pelos microrganismosanaeróbicos

para um composto que danifica o DNA parasitário, provocando

a apoptose em células parasitárias.

O metronidazol é usualmente administrado por via oral

e é completamente absorvido. Preparações retais e intravenosas

também estão disponíveis. Ele é distribuído rapidamente

pelos tecidos, atingindo concentrações elevadas nos

líquidos corporais, incluindo o líquido cerebrospinal. Uma

parte é metabolizada, porem a maior parte é eliminada na

urina.

Os efeitos adversos são leves. O fármacodeixa sabor metálico

e amargo na boca, porém, em doses terapêuticas, causa

poucos efeitos adversos. Foram relatadas alterações gastrintestinais

menores, bem como sintomas do sistema nervoso

central (SNC) (tonturas, cefaleia, neuropatias sensitivas). O

fármacocausa uma reação semelhante ao dissulfiram com o

álcool (Cap. 48), o qual deve ser estritamente evitado. O

metronidazol não deve ser usado na gravidez.

O tinidazol é similarao metronidazolem seu mecanismo

de ação e nos efeitos adversos, porém é eliminado mais

lentamente, possuindo meia-vida de 12-14 horas.

DILOXANIDA

A diloxanida ou, mais comumente seu @ter insolúvel, o

furoato de diloxanida,é o fármacode escolha para o paciente

infectado assintomático e e com frequênciaadministrada preventivamente,

após a doençater sido revertida com o metronidazol.

Ambos os fármacos possuem ação amebicidadireta,

afetando os parasitas antes do encistamento. O furoato de

diloxanidaé administradooralmente e age sem ser absorvido.

Possui perñl de segurança excelente, mas efeitos gasirintesiinais

adversos ou outros efeitos podem ser observados.

Outros fármacosque são algumas vezes usados incluem

o antibióticoparomomicina.

rnrmnossomíns¡ s IÁIIMAOOS

rnrmnossomclms

Os tripanossomos pertencem ao grupo dos protozoários flagelados

patogênicos-As três principais espécies de tripanossomos

que causam doenças nos sera humanos são: Trypanosoma

grrmbiense e Trypanosoma rhodesrrnse, que causam

a doença do sono na África,e Trypanosoma LTHZI, que

doença causa de Chagas a

na América do Sul. Segundo a OMS, cerca

de 50-60 milhões de pessoas

estão em risco de contrair a

doença do sono a cada ano. A doença causada pelo T. #rodesíense

é a forma mais agressiva. A instabilidadecivil, a fome

e a AIDS aumentarama disseminação da doença ao reduzir

Aamebiaseé causada pela infecção por E.

9

664

METRONIDAZOL

0 melronidazoldestroi os trofozoítos da E. histolytim,porem

não possui efeito nos cistos. Ele é o fármaco de escolha para

a amebíase invasiva do intestino ou do fígado, porém é

as possibilidadesde recebimento da medicação ou porque

os pacientes estão imunocomprometidos,mas, apesar disso,

a melhora da vigilânciaresultou em uma recente redução do

número total de novos casos reportados. As infecções relacionadas

com o tripanossomo também representam grave

risco à criação de animais e, assim, possuem impacto secundário

na saúde e no bem-estardos seres humanos.

T O vetor é a mosca tsé-tsé. Em ambos os tipos da doença, há

uma lesão local

anfotericina (Cap. 52), que às vezes é usada no tratamento

de acompanhamento.A miltefosina,um fármacoantifumoral,

foi usada com sucesso para tratar a doença e também é

utilizadaem alguns países (não no Reino Unido) como antimoniato

de meglumina.

O estibogliconatode sódio e administrado por via intramuscular

ou intravenosa lenta por período de 10 dias. Ele é

rapidamente eliminado na urina, sendo 70% excretados em

6 horas. Pode ser necessária mais de uma sequência de

tratamento.

Os efeitos adversos incluem anorexia, vômito, bradicardia

e hipotensão. Podem ocorrer tosse e dor subatemal durante

a infusão intravenosa. O tratamento também pode estar

associado ao aumento da incidência de herpes-zóster. O

mecanismo de ação do estibogliconato de sódio não está

esclarecido, porém o fármacopode aumentara produção de

radicais livres de oxigênio tóxicos no parasita.

A miltefosina(fiexadeczilfosfocolina)também é efetiva no

iratamento tanto da leishmaniose cutânea quanto da visceral.

O fármaco pode ser administrado oralmente e é bem

tolerado. Os efeitos adversos são brandos e incluem náusea

e vômito. In vitro, o fármacoinduz a fragmentação do DNA

e a apoptose nos parasitas (Verme8: Dey, 2004).

Outros fármacos,tais como os antibióticos e os antifúngicos,

podem ser administrados concomitantementecom os

agentes citados. Eles podem possuir alguma ação no parasita

por conta própria, porém sua utilidadeprincipal é controlar

a disseminação das infecções secundárias. O uso atual dos

fármacos e os enfoques futuros possíveis para o tratamento

da leishmaniose são discutidos por Mishra et al.

666

Interações parasita-hospedeiro

Brenier-Pinchart, M-P., Pelloux, I-L, Derouich-Guergour, D., et al.,

2GB. ünemokins in host-parasite interactions_ Trends Parasitol.

1'?, 292-296. (Uma boa revisão do papel do sistema imunológico)

Malária

Ashley, EA., White, NJ., 2005.



Fármacos anti-helmínticos


Dentre as infecções crônicas mais disseminados estão

aquelas causadas por varias espécies de parasitas

helminticas (vermes). Estima-se que mais da metade

da população mundial esleia infestada por helmintos

gastrintestinais. Os habitantes dos paises tropicais ou

subtropicais de baixa renda são os em maior risco; as

criançasinfectam-sefrequentemente com uma ou mais

espécies ao nascimento e podem permanecer infestadas

ao longo de suas vidas. Em alguns casos (p. ex.,

nematoides filifonnes), estas infestações resultam

principalmente em desconforto e não causam dano

substancial a saúde; porém em outros, tais como a

esquistossomose (bilharziose)e a ancilostomoseestão

associdadas a morbidades muito sérias. Por causa da

sua prevalência, o tratamento de helmintiase é, porta

nto, de importânciaterapêutica praticamuito grande.

As intestações helminticas também são causa de preocupação

acentuada na medicina veterinária, afetando

tanto animais domésticos quanto os de criações. Em

algumaspartes do mundo, a fascioliaseestá associada

corn perda significativa de criações.

INFESTAÇÕES HsmlurIcAs

o

Tênias: Taeniasaginata, Taeniasoiium, ¡Iymeiwlepis num¡ e

Diphyliobotíiriumlutam. Cerca de 85 milhões de pessoas

na Ásia, África e partes da America abrigam um ou

outro destes tipos de tênias. É provável que apenas os

dois primeiros sejam vistos no Reino Unido. Os

hospedeiros intermediários usuais das duas tênias mais

comuns (T. saginata e T. solium) são o gado e os porcos,

respectivamente. Os sera humanos contaminam-se ao

comer carne crua ou pouco cozida contendo a larva,

que estava encistada no tecido muscular dos

668

Os helmintos compreendem dois grupos principais: os mmatelmintos

(nematoides, vermes redondos) e os platelmintos

(vermes achatados ou planos). O último grupo está subdividido

nos trenmtódeos (fascíolas) e LYBÍÓIÍBDS (tênias). Quase

350 üpédes de helmintos foram encontradas nos seres

humanos, e a maioria coloniza o trato gastrintestinal.

Os helmintos possuem ciclo de vida complexo, frequentementeenvolvendovariasespécies

de hospedeiro. A infecção

por helmintos pode ocorrer de muitas maneiras, sendo a

falta de higiene o fator contribuinte principal. Eles podem

entrar pela boca, através da água não purificada ou da came

mal cozida de animais ou peixes infectados. Todavia, outros

tipos podem entrar através da pele depois de um corte, uma

picada de inseto ou, até mesmo, depois de nado ou caminhada

sobre área infectada- Os seres humanos são, geralmente,

os hospedeiros primários (ou dtjirzitivos) para as infestações

helminticas, no sentido de que eles abrigam a forma

sexualmente madura que se reproduz. Os ovos ou as larvas,

então, saem do corpo e infectam os hospedeiros secundários

(intermediários). Em alguns casos, os ovos ou larvas podem

persistir no hospedeiro humano, tornando-se mcistados,

recobertoscom tecido granuloso, dando origem à LTÍSHCEYLUS-t'.

A larva encistada pode alojar-se nos músculos e nas vísceras

ou, mais seriamente, no olho ou no cérebro. Aproximadamente

20 espécies de helmintos são consideradas clinicamente

significativas,e estas estão em duas categorias principais

aquelas

-

nas quais o verme vive no canal alimentar

do hospedeiro, e aquelas nas quais o verme vive em outros

tecidos do corpo do hospedeiro.

Os exemplos principais de vermes intestinais são:

o

desenvolvimento dentro deste hospedeiro secundário,

as larvas passam para segmentos da boca do inseto e

são reinjetadas nos seres humanos. A maioria das

filarioses é causada por Wuchereria ou Brugia, que

causam a obstrução dos vasos linfáticos,produzindo a

elefantíase- pernas desmesuradamenteedemaciadas.

Outras doençasrelacionadassão a oncocercíase ou

orlcocercose (na qual a presença das microfiláriasnos

olhos causa a "cegueira do rio" -

causa primária, que

pode ser prevenida, de cegueira na África e America

Latina) e a loíase (na qual as microfiláriascausam

inflamaçãona pele e em outros tecidos). A Trichinelia

spiralis causa a niquinose; as larvas dos vermes fêmeas

vivíparos do intestino migram para

esquelélico, o músculo

onde se encistam. Na infecção pela filária,

as larvas liberadaspelos crustáceos em fossos e

cisternas são ingeridas e migram do trato intestinal

para amadurecer e procriar nos tecidos; a fêmea

grávida, então, migra para os tecidos subcutáneos da

perna ou do pé, e pode fazer protrusão através de uma

úlcera na pele. O verme pode ter até um metro de

comprimento e tem que ser removido cirurgicamentne

ou pelo enrolamento mecânico lento do verme em um

bastão durante um periodo de dias.

Ilidâtíde.São cestódeos da espécie Echínoulctws, para os

quais os cães são os hospedeiros primários, e as

ovelhas os hospedeiros intermediários. O estágio

primário, intestinal, não ocorre nos seres humanos,

porém, em al circunstâncias,os seres humanos

podem funcionar como hospedeiros intermediários,

caso em que

as larvas desenvolvem-se em cistos

hidáticos dentro dos tecidos, ãs vezes com

consequênciasfatais.

Algunsnematódeos, que geralmentevivem no trato gastrintütinal

dos animais, podem atingir os seres humanos e

penetrar nos tecidos. Uma infestação da pele, chamada

erupção rasteira ou lama migram; cutânea, é causada pelas

larvas dos nematodeosfiliformesdos cães e gatos que entra

atraves do pé. A toxocarfase ou larva migram; visceral é

causadapelas larvas dos nematelmintos do günero Toxocara

de cães e gatos.

A humanidade tenta tratar as infecções hehnínticas desde a

antiguidade. Os extratos de ervas ou plantas tais como os de

samambaia machoformaram a base de muitas "curas" iniciais,

mas o século XX presenciou o advento de um novo grupo

de fármacos baseado em metais tóxicos, como o arsênico

foram efetivos

(atoxil)ou o antimônio (tártaro emético),que

nas infestações pelos tripanossomos e esquistossomos.

Os tratamentos anti-helmínticos atuais agem ou paralisando

o verme (p. ex., evitando sua contração muscular) ou

danificando-opara que o sistema imunológico possa elirniná-lo,

ou alterando seus metabolismos



Helmlntqs)

Nematóclso ñliforme (oxiúm)

Entsrobius varmicdaris

Stmngyioídsssmrcaralis (nematódeoliilorrrte nos Estados Unidos)

Nematelmintno comum

Assada lumbrrcalifss

Outros nemataalmintos (ñlárias)

Wucheria bancmm !.03 ¡oa

Onchocerm valvulas

I-'rlária( memhansis)

Triquinlase(Trichinsilaspíralü) )

Cisticercose (infestação pela larva da Tasnia solium)

Tânia (TeoriaWWE. Teoria sotium)

Hidátide (Ectrinowmusgranulado)

Andlóstomo (Ankytmmmaaiuadsnale, Nscamr arrmrbanus)

Verme chicote (Tnbhurís trichiura)

Fascíolassanguínea: (Schístaaoma app.)

S.

S. Hanson¡

S. japonicum

Fármacots)usados)

Mebendazol,dbendaznl.piperazina

Aibendaznl,tiahendazol, ivermectina

Levamisot, mebendaml,pherazina

Dietilcarbamazina,ivenrlectina

ivermectina

Praziquantel, meberxiazol

Trabendazol,mebendazxol

Praziquantel, albendazol

Praziquantel, nidosamida

Albendazaul

Mebendazcl,atbendazol

Mebendazol,albendaznl.dietirbarrtazina

Praziquantel

Praziquantel

Praziquantel

Albendaml,ivermectina, tiabertclazol

Larva migrans visceral

Bracara mms

Albendaanl,tiabertdazol, dietilcarbamazina

(Baseada pritqialntanla no British National Funnulay 2003.)

670

dos da proteína quínase C, em uma subunidade B dos canais

de cálciocontrolados por voltagem do esquistossomo (Greenberg,

2005). Isto induz o influxo do íon, com contração

rápida e prolongada da musculatura, e a eventual paralisia

e morte do verme. O praziquantel também compromete o

tegumento do parasita, disponibilizandonovos antígenos, e

como resultado ele pode tornar-se mais suscetível às respostas

imunológicas normais do hospedeiro.

Administrado oralmente, o praziquantel é bem absorvido;

parte significativado fármaco é rapidamente transformada

em metabólitos inativos na primeira passagem pelo

fígado, e esses metabólitos são eliminados na urina. A meiavida

plasmáticado composto origina] é de 60-90 minutos.

O praziquantel é considerado um fármacomuito seguro,

com efeitos adversos mir-rimos, na dosagem terapêutica. Tais

efeitos, quando ocorrem, são geralmente uansitórios e raramente

de importância clínica. Eles incluem alterações gastrintestinais,

tontura, dores musculares e articulares, erupções

cutânease febre baixa. Os efeitos podem ser mais marcantes

nos pacientes com infestação acentuada de vermes e

podem ser causados pelos produtos liberadospelos vermes

mortos. O prazíquantel é considerado seguro para as mulheres

grávidas e para as lactantes, propriedade importante

para um fármaco que é comumente usado nos programas de

controle nacional de doença. Desenvolveu-se alguma resisténcia

a esse fármaco (ver adiante).

PIPERAZINA

A piperazina pode ser usada para tratar infestaçõm pelos

nematelnúntos comuns (A. iumbrioiides) e pelo nematódeo

filiforme(E. vermimlaris). Ela inibe reversivelmenbe a transmissão

neuromuscular no verme, provavelmente simulando

o GABA (Cap. 37), nos canais de cloro controlados pelo

GABAno músculo do nenmtódeo. Os vermes paralisadossão

expelidos vivos pelos movimentos peristáltícos intestinais

normais. É administrada juntamente com um laxante, como

o acne (Cap. 29), para facilitara expulsão dos vermes.

A piperazina é administrada oralmente e parte, porém

não toda, é absorvida. Ela é parcialmente metabolizada, e o

restante é eliminadoinalterado,pelos rins. O fármacopossui

pouca ação farmacológica no hospedeiro. Quando usada

para tratar os nematelmintos,a piperazina é efetiva em dose

única. Para os nematódeos filíformes,um período maior (7

dias), em dosagem menor, é necessário.

Os «ejíeitos admrsos podem incluir alterações gastrintestinais,

urticária e broncoespasmo. Alguns pacientes apresentamtonturas,panstesias,vertigens

e dificuldadede coordenação.

O fármaconão deve ser administrado a pacientesgrávidas

ou com fimção renal ou hepática comprometidas.

NICLOSAMIDA

A niclosamida é amplamente usada no tratamento das infestações

pela fatia,juntamentecom o praziquantel. O escolar (a

cabeçado verme que se liga ao intestino do hospedeiro) e um

segmento proximal são irreversivelmertte danificados pelo

fármaco, assim o verme separa-se da parede intestinal e é

expelido. Para a T. solium, o fármacoé administrado em dose

única, após refeição leve, em geral seguida por purgativo 2

horas depois, no caso de os segmentos danificados de tênia

liberarem ovos, que não são afetados pelo fármaco. Para

outras infecções pela tenia, esta precaução não é necessária.

A absorção é desprezível no trato

Os Lfdws adversos: podem ocorrer náuseas, vômitos,

prurido e cefaleia de leve intensidade, mas em geral esses

efeitce são poucos, infrequentes e transitõrios.

DIETILCARBAMAZINA

A dietilcarbamazinaé um derivado da piperazina,ativo nas

infecções pelas filáriascausadaspor B. mslayi, W'. hannah' e

L. Em. A dietilcarbamazinarapidamente remove as microfilárias

da circulação sanguínea e possui efeito limitado nos

vermes adultos dentro dos linfáticos, com pouca ação nas

microfiláriasin vitro. Pode agir alterando o parasita de tal

modo que ele se torna suscetível as respostas imunológicas

normais do hospedeiro. Ela também pode interferir com o

metabolismo araquidônicohelmintico.

O fármaco é bem absorvido por administração oral e é

distribuído pelas células e tecidos do corpo,

exceto o tecido

adiposo. Ela é parcialmente metabolizada,e tanto o fármaco

original quanto seus metabólitos são totalmente eliminados

na urina em 48 horas.

Os efeitos adversos são comuns porém transitórias, desaparecendo

em cerca de 1 dia, mesmo se o fármacocontinuar

sendo administrado. Os efeitos adversos do fármaco em si

incluem alterações gastrintestinais, artralgias, oefaleia e sensação

geral de fraqueza. Os efeitos adversos alérgicos referentes

aos produtos das filáriasmortas são comuns e variam

com a espécie do verme. Em geral, estes começam durante

o primeiro dia de tratamento e duram 3-7 dias; eles incluem

reações cutâneas,aumentodas glândulaslinfáticas,tonturas,

taquicardia, além de alterações gastrintestirtais e respiratórias.

Quando estes sintomas desaparecem, doses maiores do

fármaco podem ser administradas sem problemas adicionais.

O fármaconão é usado em pacientescom oncocercose,

nos quais podem surgir importantes efeitos adversos.

LEVAMISOL

O Ievamisol é efetivo em infestaçõespelo nematelmintomais

comum (A. lumbricoides). Ele possui ação nicotina-símile

(Cap. 13),estimulando e, subsequentemente, bloqueando as

junções neuromusculares. Os vermes paralisados são, então,

expelidos nas fezes. Os ovos não são destruídos. O fármaco

é administrado oralmente, é rapidamente absorvido e é

amplamente distribuído. Ele atravessa a barreira hematoencefálica.

Ele é metabolizadono fígado em metabólitos inativos,

que são eliminados através do rim Sua meia-vida plasmática

é de 4 horas.

Quando o tratamento em dose única é usado, os :gritos

adversos, tais como distúrbios gastrintestinais leves, são

poucos e desaparecem logo.

IVERMECTINA

Introduzida primeiramente em 1981, para uso veterinário, a

ivermectina é segura e muito efetiva em seres humanos; é

frequentemente usada nas cam s de saúde pública em

todo o mundo.: Ela também obteve bons resultados contra a

W'. bemcrofi,causadora da elefantiase. A dose única destrói as

microfiláriasimaturas de O. valvulas, porém não os vermes

adultos. A ivermectina é a primeira escolha de fármacopara

a oncocercose, que causa a cegueira do rio e reduz a incidência

de cegueira em até 80%. Tambémé ativa contra vermes redondos:

nematódeos comuns, verme-chicote e vermes chatos,

tanto do Reino Unido (E. ventricular-is), quanto na variante

americana (S. sterczmzlis), mas não é ativa em ancilóstomos.

Quimicamente, a ivermectina é um agente semissintetico

derivado de um grupo de substancias naturais, as avemzecti-

nas, obtidas a partir de um microrganismoactinorrticético.O

fármacoé administrado oralmente e possui meia-vida de 11

horas. Considera-se que a ivermectina destrói o verme pelas

aberturas dos canais iônicos de cloro controlados pelo glutamato

(encontrados somente nos invertebrados) e pelo

aumentoda condutància ao Cl',e, ainda, por ligar-se em um

novo local alosterico no receptor nicotínico da acetilcolina,

causa aumentona transmissão e leva à paralisia motora; ou

ligando-se a receptores de GABA.

Os ejtitos adversos incluem erupções cutâneas e prurido,

mas em geral o fármacoé muito bemtolerado. Uma exceção

interessante na medicina veterinária é a toxicidade para o

SNC em cães da raça mike (Cap. B).

A resistência aos fármacosanti-helmínticos é um problema

generalizado e crescente, afetando não apmas os seres

humanos,mas também o mercado de saúde animal.Durante

os anos de 1990, as infestações helmínticasnas ovelhas (e em

menor extensão no gado) desenvolveram graus variados de

resistência a vários fármacosanti-helminticos. Os parasitas

que desenvolveramtal resistàicia passaram esta capacidade

à sua prole, levandoao fracassono tratamento. O uso generalizado

de agentes anti-helminticos na lavoura foi relacionado

com a expansão das espécies resistentes.

Há,provavelmente, vários mecanismos moleculares que

contribuem para a resistência ao fármaco. A presença da

glicoproteína-Ptransportadora (Cap. 8) em algumasespécies

de nematódeos já foi mencionada, e agentes como o verapantil,

que bloqueiam esse transportador nos tripanossomos,

pode parcialmente reverter a resistência aos benzimidazois.

No entanto, alguns aspectos da resistência ao benzirnidazol

podem ser atribuídos a alterações em sua capacidade

de ligação de alta afinidade com a B-tubulina parasitária.

Da mesma forma, a resistência ao Ievamisol está associada

a mudanças na estrutura do receptor nicotínico da

acetilcolina.

A maneirapela qual os helmintos enganamo sistema imunológico

do hospedeiro e de grande significância. Ainda que

eles possam prosperar nos locais imunologicamenteexpostos,

como os linfáticos ou a corrente sanguínea, muitos possuem

vida longa e podem coexistircom seus hospedeiros por muitos

anos, sem afetar seriamente sua saúde, ou, em alguns casos,

sem sequer serem notados. É impressionante que

famíliasprincipais de helmintos, embora evoluindoseparadamente,

demonstrem estratégias similarespara evitar a destruição

pelo sistema imunológico. Claramente, isto deve ser de

fundamentalvalor para a sobrevivênciadas espécies.

as duas

T No Capítulo 6, discutimos os dois tipos principais de estratégias

adaptativas imunológicas, denominadas de respostas ThI e

T7122, sendo a últimacaracterizadapelo desenvolvimento de resposta

mediada por anticorpo, em vez do desenvolvimento de

resposta imunológica mediada

*A ivermectina é fornecida pelos produtores de graça, nos paises

onde a cegueira do rio é endêmica. Devido ao fato de os vermes se

desenvolverem lentamente, uma única dose anual de ivermectina e

suficiente para previnir a doença.

ECÇÓES, DO CÂNCER E


possivelmente conferindovantagens de sobrevivêncianas populações

em que estas doenças são endêmicas. De fato, a infestação

deliberadados pacientescom doença de Crohn com helmintos foi

avaliada como uma mtratégia para reduzir a reincidência da

doença (Hunter 8.: McKay, 2004; Reddv 8.: Fried, 2007)- Pelo lado

negativo, entretanto, elas podem também reduzir a eficácia dos

programas de vacinaçãocontra a tuberculose que dependem de

uma resposta forte do tipo Thl (Elias et al., 2006).

Com base em que as respostas '[112 podem reciprocamente inibir

o desenvolvimento de doençasinduzidas por Thl, há, também, a

hipotese de que a ausência comparativada doençade Crohn, bem

oomo de algumas outras doenças autoimunes, nos países em

desenvolvimento, possa estar associada a elevada incidencia de

infestação-s parasitárias, e o aumentoda incidencia dessas moléstias

no ocidente estaria associado a superior assistênciasanitária e

à reduzida incidencia de infestação por helmintos! Este tipo de

argumento é geralmente conhecido como a "hipótese ltigiñnica”-

Apesar da enormídade do problema clinico, houve recentemente

algunspequenos acréscimosde fármacosanti-helmínticos.

Em uma nota mais positiva, o sequenciamento dos

transcriptomas de varios helmintos pode tornar possível a

criação de espécies uansgênicas que expressem as mutações

encontradasnos vermesparasitáriasresistentes,promovendo,

assim, novas visões sobre os mecanismos subjacentes à

resistencia. Além disso, tais bancos de dados podem revelar

novos fármacos-alvo, assim como a abertura do caminho

para outros tipos de agentes anti-helmíitticos,como também

para aqueles baseados no DNA antissenso ou no RNA de

pequena interferência (Boyle6: Yoshino, 2003).

Mais progresso tem ocorrido no campo das vacinasantihelmínticas

pelo uso da tecnologia do DNA recombinante.

Antigenos proteicos na superfície do estágio lanzal (intensamente

infestante) foram clonados e usados como imunógenos.

Um sucesso considerável foi atingido no campo da veterinária,

com vacinaspara oúcrorganismos, tais como T. ovis

e E. granulosus (em ovelhas),bem oomo T. suginuta (no gado) e

Taeniusolium (nos porcos), com tuais de cura relatados

frequentemente de 903640094: (Dalton 6: Mulcahy, 2001;

Lightowlers et al., 2003). Um sucesso qualificado também foi

obtidocom vacinaspara outras espécies de helmintos (Capron

et al., 2005; McManus 8: Loukas, 2008).

Vacinas de helmintos eñcazes revolucionar-iam o tratamento

dessas infecções generalizadas,

672

FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECÇÕES, DO CÂNCER E DE

Fármacos antícôncer


Neste capitulo, falamos do cancer e da terapia anticàncer,

enfatizandoprimeiro a patogénese do càncer,

antes de descrever os farmacosque podem ser usados

terupeuticamente. Por fim, consideramos até que

ponto o nosso conhecimento da biologia do câncer

esta levando a novas tratamentos. A utilização de

isótopos radiativos para o tratamento do câncer esta

além do escopo deste livro.

¡urnoouçâo

O câncer é doençacaracterizadapela multiplicação e dissenünação

descontroladas de formas anômalas de células do

próprio corpo. Trata-se da segimda causa de óbito mais

comum em nações desenvolvidas (as doençascardiovasculares

possuem a distinção duvidosa de encabeçaressa lista)

e uma em cada três pessoas tera o diagnóstico de câncer

durante a vida. No Reino Unido, mais de 365.000 novos

casos de câncer foram relatados e a mortalidade em 2006 foi

superior a 154.000 (Cancer Research UK). O câncer é responsavel

por cerca de um quarto de todos os óbitos no Reino

Unido, e o câncer de pulmão e o de intestino representam

a maioria dos casos, seguidos de perto pelo câncer de mama

e pelo câncer de próstata- As estatísticas da maioria dos

outros países desenvolvidos apresentam praticamente os

mesmos dados. À primeira vista, os números da incidência

nos últimos 100 anos, ou em torno disso, dão a impressão

de que a doençaestá aumentandonos países desenvolvidos,

mas o câncer é basicamente doença dos estágios posteriores

da vida e, com os avanços na saúde pública e na ciência

médica, maior número de pessoas vive hoje até idade mais

avançada, na qual estão mais suscetíveis ao desenvolvimento

dessa doença.

Os termos câncer, neoplasia maligna (neoplasia significa

simplesmente "novo crescimento") e tunmr maligno são

sinônimos. Tanto tomara benígnosquanto malignos manifestam

proliferação descontrolada, mas os últimos distinguem-se

pela sua capacidadede desdiferenciação, de invasivídade

e de metastatizar(üpalhar-se para outras partes do

corpo). Neste capítulo, vamos concentrar-nos apenas

terapia da neoplasia maligna na

ou câncer. O surgimento

dessas característicasanómalasreflete padrões alterados de

expressão genética nas células cancerosas, como resultado

de mutações genéticas herdadas ou adquiridas.

Existem três enfoques principais ao tratamento do câncer

estabelecido - excisão cirúrgica, radioterapia e terapia com

jiírmams (em geral denominada zpiimioterapia)

-

e o valor

relativo de cada um desses enfoques depende do tipo de

tumor e do estágio do seu desenvolvimento. A quimioterapia

pode ser usada como monoterapia ou associada a outras

formas de terapia.

Comparadacom a da doençabacteriana,a quimioterapia

do câncer apresenta dificuldade significativa. Em termos

bioquímicos,os microrganismos são diferentes, tanto quantitativa

como qualitativamente, das células humanas (Cap.

49), e as células cancerosas e as células normais são tão

é mais difícilencon-

parecidas, na maioria dos aspectos, que

trar diferenças gerais, exploráveis e bioquímicasentre elas.

Recentemente, o foco da quimioterapia contra o câncer foi

ampliado para incluir, assim como jiírmacos :Titotóxicos convencionais

(que atuam em todas as células, e contam com

uma pequena margem de seletividade para

serem utilizados

como agentes anticãncer),muitos fármacosque afetam

tanto a regulação hormona]do crescimentodo tumor quanto

o controle do ciclo celular defeituoso, que é a base da malignidade

(ver a seguir e no Cap. 5). Em geral, este tem sido

um dos campos mais frutíferos do desenvolvimento de fármacos

nos últimos anos, nos quais a genômica e os biofármacos

desempenharam o papel principal. Aparentemente,

o fluxo de inovações continuará.

A mrooenss¡ oo CÂNCER

Para entender a ação e os problemas dos agentes anticâncer

atuais e para enfrentar as dificuldades terapêuticas que

precisam ser vencidas pelos reputados novos fármacos, é

importante considerarem mais detalhes a biopatologiadessa

doença-

As celulas cancerosas manifestam, em graus variados,

quatro característicasque as distinguem das celulas normais,

que são:

o proliferação descontrolada

c

c

o

desdikrenciação e perda de função

invasiaidade

metástase.

A GÊNESE o¡ UMA CÉLULA CANCEROSA

Uma celula normal torna-se cancerosa em decorrência de

uma ou mais mutações em seu DNA, que pode ser herdada

ou adquirida, geralmente atraves da exposição a vírus ou

substânciascancengenas(p. ex., produtos que contêm tabaco,

amianto). Um bom exemplo é o cancer de mama: mulheres

que herdam uma única cópia defeituosa dos genes de

supressão tumoral BRCAI e BRCA2 (ver adiante) apresentam

risco maior para

o desenvolvimento do cancer de

mama. Entretanto, a carcinogênese é processo complexo de

múltiplos estágios, em geral envolvendo mais de uma alteração

genética, bem como outros fatores epigenétims (hormonais,

cocarcinogênicos e efeitos de promoção tumoral

etc.) que, por si sós, não levam ao câncer, mas aumentama

probabilidade de que mutações genéticas terminem por

resultar em câncer.

Existem duas categorias principais de alterações genéticas

importantes:

1. A ativação de proto-oncogenes a oncogenes. Protooncogenes

são genes que normalmente controlam a

divisão, apoptose e diferenciaçãocelular (Cap. 5), mas

que podem converter-se em oncogenes, os quais

induzem alterações malignas por ação viral ou

carcinogenica.

2. A inaiivação de genes de supressão tumoral. As células

normais contêm genes capazes de suprimir alterações

malignas

- denominados genes de supressão tumoral

(antioncogenes)

-

e mutações nesses genes podem

estar associadas a vários cânceres diferentes. A perda

de função dos genes de supressão tumoral pode ser um

evento crítico na carcinogênese.

673

CER E


Certa de 30 genes de supressão tumoral e 100 oncogenes

dominantes já foram idenüficados.As alterações que levam

à malignidaderesultam de mutações pontuais, ampliñcação

do gene ou translocação cromossômica, em geral causadas

por vírus ou carcinógenos químicos.

CARACTERÍSTICAS ESPECIAIS nas

c LuLAs CANCEROSAS

PROLIFERAÇÃO DESCONTROLADA

Muitas celulas sadias na medula óssea e no epitélio do

trato gastrintestinal, por exemplo, tem a propriedade de

divisão rápida contínua e geralmente não é verdadeira a

afirmação de que as células cancerigenas proliferam-se

mais rapidamente que as normais. Algumas células cancerosas

multiplicam-selentamente(p. ex., aquelasdos tumores

de células do plasma)e algumascom maior rapidez (p. ex.,

as células do linfoma de Burldi-t). A questão crucial é que as

células cancerosas desenham-se do mecanismo que normalmente

regula a divisão celular e o crescimento tecidual. É esse

aspecto, e não sua velocidade de proliferação, que as distingue

das células normais.

Quais são as alterações que levamà proliferação descontrolada

das células tumorais? A inativação de genes de

supressão tumoral ou a transformação de pmto-oncogenes

em oncogenes pode conferir autonomia de crescimento a

uma célula e, assim, promover a proliferação descontrolada

ao produzir alterações em diversos sistemas celulares (Fig.

55.1), incluindo:

o

o

o

o

o

fatores de crescimento, seus receptores e vias de

sinalização

nos transdutores do ciclo celular, como, por exemplo,

ciclinas,quinases dependentes de ciclinas (cdks) ou

inibidoresde cdk.

no mecanismo apoptótico que normalmente coordena as

células anômalas

na expressão da telomcrase

nos vasos sanguíneos locais, resultando em angiogênese

direcionada ao tumor.

Potencialmente, todos os genes que codificam os componentes

citados poderiam ser considerados como oncogettes ou

genes de supressão tumoral (Fig. 55.2), embora nem todos

estejam igualmente propensos à transformação maligna. É

preciso entender que a transfonnação maligna de diversos

componentes é necessária ao desenvolvimento do câncer.

Resistência à apoptose

Apoptose é a morte celular programada (Cap. 5), e mutações

genéticas nos genes antiapoptóticos normalmente são prél

Proto- ] Produtos de l Cancer l Fármacos

onoogene

iproto-omogenes i i

anticãnoer

Genoa dos fatores! Fabre: da g Próstata, | Pescarias

de oresclnento g crescimento ¡ mama, g em anchmemo

ptexsdolGF peorJGF

L color-relatam. 4

WTS

CIBSÚMBNÍO reoaptoreacbEGF' (un receptor l 'ummmú'

oonhadrb

(p at, certa] I tlroshe qulnaee) l

¡ ¡ ¡

enzima que mantém e estabilizaos telõmeros. Se, por um

lado, ela está ausente na maioria das células somáticas diferenciadas,

cerca de 95% dos tumores malignos em estádio

Agentes quimicos,

vinis, radiação etc.

l

final expressam de fato essa enzima, e é isto o que pode

conferir "imortalidade" ãs células cancerosas.

mutações adquiridas

Mutações herdadas'

O controle dos vasos sanguíneos relacionados

-?›:Outmfatoras

com O 'IUITIOT

Os fatores já descritos aqui levam ã proliferação descontrolada

de celulas cancerosas individuais, mas outros fatores,

Expressão do gene atenda

particularmente o suprimento de sangue, determinam o

crescimento real de um tumor sólido. Tumores de 1-2 mm

de diâmetro podem obter nutrientes por difusão, mas qualquer

expansão adicional requer angiogênese, ou seja, desenvolvimentode

novos vasos sanguíneos.A angiogêneseocorre

em resposta a fatores de crescimento produzidos pelo tumor

em evolução (Griffioen E: Molema, 2000).

Proliferaçãocelular descontrolada, Apophose reduzida, alterações

desdiferenciação

\ /

na telomerase

DESDIFERENCIAÇÃO E PERDA DE FUNÇÃO

dando origem a células-filhas.Essas células-filhas,eventualmente,

diferenciam-se e tornam-se células maduras do

tecido em questão, prontas para realizar suas funções programadas.

Por exemplo, quando os fibroblastos amadure-

Produção de metaloproteinasesem.

cem, eles secretam e

l

organizam a matriz extracelular;

células musculares amadurecidas são capazes de contrair-se.

Uma das principais característicasdas células cancerosas

é que elas desdiferenciam-se em graus variados.

Em termos gerais, cânceres mal diferenciados multiplicam-se

com mais rapidez e acarretamprognóstico pior que

Angiogéne

l

cânceres bem diferenciados.

Metástase

l

INVASIVIDADE

Células normais não são, em

_

geral, encontradasfora do seu

tecido "determinado" de origem Isto morreporque, durante

a diferenciação e o crescimento de tecidos e órgãos, as

células normais desenvolvemcertas

Flg. 55.2 Diagrama simplificadoda gênese do

relações espaciaisumas

com as outras. Essas

câncer. O ciagrama resume as infomtações dadas no texto.

relações são mantidas por diversos

fatores de sobrevida

Normalmente, a gênese do câncer é multifatorial, envolvendo mais de

específicos dos tecidos que impedem a

uma alteração genética. 'Outros fatores', oonfomte especiñcados

apoptose (Cap. 5). Assim, qualquer célula que escape acidentalmente

anteriormente, podem envolver as ações de promotores, oocarcinóge

perde esses sinais de sobrevida e morre.

Por

nos, hormônios etc., que, se por si sós

isso, embora as células do

não são tzaroinogênioos,

epitélio mucoso normal do

reto

aumentam a probabilidadedale] mutaçãofões) genéticals) viriam) proliferem-se de forma continua ã medida que

a

o revestimento

se

resultar em câncer.

desintegra, elas permanecem como epitélio de

revestimento. D cancer da mucosa retal, por comparação,

invade outros tecidos que formam o reto e, com frequência,

os tecidos de outros órgãos pélvicos. As células cancerosas

não só perderam, pela mutação, as restriçõü que possuem

nas células normais, como também secretam enzimas (p. ex.,

requisito para o câncer; na verdade, a resistência metaloproteinases;Cap. 5), ã que desintegram a matrizextraoelular,

permitindo

apoptose

é marco importante da doença, podendo ser causada

que elas se movam.

pela

inativação de fatores piú-apoptóticos ou pela ativação de

METÁSTASES

fatores antiapoptóticos.

Metástases são tumores ("sectmdarios"), formados por

Expressão dc¡ telomerase

célulasque foram liberadasdo tumor pñmárioou inicial,e que

Os telõmeros são estruturas especializadasque recobrem os atingiram outros locais através de vasos sanguíneos ou do

terminais dos cromossomos -

como os pequenos tubos de sistema linfática,pelo transporte para outras células, ou como

metal na ponta dos cadarços de sapatos protegendo-os

resultado da sua desintegração nas cavidades ais. As

-

da degradação, da recomposição e da fusão com outros metástases são a principal causa de mortalidade e morbidade

cromossomos. Além disso, a DNA na

polimerasenão consegue

maioria dos cânceres e constituem grande problema na

duplicar facilmenteos últimos poucos nucleotídeos nos terminais

do DNA, e os telõmeros impedem a perda dos genes

terapia do cancer.

Conforme já assinalado antes, o deslocamento ou a

"terminais". Com cada ciclo de divisão celular, uma porção migração anômalade células normaislevariaã morte celular

do telõmero sofre erosão, de maneira que acaba por tornar-se

não funcional. Neste ponto, a replicação do DNA antiapoptóticosfundamentais.Células cancerosas que metas-

programada como consequência da retirada dos fatores

para e a célula torna-se senescente.

tatizamsofreramumaseriede alteraçõesgenéticasque alteram

Células que se dividem com rapidez, como as célulastronco

e as da medula óssea, células da linha germinal e do

epitélio do trato gastrintestinal, expressam a talmnerase,

A multiplicação de células normais em determinado tecido

começa com a divisão de células-tronco indiferenciadas

suas respostas aos fatores reguladores que controlam a

arquitetura celular dos tecidos normais, permitindo que elas

se estabeleçam"extraterritorialmente".O crescimento local 675



676

de novos vasos sanguíneos induzido pelo tumor (ver anteriormente)

favorece a metástase.

Tumores secundários acometem com mais frequência

certos tecidos, em relação a outros. Por exemplo, e comum

a ocorrência de metástases de cânceres de mamano pulmão,

nos ossos e no cérebro. A razão disso é que

as células do

câncer de mama expressam receptores de quimiocinas, tais

como o CXR4 (Cap. 17) em suas superfícies, e quimiocinas

que reconhecem esses receptores são expressas em grandes

quantidades nesses tecidos, mas não em outros (p. ex., rim),

facilitandoo acúmulo seletivo de células nesses locais.

Em experimentos com leucemias transplantáveis de crescimento

rápido em camundongos, descobriu-se que uma

determinada dose terapêutica de um fármaco cítotóxicol

destrói uma fração constante das células malignas. Assim,

uma dose que destroi 99,99% das células, se utilizadapara

tratar um tumor com 10" células, ainda deixará 10 milhões

(lili)de célulasmalignasviáveis. Assim, como o mesmoprincípio

se aplica a tumores de crescimento rapido em seres

humanos, os esquemas de quimioterapia têm como objetivo

produzir o maior número possível de destruição do total de

celulas porque, em contraste com o que

ocorre nos microrganismos,

não se pode depender totalmente dos mecanismos

de defesa imunológica do hospedeiro contra as células

malignas remanescentes.

Umas das principais dificuldades em tratar o câncer é

que o crescimento do tumor, geralmente, já esta muito avançado

antes do seu diagnóstico. Vamos supor que um tumor

surge de uma única célula e que o crescimento seja exponencial,

o que pode perfeitamente ocorrer nos estágios iniciais.

O tempo de "duplicação" varia, sendo, por exemplo, em

torno de 24 horas no linfoma de Burkitt, 2 semanasno caso

de algumas leucemias e 3 meses nos cânceres mamários.

Cerca de 30 duplicações seriam necessárias para produzir

massa de celulas com diâmetro de 2 cm, contendo 109

células. Um tumor como este está dentro dos limites dos

procedimentos diagnósticos, muito embora pudesse passar

despercebido se surgisse em um tecido como o fígado.

Outras 10 duplicações produzia-iam 10” celulas, massa

tumoral mais passível de ser letal, e que mediria cerca de 20

cm de diâmetro, se fosse uma única massa sólida.

Entretanto, o crescimento exponencial continuo desse

tipo não ocorre normalmente. No caso da maioria dos

tumores sólidos (p. ex., do pulmão, do estômago, do útero

e outros), diferente das leucemias (tumores dos leucócitos),

a taxa de crescimento cai conforme a neoplasia cresce. Em

parte, isso é devido ao fato de o tumor superar a capacidade

do seu suprimento sanguíneo, e, em parte, porque nem

todas as células proliferam-se de forma continua. As celulas

de um tumor sólido podem ser consideradas de acordo com

três compartimentos:

1. Compartimento A consiste em celulas em divisão,

possivelmente em ciclo celular contínuo.

2. Compartimento B consiste em células em repouso (fase

(I'm) que, embora não se dividem, têm potencial para

faze-lo.

3. Compartimento C consiste em células não mais capazes

de dividiram-se, mas que contribuem para

tumor.

o volume do

'O termo agente citolóxioo aplica-se a qualquer fármacoque consiga

destruir ou matar as células. Na prática, e usado de maneira mais

restrita para referir-se a fármacos que inibema divisão celular e,

portanto, são potencialmente úteis na quimioterapia do câncer.

Essencialmente, apenas as células no compartimento A, que

podem formar no máximo 5% de alguns tumores sólidos,

são suscetíveis aos principais fármacos citotóxicos atuais,

conforme explicado adiante. As células no compartimento C

não representam problema,mas é a existência do compartimento

B que dificulta a quimioterapia do câncer, já que

essas células não são muito sensíveis aos fármacos citotoxicos

e são passíveis de reentrar no compartimentoA depois

da quimioterapia.

A maioria dos fármacos anticãncer, sobretudo os citotoxicos,

afeta apenas um aspecto característico da biologia da

célulacancerosa

-

a

divisão celular -, masnão têm nenhum

efeito inibidorespecífico na mvasixridade, na perda de diferenciação

ou na tendência para criar metástases. Em muitos

casos, a ação antiproliferativaresulta de ação durante a fase

S do ciclo celular, e o dano resultante ao DNA inicia a apoptose

(ver anteriormente). Além disso, na medida em que seu

alvo principal é a divisão celular, elas afetarão todos os

tecidos normais em divisão rápida, e assim é provável que

produzam, em maior ou menor grau, os seguintes efeitos

tóxicos gerais:

o

o

o

o

o

o

toxicidade à medula óssea (mielossupressão) com queda

na produção de leucócitos e, portanto, queda na

resistàicia a infecções

comprometimento da cicatrização

perda de pelos/cabelos(alopecia)

dano ao epitélio gastrintestinal (incluindo membranasda

mucosa oral)

depressão do crescimento em crianças

esterilidade

o teratogenicidade.

Os agentes citotóxicos podem ser, ainda, em algumas circunstâncias,

por si sós carcinogàiicos. A rápida destruição

o O cancer surge como resultado de urna série de alterações

genéticas e epigenétiras. As principais lesões são:

genes de supressão tumoral

inativaçãode -

ativação

- de oncogenes (mutação dos genes normais

que controlam a divisão celular e outros processos).

o As células cancerosas apresentam quatro caracteristicas

que as distinguem das células nonnais:

descontrolada

proliferação

-

perda

- de função em virtude da incapacidadede

diferenciar-se

- invasividade

de produzir metástases.

capacidade

-

0 As células cancemsas apresentam proliferação

descontrolada decorrente de alterações em:

- fatores de crescimento elou seus receptores

- vias de sinalçáointraoelular, sobretudo aquelas

que controlam o cido celular e a apoptose

-

expressão

de telomerase

o Deve ser sustentada por angiogénese relacionada com o

tumor.

o Os fármacos anticãncer. em sua maioria. são

antiproliferativos- muitos deles daniñaam o DNA e,

portanto, inibem a apoptose. Afetam, também, células

nomiais de divisão rápida e, assin. são propensos a

deprimir a medula óssea, prejudicara cicatrização e

deprimir o crescimento. A maioria causa náuseas, vómitos,

esterilidade, alopecia e teratoganicidade.

celular também acarreta o catabolismoextenso da purina, e

os uratos podem precipitar-se nos túbulos renais e causar

lesão renal. Por Em, quase todos os agentes citotoxicos produzem

náuseas e vômitos graves, o que tem sido encarado -

como "impedimento intrínseco” a adesão do paciente aos

esquemas de tratamento completo com asas agentes.

:MaracasAnrrciincen

Os principais fármacosanticârtcer podem ser divididos nas

seguintes categorias gerais:

o Frírmatns citotóxiozrs. O mecanismo de ação dessa

fármacossera discutido em mais detalhes adiante e

está resumido na Tabela 55.1; esses agentes incluem:

agentes aiquiimifes

-

e substânciasrelacionadas, que

formam ligações covalentes com o DNA e, assim,

impedem a sua replicação

-

antimetrrbóiitos, que bloqueiam ou subvertem uma

ou mais vias metabólicasenvolvidasna síntese do

DNA

- antibióticos

Litotóxicos, ou seja, substânciasde

origem microbianaque

evitam a divisão celular

nos mamíferos

derivados de plantas (alcaloides da vinca, tai-canos,

campotecinas): a maioria desses agentes afeta de

forma específica a função nticrotubular e, portanto,

a formação do fuso nútótico.

c IIomãuios, dos quais os mais importantes são os

esteroides (p. ex., os glicocortícoides, estrógenos e

andrógenos), bem como agentes que suprirnem a

secreção hormonal ou antagonizam a ação hormonal.

c Anticorpos monoclomris: esses apresentam utilidade

apenas para alguns tipos de câncer.

' Inibidores de proteína quinase: esses fármacosinibem

proteínas (geralmente iirosina) quinases que

transduzem os sinais de crescimento nas células com

divisão rápida. Apresentam uso muito restrito.

c Diversos agentes que não se encaixam facilmentenas

categorias anteriores.

O uso clínico dos fármacos anticâncer é território do oncologista,

que seleciona esquemas de tratamento apropriados

'Tipo

Grupo

Exemplos

Menlsmo prhclpal

Alcaloides e

agentes

relacionados

Antibióticos

citotóxicos

Derivados de

plantas

Homrôniosf

antagonistas

Inibidoresde

pmtaira quinasos

Anticorpos

monoclonais

Mostardas nitrogenadas

Nitrosureias

Compostos com platina

Outro

Anlagonistas do folalr:

V¡ da pirinidina

Via da purina

Aninaoidinas

Outro

Terrenos

Alcaloides da vi1ca

Campofecinas

Outro

Hormônioslanaiogos

Antagonistas

Inibidoresda arornatase

Inibidoresda tirosina

quinase

Inibidoresgerais de

quinases

Anti-EGP, EGF-2

AnIi-CDZOICDSZ

Anti-VEGF

Ciolofosfamida, ifosfamida, clorambucila. melialma,

estramustina

Lomustina, carmusiina

Carboplaiina, cisplatina. oxaiplalira

Bussuifano, Ireossulfano, tiotepa, daoarbazina,

proearbazira, iemoeolamida

Meiooenzato, railitrexede. pemetrexede

Flroruraoiia. capecitabina, citarabina,gencitabina,tegafur

Fludarabina,cladiirina, nrercapiopurina, üoguanina,

pentlosiatina, clofarabina,nelarabina

Daunanubicina,doxorrubidna,epirrubicina, idanubima,

(miioxanbona). (amasorina)

Bleomicina. dactinomidna,mitorrlioiia

Paclitarrel,docetaxel

Wmblastina, vincristina, vindesira. vinorelbina

lriiotecam, topoteoano, lrabeotedina

Etoposida

Dietilestilbestrol,etinioestradiol. medroxiprogestemna.

nregesterol, noristemm, gosserrelina, Ieuporrelina,

trbtorrelina, Ianreotida. odreotida

Tamoxifeno,toremilina,iulvestranto. dproterona, mtamida,

bilriarnida

Anasirozol, letrozol, exemestano

Dasatinibe,erioiinibe, imaiinire. niloiinibe,sunililibe

Sorafenibe

Panilumumabe.trastuzumabe

Rituximabe,dentummabe

Bevacinrmabe

Ligação cruzada entre as fitas

de DNA

Bloqueio da síntese de DNA

eiou RNA

Múltiplos efeitos na síntese de

DNNRNA e na ação da

topoisomerase

Arrumação dos micmiubüos;

impede a formação do fuso

mitóiioo

inibiçãoda topoisomerase

Amam oomo antagonistas

ñsiológioos, amagonistas ou

inibidores da síntese de

honnón para intemomper o

nascimentode tumores

banhado-dependentes

inibiçãodas quirases envolvidas

na iransdugào do sinal de

receptores do fator de

nascimento

Bloqueio a proiferação celular

inibea proliferação de inióoitos

Previnaa angiogénese

Os ümraoos entra paãniasaspossuam ações farmacológica:samslianhs, mas não estão n ~:›:«:-:

'

677

678

_

INFECÇÕES, DO CÂNCER E DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS

para o paciente com o objetivo de curar, prolongar a vida em N? guanina são a excisão da base da guanina com a

ou promover a tera ia paliativa-:Existem mais de 80 fármacos

disponíveis no eino Unido, os quais são, geralmente, alquiladacom timina em vez de citosina, e eventual substi-

cisão da cadeia principal, ou o pareamento da guanina

utilizadosem associações. Aqui, nos discutimos os mecanismos

de ação e os principais efeitos adversos dos agentes

GC pelo par AT. Seu principalimpacto é visto

tuição do par

durante a replicação (fase S), quando algumas zonas do

anticãncer mais empregados. Um livro recente (Airley, DNA estão não pareadas e mais suscetíveis ã alquilação.

2009) fornece informações mais detalhadas.

Isto resulta em bloqueio em G¡ (Fig. 55.3) e subsequente

morte celular apoptótica.

AGENTES ALQUILANTES E SUBSTÂNCIAS

Todos os agentes alquilantesdeprimem a fimção da medula

RELACIONADAS

óssea e causamtranstornosgasirintesmais.Com o uso prolongado,

ocorrem dois outros efeitos adversos: depressão da

Agentes alquilantes e substâncias relacionadas contêm gametogênese (sobretudo

grupos químicos que conseguem formar nos homens),levando ã esterilidadee

ligações covalentes

com substâncias nucleofílicas particulares na célula. cítim aguda e outras malignidades.

ao aumentono risco do desenvolvimento de leucemia não ¡infi-

Com os próprios agentes alquilantes, a etapa principal é a Os agentes alquilantes estão entre os mais empregados

formação de um íon carbono -

um átomo de carbono com de todos os fármacos anticâncer- Grande número esta

apenas seis elétrons em sua camada externa. Esses íons são

disponível para

altamente reatívos e reagem de forma uso instantâneacom na quimioterapia do câncer (algumas

um

dezenas aprovadas no Reino Unido, na época da confecção

doador de elétron, como os grupos amina, hidroxila ou

deste livro).

sulfidroxila. A maioria dos

Apenas os mais utilizados serão discutidos

agentes alquilantes anticâncer

citotóxicos são bifunciunais,ou seja, possuem dois aqui.

grupos

alquilantes (Fig. 55.3).

Mostardas

Por ser extremamente nucleofílico, é possível

nitrogenadas

que

nitrogênio o As mosiardas

na posição 7 (N7) da guanina seja o principal

nitrogenadas estão relacionadascom o "gas

alvo molecular da alquilação no DNA (Fig. 55.3), embora

mostarda" usado durante a Primeira Guerra Mundial; sua

NI e N3 da adenina e N3 da citosina também

fórmula básica (R-N-bis-(Z-cloroetih)é mostrada

possam

afetados.Um agente ser

na Figura

bifuncional,ao reagir com dois

55.4. No

grupos,

corpo, cada cadeia lateral de 2-cloroetilsofre ciclização

intramolecular, com a liberação de um Cl'. O deri-

pode causar entrecruzamento intra ou intercadeias (Fig.

55.3). Isso interfere não só na transcrição, mas também

vado altamente reativo etileno imônio, então formado, consegue

interagir com o DNA (Figs. 55.3 e 55.4) e outras

na

replicação, o que provavelmente é o efeito crítico dos

agentes alquilantes anticâncer. Outros efeitos da

moléculas.

alquilação

A ciclofosfanúda é, provavelmente, o agente alquilante

mais usado. É inativa até ser metabolizada no fígado pelas

oxidases de função mista do P450 (Cap. 9). Tem efeito pronunciado

nos linfócitos e pode, também, ser usada como

imunossupressor (Cap. 26). Em geral, é administradapor via

oral ou

Arcabouço de moléculas

intravenosa, mas pode, também, ser administrada

de açúcar e grupamentos

por via íntramuscular. Os efeitos tóxicos importantes são

náusea e

fosfato

vômito,

(sugar-phosphate

depressão da medula óssea e cistite hemorrágica.

Este últimoefeito (que também ocorre com o fármaco

backbone)

relacionadoífosfamida) é causadopelo metabolito acroleína

e pode ser aliviado pelo aumento da ingestão de líquidos e

administração de substâncias doadoras de sulfidrila, tais

comoN-acetilcisteinaou mesma(Lmencaptoetano-sulfonato

Os agentes

sódico). Essa agentes interagem especificamente com a

elqullentes

acroleína,formandoum composto atoxico.Consulte também

blfunolonelspodem

os Capítulos 9 e 57. Outras mostardas nitrogenadas de uso

causarligação e

corrente são a melfalana e a clorambucila.

enlrecruzamento

A esiremustinaé umacombinaçãode clormetina(mustina)

lntrafllamentoe

com um eslrogeiw. Tem ação tanto citotóxica quanto hormonal

e costuma ser usada no tratamento do câncer de

próstata.

Nitrossoureias

Exemplos incluemlomustinae carmustina. Como são hidrossolúveis

e atravessam a barreira hematoencefálica,podem ser

usadas em tmnores do cérebro e das meninges. Entretanto, a

maioriadas nitrossoureiasapresenta efeito cumulativodepressor

severo sobre a medula óssea, que se instala 3-6 semanas

depois do início do tratamento.

Flg. 55.3 Os efeitos de agentes alquilanlaes

Outros agentes alquilantes

bifuncionaisno DNA. Observe o entrecruzamemo das duas O bussulfano tem efeito seletivo na medula óssea, deprimindo

a formação de granulócitos e plaquetas em baixa

guaninas. A, adenina; C, dtosina; G, guanina; T, timina.

dosagem e de hemácias em dosagens mais elevadas. Tem

pouco ou nenhum efeito sobre o tecido linfoíde ou o trato

gasto-intestinal. É usado na leucemia granulomatosa crônica.

A dacarbazina,um pró-fármaco,é ativada no fígado, e a

'Você deve ter percebido que muitos fármacosarrticànocr são substânciaresultante e clivada subsequentemente na celula-

tóxicos-Um médico disse que "para ser um oncologista, deve-sc

odiar o câncer mais do que se ama a vida".

alvo para liberarum derivado alquilante.Os efeitos adversos

incluem mielotoxicidade, náuseas e vômitos severos. A

CHQCHQCI 4 CH,

FECÇÓES, oo CÂNCER e os ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS

,u-Ansldaplaaririna---x-u Ácido

p-Aminobenzóico(PARA)

---¡,---- FIasíciJosdagIutamiI-----.

.

Flg. 55.5

N x4

Ácidofólico

.

OH

Metotraotato

HZN

I

I

'

,

N-\ÍIN/

Y

N

N* CH¡-| C

i' “um” ii

NH-CH-CHQCHQ-C noH

NH,

°"'3

o

cooH

a 1o || | ||

cHz-_N c NH- cH-cHzcHz-c OH

Estrutura do ácido fólico e do metotrexato. Ambas as substânciassão vistas como poliglutamatos. No teua-hidrofolalo,

grupos de um rbono (R, no quadro laranja) são transportados em N5 ou N10 ou ambos [mostrado nas linhas traoejadas. Os pontos em que o

metotrexato difere do ácido fólico endógeno estão assinalados nos quadros azuis.

O

n

680

cutido nos Caps. 25, 49 e 53.) A principal ação dos antagonistas

do folato é interferir na síntese de tirnidilato.

Em termos estruturais, o folato consiste em três elementos:

um me] de pteridfna, ácido p-anrinobenzoicoe ácido glutâmico

(Fig. 55.5). Os folatos são captados ativamente pelas células,

onde são convertidos em poliglutamatos.Para agirem como

coenzimas,os folatos precisam ser reduzidos a tetra-hidrato-

Iato (PPL). Essa reação em duas etapas é catalisada pela dz'.-

hidrqfirluw reduto-se, que converte o substrato printeiro em dihidrofolato

(FHQ e depois em FH4 (Fig. 55.6). O FH. opera

como cofator essencial de transporte de grupos metilanecessários

para a transformaçãode 2"-desoxiuridilato(DUNIP) em

a síntese de

Z-desoxitinúdilato (DTMP), e este é vital para

DNA e purinas. Durante a formação de DTlvtlP a partir de

DUMP, o FH¡ é convertido novamente em FHz, permitindo

que o ciclo se repita. O metotrexato possui maior afinidade

assim, inibe a

que o FH¡ pela di-hidmfolato redutase e,

enzima (Fig. 55.6), depletando o FH, intraoelular. A ligação

de metotrexatoa di-hidrofolatoredutase envolveumaligação

adicionalausente quando o FH¡ se liga_ A reação mais sensivel

à depleção de FH. é a formação de DTMP.

Em geral, o metotrexato é adnúrústrado por via oral, mas

pode também ser administrado via intramuscular, intravenosa

ou intratecal. O fármacoapresenta baixa lipossolubilidade

e, assim, não atravessa prontamente a barreira hematoencefalica.

É, portanto, captado ativamente nas células

pelo sistema de transporte do folato e é metabolizado em

derivados de poliglutamato,que ficam reüdos na célula por

semanas (ou até mesmomeses em algunscasos) na ausência

do fármacoextracelular.A resistência ao meteu-exato pode

desenvolver-se em células tumorais por diversos mecanismos

(ver adiante). O metotrexato também é usado como

agente imunossupressor no tratamento de artrite reumatoide

e outras condições autoimunes (Cap. 26).

Os ejíeitos adversos incluem depressão da medula óssea e

dano ao epitélio do trato gastrintestinal.Pode ocorrer pneumonite.

Além disso, esquemas de doses elevadas - doses

vezes usados

10 vezes maiores do que as doses padrão, por

em pacientescom resistência ao metotrexato- podem levar

a nefrotoxicidade,causada pela precipitação do fármaco ou

um metabólíto seu nos túbulos renais. Esquemas com doses

elevadasdevem ser seguidos por "resgate" com ácidofolínico

(uma forma de FH,)_

Relacionado quimicamente ao folato, o raltiuexede

também inibe a timidilatosinbetasee o pemelrexede, a &núdilato

transferase.

_

A

É É

FH4(glu),,

u

FÍQÍUJn FHâfgluln

DTMP

Fluoruraolla

FH4(glu)n+

unidade de um carbono

DUMP

Flg. 55.6 Diagrama simplificadoda ação do

metolrexato e da ñuoruraoila na síntese da timidilase.

O poliglutamatotetra-hidrofolato FH4 (gluhfuncionacomo transportador

de uma unidade de um carbono, proporcionando o gupo meiil

necessário para a conversão de ZüdesoxiuridilaloÇDUMP) em

Zwlesoxitimidilato(DTMP) por timidilatosintetase. Essa transferência

de um carbono resulta na oxidação de FH. (glu),em FH¡ (glu),A

fluoruraoilaé convertida em FDUMP, que inibe a limidilatosimetase.

DHFR, ii-hidrofoiato redutase.

Anólogos de pirimiclinn

A fluoruracila,um análogo da uracila,também interfere na

síntese de DT'MP (Fig. 55.6). É convertida em um nucleotídeo

"falso", o monofosfizto de jluordesoxíuñdina (FDUIVIP), que

interage com a timidilatosintetase, mas não pode ser convertido

em DTMP. O resultado é a inibição do DNA, mas

não do RNA ou da síntese de proteína.

A tluoruracilaé geralmente administrada por via parenteral.

Os principais efieitos adversos são dano ao epitélio gastrintestinal

e mielotoxicidade.Podem ocorrer, também, trans-

Oferta de

deaoxlrrlbonucleosídeo

trlfosfato

,

G

I I I I

Modelo

"im

l

l

WW**

G A c

||| || |||

c T G A

Os antimetabólitos bloqueiam ou subvertem as vias da

síntese do DNA.

o Antagonistas da falam. 0 metotrexato inibe a

di-Iridrofolato redutase. evitando a geração de teíra-hidrofolato

que interfere na síntese de timidilato. O metobexato

e captado nas celulas pelo transportador de folato e,

assim como o folaio, é convertido à fonna de poliglutamato.

Células nomiais afetadas por doses elevadas

podem ser 'Tesgatadas“pelo ácido foiínico. Os efeitos

adversos são mielossupressao e possível nefrotoxicidade.

o Anãlagos de pirimrwna. A iiuorureclla é convertida em

um nucleotídeo 'Tatoo' e inibe a síntese de timidilato. Em

sua forma trisfosfato, a cítarablne inibe a DNA polimerase.

São agentes mieiossupressores potentes.

o Anãlogos da purina. A mercaptopurina é convertida em

nucleotídeo falso. Ern sua fonna trifosfato, a tludarabína

inibe a DNA polirnarasee é mielossupressora. A

pentostatina inbe a adenosina desaminase- uma via

critica no metabolismoda purina.

Flg. 55.7

O mecanismo de ação da citarabine

(citosina arabinosídeo).Para detalhes da ação da DNA

polimerase, Ver a Figura 49.8. A citarabina é um análogo da citosina.

tornos cerebelares. Outro fármaco,a capecitabina,é metabolizado

em fluoruracíla,bem como o tegafur.

A citarabina (cistosina arabinosídeo) é um análogo do

nucleosídeo de morríência natural Z-desoxicitidina. O fármaco

entra na célula-alvo e sofre as mesmasreações de fosforilaçãoque

o nucleosídeo endógeno, produzindo trispsífízto

de Ltitosina rrrabírwsídeo, que inibe a DNA polimerase (Fig.

55.7). Os principais efeitos adversos envolvem a medula

óssea e o trato gastrintestinal, havendo, também, naúseas e

vômitos.

A gencitabina,um análogo da citarabina,possui poucas

ações adversas, basicamente uma síndrome semelhante à

influenza (gripe) e mielotoxicidade branda. Costuma ser

administrada em combinaçãocom outros fármacos,como a

cisplatina.

Anúlogos da purincr

Os principais analogos da purina anticâncer incluemfludarabina,pentostatina,

cladribina,clofarabina,nelarabrina,

mercaptopurina e tioguanirm.

A fludarabina é metabolizada ao trisfosfato e inibe a

síntese de DNA por ações semelhantes ãs da citarabina. É

mielossupressora. A perttostatina possui mecanismo de

ação diferente. Inibe a rzdenosinrz desmnirrase, a enzima que

transformaadenosina em inosina. Tal ação interfere em vias

críticas no metabolismo da purina e pode ter efeitos significativos

na proliferação celular_ A cladribina, a mercaptopurina

e a tioguanina são usadas principalmenteno tratamento

da leucemia.

ANTIBIÓTICOS crroróxrcos

o

Trata-se de um grupo de fármacos amplamente empregado

e que produz seus efeitos basicamente pela ação direta no

DNA. Como regra, eles não devem ser administrados em

conjunto com a radioterapia, já que a carga

toxicidade é muito elevada-

Doxorrubicinae as antruciclinas

acumulada de

0 principal antibiótico anticáncer do grupo das antraciclinas

é a doxorrubicina.Outros compostos relacionados

incluem idarrubicina,daunorrubicina,epirrubicinae mitoxanmma.

A amascrinatem uma ação similara deste grupo.

A doxorrubicinapossui diversas ações citotóxicas.Liga-se

ao DNA e inibetanto a síntese de DNA quanto a de RNA,

mas sua principal ação citotóxica parece ser mediada por

efeito na topoísomerase II (uma DNA girase; Cap. 49), cuja

atividade é muito intensa nas células em proliferação. A

importância da enzima está no fato que, durante a replicação

da hélice do DNA, é preciso haver rotação reversível em

torno da forquilha de replicaçãopara evitar que a moléculafilha

de DNA fique inexüicavelmenteemaranhada durante

a segregação rrútútica. O "giro" em torno do eixo é produzido

pela topoisomerase II, que corta ambos os filamentos

do DNA e, subsequentemente, fecha novamente as rupturas.

A doxorrubirzina intercala-se no DNA, e seu efeito é

essencialmmte estabilizaro complexoDNA-topoisomerase

II, depois de os filamentosterem sido cortados, interrompendo,

assim, o processo neste ponto.

A doxorrubicinaé administradapor infusãointravenosa.

O extravasamentono local da injeção pode causar necrose

local. Além dos efeitos adversos gerais, o fármaco pode

causar dano cardíaco cumulativo relacionadocom a dose,

levando a disritmias e insuficiência cardíaca. Tal ação pode

resultar da geração de radicais livres. Ocorre, também, com

frequência, perda pilosa acentuada.

Ductinomicina

A dactinomicina intercala-se no sulco menor do DNA,

entre pares adjacentes de guanina-citosina, interferindo

no movimento da RNA polimerase ao longo do gene e,

assim, evitando a transcrição. Há,também, evidências de

que esse agente tem ação semelhante ã das anüaciclinas

na topoisomerase II. O fármaco produz a maioria dos

efeitos adversos descritos anteriormente, exceto a cardio- 681



682

toxicidade.É usada principalmenteno tratamentode cânceres

pediátricos.

Bleomicinas

As bleomirzinassão um grupo de antibióticos glicopeptídeos

quelantes de metal que degradam o DNA pré-formado,causando

fragmentação da cadeia e liberação de bases livres.

Considera-se que tal ação envolva quelação de ferro ferroso

e interação com oxigênio, resultando na oxidação do ferro e

geração de radicais superóxido e/ ou hidroxila.A bleomicina

é mais efetiva na fase G¡ do ciclo celular e da mitose,

mas é também ativa nas células em não divisão (i. e., células

na fase Gn; Pig. 5.4). Costuma ser usada para tratar câncer

de células germinativas.Ao contrário da maioria dos fármacos

anticãncer, a bleomicina causa pouca mielossupressão;

seu efeito tóxico mais grave é a fibrose pulmonar,que ocorre

em 10% dos pacientes tratados e é relatada como evento

fatal em 1% dos casos. Podem ocorrer, também, reações

alérgicas. Cerca da metade dos pacientes manifesta reações

muco-cutâneas (as palmas das mãos são atingidas, quase

sempre), e muitos desenvolvem hiperpirexia.

Mifomicínu

Após a ativação enzimática, a mitomicina age como agente

alquilante bif-uncional, ligando-se preferencialmente em

06 do núcleo da guanina. Faz ligações cruzadas no DNA

e pode, também, degradar o DNA por meio da geração de

radicais livres. Causa mielossupressão tardia acentuada e

também pode causar dano renal e fibrose do tecido pul-

11101131'.

DERIVADOS DE PLANTAS

Vários produtos de plantas de ocorrência natural exercem

efeitos citotóxicospotentes e, por isso, conquistaram espaço

no arsenal dos fármacos anticâncer.

Alcaloicles da vinca

Os alcaloidesda vinca são derivados da Mrdagasmrperircvínkie

(Catirarrmfhus russas). Os principais membros do grupo são

vincristina,vimblastina e vindesina. A vinorelbinaé um

alcaloide da vinca semissintetico com propriedades semelhantes,

usada principalmente no câncer de mama. Os fármacos

ligam-se à tubulina e inibem sua polimerizaçãoem

microtúbulos, evitando a formação do fuso, nas células em

divisão, e causandoparadana metáfase.Eles inibemtambém

outras atividades celulares que envolvem os microtúbulos,

o A doxorrublclna inibe a síntese de DNA e RNA; o efeito

no DNA se da principalmente pela interferência na ação

da topoisomerase Il. Os efeitos adversos incluem

náuseas, vômitos, mieloesupresao e alopecia. O fánnaco

e cardiotóxico em doses elevadas.

o A bleomiclna causa fragmentação das deias do DNA.

O fármaco age em células em não divisão. Os efeitos

adversos 'ncluem febre, alergias, reações mucocutânease

fibrose pulmonar. Não há \ririualrnente nenhuma mielossupressão.

0 A dacdnomiclnaintercaIa-se no DNA, interferindo na RNA

polimerase e inbindoa transcrição. Também afeta a ação

da topoisomerase Il. Os efeitos adversos incluem

náuseas, vômitos e mielossupressâo.

o A mltomlclna é ativada para produzir um nretabólito

alquilante.

tais como a fagocitose e a quimiotaxia dos leucócitos, bem

como o transporte axonal nos neurônios.

Os alcaloides da vinca são relativamente atóxicos.A vincristina

tem atividade rnielossupressora muito branda, mas

causa parestesias (alterações sensoriais), dor abdominal e

fraqueza muscular com razoável frequência. A vimblastina

é menos neurotóxica,mas causa leucopenia, enquanto a vindesina

apresenta mielotoxicidade e neurotoxicidade moderadas.

Todos os membros do grupo podem causar alopecia

reversível.

Paclifaxele o clocetuxel

Esses trzxanos são derivados de uma substânciade ocorrência

natural encontrada na casca do teixo (Taxas app). Esses

agentes atuam nos microtúbulos, estabilizando-os (na

verdade, "congelando-os")no estado polimerizado,ocasionandoefeito

semelhante ao dos alcaloides da vinca. O paclitaxel

é administrado por infusão intravenosa e o doceiaxel,

por via oral. Ambos são empregados no tratamento do

câncer de mama, e o paclitaxel,administrado com carbopla-

o câncer de ovário.

tina, é o tratamento de escolha para

Os efeitos adversos, que podem ser graves, incluem supressão

da medula óssea e neurotoxicidadecumulativa. Com o

docetaxel, pode ocorrer retenção hídrica resistente (sobretudo

edema nas pernas). Pode ocorrer hipersensibilidadea

ambos os compostos, e trata-se de evento que requer pretratamento

com corticosteroides e anti-histamínicos.

Ccrmpotecinas

As campotecinas irinotecano e topotecano, isoladas do

tronco da árvore Campothecu asumínata, ligam-se a e inibem

a topoisomerase I, cujos níveis elevados estão presentes

durante todo o ciclo celular. Diarreia e depressão reversível

da medula óssea são eventos possíveis, mas, em geral, esses

alcaloides causammenos efeitos adversos que a maioria dos

outros agentes anticãncer.

Etoposídeo

O etoposídeo é um derivado da raiz da mandrágora (Podoplryilumpelfatum).

Seu modo de ação ainda não esta completamente

esclarecido,mas pode dar-se pela inibiçãoda função

mitocondrial e transporte de nucleosídeo, bem como na

topoisomeraseII, semelhante ao efeito visto com a doxorrubicína(veranteriormente).Os

efeitos adversos incluemnáuseas

e vômitos, mielossupressão e alopecia.

HORMÔNIOS

Os tumores que surgem

em tecidos sensíveis a hormônios

(p. ex., mama, útero, próstata) podem ser ¡romênia-dependentes,

um efeito relacionadocom a presença de receptores

de esteroides nas celulas malignas. Seu crescimento pode

ser inibidopor hormônios com ações opostas, por antagonistas

de hormônios ou agentes que inibem a síntese de

hormônios endógenos. Hormônios ou seus anãlogos, que

possuem ações inibidorasem tecidos específicos, podem ser

usados no tratamento de tumores desses tecidos. Esses procedimentos,

por si sós, raramente causam a cura, mas de

fato retardam o crescimento do tumor e aliviam os sintomas

do câncer e, assim, tem papel importante no manuseio

clínico de tumores dependentes de hormônios sexuais.

Glicocorlicoides

Glicocorticoides, como a prednisolona e a dexametasona,

têm efeitos inibidorespronunciados na proliferação de linfócitos

(Cap. 26) e são usados no tratamento de leucemias e

linfomas.Sua capacidade para diminuir a pressão intracraniana

e aliviar alguns dos efeitos adversos dos fármacos

antícâncer, como náusea e vômito, mostram a utilidade

desses agentes como terapia de apoio quando se trata outros

cânceres, bem como no cuidado paliativo.

0 Avlncdsllnainibe a mitose na metáfase ao ligar-ee à

tubulina. É relativamenteatóxi,mas pode causarefeitos

neuromusculares adversos.

0 A etopoeldeo inibe a síntese de DNA por ação na

topoisomerase II e também inibe a função mitoemdrial.

Os efeitos adversos comuns incluem vômitos,

mielossupressão e alopecia.

0 O paclltaxel estabiizaos microtúbuloe, 'nibindoa mitose;

é relativamente tóxico. e podem ocorrer reações de

hipersensibilidade.

0 0 Irlnotecano inbe a topoisomerase l; tem relativamente

perucas efeitos tóxicos.

Estrógenos

O clietilestilbestrole o etinilestradiolsão dois estrógenos

usados clinicamente como antagonistas fisiológicos no tratamento

paliativo de tumores andrógeno-dependentes da

próstata. O último agente causa poucos efeitos adversos.

Esses tumores também são tratados com aitãlogos do

hormônio liberadorde gonadotrofina (ver adiante).

Os estrúgenos podem também ser usados para recrutar

células de câncer de mama em repouso (i. e., células no

compartimento B; Ver anteriormente) no grupamento de

células em proliferação (i. e., no compartimento A), facilitando,

assim, a morte das células por outros agentes citotóxicos.

Progestúgenos

Progestágenos, como megestrol, norgesterona e medroxiprogesterona

têm sido úteis em neoplasias endometriais e

tumores renais.

Anúlogos do hormônio liberndor de

gonadotrofinu

Conformeexplicadono Capítulo 34, analogos de hormônios

liberadores de gonadouoñxta, tais como gosserrelina, busserrelina,

leupronelina e triptorrelina, podem, sob determinadas

circunstâncias,inibira liberaçãode gonadotrofina.

Esses agentes são, então, usados para tratar câncer de mama

avançado em mulheres na pré-menopausa e câncer de

próstata. O efeito do pico súbito transitório da secreção de

testosterona, que pode ocorrer em pacientes portadores de

câncer de próstata assim tratados, pode ser evitado por

antiandrógeno, um

como a ciproterona.

Anúlogos de somatostotina

Os análogos de somatostatina,como octreotida e a lanreo-

aliviar sintomas de tumores

tida (Cap. 32),são usados para

neuroendocrinos, incluindo tumores secretores de hormônios

do trato gastrintestinal,como VIPomas, glucagonomas,

tumor carcinoide e gastrinomas. Esses tumores expressam

receptores de somatostatina,cuja ativação inibea proliferação

celular, bem como a secreção hormonal.

Antiestrógenos

Um antiestrógeno, o tamoxifeno, é notadamente eficaz em

alguns casos de câncer de mama hormônio-dependente e

pode exercer papel na prevenção desses cânceres. No tecido

mamário, o tamoxifenocompete com estrógenos endógenos

por receptores de estrógeno e, portanto, inibe a transcrição

de genes estrógerto-responsixros. Há relatos também de

efeitos cardioprotetores do tamoxiferto, em parte devido ã

sua capacidadepara proteger as lipoproteínasde baixa densidade

contra o dano oxidativo.

Os efeitos adversos são semelhantes aos sentidos por

mulheres depois da menopausa. Eventos potencialmente

mais graves incluem eventos hiperplãsicos no endomêtrio,

que podem evoluirpara alterações malignase risco de tromboembolia.

Outros antagonistas do receptor de estrúgenos incluem

o toremifeno e o fulvestranto. Inibidores da aromatase,

como anasüozol, letrozol e exemestano, que suprimem a

síntese de estrógeno derivado dos andrógenos, também são

efetivos no tratamento do câncer de mama. A aminoglutetímida,

que bloqueia a geração de todos os esteroides, tem

sido amplamente substituída por inibidoresda aromatase.

Antiondrógenos

Os antagonistas de andrógeno, flutamida, ciproterona e

bicalutamida,podem ser usados como monoterapia ou em

combinação com outros agentes para tratar tumores da

próstata. Podem ser administrados, também, para controlar

picos de testosterona ("surto") que ocorrem quando se

trata pacientes com análogos de gonadorrelina (ver anteriormente).

Inibidores da síntese de hormônio suprurrenul

Diversos agentes da síntese de hormônios suprarrenais têm

efeitos no câncer de mama pós-menopausa. Os fármacos

usados são o trilostano e (raramente hoje) a aminoglutetirnida,

que inibem os estágios

ANTAGONISTAS HORMONAIS

além dos proprios hormônios, os antagonistas hormonais

também podem ser efetivos no tratamento de diversos tipos

de tumores sensíveis a hormônios.

INFECÇÔES, D0 CÂNCER E


684

Os homõnios ou saus antagonistas são utilizadosem tumores

sensíveis a honnónios:

0 Glicocorticoides para leuoamias e linfomas

o Tamoxifeno para tumores da mama

o Anállgos do honnõnio de liberaçãodas gonadoimilnas

para tumores de próstata e de mama

o Aniiandrógenos para câncer da próstata

o Inibidoresda síntese de honnônlos :mui: para o

câncer da mama pós-menopáusico

maços mais tradicionais. Muitos anticorpos monoclonais

estão, atualmente, em uso clínico. Seu custo elevado é um

problema importante.

Rituximabe

O rituximabe é um anticorpo monoclonal licenciado (em

combinaçãocom outros agentes quimioterápicos) para iratamento

de certos tipos de linfoma. O agente lisa os linfócitos

B ao ligar-se ã proteína CD20, formadora do canal de cálcio,

e ativando o complemento. Além disso, sensibilizacélulas

resistentes (ver adiante) a outros fármacosquimioterápicos.

0 agente é eficaz em 40%-50% dos casos, quando combinado

com a quimioterapia padrão.

O fármaco é administrado por infusão e sua meia-vida

plasmática é de cerca de 3 dias, quando administrado pela

primeira vez, aumentando com cada administração para

cerca de 8 dias, em torno da quarta administração.

Os efeitos adversos incluem hipotensão, calafrios e febre,

durante as infusões iniciais, e, posteriormente, reações de

hipersensibilidade.Pode ocorrer reação de liberaçãode citocina,

que tem sido fatal. O fármacopode exacerbartranstornos

cardiovasculares.

O alentuzumabeé um outro anticorpo monoclonal que

lisa linfócitos B e é usado no tratamento da leucemia linfocitica

crônica resistente. Pode causar, também, reação de

liberação de citocinas semelhante à do rituximabe.

Trasiuzumube

0 trastuzumabe (Herceptinñ é um anticorpo monoclonal

murino humanizado, que se liga a uma proteina denominadaIIE122

(o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico

humano),um membroda familiamais ampla dos receptores

com atividade integral de tirosina quinase (Fig. 55.1). Existem

algumasevidências de que, além de induzir as respostas

imunes do hospedeiro, o trastuzumabeinduz os inibidores

p21 e p27 do ciclo celular (Fig. 5.2). As células tumorais,

em cerca de 25% dos pacientes com câncer de mama,

superexpressam esse receptor e o câncer prolifera-se com

rapidez. Resultados preliminares mostram que o trastuzumabe,administrado

com a quimioterapia padrão, resulta

em taxa de sobrevida de 1 ano para 79% dos pacientesnovos

no tratamentocom essa forma agressiva de câncer de mama.

O fármacoé, em geral, administrado com um taxano, como

o docetaxel.

O panitumumabe e o cetuximabe são dois compostos

mecanicamente relacionados, que se ligam aos receptores

do fator de crescimento epidérmico (EGP, do inglês, epidermai

growth _factozj (também supera-apressado em muitos

tumores). São utilizadospara o tratamento de câncer colorretal,

geralmente em combinaçãocom outros agentes.

Os :jeitos adversos são semelhantes aos do rituximabe.

Bevucizumabe

O bevacizumabeé um anticorpo monoclonal humanizado

que também é utilizado para o tratamento de câncer colorretal,

mas espera-se que seja útil também para o tratamento

de outros cânceres. Ele neutraliza o VEGP (fator de crescimento

Vascular endotelíal),prevenindo,portanto, a angiogênese,

que é crucial para a sobrevivência do tumor. Sua

administração é através de infusão intravenosa e geralmente

é associada com outros agentes. Pode também ser

administradopor injeção direta no olho para retardar a progressão

da degeneração macular aguda (DMA), que é causa

comum de cegueira associada ao aumento da vascularização

na retina.

INIBIDORES DE QUINASES PROTEICAS

lmulinibe

Aclamado como descoberta conceitual na quimioterapia

direcionada, o imatinibeé inibidorde pequenas moléculas

das quinases da via de sinalização.Inibeuma quinase citoplasmática

oncogênica (Bor/Abi quinase, Fig. 55.1 e Fig.

55.8), considerada como fator singular na patogênese da

leucemia mieloide crônica (LMC), também inibe o fator de

crescimento plaquetário (um receptor tirosina quinase, Fig.

55.1). O agente melhorou muito o até agora pobre diagnóstico

de pacientes corn LMC, e também é usado no tratamento

de alguns tumores gastrintestinais não passíveis de

cirurgia.

O fármaco é administrado por via oral. A meia-vida é

longa, cerca de 18 horas, e o principal sítio de metabolismo

é o fígado, onde certa de 75% do fármaco é convertido em

um metabólito que também é biologicamente ativo. A

maioria (81%) do fármaco metabolizado é eliminada nas

fezes.

Os efeitos adversos incluem sintomas gastrintesiinais (dor,

diarreia, náuseas), fadiga, cefaleia e, às vezes, erupções

cutâneas.A resistência ao imatinibe,resultante de mutações

nos genes das quinases, é problema crescente. Isso resulta

em ausência de ou pequena

resistência cruzada a outros

inibidores de quinases (ver adiante).

Outros fármacosmecanicamentesemelhantesque inibem

a bcr-abl quinase incluem o desatiníbe e o nilotinibe,

enquanto o erlotinibeé direcionado para as EGFR quinases

e o sunitinibe para outra tirosina quinase. O sorafenibe

inibe todas essas quinases. Atualmente, muitos inibidores

de quinases estão em desenvolvimento, e espera-se que

estes representem contribuição significativa para a terapia

anticãncer em futuro próximo.

OUTROS AGENTES

Crisuniaspase

T Crisantaspase é uma formulação da enzima aspamginasc,

administrada por

via intramuscular ou intravenosa_ Ela converte

a asparagina em ácido aspártico e amônia, e é ativa em

células iumorais, tais como as da leucemia linfoblástica, que

perderam a capacidade de sintetizar asparagína e, portanto,

precisam de uma fonte exógena_ Como a maioria das celulas

corporais normais é capaz de sintetizar asparagina, o fármaco

tem ação razoavelmente seletiva e muito pouco efeito supressor

na medula óssea, na mucosa gastrintesizinalou nos folículos

pilosos. Pode causar náuseas e vômitos, depressão do sistema

nervoso central, reações anaflláticase lesão hepática.

Hidroxicurbomido

T A hidroxicarbamida (hidroxiureia) é um análogo da ureia

que inibe a ribonucleotídeo redutase, interferindo, assim, com

a conversão de ribonucleoiídeos em desoxirribonucleoiídeos.

É utilizadaprincipalmenteno tratamento da policitemia rubra

'

A

PDGFH HERZ

EGFR

T'

VEGFR

V VEGF

V

Flg. 55.8

O mecanismo de ação dos anticorpos monoclonais antioãnoer e de inibidoresde proteina quinases. Muitos

tumores srperexpressam receptores de fator de crescimento como EGFR, o proto-oncogene HER2 ou VEGFR Os monoclonais terapêuticos podem

prevenir esse fenômeno através da interação direta oonr o próprio receptor (p. ex., trastuzumabe,oetuximahe) ou com o ligante (p. ex., bevacizumabe).

Uma via altemativa de redução da proliferação celular é a inibiçãoda cascata de sinalização a juwte. Os receptores de tirosina qLinases são bons

alvos, assim como algumas das quinases onccgênicas, como bafabl.

Bortezomibe

0 Muitos tumores sqrerexpressam receptores de fatores de

crescimento que, por sua vez, estimulam a proliferação celular e

c crescinento do trrrnor. Isso pode ser iniciado por:

-

anticorpos

- iribidoresde

mcnodonaisque se ligam eo dominio extrooeluta'

dos EGFs (p. ex., panltrrmomatre),ao receptor onccgênico

HER2 (p. ex, trnstunrmabe)ou que neutralizam os próprios

fatores de crescimento (p. ex., trerractzrrnube)

proteina quinases que impedem a sinalizagáoa

'psante ativada pelos fatores de crescimento, através da inibição

de quinases oncogénioasespeciñcas (p. ex., lmatlnlbe;bcr-abl)

ou através da inibiçãode receptores especiñ das tircsinas

quinases (p. ex., receptor EGF; ertotlnlbe) ou de diversas

quinases associadasa receptores (p. err., sorefenlbe).

0 Aigrns anticorpos mcnoctonais atmrn diretamente nas proteinas

de superficie das células linfocitáriasusando lise (p. err.,

rtturrlrrratre), prevenindo, portanto, a proliferação.

T O bortezomibe é um tripeptídeo que contém boro e inibe a

função do proteossomo celular. Por alguma razão, as células

que apresentam divisão mais rápida são mais sensíveis a mae

fármaco que as células normais, fazendo com que ele seja um

agente anticâncer útil_ Geralmente, é utilizado para o tratamento

de mieloma (tumor maligno na medula óssea).

Tolidomicla

T Investigações sobre o notável efeito tmatogênico da talidomida

mostraram que ela apresenta múltiplas ações sobre a

transcrição gênica, angiogénese e função do protesomo,

levando a testes para avaliação da sua eficacia como agente

anticãnoer. Neste caso, ela se mostrou eficaz no tratamento de

mielomas, para a qual é amplamente utilizadaatualmente. O

principal efeito da talidorrúda, exceto a teratogenicidade

vera (uma alteração mieloproliferativadas células vermelhas)

e (no passado) da leucemia mielógena crônica. Sua utilização

(em doses um pouco menores) para o tratamento de anemia

falciforme é descrita no Capítulo 25. Apresenta o espectro

usual de efeitos adversos, e a depressão da medula óssea é

significativa.

CÇÓES, oo CÂNCER E

oe ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS

Diz-se que a resistência manifestada pelas celulas neoplasicas

aos fármacos citotóxicos pode ser primária (presente

quando o fármaco é administrado pela primeira vez) ou

adquirida (desenvolve-se durante o tratamento com o fármaco).

A resistência adquirida pode resultar da adaptação

das células tumorais ou da mutação, com a emergência de

células menos suscetíveis ou resistentes ao fármaco e, consequentemente,

têm vantagem seletiva sobre as celulas sensíveis.

A seguir, temos exemplos de diversos mecanismos

de resistência. Consulte lvlimeaultet al. (2008) para atualização

do assunto.

c Diminuição no acúmulo dos fármacos citótóxicos nas

celulas, como resultado da maior expressão de

proteínas de transporte do fármacodependentes de

energia na superfície celular. Essas proteínas são

responsáveis pela multirresisténcia a diversos

fármacosanticancer estruturalmente diferentes (p. ex.,

doxorrubicina,vimblastinae dactinomicina;

Gottesman et ai ., 2002). Um membro importante deste

grupo é a giicoproteína-P (P-gp/MDRI, Cap. 8).

Considera-se que o papel fisiológico da glicoproteína P

seja proteger as células contra toxinas ambientais.Ela

funcionacomo um "aspirador de po" hidrofobico,

coletando substancias químicas estranhas, como os

fármacos,quando eles atravessam a membranacelular

e, a seguir, expelindo-os. Agentes não citotóxicos que

revertem a multirresistência aos fármacosestão siendo

investigados como adjuvantes em potencial ao

tratamento.

o Queda na quantidade de fármaco captada pela célula (p. ex.,

no caso do metotrexato).

o Ativação insuficiente do fármaco. Alguns fármacos

necessitam de ativação metabólica para manifestar sua

atividade antitumoral. Se isto não acontecer, os

agentes podem não continuar sendo eficazes.

Exemplos incluem a conversão da fluoruradlapara

FDUMP, a fosforilação da citarabinae a conversão da

mercaptopurirta em um nucleotídeo fraudulento.

o Aumento na inativação (p. ex., citarabina e

mercaptopurirta).

o Maior concentração da enzima-alvo (metotrexato).

0 Menor demanda por substrato (crisantaspase).

0 Maior utilização de vias metabólicas alternativas

(antimetabólitos).

o Reparo rápido de lesões induzidas pelo fármaco (agentes

alquilantes).

o Atividade alterada do alvo, como, por exemplo,

topoisomerase II modificada (doxorrubicina).

o Mutações em diversos genes, causandoo surgimento de

moléculas-alvoresistentes. Por exemplo, o gene p53 e

a super-expressão da familiado gene Bcl-2 (vários

fármacos czitotóxicos).

viduais. É comum os fármacos serem administrados em

doses mais elevadas,de modo intermitente, em várias séries

de tratamento, com intervalos de 2-3 semanas entre si, em

vez de seremadministradosempequenasdoses, em frequencia

contínua, permitindo,assim, que a medula óssea se regenere

durante os intervalos. Além disso, já se demonstrou

que a mesma dose total de um agente é mais efetiva quando

administrada em uma ou duas doses elevadas, do que em

múltiplasdoses reduzidas.

Ação do fármaco durante o ciclo celular

T As células que atão em constante replicação constituem a

"fração de crescimento" do tumor_ Alguns fármacosanticâncer

atuam em fases particulares do ciclo celular, conforme se verá

a seguir, e, em princípio, tais informações teriam valor na

seleção de agentes individuaisou combinaçõesde agentes para

uso clínico. Entretanto, nem todas as autoridades concordam

que esquemas de tratamentofundamentadosnesses princípios

sejam melhores que esquemas meramente empíricos.

°

Agentes fase-especificos. Muitos fármacos citotóxicos atuam

em diferentes pontos do ciclo. Por exemplo, os alcaloidesda

vinca agem na mitose, enquanto a citarabina, a hidroxicarbarnida,

a fluoruracila,o metotrexato e a mercaptopurina

agem na fase S. Alguns desses agentes também tem certa

ação durante a fase G¡ e, assim, podem retardar a entrada

de uma célula na fase S, onde ela estaria mais vulnerável ao

fármaco_

0

Agentes ciclo-especificos. Esses agentes atuam em todos os

estágios do ciclo celular, mas não bém muito efeito nas

células fora do ciclo (p. ex., agmtes alquilantes,dactinomocina,

doxorrubicinae cisplatina).

0

Agentes ciclo-inespmjicos.Esses agentes atuam em células que

686

O tratamento que envolve combinações de vários agentes

anticamzer aumenta a citotoxicidade para

as células cancerosas,

sem necessariamente aumentar a toxicidade geral

Por exemplo, o metotrexato,com toxicidadeprincipalmente

mielossupressora, pode ser usado em um esquema combinado

com a vincristina, que tem, como pet-El principal, a

neurotoxicidade.Os poucos fármacos que apresentam baixa

mielotoxicidade,como a cisplatina e a bleomicina, são bons

candidatos para esquemas combinados. O tratamento que

envolve combinaçõesde fármacostambém diminui a possibilidadede

desenvolvimento de resistência a agentes indi-

sucesso em alguns casos. Outra possibilidadeé a introdução,

na medula óssea que foi retirada, do gene mutado que

confere resistencia a múltiplos fármacos, de maneira que,

quando substituídas, as células da medula óssea (mas não

as celulas cancerosas) serão resistentes a ação citotóxica dos

fármacosanticáncer.

Como o leitor já terá percebido, nosso enfoque atual à quimioterapia

do cancer abrange certa mistura eclética de fármacos

e técnicas, todos traçados visando as células cancerosas

de modo seletivo. Já foi obtido algum progresso terapêutico

real, muito embora o "câncer", como doença (na

verdade muitas doenças diferentes com desfecho semelhante),

ainda não tenha sido derrotado e continue a representar

enorme desafio às futuras gerações de pesquisadores.

Nessa área terapêutica, provavelmente mais que em qualquer

outra, o debate a respeito do risco/benefíciodo tratamento

e da qualidade de vida do paciente assumiu papel

central, e ela continua a ser importante área de interesse.

Essas questões delicadas tem sido bastante exploradas por

Duric á: Stoclder (2001) e Klastersky á: Paesmans(2001).

A pesquisa por formas de terapia menos tóxicas é, certamente,

o mote central das iniciativasanticáncer, e muitos

novos fármacos ou novos esquemas combinados estão em

ensaio clínico ou nos estágios preliminares de desenvolvimento

(p. ex., Kurta et al., 2MB). A seguir, teremos uma

seleção de novos e diferentes enfoques ao tratamento do

câncer, que podem oferecer frutos ao longo da próxima

década.

Inibidores da angiogênese e de

metaloproteinase

As celulas tumorais produzem metaloproteinases e fatores

angiogênicosque facilitamo crescimento do tumor, a invasão

do tecido normal e as metástases. Visar a esses mecanismos

envolvidos nos daria fármacos que bloqueariam as metástases.

Diversos fármacos existentes já enfocam esse processo

(p. ex., bevacizumabe)e e provável que essa área seja desenvolvida

futuramente

Zümig, M., Hueber, Put-CI., Baum, W., Evan, G., 2001. Apoptosis

regulabors and theirrole in tumorigenesis. Biochim. Biophys. Acta

1551, F1-F37. (Revisão extensa que descreve os genes e os mecanismos

envolvidos na apoptose e resume as evidências de que a falha da apoptose

e un: prá-requisito para o desenvolvimento do câncer)

Terapêutica antineoplásica

Gottesmarl,MM., Fojo, T., Bates, SE., 2002. Multidrug resistance in

cancer: role of ATP-dependem transporters. Nat Rev. Cancer 2,

48-56. (Delineia os mecanismos celulares da resistência; descreve os

transportadores dependentes de ATP, enfatizandoaqueles envolvidos no

câncer humano; cogita sobre as estratégias para a reversão da

resistência)

Houghton, AN., Scheinberg, D., 2000- Monoclonal antibodv

therapies-a 'constant' threat to cancer. Nat. Med_ 6, 373-374.

(Artigo claro; diagrama muito útil)

Krause, D.S-, Van Etten, R., 2005. "Ijrrosíne kinases as targets for

cancer therapy. N. Engl- I. Med. 353, 172-187. (Excelente revisão

sobre as tirosinas quinases como alvos; bons diagramas e tabelas e um

estilo altamente legível)

Kurtz, ].-E., Emmanuel, Ac, Natarajan-Ame, S. et al., 2003. Oral

chemotherapyin colorectal cancer treatment: review of the literature.

Eur. J. Int_ Med. 14, 18-25.(Discute as novas condutas no cãncer

color-retal; tabelas boas que resumem os recentes avanços e ensaios

clínicos)

Norman,KL, Farassati,F., Lee, P.W.K.,2001. Oncolyticviruses and

cancertherapy.

688

TÓPICOS ESPECIAIS

seção a

Variação individual e

interação entre fármacos

CONSIDERAÇÕES seems

Este capitulo se destina a discutir as fontes de variações

entre os individuos (variação interindividual) e suas

respostas aos fármacos. A variação genética nos processos

farmacocinéticose na resposta farmacodinãmica

foi anteriormente discutida no Capitulo 11. Neste capítulo,

mencionaremos de forma breve alguns outros

fatores importantes responsáveis pela variação farmacológica,

incluindo idade, gravidez e doença,e descreverernos

detalhadamente os mecanismos por trás da

interação dos fármacos(i. e., a modificação da ação de

um fármaco por outro).

INTRODUÇÃO

A terapêutica seria consideravelmentemais fácil se as respostas

à mesma dose de um fármacofossem sempre

as mesmas.

Na realidade, a variação inter e mesmointraindiiridual é, com

frequencia, substancial. Os médicos precisam estar atentos as

fontes de tais variaçõispara prescrever os fármacoscom segurançae

eficácia.As variações podem ser causadaspor diferentes

concentrações do fármaco nos locais de ação ou pelas

diferentes respostas ã mesma concentração deste fármaco. O

primeiro tipo é chamado de variação farmacocinéticae pode

ocorrer devido a diferenças de abmrção, distribuição, metabolismo

e eliminação (Caps. 8 e 9). O segurado tipo e denominado

variação farmacodinâmica.

Em geral, a variação é quantitativa, no sentido de que

fármacoproduz o

efeito maior ou menor, ou age por período

de tempo longo ou curto, mesmo que exercendo qualitativamente

o mesmo efeito. Em outros casos, a ação é qualitativamente

diferente.Estes efeitos são corthrerzidoscomo reações

"idiossincrasias" (o Oxjfíird English Didiomzry define idiossincrasia

como "a constituição física peculiar para um indi-

víduo ou classe") e são quase sempre causados pelas diferenças

geitéticas ou imunológicasentre os indivíduos.

FATORE§ RESPONSÁVEIS seu¡

VARIAÇAO INDIVIDUAL QUANHTATIVA

ETNIA

Etnia significa "pertencer a determinada raça", e muitos

antropólogossão céticos quanto ao valor deste conceito (p. ex.,

Cooper et cri., 2003). Os cidadãos de muitas das sociedades

modernas são solicitados a definir sua raça ou etnia a partir

de uma lista de opções (p. ex., "branco", "negro", "mestiço",

"chinês", "asiático" ou "outras", em que todas essas opções

foram oferecidas pelo UI( Office of National Statistics para o

Censo Nacional de 2001). Os membros de tais grupos autodefinidos

chegam a compartilharalgumascaracterísticascom

base na herança genética e cultural, mas há, obviamente,

também, enorme diversidade dentro de cada grupo.

Apesar da simplicidade dessa classificação, ela pode dar

alguns indicadorespara a sensibilidadeaos fármacos (Wood,

2001). Um exemplo é a evidênciadiscutida no Capítulo 22, em

que afro-americanoscom

Varlação Individual

0 A variabilidadea um problema grave; se não for levado

em consideração, pode resultar em:

de eñcáoia

a

perda

-

- efeitos adversos inesperados.

o Os tipos de variabilidadepodem ser olassiñcrados oomo:

- fannacocinétioos

- famiacodinâmicos

- idiossinorásioos.

o As principais causas de variabilidadesão:

- idade

- fatores

- fatores

- estados

-

interações

genéticos

imunológicos (Cap. 5?)

patológioos (p. ex., doençasrenais ou hepátis)

entre fármacos.

IDADE

A principal razão pela qual a idade afeta a ação dos fármacos

é que a eliminação do fármaco é menos eficiente em bebês

recém-nascidos e em idosos, tanto que os fármacos comumente

pnoduzem efeitos maioria e mais prolongados nesses

extremos da vida Outros fatores relacionadoscom a idade, tais

como as variações na sensibilidade farmacodinãmica, são

sempre importantes com alguns fármacos.Fatores fisiológicos

(p. ex., reflexos cardiovascularu alterados) e fatores patológicos

(p. ex., hipotermia), comuns em pessoas idosas, também

influenciamos efeitos dos fármacos. A composição do corpo

muda com a idade; a contribuiçãoda gordura apresenta-se em

proporção maior na massa corporal na fase madura, com consequentes

mudançasno volume de distribuição dos fármacos.

Pessoas idosas consomemmais medicamentosdo que adultos

jovens e, portanto, a probabilidadede interação entre fármacos

(veja adiante) é também aumentada_ Para uma explicação

completa da terapia com fármacosem criançase idosos, veja,

irspectivamente, Fox 8: Balis (Cap. 23) e Abernethie(Cap. 24)

e Atkinson et ai., 2006.

adultos e cerca de 10 horas em bebês nascidos a termo. É

necessário, portanto, reduzir e/ ou espaçar as doses para

evitar toxicidade nos bebês prematuros.

A taxa de filtraçãoglomerular

EFEITO§ DA IDADE SOBRE A ELIMINAÇÃO RENAL

DOS FARMACOS

A taxa de filtraçãoglomerular (TFG) em recem-nascidos,normalizadapara

a área de superfície corporal, é somente cerca

de 20% do valor do adulto, e a função tubular também é

reduzida. Assim, a meia-vida de eliminação plasmática dos

fármacoseliminados por via renal é mais lenta nos neonatos

do que nos adultos (Tabela56.1). Nos bebês nascidos a termo,

a função renal aumentapara valores similares aos de jovens

adultos em menos de 1 semana e, na verdade, continua a

aumentaraté o máximo de em torno de duas vezes o valor de

adultos aos 6 meses de idade. O desenvolvimentoda função

renal ocorre mais lentamente em bebês prematuros. A imaturidade

nenal em bebês prematuros pode ter efeito importante

sobre a eliminação do fármaco.Por exemplo, em prematuros

recem-nascidos, o antibiótico gentamicina tem meia-vida

plasmáticade 18 horas ou mais, comparadocom 1-4 horas nos

Média ou faixa

de meia-vida (h)

Neonato a Adulto Idoso

termo'

Fármacosque são eliminados principalmente em

forma inalterada, na urina

Genlamicina 10 2

Lítio 120 24

690

Fármacosque são preferenclainenternetahollzadca

Diazepam 25-100 15-25 50-150

Fenitoina 10-30 10-30 10-30

Sulfamemaripiridaàra 140 60 100

'Ocorreu em prematuros cliarançasinda supuinras aos valores niños do

adulto.

(Dadas da Hsidsnbarg 1971 Rand function and ring action. Sarndsrs,

Ptrüdalptü; a Do||sry1991 'ITIsI-apaulics drugs. Church¡ Livingstnns,

Erlirhuryr.)

- ministerial¡

- diabetes

VARIAÇÃO INDIVIDUAL E l

_

(h)

plasmática

Mala-vida

120

CDÓ

Flg. 56.2

à

O 20 40 60 B0

Idade (anos)

Aumento da meia-vida plasmáticado

diazepam com a idade, em 33 pessoas saudáveis.

Observe a variabilidadeaumentada tanto quanto a meia-vida, com a

idade- (De Klotz U et al. 19?5 J Clin Invest 55: 347.)

EFEITOS DA GRAVIDEZ

A gravidez causa mudanças fisiológicas que podem influenciar

a distribuição do fármaco (Cap. S) na mãe e no feto. A

concentração plasmática materna de albumina é reduzida,

influenciando a ligação do fármaco ã proteína- O débito

cardíacoé aiunerttado,levandoà elevação do fluxosanguíneo

renal e da TFG, e ã eliminação dos fármacos. As moléculas

lipofílicas atravessam com facilidadea barreira placentária,

enquanto a transferencia de fármacos hidrofóbicos é lenta,

limitando a exposição do feto ao fármacodepois de uma dose

materna única. A barreira placentáriaexclui alguns fármacos

(p. ex., heparinasde baixo peso molecular;Cap. 24) de maneira

tão efetiva que eles podem ser administrados cronicamenbeã

mãe sem causar efeitos no feto. Contudo, os fármacostransferidos

ao feto são eliminados mais lentamente do que da

mãe. A atividade da maioria das enzimas metabolizadoras

no adulto.

dos fármacosno fígado fetal é muito menor do que

Além disso, os rins do feto não são uma via de eliminação

eficiente porque o fármaco eliminado vai para o líquido

amniótico, o qual e engolido pelo feto. Para um relato mais

completo, veja Striker ai: Prederiksen (Cap. 22) em Atkinson

et ai., 2006.

lidade bioquímicaespecífica ao fármaconos bebêjovens, na

realidade resulta do acúmulo tecidual de concentrações elevadas

de cloranfenicoldevido ã baixa conjugação hepática. O

cloranfenicolnão é mais tóxico para os bebês do que para os

adultos, contanto que a dose seja reduzida e levando-se isto

em conta. A baixa conjugação é também uma razão pela qual

a morñna (eliminadaprincipalmentecomo um glicuronídeo,

Cap- 41) não é usada como analgüiconas dores do parto, uma

vez que o fármaco transferido pela placenta tem meia-vida

longa no recém-nascidoe pode causar depressão respiratória

prolongada.

A atividade das enzimas microssõmicas hepáticas declina

lentamente (e de maneira muito variável) com a idade e há

elevação do volume de distribuição dos fármacos lipossolúveis,

porque a proporção de gordura corporal aumentacom o

avanço dos anos. O aumento da meia-vida do fármacoansiolítico

diazepam com o pausar da idade (Fig. 56.2) é uma consequência

disso. Alguns outros benzodiazepinicos e seus

metabólitos ativos mostram aumentos maiores na meia-vida

relacionadoscom a idade. Devidoao fato de a meia-vidadeterminar

o tempo de acúmulodo fármacodurante a repetição da

dose (Cap. 10), efeitos insidiosos, que se desenvolvem apos

dias ou semanas, podem ocorrer em idosos e ser atribuídos

equivocadamente aos problemas de memória relacionados

com a idade, em vez do acúmulo do fármaco. Os efeitos da

idade são menos marcantes para muitos outros fármacos,

porém, ainda que a meia-vida média possa não mudar muito,

é comum existir considerável elevação na variabilidadeda

meia-vida entre indivíduos com o passar dos anos. Isto é

importante, porque na população de idosos haverá alguns

mdixiíduos com taxas excessivamente reduzidas de metabolismo

dos fármacos,enquanto tais extremos não oconent com

tanta frequência na população de adultos jovens. Por esse

motivo, as autoridades que regulamentam os fármacos em

geral exigem estudos em pacientesidosos como parte da avaliação

dos mesmos.

VARIAÇÕES RELACIONADAS COM A IDADE NA

SENSIBILIDADEAOS FARMACOS

A mesma concentração plasmática de um fármaco pode

causar diferentes efeitos em pessoas jovens e idosas. Os benzodiazepínícos

(Cap. 43) exemplificam isto, causando mais

confusão e menos sedação nos idosos do que em pessoas

jovens; de modo similar, medicamentos hipotensores (Cap.

22) causam hipotensão postural com mais frequencia em

idosos do que em pacientes adultos jovens.

EFEITOS DAS DOENÇAS

Fármacosterapêuticos são prescritos para pacientes;assim, os

efeitos da doença na rmponsividade aos fármacos são muito

importantes na farmacologiaclínica. Considerações detalhadas

estão alem do escopo deste livro, e leitores interessados

devem então consultar um texto clínico,tais como os capítulos

sobre doença renal e hepática em Atkinson et al., Zfllõ. As

doenças podem causar variações farmacocirtéticasou farmacodinámicas.

Alterações comuns, tais como deficiencia renal

ou hepática, predispõem ã toxicidadepor causaram inesperadamente

efeitos intensos ou prolongados dos fármacoscomo

resultado do aumento da concentração do fármacoapós uma

dose padrão. A absorção do fármacotorrIa-se demorada em

condições que causemestase gástrica (p. ex, enxaqueca,

paiia diabética) neuro-

e pode ser incompleta em pacientes com má

absorção em virtude de doença ileal ou panlcreática ou de

edema da mucosa ilealcausadopor msuficienciacardíaca ou

síndrome nefrotica. A sindrmne nefrótica (caracterizada por

forte pnoteinúria, edema e uma concentração reduzida de

albuminano plasma)altera a absorção do fármacodevido ao

edema da mucosa intestinal; modifica a distribuição do fármacopor

meio de mudançasnas ligações ã albuminaplasmática;

e causa insensibilidadeaos diuréücos, como a furosemida,

que agem no mecanismode transporte iorúco na superfície

da mucosa luminal do epitélio tubular (Cap. 28), através

da ligação ã albuminano fluidotubular. O hipotireoidismoestá

associado ao aumentoda sensibilidadea muitos dos fármacos

amplamenteutilizados(p. ex., petidina),por motivos que são

idosas são

pouco compreendidos.A hipotermia (à qual pessoas

particularmente predispostas) reduz, de forma marcante, a

depuração de muitos fármacos.

Outras doenças que afetam receptores e mecanismos de

transdução de sinal (Cap. 3), embora raras, são importantes

porque ilustrammecanismos que podem comprovadamente

ter aplicação mais ampla. São exemplos:

o

doenças que influenciamos receptores:

gravis, uma doença autoimunecaracterizada

pelos anticorpos contra os receptores nicotínicos da

acetilcolina(Cap. 13) e aumento da sensibilidadea

agentes. bloqueadores neuromusculares (p. ex.,

vecurõiúo) e a outros fármacosque possam

influenciara transmissão neuromuscular (p. ex.,

rzni-ibiátioosaminoglitwideos, Cap. 50).

insipidus nçfrogêuituassociado ao cromossomo X,

doença caracterizadapor receptores anômalos do

hormônio antidiuretico (HAD, vasopressina) (Cap. 28) 691

-

hipercolesterolemiafrmiIiar,

-

pseudo-hipopamfíreoidismo,que

-

puberdade

6

o A variamo genética é uma importante fonte de variabilidade

iannacocinética.

0 Há muitos exemplos claros em que a variação genéli

influenciaa resposta aos fánnacos, 'ncluindoz

acetiladoresrápidosllentos (hldralazlna,procalnamlda,

lsonlazlda)

-

- variantes das colhesterases plasmáticas(srnrametbnlo)

polimorñsmo

- da hidroxilase(debdeoqulna).

0 No futuro, traçando-se o perlil do DNA do individuo (p. ex.,

para combinaçõesde polimoriismosde um único

nucleotídeo), será possivel antecipar a responsividade ao

fármaco.

Alteração fannacocinéticano(a):

6

o Absorção:

- eslase gástrica (p. ex., enxaqueca)

- má absorção (p. ex., esteatorreia na insuliciênoia

pancreática)

- edema da mucosa ileal (p. ex., insuficiência cardíaca,

sindrome nefrótica).

o Distribuição:

ligaçao

- alterada da proteina plasmática(p. ex., da

- barreira

fenltolna na instrliciênciarenal aônica)

hematoenoefálicaprejudicada (p. ex.,

penicilinana meningite).

o Metabolismo:

doença hepática

- a-ónica

hbolaennia.

-

0 Eliminação:

- insirliciânda

renal aguda elou crónica.

Alterações farmacodinãmicasem:

0 Receptores (p. ex., miastenia gravis, hipercolesterolemia

familiar).

o Transdução de sinal (p. ex., pseudo-hipoparatireoidismo,

puberdade precoce familiar).

0 Mecanismos desconhecidos (p. ex., sensibilidade

aumentada à petldlna no hipotireoidismo).

o Reações nocivas e, às vezes, fatais que ocorrem em

poucos individuos.

0 As reações podem ocorrer com pequenas doses.

9

0 Fatores genéticos podem ser responsáveis (p. ex.,

sensibilidadeà prlmaqulna, hipertennia maligna), embora

a causa seja pouco compreendida (p. ex., a depressão da

medula óssea pelo cloranfenlcol).

o Fatores imunolóçjcos também são hiportantss

(Cap. 57).

por adenomasfuncionais da tireoíde, que são

causados por mutações nos receptores de proteínas

G acoplados que resultam nos receptores que se

mantêm "ligados", mesmo na ausênciados

hormônios que são seus agonistas naturais.

sanções IDIOSSINCRÁSICAS

Reação idiossincrásica é um efeito qualitativamente diferente

e, em geral, nocivo do fármacoque ocorre em uma pequena

proporção de indivíduos. Por exemplo: o cloranfenicolcausa

anemia aplasíca em aproximadamenteum pacienteem 50.000

(Cap. 50). Em muitos casos, anomaliasgenéticassão as responsáveis.

A deficiência de G6PD e as porfirias hepáticas são

exemplos elucidativos disso (Cap. 11). A hipertermia maligna

é uma reação metabólica a fármacos,incluindoo suxametônio

e varios rmesfésiros inclmíánbs,e _jíírmrzcos mapawams. A suscetibilidadea

esses fármacos em indivíduosafetados é causada

pela anormalidadeherdada no canal de liberação de Ca” do

reticulo sarcoplasrnáticono músculo estriado, conhecido como

o receptor da rimwdina (Cap. 4).

Os mecanismos imunológicos evidenciam muitas reações

idiossincrásicas.A propensão a elas é determinada geneticamente

(Cap. 11). A questão é discutida com mais detalhes no

Capítulo 57.

INTERAÇÕES :uma FÁRMACOS

Muitos pacientes,sobretudo os idosos, fazemtratamentocontínuo

com um ou mais fármacospara doençascrônicas, como

hipertmsão,

692

o

e insertsibilidadeao HAD.

doençahereditária com

alteração nos receptores de lipoproteinas de baixa

densidade (Cap. 23); a forma (muito rara)

homozigõiica é relativamente resistente ao tratamento

com estatinas (que funcionamprincipalmenteatravés

do aumentoda expressão desses receptores), embora

a forma heterozigótica, que é muito mais comum,

responda bem ao tratamento com atatinas.

doenças que influenciamos mecanismos de transdução

de sinal:

se origina no

acoplamentoprejudicado de receptores com a

adenililciclase.

precocejirmilirrre hiperiireoidismo ocasionado

VARIAÇÃO INDIVIDUAL E

um fármaco(A) pode alterar a ação de outro (B) por

dois mecanismos gerais?

1. Modificação do deito farmacológicode B sem alterar sua

concentração no líquido intersticial (interação

farmacodinánrica).

2- Alteração da comentração de B que alcançaseu local de

ação (mteração farmacocinetica).

Para que tais interações sejam relevantes do ponto de vista

clinico, é necessário que a faixa terapêutica do fármacoB seja

estreita (i. e., que uma pequena redução no efeito leve à perda

um dos

de eficácia e/ou um pequeno aumentono efeito cause a toxicidade).

Para que as mteraçõafarmacocmeticassejam importantes

sob o aspecto clínico, é também necessário que

concentração-resposta a curva

do fármacoB tenha acentuadainclinação

(de forma que uma pequena mudança na concentração

plasmáticaleve ã substancial alteração no efeito). Para muitos

fármacos,essas condiçõesnão estão presentes: mesmomudanças

muito grandes na concentração plasmática de fármacos

relativamentenão tóxicos,como a penicilina,mostram pouca

probabilidadepara dar início a problemas clínicos, porque,

em geral, há margem de segurança confortável entre as concentraçõesplasmáticasconsequentes

de doses usuais e aquelas

que rüultam tanto em perda de eficiência quanto em toxicidade.

Muitos fármacos apresentam relações concentraçãoresposta

muito sensíveis e margem terapêutica estreita e, por

isso, as mterações. entre fármacos podem causar problemas

maiores, como, por exemplo, com fármacos antitrmnbuítítns,

antiamimitns, antíDirai-a e antiepiléiicos;lítio; e muitos antíneoplásícos

e fármacosimunossupressores.

INTERAÇÃO FARMACODINÂMICA

A interação farmacodinânúcapode ocorrer de muitas maneiras

diferentes (incluindoamiela discutida em Antugonísmodos

_fíímraais no Cap. 2). Há muitos mecanismos e é proxrável que

alguns exemplosde importânciaprática sejam mais úteis do

que tentar classifica-los.

o

o

Antagonistas de receptores B-adrenérgicos diminuem a

efetividade dos agonistas de receptores B-adrenérgicos,

como o salbutamol (Cap. 14).

Muitos diuréticos diminuem a concentração plasmática

de K' (Cap. 28) e, assim, predispõem à toxicidade da

digoxina e ã toxicidade com osjiímiacosantiarrítrrriws do

tipo IU (Cap. 21).

o A sildenafilainibe a isoforma da fosfodiesterase (tipo V)

que inativa o GMPc (Caps. 20 e 34); consequentemente,

ela potencializaos nitratos orgânicos, que

guanililciclase, ativam a

e pode causar l-Iipotensão grave em

o

pacientes que

usam esses fármacos.

Os ÍmlJIHlHES da monoumino-oxidaseaumentama quantidade

c

o

o

o

(p. ex., pelos antibióticos),a ação anticoagulante da

varfarina é aumentada_

O risco de sangramento, sobretudo do estômago,

causado pela varfarina é aumentadopelos fármacos que

causam hemorragia por mecanismos diferentes (p. ex., a

aspirina, que inibe a biossíntese do tromboxano A¡ das

plaquetas, o que pode prejudicar o estômago; Cap. 26).

As suyimamidas impedem a síntese de ácido fólico pelas

bactériase outros microrganismos; a trimetoprimainibe

sua redução a tetra-hidrofolato. Administradosjuntos,

os fármacostêm ação smergica importante no

tratamento da infecção por Pneumocystis (Cap. 53).

Pânmzcos anti-irfhmzatórios mio esteroidais (AlNEs; Cap.

26), como o ibupmfeno ou a indometacina,inibema

biossíntese de prostaglandmas,incluindo as

prostaglandmasvasodilatadoras/natriuréticasrenais

(prostaglandinaE1, prostaglandinaIl). Se administrados

a pacientes recebendotratamento para hipertensão, eles

causam aumentoda pressão sanguínea. Se forem

administrados a pacientestratados com diurelicos para

insuficiênciacardíacacrônica, podem causar retenção de

água e eletrólitos e, em consequência, descompensação

cardíaca?

Antagonistas do receptor H, de histanúna, como a

prometazina, costumam causar sonolürcia como efeito

adverso. Isto é ainda pior se tais fármacos são ingeridos

com álcool,o que pode levar a acidentes no trabalho ou

no trânsito.

INTERAÇÃO FARMACOCINÉTICA

delimitam a farmaco-

Todos os quatro maiores processos que

cinetica absorção, distribuição,

- metabolismo e eliminação

ser afetados pelos fármacos.Alguns dos mecanis-

podem

-

mos mais importantes são citados aqui,com exemplos.

ABSORÇÃO

A absorção gasta-intestinal é diminuída pelos medicamentos

que inibemo esvaziamento gástrico, como a atropina ou narcóticos,

ou aceleradapelos medicamentosque aceleramo esvaziamento

gástrico (p. ex., a metoclopranúda; Cap. 29). Por

outro lado, o fármacoA pode interagir com o fármaco B no

intatino de maneira a

o

mradrenérgicos e interagem perigosamente com alguns

fármacos,tais como a efedrina ou a tiramina, que liberam

a norepinefrinaarmazenada.Isto pode ocorrer também

com alimentos ricos em tiramina - sobretudo queijos

fermentadoscomo o (Ínmembert(Cap. 46).

A varfarina compete com a vitamina K, impedindo a

síntese hepática de vários fatores de coagulação (Cap.

24). Se a produção de vitamina K no intestino é inibida

'Uma terceira categoria de interações farmacêuticasprecisa ser

mencionada, na qual os fármacosinteragem in vitro de modo que

um ou ambos sejam inativados-Não estão envolvidos principios

farmacoló cos, apenas princípios químicos. Um exemplo é a

formação e um complexo entre o tiopental e o suxametônio, que

não podem ser misturados na mesma seringa. A heparina e

altamente carregada (eletricamente) e interage, dessa forma, com

muitos fármacosbásicos; ela e algumas vezes utilizadapara

conservar vias intravenosas ou cânulas abertas e pode inativar os

fármacosbásicos se eles forem injetados sem antes lavar a via com

solução salina.

introdução do segundofármaco"deslocador".Hámuitas consequências

de potencial importancia clínica, como se segue:

o Toxicidade devido ao aumentotemporário na

concentração do fármacolivre antes de ser alcançadoo

novo estado de equilíbrio.

o Se a dose foi ajustada de acordo com os valores da

concentração plasmáticatotal, devera ser levado em

conta que a faixa de concentração terapêutica desejada

será alterada pela coadministração de um fármaco

deslocador.

o Quando o fármacodeslocador reduz adicionalmentea

eliminação do primeiro, de tal modo que a concentração

livre seja aurrtentada não somente de maneira aguda,

mas também de forma crônica ao novo estado de

equilíbrio,pode seguir-se toxicidade grave.

Embora muitos fármacos tenham apreciável afinidade pela

albumina plasmática (Cap. S) e, portanto, possam ter potencial

de interagir neste sentido, há poucos exemplos de interações

importantm do ponto de vista clínico deste tipo. Fármacos

ligados a proteina que são administrados em dose suficientemente

elevada para agir como agente do deslocamento

incluem várias sulfmamidas e hidrata de cloral; o ácido tricloroacetico,

um metabólito do hidrato de cloral, liga-se fortemente

ã albumina plasmática.O dalocamento da bilirrubina

da albumina por tais fármacosem neonatos prematuros ictéricos

teria desastrosas consequencias clínicas: o metabolismo

da bilirrubinanão está desenvolvidono fígado prematuro e a

694

VARIAÇÃO INDIVIDUAL E

pmtromblna

(s)

de

Tempo

6

Fármacots)quo causam] inibição

Probanacida

Suiiimpirazom

Feniibuiazona

&riionamidas

Aspirina

Diursiicos iñzidicos

lndomotacirn

Vermont

Amiodaroro

Quiniciwa

Indomsiacim

Aspirina

FármacosanIi-iniiamaiúrioe

rio estamidais

Fánnacois)afotadots)

Peniclirn

Azidutinidha

hrlomeiaciro

Digoxina

Furoasmim(fmssmida)

Montante

NoiadaRevisão: Onunedofánnaooaspiitatomar-sedemofannazoióyw

livra mos os 100 mos de sua síntese [ácido acetilsaliiiizo).

houver dúvida sobre a possibilidadede interação, o melhor e

fazer uma pesquisa especifica sobre essa possibilidade(p. ex.,

no British National Fonnuiary, que possui um inestimável

apêndicesobre interações entre fármacos,trtdicaruio quais são

de importânciaclinica conhecida).

Efeitos hemodínãmicos

Variações no fluxo sanguíneo hepático mfluemziama taxa de

inativação dos fármacos sujeitos ao eactaenso metabolismo

hepático pré-sistêmico (p. ex., a lidocaina e o propranolol). O

débitocardíacoreduzido diminui o fluxosanguíneo hepático;

logo, fármacos que reduzem o débitocardíaco, como o propranolol,

reduzem a taxa de metabolismo da lidocairla por

meio desse mecanismo.A depuração da lidocainapelo fígado

aproxima-se de 100% e a medição da eliminação da lidocaina

vem sendo utilizadapara estimar o fluxo hepático da mesma

maneira que a eliminação do ácido p-amino-hipíirico (PAH)

vem sendo utilizada para estimar o fluxo sanguíneo renal

(Cap. 9).

ELIMINAÇÃO oo FÁRMACO

Os principais mecanismos pelos quais um fánnaco pode

afetar a taxa de eliminação renal de outro são por:

o

o

o

0 Elas são muitas e variadas: se esliver em dúvida,

pesquise mais.

o As interações podem ser fannacodinâmicasou

fannaoodneiicas.

0 As interações fannacodinámssão, oom frequência,

prsvisiveis a parti' das ações dos fánnaoos que hieragsm.

o Ae interações fannacocineiicaspodem envolver efeitos

sobre:

-

absorção

disiriauição(p. ex., oorrpetímo pela ligação à proteina)

metabolismo hepático (indução ou inibição)

eliminação renal.

alteração da ligação com a proteína e, em consequência,

da filtração

inibiçãoda secreção tubular

alteração do fluxo da urina e/ou do pH urinário.

inibiçãodo secreção tubular

A probenecída(Cap. 28) foi desenvolvida para

696

Sproule, BA., Hardy, BG., Shulmart, KI., 2000. Díñerettfial pharmacokinelics

in elderly patients. Drugs

VARIA

SEÇÃO a

PICOS ESPECIAIS


Neste capitulo, comemoramos os efeitos nocivos oausados

por famtacos,tanto dentro do contexto do uso terapêutico-

denominadosreações adversasaos fármacos,

quanto em relação a superdosagem. A classificaçãodas

reações adversasé considerada,seguida pelos aspectos

tóxicos do fármaco: testes de toxicidade na desenvolvimento

dos fármacos, mecanismos gerais de lesão e

marte celular induzidos por toxinas, mutagênese e carcinogênese,

teratogênese e reações alérgicas.

INTRODUÇÃO

É de Paracelsus, alquimista do seculo XVI, o credito pelo

aforismo de que

todos os fármacos são 'venenososz "... a

dosagem faz com

àiue

seja veneno ou remédio." Atualmente,

os efeitos tóxicos

os fármacoscontinuam e ser clinicamente

relevantes no contexto da super-dosagem deliberada (o autoenvenenamento

conta por aproximadamente 10% dos casos

de atendimentode emergenciano Reino Unido; em contraste,

o mvenenamentohomicida, obviamente importante, é extremamenteraro

.

Al indivíduos suscetíveis podem experimentar

toxic¡ ade associada ã dosagem, mesmo na dosagem

terapêuiica; algumas dessas suscetibilidadessão determinadas

pela genética, e na clínicajá estão sendo utilizadostestes

genômicos com o objetivo de evitar tais danos (Cap. 11).

Testes rigorosos em animais (ver adiante),incluindo testes

de carcIn'ogenicidade, teratogeniycidadee

'

de toxicidade ór 'oespecífica,

estão sendo realizados com os novos

fármaco-fã em

potencial durante o seu desenvolvimento (Cap. 60), o que, em

muitos casos, leva ao abandonodo composto antes que este seja

testado em humanos. Tais estudos de toxicidade em animais

compõem um pacote de informações rotineiramente submendas

as agendas de regulação de fármacos,quando se requisitar

sua aprovação para comercialização de um novo fármaco. Ás

vezes, esses estudos focalizam-se em um órgão em especifico,

cuja função pode ser monitorada prospectivamente durante os

estudos em humanos. Contudo, muitas vezes ocorrem efeitos

nocivos durante o uso terapêutico, em geral em decorrência de

erros de prescrição, mas também podem ocorrer devido a

efeitos tóxicos ema-gentes que não foram determinados em

698

Foi dificilprovar esse efeito e somente quando estudos controlados

com placebosforam realizadospara outra indicação

(na mperança de que inibidores da COX-2 possam prevenir

câncer de intestino) é que se pode confirmar, sem dúvidas, a

ação pró-trombótica.

EFEITOS ADVERSOSNÃO RELACIONADOS

com A PRINCIPAL AçAo FARMACOLÓGICA

oo MEDICAMENTO

Efeitos adversos não relacionadoscom a principal ação farmacológica

podem ser previsíveis quando um fármacoé tomado

em dose¡ excessivas, como, por exemplo, a hepatotoxirzidade

pelo paracetamol (ver adiante), ou zumbido induzido por

aspirina, ou, então, quando a suscetibilidadeaumenta, como

no caso de gravidez ou por alteração predisponente, tal como

a deficiênciada glicose-6-fosfatodeidiogenaseou umamutação

no DNA nútocondrial (Cap- 11).

Reações idiossincrãticasimprevisíveisgeralmentetêminício

devido a um metabólitoquimicamenterest-ivo e não ao fármaco

parental- Exemplm desse tipo de RAFs, que muitas vezes são

de natureza imunológica, incluem necrose hepática e renal

induzidapelo fármaco,supressão da medula óssea, carcinogênese

e desenvolvimento fetal deficiente. Os efeitos adversos

foram mencionados em

imprevisíveis, raros, porem graves,

capítulos anteriores, incluindoanemia falciforme associada ao

cloranfenicole anafilaxiacom o uso de penicilinaAs reações

idiossinmátims são chamadas do tipo B ("bizarras")na classificação

de Rawlins B: Thomson (1985). Em geral, são graves

esuaeacistàmiaé

dos fármacos.

- casocomrárionãosaiamreconhecidzmimportante

para se estabelecer a segurança

T Se a incidência de un1a reação adversa é de um em 6.000

pacientes expcstos, cerca de 18.000 pacientes teriam que ser

expostos ao fármaco para que três eventos ooorressem, e em homo

do dobro desse número para que tres eventos fossem detectados

e tivessem sua pomível relação com o fármaco reconhecida e

relatada, mesmo que não houvesse nenhum histórico de incidência

para o evento em questão. Consequentemente,tais reações não

podem ser excluídas por testes clínicos em fase inicial [o que

poderia, usualmente, exporapenasalgum milharesde 'Indivíduos

ao fármaco),e a associação pode vir à tona somente após anos de

uso, havendo, portanto, a necessidade de monitoramento continuo

pelas agênciasreguladorasapós o

700

maca (o oposto da toxicidade) só pode ser estabelecida

durante o uso em humanos-

MECANISMOS GERAIS os LEsÀo E MORTE

CELULAR INDUZIDAS POR TOXINAS

Concentrações tóxicas de fármacos ou de seus metabólitos

podem causar necrose; no entanto, a morte celular programada

(apoptose Cap. 5) é cada vez mais reconhecida como

sendo de grandeimportância,sobretudona toxicidadecrônica

(ver, p. ex., Pirmohamed, 2MB).

Metabólitos quimicamente reativos podem formar ligações

covalentes com moléculas-alvoou altera-las por

meio de

mterações não covalentes. O fígado é importantíssimo no

metabolismo dos fármacos (Cap. 9) e os hepatócitos são

expostos a concentrações elevadas de metabólitos nascentes.

Os fármacos e seus metabólitos polares são concentrados no

liquido tubular renal à medida que a água é reabsorvida,

estando os túbulos renais, portanto, expostos a concentrações

mais elevadas que os outros tecidos- Além disso, os mecanismos

vasculares renais são críticos na manutenção da filtração

glommular e vulneráveis a fármacos que interfiram no controle

da contratilidade arteriolar aferente e eferente. Vários

medicamentoshepatotóxicos(p. ex., paracetamol)são também

neñotóxicos. Por consequência, lesões hepáticas ou renais são

razões comuns para o abandono do desenvolvimento de fármacos

durante os testes de toxicidade.

INTERAÇÕES NÃO COVALENTES

7 Os metabólitos reativ podem estar envolvidos em muitas

interações relacionadas,potencialmente citotóxicas e não covalentes,

incluindo:

o

o

o

o

per-oxidação de lipídeos

geração de espécies realivas de oxigênio tóxicas

reações que causam depleção da glutationa(GSI-l)

modificação de grupos sulfidrila.

Peroxidoção de lipídeos

T A peroxidação de lipídeos insaturados pode ser iniciada por

metabólitosreativos, bemcomo por espécies reativasde oxigênio

(Ver adiante)- Radicais peróxido de lipídeos (ROCY) podem produzir

hidroperóxcidos de lipídeos (ROOI-F) que, por sua vez,

produzem mais radicais peróxido de lipídeos. Essa reação em

cadeia - cascata peroxidativa pode,

-

por Em, afetar muitos

dos lipídeos de membrana. Mecanismos de defesa, como, por

aremplo, GSH peroxidase e vitamina E, protegem contra tais

reações. A lesão celular é resultado de alterações na permeabilidade

da membrana ou de reações de produtos da peroxidarção

de lipídeos com proteínas.

Espécies reativa: de oxigênio

'I' A redução do oxigênio molecular ao ãnion superóxido (Of.)

pode ser seguida pela conversão enzimática a peróxido de hidrogênio

(l-LOJ, radicais hidroperóxido (HCO) e hidroxila(OH'),

ou a oxigênioreativo isolado_ Essas espécies reativas de oxigênio

são citotóxicas, tanto diretamente, quanto pela peroxidação de

lipídeos (ver anteriormente),e importantes na excitotoxicidadee

na neurodegeneração (Cap. 39, Fig. 39.1)-

Depleção do glutotíono

7 O ciclo redutivo do GSH protege a célula do estresse oxidativo.

O GSH pode ser depletado pelo acúmulode produtos oxidativos

normais do metabolismocelular ou pela ação de produtos quimicos

tóxicos. Normalmente, ele é mantido em um par redulivo

com seu dissulfeto, GSSG. Espécies oxidativas convertem (EH

em GSSG e o CSH é regenerado pela GEG redutase dependente

de NADPH. Quando o @H celular diminui para aproximadao

A lesão/norte oelular induzida por fánnaoos é, em geral,

causada por metabólitos reativos deles, envolvendo interações

não oovalentes elou oovalentes com moléculas-alvo.

A morte celular é quase sempre 'autoinfligida',via

ativação da apoptose.

o As interações não oovalentes incluam:

peroxidação Iipldi via reação em cadeia

geraào de espécies reativas de oxigénio citotóiricas

depleção da glulationareduzida

modillcaçãode grupos sullidrilaem enzimas-move

(p. ex., Oak ATPase)e proteínas estruturais.

Interações covalentes. por exemplo, a formado de

complexo entre um metabóliho do paraoetamol (NAPBQI:

N-aoelil-p-benzoquinonaimina) e macromoléoulas

celulares (Fig. 57.1). A ligação oovalente a uma proteína

pode produzir um imunógeno; a ligação ao DNA pode

causarcarcinogénese e teralogãnese.

mente 20%-30% do normal, a defesa celular contra compostos

tóxicos é prejudicada, podendo resultar em morte celular.

Modificação de grupos sulfidrilu

T A Irlodificação de grupos sulfidrila pode ser produzida por

espécies oxidativas que os alteram reversivelmente, bem como

por interações covalentes. Grupamentos sulfidrilalivra desempenham

papel decisivo naatividadecatalíticade muitas enzimas.

Alvos importantes para a modificação da sulfidrila por metabólitos

reativos incluem a proteína do citoesqueleto actina, a GSH

redutase (ver anteriormente) e as ATPases transportadoras de

Ca” na membrana plasmática e no retículo endoplasmálico.

Estas mantém a concmtraçãocitoplasmãlicade Ca” em aproximadamente

0,1 umolj'l contra a concentração extracelular superior

a 1 mmol/l. O aumento sustentado no Ca** celular ocorre

com a inativação dessas enzimas (ou com o aumentoda permeabilidadeda

membrana;ver anteriormente) e isto compromete a

viabilidadeda célula. Processos letais que levam à morte celular

após a sobrecarga aguda de Ca”incluem a ativação de enzimas

degradalivas [proteases noutras, fosfolipases, Hidonucleases) e

proteínas quinases, lesão mitocondrial e alterações no citoesqueleto

(p. ex., modificação da associação entre a actina e proteínas

que a ela se ligam).

INTERAÇÕES COVALENTES

Os alvos para a interação covalente incluemo DNA, proteínas/

peptídeos, lipídeos e carboidratos. A ligaráo covalente ao DNA

é mecanismobásico de produtos químicos mutagàúcos; isto é

consideradomais adiante.Muitos produtos químicosnão mutagenicos

também formam ligações covalentes com macromolécolas,

mas a relação entre eles e a lesão celular não está complelonas-ntecompreendida.Por

exemplo,o inibidorda colinestaase

paroxano (metabólito ativo do

Dose tóxica

de paracetamol

GSH

hI-aoetiI-pbenzoquinonaimina

(NAPBOI)

Oxidação de grupos SH

' nas Ga** ATPase celulares

Complexo

NAPBQl-GSH

Complexos

NAPBQIproteínas

Peroxidação

de lipídeos

Aumento

sustentável

na [Caali

Depleção do GSH

Penneabilidade

da membrana

aumentada

Estresse oxidativo

Estimulação das

enzimasdegradativas

ativadas por Ga**

MORTÊÊELULAR 1;

_

Flg. 57.1

Mecanismos em potencial de morte das células hepáticas resultante do metabolismodo paraoetamol em

N-acetil-p-benzoquinonaimina (HAPBQI). GSH, glutationa. (Com base em dados de BoobisA R el' ai. 1969. Trends Fharmaool Sci 10:

275-280 e Nelson S D, Pearson P G 1990 Annu Rev Phannaool Toxiool 30: 169.)

liberadapor células hepáticas lesadas). O paracetamol,a iproniazída

e o halotano causamhepatotovdcidade pelos mecanismos

de lesão celular descritos anteriormente. Diferençasgeneticas

no metabolismo dos fármacos(Cap. 11) foram consideradas

em alguns casos (p. ex., isoniazidae feniboirta). Anomalias

leves da função hepática induzidaspor fármacosnão são incomuns,

mas o mecanismo de lesão ao fígado é quase sempre

incerto (p. ex., catarina; Cap. 23). Nem sempre é necessário descontinuar

um fármaco quando tais anomalias laboratoriais

brandas ocorrem, mas o aparecimento de cirrose como resultado

do tratamento de longo prazo com baixas doses de metolrexato,para

artrite ou psoríase (doençaque causa descamação

cronica da pele, de causa desconhecida e que, em geral, é

branda,maspode raramenteser bastantegrave?,implicamaior

promoção. A hepatotoxicidade de um tipo diferente, denominada

icterícia obstrutiva reversível, ocorre com a clorpromanina

(Cap. 45) e andrógertos (Cap. 34).

A hepatobondcidade causada pela superdosagem de paracelamol

ainda é causa de morte comum apos autoenverteitamento.

Háuma revisão no Capítulo 26. Como a maneira de o

corpo lidar com esse fármacoexemplifica muitos dos mecanismos

gerais de dano celular descritos anteriormente, a hisbória

é levantada aqui. Com doses tóxicas de paraoetamol, as

enzimas que catalisam as reações de conjugação normais estão

saturadas, e oxidases de funções mistas convertem o fármaco

6

0 Os hepatócitos são expostos a metabólitos reativos de

fánnaoos à medida que eles são fonnados por enzimas

P450.

o A lesão ao fígado é produzida por tivemos mecanismos de

agressão celular; o peracelannol examplifi muitos deles

(H9. 57.1).

o Alguns fánnaooe (p. ex., clorpromazlna) podem causar

icterícia oolestática reversível.

o Mecanismos imunológicoe algumas vezes estão

envolvidos (p. ex., Inlotano).

nometabólitoreativoN-acetil-p-bertzrquirmonaiminamAPBQl).

Como foi explicadonos Capítulos 9 e 56, a toxicidadedo paracetamol

está aumentada em pacientes nos quais as enzimas

P450 foram induzidas, por exemplo, pelo consumo excessivo e

crônico de álcool.A NAPBQI

*Os fãs dc Dennis Potter vão lembrar do protagonista do drama

televisivo 'D12 s~ingíng Detective; Potter foi, ele mesmo, atingido pela

forma mais grave da doença.

Causa

Principd ação farmacológica(r. e., iribiçãoda biossintese de pmsragrandna)

Não relacionadacom a principal ação farmacológica(nefrileintersticial

do tipo alérgica).

Nãosesaheseesláreladonadaounãocomapnnpelaçaofarmacolódoa

(MWM PN WWW)

(Armindo da Munay E Bratar1993.]

A lesão ao fígado também pode ser produzida por mecanismos

imunológicos (ver adiante),que tem sido implicados,

particularmente, na hepatite pelo halotano (Cap. 40).

N EFROTOXICIDADE

A nefrotoxirzidade induzida por fármacos é situação clínica

comum: fármacosanti-inflamatóriosnão esteroidais (AINÊs)

(Tabela57.1) e inibidoresda enzima conversora de angiotensina

(ECA) estão entre as causas mais frequentes de precipitação

da insuficiência renal aguda. Em geral, isto é causado

pelas principais açõa farmacológicas desses fármacos que,

apesar de bem tolerados em pessoas saudáveis,causam insu-

702

0 A mutagênese envolve a modilicação do DNA.

0 A mutação de pmto-onoogenes ou genes eupreseores de

tumores leva à carcinogãnese. Em geral, e necessária

mais de uma mutação.

0 Fámtaooe são causas relativamente incomuns (mas não

sem hoorláncia) de defeitos congênitas e cânceres.

6

proteína enxrolvida na regulação do crescimento. Em geral, é

necessária mais de uma mutação em uma celula para que se

o Os cercinógenos podem ser:

genotórdoos,

-

ou seja, causando mutações diretamente

(carcinógmos prirrtários) ou após a conversão em

metabólitos reativos (carchógenos secundários)

epigenélicoe,

-

ou seja, aumentandoa possibilidadede

um mutageno causarcâncer, embora não sejam, eles

mesmos. mutagànicos.

o Novos fánnacosestão sendo testados para mutaganicidade

e carcinogenicidada.

o O principal teste para mutagenicidade mede a notação

reversa, em meio livre de trislidina, de um mutante de

Salmonella typhimuntrm (que, ao contrário de sua fomra

selvagem, não pode crescer sem histidina) na presença de:

substancia química a ser testada

- da

- de um preparado de enzimas micmssomais hepáticas

para gerar metabólitos reativos.

o O crescimento da colónia indica que a mutagénese

ocorreu. 0 teste é rápido a barato, mas ocorrem alguns

falso-positivos e falso-negativos.

o Teste para carcinogenicidade:

- envolve

- é

- não

a dosagem crônica de gmpos de animais

caro e demorado

6

existe teste que realmente sirva para ctarcinógenos

epigenélicos.

evidências equivocadas a respeito da carcinogenicidade do

fármacotstado, tornando difícil para a indústria e para as agências

reguladoras decidirem o posterior desenvolvimento e o possível

licenciamentode um produto. Nenhum dos tales descritos

até agora pode, de maneira confiável, detectar carcinógmos epigenéticos_

Para faze-lo,é necessário medir o efeito da substância

testada na produção de tumores com doses-limite do agente

genotóxíco. Tais testes ainda es tão sendo validados.

São conhecidos poucos fármacosterapêuticos que aumentam

o risco de câncer, sendo os grupos mais importantes aqueles

que agem no DNA, ou seja, fármacosczitotóxicos e imtmossupressores

(Caps. 55 e 26, respectivamente)e hormôniossexuais

(p. ex., estrógenos, Cap-

Agente

Talidomida

Penicilamina

Vufarina

Corlicostaroides

Andnógenos

Estrógenos

Estilrestrol

Fenitoina

Valproatro

Carhamazepina

Fármacoscitoloxioos

(especialmente antagonistas do

folato)

Aminndionsldeos

Tetradclina

Etanol

Retinoides

lnllidores da enzima

conversam de angiotensina

Efeltols)

Fooomelia, defeitos cardíacos, alresia do intestino etc

Pele frouxa etc

Nariz em cela; cresmentro retardado; defeitos nos membros.

olhos, sistema nervoso central

Fenda palatina e tarata congênita

-

Nlascuinização em mulheres

Atroña testicular em homens

ou do ooIo memo

Fenda palatinallabial,microoefalia. retardamento mental

Defeitos do tubo neurd (p. ex., espinha blñda)

Relardo do crescimento da cabeçado feto

Hidrooefalia,fenda palalira, defeitos do tubo neural etc

Surdez

orescinento ósseo prejudicado

Sindrome alcoólica fetal

Hidrooefaliaetc.

Oligo-hidrâmnio, insuñciénda renal

rara

Adennse vaghal em fetos famintos, e também câncer vaginal

704

Estágio

Período de gestação em

humanos

Principais processos

celulares

afetado por

Formação do blasmdslo

Organogénese

0-16 dias

17-60 dias mrcximadamente

Divisão celular

Fármacosdbióxicos,ücnol i?)

Histogénese e

maturação funcional

60 dias até o fml

MFármacnsdiversos (p. ex., álcool, nicotina,

fármacosantitireoidancs, eslercides)

que se desenvolveria normalmente. Exemplos de fármacos

que afetam o desenvolvimentofetal de maneiraadversa estão

assinalados na Tabela57.2

Sabe-se que agentes externos podem afetar o desenvolvimento

fetal desde a década de 1920, quando se descobriu que

a radiação X durante a gravidez causavamalformaçõesfetais.

A importancia da infecção por

rubéola foi reconhecida duas

os fármacos

décadas mais tarde, mas apenas em 1960 é que

passaram a ser vistos como agentes causadores da teratogênese:

a experiàmia chocante com a talidomida levou à reavaliação

amplamentedifundidaquanto ao uso clínico de muitos

outros fármacos e ã criação de entidades reguladoras de fármacos

em muitos paises. A maioria dos defeitos congênitas

(cerca de 70%) ocorre sem o reconhecimentode qualquer fator

causal. Acredita-se que a exposição a fármacos ou a substâncias

químicas durante a gestação seja responsável por apenas

1% de todas as malformações fetais. Essas malformaçõessão

comuns; portanto, os números absolutos de criançasafetadas

são substanciais.

MECANISMO DA TERATOGÊNESE

A época da lesão teratogênica em relação ao desenvolvimento

fetal é critica na determinação do tipo e da magnitude do

dano. O desenvolvimento fetal em mamíferos passa por tres

fases (Tabela57.3):

1. formação do blastocisto

2. organogênese

3. histogênese e maturação da função.

A divisão celular é o principal procaso que ocorre durante a

formação do blastocisto. Durante essa fase, fármacospodem

destruir o embriãopela inibiçãoda divisão celular, mas, ocortendo

sua sobrevivência, seu subsequente desenvolvimento,

em geral, não parece ser comprometido. O etanol é exceção,

afetando o desenvolvimento neste estágio inicial (Cap. 48).

Os fármacos podem causar malformações grosseiras, se

administrados durante a organogênese (dias 17-60 em humanos).

A organização estrutural do embrião ocorre em sequência

bem definida: olhos e cérebro, esqueleto e membros,

coração e vasos maiores, palato e sistema urogenital. O tipo

de malformação produzida depende da epoca de exposição

ao teratógeno.

Os mecanismos celulares através dos quais substâncias

teratogênicasproduzem seus efeitos não são bem compreendidos-

Há sobreposição considerável entre mutagenicidade e

teratogenicidade.Em uma grande pesquisa, entre '78 compostos,

34 eram tanto teratogênicosquanto mutagênicos, 19 eram

negativos em ambos os testes e 25 (entre eles, a talidomida)

eram positivos em um, mas não no outro. A lesão ao DNÀ é

importante, mas, como na carcinogênese, não é o único fator.

O controle da morfogenese é mal compreendido; derivados

de vitamina A (retinoides) estão envolvidos e são teratógenos

potentes (Ver adiante). Teratógmos conhecidos também

incluemmuitos fármacos(p. ex., metotrexatoe fenitoína) que

não reagem diretamente com o DNA, mas que

inibem sua

síntese pelo seu efeito no metabolismo do folato (Cap. 25). A

administração de folato durante a gravidez reduz a frequencia

tanto de malformações espontâneasquanto as induzidas

por fármacos,sobretudo defeitos do tubo neural.

0 feto depende do suprimento adequado de nutrientes

durante o estágio final da histogêitese e da maturação funcional,

e seu desenvolvimento é regulado por vários hormônios.

Neste estágio, malformaçõesestruturais grosseirasnão surgem

a partir da exposição a mutágenos, mas fármacosque interfiram

no suprimento de nutrientes, ou no meio hormonal,

podem apresentar efeitos deletérios no crescimento e no

desenvolvimento. A exposição de um feto feminino a andrégenos

a esta altura pode causar masculinização. Nos anos

1950 (por motivos infundados),o estilbeslrolfoi comumente

administrado a mulheres grávidas com histórico de aborto

recorrente, e ele causadisplasiada vaginano bebêe incidência

elevada de carcinoma da

vçglna em adolescentes e jovenspor

volta dos 20 anm de ida e. A angiotensina II representa

importante papel nos estágios mais avançados do desenvolvimento

fetal e no funcionamentorenal do feto, e inibidores

de ECA e antagonistas dos receptores de angiotensina "sartanas")

causam oligo-hidrãmnios e insuficiência renal, se

administrados durante essa fase da gravidez, e malformações

fetais, se administrados mais cedo.

TESTE PARA TERATOGENICIDADE

O desastre com a talidomida trouxe de maneira dramática a

necessidade de testes de rotina para teratogenicidade em

novos fármacosterapêuticos.A avaliação da terato 'cidade

em humanos é um problema particularmente difícilpor inúmeras

razões.Uma delas é que a taxa de malformação"espontânea"

e elevada (3%-10%, dependendo da definição de malformação

significativa) e muito variável entre diferentes

regiões, grupos etários e classes sociais. São necessários

estudos em larga escala, que consomem muitos anos e muito

dinheiro para serem realizados, além de levarem a resultados

sugestivos, e não conclusivos.

T Estudos utilizandocélulas-troncoembrionáriaspara avaliação

da toxicidadeno desenvolvimento têm-se mostrado promissores

(ver Bremer &

2004, para revisão sob o ponto de vista

regulador). Métodos in vitro, com base na cultura de células,

órgãos ou embriõesinteiros, não foram, no entanto, desenvolvidos

até o momento, a ponto de predizer satisfatoriamattea teratogêne-se

in IFÍUO, e a maioria das agendas reguladoras requer

testes de teratogmicidadeem roedores e mais

706

ALGUNS TERATÓGENOS DEFINITIVOS E PROVÁVEIS

EM HUMANOS

Embora se tenha descoberto que muitos fármacossão teratogênicos

em graus variados em experiênciascom animais,relativamentepoucos

são sabidamenteteratogênicosemhumanos

(Tabela 572). Alguns dos mais importantes são discutidos a

seguir-

Toliclomida

Em dosagens terapêuticas, a talidomida é virtualmente única

na produção de praticamente 100% de bebês malformados

quando administrada nas primeiras 3 a 6 semanas de gestação.

Foi introduzida em 1957, como hipnoticoe sedativo, com

a característica especial de ser muito menos prejudicial em

superdosagens que os barbitúricos, sendo, inclusive, recomendada

para uso apecifico durante a gravidez (com a propaganda,

"o hipnótico seguro") Ela foi submetida ao teste de

toxicidadeaguda apenas em ratos, que são rmistentes à tera-

as células

togenicidadeda talidomida (provavelmenteporque

embrionárias de camundongos têm niveis maiores de glutationa

do que as de humanos; Knobloch et ai., 2008). A talidomida

foi comercializada em larga escala e com sucesso, e a

primeira suspeita de sua teratogenicidadesurgiu no inicio de

1961, através de relatos de súbito aumento na incidência de

focomelía. Essa anomalia ("membros de foca") consiste na

ausênciado desenvolvimento dos ossos longos dos braços e

das pernas e era, até aquele momento,virtualmente desconhecida.

Mas, àquela altura, cerca de um milhãode comprimidos

já estavam sendo vendidos diariamentena AlemanhaOcidental.

Relatos de focomelia vieram simultaneamente de Hambursgo

e Sidney,sendo feita, então, a conexão com a talidomida.

O fármaco foi retirado do mercado no final de 1961,

quando a estimativa era a de 10 mil bebês nascidos com malformação

(a Fig. 57.3 ilustra o uso da ligação de dados na

detecção de RAFs em atraso). Apesar dos estudos intensivos,

seu mecanismo permanece pouco compreendido, embora

investigações epidemiológicas tenham mostrado de maneira

muito clara a correlação entre o tempo de exposição e o tipo

da malformaçãoproduzida (Tabela57.4).

Fármacos citotóxicos

Muitos agentes alquilantes (p. ex., clorambucilae cliclofosfanúda)

e antimetabólitos(p. ex, azalioprinae mercaptopurina)

causam malformações quando utilizados no início da gravidez,

porém, com mais frequência, levam ao aborto (Cap. 55).

;antagonistas do folato (p. ex., metotrexato) produzem incidência

muito maior de grandes malformações,evidentes tanto

em nascidos vivos quanto em fetos naiimortos.

Retinoides

0 atrai-inato,um retinoide (i. a, derivativoda vitaminaA) com

efeitos marcantes na diferenciação da epiderme, é um teratógeno

conhecido e causa grande quantidade de anomalias

importantes (notadamente dd-ormidades esqueléticas) nos

fetos expostos. Dermatologistasutilimmretinoides para tratar

doenças da pele, incluindo as severas, como acne e psoríase,

comuns em mulheres jovens. O elrelinato acumula-se na

"Neuropatia periférica grave, levando a paralisia irreversível e a

perda sensorial, foi relatada 1 ano após a introdução do fármaco e,

posteriormente, confirmada em varios relatos. A empresa

responsável pelo fármaconão foi tão escrupulosa em sua ação a

respeito desses relatos (Sjõsuüm Nilsson, 1972),que foi logo

eclípsado pela descoberta de efeitos tcratogênieos, mas o efeito

neurotóxico foi grave o suficiente por si só, para que

se tornasse

inevitável sua retirada do mercado para uso geral. Atualmente, o

uso da talidomida ressurgíu de maneira limitada, com \rarias

aplicações altamente especializadas. Ela e prescrita r

especialistas (em dermatologia e em infecção por entre ,

outros) sob condições restritas e controladas com rigor.

_

--------------------------------------------------

10o

Vendasde Talidomida

(1960 . 1 00)

Faoomelia e anomalias

fatais relacionadas

50 (1961 . 100)

Flg. 57.3

1957 1958 1959 1960 1961 1962

llnoiclência de anomaliasfatais maiores na

Europa Ocidental seguida da introdução e retirada da

talidomida, ligada aos dados de venda da talidomida.

Tipo de defonnidada

Mdfonnação das orelhas

Defeitos do nervo craniano

Foonmeliadosbmços

Foootrleliadosbiaçosedaspemas

Mdfonnação das mãos

Estenose anorretal

gordura subcutánea e é eliminado de modo extremamente

lento, com quantidades detectáveis persistentes por muitos

meses após a descontinuação da dosagem crônica. Por isso, as

mulheres devem evitar a gravidez por pelo menos 2 anos após

o tratamento.A acitretinaé um metabólitoativo do etretinato.

Ela é igualmente teratogêrnica, mas o acúmulo tecidual é

menor, e a eliminação pode, portanto, ser mais rápida.

Metais pesados

Grumbo, câdnrio e mercúrio causam malformações fatais em

humanos. A principal evidênciavem da doençade Minamata,

que recebeu este nome em razão do lugar no Japão onde

ocorreu epidemia na população local, após a ingestão de peixe

contaminado com metilmercúrio, que havia sido utilizado

como fungicidapor agricultores. Isto prejudicou o desenvolvimento

cerebral nos fetos expostos, resultando em paralisia

cerebral e retardamento mental, frequentementecom microcefalia.

O mercúrio, como outros metais pesados, inativamuitas

enzimas atraves da formação de ligações oovalentes com sulfidrilae

outros grupamentos, e acredita-se que seja responsável

por essas anomaliasdo desenvolvimento.

Fármacos ontiepilépticos

Malformações congênitas estão aumentadasem duas a três

vezes em bebês de mães epilépticas. O interüsante é que

todos os fármacos existentes para a epilepsiaforam implicados,

incluindo a fenitoína (sobretudo fenda palatina/labial),

o valproato (defeitos do tubo neural) e a carbamazepina

(espinha bífida e hipospadia, malformação da uretra masculina),bem

como os mais recentes agentes, incluindo a lamotrigina

(Cap. 44).

o Teratogênese signilica a produção de malfonnaçoes

estruturais grosseira:: do feto (p. ex.. a ausênciados

membros após a talidomida). Lesões menos abrangentes

podem ser produzidas por muitos fánnacos (Tabela 57.2).

Menos de 1% dos defeitos fatais congênitas é atribuído

aos fármacos administrados à mãe.

o Malfonnaçbeegrosseiras são produzidas somente se os

teratógmoe agem drrann a organogetreee. Isto ocorra

durartte os primeios 3 meses de gravidez, mas após a

formação do blashcista.Aleeão fetal induzida porfâmaooe é

rara duram a formam do blastocisto (exceção: síndrome

alooóicafelabeapóeoepirteimsmrteeeetexoeçãor

hibidoresda enzima oonvereora de angiotensina e sarlanas).

0 Os mantemos de ação de teratógenoe não são

claramente compreendidos, embora a lesão ao DNA seja

um fator.

o Em geral, novos fánnacossão testados em femeas

grávidas de pelo ntenos uma espécie de roedor e uma de

não roedor (p. ex., coelho).

Varfarína

A administração de varfarina(Cap. 24) no primeiro trimestre

está associada ã hipoplasia nasal e a várias anomalias do

sistema nervoso central, afetando cerca de 25% dos bebês

expostos. No últimotrimestre, ela não deve ser usada devido

ao risco de hemorragia intracraniana no bebê durante o

parto.

AVALIAÇÃO DO POTENCIAL GENOTÓXICO

O registro de produtos farmacêuticosrequer avaliaçãoabrangente

de seu potencial genotoxico. Por não haver qualquer

teste adequado, o método mais comumente recomendado

pela InternationalConference on Harmonisation (ESRA Rapporteur

1997 4: 5-7) é realizaruma bateria de testes in vitro e

in vivo para genotoxicidade. A bateria a seguir e frequentemente

utilizada:

o

o

o

o

o

um teste para mutação gênica em bactéria

um teste in vit-ro com avaliação citogertética do dano

cromossômico

um teste tn vivo para dano cromossõmico usando celulas

hematopoéticas de roedores

teste de toxicidade reprodutiva

teste para carcinogenicidade.

c

c

A alergia pode resultar de doses muito pequenas para

provocar efeitos farmacodinãmicos.

A reação ocorre conforme uma das síndromes clinicas

associadas a alergias tipos

-

I, ll, III e IV da

classificaçãode Gell e Coombs (ver adiante e Cap. 6)

-

e não e relacionadacom a principal ação do fármaco.

A incidênciageral de reações alérgicasaos fármacose relatada

variadamente como estando entre 2% e 25%. A maioria são

pequenas erupções cutâneas. Reações grava (p- ex., anafilaxia,

hemólise e depressão da medula óssea) são raras. As

penicilinas, causa mais comum de anafilaxia induzida por

fármacos,produzem asa resposta em cerca de um em 50.000

pacientes expostos. Erupções cutâneas podem ser graves, e

fatalidadesocorrem com a sindromede Stevens-Johnson(provocada,

por exemplo, por sulfonamidas) e com nemúliseepidérmica

tóxica (NET, que pode ser causada pelo alopurinol).

A associação entre NET induzidapor carbamazepinae o gene

para HLA, em particular o lILàB*I502,em indivíduos com

descendütcia asiática é mencionadano Capítulo 11. A suscetibilidadepara

erupções (nrshes) graves em resposta ao abacavir

atá intimamente relacionada a variante IlLAB*5?U1 do

antígeno Ieucocítárío humano (FILA) e isso compõe a base

para um teste genômica clinicamenteútil (Cap. 11).

MECANISMOS IMuNoLócIcos

A formaçãode um conjugadoimunogênicoentre uma pequena

molécula e irma proteína endógena requer uma ligação cova-

Iente. Na maioria dos casos, metabólitos reativos, e não o

fármaco em si, são os responsáveis- Tais metabólitos reativos

podem ser produzidos durante a oxidação do fármacoou por

fotoativação na pele. Também podem ser' produzidos pela

ação de metabólitos tóxicos de oxigênio gerados por leucócitos

ativados. Raramente (p. ex., no lúpus eritematoso induzido

por fármacos),a parte reativa interage para formar um

imunógerto com componentes nucleares (DNA, historia), em

vez de proteínas (ver adiante). A conjugaçãocom uma macromolécula

é, em geral, essencial, embora a penicilinaseja uma

exceção, pois ela pode formar polímeros suficientemente

grandes em solução para provocar reação anafiláticaem indivíduos

sensibilizados,mesmo sem a conjugação com uma

proteína, embora conjugados de

menções ALÉRGICAS Aos FÁIIMAOOS

Reações alérgicas de diversos tipos são uma forma comum de

resposta adverse aos fármacos.A maioriados fármacos,sendo

substânciasde baixo peso molecular, não é, por si só, imunogênica.

Um fármacoou seus metabólitos podem, no entanto,

agir como hapterro pela interação com uma proteína, para

formar um conjugado estável que é imunogênico (Cap. 6). A

base imunológicade algumas reações alérgicas a fármacosfoi

bem compreendida, mas quase sempre as reações são inferidas

pelas suas características clinicas, e faltam evidências

diretas a respeito do mecanismo imunológico. Os principais

criterios que sugerem resposta imune são os seguintes:

o O tempo de duração difere da ação principal do

fármaco;ele é atrasado em relação ao início do

tratamento ou ocorre apenas com exposição repetida ao

fármaco.

ocorrer anañlaxiacom anestésicos locais (Cap. 42),o antisséptico

clorexidinae muitos outros fármacos(às vezes como consequência

de contaminantes, como o látex usado para selar

frascosreutilizáveis,ou de corante, ou excipiente, do que pelo

fármaco em si). O tratamento para anafilaxiaé estudado no

Capítulo 27.

Em alguns casos, é possível realizarrates cutâneospara a

presença de hipersensibilidade anafilática, o que envolve

a injeção de pequena dose intradermica. O pacienteque relata

ser alérgico a um fármaco, como a penicilina, deve, na realidade,

ser alérgico a fungos contaminantes nas preparações

originais, mais do que ã penicilinaem si mesma. A utilização

de peniciloilpolilisma,como reagente para o teste cutâneo de

alergia a penicilina,é um importante avanço quanto ao uso

da

708

rim), causada, particularmente mas não exclusivamente, por

reações de hipersensibilidadedo tipo HI. A enorme gama

anticorpos de

direcionados contra componentes “proprios” foi

chamada de "tempestade autoimune"- Os anticorpos reagem

com determinantes compartilhados por muitas moléculas,

como, por exemplo, o componente fosfodiéster do DNA, RNA

e fosfolipídeos. No lúpus eribematoso sistêmico induzido por

fánnacos,o irnunógeno pode ser !multado da parte reativa do

fármaco interagindo oom o material nuclear, sendo comum a

lesão às articulações e ao pulmão. Em geral, a condição se

resolve quando se intmrompe o tratamento com o fármaco

agressor.

REFERÊNCIAS s LEITURAADICIONAL

Reações adversas a fármacos

Aronson,].K., Ferner, R.E., 200a_ Joíning the DoTS'. a new approach to

classifying adverse drug reactions Br. Med. I. 327, 1222-1225. (Descrição

de RAl-"s em termos de dose, curso da duração e SHSCEHMÍÍÊHÉE)

Pirmohamed, M., James, S., Meakin, S. et al., 21114. Adverse drug

reactions as cause of admission to hospítak prospectivo

SEÇÃO a

PICOS ESPECIAIS

Fármacos e substânciasrelacionados

com O estilo de vida e com O esporte

CONSIDERAÇÕES oEnAIS

O termo fármacos relacionados com o estilo de vida

(lifestyledrugs, em inglês) refere-se a um grupo eclético

de fármacos ou substânciasusados com finalidades

náo medicamentosas. A categoria inclui substáncias

de abuso, substânciasempregadas para melhorar

o desempenho atlético e aquelas com finalidades

cosméticos ou por motivos puramente sociais. Álcool,

nicotina e várias outras substâncias de abuso são

abrangidos no Capitulo 48. Muitos fànnacos relacionados

com o estilo de vida são também usados como

agentes terapêuticos convencionais e sua farmacologia

está comentada em outras partes deste livro.

Neste capitulo, apresentamos um resumo geral das

classes de fármacose substânciasutilizadascom finalidades

náo médicas e discutimos alguns dos problemassociais

e médico-legaisassociadosao uso crescente

delas. As substânciasoficialmente proibidas, destinadas

a melhorar o desempenho no esporte, representam

uma categoria especial de fánnacos/substáncias/

drogas ligados ao estilo de vida. De novo, uma ampla

gama de agentes usadas com tal finalidade, bem

como suas propriedades farmacológicas,esta descrita

em outros capitulos. Aqui, discutiremos questões especificas

relacionadas com o seu uso em esportes de

competição.

CLASSIFICAÇÃO DE FÁRMACOS Ou

SUBSTÂNCIAS RELACIONADOS com O

ESnLO DE VIDA

Classificartodas as substânciase fármacos que se

O QUE E um FÁRMACO Ou SUBSTÂNCIA

RELACIONADO com O ES11I.O DE VIDA?

O termo ;tinham relacionado com o estilo de aid:: é de origem

:relativamente recente e não está definido de maneira precisa

A definição mais aceita refere-se a um agente ou fármaco*

usado para satisfazer uma aspiração ou um objetivo não relacionado

com a saúde. Exemplos incluemo uso do anti-hipertensivo

minoxidilpara tratar a calvície e da sildenañla para

tratar dificuldades de ereção na ausência de doença subjacente.

Os conuaceptivos orais, que claramente estão no

domínio da Medicina de fato, poderiam ser considerados fármacos

do estilo de vida- O termo é usado também para descrever

fármacos utilizadospara tratar "doençasrelacionadas

em decor-

com o estilo de vida", ou seja, doençasque surgem

rência de "escolhas do estilo de vida", como tabagismo, alcoolismo

ou obesidade, e há muitas outras vertentes de significado.

Algumas incluem ainda nessa categoria suplementos

alimentares e outras formulações usadas pelo público em

geral por escolha própria, mesmo na ausênciade evidências

concretas de sua efetividade.

710

'Utilizamosos termos "droga" e "medicamento ou fármaco”

alternadamente neste capitulo com propósitos de discussão e

classificação.

FÁRMACOS E

SUBSTÂNCIAS RELACIONADOS COM o ESTILO DE

Categoria

Meditações aprovadas para

indicações especlñms, mas

que podem também ser usadas

para para outras iiialidades do

'estilo de vida”

Medioações aprovadas pera

indicações especlñcas, mas que

tanbém podem ser usadas para

satislazer "opções do estilo de

vida' ou para tratar 'doençasdo

estilo de vida'

Substânciasque têm pouco ou

nenhum uso dlnioo corrente,

mas se encaixam na categoda

de estilo de vida

Exemplo”

Sidenafila

contraceptivos orais

Odistate

Sibutramina

Bupropiona

Metadona

Miioxidil

Metilfenidato

Modañnia

Opiáceos

Alcool

Toxina botulinitra

Cafeína

Cannabis

Drogas (geralmente ilegal

sem nenhLIna utilidade clinica,

mas usadas para satisfazer

necessidades do estilo de vida

Produtos naturais, na maioria

não regulamentados, com

alegados efeitos

(frequentemente anedótioos e

infundados),mas que

oosturnam servi para satisfazer

necessidades ou desejos do

estilo de vida

Metilenodioxinetantetamina

(MDMA, ecstasy)

Tabaco (nicotina)

Cocaína (algumasformulações)

Óleos de peixes

Ácido ascórbico

Melatonha

Numerosas preparações

ñtoterápicas

(Depois da Gibart at al'. 2000 a Young 2MB.)

tânciasativasque, assimcomo as substâncias sintéticas,podem

produzir tanto efeitos adversos quanto benéficos.

SUBSTÂNCIAS USADAS NO esporos

O uso de substânciaspara melhorar o desempenho esportivo*

é algo muito disseminado, embora

Exemplote)

Efeitos

Observações

Esteroides androgênicos

(testosterona, nandrolona

e muitas outras; Cap. 34)

Clembuterol (Cap. 14)

Aumentam o desenvolvimento

muscular. Aumenta a agressividade e a

oompetilividde

Efeitos adversos graves a longo prazo

(veja texto)

Ação anabólica e agonista combinada

nos receptores Bredrenérgicos, pode

aumentara força muscular

Eritropoetina (Cap. 22) Aumentam a formação de eritrócitos e.

consequentemente, aumentamo

transporte de oxigênio.

Aumento na viscosidade do sangue

causa hipertensão, risco de derrame e

crise cardlaca aguda.

Usados prinriralmente para aumentara

Hormônio do crescimento

humano (Cap. 32)

Insrlina (Cap- 30)

Salbulamol outros

(Cap. 14)

Propranolol etc. (Cap.14)

resistencia esportiva'

Aumenta a massa corpord magra e

reduz a gondLra.

Pode acelerara recruperagráo de lesões

teciduais.

Causa hipertrolia rdlaca,

acromegalia,lesão hepática e,

aumento no risco de desenvolvimento

de câncer

Às vezes usada (com glicose para

evitar hiroglioemia) para promover a

captura de gicose e a produção de

energia no múscLIo.

Provavelmente ineñcaz em melhorar o

desempenho

Usados por corredores, ciclistas,

nadadores etc. para aumentara

cqrtura de oxigênio (por broncorilatação)

e a funçaocardíaca

Estudos controlados não mostram

melrora no desempenho

Usados para rechzir tremor e

ansiedade em esportes "de precisão'

(p. ex., tio, ginástica, mergrlhc)

'Eslimrlantes' Efedrina e derivados Muitos ensaios mostram pequeno

aumento na força muscular e no

Anfetaminas, cocaína.

cafeína (Cap- 47)

Trazidas,furosemida

Codeina. morñna etc.

(Cap. 41)

desempenho em eventos de menor

resistência (corrida, natação, eventos

de campo etc.)

Usados principalmente para rápida

perda de peso antes da pesagem

Também mostraram a presença de

outros agentes na mira por diluigáo

Usados para mascarar a dor

associada a lesões

Amostras de plasma

Muitos são hormônios endógenos;

por isso, são necessários

resultados signiñcativamenle

acima da faixa nonnal

A gonadotroñna corionica humana,

às vezes, é usada para aumentar

a secreção de andrógeno

Uso de outros marcadores

plasmáticos indica que a

adrrinisnaçãode erilropoetina

pode ser possível

É diflci distinguir o fator de

crescimento humano endógeno

(altamente variável) do exógeno

Não estao banidos na maioria dos

esportes nos quais eles realmente

prejudm o desempenho

O grupo mais amplamente usado,

em conjunto com esteroides

anabolizantes

“Doping sanguíneo” (remoção de 1

eéatémaisditicldedetactar:

a 2 litres de sangue antes, seguida por retransfusão 'rneciatamente antes ch competição) tem un efeito einiler

712

FÁRMACOS E

SUBSTÂNCIAS RELACIONADOS COM o ESTI

6

0 Abrangem um gnpo de fámracose substânciasusados

basicamente por nmlivos não medicos. Deveriam ser

denominados mais corretamente de "usos no estilo de

vida".

o incluem medicamentos prescritos, como a elldenailla,

substâncias,como o álcool e a cafeína, esteroides

“planejados” e diversos compostos nutricionais.

o Estão ligadas ao conceito de 'não doença".

0 São um setor em crescimento do mercado farmacêutico.

0 Em geral, são levadas à atenào do consumidor pela

Intemet e pela propaganda direta das mesmas.

com cerca de 5D substânciasconhecidas na lista de proibições.

Novos derivados químicos ("esteroides planejados") como a

tetra-hidrogestrinorm (TI-IG), foram desenvolvidos e oferecidos

de forma ilícitaaos atletas,o que representa um problema

contínuo para as autoridades encarregadas de detecta-los e

identifica-los. Outro problema é que algumas subsãncias em

uso são endógenas ou o são seus metabólitos, o que dificulta

provarque a substânciafoi administrada ilegalmente.Técnicas

de comparação isol-ópica, com base no fato de que

erndógenos esteroides

e exógenos tem relações de “CPC discretamente

diferentes, podem permitir distingui-los analiticamente.

Os esteroides anabolizantes produzem efeitos a longo

prazo e habitualmentesão usados durante o treinamento,não

durante as competições, de maneira que é preciso realizar os

rates fora das provas.

Embora os esteroídes anabolizantes,quando administrados

em combinação com o treinamento e a ingestão elevada de

proteinas, sem dúvida aumentem a massa muscular e o peso

corporal, há poucas evidências de que promovam o aumento

da forçamuscular além dos efeitos do treinamento ou melhorem

o desempenho esportivo. Por outro lado, essas substâncias

apresentam efeitos grava a longo prazo, incluindo infertilidade

masculina,masculinizaçãoda mulher, tumores hepáticos

e renais, hipertensão e aumentodo risco cardiovascular;já nos

adolescentes, ocorre maturação esquelética prematura, com

paradairreversível do crescimento. Os esteroides anabolizantes

produzem sensação de bem-estarfísico e aumento da agressividade,

as vezes progredindo para a psicose de fato. É comum

haver depressão se o indivíduointerrompeabruptamente o uso

dessas substâncias,levando, por vezes, a problemaspsiquiátricos

no longo prazo.

üclembuteroLumantagonistadmrecre-ptormB-adrenergicos

(Cap. 14),passou a ser usado recentemente por

atletas.Por meio

de um mecanismo de ação desconhecido, o clembuterolproduz

efeitos anabólicossemelhantes aos dos esteroides androgênicos,

aparentementecom poucos efeitos adversos. Pode ser detectado

naurinaeseuusoestáproibidono aporte.

O principal efeito adverso do hGH é o desenvolvimentode

acromegalía,causandocrescimento excessivo da mandíbula e

espessamento dos dedos (Cap. 32),podendo ainda ocasionar

hipertrofia cardíaca e cardiorniopatia e, pmsivelmente, risco

maior de desenvolvimento de câncer.

É difícildetectar a administraçãode hGH porque a secreção

fisiológica é pulsátil, de maneira que as concentrações plasmaticasvariammuito.

A areia-vidaplasmáticaé curta (20-30 min)

e apenas quantidades mínimas da substância são eliminadas

na urina. Entretanto, o hGH secretado consiste em tres isoformas

de peso molecular diverso, enquanto o hGH recombinante

corntém apenas uma, permitindo, portanto, medir quantidades

relativas das isoformas para detectar o material

exógeno.

0 hormônio do crescimento age, em parte, liberandofator

de crescimento insulina-sírniledo fígado, e o próprio fator de

crescimento insulina-símileesta começandoa ser usado pelos

atletas.

Um outro hormônio, a eritropoetina,que aumentaa produção

de eritrócitos (Cap. 25), é administrado por injeção durante

diasou semanaspara elevar a contagem de eritrócitos e, assim,

a capacidade transportadora de O¡ do sangue. O desenvolvimento

da eritropoetina recombinante tornou a subsância

amplamentedisponível e é difícildetectar seu uso. A substância

acarreta risco de doença neurológica e trombose.

SUBSTÂNCIAS ESTIMULANIES

As

HORMÕNIO oo cnescrmemo HUMANO

O hormônio do crescimento humano (l-GH; Cap. 32) passou

a ser usado por atletas a partir da disponibilidadeda forma

recombinantede hGH, empregado para tratar alterações endócrirnas.

O agente precisa ser administrado por injeção e seus

efeitos parecem semelhantes aos dos esteroides anabolizantes.

Ha relatos de que o hGH produz sensação semelhantede bemestar,

muito embora sem a agressividade e as mudanças subsequentes

no desenvolvimento e comportamento sexual. A

subsüncia aumentaa massa corporal magra e reduz a gordura

corporal, mas seus efeitos na forçamuscular e no desempenho

atlético não estão claros. Alega-se que a substânciaaumentaa

taxa de recuperação de leões teciduais, permitindo rotinas de

treinamento mais intensivas.

6

0 Muitas substancias de diferentes tipos são usadas

comumente por atletas com o objetivo de melhorar o

desempenho na competição.

o Os principais tipos usados são:

agentes anabolizantes, sobretudo esteroides andrégenos

e clembuterol

hormônios, particularmente eritropoetina e honnônio

do crescimento humano

estimulantes, principalmente derivados de anfetamina

e efedrlna e a cafeína

antagonistas dos receptores B-adrenérgioos, para

reduár a ansiedade e tremores em "esportes de

precisão”.

0 uso de substânciasno esporte é oficialmente proibido

- na maioria dos casos, dentro e fora das competições.

A detecção depende basimente da análise da

substancia ou de seus metahólitos em amostras de urina

ou sangue. É dificildetectar o abuso de honntlnios

endógenos, como eritropoetina, honnõnio do crescimento

e testosterona.

Ensaios controlados mostraram basicamente que as substancias

não produzem melhora no desempenho esportivo.

Osagentasartabolizmteeaumentamopesocorporaleo

volume muscular sem aumentarclaramente a força. 0

efeito dos estimulantes é psicológico e não fisiológico.

Hádiversas razões que explicamporque o fenômeno"substânciasrelacionadascom

o estilode vida" - não importa como

optamos por defini-las - é uma preocupação crescente. A

maior disponibilidadede informações a respeito das doenças

na Internet, bem como a propaganda direta da mdústzria farmacêuticaao

público, que ocorre em alguns paises, assegura

que a demanda permaneça intensa e que o setor farmacêutico

sem dúvida desenvolva mais agentes desse tipo. A poderosa

mfluênciados pacientes que defendem particularmente esses

agentes, a despdto dos custos em potencial ou da utilidade

comprovada, esta causando grandes problemas para as entidades

reguladoras de medicamentos, substânciase drogas e

para os que estabelecemprioridadesde saúde para os sistemas

de Medicina social subsidiados pelo governo. A utilizaçãode

substâncias que melhoram a memória de curto prazo para

tratar pacientes com demência (Cap. 39) geralmente é vista

como desejável (embora as substâncias atuais sejam pouco

eficazes).A extensão do uso de substânciasexistentes e futuras

para crianças e estudantes sadios com o objetivo de oferecer

uma vantagem competitiva nas avaliações é muito mais controversa.

Mais para frente será a prospecção de subsãnciasque

netardarn a senescência e prolongam a vida - outro campo

minado social e ético em um mundo superpovoado.

Do ponto de vista farmacológico,é razoável dizerque

de substânciasque melhoram o uso

o desempenho esportivo acarreta

muitos riscos e é de eficácia muito duvidosa. Sua crescente

prevalência reflete muitas das mesmas pressões que

introdução levam ã

das substânciasrelacionadascom o estilo de vida,

notadammteo desejo de melhoraratributos humanosque

estejam não

comprometidospor doença,agregadoa desconsideração

das evidências cientificas relacionadascom a eficácia e o

risco.

REFERENCIAS a LEITURA ADICIONAL

Fármacos e substânciasrelacionadosao estilo de vida e leitura

genenca

Atkinson, T., ZtIYL Lifestyle drug marketbooming_ Nat. Med- B, 909.

(Conrentários interessantes sobre o custo 'financeiro dessa área)

Bostrom,N., Sandberg,A., 2039. 'tive methods,ethics,

iegtrlrztory

714

TÓPICOS ESPEC

i

Produtos biofarmacêuticos

e terapia gênica

seção a

59

CONSIDERAÇÕES seems

Neste capitulo revisamos o impacto de dois conceitos

terapêuticos baseados nos nossos crescentes conhecimento

e capacidade de manipular os genes. Produtos

biofarmacéuticossão o termo guarda-chuva aplicado

ao uso de ácidos nucleicos ou de proteinas e antibióticos

"fabricados" na medicina, enquanto tratamento

com genes refere-se especificamente às tentativas de

usar aqueles ácidos nucleicos para reprogramar as

células no sentido de evitar, aliviar ou curar doenças.

Dos dois, o primeiro ia foi comprovado na clinica,

enquanto o último ainda não levou a produtos licenciados)

embora existam muitos ensaios em andamento

e alguns sucessos convincentes. Esta claro que,

superadas as dificuldades técnicas residuais, ele

parece muito promissor. Além de introduzir os conceitos

centrais neste capitulo, levamos em conta os signiñcativos

problemas técnicos associados a esses

tratamentos, discutimos temas relativos à segurança

e revisamos o progresso feito até o momento.

INTRODUÇÃO

A "revolução da biologia molecular”, que tem suas raízes

na descoberta da estrutura do DNA, nos anos 1950, e os

avanços na biologia celular, que seguiram sua trilha, nos

permitiram a capacidade para manipular material genético

das células, de modo útil para as práticas terapêuticas. A

noção sedutora de que um gene de interesse possa ser

isolado e preparado para ser expresso in vitro e gerar proteínas

úteis que não poderiam ser preparadas de forma sintética

ou, de modo mais audacioso, que um gene poderia

ser introduzido diretamente in vivo e ser persuadido a sintetizar

algum componente celular crucial, acelerou em

muito a velocidade das pesquisas nesse campo.

A biofarmacêutica(consideradapara os propósitos deste

capítulo para englobar as proteínas fabricadas geneticamente

e os anticorpos monoclonais) é uma parte já bem

conhecida do tratamento, e encontramos alguma coisa dela

em outras paginas deste livro (ver, por exemplo, anticorpos

antifator de necrose tumoral [FNT], no Cap. 26). Há,ainda,

muitos problemas a serem superados nesta área, e o menor

deles não é o custo da fabricação; porem, a tecnologia está

estabelecida e amadurecendo com rapidez. Revendo o

assuntoem 2004, Walsh observou que cerca de 140 produtos

biofarmacêuticoshaviam sido liberados no mundo no ano

anterior e que 250 milhõade pacientes estavam recebendo

esses produtos ao custo de, mais ou menos, 30 bilhões de

dólares.:

'Pelo menos não nos países ocidentais. Um produto de terapia

85nice foi licenciado na China em 2003.

¡Biofárrrtacos compreendem atualmente cerca dc 25% dos novos

fármacosaprovados.

Embora os mesmos conceitos básicos e tecnologias

estejam por trás de ambos os estudos, o tratamento com

genes é o desafio mais importante. Entretanto, a ideia tem

tal apelo, que vastos recursos (tanto públicos quanto privados)

tem sido destinados para

seu desenvolvimento. Há

vários motivos para esse apelo. Primeiro, o enfoque oferece

potencial para cura radical de doenças causadas por um

único gene, tais como a _fibrose cística e as hemoglobínoprztias,

que são coletivamente responsáveis por muito sofrimento

em todo o mundo. Segundo, muitas outras situações mais

comuns, incluindodoençasmalignas,neurodegenerativase

infecciosas,apresentam importante componentegenético.O

tratamento convencional dessas alterações é, como os leitores

deste livro poderão verificar, o mais inadequado possível,

de forma que a promessa de alguma atuação inteiramente

nova tem enorme atrativo. Por fim, a capacidadepara

controlar a expressão dos genes poderia revolucionaro tratamento

das doençasnas quais não haja componente genético

algum.

Os gurus são enfáticos em afirmar que "a parte conceitual

da revolução do tratamento com genes já ocorreu..."

-

assim, onde estão os tratamentos? D problema, é claro,

está nos detalhes; e, neste caso, nos seguintes:

o _fanmzrurínéticrzz oferta do gene às células-alvo

apropriadas (especialmente no SNC)

o farmccodinâmica:apra-são controlada do gene

questão

em

o

segurança

o eficácia clínica e aplicabilidadea longo prazo.

Porém, talvez o obstáculo mais crucial esteja no problema

da oferta; aqui, a moderna virologia ajudou com técnicas

emprütadas dos vírus que podem ser usadas para introduzir

ácidos nucleicos funcionais nas células dos mamíferos.

D princípio é tão simples que qualquer leitor de folheto

pode apreende-lo, e as recompensas potenciais (humanitárias,

cientificas e comerciais) são tão grandes que levaram

inevitavelmentea imensas expectativas e, talvez igual e inevitavelmente,

ã frustração pela falta de progresso prático.

Há consenso amplo de que a barreira de Weismamia não

deve ser quebrada, e, portanto, os testes com terapia gênica

focaram-se nas células somáticas. Foi de comum acordo

uma moratória das terapias, que tem a intenção de alterar

o DNA das células germínativas, o que poderia influenciar

as gerações futuras.

BIOFÁRMACOS

De inicio, considerar-emos o uso das proteínas como agentes

terapêuticos. É claro que isto, em si, não é ideia nova; a

insulina, extraída de tecido pancreatico animal (Cap. 30), e

o hormônio do crescimento humano, extraído de hipófises

de cadáveres humanos (Cap. 32),estiveram entre as primeiras

proteínas terapêuticas a serem usadas e, por muitos

anos, forneceram a única opção para o tratamento das alterações

por deficiênciashormonais. Entretanto, existiamproblemas.

Em primeiro lugar, dificuldades na extração e,

*Denominadoconforme August Weismann (1834-1914),que

formulou o conceito de que a herança utilizeapenas células

germinativas,e não somáticas.

715

decepcíonantemente, baixos rendimentos. Em segundo

lugar, no caso da insulina, a adminisuação dos hormônios

animais aos seres humanos poderia evocar resposta irnunológica.

Tenoeiro ponto, há sempre o perigo da transmissão

de agentes infecciosasentre as espécies ou entre as pessoas.

Isto foi destacado na década de 1970, quando casos de

doença de Creu tzfeldt-Iakob (Cap. 39) ocorreram em pacientes

tratados com hormônio do crescimentoobtido de cadáveres.

foi mais tarde relacionadocom a con-

Esse problema grave

taminação das hipóñses dos doadores com príons infecciosos

(Cap. 39). O advento das técnicas de "engenharia genética"

forneceu nova maneira de lidar com esses problemas

perenes.

0 Os biofánnacosincluem proteinas. anticorpos (e

oligonuclaotldeos) usados como fármacos:

-

os biofámracosda primeira geração são principalmente

cópias de proteinas ou anticorpos endógenos

produzidos pela tecnologia do DNA reoornbinante.

-

os biofámracosda segunda geração foram *fabricados'

para melhorar o desempenho da proteina ou do

anticorpo.

0 Aplicações:

-

anticorpos

- hormônios

morroclonais terapêuticos

reoombinantes.

o A terapias gênica é a modilicaçaogenética das células para

evitar, aliviar ou curar doenças.

0 Aplicações potenciais:

-

cura radical de doençasproduzidas por um único

gene (p. ex., ñbrose cística, hemoglobinopatias)

- melhora da doençascorn ou sem componente genético,

incluindomuitas doençasmalignas, naurodagenarafivas

e infecciosas.

PROTEÍNAS E POLIPEIÍDEOS

Em geral, os biofarmacosque estão hoje em uso são classificados

como agentes de "primdra" ou de "segunda" geração.

Os biofarmacosde primeira geração são quase sempre cópias

diretas de hormônios humanos ou de outras proteínas preparadas

pela trrrtnsfecção do gene humano para um :rísfemrr de

expressão adequado (linhagem celular que produz a proteína

com bom rendimento), colhendo e purificando a proteína

recombinante produzida e usando-a como fármaco. O primeiro

agente a ser produzido dessa maneira foi a insulina

recombinantehumana, em 1982.

Os biofármacosde segunda geração são aqueles que foram

fabricados;ou o gene

foi deliberadamentealterado antes da

transfecção,de ta]forma que a estrutura da proteína expressa

esteja mudada, ou alguma modificação é feita nos produtos

purificados terminais. Em geral, essas alterações são feitas

para melhorar algum aspecto do perfil de atividade da proteína.

Insulinas humanas concebidas para agir com mais

rapidez ou por período mais prolongado estiveram entre os

primeiros, nessa classe, a serem comercializados; a Tabela

59.1 contém outros exemplos. Os agentes de terceira geração

são aqueles nos quais as proteínas são concebidas desde o

inicio para desempenhar determinada função biológica.

Essa tecnologia ainda está algo distante.

PROBLEMAS NA PRODUÇÃO

Há vários problemas associados a produção de qualquer

tipo de proteína recombinante,e um dos mais importantes

e a escolha do sistema de expressão. Muitas proteínas

recombinantes são expressas em sistemas bacterianos

'Fpo de alteração

Sequência alterada de aminoácidos

Proteína

Insulina

Análogo do atirador do plasrrinogênio

tecidual

Análogo da interferona

Análogo do fator VIII

Proteína de fusão da difteria

toxina-inlarleucira2

Protein de fusão do receptor humano do

716

produção e menor, tudo contribuindopara o custo final do

medicamento.

Há, entretanto, várias tecnologias emergentes que poderiam

revolucionaro processo de produção. O uso de plantas

para produzir as proteínas recombinantesatraiu considerável

interesse (Daniellet a1., 2001 e Fischer et ai., 2004). Várias

espécies mostraram-se promissoras, incluindo a planta do

tabaco. Os genes humanos de interesse podem ser prontamente

transfectados para a planta, usando-se o vírus do

mosaico do tabaco como vetor; a produção cresce rapidamente

(rende muita biomassa) e oferece várias outras vantagens.

Porém, a atenção foi também focalizada nas plantas

comestíveis, como a alface e as bananas. A vantagem aqui

é que algumasproteínas ativas oralmente, como as vacinas,

expressas na planta, poderiam ser consumidas diretamente,

sem a necessidade de purificação prévia. Várias proteínasjá

foram produzidas nas plantas, e algumas estão em estagio

avançado de ensaio clinico.

Outra tecnologia que poderia aumentarexpressivamente

o rendimentodas proteínas recombinanteshumanas é o uso

de gado transgênico. Uma vaca leiteira pode produzir cerca

de 10.000 litros de leite por ano, e as proteínas recombinantes

introduzidas no genoma, sob controle dos promotores

que regulam as outras proteinas do leite, podem, ainda,

gerar rendimentos tão grandes quanto 1 g/ 1 (Brink et al.,

2000;

PROTEÍNAS FABRICADAS

Há várias maneiras pelas quais as proteínas podem ser alteradas

antes da expressão. A alteração da sequência de nucleotideos

do gene que codificaa proteína em questão pode ser

usada para trocar aminoácidos isolados ou, de fato, regiões

inteiras da cadeia polipeptidica.Há boas razões pelas quais

é vantajoso "fabricar" as proteínas antes da expressão:

1. Modificação das propriedades farmacocméticas.

2. Geração de novafusão ou de outras proteínas.

3. Redução da imunogenicidade, por exemplo, por

humanização.

Quase sempre é vantajosomodiiicaras propriedadesfarmacocinéticas

das proteínas recombinantes. As alterações na

estrutura da insulina humana, por exemplo, forneceram aos

diabéticos uma forma de hormônio que não se autoassocia

durante o armazenamento,sendo assim de ação mais rápida

e mais fácil de manipular. A meia-vida das proteínas no

sangue pode ser frequentemente estendida pela PEGiiaçtío

(CapJO), a adição de polietilenoglicolã molécula. Esse

aspecto da engenhariapós-traduçãofoi aplicado a alguns hormônios

humanos, tais como o hormônio do crescimento

recombinante, interferons e outros- O prolongamento da

meia-vida não e apenas uma conveniência para os pacientes;

ele também reduz o custo geral do tratamento, e os

fatores econômicos são importantes na adoção desse tipo de

terapia

As proteínas fundidas compreendem duas ou mais proteínas

fabricadas para serem expressas

como uma única

cadeia polipeptídica, as vezes unidas por um ligante mais

curto. Um exemplo é o etanercepte, um anti-inilamatório

usado no tratamento da artrite reumatoide e de outras afecções

(Cap. 26). Ele consiste em um domínio de ligação do

ligante tomado do receptor do fator de necrose tumoral,

ligado ao domínio P, de um anticorpo da imunoglobulina

G humana. A parcela tardia aumenta sua persistência no

sangue. A questão da redução da imunogenicidade através

da bioengenhariaserá estudada mais adiante.

ANTICORPOS MONOCLONAIS

Embora os anticorpos sejam usados para conferir imunidade

passiva, ha varias desvantagens inerentes à sua produção e

uso que limitam sua utilidade. Convencionalmente, os

antissoros são produzidos a partir do sangue de seres

humanos imunizados (p. ex., para

coletar o soro antitetãnico)

ou de animais imunizadoscom o antígeno em questão

(p. ex., com toxinasbacterianasinativadas).Eles são convertidos

em soro com niveis elevados de anticorpos especificos,

que podem, então, ser usados clinicamentepara neutralizar

patógenos ou outras substâncias danosas no sangue

paciente.

do

Essas preparações contêm anticorpos poiiclonais

- isto é,

a mistura de anticorpos de todos os clones celulares plasmáticos

que reagiram àquele antígeno em particular. A

composição real e a eficacia deles variam com o tempo e, é

óbvio, há limite para quanto plasma pode ser coletado de

cada vez. A descoberta dos ganhadores do Prêmio Nobel,

Milstein and Kõhler, em 1975, do método de produção a

partir de ratos imunizados de um hibridoma irnortalizado,

isto é, a fusão de um clone linfocítico particular com uma

célula tumoral imortalizada, ofereceu, pela primeira vez,

um método de produção de anticorpos monoclonais, compreendendo

uma única espécie de um anticorpo definido em

grande abundânciain vitro. Como esses hibridomas eram

imortais, a linhagem celular poderia ser mantida indefinidamente

e expandida para qualquer densidade, preservando

a integridade do produto.

Os anticorpos monoclonais podem ser classificados

como reagentes de primeira ou de segunda geração, seguindo-se

as linhagens similares às outras proteínasjá relatadas

antes. Os anticorpos monoclonais de primeira geração eram

¡ssencialmentemonoclonaismurinos (ou fragmentosdeles),

porém apresentaram vários inconvenientes. Como proteínas

derivadas do rato, elas provocavam resposta imunológica

em 50% a 75% de todos os receptores. Outros fatores

limitantes eram a meia-vida curta na circulação e a incapacidade

dos anticorpos do rato em ativar o complemento

humano.

A maioria desses problemas foi contornada com a utilização

de anticorpos monoclonais quiméricos ou humanizados.

Esses dois termos referem-se ao grau até o qual os

anticorpos monoclonais foram fabricados. A Figura 59.1

mostra como isso é feito: a molécula de anticorpo consiste

em um domínio constante (F,) e o domínio de ligação do

anticorpo (Fab),com regiões hiperoanãoeis que reconhecem

o, e se ligam ao antígeno em questão. Os genes dos monoclonais

quiméricos são fabricados para conter o DNAc do

domínio Fab murino acopladoàs sequências do domínio F,

humano. Isto estende em muito (cerca de cinco vezes) a

meia-vida plasmáticae melhora a capacidade do anticorpo

em ativar os mecanismos humanos de defesa. Um desenvolvimento

adicional (e agora o enfoque preferido) é substituir

tanto toda F, quanto a região Fab com o equivalente

humano, com exceção das regiões hipervariãveis, originando

uma molécula que, por

ser de natureza essencialmente

humana, contém os locais de ligação do anticorpo

do rato. O anticãncer monmlonal herceptíne (trastuzumabe;

Cap. 55) é um exemplo desse tipo de anticorpo útil

sob o aspecto terapêutico, e alguns outros são apresentados

na Tabela 59.2.

SEGURANÇA

Atualmente, estamos habituados com o conceito da utilização

de proteínasterapêuticas, e muitos dos riscos associados

com (por exemplo) a terapia anti-TNF são bem compreendidos

(Cap. 26). Para a maioria, as proteínas terapêuticas

não causam a gama

de efeitos tóxicos encontrados com

moléculas pequenas, discutidas no Capítulo 57, porem,

ainda existem perigos reais.

Em 2006,no Reino Unido, por exemplo, um teste clínico

de um novo anticorpo monoclonal (IGN 1412),desenhado

para ativar as células T (Cap. 6), e, portanto, tratar a leucemia

Iinfocítica de células B, mostrou-se completamenteinadequado.

Todos os seis indivíduos ficaram muito doentes

717

AntIcor-po

11po

Alvo

Uso

lnñiximabe

Adalirmnnabe

Etanercepte

Trastuzumabe

Palivizurrtdie

Omalzumabe

#hilariante

Mabe qtimérico

Mabe firmando

Proteína de fusão

Mabe firmando

Mabe nintendo

Mabe iunanizarlo

Pmteina de fusão

Fator de necrose tumoral

Fator de necrose mmoral

Fator de necrose tumoral

Receptor do fator de crescimento

epidémioo 2

Vlms sincicial respiratório

lmunodobulira E

Epltopo B? presente nas oélilas

apresentadoras de antígeno

Doençade Crohn, doença reumatoide

Doença reumaloide 26

Doença reumatoide 26

Cancer de mama 55

Infecções respiratórias em criançaspequenas

-

Asma mediada pela imunoglobulita E 27

Doença reumatoide 26

Mabe, anticorpo nmoclonal. Todos os anticorpos mcnoctonais tarapãulicos terminam am 'drama', praoaditos pala indicaram da sua natureza -umabe (humano), -onama

(cantundongo),-rrinrabe lquimara), -zumabo (humano).

Fonte: Walsh, 2004 e British Nation¡ Folmrlary.

Região

hlpervarlável

Ligações

718

Vetor Vantagem Desvantagens

Lipossomos

Livres de virus,

baratos para

produzir

Altamente

infectmte,

expressão

pemianente

Altamente

infectmte nos

epitéios

Estável

Baixa eiiciência, às vezes

citntóxicos

Cassetes de DNA Livres de vinis Baixa eñciência, expressão

termorária

Virus herpes

Não se integra com o DNA

simples do lilo l

do hospedeio, citotóxico,

tifici de manipular

Coniumis Wolf 8¡ Jenkins, 2002.

Eñcienle,

pemianente

lmunogénico e temporário,

exige reedmhisiraçao

Baixa @paridade

Baixa trapacidade, instável.

pecisa integrar-se ao DNA

do hospedeio ,

necessita de

células em divisão

proteínas virais. Desde que a célula na qual ele é injetado

seja ela própria de vida longa, o vetor deveria, idealmente,

causar expressão persistente, evitando a necessidade de

repetição do tratamento. A última consideração pode ser

um problema em alguns tecidos. Na alteração autossômica

recessiva _fibrose nation, por exemplo, o epitélio das vias

aéreas funcionamal porque ele não apresenta um transportador

de Cl'na mertnbra, conhecido como regulador do transporte

dajíbrose cística (CFTR,do inglês, Lysticfbrosis transport

regulotor). As células epiteliais nas vias aéreas estão continuamente

morrendo e sendo substituídas, de forma que,

mesmo se o gene CFTR fosse transferido estavelmente para

o epitélio, haveria a necessidade periódica de tratamento

adicional, a menos que o gene pudesse ser inserido nas

células progenitoras (tronco). Problemas semelhantes são

antecipados em outras células que se renovam continuamente,

como as do epitélio gastrintestinal e da pele.

VETORES VI RAIS

Muitas üiratégiascontemporâneas de oferta de genes

capitalizar visam

a capacidade dos virus em subverter o sistema

transcricional das células invasoras e sua capacidade (em

alguns casos) de fundir-se com o genoma do hospedeiro.

Apesar de produzir uma visão tantalizante do possível, há

ainda problemaspráticos substanciais com este enfoque, em

parte porque

os vírus desenvolveram suas maneiras de

invadir as células humanas, assim como os seres humanos

desenvolveram respostas imunológicas e outros mecanismos

protetores para frustrã-los. Embora irritante em alguns

aspectos, não há apenas más noticias, partindo-se do ponto

de vista da segurança.

Como muitos desses vírus são patogênicos, geralmente

sãomodificadosdeformaque sua replicaçãoseja"defeituosa"

para evitar toxicidade.

Retrovírus

Se introduzidos nas células-tronco, os vetores retrovirais

teriam o atrativo de seus efeitos serem persistentes, porque

eles são incorporados e replicam-se com o DNA do hospedeiro;

assim, o gene "terapêutico" é passado para cada

célula-filha, durante a divisão. Contra isto, os reirovírus

inserem-se aleatoriamentenos cromossomos, de forma que

podem causar lesões (ver adiante). Ainda, por mostrarem

pouca especificidade, eles poderiam infectar células germinativas

e não germinaiívas e produzir efeitos adversos se

administrados in vivo. Por isso, os retrovírus são usados,

principalmente,para o tratamento com gana

de vida dos retrovírus que ocorrem naturalmente pode ser

exploradopara criar vetores úteis para a terapia gênica (Fig.

59.2).

Muitos vírus são equipados para infectartipos celulares

específicos, embora não necessariamente a célula-alvo de

interesse. É possível alterar o envelope retroviral para

alterar a especificidade, de forma que o vetor possa ser

administrado de modo sistêmico, porém tenha como alvo

apenas a população celular desejada. Um exemplo desse

enfoque com ?antivirus (um tipo de retrovírus) é a substituição

do envelope protéico de um vetor não patogénico

(p. ex., vírus da leucemia de camundongos) pelo envelope

proteico do vírus da estomatite vesicular humana, de

modo a usar especificamente como alvos as células epiteliais

humanas.

A maioria dos vetores retrovirais é incapaz de penetrar

ex vivo. O ciclo

o envelope nuclear, e como a membrananuclear se dissolve

durante a divisão celular, eles infectarnapenas as célulasem

divisão, e não as células que não se dividem, como os neurônios

adultos.

Adenovírus

Os vetores adenovirais são populares por causa da grande

expressão iransgêrúca que pode ser alcançada.Eles transferem

genes para o núcleo da célula hospedeira, porém (ao

contrário dos retrovírus) eles não são inseridos no genoma

do hospedeiro e, assim, não produzem efeitos que ultrapassem

o tempo de vida da célula transfectada. Esta propriedade

também evita o risco de alterar a função dos outros

genes celulares e o risco teórico de carcinogenicidadee transfecção

de células germinativas,embora ao custo de produzir

apenas efeito temporário. Por causa dessas propriedades

favoráveis, os vetores adenovirais têm sido usados para o

tratamento com genes in vivo. Os vetores são geneticamente

modificados,fazendo-sealterações no genoma viral, tomando-o

incapaz de replicar-se ou de causar infecção generalizada

no hospedeiro, enquanto, ao mesmo tempo, é criado

um espaço no genoma viral para que o transgeneterapêutico

seja inserido.

Um dos primeiros vetores adenovirais a serem usados

não apresentava uma parte da região controladora do crescimento

chamada de E1. Esse vírus defeituoso foi cultivado

em uma linhagem celular que substitui a função E1 que

falta. O vírus recombinantefoi produzido infectando-seas

células-alvo com um plasmideo contendo o DNA clonado

de interesse terapêutico,juntamente corn um agrupamento

de expressão e porções do DNA adenoviral. A recombinação

entre este e o "arcabouço" do genoma adenoviral deficiente

em E1 resultou em um vírus que codifica o transgene

desejado. Este estudo levou a resultados aparentemente

espetaculares, demonstrando transferência de genes para

linhagens celulares e modelos animais da doença, porem

foi desapontador (p. ex., na fibrose cística) em seres

humanos. O principal problema é que doses baixas [administradas

por aerossol aos pacientes com a doença) produzem

apenas transferência de eficiência muito pequena,

enquanto doses maiores causam inflamação,uma resposta

imunológica do hospedeiro e a expressão do gene de curta

duração. Além do mais, o tratamentonão pode ser repetido

por causa dos anticorpos neutralizadores. Isto levou a

recentes tentativas em manipular os vetores adenovirais,

no sentido de mutar ou remover os genes que são mais

fortemente imunogênicos. 719

Promotor-retorçador

“x

Flg. 59.2 Estratégla para a confecção de vetores retrovlrals. O vantagem-a (o exemplo mostra o gene para o fator IX) em um

arcabouço que serve como vetor é 'ntroduzido (a) em uma célula de empaootamenm, onde ele é integrado a um cromossomo no núcleo, e (b) transcrito

para a confecção do vetor RNAm, que é empaontado no vetor relmrviral e separado da oéhla de empacotamento. Ele então infecta a sábia-alvo (c). A

transcriptase reversa. mdiñcada pelo vlws (d), converte o RNA vetor em um RNA-DNA híbrido, e, então. em DNA de duplo ñlamento. que é integrado

(e) no genoma da célula-atuo. Então, ele pode ser transmite e traduzido para iazer a proteína fator IX. (Redesenhado de Venna l M, Somia N 1997

Nature 389: 239-242.)

720

Outros vetores virais

Outros vetores virais potenciais em investigação incluem o

vírus associado ao adenooínrs, herpesofrus, e versões desabilitadas

do vírus da imunodeficiência humana (HIV). 0 vírus

associado ao adenovírus associa-se ao DNA do hospedeiro,

porém não é ativado, a menos que a célula seja infectada

por um adenovírus. Ele é menos imunogêtúco que os outros

Vetores,porémmais difícilde ser produzido em massa e não

pode ser usado para transportar grandes trartsgenes. 0 herpesvírus

não se associa ao DNA do hospedeiro, porém tem

longa vida no tecido nervoso e poderia ter aplicação específica

no tratamento da doençaneurológica. O HIV,ao contrário

da maioria dos outros retrovírus (Ver anteriormente),

pode infectar células que não se dividem, como os neuronios.

É possível remover os genes do HIV que controlam a

replicação e substitui-los por outros genes. Por outro lado,

pode ser possível transferir para outros retrovirus não patogênicos

aqueles genes que permitem que o HIV penetra o

envelope nuclear.

VETORES NÃO VIRAIS

lipossomos

Os vetores não virais incluemuma variação dos lipossomos

(Cap. B). Os plasmídem(diâmetro de cerca de até 2 um) são

muito grandes para serem empacotados nos lípossomos

regulares (diâmetro de 0,025~0,1 um), porém partículas

maiores podem ser feitas de lipídeos carregados positivamente

(”lipoplexos”),que interagem tanto com as membra-

nas celulares carregadasnegativamentequanto com o DNA,

melhorando a oferta no núcleo da celula e a incorporação

no cromossomo do hospedeiro. Tais partículasforamusadas

para oferecer genes para HLA-B?, interleucina-2 e CFTR.

Eles são muito menos eficientes que os vírus, e, atualmente,

estão sendo feitas tentativas para melhorar isto pela incorporação

de várias proteínas sinalizadorasvirais (p. ex., proteínas

de fusão com a membrana) no seu revestimento

externo. A injeção direta desses complexos nos tumores

sólidos (p. ex., melanoma, cânceres de mama, rim e cólon)

pode, entretanto, alcançar concentrações locais elevadas

dentro do tumor.

Microesferas

Mictoesferas biodegradáveisfeitas de copolímeros de polianidridos

dos ácidos fumárico e sebacico (Cap. 8) podem ser

carregadas com DNA dos plasmídeos. Um plasmídeo com

atividadeB-galactosidasebacterianaformuladodessamarmeira,

e admirústrado por vía oral a ratos, resultou em absorção

sistêmicaeeatpressãodaenzimabacteiiarwanofígadodo rato,

levantando a possibilidadede tratamento com genes por via

oral.

DNA de plasmídeo

De forma surpreendente, o próprio DNA do plasmideo

("DNAnu") entra no núcleo de algumascélulase é apresso,

embora com muito menos eficiência do que quando empacotado

em um vetor. Este DNA não transporta o risco da

replicação viral e, em geral, não é imunogérúco (embora

anticorpos anti-DNA ocorram no lúpus eritematoso sistemico),

porem não podem ser direcionados para uma célula

de interesse. Há considerável interüse na possibilidadede

usar o DNA nu para vacinas, porque até mesmo quantidades

muito pequenas de proteína estranha podem estimular

a resposta imunológica.Uma dessasVacinaspara o influenza

está em desenvolvimentoclínico, e objetivos de longo prazo

mais ambiciosos incluem malária, tuberculose, Chiamydirr,

Ileiíeobrretere hepatite.

CONTROLANDO A EXPRESSÃO GÊNICA

Para se concretizar o potencial completo da terapia gênica

não é suficiente transferir o gene seletivamente para

células-alvodesejadas as

e manter a expressão aceitável de seu

produto

-

por mais difícil que este objetivos sejam. É

também essencial que a atividade do gene seja controlada.

Historicamente,foi a percepção da magnitude dessa tarefa

que desviou a atenção das hemoglobinopatias(que foram

os primeiros alvos projetados para a terapia gênica). A correção

dessas alterações exige que um equilíbrioapropriado

na síntese das cadeias o, e B-globinasseja eficaz, e para isto,

e para muitas outras aplicações potenciais, é essencial que

a expressão do gene seja controlada de modo muito

preciso.

Não se comprovou, ainda, se é possível controlar transgenes

nos receptores humanos, porem há trêcnicas que

podem eventualmente permitir que alcancemos essa meta.

Uma delas depende do uso de um sistema de expressão induzível.

Essa é uma técnica razoavelmente padrão, em que o

gene inserido também inclui um promotor induzido por

doxiciclina, de modo que a expressão gênica possa ser

ativada e desativada pelo tratamento com ou sem a retirada

da doxiciclina.

O controle dos genes transfectados é importante também

no estabelecimentodos alvos genéticos. Aüavés do processamento

do gene de interesse com um promotor espedfico para

o tecido, seria possível restringir a expressão do gene para o

tecido-alvo. Esse enfoquefoi usado no desenho da construção

do tratamento com genes para uso no câncer ovariano, cujas

celulas expressam várias proteínas com grande abundância,

incluindoo inibidorda proteinaseSLP1. Em combinaçãocom

o promotor SLPI, plasmídeosque transportam vários genes

foram expressos com sucesso e seletivamente nas linhagens

celulares do câncer ovariano (Wolf ri: Jenkins, 2002).

SEGURANÇA

A terapia gênica levanta uma série de preocupações específicas

que, geralmente, se relacionamcom o uso de vetores

virais. Estes, em geral, são selecionados porque são não

patogênicos, ou modificados para se tornarem inócuos,

porém existe a preocupação de que esses agentes possam

ainda adquirir virulência durante o uso. Os retrovírus, que

se inserem de forma aleatória no DNA do hospedeiro,

poderiam lesar o genoma e interferir nos mecanismos protetores

que regulam normalmente o ciclo celular (Cap. 5);

se isso acontecer e eles comprometerem funções celulares

essenciais, isto poderia aumentar o risco de malignidade.

Esse risco é mais do que uma possibilidadeteórica; diversas

crianças tratadas para imunodefírvíêrrcia combinada grave

(SCID, do inglês, severe combined immunodeñrviency; ver

adiante) comum vetor do retrovírus desenvolveramdoença

similar à leucemia (Woods et ai., 2006 ). Mostrou-se que o

vetor retroviral havia se inserido em um gene chamado

LMO-2. As mutações do LMO-Z estão associadas a cânceres

da infância.

Outro problema é que podem ser expressas proteínas

virais imunogênicas que desencadeiam resposta inflamatória,

o que poderia ser prejudicial em algumas situações (p.

PRODUTOS BIOFARMÀC

6

0 A oferta de genes é um dos principais obstáculos para o

tratamento prático oon1 genes.

o Os genes recorrrhinantes são transferidos usando-se um

vetor, frequentemente um virus adequadamente modificado.

o Existem duas estrategias principais para oferecer genes

aos pacientes:

in vivo do vetor diretamente no paciente

injeção

-

(p. err., dentro de um tumor nraligno)

- tratamento ex vivo das células do paciente (p. ex.,

células-troncoda medula ou do sangue circulante), que

são, em seguida, reintroduzidas no paciente.

o O vetor ideal deveria ser seguro, eficiente, seletivo e

produzir expressão duradoura do gene terapêutico.

0 Os vetores virais incluem relrovlrus, adenovlnrs, virus

associado ao adenovtms, herpesvlnre e vinis da

imunodeficiência humana (HM inabilitado:

-

os

-

os

-

o

-

o

retrovims infectam muitos tipos diferentes de

células em divisão e incorporam-se de fomta aleatória

ao DNA do hospedeiro

adenovfms são geneticamente modificados para

evitar a replicação e acomodaro transgene terapêutico.

Eles transferem genes para o núcleo, porém não

para o genoma da célula hospedeiro. Os problemas

incluem intensa resposta imunológica do hospedeiro,

inflamaçãoe expressão de curta duração. 0 tratamento

não pode ser repetido por causa dos anticorpos neutralizadores

vlnrs associado eo adenovlnrscia-se com o DNA

do hospedeiro e não é imunogénico, porém é dificilde

ser produzido em massa e tem pou capacidade

herpes-virus não se associam ao DNA do hospedeiro,

porém persistem no tecido nervoso e podem ser

úteis no tratamento da doença neurológica

-

as versões não habilitadasdo HIV diferem da maioria

dos outros retrovlrus porque eles infedam células que

não se dividem, incluindo os neurônios

0 Os vetores não virais incluem:

-

uma

- microesferas

variação dos Iipossomos, produzida usando-se

lipídeos carregados positivamente e chamada de 'tipopleitos'

biodegradáveis, que podem oferecer tratamento

com genes ativos oralmente

- DNA de plasmideo ("DNAnu'), que pode ser usado

como uma vacina.

o Um sistema de expressão ¡ndutível pela tetraciclina,ou

técnica similar, pode controlar a atividade do gene

terapêutico.

ex., nas vias aéreas de pacientescom fibrose cística). A experiênciaclínicainicialfoi

confortadora,porem a morte trágica

de Jesse Gelsinger, voluntário de 18 anos de idade, em um

ensaio clínico de tratamento com gemas da doença não fatal

deficiente¡ da mvritina decarboriiase (que pode ser controlada

corn dieta e com fármacos),mostrou que as preocupações

com a segurança relacionadas as respostas aos vetores

mediadas imunologicamente são muito reais (Marshall,

1999).

721

modiñcado

à'

722

Flg. 59.3

Utilizaçãoda terapia gênica para a

correção de defeito congênita. Neste leste clinico,

dois pacientes com doença granulomatosa añnica associada

ao cromossomo X sofreram transfusão com células

sanguíneas periféricas tratadas com GMCSF que haviam sido

geneticamente modificadas com um vetor retroviral que

portava o gene gpgtt"" intacto ("protocolo in vitro", ver

texto). O gráñoo mostra que o número de leucócitos

periféricos com o gene moliñcado manteve-se elevado por

mais de 1 ano, e isso foi acompanhadopor bons niveis de

produção de células- superóxido nessas a 'cura" clinica.

(Dedos redesenhados de Ott et el., 2006.)

6

0 Há aquelas preocupações com a segurança especificas

para qualquer tratamento em partinilar (p. ex., policitemia

pela superexpressao da edhopoetina)e preocupações

gerais adicionais relacionadas,por exemplo, com a

natureza dos vetores.

o Vetores viais:

podem adquirir

- vimléncia durante o uso

- contem proteínas virais que podem ser imunogénicas

desencadear resposta inflamatória

podem

-

podem

- danificaro genoma do hospedeiro e interferir

no ciclo celular, provocando malignidade.

o Até o momento, a limitada experiencia clinica não

demonstrou evidênciasde problemas hoontomáveis.

Mas, apesar da preocupação com a segurança,

alguns ocorreram

sucessos encorajadores. Terminaremos passando

rapidamente por algumas das áreas onde a terapia gênica

já provou seu valor - assim como muitas áreas promissoras

em particular.

ALGUNS usos TERAPÊUTICOS

DEFEITOS DE GENE ÚNICO

As alterações de gene único (monogênícas) foram o ponto

óbvio de partida dos ensaios clínicos para o tratamento com

genes. As hemoglobirtopatziasforam os primeiros alvos projetados,

porém as tentativas iniciais (na década de 1980)

foram colocadas "em espera” por causa dos problemasmencionados

anteriormente, representados pela necessidade de

controlarcom precisão a expressão dos genes que codificam

as diferentes cadeias polipeptídicasda molécula da hemoglobina.

Os pacientes com talassemia (a mais comum das

doenças monogênicas) mostram enorme diversidade fenotípica

e daí sintomas clínicos variáveis, porque,

gene

com

células

Porcentagem

de

até mesmo

bemcomo fatores

BBSSESB

Granulócitos

o

M O 120 220 320 420 520

Dias após o transplante

nas alterações monogênicas,outros genes,

ambientais,também são importantes.

O foco desviou-se, então, para uma alteração genética

rara, denominada defcüncia de Menina desamincse, que

resulta em SCID. Isto levou ao primeiro protocolo de transferência

terapêutica de genes aprovado pelo US National

Institutes of Health, e em seguida um grupo francêstratou

11 criançascom outra forma de SCID_ Os resultados forneceram

a primeira prova de que o tratamento com genes

pode curar doençacom risco de morte, porém, infelizmente,

também evidências de que os vetores retrovirais podem

causar malignidade.

Outro alvo inicial foi a fibrose cística. O progresso nesse

campo foi lento: Atkinson (2008) explicou os muitos problemas

associados a esse enfoque.

Entretanto, mais recentemente, houve muitos sucessos.

Por exemplo, a doença granulomxztosa crônica associada ao

cromossomo X (Cap. 17) foi tratada com sucesso utilizando-se

uma técnica com vetor retroviral para entregar uma

versão funcional mutada da proteína NADPH oxidase (Ott

et al., 2006 e Fig. 59.3), e uma forma de cegueira hereditária,

a amaurose congênita de Leber, associada a uma mutação em

um gene que produz o pigmento da retina, foi reparada,

usando-se um vetor de vírus associado ao adenovírus que

transportava um DNAc codificante para o gene intacto

(Maguire et ai., 2008).

TERAPIA GÊNICA PARA o CÂNCER

Muitos dos atuais ensaios clínicos de terapia gênica relacionam-se

com o seu uso no câncer. A primeira experiência

com transferencia de gene aprovada pelos National Institutes

of Healthfoi um protocolo não terapêutico no final dos

anos de 1980, concebidopara inüoduzir um marcador genético

(conferindoresistência a um análogo da neomicina),em

uma classe de linfócitos que infiltravários tumores. A transferência

de gene foi realizada ex vino e as células foram

reinjetadas no paciente de modo a acompanhar sua distribuição

subsequente. Essa estratégia foi útil para acompanhar

outras celulas e, assim, identificar a causa da recidiva

depois do transplante de medula óssea em váriasleucemias.

Várias possibilidadesterapêuticas estão sob investigação.

As ideias promissoras incluem:

o

o

o

o

o

restaurar as proteínas "protetoras", tais como o gene

supressor tumoral (Cap. 5)

inativarexpressão oncogênica (p. ex., pelo uso de

vetor retroviral transportando transcrição de RNA em

sentido inverso para o oncogene k-ms; ver adiante)

oferecer um gene às células malignas que as tornem

sensíveis aos fármacos (p. ex., timidilatoquinase, que

ativa o ganciclovir)

-

a chamada abordagem de

"gene suicida"

oferecer proteinas às células saudáveis do hospedeiro

de maneira a protege-las (p. ex., adição do canal de

resistência a múltiplos fármacosàs células da medula

óssea ex vivo, tornando-as,assim, resistentes aos

fármacosusados na quimioterapia)

marcar as células cancerosas com genes de proteínas

de expressão que tornem as células malignas mais

0 As ideias promissoras incluam:

restaurar as proteínas protetoras, como a p53

inativaroncogenes

oferecer um gene às celulas malignas que as tome

sensiveis aos fánnaoos

oferecer um gene às células saudáveis do hospedeim,

para protegã-ias da quimioterapia

mamaras células cancerosas com genes que as

tomem imunogênicas.

visíveis ao sistema imunológico (p. ex., para antígenos

como o HLA-B? ou citocinas, tais como o fator

estimulante de colônias dos macrófagos granulocíticos

e interleucina-Z).

O câncer de ovário é considerado bom alvo para tratamento

com genes porque o vetor pode ser introduzido diretamente

na cavidade peritoneal, onde ele e mantido em ambiente

"fechado". Vários ensaios clínicos estão em andamento ou

já se completaram (Wolf 8: Jenkins, 2002),com certa variedade

de genes, incluindo o p53 e o gene da resistência a

múltiplosfármacos,e utilizandovetores retroviraís,adenovirais

e lipossomos. Para revisão recente da terapia genética

no câncer de mama, ver Takahashi et al. (2006).

TERAPIA GÊNICA E DOENÇA INFECCIOSA

Alem das vacinas DNA mencionadas anteriormente, há

corasideráxrel interesse no potencial do tratamento com

genes para as infecções pelo HIV. Cerca de 10% das pesquisas

sobre o tratamento clínico com genes

esño focalízadas

nessa área e, por tornarem as células-tronco (que se diferenciam

em células imunológicas) resistentes ao HIV antes de

amadurecerem,visam evitar a replicação do I-lIV,bemcomo

sua disseminação para as células não infectadas. Várias

estratégias estão em investigação, incluindoo uso de genes

que codificamvariantes das proteínas dirigidas ao HIV, que

servem como agentes bloqueadores (as chamadas mutações

"dominantes negativas", p. ex., rev, que começaram a ser

testadas clinicamenteem 1995), iscas de RNA e formas solúveis

de CD4 (o receptor celular usado pelo HIV para entrar

nos linfócitos; Cap. 51), que se ligarão, e espera-se que inatitrem

o HIV extracelularmente.

TERAPIA GÊNICA E DOENÇA

CARDIOVASCULAR

A transferência de um gene vascular é atrativa não somente

porque os cardiologistas e os cirurgiões vasculares realizam

rotineiramente studos invasivos que oferecem a oportunidade

de administrar vetores do tratamento com genes ex

vivo (p. ex., em um vaso sanguíneo que tenha sido removido

para ser usado como autoenxerto),ou localmente in vivo (p.

ex., por injeção através de um cateter diretamente em uma

artéria coronaria ou femoral com doença). A transferência

novos trata-

de um gene vascular oferece o potencial para

mentos para várias doençascardiovasculares(Ylã-Herttuala

8: Martin, 2000). A natureza de muitas alterações vasculares,

tais como a reestenose pós-angioplastia(correção de estreitamento

arterial usando um balão, que pode ser inflado

através de um cateter), é tal que a expressão de gene transitório

pode ser tudo o que se precisa terapeuticamente. As

abordagens sobre a mamão da desobstrução do enxerto

venoso pela terapia gênica têm sido revisadas por Chandieval

«Sr Balasubiramian(2005.) Não faltam candidatos atraentes

para a superexpressão nos casos sanguíneos, incluindo

a óxido nítrico sintase, a prostaciclinasintase, a timidilato

quinase, proteínas lzomeohox e muitas outras. Alguns destes

candidatos foram estudados em modelos animais de reestenose,

observando-se que a super-expressão do fator de crescimento

endotelial vascular e do fator de crescimento dos

fibroblastosaumentao fluxosanguíneo e o crescimento dos

vasos colaterais no músculo da perna e do miocárdio isquemicos.

Esta é uma área promissora; para revisão do tratamento

com genes angiogênicos, ver Hammond 8: McKirnan

(2001), e consulte Ghosh et al. (2008) para mais detalhes

sobre doença vascular periférica.

Muitos testes encontram-se em andamento e podem ser

acompanhadosonlineno endereçoeletr-ônicoda Gene Therapy

Review (http:/fmvwgenetherapyreviewcom)e em outros

sites (ver Leitura Adicional). Outras utilizações da terapia

gênica incluem condições diversas, como Zeiomimna uterino

(fibroides, Al-Hendy 8: Salama, 2006) e doença periodontal

(KarthikeyanS: Pradeep, 2006).

OUTROS ENFOQUES BASEADOS NOS

GENES

Até então, temos amplamenteconsideradoa adição de genes

inteiros, porém há outras estratégias terapêuticas relacionadas,

com base nos ácidos nucleicos. Uma dessas tentativas é

corrigir um gene adversamente alterado por mutação. Isso

tem a enorme vantagem teórica de o gene corrigido perrnanecer

sob controle fisiológico, evitando muitos dos problemas

discutidos anteriormente. Esse enfoque está em sua

infância e além do escopo deste livro.

Outros enfoque terapêuticos que são, com efeito, tratamentos

com genes, estão convencionalmenteexcluídos dessa

categoria_ Estes incluem o transplante de orgão para corrigir

deficiência genética (p. ex., transplante hepático para corrigir

a deficienciade receptores de lipoproteínade baixa densidade,

na hipercolesterolentia familiarhomozigotica; Cap. 23).

Dutra técnica e o uso de oligonucleotídeos antissenso.

Estes são oligonucleotideos curtos (15-25 mer), complementares

ã parte do gene ou do produto com genes que se

deseja inibir.Esses fragmentos de materialgenéticopodem

ser concebidospara influenciara expressão de um gene ou

pela formação de uma tríade (hélice com três Elementos),

com um componente regulador do DNA czromossômico,

ou formandoum complexo com uma região do RNAm. Os

oligonucleotídeospodem cruzar as membranasplasmática

e nuclear por endocitose, bem como por difusão direta, a

despeito do tamanho e da carga molecular. Entretanto, há

número abundante de enzimas que clivam o DNA estranho

no plasma e no citoplasma celular; assim, análogos

metilfi.›s_forados foram sintetizados, nos quais um grupo

metilasubstitui um átomo de oxigênio no arcabouço nucleotídico.

Outra estratégia é usar analogospsptiouratos, nos

quais um átomo de enxofre carregado negativamentesubstitui

o oxigênio [os chamados"S oligômeros") Isso aumenta

a hidrossolubilidade,bemcomo confereresistênciaà degradação

enzimática. O oligômero precisa ter comprimento de

pelo menos 15 bases para conferir especificidade e ligação

firme.

Depois da administração parenteral, tais oligômeros

distribuem-se amplamente (embora não para o sistema

nervoso central) e trabalham em parte interferindo na transcrição

do RNAm, e em parte pela estimulação de sua inativação

pela ribonuclease H, que cliva o RNAm ligado. Essa

¡Btratégia está sendo usada em estudos clínicos nos pacientes

portadores de doença viral (incluindoinfecção pelo HIV)

e malignidade (incluindo o uso do tratamento com Bcl-2

antissenso, administrado subcutaneamente em pacientes

723

o Correção de um gene mutado. Isso está na sua infância.

0 Oligonucieottdeos antissenso são oligonucteotídeos curtos

(15-25) complementares à parte do gene-alvo que

influenciamsua expressão pela formaáo de uma tríade

(uma hélice com três ñlamentos) com um componente

regulador do DNA cronrossómioo, ou fonnando um

complexo com uma regiao do RNAm. Os siRNAs podem

ser usados da mesma maneira.

o Os oligonucteotldeos podem cruzar as membranas

plasmáticae nuclear, porém há número abundante de

enzimas que clivam o DNA estranho; desta fonna, são

usados os análogos hidrossolúveisdo metilfosforato ou do

fosfoliorato, resistentes à degradação enzimática. Essa

estratégia é usada em ensaios dinioos nas infecções pelo

HIV e nas doenças malignas.

com linfoma não Hodgkin). Um mecanismo relacionado

(Castanatto:E: Rossi,2009),que fornece silenciamento gênica

mais eficaz que os oligonucleotídeos antissenso, é a utilização

de pequenos RNAs de interferência (siRNA),5 pelos quais

pequenas moléculas de RNA de fita dupla recrutam um

complexo enzímático, conhecido como RISC, que seletivamente

degrada o RNAm correspondente produzido pela

célula, bloqueando, dessa forma, sua expressão. Os testes

clínicos de síRNAs terapêuticos estão em andamento.

*Descobertm por cientistas em plantas, para surpresa dos mesmos,

que estavam introduzindo RNA que codificava enzima produtora

de coloração em petúnias, Fzeram com que as flora ficassem

menos, ao invés de mais, coloridas. Assim, os siRNAs surgiram

o controle da

como mecanismo fisiológico importante para

expressão gênica, possibilitandoo Premio Nobel de 2006 a Mello e

Fire

asreaeucmse LEITURAADICIONAL

Revisões gerais sobre biofármacos,terapia gênica

e seus instrumentos

A ScientificAmerican publicou um número dedicado à terapia genética

em junho de 1997. Trata-se de uma excelente introdução que

incluí artigos de T Friedmann (sobre "a superação dos obstáculos

a terapia genetíca”),de P L Folga (sobre as estrategias não virais

para a terapia genética), de R Blaese (sobre a terapia genética

do câncer) e de D Y Ho e R M Sapolsky (sobre a terapia genética

para as alterações do sistema nervoso).

Brírtk, M.F., Bishop, MD., Pieper, F.R., 2000. Developing efficient

strategies for the generation of transgenic cattle which produce

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pouco especializado, uma 'oez que enjbcaprincipalmentea criação de gado

transgênico, mas interessante apesar de tudo)

Castanatto, D., Rossi, JJ., 2009.

The promises and pitfalls of

RNA-interference-based therapeutics. Nature 457, 426-433.

(Revisão útil sobre o mecanismo, estado atual e aplicações em potencial

dos RNA¡ conto meio de controlar a expressão gênica)

Daniell, H., Streatñeld, SJ., Wycotf, K., 2001. Medical molecular

farming: production of antibodies,

bioÊharmaoeuticals

and edible

19-226. (Artigo interessante

vaccines 1n plants. TrendsPlant Sci. 6,

com alguns bons exemplos)

Fischer, N-, Leger, O., 2007'. Bispecíiic antibodies: molecules that

enable novel therapeutic strategies. Pathobiology74, 3-14. (Interesting

new tteist to the therapeutic rnonoelonai story)

Fischer, R., Stoger, E., Schillberg Ș., et al., 2004. Plant-based production

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(Revisão geral interessante sobre o uso de plantas para a elaboração de

produtos biofamtacêutieos)

Guttmacher,JLE., Collins, F.S., 2002 Genomic medicine: a primer.

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descrevem o fu-ndantento do transporte de material genético corretivo

para dentro das celulas, corn o oiqietioo de mitigar uma doença, os obstáculos

724

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a review and future implications. J. Contemp_ Dent. Pract. 7,

83-91.

Li, F., Hayes,LK,Wong, KC, 2000. Gene therapy: a novel method

for the treatment of myocardial ischemia and reperfusion

injury-mini-review. Acta Anaesthesinl.Sin. 38, 207121510 titulo

é autoerpiicattvo)

Maguire, AM., Simonelli, F., Pierce, EA., et a1., 2008. Safety and

efficâ of

transfer for Leber's congenital amaurosis.N.

SEÇÃO ó

60

OS ESPECIAIS

Descoberta e desenvolvimento

dos fármacos

726


Com o desenvolvimento da indústria fannacêuticanas

proximidades do fim do século XIX, a descoberta de um

fármacotornou-se um processo altamente fo-calizadoe

gerenciado. A descoberta de novos fármacosdeixou de

ser realizada por pesquisadores e passou a sê-Io por

cientistascontratadoscom esse propósito. Hoie, a maior

parte da terapêutica e da farmacologiamoderna está

baseada em fármacos provenientes de laboratórios

das companhias farmacêuticas,sem que a prática da

terapêutica ou a ciência da fannacologiafossem mais

do que um pálidofragmento do que se tomaram.

Neste capítulo, descrevemos o desenvolvimento dos

principais estágios do pro-cesso, especificamente (i) a

fase do descobrimento, ou seia, a identificação de um

novo composto quimico como agente terapêutico potencial;

e (ii) a fase de desenvolvimento, durante a qual o

composta é testado quanto às suas segurança e eficácia

em uma ou mais situações clinicas e em relação ás formulações

e ás dosagens adequadas. O obietivo é obter

o registro por uma ou mais autoridades reguladoras,

pennitindo que o fármaco seia comercializado legalmente

como medicamento para uso humano.

Nossa apresentação é necessariamente curta e

superficial e mais detalhes podem ser encontrados em

outras fontes (Rang, 2006).

os ESTÁGIOS os um PROJETO

A Figura 60.] mostra, de maneira idealizada, os estágios de

um projeto "típico", com o objetivo de produzir um fármaco

comercializável que atenda a uma necessidade médica em

particular (p. ex., retardar a evolução da doença de Parkinson

ou da insuficiênciacardíaca, ou evitar as crises de enxaqueca).

De maneira ampla, o processo pode ser dividido em tres

componentes principais:

1. Descoberta do fármaco,durante a qual as moléculas

candidatassão escolhidas com base nas suas

propriedades farmacológicas.

2. Desenvolvimentopre-clínico, durante o qual é realizada

ampla variação de estudos não humanos (p. ex., teste de

toxicidade, análise farmacocinéticae formulação).

3. Desenvolvimentoclínico,durante o qual o composto

selecionado é testado em relação à sua eficácia, aos

efeitos adversos e perigos potenciais em voluntários e

pacientes.

Estas fases não seguem necessariamente essa sucessão estrita,

como indicado na Figura 60.1, mas, geralmente, elas se superpõem.

A FASE DA DESCOBERTA oo FÁRMACO

Depois de estabelecida a tarefa de planejar o projeto para

descobrir um novo fármacopara tratamento -

da

digamos,

doença de Parkinson- por onde começar? Presumindo que

estejamos procurando por um novo fármaco, em vez de

desenvolver uma versão "eu também” levementemelhorada

de um fármaco já em uso) nos temos primeiramente que

escolher um novo alvo molecular.

SELEÇÃO DO ALVO

Como discutido no Capítulo 2, os alvos dos fármacossão, com

poucas exceções, proteínas funcionais (p. ex., receptores,

enzimas, proteinas transportadoras). Embora, no passado, os

programas de descoberta de fármacos estivessem frequentemente

baseados -

medida de complexa

com sucesso

-

na

resposta in crivo, tal como evitar convulsões. induzidasexperimentalmente,

dintinuir o açúcar sanguíneo ou suprimir a resposta

inflamatória,sem necessidade de identificação prévia

de alvo para o fármaco,nos dias de hoje é raro começar um

projeto sem a proteína-alvodeñnida, de forma que o primeiro

passo é a identificaçãodo alvo. Isto frequentemente deriva da

inteligênciabiológica.Sabese,por exemplo, que a inibiçãoda

enzima conversora de angíotensina diminui a pressão pela

supressão da formação de angiotensina; assim, fez sentido

procurar antagonistas do receptor vascular da angiotensinaII

- dai o sucesso da série "sartana" dos fármacos anti-hipertensivos

(Cap. 22). De modo semelhante, o conhecimento de

que o câncer de mama é frequentementesensível ao estrogeno

levou ao desenvolvimentodos inibidoresda aromatase,como

o anastmzol, que evita a síntese de estrógeno- Os fármacos

terapêuticos atuais dirigem-se a cerca de 120 alvos distintos

(Hopkins 8: Groom, 2002; Rang, 2006),porem ainda há muitas

proteínas que parecem desempenhar um papel na doença

para a qual não temos ainda um fármaco conhecido, sendo

que muitas delas representam pontos potenciais de iníciopara

a descoberta de um fármaco. As estimativas variam de

algumas centenas a vários milhares de alvos potenciais que

ainda podem ser explorados terapeuticamente (Betz, 2005). A

seleção de alvos "atingíveis" e válidos é o grande desafio.

A sabedoria biológica convencional, com base em rico

fundo de conhecimento sobre os mecanismos da doença e as

vias de sinalização quimica, mantém-se a base sobre a qua]

novos alvos são constantemente escolhidos- Entretanto, a

genética vai desempenharpapel cada vez maior na revelação

de novas proteínas envolvidas na sinalização química e de

novos gene envolvidosnas doenças.O pouco espaço impossibilitaaqui

a discussão sobre esta área que se inicia; os leitores

interessados devem recorrer a relatos mais detalhados

(Lindsay, 2003; Kramer 3: Cohen, 2004; Betz, 2005; Rang,

2006

Dle.

modo geral, é evidente que, em futuro previsível, ha

amplo escopo biológico, em termos de novos alvos para os

fármacos, para a movação terapêutica. D fator de limitação

*Muitos fármacosbem-sucedidoscomercialmente emergiram no

passado exatamente destes projetos “eu também", sendo exemplos

as dúzias de fármacosbloqueadores dos B-adrenergicos

desenvolvidos na esteira do propranolol ou a pletora de

"triptanas" que se seguiu à introdução da sumatriptana para tratar

a enxaqueca As pequenas melhoras (p. ex., na farmaoocineticaou

nos efeitos adversos), associadas a nmrkefirag agressivo,

mostraram-se suficientes, porém as barreiras para o registro estão

se tornando maiores, de forma que a ênfase se desviou para o

desenvolvimento de fármacosinovadores (primeiros na classe),

dirigidos para novos alvos moleculares.

Fase¡

Farmaooclnádca.

interditada,

atenas acharam

em voluntários

sedes

A

fármaco que esta sendo desenvolvido.

não é a biologiae a farmacologia,mas outros fatorm, como o

surgimento de efeitos adversos mespetadosdurantes os testes

clínicos e o custo e complexidade da descoberta e do desenvolvimento

do fármacocom relação a recursos econômicos e

aumentodos obstáculos regulatórios.

PROCURA PELO COMPOSTO GUIA

Quandojá se decidiu sobre o alvo bioquímicae a viabilidade

do projeto já foi avaliada, o próximo passo é encontrar os

compostos-guias. O estudo

728

micinae muitos outros antibióticos;alcaloides da vinca;paclitaxel;

ciclosporina;sirolimus (rapamicina).Estas substâncias

servem presumivelmente como função protetora específica,

tendo evoluído a ponto de reconhecerem com grande precisão

as moléculas-alvo vulneráveis em organismos inimigos

ou competidores. A superfície deste recurso foi apenas arranhada,

e muitas companhias estão ativamente engajadas em

gerar e testar bibliotecasde produtos naturais com o propósito

de encontrar guias. Os fungos e outros microrganismos

são particularmente apropriados para isto, porque eles são

ubíquos,altamente diversificadose fáceis de coletar e cultivar

em laboratório. Os compostos obtidos das plantas, dos animais

ou dos organismos marinhos são muito mais trabalhosos

para se produzir comercialmente.A principal dificuldade

dos produtos naturais para serem compostos guias é que eles

são, frequentemente, moléculas complexasdifíceis de sintetizar

ou de modificar pela química sintética convencional, de

forma que a otimização do guia pode ser difícile a produção

comercial, muito dispendiosa,

OTIMIZAÇÃO oo GUIA

Os compostos guias encontrados por análise aleatória são a

base para o próximo estágio, a otimização do guia, no qual o

objetivo é (geralmente) aumentar a potência do composto no

seu alvo e otimiza-locom respeito a outras propriedades, tais

como a seletividade e a estabilidademetabólica. Nesta fase,

os testes aplicados incluem ampla faixa de ensaios em diferentm

sistemas de teste, a

o estudos para medir a

atividade e o tempo de atividade dos compostos in vivo (se

possível, em modelos animais simulando os aspectos da situação

clínica, Cap. 7) e observando os efeitos adversos nos

animais, evidências de genotoxicidade e, usualmente, a possibilidadede

absorção oral. O objetivo da fase da otimização

do guia é identificar um ou maisjiímruoos candidatos adequados

para desenvolvimentoadicional.

Como mostrado na Figura 60.1, apenas um em cada quatro

projetos é bem-sucedido na geração de um fármaco candidato,

e isto pode levar até 5 anos. O problema mais comum

ocorre quando a otimização do guia se mostra impossível; a

despeito da quimica engenhosa e trabalhosa, os compostos

guias, como adolescentes antissociais, recusam-se a abandonar

os maus hábitos. Em outros casos, embora produzam os

efeitos desejados na molécula-alvo e não apresentem outros

defeitos óbvios, eles não produzem os efeitos esperados nos

modelos animais da doença, implicando que o alvo não seja

provavelmente bom. A minoria virtuosa prossegue para a

próxima fase: o desenvolvimentopré-clinico.

DESENVOLVIMENTOPRÉ-CLÍNICO

O objetivo do desenvolxrimento pré-clínico é satisfazer todas

as exigênciasexperimentais antes que um novo composto seja

considerado pronto para ser testado pela primeira vez em

seres humanos. O trabalho enquadra-se em quatro categorias

principais-

analisar se o fármaconão

1. Testes farmacológicospara

produz quaisquer efeitos agudos obviamente perigosos,

tais como constricção brõnquica, disritmias cardíacas,

alterações da pressão sanguínea e ataxia Isto é

denominado_firmamlogia de segurança.

2. Testes toxicologicospreliminares para eliminar a

genotoxicidade e determinar a dose não tóxica máxima

do fármaco (geralmente, administrado diariamente, por

28 dias, e testado em duas espécies). Tal como na análise

usual para perda de peso e outras alterações grosseiras,

os animais assim tratados são também examinados

minuciosamente post-miriam no final da experiência, com

o intuito de procurar evidênciashistológicas e

bioquimicasde lesão tecidual.

3. Testes farmacocinéticos,incluindoatudos sobre

absorção, metabolismo, distribuição e eliminação

(estudos ADB/IE) nos animais de laboratório.

4. Desenvolvimentoquimico e farmacêuticopara analisar a

viabilidadeda síntese e da purificação em larga acala,

avaliar a estabilidadedo composto em várias situações e

desenvolver a formulação adequada para os estudos

clínicos.

Muito do trabalho do desenvolvimento pré-clínico, especialmente

o que se relaciona com os assuntos de segurança, é

realizado com um código operacionalformal, conhecido com

Boa Prática Laboratorial (GLP, do inglês, Good laboratory Praciite),

que cobre aspectos como procedimentos de manutenção

dos registros, análise de dados, calibração dos instrumentos e

treinamento do pessoal. O objetivo do GLP é eliminar o erro

humanotanto quanto possível e assegurar a confiabilidadedos

dados submetidos às autoridadesreguladoras; os laboratórios

são regularmentemonitorados para se observar sua aderência

aos padrões GLP. A disciplina estrita ao se trabalhar com este

código é geralmenteinadequadaà pesquisa criativarmomsária

nos estágios precoces da descoberta de um fármaco;assim, os

padrões GLP não são adotados até que os projetos avancern

além da fase de descoberta.

Aproximadamente metade dos compostos identificados

como candidatos a fármacofalha durante a fase de desenvolvimento

pre-clinico; quanto ao restante, um relatório detalhado

e preparado para ser submetido as autoridades reguladoras,

tais como a European Medicinas Evaluation Agency,

ou, nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration,

cuja permissão é necessária para prosseguir com os estudos

em seres humanos. Esta permissão não e obtida com facilidade,

e a autoridadereguladora pode recusar a permissão ou

exigir que se realize algum trabalho adicionalantes de conceder

a aprovação.

O trabalho de desenvolvimento não clínico continua por

todo o período dos ensaios clínicos, quando muito mais

dados têm de ser gerados, particularmente em relação ã toxicidade

de longo prazo em

dose necessaria. Somente serão estudados novos alvos

para esses fármacos quando os ensaios clínicos da fase II

estiverem completos e soubermos se a l-ripótese

ano

registrados

por

compostos

Novos

bilhões)

(US$

(US$

nao

com

Custo

bllhõesñ

O)

global

Escala

*nlO

E3

8

à

“à”

ruO

õ”

o

Custos com PED

1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010

Ano

Fig. 60.2

Gasto com pesquisa e desenvolvimento

(IMD, do inglês, research and devefopment),vendas e

registros de novos fármacos,1980-2010. Os registros

referem-se a novas entidades qulmis (incluindo hiofánnaoos e

excluindo novas formulações e combinaçõesdos compostos

existentes e registrados). (Dados de várias fontes, como o Centre for

Medicinas Research. FhamiaceutilResearch and Manufactures

Association of America.)

mente, a taxa de sucesso não melhorou (Fig. 60.2) e os tempos

de desenvolvimentonão diminuíram

A Figura 60.2 ilustra o constante declínio no número de

medicamentosnovos lançadosnos principais mercados mundiais,

apesar dos custos crescentes e da tecnologia aprimorada.

Há muita especulação sobre as causas; a visão otimista

(ver adiante) é que menor número de fármacos,porem melhores,

vêm sendo mtmduzidos, e que o recente salto tecnológico

ainda precisa provocar seu impacto.

Se os novos fármacos que ütão sendo desenvolvidos

melhorarem a qualidade dos cuidados médicos, há espaço

para otimismo. Nos anos recentes (”pré-revolucionários),os

fármacossirttéticos dirigidos para novos alvos (p. ex., inibidores

seletivos da captação de serotonina, estatinas e o inibidor

da quinase intatinibe) trouxeram importantes contribuições

aos tratamentos dos pacientes. Mesmo que as novas tecnologias

não aumentem a produtividade, podemos esperar, com

razão, que sua capacidade de tornar novos alvos disponiveis

para a máquina de descoberta de fármacosterá efeito real nos

cuidados com o paciente.

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Hopkins, Al., Groom, CR., 200?_ The druggable genoma. Nat_ Rev.

Drug Discov. 1, 727-730. (Analise interessaram do mimero de

730

especialmente

Apêndice

Alguns agentes farmacológicosimportantes

Os estudantes podem sentir-se intimidados com o número de

fármacos descritos nos textos de farmacologia. Nós deveriamos

enfatizar que e mais importante entender os princípios

gerais farmacológicose valorizar a farmacologiadas principais

classes de fármacos, do que tentar memorizardetalhes de agentes

individuais. Fármacos específicos são mais bem aprendidos

quando são encontrados em um quadro de topicos particulares

(p. ex., transmissão noradrenérgiea), durante as aulas práticas

ou (para fármacos terapêuticos) ao lado do leito do paciente.A

lista fornecida adiante dá exemplos de alguns dos agentes farmaeológicosmais

importantes. Ela não tem a intenção de ser o

ponto de partida para se aprender farmacologia, e devemos ter

prudência em relação a memorizar listas de nomes e propriedades.

Os importantes agentes que listamos aqui foram selecionados

subjetivamente; eles incluem (mas não se limitam a) os

100 fármacos que mais foram prescritos recentemente pelos

mais renomados medicos no Reino Unido (Baker, 2010). Os

exemplos que fornecemos aqui estão divididos em agentes de

importância primária e secundária. Para estudantes de algum

assunto em particular, e em diferentes regiões geográficas, uma

ou outra classe de fármacos terá maior ou menor importância

(p. ex., anti-helmíntieos são muito importantes para veterinários

e para todos os clínicos em regiões onde a helmintíasc e

comum), portanto estas categorias significam somente um guia

amplo. A lista inclui não somente fármacos usados terapeutieamente,

mas tambem mediadoresftransmissores endógenos e

certos fármacos importantes utilizados principalmente como

ferramentas experimentais importantes

-

para

estudantes de farmacologiabásica ou aplicada como uma materia

cientifica -, e fármacos utilizados para propósitos recreativos

(entretenimento) em vez de terapêuticos. Alguns mediadores

endógtznos (p. ex., cpinefrina [adrenalinaD são tambem

fármacos terapêuticos importantes.

O ("leneral Medical Couneil's Tomorroxws Doctors' Setembro

de 2009; http:.-".›'v.-xvxv.gmc-uleorgf) especifica que os estudantes

devem sm capazes de demonstrar conhecimento sobre as ações dos

fármacos; a terapêutica e a farmacocinetica;seus defeitos adversos

e suas interações, incluindo para tratamentos diversos, condições

de longo prazo c medicamentos não prescritos. e também incluem

efeitos de fármacos sobre a populaçao, como a variedade de

resistência a antibióticos. O conhecimento útil dos fármacos na

categoria “importânciaprimária", incluindo os efeitos e modo de

ação, e (para aqueles utilizadosterapeuticamentc) as propriedades

fannaeecinetieas, efeitos adversos, toxicidade c principais usos,

devem ser construídos gradualmente, de acordo com os estudos.

Para os fármacosna categoria secundária, e geralmente suficiente

estar informado sobre o mecanismo de ação e compreender como

eles diferem daqueles da categoria primária, quando for relevante.

A escolha dos fármacosno uso clinicoe inevitavelmentearbitrária_

Os comitês de formulários hospitalares (nos quais os farmacêuticos

:lesemptnham papel crucial) lutam para escolher quais os fármacos

individuais que se devem

Primário

Secundário

Agoniata:

aoelilcolina(medhransm-)

summemnio

nicotina (recreac)

Antagonlstas

almpiu

lubocurarina (ferr. exp.)

hexameiñrio (ferr. exp.)

vewrñnio

oxiruüina

!mma botullnica (ação pré-sinaplica)

ropioarrida

pirenzepina

aireoúrio

a-hungarotoxina (ferr. exp.)

toxina

Fármacosque agem nos receptores 5-HT (ver cap. 46

para inibidoresda captação de S-I-IT)

5-HT (serotonina) (medllransm.)

LSD (reoreec)

ondanseirma

melissergida

lriptanos (p. ex., surnnirirtano)

5m_ õ-hidroxinplaminn; LSD, diulílanúhdo árido Iisñrgiro.

Agonlstas

epinefrira (atendia)(medñransm.)

mrepinefrina (nnradrenalina)

(medjlrensm.)

isopremlina (rsoproherenol) (fan: exp.)

salbulnmol

donidina

iefnelrin

dopamira (medflrensm.)

dobutamina

Fármacos/mediadoresque agem nos prrinoneoeplores

ou na captaçio da purina

adenna (medjlransm.)

diririduml

(+ temp.: Cap. 21)

heoñlin, aminoñline presugal (Cap. 24)

oafeha (reaeac)

ATP (medjlrzmm.)

ADP (medjlrmsm.)

clopüugrel

Anllgonistal

propranolnl

ahenolol

nnempmlol

bisoprolol

premsine

doxemsíne

larmsolira

Fármacosque afetam os neurônios noradrenérglooa

cocaína (recreec) (Cep. 48)

gumeiidina (ferr. exp.)

iiarrina (ferr. exp.)

reserpire (ferr. exp.)

nrelidopa (Oq). 22) amilriptiina(em. 46)

anfetamina (recreac) (Cap. 4B)

u-nreiillinsina

(fem em.)

fenelzina(Cap. 46)

732

Primário

Secundário

citocinas (todos: mcdJtInsm.)

inlerlwcinas

qiminas

faltar de rtecrose tumoral)

Antcuonistas do fator de necrose tumoral

etnnerceptores, lnfllxinnbe

inlerfemnas(medjhnsm.)

fama eslirwlmtes de colunista (Cap25)

(meditmsm.)

Histnminc e antagonistas (H. e Hà

hislnmina (medllmsm.)

oeürizin

fexokruina

cidizina

Eiccaunoidese substânciasrelacionadas

prustagandinas E e F (medJunsIn.)

prustndandina l2 (madjllnam.)

trunboxmoA2 (maximum.)

lwontienos(med/tum.)

Peplídcosinllamntóñc:

braaiciina

fator de ativação

plaquetána (medlllnsm.)

latmnpmsln Ibouinas

(medium.)

icalibanm(anlngaisln

da bradidnina)

subslância P

gene relacionadoà

caldtorina

neumtzininaA

(Saúdo nilrico(medjlrmsm.)

L-Na-ITIJHOIIISÍÍÍ (medflransln.)arginin (L-NMMA) (ferr. exp.)

Fármacoscntldisrilmlccc(clcssllicaçic

de Vaughan-williams)

Classe l

Classe II

Classe III

Classe N

Não classiñcados

Iiducaina

acletmina

dignxina

Fármacosmtlanglncscs

Nltratcs

lrinilratnde glicerila

mononitlnb de isnssorbída

ninormdl (combinado::um ativação do canal IC)

B-bloqueadorcs

metnprolol

Antagcnistas dc cálcio

diltiazem

flacainida

af-hetra-lidrocunbinol(moram)

anandamida (medjlrmsm.)

733

Secundário

Primário

Secundário

Fármacosanti-hipertensivos (A, B, c e D)

A: inibidoresda enzima conversora de angiotensina

e antagonista: da angiotensina Il (receptores AT.)

naomi¡

¡5¡"0P|'¡

Iranclolapril

'rbesarlana

'

'

B: antagonistasde receptores B-adrenérgicos

metopmlol

c: antagonistas do cálcio

anloiipinc

nifecipino

D: tiazidos e diuréticos relacionados

bendmflumetiaüda

hicindoroiiazida

inclqnamida

clortniidona

Antagonistas dos receptores nearienêrgicos

doxazosina

Outros vasodilatadores

hidralazina

minoxidil

Fannacosque agem centralmentemeüuom

momnidina

nilropmssim

alisquireno (nliidor da lenha)

Fámiacosutilizadosna insuficiênciacarioca e choque

Diuréticos (ver também cap. 28)

mmsemida

amilcrida

espimnohctcna

eplerenma

Inibidoresda enzima conversora de angiotensina e

antagonistasAT.: ver tabela de anti-hipertensivos

anteriormente

Giicoaídsocardíaco

digoxina

Fármacosque agem nos receptores adronórglcos

carvediol

dobuiarnina

bisnprolol

doparrina

meioproiol

Vasodfiadoras

hidralazina

alivadniesde cmd de K*

monoidrato de isossorbida

sinvaslalin

atorvastaüna

ezetiniba

pravasiaiina

ñbratos (genñbmaála,

fenoñbram)

resinas derivadas de àddo

niootinim (oolesliramína,

condenam)

óleo de peixe

Anticoagulantes orais e fármacosrelacionados

varfarina

rivamxabana

vitamina K (aniag)

ehexilam de dabigalnna

Fármacosrelacionadosà heparina e fármacos

análogos

heparina

enoxaporina

Fármacosantiplaquetários

aspirina

dopidogrel

abdxirlabe

protamina (antag)

iondaparinux

diiiridarnol

epopmsienol

prasugrel

Fármacosfibrinolílicose inibidoresda fibrinólise

eshepioquinase

alivador tecidual do plasmiiogénio

ácido iranexãmíoo ünibidu)

sulfato feitosa

desfeniooianina

(queiante do feno)

ácido fólico

hidmxocobalamiia

epoeüna

ñlgasiin

hidmocicubamida

(hidmxiuraia)

eculizumabe

734

Primário

Secundário

Inibidoresde cicIo-oxigenase(AINEs)

aspii-n (Cap. 24)

indomelaciua

permeiam¡ (acetaminofeno) tidofenaoo

ibupmfenn

mxibes (ex.: celeuoxiie]

naproxeno

Fánnacosurtirreumáticos modificadores da doença

(ARMDs)

metotrexato

complexos de ouro

antagonista do falnr de necrose lumord: (p. ex, aumnnñna)

einneroepte. inílbiimdie

iidroxidoroquila

glicocuriiooides (p. ex., prednisolona)

peiiciamina

sulfassalazina

prednisolon

Fármacosusados na gota

NNES(ver

BÍOPUIÍDOÍ (FÍUÊIBIÍS)

AlNEs. fàmuons

mkmkina

woheneáda mamada)

sulñrmírazona

Primário

Secundário

Antiácidos e cicatrizantcsde úlcera

magnésioou sais de aluminio

algiraiaos

Antagonistas do receptor H2

rmilidira

Inibidoresda bomba de prótons

omeprazol

Iansopaml

Antibióticos para Hollcobactorpylorl

amoxioiina

daitromioina

melroniclazol

Análogosda prostaglondina

Laxativos

Iaotrlose

senna

formadores de volume

(p. ex., sua de ispaghuia)

Antiemétioos

fenotiazinas

arrli-histarrrlnioos

dompaidona

meloclopramida

ondanselrona

Fármacosantidiarreicos

oodelna

Ioperanida

suualfalao (complexos)

de alunlnio)

trineiidina

misoprosml

pioossulfato de sódio

Fánnacospara doençasintestinais inflamatórias

prednisolona

mesalazina

sulfassalazina

Antiespasmódioos

hioscina

ciolizin

Socretagogos gástricos

goslrina (medllranstn.)

Hormônios

insuina

insuina @argila

insulna lispro

glugon

inaelinas(GIF, GLP1)

amiina (medllransm.)

sormtostatína (medjtransnr.)

Fámracosque agem no receptor sulfonilureia

tolbulamida

gliclañrla

Biguanida

metfonnina

inibidorda a-glicosidase

aoartrooe

'riazolidinedionas

rosiglitazona

pioglilazona

naleginida

giburirla

lncrtinas mimétioase fármacosrelacionados

exenelida

silagiplina

leptina (medjlransm.)

\rildagiplina

Glicocorticoidese fármacosrelacionados

iidroomisona (medJIransm.)

prednisolona

dexarnetasona

nauropqrlideoY (nredjlransm.)

orlistahe

metirapona (bloqueador

de síntese)

Mineralocorticoides (e seus antagonistas)

ddosmerona (med.flransmJ

eplerenom (antagonista)

ñudrooorüsona

espironolaotona (antagonista)

Hormônios pituitários e fármacosrelacionados

oorlicolropina(hormônio adrenooorlicomi-pico)

(medmonsm.)

lnnnônio do aosoimerm (medj

tansm.)

somatoslnlina(medflransm.)

oclreolida

vasopressina (medjlransm.)

ooitodna (medjtnansm.)

prolaolina (medjlransm.)

gonadorrelina

hromotrriplina

sermoneina (análogo

hormonal liberadordo

hormônio do nascimento)

lanreolida

desmopressina

736

Hormônios e precursores

Iirnxin (nnedjtransm.)

linürnrina (medJlransm.)

::alemanha (Irladllransm.)

iodolindeho

Fármacosentitireoideenos

carhimaaol

pmpilliunc¡

radioiodo (ml)

rlormbnio th paralireoide (rnedjhnnsm-) cddtorina

vitamina D

heriparaüda

sais de cálcio

estrógeno (medjlransln.)

raloxifeno

alemionaln

Iiseúnnab

dnaealueie

elidmnaln

mnelam de eslrúnnio

Estrógennn

estradiol (medfunsm.)

eliilestradiol I

Antieshógenos

Neurotrensmlsscrese fármacosrelaeiomdos

@mantem

NMDA (ferrari. exp.)

@cha (nnedllransm.)

GABA(medhransm.)

oetanina bloqueador do canal

NMDA)

estimña (antngorisla da didna)

(fem exp-l

baclofeno(agonísta GABA.)

biwulina[anlng GABAQ

heshnsleruna (medilransn.)

Antiandrógeno: e fármacosrelacionados

dpmhemna

bicahlamida

mtanida

ñnaslerida(iniidor da

5-a. redulnse)

Análogos do homrõnlo liberadorde gonedotrofina

busenelina

goaanalina

Fármacosque agem no útero

ergmretrim

odlnciu

diloprnsmna(pruslaglandinaEg)

Disfunção erétil

sldenaña

taddañla

Amin::

norepinefrina (naradlermlina)

(medllransm.)

dopamine (medjlrmsm.)

ã-tidroxilriplnmina(medflramm.)

oelilculina(medmamm.)

hislanina (medjlransrrl.)

Doença de Parkinson

Esclerose lateral emiotràfiea

melalonim (medllmnsm.)

selegiina

Iidrodoreto de lli-hexdfenicila

(benmxd)

arantadha

apomorñna

MPTP flerr. exp.)

Doença de Alzheimer

dnnepezil

mashgn'

'

ina

737

"amy-h,

ttumnns (ennurano, isotluram, éter, domfórmio, (WT Ílmbêm CIIII- 45)

desumano, sevnñulann) halolano (inter. tist.) 310308508

amo “mm

Antidepressivos usados como fánnacosanslolítioos

pamanetina

satlralina

Bertzodiazepínicose correlatos

temazepam

diazepam

midamlam

ritrampam

lorazepaln

tlumazenil(antagonista)

zopidom

Outros

buspiona (agonista do reoeptors-HT1,)

Opioides e fánnacosrelacionados

Imrñna

uodeha

fentania

petidina

¡Idoxnna (antagonista)

oatíoodona

nnetadona

tiamorñma (recreac)

ndkexma (antagonista)

Analgésicos leves

aspirina e outros AINEs

paraoetamol

Outros fármacosanalgésicos

tramadol

carhamazepina

gabapenma

anitrbtilina

Outros compostos envolvidos na noclcepçio

enoefdinas e endnfñnas:dimrñna

(medflransln.)

capsicin (tem exp.)

Anestésicos locais

ldocalna

bupivacaina(e Ievnbupivacaina)

Bloqueadores seletivos do canal de sódio

lalmdomina (tem exp.)

Antagonislns do canal de potássio

letraetilamônio(ferr. exp.)

wlhrilureias(Cap. 30]

helracaina (ametocaína)

mpivacaina

Ativadoresdo canal de potássio (cap. 22 e Tabela

17)

nioorandi

miloxidi

aumacalim

738

Primário

Secundário

Primário

Antidepressivos tlicielicos

amilriplilina

imhmmida

Inibidoresseletivos da captação de serotonina (5-|-l'l')

ñuoxetina

serlralina

Inibidoresda monoamino-oxidase

modobemida ('RIMA')

Antidepressivos mistos

vertlafaxina

Estabilizadoresdo humor

Illio

carbarrlezepina

ñavoxamina

fenelzina

Iranicipromira

Inibidoresda parede celular bacteriana

bemipenilhe

amoxiciina

ñudoxadlina

cefalosporines (cefadrnxia, oefotaxima,

cellrianona)

vanoorriciu

inibidorda topoisomerase

dprolloxaom

Inibidoresdo folato

trimetoprim

piieraciliia

stlfonamidas

Inibidoresda síntese de proteínas bacterianas

gentanidna

amicacina

tetraciclina

cloranfeniool

erilromicina

darlrom'icina

anietanina (recreao)

cocaína (reueac)

cafeína (recuam)

melilferidato

MDMA ("ecstasyü

LSD (moroso)

fenoicidina (recmac)

estrionine (lerr. exp.)

bioucuina(fem exp.)

penlilemtetmml(ferr. exp.)

Fánnacosantianoeróbios

metronidazol

Agentes snlimicobacterianos

isoníazida

rilampidna

piraziurida

dapsona

dcfazimin

benzilpenioiina

LSD, diatilamidado ácido isérgico¡ MDMA,

metilanodiootimstanlatanita.

qüoeos (morñm, cinnrfna- lamina)

nicotina (merece)

etanol (recreac)

cocaína (reueac)

É-IeIre-iidrocmdzinoi(mermo)

anietamina (moreno)

solventes (recreac)

benzodiazepiicos

739

Secundário

Primário

Secundário

Inibidoresda DNA polimersse

&ciclovi-

Inibidoresd¡ trmscriptsse reverse

zidovutina (AZT)

Iamivucina

efarvirerlz(libidornão mciensideo)

Inibidorde protesse

saquinavir

Imunomodulsdores

irrierferonas (medfkmsm.)

Inibidoresd¡ neuramldsse

zanamavir

foscuneie

gancicioirir

iribarviim (ribavirina)

didanosina

Inibidords fusão do HIV à célula hospedeiro

enfurviiide

Inibidords entrada viral

rmraviroque

Antimaláricos

doroquiia

quinha

artemesinina

primaquina

Para Pnoumocystisprroumoniao

coirimoxazol (alias doses)

Fármacosamebicidas

melronidaznl

FármacosIeishmsnicidss

aniimoniais (p. ex, esiiboglimnab)

periiamidina

Fármacoslripsnossomicidss

surnmina

Fármacostoxopiasmicitlss

piimeIamina-suifadiazina

pirinneiarrinamais srliarioxin

peninmirina

peniamiina

Antlbiólicospoliênicos

anfoiericina B

Azóis

iiuonmzol

Antimetobólicos

Outros

Nematelmintos, nemctoldes

p.

ievurisoi (nermiairrinms)

.

Esquistossomos

praziquaniel

cegueira dos rios

ivermectina

740

Primário

Secundário

Agentes alqullantes e compostos relacionados

'

achfosfamda'

melfahm

plafm

Antimelabólitos

ciiarahiu

meblremln

iioguaniia

penhsmína

Antibióticoscitotóazieos

daxonubicína

bleomicina

Derivados de plantas

alcdoídas da vínca (vincrisliia,

vimblaslha)

laminas (paclitaaiel, dnuelaxel)

'Iinonecano

Iomusiina

bussuliarln

dmmbucin

- - 2nd

'

(Este apêndice foi originalmente adaptado de Dale M M,

DickenscnA H, HaylettD G 1996 Companion to pharmacology,

edn. Churchill livingstone, Edinbmgh, com permissão.)

Hormônios e ÍÍIIIIIOOO relacionados

pramisolona

dexnmelnsona

ilulamih

busenelna

tnmoxifano

Anticorpos monnclonais

.

.¡ ¡

trasiummabe

panilumumabe

bevacizumahe

74|

(página deixada intencionalmenteem branco)

Os números das páginas seguidos de "f" indicam figuras, "t" indicam tabelas e "q" indicam quadros.

A

Ábacavir,643, 647q

e I-IlAB°5701,135

efeitos adversos, 707

Ábatacepte,330, 331t, 718t

Ábcbcimabe,69, 305

Absorção,fármacos, 106-110, 107f, 110q

efeito na variação da taxa de, 126

fatores

ÍNDICE

744

Administração,vias de, 106-110, 107f

dependencia de fármacos/drogas, 592

ver tczrrabéna medicamentos especafcvs; :rias

:strccijficas

ADP ver Adenosinadifosfato (ADP)

ADP-ribosecíclica (cADPR),52

Adrenomedulina,37, 267

Aequorina, 49

Afinidade, 8

Agar, 368

Agentes adsorventes, 370

Agentes alquilantes, 677, 677t, 678f

ação/efeitos, 615

e compostos relacionados,678-679, 679q

teratogenicidade, 706

ver também medicamentos especificos

Agentes antidiarreicos, 369

Agentes antifator de necrose tumoral, 330,

334, 717

Agentes antimicobacterianos,624t, 634-636

Agentes antimotilidade,369-370

Agentes antiproliferativos,implantáveis,

113

Agentes bloqueadores despolarizantes,

166-167, 167:¡

comparação com agentes bloqueadores

não despolarizantes, 166

efeitos adversos, 166-167

Agentes bloqueadores não despolarizantes,

164-166, 167:¡

aspectos farmacocinétíoos,164-166

comparação com agentes bloqueadores

despolarizantes, 166


efeitos de, 164

mecanismo de ação, 164

velocidade de recuperação, 164f

Agentes citoprotetores, 365

Agentes de contraste radiológicos, 707-708

Agentes espasmoliticos,369-370

Agentes hematínicos, 309-314

Agentes ltipoglicenúantiz-s

usos clínicos, 379q, 383q

ver também Insulina; tipos espeaficos

Agentes quelantes, 15

Agentes uricosúricos, 332, 357

AGEPC ver Fator ativador de plaquetas

(PAP)

Agomelatina,471

Agonismo proteiforme, 37

Agonistas, 8, 14q

inversos, 13, 14f

parciais 8, 11-15, 12f

totais, 8, 11-13

bãnsito, 37

trersus antagonistas, 7

Agonistas de receptor ¡Bz-adrenergico,

174-175

ações/efeitos

adversos, 186

no útero, 428

potenciação do óxido nítrico, 243

uso no esporte, 712t

usos clínicos, 186

Agonistas de receptors [S-adrenergioos, 181,

261


usos clínicos

asma, 340-341

doença de Parkinson,486, 488

Fibromialgia, 522

Agonistas dos receptores adrenérgicos,

181-186, 186:¡

ações, 181-186, 182t-184t, 185f

usos clínicos, 186, 186:¡

Agonistas dos receptores apadrenergicos,

271

Agonistas dos receptores ct-adrenérgicos,

181

Agranulocitose, 414, 561, 708

Agregação, 476, 478t

Agressão, 534

Agua corporal

distribuição de fármacos pela, 111, 112t

distribuiçao,110, 110f

AIDS ver HIV]AIDS

Akt, 39-40, 238-239

Alanina 8-, 458

Albendazol,670

ação,íefeitos, 616

usos clínicos, 669

Albinismo,133

Albumina, 103-105, 120, 694

Alça de I-Ienle, 347, 3494350, 351f

Alcalinização,urinária, 356-357

Alcaloides da vinca, 682, 727-728

ação,íefeitos, 616, 617q

efeito no hormônio antidiuretico, 399-400

inibiçãodo hormônio antidiuretico,352

Alcaloides do ergot (esporão do centeio),

197-199, 198q

açãojefeitos, 174, 199


intoxicação, 198

propriedades, 199t

usos clínicos, 199

vasocortsbição,271

Alcool ver Etanol

Alcool desidrogenase, 605

AldeIdo desídrogenase, 179, 605-606

Aldesleucina, 685

Aldosterona, 64, 231, 350.351, 400.401, 401:,

406-407

antagonistas, 274t, 355-356


farmacocinetixa,355

escape, 280

liberação,407

síntese, 407

Alendronato,438

Alentuzumabe,684

Alergia, 87

anti-histairtinicos, 333-334

emergências, 344

ver tmnbém Hipersensibilidade

Alfacalcidiol,357-358, 439

Alfadrotrecogirxa, 281, 296-297

Alfainterferona, 210, 646

açãojefeitos, 209t

usos clínicos, 210, 685

Alfainterferona 2a, 646

Alfainterferona 2b, 646

Alfaxolona,458, 492

Alfentartila,497, 510, 519

Alginatos, 364

Alimenazina,333t

Alimentação, ver Ingestão alimentar

Alisquireno, 274, 274t

Almotriptaxia, 202t

Alodinia, 503-505

Alopatia, 2

Alopecia, 676

Alopurinol, 331-332, 357

interações medicamentosas,332, 695

reações alérgicas, 707

Alprazolam

características, 533t

usos clínicos, 534

Alprenolol, 182t-184t, 187-188

Alprostadil,216q, 429

Alteplase, 307, 481, 481:¡

Alucinações

efeitos da S-hidroxitriptanúna,468

fármacosque causam 'ver Fármacos

psicotomiméticos

Alvimopana, 515, 520

Alves para ação de fármacos,6-15, 7:¡,

20-23, 211, 221, 444

no desenvolvimento de fármacos, 726-727

testes genéticos relacionados a, 137

Amanha pfralloides (cicuta verde), 700

Amanrtadixta, 645, 646q

usos clínicos

distúrbiobipolar,581


Amascarina,681

Amaurosecongênita de Leber, 722

Amebaporos, 664

Amebas, 655, 656t

Amebíase,664

Amicacina,630

espectro antibacteriano,630

resistencia, 630

Amida lúdmlase de ácido graxa (FAAH),

224-225

Anúdação, 228

Anúfenazol,713

Amfgdala, 388

Amila, nitrito de, 259-261, 589

Amilina,372, 377, 387t

Amiloide, 377, 481-482

Amilorida,356

bloqueio do canal de sódio, 64


eliminação, 352-353

farmacocinética,356

Aminas simpatomimeticas

de ação direta 'um' Agonistas dos

receptores adrenergicos

de ação indireta, 182t-184t, 191-192

ações, 192

mecanismos de ação, 191

relações estrutura-atividade, 191

vasoeonstrição,271, 272q

Aminoácidqs)

excitatórios ver Transmissoresde

aminoácidos excitatóríos, 448-460,

449f

Aminoácidos excitatôrios, 448, 455q

como transmissores no SNC, 448

liberação,448

metabolismo,448

ver também amirzoaddes individuais

Aminofilina,588

usos clínicos

asma, 341

estado de mal asmãtico,343

Aminoglutetinúda, 402, 683

Aminopiridinas,172

Aminossalicilatos,370

Anúodarona, 257, 259

ação]efeitos, 256

disfunção tíneoidiaim, 413

dosagem repetida, 126

fracionamentonos tracidos/tecido adiposo,

106

interações medicamentosas,694

mecanismo de ação, 255t

usos clínicos, 257q

Amissulprida

ação]efeitos, 558

eficácia clinica, 563


Amitriptílirta, 567, 574, 576q

características,568t-570t


usos clínicos, 581

dor neuropatica, 521

enurese noturna, 358

ÍNDICE

Amnésia anterógrada, 535

Amnésia, 535

Amodiaquina, 660

Amorolñna, 653

Amoxicilirla,627


usos clínicos, 627q, 630q

AlvIPAcinas,455, 555

Ampalex, 455

AlvIPc, 32, 33f, 64

efeito cardíaco, 251-252

vasodilatação,272-273

Ampicilina,627

resistência, 619

Ampliñcação gênica, 617

Amprenavir, 643

Anabolismo, 115

Anacetrapibe,288

Anacinra,330, 331t

Anáfase, 68

Anafilatoxina,79

Anafilaxia,344

Análise bayesiana, 96

Análise de ruído, canais iónicos dependents

de ligantes, 27, 27f-28f

Análise frequentista, 96

Análise geral, 97

Análogo do clofibrato, 381

Análogos de nucleosideos, 641, 646q

Análogos metilfosforados,723

Anandamida, 223, 224f, 452, 472

açõesfefeitos, 473, 508

biossíntese, 223

transporte, 224

Anastrozol, 683, 726

Ancilóstomo, 668

Androgêrúos, 418-419,422-423

ações, 423

comportamento sexual, 419-420

controle hormonal do sistema reprodutor

masculino, 423:¡

efeitos adversos, 423, 704t

farmacocinetica,423


preparativos, 423



Androstenediona,422-423

Anemia

aplástica, 692, 699, 708

hemolitica, 315-317, 708

tipos de, 309

tratamento, 309314

Anemia falciforme, 282

Anestesia de superficie, 529t

Anestesia epidural, 529t

Anestesia espinal, 529t

Anestesia infiltrativa,529t

Anestesia intravenosa regional, 529t

Anestesia para bloqueio de nervos, 529t

Anestésicos, gerais, 446t, 492-502

antagonistas muscarinicos e, 163q

dependência, 593t

em combinaçãocom outros medicamentosj

drogas, 502

inalação, 497-500, 499f

características,498t

farmacocinetica,497-500,w

indução e recuperação, 498-499

metabolismo,500

reaçõm idiossincráticas,692

solubilidade,498

toxicidade, 500

uso atual, 500-501, 501q


intravenosos, 495-497, 4961, 497q, 501q

mecanismo de ação, 492-495

efeitos em canais iônicos,493-494

efeitos no sistema cardiovascular,

494-495

efeitos no sistema nervoso, 494

efeitos no sistema respiratório, 494-495

efeitos, 495q

lipossolubilidade,492-493

teorias de, 494q


Anestésicos, locais, 525-530

aspectos químicos, 525

efeitos adversos, 528, 528q, 707-708

estrutura, 526f

farmacocinetica,528529, 528q

ltistórico, 525-530

mecanismo de ação, 525-526, 526f, 528q

métodos de administração, 529t

outros usos terapêuticos, 529-530, 5304:¡

propriedades, 527t

receptor, 7

Anexina-l,81, 343, 402

Anfenicol,629-630



farmacocinetica,630



(s),191, 462, 584-586, 585t, 586q

açãojefeitos, 182t-184t, 193q, 554, 559-560

dependência, 593t


efeitos comportamentais, 465

efeitos farmacológicos,584-585

estrutura, 585f

exaustão de mediadores, 16

farmacocínetica,586


relacionadoa fármacos,584-586

uso crônico, tolerãrlcia e dependência,

585-586

uso no esporte, 712t, 713, 7144:¡

uso quimico, 586

usos clínicos, 391

Anfotericina,615, 617q, 650-651

açãojefeitos, 650


empacotamentonos lipossomos, 113

farmacocinetica,650

usos clínicos, 666

Angina, 253

controle ver Fármacosantianginosos

estável, 253

instável, 253

variável, 253

Angioedema, 275, 344

Angiogênese, 66, 70, 99

celulas tumorais, 687

endotélio vascular em, 267

inibidores, 75

Angioplastia, 253-254

Angiotensina, 62

ação, 231

especificidade, 7

ver também Sistema renina-angiotensina

Angiotensina I, 270

Angiotensina H, 267, 270

são, 270

antagonistas, 357-358

receptores antagonistas ver Bloqueadores

do receptor de angiotensina (ARBs)

vasoconslrição,271

Angiotensina III, 270

Angiotensina IV, 270, 296-297

Angíotensinogêrúo, 270

Anidulafungina, 652

Anion peroxinitrito, 239-240

Ânion superóxido, 239-240

Ankylostomaduodertalc, 668

Anorexia, 488

Anos de vida ajustados à qualidade (de

man) ÍQALYs),96

Anrinona, 259

Ansiedade

distúrbios de, 531

ensaios humanos, 532

modelos animais de, 531-532

natureza da, 531

tratamento ver Ansiolíticos

Ansiolíticos,446t, 533q

benzodiazepíiúcos,533-538

buspirona, 538-539

dependência, 593t

fármacosantiepileticoscomo, 550

medida da atividade ansiolítica, 531-532

potencial, 539

Antagonismo

competitivo, 10-11, 10f-11f,11q

efeitos alostéricos, 11

reversível, 10f, 11

irreversível, 10f, 11, 12f

farmacocinético,15

fisiológico, 15

iniransponivel, 10

químico, 15

transponível, 10

Antagonistas, 8, 14q

alostericos, 11

neutros, 13

Versus agonistas, 7

Antagonistas de receptores de cisteinil

Ieucouíenos, 340, 341q, 342

Antagonistas de receptores de monoamínas,

567, 568t-570t, 577

Antagonistas de receptores B-adrenergicos,

181, 182t-184t, 187-190, 189q, 257

ação antiarritmica, 254, 256

ação¡efeitos, 174, 182t-184t, 188-189

e etnia, 689

efeitos adversos, 189-190, 257

infarto do miocárdio, 254


usos clínicos, 189, '189q, 257:¡

ÍNDICE

746

antiarrítnúeos, 256

cardíacos, 25-4, 262

musculatura lisa vascular, 262-263

proteção tecidual isquõmica, 263

farmacocinetica,263



angina, 259, 262-263, 262f

hipertensão, 277, 2791

vasodilatação,272

Antazolina,332-333

Antecedentes da farmacologia,1-2

Antiacidos,364

Antiandrogñnios,423q, 424

usos clínicos, 683, 684q

Antibióticos

aminoglioosídeosver Antibióticos

aminoglicosídeos

antifúngicos, 650-652

cítotóxicos, 677, 677t, 681-682, 682q

e varfarina, 301

injeção intratocal, 109-110

polieno, 615

usos clínicos

choque, 281

ver também Quimioterapia

Antibióticosaminoglicosídeos,167, 167q,

630-631

açãofefeitos, 631q

efeitos adversos, 630-631, 704t

eliminação¡excreção, 120


farmacocinótica,630

inativação, 619

mecanismo de ação, 624t, 630

ototoxicidade, 135

resistência, 619, 630

AntibióticosInacrolídeos,622, 631



espectro antimicmbiano,631

farmaoocinetica,631



Antibióticospoliênicos, 615, 649-650

Anticoagulantes


fatores que diminuem o efeito dos, 301

fatores que potencializar),orais, 301

hipertensão pulmonar, 282

Anticolirtesterasicos, 168-171, 170t, 171q,

483-484, 484t

ação, 169f

de ação curta, 168-169

de duração intermediária, 169

efeitos de, 170-171

irreversíveis, 169-170


Anticonvulsivantes ter Fármacos

antiepileticos

Anticorpos, 235t, 645

e a fagocitose de bactéria, 85

e basófilos,86

e citotoxicidade, 85

e complemento, 85

e mastócitos, 86

hmnanizados,234-235

Anticorpos humanizados,234-235

Anticorpos monoclonais, 235t, 683-684,

685q, 685f, 717-718

oomo fármacosanticãncer, 677, 677t

de segunda geração, 718t


humanizados,717, 718f

questões :Ie seguranca, 717-718

quimórícos, 717, 718f

Anticorpos polielonais, 717

Antidepressivos triciclicos,567, 574-576,

576q

ação,lefeitos, 7, 192, 193:¡

distribuição, 111


farmacocinetica,576



toxicidade aguda, 576

usos clínicos

ansiedade, 532

cessação do tabagismo, 602

dor neuropãtica, 521, 522q

Antíesuogñnios, 421, 421q

usos clínicos, 421q, 683

Anti-histamírxicosver Receptor de histamina

H1, antagonistas

Arrtimetabólitos, 677, 677t, 680-681, 681q,

706

Arrtimoniato de meglumina,666

Arttioncogerlicosver Genes supressores de

tumor

Antioxidantes, 288, 480

Arrtipiróticos, 321

Arttiprogestágenos, 422, 422q

ArrtitrombinaIII, 294, 299

Artlraciclirlas,681-682

Anturane Reirtfzrction Trial Research Group, 97

Apaf-l, 72

Aparelho just-aglomerular,270, 347, 348f

Apatia, 560

Apetite, 388, 468

ApoA-I Milano, 288

Apoferritina,311

Apomorñna, 488

barreira hematoenoefãlica,110

usos clínicos, 429

Apoproteína, 286

Apoptose, 50-51, 70-72, 477-478

alterações morfológicas na, 71

e desenvolvimento do câncer, 674-675

excessivo, 70

principais envolvidos na, 71, 71f

promotores, 74-75

vias para, 71-72

Apoptossomo, 71f, 72

Aprendizagem,470

Aprepitanto, 231, 367

Apresentação do antígeno, 81

Aprisionamentode íons, 101, 120

Aquaporinas, 100, 351, 399

Araquidonato,212

Araquidonilglicerol (2-AG) 2-, 223, 472

biossíntese, 223-224

transporte, 224

Area postrema, 196, 467, 515

Área tegmentar ventral (XÍTA),594

Arocolina, 588-589

Arenavírus, 646

Aripiprazol

ação]efeitos, 560



Armazenamentoem vesículas/grânulos,

61-62

Arritmias, 247-249, 249q

efeitos adversos de xantinas, 341

efeitos de agonistas do receptor

Bz-adrenergico, 341

tratamento, 550

Arsenico, 2

Arteméter, 661-662

Artemisirtina, 658, 662-663, 663:¡

Artérias de resistência, 141

Arterias, 265-266

Arteríolas, 265

Artesuxtato, 662, 663:¡

Arteter, 662

Articaína


propriedades, 527t

Artrite reumatoide, 326

Ascaris lurrzbricoidcs, 668

Asma, 337-339,340q

adenosina e, 206

características,337

e óxido nítrico, 243

estado de mal asmático,337, 343

fase imediata, 338, 33863391"

fase tardia, 338f-339f,339

patogenese, 337-339,338f

sensível a aspirina, 323, 339

tratamento, 339-343

agents artti-inñamatórios,340, 342-343,

344a

agonistas 8;, 186

broncodilatadores,340-342, 341q

Asparaginase,235t, 685, 707-708

Aspañato, 448

Aspergillus, 649, 650t

Aspergilosebroncopulmonaralérgica, 649

Aspirina, 302-304, 319t, 3213-325, 324q

absorção, 101

ação, 319

angina, 253

asma, 339

asma sensível a, 323

causando angioedema, 344

e doença de Alzheimer, 484

e warfarina, 301

efeitos adversos, 324-325, 699

farmaoocinetica,130, 324

inibiçãoda secreção de uratos, 357


mtoximção/envenenamento,324-325

metabolismo, 118-119

resistência, 304

usos clínicos, 3041', 323-324

Assistolia, parada em, 247-248

Astemizol, 652

Astróeitos, 443

Ataque cardíaco ver Infarto do miocárdio

Atazarlavir,643

Atenção seletiva, 553

Atenolol, 187-188

Aterogênese, 285-286, 601

Aterosclerose, 285-293, 604

Ativação da ciclase, 272

Ativador de plasminogêiúotipo uroquinase,

306

Ativadores de plasminogêrúo,306

Ativadores do canal de potássio, 261, 272,

273f

Atividade de marca-passo ectópica, 248-249

Atividade vagal, 252

Atomoxetina,191, 567, 577

ação/efeitos, 193q


Atordoamento miocãrdico, 249

Atorvastatina,289

Atosibana, 428, 429q

Atovaquona, 658, 663, 663q

ATP ver Adenosinatrifosfato (ATP)

Atracúño, 164, 167q



farmacocinótica,165-166

Atrio, 246

Atropina, 139, 151, 159, 590

efeitos

sistema nervoso central, 161

taquicardia, 161


estilo de vida, 710

interaçõis medicaunentosas,693

usos clínicos, 255t, 369

Augmeroscno, 687

Auranofina, 328

Aurotiomalatode sódio, 328

Autoanticorpos, 45-46

Avermectínas,616, 617q, 671

Azapropazona,319t

Aratioprina,330


interaçõm medicamentosas,332, 695

metabolismo,118-119

usos clínicos, 370

Azelastina,332-333

_

excitação

ÍNDICE

efeitos de opioides, 515 Cálcio, cloreto, 255t Canais de potencial receptor transitórias

óxido nítrico, 242 Cálcio, gluoonato,358, 439-440 (TRF),507-508, 50Bt

Bronoodilatadores Cájcío, lactato,439.440 Canais de sódio

administração da inalação, 109 Cálcio [mineral ósseo), 434, 435f agentes que afetam, 530

usos Clínicüs Cálcio, poliestireno sulfonato, 358 JÍÍVHÇÃO¡ 255

asma, 340-342, 341q Cajcitgnjna¡ 235:, 410 efeitos de fármacosantiepileticos,545-546

doença pulmonar obstrutiva crônica metabolismo e remodelamento ósseas, 437 epitelial, 64

(DPOC),- 345 usos clínicos estimulação e, 54-57, 55h 57f

Bronquite, 344 ana] ¡a! 522 motivação, 255

Bfufúllü, 623* distiüsios ósseos, 439, 439q operados por voltagem, 44, 54

EMS** mamy!? 563-559 vias de adlninistração, 109 Canais iônicos, 20-21. 21f. 22t

Budüwilfb Rudá# 1

Calcitriol, 35o, 4.34, 436 alvos de proteína G, 32, 34

Budesomda, 343, 370

usos cmúms, 357.353, 439 arquitetura molecular, 44, 451'

3113105311153; 353-354 cajado hmm-I 37g como alvos de fármacos,43-44

Bungarotoxina oL-, 23

Canarana¡ 213¡ 219% 306 dependentes de ligantes ver Canais

Bungarotoxina 0-, 162-168 Canarana tecidual¡ 21g iõnioos dependentes de ligantes

BUPÍVECB-Íllíi Cahd-¡na! 21;', 5m; dependentes de voltagem ver Canais

flÇ-ÍD/41531505; 523 calmodul-lna, 52 iõnioos dependentes de voltagem

1111090 1113353031; 109-110 Cajomclano (c1ordo mcrcumso), 1 efeito dos anestesiços gerais nos, 493-494,

PWPÍIMÊÉICSISÊÉ Camptotecirtas, 682 493¡

"SOS ÍIUCOS¡

-

e, 55-59, 56f

Buprenorfina, 510, 518651911.. 520

CJm”. mílãgããfgâpp" 36g' 62m

farmacologiade, 44

ad““"¡5'_'°°5°› m3 Canabinoides,221.227 modulação Pré-SÍHÉPÚC-'ír144

usos clírucos

derivados de plantas, 221492 operação (gating) ver Operação (guri-tag) de

. _ A

dependência opnoide, 597:¡ aspectos analíüms 222 Camus

dor de cálculo biliar,370

de “dência 222 ' sclcuvidadc, 43

B“Pr°PÍ°m: 567: 577: 57744 cfâfos advmêos 222

ver também canais iôniws especificos

C-IY-ICÍEYÍSÚCBS;5535570¡

›

es

od e

m d .da 7m 711t

-

efeitos Canais

farmacológloos,221

'

iõnicos operados por ligantes, 20, 23,

Captopril, 235t


vasodilatação,274-275, 274t

Carbacol, 154, 158

Carbamazepina

e I-HAB'1502, 135

efeito no hormônio antidiurético,399-400


no feto, 704t, 706

reaoõm alérgicas, 707


indução de enzimas microssômicas, 118

interaçõcs medicamentosas,342, 426, 430,

634, 694

na gravidez, 551

propriedades, 544t-545t

usos clínicos

distúrbiobipolar,581-582, 582q

dor neuropártica, 521, 522q

epilepsia, 543, 546, 550q

Carbamil estores, 169

Carbapenens, 618, 624t, 628, 629q

Carbenicilina,111

Carbenoxolona,407

Carbidopa, 182t-184t, 190, 193q, 487

Carbímazol,414, 414f, 415q

efeitos adversos, 699q, 708, 708q

Carboidratos, efeito dos glicocortícoides,

402-403, 402q

Carbonato de cálcio,440

Carboplatína, 679

Carboprosia, 216q, 428

Carboxilação,228

Carcinogénese, 702-704, 703q

medida da, 703-704

Carçinógenos,673, 699, 704q

Cardiopatia isquñnúca, 253-254

efeitos do etanol, 604

efeitos do tabagismo, 641]

ver também

ÍNDICE

750

Cielopentolato, 159-160

Cicloplegía, 161

Cielopropano, 493

Ciclosporina, 21, 84, 235, 2351, 328-329,

727-728

e dislipidemia, 288



Cielosserina

açãojefeitos, 612


usos clínicos, 634-635

Cielotiazida, 455

Cidofovir, 357, 645

Ciglitazona,381

Cilastatirta, 628

Ciliados,655, 656t

Cilostazol

usos clínicos, 281


Cimetidina, 211

açãojefeitos, 363, 363t



Cinacalcete,440

Cinarízirta, 333t, 366

Cinchonismo,661

Cinética de ordem zero, 128-129

Cinética de primeira ordem, 125

Cinética de saturação, 128-129, 129f

Cininas, 62, 218, 508

sistemas, 78-80, 80f

Cininase H, 218

Cininases, 218

Ciruhogénio, 219q

Cinirtogõnio de alto peso molecular, 218,

218f

Cinoxacirta, 613-615

Ciproept-adirta, 333, 333t

controle da enxaqueca, 202t

manejo da sindrome carcinoíde, 202-203

Ciprofibrato, 290

Ciprofloxacirta,616q, 631, 632q

ação/efeitos,613-615


farmaoocínética,632


resistência, 620


diarreia, 369

tuberculose, 634

Ciproterona, 424, 683

Circulação éntero-hepática, 119

Cirrose (hepática)



Cisaprida, 198, 368-369

Cisplatina, 366-367, 679, 679q

Cisticereose, 668, 670

Cit-alopram, 567, 568t-570t, 573

Citarahina, 613, 681, 681q, 681f

Citocinas, 208-210, 209t, 330-331, 444t

classificação, 208

inibiçãoda síntese por vírus, 640

papel na inflamação,86

receptores, 37, 210q

remodelação óssea, 432-434, 433f

resposta imune inata, 78

ver tczrrzbéna citocinas estreafcas

Citocromo c oxidase, 240

Citoplasma,610

Citosina arabinosídeotrifosfato, 681

Citotoxicidade, 241-242

Citrato, 356-357

Cladribirm,681

Claritrorrúcirta, 631

espectro antimicrobiano,631

farmacocmetica,631

interações mcdicamentosas,342

uso clinico

toxoplasmose,666

tuberculose, 634

Classificação de VaughanWilli-ant, 255t

Clerrrcmce (depuração), 123-124

Clemastina,333t

Clembuterol

ação,lefeitos, 182t-184t, 186

uso no esporte, 712t, 71.3, 714q

Clindamicina,633

ação,lefeitos, 631q, 633


usos clínicos

malária, 659

toxoplasmose,666

Clobazam

ação,fefeitos, 548

usos clínicos, 543

Clodronato,438

Clofarabrina,681

Clofazimina

ação,lefeitos, 636



usos clínicos, 635-636, 636q

Clofibrato, 290

(Llometiazol, 607

Clomifeno, 421, 424-425

Gomipramirta, 567, 574, 576q

caracteristicas,568t-570t

interações medicamentosas,579q

Clonagem molecular, 8

Clonazepam, 533, 538q

ação,Íefeitos, 546, 5-48

caracteristicas,533t


via de administração, 548

Clonidina, 189

ação,fefeitos, 182t-184t, 462, 571

usos clínicos


dependência de álcool,607

dependência de opioides, 597q

hipertensão, 277-278

transtorno do déficit de atenção com

hiperatividade, 586

Clopidogrel, 204, 205q, 206, 304

ÍNDICE

Colesterol, 285, 402, 422-423

alta densidade mr Lipoproteina de alt-a

densidade (HDL)

baixa densidade :Per Lipoprorteirta de baixa

densidade (HDL)

fármacos inibidoresda absorção de,

290-291, 291q

transporte, 286, 287f

Colestiramina, 330, 438

absorção, 108

e warfarina, 301

interaçõts medicarnentosas,693

Cólica biliar,370

Colina acetiltransferase(CAT), 154-155, 483

Colinesterase, 154-155, 171q

distribuição e função da, 168

fármacos inibidores :ter

Anticolinesterásioos

reativação, 171-172

Colírio, 109

Colistina, 633, 634q

Colite pseudomembranosa, 633

Colite uloerativa, 370, 601

Coloração de Gram, 610, 622

Comensais, 609, 649

Compartimentos

bem homogeneizados,99

líquidos do organismo, 110-111, 110f

modelo de compartimento único, 125-126,

125f-126f

modelo de dois compartimentos, 128, 128f

pH, 101

Compartimentos bem homogeneizados, 99

Compartimentos líquidos corporais ver

Compartimentos, líquido corporal

Complexo de histocompatibilidade

principal (MHC), 82-83, 639

Complexo pré-Bützmger, 514-515

Componente 1 da vitamina K redutase

(VKORCI), 137, 300-301

Comportamento

efeito da dopamina no, 465

efeito de antipsicóticos no, 559-560


sexual, 419-420

Comportamento alimentar, circuitos

neurológicos que controlam, 388-389

Compostos do amônio quaternário, 1594160

Compostos guia

descoberta, desenvolvimento de fármacos,

727-728

otimização, desenvolvimento de fármacos,

728

produtos naturais como, 727-728


Concentração alveolar minima (CAM), 492

Concentração, fármacos,125, 125f

bioensaios, 89

relação entre efeito e, 9-10, 10f

Concentração plasmáticamaxima, 123

Conivaptan, 280

Conjugados anticorpo-fármaco]droga, 113

Constante de equilíbrio,17

Constrição pupilar, 158-159

Constrição pupilar,efeitos dos opioides, 515

Construção, validade de, 92-93

Consumo de oxigênio miocárdico, 250-251

Contração, muscular, 59-61, 60f, 62q

musculatura lisa, 59-61, 61f

músculo cardíaco, 59-60

músculo esquelétioo, 59

Contracepção de emergencia, 427

Contracepção,425-427

contraceptivos orais, 425-426

pós-coíto (emergência),427

progestogênios de longa ação, 427

Contraceptivos orais, 425-426

comprimidos combinados,425-426

estilo de vida, 711t

farmacocinetica,426


somente de progesterona, 426

Contratilidademiocárdica ver lwíiocardio,

contração

Controle da glicose sanguínea, 372, 373f, 378

Controle de gasto energético, 388-389

ConvulsãoqfõesyCrisefs), 540

de ausencia, 541-542

efeitos adversos de fármacoscontendo

xantinas, 341

generalizadas,541-542

parciais, 540x541

tónioo-clôrúcas, 541-542

Coração, 246-264

consumo miocardioo de oxigñnio, 250-251

contração ver Miocárdio, contração

controle autônomo, 142t, 251-252

parassimpático,252

simpático, 251-252

efeitos de agonistas de receptores

adrenergicos, 181-184, 185f

efeitos de antagonistas do cálcio, 262

efeitos de receptores adrenergicos, 176t

fluxo sanguíneo coronário Uff Fluxo

sanguíneo coronário

insuficiência,249-250, 278-280, 2791¡

medicamentos que afetam, 254-263

músculo 'ver Miocardio

ritmo, 246-249

distúrbios do, 247-249

efeitos de glicosídeoscardíacos, 258-259

velocidade, 246-249

controle, 249

efeitos de antagonistas muscarínioos,

161

efeitos de glicosídeoscardíacos, 258-259

Corno lateral (da medula), 140-141

Corpo estriado, 463

Corpo lúteo, 417-418, 418f

Corpos de Leary, 486

Cortex suprarrenal, 400-407

Corticosteroides, 400-401

açãojefeitos, 192

comparação entre, 401t

deficiencia ver Doença de Addison

excesso ver Sindrome de Cushing

teratogenicidade, 704t

usos clínicos

asma, 340

choque, 281

ver também Esteroides suprarrenais;

Mineralocorticoides; Fsteroides/

hormônios esteroides

Corticotrofina, 707-708

Corticotrofos, 394

Cortisol ver Hidrocortisona

Cortisona, 400-401, 401t

Caryncbacleriumspp., 623t

'

Cotnun'

a, 599

Cotransmissão, 145-147, 147f, 149f

Cotrimoxazol, 611, 622

interferência com a ação do folato, 626:¡

usos clínicos, 625q-626q, 630q

Pneumocystis, 666

toxoplasmose, 666

Couve de Bruxelas, 117

Coxim-s, 318-319, 325-326

asma, 339

comumente usados, 323-326

desenvolvimentos futuros, 334

efeitos adversos, 322-323, 325-326

Crescimento

efeitos dos hormônios da tireoide, 412

toxicidade de fármacosanticancer, 676

ver Hormônio do crescimento

Crisarttaspase, 684

Cristais de urato, 331-332, 357

C-ristal meth, ver Metanfetamina

Cromacalim,58

Cromoglicato,340, 343

Cromoglicato de sódio, 370

Cromogranina A, 177

Cromossomos, 610

C-ryptococcus neoforattans, 650t

C-ryptosperidium spp., 369

CSFs :ter Fatores estimuladores de colônias

(CBR)

CTOP, 513t

Curare, 106, 139, 164

Curva concentração-efeito, 9-10, 10f, 121'

Curva dose-resposta, 9-10, 91

Curvas de função ventricular, 249-250, 250f

Curvas de sobrevida, 94-95, 95f

CX-516, 455

CXCR4, 645, 647

CYP2CI9,695

CYP2D6,136-137

Dabigatrana,300

etexilatode dabigairana, 300

Dacarbazina,678-679

Daclizmnabe,330, 331t

Dactmonúcina,613, 681-682, 682q

Daidzina, 605-606

Dalfopristina,631q, 633

DAMGO, 513t

D-amínoácido oxidase (DAAO),554

D-aminoácidos, 234

Danaparoide, 299

Danazol, 344, 424-425, 425q

Dantrolene, 52, 167, 500

Dantrona, 368

Dapsona

ação]efeitos, 636


farmacocinétíca,636


metabolismo, 135

usos clínicos

hanseníase, 635-636, 636:¡

malária, 658, 661-662, 663q

quimioprofilaxíada malária, 659

Daptomicina,633

Darbepoetirta, 314

Darifenacina,154, 159-160

DARPP-32, 464

Dartmavir, 643

Dasatinibe, 137, 684

Daunorrubicina,681

DDT, 530

Débitocardíaco, 249

Debrísoquina, 190, 692q

Decametõnio, 163, 166

Dedaleira (digitalis),258

ver também Glicosídeoscardíacos

Defeitos de gene único, 722

Deferasirox, 311

Deferiprona, 311

Defesa do hospedeiro

células de, 77-88

óxido nítrico, 241-242

Deficiênciade aoetilação de fármacos,

134-135

Deficiênciade adenina desaminase, 722

751

ÍNDICE

Deficiênciade colinesterase plasmática,

133-134

Deflazacorte,401t

Degeneração macularaguda (DIS/IA), 684

Delirium trenzens, 607

Demeclociclina,628

efeito no hormônio antidiuretico,399-400

inibiçãodo hormônio antidjurótico,352


Demência

fármacos usados em, 484q

ver tarrzbénz Doença de Alzheimer

Denosumabe,440

Dependência, 592-608, 593f, 596q

administração de drogas, 592

dependencia física, 595

dependencia psicológica, 595, 595f

efeitos nocivos, 592-594

mecanismos da, 595-597

recompensa induzida por drogas, 594-595

terminologia, 593t

tratamento farmacológico,596t, 597

ver também medicamentos especificos

vias de recompensa, 594-595

Depósitos amiloides,476, 481-483

Depressão, 451-452, 472

Depressão (humor), 4-42

distúrbiobipolar,.550, 564, 581-582

endógena, 564

hipótese catecolarrtinórgica da, 462

modelos animais, 571, 571t

natureza da, 564

reativa, 564

teoria monoaminergíca da, 564-566

testes humanos, 571

tratamento ver Fármacosantidepressivos

unipolar, 564

Depressão (transmissão sinãptica),longo

prazo, 451-452, 472

Depressão alastrante cortical, 200

Depressão cardíaca, antagonistas de

receptorm B-adrenórgicos, 189

Depuração (dear-trace),123-124

Derivados da artemisinina, 659

Derivados da tebaina, 510

Derivados de plantas, 677, 677t, 682, 683q,

717

Dermatomieoses, 649

Des-Argãl-bradicinina,218-219, 219q, 508

Descoberta de fármacosver Desenvolvimento

de fármacos

Desejo, 595

Desenvolvimentofetal, 604-605

Desenvolvimento

752

ÍNDICE

Distúrbiobipolar,550, 564

tratamento medicamentosodo, 581-582,

582q

Distúrbio de neurodesenvolvimento

relacionadoao álcool (ARND),

604-605

Distúrbios afetivos, 564

Distúrbios farmacocinetícosde gene único,

133-135

Distúrbios motores extrapiramidais, 560,

561q

Diurese, efeitos do etanol, 603-604

Diureticos, 347, 353-356,357q

alçaver Diuretricos de alça

efeitos, 91-92


osmóticos, 356

poupadores de potássio, 355-3.56, 356q

tiazidicos BET Dietéticos tiazfdicos


usos clínicos, 269

Diuretzicos de alça, 353-354


farmacocinetica,354



Diureticos osmóticos, 356

Diuretzicos poupadores de potássio, 355-356,

356q

Diuretzicos tiazídicos, 354-355

adaptação fisiológica, 16



farmacoártética,355



usos clínicos, 277, 279t, 355q

Dizocilpina

ação]efeitos, 554-555

bloqueadores do receptor NIVÍDA, 450,

453-454

DMT (dimetilbiptarrúna),590

DNA

estrutura, 615f

lesão, 72

plasmídeo,720-721

replicação, 66, 616!'

sequência, 132-133

síntese, 612-615

transcrição, 132-133

DNA girase, 612

inibição,613-615, 615f

DNA plasmidjal,720-721

DNA polimerase, 612

inibição,613, 644-645, 644t, 646q

DNAase, 235t

Dobutamina, 252

ação/efeims, 182t-184t

efeito na contração miocárdica, 259

usos clínicos

choque, 281

insuficiência cardíaca, 280

Docetaxel, 682

Docusato de sódio, 368

Doença

e anticoagulantes orais, 301

e responsividade/eficácia do fármaco,

691-692, 692q

modelos animais de, 92-93

receptores e, 45-46

Doença ateromatosa, 28.5, 289q

fatores de risco, 285

prevenção, 288

Doença autoímune, 87, 328

Doença cerebral isquêmica, 476, 480-481,

481q

estrategias terapêuticas, 481

excitotoacicidade,478

fisiopatologia,480-481

Doença da artéria coronária zm' Cardiopatia

isquêmica

Doença de Addison, 401, 406-407

Doença de Alzheimer,476, 481-485, 483q

abordagem terapêuticas, 483-485

inibidoresde colinesterase, 483-484, 484t

memantina,483-485

dobramento incorreto da proteina e

agregação, 478t

em tabagistas, 601

modelos animais, 93

patogénese, 481-483, 482f

perda de neurônios oolinergicos, 483

Doença de Alzheimer, 93

ansiedade, 531-532

depressão, 571, 571t

doença de Parkinson,93

doença, 92-93

epilepsia, 542-543

genética e transgênica, 93

gratificação induzida por fármacos]

drogas, 594

obesidade, 93

toxicidade, 698-700

Doença de (Ihristrnas, 297

Doença de Creutzfeldt-Iaoob variante

(VCID),489-490

Doença de Creutzfeldt-Iaoob, 397, 478t,

489-490, 715-716

Doença de Crohn, 370, 601

Doença de Graves, 415

Doença de Huntington, 478t, 489

Doença de Mirtamata, 706

Doença de Paget, 437, 438q

Doença de Parkinson,489

Doença de Raynaud, 281-282

Doença de Wilson, 328

Doença do neurônio motor, 478t, 480

Doença do refluxo gastroesofagico (DRG),

360, 362

Doença do sono africana, 665

Doença granulomatosa crônica, 722

Doença inflamatóriaintestinal, 370

Doença macrovascularno diabetes mellitus,

377-378

Doença pulmonar obstrutiva crónica

(DPOC), 344-345

caracteristicasclirúcas, 344-345


efeitos do tabagismo, 600

exaoerbações agudas, 345

patogênese, 344

tratamento

mpecificos, 345

principios, 344-345

Doençavascular periférica, 281, 6m

Doençasneurodegenerativas,476-491

dobramento incorreto de proteinas e

agregação, 476, 477q, 477f, 478t

morte neuronal, 477-480

ver também doenças especificas

Doençasneurodegenerativasde repetição

de trinucleotídeos, 489

Dolasetrona, 366-367

DOM (LS-dimetoxi-Lmetilanfetanúna),590

Dominio de dois poros de canais de

potássio, 58-59, 58t

Domperidona, 427

barreira hematoencefálica,110

usos clínicos, 488

antiénrese, 367

motilidadegastrintestinal, 368

Donepezila,483, 484q, 484t

Dopa descarboxilase,177

Dopa, 175-177

Dopamina, 174, 177

aspectos funcionais, 464-466

e sistemas motores, 464-465


esquizofrenia, 554

função neuroendócrina,465-466

função nos sinais de saciedade, 388

metabolismo,463, 463f

no doença de Parkinson,485

no SNC, 463-466, 466-q

transmissão NANC, 145, 148t

transportador, 147-148

vasodilatação/vasoconstrição,272

vômitos, 365, 466

Dopamina B-hidroxilase(DEI-I), 177

inibição, 177

Dor

canais de potencial transitório, 507-508

e nocicepção, 507

mecanismos neurais de, 503-510

mecanismos, 509q

neuropática, 515x507, 509q, 521-522, 522q,

550

transmissão para centros mais altos, 505

Dor neuropátiça,506-507,509:¡

tratamento, 521-522, 522q, 550

Dorzolaiznida, 109

Dosef dosagem, efeito da repetição, 126

Doxazosina

usos clínicos

hipertensão, 277-278

hipertrofia prostática benigna,358

Doxepina, 574-575

Doxiciclina, 70, 628


usos clínicos, 629:¡

malária, 659

quimioprofilaxiada malária, 659

Doxorrubicirla,613-615, 681-682, 682q

DPDPE, 513t

Dracuneulus knedfnensís, 668-669

Dronabinolver Tetra-hidrocanabinol(TI-IC)

Dronedarona,257

Droperidol, 497

Droxidopa, 182t-184t, 190

D-serina, 450

Duetos coletores, 347, 350-352

Duloxetina, 567, 568t-570t, 576-577, 577q,

581

Duplicação genética, 617

Duteplase, 307

Echfrlococcus spp., 669

Eclâmpsia, 244

Econazol, 652

Ecotiopato, 169-170, 170t, 171q

Ecstasy zw MDMA

(metilenodioacimetanfetamina)

Eculizumabe,309, 316, 316f

Edema, efeitos de fármacosanti-inflamatóriosnão

esteroidais, 321

Edrofõruio, 168-169, 170t, 171q

Efalizunrabe,330, 331t

Efavirenz, 643, 646q

Efedrina, 191, 586

ação]efeitos, 182t-184t, 193q

interações medicamentosas,578, 579q, 693

uso no esporte, 712t, 713, 714q

Efeito Somogyi, 379

Efeitos nocivos de fármacosfdrogas 'um'

Reações adversas]efeitos prejudiciais

dos fármacos;fármacos/drogas

especificos

753

ÍNDICE

754

Efeitos vascularis

do óxido nítrico, 241

dos alcaloides do ergof (esporão do

centeio), 199

dos diuréticos de alça, 353

Efetor(es)

bloqueio da ligação efe-tor-reeeptor, 15

controlado por proteínas G, 34q

Eficácia, 8, 12-15, 14q

Eficácia intrínseca, 13

Eflornitina,665

Efluxo simpático toracolombar,140-141

Ehrlich, Paul, 6

Eicosanoides, 84, 212-217, 472

biossintme, 212-213

estrutura, 212-213

vasoconstrição,271, 272q

Eixo gastrina-ECL-oélulaparietal, 362

Elastase neutrofílica, 306

Elastina, 69

Eletriplana, 202t

Eletroencefalografia(EEG), 540, 541f

Elebólitos, 369

Eliminação, 119-121

definição, 115

expressa como depuração, 124

fármacos e metahólitos, 119

interações farmaeocinéticas,696

Eliminação fecal, 115

Eliminação pré-sistêmica, 108, 118, 118t

Eliprodil, 450

Emadastina,332-333

Emaranhados neurofibrilares,481-483

Embalo pulmonar, recorrente, 282

Embriegenese, 70

Emergência craniana, 141

Emolientes fecais, 368

Emprofilina,341

Enadolina,513t

Enalapríl, 2351

metabolismo, 118-119

vasodilatação,274t

Enalaprílate, 118-119

Encainida, 255-256

Encefalinas,512

via inibitóriadescendente, 506

trâmites, 365

Encefalopatia espongiforme bovina (ESE),

489-490

Encefalopatia espongiforme, 489-490

Endocanabinoides,223-225, 223t, 225q,

472-473

biossmtese, 223-224, 224f

envolvimento patológica, 225

mecanismos fisiológicos, 225

termino do sinal, 224-215


Endoperóxidos, 213

Endorfina a-, 232

Endorfina [3-, 232, 513t

Endorfina 1¡-, 232

Endorfinas, 232, 512

Endotelina, 267-269

biossintese, 267-268, 268f

descoberta, 267-268

funções da, 269, 269f

receptores, 268-269, 268t

secreção, 267-268

vasooonshição,271, 272q

Endotélio

disfunção, 285

lesão, 285

movimento de fármacosatravés do, 99

vascular, 266-269, 266f

em hemostasia e trombose, 296-297

endotelina, 267-269

na angiogemse, 267

Endoteacina, 622

Enflurano,492, 500, 501q


metabolismo, 511)

Enfurvitida, 235t, 645, 647, 647q

Engenharia de proteinas, 717

Enricasana,75

Ensaio ALLHAT, 96

Ensaio paralelo, 91

Ensaios clínicos, 94-98, 95f

abordagem &equentista e bayesiana, 96

aleatório controlado, 94

controles, 94

equilíbrioentre risco e beneficio,97-98

erros, 95-96

ético, 94

evitando viés, 95

força,95-96

metanálise, 97

placebos, 96

resultados clínicos, 96

tamanho da amostragem, 95-96

Ensaios de ligação, 90

Entacapona,487

Entmnoeba histolytíca, 663

Entecavir, 643

Enterobíase,668, 669t, 670-671

Enterobius zremzfcularís, 668

Entricitabina,643

Enurese, 358

Enurese noturna, 358

Envelope bacteriano, 610

Enxaqueca

fisiopatologia, 200

hipótese encefálica,200

hipótese inflamatória,200

manejo de fármacos,199-201, 201q, 202t

alcaloides do target (esporão do centeio),

199

profilaxia,Fármacosantiepíléticos, 550

teoria Vascular, 200

Enzima conversora de angiotensina (ECA),

218, 270

ação, 275f

inibidoresver Inibidores da enzima

conversor:: de angiotensina

ÍNDICE

Esqualeno epoxidase, 653

Esquistossomose, 668, 670

Esquiaofrenia, 442

base neuroanatõrrüca e neuroquimica,

554-555

etiologia, 554-555

fatorm ambientais,554

fatores genéticos, 554

natureza da, 553-555, 555q

patogenese, 554-555

sintomas negativos, 553

sintomas positivos, 553

tratamento :rar Fármacosantipsícoticos

Esquizonte, 657

Estado de ma] asmático,337, 343

Estado de ma] epiletico,548

Estados hipotensivos, fármacosvaso-ativos

para, 280281

Estatinas, 285, 289-290

ação/efeitos, 289-290


farmacocixretica,289-290


Estavudina, 643

Estenose da artéria renal, bilateral,701-702

Estereosseletividade, 117

Esteroides anabolicos, 423, 711-713

Esteroídes cardiotõnioos, 258

Esteroides suprarrenais, 84, 396, 399q,

402-406

ação]efeitos, 343, 400-405

adversos, 343

anti-inflamatórios,404-405

imunossupressores, 404-405

metabólicos e sistêmicas, 402-403, 402q

retroalimentação (i-edbnck) negativa na

adeno-hipófise e hipotálamo,403-404

administração da inalação, 109

como imunossupressores, 330

efeitos adversos, 406, 698

em hipoglicemia,372

farmacocirtética,406

interações medícamentosas,635, 695

liberação,402

mecanismo de ação, 402, 405q

metabolismo ósseo e remodelamento, 437

novas orientações, 407-408

secreção, 399q

síntese, 402

terapia de substituição, 401

usos clínicos, 401, 406o

antíêmese, 367

asma, 342-343, 344q

distúrbiosda tireoide, 415

doença intestinal crônica, 370

doença pulmonar obstrutiva crônica,

344-345

fármacos anticãncer, 683, 684q

ver também Mineralooorticoides; esteraides

suprarrcrmis especificos

Esteroides/hormônios esteroides, 444t

como anestésícos, 492

efeito do etanol sobre, 605

esterificação, 109

receptores, 42

retardo da absorção de, 109

Esterois, 609

Estibogluconatode sódio, 666

Estilbestrol,704t, 705

Estimulação cerebral, 579-580

Estimulação magnética bmwscrarúarta (IMS),

579-580

Estimulantes psioomotores, 446t, 584-589,

585t

dependência, 593t

usos clínicos, 447

Estiripentol, 550

Estradiol, 420

Estramustirta, 678

Estrategia da concentração alvo, 123

Estreptooooos, 623t, 630

Estreptograminas, 624t, 633

Estreptomicirm, 622, 630, 727-728

resistencia, 619

usos clínicos, 634

Estreptoquinase, 235t, 307

Estresse, 110-111

Estresse de cisalhamento (slumr stress),

238-239

Estrias gordurosas, 285

Estricnina, 458, 459q, 713

Estriol, 420

Estrogêrúotzs), 420-421, 421q

ações, 420

atividade antiandrogênica,424

ciclo menstrual, 417

como antidepressivos, 579

efeito na secreção de prolactina,397

efeitos adversos, 420, 704t


interações medicamenrtosas, 635



modulador do receptor, 420-421

preparativos, 420

prevenção da doença ateromatosa, 288

receptores, 420

reposição ver Terapia de reposição

hormonal (TRI-I)



distúrbios ósseas, 438-439

fármacosanticãnoer, 683

vias de administração, 109

Estrona, 420

Estrôncío, ranelato de, 437, 439

Estudos clínicos controlados randomizados

(“aleatóríos"),94

Estudos clínicos duplo-cegos, 95

Estudos de preferencia condicionada,594

Estudos farmacológicosem seres humanos,

93-94

ver trrrrtbém Ensaios clínicos; estudos

específicos

Etambutol



Etaneroepte, 330, 331t, 717, 718t

Etanol

açãojefeitos, 547

bebidascontendo, 602

cinética de saturação, 128

dependência, 593t, 597q, 602-607

tratamento, 607

disfunção erétil, 429

distribuição, 111

efeitos farmacológioosdo, 602-605, 605q

aterosclerose, 604


em outros sistemas, 603-604

função plaquetária, 604

metabolismolipídico, 604

neurotoxicidade, 603

no drsenvolvimento fetal, 604-605

no fígado, 604

no SNC, 602-603

estilo de vida, 710, 711t, 713q

farmracocinetica,605-607

fatores genéticos, 606

metabolismo e toxicidade do metanol e

etilenoglicol,606-607

metabolismo,605-606,606f, 607q

indução das enzimas uúcrossômicas, 118


metabolismo, 117

secreção do hormônio antidiurético,352

síndrome de abstinência, 607


tolerância, 16, 607

vasodilatação,273

Etaquina, 662

Éter, 501q


indução e recuperação, 498

Etidronato,438

Etileno inuórúo, 678

Etilenoglicol

metabolismo,606-607

toxicidade, 118-119, 606-607

Etinilestradiol,119, 425, 683

Etinodiol, 421, 425-426

Etnia e responsividade/eñcáciade

fármacos,689

Etodoláco, 319t

Etomidato, 496, 496t, 497q

Etoposideo, 682, 683q

Etorfina, 510, 513, 520

Etoricoxibe,319t, 326

Etossuximida, 262

ação¡efeitos, 546

interaçõü medicamentosas,634


usos clínicos, 543, 548, 550q

Etretinato, 706

Eucarióticos, 609

Euforia, 514

Excitação (estimulação),53-59, 54f, 56f-57f

Excitação, 462, 470

Excitortoxicidade, 50-51, 477-478, 479f, 480q

Excreção :nar Eliminação

Exemestano, 683

Exenatida, 382-383

Exendina-4, 382

Exercício fisico, 390-391

Exodtose, 61-63, 62f

Éxons, 132-133

Expressão gene-tica, 573

controle, 721

sistema de indução, 721

Extratos de plantas, 1-2

Extremidades frias, 189-190

Ezetimiba, 291, 291q

Fadiga, antagonistas de receptores

B-adrenergicos, 189

Fadiga botânica,166

Fagocitose, 85

Família CIP de proteinas (ciclo celular), 68

Familiada proteína Bel-Z, 72, 478

Família FPR (receptor de formil peptídeo),

77-78

Família Ink, 68

Família KIP, 68

Famotidina, 363

Fancíclovir,112-113, 645, 646q

Fármaco,definição, 1

Farmacocirtética,99-114, 123-131

cinética de saturação, 128-129, 129f

definição, 123-124

eliminação de fármacos,124

limitações de, 129-130

modelo de compartimento único, 125-126,

125f-126f

modelo de dois compartimentos, 128, 128f

modelos complexos, 127-129

população, 129

usos da, 130q

755

ÍNDICE

ver tarribérrifármacosindividuais; parametros

individuais

Farmacocineticapopulacional, 129

Farmacodinãmica,123

Farmacoeconomia,45

Farmacoepidemiologia,4

Farmacogenetica,4, 132-138

Farmacogenônúca,4, 132-138

teste, 571

tipos de, 567, 567q, 568t-570t

tricíclicover Antidepressivos tricíclicos


ansiedade, 532, 538q

fibromialgia,522

'ver fmnbém medicamentos especificos; tipos

especificos

e ciclo de vida do parasita, 658:¡

estrutura, 660f

novo potencial, 663

partição em função de pH, 101

prevenção na transmissão, 659

que afetam metabolismodo folato,

661-662

quimioprofilaxia,659

Farmacologiade segurança, 728 Fármacos antieméticos, 366-367, 368q Fármacosantiplaquetários, 302-305, 305o

Farmacologiado século XX, 21, 2-5 antagonistas de receptores, 366-367

756

Fármacosamebicidas,664

Fármacosanalgésicos, 446t, 503-524

bioensaios, 92, 92f

efeitos de opioides, 514

em anestesia geral, 494

fármacos anti-inflamatóriosnão esteroidais,

321-322

novas abordagens, 522523


Fármacosantianginosos, 259-263

Fármacosantiarrítnticos, 254-258

classe I, 254-256

classe Ia, 255-256, 257q

classe lb, 255, 257q

classe Ic, 255, 257q


classe II *ser Antagonistas de receptores

B-adrenergicos

classe III, 255-257


classe IV 'ou' Canal de cálcio

antagonistas/bloqueadores

classificação de VaughanWilliam, 254,

255t

interações medicamentosas, 693

mecanismos de ação, 255-256

usos clínicos, 521

Fármacosantibacterianos,622-637

alvos, 610


novas possibilidades,636

que afetam a síntese proteica bacteriana,

628-631, 631q

que afetam a topoisomerase, 631-632, 632q

que interferem com a síntese ou ação de

folatos, 622-625

resistência, 618q

determinantes genéticos, 617-618

estado atual, 619-620

mecanismos hioquimicos, 618-619, 619q

ver também classes espedàas;_firmam-sf

drogas envemjicos

Fármacosanticáncer, 673-688, 677t

cronograma de tratamento, 686


eme-se, 686


mielossupressão, 686-687

princípios gerais, 676-677, 676:¡

resistência, 686

Fármacosanticitocinas,330-331

Fármacosantidepressivos, 446t, 564-583

caracteristicas,568t570t

efeitos, 18, 445

eficácia clínica de, 580

futuro, 579

mecanismo de ação

expressão gênica, 573

liberaçãodo controle noradrenergico da

5-HT, 572-573, 572f-573f

mudançasadaptativas crônicas, 571-572

neurogênese, 573


espasmos musculares e relaxamento

muscular, 551

interações medicamentosas,693-694

mecanismo de ação, 543-546, 546q

inibiçãoda função dos canais de sódio,

545-546

inibiçãode canais de cálcio, 546

potencializadorda ação do GABA, 54.5



distúrbiobipolar,582, 582q

dor neuropática, 521, 522q

fibromialgia,522

ser tmnbém_famintos individuais

Fármacosantiesquizofrenicosver Fármacos

antipsicóticos

Fármacosantifúngicos, 649-654

antibióticos,650-652


locais de ação, 651f

sintético, 652

Fármacosanti-helmintícos, 668-672

ação,Íefeitos, 616, 617q

resistência, 671

Fármacosanti-hipertensivos, 132, 277-278,

279t

Fármacosanti-inflamatórios,318-335


tratamento de asma, 340, 342-343, 344q

Fármacosanti-inflamatóriosnão esteroidais

(AlNEs), 318-319

ação,Íefeitos

analgesia, 321-322

anti-inflamatório,321

antipiretico, 321

farmacológicos,321

no trato gastrintestinal, 362

sobre o hormônio antidiurütico, 399-400

terapêuticos, 321-323

asma,339

com opioides, 521

comumente usados, 323-326


e doença de Alzheimer,484

e função renal, 353

e warfarina, 301

efeitos adversos, 322623, 323q, 698-699

cardiovascular,323

gastrintestinal, 322, 322f

pele, 322

reações alérgicas, 708

rins, 322-323, 701-702, 702t


mecanismo de aáo, 319-321, 320f


Fármacosantimaláricos, 655-663, 658t

alvos, 659t

como fármacosantirreumáticos modificadores

da doença, 328

crise aguda, 658-659

cura radical, 659

íNmcE

Fármacoshipolipidemiantes, 288-292

Fármacos imunossupressores, 328-330, 329q

citotóxicos, 84

etanol, 604

interaçõm medicamentosas,693


Fármacoslipofílicos, 115

Fármacosnatriureücosver Diurétícos

Fármacosneurolepticos 'ser Fármacos

antipsicúticos

Fármacosnootropicos ver Potencializadores

de memória

Fármacosopioides, 510-520

ações celulares, 513614

ações farmaoológicas,514-516


com fármacosanti-inflamatóriosnão

esteroidais, 521

dependência, 516, 593t, 597q


efeitos, 18

estrutura, 511f

farmacocinetica,516-517


terlninologia, 510q

tolerância, 516

usos clínicos, 345

ver também Opioides

Fármacos psicodelicos :ver Fármacos

psiootomimeticos

Fármacos psicotomiméticos,446t, 585t,

589-590, 591q, 593t

Fármacospsicotrópicos

classificação dos, 446-447

efeitos, 445

Fármacostripanossomicidas, 664-665

Fármacosvasoativos, 271-276, 271t


ver também Fármacosvasoconstritores;

Fármacosvasodilatadores

Fármacosvasoconstritore-s, 271, 271t, 272q

Fármacosvasodilatadores,271-276, 271t,

va

ação direta, 272-273, 276q

ação indireta, 273-276, 276q

oom mecanismo de ação desconhecido,

273, 276q

usos clínicos

doença de Raynaud,281-282

hipertensão pulmonar, 282

Fasciolas, 668

sanguineas, 670t

Fase G., do ciclo celular, 66-68, 67f, 69f

Fase G¡ do ciclo celular, 66, 67f, 68

Fase G¡ do ciclo celular, 67f, 68

Fase M do ciclo celular, 66, 67f, 68

Fase S do ciclo oelular, 66, 67f, 68

Fator ativador de plaquetas fPAF),212, 217,

217q

ações, 217


Fator ativador de plasminogerúo tecidual

(tPA),296-297, 306

Fator de cre-scimento de fibroblastos (FGF),

69

Fator de cre-scimento derivado de plaquetas

(PDGFJ: 69

Fator de cre-scimento do nervo (NGF), 37,

478

facilitaçãocentral, 505


Fator de cre-scimento endotelial vascular

(VEGF),69-70, 99, 267

Fator de cre-scimento epidermioo (ECF), 37,

69

Fator de cre-scimento insulina-simile (IGF)-1,

396

Fator de crescimento transformador (IEF),

37

Fator de crescimento transformador

(ICE-nn, 209t

Fator de crescimento transformador

(PGFN. 69

Fator de crescimento vascular derivado de

glândulaendocrina (EG-VEGF),99

Fator de Hageman, 218, 294

Fator de inibiçãoda liberaçãodo hormônio

do cresdmento, 395t

Fator de iniciação apoptôtioo (AIF), 71

Fator de liberação do hormônio do

crescimento (Gl-TRF),395, 395t, 399q

Fator de necrose tumoral (TNF), 71f, 72,

432-433

Fator de necrose tumoral (TMB-a, 208

ação/efeitos, 209t

e obesidade, 390

estresse oxidativo, 480


Fator de necrose tumoral (TNFHL 2091;

Fator de relaxamento derivado do

endotélio, 237, 2381', 266-267

Fator estimulante de colôniasde granulôcitos,

315

Fator estimulante de colôniasde granulôcitos/macrófagos

(GMCSF),653

Fator inibidorda liberaçãode hormônio

melanócito-estimulante (ls/BH),395t

Fator inibidorda liberaçãode prolactina,

395t

Fator intrínseco, 313, 360

Fator liberadorde cortiootrofina (CRF), 395t,

396, 399q, 403-404

Fator liberadorde gonadotrofinas,399q

Fator liberadorde prolactina (PRF),395t

Fator liberadorde tireotroüna, 399q

Fator liberadordo hormônio melanocitoestimulante

(TvfSI-l),395t

Fator neurotrófico, 444q

Fator neurotrôfioo derivado do cérebro

(BDNF), 455, 478, 543

e depressão, 565


Fator nuclear kappa B (NFKB), 39

Fator XH, 79-80

Fatores da coagulação, 235t, 294

fator H, 297, 298f

fator IIa ver Trombina

fator D(, 294, 297

fator IXa, 294

fator V Leiden, 296-297

fator Va, 294

fator VII, 294, 297

fator VlIa, 294

fator X, 294, 297

fator Xa, 294

fator XIa, 294

fator Xll, 294

fator XIIa, 294

fator X111, 295-296

Fatores de crescimento, 229

ação de, 69

ciclo celular, 66, 69f

e desenvolvimento de câncer, 674, 6741

em lúpertertsão, 277

interações com caí-lulase matriz extracelular,

69h70

na asma, 339

Fatores de crescimento hematopoieticos,

309, 314-315, 3151'

Fatores de hiperpolarização derivado do

endotélio [EDI-IFs), 267

Fatores de transcrição ativados por ligante,

40

:ter também Reoeptores nucleares

Fatores estimulantes de colônias (CSFs), 37,

309, 314-315

administração, 315



Fatores físico-químicosque afetam a

absorção de fármacos, 108

Fatores semelhantes ao digital, 258

Febre de Lassa, 646

Feixe de His, 246

Felbamato, 549


usos clínicos, 543

Felipressina, 400, 40Dq, 529

Fembufeno, 319t

Fenacetina,323, 702

Fenciclidina,496, 589-590, 591q

açãojefeitos, 554-555, 560

bloqueador do receptor NUMA, 450,

453-454

efeitos farmacológicos,590

Fenelzina,567, 568157011, 577, 579q

Fenflurarnina


uso no esporte, 713

usos clínicos, 391

Fenilalquilaminas,262

Fenilbutazona



Feniletrina,12-13, 12f

ação,lefeitos, 182t-184t

usos clínicos, 429

FeniletanolaminaN-metil transferase

(PNMT), 177, 462

Fenilpiperidinas,510

Fenindiona,300

Fenitoína, 256

ação,Íefeitos, 546


distribuição, 111


fígado, 700-701

no feto, 704t, 705-706

reações alérgicas, 708q

farmacocirletica,547

hipersensibilidade,135

interações medicamentosas,342, 426, 634,

694

na gravidez, 551


usos clínicos, 543, 547, 550q

Fenobarbital,703

ação/efeitos, 5-47

antagonismo farmacocinetioo,15


farmacocinetica,548



receptores nucleares, 42


Fenobarbitona,605

Fenoñbrato, 290

Fenoldopam, 277-278

Fenoprofeno, 319t


Fenoxibenzarrtina,182t-184t, 186-187, 192

Fenoximetilpenicilina,627, 627q

Fentanila,109, 497, 510, 518t-519t, 519

Fentioonazol,652

Fentolamina

ação,lefeitos, 182t-184t, 186-187

usos clínicos, 429

Feocromocitoma, 186-187

Feridas do frio (vesículas herpeticas), 639

Ferritina, 310-311 757

ÍNDICE

758

Ferro, 312:¡

absorção intestinal, 106


deficiencia,309

distribuição, 310, 310f, 3101


equilíbrio,319311

renovação (fumam),310-311, 310f

sobrecarga, 311

toxicidade, 311

Ferro (ferroso)

succinato, 311

sulfato, 311

Fexofenadina,333t

Fibras de Purkinje,246

Fibratos, 290




Fibrilaçaoatrial, 247-248

Fibrilaçaoventricular, 247-248

Fibrina, 79-80, 294

Fibrinogenio, 294

Fibrinólise, 305-307, 306f

fármacos antifibrinoliticos,307

fármacosfibrinolíticos,306-307, 307q

contraindicações, 307


selecionando, 307


infarto do miocárdio, 253-254

Fibromialgia,522

Fibrose cística, 715, 722

Fígado

circulação entrara-hepática, 119

efeitos adversos de anticoagulantes, 302


lesão alérgica, 708

toxicidade de fármacos, 136

toxicidade ver Hepatotoxicidade

Filária, 668-669

Filárias,668-670

Filgrastinr,314-315

Filtração glomerular, 120, 347-349

efeito da idade sobre, 690

taxa de, 701-702

Finasterida

atividade antiandrogénica,424

usos clínicos, 358

Fisostigmina, 139, 161, 169, 1701;, 171q

Fitomenadiona,297

FKBP (proteína ligante de FK), 329

Flagelados, 655, 656t

FLAP (proteína atívadora da 5-lipo-oxigenase),

215

Flavina adenina dinucleotideo (PAD),237

Flavina mononucleotídeo (Flv/IN),237

Flavopiridol, 75

Flecairúda, 255-256, 255t

Fleming,Alexander, 622

Flucítosína, 611, 650, 653

Flucloxaciliila,627, 627q

Fluconazol,652



Fludarabína,681, 681q

Fludrocortisona,401t, 407

Fluido transcelular, 110

Flumazenil,497, 533, 535-537, 538q, 602

Flunitrazepam,535

Fluoreto (íons), 32

Fluorodesoxiuridinamonofosfato (FDUNIP),

681

Fluorquinolonas

ação¡efeitos, 613-615

ver tcznabéna Quinolonas

Fluoruracila,21, 616q, 681, 681q

absorção intmtinal, 106

ação,lefeitos, 611, 680f

Fluoruracila(5-FU) 5-, 136

Fluoxetina,466-468, 469q, 567, 573




Flupentixol


decanoato, 562:¡


Flurazepam,533t

Flurbiprofeno,319t

Flutamida,424, 683

Fluticasona,343

Fluvoxarnina,567, 568t-570t, 573

Fluxo san o coronárío, 250-251, 251:¡

controle neural e humoral, 251

controle vascular, 251

fatores físicos, 250, 251f

Fobias,531

Fogo de Santo António (ergotismo),198-199

Folato/ácido fólico, 311-314

ação,Íefeitos, 610-611

agentes antimicrobianosque interferem

com, 622-625, 626q

antagonistas, 680-681, 681:¡


deficiência, 309

durante a gravidez, 705


estrutura, EBOÍ


fármacosantimalãricos que afetam

metabolismodo, 661-662


síntese, agentes antimicrobianos que

interferem com, 622-625, 626q


Folcodina

ações]efeitos, 515

usos clínicos, 345

Folículo de Graaf, 417, 418f

Folitropina, 425

Fomepizol,606

Formaldeído, 600, 606

Formorterol

asma,340-341, 341q

doença pulmonar obstrutiva crõrúca

(DPOC), 345

Formulação, 106-108

Forscolina, 32

Fosampnenavir, 643

Fosaprepitanto, 367

Foscarnete, 613, 616q, 645

Fosfatases, 39

Fosfatidilinositol(4,5) bisfosfonato(PIP),

32-33, 34f

Fosfatidilinositol-S-quinase(IP: quinase),

39-40

Fosfato (inorgãnico ósseo), 434

excesso de, *ser Hiperfosfatemia

preparações, 358

Fosfodiesterase, inibidores da, 588


efeitos na contração miocárdica, 259




usos clínicos

asma, 341

disfunção erétil, 429-430, 430f

doença pulmonar obstrutiva crónica,

345



Fosfodiesterase V, inibidores,243

Fosfodiesterasz-s fPDEs), 32

Fosfoinositídeos (PIS), 32-33, 35¡

Fosfolipase A, 212-213

Fosfolipase C, 32-34, 212

Fosfolipase C0, 32-33

Fosfolipase D, 212

Fosfolipases, 374

Fosfolipídeos

clivagem, 472

estrutura, 2131'

mediadores derivados de, 212f, 213q

Fosforamidona, 267-268

Fosforilação,35, 39-40, 228

Fosfotiorato, análogos do, 723

Fração, 125

Frantcshifl ?FHIÍHHOYI (mutação da fase de

leitura), 613

Frovatriptana,2021

Fulvmtranto, 683

Fumaça de cigarro, 117

ver também Nicotina; Tabagismo; Tabaco

Fumarato, 311

Funcionalização,115

Fungicidina, 651

Fungos dimórñcos, 649, 650t

Fungos filamentosos,649, 650t

Fungos semelhantes a leveduras, 649, 650t

Fura-2, 49

Furoato de diloxanida, 664

Fumsemida, 353-354, 354f


influenciada doençana, 691


G

GABA (ácido gama-arrúnobutirico),456-458,

459q

armazenamento,456

efeito dos fármacosantiepiléticos,545

função, 456

no cerebro, 448

receptores 'cer Receptores de GÀBÀ

simao, 456



via nocíceptiva, 510

Gabapentina


canais de cálcio e, 50


usos clínicos

ansiedade, 532


dor neuropática, 521, 522:¡

epilepsia, 543, 549

Gabazina, 458

Gaboxadol, 456-458

Gado, transgênico, 717

Galamirm, 154, 164

Galanina, 397, 509

Galantamirta, 145, 483, 484q, 484t

Gamainterferona, 210, 646


usos clínicos, 210

Gametócítos, 657-658

Gametogénese, 678

Ganaloxona, 550

Ganciclovir, 645

Gãnglio(s)

bloqueio farmacológico,163

efeitos de, 163


estimulantes, 161-162

medicamentosque afetam, 161-163

ÍNDICE

Gânglio autônomo, 140

Gânglio pélvico, 141

Gânglio pre-vertebral, 140-141

Gastrina, 360-362

GDP e proteinas G, 30

Gefitinibe, 75, 689

Gemeprcsta, 216q, 422, 428

Gencitabina,681

Gene(s)

e obesidade, 390-391

influênciana farmacocinetica,132

medicina personalizada,132-133

mutação, 133

polimorfismos,133

transcrição, 42-43

Gene CFTR, 64

Gene Db, 385-386

Gene Fat, 385-386

Gene OI), 385-386, 390

Gene Tab, 385-386

Genes “econômicos”, 385

Genes supressores de tumor, 673

Genfíbrozila,290

Genisteína, 420

Genoma humano, 28

Genótipo CYP2C9 + VKORCI, 137

Gentarrlicina, 630

distribuição, 111


espectro antíbacteriano,630

Gepirona, 538

Gestodeno, 118, 421, 425-426

Giardü¡ lamblth, 666

GÍHTÊÍH spp., 369

Giardiase, 666

Gígantismo, 397

Glândula hipóñse, 394-400

adeno-lnipófise, 394, 399q

efeitos de glicooorticoides,40Qq, 403-404

hormônios, 396-399

hormônios hipotalâmicos, 394-396, 395t

neuro-hipófíse, 399-400, 400q

Glândula mamária, 399q

Glãndulas salivares, 141

Glãndulas sudoríparas, 141

Glargina, 376, 379, 383

Glaucoma

fármacosque causam, 158-159

fármacosusados para, 159t

Glibenclamida,380t, 381

Glicerol,368

Glicina,450, 453f, 458, 459q

antagonistas, 454-455

receptor, 457t, 458, 602

transportadores, 147-148, 458

Glicocembrosídase,235t

Glicocortiooides zuar Fsteroicles suprarrenais

Glicofosfatidilinositol(CPI), 316

Glicogenio sintase quinase 3 (GSK3),581

Glicólise, 374

Glicopeptídeos,624t, 633, 634q

GlicoproteinaIIB/IILÀ,antagonistas do

receptor, 305

Glicoquinase,374

Glicose

sanguínea ver Glicose sanguínea

tolerância prejudicada, 355

Glicose ó-fosfato desídrogermse

deficiencia de, 133, 662, 692

Glicosídeoscardíacos, 258-259

ação]efeitos, 258

aspectos farmacocinéticos,.'59


efeitos de potássio extraozlular, 259

no mecanismo, 258-259

usos clínicos, 280

Glioosílação, 228

Glipizida,380t

Gliptinas,382-383, 383q

Glitazonasver Tiazolidinadionas

Globulina hiperimune, 645

Globulina ligante de corticosteroide (CBG),

406

Globulma ligante de tireoxina (PEC),

412-413

Globulina 8-, 103

Glomerulo, 347

Glucagon, 376-377


efeito na contração miocárdica, 259

em hipoglicemia,372

papel na regulação do peso corporal, 387t

secreção, 372, 376

síntese, 376


Gluoonato,311

Gluoonatode cálcio, 358, 439-440

Glut-Z, 374

Glut-4, 374

Glutamato

e anestésioos gerais, 494


esquizofrenia, 554-555

excitotoxicidade, 477, 481

metabolismo,448

no SNC, 448

plasticidadesináptíca, 451-453

potenciação de longo prazo, 451-453

transporte, 449f

via nociceptíva, 509-510

Glutamina,448

Glutationa,117, 480, 700

GMP cíclico (GluIPc),237, 240-241, 272-273

GMPc ver GMP cíclico (GMPc)

Golimumabe,334

Gonadorrelina,395, 395t, 424, 425q

Gonadotrofinacoriñrúca humana (HCG),

417-418, 425

farmacocinetica,425

preparados de, 425

usos clínicos, 425

Gonadotrofinas,425, 425q

analogos, 425


preparados, 425

usos clínicos, 425

Gonadotrofos, 394

Gordura (alimentar),390

Gordura do organismo

branca, 388-389

fracionamentode fármacos na, 105-106

marrom, 388-389

Gosserrelina, 424, 683

Gota, 331-332, 331q ,

357

Graaf, folículo de, 417, 418f

Gráfico de Scatchard, 17

Gráfico de Schild, 18

Granisetrona, 366-367, 686

Gravidez

e fármacosantiepileticos,551

e responsívidade/eficácia do fármaco,691

efeitos do tabagismo na, 600

Gregory, James, 2

Grelina, 387t, 388

Griseoñilvína,651

CTF' e proteínas G, 30

Guanetidina, 191

açãojefeitos, 182t-184t

usos clínicos, 415

Guanfacina,586

Guanililciclase, 40, 240-241

Guvacina,456

l-IAART ver Terapia arttirrebovlral

altamente ativa

760

ÍNDICE

Hidratode cloral

e tvarfarina, 301


usos clínicos, 532

Hidrocarbonetos,600

Hidrocarbonetosaromáticos policíclícos,118

Hidrocarbonetoshalogenados, 492

Hidrocortisona,400-401, 401t


usos clínicos


345

emergências alérgicas, 344

estado de mal asmático,343

Hidromorfona,518t-519t

Hidroxi-2-(di-n-propilamino]tetralina

(S-OH-DPAT)8-, 468

Hidroxibutirato(GI-TB) th, 458

Hidroxicarbanúda,309, 684-685





Hidroxicloroquina,328

Hidroxicobalaminaver Vitamina Bu

Hidróxido de aluminio, 358, 364

Hidróxido de magnésio, 364, 368

Hidroxidopamirta6-, 190, 193q, 463, 584-585

Hidroxiesteroidedesidrogenase 11 8,

400-401, 407

Hidroxilaçãodo anel, 576

Hidroxiprogesterona,421

Hidroxisaclofeno2-, 458

Hidroxitñptarrúna (SJ-IT) 5-, 194-199

ações]efeitos, 196q, 509

alimentação e apetite, 468

aspectos funcionais,467-468

biossintese, 194, 195f

degradação, 194

distribuição, 194

e enxaqueca, 199-201

e hipertensão pulmonar, 203

e síndrome carcinoide, 202-203

efeitos alucinógenos, 468

efeitos farmacológicos,194-195

fármacosclinicamente usados, 468

função nos sinais de saciodade, 388

humor, 468

liberação,controle de, 572573,. 572f-573f

metabolismo,466-467

no SNC, 466-468, 469q

receptores, 198q, 467 (ver também receptores

astra-micos)

ação de fármacos em, 196-199, 1971

classificação, 195-196

na esquizofrenia, 559

sono/vigília, 468


transmissão sensorial, 468


via inibitóriadescendente, 506

via nocioeptiva, 510

vias [serotoninergicas),467, 467f

vômitos, 365

Hidroxizina,333t

Hiosciamina,590

Hioscina, 159, 590

açãofefeitos, 470

efeitos, 161

usos clínicos

antiêmese, 366

motilidadegaslrintestinal,369

Hiperaldosteronismo,401

Hiperalgesia,503-505

Hiperbole retangular, 17, 17f

Hipercalemia, 355-356, 358

Hipercolesterolemia,243-244, 290-291

Hipercolestemlemiafamiliar(PH), 286,

691-692

Hiperfagia, 385

Hiperfosfatemia,358

Hiper-glicemia,379

efeitos de glicocorticoicles,406

induzida por epinefrina, 184-186

Hiperlipoproteinemia,287t

Hiperpirexia maligna, 133-134, 500

Hiperpirexia, maligna ver Hiperpirexia

maligna

Hiperplasia, 73

I-Iiperplasia prostãtica benigna,181, 187, 358

Hiperprolactinenúa,397-398

Hiperreatividadebrñnquica, 337

Hipersensibilidade,707-709, 708q

efeitos adversos da heparina, 300

efeitos de anestésicos locais, 528

mecanismos imunológioos, 707

tipo I (anafilática/imediata),87

tipo II (citotóacicadependente de

anticorpo), 87

tipo III (mediada por complexos),87

tipo IV (mediada por celulas), 87

tipos cllrtioos de, 707-709

Hipersensibilidadefchoque anañlático,87,

699, 707-708, 708q

I-Iipersensibilidadeeitotóxica dependente de

anticorpos, 87

I-Iipersensibilidadeimediata, 87

Hipersensibilidademediada por celulas, 87

Hipersensibilidademediada por complexo,

87

Hipertensão, 188, 277-278, 278f

díuréticos tiazídicos na, 355

efeitos de WLAOs, 578

na insuficiência renal, 357-358

pulmonar, 195, 203, 282, 282q, 282f

Hipertensão essencial, 277-278

Hipertensão pulmonar, 195, 203, 282, 282q,

282f

ÍNDICE

Hormônio do crescimento, 2351, 396-397,

715-716

ações, 396-397

distúrbiosde produção de, 397

e hormônios da tireoide, 412

efeito da dopamina no, 465-466

em hipoglicemia,372

regulação da secreção, 396

uso no esporte, 712t, 713

usos clínicos, 397

Hormônio estimulante de células intersticiais

(ICSI-I), 418-419

Hormônio folículo-estimulante(PSI-I), 395,

425



preparativos, 425

sistema reprodutor masculino, 418-419

usos clínicos, 425

Hormônio liberadorde cortíooüofirla

(CRH),565

Hormônio liberadorde gonadotroñnas

(GnRI-I), 395, 395t, 425:¡

agonistas e antagonistas, 424-425



usos clínicos, 424

analogos, 235t, 683, 684q



üanslocação de receptores, 16

transmissão NANC, 148t

vias de administração, 109

Hormônio liberadorde tireotrofina (TRH),

395-396, 395t, 410-412

Hormônio luteinizante (LI-I), 395, 395t, 425


farmacodnetica,425

preparações, 425


usos clínicos, 425

Hormônio melanócito-estimulante (MSI-I),

394, 398-399

Hormônio melanócito-estimulantc-a

(lvISH-a), 388

Hormônio tireoestimulante (TSH),399q

produção, 412

regulação da função da tireoide, 410-412

Hormônios da tireoide

ações, 412

armazenamento,410


metabolismo,412-413

secreção, 399q, 410, 411f

síntese, 410, 411f

transporte, 412-413

ver também Tiroxina (TdiTYÍ-¡OÕOÍÍNHÍDB

(Ta)

Hormônios das ilhotaspancreáticas, 372-377

Hormônios hipotalãnúoos, 394-396, 3951

Hormônios peptidicos, 386

Hormônios sexuais, 399q, 417

efeitos comportamentais dos, 419-420

Humor

efeitos da S-hidroxitripbamina,468

efeitos da norepinefrina,462

Humor aquoso, 158-159

Huntingtina, 489

Hymenolepsis -naruL 668

Ibandronato, 438

Ibogaina, 590

Ibuprofeno, 319t


interaçõts medicamentosas,693

Icatibanto, 219

ações,fefeitos, 508

usos clínicos, 344

Ice mr Metanfetannirm

Icterícia, 561

Idade e responsividade/eficácia de

fármacose drogas, 690-691

eliminação renal, 690

metabolismo dos fármacos,690-691

sensibilidadea medicamentos, 691

Idarrubicina,681

Idazoxano, 187, 462

Idoxuridina, 645

Ifemprodil,450

Ifosfamida, 678

Ilhotasde Langerhans, 372

Imatinibe,40, 75, 685q, 730

e BCR-ABLI,137

usos clínicos, 684

Imidazol N-metilhansferase,211

Imidazolinas,430

Imidazoquinolonas,78

Imipenem, 628, 629q

Imipramina, 191, 567, 574, 576q

ação/efeitos, 182t-184t, 192


farmacocinetica,575f

Imunodeficiênciacombinada grave (SCID),

721-722

Imunoglobulinas,84, 645, 646q, 683-684

Imunomoduladores, 644t, 646, 646:¡

Imunossupressão e etanol, 604

Inalação, administração por, 109

Inoonsciência,494

Incontinência,358

Increiína-númeticos,382

Incretinas,372-373, 377

Indapamida, 355

Índice de massa corpórea (IMC), 385

Indíoe terapêutico, 97

Indinavir,643, 646q

Indometacina,319t

absorção, 107-108



Indução, enzima, 118

Infarto do miocárdio, 252-254, 698-699

Infecção

geneterapía para, 723

resposta a, 406

Infecções fúngicas/fungos, 649, 650t

tratamento ser Fármacosantifungicos

Infecções helrnintícas, 668-669

ser fcrrtbém tipos espccrfcvs

Infecções oportunistas, 649

Infestação por Strmgylaidcs, 670

Inflamação

adenosina trifosfato na, 207

adversos, 87

citocinas na, 208

efeitos de glicocortiooides, 402q, 404-405,

407-408

fator ativador de plaquetas (PAP) na, 217

neurogênico, 219, 337, 504-505

óxido nítrico na, 219

papel da bradicinina na, 219

papel do sistema nervosa na, 86-87

papel dos leucortrienos na, 216-217

prostanoídqzs na, 214-215

respostas sistêmicas, 86-88

resultados, 87-88

Inflamaçãoneurogerúca, 219, 337, 504-505

Infliximabe,330, 331t, 718t, 730

antagonismo quimico, 15

usos clínicos, 370

Ingestão alimentar

controle da, 388

e obesidade, 390

efeitos da S-hidroxitriptamina,468

Inibiçãoda via apoptõtica, 640

Inibidor-I do ativador de plasminogônio,

270, 296-297

Inibidoresda captura ("recaptura") de

S-lúdroxitriptanúna(E-HI),532

Inibidoresda captura ("recaptura") de

monoaminas, 567, '568t-570t, 573-577

ver manbén¡ tipos especfñcos

Inibidoresda aldose redutase, 378

Inibidoresda anidrase carbônica, 356-357

Inibidoresda bomba de prótons


farmacocinética,363-364



Inibidoresda captura (”recaptura”) da

norepinefrina,567, 576-577, 577:¡


usos clínicos, 532

Inibidoresda ciclo-oxigenase(COX),

318-326, 320q

ações/efeitos, 428

comparação de, 319t

efeitos adversos, 323q, 698-699

usos clínicos, 687

ver também Coxibes; Fármacosantiinflamatóriosnão

esteroidais (AlNEs)

Inibidoresda DNá polimerase, 644t, 646:¡

imunomoduladores, 644t, 646q

inibidoresda integrase, 644t

inibidoresda neuraminidase, 644t

inibidoresde desmontagemviral, 644t,

646q

inibidoresde fusão do HIV com celulas

hospedeiras, 644t, 646q

inibidoresde protease, 643-644, 644t, 646:¡

inibidoresde transcriptase reversa não

nucleosidioos, 643, 644t, 646q

inibidoresde transcriptase reversa

nucleosidioos, 641-646, 644t, 646q


perspectivas para novos, 647

Inibidoresda enzima conversora de

causandoangioedema, 344


no feto, 704t

rins, 702

efeitos farmacologicos,275

infarto do miocárdio, 254



hipertensão, 277, 279t


insuficiência renal, 357-358

vasodilatação,274-275, 274t, 276f

Inibidoresda monoamino-oxidase (ILILÀOS),

567, 5774579, 577t, 579q



e anfetaminas,584-585


efeitos farmacologicos,578


interações com alimentos, 578-579

interações medicamentosas,578-579, 693

toxicidade, 578

usos clínicos

ansiedade, 532


Inibidoresda a-glicosidase, 382-383

Inibidoresda neuraminidase, 644t, 645, 646q

Inibidoresda oxidação de ácidos graxos,

383

761

ÍNDICE

762

Inibidores da protease, 288, 643-644, 644t,

646q-647q

Inibidores da Rho quinase, 34

Inibidores da síntese dos hormônios da

suprarrenal, 683, 684q

Inibidores das quinases, 68

Inibidores de metaloproteinases, 687

Inibidores de proteinas quinases, 383, 677,

677t, 684, 685q, 685f

Inibidores de renina, 274, 274t

Inibidores de trombirmdiretos, 300

Inibidoresnão nucleosidicos da transcriptase

reversa, 643, 644t, 646q-647q

Inibidoresnucleosídicosda transcriptase

reversa, 641-646, 644t, 647q

Inibidores seletivos da captura (“recaptura")

de serotonina (SSRIs), 194, 466-467,

469q, 567, 573-574, 574q

caracteristicas,56865701


farmacocinetica,574

usos clínicos

ansiedade, 532


Inibidorestociduais de metaloproteinases

(TTMPS),70

Injeção de medicamentos, 109-110

Injeção intramuscular de medicamentos, 109

Injeção intratecal, 109-110

Injeção intravenosa de fármacos, 109

Injeção intravítrea, 110

Injeção subcutãnea de fármacos,109

Inosina monofosfato desidrogenase, 330

Inosina pranobex,646, 6461:¡

Inositol [1,4,5) trisfosfato (IPs). 32-33, 43-44,

52

Inositol fosfato, sistema do, 32-34

Inositol monofosfatase, 581

Inseticidas, 530

Insuficiênciacardíaca, antagonistas de

receptorm [í-adrenergicos, 189

Insulina, 235t, 372-376, 383, 715-716

ações/efeitos, 372, 374-376, 374f

de ação longa, 376

células secretoras, 74


farmacocinetica,379


papel na regulação do peso corporal, 387t

preparativcs, 379

secreção, 372-374, 373f

fármacosque estimulam, 381-382

síntese, 372-374

tratamento do diabetes mellitus, 3784379



vias de sinalização,375f, 376

Insulina glargina, 376, 379, 383

Insulina isófana, 379

Insulina lispro, 379, 383

Insulina-simile,fator de crescimento (IGE-l,

396

Integrase, inibidores da, 644t

Integrinas, 69, 78

Integrons, 617-618

Interações heterotôpicas, 144

Interações homoiropicas, 144

Interações medicamentosas,692-696, 696q

farmacocineticas,693-696

farmacodinãmicas,693

receptores, 8-10, 17-19

ver também medirmirentos especificos

Interferona-a, 210, 646

Interferona-rz-Za, 646

Interferona-a-2q, 646

Interferonas, 37, 82, 210, 235!, 646



Interferona-B, 210, 646

Interferona-y, 210, 646

ação,lefeitos, 209t

usos clínicos, 210

Interleucina (TH-l, 78, 208

Interleucina (IU-Z, 84

Interleucina (IL)-3, 343

Interleucinas, 208

ação,lefeitos, 209t

anti-inflamatórias,208

na asma, 339

International' Union ofPhammcological Sciences

(TUPI-JAR),8

Intestino

absorção de fármacos¡drogas no, 106,

107f

celulas epiteliais, reconhecimento de

patógenos, 78

hidroxitriptaminano 5-, 194

metabolismo dos fármacos no, 117

motilidadever Mortilidade, gastrintestinal

Intoxicação botulinica, 168

Íntrons, 132-133

Iodo, 415, 415:¡

captação de, 410, 412

concentração plasmática,412

oxidação, 410

Iodo Lugol, 415, 415q

Ioímbina

ação,lefeitos, 182t-184t, 187

usos clínicos, 429

Íon carbono, 678

Ionização, 101-101, 120

Íons guanidlrtio, 530

Iprabópio, 159-160

administração da inalação, 109

usos clínicos

asma, 342

doença pulmonar obstrutiva crónica,

345

estado de mal asmático,343

Iproniazida, 577, 700-701

Ipsapirona, 538

Irbesartana, 276

Irinotecano, 136, 682, 683q

Isocaiboxazida, 568t-570t, 579q

Isotlurano, 494, 497, 498t, 500, 501q

Isoniazida


deficiência de aoetilação de fármacos,

134-135

efeito da genética sobre, 692q


farmacocinétim,634

interações mcdicamentosas,634

usos clínicos, 634

Isoprenalina, 174, 182t-184t

translocação de receptores, 16

usos clínicos, 255t

Isotretirloína, 288

Ispaghula Itusk, 368

Itraconazol,615-616, 652

Ivabradina,247, 259

Ivermectina, 671

testes farmacogenõmicos,135

usos clínicos, 669

.l

Jacksoniana,epilepsia, 541

Jak, 39

Junção neuromuscular, 171-172, 172f

acetilcolina na, 155-156

efeitos de anticolimsterásicos,170-171

K

Kemicfems, 690-691, 694

Klebsiella, 623t

Kuru, 489-490

L

Labetalol, 182t-184t, 187

Lacosamida,522, 550

Lacrimejamento

efeitos de agonistas muscarínioos, 158

efeitos de antagonistas muscarínicos, 161

Lactamases 8-, 618-619

Iactãmicos 0-, 616q, 625-628, 629q

açãojefeitos, 612

mativação, 618-619

mecanismo de ação, 6241:

resistência, 619

ver também tipos específicos

Lactato de cálcio, 439-440

Iactotrofos, 394, 397

Lactulose, 368

Lamivudina, 643, 646q

Lamobigina,549

na gravidez, 551



usos clínicos


dor neuropártica, 521

epilepsia, 543

Lanreotida, 395, 399q, 683

Lansoprazol, 363

L-arginina, 237-238

Lesão, resposta a, 406

Letrozol, 683

Leucemia mieloide crônica (CIVIL),684

leucócitos, 330-331

Leucócitos polimorfonucleares,80

Leucocitose, 86

Leucopenia, 561

Leucortrieno

764

ÍNDICE

Mefloquina


farmacocinetica,661

usos clínicos

quimioprofilaxiada malária, 659

tratamento da malária, 658, 661, 663q

Megestrol, 683

Meglumina,antimoniato, 666

Meia-vida de eliminação, 125

Meissner, plexo (plexo submucoso), 360

Melanina, 398-399

Melanócitos, 398

Melanocortinas, 392, 398-399

Melarprosol, 665

Melatonina, 471, 473q


metabolismo, 471

receptores, 471

secreção, 471

Melfalana, 678

Meloxicam, 319t

Memantina, 478, 522

bloqueador do receptor NÍVÍDA, 453-454

usos clínicos,454-455


doença de Alzheimer,483-485

Membrana plasmática,609, 615-616, 617q

Membranas,celula, movimento de fármacos

através, 99-103, 100f

Memória, 470

e benzodiazepínícos,535

Menadiol, fosfato sódico, 297

Menorragia, 428

Mepacrina,328, 666

Meperidina ver Petidina

Mepiramína, 211, 363t

Mepivacaina,527t

Meprobamato, 532, 5-49

Meptazinol, 520

Mercaptopurina 6-, 117, 370

Mercaptopurina, 118-119, 616q, 681, 681q



interações medieamentosas,332, 695


Mercúrio, teratogenicidade, 706

Mercuroso, cloreto (calomelano),1

Meropenem, 628

Merozoítos, 657

Mesalazina

absorção, 108

usos clínicos, 370

Mescalina, 585t, 589-590,. 591q

dependencia, 589, 593t


efeitos farmacológicos,589

Mesna, 678

Mestranol, 425

Metabolismo (de fármacos),115-119

alterado, 16

de primeira passagem (eliminação

pre-sistêmica), 108, 118, 118t

definição, 115

efeito da idade sobre, 690-691

estereosseletividade, 117

indução de enzimas microssômicas, 118

inibiçãode P450, 118

interações farmacocineticas,694-696

metabolitos de fármacosfarmacologicamente

ativos, 118-119, 119t

reações de fase 1, 115-117, 116f

reações de fase 2, 116f-117f, 117

testes gêmeos relacionados ao, 135-137

Metabolismo (humano)

efeitos de agonistas dos reoeptores

adrenergicos, 184-186, 185f

efeitos dos hormônios da tireoide, 412

liaíeiabolismode primeira passagem, 108,

118, 118t

liaíeiabolismopre-sistêmico, 108, 118, 118t

lvíetrbólitos


farmacologicamenteativos, 118-119

liaíeiacolirta,158

Meiadona, 510, 513, 518t-519t, 519-520

dependencia, 593t



Níeiáfase, 68

Nida-hemoglobina,261

Metais pesados

intoxicação por, 328


Metaloproteinases da matriz (hIlvIPs),69-70

inibidores,75

Metanálise, 97

lvíetmamina,633

Metanfetanúna, 584

Metanol

metabolismo,606-607

toxicidade, 118-119,606-607

Metaqualona, 532

Níetástases, 673, 675-676

Met-enoefalina, 232, 513t

Metfornúna

ação, 103, 379-380



transporte, 103, 105f


Meticilina,622, 627


Metil-4-ferúl-1,2,3,6-tetra-hidropiridina

(NIPIP) 1-, 486

Metiloelulose, 368

Metilcobalauúna,313

Metildopa, 190

ação,fefeitos, 182t-184t, 193q, 462

efeitos adversos, 708, 708q


Metilefedrina,713

Metilenedioximetanfetaminam' MDMA

(metileno-dionmetartfetanúrla)

livíeülfenidato,191, 584

ação,Íefeitos, 193q

«nz-stilo de vida, 710, 711t, 713q

uso no esporte, 713

usos clínicos, 586

Metilfolato,579

Meülfosforados, análogos, 723

Metilnaltrexona,brometo de, 520

ação,lefeitos, 515

barreira hematoencefálica,110-111

híeülnorepinefrinam, 190

Metilprediúsolona,40'lt

híeül-p-tirosinaa-, 182t-184t

Metziltirosina m, 177, 190, 193q, 584-585

Níeülxantinas,32, 585t, 588, 588q


efeitos farmacológioos,588

usos clínicos, 206,588


Metimaionil-Coà,313

Metimazol, 414

Metíonina, 325, 701

Níeürapona, 402

Nliocardio

característicaseletroñsiológicas, 246

contração, 59-60, 249-250, 250q

contratiliclademiocárdica e viabilidade,

249

curvas de função ventricular, 249-250,

250f

fármacos que aumentam,258-259

força do, 259

insuficiência cardíaca, 249-2.50

na insuficiência cardíaca, 280

excitação, 56-57

regeneração, 74

Miosina, 59

Miosina de cadeia leve, 61

Miosina fosfatase, 61

lvliosite

efeitos adversos das estatinas, 290

efeitos adversos dos fibratos, 290

Mipomersen, 288

Mirtazapina, 567, 568t-570t, 574, 577, 579q

Misoprostol, 362, 428


proteção da mucosa gástrica, 365


Mitocóndrías, 610

estresse oxidativo, 480

liberação de cálcio, 52

na apoptose, 71f, 72

Mitomicina, 615, 682, 682o

htitose, 66, 68

Mitoxanüona ,

681

htivacúrio, 167q

características, 1654


farmacocirtética, 165

lldixedema, 413

Mizolastina,333t

Mocloberrlida,567, 568t-570t, 578, 579q

Modafinila

estilo de vida, 710, 711t

uso clinico

narcolepsia, 586

transtorno de déficit de atenção com

hiperatividade, 586

Modelarnento não linear de efeitos mistos

(NONNIEM), 129

Modelo de compartimento único, 125-126,

125f-126f

Modelo de dois compartimentos, 128, 128f

Modelo de dois estados (receptor), 13, 14f

Modelo kindling,542

Modelos animais transgênicos, 93

Modelos genéticos animais, 93

Modelosftestes animais, 92-93

Modificação pós-translaeionalde peptídeos,

232-233

Modificadores da resposta biológica,685

Modulação pos-sináptzica, 144-145

Modulação pré-sirláptica, 144, 145f, 156, 178

Modulador seletivo do receptor estrogúnico

(SERM), 420-421, 438

Moduladores de canais, 458

Molécula de adesão de plaquetas ao

endotélio (PECAM), 80

Moléculas de adesão, 78, 80

Molgramostim,686-687

Mometasona, 343

Monitoramento terapêutico de fármacos

(IBM), 123, 124t

Monoaminas, 388

Monoamino-oacídase(uma), 117, 179, 191,

194, 577-578

Monoamino-oacídatse-AWMO-A), 554,

577-578

Monoamino-oacídase-B(INJIAO-B), 577-578

inibidoresda, 486, 488

hionobactánúcos,618, 624t, 628, 629:¡

Monocitos

remodelação óssea, 432


hionoiodoümsina (NET), 410

Mononitrato de isossorbida

farmacocinetica,261

usos clínicos, 260

hionóxido de carbono, 267, 472, 601

Montelucaste

ações/efeitos, 215-216


lviorfina, 272-273, 499, 510-513, 518t-519t

ações farmacológicas,514-516

ações/efeitos, 468, 516q

análogos, 510

bíoensaios, 92, 92f

circulação entao-hepática e, 119

dependencia, 516, 593t

derivados sintéticos, 510

distribuição, 111





fracionamentoem tecidos/gorduras, 105

liberaçãode lúsmmirm, 211

locais de ação, 514

superdosagerrl, 517

tolerância, 516


usos clínicos

dor biliar,370

motilidadegastrintmtínal, 369

tosse, 345

lvíorñna ú-glicuronídeo,117

Morte neuronal, 477-480

Ivíosquito Anopheles, 655-658, 657f

Mostardas nitrogenadas, 615, 678-679, 679q

Ivíotilidadegastrintestinal, 367-370


efeitos na absorção de fármacos, 106

fármacosque aumentam a, 368-369

fármacos que diminuem a, 369-370

Movimento circular, 248

híoxilloxacina,631

Moxoniclina

ações,Íefeitos, 462


MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,5-tetra-hidropiridina),190

RNAm ver RNA mensageiro

ÍNDICE

766

Necrose, 477

Nedocromil, 343

Nefron ver Rim(s), nefron

Néfrons justamedulares, 347, 348f

Nefropatia analgesica, 323, 702

Nefrotoxicidade, 630, 701-702

Ncfsseña spp-, 623t, 628-629

Nelarabina, 681

Nelfinavir, 643

Nematelmintos, 668

Nematódeos, 668-669,671

Neomicina, 630

Neostigmina, 169, 170t, 171q

bloqueadores não despolarizantes, 166

efeitos, 170

Nervo facial, 141

Nervo glossofaringeo, 141

Nervo oculomotor, 141

Nervo vago, 141

Nervos cranianos, 141

Nervos erigentes, 141

Nesiritida, 272

Neuraminidase, inibidores da, 644t, 645,

Maq

Neurocinina A, 219, 337

Neurocinina B, 337

Neurodegeneração na esquizofrenia, 555

Neuroesteroides, 458

Neurogênm, 573

Neuro-hipófise, 399-400, 400q

Neuroleptoanalgesia,497

Neuromodulação, 139, 144-145, 149f,

442-443

Neuromoduladores, 444q

Neurônios anorexigôrticos, 388

Neurônios histaminergicos, 211

Neurônios noradrerlergicos, 175-178

armazenamentoda norepirtefrina, 177

liberaçãode norepinefrina,178

medicamentosque afetam, 190-192, 193q,

277

síntese de norepinefrina, 175-177

Neurônios orexigüúccs, 388

Neurônios pós-ganglionares,140

Neurônios pró-ganglionares,140

Neurônios sensitivos periféricos

efeitos do tabagismo, 598-599


Neuropatia diabética, 377-378

Neuropeptídeo Y, 388

e obesidade, 392

modulação pós-sináptica, 145


Neuropeptídeos, 219, 4-44t

usos clínicos, 522

Neuroplastícidade,@

Neurotoxicidade, 603

Neurotoxina derivada de eosinófilos, 339

Neurotoxinas, 486

Neurotraitsmissão

no sistema nervoso central, 442-447, 444:¡

passos básicos, 149

principios gerais, 143-149

Neuroüansmissores, 21-23, 28, 228, 444q

adenosina trifosfato, 207

aminoácidos mr Aminoácidolfs),

transmissores

no sistema nervoso autônomo, 141-143,

143q

temtino da ação, 147-149

Neurotrofinas,444t, 543

Neurregulina, 554

Neutrofilia,86

Neutrüfilos, 80, 216

Neutropenia, 414

Nevirapirm, 643, 647q

C-monometil-L-arginirta(L-NMMA),242

Nc-nitto-L-argirúnameti] ester (L-NANIE),

242

Nicetamida, 713

Niclosamida, 669-670

Nioorandil,261


vasodilatação,272

Níootirma, 139, 151, 161, 601

absorção, 108-109

ação]efeitos, 470

dependência, 593t, 597-602, 597:¡ (ver

também! Tabagismo]

tratamento, 601-602

farmacocinetica,599, 600q

secreção do hormônio antidiurético,352

terapia de substituição, 601

tolerância, 599

Niootirmanúda adenina dinucleotídeo (NAD),

52, 605

Niootirmanúda adenina dinucleotideo fosfato

(NADP),52

Nifurtimox, 665

Nílotinibe, 684

Nimodípma, 263

Nístatina, 615, 651

Nitrato(s), 261q


alimentar, 242

aspectos farmacocinéticos,261


tolerância, 261


Nítrazepam, 533t

Nitrito de amila, 259-261, 589

Nitrofurantoma, 633

Nitroindazol 7-, 242

Nitroprussíatao, 240, 272

Nitrosoureias, 615, 678, 679q

Nítrovasodilamdores,16, 242

Nimtidina, 363

Nó atriovertlricular(AV),246

Nó sinoatrial (SA), 246

NO sintase induzível (iNOS), 219, 237, 239,

242

Nocioepção

adenosina trifosfato na, 207

e dor, 507

mecanismos, 509q

modulação em, 5413-506,504f, 506q

moduladores, 5094510

neuronios aferentes, 503, 504f

sinalizaçãoquímica na, 507-509

transmissores, 509-510

Nocioeptina, 229, 513t

Nociceptores polimodais (PhrtNs), 509q

Nocistatina, 229

Nor-binaltorfimma,513t

Nordazepam, 536, 538q

Noreisterona, 683

Norepineüina (noradrenalirm),139,141-143,

174

ação]efeitos, 182t-184t

armazenamento,177

medicamentos que afetam, 190

aspectos funcionais, 461-462

captura ("recaptura")

inibidores,192, 192f

medicamentos que afetam, 182t-184t

cotransmissão, 145-147, 147f

estímulo e humor, 462

inibição da aoetilcolina,156

liberação, 178

medicamentos que afetam, 182t-184t,

190

regulação, 178, 178f

medicamentos que afetam, 182t-184t, 190

no SNC, 461-462, 462q

papel nos sinais de sadedade, 388

regulação da pressão sanguínea, 462

síntese, 175-177


xrasodilatação,272

via nocíoeptiva, 510

Noretisterona, 421, 422q, 425-426

Norfloxacina,631


farmacocinetica,632

resistência, 620


Norgestnel, 421

Nortríptilina, 567, 574, 57617



Novobiocina,622

Núcleo accumbens(IQAc), 388, 463

Núcleo amigdaloide, 463

Núcleo arwqueado (ARC), 388

Núcleo basal de Meynert, 468-469

Núcleo do trato solitário (NTS),388

Núcleo paraverrtricular, 388, 399

Núcleo septo-hipocampal, 4168-470

Núcleo supraóptioo, 399

Nucleocapsídeo, 638

Nucleotídeos ciclicos ver ñNlPc; CMP cíclico

(GNIPC)

Nucleotídeos guanina

proteinas G e, 30

ver também GDP; GTP

Número necessário para tratar (NNT), 97-98

O

Obatoclax, 74

Obesidade,385-393, 391q

circuitos neurológicos de peso corporal e

comportamento alimentar, 388-389

como problema de saúde, 389-391

como um distúrbio do controle homecstático

do equilíbrioenergético, 390

controle do gasto de energia, 388-389

definição, 385

exercicio físico e, 390

fatores genéticos, 390-391

fisiopatologia da, 389-390

ingestão alimentar e, 390

modelos animais, 93

novas estratégias de tratamento, 392-393

obesidade mórbida, 385

papel dos hormônios na regulação do

peso corporal, 385-388, 386838717

recursos farmacológicospara, 391-392,

391f

Obesidade mórbida, 385

Oblimerseno, 74

Ocitocina, 235t, 397, 399, 427, 429o

Ocrelizumabe,334

Octreotida, 235t, 394-395, 397, 399q

ação, 377

usos clínicos

fármacos anticánoer, 683

tratamento da síndrome carcinoide,

202-2113

vasooonsüição,271

Ocupação (de receptores), 11-13

Odanacatibe,440

Ofatumumabe,334

Ofloxacina,631

farmacocinetica,632


Olanzapina, 561




ansiedade, 532


Olapatadina, 332-333

Óleo de Amdifs (óleo de amendoim),368

Óleos de peixe, 217, 288, 291-292, 711t

Olho(s)

efeitos de agonistas muscartnicos, 158-159,

159f

efeitos de antagonistas muscartnicos, 161,

163q

efeitos do sistema nervoso autônomono,

142t

Oligômeros S, 723

Oligonucleotídeosantiscnse, 687, 723-724,

na

Olsalazina

absorção, 108

usos clínicos, 370

Omalizumabe,338, 343, 718t

Omega-S, 291-292

Omeprazol, 304

farmacocinñtica,363-364


usos clínicos, 363

Onchacerca valvulas, 668-669

Oncocercíase, 671

Oncogenes, 673

Ondansetrona, 366-367, 467-468, 469q, 679,

686

Onicomicose, 649

Oocisto, 656-657

Operação (gtzfing) de canais, 43-44

canais de cálcio operados por armazenamento,

44

canais de liberação de cálcio,43-44

canais operados por ligantes, 43

canais operados por voltagem, 43

Ópio, 510

Opioides

estilo de vida, 7111:

injeção intratecal, 109-110


Peptídeos opioides, 232, 233f, 509, 513t

Receptores, 511-512, 513q

agonistas, 513, 513t

antagonistas, 513, 513t, 520

efeitos funcionais, 512t

usos clínicos, 369

ver também Fármacosopioides

Opsonina, 79-80

Orail, 51

Orexinas, 229

Orfanina PQ, 513t

Organofosforados, 108, 171

Origens da farmacologia,1-2

Orlistate, 392


estilo de vida, 7111:

farmacocinetica,392

usos clínicos, 391

Ornitina descarboxilase,deficiencia de, 721

Ortostática, hipotensão, 561

Oseltamivir, 645, 646:¡

Osso

composição, 432

distúrbios, 437-440 [ver também distútrbías

“SWUFWSJ

estrutura, 432

metabolismo,432-441

remodelamento, 432-437, 434q

ação das celulas e citocinas, 432-434,

433f

celulas importantes para, 432

hormônios envolvidos no, 435-437

renovação [turneveñ mineral, 434, 435f,

437q

Osso cortiml, 432

Osso trabecular, 432

Ostabolina, 439

Osteoblastos, 432, 434f

Osteocalcina, 432

Osteócitos, 432

Osteoclastos, 432-433, 434f

Osteoide, 432

Osteomalacia,437

Osteonectina, 432

Osteopenia, 437

Osteopontina, 69

Osteoporose, 437, 698

efeitos adversos da heparina, 300

efeitos de glicocorticoides,406

tratamento, 437, 438q

Osteoprotegeñna (OPG), 433-434

Ototoxicidade, 630

Ouabaína, 258

Ouro, compostcs de, 327-328

Ovulação, 399q, 417-418

Oxaliplaüna,679

Oxazepam



Oxazolidinonas,624t, 6433

Oxcarbazepina,546

usos clínicos

dor neuropática, 521

epilepsia, 543

Oxibato de sódio, 586

Oxibutinina,159-160, 358

Oxicintomodulina,387t

Oxicodona,510, 518t-519t, 519

dependencia, 593t


Oxidação, 117

pelo sistema P450, 115-116

Oxidase LDL (oxLDL),285

Oxidativo, estresse, 480, 480q

Óxido nítrico (NO), 237-245, 444t

ações,Íefeitos do, 240-242, 241q, 472

bioquímicoe celular, 240-241

defesas do hospedeiro, 241-242

neuronal, 241

vascular, 241

bíossíntese e controle, 237-239

comportamento, 239-240

condições clínicas, 243-244

degradação, 239-240

doadoresjprecursores, 242

e apoptose, 72

em hemostasia e trombose, 296-297

endotélio vascular, 266-267

:estratégias terapêuticas, 242-243, 24-4q

facilitaçãocent-ral, 505

inibiçãoda síntese, 242-243

inibição,243q

liberação,151

metabólitos, 63

na fisiopatologia, 244q

no SNC, 471-472, 473q


potenciação, 243


Óxido nítrico sintase (NOS), 237, 472

constitutiva, 237-238, 239f

endotelial, 237-240

induzível, 208, 237, 239, 242

neuronal, 237

Óxido nítrico sintase endotelial [eN%),

237-241)

Óxido nítrico sintase neuronal (nNOS), 237

Óxido nitroso, 492, 494, 497, 501, 501q



efeitos no sistema cardiovascular, 494

farmacocinetica,500q


íNmcE

Oacigenoterapia

doença pulmonar obstrutiva crônica, 345

emergênciasalérgicas, 344

estado de mal asmático, 343

Oacitetraciclina,628

Oxiúro, 668, 669t

Oxoglutaratom, 448

Oxotr-emorina,154

Oxprenolol, 187-188

p21 (proteína inibidorade quinasm),68, 72

P450, sistema, de mono-oxigenasm,115-117,

116f, 116t, 652

e variação biológica,117

inibição,118, 695

p53 (proteína inibidorade quinases),68

PABA ver Ácido P-aminobenzoico(PARA)

Paclitaxel,94-95, 682, 683q, 727-728

Padrões moleculares associados a patógenos

(PAlvTs),77-78

PAF-aceterver Fator ativador de plaquetas

(PAP)

PAG (substancia cinzenta periaquedutal),

505-506

Pagoclone, 534

Palivisunuabe, 645-646, 718t

Palonosetrona,366-367

Palpitacões, 247-248

Pamidronato,438

PAlviPs ver Padrões moleculares associados

a patógenos (PAlvfPs)

Pancitopenia, 630

Pancurõnio, 164, 167q



Panitumumabe, 684, 685q

Pantoprazol, 363

Papaverina, 272-273, 429

PAR-Z, 29

Paracalcitol,439

Paracelso, 698

Paracetamol,117, 325, 325q, 521, 522q

efeitos adversos, 325, 699-700, 699q

fígado, 700-701, 701q

farmacocinetica,325

hepatotoxicídade, 118-119

interações medicmnentosas,694-695

superdosagem, 323

terapia combinada,521

Parada assistólica, 247-248

Parafina líquida, 368

Paralisia

aminoglicosídeos,630-631

prolongada, induzida por suxametõnio,

166-167

Para-metoxianfetantina,590

Parassimpatolítícosver Receptores

muscartnicos de ACh, antagonistas

Parassimpatomimeticosver Receptores

muscartnicos de ACh, agonistas

Paration, 169-170, 170t

Paratormónio,350

ver tcrnzbém Hormônio da paratireoide

Parcina, 485-486

Parecoxibe,319t, 326

Parede celular, 609-610

Pargilina,578

Parkinson,doença de, 476, 485-489

alterações neuroquímícas,485-486

características,485-486, 485f

dobramento incorreto de proteínas e

agregação, 478t

767

ÍNDICE

768

em mbagistas, 601

modelos animais, 93

patogenese, 486

aspectos moleculares, 486

neurotoxinas,486

transplante neural e &timulação cerebral,

489

tratamento medicamentoso,486-489, 489:¡

agonistas da dopatnina, 488

amantadina,489

antagonistas da aaaetilcolma,489

inibidoresda MAO-B, 488

levodopa, 487-488

Paroxetina,567, 568t-570t, 573

Partição (de fármacos),105-106

Pasteur, Louis, 1

Patch ciamp, técnica, 27, 28f

P-clorofenilalanina(PCPA),466-468

PECAM (molécula de adesão de plaquetas

ao endotélio), 80

Pegülgrastim,314-315

PEGilação, 717

Pegvisomanto, 397

Pele

como defesa contra Virus, 639

como via de administração, 108-109

efeitos :lo sistema nervoso autônomo na,

142t

efeitos dos fármacosanti-inflamatórios

não esteroidais, 322

Pemetrexede, 681

Penciclovir, 112-113, 645

Pendred, sindrome de, 413-414

Pendrina (PDS), 410

Penicilamina,327-328

efeitos adversos

no feto, 704t

rins, 702

Penidlina(s),328, 357, 616q, 618, 625-627,

629q, 727-728


atividade antimicrobiana,627

barreira hematoenoefálica,110

descoberta de, 622


reações alérgicas, 707-708, 708q

rins, 702

eliminação, 119-120, 352-353

farmacocinetica,627

mterações medicamentosas,693, 696

mecanismo de ação, 624t, 626-627

tipos de, 627


PenicilinaG (Benzílpenicilina),622, 627,

627q, 629q

PenicilinaG var Benzilpenicilina

Penicilinaprocaina, 109

PenidlinaV ver Fenoxzimetilpeilicílína

Penicilliuwigriseqñiloum, 651

Pentamidina, usos clínicos

leishmaniose, 665

tripanossomjase, 664-665

Pentazocina, 510, 513, 518t«519t, 520

Pentilenotetrazol,535, 542

Pentosana, polifosfato sódico, 490

Pentosintina, 681, 681q

Pepsinogenio, 360

Peptidoo C, 372

Peptídeo insulinotrópico glucagon-símile

(GIF), 372-373, 377

Peptídeo intestinal vasoativo (WP), 145,

148t, 336

Peptídeo natriuréticoatrial (ANP), 252, 270

Peptídeo natriuretico B (BNP), 252

Peptideo natriuréticoC (CNP), 252, 267

Peptídeo natriureticocardíaco,252-253

Peptideo relacionadoao Agouti (AgRP),

388, 399

Peptideo relacionadoao gene

da calcitonina

(CGRP), 37, 219, 504-505

antagonistas, 509

descoberta de, 229

e enxaqueca, 200


transmissão NANC, 148t

via nocicepüva, 509

Peptideo relacionadoao gene da pró-calcitonina

(pro-CGRP), 232

PeptIdeo-l gIucagon-símile(GLP-l),

372-373, 377, 387t

Pepttdeos

agonistas, 234

antagonistas, 234

aspectos históricos, 228

barreira hematoemefálica,110-111

biologia molecular, 229

biossmtaae,231-233, 232f, 233q

como fármacos, 234-235, 234o, 235t

diversidade, 232-233

modificação pós-hanslacional,232-233

spiici-ng de gene, 232

endotéliovascular, 267

estrutura, 228, 231q

liberação,233q

no sistema nervoso, 229-231

papéis fisiológicos múltiplos de, 231

precursores, 231-232

regulação, 231-233

secreção, 233

tipos de, 228-229

trânsito, 233

vasoconstrição,271, 272q

Peptideos natriureticos,352-353

Peptideos opioides, 232, 233f, 509, 513t

Peptidoglicanas,609

síntese, 611-612

Peptidomimeticos,228

Peptoides, 234

Perda de audição,induzida por aminoglicosideos,

135

Perfenazina,367

Pergolida, 488

Periciazina,559

Perieitos, 99

Perifosina, 75

Permetrina, 658

Peróxido de lúdrogênio, 267

Pesadelos, 189

Peso corporal 'ver Regulação do peso

corporal

Petidina, 510, 518t«519t, 520

efeito da doença sobre a, 691

interações medicamentosas,579, 579:¡

usos clínicos, 370

P-gliooproteína,259, 686

transportadores, 103, 119

pH urinário, interações medicamentosas,

696

pH, 100-101

partição de, 101, 102f

Picossulfato de sódio, 368

Picrotoxina,458, 459q

Pill sexuais, 618

Pilocarpina, 157-158

Pílula combinada,425-426, 426q

considerações, 426

efeitos adversos comuns, 426

efeitos benéficos,426

Pimecrolimo, 329

PIN, 243

Píndolol, 571-572

Pinocitose, 100

Pioglitazona,381-382, 390

Piperacilina,627, 627:¡

Piperazina, 616, 670

Piraoetam, 455, 549

Pirantel, 616, 617:¡

Pirazinamida



Pirenzepina, 154, 159-160

Piretrinas, 530

Piridostigmina, 169, 170t

barreira hematoencefalica,110111

efeitos, 170

Pirimetamina, 616:¡, 625

acão/efeitos, 610-611, 661


estrutura, 662



quimioprofilaadada malária, 659

toxoplasmose,666

tratamento da malária, 611, 658, 663q

Pirimidixxas, 204

ação]efeitos, 611

analogos, 681, 681q

fluoradas,649-650

Pirimidixxas fluoradas, 649-650

Pironaridina,663

Piroxicam, 319t

Pivmecilinam,627

Pizotifeno,202t

Placebos, 96

Plaqueta(s)

adesão e ativação, 302-305, 303f

e adenosina difosfato, 206

efeitos da S-hidroxitriptaminanas, 195


efeitos do hormônio antidiuretico,400

função, 304q

hidroxitriptanúnaem 5-, 194

resposta imune inata, 81-82

Plasma

concentradas de fármacos no, 123

e distribuição de fármacos, 111, 112t

metabolismo de fármacos no, 117

Plasmideos

conjugados, 618

pmmiscuos, 618

resistencia a antibióticos,617

Plasmídeosconjuntivos, 618

Plasmídeospromíscuos, 618

PlasmídeosR, 617

Plasmina, 286, 306

Plasminogénio,286

Plasmóeitos, 84

Plasmodiumfaiciparum, 658-660

Plasmodiumtitular-fue, 658

Plasmodiumomlc, 658

Plasmodiumspp., 655

Plasmodiumoioax, 658-659

Plasticidade sináptica, 451-453, 472

Platelmintos, 668

Platina, compostos de, 679, 679q

Plexo núoentérioo [plexo de Auerbach),360

Plexo mioentérioo, 360

Plexo submucoso (plexo de Meissner), 360

Plexo submueoso, 360

PLTP (proteina transferidora de fosfolipideos),

286

Pneumocysfís carinii, 649, 655, 666

Pneumoqystis spp., 666

PNMT (feniletanolaminaN-metil transferase),

177, 462

"Pó de anjo" ver Fenciclidina

Policitemia rubra vera, 3164317

Poliestireno sulfonato de cálcio, 358

Poliestireno sulfonato de sódio, 358

Polimixina B, 633

Polimixinas,615, 6241, 633, 634:¡

Polimorfismos, 133

ver também Polimorfismos de nucleotídeo

único (SNPs)

Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs),

103, 133

Polipeptídeo amiloide das ilhotas,372, 377

Polipeptídeos, 716-717

Poliproteinas,643

Polissacarídeos,complexos, 622

Poractante alfa, 345

Porfirias, intermitente aguda, 134

Porfobilinogàrúodesaminase fPBGD), 134

Porinas, 619

Pós-carga, 249-250, 265

Posconazol, 652

Pós-despolarização,248, 248f

Potássio (íons)

efeitos dos glicosídeoscardíacos, 259

equilibrio,352

excitação e, 54

liberação,induzida por suxametõnio, 166

perda de, e diureticos tiazídicos,355

transporte, renal, 350

Potência relativa, 90-91, 92f

Potenciadores de cognição, 4461

Potenciais de ação, 53-55, 57f, 246, 247f

Potenciais miniatura, de placaterminal, 62

Potencial de placa terminal (epp), 156

Potencial põs-sirúptico excitatório lento, 156

Potencial pós-sinápticoexcitatorio rápido,

156

Potencial pós-sinápticoinibitóriolento

(hiperpolarizante),156

Potencialimçãode longo prazo, 451-453,

4541', 472

PPADS, 207

PPARs :Per Receptores ativados por

proliferadores de peroxissomos

(PPARs)

Practolol,187-188

Pralidoxima,171, 172f

Pramípexol,488

Pranlintida,377

Prasugrel, 304

ÍNDICE

770

como fármacos,234-235, 234q, 2351,

716-717

de fusão, 234-235

dobramento incorreto, 476, 477q, 477f,

478t

efeitos dos glicocorticoides,402-403, 402:¡

"fabricadas",717

fosforilação,39-40

"planejadas",234-235

problemas de fabricação, 716-717

síntese, 610

ver tcznzbéna Peptideos

Proteína básica principal, 339

Proteína básica principal do eosirtófilo, 81

Proteína C, 296-297

Proteína catiônica de eosinofilos,81, 339

Proteína C-reativa, 86, 288

Proteína de domínio 81-12, 39

Proteína de transferencia de colesteril ester

(CETP), 286, 288

Proteína de transferencia de fosfolipídeos

(Pl-TP), 286

Proteína(s) G, 9, 30-32

alvos para, 31t, 32-35

mutações, 46

papel da, 30-32, 31f,31t

sinalização independente, 37

Proteína inflamatóriade !macrófagos

m4# m

Proteína ligante do elemento de resposta ao

AMPc (CREB), 596-597

Proteína precursora do amiloide, 93, 481-483

Proteína quimioatraentede monócitos

(MCP)-1, 209t

Proteína quinase A, 35, 238-239

Proteína quinase ativada por ABAP (AMPK),

380

Proteína quinase ativada por nútógerm

(NIAP quinase), 32, 34-35, 39

Proteína quinase B, 39-40, 238-239

Proteína quinase C, 33-35, 238-239

Proteína Rb, 67-68

Proteína sinalizadorado Agouti, 399

Proteínas adaptadoras, 37

Proteínas chaperonas, 476

Proteínas de fase aguda, 86

Proteínas de fusão, 234-235

Proteínas de sinalização de reguladores de

proteína G (RGS), 37

Proteínas do substrato do receptor de

insulina (IRS), 376

Proteínas inibidorasde Cdk, 68

Proteínas ligantes de penicilina,612, 626

Proteínas rnitocondriais desacopladoras

(UCP),388-390

Proteínas modificadorasda atividade do

receptor (RAMPs),37

Proteínas morfogenéticas ósseas (BNIPs),

432-433

Proteínas não acopladas (UCP),388-390

Proteínas plasmáticas,103-105, 105f

Proteínas quinases, 32

ver Inibidoresde proteínas quinases

ver tipos especificos

Proteínas RCS, oer Proteínas de sinalização

de reguladores da proteína G (RGS)

Proteoglicanas,69, 432

Protirrelina, 395-396, 3951, 399q, 410-412

Proto-oncogenes, 673

Protozoários, 655, 656t

interações parasita-hospedeiro, 655

tratamento ver Fármacosantiprotozoários

Protrombina,298f

Provírus, 638-639

PRRs ver Receptores de reconhecimento de

padrão (PRRs)

Prurido

efeitos da histamina, 211

efeitos dos opioides, 515

Pseudocolinmterasever Butirileolinesterase

(BUChE)

Pseudo-hipoparatireoidismo,692

Pseudomonas acrugfnosa, 622, 630

Pseudomonas spp., 623t

Pseudorreceptores, 640

Psicodislépticoster Fármacos

psicotomimêticos

Psicoestimulantes :ter Estimulantes

psicomotores

Psicose por anfetamina, 585-586

Psicotomiméticos,4461;, 585t, 589-590, 591q,

593t

Psilocibina,585t, 589-590, 591:¡

dependência, 589


efeitos farmacológícos,589

Psoríase, 7011701

Puberdade precoce, 692

Pulmões

doenças,337-345 (ver tmnbém doenças

especificas)

eliminação, via de, 115

metabolismo de fármacos nos, 117

ver tmnbém Sistema respiratório; entradas

com Pulmonar

Purgativos, 368

Purinas, 204-207, 470-471, 473q

análogos, 611, 681, 681q

como mediadores, 204-206,205q, 205f

perspectivas para o futuro, 207

receptores zw Receptores de adenosina;

Receptores íonotrópicos P2X;

Receptorm metabotrúpicos P2Y

Púrpura trombocitopénica, 302

Q

Quetiapirm

ação]efeitos, 559



Quilomjcrons,286

Quimase, 276

Quimiocinas, 208, 210

antagonistas, 345, 644t


Quimioprofilaxia,malária, 659

Quimiotaxinas, 78, 80

Quimioterapia, 609-621

alvos, 610-615, 616q-617q

fibras musculares, 616

membrana, 615-616

organelas intracelulares, 616

reações de classe I, 610

reações de classe H, 610-611

reações de classe 1D, 611-615

base molecular, 609-616, 610q

histórico, 609

para

cancer 'ver Fármacosanticãncer

Quinacrina,490

Quinagolida, 397-398

Quinase da miosina de cadeia leve [MLCKL

32, 61

Quinase de adesão focal, 69

Quinasgsdo

receptor [S-adrenergico (BARK),

Quinasm,39

inibidoresde, 75, 484

proteínas inibidorasde, 68

Quinases de receptores acopladosà proteína

G (GRKs),35, 77-78

Quinascrs dependentes de ciclina (cdks),

66-68, 67f, 75

Receptor de histamina H1, 8, 471

antagonistas, 211, 332-334

ações farmacológicas,333

antiêmzz-se, 365-366

comparação entre os mais usados, 333t



usos clínicos,

ÍNDICE

772

antagonistas, 153t, 154, 159-161, 160t

efeitos dos, 161

usos clínicos, 161, 162o

antiñmese, 366

asma, 340, 342, 342q


incontinência,358

motilidadegastrintestirual, 369

fármacos que afetam, 157-161

M, (neurais), 153, 336

M¡ (cardíacos),153, 156, 252, 336

lvl, [glandulares/de musculatura lisa), 154,

336

M., 154

M5, 154

na esquizofrenia, 559

sistema respiratório, 336

subtipos, 153, 153t

Receptores nicotlnicos da acetilcolina,141,

151-153, 469

ações da ACh, 151

agonistas, 151-153, 152t, 162t, 522

antagonistas, 151-153, 152t, 162t, 468-470

dependencia de nicotina, 598-599

estrutura, 25, 26f

modulação pre-sinãptica, 144-145

subtipos, 151, 152t

Receptores NlvfDA

antagonistas, 4841:¡

ativação, 477

caracteristicasespeciais, 450, 452-453

efeitos de anestesicos gerais nos, 494

efeitos do etanol, 60.3

glutamato,44, 50-51, 449, 451, 452f-453f,

453-454

na esquizofrenia, 554-555

Receptores nucleares, 24f-25f, 24t, 25, 40-43,

41f

classificação,42, 42q

controle da transcrição de genes, 42-43

estrutura de, 40-42

Receptores órfãos, 40

Receptores P2X ionotrópicos, 204, 206t, 207,

471, 509

Receptores P21' metabolrópicos, 204, 206t,

207, 471

Receptores semelhantes à NOD, 77-78

Receptores semelhantes à Toll (TLRs), 37,

78, 79t

Receptores tirosina quinases (RTKs),37, 78

Receptores transmembrana7 ver Receptores

acoplados ã proteina G

Receptores vaniloides,43-44

Receptores aradrenergícos,174

ação]efeitos, 175, 176t, 181

no SNC, 461-462

Receptores ctz-adrenergicos, 174

açãofefeitos, 176t, 181, 184-186

infrarregulação (doummgulatíon),571

no SNC, 461-462

vasodilatação,274

Receptores a-adrenergicos, 143, 181

Recompensa, vias de, 594-595

Reconhecimento do patógeno, 77-82

Reflexo de Straub (reflexo da cauda),515

Reforço positivo, 594

Refratariedade, 15

circuitos neurológicos que controlam,

388-389

papel dos hormônios na, 38.5-388,

386f-387f

Regulador de condutândatransmembrana

da fibrose cística (CFTR),64, 7191

Relação de doses agonistas, 19

Relação NormalizadaInternacional (INK),

301

Remacemida,453-454

Remifentanila,510, 517, 518t-519t, 519

Remoxiprída, 558

Renina, 347

inibidores,274, 274t

Repaglinida, 381

Reposição de fluidos

choque, 281

diarreia, 369

Repouso, celulas em, 53-54, 54f

Rmerpina, 177, 190

ação/efeitos,182t-184t, 193q, 554

e anfetaminas, 584-585

e doença de Parkinson,485

usos clínicos

hipertensão, 277

motilidadegastrintestirtal, 369

Resinas ligantes de ácido biliar,290, 291q

Rmisténcia a fármacos,15

ver também medicamentos especificos;

?raiar-organismos específicos

Resistência a múltiplos fármacos (mulfidrug

resistance, MDR), 617-618, 620q

reversão da, 687

transportadores, 21-23

Resistência de enterococos, 620

Resolvinas, 217

Respiração, 336-337

controle da respiração, 336

fisiologia da, 336-337

glândulas,336-337

receptores sensitivos, 337

regulação da musculatura, 336-337

vasos sanguíneos, 336-337

vias aferentes, 337

vias eferentes, 336-337

Resposta humoral, 84-86

Rmposta imune

adquirida/adaptativaver Resposta imune

(adquirida) adaptativa

adversos, 87

apoptose e, 70

inata :ter Resposta imune inata

subversão pelos vírus, 640

Resposta imune adquirida :ref Rmposta

imune (adquirida) adaptativa

Resposta imune (adquirida) adaptativa, 77,

82-86, 82q

fase de indução, 82-84, 83f

fase efetora, 83f, 84-86

mediada por anticorpos (humoral),84-86

mediada por células, 86

Resposta imune inata, 77-82

eventos celulares, 80-82

eventos vasculares, 78-80

reconhecimento do patógeno, 77-82

Resposta imune mediada por celulas, 86

Rmposta inflamatória,77, 77q

Resposta [máxima, 9-10

Rmposta mediada por anticorpos (humoral),

84-86

Resposta tríplice, 211

Resultados clínicos, 96

Reteplase, 307

Retigabina,522, 550

Retinoídes, 704t, 706

Retroalimentição (fizcdback)autoinibitória,

144, 178, 178f

Retrovírus, 613, 640q

replicação, 638-639

vetores genéticos, 719, 720f

Rho A/Rho quinase, 32, 34

Rianodina, 52

Ribonucleotídeoredutase, 317

Ribossomos, 610

Rickcttsiac, 623t, 628-629

Rifabutina

interações modicamentosas,426

usos clínicos, 634

Rifamicina, 613

Rifampicirla, 613, 622



eliminação, 119

farmacocinética,634-635

indução de enzimas microssonúcas, 118

interações medicamentosas,342, 426, 430,

635, 652, 694-695, 695f

resistencia, 619

uso clinico

hanseníase, 635-636, 636q

tuberculose, 634-635

Riluzol,478, 582

Rimfns), 347-359

ação de fármacosem ver Díurñ-ticos

depuração [clccmncc] renal, 121

difusão pelos túbulos renais, 120, 120t

efeitos da anfotericina no, 651

efeitos de fármacosanti-inflamatóriosnão

esteroidais, 322-323

efeitos do hormônio antidiuretico,399-400

eliminação, via de, 115, 1194121

moléculas orgânicas, 352-353, 357

equilíbrioácido-básico,352

filtração glomerular, 120

função renal, 347

prostaglandinase, 353

função tubular, 349-352, 352q

insuficiência, fármacos utilizadospara,

357-358

nefron, 347-353

aparelho justaglomerular,347, 348f

diureticos que agem diretamente nas

celulas do, 353-356

filtração glomerular, 347-349

suprimento sanguíneo, 347, 348f

peptídeos natriurúticos,353

secreção tubular, 120, 120t

toxicidade 'cer Nefrortoaciddade

Rimantadina, 645

Rimonabanto, 225-226

ações/efeitos, 473


Risco, ensaios clínicos, 97-98

Risedronato, 438

Risperidona, 555





ansiedade, 532


Ritalina :Per Metílfenidato

Ritmo reentrante, 248, 248f

Ritodrina, 182t-184t, 428, 429q

Ritonavir,430, 643

Rituximabe,330, 331t, 334, 684, 685q

Rivaroxahana, 300

Rivastigrrtina,483, 484q, 484t

Rizatriptana, 202t

RNA

síntese, 612-615

tipos de, 612

tradução, 132-133

RNA mensageiro (RNAm), 132-133, 229

splicing, 25-26

RNA polimerase, 638

inibição,613

Ro64-6198, 513t

Rodopsina, 28

Rofecoxibe,323, 698-699

Rolipram, 32

ÍNDICE

Ropinirol, 488

Ropivacaina,528

Rosiglitazona,381-382, 390

Rosuvastatina, 289

Rotenona, 486

Rotigotina, 488

“Roubo vascular”, 260

Rubéola, 704-705

Rubor, 291

Ruboxistaurina,383

Rufinamida, 550


usos clínicos, 543

Rupatidina, 217

RXR, 40

S

Sacral, emergência, 141

Sais de alumínio, 364

Sais de cálcio, 439-440, 440q

Sais de magnésio, 364

Salbutamol, 428


interações medicarnentosas,693


usos clínicos

asma, 341, 341q, 343


345

hipercalemia, 358

Salcatonirla, 439, 439q

Sa]icilato(s),324


deficiência de acetilação,134-135



ver também Aspirina

Salicilismo,324

Salivação

efeitos de agonistas muscarínicos, 158

efeitos de antagonistas mmscarüúcos, 161

Salmeterol


usos clínicos

asma, 340-341, 341q


345

Salmonella spp., 369, 623t

Salmonella fvphfmurium, 703, 704q

Salvinorina A, 585t, 589-590

sangramento PET Hemorragia

Sangue

coagulação ver Coagulação

fluxo sanguíneo, 265

hidroxitriptamina no 5-, 194

reações ver Reações hematológicas

sistema hematopoieüco,309

Saquinavir, 643, 646q

Sarafotoxina S6c, 268-269

Sarna (escabiose),489-490

“Sartanas” (antagonistas do receptor AT¡ da

angiotensina)


vasodilatação,276

Sativex, 522

Saxitoxina, 530

SB 612111, 513t

Scandirtrmian S-immstatir¡ Survival Study, 289

Sdtistosmnahammtobium, 668

Sdtistosomaçfaponfcum,668

Sdtistosmna mansam', 668

Secreção brónquica



Secreção de polipeptideos pancreáticos, 372

Sedativos, 446t

Sede, 399

Segundos mensageiros, 52

Segurança de fármacos,698

Selegilina,486, 488, 577-578

Senna, 368, 670

Semação térmica, 507-508, 508t

Sepse, 243

Serina/treoninaquinases, 37

Sermorrelina, 395, 395t, 399q

Serotonina ver S-hidroxitriptanüna[S-HT)

Sertindol

acão/efeitos, 560


Sertralina, 567, 568t-570t, 573-574

Sertürner, Friedrich, 1-2

Sevelámer, 358

Sevoflurano,497, 500, 501q



metabolismo, 500

Shift despolarizante paroxistico (PDS),

542543, 542f

Shigclla, 369, 623t

Sibutramina



farmacocmetica,392

usos clínicos, 391-392, 581

Sildenafila,32, 240, 429430

estilo de vida, 710, 711t, 713q


usos clínicos, 711t

Silendamentogênico, 639640

Simeticona, 364

Sinalização química

em via nociceptíva, 507-509

no sistema nervoso central, 442-443, 443f

Sinapse

colinérgíca

efeito de anticolinesterásicos,170

eventos eletricos, 156-157, 156f

ganglionar,156, 156f

Sinapse ganglionar,156, 156f

Sinaptobrevina,63

Sinaptotaglnina,63

Sinaptotaxina, 63

Sindrome alcoólica fetal (FAS),604

Síndrome carcinoide, 202-203

Sindrome da angústia respiratória, 242, 345

Síndrome da imunodeficiênciaadquirida

(AIDS) ver HIV]AIDS

Síndrome da secreção inapropriada de ADH

(SIADH),399-441)

Síndrome de abstinência, 516, 595

Sindrome de abstinência¡retirada, 595-597

Síndrome de Conn, 401, 406-407

Sindrome de Cushing, 401-403, 405f

Síndrome de Prader-Willi,388

Sindrome de Reye, 324

Síndrome de Stevens Johnson, 135, 707-708

Sindrome de Turner, 397

Síndrome de Ward-Romano, 256

Síndrome de Wolff-Parkínson-White,258

Síndrome de Zollinger-Ellison, 362

Síndrome do “viciado congelado", 486

Síndrome do bebé cinzento, 630, 690-691

Síndrome do intestino irritável, 369-370

Síndrome do QT longo, 59, 256

Síndrome do restaurante chinês, 477

Síndrome maligna antipsicótica, 561

Síndrome nefrótrica, 354

e responsividade/eficácia do fármaco,691

Síndrome serotonínica, 574

Síntese de ácidos nucleicos, 612-615

inibição, 612

Sinucleina a-, 486

Sinucleina, 93, 485

Sinvastatina, 289

Sirolimo, 113, 329, 727-728

Sistema biliar

eliminação, 119

medicamentos que afetam, 370

Sistema cardiovascular

adenosina e, 205

doença, geneterapia para, 723

efeitos da histamina, 211


efeitos de anestesicos gerais no, 494-495

efeitos de anestesicos locais, 528

efeitos de antagonistas de receptores

B-adrenergicos, 189

efeitos de antagonistas muscarínicos, 161,

163

efeitos d: fármacosanti-inflamatóriosnão

esteroídais, 323

efeitos de glicocorticoides,402q

efeitos de leucotrienos, 216

efeitos de prostanoides, 216q


ver também Coração; Sistema vascular

Sistema de expressão induzivel, 721

Sistema do citocromo P450, ver Sistema P450

de mono-oxfgenases

Sistema do complemento

anticorpos e, 85

resposta imune inata, 78-79, 80f

Sistema endócrino

efeitos de fármacosantipsícóticos, 560


ver também» Sistema neuroendóa-ino

Sistema fibrinolitico,78-80, 80f

Sistema hematopoiético,309

Sistema imunológico

efeitos de glicocorticoides,402q, 404-405

helmintos, 671

mediadora, 229

Sistema motor, 464-465

Sistema musculoesquelético, efeitos dos

glicocorticoides,402q, 406

Sistema nervoso

efeitos de anestesicos gerais no, 494

papel na inflamação, 86-87

peptldeos no, 229-231

ver também» Sistema nervoso autónomo,-

Sistema nervoso central; Sistema

neuroendócrino

Sistema nervoso autónomo

anatomia básica e fisiologia, 140-141, 140f,

143q

mediadora químicos em, 139-150

papel na inflamação, 86-87

principais efeitos do, 142t

sistema respiratório, 336-337

transmissores no, 141-143, 143q

zw também Sistema nervoso enterico;

Sistema nervoso parassimpático;

Sistema nervoso simpático

Sistema nervoso central

ação de fármacos,445-446, 445~q, 446t

adenosina no, 206

arninas simpatonúmeticasno, 191

efeitos da S-hídroadtriptaminano, 195

efeitos da histamina no, 211

efeitos da monoamino-oxidase no, 179

efeitos da nicotina no, 598

efeitos das quinolonas no, 632

efeitos de ação indireta

efeitos de anestesicos locais em, 528

efeitos de antagonistas muscarínicos no,

161, 163q

efeitos de anticolinesterásicos no, 171

efeitos de anti-histamínicos no, 333

efeitos de glicocorticoidesno, 406 773

ÍNDICE

774

efeitos de opioides no, 514-515

efeitos do etanol no, 602-6413

efeitos do tetra-hidrocanabmol no, 221

lúdroxitriptamina no 5-, 194


regulação do peso corporal, 388

sinalizaçãoquimica, 442-443, 443f

transmissão quimica em, 442-447, 444q

(var também Neurotrarumissão)

Sistema nervoso ente-rico, 140-141, 360

Sistema nervoso parassimpártico, 140-141

controle cardíaco, 252


Sistema nervoso simpático, 140-141

controle do coração, 251-252

liberaçãode insulina, 374

papel no controle do gasto energético,

388-389


Sistema neuroendócrino

efeitos da dopamina no, 465-466

mediadores, 228


teoria monoaminergíca da depressão, 565

Sistema renina-angiortensina, 270-271, 270f

Sistema renina-angiotensina-aldosterona,

271, 273-274, 274t

inibição,280

Sistema reprodutor, 417-431

controle endócrino do, 417-420

feminino, controle muro-hormonal,

417-418, 4181', 419q

masculino, controle neuro-hormonal,

418-419,419f, 423:¡

medicamentosque afetam, 420-425

Sistema respiratório, 336-346

efeitos de anestesicos gerais no, 494-495

efeitos de antagonistas muscarínicos, 163:¡

efeitos de leucotrienos, 216-217

efeitos de opioides, 514-515

fisiologia da respiração, 336-337

Sistema tuberoinfundibularver Via

dopaminergica túbero-hipofisária

Sistema vascular, 265-284

endotélio, 266-269, 266f

endotelina, 267-269

na angiogenese, 267

na hemostase e trombose, 296-297

estrutura, 265-266

função, 265-266

musculatura lisa (nar também Fármacos

vasooonsbitores;Fármacos

vasodilatadores)

relaxamento, 280

tônus, 266-271

Sistemas de administração, 111-113

Sistemas de cininas, 78-80, 80f

Sitagliptina,382

S-meül-L-tiocitrulina,242

SNAREs, 63

S-nitcrosoacetilpenicilamina(SNAP),240

S-nibosoglutationa(SNOG), 240, 242

Sódio (íons)

excitação e, 5-4

transporte, 64

renal, 349-350

Solventes, 593t

Somatomedinas,396

Somatorrelina, 395, 395t

Somatostatina,235t, 377, 394-395, 399q, 412

analogias, 683


secreção de áddo gástrico, 362

secreção, 372

usos clínicos, 522

Somatotrofina,396-397

Somatótmfos,394

Somatropina, 399q

Sono

e benzodiazeplnicos,534-535

efeitos da S-hidroxibiptamina,468

Sorafenibe, 684, 685q

Sotalol, 257

ação]efeitos, 256

estereosseleüvidade, 117



Speed ver Anfetamirlqs)

Spl-idng genico, 232

Sprays (aerossóis) nasais, 109

Staphylococcf,618, 623t

resistencia, 619-620

Staphylococcus aureus resistente à meticilina

[h/IRSA), 617, 620

Staphylococcus aureus, 611-612

resistencia, 619-620

Stat, 39

Stenfs, 113

Sterculia, 368

Stiml, 51

Strepttmryces, 627-629, 650

Strongyloidcs stcrcoralfs, 668

Substânciacinzenta periaquedutal (PAG),

505-506

Substânciada reação lenta da anafilaxia

(SRS-A),215

Substânciagelatinosa (SG), 506

Substância negra, 464

SubstânciaP, 219, 504-505

e síndrome carcinoide, 202


modulação pós-sináptica, 145



via nociceptiva, 509

vômitos, 365

Suocinato ferroso, 311

Suocinil-CoA, 313

Suco de toranja, 117, 430

Sucralfato


proteção da mucosa gástrica, 365

Sufentanila,510, 519

Sugamadex, 166, 167q

Suicídio e antidepressivos, 580

Sulconazol, 652

Sulfadiazina,622, 666

Sulfadoxina, 611, 661-662, 663:¡

Sulfametoxazol, 622, 626q

Sulfanilamida,622-623

Sulfapiridina, 327-328, 370

Sulfassalazina,327-328, 622

inibição da secreção de uratos, 357


Sulfatação, 228

Sulfato de magnésio, 368

Sulfato ferroso, 311

Sulfeto de lúdrogénio (ácido sulfidrico),267

Sulfidril, modificação de grupos, 700

Sulfinpirazona, 332

ação, 357

ensaios clínicos, 97


Sulfonamidas,327-328, 356-357, 622-623

ação]efeitos, 610, 661

descoberta de, 2



interações medicamentosas,693-694

ligação, 105

mecanismo de ação, 622-623, 624t

metabolismo, 135

que interferem com ação do folato, 626q

resistencia, 619


Sulfonas, 661

Sulfonilureias,58, 380-381, 380t

dependente de canal, 20-21


farmaoocinética,381



receptor (SUR), 44


Sulindaco,319t, 322

Sulpirida

ação]efeitos, 558


usos clínicos, 562

Sumatriptano, 196, 468, 469q

controle da enxaqueca, 202t

vasooonstrição,271

Sunitinibe, 684

Suor

efeitos de agonistas muscarinicos, 158

efeitos de antagonistas muscarinicos, 161

eliminação Via, 115

Superfusão em cascata, 89, 91f

Superóxido dismutase (SGD), 480

Supersensibilidadede desnervação, 8-9,

143-144

Supressão de inibiçãoinduzida por

despolarização (DSI), 225

Supressão do apetite, 586

Suramina, 207


usos clínicos, 665

Surfactantes, 345

Survívina, 74-75

Suxametôiúo, 156-157, 166, 167q, 168


efeito da genética sobre, 692q

efeitos adversos, 166-167, 167f

farmaeocinética,165

reações idiossincráticas,692

sensibilidade,133-134

T

Tabaco


ver fanabén¡ Nicotina; Tabagismo

Tabagismo, 598q

consumo anual de cigarros, 598f

efeitos do, 598-599

efeitos perifericos, 598

no sistema nervoso central, 598

nocivo, 600-601, 601q

emprego de fármacos para o abandono,

601-602

sindrome de abstinência, 599

Tacrina,483, 484t

Tacrolimo,329-330

Tadalafila,240, 429

Tamil¡saginafa, 668

Twainselfum, 668, 670

Tafenoquina, 659, 662

Talassemia, 311

Talidomida, 685, 704-706,704t

Tamanho da partícula e absorção intestinal,

106-107

Tamoxifeno,286

ação antiestrogenica, 420-421

e CYP2D6,136

e dislipidemia, 288


Tansulosina,424

ação]efeitos, 182t-184t, 187

usos clínicos, 358

Tapsigarina, 51-52

ÍNDICE

Taquicardia,247

efeitos de agonistas dos receptores

Bradrenergícos, 341

induzida por atropina, 161

Taquicmwdiasupraventricular (SVT),247-248

Taquicardiaventricular, 247-248

Taquiülaxia,15-16

Tau,483

Taurina,713

Taxanas,682

Tecido adiposo, 388-389

Tegafur, 681

Tegaserode, 198, 368-369

Teicoplanina,633

Telbivudina,643

Telcagepanto,200

Telitromicina,631

Telófase, 68

Telomerase,674-675, 687

Tentazepam, 5384:¡

características,5331

usos clínicos, 532

Temocilina,627

Temozolomida,679

Tempo de protrombina (TP), 301

Tempo de tromboplastcinaparcial ativada

(ITPA),299

Tendências,95

Tenía,668, 670

Tenofovir,643

Tenoxicam,3191

Teofilina,205q, 258

ação/efeitos, 588



interações medicamentesas,342, 365,

631-632


usos clínicos

asma, 205-206,340-341, 341q


345

ver também Aminofilina

Teoriacelular, 1

Teoria monoaminergica da depressão,

564-566, 567q

efeitos húfícos, 565-566

evidênciasque sustentam, 5681-5701

mecanismos neurcendocrinos, 565

neuroplasticidade,565-566

Terapia antirretroviral altamente ativa

(HAART),646-647, 647q

Terapia de reposição hormonal (TRI-I),422

Terapia eletrocommlsiva (ECT), 579-580

Terapia gênica, 715, 718-721

administração, 718-721, 7191, 721q

vetores não virais, 720-721

DNA plasmidial,720-721

lipossomos, 720

microesferas, 720

vetores virais, 719-720

adenovirus, 719-720

retrovírus, 719, 720f

aplicações, 722-724

câncer, 722-723, 723q

defeitos de gene único, 722

doença cardiovascular, 723

doença infecciosa, 723

outras abordagens baseadas em genes,

723-724

controle da expressão genética, 721, 721q

defirúção, 716q

fármacosanti-câncer, 687

possibilidadesde utilização,716q

questões de segurança, 721-722, 722:¡

Teratogenicidadeda acitretina, 706

Teratogerúcidade, 704-707, 7041, 707:¡

anticoagulantes, 302

fármacos anticãncer, 676

mecanismo de, 705

natureza do efeito dos fármacos,7051

teratogenos humanos definidos e

prováveis, 705-706

testes de potencial genotoxico, 707

testes para, 705

ver também medicamentos cspcajñcm

Terazosina,424

Terbinafina,653

Terbutalina


usos clínicos, 341

Teriparaizida,439

Terlipressina,400, 400q

Termínaçõesnervosas

efeitos da S-túdroxitriptarrúrta nas, 195

efeitos de agonisms dos receptores

adrenergicos, 181

efeitos dos receptores adrenérgicos, 1761

notice “vas, 507-509

pré-sináptims :ver Terminaçõespresináptícas

Termínaçõesnervosas nocioeptivas

quimiossensíbilidade,507-.509

Termínaçõespré-sináptícas, 144

Termogênese, 388

Teste de Amos, 703

Teste de supressão da dexametasona, 398,

406, 565

Testes de potencial genotoxico, 707

Testes gene-ticos

combinados(metabolismo e alvo), 137

HLA 135

relacionadoao alvo de fármacos,137

relacionadosao metabolismode fármacos,

135-137

Testes gene-ticos de HLA, 135

Testes neuropsicológicos,532

Testosterona,418-419

administração, 109, 423

farmacocinútíca,423

síntese, 422-423

Tetrabenazina,136-137, 489

Tetracaína,5271

Tetraciclirna(s),628-629

absorção, 108

ação¡efeitos, 631q


espectro antibacteriano,628-629


fracionamentoem gordura]tecidos, 106



resistência, 619



Tetracosacüda,398

Tetraeizilamôrúo,172

Tetra-hidrobiopterina(H4B), 237

Tetra-hidrocanabinol(PHC), 221-222, 2221',

551, 585t, 589, 710

Tetra-hidrefolato,312-313, 610-611, 680

Tetra-hidrogestrinona(TI-IG), 711-713

Tetrodotoxina,56, 530

Tiabendazol,669-670

Tiagabirla,456, 549


propriedades, 5441-5451

usos clínicos

ansiedade, 532

epilepsia, 543

Tiamina, deficiênda de, 604

Tiazolidinadionas,381-382, 383q

e obesidade, 390


efeitos, 381

farmacocmetica,382




Tibolona, 422

Ticarcilirma, 627, 627q

Ticlopidir1a, 206, 304

Tienopiridinas,304-305




Tigeciclina, 628

Timidilato,680f

Timolol, 109

Timpranavir, 643

TIMPS (inibidoresteciduaís de metaloproteinases),

70

Tínea, 649

Tinidazol, 664, 664q

usos clínicos

giardjase, 666

tricomoníase,666

Tioconazol, 652

Tioguanina, 611, 681

Tiopental, 105, 492, 495-496, 4961, 497q

Tioperamida, 211, 3631

Tiopurinas, 135

Tiopurma-S-metilüartsferase(IPMT), 136

Tiotepa, 679

Tiotrópio, usos clínicos

asma, 342

doença pulmonar obstrutiva crónica, 345

Tioureilenos,414, 415q




Tiramina, 191, 578, 586

ação,lefeitos, 1821-1841, 193q

mhz-rações medicameniosas,693

Tireoglobulina, 410

Tireoide, 410-416, 413q

ácinos, 410

distúrbios,413-415, 415q

folículo, 410

hormônios ver Hormônios da tireoide

regulação da função, 410-412

Tireoidite de Hashimoto,413

Tireoperoxidase, 410

Tireotoxicose ver Hipertireoidismo

Tireoirofina, 399q

Tireotrofos, 394

Tireoxina (T4),410

absorção, 108

açõü, 412


metabolismo,412-413

transporte, 412-413


Tirofibana, 305

Tirosina hídroxilase,175-177, 554

Tirosina, 512

resíduos, íodação, 410, 411f

Tizanidina, 551

Tobrarnicina,630

Toclizumabe,334

Tocoferol 01-, 480

Tolazolina, 11-13, 121'

Tolbutamida, 104, 380, 3801

Tolerância, 15, 595-597

mecanismos de, 595-597

'Der também medicamentos especificos

Tolterodina, 159-160, 358

Tolvaptana, 280

Tomografia por emissão de púsitrons (PET),

9

775

ÍNDICE

Tonabersate, 550

Topiramato, 549


na gravidez, 551


usos clínicos

dependencia de álcool,607

dependencia de etanol, 605q


dor neuropática, 521

epilepsia, 543

Topoisomerase, 631-632, 632q

Topoisomerase H, 612, 681

Topotecana, 682

Torcetrapibe, 288

Toremifeno, 683

Tormenta tireoídiana,415

Torsadc de pofnles, 256-257

Tosse, 345

depressão do reflexo,efeitos de opioides,

515

tratamento, 345

Toxicidade, 699-707

ensaio de, 699-707, 728

interações covalerrtes, 700

interações não covalentes, 700

lesão e morte celular, 700-702

tipos de, 699q (ver laxubém

776

ÍNDICE

Trypanosoma spp., 655

Tuberculose, 634-635

Tubocurarina,156, 156f, 164, 167q, 469



liberação de histamina, 211

Tubulina,332

Túbulocontorcido proximal, 349, 349f

Túbulo distal, 350

Túbulofs) (renaljis), 347, 349-352

ação de diuréticcus nos, 35-4-355

alça de Henle, 349-350

ooletores, 350-352, 351f

oontorcido proximal, 349, 349f

distais, 350

multiplicador e trocador de oonhacorrente

medular, 349-350

secreção, 120, 120t, 696, 696f

Túbulos coletores, 350-352, 351f

TúbulosT, 59

U

Ubiquinona,663

Ubiquitina,66

UCHA1"28, 136

UK Prospcciivc Diabetes Study, 378

Úloera peptica, 360, 362

Uniporters, 101-102

Urina

alcalinização,356-357

alteração do fluxo, interações medicamentosas,

696

eliminação na, ver Rim(ns), eliminação via

de

pH

efeitos na eliminação, 120, 121f

substânciasque alteram, 356-357

Urinar na cama (enurme noturna),358

Urodilatina,353

Urticãria, 561

Útero, 427-428

estimulantes, 427-428, 428q

motilidade,427

relaxantes, 428, 428q

'V

Vacinação]vacinas

anti-helminticos, 672

contra vírus, 647


Vacúolosalimentares, 616

Vago, 139

Vagusstqj, 139

Valaciclovir,112-113, 645

Valdecoxibe,326, 698-699

Valganciclovir,645

Validade, 92-93

Validade de apresentação, 92

Valor preditivo, 92-93

Valproato, 445-446

ação/efeitos, 543, 546

efeitos adversos, 548, 704t, 706

farmacocixiñtica,548

na gravidez, 551


teratogenicidade, 704t, 706

usos clínicos

ansiedade, 532


epilepsia, 543, 547-548, 550o

Valsartana, 234, 274t, 276

Vancomícina,622, 633, 634q

absorção, 108

açãojefeitos, 612



Vardenafila,429

Vareniclina,161, 597o, 601

Vartarina, 297f, 300-301

absorção, 108


antagonismo farmacocinetioo,15

e genotipagem CYP2C9 + VKORCI, 137

efeito dos etanol na, 605

eliminação, 120

mtereosseletividade, 117

farmacocinetica,2981', 301

fatores que diminuem o efeito da, 301

fatores que potencializam,301

mterações medicamentosas,325, 332, 635,

693-695, 695f


personalização (da posologia), 132

teratogenicidade, 704t, 706

testes farmacogenônúcos,135

Variação individual, 689-692, 689q

doença, 691-692, 692o

etnias, 689

fatores genéticos, 692q

gravidez, 691

idade, 690-691

Varioela (catapora), 639, 64.5q

Vaso recta, 347

Vasoconsh-ição,265

alcaloidcs do ago! (esporão do centeio),

199

epinefrina, 174

hidroxitriptamina5-, 195

hormônio antidiuretico,400

receptores de endotelina, 268-269

Vasodilatação,265

bradicinina,219

diuréticos tiazídicos,355

efeitos de &DCSÍÕSÍCDS locais, 528

epinefrina, 174

fármacosanti-inflamatóriosnão esteroidais,

321

hidroxitriptamina5-, 195

óxido nítrico, 242

receptores de endotelina, 268-269

Vasopressina :ref Hommnio arttidiuretioo

(ADH)

Vasos sanguíneos, 141

efeitos da S-hidroxitriptanlinanos, 195

efeitos no sistema nervoso autónomoem,

142t

ver tmrtbém Sistema vascular

Vecurõnio, 164, 167q


distribuição, 111

efeito da doença sobre o, 691

eliminação, 119

Velocidade de eliminação constante, 125

Venlafaacirua,567, 576-577, 577o



Verapamil,257-259, 671

açãojefeitos, 262

canais de calcio e, 50


interações medicamenrtosas, 694


reversão de resistencia a multífármacos,

687

usos clínicos, 205

vasodilatação,272

Veratridina,57, 530

Verme chicote, 668, 671

Vesamiool, 155, 167

Via alternativa, 79

Via de Embden-Meyerhof,610

Via do fosfatidilinositol, 581

Via do receptor de morte, 72

Via dopaminérgica túbero-hipoüsãria,394,

463, 465

Via eferente autônoma,140

Via inibitóriadescendente, 505-506

Via mesocortical, 463

Via mesolimbica,463, 554

Via nigroestriatal, 463

Vias de administração, 106-110, 107f

ver manbén¡jiímzacosespecificos; vias

espcmficas

Vias dopaminérgicas no SNC, 463-464, 463f

Vias noradrenergicas no SNC, 461

Vício ver Dependência;_ñímtacos/d-rogas

espccfíiiws

Vicriviroque, 645

Vidarabina,616q

Vigabatrina, 456, 549

ação]efeitos, 545


usos clínicos, 543

Vigília, efeitos da S-lúdroxitriptamina,468

Vildagliptina,382

Vimblastina,616, 682

Vineristina,616, 682, 683q

Vindesina, 682

Vinorelbina,682

Virchow, Rudolf, 1

Virion, 638, 639k'

Virus, 640q

defesas do hospedeiros contra, 639-640

DNA ver Virus de DNA

estrutura, 638, 639f, 639t

evasão das defesas do hospedeiros, 640

função e história de vida, 638-639

interação virus-hospedeiro, 639-640

patogênioo, 638

RNA ver Virus de RNA

vetores de genes, 719-720

Virus adeno-associado, 720

Virus da

ÍNDICE

Volumeexpiratórioforçadoem 1 s (FEVJ, farmacocinéüca,342 farmacocinética,641-643

336 mecanismo de ação, 341 interações mcdicnrrtcntosas, 696

Vômibos, 365-367 usos clínicos, 341-342 Zigoto, 656-657

dopamirm, 466 Xcnobióticos,115 2501111313; 215-215

efeitos de opioides, 515 Xenônio, 492-494, 495421, 500 ZÍPTBSÍÕDDEL5555557*

fármacosantícãnsccr, 686 Züledrünñtü¡ 433

fármacospara UE! Fármacosantíemétrícos ZOÍITEÍÍYÍPÊM; 202*

mecanismo reflexo de, 365, 367q Y 20113154301: 553.: 5384

Voriconazol,652 931391975531535: 533*

Yersfrxia, 623k “S05

511111595' 532_

_

Zona

w

Hñzchemnh bancmpi,668-669

z

dflgaãlàlàü

qumuormccplora [ZGQL

Zona fasdêulada, 400

Rang &amp; Dale - Farmacologia - 7ª Ed.

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