Rang & Dale - Farmacologia - 7ª Ed.
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
_
'gÍvJ
q-ílb.
g.
4
.
CHURCHILL
.N t' LIVINGSTONE
›
EL5E*'"E§
TRADUÇÃODA 7! ED|ÇÃO
AVISOLEGAL
Caso esta Obra na versão impressa possua quaisquer materiais cornplementares,tais
como:CDs e/ou DVDsou recursos on-Iine, estes serão
disponibilizadosna versão adquirida a partir da Biblioteca Digital
através do ícone"Recursos Extras”dentro da própria Biblioteca Digital.
Faiiihiiiíifcologia
79 Edição
H P Rang MB BS MA DPhil Hon FBPharmacolS FMedSci FRS
Emeritus Professor of Pharmacology,
University College London, London, UK
M M Dale MB BCh PhD
Senior Teaching Fellow, Department of Pharmacology,
University of Oxford, Oxford, UK
J M Ritter DPhil FRCP FBPharmacolS FMedSc¡
Emeritus Professor of Clinical Pharmacology,
King's College London, London, UK
R J FÍOWQI' PhD DSC FBPharmacolS FMedSci FRS
Professor, Biochemical Pharmacology,
The William Harvey Research Institute,
Barts and the London School of Medicine and Dentistry,
Queen Mary University of London,
London, UK
G Henderson BSc PhD FBPharmacolS
Professor of Pharmacology, University of Bristol, Bristol, UK
LIVINGSTONE
31';
¡É! 2012, Elsevier Editora Ltda.
Tradução autorizadado idioma inglés da edição publicada por üiurchill litringstone
-
Todos os direitos reservados e protegidos pela [ci 9.610 de 19/02/1998.
Nenhuma parte deste livro poderá ser reproduzida ou transmitida sem autorizaçãoprevia por escrito da editora,
um selo editoria] Elsevier Inc.
Revisão Científica*
Pedro Fernandes Lara (Caps. 31 a 60, apêndices, Índice Remissivo parte)
-
Professor Doutor do Departamento de Farmacologiado Instituto de Ciências Biomédicas da
Universidade de São Paulo (USP)
Serviço de Radioisótopos, Hospital BeneficênciaPortuguesa de São Paulo
Ricardo Martins Oliveira-Filho(Caps. 1 a 30, Índice Remissivo parte)
-
Professor Doutor do Departamento de Farmacologiado instituto de Ciências Biomédicas, USP
Os revisores registram seus agradecimentos aos seguintes colegas, pelo valioso auxílioem questões
ligadas a suas áreas de especialidade:
Prof. Dr. Antonio Carlos Oliveira, Departamento de Farmacologia,Instituto de Ciências Biomédicas,
USP.
Prof. Dr. Bayardo Baptista Torres, Departamento de Bioquímica, instituto de Química, USP.
Prof'. Dra. Carolina Demarchi Munhoz de Souza, Departamento de Farmacologia,instituto de Ciências
Biomédicas, USP.
Dr. FábioHideo Martins de Oliveira, Clínica de Oncologia Pélvica, Departamento de Obstetrícia e
Ginecologia, Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.
Prof. Dr. Manuel de Jesus Simões, Departamento de Morfologia e Genética, Escola Paulista de
Medicina da Universidade Federal de São Paulo (UNLFESP).
Prof'. Dra. MarinilceFagundes dos Santos, Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento,
lrtstituto de Ciências Biomédicas, USP.
Prof. Dr. Niels Olsen Saraiva Câmara, Departamento de Imunologia, Instituto de Ciências Biomédicas,
USP.
Dr. Tales Eduardo Laurenti,Departamento de Anestesiologia, irmandade da Santa Casa de Misericórdia
de São Paulo.
Prof. Dr. WothanTavares de Lima, Departamento de Farmacologia,Instituto de Ciências Biomédicas,
USP.
*Notasz
A terminologia de fármacosneste texto esta conforme a Lista DCB (Denotninações Comuns Brasileiras)2006 da ANVISA
(publicada na Raolução da Diretoria Colegiada RDC 211/2006) até sua última atualização disponível (RDC 11/2010).
Os termos anatômicos estão de acordo com a versão atual da Nomína Anatomica Internacional,publicada em português
pela Comissão de Terminologia Anatômica, sob os auspícios da Sociedade Brasileira de Anatomia (TerminologiaAnatômica,
Editora Manole, 1*' ed. 2001).
Nota da Editora: Como a TerminologiaAnatômica ainda não passou pela revisão do Novo Acordo Ortográfico da Língua
Portuguesa Conforme Decreto Legislativo n- 54, de 18 de abril de 1995, sempre que houve divergência entre os dois,
optamos por utilizaro Acordo.
Biologia
Tradução
AdrianaPaulino do Nascimento
Mestre em Morfologia pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)
Doutoranda em Biologia Humana e Experimental pela UERJ
Bruna Romana de Souza
Mestre em Morfologia pela UERJ
Doutoranda em Morfologia pela UERJ
Claudia Coana
Tradutora
Cristiane Matsuura
Professora Adjuntada Escola de Educação Física do Exército (EsEFEx), RJ
Pós-Doutorado no Laboratório de Transporte de Membrana, Departamento de Farmacologiae Psicobiologiada
UERJ
Doutora em Atividade Física e Desempenho Humano pela Universidade Gama Filho (UGF), R]
Edda Palmeira
Médica pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Fellowship em Alergia e Imunologia na Creighton University, Omaha, Nebraska, EUA
FabianaConti Rosé
Médica pela UFRJ
Residência Médica em Hematologia]Hemoterapia pela UFRJ
Mestrado em Clínica Médica/Hematologia pela UFRJ
Fernando Kok
Livre-Docente em Neurologia Infantilpela Faculade de Medicina da USP
Gabriella da Silva Mendes
Doutoranda em Microbiologiapela UFRJ
Mestre em Microbiologiapela UFRJ
Marcela Anjos Martins
Graduada em Nutrição pela Uni-Rio
Mestre em Ciências - Humana e Experimental pela UERJ
Maria Inês Corrêa Nascimento
Tradutora
Monique Bandeira Moss
Doutora em Fisiopatologia Clinica e Experimental da UERJ
Mestre em Fisiopatologia Clínica e Experimental pela UERJ
Médica Graduada pela UERJ
Nilson Clóvis de Souza Pontes
Especialização em Farmacologiae Assistência Farmacêuticapela HSM Education em parceria com a Universidade
Corporativa Amil
Pedro Setti Perdigão
Doutorando em Farmacologiapela UFRJ
Mestre em Farmacologiapela UFRJ
Rafael Torres
Biólogo pelo Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo (USP)
Graduando em Medicina pela USP
Raimundo Rodrigues Santos
Médico Especialista em Neurologia e Neurocirurgia
Mestre em Medicina pela UERJ
Roberta Loyola Del Caro
Especialização em Cirurgia e TraumatologiaBucomaxilofacialpela UFRJ
Rodrigo Melo do Nascimento
Graduado em Odontologia pela UFRJ
Especialista em Radiologia pela Faculdade de Odontologia da UFRJ
Soraya Imon de Oliveira
Biomédica pela Universidade Estadual Paulista (UNESP)
Especialista em Irnunopatologia e Sorodiagnósticopela Faculdade de Medicina da UNESP
Doutora em Imunologia pelo Irlstituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São PaL1lo (ICE-USP)
Tatiana Ferreira Robaina
Mestre em Patologia pela Universidade Federal Fluminense
(página deixada intencionalmenteem branco)
Materialdo
Student | CONSULT
Revisão Científica
ElisabethMaróstica
Professora Adjuntado Departamento de Fisiologia e Farmacologiada Universidade Federal Fluminense
Pós-Doutorada em Ciências da Saúde (Farmacologia)
Pedro Fernandes Lara
Ricardo Martins Oliveira-Filho
Tradução
Andréia Zago
Apresentação à 7° Ednçao
Nesta edição, assim como nas anteriores, procuramos não
apenas descrever o efeito dos fármacos, mas enfatizar os
mecanismos pelos quais eles agem Isso inclui a análise não
somente em nível celular e molecular, em que o conhecimento
e as técnicas estão avançando irelozmmte, como
também ao nivel dos mecanismos fisiológicos e dos distúrbios
patológicos. As raízes da farmacologiaencontram-se na
terapêutica, cujo objetivo é aliviar os efeitos das doenças. Por
isso, tentamos interliga-losnos niveis moleculare celular com
a gama de efeitos benéficos e adiversos que
o ser humano
experimenta quando faz uso de fármacos, seja por motivos
terapêuticos ou outras razões. Os agentes terapêuticos apresentam
alto índice de obsolücência,e novos fármacosaparecem
a cada ano. O estudo dos mecanismos de ação da classe
de fármacosã qual pertence um novo agente é um bom ponto
de partida para entender e utilizar um novo composto de
maneira inteligente.
A farmacologiaé uma disciplina científica viva, com princípios
próprios, cuja importânciavai além de fornecer a base
para o uso de fármacosem terapêutica Nosso objetivo é proporcionar
uma sólidabase, não somentepara futuros médicos,
mas também para cientistas e profissionais de outras carreiras.
Por isso, incluímos,quando apropriado,uma dmcríção do uso
de fármacoscomo ferramentaspara elucidar funções celulares
e fisiológicas,mesmoquando os compostos não possuem uso
clínico.
C)s nome. de fármacose substânciasquímicascorrelatassão
mais de
estabelecidospelo uso e, algumasvezes, eles possuem
uma denominação de uso comum. Para efeitos de prescrição,
é importante o uso de denominações padrão, e procuramos
aqui seguir ao máximo a lista da Organização Mundial da
Saúde de medicamentos genéricos' Por irezes, essas denominações
comfrontam-se com certos nomes familiares (p.ex. o
mediador endógeno prostaglandina1;, ou prostaciclina- que
são os nomes padrão na literatura científica - recebe
o nome
vantes para a ação dos fármacos descritos. Em relação às
estruturas químicas dos fármacos, estas só foram incluídas
quando a informação era relevante para a compreensão de
suas característicasfarmacológica-se farmacocinéticas.
A organização geral do livro foi mantida, com seções¡
cobrindo: (1) os princípios gerais da ação dos fármacos; (2) os
mediadores químicos e os mecanismos celulares com os quais
os fármacosinteragem de modo a produzir seus efeitos terapêuticos;
(3) a ação de fármacossobre sistemas orgânicos especificos;
(4) a ação de fármacos sobre o sistema nervoso; (5) a
ação de fármacosusados no tratamento de doençasinfecciosas
e do câncer; (6) uma variedade de tópicos especiais como a
variação individual dos efeitos farmacológicos, as reações
adversas, os usos não médicos dos fármacos,etc. Essa organização
ráletenossa crença de que a ação dos fármacosprecisa
ser mtendida, não como uma mera descrição dos efeitos individuais
dos fármacose seu uso, mas no sentido de uma intervenção
química que perturba a complexa rede de sinais
químicos e celulares que estão por trás da função de qualquer
organismo vivo. Além de atualizartodos os capítulos, realizamos
urna reorganização do texto de diversas ¡narueiras nos
moldes do plano geral da obra, de modo a mantermos o texto
conforme os modernos desenvolvimentos:
° Um novo capitulo sobre mecanismos celulares de defesa
do hospedeiro (Cap. 6) foi incluído na seção sobre mecanismos
celulares.
- A farmacogeneüca, um tópico de crescente
de 'epoprostenol', uma denominação não familiar para a
maioria dos cientistas.). Via de regra, empregamos tanto
quanto possível os nomes genéricos oficiais no contexto do uso
terapêutico,mastambémusamos certas denominaçõescomuns
para mediadores e medicamentos familiares. Por vezes, há
variações quanto ao uso entre britânicos e americanos, pex.
adrenalina/noradrenalina e epinefrinafnorepinefrinaAdrenalina
e noradrenalina são os nomes oficiais nos paises da
União Europeia, com clara correspondencia a termos como
'noradrenergico','receptor adrenergico' etc-, tendo sido portanto
as formas adotadas neste texto.:
A ação de um fármacosó pode ser compreendida no contexto
do restante dos acontecimentosno organismo. Por isso,
no inicio da maioria dos capítulos introduzimos uma breve
discussão sobre os processos fisiológicos e bíoquimicos relel
Na edição em português seguimos o mais fielmente possivel a
lista de DenominaçiõesComuns Brasileiras(DCE) da Agencia
Nacional dc VigilânciaSanitária (Anvisa),que regulamenta e
periodicamente atualiza os nomes genéricos de fármacosno Brasil.
Até o momento desta publicação, a última atualização [novembro
de 2010], segundo a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC)
11,f 2010 da Anvisa, está disponivel como Lista Consolidada no site
httpfmvnxzidincrvicenfc.corttfarquivosflisimpdf
2
Assim também no Brasil, são trials usados os termos adrenalina e
rtoradrcrtalírza, em vez das denominações oficiais (conforme a
Antrisa) de cpfnqfrfna e norepirzejfrina.
A seção de Referenciase Leitura Adicionalque aparece ao
final de cada capítulo foi atualizada e incluídos sites confiáveis.
Brevm comentáriosforam inseridos na maioria das referências,resumindo
os principais aspectos abordados. Embora
as listas não sejam de nenhum modo exauslivas,esperamos
que as refenâmias sejam úteis como caminho para a literatura
visando os alunos que desejem aprofundarem-senos tópicos
tratados.
Agradecemos aos leitores que se deram ao trabalho de
escrever enviando comemários construtivos e sugestões
sobre a 6° edição. Fizemos o melhor possível para incorporalos.
Comentários sobre a nova edição serão bem-vindos.
AGRADECIMENTOS
Agradecemos às seguintes pessoas que nos auxiliaram e
aconselharam na preparação desta edição: Professor Chris
Corrigan, Professor George Haycock, Professor Ieremy
Pearson, Dr. Tony Wierzbicki, Professor Martin Wilkins e
Professor Ignac Fogelrnan. Dr. Emma Robinson, Dr. Tony
Pickermg, Professor Anne [ingford-Hughes e Dr. Alistair
Corbett.
Gostaríamos de registrar nossa gratidão ã equipe da Elsevier
que trabalhou nesta edição: Kate Dimock e sua substituta,
Madelene Hyde (commissíonmg editor), Alexandra
Mortimer (development editor), Elouise Ball (project
manager), Gillian Richards (illustratíon manager), Peter
Lamb e Antbits (freelance illustration),Lisa Sanders (freelance
copyeditor), Eldiza Wright (freelance proofreader) e
Lynda Swindells (freelance índexer).
Londres, 2011
H. P. Rang
M. M. Dale
J. M. Ritter
R. J. Flower
G. Henderson
Abreviaçõese Acrônimos
a-Me-S-HT a-metil-S-hidroxiuipamina
a-MSH
12-S-HETE
hormônio a-melanorzito estimulante
ácido IZ-S-hidroxi-eicosateuaenóico
ÍZ-AG Z-araquidonoilglicerol
Z-Me-S-HT Z-metil-S-hidroxitripamina
48 Estudo Escandinavo de sobrevida corn Sínvastatirta
(âcandimzoirzn âimvastatin âuruioal âttzdy)
S-CI' 5- carboxamidouiptanúna
S-HIAA ácido S-hidroxi-indolacético
5-HT S-hidmxíuiptamina [serotonina]
S-OH-DPAT S-hidroxi-Z-(dí-n-propílamino)tetalina
AA ácido araquidórúco
AC
ACAT
AcCoA
ACh
AChE
adenililcíclase
acilcocznzínta A: colesterol aciltransferase
acetilooettzimaA
acetilcolina
acetilcolinesterase
ACTH hormônio adrenocorticotrófico (gdrenogorticotroptzic
11021110113)
ADH hormônio antidiurétíco
ADMA dimetilargiiünaassimétrica (gs3pnmetríc'
gimethyhgrginíne)
ADME absorção, distribuição, metabolismo e eliminação
[estudos]
ado-B12 F-desoxiadenosilcobalanúna
ADP adenosirta difosfato
AFI função de ativação]
AF2 função de ativação 2
AGEPC acetil-gliceril-êtner-fosforílcolina
AGRP proteína relacionada à agoutí
AIDS
síndrome da imunodeficiênciaadquirida (gcqutred
immunmjefidentygymironze)
AIF fator indutor de apoptose (gpoptotic iniciatingfactor)
AJNE
anti-inflamatórionão esteroidal
AINH anti-inflamatórionão hormonal
AL
anestésico local
ALA ácido õ-amino lexrulínico
ALDH aldeído desidrogmase
AJVIP
adenosina monofosfato
AMPA ácido a-ammo-S-hidroxj-?rmetil-aí-isoxazol
propiõnico
AMP:
ANF
ANP
3',5'-adenosirta rncmofosfato cíclico
fator natriuréticoatrial (atrial gatriurettcjrctor)
peptídeo natriuréticoatrial (atrial gatñaretic peptide)
AP proteína adaptadora (gdzrpter protein)
Apaf-l fator ativador 1 de proteases prú-apoptóticas
(gpoptotic ¡grotease-gctivatingjízctor-l)
APC celula apresentadora de antígenos (gntigert-presenting
gel!)
APP
proteína precursora do amiloide (gmyloídprecursor
protein)
aldeído redutase; receptor de androgêrúo (gudrogen
AR
receptor); artrite reurnatoide
Ang
AR]
arginina
artrite reumatoidejuvenil
ASC área sob a curva (Ver AUC)
AUC área sob a curva (meu gnder the garoa)
ASCI sensível ao ATP, insensível ao Ca** @TP-sensitive
QP-jnsensitiue)
ASCOT Estudo Anglo-Escandinaxrode Dafechos
Cardíacos @nglo-LâcandinaotmtÇardino Qutcotnes Iria!)
ASIC canal iónico sensor de ácidos (gntd-senaríng jon
_Lttarmeb
AT angiotertsirta
AT¡ receptor de angiotensma II, subtipo 1
AT¡ receptor de angiotensina Il, subtipo 2
ATIII
antitrombinaIII
ATP adenosina trifosfato
AV átrio-ventricular
AZT zidovudina (azidotinúdina)
BARI( quinase do receptor B-adrenérgico (Q-gdrenergic*
receptor ginasta)
BDNF fator neurotrófico derivado do cérebro @rainrjeritwd
geurotropizit'factor)
B..., capacidademáxima de ligação (tLrimal @Ending
cupatfity)
Blv1PR-2 receptor tipo 2 da proteína morfogenética do
osso @one morphogeneticprotein receptor type g)
BNP peptídeo natriureüoo tipo B (Q-type gntñuretic
pepttde)
BuChE butirilcolirtestaase
CaC
canal de cálcio (gtcíum channel)
cADPR ADP cíclico-ribose
CaM
CAR
calmodulina
receptor constitutivo de androstano (çonstitutive
gndrostane receptor)
CARE
Colesterol e Eventos Recorrentes [ensaio]
(Qtolesterol gnd Eecurrent Events)
CAT colina-acetiltransferase
ABREVIAÇÕES E ACRÔNIMOS
CBG globulina lígante de corticosteróides (gortiwsteroid-
Landing globulin)
CCK colecistoquinina
::dk quinase dependente de ciclina (gyclin-dependentkuase)
cDNA
CETP
ácido desoxíríbonucleico circular
proteína de transferência de colesterol-ester
(gholesterylester transfer protein)
regulador de transporte [de condutância
transmembraita]da fibrose cística (gysticjbrosis
CFTR
[transmembraneconductance] regulator)
peptídeo relacionadoao gene
(çalnitoningene-related geptide)
CGRP
ChE
CHO
da calcitonina
CICR
CIP
CL
CNP
CO
CoA
colinesberase
ovário de hamster chinês [células de] (chinese hamster
every)
liberação de cálcioinduzida pelo cálcio (galciuminduted
galcium release)
COMT
COX
proteína inibidora da cdk (edit inhibitorgprotein.)
clearante [depuração] total de um fármaco
pepüdeo natriurértico C (Ç gatñuretic peptide)
monóxido de carbono
coenzima A
catecol-O-metil-transferase
cíclo-oxigenase
proteína lígante responsiva ao AMPc @AMP
response element-Endingprotein.)
CREB
CRF
fator liberador da corticotxofina (gortimtrophinreleasingjzttor)
CRH hormônio liberadorda corticotrofina (gvrticotrraphinreleasinghormone)
CRLR
receptor semelhante ao receptor de calcitonina
(çalnitoninreceptor-like receptor)
CM¡ concentração plasmática de equilibrio
C'I'L linfócito T citotóxico (gtotoxicI lynzphocyte)
ZGQ zona do gatilhoquimiorreceptora
CYP citocromo P450 [sistema]
DA doença de Alzheimer
DAAO D-anúnoácido oxidase
DAG díacilglicerol
DAGL diacilglicerolipase
DAT transportador de dopanúna (dopamine transportar)
DC
DC]
doençacoronariana,débitocardíaco
doença de Creutzfeldt-Iakob
DDNRA distúrbio do desenvolvimento neural relacionado
ao álcool
DBH
dopanúna-B-hidroxilase
DDAH dimetilarginirtadimeül-aminahidrolase
DI-[FR
DI-DVIA
DHPEG
DIT
diidrofolatoredutase
ácido 3,4-díidroxí mandélico
3,4-diidroxi fenilglicol
di-iodo ürosina
ARMD antirreumáticos [fármacos] modificadores de
doença
DMID diabetes melito ínsulino-depeitdente [atualmente
Lmhecido como diabetes tipo I]
DMNID diabetes melito não-insulino-dependente
[atwzlmente mnheeido como diabetes lipo 2]
DMPP dimetilfenilpíperazina
DNA ácido desoxiribonucleico
DOI-I fármacooxidado [lúdroxilado]
DOPA diidroxi-fenilalanina
DOPAC
aid)
DPOC
ácido diidroxifemlacético(gihydrgxyghenylaeetic
doença pulmonar obstrutiva crónica
DSI supressão da inibiçãoinduzida por despolarização
(depolarization-indutedsupression ofinhibition)
DTMP Z-desoxitirnidilato
DUNIP
2-desoxiuridilato
AAE aminoácido excitatório
ECSQ/EDSO concentração]dose eficaz em 50% da
população (gjíevciioegvncentrationfgüeciivedose)
ECA enzima conversora de angiotensina
ECG eletrocardiograma
ECP proteína catiônica do eosmófilo(gosinophilgaiionic
protein)
EDHF fator hiperpolarízante derivado do endotélio
(gndothelium-derioedhyperpokzrieringáctor)
EDRF
fator relaxante derivado do endotélio (endotheliumderived
relax-imgjantar)
EEB encefalopatiaespongiforme bovina
EEG eletroencefalograma
EET ácido epoxieicosatetamóico
EGF fator de crescimento epidérrnico (gpidermai growth
jzetor)
EG-VEGF
fator de crescimento do endotélio vascular
derivado de glândula endócrina (gndorrinegIand-geñved
gascular endothelialgrowthfactor)
E..., efeito (resposta) máximo(a) de um fármaco
ENIBP proteína básicamaior de eosinófilos (gosinophil
major haste protein)
EMT
transportador endocanabinóidede membrana
(gndoozrznabinoidmembranetransporte?)
canal epitelial de sódio (çpithelial sodium [g1]
ghannel)
óxido nítrico sintase endotelial [NOS-III] (endothelial
E gyrrtlzase)
potencial de placaterminal (gmiplate potential)
ENaC
eNOS
epp
ECE
efeitos colaterais extrapiramidais
peps potencial excitatório pós-sinápüco
FA quinase quinase de adesão focal (focal gdhesion)
FAAH hidrolase de amidas de ácidos graxos [fíttiyacid
gmide Liydrolxzse)
FAD flavinaadenina dinucleotideo
FDUMP fluorodesoxiuridinamonofosfato
Fe**
Fe”
FEC-G
ferro ferroso
ferro fer-rico
fator estimulante de colônias de granulócítos
ABREVIAÇÕES E ACRÔNIMOS
FEC-GM fator estimulante de colônias de granulócitos e
macrófagos
FEC-M fator estimulante de colônias de macrófagos
FeO”
FGF fator de crescimento de fibroblastos (fbroblastgrozoth.
_ñ1ctor)
FH2 diidrofolato
FH4
tetraidrofolato
FKBP proteína ligante de FK (Hi-Endingprotein)
FLAP proteína ativadora da S-lipoxigenase(fivehpoxygermse
hetivuting protein)
FIVIN flavínamononucleotídeo
formil-FHal formil tetraidrofolato
FSH
FXR
hormônio folículo estimulante (fbllicle-gtimuloting
hormone)
receptor farnmaóide [ácido biliar]
glicose ó-fosfato desidrogmase
GGPD
oxeno férrico
GABA ácido gama aminobutirico
GAD descarboxilasedo ácido glutâmico(glutmniegeid
geazrboxylase)
GC guanilatociclase
GDP guanosina dífosfato
GH hormônio do crescimento (growthhormone)
GHB ¡r-hidroxibutirato
GHRF fator liberadordo hormônio do crescimento (growth
honnone-_releasingfactor)
GHRH hormônio liberadordo hormônio do crescimento
(grourthhonnone-releañnghormone)
GI gastrintesürtal
GIP polipeptídeo inibitóriogástrico @asi-riojnlrihitoty
polypeptide)
GIRK canal de potássio retificador de entrada associado à
proteína G @protein-sensitive jnward-recttjfzytngE'
fclmnnell)
Gla ácido ¡r-carboxi-glutámico
GLP peptídeo glucagon-sínúle(glueagon-jikepeptide)
Glu ácido glutâmico
GMPc
guanosina monofosfato cíclico
GnRH horntônio liberador de gonadotrofina
(gohudotropltín releasing hormone)
GP glicoprotema
GPCR receptor acoplado à proteína G (Q-protein-goupled
receptor)
GPL glicerofosfolipídeo
GRE elemento de resposta a glicocorticoides (glucoeortícoid
response element)
GRK quinase de GPCR
GSH glutationa
GSSH glutationa oxidada
GTP
H¡O¡
Ha
guanosina trifosfato
peróxido de hidrogênio
hidrocarboneto aromáüco
HAART terapia antirreuoviral altamente ativa (highly
gctioe hntigetroviral therapy)
hCG gonadotmfirtacoriõnicahumana @union ghorionie
gormdotrophin)
HCl ácido clorídrico
HDAC histona desacetilase
HDL lipopmteína de alta densidade (high-density
lipoprotein)
HDL-C colateral ligado a lipoproteína de alta densidade
(Ltígh-gensity-lipoproteingholesterol)
HERZ receptor-2 do fator de crescimento epidérmico
humano (hruman @ida-trial grozoth.factorreceptor g)
HERG gene humano relacionadoao ether-a-go-go (human.
gther-a-go-go related gene)
HETE ácido hidroxieicosatenamúíco
hGH hormônio do crescimento humano (human grozoth
hormone)
HIT trombocitopeniainduzida pela heparina (hepurinjndueed
thrmnbotytopenia)
HIV vírus da imunodeficiênciahumana (human
jmmunodeyícfentygiras)
HLA antígeno de histocompaübilidade
HMG-CoA 3-l1idroxi-3-metilglutaril-coen2imaA
HnRNA RNA nuclear heterólogo (heterologous huclerzr
M”
HPETE
HSP
[ácido] hídroperoxieicosatetraenoico
proteína de choque térmico (heat shock protein)
HVA ácido homovanílico
IAP proteína ínibidora de apoptose (fnhibttorgpoptoeís
protein)
ICSI] concentração que causa inibiçãoem 50% da
população
ICAM
ECI
ICSH
molécula de adesão intercelular (jntergellular
gdhesion. moleeule)
enzima conversora de interleucina
hormônio estimulante das células intersticiais
(interstíiirzl gll-stimulotinghormone)
IFN interferona
Ig imunoglobulina
IGF
fator de crescimento insulina-sínúle(insulin-like
grmothfactor)
IL irtterleucma
IMC
índice de massa corporal
Ink inibidoresde quinases
iNOS
INR
IP
sintase de óxido nítrico induzível (jnducibleÉ
gyntltase)
índice normalizadointernacional(jnterrmtional
honnalised ratio)
inositol fosfato
IP, inositol trifosfato
[P,R receptor de inositol trifosfato
IP¡ inositol tetrafosfato
ppsi potencial pós-sinápticoiiúbitório
pips potencial inibítórío pós-sinápüco
ABREVIAÇÕES E ACRÔNIMOS
XIV
IRS
gubstrate)
ISI índice de sensibilidadeinternacional
ISIS
ISO
substrato do receptor de insulina (insulin receptor
Estudo Internacionalde Sobreviver-ncia ao Infarto do
hríiocárdio (International§tudy ofJnfarct §uroioai)
isoprenalina
IUPHAR
União Internacionalde Ciencias Farmacológicas
(International Union of PharrnacologicalSciences)
Kia, canal de potássio sensível a ACh
Ku¡ canal de potássio sensível ao ATP [ativador]
KIP proteína inibidorade quinase (icinaseinhibitoryprotein)
LC
LCAT
locus ceruleus
Ieciüna colesterol acilizransferase
LDSU dose letal para 50% da população
LDL lipoproteína de baixa densidade (low-gensity-
_Iipoprotein)
LDL-C colesterol ligado à lipoproteína de baixa densidade
(iow-gensity-_iipoprotein gholesterol)
LES lupus eritematoso sistêmico
LGC canal de cáüon controlado por ligantes (ligand-gated
nation. ghannei)
LH
HBPM
L-NAME
IFNMMA
QTL
hormônio luteirúzante @uteinizingbomwne)
heparina de baixo peso molecular
NC-nitro-L-argininameül ester
ikfc-monometil-L-argiíiina
QT longo [canal, síndrome]
dietilanmidado ácido lisérgico (lygergic acid
LSD
niethyiamide)
LT leucotrieno
LTP potencialização de longo prazo (long-geram potentiation)
LXR receptor hepático de oxisterol (liver onysterol receptor)
liso-PAI¡ lisogliceríl-fosfmilcolína(PAF = fator ativador de
plaquetas, plateiet gctivafingfactor)
mAB anticorpo monoclonal (monoclonal nntinody)
CAM
mAChR
concentração alveolar mínima
receptor muscarínico de acetilcolína
MAGL monoacíl-glicerollipase
MAO
monoamino oxidase
INIAO inibidor(es) da monoamino oxidase
MAP proteína ativada por nútógenos (mitogen-nctiorzted
protein)
MAPK proteína-quinaseativada por mitógenos (rnitogennctioated
protein lginase)
MCP protüna quimiotáxjca de monócitos (ngonoryw
ghemoxettrarstxznt protein)
MDMA
NIEC
MeNA
metilmodioximetanfetamina['ecstasy']
matriz extracelular
metilnoradrenalma
MGluR receptor metabotrópico para o glutamato
MI-IC complexo principal de histocompatibilidade(major
nistoarmpatibilitygonrplex)
MHPEG 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol
MHPG
MIT
B-lúdroxi-«l-metoxí-ferúlglicol
monoiodotirosina
MLCK quinase da cadeia leve da míosina (myosin
Light-giram kit-rose)
MPTP 1-metil-al-fenil-1,2,3,5-teh'aidropiridina
MR receptor de mineralocorticoide
mRNA ácido ribonucleicomensageiro
Staphylococcus aureus resistente à meticilina
(metioiHin-resistantStaphylococcusgureus)
hormônio melanouóñco (meianorzyte-gtimuiating
MRSA
MSH
hormone)
MTHF metiltetraidrofolato
NA
noi-adrenalina [norepinetrina]
NAADP ácido nicotínico dinucleotídeofosfato
NaC canal de sódio controlado por voltagem
nAChR receptor nicotínico da acetilcolína
NAD nicotinamida adenina dinucleotídeo
NADH nicotinamida adenina dinucleotídeo reduzida
NADPH nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato
reduzida
NANC não noradrermérgico, não colinérgico
NAPBQI N-acetil-p-baizoquinona-imina
NAPE N-acil-fosfatidíletanolanúna
AdministraçãoNacionalAeroespacial (National
Aeronauticsand Space Administration)
NASA
NAT
N-aciltransferase
NCX transportador de troca NaíCaz*aja*g1*enchange
transportar)
NET transportador de norepinetrina (norgpinephrine
transporter)
NF fator nuclear (nuclearfactor)
NFKB fator nuclear kappa B (nuclearfactor kappa B)
NGF fator de crescimento neural (neural granothfactor)
nGRE elemento de resposta negativa a glicocorticoides
(negative giucomrticoid response giement)
NIS simportador Na*/I'
NK natural killer [celula]
NM normetanefrina
N-metil-D-aspartato
sintase do óxido nítrico neuronal [NOS-I] (Lreuronai
N_O gnütase)
NMDA
nNOS
NNT
NO
NOS
número necessário para tratar
óxido nítrico
óxido nítrico síntese
NPR receptor de pepüdeo nairiuretico (natriureiicpeptide
receptor)
NPY neuropeptídeo Y
NNIR
NRPG
ODQ
OMS
OPG
núcleo magno da rate
núcleo neticular paragigantocelular
1H-[1,2,4]-oxadiazol-[slâ-cq-quinolaxin-l-one
Organização Mundial da Saúde
osteoprotegerina
ABREVIAÇÕES E ACRÔNIMOS
oxLDL lipoprotema de baixa densidade oxidada (gidised
imo-genñty lipoproterin)
PA ácido fosfatídico
PABA ácido p-anúnobenzóico
PW pressão parcial de dióxido de carbono no sangue
arterial
PAF fator ativador de plaquetas (platelet-getivatingfactor)
PAG
materia cinzenta periaquedutal (perigqueductal grey
[matter])
PAH acidop-anúno-hipúrico
PAI inibidor do ativador do plasmínogênio (plesminogen
gctioator jnhibitor)
PAMP padrão molecular associado ao patógeno Lzgzzthogengssoeieted
molecular pattern.)
PAD¡ pressão parcial de oxigênio no sangue arterial
PAR receptor ativado por protease (grotease-gctioated
receptor)
PARP poli-[ADP-ribosnd-polimerase
PC
fosforilcolina
p-cloroferúlalarwina
PCPA
DP doença de Parkinson
PDE fosfodiesterase
PDGF fator de crescimento derivado de plaquetas (ghzteletijerived
grmoth.fator)
PDS pendrina; deslocamento despolarizantepamxístico
(garoxysnzalQepolaiising shift)
PE fosfaüdíletanolarrúna
PECAM
molécula de adesão celular plaqueta-endotêlio
(glateletendotheliumgel! gdhesabn. goiecule)
P&D pesquisa e desenvolvimento
PFE pico de fluxo expiratório
PEG polietilenoglicol
PG prostaglandina
PGE prostaglandinaE
PGI¡ prostaciclina[prostaglandina 11]
PI fosfatidilinositol
PIN proteína inibitóriade nNDS
PIP; fosfatidilmositolbisfosfato
PKA proteína quinase A
PKC proteína quinase C
PKK proteína quinase dependente de GMPc
PL fosfolípídeo
PLA, tosfolipase A2
PLC fosfolipase C
PLCB Ffosfolipase CB
PLD tosfolipase D
Plk quinase Polo-síntile (Bolo-likekuase)
PLTP proteína de transferência de fosfolípídeos
(phospholipidtransfer protein)
PMCA CaB-ATPase de membranaplasmática (plasma
membrana'QI” -ATPase)
PMN nociceptor polimodal (polygodai gocieeptor)
PNMT
feniletanolanúnaN-metiltransferase
Fm pressão parcial de oxigênio
POMC pré-pró-opiomelanocortina
PPADS píridoxal-fosfato-õ-azofeníl-ZZ-¡F-dissulfonato
PPAR receptor ativado por proliferador de peroxissomo
(peroxisome proIbEwztor-gctioatedreceptor)
PRF fator liberadorde prolactina(groIactin-releasingfactor)
PRIF fator inibidor da liberação de prolactina[prolactin
release-inhibitíngfactor)
Pro-CCI( pró-colecistoquinixm
pS picosiemens
PTH paratormônio (paratiryroid hormone)
PTZ penülenoteüazol
PUFA ácido graxo poli-imaturado(polyynsoturatedjztty
gcid)
PUVA psoraleno mais ultravioleta A (psoralen plus
gltrcryioiet A)
QALY
ano de vida ajustado por qualidade de vida
(guelity-gdjustedlife year)
RAMP proteína modificadora da atividade de receptor
(receptor gctivity-modüy-ingprotein)
RANK ativador de receptor do fator nuclear kappa B
(receptor gctivrztor ofguclearfactorkappa B)
RANKL ligante de RANK
RANTES regulado na ativação expresso e secretado pela
célula T [quimiocina] (regulated on activationgonna¡ I-ceil
expressed ami gecreted)
RAR receptor de ácido retinoico
Rb
retinoblastoma
RE retículo endoplasmático;receptor de estzrogêiúo
REM movimento rápido dos olhos [sono] (rapid eye
movement)
RG receptor de glicocorticoide
RGS regulador de sinalização da proteína G (regulotor of
Q-protein. signaiiing)
RIMA inibidorreversível da monoarnino oxidase tipo A
(reoersrbie jninln'tor of theA-isojíirm of monogmine oridase)
RNA ácido ribonucleico
RNAi interferência de ácido ribonucleico
RDS
rRNA
espécies reativas de oxigênio (reactivagxygen species)
ácido ribonucleicoribossômico
RS retículo sancoplasmático
RTI inibidorda transcriptase reversa (reverse transiriptase
inhibitor)
RTK receptor de tirosina quinase
RXR
receptor do retinoide X
RyR receptor de rianodina
SA sinoatrial
SAF
HSA
SCF
SCID
síndrome alcoólicafetal
hemorragia subaracnoide
fator de célula-tronco @tem gel! furor)
imunodeficiênciacombinadagrave (severe ;YJPHHHBIÍ
jmmunogeycidenay)
ABREVIAÇÕES E ACRÔNIMOS
SERCA
ATPase do retículo sarcoplasmático/
endoplasmático(sxzrcophasmidgndoplxzsmicretfgulum
áTPase)
SERM modulador seletivo do receptor de estrógenos
(geleettve gstrogen. receptor modulotor)
SERT transportador de serotonina (sgotonin transporta)
SG substânciagelatinosa
SH
sulfidril
Sumário
Seção I: Principios guris
O Ciue é Farmacologia? l
Considerações gerais i
O que é um fármaco? i
Origens e antecedentes i
Farmacologia nas séculos 150( e XXI 2
Principios terapêuticos alternativos 2
O advento da biotecnologia 3
Farmacologia hoje 3
Como Agem os Fármacos: Principios Gerais 6
Considerações gerais ó
Introdução ó
Alvos prateicos para ligação de Fármacos ó
Receptores iarmacológicosÓ
Especilicidade dos tãrmacos 7
Classificação de receptores 8
Interações fármaco-receptor 8
Antagonismo competitivo i0
Agonistas parciais e conceito de Eiicãcia i2
Antagonismo e sinergismo Farrnacológico i5
Antagonismo quimico i5
Antagonismo tarmacocinético i5
Bloqueio da relaçao receptor-eietuadar i5
Antagonismo fisiológico i5
Dessensibilizaçãoe taquiiilaxia i5
Aspectos quantitativos das interações iãmracoreceptor
i7
Natureza das efeitos Farmacologicos i8
Como Agern os Fármacos: Aspectos Moleailares 20
Considerações gerais 20
Alvos para a ação de fármacos 20
Receptores 20
Canais iônicos 20
Enzimas 2i
Proteínas transportadoras 2i
Proteínas receptoras 23
Isolamento e clonagem de receptores 23
Tipos de receptor 23
Estrutura molecular dos receptores 25
Tipo i: canais iônicos controlados por ligantes 2Ó
Tipo 2: receptores acoplados ã proteina g 28
Tipo 3: receptores ligados a quinases e
receptores correlatos 37
Tipo 4: receptores nucleares 40
Canais iônicos como alvos de iãnnacos 43
Seletividade iônica 43
Mecanismo de comporta 43
Arquitetura molecular dos canais iônicos 44
Farmacologia dos canais iônicos 44
Controle da expressão de receptores 44
Receptores e doenças 45
Mecanismos de Ação dos Fármacos: Aspectos
Celulares Excitaçño, Contrução
-
e
Secreçõo 49
Considerações gerais 49
Regulação do cãlcio intracelular 49
Mecanismos de entrada de cãlcio 49
Mecanismos de extrusão de cãlcio 5i
Mecanismos de liberação de cãlcio 52
Calmodulina 52
Excitação 53
Célula "em repouso" 53
Eventos elétricos e iônicos responsaveis pelo
potencial de ação 54
Função dos canais 55
Contrução muscular 59
Músculo esquelético 59
Músculo cardíaco 59
Músculo liso ÓO
Liberação de mediadores químicos Ói
Exocitose ó2
Mecanismos de liberação não vesicularó3
Transporte epitelial de íons Ó3
Proliferação, Apoptose, Reparo e Regeneração
Celular 66
Considerações gerais Óó
Proliieração celular ÓÓ
O ciclo celular ÓÓ
Interações entre células¡ latores de crescimento e
matriz extracelular ó8
Angiogênese 70
Apoptose e remoção celular 70
Alterações morfológicas na apoptose 7i
Os principais participantes da apoptose 7i
Vias da apoptose 7 i
Implicações fisiopatológicas 72
Reparo e cura 73
Hiperplasia 73
Crescimento, invasão e metástases de tumores 73
Células-tronco e regeneração 73
Perspectivas terapêuticas 74
Mecanismos apoptóticos 74
Angiogênese e metaloproteinases 75
Regulação do ciclo celular 75
6. Mecanismos Celulares: Defesa do Hospedeiro 77
Considerações gerais 77
Introdução 77
A resposta imune inata 77
Reconhecimento da patógeno 77
Resposta imune adaptatíva 82
A Fase de indução 82
A Fase etetora 84
Respostas sistêmicas na inliamação 86
O papel do sistema nervoso na inflamação 8Ó
Respostas inflamatórias e imunológicas
indesejadas 87
O deslecho da resposta inflamatória 87
7. Métodos e Medidas em Farmacologia 89
Considerações gerais 89
Ensaios biológicos 89
Sistemas de testes biológicos 89
Princípios gerais dos ensaios biológicos 90
Modelos animais de doenças 92
Modelos animais genéticos e transgênicos 93
Estudos tarmacológicos em humanos 93
Ensaios clínicos 94
Evitando tendenciosidades 95
SUMÁRIO
Tamanho da amostra 95
Mensuração dos resultados clínicos 9Ó
Enfoques baseados em frequência e bavesiano 9o
Placebos 9Ó
Metanálise 97
Balanço de riscos e beneficios 97
8. Absorçãoe Distribuição de Fúnnacos 99
Considerações gerais 99
introdução 99
Processos fisicos envolvidos na translocação das
moléculas do fármaco 99
Movimento das moléculas de fármacos através
das barreiras celulares 99
ligação de fármacos a proteinas plasmáticas 103
Partição na gordura corporal e em outros tecidos
105
Absorção de fármacos e vias de administração
iOó
Administração oral toc
Administração sublingual 108
Administração retal 108
Aplicação em superfícies epiteliais 108
Administração por inalação 109
Administração or inieção 109
Distribuição dos fjármacos no organismo 1 10
Compartimentos líquidos do organismo 1 10
Volume de distribuição 1 1 1
Sistemas especiais de liberação de fármacos 1 1 1
Microesferas biologicamente erosiveis 1 12
Prérfármacos l 12
ConiLâgados anticorpo-fármaco 1 13
Acon icionamento em lipossomas 1 13
Dispositivos revestidos implantáveis 1 13
9. Metabolismo e Eliminação de Fármacos 115
Considerações gerais 1 15
Introdução 1 15
(Metabolismo dos fármacos 1 15
Reações de fase 1 1 15
Reações de fase 2 1 17
Estereosseletividade 1 17
inibição do p45O 1 18
Indução de enzimas microssômicas 1 18
Metabolismo de primeira passagem (pré-sistêmico]
1 1 8
Metabálitos farmacologicamenteativos 1 18
Eliminação de fármacos e seus metabólitos 1 19
Eliminação biliar e circulação êntero-hepático 1 19
Eliminação renal de fármacos e seus metabólitos
1 19
10. Farmacocinética 123
Considerações gerais 123
introdução: definição e aplicações da
farmacocinética 123
Aplicações da farmococinética 123
Obietivo deste capitulo 1 24
Eliminação de fármacos expressa em termos de
depuração 124
Modelo de compartimento único 125
Efeitos de administrações repetidas 12o
Efeitos da variação na velocidade ale absorção 1 26
Modelos cinéticos mais complexos 127
Modelo de dois compartimentos 1 28
Cinética de saturação 128
12.
Farmacocinéticapopulacional 129
Limitações da farmacocinética 129
Farmacogenética,Farmacogenômicae
"Medicina Personalizada" 132
Considerações gerais 132
Introdução 132
Genética elementar relevante 132
Distúrbios farmacocinéticosde gene único 133
Deficiência de colinesterase plasmática 133
Porfirio aguda intermitente 134
Deficiência de ocetilação de fármacos 1 34
Ototoxicidade por aminoglicosideos 135
Fármacos terapêuticos e testes farmacogenãmicos
clinicamente disponiveis 135
Testes do gene hla 135
Testes gêmeos relacionados com o metabolismo
de ármacos 135
Testes genéticos relativos a alvos farmacológicos
137
Testes genéticos combinados [metabolismo e alvo]
1 37
Conclusões 1 37
Seção 2: Mdadoros químicos
Mediadores Quimicos e Sistema Nervoso
Autônoma 139
Considerações gerais 139
Aspectos históricos 139
O sistema nervoso autónomo 140
Bases anatômicas e fisiológicas 140
Transmissores no sistema nervoso autônomo 141
Alguns principios gerais da transmissão quimica 143
Principio de dale 143
Supersensibilidade por desnervação 143
Modulação presináptica 144
Modulação pós-sináptica 144
Outros transmissores lalém da acetilcolina e da
norepinefrinal 145
Cotransmissão 145
Término da ação dos transmissores 147
Etapas básicas da transmissão neuroquimica: sitios
de ação dos fármacos 149
13. Transmissão Calinérgica 151
Considerações gerais 151
Ações muscarinicos e nicotinicas da acetilcolina
151
Receptores da acetilcolina 151
Receptores nicotinicas 151
Receptores muscarinicos 153
Fisiologia da transmissão colinérgica 154
Síntese e liberação de acetilcolina 154
Eventos elétricos da transmissão nas sinopses
colinérgicas rápidos 156
Efeitos de fármacos sobre a transmissão
colinérgica 157
Fármacos que afetam os receptores muscarinicos
157
Fármacos que afetam os gânglios autônomos 1ó1
Fármacos bloqueadores neuromusculares 1Ó3
SUMÁRIO
M.
IS.
ló.
I7.
Fármacos que agem em nivel pré-sináptico 1Ó7
Fármacos que intensificam a transmissão
colinérgica 1ó8
Outros fármacos que intensificam a transmissão
colinérgica 172
Transmissão Norodrenérgico 174
Considerações gerais 174
Catecolaminas 174
Classificação dos receptores adrenérgicos 174
Fisiologia da transmissão noradrenérgica 175
O neurônio noradrenérgico 175
Captura e degradação das catecolaminas 178
Fármacos que agem sobre a transmissão
noradrenérgíca 181
Fármacos que agem em receptores adrenérgicos
181
Fármacos que afetam os neurônios
norodrenérgicos 190
S-Hidroxitriptominoe o Fonnocologiu do
Cefoleio 194
Considerações gerais 194
S-hidroxitríptamino 194
Distribuição, biossíntese e degradação 194
Efeitos farmacológicos 194
Classificação dos receptores da 5-HT 195
Fármacos que atuam em receptores de 5-HT 19Ó
Enxaqueca e outras condições clinicas com
envolvimento da 5-HT 199
Enxaqueca e fármacos antienxaqueca 199
Sindrome carcinoide 202
Hipertensão pulmonar 203
Purinos 204
Considerações gerais 204
Introdução 204
Receptores purinérgicos 204
Adenosino como mediador 204
Adenosina e o sistema cardiovascular 205
Adenosina e asma 205
Adenosina no snc 20Ó
ADP como mediador 206
ADP e plaquetas 20o
ATP como mediador 207
ATP como neurotransmissor 207
ATP na nacicepção 207
ATP na inflamação 207
Perspectivas futuras 207
Hormônios Locais, (itocinos, |.ipídeos
Biologicomente Ativos, Aminos e
Pepetídeos 208
Considerações gerais 208
Introdução 208
Citocinas 208
Interleucinas 208
Quimiocinos 210
Interferonas 210
Hislamina 2 10
Síntese e armazenamento da histamina 21 1
liberação de histamina 21 l
Receptores de histamina 21 1
Ações 21 1
Eicosanoides 212
Observações gerais 212
Estrutura e biossíntese 212
Prostanoides 213
leucotrienos 215
lipoxinas e resolvinas 217
Fator de ativação de plaquetas 21 7
Ações e função na inflamação 217
Bradicinina 217
Fonte e formação de bradicinina 217
Metabolismo e inotivação da bradicinina 218
Receptores de bradicinina 218
Ações e papel da bradicinina na inflamação 219
l
Oxido nítrico 219
Neuropeptideos 219
Comentários finais 219
i8. Conobinoides 22|
Considerações gerais 221
Canabinoides derivados de plantas e seus efeitos
farmacológicos 221
Efeitos farmacológicos 22 1
Farmacocinética e aspectos analíticos 222
Efeitos adversos 222
Tolerância e dependência 222
Receptores canabinoides 222
Endoconabínoides 223
Biossíntese dos endocanabinoides 223
Término do sinal endacanabinoide224
Mecanismos fisiológicos 225
Envolvimento patológica 225
Canabinoides sintéticos 225
Aplicações clinicas 226
i9. Peptideos e Proteínas como Mediadores 228
Considerações gerais 228
Introdução 228
Aspectos históricos 228
Principios gerais da farmacologiade peptídeos 228
Estrutura peptídica 228
Tipos de mediadores peptídicos 228
Peptideos no sistema nervoso: comparação com
os transmissores convencionais 229
Biossíntese e regulação dos peptídeos 231
Precursores peptídicos 231
Diversidade dentro das familias de peptídeos 232
Trânsito e secreção de peptídeos 233
Antagonistas de peptídeos 234
Proteínas e peptídeos como fármacos 234
Comentários finais 235
20. Óxido Nitrico 237
Considerações gerais 237
introdução 237
Biossíntese do óxido nítrico e seu controle 237
Degradação e transporte do óxido nítrico 239
Efeitos do óxido nítrico 240
Enfpques terapêuticos 242
Oxido nítrico 242
Doadores/ precursores de óxido nítrico 242
inibição da síntese de óxido nitrico 242
Potencialização do óxido nitrico 243
Condições clinicas em que a óxido nítrico pode
ser relevante 243
XIX
SUMÁRIO
21.
22.
23.
24.
Seção 3: liírmaoos que afetam os
grandes sistemas orgânicos
O (oração 246
Considerações gerais 246
Introdução 246
Fisiologia da função cardíaca 246
Frequência e ritmo cardíacos 246
Contração cardíaca 249
Consumo de oxigênio pelo miocárdio e fluxo
sanguíneo coronariana 250
Controle autônomo do coração 25 l Sistema
simpático 251
Sistema parassimpático 252
Peptideos notriuréticos cardiacos 252
Cardiopatia isquêmica 253
Angina 253
infarto do miocárdio 253
Fármacos que afetam a função cardíaco 254
Fármacos antiarritmicos 254
Fármacos que aumentam a contração do
miocárdio 258
Fármacos antianginosos 259
0 Sistema Vascular 265
Considerações gerais 265
Introdução 265
Estrutura e função do sistema vascular 265
Controle do tônus da musculatura lisa vascular 266
Endotélio vascular 266
Sistema reninaangiotensina 270
Fármacos vasoativos 271
Fármacos vasoconstritores 271
Fármacos vosodilatadores 271
Usos clinicas dos fármacos vasoativos 277
Hipertensão sistêmica 277
Insuficiência cardíaca 278
Choque e estados hipatensivos 280
Doença vascular periférica 281
Doença de raynaud 281
Hipertensão pulmonar 282
Aterosclerose e Metabolismo das
Lipoproteínas 285
Considerações gerais 285
introdução 285
Aterogênese 285
Trans arte de Iipoproteinas 286
DisFipidemia 286
Prevenção da doença ateromatosa 288
Fármacos redutores de lipídeos 288
Estatinas: inibidores da HMG-COA redutase 289
Fibratos 290
Fármacos que inibem a absorção do colesterol
290
Acido nicotinica 291
Derivadas de oleo de peixe 291
Hemostasia e trombose 294
Considerações gerais 294
introdução 294
Coaguloção sanguínea 294
Cascata da coagulação 294
25.
26.
27.
28.
Endotélio vascular na bemostasia e na trombose
296
Fármacos que atuam no cascata da coagulação
297
Defeitos da coagulação 297
Trombose 298
Adesão e ativação de plaquetas 302
Fármacos antiplaquetários 302
Fibrinólise (trombólíse) 305
Fármacos fibrinoliticos 306
Fármacos antifibrinoliticos e hemostáticos 307
Sistema Hematopoético e o Tratamento da
Anemia 309
Considerações gerais 309
Introdução 309
Sistema liematapoiético 309
Tipos de anemia 309'
Agentes hematinicos 309
Ferro 310
Acido fólico e vitamina 812 311
Fatores de crescimento bematopoiéticos 314
Eritropoietina 314
Fatores estimulantes de colônias ICSFS] 315
Anemia hemolítica 315
Hidroxicarbamida 316
Formatos Anti-inflamatóriose
Imunossupressores 318
Considerações gerais 31 8
Inibidores da ciclooxigenase 318
Mecanismo de ação 319
Efeitos farmacalágicos 321
Efeitos terapêuticos 321
Alguns AINEs e coxibes importantes 323
Fármacos antirreumáticos 326
Fármacos antirreumáticos modificadores da
doença 327
Fármacos imunossupressores 328
Fármacos antícitocinas e outros biofármacos330
Fármacos usados na gota 331
Antagonistas da histamina 332
Possíveis avanços futuros 333
Sistema Respiratório 336
Considerações gerais 336
Fisiologia da respiração 336
Controle da respiração 336
Regulação da musculatura, dos vasos e das
glândulas das vias aéreas 336
Doença
Êrônquica
ulmonar e seu tratamento 337
Asma 337
Fármacos usados em prevenção e tratamento da
asma 339
Asma aguda grave [estado de mal asmático) 343
Emergências alérgicas 343
Doença pulmonar obstrutiva crônica 344
Surtactantes 345
Tosse 345
0 Rim 347
Considerações gerais 347
Introdução 347
Visão geral do função renal 347
Estrutura e função do néfron 347
Função tubular 347
Equilibrio ácido-básico 3.52
Papel da intestino e de outros hormônios na
SUMÁRIO
Equilibrio da potássio 352 regulação do peso corporal 385
Curcuitas neurológicos que controlam a peso
Eliminação de moléculas arganiaas 352
pepñdecs nomuréñcos 352 'corporal
e o comportamento alimentar 388
P¡o5¡ag|and¡na5 e funçao rena| 353 Obesidade como problema de saude 389
Fármacos que amam sobre O ,im 353 Fisiopatologia da obesidade
Dwréücos 353
Fármacos que alteram o pH da urina 356
Fármacos que alteram a eliminação de moléculas
humana 389
Obesidade como alteraçao do controle
homeostático da balanço calórico 390
Fatores genéticos e obesidade 390
Enfoques farmacológicosdo problema da
'Jrgânlcas 357 obesidade 391
Fármacos usados na insuficiência renal 357 S-¡bunanünc 39]
Hiperfosfatemia 35 8 Orhsiote 392
HÍPBFCUlBWÍG 358 Novos enfoques da terapia da obesidade 392
Fármacos usados em distúrbios do trato urinário 358
29_ 1mm Gusmmestínal 360
32. A Hipófise e o (órtex da Supriirrenul 394
Considerações
gerais 394
Considerações gerais 360 A glãndula hipó ise 394
lnervação e hormônios do trato gastrintestinal 360 GlÕHClUlG lTÍFÊOlÍSÓTÍG OHTGFÍOT ÍGÓGHOlTÍPÓfÍSQl 394
Controle neuronal
SUMÁRIO
Andrógenos 422
Esteroides anabolizantes 423
Antiandrógenos 424
Hormônio liberador de gonadotrofinas: agonistas
e anta onistas 424
Gonadotro inas e análogos 425
Fármacos utilizados para contracepçõo 425
Contraceptivos orais 425
Outros esquemas de fármacos utilizados para
contracepção 427
O útero 427
Fármacos que estimulam o útero 427
Fármacos que inibem a contração uterina 428
Disfunção erétil 428
35. Metabolismo Óssea 432
Considerações gerais 432
Introdução 432
Estrutura e composição ósseas 432
Remodelagem óssea 432
Ação de células e citocinas 432
Reciclagem dos minerais ásseos 434
Hormônios envolvidos no metabolismo e na
remodelação dos ossos 435
Doenças ósseas 437
Fármacos utilizados no tratamento de doenças
ósseas 437
Bisfosfonatos 437
Estrógenos e compostos relacionados 438
Paratormõnio e teriparatida 439
Ranelato de estrõncio 439
Preparações de vitamina cl 439
Ca citonina 439
Sais de cálcio 439
Compostos calcimiméticos 440
Novas terapias em potencial 440
Seção 4: 0 sistem nervoso
36. Transmissão Quimica e Ação de Fármacos na
Sistema Nervoso Central 442
Considerações gerais 442
Introdução 442
Sinalização quimica no sistema nervoso 442
Alvos para a ação dos fármacos 444
Ação de fármacos no sistema nervoso central 445
Barreira hematoencefálica445
Classificação dos fármacos psicotrópicos 446
37. Aminoácidos Transmissores 448
Considerações gerais 448
Aminoácidos excitatórios 448
Aminoácidos excitatórios como transmissores no
snc 448
Metabolismo e liberação dos aminoácidos 448
Glutamato 449
Subtipos de receptores de glutamato 449
Plasticidode sináptica e potencialização de longo
prazo 451
Fármacos que atuam sobre os receptores de
glutamato 455
Ácido 'y-aminobutirico 456
Síntese, armazenamento e função 456
Receptores gaba: estrutura e farmacologia456
Fármacos que atuam sobre os receptores gaba
458
Glicina 458
Observações finais 459
Glycine 458
Concluding remarks 459
38. Outros Transmissores e Moduladores 46|
Considerações gerais 461
Introdução 461
Norepinefrino 461
Vias noradrenérgicas no SNC 461
Aspectos funcionais 461
Dopamina 463
Vias dopaminér icas no SNC 463
Receptores de cflopamina 464
Pispectos funcionais 464
S-hidroxitriptamina 466
Vias da S-HT no SNC 466
Receptores 5-HT no SNC 467
Pispectos funcionais 467
Fármacos usados clinicamente 468
Acetilcolina 468
Vias colinérgicas no SNC 468
Receptores da acetilcolina468
Aspectos funcionais 469
Purinas 470
Histamina 471
Outros mediadores do SNC 471
Nielatonina 471
Oxido nítrico 471
Mediadores lipídicos 472
Uma mensagem final 473
39. Doenças Neurodegenerativas 476
Considerações gerais 476
Erros no dobramento [misfoldgãg] e agregação
proteicos nas doenças neur
egenerativas
crônicas 476
!Mecanismos da morte neuronal 477
Excitotoxicidade 477
Apoptose 478
Estresse oxidativo 478
lesão cerebral isquêmica 480
Fisiopatologia 480
Enfoques terapêuticos 481
Doença de alzbeimer481
Patogênese da doença de alzheimer 481
Enfoques tera êuticos 483
Doença de par inson 485
Caracteristicas da doença de parkinson 485
Patogênese da doença de arkinson 486
Tratamento farmacológico a doença de
parkinson 486
Doença de huntington 489
Doenças neurodegenerativas por prions 489
40. Agentes Anestésicos Gerais 492
Considerações gerais 492
Introdução 492
Mecanismo de ação dos fármacos 492
Anestésicos 492
Solubilidadelipidica 492
Efeitos nos canais iõnicos 493
Efeitos no sistema nervoso 494
Efeitos nos sistemas cardiovascular e respiratório
494
Agentes anestésicos intravenosos
Propofol 495
Tiopental 495
Etomidato 496
Outros agentes intravenosos 49a
Anestésicos inalatórios 497
Aspectos farmacocinéticos497
Anestésicos inalatórios individuais 500
lsoHurano, desflurano, sevoflurano, enflurano e
halotano 500
_
Oxido nitroso 501
Uso dos anestésícos em combinação com outros
Fármacos 502
41. Fármacos Anolgésicos 503
Considerações gerais 503
Mecanismos neurais de dor 503
Neurônios aferentes nociceptivos 503
Modulação na via nociceptiva 503
Dor neuropática 50Ó
Dor e nocicepção 507
Sinalização quimica na via nociceptiva 507
Transmissores e moduladores da via nociceptiva
509
Fármacos analgésicos 510
Fármacos opioides 510
Paracetamol 521
Tratamento da dor neuropática 521
Outros fármacos para alivio da dor 522
Visões atuais 522
42. Anestésicos locais e outros Fúrmocos que
Afetom os (onois de Sódio 525
Considerações gerais 525
Anestésicos locais 525
Outros fármacos que afetam os canais de sódio
530
Tetrodotoxina e saxitoxina 530
Agentes que afetam a ativação dos canais de
sódio 530
43. Fúrmocos Ansioliticos e Hipnóticos 53|
Considerações gerais 531
Natureza da ansiedade e seu tratamento 531
Avaliação da atividade ansiolitica 531
Nicodelos de ansiedade em animais 531
Testes em humanos 532
Fármacos utilizados no tratamento da ansiedade
532
Fármacos utilizados no tratamento da insônia
[Fármacos fiipnáticos] 532
Benzodiazepínícos e fármacos relacionados 533
Mecanismo de ação 533
Efeitos e usos farmacológicas534
Aspectos farmacocinéticos53ó
Efeitos adversos 53ó
Antagonistas dos benzodiazepinicose agonistas
inversos 537
Buspirona 538
Outros ansiolíticos em potencial 539
44. Fúrmocos Antiepiléticos 540
Considerações gerais 540
lntraduçõo 540
Natureza da epilepsia 540
Tipos de epilepsia 540
Mecanismos neurais e modelos animais de
epilepsia 542
45.
46.
47.
SUMÁRIO
Antiepilépticos 543
Carbamazepina 54Ó
Fenitoina 547
Valproato 547
Etossuximida 548
Fenobarbital 548
Benzodiazepinicos 548
Antiepilé ticos mais modernos 549
Desenvovimento de novos Fármacos 550
Outros usos dos antiepilépticos550
Fármacos antiepilépticos e gravidez 550
Espasmo muscular e relaxantes musculares 551
Fúrmocos Antipsicóticos 553
Considerações gerais 553
lntraduçõo 553
Natureza da esquizofrenia 553
Etiologia e patogênese da esquizofrenia 553
Fármacos antipsicáticas 555
Classificação dos fármacos antipsicáticos 555
Propriedades farmacológicas555
Efeitos comportamentais 559
Efeitos adversos 5Ó0
Aspectos farmacocinéticos5Ó1
Uso e eficácia clinica 5ó2
Desenvolvimentos futuros 5Ó3
Fúrmocos Antidepressivos 564
Considerações gerais 5Ó4
Natureza da depressão 5Ó4
Teorias sobre a depressão 5Ó4
Teoria das monoaminas 5Ó4
Fármacos antidepressivos 567
Tipos de fármacos antidepressivos 5ó7
Teste de fármacos antidepressivos 571
Mecanismo de ação dos antidepressivos 571
Inibidores da captura de monoamina 573
Antagonistas dos receptores de monoamina 577
Inibidores da monoamino-axidase 577
Outras agentes 579
Antidepressivos do futuro 579
Terapias de estimulação cerebral 579
Eficácia clinica dos tratamentos com
antidepressivos 580
Outras utilizações clinicas para os antidepressivos
580
Tratamento com fármacos para depressão bipolar
581
lítio 581
Fármacos antiepilepticos 582
Fármacos antipsicóticos atipicos 582
Estímulantes do SNC e Psicotomiméticos 584
Considerações gerais 584
Estímulantes psicomotores 584
Anfetaminas e fármacos relacionados 584
Cocaína 587
Metilxantinas 588
Outros estimulantes 588
Fármacos psicotomiméticos 589
[sd, psilocibina e mescalina 589
Mdma (ecstasy) 589
Cetamina e fenciclidina 590
Outros fármacos psicotomiméticos 590
SUMÁRIO
XXIV'
48. Uso, Dependência e Abuso de Fánnacos 592
Considerações gerais 592
Uso e abuso de fármacos 592
Administração de "drogas" de abuso 592
Danos causados por "drogas" de abuso 592
Dependência de "drogas" 594
Tolerância 596
Enfoques farmacológicosdo tratamento da
dependência de “drogas” de abuso 597
Nicotina e tabaco 597
Efeitos farmocológicos do tabagismo 598
Aspectos farmacocineticos599
Tolerância e dependência 599
Efeitos preiudiciais do tabagismo 600
Aspectos farmacolágicosdo tratamento da
dependência de nicotina 60l
Etanol 602
Efeitos farmacológicosdo etanol 602
Aspectos farmacocinéticos605
Tolerância e dependência 607
Aspectos farmacológicosdo tratamento da
dependência do álcool 607
Sopão 5: Faraco:Usados Io
tratamento das infecções, câncer o
distúrbios imunológico:
51.
52.
53.
54.
55.
Agentes antimicrobianos que alteram a
49. Fármacos Usados na Quimioterapia
Antimicrobiana 609
Considerações gerais 609
Histórico 609
A base molecular da quimioterapia 609
Reações bioquimicas como alvos potenciais 6l O
As estruturas próprias da célula como alvos
potenciais 615
Resistência aos fármacos antibacterianos Ól 6
Determinantes genéticos de resistência aos
antibióticos 6l 7
Mecanismos bioquimicos de resistência aos
antibióticos 6l 8
Estado atual da resistência aos antibióticos nas
bactérias 619
50. Fármacos Antibacterianos 622
Considerações gerais 622
Introdução 622
Agentes antimicrobionos que interferem na síntese
ou na ação do foloto 622
Sulfonamidas 622
Trimetoprima 625
Antibióticos B-lacfámicos625
Peniciiina 625
Cefalosporinas e cefamicinas 627
Outros antibióticos B-lactômicos 628
Agentes antimicrobionos que comprometem a
síntese proteica bacteriana 629
Tetraciciinas629
Anfenicóis 630
Aminoglicosideos 630
Macrolideos 631
topoisomerose 632
Fiuoroquinoionas 632
Miscelânea de agentes antibacterianos e menos
comuns 633
Agentes antimicobacterionos 633
Fármacos usados para tratar a tuberculose 634
Fármacos usados para tratar a iepra 635
Possíveis novos fármacos antibacterianos 636
Fármacos Antivirais 638
Considerações gerais 638
informações básicas sobre os virus 638
Esboço da estrutura dos virus 638
Exemplos de virus patogênicos 638
A função e o histórico dos virus 638
Interação virus-hospedeiro 639
Defesas do hospedeiro contra os vírus 639
Estratégias virais para enganar as defesas do
hospedeiro 640
HlV e AIDS 640
Fármacos antivirais 64l
Tratamento combinado para o HIV 646
Perspectivas para novos fármacos antivirais 647
Fármacos Antifúngicos 649
Considerações gerais 649
Fungos e infecções fúngicas 649
Fármacos usados para tratar as infecções
fúngicas 649
Antibióticos antifúngicos 650
Agentes antifúngicos sintéticos 652
Outros fármacos antifúngicos 653
Desenvolvimentos futuros 653
Fármacos Antiprotazoárias 655
Considerações gerais 655
Interações hospedeircrparasita 655
Malária e fármacos antimaláricos 655
O ciclo de vida do parasita da malária 656
Fármacos antimaláricos 658
Novos fármacos antimaláricos ern potencial 663
Amebiase e os fármacos amebicidas 664
Tripanossomíasee fármacos tripanossomicidas 664
Outras infecções causadas por protozoários e
fármacos utilizados em seu tratamento 665
leishmaniose 665
Tricomoníase666
Giardiase 666
Toxoplasmose 666
Pneumocystis 666
Desenvolvimentos futuros 666
Fármacos Anti-helmínticos 668
Considerações gerais 668
lnfestações helmintícas 668
Fármacos anti-belrninticos 669
Resistência aos fármacos anti-lielminticos 67 l
Vacinas e outros novos enfoques 672
Fármacos Anticáncer 673
Considerações gerais 673
introdução 673
A patogênese do câncer 673
A gênese de uma celula cancerosa 673
As caracteristicas especiais das ceIuIas
cancerasas 67AI
Principios gerais da ação de fármacos anticõncer
citotóxicos 676
Fármacos anticãncer 677
Agentes aIquiIantes e substâncias relacionadas
678
Antimetabóiitos 679
Antibióticos citotóxicos 681
Derivados de pIantas 682
Hormônios 682
Antagonistas hormonais 683
Anticorpos monocIonais 683
Inibidores de quinases proteicas 684
Outros agentes 684
Resistência aos fármacos anticôncer 686
Esquemas de tratamento 686
ControIe da êmese e a mielossupressõo 686
Desenvolvimentos futuros 687
Seção 6: Tópicos especiais
56. Variação Individual e Interação entre
Fármacos 689
Considerações gerais 689
Introdução 689
Fatores responsáveis peIa variação individuaI
quantitativa 689
Etnia 689
Idade 690
Efeitos da gravidez 691
Efeitos das doenças 691
Reações idiossincrásicas 692
interações entre fármacos 692
Interação fármaco-dinâmica 693
Interação farmaco-cinética693
57. Efeitos Nocivos dos Fármacos 698
Considerações gerais 698
Introdução 698
Tipos de reações adversas aos fármacos 698
Efeitos adversos reIacionados com a principaI
ação farmacoiógica do medicamento 698
Efeitos adversos não reIacionados com a principaI
ação farmacoIógica do medicamento 699
Toxicidade do fármaco 699
Testes de toxicidade 699
Mecanismos gerais de Iesãa e morte celular
induzidas por toxinas 700
Mutagênese e carcinogenicidade 702
Teratogênese e Iesãa fetaI induzida por fármacos
704
58.
59.
60.
SUMÁRIO
Reações aIérgicas aos fármacos 7O7
Mecanismos imunoiógicos 707
Tipos clínicos de respostas alérgicas aos fármacos
707
Drogas relacionadascom o Estilo de iñda e
com o Esporte 710
Considerações gerais 710
O que é um fármaco ou substância reiacionado
com o estiIo de Vida? 71 O
CIassificaçõo de fármacos ou substâncias
reIacionados com o estiIo de vida 71 O
Substâncias usadas no esporte 71 1
Esteroides anaboIizantes 71 1
Hormônio do crescimento humano 713
Substâncias estimuIantes 713
ConcIusão 7 1 3
Produtos Biofannacêuticose Terapia
Gênica 715
Considerações gerais 715
Introdução 715
Biofármacos 715
Proteínas e poIipetideos 716
Anticorpos monocIonais 717
Terapia gênica 718
Oferta de genes 718
ControIando a expressão gênica 721
Segurança 721
AIguns usos terapêuticos 722
Defeitos de gene único 722
Terapia gênica para
o cãncer 722
Terapia gênica e doença infecciosa 723
Terapia gênica e doença cardioVascuIar 723
Outros enfoques baseados nos genes 723
Descoberta e Desenvolvimento dos
Fármacos 726
Considerações gerais 726
Os estágios de um projeto 726
A fase da descoberta do fármaco 726
Desenvoivimento pré-cIinico 728
Desenvoivimento cIinico 728
Biofármacos 729
Aspectos comerciais 729
Perspectivas para o futuro 729
Urna poIavra fínaI 730
Apêndice 731
Indice 742
O que é farmacologia?
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Este capitulo introdutório explica como a fannacologia
se tornou e evoluiu como uma disciplina cientifica e
descreve a estrutura atual do tema e suas associações
com outras ciências Biomédicas. Sua configuração
forma a base da organização do restante do livro. Os
leitores ansiosos para se atualizaremcom a farmacologia
podem, sem receio, saltar este capítulo.
o ou¡ é um FÁRMACO?
Para os propósitos date livro, um fármaco*pode ser definido
como uma substância química de estrutura conhecida, que
não seja um nutriente ou um ingredientel essencial da dieta, o
qual, quando administrado a um organismo vivo, produz um ejieito
biológico.
Alguns pontos merecem ser observados. Fármacos
podem ser substânciasquímicas sintéticas, substânciasquímicas
obtidas a partir de plantas ou animais, ou produtos de
engenharia gmética. Um medimnwnto é uma preparação
química,que em geral, mas não necessariamente,contém um
ou mais fármacos,administrado com a intenção de produzir
um efeito terapêutico. Os medicamentosgeralmente contêm
outras substâncias(excípientes, conservantes, solventes etc.)
tornar seu uso mais conve-
ao lado do fármaco ativo, para
niente. Para ser considerada um fármaco,a substânciadeve
ser administrada como tal, em vez de ser liberadapor mecanismos
fisiológicos. Várias substâncias,como a insulina ou
a tiroxina, são hormônios endógenos, mas são também fármacos
quando administradas intencionalmente.Muitos fármacos
não são usados em medicamentos,mas são, todavia,
úteis ferramentas de pesquisa. No jargão atual, a palavra
droga é frequentemente associada a substânciasque causam
dependência, narcoticas ou que alteram a consciência -
uma infelizconotação negativa que leva a uma opinião preconceituosa
contra qualquer forma de terapia quimica. Nate
livro, focalizaremosprincipalmenteos fármacosusados com
finalidade terapêutica, mas deszcreveremos também importantes
exemplos de substânciasutilizadascomo ferramentas
experimentais. Embora os venenos se encaixem perfeitamente
dentro da definição de fármacos,eles não são considerados
neste livro.
ORIGENS E ANTECEDENTES
A farmacologiapode ser definida como o estudo dos efeitos
dos fármacos no funcionamento de sistemas vivos. Como
'Nota da
uma
OS GERAIS
e, mesmo que suas estruturas fossem desconhecidas, esses
compostos mostraram que os produtos químicos, e não a
magia ou forças vitais, é que eram os responsáveis pelos
efeitos que os extratos de plantasproduziam em organismos
vivos. Os primeiros farmacologistasconcentravam mais a
sua atenção em tais fármacosderivados das plantas, como a
quinina, o digital, a airopina, a efedrina, a esfria-nina e outras
(muitas das quais são utilizadasaté hoje e terão se tornado
bem
fâamiliares quando você tiver terminado de ler ate
livro);
FARMACOLOGIA Nos SÉCULOS xx a xx¡
No inicio do século XX, os primeiros ventos da quimica
smtética começarama revolucionara indústria farmacêutica
e, com ela, a ciência da farmacologia.Novos fármacossinteticos,
tais como os barbitúricose anestésicos locais, começaram
a aparecer, e a era da quimioterapia antimicrobianafoi
iniciada com a descoberta por Paul Ehrlich, em 1909, de
compostos arsenicais para o tratamento da sífilis. Avanços
posteriores aconteceramquando as sulfonamidas,os primeiros
fármacos antimicrobianos, foram descobertas por
Gerhard Domagk, em 1935, e com o desenvolvimento da
penicilina por Chain Florey durante a Segunda Guerra
Mundial, com base nos trabalhos iniciais de Fleming.
Esses poucos e bemconhecidos exemplosmostram como o
crescimento da quimica smtetica e o ressurgimento da química
dos produtm naturais causaram uma expressiva revitalização
da terapêutica na primeira metade do século XX_ Cada nova
classe de fármacosque apareceu trouxe aos farmacologistasum
novo desafio, e foi então que a farmacologiarealmente estabeleceu
sua identidade e seu status entre as ciêrmias bioma-dicas.
Em paralelo com a intensa proliferação de moléculasterapêuticas
impulsionada principalmente pela quimica
-
-,
que deu aos farmacologistasmuito material para reflexão, a
fisiologia foi também fazendo rápidos progressos, particularmente
em relação aos mediadores químicos, que são discutidos
em profundidadeem outra parte deste livro. Muitos
hormônios, neurotransmissores e mediadores inflamatórios
foram descobertos nesse período, e a percepção de que
comunicação quimica desempenha a
um papel central em
quase todos os mecanismos de regulação que nosso organismo
possui estabeleceu, imediatamente, uma grande área
de embasamentocomum entre a fisiologia e a farmacologia,
pois as interações entre as substânciasquímicase os sistemas
vivos eram exatamente o que preocupava os farmacologistas
desde o princípio. O conceito de "receptor" para mediadores
químicos, proposto inicialmente por Langlev em 1905, foi
rapidamente adotado pelos farmacologistastais como Clark,
Gaddum, Schild e outros, e é um tema constante na farmacologia
atual (como você logo descobrirá ao avançar pelos
próximos dois capítulos). O conceito de receptor e as tecnologias
desenvolvidas a partir dele tiveram um grande
impacto na descoberta de novos fármacos e na terapêutica.
A bioquímicatambém apareceu como uma ciência distinta
aálgumassubslárúas sintéticas ganharam grande imporiánrcia farmacológica
muito antes do inicio da era da quimica sintética_ O éter dietilico,
inicialmente preparado como “oleo doce de vitriolo" no seculo XVI, e o
óxido nitroso, preparado por Humphrey Davy em 1799, foram usados
para animar festas antes de serem introduzidos como agentes anestésicos
em meados do século XD( (Cap. 40). O nitrito de amila (Cap. 21) foi obtido
em 1859 e pode reivindicar o posto de primeira substancia terapêutica
“racional”,seu efeito terapêuticona angina foi previsto com base em seus
efeitos -
fisiológicos verdadeira “droga de farmacologia-ta" e um
precursor dos nitrovawdilamdore; que são amplamenteutilizadoshoje
em dia. A aspirina (Cap. 26), a droga terapêutica mais amplamente
utilizadana Maioria, foi sintetizada primeiramente em 1853, sem
finalidadeterapêutica em mente. Foi redescoberta em 1897 nos laboratorios
da companhiaalemã Bayer, que estava buscandoum derivadomenos
tóxico do ácido salicilico.A Bayer comercializam a aspirina em 1899 e fez
fortuna_
no início do século XX, e a descoberta de enzimas e a descrição
de vias bioquimicas forneceram subsídios adicionais
para a compreensão dos efeitos dos fármacos. O quadro da
farmacologia que surge dessa breve síntese da historia
(Fig. 1.1) é o de uma disciplina que se desenvolveu a partir
de uma terapêutica muito antiga pré-científica, que se
envolveu no comercio do século XVII em diante e que
ganhou respeitabilidadeao assumir caráter científico, tão
logo isso se tornou possível em meados do século XIX.
Sinais de seu passado aventureiro ainda acompanham a
farmacologia, pois a indústria farmacêuticatornou-se um
grande negócio, e, hoje em dia, grande parte das pesquisas
farmacológicasatualntente acontece sob motivações comerciais,
uma colocação mais fria e pragmática do que a das
clareiras acadêmicas'Nenhuma outra "ologia" biomedica
está tão proxima de Mammon.
PRINCÍPIOS TERAPÊUTICOS ALTERNATIVOS
A medicina moderna conta muito com os fármacoscomo a
principal ferramenta de terapia. Naturalmente, outros procedimentos
terapêutioos, como a cirurgia, dietas, exercícios
etc., também são importantes, bem como o não intervencionismo
intencional, mas nenhuma é tão largamente aplicada
quanto a terapia baseada em fármacos.
Antes do advento das abordagens baseadas na ciencia,
reiteradas tentativas foram feitas para
construir sistemas
terapêuticos, muitos dos quais produziram resultados ainda
piores do que os do puro empirismo.Um deles foi a aiopatirz,
adotada por James Gregory (1735-1821). Os remédios que
defendia incluíam sangria, emeticos e purgativos, que eram
usados até que os sintomas principais da doença fossem
suprimidos. Muitos pacientes morriam com tais tratamentos,
e foi em reação a isso que
Hahnemann introduziu a
prática da homeopatia no inicio do século XIX. Os princípios
que guiam a homeopatia são:
o
o semelhante cura o semelhante
o a atividade pode ser potencializadapor diluição.
O sistema rapidamente chegou às raias do absurdo: por
exemplo, Hahnemann recomendava o uso de fármacos em
diluições de 1:10”, o equivalente a uma molécula em uma
esfera do tamanho da órbita de Netuno.
Muitos outros sistemas terapêuticos vieram e se foram,
e variosprincipios dogmáticos que faziam parte de sua doutrina
tenderam mais a atrapalhar do que a fazer avançar o
progresso científico. Atualmente, os sistemas terapêuticos
que possuem
uma base fora do domínio da ciência estão
ganhando terreno sob a denominação geral de medicina
"alternativa"ou "complementar".Em sua maioria, eles rejeitam
o "modelo médico", que atribui a doençaa um desequilfbrio
subjacente das funções normais que pode ser definido
em termos estruturais ou bioquímicos,detectado por
objetivos meios
e influenciado beneficamente por intervenções
físicas ou químicas apropriadas. Em vez disso, focam principalmente
o mal-estar subjetivo, que pode estar ou não
associado a uma doença. Deixar de lado a objetividade em
definir e mensurar a doença significa divergir dos princípios
científicos de avaliar a eficácia terapêutica e o risco, com o
resultado de que principios e práticas podem ganhar aceitação
sem satisfazer qualquer dos criterios de validade que
convenceriamum cientista criterioso e que são exigidos por
"Alguns de nossos mais distintos pioneiros fannaoolog-icos fizeram suas
Datasaproximadas
›aoooac
_
Poções mágicas
Medicamentosà bass de ervas
-iaoodc
Z
Bolioários
~1soo
K
Produtos
naturais
Flg. 1.2
A farmacologiahoje com suas várias subdivisões. As disciplinas de interface [caixas marrons) ligam a famiaoologia a
nsrsneucms s LEITURAADICIONAL
Buckel, P., 1996. Recombinantprobeins for timerapy. Trends Pharmacol.
Sci. 17, 450-456. (Revisão cuidadosa da simação atual e dofuturo
da terapêutica baseada em proteínas)
Drcws, I., 1998. In quest of bomorrows medicincs-Springcr-Verlag,
New York. (Um excelenic registro do passado, presente e futuro do
cesso de descoberta de 'famosos que enfatiza o papel crescente da
iofccnologia)
Drummond, MF., O'Brien, B., Sboddart, GJ., Terrence, GW., 199?.
Methods for the economic evaluation of healthcare programmes.
Oxford University Press, Oxford. (Apresentação dos principios gerais
da avaliação dos custos econômicos e banidos da assiste-paula medica,
iraciusive da terapêutica baseada em finrzacos)
Evans, WE-, Rclling, MN., 1999. Pharmacogenomics: aanslating
ñmctionalgcxmnücs into rationalthcrapcutics.Science286,487-501.
[Uma 'visão gera! da _ñzr-ttmcogenôrnica)
Lynch, TJ., Bell, DW., Sordella, R., ct a1, 2004. Activatixtgmutations
in theepidermal growthfactorrecepbor undcrlyingresponsiveness
of non-small-oell lung cancer to gcütinib. N. Engl. J. Ivícd. 350,
2129-2139. (Exemplo inaporlanicde um determirxaniegenético da eficácia
terapêutica ue depende de mutações que afetam o aioo _fmnacoiógicoum
PRINCÍPIOS GERAIS
Como agem os fármacos:
princípios gerais
CONSIDERAÇÕES GERAIS
A fannacologiasurgiu como ciência quando a ênfase
passou da descrição da ação dos fármacos para a
explicação de como eles funcionam. Neste capitulo,
expomasalguns principios gerais subiacentesà interação
dos fármacoscom os sistemas vivos (o Cap. 3 descreve
com mais detalhes os aspectos moleculares). Hà
uma descrição da interação que ocorre entre os fãmtacos
e as células, seguida de uma analise pormenorizada
dos diferentestiposde interaçãofãnnaco-reoeptor.
Ainda estamos longe de poder predizer os efeitos farmacológicos
de uma substância química nova ou de
proietar ab ¡nitio uma substãncia que produza um
efeito terapêutico específico,-entretanto, podemos identificar
alguns principios gerais importantes, e isso é o
que nos nos propusemos a fazer neste capítulo.
INTRODUÇÃO
Para começar, devemos manifestar nossa gratidão a Paul
Ehrlich por ter insistido na ideia de que a ação dos fármacos
deve ser explicada em termos de interações químicasconvencionais
entre fármacose tecidos, e por ter refutado a ideia de
que a potencia e a apecificidade de ação notáveis apresentadas
por alguns fármacosos colocavam de certo modo fora do
alcance da química e da física e requeriam a intervenção de
"forçasvitais” mágicas- Embora muitos fármacosproduzam
efeitos em doses e concentrações extraordinariamentebaixas,
as baixas concentrações ainda envolvem um número muito
grande de moléculas. Uma gota de uma solução de um
fármacona concentração de apenas 10” mol/l ainda contém
marca de 3 x 10° moléculas desse fármaco, por isso não há
mistério no fato de que essa substância possa produzir uma
resposta farmacológicaevidente. Algumastoxinasbacterianas
(p. ex., a toxina difbéirica) agem com tal precisão que uma
única molécula captada por uma célula-alvo é suficiente para
matar essa célula.
Um dos princípios básicos da farmacologiaafirma que
moléculas dos fármacos precisam as
exercer alguma influência
química sobre um ou mais constituintes das células para produzir
uma resposta farmacológica. Em outras palavras, as
moléculas de um fármaco precisam ficar tão próximas das
moléculas dos constituintes celulares que os dois interajam
quimicamente de tal modo que a função dmses últimos seja
alterada. Como seria de se esperar,
o número de moléculas
próprias do organismo excede e muito o número de moléculas
do fármaco, e se estas fossem simplesmente distribuídas ao
acaso, a probabilidade de ocorrer uma interação entre o
fármaco e uma classe especifica de moléculas celulares seria
desprezível Por essa razão, para que os efeitos farmacológicos
ocorram, em geral é preciso que haja uma distribuição não
uniforme das moléculas do fármaco dentro do organismo ou
tecido, ou seja, as moléculasde um fármacoprecisam "ligar-se"
a constituintes específicos de células ou tecidos para produzir
um efeito. Ehrlich resumiu esse pensamento assim; "Corpore
mm agunt nisifruta" (neste contexto, "Um fármaconão agirá,
a menos que esteja ligado").1
Esses sítios de ligação tão importantes são referidos com
frequência como "alvos famtacológicos" (uma alusão óbvia
à famosa expressão "balas mágicas" cunhada por Ehrlich e
que descreve o potencial dos fármacosantimicrobianos).Os
mecanismos pelos quais a associação entre uma molécula de
um fármacoe seu alvo leva a uma resposta fisiológica constituem
o foco principal da pesquisa farmacológica.A maioria
dos alvos farmacológicosé representada por moléculasproteicas.
Durante muito tempo, acreditou-seque os efeitos dos
meio da
anestésicos gerais (Cap. 40) eram produzidos por
interação desses fármacos com os lipídeos das membranas;
contudo, atualmente, parece que tais fármacos interagem
principalmente com as proteínas das membranas (Franks,
2008). Mas todas as regras necessitam de exceções. Assim,
muitos fármacosantimicrobianose antitumorais (Caps. 50 e
55), bem como agentes mutagénicos e carcinogénicos (Cap.
57), interagem diretamente com o DNA em vez de interagirem
com proteínas; já os bisfosfonatos, utilizadosno tratamento
da osteoporose (Cap. 35), ligam-se aos sais de cálcio
da ¡natriz óssea, tornando-a tóxica para
como veneno de rato.
os osteoclastos,
ALVOS pnoracos PARA LIGAÇÃO os
FÁRMACOS
Há quatro tipos principais de proteínas reguladoras que
malmente nor-
atuam como alvos farmacológicosprimários:
0000
receptores
enzimas
moléculas carregadoras (transportadoras)
canais iõnicos.
Há algumas exceções, principalmente entre a nova geração
de biqfânnmos (Cap. 59). Há também muitos fármacos que,
além de se ligarem a seus alvos primários, são conhecidos
por se ligarem a proteínas do plasmae a outras proteínas do
tecido (Cap. 8) e a uma variedadede proteínas celulares, sem
produzir nenhum efeito fisiológico evidente. Entretanto, a
generalização de que a maioria dos fármacos age sobre um
ou outro dos quatro tipos de proteína listados previamente
serve como um bom ponto de partida.
Nos Capítulos 3-4 há uma discussão sobre os mecanismos
pelos quais tal ligação leva a NBPOSÍBS celulares.
neceprones FARMACOLÓGICOS
o QUE QUEREMOS DIZER com "RECEPTORES”8
T Conformeenfatizadono Capítulo 1, o conceito de receptores
é central para a farmacologia, e esse termo é errtpregado com
mais frequênciapara descrever as moléculas-alvo por meio das
*Se investigarmos com afinco, encontraremos exceções ao aforísrna
de Ehrlich - são os fármacos que agem sem se ligar a nenhum
dos constituintes teciduais (p. ex, diuretícos osmóticos, pu
osrnóticos, antiácídos e agentes quelantes de metais pesadorsã.
Contudo, aquele principio partnanece xrerdadeiro para a grande
maioria dos fármacos.
ativos
9
Um fármacoé uma substancia quimicaque, quando
aplicada a um sistema ñsioióyco, afeta seu
funcionamentode um modo especifico.
Com poucas exceções, os fármacosagem sobre proteinas-alvo,a
sabem
-
receptores
- enzimas
carregadores
-
- canais iõnicos
0 termo receptoré empregadode diferentes modos.
Em famiacologia,ele descreveas moléculasproteicos cuja funçao
é reconheceros sinais químicosendógenos e
respondera eles_ Outrasmacromoléculascorn as quais os
fánnaoosinteragem para produú' seus efeitos são
conhecidascomo alvos farmacofógicoa.
Aespeciliddadeé recíproca: classesindividuaisde fármacos
ligam-seapenasa certos alvos, e alvos iniividuais só
reconhecem determinadasclassesde fármacos.
Nenhum fármacoé completamenteespeciñco em sua ação. Em
muitos casos. ao aumentara dose de um fámiaco,a
substancia pode afetaroutros alvos além de seu alvo principal. e
esse fato pode levarao aparecimentode efeitos colaterais.
quais mediadores fisiológicos solúveis -
neuro-
produzem seus
lzansnússores, mediadoresinflamatóriosetc_ -
hormônios,
efeitos. Expressões como receptores para a acetilcolirta, receptores
a citocinas, receptores a esteroides e receptores
para o ormônio do crescimento a dam neste livro, e o termo
receptor geralmente indica uma molécula de reconhecimento
para um mediador quimico.
Às vezes, o termo "receptor" é utilizado para indicar qualquer
molécula-alvo com a qua] uma molécula de um fármaco (t, e.,
de um composto estranho, e não de um mediador endógeno)
tem que se combinar para desencadearseu efeito específico. Por
exemplo, o canal de sódio sensível à voltagem é às vezes mencionado
como o "receptor" para os anestésicos locais (Cap. 42),
e a enzima di-hidrofolato redutase, como o “receptor” para
(Ca 49). o
Nesse contexto,épreferivel usara
.
expressão
alvo for-trinca ógíco, do
durante muitos anos, têm como alvos receptores bem definidos,
que foram completamentecaracterizadospor tecnicas
de clonagem de genes (Cap. 3).
CLASSIFICAÇÃO ne RECEPTORES
7 Quando a ação de um fármacopode ser associada a um recephor
específico, tem-se um meio valioso para as etapas de classificação
e aperfeiçoamaito do processo de planejamento de
fármacos.Por exemplo, a análise farmacológicadas ações da histamina
(Cap- 17) mostrou que alguns dos efeitos dessa substância
(os efeitos H1, como a contração da musculatura
Flg. 2.2 Medida de ligação de
fármacose receptores (Bv-edrenérgicos
em membranasde células
cardíacas).O Iigante é o [il-lkjampimolol,
um derivado do pindolol (Cap. 14). [A] Medidas
de ligação total e inespeoiñca no equilibrio.A
ligação inespeciñca e medida na presença de
concentração saturante de um agonista não
marcado de receptores B-adrerlérgioos, que
impede a ligação do ligante marcado a esses
receptores. A diferença entre as duas linhas
representa a ligação especíñca. [B] Gráñoo da
ligação espeoiñca x concentração. A curva
oorresponde a uma hipérbole retangular
(equação 2.5). [C] Gráñco da ligação
especlñoa x concentração (esta Iogarttmi).
A wrva sigmoide é uma curva logistica que
representa a escala logaritmi da hipérbole
retangular do gráñco B. [D] Gráñoo de
Scatohard (equação 2.7). Esse gráñoo fornece
uma linha reta a partir da qual os parâmetros K
e Bm da ligação podem ser traloulados.
É
E" e
n
É 2:.
“g ã
'o
9
a
ȉ s
5
_I
Lig
max)
Resposta
Pá;
8
Acatiloclina(músculo
rato abdominalda rã)
10-7 10-5 10-5 104 1043 10-2
Concentração (movl)
Fig. 2.3 curvas concentração-efeito obsenradas
experimentalmente. Embora as tintas, traçadas de acordo 00m a
equação de ligação (bindmg)2.5, ooincidam bem com os pornos, tais
curvas não fornecem estimativas corretas da afinidade dos fármacos
pelos receptores. Isso se da porque a relação entre a ocupação dos
receptores e a resposta geralmente é do tiro não linear:
ligação da Figura 2.2C, as curvas concentração x efeito não
podem ser utilizadas para medir a afinidade de fármacos
agonistas a seus receptores, pois a resposta fisiológicaproduzida
não é, via de regra, diretamente proporcional ã ocupação
dos receptores. Para uma resposta fisiológica integrada,
como, por exemplo, a elevação da pressão arterial desencadeada
pela epinefrina,muitos fatores devem interagir. A epinef-rina
(Cap. 14) aumenta o débito cardíaco e constringe
alguns vasos sanguíneos enquanto dilataoutros, e a alteração
da pressão arterial desencadeia uma resposta xeflexa sobreposta.
Nüse exemplo, o efeito final evidentemente não é a
medida direta da ocupação dos receptores, e o mesmo pode
ser dito para a maioria dos efeitos induzidos por fánnacos.
Ao in retai- curvas concentração x efeito, é preciso
lembrar que a concentração do fármacojunto aos receptores
pode diferir da concentraçãoconhecida do fármacona solução
que banha a preparação. Os agonistas podem estar sujeitos
a uma rápida degradação enzimática ou a captação por
células, conforme se difundem da superfície em direção ao
seu sítio de ação, e pode ser alcançadoum estado de equilíbrio
no qual a concentração do agonista nos receptores e
muito menor que a concentração no banho. No caso da acetilcolina,
por exemplo, que é hidrolisada pela colinesterase
presente na maioria dos tecidos (Cap. 13), a concentração
que atinge os receptores pode ser inferior a 1% daquela
presente no banho, e ja foi constatada uma diferençaainda
maior com a norepinefrina (noradreitalina), que é avidamente
captada pelas terminações nervosas simpáticas de
muitos tecidos (Cap. 14). Portanto, mesmo que a curva concentração
›< efeito, como mostrada na Figura 13, pareça
cópia uma
exata da curva de ligação (Fig. 2.2C), ela não pode ser
utilizada diretamente para
agonista pelos seus receptores.
ANTAGONISMO COMPETITIVO
Apesar de um fármacopoder
determinar a afinidade de um
'IO
COMO AGEM os FÁRMA
100
¡Íjàbji
à'
max)
Resposta
m
8
à
(r-1)
Log
m
20
_
interseção
0
10'” 10"” 1o* 1o* 10'? 105 1 U5
Concentração da isoprenalina(molfl)
1o**
O
1o**
1 o**
1o” 105
Concentraçãode propranolol (mol/I)
Flg. 2.5 Antagonismo competitivo da isoprenalina pelo propranolol, medido em átrios isolados de cobaias. [A] Curvas
concentração x efeito obtidas com várias concentrações de propranolol (indicadas nas wrvas). Note o progressivo deslocamento para a direita sem
alteração da inclinação ou do valor máximo. [A] Gráñoo de Schild (equação 2.10). A constante de equilibrio (k) relativa ao propranolol é fornecida pela
da cunra com o eixo das abscissas e corresponde a 2,2 x 10* rnolll. [Resultados de Potter L T 1967 J Phannacol 155: 91.]
às característicasmarcantes do antagonismocompetitivo
são:
o
c
deslocamento da curva log da concentração x efeito do
agonista para a direita, sem alteração na inclinação ou
no efeito máximo
relação linear entre a razão de dose do agonista e a
concentração do antagonista
c evidências de competição provenientes de estudos de
ligação (binding).
O antagonismo competitivo é o mecanismo mais direto
pelo qual um fármacopode reduzir o efeito de outro (ou de
um mediador endógeno), e alguns exemplos ütão listados
na Tabela 3.1.
T As características do antagonismo competitivo reversível
descritas previamenterefletem o fato de que a taxa de dissociação
das moléculas do antagonista são altas o suficiente ara que
um novo equilibrio 'a ra idamenhe restabelecida a s adição
do agonista. De fatofed agcPnista é capaz
de deslocar as moléculas
do antagonista dos receptores, apesar de não poder, obviamente,
retirar uma molécula de antagonista ligada ao receptor.
O deslocammto ocorre porque, ao ocupar urna proporção dos
recegêuores livres, o agonista reduz a taxa de associação das
mol las de antagonista; consequentemente, a taxa de dissociação
temporariamente excede a de associação e a ocupação
total do antagonista é reduzida_
° 0 antagonismommpetitivo reversível eo lipo mais
comum e ma 'Inportante; possui duas principais
raclerlstitzas:
-
na
â
presença do antagonista. a curva do log da
concentração x efeito do agonista é deslocada para a
direita, sem alteração na inclinação ou no efeito máximo.
sendo a extensão do deslocamento urna medida da razão
de dose
a razão de dose aunenta Iirearrnente corn a concentração
do antagonista; a indicação dessa linha é uma medida da
añnidade do antagonista pelo receptor.
0 Aafnidadedo antagonista, medidadessa forma, é amplamente
utilizadacomo base para a classiñcaçãodo receptor.
O antagonismo competitivo irreversível, ou de não equilíbrio,
ocorre quando o antagonista se dissocia muito lentamente, ou
não se dissocia, dos receptores, tendo como resultado a não
alteração da ocupação do antagonista quando o agonista e
aplicada¡
Os efeitos previstos para os antagonistas reversíveis e irreversíveis
são comparados na Figura 24.
Em alguns casos (Fig. XGA), o efeito teórico é reproduzido com
precisão, mas a distinção entre o antagonismo competitivo
reversível e irreversível (ou mesmo o antagonismo não competitivo;
ver adiante) nem sem
é tão clara. Isso se deve ao
fenômeno dos receptores de reserva (p. 13); se a ocupação pelo
agonista necessária para produzir a resposta biológica máxima
é muito pequena (digamos, 1% do total de receptores), então é
possível bloquear irreversivelmente quase 99% dos receptores
sem reduzir a resposta nráxima. O efeito de uma menor ocupação
dos receptores pelo antagonista será o de produzir um
deslocamento paralelo da curva log da concentração x efeito
que é indistinguível do observado com o antagonismocompetitivo
reversível (Fig. 2.6B).
0 antagonismo competitivo irreversível ocorre com fármacos
que possuem grupos reativos que formam ligações covalentes
com o receptor. Tais compostos são utilizadospríncipalmente
como ferramentas de pesquisa para estudar a
função dos receptores e poucos são usados clinicamente.
Inibidores enzimáticos irreversíveis que agem
de forma
semelhante são,no entanto,utilizadosclinicamentee incluem
fármacoscomo a aspirina (Cap. 26), o omeprazol (Cap. 29) e
os inibidores da monoamino-oxidase(Cap. 46).
EFEITOS ALOSTÉRICOS
T Além do sítio de ligação ao agonista, no qual os antagonistas
competitivos se ligam, as proteínas dos receptores possuem
muitos outros (alostericos) sítios de ligação (Cap. 3) através dos
quais fármacos podem influenciar a função do receptor de
várias maneiras, aumentandoou diminuindo a afinidade dos
agonistas pelo sítio de ligação do agonista ou modificando a
eficácia Dependendo da direção do efeito, os liganbes podem
ser antagonistas alostéricos ou facilitadoresalostéricos do efeito
agonista, e o efeito pode ser a alteração da inclinação ou do
efeito máximo na curva log da concentração x efeito do agonista.
Esse tipo de modulação alosterica da função do receptor
*Este tipo de antagonismo é algumas vezes denominado não
competitivo, mas esse termo é amblguo c deve ser evitado neste
contexto.
11
_
0,001
12
1 ,00
más)
(96
Resposta
ilha,
máx)
[%
Resposta
Fig. 2.6 Efeitos dos antagonistas competitivos
irreversíveis sobre as curvas concentração de
agonista x efeito. [A] Resposta do músculo liso de estomago de
rato à ã-hidroxitriptamina em vários momentos após a adição de
metissergida U0* mottl). [B] Resposta do estômago de coelho ao
carbaccl em vários momentos após a adição de dibenaminaU0*
mol/I). (Conforme: [A] Frankhuijsen A L, Bonta I
Pharmaccl 26: 220; [B] Furdigott R F 1965 Adv Drug Res 3: 21.)
ct al., 2007) e pode se mostrar mais abrangente do que se
pensava_ Exemplos bem conhecidos de facilitação alostérica
incluem a ação da glicina Gigante alostérico) sobre receptores
de glutamato e dos benzodiazepínicos sobre os receptores
GABAA (Cap. 37).
AGQNISTAS PARCIAIS E CONCEITO DE
EFICÁCIA
Até aqui, consideramos os fármacos ou agonistas, que, ao
ocuparem um receptor, ativam-no de algum modo, ou antagonistas,
que não produzem ativação. Contudo, a capacidade
da molécula de um fármaco de ativar um receptor é,
na verdade, uma característica que
gradual, e não como um processo de tudo ou nada. Quando
um grupo de fármacos agonistas quimicamente añns que
atua sobre os mesmos receptores é testado em um determinado
sistema biológico, constata-se com frequência que
maior resposta a
que pode ser produzida por aquele fármaco
em alta concentração difere de um fármaco para outro.
UI C)
100
UI C)
10"** 1o* 1o* 10" 1o* 1o*
Concentração de S-hldroidtrlptamlna(moUI)
1o* 10" 1o* 1o* 1o* 1o**
Concentraçãode carbaool [molrl]
L 1934 Eur J
vem atraindo muita atenção ultimamente (Verrevisão por híay
se manifesta de modo
0,80
É 0,60
3 0,40
II
0,20
0,00
0,01 0,1 1 10 100
Concentração (amou) (escala log)
1,00
0,80
E o
7 ao
É
â 0,40
B
c:
0,20
0,00
0,00 0,20 0,40 0,60 0,80 1 ,O0
plenofenilefrinaproduziu o efeito máximo do qual o tecido
era capaz; os outros compostos só foram capazes de produzir
respostas submáximas e são agonistas parciais. A diferença
entre os agonistas plenos e os parciais reside na relação existente
entre a ocupação dos receptorm e a rmposta. No experimento
mosu-ado na Figura 27 foi possível estimar a afinidade
dos diversos fármacos pelo receptor e, portanto (com
base no modelo teórico descrito adiante; p. 17), calcular a
fração de receptores ocupados (conhecido como ocupação) em
função da concentração do fánnaco. Gráficos da resposta
como uma função da ocupação para diferentes compostos
são mostrados na Figura 2.73, mostrando que a resposta dos
agonistas parciais em uma dada ocupação é menor que para
os agonistas plenos. O agonista parcial menos eficaz, tolazolina,
produz uma resposta quase imperceptivel, mesmo com
100% de ocupação, e é geralmente classificadacomo um :mtagouista
competitivo (p. 10 e Cap. 14).
Essas diferençaspodem ser expressas de modo quantitativo
em termos de @peida (e), um parametro originalmente
definido por Stephenson (1956)
ãue descreve a "força" do
complexo agonista receptor em
esencadear uma rüposta
tecidual. No esquema simples mostrado na Figura 21, a
eficácia descreve a tendência do complexo fármaco-receptor
a adotar o estado ativo (A19), em vez do estado de repouso
(AR). Um fármaco com eficácia zero (e O) não aprüenta
=
nenhuma tendência a causar ativação dos rece res e não
leva a uma resposta tecidual. Um fármacocom
'cáciaa é um
agonista pleno, enquanto os agonistas parciais situam-se em
posição intermediária.
T Posteriormente, percebeu-se que as características do tecido
(p. ex., o número de receptores que ele possui e a natureza do
acoplamento entre receptor e resposta; Cap. 3) e do próprio
fármaco eram importantes, levando ao desenvolvimento do
conceito de
.
e
100
___
___
à 95
ua
g
g ã
_
Arrtagonrsta na
a presençade
'Ê
agonista
g Agonista na presença É
ê 50 da antagonista
É
50
à
e
_s
Nivel constitutivo da
_g Antagonista sozinho
-
15 ativação dos receptores E
à 1oo
1oo
m
3
Agon inverso
_S
na
'É'
antagomsh
presençada
g
â â da agonista inverso
-50 -50
'a
ê
É
100
Antagonista na presença
1o"" 1o* 1o* 1o** 10"” 1o** 105 1o**
Concentração do lignta (M)
Concentraçãodo antagonista (M)
Fig. 2.8 Agonismo inverso. Interação de um antagonista competitivo com agonistas normais e agonistas inversos
em um sistema que mostra a ativação dos receptores na ausênciade quaisquer ligantes adicionados(ativação
constitutiva). [A] O grau de ativação dos receptores (escala vertical) aumenta na presença de um agonista (quadrados vazios) e diminui na
presença de um agonista inverso (círculos vazios). A adição de um antagonista competitivo desloca ambas as curvas para a direita (simbolos cheios).
[B] O antagonista sozinho não altera o nlvel de atividade constitutiva (simbolos vazios), porque tem uma añnidade igual pelos estados ativo e inativo
dos receptores. Na presença de um agonista (quadrados meios) ou de um agonista inverso (círculos cheios), o antagonista restaura o sistema no
sentido do nivel constitutivo de atividade. Esses dados (reproduzidos com permissão de Nenrrnan-TancrediA et al. 1997 Br .J Fhamiaool 120: 737-739)
foram obtidos com receptores para S-hidroütrtrtamina (S-HT) humanos clonados, expressos em uma linhagem de celulas. (Agonista, ã-rboxamidotriplamina;
agonista inverso, espiperona; antagonista, WAY 100635; concentração do ligante [M molill; = consulte o Cap. 15 para infonnaçoes sobre a
fannaoologia dos receptores de 5-HT.)
14
Agonista
.
'numa
Agonrsta
g
-› RESPOSTA
Fig. 2.9 Modelo dos dois estados. Añgura mostra um
receptor em dois estados oonformacionais,“repouso” (R) e “ativado”
(R*), presentes em equilibrio. Normalmente, quando não há nenhum
Iigante, o equilíbrioestá bastante deslocado para a esquerda,
havendo poucos receptores no estado R'. Quanto aos receptores
constitutivamente ativos, uma proporção apreciável adota a
conformação R* na ausencia de qualquer ligante. Os agonistas têm
uma afinidade mais alta por R' do que por R, e assim deslocam o
equillbno para a direita, na direção R'. Quanto maior a afinidade
relativa por R' em relação a R, maior a eficácia do agonista. O
agcnista inverso tem maior afinidade por R do que por R' e desse
modo deslo o equilibriopara a esquerda- Um antagonista “neutro”
tem afinidade igual por R e R', por isso ele por si só não consegue
afetar o equilibriooonformacional,mas é capaz de reduzir, por meio
de competição, a ligação de outros ligantes.
Osfármacosque agem sobre os receptores podem seragonistaa
ou antagonistas.
Os agonistasdão origem a alterações no funcionamentocelular.
que produzem efeitosdeváriostipos; os mtagonistasligam-se a
receptores sem originartaisalterações.
A potencia dos agonistasdepende de dois parâmetros: alinidade
(i. e., a tendênciado agonistade ligar-se a receptores) e eficácia
(i. e., a capacidadede, uma vez ligado a um receptor. dar'nicioa
dteraçõesque provocam efeitos).
Aeficácia dos antagonistasé igual a zero.
Os agonistasplenos(que são capazes de produzir efeitos
máximos) possuem alta eticáda; os agomlstasparoiais(que são
pazes de produzirapenasefeitos submáxirrtos) possuem
eñcácia intennediária.
De acordocom o mcdelodos dois estados, a eficácia reñete a
añnidaderelativa do cormosto pelos estados de repouso e
ativadodo receptor. Os agonistas mostram seletividade pelo estado
ativado;os antagonistasnão exibemseletividade. Esse modelo,
embora útil. não é capazdeexplra complexidadeda ação
dos agonistas_
Os agonistasimnersos apresentam seletividade peloestado de
repouso do receptor. Esse fatoé importante apenasem situaçoes
incomuns nas quais os receptores mostram uma
atividade
bilidadeconformacionalmuito maior, de modo ue há mais do
que uma conformação inativa e uma ativa. As iferentes conformações
que os receptores são capazes de adotar podem ser
estabilizadaspreferencialmentepor diferentes ligantes e
produzir diferentes efeitos fimcionaispela ativação de (podem iferentes
vias de transdução de sinal (Cap. 3]. Entretanto, a redefinição
do conceito de eficácia para um modelo de multiestados é
uma tarefa difícile exige a elaboração de uma teoria de transição
de estados mais complicada do que aquela descrita aqui
RECEPTORES DE RESERVA
T Stephenson (1956), ao estudar as ações de análogos da acetilcolina
em tecidos isolados, constatou que muitos agonistas
es de desencadear respostas máximas ocu-
plenos eram Gi
pando um número muito pequeno de receptores, frequentemente
rnenos que 1%. Isso significa que o mecanismo que
associa a resposta à ocupação dos receptores tem uma substancial
capacidade de reserva. Podase dizer que tais sistemas
gssuem receptores de reserva ou uma reserva de receptores. Esse
nômeno é comum com fármacos que desencadeiam a contração
da musculatura lisa, mas é menos comum com aqueles que
suscitam outros tipos de resposta mediada por receptores,
como secreção, relaxamento da musculatura lisa ou estimulação
cardíaca. Nesses casos, o efeito é mais proporcional ao nível de
ocupação de rec tores. A existência de receptores de reserva
subdivisão funciona] do conteúdo de
não implica qu quer
receptores, mas simplsmenteque esse conteúdo e maior que o
número necessário para desencadear uma resposta completa.
Essa quantidade excessiva de rece tores, acima da que é realmente
necessária, poderia dar a i eia de que se trata de um
arr 'o biológico no qual há muito desperdício. Todavia, isso
sigãlfica que um dado número de complexos agonista-receptor,
que corresponde a um determinadonível de resposta biológica,
pode ser alcançado corn uma conceituação de hormônio ou
neurotransmissor inferior àquela necessária, caso houvesse
menos receptores à disposição. Dessa forma, obtém-se uma
economia na secreção de hormônio ou transmissor à custa de
mais receptores serem postos à disposição_
ANTAGONISMO s smsnersmo
FARMACOLÓGICO
Com frequência, o efeito de um fármaco é reduzido ou
aumentado na presença de um outro fármaco. O antagonismocompetitivo,
descrito anteriormente, é um mecanismo
comum e importante, que será encontrado ao longo deste
livro. No entanto, diversos outros mecanismos podiam ser
responsáveis por interações inibitóriasou facilitadorasentre
fármacos-A lista a seguir inclui os mais importantes:
antagonismo quiri-rico
antagonismofarmacocinetico
bloqueio da relação receptor-efetuador
antagonismofisiológico.
ANTAGONISMO QUÍMICO
O antagonismoquimico refere-se ã situação pouco
comum na
qua] duas substânciasse combinamem solução; como consequência,
o efeito do fármacoativo é perdido. Exemplos disso
incluem o uso de agentes quelantes (p. ex., dimercaprol) que
se ligam a metais parados e, dessa forma, reduzem sua toxicidade,
e o uso do anticorpo neutralizante infliximabe,que
possuí uma ação anti-inflamatóriadevido à sua habilidadede
sequrastrar o fator de necrose tumoral (TNF, do inglês, tumor
maresiafurar, uma citocina inflamatória;Cap. 17).
ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO
O antagonismofarmacocinéticodescreve a situação em que
o "antagonista" reduz de fato a concentração do fármaco
ativo em seu sítio de ação- Isso pode ocorrer de várias maneiras.
A velocidade de degradação metabólica do fármaco
ativo pode ser aumentada
16
ASPECTOS oummmvos nas
COMO AGEM os FÁRMACOS
l):
1)
log
GERAIS
fármacoscompetem entre si (i. e., o receptor e capaz de acomodar
apenas um deles por vez), então, ao aplicarmos o mesmo
raciocínio utilizado na situação descrita anteriormente, que
envolve apenas um fármaco, a ocupação dos receptores pelo
fármacoA será dada por:
=?íxlux” P A
2a
I,¡›K+.I'¡¡›Ku+l
(-)
A comparação desse rüultado com a equação 2.5 mostra que,
conforme esperado, a adição do fármaco B reduz a ocupação
dos receptores pelo fármacoA A Figura 2.41K mostra as curvas
de ligação previstas para A na presença de concentrações crescentes
de B, revelando um desvio sem qualquer alteração na
inclinação ou no valor máximo, o que caracteriza o efeito farmacológicode
um antagonista competitivo (Fig. 2.5). O grau do
desvio para a direita, em escala lo tmica, representa o valor
da razão r¡ (dada por xjfxk, on e xA' corresponde à concentração
aumentadade A), pela qual a concentração do fármaco
A precisa ser elevada de tal modo que ele possa superar
competição a
realizada por B- O rearranjo da equação 2.8 mostra
que
n. :trnlkrhi (2.9)
Assim, r¡ depende apenas da concentração e da constante de
equilíbriodo fármacocompetidor B, e não da concentração ou
da constante de equilíbriode A.
Se A for um agonista e B um antagonista competitivo e se
supusamos que a resposta do tecido É uma função de pg, não
necessariamente uma função linear, então o valor de n_ determinado
pelo desvio da curva da concentração do agonista x
efeito em diferentes concentrações do antagonista poderá ser
utilizado para estimar a constante de equilíbrioK5 do antagonista.
Tais estimativas farmacológicasde n. são normalmente
denominadas razões de dos:: relativa ao agonista (mais apropriadamente
razões de concentração, embora a maioria dos farmacologistas
utilizeo termo impróprio, mais antigo). Essa equação
(2.9) simple-s e muito útil é conhecida como equação de Schifd,
em homenagemao farmacologistaque a utilizou pela primeira
vez para analisar o antagonismofarmacológico.
A equação 29 pode ser expressa logaritmicamente, assumindo
a seguinte forma:
logtrA
-
log xp,
-
K.. (2,10)
assim, o gráfico de log
-
(r, x log x., geralmente chamado
gráfico de Schild (como mostr'a a Fig. 2-5), deve originar uma
linha reta com inclinação unitária que intercepta o eixo das
abscissas em um onto igual ao log Ka. Adülandü a notação
usada em pH e p , a potência do antagonista pode ser expressa
como um valor de pAz; em condições de antagonismo competitivo,
pA¡
=
Kg. Numericamente, PA¡ é definido como o
-log
logaritmo negativo da concentração molar do antagonista
necessária para produzir uma razão de dose relativa ao agonista
igual a 2. Como ocorre com a notação H, sua principal
vantagem é produzir números simples, um p z de 6,5 equivale
a um Kg de 3,2 x 1O'7mo1,f'l.
Ô
18
Aligaçãodos fármacosaos receptores obedece
necessariamenteà Lei daAçâodas ktaaaas.
No equiibrio, a owpagñodos receptores está relacionadaã
concentraçãodo fármaoodeacordocom a equação da
Hrlt-Langrmridzã).
Quanto maiora afinidade do fármacopelo receptor, menora
ooncemraçãodo fámraoo na qual ele produz um detennirado
nivel de correção.
Os mesmosprincípiossão válidosquando dois ou mais
fanncorrpeterrientresipetosmesmosreceptores; mdauntem
o efeitode redirzira afnidadeaparentedomim.
COMO AGEM os FÁRMA
0 Osfármaoosagem prinoipdmentesobrealvosoelilares,produzindo
efeios em diferentesniveis fimoiortais (p. ex., em nivel bioqiimiw
oelutareem ntveisñsiológicoeestrumrat).
Oefeitodiretodofánnacosnbreseudvopiodtrzrespostas
agudas no âmbitoda bioquímicacelularouñsioiógioo.
Respostas agudasgeralmente conduzema efeitosretardado::
que se manifestar¡a longoprazo, como dessensliilizagiãoou
infrarregubção(down-ragulation)dos receptores, ltipertmñe,
atroña ou remodelemerltodos tecidos. tolerância e dependência.
0 As respostasrelardadasquesemanilestsmem longoprazo
restltam dealeraçñes m erpreasãodegenes,emboraos
mecanismospormeiodosquais os efeios agudos provocamtais
alteraçttes sejam muitas vezes mal compreendidos.
Os efeitos terapêuticospodem estarbaseados nas respostas
agudas (p. ex.,o uso de fármacosbronoodilatadorespara 'catara
asma;Cap. 27) ou nas respostas tardias(p. ex.. antidepressivos;
Cap- 46).
vínculo com os efeitos que
ocorrem na célula são descritos
no Capítulo 3. Agora temos uma compreimsão razoavelmente
boa do que se passa no âmbito celular. Contudo, é
importante, particularmente quando consideramos os fármacos
dentro do contexto terapêutico, o fato de que seus
efeitos diretos sobre a função celular geralmente levam a
efeitos secundários, retardados, que com frequênciasão altamente
relevantes na prática clínica tanto com relação à eficácia
terapêutica quanto no que diz respeito aos efeitos
adversos (Fig. 2.12).Por exemplo, a ativação de um receptor
B-adrenérgicodo coração (Caps. 3 e 21) produz rápidas alterações
no funcionamentodo músculo cardíaco,mas também
alterações mais lentas (de minutos a horas) no estado funcional
dos receptores (p. ex., dessensibilização),e até alterações
mais lentas ainda (de horas a dias) na expressão gênica
que produzem mudançasem longo prazo
PRINCÍPIOS GERAIS
moleculares
CONSIDERAÇÕES scams
Neste capitulo, passamos dos principios gerais da
ação dos fã rmacosesboçados no Capitulo 2 às moléculas
que estão envolvidas no reconhecimento dos sinais
químicos e na sua tradução em respostas celulares. A
farmacologiamolecularvem avançandorapidamente,
e o novo conhecimento esta mudando nossa compreensão
sobre a ação dos fármacos e também
abrindo muitas novas possibilidadesterapêuticas, discuticlas
mais a frente, em outros capitulos.
Em primeiro lugar, consideraremos os tipos de proteinas-alvosobre
as quais os fármacos agem. A seguir,
descreveremos as principais familias de receptores e
canais iõnicos que foram reveladas por clonagem e
estudos estruturais. Por fim, discutiremos as várias
formas de conexão receptor-afetar (mecanismos de
transdução de sinal) pelas quais os receptores são
acoplados a regulação da função celular. A relação
entre a estrutura molecular de um receptor e sua
ligação funcional a um tipo particular de sistema
efetor é o tema principal. Nos próximos dois capitulos
veremos como esses eventos moleculares alteram
aspectos importantes da celular- função uma base
útil para a compreensão dos efeitos dos fármacos
sobre organismos vivos integros. Aprofimdamos em
mais detalhes do que o necessario para entender a
farmacologiade hoie em nivel basico, com a intenção
de que os estudantes possam, caso queiram, pular ou
ler por alto esses capítulos sem perder o fio da meada;
no entanto, estamos convictas de que a farmacologia
de amanhã estara solidamentealicerçadanos avanços
da biologia celular e molecular aqui discutidos.
ALvos PARA A AÇÃO n¡ FÁRMACOS
Os alvos proteicos para a ação de fármacos sobre as células
de mamíferos (Fig. 3.1) que são descritos neste capítL1lo
podem ser, no geral, divididos em:
c receptores
o
o
canais iônicos
enzimas
c moléculas carregadoras (transportadoras).
A grande maioria dos fármacosimportantes age sobre um ou
outro desses tipos de proteína, mas existem exceções. Por
exemplo, a colchicina (Cap. 26) interage com a proteína
estrutural tubulina, enquanto alguns fármacos imunossupressores
(p. ex., a ciclosporina,Cap. 26) ligam-se a proteínas
citosólicas conhecidas como imunofilinas. Anticorpos terapêuticos
que agem sequesuando as citocinas (mediadores
proteicos envolvidos na inflamação, Cap. 26) também são
usados. Alves para fármacos quimioterapêuticos
20
COMO AGEM os FÁRMACOS: AS
:fgy-
RECEPTORES
_m_
í Ativação/inibição
enzimática
É Agonlstnl mandamos men-macae
aggnlgm :de "anâduçãq, canais iónlooa
inverso
b lagspíAñçã-o
S
.
Amagmma
fa:
e
efait
â Meercliadorgs endógenos
CANAIS IÕNICOS
bloqueados
aoqmdomsn 1-_ Bloqueio da
penneação
al
Aumento ou
Hoduladoras -í diminuição da
probabilidade
de abertura
flçf'
ENZIMAS
¡nbmm Ú _t_ pág? da reação
O'
-
Falso "l
Prod ode
805811100 ü í. metaliííto anõmalo
-
Ó
"x
-"
O
Púfámam Ú _í Produção de
fármacoativo
:jo-
TRANSPDRTADORES
O
Transporte
nonnal
mudo¡
Falso
substrato
ü0
ou
b
c? Transporte
bloqueado
m_ Acúmuio de composto
O
anômalo
o¡ Agonistaisubstrato
O Antagonlsta/Inlbidor
O Produto anômalo
O Pró-fámtaoo
Flg. 3.1
Tipos de alvos para a ação de fánnacos.
por ATP das células B pancreáticas e em decorrência
dessa ação, aumentama secreção de
ÍPIOS @sms
Receptor nicolínioo da ACh
Receptor &adrenérgioo
Hislamina (receptor H.)
Opioide (receptor p)
Dopamina (receptor D2)
Agonlitns
Aoeiiloolina
Niooiina
Varenidina
Norephefrina (noradrenalina)
lsoprenaiina
Antagonlstas
Tuboourarina
u-Bungaroloirina
Propranoloi
Mepirarnina
Neloxona
Clorpromazina
Receptor de esirógeno
Receptor do fator de nascimento epidérmioo
Tamoxifeno
Trastuzumabe
Canal¡ lñnlco¡
Canais de Na* controlados por voltagem
Anestésicos locais
Telmdotoxina
llnduladores
Veratridina
KS
Canais de Na* dos hjbulos renais
Canais de Ca” commladüs por Voilaaem
Amiloride
cátions divaiemes (p. ex, CCP)
Aldosterona
Di-iridmpiidinas
3831333
É
Canais de K* sensíveis a ATP
Canais de doreho controlados por @ABA
ATP
Picrotcxina
Sdfonihreias
Benzodiazepínioos
Enzimas
Acetilcolineslerase
CicIo-oxigenase
Enzima conversam da angiotensina
HMG-CoA redulase
Monoamho-oxidaseA
Fosfodirsierase I'm V
Di-hidrofolato redulase
1'¡midina quhase
Protease do HIV
Proteínas transportadoras
Transportadorde norepinefrina (membrana)
Carregador de ácidos fracos [uibulo renal)
Co-transportador NaVKWCI' (alçade Henle)
Bomba de prótons (mucosa gástrica)
Transportador MDR
Inibidores
Neostigmira
Aspirina
Captopnl
Shvastalina
lproniazida
Sidenañla
Trimetoprirna
Meiotremto
Arziclovir
Saquinavir
Inibidores
Aniidepressivos lricidiccs
Cocaína
Fmbenecida
Diurétioos de alça
Orneprazol
Verapami
13
26
22
23
46
34
53
ü
51
&Eããüífãà
51
àà
Outros
lmunoñinas
Ciclosporiia
Tacrolimo
8
Tubulina
Coichicina
Taxol
HMG-CoA, S-hirtuati-S-matiiglutaril-aiolúmA; MDR, rosisbãnfn a múlliplos Íánnacos (muiüdrug resistance).
22
Nota: Glam-ss exemplos representativos, longo da ser una lista cometa. Oulros alvos bioquimioospara fármacos usados em qtiniohorqia são risculidos nos Caplnlos 49-55.
PROTEÍNAS“cenouras
ISOLAMENTO e CLONAGEM n¡ necepromas
Nos anos 19H), a farmacologia entrou em uma nova fase
quando os receptores, que até então tinham sido entidades
teóricas, começaram a emergir como realidades bioquímicas
em consequência do desenvolvimento de técnicas de marcação
(Cap. 2),que tornou possível extrair e purificaro material
do receptor. Esse método foi usado com sucesso primeiramente
no receptor nicotínico da acetilcolina(Cap. 13),em que
foram aproveitadas duas curiosidades naturais. A primeira
foi que os órgãos eletricos de varios peixes, como as raias
(Torpedo sp.) e enguias elétricas (Electrophorus sp), consistem
em tecido muscular modificadoem que a membranasensível
à acetilcolina é extremamente abundante, e esses órgãos
contêm uma quantidade de receptores de acetilcolinamuito
maior que qualquer outro tecido. A segunda foi que o veneno
das serpentes da família da cobra contem polipeptídeos que
se ligam com uma especificidade muito alta aos receptores
nimtinicos da acetilcolinaEssas substâncias,conhecidas como
(zu-toxinas,podem ser marcadas e usadas para analisar o conteúdo
do receptor em tecidos e extratos de tecidos-A mais conhecida
é a ot-bungarotoxina,o componente principal do veneno
da kmit listrada da Malásia (Bungarus multicinctusf 0 tratamento
do tecido muscular ou elétrico com detergentes não
iônicostorna solúvel o receptor proteico ligado a membrana,
e pode então ser purificadopela técnica da cromatografiapor
afinidade. Métodos similarestêm sido atualmente utilizados
para purificar muitos receptores de hormônios e neurotransmissores,
assim como canais iônicos,proteínas transportadoras
e outros tipos de moléculas-alvo.
T Uma vez isoladas e purificadas as proteinas receptores, foi
possível analisar a sequência de aminoácidos de um pequeno
trecho, permitindo que a sequência de bases do RNAm fosse
deduzida e que um DNA completo fosse isolado, por métodos
de clonagem convencionais,começandoa partir de uma biblioteca
de DNAc obtida de um tecido-fonte rico no receptor de
interesse. Os primeiros clones de receptor foram obtidos dessa
maneira, porem, mais tarde, a clonagem por expressão e estratégias
de clonagem baseadas na homologia de sequências, que
não requerem isolamento e purificação prévios da proteina
receptora, foram amplamente usadas. Assim, atualmente
algumas centenas de receptores de todas as quatro famílias
estruturais (ver adiante) foram clonadas. Ligantes endógenos
para muitas dessas moléculas "receptor-studies", identificadas
por' clonagem gênica, são até agora desconhecidos, e tais moléculas
são descritas como "receptores órfãos” .a A identificaçãode
ligantes para esses presumidos receptores é, via de regra, difícil-
No entanto, existem exemplos
COMO AGEM os FÁRMACOS: ASPE
V
v
ERAIS
;
Lcanala Iñnleoa
2. Ftampnoraeacoplados
3. Flamptoraa Í at. Flampmraanucleares
controlados por llganlraa à pmtaínaG ligados a
(receptores lonotróptcoa) (malabolrópleoa) qulnaoaa
Í
fone
Íons
Escala do tampo
Mlsaegundoe segrndoa Horas Horas
Erramptoa
Receptor nlcottrrtoo
m ACh
Receptor mmcerfnloo
thAct¡
Receptores de clmctnae Receptor de
eetrõgencs
Flg. 3.2
Tipos de relação entre receptor e efetror. ACh, acetilcolina;E, enzima; G, proteína G; R, receptor.
Tlpo 1: canola lõnleoa 11po 2: reoeptrorea acoplados 11po 3: receptores 11po 4:
controlado¡ por à proteína G Ilgarlosa qulnaoea receptores
llgantea
nucleares
Looaizaáo Menlrrana Membrana Membrana Intracelular
Efelor Canal iürioo cmd ou enzina Proteína quirases Transcriçãogênica
Aooplamento Direto Proteína G Direto Via DNA
Exemplos Receptor ricotínioo da Receptor rrurscarlnioo da aoetiloolina, hsulira, fatores de Receptores de
aoetíloolina, receptor adrenooeptores orestrinento, receptores de esteroides
GABA,
citocinas
Estrutrra Organização oligomérica Estrutura rnonoméri ou oigomérioa Helice transmerrlrrana Estrutura monomérica
de subunidades compreendendo sete hélioes úrl' ligaruio o domínio com dominios de ligação
oiroundando um poro transmembranacom um dominio exlraoelular'do receptor ao ao receptor e domínios
central intracelularacopladorde proteina G domínio da qLinase de ligaçao ao DNA
k separados J
receptores adrenergicos (Cap. 14) e receptores de
membranarespondendo principalmente a mediadores
rpiinriocinas (Cap. 17)?
proteicos. Apresentam um domínio extracelularde
o Tipo 3: receptores relacionadose ligados a quinases. ligação de ligante conectado a um dominio íntracelular
Este e um grande e heterogêneo grupo de receptores de
por uma hélice única transmembrana.Em muitos casos,
o domínio intracelular é de natureza enzimática (com
atividade pãotãma;lou gumlêüü ciclaseín)is¡os¡ljna
5Há 865 GPCRs no homem, compreendendo 1 6% do
' genoma
ÍECEPÍOIES O mc UEIII a ue B ara a E
[Fredrícksson à: Sdúüth, 2005). Acredita-se que cerca de 500 deles PO q P
. . para várias citocinas e fatores de crescimento (Caps. 17 e
sejam receptores de odor, envolvidos nas sensações de olfato e
_
dar sendo
32 fa éü | ANF_
os demais reee ores Irtediadores endó )' o
nos recepmr para o tor 113mm Co a ( '
pala , pt para ge .
conhecidos ou desconhecidos -
o suficiente çaps- para manter os
21 e
.
. . . .
.
1
COMO AGEM os FÁRMACOS: As
Ã
11m 1
canola Iõnlooa
controlados
N
C
Dominio
d°m”
por llpntos
("CONDEC x 4 ou 5
lutou-únicos]
Revestimento
do canal
I
-:j"r3""
GERAIS
Essa heterogeneidademolecular é uma característicade todos
os tipos de receptores
-
na
verdade das proteínas funcionais
em geral. Novos subtipos e isoformas de receptores continuam
sendo descobertos, e atualizaçõesregulares do catálogo
são disponibilizadas(Alexanderet ai., 2004; IUPHAR Recep»
tor Database and Channel Compendium). Os problemas da
classificação, nomenclatura e taxonomia resultantes desse
acúmulo de dados foram mencionados anteriormente (p. 8).
Do ponto de vista farmacológico,no qual nosso propósito é
entmder fármacosindividuais e seus efeitos em organismos
vivos, bemcomo desenvolver fármacosmelhores que
os existentes,
é importante que mantenhamos a farmacologiamolecular
em foco. CI "novo rito" provou-se revelador de muitas
maneiras, mas a grande complexidade de comportamentos
das moléculas significa que temos um longo caminho antes de
alcançar a utopia reducionista que a biologia molecular
promete. Quando chegarmos lá, este livro vai ser muito
menor. Por enquanto, tentamos selecionaros princípios gerais,
sem nos perdermos em um aprofundamento eaccessivo nos
detalhes.
Descreveremos a seguir as característicasde cada uma das
quatro superfamílias de receptores.
119o 1: CANAIS IÕNICOS CONTROLADOS
POR LIGANTES
ESTRUTURAMOLECULAR
Essas moléculas têm traços estruturais em comum com outros
canais iônicos, descritos na página 45 (Ashcroft, 2000). O
receptor nicotinico da acetilcolina(Fig. 3.4), o primeiro a ser
clonado, foi estudado detalhadamente (Karlin, 1993). Ele consiste
em uma montagem em forma de pentâmerode diferentes
subunidades, das quais existem quatro tipos, denominadas a,
B, 7 e ô, cada uma com peso molecular (M) entre 40-58 kDa. As
suburúdades mostram uma marcante homologia na sequência,
e cada uma contém quatro u-hélices que atravessam a membrana,inseridasna
membranacomo mostrado na Figura 3.43.
A estrutura pentamérica (a1, B, 7, õ) possui dois sítios de
ligação para a acetilcolina, cada um na interface entre uma das
duas subunidades a e sua vizinha. Ambos devem ligar-se a
moléculasde acetilcolinapara que o receptor seja ativado.Esse
receptor é suficientementegrande para ser visto em eletromicrografia,
e a Figura 3.43 mostra sua estrutura, com base principalmenteem
estudos de difraçãoeletrônica de alta resolução
(Unwin 1993, 1995; lvliyazawaet al., 2003). Cada subunidade
atravessa a membrana quatro vezes, de modo que
compreende o canal
não menos de 20 hélices que atravessam a membrana
circundando um poro central.
T Os dois sítios de ligação da aoetilcolinaficam dispostos nas
porções extracelularesdas duas subunidades ot. Uma das hélices
transmembrana(N11) de cada uma das cinco subunidades forma
o revestimentodo canal iônica (Fig. 3.4). As dnco hélices INI¡ que
formam o paro são deformadas para dentro, a meio caminho da
espessura da membrana, formando uma constrição. Quando as
moléculas de acetiloolinase ligam, ocorre uma alteração conformacionalna
parte extracelulardo receptor [Ver revisão por Gay
S: Yakel, 2037),que torce as subunidades a, fazendo com que os
segmentos M¡ abauladosse afastamuns dos outros, promovendo
assim a abertura do canal flvíiyazawaet al., 2003]. A borda do
canal contém uma série de resíduos aniõnicos,fazendo com que
o canal se torne seletivamente permeável a cátions-
O uso de mutagêm-.sedirecionada ao sítio, que permite que pequenas
regiõesou resíduos únicos da sequência de aminoácidos
26
COMO AGEM os FÁRMACOS: As
formam o grupo de receptores em ¡DOP-Cys. Outros canais iônioos
regulados por ligantes, oomo os receptores de glutamato (Cap.
37) e o "receptor de capsaicina" flRPVl;Cap. 41),cuja estrutura
é mostrada na Figura 3.18, têm uma arquitetura diferente
(ll-loop),na qual o porn é constituído por alças,em vez de hélices
transmernbrana (p. 45), em comum com muitos outros canais
iônicos (não controlados por ligantes).
MECANISMO DE COMPORTA
Os receptores. desse tipo controlam os eventos sinapticosmais
rápidos do sistema nervoso, nos quais um neuroh-ansmissor
age membranapós-sináptíca na de um nervo ou célula muscular
e aumenta de modo oansitório sua permeabilidade
para certos íons- A maior parte dos neurotransmissoresexcitatórios,
como a aoetilcolirmana junção neuromuscular (Cap.
12) ou o glutamato no sistema nervoso central (Cap. 37),
causa aumento na permeabilidadeao Na' e K'. Esse efeito
resulta em uma corrente de entrada devida principalmente
ao Na', que despolariza a célula e aumenta a probabilidade
de geração de um potencial de ação. A ação do transmissor
alcança um pico em uma fração de nulissegtmdo, e geralmente
decai dentro de poucos nulissegimdos. A velocidade
abrupta dessa resposta significa que o acoplamento entre o
receptor e o canal iônica é direto, e a estrutura molecular do
complexo receptor-canal (ver anteriormente) está de acordo
com isso. Em contrastecom outras famíliasde receptores (ver
adiante), não há etapas bioquímicasintermediárias envolvidas
no processo de transdução.
T Uma descoberta inesperada feita por Katz e Puliledi em 19H
tornou possível, pela primeira vez, estudar as propriedades de
canais controlados por ligantes individualmente pelo uso da
análise de ruído. Estudando a ação da acetilcolinana placa terminal
motora, eles observaram que pequenas flutuações aleatórias
do potencial de membrana se superpunlnam à despolarização
estável produzida pela acetilcolina(Fig. 3.5). Essas flutuações
surgem porque, na presença de um agonista, existe um
equilíbriodinâmico enhe os canais iônicos abertos e fechados_
No estado de equilíbrio,a taxa de abertura equilibra a taxa de
fechamento, mas de momento a momento o número de canais
abertos apresenta flutuações aleatóriasem torno da média. Pela
medida da amplitude dessas flutuações, a condutânciade um
canal iônioo único pode ser calculada, e pela medida de sua
frequência (geralmente na forma de um espectro em que
potência a
do ruído do sinal é posta em gráfico como uma função
da
A
GERAIS
6
o São chamados às vezes de receptores ionotópioos.
o Estão envolvidos principalmente na transmissão sináptica
rápida.
o Existem várias familiasestruturais, sendo a mais comum a
organização heteromerica de quatro ou cinco subunidades,
com hélices transmembranadispostas em tomo de um
canal central aquoso.
o A ligação do Iigante e a abertrrra do canal ocorrem em uma
escala de tempo de milissegundos.
o Os exemplos incluem os receptores nicctlnicos da
acetilcolina,do GABA tipo A (GABAJ,e da
S-hidrordtriptanrinatipo 3 (ã-HTg).
faníf'
É_
__
__
i'll_ :É:
_
I
3
_.25
_h
abertos
carrera
de
Numero
119o 2; rrrrcrsnorrrrs AOOPLADOS À
PROTEINAG
A grande familia GPCR engloba muito dos receptores que
são familiaresaos farmacologistas,como o mAChRs, adrenoceptores,
receptores de dopamirra, receptores 5-HT, receptores
opioides, receptores para muitos peptideos, receptores de
purinas e muitos outros, incluindo os quimiorreceptores
envolvidos no olfato e na detecção de feromõnios, e também
muitos receptores "órfãos" (Fredriksson 8: Schiütl-r, 2005).
Para a maioria deles, os estudos farmacológicose moleculares
revelaram a existência de vários subtipos. Todos apresentam
uma estrutura hepta-helícoidal.
Muitos neurotransmissores, com exceção dos peptídeos,
podem interagir tanto com os GPCRs quanto os canais controlados
por liganta, permitindo que a mesma molécula
produza uma ampla variedade de efeitos- Por onto lado, os
hormônios peptídeos individuais geralmente agem ou sobre
os GPClh ou sobre os receptores ligados a quinases (ver
adiante),porem raramente sobre ambos, e uma escolha semelhante
se aplica a vários ligantes que atuam sobre os receptores
nucleares.”
O genoma humano inclui genes que
codificam cerca de
400 GPCRs (excluindo os receptores de odor), constituem a
classe única mais comum de alvos para fármacos terapêuticos,
e acredita-se que vários alvos promissores para tais fármacosainda
devamser identificados.Paraumabreve revisão,
ver Hill(2006).
ESTRUTURAMOLECULAR
Ú primeiro GPCR a ser totalmente caracterizadofoi o receptor
B-adrenergico (Cap. 14), que foi clonado em 1986. A biologia
molecular alcançoumuito rapidamente a farmacologia,
e a maioria dos receptores que foram identificados por
propriedades farmacológicas suas
está agora clonada. O que
parecia ser revolucionário em 1986 é agora
lugar-comum, considerado
e atualmente qualquer aspirante a receptor
tem de ser clonado antes de ser levado a serio.
Os receptores acoplados à proteína G consistem em uma
única cadeia polipeptídica de ate 1.100 resíduos cuja anatomia
geral e apresentada na Figura 3.33. Sua etrutura carac-
28
lEntretanto, os exemplos de promiscuidade estão aumentando.Os
hormônios esteroides, normalmente fieis aos receptores nucleares,
interagem ocasionalmentecom canais iônicos e outros alvos
(Falkensteinet ai., 2000), e al uns eicosanoides agem nos receptores
nuclearis bem como nos GP
.
natureza tem a mente muito
aberta, embora tais exemplos sejam responsáveis por deixar os
farmacologistasaborrecidos e os estudantes em desespero.
COMO AGEM os FÁRMACOS: AS
da forma trans (inativa) para a forma eis (ativa) quando absorve
um foton.
Experimentos de mutagênese direcionada a sítios mostram
que a terceira alçacítoplasmáticalonga é a região da molécula
que se acopla à proteína G, pois a deleção ou a modificação
dessa porçãoresulta em receptora que até se ligam a ligantes,
mas que são incapazes de se associar as proteínas G ou de
produzir impostas. Em geral, um determinado subtipo de
receptor acopla-se seletivamente a uma proteína G em particular,
e ao trocar partes da alçacitoplasmáticaentre diferentes
receptores altera sua seletividade pela proteína G.
Para pequenas moléculas, como a norepinefrína, o
domínio da ligação ao ligante nos receptores de classe A está
inserido na fenda entre os segmentos a-helicoidais dentro da
membrana(Fig. 3.313),similarao espaço ocupado pelo retina]
na molécula de rodopsina. Os ligantes peptídicos, tais como
Características
etlruturals
A: familia da
rodopsina
B: familia dos
receptores de
seoreiinaigugon
muitos neumpeptideos.
purinas. prostanúides,
oanahinóides etc.
Receptores para
homldnios peptidioos.
incluindo seuetiia.
Grupo pequeno.
sensíveis ao Ca**
Cauda extraoelular
(N tenninal) wrla.
0 igarrte liga-se a
héioes transmerrubrana
(aminas)
ou a alças
extraoelulares
(Peptldeml
Cauda extraoelular
intennediária
incorporando o
dominio de ligação
ao ligante
cauda extraoehlar
longa incorporando
o dominio de
ligaçao ao ligante
"
N
ocorre por fosforilação. A recuperação requer nova síntese do receptor.
'Una quais familia distinta inclui muins receptores para hrnmorios, mas
narllum receptor iannaoolóçm.
'Pan listas completa, ver htipzilwwvrinpha-dbnrgv
30
GERAIS
6
o São denominados algumas vezes receptores
metabolrópioos.
o Aa estruturas compreendem sete a-hélioes que atravessam
a membrana, ern geral ligadas fumando estruturas
diméricas.
0 Uma das alças intracelularesé maior do que as outras e
interage com a proteina G.
o A proteína G á uma proteina de membrana que
compreende tres subunidades (a, B, y) com a subunidade
a possuindo atividade GTPásita.
0 Quando o trlmero se liga a um receptor ocupado por um
agonista, a subunidade or se dissocia e então tica livre
para ativar um efetor (uma enzima de membrana ou canal
tônico). Em alguns casos, a subunidade B7 é a espécie
ativadora.
o A ativação do efetor termina quando ocone a hidrólise da
molécula de GTP ligada, o que pennlte que a subunidade
oc se reoombinecom m.
o Existem vários tipos de proteína G, que interagem com
diferentes receptores e controlam diferentes efetoras.
o Exemplos incluem o receptor muscarlnico da aoetilcolina,
adrenoceptores, receptores de neuropeptldeos e de
quimiocinas. e receptores ativados por protease.
quando o receptor é então intemalizado e degradado, sendo
substituído por uma proteina recém-usintetizada.
PROTEÍNAS G E SUA FUNÇÃO
As proteínasG englobamuma familiade proteínasresidentes
na membranacuja função é reconhecer os GPtCRs ativados e
transmitir a mensagem para os sistemas efetores que geram
uma resposta celular. Elas representam o nível de coordenação
intermediária na hierarquia orgamz'acional, inter-vindo
entre os receptores
-
como diligentes oficiais atentos ao
minimo sinal de seu agente químico preferencial
-
e as
enzimas efetoras ou canais iónicos -
brigada de soldados
a
rasos que executam o trabalho sem precisar saber qua]
hormônio autorizou o processo. Elas são as protemas “de
meio-campo", que na realidade foram denominadas proteínas
G devido à sua interação com os nucleotídeos guanina,
GTP e GDP. Para informações mais detalhadas sobre a estrutura
e as funções das proteínas G, ver as revisões de Milligan
8: Kostenis (2006) e OldhamS: Hamm (2008). As proteinas G
consistem em tres subunidades: u, B e y (Fig. 3.8). Os nucleotídeos
guanina ligam~se à subunidade u, que tem atividade
enzimática, catalisando a conversão do GTP a GDP. As subunidades
B e ;ur permanecem unidas na forma de um complexo
B7. Todas as três subunidades ficam ancoradas ã membrana
através de uma cadeia de ácidos graxos acoplada ã proteína
G por meio de uma reação conhecida como prenilaáo. As
proteínas G parecem ser livremente difusíveis no plano da
membrana, de modo que um único conjunto de proteínas G
em uma célulapode interagir com vários receptores e efetores
diferentes, de uma maneira essencialmente promíscua. No
estado de "repouso" (Fig. 3.8), a proteína G aparece como um
irimero 0.57 não ligado, com o GDP ocupando o sítio na
subunidade u.. Quando um GPCR é ativado por uma molecula
agonista, ocorre uma mudança conformaciona]envolvendo
o domínio citoplasmático do receptor (Fig. 3.3B),
levando-o a adquirir uma alta afinidade para uBqr. A associação
de uBy ao receptor ocorre dentro de 50 ms, causando a
dissociação do GDP ligado e sua substituição por
(permuta GDP-GTP), GTP
o que, por sua vez, causa a dissociação
do trímero da proteína G, liberandoas subunidades u-GTP e
Bv; estas são as formas "ativas" da proteína G, que se difimdem
na membranae podem se associar a diversas enzimas e
canais iônicos,causandoa ativação do alvo (Fig. 3.8). Pensava-se
originalmenteque apenas a subunidade a tinha função
sinalizadora, e o complexo B7 serviria apenas como um
"acompanhante" (disparam) que manteria as subunidades u
soltas e fora do alcance das váriasproteinas efetuadoras que,
de outro modo, seriam por elas excitadas. No entanto, os
complexos Bry na verdade tem suas próprias atribuições e
controlam efetorm de modo muito semelhante ao das subunidades
a (Clapham &t; Neer, 1997). A associação das subunidades
a ou By com enzimas-alvo ou canais pode causar
ativação ou inibição, dependendo de qua] proteína G está
envolvida (Tabela3.4).
A sinalizaçãoé concluídaquando a hidrólise de GTP para
GDP ocorre pela atividade de G'I'Pase da subunidade u. O
u-GDP resultante então se dissocia do efetor e se religa com
Bv, completando o ciclo. O que a ligação da subunidade o. a
uma molécula efetora faz na verdade é aumentara sua atividade
de G'I'Pase. A magnitude desse aumento é diferente
para tipos distintos de efetor. Por ser a hidrúlise de GTP a
etapa que abole a capacidade da subunidade o. de produzir
seu efeito, a regulação de sua atividade de GTPase pela proteína
efetora signiñca que a ativação do efetor tende a ser
autolimitante.O mecanismo resulta em amplificaçãoporque
um único complexo agonista-receptor pode ativar várias
moléculas de proteína G de uma vez, e cada uma delas pode
permanecer associada à enzimaefetora tempo suficientepara
produzir muitas moléculas de produto. O produto (ver
adiante) e frequentemente um "segundo mensageiro", e
ocorre amplificaçãoadicionalantes de a resposta celular final
ser produzida-
De que modo a especificidade é alcançadade forma que
cada tipo de receptor produza um padrão distinto de respostas
celulares? Havendo um conjunto comum de proteínas G
promíscuas que se ligam aos vários receptores e sistemas
efetores em uma celula, pode parecer que toda a especificidade
seria perdida, mas claramente as coisas não são assim.
Por exemplo,mAChRs e B-adrenoceptores, ambos ocorrendo
nas células musculares cardíacas, produzem efeitos funcionais
opostos (Caps. 13 e 14). A razão principal é a variação
molecular dentro das subunidades u, das quais mais de 20
subtipos foram identificadosmGVess, 1998; Tabela 3.4).
Quatro classmprincipais de proteína G (G, G¡, GD e G ) são
de importânciafarmacológica.Como resumido na Tabela 3.4,
os subtipos mostram seletividadecom respeito aos receptores
e aos efetores com os quais eles se acoplam, tendo domínios
de reconhecimentoespecíficona sua estrutura complementar
para dominios de ligação de proteína G especificos nas
moléculas receptores e efetoras. A G, e a G¡ produzem,
respectivamente, estimulação e inibição da enzima adenilil
Liclrrse (Fig. 3.9).
As subunidades o. dessas proteínasG apresentam diferenças
estruturais. Uma diferençafuncional que se mostrou útil
como ferramenta experimental para distinguir qual tipo de
proteína G está envolvido em diferentes situações diz respeito
ã ação de duas toxinas bacterianas:a toxina Lwlérica e a
toxina pertussis (Tabela 3.4). Essas toxinas, que são enzimas,
catalisam uma reação de conjugação (ribosilaçãodo ADP) na
subunidade u das proteínas G. A toxinacolericaage somente
na G, e causa ativação persistente. Muitos dos sintomas da
cólera, como a excreção excessiva de fluidopelo epitélio gastrintestinal,
devem-se ã ativação descontrolada da adenilil
“Em humanos há 21 subtipos conhecidos de Got, existem seis de
GB e 12 de Gy, formando, teoricamente, cerca de 1.500 variantes do
trímero. Pouco se sabe sobre o papel dos diferentes subtipos a, B e
y, mas seria lcviano pensar que as variações são funcionalmente
irrelevantes_ Por ora, você não ficará surpreso
COMO AGEM os FÁRMACOS:
Estado do repouso .-'*'°' '1 °"-
9:.
Receptor /---_- ...eo-ñ Receptor oczupadoporum agonlsta
U5
C) rn 7a3.*UD
Flg. 3.9 Controle bidirecional
de uma enzima-alvo como a
adenilahociclase, por G. e G..
A heterogeneidade das proteínas G
permite que receptores diferentes
exerçam efeitos opostos em uma mesma
enzima-alvo.
Receptor
Inlblmrio
atvo
G¡ G5
Receptor
n
ssttmulatórlo
32
ciclase. A toxina pertussis bloqueia especificamente a G, e a
GD por impedir a dissociação do trímero da proteína G.
ALVOS DAS PROTEÍNAS G
Os alvos principais das proteínas G, através dos quais os
GPCRs controlam diferentes aspectos da função celular
(Milligart, 1995; Nahorski, 2006; Tabela3.4), são:
o adenililciclase, uma enzima responsável pela formação de
c
c
c
o
Ali/ICP::
jisplipase C, uma enzima responsável pela formação de
fosfato de inositol e díacilglicerol(DAC)
canais iônicos, particularmente os canais de cálcio e de
potássio
_
R110 AJSRIw qumase, um sistema que
controla a atividade
_ _ A
das muitas vias de sinalização que controlam o
crescimento e a proliferação celular, a contração da
musculatura lisa etc.
Proteína quinasc ativada por mitógenos MAP quirtase), um
sistema que controla muitas funções celulares, incluindo
a divisão celular.
Sistema adenilil:idosa/AMFC
A descoberta por Sutherlande seus colaboradores do papel
do AlvIPc (BCE-adenosina-monofosfato cíclico) como um
mediadorintracelularderrubou com um só golpe as barreiras
que existiam entre a bioquímicae a farmacologia,e introduziu
o conceito de segurados mensageiros na transdução do
sinal. O AlvfPc é um nucleotídeo smtetimdo no interior da
célula a partir do ATP, pela ação de uma enzima ligada ã
membrana,a adenililciclase. Ele é produzido continuamente
e inativado por hidrólise a SZAIVIP, atravü da ação de uma
família de enzimas conhecidas como fosfodiesterases (PDFs,
do inglü, phosphodíestcmscs). Muitos fármacos,hormônios e
neurotransmissores diferentes agem nos GPCRs e produzem
seus efeitos aumentandoou diminuindoa atividadecatalítíca
da adenililciclase, e assim elevando ou diminuindo a concentração
de AMPc dentro da célula. Existem nove isoforrnas
moleculares da enzima, algumas das quais respondem seletivamente
ã Ga. ou Gm (Simonds, 1999).
O AMP cíclico regula muitos aspectos da função celular,
incluindo, por exemplo, enzimasenvolvidasno metabolismo
energético, divisão e diferenciação celulares, transporte de
íons, canais iônicos e as proteínas contráteis no músculo liso.
Esses efeitos variados são, no entanto, todos efetuados por
um mecanismo em comum, ou seja, a ativação de proteína
quinases pelo AMPc. As proteína quinases regulam a função
de muitas proteínas celulares diferentes pelo controle da fosforilação
proteica (p. 39). A Figura 3.10 mostra como a produção
aumentada de AlvlPc em resposta ã ativação do
B-adrenoceptor afeta as enzimas envolvidasno metabolismo
do glicogênio e da gordura no fígado e nas células adiposas
e musculares. O resultado é uma resposta coordenada, na
qual a energia armazenadaem forma de glicogênioe gordura
se torna disponivel em forma de glicose para suprir a contração
muscular.
Outros exemplos de regulação pelas proteína quinases
dependentes de ANfPc incluem a atividade aumentada de
canais de calcio ativadospor voltagem nascélulasdo músculo
cardíaco (Cap. 21). A fosforilação desses canais aumenta a
quantidade de Cal* que entra na célula durante o potencial
de ação, e aumenta,por conseguinte, a forçada contração do
coração.
No músculo liso, a proteína quinasedependente de AlvfPc
fosforila (e assim inativa) outra enzima, a quinase da míosinrz
de cadeia leon', que é necessária para a contração. Isso explica
muitos fárma-
o relaxamento do músculo liso produzido por
cos que aumentam a produção de AlvfPc no músculo liso
(Cap. 4).
Como mencionadoanteriormente, os receptores ligados à
G¡, mais do que ã G.,inibema adenililciclase,e assimreduzem
a formação de AlvIPc. Os exemplos incluem certos tipos de
mAChR (p. ex., o receptor M¡ do músculo cardíaco;Cap. 13),
m-adrenoceptores no músculo liso (Cap. 14) e os receptores
opioides (Cap. 41). A adenililciclase pode ser ativada diretamente
por certos agentes, incluindo a forscolina e íons fluoreto,
agentes que são usados experimentalmentepara estudar
o papel do sistema AMPc.
O AMP cíclico é hidrolisado dentro das células pelas firsfirdzeswrases
(PDEs), uma importante e ubíqua família de
enzimas (ver Beavo, 1995, para revisão). Existem 11 subtipos
de PDE, dos quais alguns (p. ex., PDE¡ e PDE.) são seletivos
para AÍVÍPC,enquanto outros (p. ex., PDE5) são seletivos para
GMPc. A maior parte deles é moderadamente inibida por
fármacos como as metilxantinas (p. ex., teofilirta e cafeína;
Caps. 27 e 47). O rolipram (usado no tratamento da asma,
Cap. 27) é seletivo para PDE. expressa nas células inflamatórias;
milrinona (usada no tratamento da insuficiência
cardíaca, Cap. 21) é seletiva para FDEa, a qual é expressa no
músculo cardíaco; a
sildenafila (mais conhecida como
Viagra', Cap. 34) é seletiva para PDE5, e consequentemente
reforçaos efeitos vasodilatadoresdo óxido nitroso (NO) e de
fármacos que liberam NO, cujos efeitos são mediados pelo
GNlI-'c (Cap- 20). A similaridadeentre algumas ações dases
fármacos com as das aminas simpatomiméticas (Cap. 14)
provavelmente reflete sua propriedade comum que é a de
aumentar a conceituação intracelular de ANÍPC. Estão em
desenvolvimento inibidoraseletivos das várias PDEs, principalmente
para o tratamento de doençascardiovasculares e
respiratórias.
O sistema fosfolipase C/fosfato de ¡nositol
O sistema jJsjbirrositídeo,um importante sistema intracelular
de segundos mensageiros, foi descoberto na década de 1950
por Hokin e Hokin, que estavam interessados principalmente
no mecanismo de secreção de sais pelas glândulasnasais das
aves marinhas.Eles constataramque a secreção era acompanhada
de um aumentoda renovação de uma classe menor de
fosfolipídeosde membrana,conhecidoscomofosfoinositídeos
(coletivamentedesignadospor PIs; Fig. 3.11). Posteriormente,
Michel] e Berridge dacobriram que muitos hormônios que
produzem aumentona concentração intracelularde Ca” livre
(incluindo, por exemplo, agonistas muscarínicos e agonistas
de rx-adrenoceptores que agem no músculo liso e nas glândulas
salivares, e a vasopressina, que atua sobre as células
hepáticas) também aumentam a renovação de PI. Posteriormente,
foi descoberto que um membro em particular da
COMO AGEM os FÁRMACOS: AS
Auntonlo da Ilpñllso
ATP
ADP
Redução da simon do gllcoglnlo
ATP
Aumentoda quitar¡ do gllooglnlo
ATP
m,
ATP
a
aum
ATP
ADP
Gloosa-1-foslato
Flg. 3.10
Regulação do metabolismoenergético pelo AMPo. AC, adenilil dclase.
família PI, chamado fosfatidilinositol,(4,5) bisfosfato (P115),
que possui grupos adicionaisde fosfato ligados ao anel inositol,
desempenha um papel-chave. D P1P¡ é o substrato de
uma enzima ligada a membrana,fosfolipase CB (PDCB), que
efetua sua clivagem em diacilglicerol(DAG) e inositol (1,45)
mfusfízto (1133, Fig. 3.12),os quais atuam como segundos mensageiros,
conforme discutido mais adiante. A ativação da
PLCB por vários agonistas é mediadaatraves de uma proteína
G (Oq, Tabela 3.4). Após a clivagem do PIP¡ o status quo é
nastabelecido,como mostra a Figura 3.12, sendo o DAG fosforiladopara
formar ácido fosfatídico (PA), enquanto o 1P¡ é
desfosforilado e, a seguir, reacopladoao PA, para formarPIP¡
mais uma vez.“°0 lítio, um agente usado em psiquiatria
(Cap. 46), bloqueia essa via de reciclagem (Fig. 3.12).
Fosfafos de inosifof e cálcio introcelular
O inositol (1,45) trisfosfato (lPa) é um mediador hidrossolúvel
que é liberadono citosol e age em um receptor especifico
receptor
-
IP; que
é um canal de cálcio controlado por
-
o
ligante presente na membranado retículo endoplasmáizico.A
função principal do [Pa, descrita em mais detalhes no Capítulo
4, é controlar a liberação de Ca** das reservas intracelu-
"abreviaçõesalternativaspara estes mediadores são PtdIns (PI),
Ptdlns (4,5)-P¡ (PlPz), Ins (1,4,5)-P, (IPJ e Ins (l,2,4,5)-P. (IPJ.
lares. Como muitos efeitos de fármacos e hormônios envolvem
o Ca** intracelular, essa via é particularmente importante_
O IP; é convertido dentro da célula para o (1,3,4,5)
tetrafosfato, IP, por uma quinase específica- A função exata
do IP¡ ainda é incerta, mas evidênciasrecentes sugerem que
ele e os fosfatos de inositol atuam na sinalizaçãodo controle
da expressão gênica.
Diacilglicero!e proteína quinase C
0 diacilglicemlé produzido, assim como o IP3, sempre que
ocorre a hidrólise de PI induzida por receptores. O principal
efeito do DAG é ativar uma proteína quinase ligada a membrana,
proteína quinas:: C (PKC), que catalisa a fosforilação de
xrárias proteínas intraoelulares (Níshizuka, 1988; Walaas 8:
Greengard, 1991). O DAG, diferentemente dos fosfatos de
inositol, é altamente lipofílico e se mantém na membrana-
Liga-se a um sítio específico na molécula da PKC, que migra
do citosol para a membrana da celula na presença de DAG,
tornando-se então ativada_ Existem 10 diferentes sublipos de
PKC em mamíferos, que tem distribuições celulares distintas
e fosforilamdiferentes proteínas. A maior parte é ativada por
DAC e por níveis muacelulares elevados de Ca”, ambos produzidos
pela ativação de GPCRs. As PKCs são ativadas
também por estares de forbol (compostos altamente irritante».
produzidos por certas plantas, que promovem a formação de 33
34
PIPQ
Fig. 3.11
à”
8
s. Ê
ã c
:à s
ã
à
(Í)
c
GERAIS
DAG
l(1,4,5)P3
PA
Estrutura da iasfatidilinositalbisfosfato
(MP2),mostrando sítias de clivagem por diferentes
fcsfolipases para produzir mediadores ativas. A
clivagem pela fosfolipase A¡ [FLAQ produz ácido araquidõnicc. A
clivagem pela fosfolipase C (PLC) produz inositol trisfosfato (l(1, 4, 5]
Pa) e diacilglicerol(BAG). PA, ácido fosfatldico; PLD. fosfolipase D.
tumores) que têm sido extremamente úteis no estudo das
funções da PKC. Um dos subtipos é ativado pelo mediador
lípídico,ácido araquidórúco (Cap. 17),produzido pela ação da
fosfolípase A¡ sobre os fosfolipídeos da membrana, de modo
que pode ocorrer também a ativação da PKC por agonistasque
ativam aquela enzima. As várias isoformas da PKC, como as
tirosinas quinases, discutidas adiante (p. 37'), agem em muitas
proteínas funcionais diferentes, como canais iônicos, receptores,
enzimas (incluindooutras quinases) fatores de transcrição
e proteínas do citoesqueleto. As quinases, em geral, exercem
uma função central na transdução de sinal e regulam muitos
aspectos diferentes da função celular. A conexão BAG-PKC
fornece um mecanismo pelo qual os GPCRs podem mobilizar
@se etercito de agentes controladores.
Canais iônicos como alvos das proteínas G
Os receptores acoplados a proteína G podem controlar a
funçãode canais iônicos diretamentepor mecanismos que não
envolvem segundos mensageiros como AMPc ou fosfatos de
inositol. A interação direta da proteína G-canal foi demonstrada
pela primeira vez no músculo cardíaco,mas parece que
pode ser um mecanismo geral de controle dos canais de K' e
Ca” (Wickham &.- Clapham 1995). No músculo cardíaco, por
exemplo, os mAChRs sabidamente aumentam a permeabilidade
ao K* (hiperpolarizando assim as células e inibindo a
atividade eletrica; Cap. 21)- Mecanismos semelhantes operam
nos neurônios, onde muitos fármacos inibidores, como os
analgésicos opioides, reduzem a excitabilidade abrindo os
canais de K' e inibindoos de Ca” (Cap. 41). Essas ações são
produzidas por interaçõm diretas entre a subunidade B7 da
G, e o canal, sem o envolvimento de segundos mensageiros.
Sistema Rho/Rho quinase
'l' Esta via de transdução de sinal recém-descoberta (Bishop E:
Hall, 2000) é ativada por certos GPCRs (e também por mecanismos
não GPCR), que se acoplama proteínas G do tipo Guns_ A
6
Duas vias-chave são controladas por receptores através de
proteínas G. Ambas podem ser ativadas ou inibidas por ligantes
fannaoológicos, dependendo da natureza do receptor e da
proteína G.
o AdenililcidaseIAMPc:
-
a adenililciolase catalisa a tomarão do mensageiro
intracelularAMPc
o AMPc ativa várias proteínas quinases que controlam
a função celular de muitas maneiras diferentes, por
meio de fostorilação de várias enzimas, transportadores
e outras proteinas.
0 Foefolipase Cltrisfosfeto de inosilol (lPatldiacilglioerol
(DAG):
-
a
fosfolipase C catalisa a fomiação de dois mensageiros
intracelirlares, IP, e DAG, a partir de fosfolipídeos de
membrana
o IP, atua aumentandoo Ca** cilosólioo livre, pela
liberação de Ca” de compartimentos inlracelulares
o aumento do Ca” livre inicia vários eventos, incluindo
contração. sacado, ativação de enzimas e
hiperpolarização de membranas
o DAG ativa a proteína quinase C. que controla muitas
funções celulares através da fosforilação de várias
proteínas.
As proteínas G ligadas a receptores controlam tarrbám:
o fosfolipase A, (e, portanto, a formação de ácido
araquidonioo e eicosanóides)
o canais iônicos (p. en, canais de potássio e cálcio, afetando
assim a excitabilidadeda membrana, liberação de
transmissores, contraiilidade etc.)
subunidade cr livre da proteína G interage com o _fator dr: tram
do nucleotfdeo guanosina, que facilita a permuta GDP-GT? em
outra GTPase, Rho. A Rho-GDP, que é a forma de repouso, é
inativa, mas quando a permuta GDP-GT? acontece, a Rho é
ativada, e por sua vez ativa a Rho quinase. A Rho quinase fosforila
muitos substratos proteicos e controla uma ampla variedade
de funçõescelulares, incluindoa contração e a proliferação
do músculo liso, a angiogénese e a remodelação sináptica. Por
aumentar a vasocortsbição da artéria pulmonar induzida por
ttipóicia, a ativação da Rho quinase é considerada importante na
patogênese da hipertensão pulmonar (Cap.
COMO AGEM os FÁRMACOS:
Pl
É
*os
O
(B
É
E
_-
í Aümçãclda
.x proteína quinaseC V,
Ácidofosfatítioo
DAG
lnibida
pelo Li*
í " 7 Entradada Ca**
_ ¡ r_ através da membrana¡
"
I(1,3,4)P3
-
05 GERAIS
Enzimasalvo
Fig. 3.13 Controle dos
sistemas efelaores celulares
pela proteína G e segundos
mensageiros. AA, ácido araquidõnioo;
DAG, diadlglioeml; lPa, ¡nosílol
trisfosfato. Estão ausentes nesta
ñgura as vias de sinalização nas
quais as arrestinas é que se ligam
aos GPCRs (e não proteinas G) para
desendear os eventos seguintes
[downstream) (ver o texto).
Segundos
mensageiros
Prlhína
climas*
Efetoras
PK
l T[C1a2+]¡ Eioosalnoicles-
--------
AMFC IF, DAG:b AA
IFE
PKC
¡¡_||:ll
Enzimas, proteínas Protslnas Canais
da transporte etc. contráteis iõnioos
Liberados
como
hormônios
locais
à proteína G
à proteina G
HDMÓLOGA
HETERÓLOGA
36
Fig. 3.14 Dessensibilimç-ãode receptores acoplados
à proteína G (GPCRs). A dessensibilizaçãommóloga
(agonista-especiñca) implica que o receptor ativado seja fosforilado
por uma quinase especlñca (GPCR quinase. GRK). O receptor
fosforilado (P-R) em @uma se liga à arrestina_ o que Itausa a perda
da sua capacidade de se associar a uma proteina G, e a seguir
endocitose, que remove o receptor da membrana. A dessensibilização
heteróloga (cmzada) ocorre como consequência da fosfonlação de
um tipo de receptor, devido à ativação de quinases por mim receptor_
FKA e PKC, proteína quinam A e C, respectivamente.
estrutura do receptor, especialmente na região da terceira alça
intracelular, que confere especificidade a uma certa proteína G,
a partir da qual o restante da via de Iransdução de sinal prossegue.
Isso significariaque, consoante o modelo de dois estados,
discutido no Capítulo 2, todos os agonistas com ação em um
receptor em particular estabilizariamo mesmo estado ativado
(R*) e deveriam ativar a mesma via de transdução de sinal,
produzindo o mesmo tipo de resposta celular. Atualmente esta
claro que essa visão é uma supersimplificação.Em muitos casos,
por exemplo com agonistas que agem em receptores opioides,
ou agonistas inversos no B-adrenoceptor, os efeitos celulares são
qualitativamente diferentes com diferentes ligantes, levando a
crer na existência de mais de um provavelmente
- muitos -
estados R* (às vezes chamado de trafego de agonista ou agonisnro
pmtcrfamxc, Kenalcin, 2002). Isso apresenta profundas implicações
de fato heréticas a muitos farmacologistas,que estão
-
acostumados a pensar sobre agonistas em termos de sua afinidade
e eficácia enada mais; esses fatos abrirão uma nova dimensão
na maneira de entender a eficácia e a especificidade dos
fármacos(Kelly cf ul., 2008)-
Proteínas RAMPs e RGS
7 As proteínas modificadoras da atividade dos receptores
(RAlvfPs, do inglês, receptor actiuity-nrodfyíng profetas) constituem
uma família de proteínas de membrana que se associam
aos GPCRs e alteram suas característicasfuncionais.Foram descobertas
em 1998, quando se verificou que o receptor funcionalmente
ativo de um neuropeptideo, o peptideo relacionadocom
o gene da calcitonina (CGRP) (Cap- 19) consiste em um complexo
formado por um GPCR - chamado receptor semelhante
ao receptor de calcitonina (CRLR, do inglês, calcifonin receptorlike
receptor)
-
que por si não possui atividade, e ou tra proteina
de membrana
COMO AGEM os FÁRMACOS: As
Ativação de Flas
Troca GDP/GTP
MEMBRANA
P
38
6
o Receptores para diversos fatores de crescimento incorporam
a tircsina quinase em seu domínio intracelular.
o Receptores de citocinas possuam um dominio intracelular
que liga e ativa quinases citosólicas quando o receptor é
ocupado.
Todos os receptores compartilham uma arquitetura comum,
que consiste em um grande dominio extracelularde ligação
ao ligante, conectado ao dominio intracelularatravés de
uma única hélice transmembrana.
A transdução de sinais geralmente envolve a dimerização
de receptores, seguida de autofosforilaçãcde residuos de
tirosina. Os residuos de fcsfolirosina atuam como
aceptores dos dominios SH2 de várias proteinas
intracelulares, pennitindo dessa maneira o controle de
muitas funções celulares.
Estão mvolvidos principalmente em eventos que controlam
o crescimento e a diferenciação celulares, e atuam
indiretamente por regulação da transcrição gâni.
Duas vias importantes são:
via Ras/Rafiprcteina ativada por mihógencs [MAP]
quinase, que é importante na divisão, crescimento e
- A
- A
diferenciação celulares.
via Jak/Stat, ativada por muitas citocinas, a qual
controla a síntese e a liberaçãode muitos mediadores
inflamatórios.
Alguns poucos receptores de hormônios (p. ex., fator
natriuréticoatrial) possuem uma arquitetura similar e estão
ligados à guanililciclase.
COMO AGEM os FÁRMACOS: As
estimulantes de colônia envolvidos nas respostas
imunológicas.
MECANISMOS DA FOSFORILAÇÃO PROTEICA E
CASCATA DAS QUINASES
Um dos mais importantes princípios que
DA
0 Muitos eventos rnediados por receptores envolvam a
fosforilaçãode proteinas, que controla as propriedades
funcionais e de ligação de proteinas intraoelulares.
O A tirosina quinases ligadas a receptores, a tirosina
quinases ativadas por nucleotfdeos cfclicos e as serinaf
treonina quinases intracelulares constituam um mecanismo
de "cascata de quinases' que leva à amplificação dos
eventos mediados por receptores.
o Existem muitas quinases com diferentes especificidades de
substrato, proporcionando a especificidade observada nas
vias ativadas por diferentes honnõnios.
0 A dessensibilàode receptores ligados à proteina G
ocorre em resultado de fosforilação por quinases
especificas de receptores. fazendo com que o receptor se
tome não funcional e seja internaldo.
o Existe uma grande familia de fosfatases que atuam
revertendo os efeitos das quinases.
Outros mecanismos importantes se concentram na _fosfafídilinositaI-,ã-quinase
(PI, quinases, Vanhaesebroeckrf cl., 1997), uma
família de enzimas ubíquas que é ativada tanto por GPCRs
quanto por RTKs e se liga ao grupamento fosfato presence na
posição 3 da P1P¡ para formar a P1P, Outras quinases, principalmente
a proteína
40
COMO AGEM os FÁRMA
O
PFIOTEÍNAS-ALVO
Enzimas Receptores uma¡
RESPOSTAS
Flg. 3.16 Papel central das cascata: de quinases na trnnsduçâo de sinais. As cascalas de quinases (p. ex, aqJelas mostradas
na Fig. 3.15) são ativadas por GPCRs, seja diretamente ou por meio de tiferentes segundos mensageiros, por receptores que geram GMPc, ou por
receptores acoplados a quinases. As cascatas das quiiases regulam diversas proteinas-alvo, que por sua vez produzem uma grande variedade de
efeitos de curto e longo prazos. CaM-quinase, quinase dependente de caWlmodulina; DAG, diacilglioerol;GC, guanililcidase; GRK, GPCR quinase;
IP, inositol trisfosfato; PKA, proteina quinase dependente de AMPc; PKC, proteina quiiase C; PKG, proteina quinase dependente de GMPc.
EA?"
M-ronnrnar 5 Dominio central de lgação ao 5 Região de 5 Dominio de Ilgaçãoao Ilgame 5 Extensão
Fteglão ooatlvadora g DNA com "dedos de 2h00' g dobradlça g Região ooatlvadora de AF2 g C-oermlnal
de AFt ¡ ¡ ¡ Ligação de HSP g
Tipos de recqmres nucleares
--
__ .J PP** 2
l l l
CLASSE l CLASSE Hlenrm CLASSE lI
° PVBSBMBS '10 UNIFESP?! o
prlnchal-nenteendócrino: o preeemes no núcleo
o operam como rlomodlrneroe o
operam como helerodlmems o operam como hetemdlmems (exceto RXR)
-
llgamee prhclpalmeme de RXR t
Ilgameeprlnchalmentede lpídeoe
endócrino:
- alla entidade
o baixa ::lidade
o an, an_ Mn, En, pn p. u, TR,von p. u, PPAR, LXR, Fxn, axa
Fig. 3.17
receptores nucleares. ER,
Receptores nucleares. [A] Estrutura de um receptor nudear, mostrando seus rifererttes domínios. [B] As duas classes ;xincinais de
GERAIS
servado e consiste na estrutura responsável pelo reconhecimento
do e ligação ao DNA No âmbitomolecular, ele comem duas alças
ricas em dedos de zinco, que são alçasricas em cisbeína [ou cisljrta/
42
COMO AGEM os FÁRMACOS: ASPE
de interação tambémforam descobertos.Por exemplo, alguns
receptores podem exercer ações. não genõmicas pela interação
direta com fatores no citosol, ou podem ser covalentemente
modificados por fosforilação ou interações proteínaproteína
com outros fatores de transcrição, e, dessa maneira,
ter sua função alterada (Falkenstemet al., 2000). Além disso,
existem boas evidênciasda existência de receptores de membrana
distintos e outros tipos de receptores que podem se
ligar a alguns hormônios esteroides, como os estrogenos
(Walters é: Nemere, 2004). Essa complexa rede de receptores
e suas interações nucleares e citosólicas operam como um
delicado mecanismoregulador dos lipídeos sanguíneos,bem
como transdutor dos efeitos de hormônios que vêm de tecidos
distantes. Muito ainda resta a ser üclarecido acerca dessa
interessante e complexa família de proteínas receptoras.
CANAIS Iómcos como ALVOS n¡
FÁRMACOS
Nós já discutimos canais iónicos reguladospor
um dos quatro principais tipos de receptores
li antes como
e fármacos.
Existem muitos outros ti os de canais iônicos ue representam
importantes alvos e fármacos, embora e es não sejam
sem
não serem alvos
classificadoscomo "receptora" por
ime iatos de neurotransmissores rápidos.”
A seguir, analisaremos a estrutura e a função de canais
iônicos em nível molecular; seu papel como reguladores da
função celular é descrito no Capítulo 4.
Os íons são incapazes de penetrar na bicamadalipídicada
membrana celular, e só podem atravessa-la com a ajuda de
proteínas transmembranana forma de canais ou transportadores..
O conceito de canais iônicosfoi dmenvolvidona década
de 1950, com base em estudos eleirofisiológicos sobre o
mecanismo de excitação da membrana(ver adiante). A eleuofisiologia,
particularmente a técnica de clmnpeamento de voltagem
(voltage clirmp) (Cap. 4), ainda é uma ferramenta essencial
para o estudo das propriedades fisiológicas e farmacológicas
de canais iônicos.Desde meados de 1980, quando os primeiros
canais iónicos foram clonados por Numa, no Japão, uma
colaboração altamente produtiva entre eleírofisíologistas e
biologistasmolecularesrevelou muitos detalhes sobre a estrutura
e o funcionamento dessas com lexas moléculas. A utilizaçãode
registro "emplacaselada” teh clamp),que permite
o estudo do comportamento de canais individuais em tempo
real, vemsendo particularmentevaliosa na disiinçãode canais
com base em sua eondutãncia e características de controle.
Relatos de Hílle (2001),Ashcroft (2000) e Catterall (2000) dão
mais informações.
Canais iônicos consistem em moléculas proteicas organizadas
para formar poros contendo água que atravessam a
membranae podem mudar seu estado entre aberto e fechado.
A taxa de transferência e a direção do movimento de íons
através do poro são determinadas pelo gradiente eletroquímico
para o íon em questão, o que é função de sua concentração
nos dois lados da membrana, e do potencial da
membrana. Canais iônicos são caracterizadospor:
- sua seletividade por espéciü particulares de íons,
determinada pelo tamanho do poro
revestimento
e a natureza de seu
- suas propriedades de controle (i. e., a natureza do
estímulo que controla a transição entre os estados aberto
e fechado do canal)
- sua arquitetura molecular.
“Na verdade, a distinção entre canais controlados por ligante e
outros canais ionicos e arbitrária_Ao agruparmos canais
controlados por ligantcs com outros tipos de receptor neste livro,
estamos respeitando a tradição histórica estabelecida por
outros, que foram os primeiros a definir receptores no contexto Lailgleârae
ação da acetilcolinana junção neuromuscular. No futuro, o avanço
da biologia molecular pode forçar-nosa reconsiderar essa questão
semântica, mas por ora não há porque não mantermos a tradição
farmacológica.
SELETIVIDADE IôNIcA
Os canais geralmente são seletivos para cátions ou ânions.
Canais cátions-seletivospodem ser seletivos para Na*, fla”ou
IC, ou não seletivos e permeáveis a todos os tres. Os canais de
âníons são principalmente permeáveis a Cl', embora existam
também outros tipos. O efeito da modulação dos canais iônicos
sobre a função celular é discutido no Capítulo 4.
MECANISMO DE COMPORTA
CANAIS CONTROLADOS POR VOLTAGEM
Esses canais se abrem quando a membrana celular é despolarizada.Eles
formam um grupo muito importante, \risto que
constituem a base do mecanismo de excitabilidadeda membrana
(Cap. 4). Os canais mais importantes nesse grupo são
canais seletivos para sódio, potássio ou cálcio.
Via de regra, a abertura (ativação) do canal induzida pela
despolarização da membrana e de curta duração, mesmo
quando a despolarização é mantida. Isso se deve ao fato de
que, em alguns canais, a ativação inicial é seguida de um
processo mais lento de inativação.
O papel dos canais controlados por voltagem na geração
de potenciais de ação e no controle de outras funções celulares
e descrito no Capítulo 4.
CANAIS CONTROLADOS POR LIGANTES
Estes (ver anteriormente) são ativados pela ligação de um
ligante quimico a um sítio na molécula do canal. Neuronansrnissores
rápidos, tais como glutamato, acetilcolina,GABA e
ATP(Caps. 13, 16 e 37'),agem dessa maneira, ligando-sea sítios
no exterior da membrana_ O rewptzrr vrmiloida TRPVlmedeia
o efeito de produção de dor da capsaicinaem nervos sensitivos
(assim como responde ao baixo pH e ao calor; Cap. 41).
Alguns canais controlados por ligantes na membrana
plasmáüca respondem a sinais intracelulares e não a smais
extracelulares; os mais importantes são os seguintes:
o Canais de potássio ativados por cálcio, que ocorrem na
maioria das células, e se abrem, desse modo
hiperpolarizando a celula, quando o [Cal] aumenta_
o Canais de potássio sensíveis a ATP, que se abrem
quando a concentração intracelularde ATP cai por falta
de nutrientes na celula. Esses canais, que são bastante
distintos daqueles que medeiam os efeitos excitatórios do
ATP extracelular,ocorrem em muitas celulas musculares
e nervosas, e também em células secretoras de insulina
(Cap. 30), onde são parte do mecanismo que vincula a
secreção de insulina ã concentração sanguínea de glicose.
Outros exemplos de canais que respondem a ligantes intracelulares
incluem os canais de potássio sensíveis ao ácido
araquidônico e canais de cálcio sensíveis ao DAG, cujas
funções ainda não estão bem mclarecidas.
CANAIS DE LIBERAÇÃO DE CÁLCIO
Estão presentes no retículo endoplasmáticoou sarcoplasmático,
e não na membranaplasmática.Os principais, receptores
de IP; e de iíanodina (Cap. 4), são uma classe especial de
canais de cálciocontrolados por ligantes que controla a liberação
de Cal* de reservas intracelulares.
CANAIS DE CALCIO OPERADOS PELAS RESERVAS
DE CALCIO
Quando as reservas intracelularesde Cal* ütão esgotadas, os
"canais operados pela reserva de calcio” (SOCs) da membrana
plasmática abrem-se para permitir sua entrada. O
mecanismo auavés do qual essa operação ocorre envolve a
mtetação de uma proteína sensor-a de Ca” na membrana do
retículo endoplasmáticocom um canal de Ca” na membrana
plasmática(Poitier 8: Trebak, 2008). Em resposta aos GPCRs 43
FIOS GERAIS
que proirocam a liberação de Ca”, a abertura desses canais
permite que a [C311, permaneça elevada mesmo quando as
reservas estão se esgotando, e também propicia uma via
através da qual as reservas podem ser repostas (Cap. 4)-
ARQUITETURAMOLECULAR nos CANAIS
IÔNICOS
T Os canais iônicos são moléculas grandes e elaboradas. Seus
padrões estruturais característicosforam revelados à medida que
foi se acumulandoconhecimento a respeito de suas sequência e
estrutura, desde meados da decada de 1980, quando o primeiro
canal controlado por ligante (o receptor nicotínicode acetilcolina)
e o primeiro canal de sódio contmlado por voltagem foram clonados.
Os
44
COMO AGEM os FÁRMACOS: ASPECT
inclusive
ALTERAÇÃOoo
MEcANIsMo DE
CCIMPOFITA
BLOQUEIO
oo CANAL
ngm-s do once
BLOQUEIO_
DA INATIvAÇAo
GPCFIs
Segmdos
mensageiros
PNA
PKC
;estomago
BLOQUEIO
oo CANAL
Ancstñslccs locais
Fármacosantlnplláptlcos
(p. mt., hnltolm)
Fármacosamlarrlhnlcos
(p. u., dlscplrnmldn)
Flg. 3.19
Domínios de ligação de fánnaoos dos
canais de sódio controlados por voltagem (Cap. 42). A
multiplicidade, os diferentes sitios de ligação e os efeitos parecem ser
típicos para muitos canais iõnicos. DDT. diclorodífenilticloroetano
(dioofano, um inseücicla bem oontlecido); GPCR, receptor acoplado à
proteína G; PKA, proteina quinase A; PKC, proteina quinase C.
REFERÊNCIAS e LEITURAADICIONAL
Geral
Alexander, S.P.H., Niathie, A., Peters, IA., 2009. Guide to Receptors and
Cluannels (CRAC), four-th ed. Br. I. Pharmaool. 158 (Suppl- 1), 51-5254.
(Lista abrangente: the¡ PHJPIÍQIÍLRÍES ::roteadores e_ñrmmorltãgitus dos receptores
contre-Lídio - de #naomi-imunese de ufànrrme: enzimas envolvidos me
trunsduçzíu: de sinais)
Davenport, AP., 20m_ Peptide and trace amine orphrm receptors: prospects
for new therapeutic tetrgets. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 127-134.
(Descreve o progresso na iríerztrjítwçzío de peptídee endúgenos como ligsmtes
para "CPCRS ónüe")
IUPHAR Receptor Database and Channel CompendiurrL httpz/f
uv-.vuniuphar-dlzurg.(Lista e tormenta de codijímçzm on-line de receptores e
canais)
Nelson, N., 1998. The familyof Na?Cl' neuroh-amsnútter-tam-portas. J.
Neurochem- F1, 1735-1803. [Artrgo de revisão descrevendo a5 caracter-Terrier;
molecular-es dos diferente-afunda::de nmrotrmtsmimores)
Walaas, 5.1., Creengard, P., 1991. H-otein phosphorylaüonamd neuronal
function. Pharmaool. Rev. 43, 299-349. (Uma anistia geral edcelente)
Ashcroft, ILM., 2000. Ion
46
Wickham, KD., Gapham, DE., 1995. G-protein regulation of íon chan-
COMO AGEM os FÁRMACOS:
muítojin'
2309-2321. (uma boa Mensais sobre os tipos alternativos de mczphmes para
honnâníos esteroídes)
Transdnçãode sinais
Avrud-n, I., 200?. MAP kinase pathwayscthe Hrst twenty years. Bluchim.
Bíophys. Acta. 1773, 1150-1160. [Revisão gem! mm. o prinrziru d: uma
aérie de artigos subm- ns JUMP quinas:- m-sae minute)
Beau-u, IA., 1995. Cyclic nucleutide phnaphodieaterase.Functionalimplications
of umltiple laufurms. PhysioL Rev. 7.5, 725-743- (Rsgishu ¡M! dos
#MT11706119subtipos d:: PDE, mjm inibidores::aki-iam aprzsmmm muitos usos
trupêutiam pantencinis)
Bishop, AL, Hall, RA., 2000. Rlm-GTTãses and their effect» prqxbeins.
Binchem I. 348, ELE- (Artigo de mvisãol grin! 501m: o sistema ::hmm
quirmse e :E diversas mn:: ejmçxis* que ele: controlo)
Bnoatowski,IA., Kinmmel,AR, 2001- Signaling at zero G: G-prcteht-ümdependerá
ñmctiuns for ?I'M neceptznrs. Trends Biuchenm Sci. 26,
291-291 (Retrísü) das Lvídênalswda sinalizaçãoviu CPCRS qm: não mudo: as
profzímzs G e que anyíifnnz, pan-tanto, com o dogma maximo)
Clapham,D., Near, E., 199?'. CIS-protein By subtmiis. Axmu. Rev. Pharmaml.
Tuximl. 37, 167-203. (Sobn: a divemlsíodz das snhunidndas By da protefrm C. e
seu papel m¡ sinalização- m: ramais menos :kann-fumus das subzmidcuIe-s u.)
I-Iolljrxgrer, S., Hepler, LR., 2002 Cellular regulador¡ of RCS prubeins:
nundulatnrs and integrators of G protein signaling. Physiol- Rev. 54,
527-559. (Descreve n nntumza dmsnjímaiííude proteinas que se liga às sabunídades
u e #rodam a sinrxlmçvío trio prata-frios G em muitas aítuaçríes)
Karin,M, Yanmmnto,Y., Wamg,M, 2004. The IKK-NFncBsystem: a tres-sunz
umre for drug developznmt Nat Rev. Drug Disouv- 3, 17-26. (DesmvzojzhzrrdemmscripãoNPncB,
que desenrprrthaum ptpeI-címvzm¡ ínfünnaçãzr,
e seu mntrole pelas casaram de miriam)
Lucas, KA., Pitari, LM., Kazermnúm S., et al., 2000. Cuanylylcyclases
and signaling by cyclic GNIP. Nmmacol. Rev. 52, 3175-4141_ (Revisão
denuncia do gumih? :idas:-e seu papel na aírmliznpüv.Aborda tanto os receptores
de rm-nrbrmm ligados à gnmnñü (idosa quanto as guonihii viriam: wfúveís
que respondem ao óxido nítrico etc.)
Marshall, C.]., 199a. Ras ref-fecham.cm.Opin. Cell Bial. s, 197-204. (Regísfm
de um das mas importantes vias d:: #ensinam d:: sinais)
Nahmski,S.R., M06. Hummmlugy of hm-acellularaignalling pathways.
Br. 1. Pharmaml- 147 (suppL), 33-45. (Ramsão :um: e xiii!)
Nishlzuka,Y., 1988. The nwlactúarheterugenelty' of pmteln ldnasa C and
lts implications fm' cellular regulathm_ Nattnwe 33-4, 661-665- (Como
acima)
Vanhnesebnnck,B., Laevers, SJ., Paxmyotou, G., Watzrfield,MD., 199?'.
Plwsphninusitide B-ldnasea: a mnserved family of signal izransducers.
TrendsBiochenL Sci- 22, 267-272- _fi-im pelo gnrpo que descobriu as
PI-S quirmses, rrsumíndo os múltiplos papéis desse #ucraniano de transduçub
de sinais -
:adicionadodead: 1997)
48
PRINCÍPIOS
Mecanismos de ação dos
fármacos: aspectos celulares -
excitação, contração e secreção
CONSIDERAÇÕES GERAIS
A conexão entre um fármaco que interage com um alvo
molecular e seus efeitos fisiopatológicos, tais como
uma alteração na concentração plasmática de glicose
ou a diminuição do tamanho de um tumor, envolvem
eventos no campo celular. Qualquer que seia sua
funçãofisiológica especializada,as células geralmente
compartilham o mesmo repertório de mecanismos de
sinalização. Nos próximos três capítulos descrevemos
os componentes desse repertório que são particularmente
importantes para que se entenda a ação de um
fármaco na célula. Neste capitulo, descrevemos os
mecanismos que operam principalmente em uma
escala de tempo curta (de milissegundos a horas),
especialmente excitação, contração e secreção, que são
responsaveis por muitas respostas fisiológicas; o
Capitulo 5 trata dos processos mais lentos (geralmente
de dias a meses), incluindo divisão, crescimento, diferenciação
e morte celular, que determinam a estrutura
e constituição do organismo; o Capitulo 6 descreve os
mecanismos de defesa do hospedeiro.
A regulação da função celular em curto prazo
depende, principalmente, dos seguintes componentes
e mecanismos que regulam a concentração de Ca**
livre no citosol [Ca“]¡ ou são regulados por ela:
o canais iãnicos e transportadores na membrana
plasmãtica
o armazenamentoe liberação de Ca" pelas
o
organelas intracelulares
regulação Cafüdependente de enzimas, proteinas
contrãteis e proteinas vesiculares.
Um tratamento mais detalhado dos tópicos apresentados
neste capitulo pode ser encontrado em Nicholls
et al. (2001),Levitan 8¡ Kaczmarek(2002)e Nestler et
al. (2008).
Como o [Ca“]¡ desempenha tal papel fundamental
na função celular, uma grande variedade dos efeitos
dos fãrmacos resulta da interferência em um ou mais
desses mecanismos. Se o amor faz o mundo dos seres
[Ca'*]¡ faz o mesmo com as
humanos funcionar, o
células. 0 conhecimento sobre os detalhes moleculares
e celulares aumentou consideravelmente na
última década, e aqui nos concentraremos nos aspectos
que aiudam a explicar os efeitos dos fármacos.
o [Ca”]¡. Consideraremos aqui os principais mecanismos
pelos quais ele é regulado e, mais adiante, descrevemos
como o [Ca”]¡ controla a função celular. O Capítulo 3 apresenta
os detalhes dos componentes moleculares e alvos dos
fármacos, enquanto os capítulos posteriores apresentam
uma descrição dos efeitos dos fármacosna função fisiológica
integrada.
O estudo da regulação do Ca” deu um passo muito
grande no início da década de 1970 com o desenvolvimento
das técnicas de fluorescênciabaseadas na fotoproteina sensível
ao Ca”, a equorinn, e de corantes como o Fura-Z, que
permitiram, pela primeira vez, que o [Ca2*]¡livre fosse monitorado
continuamente em celulas vivas, com um alto nível
de resolução temporal e espacial.
A maior parte do Cal*na celula em repouso está retida em
organelas, especialmente no retfmlo endoplasvnátitv (RE) ou
sarcoplasmátftu (RS) e nas mitocôndrias, e o nível de [Cal]
livre e mantido baixo, em cerca de 10"? M_ A concentração de
Cal* no liquido tecidual, [Ca¡*],, é de cerca de 2,4 mM,
havendo assim um grande gradiente de concentração que
favorece a entrada de Cah_ A [C311, é mantida baixa (a) por
mecanismos de transporte ativo que ejetam o Ca” do citosol,
através da membrana plasmática,e o bombeiampara o RE,
e
assunção oo CÁLCIO INTRACELULAII
Desde a famosa observação casual do tecnico de Sidney
Ringer, que usando água da torneira, e não água destilada,
para a solução nutritiva de corações isolados de sapos permitia
;à e eles continuassema apresentar contrações, o papel
do Ca i como um regulador :essencial da função celular
nunca mais foi questionado. Muitos fármacose mecanismos
fisiológicos operam, direta ou indiretamente, influenciando
u_
Membranaplasmática
Flg. 4.1 Regrlaçõo do cálcio Intraoelular. Princbeisvias de transferência de Ca** para dentro e para fora do oitosoi e reticLIo endoplasmático
em uma oéiulatipi (ver o texto para mais detalhes). Setas pretas: notas de entrada para o oitosol. Setas azuis: rotas para fora do dtosol. Setas
venneltas: mecanismos reguladores. O status do estoque de Ca** no reliwb endoplasrnátioo (ER) é monitorado pela proteina sensora Stimt, a qial
'Iiterage diretamente com o nal de cálcio operado por armazenamento(SOCs, do inglés, atoreoperared oaicíum drama!) de modo a promover entrada
de Ca” quando os estoques no ER se depletam. Normalmente, a [C321, e mantida em cerca de 10" mol/l na oélula 'em repouso”. As rnitooõnúias (não
mostradas) também funcionam como organeias de amuazenamenm de Ca”, mas só liberam esse Ca** em condições patológicas, oorno a quemia (Ver o
texto). Também existem evidências de um estoque intraoehlar (não mostrado) ativado pelo segundo mensageiro ácido niootinioo dnuoleotideofosfato.
GPCR, receptor acopladoà proteina G (G-protein-cwpledreceptor); IP,, trisfosfam de inositol; IPB, receptor de trisfosfato de inositol; LGC, canal de
oátion operado por ligante (ligand-gated oaioium channel); NCX, transportador de troca Natcazt PMCA, caitATPase de membrana plasmática fpfasma
membrana (If-Almas); RyR, receptor de rianodina; SERCA, APTase do retiouio sarmplasmátiooiendoplasmátioo(saroqolasmio/endopíasmicretioulum
AlPasa); VGCC. canal de cálcio operado por voltagem (voltage-gemcaioium channel).
cálcio controlados por voltagem são altamente seletivos para
o Ca” (mas também podem transportar íons Ba”, que com
frequência são usados como um substituto em experimentos
eletrofisiológicos), não conduzindo Na' ou K2 eles estão
sempre presentes em células excitáveis e fazemcom que o Ca”
entre na célula sempre que a membrana for despolarizada,
como, por exemplo, por um potencial de ação propagado.
Uma combinação de critérios eletmfisiológicos e farmacológicos
revelou cinco subtipos distintos de canais de cálcio
controlados por voltagem: L, T, N, P/Q e RJ Os subtipos
variam com relação à sua cinética de ativação e desativação,
seu limiar de voltagem para ativação, sua condutânciae sensibilidadeaos
agentes bloqueadores, conformepode ser visto
na Tabela4.1. A base molecular dessa heterogeneidadejá foi
parcialmente elucidada. As principais subunidadesformadoras
de poros (denominadas a1, Fig. 3.4) apresentam pelo
menos 10 subtipos moleculares, sendo associadas a outras
subunidades (B, y, ô) que também apresentam diferentes sub-
IP e Q são tão sentelhantes que eles geralmente são considerados
em conjunto. A terminologia é menos do que poética: o L
50
MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS: ASPECTOS CELULARES _
ExCITAÇÃo,
Co
Característica
Localização e função
Efeitos dos fármaco¡
Limiar' de ativação alto.
Inativação lenta
Lirriar de ativação baixo
lnativaçáolenta
Lirriar baixo
lnativaçáo rápida
Lirriar de ativagáo baixo
Inativação lenta
Lirniarbaixo
Inativaçãorápida
Ativadodiretamente no
músculo estriadoacavés
do reoeplorde
di-hidropiridiiasdos
túbulosT
Ativadopor sensorproteico
que monitora o nível dos
estoques de Ca** no retlculo
endoplasrnátioo
Merrbram plasmátioaemmuitas
centos
Priicipalfontede Cfpara a
mntraçaodos músculos liso e
rdlaco
Princiialfonte de Ca** para a
liieraçãode transmissores
pelas terminações nervosas
Bloqueadopordl-hldroptldlnas,
verapamll, dllllaoecn.
Calolseptlna(peptideo de veneno de
Serpente)
Ativadopor BayK8644
Bloqueadopela or-oonotoxtna.
(componentedo venenodo caracolmarinho
Conus) e zloonotlda(preparação
comercializadade m-oonotoxinausada
no controleda dor) (Cap. 41)
Distribuiçãoampla. Importante Bloqueadopelo rnhefradll
no marca-passordiacoe r1os
atrios (tem participaçãoem
arritmias).e também nos padrões
de disparo neuronal
TerminaçñesIIBIVOSBS
Liberaçãode transmissores
Neurtlnios e dendritios
Controle de padrões de disparo
Locaizadonorettwlo
endoptasmáticotsarooplasmátim
Medeiaaliberaçãodeca”
proúrzida pelaativagáode
GPCR
Locaizado no retlculo
Bloqueadopela co-agaloxlna
(componentedo veneno da aranha de
leia-em-funil)
Nãoé alvo diretodetámaoos
Sãooonheddossiglasbloqueadores
experimentais
Rrspondeaagonistaseantagonistas
do GPCRem diversascélulas
Ativadopela cafeína(altas
endoplasmáticotsarcoplasrnátioo concentrações)
Medeia a liberaçãode Ca** Blorqueadopela rtanodlnaevocada
pelo Ca” no músculo Mutaçoes podem levaráhipertennia
Também é ativado pelo segundo malüm ¡ndulida Pílrfátmams
mensageiroADPciclico-nbose
Localizadona membrana
plasmática
Ativadoinciretamenlepor agentes
que depletam os estoques intracelulares
(p. ex.. agonistasdo GPCR,
Iilülaarsiml
Não é alvo dieta de fármacos
cátions. Nesse aspecto, o mais importante é o receptor de
glutamato do tipo NlvfDA (Cap. 37), que apresenta permeabilidadeao
Cal* particularmente alta, sendo contribuinte de
grande importancia para a captação de Ca” pelos neurônios
pós~sináptzicos (e também pelas células gliais) no sistema
nervoso central. A ativação desse receptor pode facilitaruma
entrada de Ca” tão grande que a célula morre, principalmente
pela ativação de proteases dependentes de Ca”, mas
também pela ativação da apoptose (Cap. 5). Esse mecanismo,
chamado exrvítofoxíddrzde, provavelmenteparticipa de diversas
doençasneurodegenerativas(Cap. 39).
Por muitos anos houve discussões. sobre a existência de
"canais operados por receptores" no músculo liso que
respondem diretamente a mediadores como a epinefrina
(adrenalina),acetilcolinae histanuna. Atualmente estima-se
(Berridge, 2009) que o receptor P224 (Cap. 3), ativado pelo
ATP, é o único exemplo de um verdadeiro canal operado por
ligantes no músculo liso, constituindouma importante porta
de entrada para o Ca”. Como mencionado anteriormente,
muitos mediadores atuam em receptores ligados a proteína
G e afetam indiretamente a entrada de Ca”, principalmente
regulando Os canais de cálcio ou de potássio controlados por
voltagem.
CANAIS DE CÁLCIO OPERADOS POR
ARMAZENAMENTO (SOCs)
Os SOCs são canais de muito baixa condutãncialocalizados
na membrana plasmática que se abrem para permitir a
entrada quando as reservas no RE estão reduzidas, porém
não são sensíveis ao [Ca2*]¡ citosólico. Recentemente, verificou-se
que o vinculo entre o RE e a membrana plasmática
-
que por longo tempo foi um quebra-cabeças
- envolve
uma proteina sensora de calcio (Stim1) da membranado RE,
a qual se conecta diretamente a proteina do canal (Until) da
membranaplasmática (Clapham, 2007).
Da mesma forma que os canais do RE e do RS, esses
canais podem ampliñcar o aumentodo [Ca¡*]¡, graças à liberação
do Ca” dos locais de armazenamento.Por enquanto,
conhecemos apenas compostos experimentais capazes de
bloquear esses canais, mas os pesquisadores estão tentando
desenvolver bloqueadores específicos para uso terapêutico
como relaxantes da musculatura lisa.
MECANISMOS oe mnusâo os CÁLCIO
O transporte ativo de Cal* para fora da célula, através da
membrana plasmática, e para dentro da célula, através da 51
IOS GERAIS
membrana do RE ou do RS, depende da atividade de uma
ATPase dependente de Cal* distinta, semelhante ã ATPaseI
dependente de Na'/K'que bombeiaNa' para fora da célula
em troca de Ki A tapsigargina (derivada da planta meditarrãnea
'Hrepsia gargantas) bloqueia especificamente a bomba
do RE, levando à perda de Cal* do RE. É uma ferramenta
experimental útil, porém sem significado terapêutico_
O cálciotambém é retirado da celula em troca pelo Na* pelo
mecanismode troca NiY-Ca”. Esse transportador já foi identificado
e clonado e (como era de se esperar) tem diversos subtipos
moleculares cujas funções ainda não são conhecidas. O
transportador transfere três íons de Na* em troca de um íon de
Ca”, produzindo uma corrente resultante de despolarização
enquanto transporta o Ca”. O gradienteeletroquímicodo Nat
e não a hidrólise de ATP, fornece a energia para
a extrusão de
Ca”. Isso significaque uma redução no gradientede concentração
de Na', decorrente da entrada desse íon, reduz a extrusão
de Cal*pelo transportador, levando a um aumentosecundário
na [Call, um mecanismo que e partimilamrmte importante
no músculo cardíaco(Cap. 21).A digoxina,que inibea extrusão
de Nai atua no músculo cardíaco dessa maneira (Cap. 21),
levando ao aumentodo [Ca¡*],.
MECANISMOS n: LIBERAÇÃO n¡ CÁLCIO
Existem dois tipos principais de canais de cálcio na membrana
do RE e do RS que desempenham um papel importante
no controle da liberação de Ca” dessas reservas.
o O receptor de trisjJsfato de inositol (IP3R) e ativado pelo
trisfosfato de inositol (IPJ), um segundo mensageiro
produzido pela ação de diversos ligantes nos receptores
acopladosa proteína G (Cap. 3). O IPJR é um canal
iônicoregulado por ligante, apesar de sua estrutura
molecular ser diferente da estrutura dos canais
regulados por ligantü da membranaplasmática
(Mikoshiba, 2007). Esse é o principal mecanismopelo
qual a ativação dos receptores acoplados ã proteína G
leva a um aumentodo [Ca¡*]¡.
o O receptor de rirzmütna (RyR, do inglês, ryrmodtne receptor) é
assim chamado porque
foi identificadoirucziahnmte
atravü do bloqueio especifico causado pelo alcaloide
vegetal rianodina. Ele é particularmente importante no
músculo esquelético, onde existe um acoplamentodireto
entre os RyRs do RS e os receptores de dí-Iridropiridtnados
túbulos T (ver adiante); esse acoplamentoresulta na
liberação de Cal' após um potencial de ação na fibra
muscular. Os receptores de rianodina também estão
presentes em outros tipos de células que não possuem
túbulos T; eles são ativados por urna pequena elevação no
[(1321,, produzindo o efeito conhecido como Itberapío de
início induzidapor cálcio (CICR, do inglês, odeiam-induced
Lithium release), que arnplifica o sinal de Ca” produzido
por outros mecanismos,tais como a abertura de canais de
cálcio na membranaplasmática.A CICR significa que a
liberaçãotende a ser regeneratíxra, pois uma emissão
52
MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS: ASPECTOS CELULARES -
EXCITAÇÃO,
C0
4°""
"Mandic
Canais do
potássio em
"rnpousn"
muuuoequno Extraoelrlar
v
Ma* 12mmorn '- 145mmoIJ1
.-
K* tãommolü $121..." 2,4 mmoln
C32' OJHMOVÍ
54
MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS: ASPECTOS CELULARES -
EXCITAÇÃO,
co
(mmhotcnf)
Condutàncla
8
N]D
5
c:
Tampo (ms)
Flg. 4.5 Comportamento dos canais de sódio e
potássio durante a condução de um potencial de
ação. Ocorre a abertura rápida dos canais de sódio na fase de
ascensão do potencial de ação. A abertura tardia dos canais de
potássio e a inativação dos nais de sódio usam a repolarização.
E., potencial de membrana; 9,., gx, condutancia da membrana ao
Na* e K'.
O mecanismo anterior, baseado no trabalho de Hodgkin
e Huxley, realizado há 60 anos, envolve somente os canais
de Na' e K'. Os canais de cálcio controlados por voltagem
(Hills, 2001) foram dücobertos posteriormente (Fig. 4.1).
Eles funcionam basicamente da mesma maneira que os
canais de sódio; contribuem para a geração do potencial de
ação em muitas células, especialmente as células cardíacas e
musculares lisas, mas também nos neurônios e nas celulas
secretoras. A entrada de Ca” através dos canais de cálcio
controlados por voltagem desempenha um papel muito
importante na sinalização intracelular, como descrito
anteriormente.
FUNÇÃO nos CANAIS
Os padrões de disparo das celulas excitáveis variam amplamente.
As fibras musculares esquelêticas estão em repouso,
a não ser que sejam estimuladaspela chegada de um impulso
nervoso à
junção neuromuscular. As fibras musculares
cardíacas disparam espontaneamente a uma frequência
regular (Cap- 21). Em condições normais, os neurônios
podem ficar em repouso ou podem se despolarízar espontaneamente,
regularmente ou em salvas; as célulasmusculares
lisas apresentam uma variedade semelhante de padrões de
disparo. A frequencia com que potenciais de ação ocorrem
nas diversas células também varia muito, dade 100 Hz ou
mais nos neurônios de condução rápida, até apenas cerca de
1 Hz, nas células musculares cardíacas.Essas grandes variações
funcionais refletem as diferentes características dos
canais de íons exprasos nos diversos tipos celulares. As
flutuações rítrnicas de [Call fundamentam os diferentes
padrões de disparo que ocorrem nos diferentes tipos celulares
(Berridge, 2009).
Fármacosque alteram as característicasdo canal, seja interagindo
diretamente com o canal ou indiretamente, através
de segundos mensageiros, afetam a função de muitos sistemas
orgânicos, incluindo os sistemas nervoso, cardiovascular,
endócrino, rüpiratório e reprodutor, sendo um tema
frequente neste livro. Aqui descrevemos alguns mecanismoschave
envolvidos na regulação das células excitáveis.
Em geral, os potenciais de ação são iniciadospor correntes
na membrana que causam a despolarização da célula. Essas
correntes podem ser produzidas pela atividade sináptica,
pela aproximação de um potencial de ação vindo de outra
parte da celula, por um estímulo sensorial ou pela atividade
espontânea de um marca-passo. A tendência dessas correntes
para iniciar um potencial de ação é governadapela excifabilidade
da celula, que depende principalmentedo estado (a) dos
canais de sódio e/ou calcio controlados por voltagem e (b)
dos canais de potássio da membrana em repouso. Qualquer
evento que
aumente o número de canais de sódio ou cálcio
disponiveis, ou que reduza seu limiar de ativação, tende a
aumentar a excitabilidade, enquanto, aumentando a condutância
de repouso ao K*, ela se reduz. Agentes que fazem
o inverso, bloqueando os canais ou interferindo na sua abertura,
terão o efeito oposto. As Figuras 4.6 e 4.7 e a Tabela 4-1
apresentam algunsexemplos. As mutações herdadas nas proteínas
dos canais são responsáveis por uma grande variedade
(a maioriarara) de distúrbiosneurológicose outras alterações
genéticas (Ashcroft, 2000, 2006).
USO-DEPENDÊNCIA E VOLTAGEM-DEPENDÊNCIA
T Os canais controlados por voltagem exisbem em tres estados
funcionais (Fig. 4.8): en: repouso (durante o potencial de repouso
normal eles permanecem fechados), afirmado (a despolarização
breve favorece sua abertura] e i-rxatimdo (estado de bloqueio
devido a uma oclusão tipo alçapão na abertura do canal,
efetuada por um apêndicemóvel situado na porção intracelular
da proteína do canal). Muitos canais de sódio ficam no estado
inativadodepois da passagem do potencial de ação; depois que
o potenda] de membrana retorna a seu valor de repouso, os
canais inativadosdemoram para retornarao estado de repouso,
ficando assim disponíveis para nova ativação. Enquanto isso, a
membrana está temporariamente refratária. Cada potencial de
ação faz com que os canais passempor esse ciclo de tres estados.
A duração do periodorefratáriodetermina a frequênciamáxima
dos potenciais de ação. Fármacos que bloqueiam os canais de
sódio, como os anestésicos locais (Cap. 42), medicammtos
antiarrítlnicos (Cap. 21) e antiepileplicos (Cap. 44), normalmente
apresentam uma afinidade seletiva para
estados funcionais do canal, e, em sua presença, a proporção de
canais no estado de alta afinidade é aumentada.Fármacos que
se ligam fortemente aos canaisinativados,favorecendoa adoção
desse estado, são particularmenteimportantes, pois pmlongam
o período refratário,reduzindo a frequênciamáxima de geração
dos potenciais de ação_ Esse tipo de bloqueio é chamado usodependcrttr
porque a ligação desses fármacosaumentaem função
da frequência de disparo do potencial de ação, que governa a
taxa pela qua] os canais inativados -
e, consequentemente,
um desses
sensíveis ao fármaco - são gerados. Isso é importante para
alguns fármacosantiarritmicos (Cap. 21) e antiepilépticos(Cap.
44), pois disparos de alta frequência podem ser inibidos sem
afetar a excitabilidadeem frequências normais. Os fármacos
que bloqueiam rapidamente os canais de sódio em repouso
EXCITAÇÃO
canais hlblnórlos operados por voltagem
cannls concluída-Inaoperados por voltagem
K1-
K4-
Canais "um repouso'
_
Canais operados por crí
K*
canais «Históriascontrolados por ligamos
canal:controlados por ATP
°UTH°SUG^NTES
í
K+
Canal:hlbllaódos apurados por Ilgnntn¡
CI'
í 0,_
w/ í
INIBIÇÃO
Flg. 4.6 Canais iônioos associados a efeitos excitatóños e inibitóriosda membrana e alguns fármacose outros
ligantes que os afetam. Os quadros verdes mostram os agentes que abrem os nais, enquanto os agentes bloqueadores e inibítóriosestão nos
MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS: ASPECTOS CELULARES -
EXCITAÇÂO,
c
Tltrantllamõnlo
nl-Amlnoplrldnn
Repouso Aberto inativado
Favorecldo pela Na*
dospolartzação ¡
@É
m. m
--o
<Ó
lento
.
o
O
r Fármaco
A
.
. bloqueador
% Partlcula da Inanvaçao
'
a
ir
l.l
c t
v
Í
5
Ó
Flg. 4.? Sítios de ação de fámtaeos e toxinas que
afetam os canais envolvidos na geração de potenciais
de ação. Muitos outros mediadores afetam esses canais
indiretamente, através de receptores de membrana, por fosforilaçào ou
alteração de sua expressão. STX_ saxitoxina; TTX,tetrodotoxiia.
Estudos fisiológicos demonstraram que os canais de
sódio do coração e do músculo esquelétíco diferemem vários
aspectos dos canais dos neurônios. Em particular, os canais
de sódio cardíacos (e também alguns neurônios sensiüvos)
são relativamente insensiveis à TD( e sua cinética é mais
lenta, quando comparados à maioria dos canais dos neurônios.
Já foram identificados nove subtipos moleculares dis»-
tintos, mais do que o suficiente para explicarsua diversidade
funcional.
Além dos bloqueadores de canais como a tetrodotoxína,
outros compostos afetam o controle e a inativaçãodos canais
de sódio. Por exemplo, o alcaloide vegetal veratridina e o
veneno da pele de sapo balracotoxinacausam ativação persistente,
enquanto inúmeras toxinas provenientes de escorpiões
impedem a inativação, mecanismos os quais aumentam
a excitabilidadeneuronal.
Agentes terapêuticos que bloqueiam os canais de sódio
incluem os anestüicos locais (Cap. 42),fármacosantiepilépticos
(Cap. 44) e antiarrítmicos (Cap- 21). A ação bloqueadora
dos canais de sódio desses agentes foi descoberta, na maioria
dos casos, muito depois do reconhecimento de suas aplicações
clinicas; muitos deles não possuem especificidade, produzindo
uma grande variedade de efeitos mdesejáveis. O
uso de mutações induzidas em canais de sódio clonados
expressos em linhagens de células está revelando quais
regiõü da grande molécula do canal estão envolvidas na
ligação a determinadosagentes, conhecimento que deve per-
Fig. 4.8 Estados de repouso, ativado e inativado
dos canais operados por voltagem exemplificados
aqui pelo canal de sódio. A despolarização da membrana
usa uma rápida transição do estado de repouso (fechado) para o
de ativação (aberto). A partícula de inativação (parte do dominio
intraoelular da proteina do canal) é, então, paz de bloquear o canal.
Os fánneoos bloqueadores (p. ex., anestésicos locais e anliepilépliaos]
geralmente mostram preferência por um dos trás estados do
nal, afetando, assim, seu comportamento cinétioo, com implicações
para sua utilizaçãocllni.
mitir o desenvolvimento de fármacos mais específicos no
futuro.
CANAIS DE POTÁSSIO
Em uma célula em repouso típica (ver anteriormente), a
membranaé seletivamente permeável ao K' e o potencial de
membrana (cerca de -60 mV) é relativamente positivo em
relação ao potencial de equilíbriodo K* (cerca de -90 mV).
Essa permeabilidadede repouso ocorre porque os canais de
potássio estão abertos. Se mais canais de sio se abrirem,
ocorre a hiperpolarizaçãoda membranae a celula é inibida,
enquanto ocorre o oposto se os canais de potássio forem
fechados. Além de afetarem desse modo a excitabilidade,os
canais de potássio também desempenham um papel importante
na regulação da duração do potencial de ação e no seu
padrão temporal de disparo,- juntos, esses canais desempenham
um papel fundamentalna regulação da função celular.
Como foi mencionadono Capítulo 3, o número e a variedade
de subtipos de canais de potássio são extraordinários, indicando
que a evolução foi impelida pela vantagem biológica
que se alcançar-iacom variações sutis nas propriedada funcionais
desses canais. Um resumo recente lista mais de 60
subunidades formadoras de poros, além de outras 20 subunidades
auxiliares. Uma demonstração evolucionãria
impressionante, mas talvez difícilde ser compreendida por
muitos de nós. Aprüentamos aqui um resumo dos principais
tipos farmacologicamertteimportantes. Para mais detalhes
e informações sobre os canais de potássio e os diversos
fármacos e toxinas que os afetam, ver Shieh et a1. (2000), e
Ienkinson (2006). 57
ÍPIOS GERAIS
classe
estrutural'
subtipos
_
f
uncronsrs
_h
Funções
Efeitos de fármacos
comentários
Controlados por
miragem (BT, 1P)
Relilicadoresde
entrada (ZT, 1P)
Donrlnio de dois
poros (4'I', 2P)
Canais de potássio
controlados por
voltagem
Alivados pela
proteina G
sensíveis ao ATP
Diversos subtipos
foram irlentiñcarios
(TWIK,TRAAK,
TREK, TASK etc.)
Repolarizaçãodo potencial de
ação
Limita a frequência máxima de
disparo
inibiçãoapós estímulos que
aumentam a [C321
Medeiam efeitos de diversos
GPCRs que causam inibição por
aumentoda oondutáncia ao K*
Emorrtrados em mritas célrlas.
Os canais abrem-se quando a
[ATP] está baixa, causando
inibição
Importantes no controle da
secreção de insulina
A maioria é insensível à
voltagem; algms encontram-se
abertos normalmente e
wrrlribuem para a oondutânciaao
K* 'em repouso"
Modulados por GPCRs
Bloqueados por tetreetllnmõnlo e
d-amhoplrldlna
Deterrninados subtipos são bloqueados
pelas dendrotmrlnas (do veneno da
serpente manha verde)
Detennirados subtipos são bloqueados
pela apamlna (do veneno da abelha) e
carlbdotoxlna (do veneno do escorpião)
Agonistas e antagonistas dos GPCRs.
Sem imeraçbesdiretas inportantes
A associação de um subtipo com o
receptor de sulfoniureia resulta na
modulação por esses fánnaoos (p- ex.,
gllbenclamlda).que fecham os canais, e
pelos fánnaoos que abrem os canais de
potássio (p. ex, rllasóxldo, plnacirlll),
que relaxam o múscrlo liso
Certos srblipos são ativados por
anestésioos voláteis (p. ex, hslotmo)
Não existem agentes bloqueadores
seletivos
Modulados pelos agonistas e antagonistas
de GPCRs
No coração, os
subtipos incluem os
canais HERG e LQT
que estão envolvidos
em anitmias
congênitas ou
induzidas por
fámracos. Outros
subtipos podem estar
envolvidos em lomras
hereditária de
epilepsia
Importantes em muitos
tecidos excitáveis para
irritar disparos
repetitivos; presentes
também em célrlas
secretoras
Outros nais de K*
retiñdores de
entrada são
importantes nos rins
Descobertas
recentemente; nosso
conhecimento a
respeito deles ainda é
escasso
GPCR, receptor acophdoà proteina G( receptor).
'As eslrulilasdoscamisde potássio (Fig. 3.17) sáodeliiidas descordo como númerodehelioestransrnembrana(T) e de alastomadoresde poros (P) em cada srbunirladeu.
Os uteis funcionaiscontemcinemassubuidades (geralmentequatro),que podem ser idãnlicasou distantes, e que gerànarrte estãoassociadasa submidadesacessórias(B).
'Foram identiiicadastiveram variantes mutantes em cada subtipo irnrzional, que geralmente estão restritas a determinadas células e tecidos- Ama rio se aba o emitindo
ñsiclógioo e famuoolúgicodessa lneterogeneidade.
T Os canais de potássio são divididosem três classes principais
(Tabela4.2)*
58
MECANISMOS DE AÇÃO oos FÁRMACOS: ASPECTOS CELULARES -
EXCITAÇÃO,
co
o As células excitáveis geram um potencial de ação do tipo
tudo-ou-nada em resposta à despolarização da membrana.
Isso ocorre na maioria dos neurônios e celulas musculares,
mas também em algumas celulas glandulares.A base iônica
e a evolução temporal da resposta variam confomte o tecido.
A resposta regenerativa é resultado da uma conente de
despolarização associada à abertura dos canais de cátions
(principalmente Na* e Cafj dependentes de voltagem. Ela
e encerrada com o fechamento espontâneo desses nais
acompanhado da abertura dos canais de potássio.
Existem muitas variantes moleculares de canais operados
por voltagem, com funções especllicas em diferentes tipos
celulares.
A membrana da célula 'em repouso' é relativamente
penneável ao K', mas impemteável ao Na* e ao Ca”.
Fánnaoos ou mediadores que abram os canais de potássio
reduzem a exdtabilidadeda membrana. Os inibidoresdos
nais de Na* ou Ca** tem o mesmo efeito. 0 bloqueio de
canais de K* ou a ativação dos canais de Na* ou Ca”
produz aumentoda exdtabilidade.
As celulas do músculo cardíaco, alguns neurônios e
algumas células musculares lisas geram potenciais de ação
espontâneoscuja amplitude, frequência e ritmo são afetados
por fánnaoos que afetam a função dos canais iônicos.
efeitos de fármacos, enquanto a contratilidade do músculo
estriado raramente é afetada por fármacos.
Apesar de o fundamento molecular básico da contração
ser semelhante em cada caso, ou seja, a interação entre a
actinae a miosina com a energia derivada do ATP e iniciada
por um aumento do [Ca1*]¡, existem diferenças entre esses
três tipos de músculo responsáveis pelas diferentes reações
a fármacose mediadores químicos.
Essas diferenças (Fig. 4.9) envolvem (a) a conexão entre
os eventos na membranae o aumentodo [Cal] e (b) o mecanismo
pelo qual o [Ca”]¡ regula a contração.
MúscuLo ESQUELÉTICO
O músculo esquelético possui um arranjo de túbulos T transversais
que se estendem da membrana plasmáticapara o interior
da célula. O potencial de ação da membrana plasmática
depende de canais de sódio controlados por voltagem, como
na maioria das células nervosas, e se propaga rapidamente de
seu ponto de origem, na placa motora (Cap. 13), para o restante
da fibra muscular. A membrana do túbulo T contem
canais de cálcio do tipo L, que respondem à despolarização
da membranaconduzida passivamente ao longo do túbulo T
quando a membranaplasmáticaé invadida pelo potencial de
ação. Esses canais de cálcio estão muito próximos dos receptores
de rrkmodina(RyRs;Cap. 3) na membranado RS adjacente,
e sua ativação causa a liberação de Ca” do RS. Existem evidências
de um vínculo direto entre os canais de cálcio do
túbulo T e os RyRs do RS (comomostra a Fig- 4.9); entretanto,
a entrada de Ca” através dos canais do túbulo T na zona
restrita entre esses canais e os RyRs associados também pode
o
hipoglicemiantüque estimulam a secreção de insulina
por bloqueio desses canais; Cap. 30) e relaxantes da
musculatura lisa, como o crumacalime o diaztúxido, que
abrem os canais (Cap. 22).
Canais de potássio com domínio de dois poros, com
quatro hélices e duas alçasP (revisão de Goldstein et
rrl-, 2001). Eles apresentam retificação de saída,
exercendo uma forte influênciarepolarizadoraque se
opõe a qualquer tendencia de excitação. Eles podem
contribuir para a condutãnciade K' em repouso em
muitas celulas, sendo suscetíveis à regulação através
das proteínas G; determinados subtipos foram
implicados na ação de anestésicos voláteis, como o
halotano (Cap. 40).
;anormalidades hereditárias dos canais de potássio (canalepatias)
contribuempara o crescente número de doençascardíacas,neurológicase
outras- Entre elas, cita-se a síndrome do
QT longo, associada a mutaçõü nos canais de potássio controlados
por voltagem do coração, causando episódios de
parada ventricular que podem causar morte súbita. Alguns
tipos de surdez e epilepsia familiares estão associados a
mutações nos canais de potássio controlados por voltagem
(Ashcroft, 2000, 2006).
CONTRAÇÃOmuseum
Os efeitos dos fármacos sobre o mecanismo contrátil do
músculo liso formam a base de muitas aplicações terapêuticas,
pois o músculo liso é um componente importante da
maioria dos sistemas fisiológicos,incluindoos vasos sanguíneos
e os tratos gastrintestinal, respiratório e urinário. Por
muitas décadas a farmacologia do músculo liso, com sua
marca registrada tecnológica
-
o banho de órgão isolado
- manteve-se no centro do palco farmacológico,e nem o
tema nem a tecnologia tem mostrado sinais de cansaço,
mesmo tendo o palco ficado bem mais cheio- A contratilidade
do músculo cardíaco também é alvo de importantes
60
*
GERAIS
'
Bloqueadores
_
i
MECANISMOS DE AÇÃO oos FÁRMACOS: ASPECTOS CELULARES -
EXCITAÇÃO,
co
CONTRAÇAO
Agmmn¡
p
Nurgpingfrin¡
Histamina
Ammsim
m
¡
_
dos
CEISÍS dl CÕÍCÍO
'
'
l¡
ATP
PLC
r --\\
.os e
_
Ca2+ Ca2+ Na+
O. O9Mu
2 i
.K
l
u o
_
l
l
l
l
I
l
.
,
a o
xx
GERAIS
6
o A contação muscular ocorre em resposta a um aumento
da [Ca2']..
o No músculo esquelético, a despolarizaçãocausa rápida
liberaçãode Ca” do retlculc sarcoplasmático (RS): no
músculo rdlaco, o Ca” entra através de nais
controlados por voltagem, e essa entrada inicial
desencadeia liberaçãoadicional do RS; no músculo liso, o
sinaldeCrPsedeveemparheàentradadoCa”*eem
pane à liberação do lcn do RS mediada pelo trisícsiatc de
inositol (IPs).
No músculo liso, a contração pode ooorrer sem potenciais
de ação, por exemplo, quando um agonista nos receptores
acoplados à proteina G leva à fonnação de IPs.
A ativação do mecanismo ccntrátil do músculo liso envolve
a fosforilaçãoda cadeia leve da micsina, um mecanismo
regulado por uma variedade de sistemas de segundos
mensageics.
62
c
Mediadores produzidos em função da demanda e que
são liberadosatravés de difusão ou de transportadores
presentes na membrana. Esse grupo inclui o óxido
nítrico (Cap. 20) e muitos mediadores lipídicos (p. ex.,
prostanoides, Cap. 1?, e endocanabinoides,Cap. 18).'
Os íons cálcio desempenham um
papel
essencial nos dois
casos, pois uma elevação no [Ca *], imcia a exocitoae e
também e o principal ativador das enzimas responsáveis
pela síntese dos mediadores difusíveis.
Além dos mediadores que são liberados pelas celulas,
alguns são formados a partir de precursores no plasma, e
dois exemplos importanta são as cinimrs (Cap. 17) e a angiotensina
(Cap. 22), peptídeos produzidos pela clivagem de
proteínas circulantes.
EXOCITOSE
A exocitose, que ocorre em resposta a um aumentodo [Ca”]¡,
é o principal mecanismo de liberação de transmissores (Fig.
4.11) nos sistemas nervosos periférico e central, assim como
nas células endócrinas e mastócitos. A secreção de enzimas
e outras proteínas pelas glândulas exócrírtas e gastrintestinais
e pelas células endoteliais é feita de maneira semelhante.
A exocitose (Burgoyne «Sr Morgan, 2002) envolve a
fusão entre a membrana das vesículas sinápticas e a super-
Hde interna da membrana plasmática. As vesículas estão
preenchidas com transmissores armazenados, e a liberação
é feita em "pacotes" definidos, ou quanta, cada um representando
o conteúdo de uma única vesícula. As primeiras
evidências desse processo (Nicholls et ai., 2000) vieram do
trabalho de Katz e colaboradores na década de 1950, que
placa terminal"
registraram "potenciais mirtiaturas de
espontâneosemjunçãoneuromuscular de sapo e mostraram
que cada um resultava da liberação espontânea de um
"pacote" de um transmissor, a acetilcolina- Eles também
mostraram que a provocada pela estimulação do
nervo ocorria pela liberaçãosincrônica de várias centenas de
quanta, sendo altamente dependente da presença de Ca” na
solução do banho. Estudos de microscopia eletrônica forneceram
evidàicias inequivocas de que os quanta representavam
as vesículas liberando seu conteúdo por exocitose.
*Tambémpode ocorrer liberação,mediada por carreadores, de
neurotransmissoresarmazenadosem vesículas, mas esta e
quantitativamente menos significativa do que a exocitose (Cap. 13).
Flg. 4.11
Papel da exocitose, transporte mediado
por carregadores e difusão na liberação de mediadores.
O principal mecanismo de liberação dos mediadores moncaminados
e peptídioos é a exocitose mediada pelo Ca”, mas também
ocorre a liberação do citosol mediada por carregador. T representa
um transmissor amina tipico, como a norepinefrina ou S-hidroxitriptamina.
O óxido nítrico (NO) e as prostaglandinas(PGs) são liberados
por iifusão assim que são formados, a partir da arginina (Arg) e do
ácido araquidônico (AA), respectivamente, pela ação de enzimas
ativadas pelo Ca”, a síntese do óxido nítrico (NOS) e a fosfolipase A¡
(PLN) (mais detalhes nos Caps. 1? e 20).
Nessa tecnica, o tecido era congelado rapidamente durante
a liberação do transmissor',mostrando as vesículas em processo
de extrusão. Além disso, metodos distintos de medição
eletrofisiológicamostraramque a capacitãnciada membrana
(refletindo a área da membrana pré-sinaptica) aumentava
progressivamente com a fusão de cada vesícula, retornando
gradualmente ao normal conforme a membrana da vesícula
era recuperada da superfície. Também existem evidências
bioquimicas mostrando que, alem do transmissor, outros
constituintes das vesículas são liberadosao mesmo tempo.
7 Nos terminais nervosos especializadospara transmissão sináptica
rápida, o Ca” entra atraves de canais de rtálcio controlados
por voltagem, especialmente dos tipos N c- P [ver anteriormente),
e as vesículas sinápticas "ancoram" em zonas ativas -
regiões
especializadasda membranapre-sináptica nas quais ocorre a exocibosc,
situadas próximo aos canais de cálcio relevantes e em
zonas ricas em receptores da membrana pós-sináptica (Stanley,
1997)- Em locais em que a velocidade não é tão mítica, o Ca”pode
ser originário de estoques intracelulares,conforme descrito anteriormente,
e a organizaçãoespacial das zonas ativasnão e tãobem
definida- É comum que celulas secretoras, incluindoos neurônios,
liberam mais de um mediador (p. ex., um transmissor "rápido",
como o glutamatao,e um transmissor"lento", como um neuropeptídeo]
de diferentes conjuntos de vesículas (Cap. 12). As vesículas
contendo transmissores rápidos estão localizadasjunto às zonas
ativas, enquanto as vesículascontendo transmissores lentos estão
:nais distantes. Graças à organização espacialcompacta, a liberação
do transmissor rápido ocorre assim que os canais de cálcio
MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS: ASPECTOS CELULARES -
EXCITAÇÃO,
co
6
Transmissorrápido Pufsos breves e Paises breves e
m_ u" gnngmug) localizados localizados
hansmlssor tonto Sem liberação Aeúrrurlo e dominante
(p. ox., nouropoptldoo)
lentos e difusos
Flg. 4.12
impulsos do
baixa froquñnch
impulsos do
alta froquñnch
A liberação de transmissores "rápidos" e
"lenbos” depende da evolução temporal e da
frequência. Os transmissores rápidos (p. ex., glutamato) são amiazenados
em vesículas sinápticas 'anooradas' próximos a canais de
cálcio operados por voltagem na membrana do terminal nervoso,
sendo liberados em pequenas emissões quando a membrana é
despolarizada (p. ex., por um potencial de ação). Os transmissores
lentos (p. ex., neuropeptídeos) são amiazenados em vesículas
distantes da membrana. Sua liberação é mais lenta porque elas
precisam primeiramente migrar para a membrana, o que só ocorre
4,
quando o nivel de [Ca°']¡ é suficiente.
próximos se abrem, antes que o Ca” tenha chance de se difundir
atraves do terminal, enquanto a liberação do transmissor lento
requer uma difusão mais ampla de Ca”- Como resultado, a liberação
de transmissoresrápidos ocorre a cada impulso, mesmoem
baixas frequênciasde estimulação, enquanto a liberaçãode transmissores
lentos só ocorre em resposta a altas frequencias de estimulação.
Consequentemente, a taxa de liberaçãodos dois depende
criticamente da frequencia e do padrão de disparo do neuronio
pre-sináptico (Fig. 4.12). Em celulas não excitaveis (p. ex, a
maioria das glândulasexócrirlase endócrinas),o mecanismolento
predomina, sendo ativado principalmente pela liberaçãode Ca”
dos estoques intracelulares.
O calcio causaexocitose ligando-se a simptotagnrina,uma proteina
ligada a vesícula, favorecendo a associação entre uma segLmda
proteina ligada à vesícula, a sfnaptobmoina, e uma proteina correlata,
a sinaptotarína, na superficie interna da membrana plasmatica.
Essa associação faz com que
a membrana da vesícula entre
em intima oposição com a membrana plasmática, causando a
fusão das duas. Esse grupo de proteinas,conhecido comoSNAREs,
e fundamental para a exocitnose.
Após a exocitose, a vesícula vazia5e recapturada por endocitose,
retornando ao interior do terminal, onde se funde com a
membranaendossõmica maior. Do endossomo "brotam" novas
vesículas, que captam transmissor do citosol atraves de proteínas
transportadoras específicas e ancoram novamente na membrana
pre-sinaptica. Essa sequência, que tipicamenteleva varios
minutos, e controlada por diversas proteínas de transito associadas
a membrana plasmática e as xresículas, assim como por
proteínas do citosol. Mais detalhes sobre a exocitose e a reciclagem
de vesículas podem ser encontradosem Nestler ct el. (2008)
e Stidhof (2004). Por enquanto, existem poucos fármacos que
afetam a liberação de transmissores atraves da interação com
proteínas sinapticas, apesar de as neurotoxinas botulínicas
(Cap. 13) produzirem seus efeitos por clivagem proteolítica das
proteínas SNARE.
50 conteúdo das vesículas nem sempre é liberadointegralmente-
As vesículas podem fundir-se transitoriamente com a membrana
celular, liberando apenas parte de seu conteúdo (Burgoyne S:
Morgan, 2002] antes de se desconectarem (chamada exocitose do tipo
kiss-and-ru-n).
o A maioria dos mediadores químicos e annazenadaem
vestculas e liberada por exocitose. Alguns são sintetizados
emfmçãodademanrlaesãolibemrloepadíusãoouatraves
de carregadores presentes na membrana.
0 A exocitose ocorre em resposta a um aumento no [C321,
resultante da interação mediada pelo Ca”*entre proteínas
da vesícula sináptica e da membrana plasmática,fazendo
com que as membranasse fundam.
o Após liberarseu conteúdo, as vesículas são redctadas e
novamente preenchidas com transmissor.
o Muitas células secretoras contém mais de um tipo de
vesícula, preenchidas com diferentes mediadores e
secretadas independentemente.
0 Os mediadores armazenados (p. ex., neurotransmissores)
podem ser liberados diretamente do citosol, independentemente
do Ca** e da exocitose, por fánnaoos me hieragem
com os mecarierroe de transmite da membrana.
o Mediadores que não são annazenados, como os
prostanoides e o óxido nítrico, são liberados através do
aumentodo [032], que ativa as enzimas responsáveis pela
sua síntese.
MECANISMOS os LIBERAÇÃO NÃO
vssrcuuuz
Se esse cenário claro e organizado de pacotes de &ansmissores
prontos e esperando para obedientementese abrirem e
liberaremseu interior para fora da célula em resposta a uma
pequena emissão de Ca” pareceu bom demais para
verdade, fique ser
certo de que o quadro não é tão simples. A
acetilcolina, norepinefñna e
outros mediadores podem
escapar dos terminais nervosos a partir do compartimento
citosólico, independente da fusão das vesículas, usando
transportadores na membranaplasmática(Fig. 4.11). Fármacos,
como as anfetaminas,que
liberam aminas de terminais
nervosos centrais e perifericos (Caps. 14 e 3B), deslocam a
amina endógena de suas \resículas de armazenamentopara
o citosol, de onde @capa atraves do transportador de monoaminas
localizadona membranaplasmática,um mecanismo
que não depende de Ca”.
O óxido nítrico (Cap. 20) e os metabólitos do ácido araquidônico
(p. ex., as prostaglandinas; Cap. 17) são dois
exemplos importantes de mediadores que são liberados por
difusão através da membranaou por extrusão mediada por
carregadores, e não por exocitose. Os mediadores não são
armazenados, escapando da célula assim que são sintetizados.
Em ambos os casos, a enzima de síntese é ativada pelo
Cal* e o controle da taxa de síntese a cada momento depende
do [Ca¡*]¡. Esse tipo de liberação é necessariamente mais
lento do que o mecanismo classico de exocítoee, mas no caso
do óxido nítrico, rápido o suficientepara comportar-ee como
um verdadeiro transmissor (Cap- 20).
TRANSPORTEamarrar. n¡ íons
Os epitélioe eecretorea de líquidos compreendemos epitélios
em túbulo renal, glândulas salivares, trato gastrintütirtal e
vias aéreas. Em cada caso, as células epiteliais estão dispostas
em camadas que separam o compartimento interno (perfundidopor
sangue) da luz externa, para o qual, ou do qual,
a secreção ocorre. A sea-ação de fluidos envolve dois mecanismoe
principais que geralmentecoexistemna mesmacelula
e interagem entre si. Greg-er (2000) e Ashcroft (2000) for- 63
64
Fig. 4.13
m¡ acrapceLuLAe
Menismos de transporte epitelial de
íons. Esses mecanismos são importantes nos túbulos renais
(Cap- 28) e também em muitas outras situações, como nos tratos
gastrintaestinale respiratório. [A] Transporte de sódio. Um tipo especial
de canal de sódio epitelial (ENaC) controla a entrada de Na' na
célula, a partir da superficie luminal, sendo o Na* bombeado
ativamente para fora através da superficie apil da celula pela
bomba de tro NEY-Ki O K* se move passivamente através de
nais de potássio. [B] Transporte de cloreto. O Cl' sai de célula
através de um canal espeáal na membrana, o regulador da
oondutãncia lransmembranada fibrose clsti CFTR, do inges, cystic
fíbrosis transmembianeconductance regulator. depois de entrar na
célula através da superficie epil pelo ootransportsdor Nami', ou
através da superficie Iuminal pelo ootransportador CHHCO;
necem dados mais detalhados. Os dois mecanismos (Fig.
4.13) estão envolvidos com o transporte de Na*e de Cl',
respectivamente.
No caso do transporte de Na', a secreção ocorre porque
o Na' entra passivamente por uma eittremidade da célula e
é bombeado ativamente na outra extremidade, e a água o
segue passivamente.Uma classe de canais de sódio epiteliais
(ENaCs,do inglés, epithelíalsodium channels) altamente regulados,
que permitem a entrada do Na', é de suma importância
para o processo.
Os canais epiteliais de sódio (De la Rosa et al., 2000) estão
amplamente expressos, não apenas nas celulas epiteliais,
mas também em neurônios e outras células excitãveis, onde
sua função é em grande parte desconhecida. Eles são regulados
principalmente pela aldosterona, um hormônio produzido
pelo córtex suprarrenal, que aumenta a reabsorção
de Na* pelos rins (Cap. 28). A aldosterona, como outros
hormônios esteroides, age regulando a expressão gênica
(Cap. 3), causando um aumento na expressão de ENaC,
aumentando,assim, a taxa de transporte de Na*e de fluidos.
Os ENaCs são bloqueados seletivamente por certos diurêticos,
especialmente a anúlorida (Cap. 28), um composto
amplamente utilizado para estudar o funcionamento dos
ENaCs em outras situações.
O transporte de cloreto é particularmenteimportante nas
vias aéreas e no trato gastrintestinal.Nas vias aéreas, é essencial
para a secreção de líquido, enquanto no cólon ele é
responsável pela reabsorção de fluido, e a diferençaestá na
disposição dos diversos transportadores e canais em relação
ã polaridadedas células. O diagramasimplificadoda Figura
4,133 representa a situação encontrada no pâncreas, onde a
secreção depende do transporte de C1'. A molécula-chaveno
transporte de C1' é o regulador da mndutãncia transmembrana
dcfbrose cística (CFTR,do inglês, cysticfrbrosis transmembrane
conductance regulador; Hwang S: Sheppard, 1999), assim
chamado porque os estudos iniciais sobre a iibrose cística,
uma doençahereditária,mostraram que se devia a uma deticiência
na condutânciade Cl'na membranadas célulasepiteliais
secretoras, e descobriu-seque o gene CF'I'R, identificado
através de laboriosos estudos de ligação genética e isolado
em 1989, coditica um canal de íon condutor de Cl'. Ocorrem
devidas à deficiência na
consequências fisiológicas graves
secreção, especialmente nas vias aéreas, mas também em
outros sistemas, como as glândulas sudoríparas e o pâncreas.
Estudos de patologias associadas a mutações no gene
CFTR revelaram muito sobre os mecanismos moleculares
envolvendo o transporte de C1', mas ainda não houve um
avanço terapêutico significativo. Por enquanto, não existem
fármacos que interajam especificamente com os CFTRs.
Tanto o transporte de Na* quanto o de Cl' são regulados
por mensageiros intracelulares, principalmente o Ca“e o
Ali/IPC, em que este último exerce seus efeitos ativandoquinases
proteicas,causandoa fosforilaçãode canais e transportadores.
0 próprio CFTR é ativado pelo AbAPc. No trato
gastrintestirtal, o aumento na formação de AMPc causa um
grande aumentona taxa de secreção de fluido,um efeito que
causa a diarreia profusa da infecção colerica (Cap. 3) e
também de condiçõesinflamatóriasnas quais a formação de
prostaglandinasestá aumentada (Cap. 17). A ativação dos
receptores acoplados à proteina G, que causam a liberação
de Ca”, também estimula a secreção, possivelmente através
da ativaçãodo CFTR.Outros capítulos deste livro dão muitos
exemplosde fármacosque afetam a secreção epitelial através
da ativação ou do bloqueio de receptores acoplados ã proteína
G.
T9)
o Muitos epitélios (p. ex., túbulos renais, glândulasexócrinas
e vias aéreas) são especializados para o transporte de tons
especlñoos.
0 Esse tipo de transporta depende de uma desse especial de
canais de sódio epiteliais (ENaCs, do inglés, epilhelral
sodium channels), que pennitem a entrada de Na* na célula
em uma superficie, acopladaà extrusão ativa de Na', ou
troca por oulr'o Ion, na superficie oposta.
o 0 transporte de ãnions depende de um canal de cloreto
especilioo (regulador da oondutancia transmembranada
fibrose cística), cujas mutações são responsáveis pela
fibrose cistina.
o A atividade dos canais, bombas e transportadores de troca
é regulada por diversos segundos mensageiros e
receptores nucleares, que controlam o transporte de tons
de maneiras especllicas.
MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS: ASPECTOS CELULARES -
EXCITAÇÃO,
C
REFERÊNCIAS r LEITURAADICIONAL
Referências gerais
Katz, B., 1966. Net-ve, muscle and synapsc. McGraw Hill,New York.
(Um 'r 'stro clássico dos e alimentos ele ioló 'cos 'oneiros ue
eStabelÉram as bases da _fililfãonervosa e
mh-Éular
p! q
Levitan, I.B., Kaczmarek,LK., 2002. The neuron: cell and molecular
biology,third ed. Oxford Urúversity Press, New York (Livro útil
que trata dos canais iõnicos e dos mecanismos sinripticos, bem como de
outros aspectos da função neuronal)
Nestler, E.]., Hyman, S.E., Malenka, RC., 2008. Molecular neuropharmacology,second
ed. McGraw-Hill,New York. (Livro excelente
e moderno)
Nícholls, ].G., Fuchs, RA., Martin, AR., Wallace, BG., 2001. From
neuron to brain Sinauer Associates, Sunderland. (Excelente e bem
escrito livro de neu-rociências)
Segundos merlsageiras e regulação do cálcio
Berridge, M.]., 1997. Elementary and global aspects of calcium signalling.
]. Physiol. 499, 291-306. (Revisão da sinalização via Ca , que
enfatiza os diversos mecanismos intracelulares que produzem padrões
espaciais e temporais “picos”,
- "ondas" etc.)
Berridge, MJ., 2009. Inosítol trisphosphate and calcium signalling
mechanisms. Biondúnu. Biophys. Acta. Mol. Cell Res. 1793, 933-940.
(Um registro claro e atualizado sobre os :Mecanismos e a versatilidadeda
sinalixzação de calcio)
Berridge, M.].,Bootman,MD., Roderíck, H.L., 2003. Calcium signalling:
dynamics, homeostasis and remodelling. Nat Rev- Mol. Cel]
Biol. 4, 517-529.
Clapham, D.E., 2007. Calcium
seção I
PRINCÍPIOS GERAIS
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Este capitulo trata da proliferação, apoptose, reparo e
regeneração celular e de como esses fenômenos estão
relacionadoscom as ações dos fãnnacos abordados neste
livro. Aproximadamente10 bilhõesde células são produzidas
pelo organismo diariamente através da divisão
celular - uma produção que deve ser contrabalançada
através da eliminação de um número semelhante de
células. Discutiremos primeiramente as alterações que
ocorrem dentro de uma célula individual quando, após a
estimulação por fatores de crescimento, ela se prepara
para se dividir em duas células-filhas. Consideraremos
então a interação das células, fatores de crescimento e
matriz extracelulardurante a proliferação celular. Descreveremos
o fenômeno da apoptose (uma série de eventos
programados que culminam com a morte celular), delineando
as alterações que ocorrem em urna célula que se
prepara para morrer, e as vias intracelulares que levam
ã sua morte. Consideraremos como esses processos estão
relacionadoscom o reparo do tecido lesado e com a possibilidadede
regeneração. Por fim, consideraremos a significãncia
fisiopatológica desses eventos e as implicações
para o potencial desenvolvimento de fãnnacos clinicamente
úteis.
PROLIFEIIAÇÃO CELULAR
A proliferação celular está envolvida em muitos processos fisiológicos
e patológicos, incluindo crescimento, cura, reparo, hipertrofia,
hiperplasia e o desenvolvimentode tumorm. A angabgênese
(desenvolvimentode novos vasos sanguíneos) ocorre necessariamente
durante muítos desses processos.
As célulasem proliferaçãopassam pelo que
celular, durante o qual a célula replica todos os seus componentes
e então se fende em duas células-filhasidênticas. Os receptores
tirosina quinases ou receptores vinculados a quinases, e a cascata
de proteína quinase ativada por rrútógeno (NlAP quínase) (Cap.
3) são importantes componentes das vias de sinalização nas
células em proliferação. Em todos os casos, as vias culminam na
transcrição de genes que controlam o ciclo celular.
é chamado de ciclo
O CICLO CELULAR
O ciclo celular é uma série orderrtada de eventos que
diversas fases em sequência (Fig. 5.1). Essas são:
G1: preparação para a síntese de DNA
S: síntese do DNA e duplicação do cromossomo
G1: preparação para a divisão
mitose
consiste em
66
-
em
Ponto de controle 1
Ponto da
controle 2
Fig. 5.2 Representação esquemático da ativação de uma
quinase cictina-dependente(cycfin-dependentldnase, cdk).
[A] Uma od( iiativa. [B] A odk inativa é ativada pela sua ligação a uma
citina; eta pode agora fosforilar um substrato proteioo (p. ex, uma enzima).
[B] Após o evento da fosforitação, a cidina é degradada-
_
Flg. 5.1
As principais fases do ciclo celular de células em divisão.
Metáfase
Célula durante G¡
Ponto da controla 2 '~
X
V'
ç 7'
n: :r
Anáfasa
Pontaodaconüoltn
A Ftb atua aqui como um freio, mantendo
a cáiula em G1 por inibiçãod genes
necessários para a sua entrada na fase
S; a fosforilação pelas cdks libera o freio.
A proteína ps3 interrompe o ciclo aqui se
tiver havido lesão do DNA.
Cá|u|a duram; e
'
Ação do fator da nascimento
Fly. 5.3 Diagrama esquemático do ciclo celular, mostrando o papel dos complexos ciclinasiquinasesdependentes de oictinas.
Os processos delineados no cido ocorrem no interior de uma célula, tal como ilustrado na Figura 5.4. A célula quiesoente (na fase Gn). quando estimulada a se dividir
pelos fatores de crescimento, é levada à fase G1, e se prepara para a síntese de DNA. A progressão através do ciclo é detenninada pela ação sequencial dos
dclinafodk- complexos representados aqui pelas setas coloridas, nas quais estão indicados os nomes das áclinas relevantes: D, E, A e B. As odks (quinases
cistina-dependentes) aparecem próximo às dcinas relevantes. A espessura de cada seta representa a intensidade de ação da cdk naquele ponto no ciclo. A atividade
das odks é regulada pelos inibidores de odk. Em so de lesão do DNA. os produtos do gene supressor de tumor p53 inteirompem o cido no ponto de controle 1,
permitindo o reparo. Se a tentativa de reparo falhar, a apoptose [Fig, 5.5) será iniciada- 0 estado dos cromossomos é mostrado esquemalimente em da fase G
G, na fonna de par único, e em G¡ como duplicados. fonnando duas oromátides-tilhas.Algumas alterações que ooonem durante a mitose (metafase, anáfase]
são mostradas em um olrcLio subsidiária. Após a divisão mitótica, as células-limaspodem entrar ou na fase G, ou na fase Gn. Rb, gene do retinoblastoma.
precisão temporal de cada ativação é essencial, e muitas proteínas
do ciclo são degradadas apos terem exercido sua função. A
Figura 5.3 esquematiza as ações dos complexos ciclina/cdkno
ciclo celular.
A atividade desses complexos ciclina/cdk é modulada por
vária-gfor?” regulatóríasnegativas(discutidasa
Em células Goquiescmnes, a ciclina D encontra-se presente em
baixas coma-atrações, e uma pmteina regulatóría importante
-
a
pmigína Rb* - está hipofosforilada.A proteína Rb hipofosforilada
GERAIS
68
interrompe o ciclo celular para verificaçãono ponto de controle 1
através de inibição da expressão de diferentes proteínas críticas
para a progressão do ciclo celular. A proteína Rb realiza essa
funçãopor ligação a fatores de transcrição, que controlam a expressão
dos genes que codificam as ciclinasE e A, a DNA polimerase,
a timidina quinase, a di-hidrofolato redutase etc. -
todas
elas
essenciais para a replicação do DNA durante a fase S.
A ação de fator de crescimento em uma célula em GD impulsiona
seu ingresso na fase G¡, fase na qual a célula se prepara para
a fase S através da síntese dos RNAs mensageiros e das proteínas
necessárias para replicação do DNA.
Durante a fase G1, a concentração de cíclina D aumenta e o
complexo cíclinaD/cdkfosforilae ativa as proteinas necessárias.
No meio da fase G1, o complexo cíclinaD/cdk fosforilaa proteína
Rb, liberandoum fator de transcrição que ativa os genes que
codificam componentes essenciais para a próxima fase do ciclo
-
a síntese de DNA. A ação do complexo cíclina E/cdk é necessária
para a transição da fase G1 para a fase S, ou seja, após o ponto
de controle 1.
Uma vez passado o ponto de controle 1, durante a fase S, os
processos que se iniciaramnão podem ser revertidos, e a célula é
obrigada a continuar com a replicação do DNA e com a mitose.
Os complexos cíclina E/cdke cíclinaA/cdk regulam o progresso
ao longo da fase S, fosforilando e, portanto, ativando proteínas]
enzimas envolvidas na síntese do DNA.
Na fase G1, a célula, que agora dobrou o número de cromossomos,
deve duplicartodos os outros componentes celulares para
alocação nas duas células-trilhas.Ocorre então a síntese dos RNAs
mensageiros e das proteínas de que a célula necessita.
Os complexos cíclina A/cdk e cíclina B/cdk estão ativos
durante a fase G1 e são necessários para que a célula entre na fase
M, ou seja, para passar do ponto de controle 2. A presença
complexo do
cíclina B/cdk no núcleo é necmsária para que o processo
de mitose tenha inicio.
A mitose ocorre em quatro estágios:
c
c
c
c
Prófase_ Os cromossomos duplicados (que até este momento
formavam uma massa emaranhada preenchendo o núcleo) se
condensam, cada um nesse momento consistindo em duas
cromátides-filhas(o cromossomo original e uma cópia). Estas
são então liberadasno citoplasma ã medida que a membrana
nuclear se desintegra.
fvlefájrse. Os cromossomos alinham-se no equador da célula
(Fig. 5.3)_
Anríjizse. Um dispositivo especializado, o aparelho mitótico,
captura os cromossomos e os conduz para pólos opostos da
célula em divisão (Fig. 5.3).
Telójfzse. Forma-se uma membrananuclear em tomo de cada
conjunto de cromossomos. Finalmente, o citoplasmase divide
entre as duas células-filhasem formação. Nesse momento,
cada célula-filhase encontrará na fase G" e ai permanecerá a
menos que seja estimulada a entrar na fase G, como descrito
anteriormente.
Durante a metáfase, os complexos de ciclinas A e B fosforilam
proteínas do citoesqueleto, historias, e possivelmente componentes
do fuso (os microtúbulos pelos quais as cromátides são tracionadas
durante a metáfase).
REGULADORES NEGATIVOS DO CICLO CELULAR
Como já mencionado,um dos principais reguladores negativos é
a proteína Rb -
que enquanto está hipofosforilada
- mantém
parado o ciclo celular em verificação. Os inibidores das cdks
também funcionam como reguladores negativos, sendo o ponto
de controle 1 seu principal ponto de atuação.
Existem duas familiasde inibidores:
1. AjizmíliaCIP (cdk inhibítoryproteina, proteínas inibidorasde
cdks, também denominadasKIP [kinase inhibitotyproteinsL
proteínas inibidorasde quinases) proteinas p21, p27
-
e
p57.
2. A famíliaInk (inhfbitors qfkínases, inibidores de quinases)
proteínas p16, p19
-
e p15.
A ação da p21 serve como exemplo do papel de um inibidor de
cíclina/editA proteína p21 é controlada pelo gene p53
-
um
regulador negativo particularmente importante que tem relevância
na carcínogênese
-
que
opera no ponto de controle 1.
inibição do ciclo celular no ponto de controle 1
O gene p53 foi denominado "guardião do genoma". Ele codifica
um fator de transcrição
-
a proteína p53. Em celulas sadias
normais, a concentração de equilíbrioda proteína p53 é baixa. No
entanto, quando ocorre lesão do DNA, a proteína acumula-se e
ativa a transcrição de diversos genes, um dos quais codiñca a
proteína p21. Essa proteína inativa complexos cíclina]cdk, impedindo
assim a fosforilação da proteína Rb, o que implica que o
ciclo fica detido no ponto de controle 1. Isso permite o reparo do
DNA. Caso o reparo seja realizado com sucesso, o ponto de controle
1 e transposto e o ciclo prossegue com ingresso na fase S. Se
o reparo não for bem-sucedido, o gene p53 desencadeia a apoptose
-
isto
é, o suicídio celular (ver adiante).
inibição do ciclo celular no ponto de controle 2
Uma lesão no DNA pode provocar interrupção do ciclo no ponto
de controle 2, porém os mecanismos envolvidos não estão bem
elucídados. Um dos fatores envolvidos parece ser a inibição do
acúmulo do complexo cíclina B/cdk no núcleo.
Para mais detalhes sobre o controle do ciclo celular, veja o item
sobre MLroRNAs (p. 72) e Swanton (2004).
INTERAçÕEs ENTRE CÉLULAS, FATORES DE
CRESCIMENTO E MATRIZ ExTRAcELuLAR
Durante a proliferação celular, existe um arranjo de interações
recíprmas entre os fatores de crescimento, células, matriz extract'-
Iular (MEC), e as metoltyprofeinasesda matriz (lxIPMs, ver a seguir).
Sendo sectetada pelas células, a lvIEC fornece a trama de sustentação
para as próprias celulas e também influencia profundamente
o comportamento das célulasatravés de in tegrimzs celulares
(Ver adiante). A expressão da mauíz é regulada pela ação de
fatores de crescimento e citocinasnascélulas(Verrecchia S:Mauviel,
2007; Iãvalãinen et nl., 2009). O estado de ativação de alguns
6
o O termo clclo celular refere-se a uma sequencia de eventos que
ooonem dentro de uma célula à medida que ela se prepara para
entrar em divisão.
0 As fases do ciclo oelular são:
G.:
-
prepam para a síntese do DNA
- S: síntese do DNA
6,:
-
preparo para a divisão
- mitose: divisão em duas células-filhas.
o A ação do fator de crescimento estimula a célula quiesoente
- ~
dita estar em Go a
dividir-se, ou seja, iniciar a fase G..
o Na fase Gn, uma proteina hipofosforilada, codificada pelo gene
Rb, mantem o ciclo parado nessa fase através de inibiçãoda
expressão de fatores críticos necessários para a replicação do
DNA.
0 0 progresso do ciclo é controlado por quinases especificas
(quinases dependentes de ciolinas; cdks), que são ativadas por
ligação a proteinas denominadas ciclinas.
o 0 ciclo é orientado por quatro principais complexos ciclinalodk
envolvendo as ciclinas D, E, A e B; o primeiro complexo, cíclina
Dlodlc, intemompe a inibiçãomediada pela proteína Rb.
o Várias familiasde proteínas atuam como inibidores de cdks. Uma
proteina importante é a p21, que é expressa quando uma lesão
do DNA causa transcrição do gene p53. A proteina p21 paralisa o
ciclo no ponto de controle 1.
fatores de crescimento é, por sua vez, determinado pela matriz,
uma vez que eles são sequestrados por interação com componentes
da matriz e liberadospor enzimas (p. ex., lviPMs) secretarias
pelas celulas.
Urna parte fundamental desses prmessos é a ação dos fatores
de crescimento - os quais atuam através de receptores de tirosina
quinasmou receptores acopladosa quinases (Cap. 3) iniciando o
ciclo celular. Existem numerosos fatores de crescimento, entre os
quais os exemplos importantes são o fàtor de crescimento de fibrobiastos
(FGF),jiitor de crescimento epüiénuico (EGP),fator de crescimento
dependente de plaquetas (PDGF),;fator de crescimento endoteirkzl
vascular (VEGF) e fator trcusprmxzdor de crescimento (PGR-PC
Os principais componentes da matrizextracelular são:
- Elementos formadores de libras, por exemplo, espécies de
colágeno (as principais proteinas da matriz),e elastímz.
I Não formadores de libra, por exemplo, proteoglicanos,
glicoproteinase proteínas de adaão (p. ex.,fíbronectina).Os
proteoglicanospossuem papel na regulação do crescimento,
em parte funcionandocomo um reservatório de fatores de
crescimento sequestrados (como especificado anteriormente).
Alguns proteoglicanosestão associados à superfície celular,
onde colaboram na ligação das células à matriz. As
proteinas de adesão ligam os diversos elementos a matrize
também formam ligações entre as células e a matriz através
de integrinas presentes nas celulas (Ver adiante).
Outras proteinas na MEC são as trombospondinas (Cap. 24) e a
osteopoutino (Cap. 35), que são elementos não estruturais, embora
modulem iraterações célula-matrize processos de reparo. A produção
dos componentes da MEC é regulada por fatores de crescimento,
principalrrtente o fator transformador de crescimento-B
PROLIFERAÇÃO, APOPTOSE, REPARO E
o As células encontram-ee imensas na matriz extracelular(MEC), a
qual é secretada pelas próprias células.
o A MEC influencia profundamente as células através das
integrinas celulares; eia constitui também um reservatório de
fatores de crescimento através de seu sequestro.
o As integrinas são receptores transmembranaque, por interação
com elementos da MEC, cooperarn com as vias de sinalização
dos fatores de crescimento o que é necessário para a otimição
da divisão celular e também medeiam os ajustes do citoesqueleto
dentro da célula.
0 Esiimuladas por fatores de crescimento, as células liberam
metaloproteinases que degradam a matriz local como preparação
para o aumento no número de celulas.
o As metaloproteinases liberamfatores de crescimento da MEC e
podem ativar alguns fatores que estão presentes em forma de
precursores.
as alterações locais necessárias para
resultante do processo. Por sua vez, as metaloproteinasesinfluemna
liberação dos fatores de crescimento da matriz como descrito anteriormente
e, em alguns casos
o aumentodo número de células
70
esses fatores antiapoptólicos. Diferentes tipos celulares necessitam
de diferentes conjuntos de fatores de sobrevivência,os quais
funcionamapenas localmente. A celula morre caso se extravie ou
seus sinais de sobrevi-
seja desalojada do território onde operam
vência parácrinos.
A retirada desses fatores de sobrevivência celular -
que foi
não é a única via para
denominada "morte por negligência"
-
apoptose (Fig. 55). A maquinaria de morte celular pode ser
ativada por ligantes que estimulam os receptores de morte ("morte
por planejamento") e por dano no DNA. Em geral, porém, aceita-se
que os processos de proliferaçãocelular e a apoptose rstejam
intimamente vinculados (Ver adiante).
ALTERAÇÕESMORFOLÓGICAS NA APOPTOSE
Quando a célula morre, ela se arredonda, a cromatina se condensa
em massas densas, o citoplasma se contrai, há formação de vesículas
na membranaplasmática,e, por fim, por ação de umafamilia
de enzimas proteolíticas conhecidas como caspases (ver adiante),
ocorre a transformaçãoda célula em um aglomeradode entidades
ligadas à membrana, o cadáver da célula, que emite sinais de
"corria-me" exposição
- de fosfatidilserinaetc. na superfície. Ds
macrófagosreconhecem esses sinais e fagocitam esses resíduos. É
de importância o fato de @ses raíduosestarem ligados à membrana,pois
a liberaçãodos constituintes internos da célula poderia
ativar uma reação inflamatóriaindesejada. Além disso, outra salvaguarda
contra tal reação é que os macrófagosencarregados da
remoção dos cadáveres celulares liberam mediadores anti-inflamatórios,
tais como o TGF-B e a IL-10.
O5 PRINCIPAIS PARTICIPANTES DA APOPTOSE
O repertório de reações durante a apoptose é extremamentecomplexo
e pode variar não somente entre espécies, mas também
entre tipos celulares. Ainda assim, é plausível que a reação fundamental
que leva ou ã sobrevivência da celula ou à sua morte
seja controlada por um único gene ou por uma combinação de
genes. Se isso for verdade, esses genes podem constituir alvos
tangíveis no desenvolvimentode fármacoscontra muitas doenças
proliferativas. O uso da tecnologia de silenciamentogênico por
RNA de interferência (RNAi) permite bloqueio preciso e altamente
eficienteda expressão gênica (Qp. 59) e vem sendo empregado
para a identificação de enes antiapoptóticos-
Somente um esboço simp es do complexo repertório apoptótico
de reações pode ser apresentado aqui. Os principais elemen-
uma familia de cisteína proteases presentes
tos são -
as caspases
nas células em sua forma inativa. Essas realizam uma delicada
PROLIFERAÇÃO, APOPTOSE, REPARO E REG
Ambas as rotas ativam caspases iniciadoras e ambas convergem
em uma via comum de caspases efetoras.
A VIA DOS RECEPTORES DE MORTE
Ocultas na membrana plasmática da maioria dos tipos celulares
atão os membros da superfarnília dos receptores dos fatores de
necrose tumoral (TNFR, do inglês, tumour necrosis factor receptor)
(também conhecidos como receptores Pas), que funcionamcomo
receptores de morte (Fig- 5.5). Membros importantes dessa familia
são TNFR-l e CD95 (também conhecidos como ligantes de Fas ou
Apo-l), porém existem muitos outros (p. ex., PD-1, um receptor
de morte que pode ser induzido em células T ativadas, como
discutido anteriormente).
Cada receptor possui um "dominio de morte" em sua cauda
citoplasmática A estimulação dos receptores por um ligante
externo como o próprio fator de necrose tumoral (TNF) ou o
TRAIL¡ leva-os a se juntarem em grupos de tres (trimenos) e
recrutarem uma proteína adaptadora que se complexa com o
trímero por associação aos domínios de morte. O complexo resultante
ativa a caspase 3, uma caspase iniciadora que, por sua vez,
ativa as caspasü efetoras (Fig. 5.5).
A VIA MITOCONDRIAL
Essa via mitocondrial pode entrar em ação de duas maneiras
principais: por lesão no DNA e por remoção da ação dos fatores
de sobrevivência celular.
Na presença de lüão irreparável do DNA, a proteína P53 ativa
uma via secundária que envolve a proteína p21 (ver anteriormente)
e membros pró-apoptóticos da familia de proteínas Bcl-2
-
Bid, Bax e Bak. Além desses componentes pró-apoptóticos,essa
famíliaapresenta membrosantiapoptóticos(p. ex., a propria Bcl-2,
o primeiro desses reguladores a ser descoberto? que entram em
contato uns com os outros na superfície da mitocôndria e competem
entre si. O ramo pró-apoptótico da familia (p. ex., Bax)
promove a liberaçãodo citocromo c da nutocôndria;a parte antiapoptótica
inibeesse processo. O citocromo c liberado complexa-se
com uma proteína denominada Apaf-l (cpopfotic professa-activatirrgjiuror-I,fator
de ativação de protease associado a apoptose 1)
e então os dois se combinamcom a pró-caspase 9 e a ativam. Essa
últimaenzima orquestra a via das caspases efetoras. Essa composição
tríplice de citocromo c, Apaf-l e pro-caspase 9 é denominada
rrpoptcssomo (Fig. 5.5). Ver Riedl 8: Salvesen (2007).
O óxido nítrico (Cap. 20) é outro mediador que pode apraentar
ações tanto pró quanto antiapoptóticas.
Em células normais, os fatores de sobrevivência (especificados
anteriormente) ativam continuamente mecanismos antiapoptótícos,
e a retirada dos fatores de sobrevivênciapode levar à morte
por diferentes vias, dependendodo tipo celular. Porem, um mecanismo
comum é a quebra do equilíbrio entre os membros da
familiada Bcl-2, levando a perda da estimulação para a atuação
das proteinas antiapoptútícas, o que acarreta uma ação "sem
freio” das proteínas pró-apoptóticas Bel-Z (Fig. 5.5).
As duas principais viaspara a morte celular estão interligadas,
no sentido de que a caspase B da via dos receptores de morte pode
ativar a Bcl-2 pró-apoptótica e, assim, ativar a via mitocondrial.
MicrokNAs, ciclo celular e apoptose
Os uricroRNAs (miRNAs),descobertossomentena últimadécada,
são uma familiade pequenos RNAs não codificantes presentes no
genomas de plantas e
72
PROLIFERAÇÃO, APOPTOSE, REPARO E RE
o respostas imunológicas, incluindo o desenvolvimento de
tolerância imunológica a proteinas do hospedeiro
o
reparo e cura após lesão ou inflamação
o hiperplasia (aumentono número de células e no tecido
conjuntivo) associada a doença inflamatóriacrônica,
hipersensibilidadee doenças autoimunes(Cap. 6)
o crescimento, invasão e metástases de tumores (Cap. 55)
o regeneração de tecidos.
O papel da _proliferação celular e da apoptose nos _primeiros dois
processos citados é evidente e não necessita de mais comentários,
e seu envolvimento na tolerância imunológica já foi brevemente
discutido. Porem, os outros processos necessitam de comentários
adicionais.
REPARO E CURA
O reparo ocorre quando houve dano ou perda tecidual, estando
implicado também na resolução da reação inflamatória local
frente a um patógeno ou irritante químico. Em algumas circunstãncias,
a lesão ou a perda de tecido pode levar ã regeneração, o
que é bem diferente de cicatrização,e e considerada em separado
mais adiante.
No reparo e cura, existe uma serie ordenada de eventos envolvendo
migração celular, angiogenese, proliferação de células do
tecido conjuntivo, síntese de matrizextracelular e, por fim, remodelação
- tudo coordenado pelos fatores de crescimento e citocinas
que são relevantes para o tecido em particular envolvido. O
TGF-B é a citocina-chave em diversos desses processos.
Existe uma sobreposição considerável entre a reação inflamatória
e o reparo em termos de células e mecanismos ativados.
HIPERPLASIA
A hiperplasia (proliferação celular e expansão da matriz) é um
fenômeno tipico de inflamação crônica, hipersensibilidade e
doenças autoimunes como artrite reumatoide (Caps. 6, 17 e 26),
psoríase, úlcerascrônicas, doençapulmonar obstrutiva monica, os
processos básicosda hiper-reatividadebronquica da asmarn-ôrúca
(Cap. 27) e nefrite glomerular. As células que atuam e os eventos
em si são dücritos mais detalhadamenteno Capítulo 6.
A proliferação celular e os eventos apoptóticos também estão
implicadosna aterosclerose (Cap. 23),reestenose e reparo do miocárdio
pós-infarto (Cap. 21).
CRESCIMENTO, rNvAsÀo e MEIÁSTASES DE
TUMORES
As perturbações nas vias de sinalização dos fatores de crescimento,
nas vias antiapoptóticase na função dos controladores do
ciclo celular desempenham papel importante na patogenese de
doençasmalignas.As recentes aquisições do conhecimento desses
fatos estão conduzindo a novas estratégias para o tratamento do
câncer. Ver a seguir e o Capítulo 55.
CÉLULAS-TRONCO E REGENERAÇÃO
A regeneração apos o dano ou a perda de tecido implica restituição
ou substituição da área, de modo que fique idêntica ao que
era anteriormente.
Muitos animais
regeneração de um membroperdido da maneira como ocorre em
anfíbiosé manifestamenteimpossivel em humanos,porém a regeneração
de áreas limitadas de um tecido ou de uma pequena parte
de um órgão pode bem ser factível. Para que isso aconteça,seria
necessário estimular algumascélulas-troncoa se proliferar,desenvolver
e diferenciarnos locais de interesse. Ou -
e essa perspectiva
é ainda mais remota em seres humanos persuadir
-
algumas
celulas locais especializadas a se "desdiferenciarem".Esse fenômeno
pode ocorrer em alguns mamíferosem circunstânciasespeciais
(ver adiante). No entanto, pode ser que o reparo seja a face
de Janus* da regeneração, no sentido que a reparação constitua,
nos mamíferos, o que a evolução lhü ofereceu em troca pela
perdida capacidade de regeneração.
Y Onde se encontram as células-troncorelevantes que poderiam ser
impelidas a realizar a regeneração? Diferentes possibilidades estão
sendo !rigorosamente invatlgadas e, em alguns casos, clinicamente
testadas. Entre elas estão as seguintes:
CÉLULAS SECRETORAS DE INSULINA
Os resultados de trastes clínicosainda em andamentoem pacientes
com diabetes tipo 1 sugerem que o transplante de células-tronco
hematopoieticaspode abolir a necessidade de injeções diárias de
insulina (Voltarelli et al., 2007).
PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS
Grandes üforços têm sido dedicados para encontrar compostos
que possam
o células-tronco embrionárias (de limitada disponibilidadee complexos
problemaséticos envolvidos)
o células-troncomesenquimais derivadas da medula óssea (Huang
ct si., 2009; Stapenbeckk Nliyoshi,2009)
0 células-troncoderivadas de músculos (Sinananct a1., 2006)
o células-troncopluripotentes induzidas de humanos [Nishikawa et
al., 2008)
o células progenitoras residentes nos tecidos.
Para um tecido como o hepático conseguir regenerar-se, as celulas-troncolocais
especificas do tecido devem ser estimuladas por
fatores de crescimento a ingressar no ciclo celular e continuar a
essenciais são:
proliferar-se. Outros processos
o angiogênese para suprir os vasos sanguíneos necessarios
o ativação das lxdPMs e dos fatores de crescimento para repor a
matriz na qual as novas células estarão imersas
o interação entre a matriz e integrinas e fibronectinapara
interligar os novos elementos.
Seria necessária também a substituição concomitante dos componentes
do tecido conjuntivo perdido (fibroblastos, macrófagos
etc).
Como a maioria dos tecidos não se regenera espontaneamente,
mecanismos que pudessem ativar a perdida capacidade de regeneração
seriam de imenso valor em várias doenças. Duas áreas
onde foram descritos progressos recentes incluem a regeneração
do músculo cardíaco após infarto (Cap. 21) e a substituição de
células secretoras de insulinapara o tratamento do diabetesmellitus
tipo 1 (Cap. 30).
MÚSCULO CARDÍACO
Até recentemente estava assente que
o músculo cardíaco não
apresentava capacidade regenerativa. Porem, em uma especie
particular de camundongo, quando parte do coração é lesada por
congelamento, os processos de reparo não são iniciados; em vez
disso, dentro de alguns meses a área é substituída por um processo
de regeneração- Em cães, após falência cardíaca aguda,
também ocorre regeneração do tecido cardíaco.Observa-se mitose
de núodtos no coração humano normal, e já foi relatada a proliferação
de miócitos no pós-infarto imediato. De fato, demonstrou-se
que a sequência de eventos descrita anteriormente ocorre
em roedores durante o processo de remodelação após infarto do
miocárdio (Nian et al., 2004).
Mais recentemente, revelou-se que a terapia com célulastronco
melhora a função ventricular no coração insuficiente
(Gaetaníet al., 2009) e reduz a área do infarto e o volume sistólico
final em pacientes com infarto do miocárdio (Piepoli Sr Capucci,
2009).
74
*Nota da Revisão Cientifica:Divindaderomana com duas cabeças,cuja
cabeçaapresenta duas faces que olham para direções opostas, representando
os términos e começas (p. ex., e dai vem o nome do mes de janeiro),
as indecisões, ambigujdadesetc.
PROLIFERAÇÃO, APOPTOSE, REPARO E RE
o
o
A utilizaçãode um anticorpo bloqueador do receptor de
morte PD-l é um novo caminho a ser explorado,
potencialmentepromissor, para o tratamento de infecções
causadaspelo HIV, pelo vírus da hepatite B e da hepatite C,
assim como para outras infecções crônicas e alguns cânceres
que expressam o ligante de PD-l (Williams 8:: Bevan, 2006).
Alguns inibidores de caspases @tão sob investigação para o
uso no tratamento de infarto do miocárdio, AVC, doenças
hepáticas, transplante de órgãos e sepse.
(IDN-6556) O emricasan
está sendo testado em pacientes que necessitam
de transplante de fígado.
ANGIOGÊNESE E MEIALOPROTEINASES
As metaloproteinases e a angiogênese desempenham papéis crríticos
em processos fisiológicos (p. ex., crescimento, reparo) e patológicos
76
Zha, Y., Blank, C., Gajewskí,T.F., 2004. Negative regulatíon of T-oell function
Mecanismos celulares:
defesa do hospedeiro
coNsroERAçóEs GERAIS
Todas as pessoas iã passaram por um episódio
inflamatório em algum momento da vida e, portanto,
estão familiarizadoscom as caracteristicas de rubor,
entumescimento, calor, dor e perda da função, que
geralmente são observadas nessa situação. No presente
capitulo listamos os componentes celulares
envolvidos na resposta de defesa do hospedeiro e
explicamos a estrutura bãsica desse crucial e sofisticado
mecanismo. Os mediadores inflamatórios são
considerados à parte, no Capitulo 17. A compreensão
dessas respostas celulares e de suas funções fornece
uma base essencial que permite entender as ações
dos fármacosanti-inflamatóriose imunossupressores
- uma das principais classes de agentes terapêuticos
(Cap. 26).
mrRonuçÃo
Todas as criaturas vivas 'vêm a luz em um universo que
impõe desaños constantes ao seu bem-estar e sobrevivência.
A evolução tem nos provido de sistemas homeostáiicos para
manutenção de um ambienteinterno estável, frente as temperaturas
extremas 'variáveis e flutuações de suprimento de
alimento e água. Do mesmo modo, a evolução nos fornece
mecanismos para combater a ameaça sempre presente da
infecção, bem como para promoção da cicatrização e restauração
da função normal em eventos lesivos. Nos mamíferos,
rasa funçãoé auxiliadapelos sistemasimunes inato e adquirido
(ou adaptaram). Esses sistemas trabalham em conjunto com
uma variedade de mediadores e mecanismos que coletivamente
dão origem àquilo que chamamos de irytlrzmrzção. Em
geral, essa resposta atua no sentido de nos proteger, porem
apresenta falhas ocasionais e acaba provocando um mpectro
de doenças inflamatórias.É nessas circunstâncias que precisamos
recorrer à terapia farmacológicapara
Q.EOon
O É É2cn
6
0 A resposta inata ocorre imediatamenteapós lesão ou
infecção. Abrange elementos vasculares e celulares. Os
mediadores gerados pelas células ou a partir do plasma
moditim e regulam a magnitude da resposta.
o Utilizandoreceptores Toll e outros, as células-sentinela
existentes nos tecidos do organismo, como macrófagos,
mastócitos e células dendrlticas, detectam padrões
moleculares associados a patógenos especificos. Esse
reconhecimento desencadeia a liberação de citocinas,
particulanrlente a inteneucina (lL)-1 e o fator de necrose
tumoral (TNF)-a, bem como várias quimiocinas.
o A IL-1 e o TNF-a atuam sobre células endoteliais venulares
pós-capilareslocais, causando:
vasodilatacãoe exsudação
- de liquido
expressão
- de moléculas de adesão nas superfícies
celulares.
0 O exsudato contem cascatas de enzimas que geram
bradioinina (a partir do oininogenio), além de 05a e 03a (a
partir do corrlplemento).A ativação do complemento lisa
bactérias.
O Os fragmentos C5a e Côa estimulam mastócitos a liberar
histamina, e esta dilata as arterlolas Iois.
o 0 dano tecidual e as citocinas induzem liberação de
prosteglandinas(PGs) I, e E¡ (vascdilatadoras),e o
Ieuootrieno (LT)B4 (uma quimiotaxina).
o As citocinas estimulam a síntese do vasodilatadoróxido
nítrico, que aumenta a penneabilidadevascular.
o Utilizandomoléculas de adesão, os leucócitos rolam,
aderem e por lim migram atavés do endotélio vascular
ativado, seguindo em direção à lolização do patógeno
(atraídospor quimiocinas, IL-8, C5a e LTBi),onde ocorre
fagocitose e destruição (ldlling) do agressor.
diante, que os organismosnão podem modificarprontamente
de modo a escapar a detecção.
Esses receptores incluem receptores acoplados ã proteína
G, como a família PPR (receptor de formil-peptídeo), que
reconhece peptídeos N-fornúlados característicos de síntese
proteica bacteriana (embora esses peptídeos também sejam
liberados a partir da mitocôndria na morte de células do
hospedeiro); e receptores. citoplasmáticos, como os receptores
NOD-síiailes (nurleotide-binding oligomerizaiion dümüiü-IITCB
receptores)
-
uma ampla família de proteínas intracelulares
que reconhecem fragmentos de proteoglicanasbacterianas.
Entre os PRRs mais estudados, estão os recepwres Toll-like
(ou Toll-intriga)
78
6-1),
MECANISMOS CELULARES: DEF
Patógeno reconhecido
Bactérias
Bactérias
Bactérias(Gram)
Parasilas
Leveduras
Células hospedeiros lesados
Virus
Bactérias(Gram-)
Virus
Células hospedeiros lesados
Bactérias
Miooplasma
Parasilas
Leveduras
Virus
Proteínas de choque térmico
dsRNA
Lipopoissacarldeo
Alguma proteinas virais
Proteínas de choque térmico
Fibrinogênío
Addo hialurúnico
Carboiclatos da parede celular
ssRNA
Algms fármacosshtélioos
ssRNA
DNA contendo CpG
Tipo de célula hoapedelra
Monócitosimacrófagos
Algumas oéltlas dendrfticas
Lintóoitos B
Monbcihoslmacrófagoss
Algumas caldas dendrllicas
Maslóoitos
Células dendrllicas
Lintooitos B
Monocitosfmaorófagos
Algumas oélrlas dendrfticas
Mastóortos
Epihéio intestinal
Monócitosfmacróiagos
Algumas oélrlas dandrllicas
Epitéio intestinal
Monocilaosfmacrófagos
Maslóoitos
Lintóoitos B
Monúcibsfmacrófagos
Maslboitos
Lintóoitos B
Monúcitoslmacrólagos
Algumas caldas dendrfticas
Maslñoitos
Monócitoslmacróiagos
Algumas oéltlas dendrfticas
Lintóoitos B
Monúcilaosfmacrófagos
Lintóoitos B
Monócilosfrrracrúfagos
Células hepáticas
Rim
'O TLR 11 à encontraria no rzmndongo, mas ash :manta no homem. Os TLR 12-15 não lurarr "munidos, poupa pouco sa :dia a respeito da sua funções.
CpG DNA, dinuclooüdso CG não melilado; dsRNA, RNA da duph Ea (doutrina strandsd RNA); Grama GlBITI-pDEÍÉUB; Gram-, Graal-negativa; GPL proteinas ancoradoras da
glicosilhslslidirosilnl(gyooswlnsphafíúyinosilolanclronhgprdains); ssRNA, RNA da Ha (nim [single mandar!RNA).
Y O sistema do complerrzertto é constituído de nove elementos
principais, denominados C1 a C9- A ativação da cascata é iniciada
por substâncias derivadas de microrganismos, como
paredes de celulas de levedura ou endotoxinas_ Esa via de ativação
e denominada via alternativa
clássica, que é discutida mais adiante.
i
.
em
oposição à via
m dos principais eventos
é a quebra enzimática de C3, dando origem a vários peptídeos.
Um desses peptideos, C3:: (denominado auafrlatoxína),estimula
os mastócitosa secretarem mais mediadoresquímicos e também
pode estimular diretamente a musculatura lisa. O peptídeo C3b
chamado apsonfna) fixa-se a superfície de Inicror anismos e
facilitasua ingestão pelos leucócitos. O peptídeo 5a, gerado
enzimalicamente a partir de C5, também induz a liberação de
mediadores a tu' de mastócitos e exerce potente ação
quimiotáñca' e alivadora sobre leucócitos.
"Nota da Revisão Científica: É usual no Brasil que esse adjetivo
se'a escrito e pronunciado "quimicrtático/a". Entretanto, por
li elidade à origem grega da palavra (táxis = eu levo),o termo
correto e "quimiotáxico/a”.
Os componentes finais da sequência, que
derivados do complemento (C5 a C9), coalescem
são os mediadores
ara formar
a certas
um “complexo de ataque à membrana"- Este se
membranasbactaianas e provocam sua lise_ O complemento,
portanto, pode mediar a destruição de bactérias invasoras ou
lesar parasitas pluricelulares, embora às vezes cause lesão ao
próprio hospedeiro. As principais enzimas das cascatas da coagulação
e [ibrinolílica, bombina e plasmina, tivamente,
também são capazes de ativar a cascata promovendo hidrólise
de C3, como fazem as enzimas liberadas
los leucócitos.
O sistema de coagulação e o sistema _Marino flica são descritos no
Capítulo 24- O fator XII e ativado em Xlla
- - - - - -
s»
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _gr-Globuli
O5 GERAIS
Fibrinogénio plasmáticam Flbrina o;
à
CASCATA D_A
COAGULAÇAO
"
CASCATA DO
“a COMPLEMENTO V”
clássica
altematlva
C3
“se
' m'
CASCATA
FIBRINOLÍTICA
CASCATA
DAS CININAS
'
a
plasmática
de células iagociticas
Bradiclnina
wasocliataoora;aumentaa
permeabilidadevascular; causa
dor; espasmogénica:gera
sicosanoidas;esltnulams da
síntese ds NO pio endotélio)
-›
(Libera hlsfnnlna;
aspasm” n ca)
á Cab a
(opsonlna)
(Quimiotáxica); ativa
celulas fagocitlcas;
libra histamlna)
(Lise de bactérias)
Fig. 6.1 Quatro cascata: enzimática: são ativadas quando o plasmaextravasa para dentro dos tecidos em
decorrência da aumentada pemreabilidadevascular na inflamação. Os fatores causadores de exsudação eso representados na
Figura 6.2. Os mediadores gerados são indicados nas caixas de texto com borda vermelha. Os componentes do complemento são indicados corno C1,
C2 etc. A plasmina, quando se fonna, tende a aumentara fonnaçáo de oininas e a inibira scata de coagulação. (Adaptadode Dale M M, Foreman .i
C, Fan T-P (eus) 1994 Texibookof immunophannaooiogy,3rd edn. Blackwell Scieniiñc, Oxford.)
80
Eventos celulares
Entre as células envolvidas na inflamação, algumas (p. ex.,
células endoteliais vasculares, mastócitos,celulas dendríticas
e macrófagosteciduais) estão presentes nos tecidos normais,
enquanto outras são células ativamentemóveis (p. ex., leucócitos)
e ganham acesso a partir do sangue.
Leucócitos poiimorfonucieores
Os neutróñlos polimorfonucleares constituem as "tropas de
choque" da inflamação e são os primeiros leucócitos do
sangue a entrarem na área mflamada (Fig. 6.2). O processo
todo é coreografado com habilidade:sob observação direta,
é possivel ver os neutrófilos primeiramente rolando ao longo
do endotélio ativado; em seguida, a ele aderem e, por fim,
nrigrcm para fora do vaso sanguíneo, entrando no espaço
actravascular.Esse processo é regulado pela ativação sucessiva
de diferentesfamíliasde moléculas de adesão (selecfinas,
moléculas de missão inter-celular [ICAMs, do inglês, interceluiar
azilresion molecular-s] e íntegrinas) no endotélio mflamado, as
quais se ancoram nos respectivos coniraligantes no neutrófilo,
capturando-o à medida em que rola pela superfície, estabilizando
sua interação com as células endoteliais e capacitando-o
a migrar para fora do vaso (através do uso de uma outra
molécula de adesão denominada PECAM [do inglês, plaiclet
endotheiium acihesion nwlermlei). O neutrófilo é atraído até o
patógeno invasorpela ação de substânciasquímicasdenominadas
quimiomxíuas. Algumas dessas químiotaadnas (como o
izrípepiídeo formil-Met-leu-Fen) são liberadas pelo microrganismo,
enquanto outras, como CSa, são produzidas localmente
ou liberadaspor células próximas, como os macrnàfagos
(p. ex., quimiocinas, entre as quais a IL-S).
Os neuhófilossão capazes de internalizar,matar e digerir
microrganismos. Assim como os eosinófílos, possuem receptores
de superfície para C3b, que atua como uma opsonina
formando uma ligação entre o neutrófílo e a bactéria invasora.
(Uma ligação ainda mais eficaz pode ser estabelecida
através de anticorpos; veja adiante.) Os neutrófilos matam
microrganismos ao gerarem produtos tóxicos do oxigênio,
entre outros mecanismos, e em seguida os digerem enzimaücamente.
Quando um neuirófiloé inadequadamenteativado,
essas armaspodem causar danos aos tecidos do hospedeiro.
Depois de liberarem próprio
seus compostos ioquimicos
tóxicos, os neutrófilos sofrem apoptose e devem ser removidos
pelos macrófagos. É essa massa de neutrófilos vivos e
apoptóticos que constitui o "pus".
Mastócífos
Sendo uma importante "célula-sentinela"que expressa Tl_.Rs,
o mastócito também possui receptores de superfície para IgE
e para as anajlaioxínas C3a e C5a. Os ligantes desses receptores
desencadeiam a liberação de mediadores, assim como
o faz um dano físico direto. Uma das principais substancias
liberadasé a histcmina; outros mediadores incluem hepatitis,
Ieumtrienos, PGDg, _fator atioador de plaquetas (PAP), filiar de
crescimento de nervos e algumas interleurinas. Os mastócitos,
em raras ocasiões,contêm pequenas quantidades de citocinas
pre-formadas que podem liberar ao serem estimulados. Isso
os torna extremamente eficazes como agentes desencadeadores
da resposta inflamatória.
MECANISMOS CELULARES: DEF
Flg. 6.2
Diagrama simplificadodos
PAMP
. . . . -
eventos iniciais de uma neaçao 1. IL-1 eTNF-a amam sobre
¡L_1
'
d
- - - células andolnllals ua
inflamatoilaaguda local. O
reconhecimento pelos macrófagos tieoiduais dos
PIRES
s
"di, rmógenno
“m” e a"" a Maçã”
mmssam
Malaui.; í,..-TNFq de 'H e TNFH da adesão
pelos
macróíaaos
NCÍPIOS GERAIS
boxana (Tadeue PAF,são capazes de produzir radicais livres
e proteínas catiónícas pró-inflamatórias.O fator de descimento
derivado de plaquetas contribui para os processos de
reparo que se seguem às respostas inflamatóriasou a lesões
em vasos sanguíneos.
Células natural killer
As células natural icíller' (NK) constituem um tipo de linfócito
especializado. Numa mversão incomum do conceito de
receptor, as célulasNK matam alvos
82
células T, células B e outras células T (Fig. 6.3). 0 antígeno
pode ser parte integrante de um patógeno invasor (p. ex., a
cobertura de uma bactéria) ou pode ser liberado por um
organismo desses
[nos GERAIS
Fig. 6.4 A ativação de urna célula T
por uma célula apresentadora de
antígeno (APC, do inglês, antígenpresentíng
cell). [A] AAFCencontra uma
proteina estranha e a processa proteolitimente
em fragmentos peptldioos. O processo de
ativação, então, se desenrola em três estágbs_
(i) Interação entre o complexo constituido pelos
fragnentos peptldioos de antígeno derivado do
patógeno e a molécula do complexo prinoiial de
histooompatibilidade(MHC, do inglês, major
histocompatibüñy complex) de classe ll, e o
receptor antlgeno-especlñoo presente na célula
T. [B] (ii) Interação entre o oorreoeptor CD4
expresso na celula T e uma moléwla de MHC
presente na APC. (ii) Um sinal ooestimulatório é
emitido pela APC para a célula T_ O oorreoeptor
C04, aliado a um receptor para quimiocina da
célula T, constitui os principais sitios de ligação
84
MECANISMOS CELULARES: DEF
Prtnchal papel na resposta
aclaptattva
Prtncbals citocinas
produzidas
Papel na doença
TGP-p, nus e
IL-21
IL-1De TGF-B
Arnadurecida no
lim
Atuar como tipo de célila -
precursora para
nova diferenciação
'imunidade mediada por células”
As citocinas liberadaspor essas células: alivam
macrúfagospara tagocitcse e clestruigâo de
microrganmos, e destruição de células
tumorais; conduzem a proileração e a
maturação do clone em células Tcitotoxrbas
que matam células hospedeiros infectadas por
virus: recipiooamente, inibem a maturação de
células Th2
'Imunidade humoral"
As citocinas ¡beradas por essas células:
estimulam as oéhlas B a proliterar e
amadurecer em plasmócitos produtores de
anticorpos; intensificam a diferenciaçãoe
ativagãcde eosinóñlos, e inibem reciprccamente
as funçõesThtmtti'- Por esse motivo, rmitas
vezes são consideradas anti-iitlamatiórias
Um tipo especializado de célula Th1
Restrição da resposta imune, prevenindo a
autoimunidadee reduündo respostas
innamatóriaspotencialmente lesivas
uma), |L-2 e TNF-a.
lL-4, lL-5, TGF-[t, lL-tü e
IL-13
IL-10 e rsrs
Diabetes mellitus
'Insulina-dependente
(Cap. 3D), esclerose
múltipla, úlcera péptica
'nduzida por
Halicobacterpylori
(Cap. 29), anemia
aplásti (Cap- 25) e
artrite reunatcide
(Cap. 25)- Reieitzão de
aloenxerlo
Asma (Cap. 27) e
alergia A progressão da
AIDS está associada à
perda de células Th1 e
é favorecida pelas
respostas Th2
Resposta à infeqwão,
respostas 'munes
órgão-especificas, e na
patogénese de doenças
como artrite reumatoide
e esclerose múlthla
A falha desse
mecanismo pode
pmvor inflamação
exacerbada
IFN, inlerferona; IL, interletncina; iTreg, células Treg induztveis; nTreg, celulas Treg ramais; TGF, fator de nascimentotransbmiador [lranstiwnringgrowthheroi); TNF. fator de
necrose tumor¡ (tumour normais ñictor).
como também ocorre em íntima associação ao patógeno. A
propriedadelítica do complementopode ser utilizadaterapeuticamente:
anticorpos monoclonais (mAh-s, do ingles, monoclona!
antibodies) e complementopodem ser empregados em associação
para livrar a medula óssea de celulas cancerosas, complementandoa
quimioterapia ou a radioterapia (Cap. 55).
Anticorpos e fagocitose de bactérias
Quando os anticorpos se ligam aos respectivos antígenos
presentes em microrganismosatravés de suas porçõaFab, o
domínio Fc é exposto. As células fagocíticas (neutrófilos e
macrófagos) expressam receptores de superfície para essas
porções Fc projetadas, os quais atuam como uma ligação
altamente específica entre o microrganismo e o fagócito.
Anticorpos e citotoxicidade celular
Em alguns casos, a exemplo dos vermes parasitas, o invasor
pode ser grande demais para ser ingerido pelos fagócitos. As
moléculas de anticorpo podem formar uma ligação entre o
parasita e os leucócitos do hospedeiro (nesse caso, os eosinófilos)
que, então, se tornam capazes de danificar ou destruir
o parasita empreendendo ações em sua superfície ou no
meio extraoelular. As células NK, aliadas aos receptores Fc,
também podem matar células-alvo recobertas com anticorpos
(exempliticandoa citotoxicidade celular dependente de
anticorpos).
Anticorpos e mastócitos ou basófilos
Os mastócitos e basóñlos possuem receptores para IgE, que
é uma forma particular de anticorpo com capacidade de
ligação ("fixação") às membranas dessas células. Quando o
antígeno reage com o anticorpo fixo na célula, um conjunto
inteiro de mediadores farmacologicamente ativos e secretado.
Essa reação bastante complexa é observada com
frequência em todo o reino animal, e provavelmente é de
valor para a sobrevivência do hospedeiro. Mesmo diante
dessa constatação, seu significado biológico preciso ainda
não está completamente esclarecido, embora admita-se que
sua importânciapode estar associada à atividade do eosinófilo
na defesa contra vermes parasitas. Quando indevidamente
desencadeada por substânciasque não propriamente
causam danos ao hospedeiro, é implicada em certos tipos de
reação alérgica (ver adiante),parecendo contribuir mais para
a doença do que para a sobrevivênciano mundo moderno. 85
Q.3Ocn
C) ITI É2cn
RESPOSTA IMUNE MEDIADA POR CÉLULAS
As células T citotóxioas (derivadas das celulas T CD8*) e as
celulas Th1 (secretoras de citocinas) inflamatóriassão atraidas
para os sítios inflamatóriosde modo semelhante aos neutrófilose
macrófagos,e estão mvolvidasnas rüpostas media-
das por celulas (Fig. 6.3).
quima do SNC em qualquer outra parte do organismo irá
desencadear o desenvolvimento de respostas imunes/inflamatórias
no SNC.
Células T citotóxicas
As células T citotóxicas armadas destroem microrganismos
intracelulares,como os xrírus. Quando um vírus infecta uma
celula de mamífero, a resultante resposta defensiva produz
dois aspectos. A primeira etapa consiste na expressão de
peptídeos de superfície celular derivados do patógeno, em
associação a moléculas do IVIHC. A segunda etapa é o reconhecimento
do complexo peptIdeo-lvlI-ICpor receptores específicos
presentes nas células T citotóxicas (CDF) (a Fig. 6.4
mostra um processo semelhanteenvolvendoa celula T CD-f).
As células T critotóxicas,então, destroem as célulasinfectadas
por vírus programando-aspara sofrer apoptose. Para que o
patógeno seja destruído, pode ser necessaria a cooperação
dos macrófagos.
Células Th1 C04* utivadoras de macrófagos
Após serem ingeridos,alguns patógenos (p. ex., Mymbacteria,
Listeria) sobrevivem e multiplicam-se no interior dos macrófagos.
As células Th1 C04' armadas liberam citocinas que
ativam os macrófagospara destruir patógenos intracelularers.
As células Th1 também recrutam macrófagos liberandocitocinas
que atuam sobre as células do endotéliovascular (p. ex.,
TNF-(l), bem como quimiocinas
86
RESPOSTAS INFLAMATÓRIAS E
IMUNOLÓGICAS INDESEJADAS
A resposta imunológica precisa manter um equilíbriodelicado.
De acordo com uma corrente de pensamento, um
sistema imune à prova de infecções seria uma possibilidade,
todavia custaria caro ao hospedeiro. Diante dos cerca de 1
trilhão de potenciais sítios antigênicos existentes no hospedeiro,
um sistema "superimune" como esse seria 1.000 vezes
mais propenso a atacar o próprio hospedeiro e desencadear
doenças xmtoimanes. Além disso, não raro são encontradas
substânciasinócuas, como pólen ou amendoim, que ãs vezes
inadvertidamente ativam o sistema imunológico. Quando
isso acontece, a própria inflamação causa danos e pode ser
responsável pelos principais sintomas de doença seja
- de
forma aguda, como por exemplo na anaiilaxia, ou cronicamente,
como por exemplo na asma ou na artrite reumatoide.
Em qualquer caso, pode haver necessidade de instituir-se
uma terapia anti-inflamatóriaou imunossupressora.
T As respostas imunes indesejadas, denominadas reações alérgicas
ou de hipersensibilidade,foram classificadasem quatro tipos
Uaneway cf ai.,
uma
tanto
D5 GERAIS
::assumem s LEITURAADICIONAL
Respostas inata e adaptatíva
Abbas,AK., MLn-phy,ICM., Shu', A., 1996. Functional diversity ut helper
lymphoqwues.Nature 38.3, '787-793. (Excelente retrisrlo, diagramasúteis; retomendáttel
para alaordagwm de Mulas 'D11 e 1712, bem como de seus respectivos
subgrupos de citocinas)
Adams, D.H., Uuyd, AR., 199?. Chenwldnes: leukncyte recruitment and
activationeytokines. [anual 349, 490-495. (Retrisiã: excvtlente)
Delves, PJ., Roitt, LM., 2000. 'The immune system. N. Engl. I. Med. 343,
37-49, 108-1117. (Boa revistlogeral sonbre o sistema inmne- um minüivro-texw
sobre as principais areas da inmnndogia;_figuras tridimensionaisern ant-s)
Gabay, C, Kuslum, I., 1999. Acute phase pruteins and atirei- systzmic
responses tn lruflammaücm.N. Engl. J. Níed. 340, 448-454. (Lista as proteínas
de free aguda e delineia os mecanismos que ctmtrulmrt sua síntese e
liberação)
Kat-re, K., Welsh, R.M., 1997. Viral decoy vemos killer cell. Nature 386,
446-447.
Kay,AB.,2001. Allergic diseases and theirtamem. N. Eng!, J. Med. 344,
30-37, 109-113. (Abrangea utopia e as celulas ThE, o papel das citocinas D12
nas alergias, IgE, os principais tipos de alergia e novas abordagens
terapêuticas)
lvlackay,CR., Lanzaveoclúa,A., Sallusbo, F., 1999. Chenuiatuactantreoeptens
and immune responses. Iirununologist 7, 112-118. (Revisão carta
didatica, que abrange o papel dos agentes quimiotarzbos na orquestranío das
respostas imunes - a nuzçvlo inata como as n-spmtars TBI e 17:2)
Medzhlmv, R., 2001. Tull-likeraoeprbors and innam inmnmlty. Nat. Rev.
Immunul. 1, 135-145. (Excelente retrisiío sazbre o papel dos receptores Tollsfrrrile
(a) na detectar) de infecções nrinwlrimirs, e (b) na ativação das respostas
inata e não ad tatim que, por sua vez, ;traduzem :E respostas adaptatitras
antigeno-especf cas)
Medzhímv, R., Ianeway, C., 2000. Innate immunity- N. Eng-l. I. Med. 343,
338-344. (Abordagem notavelmente clara dos mecanismos envolvidos na intunidade
inata e .sua importânciapara a resposta imune adaptation)
Mills, ICH., 20GB. Irmductlun, function and regulador¡ of ILrW-producingT
cells. Eur. I. Immunol. 3B, 2536-2649. (Esse artigro abamia a biologia das
celulas 'D117 -
adição relativamente recente ã nossa annpnensdo sobre a
biologia Th. Acessível e trazendo bons diagramas)
Murphy, P.M., 2001. Viral expluitaüun and subversiun of the irrurmne
system through ehemukine utinúay- Nat hnmmml. Z 116-122. (Excelente
:le-saiam da internal! oimb/si-nemairrranológinv)
Partes, ]., Perry,M., Granger, DN., 1999. Leuknxyhe-mduthelialcell adheslot::
avataresfor therapeuticinlersvumtion. Br. I. Pharmaeol.126, 537-550.
(Breve abordagem sobre as prrnnjxns nxoléculas de adesão celular e os #torres
que option a ::descia leuaicitoendotelúrl, pru-cedendo mmsidewñes ater-ca de
potenciais alvos term-anuais)
Parkin,J., Colten, B., 2001. An overview of theinn-mms system. Lancet 357,
1777-1789. (Remedio corrrpeterzte e direta sobre o papel do sistema irrntnoiógizu
no reconnecinrento, expulsão e ZITTJIÍÍLYIÇÕIJ de patógenos, bem corno na reação
contra molénmlxas estranhas ao organismo)
Sternbetg,EM., 2006. Neural regrulaüon of innateinmmnity: a coordlnated
nompedñc host response to patinagem. Nat. Rev. InmunoL 6, 313-328.
(Esse m-tigw e também o prrbcimo são: revisores excelentes e de ;isca leitura, que
abordam o papel do SNC na irgflanzapío. Cmtêm lions diagramas)
Takeda, K., Akira, S., 200a. Tull receptors and pnthogm resistance. Cell
Lvílcrobiul.5, 143-153. (Re-visão útil e de _pic-illeitura Também trata da sinalização
do receptor Toi! mm certa profundidade)
Tracey,KJ., 2001 The inflammamryreflex. Nature 420, 853-359.
Vasselon,T., Banners, PA., 2002 Tullreceptors: a carma] elementin innata
immune res Intent. Immun. 70, 1033-1041.
. (Outra retriscín¡ abrangente
sobre esse rrrqxortante taíprco)
Walker, C, Zuany-Amorlnl, C, 2001. New trends in ímmimutlterapy to
prevent atopic disease. TrendsmxamiacoL Sci. 22, 84-91. (Discute potenciais
terapia um¡ base nos atunaços recentes da annpnenscmsobre os mecanismos
inranoIógiaJs da utopia)
Wúls-Karp,M., Santaliz, ]., Karp, CL., 2001. The gennless theory of allergic
diseases. Nat. Rev. Inunurml. 1, 69-75. (Discute a hipótese de que as
injecçúes ocorridas no inicio da izgttnciainibema tendelncia ao desenwhrirnento
de doença alérgrim)
Livros
Dale, M_M., Foreman, LC., Fan, T.-P. (lida), 1994. Textbookof immunupharumcology,third
ed. Blackwellscimüflc, Oxford. (Excelente linho-texto
estrito para estudantes de segundo e terceiro anos de muros de g-mdaacãz) nas
areas medicas e de ciências,- :ontem muitas seções relevantes para este capitulo
e para o seguinte)
Janeway, Cá., Travers, P., Nolan, A., et a1., 2004. Immunwblologgy-a the
immune system in health and disease, sixúi ed. (Ihurchlll livingstone,
Edlnburgh. (Excelente livro-texto, com bons diagrmmrs)
Ruitt, I., Brosboff, ]., Male, D., 1998. Inunmmlogy, ninth ed. Blackwell
Science, Oxford. (Excelente livro-texto; bem ilustrado)
Recursos úteis na web
httpz/jwww.biochemu-elz-.urgfmtaany/reseaxch/oellJn-dgxation/
movementmuvieahhrd. (SeÉ nunca viu um neutrqñlo perseguindo
uma bactrfria, então deñiitivarnente tem que cissistir a essefilmedisponibili-
:ado online Barstante interessante e aitrzmente instrntioo)
PRINCÍPIOS
Métodos e medidas em
farmacologia
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Nos Capítulos 2 e 3 enfatizamos que os fármacos,por
serem moléculas, produzem seu efeito interagindo
com outras moléculas. Essa interação pode causar
efeitos em todos os níveis da organização biológica,
desde moléculas até populações humanas (Fig. 11).'
Gaddum, um fannacologista pioneiro, disse em
1942: "Um ramo da ciência chega a maioridade
quando se torna quantitativo." Neste capitulo, consideraremos
os princípios de medida nos diversos niveis
de organização,dos métodos laboratoriais aos estudos
clínicos. A avaliação da ação de um fãrmaco em nivel
populacionalpertence ao campo da fannacoepidemio-
!ogia e farmacoeconomia (Cap. 1), disciplinas que
estão além do escopo deste livro.
Veremos em primeiro lugar os princípios gerais dos
ensaios biológicos e sua aplicação aos estudos em
seres humanos; descrevemos o desenvolvimento de
modelos animais para vencer a lacuna da extrapolação
entre a fisiologia animal e as doenças humanas;
a seguir, disculiremos aspectos dos estudos clínicos
usados para avaliar a eficacia terapêutica em ãmbito
clinico; finalmente, consideraremos os principios do
balanceamento entre riscos e benefícios. 0 proieto
experimental e a analise estatística são essenciais
para a interpretação de qualquer tipo de infonnação
fannacológica. Kirkwood 8¡ Sterne (2003) dão uma
ótima introdução sobre este assunto.
Novos hormônios e outros mediadores químicos são frequentemente
descobertos pelos efeitos biológicos que produzem A
primeira indicaçãopode ser a descoberta de que o extrato de um
tecido ou outra amostra biológica roduz efeito em um sistema
de ensaio. Por exemplo, a propri ade de extratos da neuro-hifise
de causaraumentona ressão arterial e contração do útero
oi observada no início do s
o XX. Procedimentos de ensaios
quantitativos com base nessas ações permitiram uma preparação
padrão do extrato ue foi estabelecida por um acordointernacional
em 1935. Usan o-se esses ensaios, demonstrou-se que
peptideos dois
distintos vasopressina
- e ocitocina - eram responsáveis
e eles foram finalmente identificados e sintetizados em
1953. Os ensaios biológicos
ENSAIOS moróoncos
Definido como a estimativa da concentração ou da potência
de uma substância medindo~se a resposta biológica que
produz, ela
o ensaio biológicodesempenhou um papel-clave no
desenvolvimento da farmacologia. São necüsários ntêtodos
de quantificação dos efeitos dos fármacospara que possamos
comparar as propriedades de diversas substâmias, ou da
mama substânciaem diversas condições. Ele é usado para:
o
o
o
medir a atividade biológicade substânciasnovas ou
quimicamente índefinidas
investigar a função de mediadores endógenos
medir a toxicidade e os efeitos indesejáveis de fármacos.
T Os ensaios biológicos desempenham um papel essencial no
desenvolvimentode novos fármac,assimto discutido no Capítulo
60.
O uso do ensaio biológicopara medir a concentração de fármacos
e outras substânciasativasno sangue ou outros fluidos corporais
- então urna tecnologia foi -
agora suplantado amplamente
pelas técnicas de química analítica.
'Considere os efeitos da cocaína no crime organizado, dos
organofosforados usados como "gases dos nervos” na estabilidade
das ditaduras ou dos anestesioos para a exeq uibilidadede
procedimentos cirúrgicos, como exemplos de interações
moleculares que afetam o comportamento de populações e
sociedades.
Voluntário
CÍPIOS GERAIS
Nivaldo organização
biológica
Slstsrru do
“M” (WWIÍW)
llodldss do resposta
(exemplosrelacionados
à snslgosla)
Muou"
População e sociedade
Familia
Grupo
socioeconômico
Membrosda familia
do paciente
lrrpacto em despesas corn
saúde, custos sochiscustos
por incapacidade, prevalenoia
da doença
Impactonos relacionamentos,
_
Fmiaooeconomia e
fannacoapidemidogia
perspectivas de trabalho, Mmçna 8
risco de suicidio
mma' v,
_ã
_É
ã
_
_ê
individuo
à
Paciente
humano
Pacientes
em tratamento
lndiViduüs
sadios normais
Alívioda dor, mehora da
deliciénciaetc.
Intensidadeda dor e limiar
de dor subjetivos
Ensaios clínicos
Fnnaggbgia
cunha
8
.Si
ê
\Aninal
experimental
Rato, canundongo,
pri-nataetc_
Respostas ctrrnportamenlais aos
estímulos nocioeplivos e inócuos
Sistema fisiológico
sua
Respostas reñexas aos
estímulos nocioeptivos
_ _ _
F'3'°iÓ9'
Tecido e órgão
Medula espinal
Respostassináplicas :g
no como dorsal
AÇÂDDO
gama
Neurônios da
medula espinal
Linhagens de celulas
Respostas da membrana
Respostas dos
segundos mensageiros
Celulares
É.G
à
g
K
Molécula
Receptor*
substânciaP (NK-l)
Estudos de ligação em receptores
clonadosexpressos em linhagens
celulares
Moleculares
Fig. 7.1
Nlveis de organização biológica e tipos de medidas farmacológicas.
90
Esses sistemas de ensaio "tradicionais" visam à ação fisiológica
dos fármacos- grosso prado, o meio da hierarquiaorganizacionalmostrada
na Figura 7.1. Os desmi-"olvimentosposteriores
ampliaram a gama de modelos disponíveis nas duas
direções, para o lado molecular e para o lado clinico. A introdução
de ensaios de ligação (bindirzg) (Cap. 3) nos anos de 1970
foi um passo significativo para a análise em nível molecular.
Subsequentemmte, o uso de linhagens de células projetadas
para expressar subtipos específicos de receptores humanos
tornou-se uma ferramenta de &iagem para a descoberta de
fármacos (Cap. 60). De fato, a atual gama de técnicas para
análise dos efeitos de fármacosem nível molecular e celular é
impressionante. No entanto, preencher a lacuna entre esses
efeitos e os efeitos fisiológicos e os terapêuticos é muito mais
difícil, porque muitas vezes as doençashumanas não podem
se reproduzidas precisamente em
»gsííz
Banho de água (SBC)
Sangue da artéria
M)
Éo:
FIOS GERAIS
100
'E .EéE
«ã
É.
O
O 1 2 3
Volume admlnlstrado (ul) em Iogm
Fig. 7.3 Ensaio biolójcocomparando a potência de
urna substânciadesconhecida e um patrão. Repare que
a comparação da magnitude das respostas produzidas pela mesma
dose (i. e., volume) do padrão e do desconhecido não fomeoe uma
estimativa quantitativa de sua potência relativa. (As iiferençasA¡ e A¡
dependem da dose esooltida). Aoomparação das doses eqtieñizazesdas
substàicias patrão e desconhecida dá uma medida válida de suas
potências relativas. Como as linhas são paralelas, a magnitude do
efeito esooliido para a pompa-ação não é inportante; ou seja, o log M
é o mesmo em todos os pontos das wrvas.
cos desse tipo exige não apenas a determinação das doses
necessárias para produzir um efeibo diuretico semelhante de
baixa potência, mas também que
92
c
6
o Modelos animais de doenças sao importantes para a
descoberta de novos agentes terapêuticos. Esses modelos
geralmente reproduzem, com imperfeições, apenas
determinados aspectos de doenças humanas. Modelos de
doenças psiquiáttioas são partioulannente problemáticos.
o Animais transgênicos (geralmente mundongos) são
produzidos por indução de mutações nas células genninativas
que pennitem que novos genes sejam introduzidos
(knock-ins), ou que os genes existentes sejam inativados
(knockouts) ou mutadas nos animais de uma colônia de
criação.
o Animais transgênicos são amplamente utildos para
desenvolver modelos de doença para testar fánnacos.
Muitos desses modelos estão disponíveis atualmente.
o A mutação induzida opera durante o desenvolvimento e por
todo o tempo da vida do animal, podendo ser letal. Uma
nova temida de mutagénese condicional pennite que o
gene anormal seja 'ligado'ou “desligado” em época
determinada.
(sintomaiicas) da doença,apesar
base da maioria dos modelos fisiológicos simples usados
de essas últimasserem a
até o presente. O modelo de dor inflamatóriamencionado
anteriormente não é válidopara o caso de artrite
reumatoide, a qual é uma doença autoimune.
Depender da resposta ao tratamento como um teste de
validade apresenta o risco de perdermos fármacosque
atuam através de mecanismos novos, pois o modelo é
selecionado com base na sua capacidade de resposta a
fármacos conhecidos. Está claro que os antagonistas da
dopamina são eficazes na esquizofrenia (Cap. 45), e
muitos dos modelos usados são projetados para refletir a
ação da dopantirta no cérebro, e não outros mecanismos
em potencial que precisam ser identificadospara que a
descoberta de fármacosevolua.
MoneLqs ANIMAIS GENÉTICOS E
TRANSGENICOS
Atualmente, as manipulações genéticas são usadas com crescente
frequência como complemento dos enfoques fisiológicos
e farmacológicosconvencionaisem modelos de doença.
Através de criação seletiva, e possível obter linhagens
puras
de animais com características muito semelhantes a
determinadas doençashumanas. Os modelos genéticos desse
lipo incluem ratos espontaneamente hipertensos, camundongos
geneticamente obesos, cães e camundongos com tendência
a epilepsia, ratos com secreção deficiente de vasopressina
e muitos outros exemplos. Na maioria dos casos, os genes
responsáveis não foram identificados.
Y O camundongoobeso,que surgiu de umamutação espontânea
em uma instalação de mação de camundongos, é um dos
modelos mais amplamente utilizados ara o estudo da obesidade
e diabetes do tipo 2 (Cap- 30). O enótipo é o resultado da
írtativação do gene da leplina, e mostra uma boa validação inicial
(bom consumo de alimentos, obesidade bruta, regulação da
glicosesanguínea prejudicada,complicaçõesvasculares- sentelhantes
às caracteristicasda obesidade em humanos) e boa validação
preditiva (respondendo à intervenção famtacologica de
maneira smtelhante aos humanos),porém apresenta deficiência
quanto a validação construtiva, uma vez que os humanos obesos
não são deficientes em leptina.
A manipulação genética deliberadada linhagem germinativa
está sendo cada vez mais frequentementeutilizadapara gerar
rznimizis tnznsgênitus (Rudolph8: Moehler, 1999; Offermamts d:
Hein, 2004) como forma de replicar doençashumanas,produzindo,
assim, modelos animais que, segundo se espera, sejam
mais eficazes para prever os efeitos terapêuticos de fármacos
em seres. humanos. Essa 'versátil tecnologia, relatada inicialmente
em 1980, pode ser usada de diversas maneiras, como,
por exemplo:
o desativação de genes individuais ou indução de mutações
para formas patológicas
c introdução de novos genes (p- ex., humanos)
c aumentoda expressão de genes por inserção de cópias
c
adicionais
permitir que a expressão genética possa
ser controlada
pelo pesquisador-xr'
Atualmente, a maior parte da tecnologia transgênica é utilizada
em camundongos, porém com muito mais dificuldade
em outros mamíferos.É crescente o uso de outros vertebrados
(p. ex., zebrqfish) e invertebrados (Drosophila, Casrwñtabdiiis
alegram) com proposito de screening farmacológico.
Exemplos de tais modelos incluemcamundongostransgênicos
que superexpressam formas mutadas da proteína precursora
de mniloide ou pressertílinas, que são importantes na patogenia
da doença de Alzheimer(Cap. 39). Ao completaralguns
meses de vida, esses camundongos desenvolvem lesões
patológicas e alterações cognitivas semelhantes as da doença
de Alzheimer,fornecendomodelos muito úteis em que novas
terapias podem ser testadas. Foi desenvolvido o modelo de
outra condição neurodegerterativa, a domça de Parkinson
(Cap. 39), em camundongos transgênicos que superexpressam
a sir-racistas,uma proteina encontradanas inclusões. cerebrais
características da doença_ Camundongos transgênicos
com mutações nos genes supressores de tumores e oncogenes
(Cap. 5) são amplamenteutilizadoscomo modelos de tumores
malignos humanos. Camundongos em que o gene para um
determinado subtipo de receptor de adenosinafoi desativado
apresentam um comportamentodistinto e anormalidadescardiovasculares,
como aumento de agressividade, redução da
resposta a estímulos nocivos e aumento da pressão arterial.
Esses achados serviram para identificar o papel fisiológico
desse receptor, cuja função até então era desconhecida, e para
sugerir novos caminhos para o desenvolvimentode agonistas
ou antagonistas desses receptores para uso terapêutico (p. ex,
para reduzir a agressividade ou tratar a hipertensão).
Entretanto, camundongostransgênicos podem induzira erros
com relação ã doença humana. Por exemplo, quando os
defeitos genéticos responsáveis pela fibrose cística (doença
que afeta principalmente o pulmão humano) são reproduzidos
em camundongos, o resultado é uma doença que afeta
principalmente o intestino desses
94
cmetica até ensaios clínicos formais. Métodos não invasivos
para obtenção de dados, tais como as imagens de ressonância
magnéticafuncionalpara avaliar o fluxo eo no cérebro
(um substituto de atividadeneuronal) e a ultrassamogrzgiupara
a avaliação do desempenho cardíaco,aumentaramem muito
a fronteira do que é possível. Os princípios científicos que
regem os trabalhos experimentaisemhumanos com o objetivo
de, por exemplo,confirmarquais mecanismosque funcionam
em outras especies podem também serem aplicados em
humanos,ou tirar vantagem da capacidadede resposta muito
maior de uma pessoa quando comparada com um rato, são
os mesmos para os animais, porem os problemas éticos e de
segurança são maiores, e os comitês de ética associados a
todos os centros de pesquisa médica controlam firmementeo
tipo de experimento que pode ser realizado,levandoem consideração
não somente os problemas éticos e de segurança,
mas também a importânciacientífica do estudo proposto. Na
outra ponta do espectro da experimentação em humanos
ütão os ensaios clfniws formais, frequentemente envolvendo
centenas de pacientes,visando responder questões específicas
em relação à eficácia e à segurança de novos fármacos.
rumos cunlcos
Os ensaios clínicos são uma forma de ensaio biológicoimportante
e altamente especializado, com o objetivo específico de
avaliar a eficácia terapêutica. A necessidade da utilizaçãode
pacientes que estão em tratamento para propósitos experimentais
levanta considerações éticas sérias e impõe muitas
restrições- Neste texto, discutir-emos alguns dos princípios
básicos envolvidos nos testes clínicos,- o papel de tais estudos
ao longo do desenvolvimento do fármaco é descrito no
Capítulo 6D.
Um ensaio clinico é um metodo para comparar objetivamente,
através de estudo prospectivo, os resultados de dois
ou mais procedimentos terapêuticos. Para fármacos novos,
isso é feito durante a fase III do ensaio (Cap. 60). É importante
acracentarque, até cerca de 50 anos atrás, os métodos de
tratamento eram escolhidos mais com base na impressão
clínica e experiência pessoal do que em testes objetivos."
Apesar de muitos fármacos,com eficácia inquestionável, permanecerem
em uso sem nunca terem sido submetidos a um
ensaio clínicocontrolado, atualmente qualquer novo fármaco
precisa ser testado dessa maneira antes de ser licenciadopara
uso clínico geral?
Por outro lado, o digital (Cap. 21) foi usado durante 200
anos no tratamento da insuficiência cardíaca antes que um
@tudo controladodemonstrasse que seu valor era muito limitado,
exceto em um determinado tipo de paciente.
“Não exclusivamente, em 1753, Iames Lind fez um estudo
controlado em 12 marinheiros, demonstrando que laranjas e limões
protegiam contra o escorbuto. Entretanto, passaram-se 4B anos
antes que a Marinha Britânica agisse segundo seu conselho, e
outros 100 anos para que a Marinha dos Estados Unidos fizesse o
HICSIIIO.
?Em alguns lugares e moda argumentar que exigir evidencia da
eficácia terapêutica de procedimentos, na forma de estudos
controlados, vai contra os dogmas da medicina "holística"- Essa e
uma visão fundamentalmenteantidentífica, pois a ciência só
avança gerando previsões a partir de hipóteses e submetendo essas
previsõis a testes experimentais. Procedimentos da medicina
“alternativa”,como a homeopatia, aromaterapia,acupuntura ou
"desintoiudmção", foram raramente trstados, e, quando foram,
geralmente não apresentam eficácia. O movimento da medicina
baseada em evidênciasapoia o metodo cientifico (Sackettct ul.,
1996),que determina criterios rígidos para avaliar a eficácia
terapêutica com base em estudos clínicos controlados e aleatórios e
encoraja o ceticismo contra doutrinas terapêuticas cuja eficácia não
tenha sido demonstrada.
Friedman et ai. (1996) fazem um ótimo relato dos princípios
e organização dos ensaios clínicos. Um ensaio clínico
compara a resposta de um grupo de pacientes recebendoum
novo tratamento (A) com um grupo-controle sob um tratamento
"padrão" (B) existente. O tratamento A pode ser um
fármaco novo, uma nova combinaçãode fannacos existentes
ou qualquer outro tipo de intervenção terapêutica, como uma
cirurgia, dieta, fisioterapia etc. O padrão com o qual o tratamento
e comparado (tratamento B) pode ser um fármaco
usado atualmente, placebo (se não houver tratamento eficaz
disponivel) ou mesmo nenhum tratamento.
O uso de controles é crucial nos estudos clínicos. Afirmações
de eficácia baseadas em relatórios em que, por exemplo,
16 de 2D pacientm que receberam o fármaco X melhoraram
em um prazo de 2 semanas, não für valor sem sabermos
não receberamnenhum
como teriam se saido 20 pacientesque
tratamento ou receberam um tratamento diferente. Geralmente,
os controles são compostos de um grupo separado de
pacientes, mas, as vezes, é possível fazer um estudo cruzado
em que os mesmos pacientesmudam do grupo de teste para
o grupo-controle ou vice-versa, e os resultados são comparados.
A distribuição aleatória (randomização) e essencial para
evitar que haja predisposiçãopara
ao se incluir pacientesno grupo de tmte ou controle. Assim,
um determinado resultado
o ensaio clínico controlado randomízado é atualmente considerado
uma ferramenta essencial para avaliar a eficácia
terapêutica de novos fármacos.
Sempre existe a preocupação com a ética ao incluirmos
pacimtes ao acaso em um grupo-controle para determinado
tratamento (ou para o não tratamimto). Entretanto, o ensaio é
feito porque muitos médicos têm dúvidas sobre a eficácia do
tratamento. Todos concordam com o princípio do consentimento
informadofpeloqual cada pacientedeve receberinformações
sobre a natureza e os riscos do estudo e concordar em
participar, sabendo que será aleatoriamente indicado para o
grupo de teste ou de controle.
Diferentemente dos tipos de ensaios biológicosdiscutidos
anteriormente, o ensaio clinico normalmente não fornece
qualquer informação sobre a potência ou a forma da curva
dose-resposta; simplesmente compara a resposta produzida
por dois regimes terapêuticos estipulados. As numas de sobrevida
fornecemumamedida comumenteutilizada_A Figura 7.5
mostra a taxa de sobrevidalivre de doençaem dois grupos de
pacientes com cancer de mama tratados com a quimioterapia
convencional com e sem a adição do paclitaxel (Cap. 55). A
divergência entre as curvas mostra que o paclitaxelmelhorou
significativamente a resposta clínica. Questões adicionais
podem ser apresentadas, como a prevalência e a gravidade
dos efeitos colaterais ou se o tratamento funciona melhor ou
pior em determinadas classes de pacientes, mas ao custo de
uma maior complexidade e um número maior de pacientes;
a estrutura da maioria dos ensaios é a mais simples possível_
O pesquisador deve decidir previamentea dose e a frequência
da administração, e o ensaio irá revelar apenas se o regime
escolhido é melhor ou pior do que o tratamento-controle.Ele
não dirá se a resposta melhorariaaumentando-seou diminuindo-se
a dose; seria necessário outro ensaio para responder
a essa questão. A questão basica do ensaio clinico e mais
"Ate mesmo isso pode ser motivo de controvérsia, pois pacientes
inconscientes, com demência ou doenças mentais são incapazes de
dar ta] consentimento- Mesmo assim, ninguem impediria a
realização de ensaios que poderiam oferecer melhores tratamentos
a esses pacientes. Ensaios clínicos com criançassão particularmente
problemáticos, mas são necessários se formos colocar o tratamento
de doenças da infância na mesmabase de evidênciasconsiderada
apropriada para os adultos. Existem muitos exemplos em que a
experiência mostrou que as criancas respondem de maneira
diversa da dos adultos. Atualmente, existe uma crescente pressão
sobre as indúst1'ias farmacêuticaspara que façam ensaios com
crianças, a despeito da sua dificuldade. A mesma preocupação se
aplica a ensaios com pacientes idosos.
sobreviventes
pacientes
100
9° Quimioterapia convencional
+ paclltaxel
80
Porcentagem
de
70 Quimioterapia convencional
SO
50
o 20 40 60 ao 100
Meses a partir do Inicio do tratamento
Flg. 7.5 Curvas de sobrevida livre da doença
durante 8 anos de um grupo de pacientes com
câncer de mama tratados somente corn quimioterapia
convencional (629 pacientes),ou com a adição do
paciitaxel (613 pacientes),mostrando uma melhora
altamente significativa (P = 0,006) pelo tratamento
com o paclitaxel. As barras de erros representam intervalos
com 95% de conñança. (Redesenhaiio de Martin et al_ 2008 J Nati
Cancer Inst 100305314.)
simples do que a tratada pela maioria dos ensaios biológicos.
Entretanto, a organização dos ensaios clínicos, com a dificuldade
para evitar a tendenciosidade, é incomparavelmente
mais complicada, demorada e cara do que qualquer ensaio
biológicolaboratorial.
EVITANDO TENDENCIOSIDADES
Existem duas estratégias principais que visam a
deixar de detectar uma redução real de 10 pontos percentuais
na mortalidade poderia resultar no abandono de um tratamento
que salvaria 100 vidas para cada 1.000 pacientestratados
-
um
erro externamente sério do ponto de vista da
sociedade. Esse exemplo simples enfatiza a necessidade de
avaliar os benefíciosclínicos (que geralmente são difíceis de
quantificar)emparalelocom as considerações estatísticas (que
são friamente objetivas) no planejamentodos ensaios.
V Um ensaio pode apresentarum resultado significativo antes que
anai1ses^
'
atin'a o número planejado de pacientes; por Isso, é comum fazer
no transcurso do ensaio (por um grupo independente,
para
CEEE o grupo do ensaio não tenha conhecimento dos r$ulta-
essa análise fornecer um resultado conclusivo ou se
dos).
mostrarque a continuação não fomeoerá um resultado conclusivo,
o ensaio podera ser encerrado, reduzindo o número de
96
que tem sido objeto de muitas discussões, pode ser mais fracodo
que se acreditava. Os riscos do tratamento com placebo não
devem ser submtimados. Cl uso de medicamentos ativos pode
ser retardado- O inevitável elemento de decepção pode minar a
confiançaque os pacientestêm na integridade dos médicos_Pode
ser produzido um estado de "dependênda terapêutica" em
pasoas que não estão doentes, pois não existe uma maneira de
detaminar se o pacienteainda "precisa" do placebo.
METANÁLISE
T É possível, usando-se técnicas de âtatística, combinar os
cada um tenha
dados obtidos em diversos ensaios (desde que
obedecido a um protocolo aleatório) para obber potência e significância
GERAIS
ex., sobrevida maior do que 2 anos, alívio de dor a um nivel
predeterminado, uma determinada redução da perda cognitiva)
e
98
PRINCÍPIOS GE
Absorçãoe distribuição de fármacos
CONSIDERAÇÕES arms
Os processos físicos de difusão, passagem através de
membranas, ligação a proteinas plasmáticas e partição
entre o tecido adiposo e outros tecidos são a base
da absorção e distribuição dos fármacos. Esses processos
são descritos, seguidos de uma discussão mais
especifica do processo de absorção de fármacos e de
problemas práticos relacionados com as vias de
administração e da sua distribuição para os diferentes
compartimentos do organismo. Em uma seção final
consideramos brevemente os sistemas especiais de
administração de fármacos, que foram desenvolvidos
para levar esses fãnnacosde maneira eficiente e seletiva
até seus sítios de ação.
INTRODUÇÃO
A disponibilizaçãodo fármacoé divididaem quatro estágios
denominados "ADD/IE":
o Absorçãoa partir do sítio de administração
o Distribuição pelo organismo
o Metabolização
o Eliminação.
A absorção e a distribuição são consideradas aqui, juntamente
com as vias de administração. A metabolização e a
eliminação são discutidas no Capítulo 9. Começaremoscom
a descrição dos processos físicos que fundamentama disponibilidadedos
fármacos.
PROCESSOS FÍSICOS ENVOLVIDOS NA
TRANSLOCAÇÃOnas MOLÉCULAS no
l-'ÁRMACO
As moléculasdo fármacomovem-se pelo organismo de duas
maneiras:
o fluxo de massa (i. e., na corrente sanguínea, fluido
linfáticoou cerebroespinal)
o difusão (i. e., molécula a molécula, cobrindo distâncias
curtas).
A natureza quimica de um fármaco não importa para sua
transferência por
fluxo de massa. O sistema cardiovascular
proporciona um sistema rápido de distribuição a longa distáncia.
Por outro lado, as características de difusão diferem
muito entre os diversos fármacos. Em particular, a capacidade
de atravasar barreiras hidrofóbicas é fortemente
influenciada pela lipossolubilidade.A difusão aquosa faz
parte do mecanismo geral de transporte dos fármacos,pois
é esse processo que aproxima ou afasta as moléculas dos
fármacosde barreiras não aquosas. A velocidade de difusão
de uma substânciadepende principalmentede seu tamanho
molecular, pois o coeficiente de difusão de moléculas pequenas
é inversamente proporcional à raiz quadrada do peso
molecular. Consequentemente, enquanto moléculas grandes
se difundemmais lentamentedo que as pequenas, a variação
com o peso molecular é pouco significativa.Muitos fármacos
têm um peso molecular na faixa de 200-1000 Da, e as variações
na velocidade de difusão aquosa exercem apenas um
pequeno efeito no comportamento farmacocinéticoglobal.
Para a maioria dos propósitos, podemos considerar o organismo
como uma série de compartimentos interligados, de
conteúdo bastante homogeneizado,sendo a concentração do
fármacouniforme dentro de cada um deles. É o movimento
entre os compartimentos, geralmente envolvendo a passagem
por barreiras não aquosas, que determina onde e por
quanto tempo um fármaco estará prüente no organismo
depois de administrado. O Capítulo 9 discute a análise do
movimento de um fármaco com o auxilio de um modelo
compartimental simples.
MOVIMENTO DAS MOLÉCULAS ms
FARMACOS ATRAVESnas manaus
CELULARES
As membranascelulares formam as barreiras entre os compartimentos
aquosos do organismo. Uma única camada de
membrana separa os compartimentos intracelular e earuacelular.
Uma barreira epitelial, como a mucosa gastrintestinal
ou o túbulo renal, consiste em uma camada de células estrei-
as moléculas devem atra-
tamente conectadas, de forma que
vessar pelo menos duas membranascelulares (a interna e a
externa) para passar de um lado para outro. O endotélio
vascular é mais complicado e sua disposição artatônúca e
permeabilidadevariam de um tecido para outro. As fendas
entre as célulasendoteliais estão preenchidascom umamatriz
protéica trouxa que atua como um filtro, retendo moléculas
grandes e pernútindo a passagem de moléculas menores. O
limite do tamanhomolecularnão é exato: a água é transferida
rapidamente, enquanto moléculas de 80000400000 Da são
transferidas muito lentamente. Em alguns órgãos, especialmente
no sistema nervoso central (SNC) e na placenta,
existem junções oclusixras entre as células, e o endotélio esta
envolto por uma camada impermeável de células periendoteliais
(pertdtos). Essas características impedem que moléculas
potencialmentenocivassaiam do sangue para esses órgãos
e têm consequencias farmacológicasimportantes para a distribuição
de fármacos'
Em outros órgãos (p. ex., o fígado e o baço), o endotélio
não é contínuo, permitindo livre passagem entre as células.
No fígado, os hepatócitos formam a barreira entre os compartimentosintra
e mctravasculare assumemdiversas funções
das célulasendoteliais. As glândulasendóainaspossuem um
endotélio fenestzrado que facilita a transferência de hormônios
e outras moléculas para a corrente sanguínea através de
poros no endotélio. A angiogênese do endotélio fenestrado é
controlada pelo específico fator de crescimento endotelial
vascular derix-"ado de glândula endócrina (EG-VEGF, do
inglês,andaram'glcnd-derivedvascularendothelialgrorvthjfzctor).
As células endoteliais que revestem as xrénulas pós-capilares
*Isso é ilustrado pelas diferençasde raças e espécies. Por exemplo,
cães da raca Collie não possuem o gene de multirresísiñncja a
fármacos (mdrLdo inglês, multid-ntg resistance gene] e urna
glicoproteina P, que são oonoibuioñes importantes para a barreira
cmataoencefálica,com consequências relevantes para a medicina
treterinária, pois a ivermectina [um anti-hclmlntico,Cap. 54] se
torna gravemente ncurotóxica nas várias raças com ascendência
Collie (Neff ct al.,
GERAIS
Dllusão
através dos
Difusão
através do
llpidaos camlaquoso 1150599340'
o O O
EXTRACELULAR
100
ABSORÇÃO E
DISTRIB
bases fracas, existindo, portanto, tanto na forma não ionizada
quanto na ionizada;a razão entre as duas formas varia
com o pH. Para uma base fraca, a reação de ionização é:
BH*Á~B+H*
e a constante de dissociação pKa é dada pela equação de
Henderson-Hasselbalch:
especialmente em relação ã eliminação renal e à penetração
pela barreira hematoencefálica.
A partição pelo pH não é o principal determinante do local
de absorção de fármacosno trato gasta-intestinal Isso ocorre
em razão da enorme área de absorção das vilosidadese rrúc-rovilosidadesdo
íleo comparada com a área do estômago que é
muito menor, diminuindo, assim, sua
Para um acido fraco:
pK. pH = + log", [BH*]
[B]
AH'
K”
A' + H'
pK, = pH + logm [AH]
[AF]
Em ambos os casos, a espécie ionizada,BH°ou A”, apresenta
uma solubilidadelipídica muito baixa, sendo virtualmente
incapaz de difundir-se atraves de membranas, exceto onde
exista um mecanismo específico de transporte. A lipossolubilidadede
uma espécie sem carga, B ou AH, depende da
natureza química do fármaco; para muitos fármacos, a
espécie sem carga é suficientemente lipossolúxrel para permitir
uma rápida difusão através da membrana,mas existem
exceções (p. ex., antibióticos aminoglicosídeos;Cap. 50) em
que mesmo a molécula sem carga e insuficientemente lipossolúvel,
não apresentando difusão de monta. Em geral, isso
se deve à presença de grupos ligantes de hidrogênio (como
as hidroxilas do componente açúcar dos aminoglicosídeos)
que fazem com que a molécula sem carga fique hidrofílica.
Punição pelo pH e aprisionamento ¡ônico
A ionização afeta não apenas a velocidade com a qual os
fármacosatravessam as membranas,mas também a distribuição
de equilíbriodas moléculas dos fármacosentre compartimentos
aquosos, se houver uma diferençade pH entre eles.
A Figura 8.3 mostra como um ácido fraco (p. ex., a aspirina,
pK, de 3,5) e uma base fraca (p. ex, a petidina, pK, de 8,6)
estariam distribuídos, no equilibrio,entre três compartimentos
do organismo, quais sejam: o plasma(pH de 7,4), a urina
alcalina(pH de B) e o suco gástrico (pH de 3). Em cada compartimento,
a razão entre as formas ionizada e não ionizada
de um fármaco é determinada pelo seu pK¡ e o pH do compartimento.
Presume-se que a forma não ionizada possa atravessar
a membrana e consequentemente atingir concentrações
iguais em cada compartimento, e que a forma ionizada
não consegue atraviassá-la. O resultado é que, no equilíbrio,
a concentração total (ionizada + não ionizada) do fármaco
será diferente nos dois compartimentos, com um fármaco
ácido sendo concentradono compartimento com um pH alto
("aprisionan1entoiõnico")e vice-versa. Os gradientes de concentração
produzidospelo aprisionamentoiônicopodem, em
teoria, ser muito grandes, se houver uma grande diferença
de pH entre os compartimentos. Assim, a aspirina apresentaria
uma concentração quatro vezes maior no túbulo renal
alcalina do que no plasma e cerca de 6.000 vezes maior no
plasma do que no meio ácido do estômago. Entretanto, é
improvável que na realidade tão grandes gradientes sejam
atingidos, por duas razões. Em primeiro lugar, a presunção
de impermeabilidadetotal das formas polares não é realista,
e mesmo uma pequena permeabilidadeatenuaria consideravelmente
a diferença de concentração que pode ser alcançada.
Em segundo lugar, os compartimentos do organismo
raramente chegam ao equilíbrio. Nem o conteúdo gástrico
nem o fluidotubular renal 'ficam estáticos, e o fluxoresultante
de moléculas de fármacosreduz os gradientes de concentração
bem abaixo das condições teóricas de equilíbrio. Não
obstante, o mecanismo de partição pelo pH explica corretamente
alguns dos efeitos qualitativos das alterações de pH
em diferentes compartimentos do organismo sobre a farmacocinética
de fármacos que são ácidos fracos ou bases fracas,
Aspirina
Ácidofraco
pK_ 3,5
relativa
Concentração
Petidina
Base fraca
pK_ 8,6
Fig. 8.3 Partição teórica de um ácido fraco (aspirina) e uma base fraca (petldina) entre compartimentos aquosos
(urina, plasma e suco gástrico) de acordo com a diferençade pH entre eles. Os números representam mnoentraçoes relativas
(concentração plasmática total = 100). Presume-se que a forma não rregada em da caso pode atravessar a barreira celular que separa os
compartimentos, atinwdo,m, a mesma concentração em todos os três. Variações na ionização fracionai em função do pH dão origem a grandes
diferençasna concentração total em relação ao plasma.
102
troquimico. 0 mecanismo e então chamado de difusão facilitada
e o transportador é um "uniporter". Os OCTs (diversas
famílias de transportadores SLC) iranslocam doparnina,
colina e diferentes fármacos, incluindo vecurônio, quinina
e procainanúda. São uniporters e propiciam difusão facilitada,
a favor do gradiente eletroquioúco. O OCT2 (transportador
nas células do túbulo proximal do rim) concentra farmacos
como a cisplatina (um importante fármaco anúneoplásico)
nessas células, o que pode ser uma explicação para
a sua nefrotoxicidadeseletiva; fármacosrelacionados(p. ex.,
carboplatina,oxaliplatina)não são transportados pelo OCT2
e são menos nefrotóxicos; a competição pelo OCT2 com a
cimetidina oferece uma possível proteção contra a nefrotoxicidade
pela cisplatina (Fig. 85). Outros SLCs estão acoplados
ao gradiente eletroquírnico de Na' ou de outros íons
através da membrana, gerado pelas bombas de íons dependentes
de ATP (Cap. 4); nesse caso, o transporte pode ocorrer
contra o gradiente eleiroquimico. Pode haver transporte de
uma molécula em troca de outra ("antiporte”) ou o transporte
de duas moléculas juntas na mesma direção "simporte").
Os OATs são responsáveis pela secreção renal de
uratos, prostaglandinas,algumasvitaminas e p-amino hípurato,
e de fármacos como a probenecida, assim como de
muitos antibióticos,fármacosantivirais, fármacos anti-inflamatórios
não esteroidais e fármacos antineoplasicos, entre
outros. A captação é alimentadapela troca com ácidos dicarboxílicos
intracelulares (principalmente u-cetoglutarato,em
parte derivado do metabolismo celular e em parte devido a
cotransporte com o Na' que entra nas células a favor de seu
gradiente de concentração).A energia metabólica é fornecida
pelo ATP pela troca Nf/K'. Como o uansporte mediado
por transportadores envolve uma etapa de ligação, ele apresenta
características de saturação.
Transportadores desse tipo estão amplamente distribuidos,
e muitos efeitos farmacológicosresultam de interferências
em sua atuação. Assim, as terminaçõesnervosaspossuem
mecanismos de transporte para acumular determinados
neurotransmissores,eacisündomuitos exemplos de fármacos
que atuam por inibição desses mecanismos de transporte
(Caps. 13, 14 e 36). Entretanto, de um ponto de vista farmacocinetico
geral, os principais locais em que os SLCs,
incluindo OCTs e OATs, são expressos e o transporte de
fármacosmediado por transportadores é importante, são:
o a barreira hematoencefáiica
o trato gaslrintestinal
o túbulo renal
o trato biliar
a placenta.
ABSORÇÃO E Dl
Anfetnmlm
Atroptne
Hlstamtne
Proprenolol
Clorpmmazlna
Flg. 8.4
Ileplramlna
Doparrrlna
Noraplnefrtm
(noradrenallna)
Martina
Ergometrtna
Trlmatoprtma
clordlarzepórrldc
Dlazepam
ácidos e básicos.
Fracos
Aspirina
Prnbenecldn
Penlcllnas
-
Lovodopa
Valores de pK. para alguns fánnacos
o Para atravessar as barreiras celulares (p. ex., mucosa
gastrintestinal, túbulo renal, barreira hematoencefálica,
placenta),os fámraoos devem atravessar membranas
Iipldicas.
0 Os fármacos atravessam as membranasIipldioas principalmente
porta) dilirsãc passiva e (b) transferencia mediada
por transportadores.
o A Iipossolubiidadede um fánnacoé o principal fator que
determina a taxa de difusão passiva através das membranas.
O peso molecrrlar é menos importante.
o Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas; seu estado de
ionização veria com o pH, de acordo com a equaào de
Henderson-Hasselbalch.
0 Com ácidos ou bases fracas, apenas a espécie apoiar (a
fomra protonada de um ácido fracoou a fomra não
protonada de uma base fraca) pode difundir-se através de
membranasIipldicas; isso ameta a partição pelo pH.
0 A partição pelo pH significa que os ácidos fracos tendem a
acumular-ee em compartimentos com pH relativamente alto,
enquanto as bases trocas fazem o oposto.
o Adistribuição de muitos fármacosé determinada pela
importante participação do transporte mediado por
transportadores envolvendo carreadores de solutcs (SLCs),
incluindo os transportadores de cátions (OCTs) e de ãnions
orgânicos (OATs),e P-gps [transportadores ABC), no túbulo
renal, barreira hematoencefálie epitélio gaslrintestinal.
Transportadores P-glicoproteínu
às P-glicoproteínas(P-gp; P significando"permeabilidade"),
que pertencem a superfairrília de transportadores ABC, são
a segunda classe importante de transportadores, e responsáveis
pela resistência a múltiplos fármacosem células cancerosas.
Estão presentes nas membranas ciliadas dos túbulos
renais, no canalículobiliar,nos processos basais de astrócitos
nos microvasos cerebrais e no trato gastrintestinal. Desempenham
papel importante na absorção, distribuição e eliminação
de muitos fármacos, e frequentemente colocalixaam-se
junto com os transportadores SLC de fármacos,de modo que
um fármaco que tenha sido concentrado, por exemplo, por
um transportador OAT na membrana basolateral de uma
celula tubular renal possa então ser bombeado para fora da
célula por uma P-gp na membrana luminal.
A variação polimórñca nos genes que codificam SLCs e
P-gp contribui para a variação genética individual na resposta
a diferentes fármacos. OCT1 transporta inúmeros fármacos,
incluindo a metformina (utilizadano tratamento de
diabetes,Cap. 30),para dentro dos hepatócitos (em contraste
com OCTZ, o qual e ativo nas células do túbulo proximal do
rim, citado anteriormente). A metformina atua parcialmente
através de efeitos intracelularü dentro dos hepatócitos. Os
polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs, do inglês,
single nuclsotide polymorphisms;Cap. 56) que prejudiquem a
função de OCT1 influenciama eficácia da metformina (Fig.
8.6). Esse é apenas um exemplo de muitas influenciasgenéticas
na eficácia dos fármacos ou na toxicidade através da
interferem na
alteração da atividade dos carreadores que
disponibilidadedo fármaco.Além disso, a indução ou inibição
competitiva do transporte pode ocorrer na presença de
um segundo lígante que se liga ao carreador, havendo então
o potencial para interações medicamentosas (Fig. 8.5 e Cap.
56). As características dos sistemas de transporte são discutidas
mais tarde, quando os padrões de distribuição e eliminação
no corpo
como um todo são
considerados mais
plenamente.
Alem dos processos descritos até aqui, que regulam o
transporte de moléculas dos fármacosatravés das barreiras
dois fatores adi-
entre diferentes compartimentos aquosos,
cionais têm influênciapreponderante na distribuição e eliminação
de fármacos.São eles:
c
c
ligação a proteínas plasmáticas
partição na gordura corporal e outros tecidos.
LIGAÇÃO os FÁRMACOS A PROTEÍNAS
PLASMATICAS
Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos
encontram-se principalmente na forma ligada. A fração de
fármacolivre em solução aquosa pode ser menor do que 1%,
estando o restante associado a proteínas plasmáticas. A
porção livre do fármaco é que constitui a forma farmacologicamrmte
ativa Essas diferençastão pequenas na ligação da
proteína (p. ex., 99,5% contra 99,0%) podem ter amplos
efeitos na concentração de fármaco livre e na sua eficácia.
Tais diferenças são comuns entre o plasma humano e o
plasmade espécies utilizadasnos testes pré-clínicos,e devem
ser levadasem consideração ao se estipular a dose ideal para
os "primeiros estudos em humanos". A albumina, que liga
muitos fármacosácidos
E
a
É E
!IS
E
É
n
u
Oxallplatlna
104
_
Hogben
ABSORÇÃO E
DISTRIBU
(f);
l
(mmolfl)
plasma
no
Glicose
E5
a
-0- OCT1 de referência
+ OCT1 variante
D 50 1 00 1 50 200
Tempo (min)
Ê s*
â
e
9 É
ã
É .E
3 Ê
ã
É
É
3 ã
ã
e
'ê
A
Iíoavv
molll)
(m
plasma
no
Glicose
rnolll)
(min
glicose
AUC
-hs
1,6
P eo
-0- OCT1 de referência
+ OCT1 variante
O 5D 100 150 200
Tempo (min)
OCT1 de referência
OCT1 variante
Fig. 8.6 As variações genéticas do transportador
de cátions orgânicos 1 (OCT1) estão associadas a
diferentes respostas à metformina em humanos
sadios. [A] Um teste de tolerância oral à glicose (FIG) mostrou
uma resposta semelhante da glicose plasmáti em individuoscontrole
com somente aos alelos de OCT1 de referência versus
individuos com pelo menos um alelo do OCT1 oom função reduzida.
[B] Em contraste, após o tratamento com metfonnha a resposta ao
TTG foi menor nos mesmos individuos de referência do que naqueles
com a função do alelo de OCT1 reduzida. [C] A elqnosiçao da glicose
estimada por área sob a curva de tempo glicêmi (AUC, do inglês,
area under curva) foi signiñcativamente menor em individuos com
somente alelos de OCT1 de referencia, P = 0,004. (Dados retirados
de Yan Shu et al.. 20H? J Clin Invest 11?: 1422-1431.)
o
200 400 600 800 o
Concentração de
fanilbutazonatotal (prnoI/I)
Ligação da fenilbutazonaà albumina
Fig. B.?
plasmática. O gráñco mostra o aumento desproporcional na
concentração livre conforme a concentração total aumenta, pois os
locais de ligação aproximam-se da saturação. (Dados de Brodie B,
CA M 195? .l Pharm Pharmaool 9345.)
da concentração da porção livre desproporcionalmente_
Dobrar a dose de um fármacodesse tipo pode, então, aumentar
sua porção livre (farmacologicamenteativa) mais do que
o dobro. Esse fato é ilustradopela Figura 8.7.
Os sítios de ligação na albuminaplasmáticaligam muitos
fármacos diferentes, podendo, assim, haver competição
entre eles. Se dois fármacos (A e B) assim competirem, a
administração do fármacoB pode reduzir a ligação proteica
do fármaco A, aumentando a concentração plasmática da
sua forma livre. Para que isso ocorra, o fármaco B precisa
ocupar uma fração apreciável dos sítios de ligação. Poucos
fármacosterapêuticos afetam a ligação de outros fármacos,
pois, em concentrações plasmáticas terapêuticas, ocupam
apenas uma diminuta fração dos sítios de ligação disponiveis.
As sulñmamídas (Cap. 50) são uma exceção. Como
ocupam cerca de 50% dos sítios de ligação em concentrações
terapêuticas, podem causar efeitos nocivos ao dieslocar
outros fármacos ou, em bebês prematuros, a bilirrubina
(Cap- 56). Já se deu muita importância a esse tipo de interação
como fonte de efeitos adversos de fármacos em uma
clinica médica, mas esse tipo de competição é menos importante
do que se pensava (Cap. 56).
PARTIÇÂO NA GORDURA CORPORAL E EM
OUTROS TECIDOS
A gordura representa um grande compartimento apoiar. Na
prática, isso só é importante para algtms fármacos,especialmente
porque o coeficiente de partição óleozágua efetivo é
relativamentebaixo para a maioria dos fármacos.A mmñna,
por exemplo, apesar de ser lipossolúvel o bastante para atravessar
a barreira hematoencefálica,tem um coeficiente de
partição óleozágua de apenas 0,4 e, por isso, seu sequestro
pela gordura corporal é de pequena importância.Por outro
lado, o tíopental (coeficiente de partição óleozágua de aproximadamente
10) acumula~se substancialmente no tecido
adiposo. Isso tem consequências importantes que limitam 105
106
0 A albumina plasmáticaé a proteina mais importante; a
p-globulha e a gliooprotelna ácida também ligam alguns
fámiacos.
0 A albumina plasmática liga principalmente fámiaoos ácidos
(aproximadamenteduas moléculas por molécula de
albumina). Os fármacos básicos podem ligar-se à
li-globulina e à gliooprotelna ácida.
o A ligação saturável às vezes leva a uma relação não linear
entre a dose do fámmaoo e a concentração de sua porção
livre (ativa).
0 Uma extensa ligação proteica retarda a eliminação do
fármaco(metabolismoelou filtração glomemlar).
o A competição entre fármacos pela ligação proteina pode,
embora raramente, levar a interações medioamentosas
clinicamente irlportantes.
sua utilidade como um anestésico intravenoso para inicio
imediato ("indução") da anestesia (Cap. 40).
O segtmdo fator que limita o acúmulo de fármacos na
gordura é o seu baixo suprimento sanguíneo
-
menos de
2% do débitocardíaco- Consequentemente, os fármacos são
levados lentamente para a gordura corporal, e o equilíbrio
de distribuição teórico entre a gordura e a água corporal vai
sendo alcançadolentamente. Para fins práticos, portanto, a
partição na gordura corporal quando os fármacossão adrninistrados
agudamente só é importante para alguns poucos
fármacos altamente lipossolúveis (p. ex., anestésicos gerais;
Cap. 40). Porém, quando fármacos lipossolúveis são administrados
cronicamente, o acúmulo no tecido adiposo é
geralmente significativo(p. ex., benzodiazepínicos;Cap. 43).
Além disso, alguns fármacose contaminantes ambientais,se
ingeridos regularmente, acumulam-selenta, ::nas progressivamente
no tecido adiposo.
A gordura corporal não e o único tecido em que os fármacos
podem acumular-se. A cloroquina
-
um medicamento
antintalárico (Cap. 53)
- tem uma alta afinidadepela
melanina, sendo captada por tecidos como a retina, rica em
grânulos de melamina,responsávelpor sua toxicidadeocular.
As tetraciclinas(Cap. 50) acumulam-selentamente em ossos
e dentes, pois apresentam uma alta afinidadepelo cálcio,não
devendo, por isso, ser administradas a crianças. Concentrações
muito altas de amiodarona (um fármacousado no tratamento
de arritmias cardíacas; Cap- 21) acumulam-se no
fígado e pulmões, podendo causar efeitos adversos como
hepatite e fibrose intersticial.
ABSORÇÃO n: FÁRMACOS e VIAS n:
ADMINISTRAÇÃO
A Figura 8.8 mostra esquematícamenteas principais vias de
administração e eliminação dos fármacos. Absorção e definida
como a passagem de um fármaco de seu local de administração
para o plasma. Portanto, ela é importante para
todas as vias de administração, exceto a intravenosa, onde
ela está completa por definição. Existem casos, como a administração
tópica de um creme esteroide para a pele ou a
inalação de um broncodilatadorna forma de aerossol no
tratamento da asma (Cap. 27), em que a absorção, como
definida previamente, não é necessária para que o fármaco
atue, mas, na maioria dos casos, o fármaco deve entrar no
plasmaantes de chegar ao seu local de ação.
As principais vias de administração são:
o
à
aplicação em outras superfícies epiteliais (p. ex, pele,
córnea, vagina e mucosa nasal)
inalação
injeção
- subcutânea
- intramuscular
- intravenosa
- intratecal
- intravítrea.
ADMINISTRAÇÃOORAL
Em sua maioria, os fármacossão administrados pela boca e
deglutidos.Ocorre pouca absorção até que o fármaco chegue
ao intestino delgado.
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS NO INTESTINO
O mecanismo de absorção da maioria dos fármacos é o
mesmo de outras barreiras epiteliais, ou seja, transferência
passiva a uma velocidade que é determinada pela ionização
e lipossolubilidadedas moléculas do fármaco.A Figura 8.9
mostra a absorção de uma série de ácidos e bases fracos em
função de seu pK.. Como esperado, bases fortes com pK. de
10 ou mais são pouco absorvidas, assim como os ácidos
fortes com pK. inferior a 3, porque estão totalmente ionizados.
O curare, um veneno usado por índios da América do
Sul em flechas, contém compostos de amônio quaternário
que bloqueiam a transmissãoneuromuscular(Cap. 13). Essas
bases fortes são pouco absorvidas pelo trato gastrintestinal,
de forma que
a carne de animais mortos dessa maneira era
segura para consumo.
Existem alguns casos em que a absorção intestinal
depende de transporte mediado por transportadores, e não
da difusão simples. Exemplos incluem a levodopa, que,
usada no tratamento da doença de Parkinson (Cap. 39),
liga-se ao transportador que normalmente üansporta a fenilalanina,
e a fluoruracila(Cap. 55), um fármaco citotóxico
transportado pelo sistema que carrega pirimidinas naturais
(timina e uracila). O ferro e absorvido com o auxílio de
transportadora específicos na superfície da mucosa jejunal
e o cálcio é absorvido por meio de um sistema de transportadores
dependentes de vitamina D.
FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO
GASTRINTESTINAL
Tipicamente, cerca de 75% de um fármaco administrado
oralmente é absorvido em 1
a 3 horas, mas numerosos
fatores, alguns fisiológicos e outros relacionados com sua
formulação, alteram essa absorção. Os principais fatores
são:
o motilidadegastrintestinal
a fluxo sanguíneo esplãncnico
o tamanho da partícula e formulação
o fatores físico-químicos.
A motilidade gastrintesürtal tem grande efeito. Muitos distúrbios
(p. ex., enxaqueca, neuropatia diabética) causam
atase gástrica, reduzindo a absorção de fármacos. O tratamento
com fármacos também pode afetar a motilidade,
reduzindo-a (p. ex., fármacos que bloqueiam receptores
muscarinicos; Cap. 13) ou aumentando-a
^. k-.
É
E
2
ABSORÇÂO E DI
Artnlnlstração Absorçãoo distibiriçño eiiminaçio
lntratocal
-
- -
Fig. 8.8
Principais vias de administração e eliminação de fármacos.
É
_ou
'U
v8
ã
É 1
E.
*E 8
ã o
O 2 4 6 B 10 1 2
K
Horas
p a
Fig. 8.10 Variações na absorção oral de diferentes
concentrações plasmáticas médias obtidas para as quaim prepara-
na_ 5_9 Among., de armou¡ no ¡nbsüno em formulações de digoxlna: As qiiatro
funúg do PK_ pm¡ água¡ e bases_ M505 e bemmmg,
bemmmmgs¡ 335m5 e mm “nas 5m pmm amamos_
ções, dades osiões em diferentes a
curvas mostram as
108
dos ser o mesmo, em virtude de diferençasno tamanho das
particulas. Como a digoxina não é muito bem absorvida,
pequenas diferenças na formulação farmacêutica podem
fazer uma grande diferençano grau de absorção.
Os produtos terapêuticos são formulados farmaceuticamente
de modo a produzir as características de absorção
desejadas. As cápsulas podem ser projetadas para permanecer
intactaspor algumashoras após a ingestão para retardar
a absorção; os comprimidos podem ter um revestimento
resistente para produzir o mesmo efeito. Em alguns casos,
faz-se uma mistura de partículas de liberaçãolenta e rápida
na mesmacápsula para promover uma absorção rápida, mas
sustentada. Sistemas farmacêuticosmais elaborados incluem
diversas preparações de liberaçãomodificada que permitem
administração menos frequente. Tais preparações não
somenteaumentamo intervalo entre as doses, como também
reduzem os efeitos adversos relacionadoscom os altos picos
de concentração plasmática após a administração de uma
formulação convencional. "Minibombas" osmóticas podem
ser implantadas experimentalmente, e algumaspreparações
orais de liberaçãoprolongada usadas clinicamenteutilizam
o mesmo princípio. Nesse caso, o comprimido contem um
centro acionadoosmoticamentevinculado a uma membrana
impermeável com um poro exatamente projetado para permitir
que o fármacosaia e se solubilize, liberando-oa uma
taxa aproximadamenteconstante na luz do intestino. Entretanto,
tais preparações podem causar problemas relacionados
com alta concentração de fármaco no intestino (uma
preparação de liberação por
indometacina,Cap. 26, teve de ser retirada do mercado, pois
osmose do anti-mflamatório
causava perfuração do intestino) e estão sujeitas a variações
do trânsito intestinal que
ocorrem com a idade e as
doenças.
Fatores físico-químicos (incluindo algumas interações
medicamentosas;Cap. 56) afetam a absorção. A tetraciclina
liga-se fortemente ao Ca”, e alimentos ricos em cálcio (especialmente
o leite) impedem sua absorção (Cap. 50). Resinas
fixadoras de ácidos biliares,como a colestiramina (usada no
tratamento da diarreia causada por ácidos biliares),ligam
diversos fármacos,como, por exemplo, a varfarina(Cap. 24)
e a liroxina (Cap. 33).
Quando os fármacossão administrados pela boca, geralmente
a intenção e que sejam absorvidos e causem efeito
sistêmico, mas existem exceções. A vancomicina é muito
pouco absorvida, sendo administrada oralmente para erradicar
o Clostrídium digjícileda luz intestinal em pacientescom
colite pseudomembranosa(um efeito adverso de antibióticos
de amplo espectro causadopelo surgimento desse microrganismo
no intestino). A mesalazina é uma formulação do
ácido S-arrtinossalicílico com revestimento acrílico dependente
do pH que sofre degradação no íleo terminal e cólon
proximal,sendo usada para o tratamento de doençainflamatória
intestinalque afeta essa parte do intestino. A olsalazina
(ver adiante) e um pró-fármaco que consiste em um dímero
de duas moléculas do ácido S-arrtinossalicílicoque é clivado
o tratamento de
por bactérias do cólon, sendo usada para
pacientes com colite distal.
Biodisponibilicludee bioequívulência
Para que um fármaco passe da luz do intütino delgado para
a circulação sistêmica, alem de atravessar a mucosa intestinal,
deve xrencer intacto a sucessão de enzimas que podem
mativá-lo na parede intestinal e no fígado, referida como
metabolismoou eliminação "pré-sistêmica" ou " de primeira
passagem". O termo biodisponibilidadeé usado para indicara
fração (P) de uma dose oral que chega a circulação sistêmica
na forma de fármacointacto,levandoem consideração tanto
a absorção como a degradação metabólica local. P é medida
determinando-se a concentração plasmáticaversus curvas de
evolução temporal em um grupo de indivíduos após administração
oral e (em ocasiões diferentes) intravenosa (a fração
absorvida apos administração intravenosa é, por definição,
igual a 1). As áreas sob as curvas (AUC, do inglês, area under
canas) de evolução temporal da concentração plasmáticasão
dos fármacos:
usadas para estimar F como AUCUM/AUQnm,.mm. à biodisponibilidadenão
e uma característica apenas
variações na atividade enzimática da parede intestinal ou do
fígado, no pH gástrico ou na motilidade intestinal também
a afetam Por isso, não se pode falar estritamente em biodisponibilidadede
uma determinada preparação, mas apenas
daquela preparação para um determinado indivíduo em
uma determinada ocasião, e a P determinada em um grupo
de voluntários sadios pode ser substancialmente diferente
do valor determinado em pacientes com doenças do sistema
gastrintestinal ou circulatório.
A biodisponibilidadesó se relaciona com a proporção
total de fármaco que chega ã circulação sistêmica, negligenciando
a velocidade de absorção.Se um fármacoé absorvido
completamente em 30 minutos, ele atingirá uma concentração
plasmáticamuito maior (tendoum efeitomais acentuado)
do que se for absorvido mais lentamente. Os serviços de
vigilância
-
que precisam tomar decisões sobre o licenciamento
de produtos que são "equivalentes genéricos" dos
produtos patenteados
-
requerem evidênciade “bioequivalencia"
com base na máxima concentração alcançada (Cm)
e o tempo decorrido desde a administração das doses até a
Cm, (tmn) assim como AUC(¡,_.,). Para a maioria dos fármacos,
cada um desses parâmetros (AUC(¡,_.,,.), Cmn, tmn) deve
estar entre 80% e 125% do produto original para que
produto genérico seja aceito o novo
como bioequivalente.
ADMINISTRAÇÃOSUBLINGUAI.
A absorção diretamente da cavidade oral às vezes é útil
(desde que o fármaco não tenha um sabor muito
livre) tinha sido derramado. Ele sentiu sua roupa ficar molhada
na região da nádega esquerda, uma área do tamanho da palma
de sua mão. Ele não ligou muito para aquilo e continuou seu
trabalho or cerca de '15 minutos, quando, repentinamente, foi
acomeh' o de náusea e sensação de desmaio... e viu-se banhado
em suor. A cantinho do hospital, ele erdeu a consciência". Ele
sobreviveu e, 4 dias depois, "ao rece er alta, recebeu a mesma
roupa que vestia quando chegou ao hospital. A roupa havia
sido guardada em urna sacola de papel e ainda estava úmida
na região em que ficou molhada pela solução de nicotina"- O
ãue ocorreu a seguir era previsível_ Sobreviveu de novo, mas,
esde então, "sentia-se incapaz de entrar em uma estufa na qual
estivesse sendo aplicado spray de rúcoüna". A nicotina transdermica
é usada atualmente para reduzir os sintomas de abstinência
que ocorrem quando um indivíduo está parando de
fumar (Cap.
o Fánnacoscom uma lipoasolubilidademuito baixa, incluindo
os ácidos e bases fortes, geralmente são pouco absorvidos
no trato gastiinhastinal.
o Poucos fánnacoa (p. ex., levodopa) são absorvidos por
transferência mediada por transportadores.
0 A absorção no lrato gastlintestinal depende de muitos
fatores, incluindo:
motilidadegastiintastinal
pH gastriitestinal
tamanho das particulas
interação fisico-quimica com o conteúdo intestinal
(p. ex., interação quimica entre cálcio e antibióticos
tebadclinas).
o A biodisponibilidadeé a fração de uma dose ingerida de um
fánnaoo que tem acesso à circulação sistêmica. Ela pode
ser baixa porque é incompleta ou porque o fánnacoé
metabolizado na parede inteslinal ou no fígado antes de
alcançara circulação sistêmica.
o A bioequivalênciaimplica que, se uma formulação de um
fánnaoo foi' substituída por outra, não haverá consequências
dinicas indesejáveis.
Água
plasmálloa
lntraoalular
435%
00000
Água
trans-
-556 celular
~2°là
Gordura -2095
m Moléoulas do Iánnacoligadas
. .
. Moléculasdolánnacollvras
Flg. 8.11 Principais compartimentos líquidos do
organismo expressos em porcentagem do peso
corporal. As moléculas dos fármacos existem na forma ligada ou
livre em cada compartimento, mas apenas a fração livre é capaz de
outros antibióticos),podem ser administrados por
via intratecal
ou diretamentenos ventrículos cerebrais através de um
reservatório.
INJEÇÃO INTRAVÍTREA
O ranibizumabe(fragmento de anticorpo monoclonal que
se liga ao fator de crescimento vascular endotelisl, Cap. 22)
é administradopelo oftalmologistano tratamento de pacientes
com degeneração macular associada a idade atraves de
injeção intravítrea.
110
DISTRIBUIÇÃO nos ¡Ánmcos NO
OIIGANISMO
COMPARTIMENTOS Liauloosoo
ORGANISMO
A água corporal atá distribuída em quatro compartimentos
principais, como mostra a Figura 8.11. A água total do organismo
varia de 50% a 70% do peso corporal, sendo que
porcentagem a
nas mulheres é menor do que em homens.
O líquido extracelular compreende o plasma (cerca de
4,5% do peso corporal), líquido intersticial (16%) e linfa
(1,2%). O líquido intracelular (303É-409B) é a soma do conteúdo
líquido de todas as células do corpo. O líquido transcelular
(12,5%) inclui os líquidos cefalorraquidiano,intraocular,
peritoneal,pleural e sinovial e as secreções digütivas. O feto
também pode ser considerado um tipo especial de compartimento
transcelular. Dentro de cada um desses compartimentos
aquosos, as moléculas de fármacos ütâo presentes
tanto livres em solução quanto na forma ligada; além disso,
os fármacos que são ácidos ou bases fracas existem como
uma mistura em equilíbrio das formas com carga e sem
carga, sendo que a posição do equilíbriodepende do pH.
O padrão do equilíbriode distribuição entre os diversos
compartimentos depende, portanto, da:
c permeabilidadeatravés das barreiras teciduais
c ligação dentro dos compartimentos
ABSORÇÃO E
DISTRIBUI
4
mgfml
Concentração
em
100
50
10
1,0
m5
Flg. 8.12
LCR
(meningite)
LCR (normal)
O 'I 2 3 4 5 5
Tempo (horas)
Concentrações de um antibiótico(tienamieine)
no plasma e no Iiquor após uma dose intravenosa
(25 mglkg). Em coelhos normais, o fánnaconão atinge o
liquido oefalorraquidiano (LCR), mas em animais oom meningite
experimental por Escherichia cat¡ a concentração do fármacono LCR
aproxima-se à do plasma. (De Patamasuoon 8. Mccraker¡ 1973
Antimicrob Agents Chemother3270.)
e não atravessa a barreira hematoencefálica,portanto não bloqueia
os efeitos desejados dos opíoides no SNC. Diversos
peptídeos, incluindoa bradicininae as encefalinas,aumentam
a permeabilidadeda barreira hentatoenoefálica. Existe interesse
em explorar esse efeito para melhorar a penetração de
quimioterápicos no tratamento de tumores cerebrais. Alem
disso, o estresse extremo aumenta a permeabilidadeda barreira
hematoencefálica a fármacos como a
piridostigmina
(Cap. 13), que nonnahnenteapresentam ação periférica.:
VOLUME n¡ DISTRIBUIÇÃO
O volume de distribuição aparente Vd (Cap. 10) é definido
como o volume de líquido necessário para conter a quantidade
total, Q, do fármacono organismo na mesma concentração
presente no plasma, CP:
Vd=mQ
Cp
*Esse fato foi usado para explicar os sintomas centrais de inibição
da colinesterase apresentados por alguns soldados durante a
Guerra do Golfo. No contexto do estresse de guerra, esses soldados
podem ter sido expostos a inibidores da oolinesterase
[desenvolvidos como armas químicas e, também, de maneira algo
bizarra,usados externamente durante o conflito para prevenir
infestação por insetos).
Conhecem-se os valores de V., para muitos fármacos (Tabela
8.1).” É importante evitar-se a identificação, de modo muito
rígido, de uma determinada faixa de Va com um detemúnado
compartimento anatômico. Por exemplo, a insulina
tem um V, semelhante ao volume da agua plasmática,mas
exerce seu efeito no músculo, tecido adiposo e fígado através
de receptores que são expostos ao líquido intersticial, e não
ao plasma (Cap. 30).
FÁRMAÇOS CONFINADOS AO COMPARTIMENTO
PLASMATICO
O volume de plasma é de cerca de 0,05 l,fkg de peso corporal.
Alguns fármacos,como a heparina (Cap. 24), ficam confinados
ao plasma porque a molécula é muito grande para
atravessar a parede dos capilares com facilidade.Mais frequentemente,
a retenção de um fármaco no plasma apos
uma dose única reflete uma forte ligação as proteínas plasmáticas.
No entanto, é a fração livre do fármaco no líquido
intersticial que tem efeitos farmacológicos.Após doses repetidas,
ocorre equilíbrio e o Va medido aumenta. Alguns
corantes, como o azul de Evans, 1igam~se tão fortemente à
albumina plasmáticaque seu Va é usado experimentalmente
para medir o volume plasmático-
FÁRMACOS DISTRIBUÍDOS NO COMPARTIMENTO
EXTRACELULAR
O volume extracelulartotal é de cerca de 0,2 1/kg e esse é o
Va aproximado para muitos compostos polares, como o
vecurônio (Cap. 13), a gentamicina e a carbenícilina(Cap.
50). Esses fármacosnão conseguem entrar com facilidadenas
células por sua baixa lípossolubílidade, não atravessando
livremente a barreira hematoencefálicanem a placenta.
DISTRIBUIÇÃO NA ÁGUA DO ORGANISMO
A água total do organismo representa cerca de 0,55 l/kg.
Esse valor aproxima-se da distribuição de fármacosrelativamente
lipossolúveisque atravessam as membranascelulares
facilmente,como a fenitoína (Cap. 44) e o etanol (Cap. 48).
A ligação dos fármacosfora do compartimento plasmático,
ou sua partição na gordura, aumenta o Vá acima do conteúdo
total de água corporal. Consequentemente, existem
muitos fármacos com Vá maior do que
o volume total da
água corporal, como a morfina (Cap. 41), antidepressivos
tricíclicos (Cap. 46) e haloperidol (Cap. 45). Tais fármacos
não são removidos do organismo com eficiênciapela hemodiálise,
que é, pois, inútil no tratamento de superdosagens
com essa agentes.
SISTEMAS ¡specuus n¡ LIBERAÇÃO n:
¡Ánmcos
Diversas estratégias estão sendo exploradas na tentativa de
melhorar o fornecimentode fármacosao sistema biológicoe
direcionar o fármacopara seu tecido-alvo- São elas:
microesferasbiologicamenteerosíveis
pro-fármacos
conjugados anticorpo-fármaco
acondicionamentoem lipossomas
dispositivos revestidos implantáveis.
*A mensuração experimental de V, é complicada pelo fato de Q
não permanecer constante (em virtude do metabolismo e da
eliminação do fármaco) durante o tempo em que ele leva para que
Liquido errlraceluler
Água total do organismo
Volume de dstrlbriçño
lVd: Ilkade peso corporal)
0.054,1
0.143,2
Fármacqs)
Heparina
insulin
Varfarina
Sulfametoxazol
Glibendamida
Atenolol
Tuhoourarina
Teotilira
Trinilralode gioerih
Morñna
Propranolol
Digoxine
112
6
o Os principais compartimentos são:
plasma (596 do peso corporal)
liquido intersticial (16%)
líquido intraoelular (35%)
liquido lranscelular (2%)
gordura (20%)
-
o 0 volume de distribuição (Vu) e definido como o volume de
plasmaque poderia conter todo o conteúdo corporal do
fámraco em uma concentração igual à do plasma.
0 Fármacos que não são lipossolúveis licam continados
principalmente no plasma e no liquido intersticial; a maioria
não penetra no cérebro após uma dose aguda.
o Os fármacoslipossolúveis chegam a todos os compartimentos,
podendo acumular-se na gordura.
o Para os fánnacosque se acumulam fora do plasma (p. ex.,
na gordura ou ligados nos tecidos), o V., pode exceder o
volume corporal total.
MICRÇESFERAS BIOLOGICAMENTE
EROSIVEIS
Microesferas de polímerosbiologicamenteerosíveis (Varde
8: Pack, 2004) podem ser projetadas para aderir ao epitélio
da mucosa do trato digestorio. Essas nricroesferaspodem ser
preenchidas com fármacos, incluindo substâncias de alto
peso molecular, para melhorar sua absorção, que ocorre
tanto através do epitélio absortivo da mucosa quanto pelo
epitélio que recobre as placas de Peyer. Esse recurso ainda
não foi utilizado clinicamente, mas mícroesferas feitas de
copolímerosde poliamida de ácidos fumáríco e sebácicopor
uma técnica conhecida como nanoencapsulamentopor inversão
de fase tem sido usadas para promover a absorção sistêmica
da insulina e do DNA de plasmídeosapós a administração
oral em ratos, potencialmentepermitindoque a terapia
gênica seja administradaoralmente (Cap. 59). Nanopartículas
de polímerosdiversos, que podem ser carregadas com moléculas
de fármacos e dirigidas a tecidos específicos, estão em
desenvolvimento para muitas aplicações terapêuticas (Singh
8x Lillard, 2008), especialmente como um meio de distribuição
de fármacoscitotóxicos especificamentepara
células cancerosas
(Cap. 55).
PRÓ-FÁRMACOS
Pró-fármacos são precursores
inativos melabolizados em
metabólitos ativos; eles são descritos no Capítulo 9. Alguns
dos exemplos em uso clinico não conferem qualquer benefício
óbvio, só tendo sido descoberto de que
se tratava de
pró-farmacosretrospectivamertte, não tendo sido desenvolvidos
com esse objetivo. Entretanto, alguns deles apresentam
vantagens. Por exemplo, o fármacocitotóxico ciclofosfamida
(Cap. 55) só se torna ativo depois de metabolizado
no fígado; por isso, ele pode ser administrado por via oral
sem causar danos graves ao epitélio gastrintestinal. A levodopa
é absorvida do trato gastrintesrinal e atravessa a barreira
hematoencefálicaatraves de um mecanismo de transporte
de aminoácidos antes de ser convertida em dopamina
ativa nas terminações nervosas dos gânglios da base (Cap.
39). A zidovurlina só é fosforiladaem seu metabólito trifosfato
ativo, em células que contêm a apropriada transcriptase
reversa, conferindo,assim, toxicidadeseletiva para as células
ABSORÇÃO E
DISTRIBU
infectadas com o HIV (Cap. 51). O valaciclovire o fanciclovir
são ésteres de pró-fármacos, respectivamente do aciclovir
e do penciclovir.Sua biodisponibilidadeé maior do que
a do acicloirire penciclovir,que são eles próprios pró-fármacos
convertidos em metabólitos ativos nas celulas infectadas
por vírus (Cap. 51).
Outros problemaspoderiam, teoricamente, ser contornados
usando-se os pró-fármacosapropriados. Por exemplo, a
instabilidadede fármacosno pH gástrico, irritação gástrica
direta (a aspirina foi sintetjzada no século XIX em uma tentativa
deliberada de produzir-se um pró-fármaco do ácido
acetilsalicílicoque fosse bem tolerado quando administrado
oralmente), incapacidade do fármaco de atravessar a barreira
hematoencefálica etc. Entretanto, o progresso desse
recurso permanece lento e o otimista projetista de pró-fármacos
"precisa ter em mente que a reação normal de um
organismo a uma substância estranha é queimá-la para
alimentarse".
CONJUGADOS ANTlCORPO-FÁRMACO
Um dos objetivos da quinuotaapia antineoplásica é melhorar
a seletividade dos fármacos citotóxicos (Cap. 55). Uma
possibilidadeinteressante é ligar o fármaco a um anticorpo
direcionado contra um antígeno específico do tumor, que se
ligará seletivamente às celulas tumorais.
ACONDICIONAMENTO EM LIPOSSOMAS
Lipossomas são vesículas diminutas produzidas por sonicação
de uma suspensão aquosa de fosfolipídeos.Tais vesí-
culas podem ser preenchidas com fármacosinsolúveis em
lipídeos, que ficam retidos até que o lipossoma se rompa-
Os lipossomas são captados pelas células reticuloendoteliais,
especialmente no fígado. Eles também se concentram
em tumores malignos, havendo a possibilidadede se conseguir
desse modo a distribuição seletiva de fármacos. A
anfotericina, um fármaco antifúngico usado no tratamento
de micoses sistêmicas (Cap. 52),está disponível em
uma formulação lípossômica menos nefrotóxica e mais
bem tolerada do que a forma convencional, apesar de ser
consideravelmente mais cara. No futuro, talvez possamos
direcionar fármacosou genes seletivamente para um alvo
específico incorporando anticorpos na membrana dos
lipossomas.
DISPOSITIVOS REVESTIDOS IMPLANTÁVEIS
Revestimentos impregnados foram desenvolvidos a fim de
permitir a aplicação localizada de fármacos a partir de
implantes. Exemplos incluem a liberação de hormônios
para o endomeuio a partir de dispositivos íntrauterinos e
de agentes antitrombóticos e antiproliferativos (fármacos
ou radiofármacos) para as artérias coronárias a partir de
stents (dispositivos inseridos através de um cateter depois
que uma artéria coronária obstruída foi dilatada por um
balão). Os stents reduzem a recidiva da reestenose, mas isso
ainda pode ocorrer nas bordas do dispositivo. Esse importante
problemaclínico é evitado revestindo-seos stents com
fármacos como o sírolimo (um imunossupressor potente;
Cap. 26), embebidoem um polímero de superfície.
REFERENCIAS E LEITURAADICIONAL
Distribuição de fármacos [incluindoa barreira
hematoerlcefálica)
Bauer, B., Hartz, à.M.5.¡ Frielas-r, G., Miller, D.S., 2005. Modulation
of P-glyrcoprotein transport function at the blood-brain barrier.
Exp. Biol. Med. 230, 118-127. (Revisa os mecanismos por meio dos
quais a atividade da glicoproteina P pode ser modulada, que incluem a
irI-ibicão direta por competidores espeajflcvs e a modulação funcional e
trarIscricional)
Ciarimboli, G., 2008. Organic cation transporhers. Xenobicrtica 38,
936-9171- (Discute a distribuição especifica entre espécies e tecidos de
diferentes rsofonnas de OCT e também os polimmftsrnos em OCTs como
jante de variação da resposta aos _fit-macas)
de Boer, AG., van der Sandt, I.C.].,Gaillard, PJ., 2003. The role of
drug transporters at theblood-brain barrier. Ann Rev. Pltarmacol.
Toxicol. 43, 629-656. (Revista o papel dos sistemas de transporte da
barreira hematoencifalica que são mediados por transportadores e por
receptores; esses sistemas incluem a gliwprotema P, as proteinas-l? de
multirresrstânciaafármacos,os transportadores de nucleosideos, os transportadores
de ãnions orgânicos, os transportadores grandes de aminoácidos,
os receptores para as transfer-unas I e 2 e os receptores scavenger
.SB-Al e SB-Bl)
Eraly, SA., Bush, K.T., Sampogna, RV., et al., 21114. The molecular
pharmacologyof organic union transporters: from DNA to FDA?
Mol. Pharmaeol. 65, 479-487. (Revisa aspectos da biologia molecular e
da farmacologia dos transportadores de ãnions orgânicos e discute sua
biologia estrutura!, organização genômica porrada, regulação do desenvolvimento,
toxicologta e jizmzacogenética)
I-Iediger, MA., Romero, MF., Pong, J.-B., ct al., 2004. The ABCs of
solute Carriers: physiological, pathological and therapeutic implications
of human membrana transport proteins. Pflug- Arch. 447,
465-468-
Koepsell, H., 2004. Polyspecííic organic cation transpor-tera: their
functions and interactions with drugs. Trends Pharmaeol. Sci- 25,
375-381- (Paz uma retrisão dos transportadores de cátions orgânicos
[OCT]1-3, que são arpressos no intestino, _fígado rins, cor-ação, placenta,
¡mlmães e cerebro e facilitama difusão de cátions orgânicos estruturalmente
dijerentes que incluem os neurotrarIsmissores monoaminados e
muitos _fármacos estudos com camundongos nocaute envolvem o OCT¡
na captação hepática e na excreção biliarde _für-macas catiânicos, e os
DCTI e 2 dos túbulos proxirnais renais participam da secreção urinária
de fármacoscatiânicos)
McNamara, PJ., Abbassi,M., 2004. Neonatal exposure to drugs in
breast milk Pharm. Res. 21, 555-566. (Revisão)
Neff, M-W., Robertson, KR., “Feng, AK., et al., 2004. Breed distribution
and history of canine mclrl-'l delta, a pharmacogenetic
mutation that marks the emergencia
of breeds from the oollie
lineage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 1172541730. (A distribuição
e a _frequência entre as raças do nrdrI-I têm utilidade para
zeterinãria, a nredicina
enquanto a historia do alelo reconta o surgimento de raças
_tbnnalmente reconhecidas de uma população mista de cães de pastor-eia)
Petzinger, E., Geyer, I., 2006. Drug trunsporbers in pharmaookinetics.
Naunyn-SclmúederbergfsArch_ Pharmacol. 372, 465-475. (Enfatiza
a interação entre o metabolismo de _ñírmacos e o transporte de fármacos,
especialmente no fgado)
Ritter, CA., Jedlitschky, G., Schwabedtssen, I-LMZ., et al., 200.5.
Cellularexportofdrugsandsi ingmoleculesbvtheATP-binding
cassette oansporters lvfRP4 ABCD!) and MRPÉ [ABCC5). Drug
Metab. Rev. 37, 253-278. (Membros da subfamilia de transportadores
com cassete de ligação ao ATP, as proteinas de multi-nesistêrzcra a jlirmacos
[MRPH e 5 são transportadores de ãnions orgânicos; elas transportam
nucleotideos e anãlogos de nucleotiíieose também nucleotúzleos cviclicos, de
ntodo que estão irnplicadas na transdução de sinais. A MRP4 também
transporta esteroides conjugados, prostaglandinase glutationa)
Sasaki, M., Suzuki, H., Aoki, I., et al., 2004c Prediction of in vivo
biliaryclearanoefrom thein vitro transcellulartransport of organic
anions across a double-oansfrscted hafadin-Darby*canine kidney II
monolayerexpressingbothrat organic aniontransporting polypeptide
4 and multidrug resistance
306-315. (Reoisa o aumentoda pinoeitose visando à liberaçãode
para o cérebro. Macrornoleeuias podem ser conjugados a iiganles peptidoranméticos
que se unem a receptores peptídicos e são então inter-naiizadas
e transportadas em pequenas vesículas através da barreira entre o citoplasma
cerebral e os capilares- Tais conjugados podem manter-se qioazes
em modelos animais de doenças neurológicas)
Isríahato, RJ., Narang, AS., 'I'homa, L., Miller, D.D., 2008. Emerging
trends in oral delivery of peptide and protein drugs. Crit Rev.
'I'her. Drug CarrierSyst 20, 153-214. (As váriasestratégiasatualmente
sob investigação incluemmodificaçõesno esqueleto de aminoácidos; novas
_ñmnuíaçôksx eonfugação quimica de ligamos-alvo ou Iridroñücos; e uso
de inibidores enzivnálicos, polímeros naucoadesioos e infensxficndonss da
absorção)
Mizuno, N., Niwa, T., Yotsuutoto, Y., Sugiyanta, Y., ZIÍHB. [Impact of
drug transportar studieson drug discovery and development Pharmacol.
Rev. 55, 425-461. (Reoisa o fransporte de
114
PRINCÍPIOS GE
Metabolismo e eliminação de fãrmacos
consnnsnnçóss @sms
Neste capitulo descrevem-se as fases l e ll da metabo-
Iizução de fármacos, com ênfase na importância do
sistema mono-axigenasedo cítocroma P450. Discutem-se
a seguir os processos de eliminação biliare recirculação
câmera-hepática de fãmmcas, e eliminação das seus
metubólitos pelos rins.
¡nrnoouçño
A eliminação de um fármaco representa sua exclusão irreversível
do corpo. Ela ocorre atrava de dois processos:
metabolismo e eliminação. O metabolismoconsiste em anabolismo
e catabolismo, isto é, de construção e degradação de
substâncias,respectivamente, pela conversão enzimática de
uma entidade quimica em outra dentro do organismo,
enquanto a eliminação consiste na saída do fármacoquimicamente
inalterada ou seus metabólitas do organismo. As
principais vias pelas quais os fármacos e seus metabólitos
deixam o organismo são:
o os rins
o sistema hepatobiliar
os pulmões (importante para anmtésicas xroláteis/
gasosos).
A maior parte dos fármacos deixa o organismo
inalterados ou na forma de metabólitos polares.
ela urina,
guns fármacossão
secretados na bileatravésda fígado,mas a maioria
deles é reabsorvída no intestino. Entretanto, existem ocasiões
(p. ex., rífampicina;Cap. 50) em que a perda pelas fezes
é responsável pela eliminação de uma fração substancial do
fármaco inalterada em indivíduos sadios, e a eliminação
fecal de fármacoscomo a digoxina,normalmenteeliminados
pela urina (Cap. 21), torna-se rogressivamente mais importante
em pacientes com insu 'ciência renal em evolução. A
eliminação pelos pulmões ocorre apenas com agentes altamente
voláteis ou gasosos (p. ex., aneshêsicos gerais; Cap.
40). Al ns fármacostambém são eliminados em
pequenas
quanti ades em secreções como o leite ou o suor. A eliminação
por essas vias e quantitativamente desprezível, se comparada
com a eliminação renal, mas a eliminação pelo leite
pode ser im rtante Selos efeitos no lactente (McNamara :S:
Abbassi,2
4; Ita, 20 O).
Substânciaslipofílicasnão são eficientementeeliminadas
pelos rins. Consequentemente, a maioria das fármacoslipofíicos
é metabolizadaa produtos mais polares, que são então
eliminadosna urina. O metabolismode fármacosocorre pnedominantemente
na fígado, especialmente pelo sistema do
cítocroma P450 (CYP). Algumas enzimas da P450 são extrahepáticas
e desempenham um papel importante na biossíntese
dos hormônios esteraides (Cap. 32) e eicosanoídes (Cap.
17), mas aqui trataremas do catabolisma dos fármacos pe
sistema P450 hepático.
o
msrnsousmo nos FÁRMACOS'
Os animais desenvolveram sistemas complexos para destaxificar
substâncias químicas estranhas ("xenobióticos"),
incluindo carcinogêiucos e toxinas presentes em plantas
venenasas. Os fármacos são um caso especial de xenobióticos
e, assim como os alcaloides vegetais, normalmente
exibem uma quimlidizrle distinta (i. e., existe mais de um
estereaisômero) que afeta seu metabolismo global. O metabolismo
dos fármacosenvolve dois tipos de reação, conhecidos
como de fase 1 e fase 2. Com frequência, mas não
invariavelmente, ocorrem de modo sequencial. Ambas as
fases diminuem a lipossolubilidade,aumentando,assim, a
eliminação renal.
REAÇÕES DE FASE 1
As reações de fase 1 são catabólicas (p. ex., oxidação, redução
ou hidrólise) e seus produtos geralmente são quimicamente
mais reativos; por isso, paradoxalmente,as vezes se apresentam
mais tóxicos ou carcinogênicos da que o fármaco original.
As reações de fase 1 normalmenteintroduzem na molécula
um grupo reativa, como o grupo hidroxila,um processo
conhecido como "funcionalização". Esse grupo serve de
ponto de ataque para que o sistema de conjugação ligue um
substituinte, como o glicuronideo(Fig. 9.1),o que explicapor
que as reaçõa de fase 1 tão frequentemente precedem as
reações de fase 2 (adiante). A fase 1 ocorre principalmente
metabolizam fár-
no fígado. Muitas enzimas hepáticas que
macos,incluindoas enzimasCYP, estão inseridas no retículo
endoplasmático liso. Elas normalmente são chamadas de
enzimas"microssônúcas" porque, na homageneizaçãoe centrifugação
diferencial, o netículo endoplasmáticoé quebrado
em fragmentos muito pequenas que se só sedimentam na
fração microssõmica depois de centrifugaçãoprolongadaem
alta xrelocidade. Para chegarem a essas enzimas, as fármacos
devem atravessara membranaplasmática.Moléculaspolares
o fazem mais lentamente do que as moléculas lipossolúveis,
exceto onde existem mecanismos específicos de transporte
(Cap. 8), e, por isso, o metabolismointracelularé importante
para fármacoslipossolúveis,enquanto fármacospolares são
pelo menos parcialmente eliminadosna forma inalterada na
urina.
SISTEMA MONO-OXIGENASE P450
Natureza, classificação e mecanismo clas
enzimas P450
As enzimas do cítocroma P450 são hemeproteinas abrangendo
uma grande família("superfamilia")de enzimas relacionadas,mas
distintas (cada uma chamada de CYP seguida
por um conjunto de números e uma letra). Elas se diferenciam
entre si pela sequência de aminoácidos, sensibilidadea
inibidores e agentes indutores (ver adiante) e na especificidade
das reações que catalisam (para revisão, Ver Anzenbacher,
2007). Os diferentes membros da famíliaapresentam
especificidades de substratos distintas, mas que frequentemente
se sobrepõem, com algumas enzimas atuando no
'Nota da Revisão Cientifica: Em muitas escolas no Brasil prefere-se
o termo mais geral biotransfonnaçtíocomo sinónimo das
transformações químicas que uma substânciaestranha sofre no
organismo. Só no caso particular de transformação por atuação
enzimática (p. ex., pelo cítocroma P450),e que o fenômeno é
considerado especificamente "metabolismo" ou “metabolizaçâo”,
diferentemente do que ocorre quando não há participação de
enzimas (p. ex., mutralização do bicarbonatode sódio pelo ácido
clorídrico gástrico). 115
Faso 2
Coniuuaçào
OH
GOOH
Ácidoaoalilsalicílico
(aspimlal
Ácidosalicilico
Glicuronídeo
_
Flg.
9.1 As duas fases do metabolismo dos fánnacos.
lnoenzlma P450
Fánnacoh)
CYP1A2
CYP2B6
CYP2CB
CYP2C19
CYP2C9
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A4,5, i'
Cafeína, paacelamcl(-›NAPQI).lacrin,
leoñina
Ciclofcsíarrida,meladcna
Fadlanel, repayinida
Omeprazol, ferilclna
lbumoienc, tolbtrtarida, vafarina
Godelna, clebrisoquina, S-melnprolol
Álcool, paracelamcl
Ciclccporina, ríeripino, irdinavir, siwaslah
(Maplado da hlmzllnndicinaiilpiiaúllloclrlnrtllablahbn.)
116
mesmo substrato, em velocidades diferentes. A purificação
das enzimas P450 e a clonagem do DNA complementar
formam a base da classificação atual, calcada nas similaridades
da sequência cle aminoácidos. Foram descritas 74
fantílias de genes CYP, das quais as tres principais (CYPI,
CYP2e CYPB) estao envolvidasno metabolismode fármacos
no fígado humano. A Tabela9.1 mostra exemplos de fármacos
terapêuticosque são substratos para algumasisoetnzimaa
P450 importantes. A oxidação dos fármacos pelo sistema
mono-oxigenase P450 requer fármaco (substrato, "FH"),
enzima P450, oxigênio molecular, NADPH e uma flavoproteina
(NADPH-P450 redutase). O mecanismo envolve um
ciclo complexo (Fig. 9.2), mas o resultado final da reação é
bem simples, ou seja, a adição de um átomo de oxigênio (do
oxigêniomolecular) ao fármacopara formarum grupamento
hidroxila (produto, "FOH"), enquanto o outro átomo de
oxigênio é convertido em água.
_
complexo
Flg. 9.2
O ciclo da mono-axigenaseP450. Cada
retângulo rosa ou azul representa uma única molécula do dtocmmo
P450 durante o ciclo catalllicc. O ferro na P450 encanta-se cu no
estado férrico (retângulosrosa) ou no estado ferroco (relanguloa
azuis). 0 P450, que contém ferro fénico (F63), combina-secom uma
molécula do fármaco("FH');recebe um elétron da NADPH-P450
redulase, que reduz o ferro para Fei? combinamcom oxigénio
molecular, um próton e LITl segundo elétron (da NADPH-P45D
redutase ou do citou-cmo m) para formar um complexo Fe'*“OOH-FH.
Esse complexo se combinacom outro próton para produzir água e o
complexo oxeno férrico (FeOF-FH. O (FeOF extrai um átomo de
hidrogênio do FH, com formação de um par de radiis livres de curta
duração (ver texto), liberação do fármacooxidado ('FOH') do
e regeneração da enzima P450.
T As enzimas P450 possuem
ropnedades espectrais únicas, e
as formas reduzidas se
oomlginam ao ¡nonóxido de carbono
para formar um composto rosa (dai o "P", do indglês pink) oom
picos de absorbânciapróximos a 450 nm (variam o de 44?' a 452
GERAIS
INIBIÇÃO oo 945o
Os inibidores do P450 diferem em sua seletividade para as
diversas isoformas da enzima, sendo classificadospelo seu
mecanismo de ação. Alguns fármacoscompetem pelo sítio
ativo, mas não são, em si, substratos (p. ex, a quinidina é
um inibidor competitivo potente do CYP2D6, mas não é
substrato para ele). Os inibidoresnão competitivos incluem
fármacos como o cetoconazol, que forma um firme complexo
com a forma Fei* do ferro hêmico do CYP3A4, causando
uma inibiçãonão competitiva reversível. Os denominados
inibidoresbaseados no mecanismo requerem oxidação
por uma enzima P450. Exemplos incluem o contraceptivo
oral gestodeno (CYP3A4) e o fármaco anti-helmíntico
dietilcarbarrtazina(CYP2E1). Um produto da oxidação (p.
ex., um provável intermediário epoxido do gestodeno)
liga-se covalentemente à enzima, a qual depois se destrói
("inibiçãosuicida", para uma rexfisão mais completa, Pelkonen
et ai., 2008). Muitas interações clinicamenteimportantes
entre fármacosresultam de inibiçãodas enzimas P450 (Cap.
56).
A indução enzimática pode aumentar a toxicidade e a
capacidade carcinogenica de um fármaco (Parket ai., 2005),
pois diversos metabólitos da fase 1 são tóxicos ou carcinogênicos:
o Paracetamolé exemplo importante de um fármaco
com um metabolito altamente tóxico (Cap. 57).
O mecanismo da indução não está totalmente elucidado,
mas é semelhante àquele envolvido na ação dos esteroides e
outros hormônios que se ligam a receptores nucleares (Cap.
3)- Os agentes indutores mais estudados são os hidrocarbonetos
policíclicosaromáticos (p. ex, 3-MC). Eles se unem ao
dominio de ligação de ligantes de uma proteína solúvel,
denominada receptor de hidrocarboneto aromático
INDUÇÃO os ENZIMAS MICROSSÕMICAS
Diversos fármacos,como rifampícina(Cap. 50),etanol (Cap.
48) e carbamazepina (Cap. 44), aumentam a atividade dos
sistemas núcrossônúcos de oxidação e conjugação quando
administrados repetidamente. Muitas substânciasquímicas
carcinogàúcas (p. ex., benzopireno, 3-metil clorantreno)
também têm @se efeito, que pode ser substancial. A Figura
9.4 mostra um aumento de quase 10 vezes no metabolismo
do benzopireno 2 dias apos uma dose única. Esse efeito é
denominado indução e é resultante da síntese aumentadae/
ou redução da destruição das enzimas microssõnúcas -
para mais detalhes, ver Park et ai. (1996), Dickins (2004) e
Pelkonenet a1. (2008).
benzopireno
em
metaboiano
do
de
Taxa
cmtmle
ao
relação
Dose do 0.4 pmol
C-omrola (dose zero)
118
v_
,t
Dlas
Admlnlstraçãoda banzoplreno
Fig. 9.4 Estimulação do metabolismo hepático do
benzopireno. Foi administrado benzopireno (intraperitonealrrvente),
a ratos jovens nas doses indidas. e a atividade de metaholização
do benzopireno por homogeneizados de fígado foi medida de tempos
em tempos por até 6 dias. (De Conney A H et al. 1957 J Biol Chem
22B:T53.)
METABOLISMO E ELIMI
Inativos (pró-fármacos) Fármacoativo
Azarloprina
Metabólito ativo
m» Msrmptopurina
Cortiscnas.. Hiciucortiaona
Prednisona Premisoluna
Enalaprlle Enalaprllate
Zldovudina Trísioslatode zidovudina
Clclofoslanrida
e» Mostarrh de lnetnramida
Dlazepam à Nnrdlaaapam à Oxaaapam
Momna e Martha s-Çcuronldao
Halulano Ãcidotrllluoracálloo
Metoxllluram
Paraoatarml
Metabóito tóxico
s» Acroleína
BÊSÉEÉSIEZFEBE
Flucreto
N-Aoeül-pbenzoqrinoninina
VerGapínrlots):
à?
ginal (p. ex., os benzodiazepírúcos,muitos dos quais formam
metabólitos ativos de longa duração que causam a persistência
da sedação por muito tempo depois que o fármaco original
foi eliminado; Cap. 43). Também existem casos em que
os metabólitos são responsáveis pela toxicidade. A hepatotoxicidade
do paracetamol é um exemplo (Cap. 57) e a toxicidade
para a bexiga da ciclofosfantida, causada por seu
metabólito tóxico, a acroleína (Cap. 55), é outro. A toxicidade
do metanol e do etilenoglirzoladvém dos metabólitos formados
pela álcool desídrogenase. O envenenamentocom esses
agentes e tratado com a adminisuação de etanol [ou um inibidormais
potente),que compete pelo centro ativo da enzima.
O dissulfiram inibe o CYPZE] e reduz substancialmente a
formação de ácido irifluoroacétioodurante a anestesia com
halotano, levantandoa possibilidadeintrigante de que poderia
prevenir a hepatite por halolano (Klnarasch, 2008).
6
o As reações de fase I envolvam oxidação. redução e hidrólise:
geralmente
- formam produtos quimicamente mais realivos,
que podem ser farmacologicamenteativos, tóxicos
ou cercinogâniccs
-
com frequência envolvem um sistema de monoaminooxigenases,
no qual o citocromo P450 desempenha
papel fundamental.
o As reações de fase II envolvem a conjugação (p. ex.,
gliourmidação) de um grupo reativa (geralmente inserido
durante a reação de fase l) e nonnalmente levam à fomração
de produtos inativos e polares que são eliminados facilmente.
0 Alguns produtos conjugados são eliminados pela bile,
reativados no intestino e depois reabsorvidos ("circulação
àntaro-hepálicf).
0 A indução das enzimas P450 pode acelerar acentuadamente
o metabolismo hepático de fánnacos. Em consequência,
pode haver aumento da toxicidade de fánnacos
que possuem metabólitos tóxicos.
0 O metabolismo pré-sistêmico no fígado ou na parede
intestinal reduz a biodisponibilidadede diversos fánnacos
quando são administrados por via oral.
¡LmrNAçÁo n: FÁIIMACOS e seus
METABÓLITOS
gtrmmAçÀo ,BILIAR E CIRCULAÇÃO
ENTERO-HEPATICA
As células hepáticas nansferem diversas substâncias,inclusive
fármacos, do plasma para a bile por meio de sistemas
de transporte semelhantes aos do túbulo renal, incluindo
transportadores de cátions (OCTs) e de ãnions orgânicos
(OATs)e glicoproteínasP (P-gp) (Cap. 8). Variosconjugados
hidrofílicos de fármacos (especialmente glicuronídeos) são
concentrados na bilee levados para o intestino, onde o glicuronídeo
é hidrolisado, liberando o fármaco ativo novamente;
o fármacolivre pode então ser reabsorvido e o ciclo
cria um
se repetir (circulação êntero-heprítíca). Esse processo
"reservatório" de fármacorecirculante que pode representar
até cerca de 20% do total de fármacopresente no organismo,
prolongando sua ação. Exemplos em que isso é importante
incluem a mor-Ena (Cap. 41) e etinileslradiol (Cap.
120
GERAIS
1. filtração glomerular
2. secreção tubular ativa
3. difusão passiva através do epitélio tubular.
FILTRAÇÃOGLOMERULAR
Os capilares glomerulares permitem que
moléculas de far-
molecular abaixo de 20.000 se difundam
macos com peso
para o filtrado glomerular. Esses capilaressão quase completamenteimpermeáveis
ã albuminaplasmática(peso molecular
de cerca de 68.000),mas a maioria dos fármacos -
exceção de macromoléculascomo a heparina (Cap. 24) ou
produtos biológicos(Cap. 59)
-
cruza a barreira livremente.
Se um fármaco se liga à albumina plasmática, apenas o
fármaco livre é filtrado. Se cerca de 98% de um fármaco,
como a varfarina (Cap. 24), estiver ligado ã albumina, a
concentração no filtradoé de apenas 2% daquela do plasma
e, consequentemente, a eliminação por filtração estará correspondentementediminuída.
SECREÇÃO TUBULAR
Até 20% do fluxoplasmáticarenal é filtradopelo glomérulo,
deixando pelo menos 80% do fármaco que chega ao rim
passar para os capilares peritubulares do túbulo proximal.
Aqui, as moléculas dos fármacos são transferidas para a luz
do túbulo por dois sistemas de transportadores independentes
e relativamentenão seletivos (Cap. 8). Um dela, o OAT,
transporta fármacos ácidos (assim como diversos ácidos
endúgenos, como o ácido úrico),enquanto o outro veicula as
bases orgânicas_ A Tabela9.4 apresenta alguns dos fármacos
com
mais importantes transportados por esses dois sistemas. Os
transportadores DAT podem mover moléculas de fármacos
contra gradienteeletroquímicoe, consequentemente,reduzir
a concentração plasmáticapraticamente a zero, enquanto os
OCTs facilitamo transporte a favor do gradiente eletroquímico.
Como pelo menos 80% do fármacoque chega aos rins
é apresentado ao transportador, a secreção tubular é potencialmente
o mecanismo mais eficaz de eliminação renal de
fármacos.Diferentementeda filtraçãoglomerular, a transferência
mediada por transportadores pode efetuar a depuração
máxima de um fármaco, mesmo quando a maior parte
dele está ligada a proteínas plasntáticas.:Apesar de cerca de
80% da penicilina (Cap. 50), por exemplo, estar ligada a
proteínas plasmáticas e, portanto, só ser depurada lentamente
pela filtração, o fármacoé removido quase completamente
pela secreção tubular proximal e sua velocidade
global de eliminação é bastante alta.
Muitos fármacos competem pelo mesmo sistema de
transporte (Tabela 9.4), levando a interações medicamentosas.
Como exemplo, a probenecida foi desenvolvida originariamentepara
prolongar a ação da penicilina,por retardo
de sua secreção tubular.
DIFUSÃO ATRAVÉS DO TÚBULO RENAL
A água é reabsorvida conforme o liquido atravessa o túbulo
e, por isso, o volume de urina produzida é de aproximada-
¡Como a filtração envolve o movimento isosmórtico de água e
solutos, ela não afeta a concentração do fármacolivre no plasma.
Assina, o equilíbrioentre fármacolivre e ligado não é alterado, não
havendo tendência para que o fármaco ligado se dissocie à medida
que o sangue flui pelo capilar glomerular. Por consequñnda, a
redução na velocidade de depuração de um fármacopela filtração
e diretamente proporcional à fração ligada. Isso não ocorre na
secreção tubular ativa; a secreção pode diminuir muito pouco,
mesmo que a maior parte do fármacoesteja ligada. Isso acontece
porque o transportador transfere moléculas de fármaco
desacompanhadasde água Conforme as moléculas de fármaco
livre são retiradas do plasma,a sua concentração plasmáticalivre
cai, causando a dissociação da porção ligada ã albumina
Consequememente, 100% do fármaco,ligado e livre, ficam
disponiveis para o transportador.
OCT
Ácidop-amino-hipúriuo
Furosemida
Coriugados do ácido giwmtiao
Cotiugadns de glna
lndometacina
Metntremto
Peniciina
Pmhenecida
conjugados de sulfato
Diuréticos tiazidicns
Ácido úrico
OAT
Anilotida
Dopamin
Histamina
Mepaaina
Morñna
Petidina
Cormostns de antônio
quatemário
Quinina
ã-hidmxiríptamita (serotonina)
Tríantereno
Fármacosellmlnadoa
Furusenida, gentamicina, metotrexato, atendo!,
digoxina
Benzihetticlina,cimeticina, oxitetracidina,
neostigmina
Pmpantelim. tubowrarita
mente 1% do volume do filtradoglomerular. Se o túbulo for
livremente permeável às moléculas do fármaco, cerca de
99% do fármaco filtrado será reabsorvido passivamente a
favor do gradiente de concentração resultante. Consequentemente,
a eliminação dos fármacoslipossolúveis é nunima,
enquanto fármacos polares, cuja permeabilidadetubular é
baixa, permanecem na luz do túbulo, tornando-se progressivamente
mais concentrados ã medida que a água é reabsorvida.
Fármacos polares tratados dessa forma incluem a
digoxina e antibióticos amínoglicosídezis, constituindo um
grupo relativamente pequeno, mas importante de fármacos
(Tabela 9.5), que não são inativados pelo metabolismo, e a
velocidade de eliminação renal é o principal fator determinante
da duração de sua ação. Esses fármacos devem ser
empregados com especial cautela em indivíduoscuja função
renal esteja diminuída, incluindo idosos e pacientes com
doença renal ou qualquer doença aguda grave (Cap. 56).
O nivel de ionização de muitos fármacos - ácidos ou
bases fracas- é pH- dependente e isso afeta profundamente
sua eliminação renal. O efeito de aprisionamentoiónico significa
que uma base é excretada mais rapidamente em urina
ácida, que favorece a forma carregada e inibe, assim, a reabsorção.
Por outro lado, ácidos são eliminados mais rapidamente
se a urina estiver alcalina (Fig. 9.5). A alcalinizaçãoda
urina é usada para acelerar a eliminação de salicilato no
tratamento de casos selecionados de superdosagem de
aspirina.
urina aumenta a velocidade de eliminação renal
da anfeiamina, reduzindo sua concentração
piasmáii e seus efeitos no estado mental do
paciente. (Dados de Gunne a. Anggard 1974 In:
Torrell T et al. (ads) Phannaoology and
METABOLISMO E EllMl
122
Indução e inibiçãoda enzina P450
Dickins, M., 2004. Inductíon of cyíochromes P450- Cun'. Top. Lied.
Chem. 4, 1745-1766- (Avançosrecentes)
Henderson, L-, Yue, Q-Y., Bergquist, C., et a1., 2002. St Johds wort
(Hyporfcum peifcrratum):drug ixtiaeractíonsand clinicaloutcomes. Br.
J. Gin. Pharmacol-54, 349-356.
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Neste capitulo erqnlica-se a importãncia da analise farmacocinética,apresentando-se
uma abordagem simples
do assunto.Explicamoscomo a depuração de um fãrmaco
determina a sua concentração plasmática no estado de
equilíbrioquando administrado a uma velocidade constante,
e como ascaracterísticasde absorçãoe distribuição
(consideradas no Cap. 8) mais as de metabolismo e
excreção (discutidas no Cap. 9) determinam a evolução
temporal da concentração do fãnnaco no plasma sanguíneo
durante e após sua administração. Discutem-se
os efeitos de diferentes esquemas posológicos sobre a
evolução temporal da concentração plasmática do
fãmtaco. A farmacocinéticapopulacional sera mencionada
resumidamente e a seção final Considerarã as
limitações do estudo farmacocinético.
INTRODUÇÃO: DEFINIÇÃO E
APLICAÇÕES oA FARMACOCINÉTICA
à farmacocineticapode ser definida como a medida e interpretação
formal de alterações temporais nas concentrações
de um fármaco em uma ou mais regiões do organismo em
relação a dose administrada ("o que o organismo faz com o
fármaco") Isso a distingue da farmacodinánúca ("o que o
fármacofaz com o organismo", ou seja, eventos consequentes
a interação do fármacocom o seu receptor e outros sítios
primários de ação). Essa distinção é útil, embora as palavras
causem descontentamento aos puristas et-imológicos. A
palavra"faratacodinámicfteve sua primeiracitação em um
dicionário em 1890 ("relacionadacom os poderes ou efeitos
dos fármacos")enquanto os estudos farmacocineticossó se
tornarampossíveis com o desenvolvimentode técnicas analíticasfísico-quínticassensíveis,
específicas e acuradas, especialmente
a cromatografiae a espectrometria de massa, para
a Irtedida das concentrações do fármaconos fluidosbiológicos,
o que só ocorreu na segunda metade do século XX. A
evolução temporal da concentração de um fármaco após a
sua administração depende dos processos de absorção, distribuição,
metabolismo e extracção, que
foram considerados
de maneira qualitativa nos Capítulos 8 e 9.
Na prática, a farmacocinelicausualmente tem como foco
as concentrações do fármacono plasmasanguíneo,que é facilmente
obtido por venopunção, pois assume-se que as concentrações
plasmáticas apresentem uma relação clara com
as concentrações do fármaco no líquido extracelular que
envolve as células que expressam receptores e outros alvos
com os quais as moléculas do fármacointeragem. Isso baseia
o que é denominadoa estratégia de concentração-alvo.A variação
individual (Cap. 56) em resposta a uma determinada
dose de um fármaco e frequentemente maior que a variabilidade
da conceituação plasmática àquela dose. Assim, as
concentrações plasmáticas
A equação segue a lei de conservação das massas e é apresentada
como:
Categoria
lmunosupressores
Camiovaswlar
Respiratório
Exemplots)
Ciclospotim. Iaaolim 26
Digoxina 21
Teoñina
Lítio, alguns fármacos
anüepilépliccs
Aminoglicosldeos
Metoüeimhn
CLNH =
licenciados para que os mamas sejam utilizados de modo
adequado. Os clínicos também precisam entender os princípios
da farmacocinéticapara identificar e avaliar possíveis
interações medicamentosas(Cap. 56). Eles também precisam
ser capazü de interpretar as concentrações do fármacopara
MTP e para ajustar o esquema posológico de maneira racional.
Em especial, para o tratamento de pacientes em estado
muito grave, os clínicos frequentementeprecisam individualizaro
esquema posológico dependendo da rapidez com que
se precisa alcançaruma concentração plasmáticaterapêutica
e do comprometimento da depuração do fármacopor causa
de doença renal ou hepática.
OBJETIVO DESTE CAPÍTULO
Os objetivos deste capítulo são: familiarizaro leitor com o
significado de parâmetros farmacocinéticos import-antes;
explicar como a depuração total de um fármaco determina
a sua concentração plasmáticano estado de equilíbrio;apresentar
um modelo simples no qual o organismo é representado
como um único compartimento bem homogeneizado,
de volume Va, que descreve a situação anta de o estado de
equilíbrioser alcançadoem termos de meia-vida de eliminação
(tm); considerar algumas situaçõa nas quais o modelo
simples não é adequado, sendo necessário um modelo de
dois compartimentos ou um modelo no qual a depuração
varia de acordo com a concentração do fármaco ("cinética
não linear");mencionarbrevemente o assunto cinéticapopulacional;e,
por fim, considerar algumas limitações inerentes
à abordagem farmacocmélicaInformaçõesmais detalhadas
podem ser obtidas em Atkinson et al. (2002),Birkett (2002),
Jambhekare Breen (2009) e Rowland e Tozer (2010).
ELIMINAÇÂO n: :Lances PRESSA
EM TERMOS n: assunção
124
O conceito de depuraçcü (cleanmce) foi introduzido em 1929
como uma forma de expressar a taxa de excreção de ureia
em humanos adultos, em termos de volume de sangue livre
de ureia em 1 minuto. A depuração de um fármacopode ser
definida de maneira análoga, como o volume de plasmado
qual todas as moléculas do fármacoprecisariam ser removidas
por unidade de tempo para alcançar a taxa global de
eliminação do fármaco do organismo. Subsequentemente,
como mencionadono Capítulo 9, a depuração da creatinina,
em vez da de ureia, se tornou a medida clínicade rotina para
indicaro estado de funçãorenal por melhor refletira taxa de
filtração glomerular. Van Slyke introduziu a equação mostrada
no Capítulo 9 para estimar a depuração renal (CL-run).
'às
~
a
É E
8
= a
O
_ .
T
-9
FIOS GERAIS
tumoltl)
plasmática
Concentração
log)
escala
tomam.
plasmática
Concentração
0 25 50
Horas
Fig. 10.3 Comportamento previsto de um modelo
de compartimento único após a administração
intravenosa de um fánnaoo no tiempo 0. Os fármacos a e
b diferem apenas quanto à constante de velocidade de elimiração,
k... A wrva b' mostra a evolução temporal da concentração plasmática
para uma dose menor de b. Repare que a meia-vida (tm) (indicada
pelas linhas traoejadas] não depende da dose. [A] Concentração em
126
15
Flg. 10.4 Comportamento previsto de
um modelo de compartimento único com
a administração contínua ou inhenniteniae
de um fánnaoo. A GLlVa suave A mostra o efeito
da infusão cominua durante 4 dias; a wrva B
representa a mesma quantidade total do fármaco
administrada em oito doses iguais; e a curva C
representa a mesma quantidade total do fármaco
administrada em quatro doses igiais. O fánnaoo tem
uma meia-vida de 1? horas e um volume de
distribuição de 20 litros. Repare que. em cada caso,
uma
armou)
plasmática
Concentração
a
O
A Infusão à taxa da 200 urmlfcia
_
!km
krrut
-k-'z- -p compartimento
km periférico
""'
@J
(mmol/I)
álcool
sanguínea
de
Concentração
8
s
Dose
administrada
Dose
°Ukg)1 4,1
128
(umolfl)
diazepam
plasmática
de
Cmcentração
Fig. 10.6
compartimentos.
_a
N¡
a
o 'ou
Flg. 10.?
Y
V
Eliminação Metabolismo
Modelo farmacoclnátloode dois
Diazapam, 105 pmol por via oral
O 12 24
Horas
Cinética da eliminação do diazepam em
seres humanos após uma dose oral única. O grafico é
uma representação semilogaritmida concentração plasmática
versus tempo. Os dados experimentais (simbolos pretos) seguem
uma curva que se torna linear após cerca de 8 horas (fase lenta).
Colocando-se o desvio dos pontos iniciais (àrea sombreada salmão)
dessa linha nas mesmas coordenadas (simbolos vermelhos) obtem-se
a fase rápida_ Esse tipo de decaimento com dois componentes é
consistente com o modelo de dois compartimentos (Fig. 10.6), sendo
obtido com muitos fármams. (Dados de Cuny S H 1980 Drug
disposition and pharmaooidnetits. Blackwell, Oxford.)
MODELO DE DOIS COMPARTIMENTOS
O modelo de dois compartimentos é uma aproximação
amplamente utilizada na qua] os tecidos são agrupados
como um compartimento periférico. As moléculas do
fármaco podem entrar e sair do compartimento periférico
apenas por meio do compartimento central (Fig. 10.6), que
usualmente representa o plasma (ou plasma mais algum
espaço extravascular, no caso de alguns fármacos cuja dis-
Flg. 10.8
D 60 9D 120
Tempo após a ingestão (minut)
Cinética de saturação da eliminação do
álcool em seres humanos. A queda da concentração
sanguínea do álcool é linear e não exponencial, e a velocidade da
queda não varia com a dose. (De Drew G C et al. 1958 Br Med J 2:
5103)
_
tribuiçãoseja especialmenterápida).A adiçãode um segundo
compartimento ao modelo acarreta na introdução de um
segundo componente exponencial na evolução temporal
predita da concentração plasmática, de modo que ele apresente
uma fase rápida e uma lenta. Esse padrão é observado
com frequência experimentalmente e e mais claramente
observado quando os dados de concentração são plotados
semilogaritmicamente(Fig. 10.7). Se, como é quase sempre
o caso, a transferência do fármacoentre os compartimentos
central e perifaícofor relativamenterápida em comparação
com a velocidade de eliminação, então a fase rápida (normalmente
denomínadajizse o) pode representar a redistribuição
do fármaco (i. e., a passagem das moléculas do
fármaco do plasma para os tecidos e, assim, rapidamente
reduzindo a concentração plasmática).A concentração plasmática
alcançada apos o término da fase rápida, mas antes
de ter ocorrido uma eliminação considerável, permite uma
medida da combinaçãodos volumes de distribuição dos dois
compartimentos; a meia-vida da fase lenta (afaste B) fornece
uma estimativa de kd. Quando um fármaco é rapidamente
metabolízado, as fases u e B não são bem delimitadas, dificultando
o cálculo de Va e kd. Problemastambém aparecem
com fármacos (p. ex., fármacosmuito lipossolúveis] para
quais os
não seja realista agrupar todos os tecidos periféricos
como um só.
CINÉTICA o¡ SATURAÇÃO
Em alguns casos, como com etanol, fenitoína e salicilato,a
velocidade de desaparecimento do fármaco do plasma não
segue o padrão exponencial ou biexponencialmostrado nas
Figuras 10.3 e 10.7, mas e inicialmentelinear (i. e., o fármaco
é removido a uma velocidade constante que e independente
da concentração plasmática). Essa condição é denominada
cinética de ordem zero para disiingui-la da usual cinética de
primeira ordem que consideramos até aqui (esses termos
têm origem na teoria da cinética quimica), porém cinética de
saturação e um termo mais adequado. A Figura 10.8 mostra
o exemplo do etanol. Pode-se observar que a taxa de desaparecimento
do etanol do plasmaé constante a aproximadamente
4 mmol/l por hora, independentemente da dose ou
da concentraçãoplasmáticade etanol. A explicaçãopara isso
é que a taxa de oxidação pela enzima álcool desidmgenase
'
150
(amou)
uasntátioa
Concentração
_L OO
01o
,________
Faixa terapêutica
A_
Flg. 10.9 Comparação entre oinéticas de não saturação e de saturação para fármacosadministrados por via oral a
cada 12 horas. [A] As cuotas mostram um fármaco imaginário, semelhante à fenitoína, um fármaco arttiepileptico,em sua dose mais baixa, mas
com cinética linear. As curvas para a cinética de saturação são atingidas em alguns dias e são diretamente proporcionais à dose. [B] As curvas para a
dnéti de saturação são calculadas a partir dos parametros farmacocinéticosconhecidos da fenitoina (Cap. 44). Repare que o equilíbrionão é atingido
com doses maiores de fenitoina e que um pequeno aumento na dose resulta, depois de algum tempo, em um efeito desproporcionalmente grande na
concentração plasmática. Com a dnétitra linear, a concentração plasmáti no equilibrio é diretamente proporcional à dose. (As curvas foram Iculadas
com o programa de modelamento farmacocinéticoSympactc elaborado pelo Dr. J G Blackman,Universidade de Otago.)
alcança o seu máximo a baixas concentrações de etanol,
devido a uma limitada disponibilidadedo cofator NAD'
[Cap, 48, Fig. 48.5).
A cinética de saturação acarreta várias consequências
importantm (Fig.10.9).Uma é que a duração da ação depende
mais fortemente da dose que outros fármacos que não apresentam
saturação metabólica_Uma outra consequênciaé que
a relação entre a dose e a concentração plasmáticano estado
de equilíbrio resulta em uma linha com inclinação muito
íngreme e imprevisível, e ela não obedece a regra de proporcionalidade
implícita na equação 10.4 para fármacos não
saturáveis (a Fig. 48.6 mostra um outro exemplo relacionado
com o etanol). A taxa máxima de metabolismoestabeleceum
limite ã velocidade de administração do fármaco; se essa
taxa for excedida, a quantidade de fármaco no organismo
irá, em princípio, aumentarindefinidamentee nunca alcançar
um estado de equilíbrio(Fig. 10.9). Na realidade, isso não
acontece, pois a conceituação plasmática sempre depende,
em alguma extensão, da taxa de eliminação (geralmente
porque outras vias metabólicasnão saturáveis ou a excreção
renal contribuem significativamente em concentrações elevadas).
Apesar disso, as concentraçõesplasmáticasno estado
de equilíbrio de fármacos desse tipo variam bastante e de
maneira imprevisível com a dose. Da mesma forma, variações
na taxa de metabolismo (p. ex., por indução enzimática)
causam alterações desproporcionais na concentração plasmática.
Esses problemas são bem conhecidos para fármacos
como a fenitoína, um anticonvulsívante que precisa ter as
concentrações plasmáticasmonitoradas com atenção para se
obter um efeito clínicootimo (Cap. 4-4, Fig. 44.4). Os fármacos
que apresentam cinética de saturação têm o uso clínico
menos previsível que outros que apresentam uma cinética
linear, logo podem ser rejeitados durante a fase de desenvolvimento
caso exista disportível um candidato similar com
uma cinética linear (Cap. 6D).
As aplicaçõesclínicasda farmacocinéticaestão resumidas
no quadro clínico.
0 Os estudos famtaoocinéticos realizados durante o
desenvolvimento de um fármacofundamentam os
esquemas posológioos-padrão aprovados por agências
regulatórias.
0 Os clínicos, eventualmente, precisam individualizaros
esquemas posológicos de acordo com variações individuais
observadas em determinados pacientes (p. ex., neonatos,
pacientes com redução da função renal, ou um paciente
que esteja recebendo fánnaoos que interliram no
metabolismo do fámraco em questão; Cap. 56).
0 Os efeitos do fánnaco(famraoodinãmica) são
frequentemente utilidospara tal individualização da dose,
mas há alguns fámtaoos (incluindo alguns
anticonvulsivantes, imuncssupresscres e antineoplásicos]
para os quais a faixa terapêutica de concentrações
plasmáticasestá definida e para os quais é útil ajustar a
dose para atingir uma concentração dentro dessa faixa.
0 O conhecimento da cinética pemrite um ajuste racional da
dose. Por exemplo:
-
o
-
o
intervalo entre as doses de um fármacoeliminado
por excreção renal, como a gantamlclna, pode
precisar ser bastante aumentadoem um paciente com
comprometimentoda função renal (Cap. 50)
aumentoda dose necessária para atingir a faixa de
concentração plasmática-alvode um fármacocomo a
fenltolna, que apresenta cinéti de saturação (Cap.
4-4, Fig. 44.4) é muito menor que para um fármacocom
cinética linear.
o 0 conhecimento da tm aproximada de um fánnaoo pode
ser bastante útil, mesmo se a concentração terapêutica não
for conhecida para:
interpretar
- de maneira correta os eventos adversos que
ocorrem após um tempo considerável após o inicio do
tratamento regular (p. ex., benzodiazeplnicos;Cap. 43)
- decidir sobre a necessidade ou não de uma dose de
ataque no inicio do tratamento com fánnaoos como a
dlgoxlnae amiodarona (Cap. 21).
0 0 volume de distribuição (Vu) de um fánnacodetennina a
quantidade de dose de ataque necessária. Se V., for grande
(como para muitos antidepressivos biclciicos),a
hemodiálise não será uma maneira eticaz para aumentara
taxa de eliminação no tratamento de superdose.
Enquanto a primeira das premissas é bastante plausível no
caso de um fármaco que tenha o seu alvo no sangue circulante
(p. ex., um fármacofibrinolíticoatuando sobre o fibrinogênio),
e razoavelmente plausível para um fármaco com
ação sobre uma enzima, canal iônico ou receptores acoplados
à proteína G ou ligados a quinases localizadosna membranacelular,
ela é menos aceitávelpara o caso de receptores
nucleares ou quando as células-alvo estão protegidas pela
barreira hematoencefálica.Nesse último caso, talvez não seja
surpreendente que, apesar de esforços consideráveis, nunca
se provou ser clinicamente útil medir a concentração plasmática
de fármacos antidepressivos ou antipsicóticos, para
os quais, há, além disso, as com lexas vias metabólicascom
os diversos metabólitos ativos.
, em alguma extensão, surpreendente
que essa abordagem funcione bem no caso de
alguns fármacos de ação central, particularmente os antíepilépticos
e o lítio.
A segunda premissa não se aplica a fármacosque formem
uma ligação covalente estável com seus alvos e, assim, produzem
um efeito com duração superior à sua presença em
solução. Exemplos incluem os efeitos antiplaquetários da
aspirina e do clopidogrel (Cap. 24) e os efeitos de alguns
inibidores da monoarrúno-oxidase (Cap- 46). Em outros
casos, fármacos em uso terapêutico têm sua ação somente
após um determinado tempo
130
Atkinson,AJ., Daniels, C.E., Dedríck, R.L., et al. (Eds), 2002. Principles
of clinicalpharmacology.AcademicPress, London. (A seção
sobrefamxacocinéfícainclua' a aplicação das transfonnaçõcs de Iaploce,
::kilos de doenças, abordagens compxrrlímmtoisversus não comportimentois,
formocodnátím populacional, metabolismo e transporte de
_ñív-rrmcnos)
Birkett, DJ., 2001 Pharmacokixmeticsmade easy (revised), 2nd edn.
McGraw-HillAustralia, Sydney. (Excelente livro resumido que ofende
à promessa do título)
Jambhekar,5.9., Breen, P.]., 2039. Basic pharmacokinetíü.Pharmaoeutical
Press, London (livro-texto básico)
Farmacodnéticapopulacional
Reale, SL., Sheíner, LB., 1989. NONMEIN! user's guides. NONMEM
ProjectGroup, University of California, San Francisco.
Rnwlaxid,M., Tozer, T.N., 2010. Clinica]pharmacokirvetirzsand pharmamdyrmnúns.
Concepts and applications. Wolters IGuwer/
LÍPPÍIICOH Williams S: Wílkins, Baltimore. Online simulatíons by
I-Iljfgenãndorf and G Hochlmaus- (Textoexcelente; cnjtizaas aplicações
c' tmcas
Sheiner, LB.,
B., Níareüne,VV.,1997. Estímatíanof population
characteristicsof pharmacokinetícparanneters from routine
clinical data. I. PharmacoldnetBiopharm. 5, 445-479.
131
PRINCÍPIOS GERAIS
Farmacogenética,
farmacogenômicae
"medicina personalizada"
132
CONSIDERAÇÕES @ams
&te capitulo introduz o conceito de individualizaçãoda
terapia medicamentosa ã luz de informações genômicas
("medicina personalizada") Explicam-se conceitos
relevantes de genética bãsica e são descritas resumidarnente
algumas anomalias fannacogenéticas de
gene único (deficiência de colinesterase plasmática,
porliria aguda intennitente, deficiência de acetilação
de fãnnacose ototaiticidade por aminoglicosideos).Bsas
anomalias provam o conceito de que fatores herdadas
influenciama resposta individual a Íannacos.A seguir,
descrevemostestes famiacogenõmicosque estão atualmente
clinicamente disponiveis, incluindo testes para
variações nos genes do antígeno leucocitãrio humano
(HLA, do inglês, human leulrocyte antigen) (reações
medicamentosas adversas de suscetibilidade a abacavir,
arlticonvulsivantes e ciozapina); em genes que
inlluenciam o metabolismo dos fármacos- tiopurina-
S-metiltransferase(TPMT), di-hidropírimidina desidragenase
(DPYD) e isoenzimas CYP (CYP2D6e CYP2C9): e
para alvos farmacológioostais como o receptor HER2 do
fator de crescimento epidérmico, inibidores da tirosina
quinase e o principal alvo da varfarina,a erlzimavitamina
I( epóxido redutase (VKOR). Discutem-se os possiveis
avanços nesse campo e os desafios ã utilização mais
ampla dos testes fannacogenômicos.
INTRODUÇÃO
As respostas a alguns agentes terapêuticos, incluindo a
maioria das vacinas, os contraceptivos orais (Cap. 34) e a
aspirina em baixas doses para prevenir trombose arterial
(Cap. 24), são suficientementeprevisíveis para possibilitara
adoção de regimes de doses padronizadas.Outros fármacos
úteis, tais como lítio (Cap. 46) ou os anti-hipertensivos (Cap.
22), são individualizadose suas doses ajustadas de acordo
com o monitoramentoda concentraçãodo fármacono plasma
ou uma resposta tal como alteração na pressão sanguínea,
juntamente com qualquer efeito adverso.
A variação irltermdividual na resposta a fármacos é um
problema serio; se não for levadaem conta, pode resultar em
falta de eficácia ou efeitos colaterais inesperados. Tal variação
pode serjfznnacocinética(quantidade excessiva ou insuficiente
do fármaco em seu sítio de ação), jflnnamdinâmim (efeito
maior ou menor de uma determinada concentração no sítio
de ação devido a diferençasentre indivíduosquanto ao alvo
do fármacoprimário ou nos eventos subsequentes) ou idiossinrráiiru
(uma reação qualitativamente anormal que ocorre
em somente poucos indivíduos expostos). A variação é
causada em parte por fatores ambientais,e estes são discutidos
no Capítulo 56. Contudo, estudos comparando gêmeos
idênticos e não idênticos demonstraram que grande parte da
xrariação da resposta ao fármaco é determinada geneticamente;
por exemplo,a meia-vidade eliminação da antipirina,
um detector da oxidação hepática de fármacos, e da varfarina,
um anticoagulante oral (Cap. 24), diferem muito menos
entre gêmeos idênticos do que entre gêmeos fraternos.
Os genes
influenciam a farmacocinética alterando a
expressão de envolvidas na absorção, distribuição,
metabolismo ou eliminação (ADME); a xrariação farmacodinámica
refletedifenmçasnos alvos faimacológicos,proteínas
G ou outras vias subsequentes; e a suscetibilidadea reações
idiossincráticas resulta de diferenças em enzimas ou mecanismos
imunologicos. Espera-se que o aprimoramento da
nossa compreensão do genoma humano, juntamente com a
introdução de métodos mais simples para identificação de
diferenças genéticas entre indivíduos, torne possível usar a
informação gmética específica de um dado paciente para
pré-selecionarum fármacoque seja eficaz e não cause toxicidade,
em vez de recorrer ao método de tentativa e erro
baseado em pistas fisiológicascomo atualmente -
uma esperançaconfigurada
como "medicina personalizada". Até agora,
essa ideia, que foi inicialmente superestirnada, rendeu relativamente
pouco no sentido de benefícios clínicos, e é improvável
que traga a revolução rapida que foi alardeada quando
o genoma humano foi sequenciado. O progresso tem sido
lento, mas o Food and Drug Administration(FDA) aprovou
a adição de informação farmacogmôunicaã bula de mais de
50 fármacos,e embora o uso de testa farmacogenõmicosseja
ainda incompleto e não esteja baseado em evidênciasde desfechos
melhores em testes clínicos, parece muito provável
que a estate-gia traga contribuições importantes em médio
prazo. Essa é nossa justificativapara a inclusão deste capítulo
separado sobre o assunto.
Iniciamos revisitando um pouco de genética elementar
como base para a compreensão dos distúrbios farmacogenéticos,
seguindo com exemplos de doenças hereditárias em
que a resposta a fármacose anormal (distúrbiosfanmzcogenéticos)
e concluímos com uma breve descrição de fármacos
com testes gmõmicos disponiveis e como eles estão começando
a ser aplicados para individualizar a farmacoterapia
na prática clínica (jíxmmtugenômica).
GENÉTICA ELEMENTAR RELEVANTE
Os 381135 são as unidades fundamentais da hereditariedade;
eles consistem em sequências ordenadas de nucleottdeos
(adcenina, guanina, timina e citosina -
A, G, T, C) localizados
em posições particulares em uma determinada fita de DNA.
Os genes são convencionalmente abreviados da mesma
maneira que a proteína que eles formam, mas são escritos em
caracteres itálicos -
por exemplo, 'CYP2D6'representa uma
proteína, enquanto 'CYPZDE' é o gene que a codifica. A maior
parte do DNA celular está localizada nos cromossomos no
núcleo da celula, mas uma pequena quantidade está presente
nas mitocôndrias e é herdada da mãe (pois é o óvulo que
contribui com as mitocôndriasdo gameta). O DNA é transcrito
a um RNA mensageiro complementar (RNAm), que é traduzido
no retículo endoplasmáticorugoso na forma de uma sequencia
de aminoácidos. O pepñdeo resultante sofre enovelamento
e às vezes uma modificação pós-translacional para
formar o produto proteico final. A sequência de DNA de um
gene que codiiica uma proteína é conhecida como o cxon. Os
int-runs são sequências de DNA que interrompem os exons; um
intron é transcrito no RNAm, mas essa sequência é expurgada
da mensagem e não é uaduzida em proteína. A velocidade de
transcrição e controlada por regiões promotoras no DNA ãs
quais a RNA polimerase se liga para
FARMACOGENÉTICA, FARMACOGENÕMICA E "MEDICI
ERAIS
Indivíduos
Número
de
_a U1
a'
_
234480;
Concentração (pmolil)
Flg. 1 1.1 Distribuição das concentrações plasmáticasindividuais de dois fármacosem humanos. [A] Concentração
plasmática de salioilato 3 horas após dose oral de saliciato de sódio. [B] Concentração plasmática de isoniazida 6 horas após dose oral. Note os
valores normalmente distribuídos para o salicilato, comparados à distribuição bimodal da isoniazida. (De: (A) Evans & Clarke 1961 Br Med Bull 17:
(B) FrioeEvans D A 1953 Am J Med 3: 639.)
gica sobre variações hereditárias em resposta a xenobioticos,
especialmente em insetos e bactérias,ver Kalow 1997. Existem
outras razões pelas quais as respostas ao suxametôniopodem
ser anormais em um determinado paciente, notavelmente a
hipertermia maligna (Cap. 13), uma reação adversa idiossincratica
a fármacos determinada geneticamente envolvendo o
receptor de rianodina (Cap. 4). É importante testar membros
da famíliaque podem ser afetados, mas o distúrbio é tão raro
que na rotina clínica atual não é prático fazer seu screening
antes do uso terapêutico do suxametõnio.
PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE
As pedidas hepáticas são distúrbios farmacogertéticosprototipicos
em que os
134
tiva no padrão de toxicidade causada pelo fármacoem diferentes
populações.
A acetiltransferasetambém e importante no metabolismo
de outros fármacos,incluindo hidralazina (Cap. 22),procaínanúda
(Cap. 21), dapsona e várias outras sulfonamidas
(Cap. 50), e a condição do acetiladorinfluenciao lúpus induzido
por fármacos, uma anomalia autoímune que afeta
muitos órgãos, incluindopele, articulações e rins, que e uma
reação adversa ídiopática causada por alguns desses agentes.
Entretanto, nem a fenotipagem (medindo a cinética da transformação
do fármaco)nem a genotipagem para acetiltransferase
encontraram espaço na prática clinica de rotina, provavelmente
porque tais substâncias são relativamente pouco
usadas e existem tratamentos alternativos disponiveis que
são geralmente preferidos.
OTOTOXICIDADEPOR AMINOGLICOSÍDEOS
Nos exemplos anteriores, ocorrem variações na resposta a fármacos
decorrentes de xrariações nos genes cromossõmicos,
ligados ao sexo ou herdadas de maneira autossõmica dominante
ou autossõmicarecessiva. A suscetibilidadeaumentada
ã perda de audiçãoinduzidapor antibióticos aminoglicosídeos
(Cap. 50) é, em algumas familias, herdada de maneira diferente,
ou seja, eacclusiiramenteatravés da mãe a todos os seus
filhos. Esse é o padrão esperado de um gene mitocondrial, e
de fato a mutação predisponente mais comum e a m.I5ó'5A>G,
uma mutação no DNA mitocondrial. Essa mutação é responsavel
por 30% a 60% da ototoxicidadepor aminoglicosídeosna
(Ihina, onde o uso desses fármacose comum em função de seu
baixo preço. Os aminoglicosídeosatuam atmVéS de ligação aos
ribossomos bacterianas(Cap. 50), que compartilhampropriedades
com os ríbossomos
FARMACOGENÉTICA, FARMACOGENÔMICA E "MEDICI
o Diversas anomalias hereditárias influenciamas respostas a
fánnaoos, incluindo:
- deficienciade
- delicienclade
-
porliria
- deficienciado
- suscetbilidedeaumentadaà
glicose-ô-fosfatodesidrogenase, um
distúrbio ligado ao sexo, no qual homens afetados podem
apresentar hemólise se expostos a várias substâncias,
incluindoo antimaláncoprtmaqulna
colinesterase plasmática,uma doença
autossômireoessiva rara que confere sensibilidadeao
bloqueador neuromuscularsuxametonio
intennitente aguda, uma doença autossômica
dominante mais grave em mulheres. e nas quais fánnacos
que induzem as enzimas CYP precipilam severas crises
aoetiladorde fánnacos,um distúrbio
autossômicorecessivc comum
ototoxiddade por
aminoglicosideos,que é conferida por uma mutação no
DNA mitocondrial.
o Essas anomaliasfamaccgenéticasprovam que as
respostas aos fámiacos podem ser determinadas
geneticamente nos individuos.
o Os pollmorlismosde nucleotldeo único (SNPs, do ingles,
single nucleotide polymorphisms)e as combinaçõesde SNPs
(haplótipos) em genes que codilicam as proteinas envolvidas
na dstrbuição ou ação do fámiacosão comuns e permitem
prever a resposta a fármacos. Os testes famiacogenõmicos
sanguíneos ou em tecidos removidos cinrgimmente
estabeleceram associações entre diversas tais variantes e a
resposta intividual a fármacos, e vários desses testes são
tisponiveis para uso dlnico embora não sejam usados
miformemente. e sua função na individualizaçãodo
tratamento famiacológicoestá ainda sendo estabelecida.
o Tais testes estão disponiveis para:
-
algumasvariantes
-
genes
- linha
do HLA que preveem toxicidadedo
abecavlr,da carbamazeplnae da clozsplna
para certas enümas metabolizadorasde
fánnacos,incluindoCYPZDB e CYP2C9,e a tiopurina
S-metiltransferase(TPMT)
genninativa e mutações sornátlcas nos receptores do
fator de crescimento que pennitem predizera reatividade
a tratamentos de neoplasias, 'ncluindolmstlnlbee
trastuzunrabe.
grandes variaçõeshereditáriasna atividadeda TPNfT, com uma
distribuição de frequência himodal (lNeinslúlboum E: Sladek,
1980);uma baixa atividade da 'IPMTno sangue associa-se a altas
concentrações de nucleotídeos ó-tioguanina (TGN) ativos no
sangue e com toxicidadeda medula óssea, enquanto a atividade
alta da TPIWI' se assoda a concentrações menores de TGV e
eficacia reduzida (Lennard ct a1., 1989, 1990). Antes do tratamento
com esses agentes, recomenda-se a fenotipagem (abaxrés
de um teste sanguíneo da atividade da TFMT) ou genotipagem
dos alelos da TPArfT (TPMWSA, TPMVSC, TPMTQ). Mesmo
com esse Deste, é necessário o monitoramentocuidadoso da contagem
de leucócitos devido aos fatores ambientais (p. ex., interação
medicamentosaoom o alopurinol em função de seu efeito
sobre a xantina oxidase D) (Cap. 56, Tabela56.3).
O
rea
'lâoom
C E C E
Fig. 1 1.2
A incidência de hipersensibilidadeao
ebacavir e' reduzida pelo mapeamentofannaoogerlético.
No estudo PREDICT-1 (Mallet ei al., 2008), pacientes foram
selecionados aleatoriamente para tratamento-padrão [grupo-corttrole,
C) ou mapeamento fannacogenéticoprospectivo (grupo experimental,
E). Todos os indivíduos do gmpo-conlrole foram tratados com
abecavir, mas somente aqueles do grupo experimental que eram
HLA-ESTG? negativos foram tratados com abavir. Existiram dois
resultados predefinidos: reações de hipersensibilidadeclinicamente
suspeitas [A] e reações dinicamerlte suspeitas que foram
imunologicamente conñnnadas por um teste positivo a adesivo [B1,
Ambos os resultados favorecer-am o gmpo experimental [P < 0,0001).
Figura redesenhada de Hughes AR et al 2008 Phannecogeneticc
.Joumal B: 365-374.
mucocutanea imprevisível_ Esse composto é metabolizado pela
di-hidropirimidinadesidrogenase (DPYD),que apresenta múltiplas
variantes genéticasfuncionaisclinicamenteidentificáveis.
As informações genéticas atualmente disponiveis não são nem
altamente sensíveis nem específicas, mas o FDA recomenda que
esse fármaconão seja administrado a pacientes com deñciênda
de DPYD.
TAMOXIFENO E CYP2D6
T O tamoxiferto (Caps. 34 e 55) é metabolizadodando origem
a um antagonista de estnágerto, o endoxifeno,pela CYP2D6 que
é sujeita a acentuada variação polimórfica (Cap. 9); vários
pequenos estudos de associação têm sugerido uma ligação entre
o genól:ipo CYPZDE e a eficácia. Estão disponíveis testes de
genotipagem para CYP2D6,mas esperam-se resultados genéticos
de ensaios comparativos de maior escala envolvendo tamoxifeno
'versus inibidoresda aromatase. O tratammto com outros
substratos da CYPZDG, por exemplo, com a tetrabenazina,
usada no tratamento da doença de
136
S-FLUORURACILA(S-FU) E DPYD
T A 5-FU (Cap. 55, Fig. 55.6) é usada extensivamente no tratamento
de tumores sólidos,mas bemeficáciavariável e toxicidade
FARMACOGENÉTICA, FARMACOGENÕMICA E "MEDICI
está disponível clinicamente e prevê a farmacocineticado irinotecano
e seus desfechos clínicos. Contudo, a melhor maneira de
usar a informação proveniente desse te-ste ainda e inoerta.
TESTES GENÉTICOS RELA11VOS A ALVOS
FARMACOLÓGICOS
TRASTUZUMABEE HER2
Y O trastuznmabe ("Herceptixf '; Cap. 55) é um anticorpo
monoclonal que antagoniza o fator de crescimento epidérmico
(EGP, do inglês, cpidarmal growthfactor),
7
e
5
Dose
4 médla de
vamnna
Hawwa, AF., halillerslüp, JS., Collier, S., et al., 2008. Pharmaoogenomic
studies of the anticanoer and ímmunosuppressive thiopurines
mercaptopurim and azatlúoprine. Br. J. Clin. Pharmaool.
66, 517-528.
Kalorw, W., 1997. Plmrmacogcneticsin biological perspective. Pharmacol.
Rev. 49, 369-379.
Kreek, MJ., Hart, G., Laforge, KS., et al., 2005. Pharmaoogenetícsand
human molecular germetics of opiabe and cocaína addicitions and
their treatments. Pharmaool. Rev. 57, 1-26. (Foca prindpalrmente nos
genes dos sistemas opioide e monomrrinfrgioo com ligagio ñ dependência
de opioides ou corazón!)
Lai-Goldman, M., Faruld, H., 2GB. Abacavir hypersensitixrity: a
model system for pharmacogenetictest adoption. Gene-t. Med. 10,
874-878.
Lennard, L-, van Loon, JA., Weinslmilboum,RM., 1989. Pharrnaoogenetics
of acute azathioprine toxicity: relationship to thiopurinc
methyltransferasegenetic polymorphísm. Clin Pharmacol. Thor.
46, 149-154L
Lennard, L., Lilleyrxran,JS., van loan, JA., et al., 1990. Genetic variation
in rmponse to õ-mercapbopurine for childhoodacute lymphoblastic
leulcemia_ lancei 336, 225-229.
Mallal, S., Phillips, E., Carosi, G., et al., 2GB. HLA-B'*57D'1
138
MEDIADORES QUÍMICOS seção 2
Mediadores químicos e o sistema
nervoso autônomo
CONSIDERAÇÕES @sms
A rede de sinais químicos,iuntamentecom os receptores
associados, por meio da qual as células do
organismo se comunicam umas com as outras,
oferece muitos alvos para a ação de fãnnacos e
sempre tem sido um dos focos de atenção dos farmacologistas.
Este capitulo trata da transmissão
química no sistema nervoso periférico e das diversas
maneiras pelas quais esse processo pode ser
farmacologicamente modificado. Além da neurotransmissão,
também discutiremos brevemente
processos menos claramente definidos e coletivamente
denominados neuromodulação, por meio da
qual muitos mediadores e fármacos exercem controle
sobre a função do sistema nervoso. A relativa
simplicidade anatômica e fisiológica do sistema
nervoso periférico tornou-o um campo cle provas
para muitas descobertas importantes sobre transmissão
química, e os mesmos princípios gerais aplicam-se
ao sistema nervoso central (Cap. 36). Para
maior detalhamento,consultar Cooper et al. (2003),
Robertson (2004) e Burnstock (2009).
lético envolvia a secreção de uma substância relacionadacom
a nicotina pelas terminações nervosas.
Uma das observações-chavefeitas por Elliott foi de que a degeneração
das terminações nervosas simpáticas não abolia a sensibilidadedas
preparações de músculo liso à epinefrina (conforme
previa a teoria elétrica), mas, na realidade, acentuava-a.
A ltipótese de transmissão química foi testada diretamente em
1907 por Dixon, que tentou mostrar que a estimulação do nervo
vago faziacom que o coração de um cão liberasse para o sangue
uma substância capaz de inibir outro coração. O experimento
fracassou,e um clima de ceticismo prevaleceu.
Foi somente em 1921, na Alemanha, que Loewi mostrou que a
estimulação do tronco vagossintpático conectado ao coração
isolado e canulado de uma rã era capaz de provocar a liberação,
na cânula, de uma substância ("Vagusstof) que, caso fosse
transferida do primeiro coração para o segundo,
ASPECTOS Hrsrómcos
T Os primeiros estudos realizadoscom o sistema nervoso periférico
foram fundamentais para a compreensão e classificação
de muitos tipos importantes de ação farmacológica,por isso
vale a pena contar um pouco dessa história. Bacq (1975) e
Valenstein (2005) fornecem descrições excelentes.
A fisiologia experimental estabeleceu-se como fortna de abordagem
para a compreensão da função dos organismosvivos em
meados do século XIX- O sistema ner'voso periférico, e particularmente
o sistema nervoso autônomo, receberam muita
atenção. O fato de que a estimulação elétrica dos nervos era
capaz de produzir uma grande variedade de efeitos fisiológicos
- desde palidez cutânea até parada cardíaca -
representou
um verdadeiro desafio para a compreensão, em espedal quanto
ao modo pelo qua] o sinal passava do nervo para o tecido efetI.1ador.
Em 1877, Du Bois-Reymond foi o primeiro a expor
possíveis os
mecanismos envolvidos: "Dentre os processos naturais
conhecidos capazes de transmitir a excitação, apenas dois,
na minha opinião, são dignos de nota - ou existe no limite da
substância contrátil uma secreção estirnuladora... ou o fenómeno
e de natureza elétrica." De modo ger'al, houve uma preferênciapelo
segundo ponto de xrista. Em 1869,foi demonstrado
que uma substância exõgerta, a muscarina, era capaz
de imitar
os efeitos da estimulação do nervo vago, e que a ahopina era
capaz de inibir as ações tanto da muscarina quanto da estimulação
do nervo. Em 1905, [angley demonstrou o mesmo processo
utilizandonicotina e curare na junção neuromuscular. A
maioria dos fisiologístas interpretou esses fenômenos como
sendo o resultado respectivamente da estimulação e da inibição
de terminações nervosas, e não como evidênciasda transmissão
química- Como consequência, a sugestão de T R Elliott, feita em
1904, de que a epinefrina(adrenalina) era capaz de agir como
um transmissorquimico, mediandoas ações do sistemanervoso
simpático, foi recebida com frieza, até que Langlev, professor
de fisiologia em Cambridge, e uma figura eminente da época,
sugeriu, 1 ano depois, que a transmissão para o músculo esque-
ãM oS.ãOo:n
epinefrirla como resultado de desnervação simpática prévia
respondiam, após algum tempo, ao transmissor liberado pela
estimulação de nervos simpáticos de outras partes do corpo. A
identidade quimica do transmissor, que se apresentava tentadoramente
semelhante à epinefúna mas não era idêntico a ela,
causou confusão durante muitos anos, até que, em 1946, von
Euler rnoslrou que se hatava de seu derivado não metilado, a
norepinefrina [noradrenalina).
o SISTEMA nnvoso AUTÔNOMO
O sistema nervoso autônomo por longo tempo ocupou a
posição central na farmacologiada transmissão química.
BASES ANATÔMICAS E FISIOLÓGICAS
O sistema nervoso autônomo (Robertson, 2004) é composto
de tres divisões anatômicas principais: a simpática, a parassimpátíra
e o sistema nervoso critério). Os sistemas simpático
e parassimpáizíco (Fig. 12.1) estabelecemum vínculo entre o
sistema nervoso central e os órgãos periféricos. 0 sistema
nervoso entérico compreende os plexo-snervosos intrínsecos
estão intimamenteinterconecta-
do trato gastrintestinal,que
dos com os sistemas simpático e parassimpático.
O sistema nervoso autônomo conduz todas as informações
provenientes do sistema nervoso central para o restante
do organismo, exceto para a inervação motora dos músculos
esqueléticos. 0 sistema nervoso entérico possui recursos
integrativos suficientes que permitem o seu funcionamento
de modo independente do sistema nervoso central, porém
os sistemas simpático e
parassimpático são agentes do
sistema nervoso central e não são capazes de funcionar sem
ele. O sistema nervoso autônomo está em grande parte fora
da influênciado conuolevoluntário. Ds principais processos
que ele regula são:
o
o
o
a contração e o relaxamento da musculatura lisa de
vasos e vísceras
todas as secreções exócrinas e algumasendôcrinas
os batimentos cardíacos
o o metabolismo energético, particularmenteno fígado e
nos músculos esquelétícos.
Um certo grau de controle autonômicotambém afeta muitos
outros sistemas, que incluem os rins, o sistema imunológico
e o sistema somatossensorial. A via eferente autônomaconsiste
em dois neurônios dispostos em série, enquanto no
sistema motor somática, um único neurônio motor conecta
o sistema nervoso central à fibra muscular esquelética (Fig.
12.2). Os dois neurônios da via autônoma são conhecidos,
respectivamente, como pré-ganglionrzr e pós-ganglionar. No
sistema nervoso simpático, as sinapses estão situadas em
gânglios autônomos, que se localizamfora do sistema nervoso
cusntral e contêm as terminações nervosas das fibras préganglionares
e os corpos celularm dos neurônios pós-ganglíonares.
Nas vias parassimpáücas, as células pôs-ganglionares
são encontradas principalmente nos órgãos-alvo, e
gânglios parassimpãticos isolados (p. ex, o gânglio ciliar)
são encontrados apenas na cabeçae no pescoço.
Os corpos celulares dos neurônios simpáticos pré-ganglíonares
situam-se no como lateral da substância cinzenta
dos segmentos torácicos e lombares da medula espinal, e as
simpático
Estruturas da
cabeçae
pescoço:
Olho
Vasos
sanguíneos
Glândulas
salivarasetc.
Coração
Pulmõss
Maduh supranend
Gànglios
prá-vertebrais
(linha madianafxr_
140
MEDIADORES QUÍMICOS E 0 SISTEMA NE
Ê
°_*
(nn)°_* (m ) :m dmpúleo
É
ÀCÍI
em
Modus
M") ¡wanna!
Glndtln
¡ ¡
.à life.;.à m) “Jg” pnnssolmpíllco
,_
Flg. 12.2
Aceülcolina e norepinehina como
transmissores no sistema nervoso periférico. Estão
indicados os dois tipos principais de receptor para a aoetiloolina
(ACh), o niootlrioo (nie) e o muscadnioo (mus) (Cap. 13). NE,
norepinefrina (mradrenalina).
fibras deixam a medula espinal em nervos espinais como
emergência simpatica toracolombar.As fibras pré-ganglionares
fazem sinapse nas ozdeias parafoertebrais de gânglios simpaticos,
situadas em ambos os lados da coluna vertebral. Esses
gânglios contêm os corpos celulares dos neurônios simpáticos
pós-ganglionares, cujos axônios se reúnem no nervo
espinal. Muitas das fibrassimpáticaspós-ganglionaresalcançam
seus destinos periféricos por meio de ramos dos nervos
espinais. Outras, cujos dütinos são as vísceras abdominais
e pélvicas, têm seus corpos celulares em um grupo de gânglios
pré-vertebraís desprovidos de par e localizados na cavidade
abdominal. A única exceção a essa estrutura formada
por dois neurônios é a inervação da medular da glândula
suprarrenal. As células secretoras de catecolaminas da
medula suprarrenal são, na realidade, neurônios simpáticos
pos-ganglionares modificados, e os nervos que inervam a
glândula são equivalentes as fibras pré-ganglionares.
Os nervos parassimpãticos emergem de duas regiões
diferentes do sistema nervoso central. A emergência crauiana
consiste em fibras pré-ganglioitares de certos nervos cranianos,
ou seja, do nervo omlvmvtor (que transporta fibrasparassimpáticas
destinadas aos olhos), dos nervosfacial e glossojlízríngeo
(que transportam fibras para as glândulassalivares e
para a nasofaringe) e do nervo vago (que transporta fibras
para as vísceras torácicas e abdominais). Os gânglios encontram-se
espalhados e em íntima relação com os órgãos-alvo;
os neurônios pós-ganglionares são muito curtos quando
comparados aos do sistema simpático. As fibras parassirnpáticas
cujos destinos são as vísceras abdominais e pélvicas
saem da medula espinal como eruergêntsia sacral. Trata-se de
um feixe de nervos conhecido como nervos eretores (porque
um fato de certa
sua estimulação provoca ereção genital
-
importânciapara os responsáveis pela inseminação arüñcial
do gado). Essas fibras fazem sinapse em um grupo de gânglios
pélvicos dispersos, de onde as fibras pós-ganglionares
curtas saeme rumam para tecidos-alvocomo a bexiga,o reto
e os orgãos
Órgão Efeito simpático Tipo de receptor Efeito Tipo de receptor
adrenérgico' paressimpático colinérgico'
coração
Nó sinusal
Frequência T
Músculo atrial ForçaT Força »L
Nó atrioventriwlar Automatismo T Velocidade de condução l-
Bloqueio etrioventricurlar
Músculo ventricular AutometismoT Nenhum efeito
ForçaT
Vasos sanguíneos
Anedotas
coronárias
Músculos
vísceras, pele, cérebro
Tetãdcerétil
Glãnchlas salivares
Veias
VÍSGGÍGS
Brñnquios
Musculatura Ia
Glãndulas
Tratogastrintlestind
Muswlatura lisa
Esflnctaes
Glãnchlas
constrição
Dilatagâo
constrição
constrição
constrição
constrição
Dilatagâo
Sem inervação simpática; há, porém.
dilatação por efeito da epiuefrina (adrenalina)
circulante
Nenhum efeito
5555?.?
F
motilidade lv
constrição
Nenhum efeito
secreção de ácido gástrico
Relaxamento
contração
constrição do esflncter Relaxamento do esflncter
contração
Variável
Relaxamento
Ejaculação Eregáo ã
.F
Dilatação
Relaxamento (leve)
consumo
contração
Glãrmlas sudorlparas secreção (princimlrnertte colinérgica via Nenhum efeito
reoepms Mal
Músculos piloeretores Pitcereção Nenhum efeito
Gthdutas:olhares secreção Seaeção
Glândula:lacrtmals Nenhum efeito Semedo
Rin secreção de renina Nenhum efeito
Fígado Glicogenólise a.. [S, Nenhum efeito
Giconeogãruese
'Os ipcs da receptores adrenérgirzcs e colinárgiocs mostrados são desuilaos ma¡ completamente nos cqJltulcs 13 a 14. Trmsmissorssqulmiocs diferentes da acatiloolinaa
norepincfrimoontriiusm pa: muitas dessas resposta (Tabela 122)-
"Os efeitos vasodilatadorssdos receptores M, resultam da ibaraçâ) da óxido nltricc patas células endotaiais (cap. 22).
142
MEDIADORES QUÍMICOS E o SISTEMA
0 O sistema nervoso autônomo é composto de três divisões:
simpática, perassimpática e entérice.
0 0 padrão básico (dois neurônios) dos sistemas simpático e
parassimpático consiste em um neurônio pré-ganglionar
com o corpo celular no sistema nervoso central (SNC) e um
neuronic pós-genglionarcom seu corpo celular em um
gânglio autônomo.
0 osistamaparassinpáticoestáconedadoaosNcpormeioda
emergencia
-
em nervos cranianos (Ill, VII, IX, X)
-
emergencia
sacral.
0 Os gânglios parassimpáticos geralmente estão próximos do
órgão-alvo ou em seu interior.
o A emergencia simpática deixa c SNC por raizes espinais
torács e lcmbares. Os gânglios simpáticos formam duas
cadeias paravertebrais, e há também gânglios na linha
media do corpo.
0 O sistema nervoso entérico consiste em neurônios situados
nos plexos intramurais dc trato gastrintestinal. Ele recebe
estímulos dos sistemas simpático e parassimpático, mas e
capaz de agir isoladamente, controlando as funções
motoras e secretórias do intestino.
O sistema autônomocontrola a musculatura lisa (visceral e
vascular), as secreções exôcrinas (e algumas endócrinas),
a frequencia e a forca de contação cardíacas,e certos
processos metabólicos (p. ex., a utilzaçãoda glicose).
Os sistemas simpático e parassimpático tem ações
antagônicas em algumas situações (p. ex., no controle da
frequência cardíaca e sobre a musculatura lisa gastrintestinal),
mas não em outras (p. ex.. sobre as glândulas
salivares e o músculo ciliar).
Aatividade simpática aumenta durante c estresse (resposta
de “luta ou fuga'), enquanto a atividade parassimpátirz
predomha durante a saciedade e o repouso. Sob condiçoes
nonnais, ou seja, quando c organismo não está em situações
extremas, ambos os sistemas exercem un controle
fisiológico continuo sobre órgãos especificos.
o Todas as fibras simpáticas pos-ganglionares(com uma
exceção importante) liberamnorepinefrina, que pode
agir sobre receptores o. ou B-adrenérgicos (Cap. 14). A
única exceção consiste na inervação simpática das
glândulassudoríparas, onde a transmissão resulta da
ação da acetilcolinasobre receptores muscarinicos. Em
algumas espéciü, porem não em seres humanos, a
vasodilataçãono músculo esqueletico é produzida por
fibras nervosas simpáticas colinérgicas.
A acetilcolinae a norepinefrinasão os transmissoresautonomicos
de maior destaque e são fundamentaispara a compreensão
da farmacologiaautonômica.Contudo, muitos outros
mediadores químicostambém são liberadospelos neurônios
autonômicos(Ver adiante), e sua importânciafuncional está
se tornando cada vez mais clara.
o Os principais transmissores são a acettlcollna(ACh) e a
noreptnefrlna.
o Os neurônios pre-ganglionaressão colinérgicos, e a
transmissão nos gânglios ocorre através dos receptores
nicotlnicos da ACh (embora os receptores muscaríniccs da
ACh também estejam presentes em células
pós-ganglionares).
o Os neurônios parassimpãticcs pós-ganglionarassão
colinérgiccs, atuando nos receptores muscarlnicos de
órgãos-alvo.
0 Os neurônios simpáticos pós-ganglionaressão,
fundamentalmente, noradrenérgiccs, embora alguns sejam
colinérgicos (p. ex., glândulassudoriparas).
o Transmissoresoutros, além da ncrepinefrira e acetilcclina
(transmissores NANO) também são abundantes no sistema
nervoso autônomo. Os principais são o óxido nítrico e o
peptldeo vasoalivo intestinal (parassimpático),o ATP e o
neuropeptldeo Y (simpático). Há também a participação de
outros mediadores, como a S-hidrordtriptamina, o GABA e a
dopamina.
o A cctransmissão e um fenômeno geral.
NANO, não adrenàrgico. não cclinárçco;ATP, adenosira trifcstato; GABA, ácido
minohultrico.
Arourrs rrunctrros GERAIS na
TRANSMISSÃOQUÍMICA
Os processos básicos da transmissão química
-
a liberação
de mediadores e sua interação com os receptores situados
nas células-alvo- são descritos nos Capítulos 4 e 3, respectivamente.
Neste capítulo, estudaremos algumas características
gerais da transmissão química de particular relevância
para a farmacologia. Muitos desses princípios aplicam-se
também ao sistema nervoso central e são retomadosno Capítulo
36.
PRINCÍPIO os DALE
7 Em seu enunciado moderno, o princípio de Dale, exposto em
1934, afirma que:
"Um neurúnio maduro libera o mesmo trans-
Inissor (ou Hansmissores) em todas as suas sinapses.” Dale
considaavaimprovável que um único neurônio pudesse armazenar
e liberardiferentes transmissores em terminações nervosas
diferentes, e seu ponto de vista foi corroborado por evidencias
Eisiológicase neuroquimicas.Sabe-se agora, no entanto, que
há situações nas quais diferentes transmissores são liberadosde
diferentes terminações do mesmo neurônio_ Além disso, a
maioria dos neurônios libera mais de um transmissor (Ver
Cotransmissão, adiante) e pode mudar seu repertório de transmissones,
como, por exemplo, durante o desenvolvimento ou
em resposta a uma lesão. !adicionalmente (Fig. 4-12),o equilíbrio
do coquetel de mediadores liberado por uma terminação
nervosa pode variar em função das condições do estímulo e em
resposta a moduladores pré-sinápticos. O princípio de Dale foi
elaborado, é claro, muito antes da descoberta dessas complexidades,
e é provável que agora ele já tenha perdido sua utilidade,
embora os puristas pareçam curiosamente relutantes em
abandona-lo.
SUPERSENSIBILIDADEPOR DESNERVAÇÃO
Principalmente com base no trabalho de Cannon sobre o
sistema simpático, sabe-se que, quando um nervo é seccionado
e suas terminações degeneram, a @tortura por ele iner-
Vada torna-se supersensível ã substânciatransmissora liberada
pelas terminações. Dessa forma, o músculo aquelétíco, 143
mas QUÍMICOS
que normalmente responde ã acetilcolinainjetada apenas
quando uma dose grande e administrada diretamente no
sangue arterial, responderá, após a desnervação, contraindo-se
a quantidades muito menores. Outros órgãos, como as
glândulas salivares e os vasos sanguíneos, mostram uma
supersensibilidadesemelhante a da acetilcolinae à da norepinefrina
quando os nervos põs-ganglionaresdegeneram, e
ha evidências de que
vias do sistema nervoso central se
comportam da mesma forma.
'l' Vários mecanismos contribuem para a supersensibilidade
por desnervação, e a extensão e o mecanismo do fenômeno
variam de órgão para órgão. Os seguintes mecanismosjá foram
registrados (Luis e Noel, 2009 :
o Prohjrmção de receptores. particularmente acentuada no
músculo esquelélico, onde o número de receptores para a
acetilcolinaaumenta 20 vezes ou mais após a desnervação;
os receptores, normalmente localizados na região da placa
terminal das fibras, espalham-se sobre toda a superfície. Em
oulr sis temas, o aumentodo número de receptores é muito
menor, ou mesmo completamente ausente.
o Perda de yrrecanismos de remoção da transnrissor. Nas sinapses
noradrenérgicas, a perda da captura neuronal de norepine-
Irina (Cap- 14) contribui substancialmente para a super-sensibilidade
por desnervação. Nas sinapses colinérgicas,ocorre
perda parcial de colinesterase (Cap. 13)_
o Aumento da rcsponsrrlidade pós-funcional.As células da musculatura
lisa tornam-separcialmente despolarizadase hiperexcitáveis
após a desnervação (devido em parte a redução da
atividade da NaÊKÊATPaSe;Cap. 4) e esse fenômeno contribui
apreciavelmente para a sua supersensibilidade.Pode
também ocorrer aumentoda sinalizaçãode Ca”, acarretando
melhora do acoplamentoexdtação-oonhação-
A supersensibilidade pode ocorrer, mas de modo menos
acentuado,quando a transmissão e interrompida por processos
outros que não a secção do nervo. 0 bloqueio farmacológico
da transmissão ganglionar, por exemplo, quando
mantido por alguns dias, causa algum grau de supersensibílidade
nos órgãos-alvo, e o bloqueio a longo prazo de receptores
pós-sinápticostambém provoca a proliferaçãode receptores,
tornando a celula supersensível quando o agente bloqueador
é removido. Fenômenoscomo esses são importantes
quando ocorrem no sistema nervoso central, onde a supersensibilidadepode
provocar um efeito "rebote" quando fármacosque
comprometem a uansmissão sinápüca são adrninistrados
durante algum tempo e, em seguida, suspensos.
MonuLAçÁo PRÉ-SINÁPTICA
As terminações pré-simâpticas que sintetizam e
transmissores em resposta à
liberam
atividade eletrica na fibra
nervosa frequentemente são, elas próprias, sensíveis a substancias
transmissoras e a outras substânciasque podem ser
produzidas localmente nos tecidos (para uma revisão sobre
üse assunto, ver Boehm e Kubista, 2002). Tais ações pré-sinapticas
geralmente têm o efeito de
144
MEDIADORES QUÍMICOS E 0 SISTEMA NE
ã E 500
*í E
É s
'a
à e.
Estímulo 0,4 Hz I n m
Epinefrina - 1 1 g
(iLmol/l) 0,5 1,0 1,0 0,5
Fig. 12.3 Exemplos de inibição pré-sñápiica. [A] feito iribitóriuda epirefrina sobre alteração da aceliooiira (ACh) de nenros pósganglionaresparassinpáiioos
do ileode cobaia Os nenros inlrarmrais foram estimulados elelrirnente nos pontos incicados, e a ACh liberada no liquido do
barho foi determinada por
Células
endchsliais
liberaçãoda NE
c
\.
Fly. 124 Regtiação pré-slnáptl da liberação de lmnsmlnnoredan tennhaçõea nervosas noradnenérglcane
colhérglca. [A] Interações homotrópicas e heterotrópicas pomadas entre nervos simpáticos e parassimpálioos-[B] Algumas inménciasinibilórias
e faciilatóriasconhecidas sobre a liberação da mrepinefrina das terminações nervosas simpáticas. 5-HT, S-hidmxiüiplnmina; E, epinefnína;ACh,
aoeiiloolína; NE, norapinefrim; NO, óxido nítrico; NPY, rteuropeptldeo Yi PG, prostagantina; PGE, pmstaglaünaE.
146
MEDIADORES QUÍMICOS E o SISTEMA
Flg. 12.5
,
i
Cotransmissão realizada pelo per
norepinefrinalATPno canal deter-entre de cobaia. A
figura mostra as contrações do tecido em resposta a um estímulo
elétrico isolado que provoca a excitação de temrinaçoes nervosas
simpatia. Na ausencia de fármacos bioqueadores, ocorre a
produção de uma resposta com dois picos (C). O primeiro pico é
abolido de modo seletivo pelo antagonista do ATP, a suramina (S),
enquanto o segundo é bloqueado pelo antagonista aq-adrenérgioo,
prazosina (P). A resposta é totalmente eliminada quando os dois
fármacos estão presentes. (Reproduzido, com permissão, de von
Kugelglen s Starke 1991 Trends Pharmacol Sei 12: 319-324.]
mann, 1991; Lundberg, 1996), cada qual interagindo com
receptores específicos e produzindo efeitos, frequentemente
tanto pré como pós-sinapticos. A Figura 12.5 mostra um
exemplo de cotransnrissãorealizadapelo par norepinefrina/
ATP nas terminações nervosas simpáticas, e os exemplos e
mecanismos mais bem estudados aparecem
resumidos na
Tabela 12.2 e nas Figuras 12.6 e 12.7.
alguem bem que poderia perguntar: qual é a vantagem
funcionalda cotransmissão quando comparada com a transmissão
realizada por apenas um transmissor que age sobre
vários receptores diferentes? As possíveis vantagens são:
o Um constituinte do coquetel (p. ex., um peptídeo) pode
ser removido ou inativadomais lentamente do que
outro (p. ex., uma monoamina) e, como consequência,
pode atingir alvos mais distantes do sítio de liberaçãoe
produzir efeitos mais duradouros. Esse parece ser o
caso, por exemplo, da acetilcolinae do hormônio
liberadorde gonadotroñnasem gânglios simpáticos
(Ian :S: Jan, 1983).
o 0 equilíbrioentre os Hansmissores liberadospode
variar sob diferentes condições. Em terminações
nervosas simpáticas, por exemplo, onde a norepineírina
e o NPY são armazenadosem vesículas separadas, o
NPY é liberadopreferencialmente em trequàicias de
estimulação altas, de modo que a liberação distinta de
0 Além de atuarem diretamente como neurotransmissores,os
mediadores químicos são capazes de regular:
liberaçãopré-sinápti de transmissores
-
a
excitabilidadeneuronal.
-
a
0 Ambos são exemplos de neummodulação e geralmente
envolvem a regulação de canais iônicos da membrana por
meio de segundos mensageiros.
0 Os receptores pré-sináptioos podem 'nibir ou aumentara
liberação de um neurotrensmissor, sendo a inibiào, é a
mais importante.
0 Os autoneoeptoresprá-sináptícos inbitóriosestão
presentes em neurñnios noradrenérgicos e colinérgicos.
fazendo com que cada transrrrissor 'niba sua própria
liberação (retroalímentaçãoautainíbitórie).
o Muitos mediadores endógenos (p. ex., GABA, prostaglandinas.
opioides e outros peptideos), bem como os próprios
transmissores, exercem um controle pré-sináptico
(principalmente inibitório)sobre a liberaàodo transmissor
autonomioc.
um ou outro mediador pode resultar de uma variação
no padrão de descarga. Tambemsão possíveis efeitos
diferenciais dos moduladores pré-sinápticos; por
exemplo, a ativação de receptores B-adrenérgicos inibe
a liberação de ATP, ao mesmo tempo que aumentaa
liberaçãode norepinefrina das terminações nervosas
simpáticas (Gonçalvesst el., 1996).
TÉRMINO DA AÇÃO nos TRANSMISSORES
Além da variedade peptidérgica (Cap. 19), as sinapses de
transmissão químicainvariavelmenteincorporam um mecanismopara
o rápido processamentodo transmissorliberado,
de modo que sua ação seja breve e localizada. Nas sinapses
colinergicas (Cap. 13), a acetilcolirtaliberadaé rapidamente
inativada na fenda sináptica pela rrcetilcoiinesterrzss. Na
maioria dos demais casos (Fig. 12.8), a ação do transmissor
é finalizadapela sua captura
' ativa realizada pelo neurônio
pré-sináptieo ou por células de suporte, como a glia. Tal
captura depende de proteínas transportadoras, sendo cada
uma especíñca para determinado transmissor. A principal
classe (cotransportadoresNa*-Cl'),cujas estrutura molecular
e função são bem conhecidas (Nelson, 1998; Torres et al.,
2003; Gether et ai., 2006),consiste em uma família de proteínas
de membrana,cada uma com 12 hélices transmembrana.
Diferentes membros da família apresentam seletividade
para um dos principais transmissoramonoaminados(p. ex.,
o transportador de norepinefrina [noradrenalina], NET; o
transportador de serotonina, SERT, que transporta 5-11idroxitriptamirta;
e o transportador de dopamina, DAT). Esses
transportadores são importantes alvos para fármacos psicoativos,
especialmente os antidepressivos (Cap. 46), fármacos
ansiolítioos (Cap. 43) e estimulantü (Cap. 47). Os transportadores
de glicina e GABA pertencem a mesmafamília.
Os transportadores vesiculares (Cap. 4), que preenchem
vesículas sinapticas com moléculas de transmissor, estão
intimamente relacionadoscom os transportadores de membrana.
Estes últimos,via de regra, agem como cotransportadores
de Na*, C1' e moléculas de transmissores, e é o movimento
do Na* para dentro da célula, a favor de seu gradiente,
"Nota da Revisão Científica: Apesar de o termo inglês
correspondente seja muptakr, muitas @colasentendem que, nesse
contexto, a expressão captura é mais apropriada do que “recaptura”-
147
Transmissor
Não peptídieos
ATP
GABA, G-hidmxilriplamina
Dopamina
Óxido nilrioo
Peptídloos
Neuropeplideo Y
Peplídeo intestinal vasoativo
Honnônio Iberador de gonadolroñna
Subslanda P
Peplídeo relacionadoao gene da
tralcilaonim
NANO, não adrmérgico, não oolináryoo.
Neurónios pós-gangionaressimpáticos
Neunlnios entérioos
Alguns nerrônios simpáticos (p. ex., rim)
Nervos pélvioos
Nervos gáslrioos
Neunlnios pós-gangionaressimpáticos
Nervos parassimpàlioos pra as Qândilas
salivares
Inervagño NANC da musculatura isa das
vias aéreas
Gãndios mpátioos
Gàndios simpáticos, neurônios entérioos
Neurdnios sensitivos não mielidos
Função
Despolarizaçãoloonlraçãorápidas de células da
musctlatura lisa (p. ex., vasos sanguíneos, (renal defereme)
Reñexo peristáltioo
Vasodilatação
Ereção
Esvaüamerlto gástrico
Faciiaa ação oonstritora da norepinefrha; inibe a liberação
de norepinefrina (p. ex, vasos sanguíneos)
Vasodilatação;ootransmissorcom a aoeliloolina
Bronoodiataçao
Despolarizagãolenta; ootransmissoroorn a aceliloolina
Despolarizaçaolema; ootransmissoroorn a aceliloolina
Vasodilatação;extravasamentovascular; inflamação
neurogéni
Parassimpático
são responsáveis por outros processos fisiológicos de transporte,
tais como a captação da glicose (Cap. 30) e o transporte
de aminoácidos nos túbulos renais. Pelo fato de o gradiente
eletroquímico do sódio determinar o transporte das moléculas
do transmissorpara dentro da célula, uma redução desse
gradientepode
Resposta do tecido
_
Fig. 12.6 Principais cotransmissones ern neurônios
pós-ganglionaressimpáticos e parassimpáticos. Os
diferentes mediadores geralmente fazem com que o órgão-alvo
produza respostas rápidas, intermediárias ou lentas. ACh, acetiloolina;
ATP, adenosiia lrifosfalo; NE. norepinefrina; NO, óxido nítrico; NPY,
neuropeplídeo Y; VIP, peptldeo intestinal vasoalivo.
que fornece a energia necessáriapara o movimentodo transmissor
para dentro da célula, contra o gradiente. O transporte
simultâneo de íons e transmissores indica que o processo
gera uma corrente resultante através da membrana,
que pode ser medida diretamente e utilizadapara monitorar
o processo de transporte. Mecanismos muito semelhantes
148
MEDIADORES QUÍMICOS E o SISTEMA,
c» DÉ.ÉÔOcn
nsrsatncms s LEITURAADICIONAL
Referências gerais
Bacq, ZM., 1975. Chemical transmission ot nervo impulsos: a historical
sketch_ Pergamon Press, Oxford. (Relato dinâmico da história da
descoberta da transmissão química)
Burnstock, G., 2009. Autonomic neurotransmission: 6D years since
Sir Henry Dale. Ann. Rev. Pharmaool. 49, 1-30. (Conjunto elegante
e bem ilustrado de muitos dos
150
Transmissãocolinérgica
cousnncmçóss scams
Este capitulo trata principalmente da transmissão colinérgica
na periferia e dos modos pelos quais os farmacos
a afetam. Descrevemos aqui os diferentes tipos
de receptores da acetilcolina(Ach) e suas funções, bem
como a síntese e a liberação de ACh. Este capitulo traz
uma descrição dos fármacos que agem sobre os receptores
da ACh, muitos dos quais possuem usos clínicos.
Os mecanismoscolinérgicasdo sistema nervoso central
(SNC) e sua importância para a demência são discutidos
nos Capítulos 38 e 39.
AÇÕES MUSCARÍNICAS E NIcoríNIcAs
DA ACETILCOLINA
V' A descoberta da ação farmacológicada ACh surgiu, paradoxalmente,
de um trabalho com as glândulassuprarrenais, cujos
extratos eram conhecidos por produzir uma elevação da pressão
arterial graças à presença da epinef1'ina(adrenalina). Em 1900,
Reid Hunt constatou que, após a epinefrina ter sido removida
de tais extratos, eles produziam queda da pressão arterial, em
vez de elevação. Hunt atribuiu essa queda à presença de colina,
porem mais tarde concluiu que o responsável deveria ser um
derivado da colina, mais potente. Iuntarnente com Taveau,ele
testou \rários derivados da colina e descobriu que
a ACh tem
uma ação redutora da pressão artaial de coelhos cerca de
100.000 vezes mais potente que a colina. Naquela época, o papel
fisiológico da ACh não era evidente, e, consequentemente, ela
permaneceu como uma curiosidade farmacológicaaté que, na
década de 1930, Loewi, Dale e colaboradores descobriram seu
papel como bansmissor.
Em 1914, ao
Ê sÊ
15o
3
.E
3
É
3 10o
t8E
D_
VVMM
5o
ACh
2 !i9
Ach
50 pg
Atroplna
2 me
ACh
50 rue
Ach
5 mg
Fig. 13.1 Experimento de Dale mostrando que a aoetilcolina(Ach) produz dois tipos de efeito sobre a pressão
arterial de gato. A pressão arterial de um gato espinal foi regslrada em um manômetro de mercúrio. [A] AACh provoca queda da pressão arterial
por usa da vasodilatação. [B] Uma dose maior também produz bradirdia. Ambas [A] e [B] são efeitos musrfnioos. [C] Após administração de
alropina (antagonista rnuscarlnico), a mesma dose de ACh não produz efeito. [D] Ainda sob a influênciada atropina, uma dose muito maior de ACh
provoca elevação da pressão arterial (que resulta da estimulação dos gânglios simpáticos), acompanhada de taquicardia, seguida de elevação
secundária (resultante da liberação de epinefrina pelas glândulas suprarrenais). Esses efeitos resultam de sua ação sobre os receptores niootfnicos- [De
Burn .J H 1963 Autonomia phamiaoology. Blackwell, Oxford.)
Receptores do SNC
Forma molecular
principd
Lomlizaçãosinápti
principe¡
Resposta da membrana
(a1M3152 (tipo adulto)
Junção neuromusoirlar
esquelélioa: principalmente
pós-sináptioa
Exdtatória.
Aumento da pemeahilidade
a cátions
(princiialmente Na* e K*)
(E3162):
Gãnglios autônomos:
principalmente
pós-sináptica
Emcitatória.
Aumento da peimeabiidade
a cátions (pricipalmente
Na* e IC)
(um).
Muitas regiões do
cérebro: pré e
pós-sináplica
Tubocurarira
Pancurõnio
Almcúrio
Veclrônio
a-Burlgaomxina
a-Conolnxina
152
TRAN$M|
A ação diferente de agonistas e antagonistas sobre as sínapses
neuromusculares e ganglionarestem importânciaprática
e reflete principalmente as diferenças existentes entre os
receptores nicotínicos musculares e neuronais (Tabela13-1).
nrrcrsrrrorzss MUSCARÍNICOS
Os receptores muscarínicos são típicos receptores acoplados
à proteína G (Cap. 3), e são conhecidos cinco subtipos moleculares
(Mr-Lis) (Wess, 1996). Os subtipos com numeração
ímpar (N11, M; e M5) acoplam-se ã proteína Gq para ativar a
via fosfatos de inositol (Cap. 3), enquanto os subtipos com
numeração par (M1 e M.) agem por meio da proteína G¡
inibindoa adenilil-ciclasee reduzindo assim o AIvIPcintracelular
(Goyal, 1989). Ambos os grupos ativam a via das MAP
quinases. A localização e farmacologiadesses. subtipos estão
resumidas na Tabela 13.2.
Os receptores M, "neuronrris”)são encontrados principalmente
em neurônios do SNC, em neurônios periféricos e nas
celulas parietais do estômago. Atuam como mediadores dos
efeitos excitatórios como, por exemplo, a excitação muscarínica
lenta mediadapela ACh nos gânglios simpáticos (Cap.
12) e em neurônios centrais. Essa excitação é produzida por
diminuição da condutãncia ao IC, que provoca despolarização
da membrana.A deficienciadesse tipo de efeito mediado
pela ACh no cerebro possivelmente está associada ã demência
(Cap. 39), embora camundongos transgênicos nocaute
para o receptor M, apresentem apenas uma leve disfunção
cognitiva (Wess ef a1., 2007). Os receptores M, também estão
envolvidos no aumento da secreção ácida do estômago que
ocorre após estimulação iragal (Cap. 29).
Os receptores M¡ ("cardíncosU estão presentes no coração
e também nas terminações pré-sinápticas de neurônios centrais
e periféricos. Exencem efeitos inibitórios,principalmente
por meio do aumentoda condutânciaao K*eda inibiçãodos
canais de cálcio (Cap. 4). A ativação desses receptores é
responsável pela inibiçãocolinérgica do coração, bem como
pela inibiçãopre-sináptica no SNC e na periferia (Cap- 12).
Os receptores M¡ também são expressos juntamente com os
receptores M; no músculo liso das 'vísceras e contribuem
para o efeito estimulante da musculatura lisa, proprio dos
agonistas rnuscarínicos em vários órgãos.
Os receptores M3 ("girmdulares/domúsculo liso") produzem
principalmente efeitos excitatúrios, ou seja, estimulação das
M. Pneumonia")
M, ("cardíacosñ
M, ("glandularesl
do músculo liso")
M;
Gânglios autônomos
Glàndulas:gáslricas.
salivares ein.
córtex oerebrd
Coragño: álrios
SNC: amplamente
distriruldos
Glândulasexócrinas:
gástricas, salivares etc.
Musoulalura lisa: trato
gastrirtestinal, olhos,
vias aéres, bexiga
Vasossanguíneos:
endotéio
SNC: expressão
muito localizada na
substâncianegra
Glandrlassalivares
Írislmúsoulo ciliar
Resposta oelular
T IP, DAG
Despolarizagño
Erdtação (Pepe lento)
l oondulancia ao K*
J» AMP::
l 15930
lnoondrrlancia ao Ca”
T oondutânciaao K*
T IP,
Estimulação
T [cair
T IP,
Exaltação
Estimulação do SNC
(7 melhora da cognição)
secreção gáslri
inibiçãordlaoa
inibiçãoneural
Efeitos nruscarinioos
centrais (p. err.. tremor,
e hipotemria)
Seuegao gásuioa,
salivar
contração da musarlatura
lisa gastrintesünal
Acomodação ocular
\rasocilatagño
Agonistas
(não seletivos,
(ver também
Tabela 13.3)
Aoetiloolira
Carbaool
Orrotrerrrorina
Pilocarpina
Betanecol
Antagonislas
McNM-Ilã
Agonistas seletivos
não seletivos
(ver também
Tabela 13.5)
Atroplna
Dlclcloverlna
Tollrerodlna
Oxlrulinlna
lprairóplo
Agonistas seletivos
Plrenzreplna
Toxina mamba
MT?
Galamins
(P- 154)
'Esta Hasta mostra quinasos airline: predominam expressos em tecidos da mamíferos Para máor dalalhananio,var Cqaitulo 3B a revisões do Carlñald & Birdsd
(199B)eKal¡rirhatd.(m07].
_ _ _
SNC, sistema nervoso central; DAG, diacilglicarol;popa, potencial exoilatúriopús-siáptioo; lPs. M5533¡ d¡ "WU-
Osfürmoosam utilizaràoollrirzaaslaoammuito.
153
154
DORES QUÍMICOS
secreções glandularres (salivares, brônquicas, sudoríparas
etc.) e contração do músculo liso das vísceras- Os receptores
M¡ também atuam como mediadores do relaxamento da
musculatura lisa (principalmente vascular), que resulta da
liberação de óxido nítrico das células endoteliais 'vizinhas
(Cap. 20). Os receptores M1, M¡ e M; também estão presentes
em locais específicos do SNC (Cap. 38)-
Os receptores M, c M5 estão em grande parte restritos ao
SNC, e seu papel funcionalnão está bemesclarecido, embora
camundongos desprovidos desses receptores mostrem alterações
comportamentais (Wess st al., 2007). Descobriu-se
recentemente que a secreção de citocinas pelos linfócitos e
outras células é regulada pelos receptores M, e Ma, enquanto
os receptores M¡ e M4 afetam a proliferação celular em diferentes
situações, abrindo espaço para suspeitas até então não
consideradas sobre o papel terapêutico dos ligantes de
receptores muscarínicos (lrVessler S: Kirkpatrick,2008).
A região de ligação do agonista é altamente conservada
entre os diferentes subtipos, donde as tentativas de desenvolrver
agonístas e antagonistas seletivos apresentaram um
sucesso limitado. A maioria dos agonístas conhecidos é composta
de substancias não seletivas, embora dois compostos
experimentais, o MCNASB e a oxolremorina, são seletivos
para os receptores M1, em que o carbacol é relativamente
mativo. Outros agentes seletivos para os receptores M, (p.
ex., a xanomelina) estão em desenvolvimento como possíveis
tratamentos para a demência'
Ha umaseletividademaior entre os antagonistas. Embora
a maioria dos antagonistas muscarínicos clássicos (p. ex.,
almpina e hioscina*) sejam não seletivos, a pirenzepina é
seletiva para os receptores M1_ e a darífenacína. Para 05
receptores M1_ A galamina, mais conhecida como um fármacoque
provocabloqueio neuromuscular(p. 164),é também
um antagonista seletivo, embora pouco potente, dos receptores
M1.: Recentemente, descobriu-se que as toxinas presentes
no veneno da serpente mamba-vade são antagonistas altamente
seletivos para os receptores muscarínicos (Tabela13.2),
assim como vários compostos sintéticos com certo grau de
seletividade (verEglen et ai., 1999, para maior detalhamento).
Compostos recem-aprovados para uso clinico são drmcritos
mais adiante (p. 160).
FISIOLOGIA DA 'nuusurrssño
counérrercn
A fisiologia da neurotransmissão colinérgica] é descrita em
detalhes por Nicholls et el. (2001). A Figura 13.2 mostra as
principais maneiras pelas quais os fármacospodem afetar a
transmissão colinérgica
SÍNTESE E LIBERAÇÃO DE ACETILCOLINA
O metabolismo da acetilcolinafoi competentemente revisto
por Parsons et al. (1993). A ACh e sintetizada no interior da
'A cevimelinafoi recém-introduzida para melhorar a secreção
salivar e laerirnalem casos de sindrome de Sjügren, uma doença
autoímunerara que causa perda dos efeitos parassimpáticos
*Nota da Revisão Científica: A lista DCE em vigor da ANVISA não
registra o nome "hioscirm", e sim de seu enantiómero,
"escopolamina". Os 110mm; derivam, respectivamente, dos gêneros
Hyosquarrrus e Scapclia.
*Diferentemente da maioria dos antagonistas, a galamína atua
atraves de um mecanismo de inibiçãoalcstérica [i, e., atua em um
sítio distinto do sítio de ligação da ACh).
;A acetilcolinaé smtetizada, armazenadae liberada por muitas
células não neuronais, como celulas epiteliais e do sistema
imunológico. As funções regulatorias e tróficas da ACh não
neuronal são atualmente objeto de investigação (Hiessler8:
Kirkpatrick,20ml).
0 São basicamente divididos em dois subtipos: os nicctlnicos e
os rnuscarlniccs.
0 Os receptores nicotinicos estão ligados diretamente a
canais de cátions e medem a transmissão sináptica
excitatória rápida na junção neuromusmrlar, nos gânglios
autônomos e em vários locais do sistema nervoso central
(SNC). Os receptores nicotlnicos musculares e neurcnais
diferem quanto à estrutura molecular e à famracologia.
0 Os receptores muscarínicos e nicotlniccs são encontrados
tanto na ração pré-sináptica quanto na pós-sináptica e
agem regulando a liberação do transmissor.
o Os receptores muscarínicos estao acoplados à proteina G e
produzem:
ativação da fosfolipase C (e, consequentemente, a
fonnaçãc de trisfosfato de inositol e diacilglicerolcomo
segundos mensageiros);
-
a
-
a
-
a
inibição da adenilil-ciclase;
ativação dos canais de potássio ou a inibiçãodos
canais de cálcio.
0 Os receptores muscarínicos medeiam os efeitos da
acetilcolinar1as sinapses pós-gangionaresparassimpãticas
(principalmente nc coração. nos músculos lisos e nas
gãndulas) e contribuem para a estimulação gangicnar. São
encontrados em muitas partes do SNC.
0 Há três tipos principais de receptores muscarínicos:
-
receptores
M. ("neurcnais'), que produzem a excitação
lenta dos gânglios. São bloqueados de modo seletivo
pela plrenzaplna.
receptores M, ('cardlacos'),que provocam a diminuição
da frequencia cardíaca e da força de contração
(principalmente dos ãtrios). São bloqueados de modo
seletivo pela galamlna. Os receptores M, também
medeiam a inibiüo pré-sináptica.
receptores M, (“glandulares'),que são responsáveis
por fenomenos como secreção, contração dos músculos
lisos das vísceras e relaxamento vascular. A
cevlmellnaé um agcnista seletivo de M3.
- Dois outros subtipos moleculares de receptores muscarínicos,
M4 e llllg, são encontrados principalmente nc SNC.
- Todos os receptores muscarínicos são ativados pela
acetilcolinae bloqueados pela atrcplna. Há também
agonístas e antagonistas seletivos para cada subtipo.
terminação nervosa a partir da colina, que é levada para
dentro da terminação por um transportador especifico (Cap.
12),semelhante àquele que opera com muitos transmissores.
A diferença é que esse carregador transporta o precursor,
colina, a
e não a ACh, por isso ele não é importante para o
término da ação do transmissor. Normalmente, a concentração
de colina no sangue e nos líquidos corporais é de aproximadamente
10 umol/l, mas na imediata vizinhançadas terminações
nervosas colinêrgicas essa concentração aumenta
provavelmentepara cerca de 1 mmol/1, quando a ACh liberada
é hidrolisada, e mais de 50% dessa colina e normalmente
recapturada pelas terminações nervosas. A colina
livre dentro da terminação nervosa é acetilada por uma
enzima citosolica, a colina rrcetilmmsjrrsse (CAT), que transfere
o grupo acetil da acetil-coenzimaA. A etapa limitante
da velocidade de síntese da ACh parece ser o transporte da
colina, cuja atividade e regulada pela velocidade com que
ACh a
é liberada.A rmlinesterxzse está presente nas terminações
nervosas pré-sinápticas, e a ACh é continuamente hidrolisada
e ressintetízada. A inibição da colinesterase da tenninação
nervosa provoca um acúmulo de ACh "excedente" no
Receptor nicotínieo
pré-sináptico
de ACh
Anlleollnestuñslcoa,
p. ex., neoellgmlm
k¡ M-
Flg. 13.2
Receptor nlootlnlco
pós-slnaptloode ACh
Eventos e sítios de ação dos fármacosem uma sinopse eolinérgica nieotíniea. A figura mosira a aoeliloolina(ACh)
agindo na região pós-sinm-titza sobre um receptor nioolinioo que controla um canal de cátions (p. ex., na shapse neuromuswlarou gangionar) e também
sobre un receptor niootíniw pré-siiáptim que atua facilitandoa iberação de ACh durante atividade siiápti sustentada. A terminação nervosa também
contém aoeiilcoliiesterase(não mosirada); qumdo essa enzima é hbicta, há aumentoda qlantidade de ACh livre e da taxa de extravasameniaode ACh por
meio do transportador de colina. Em wmiições normais, esse eamavassnlentode ACh é insignificante. Nas junções oolinérgitras rmsoarinis (p. ex, coração,
músculo liso, glándtlasexúuinas),tanto os receptores pós-sináptioos quanto os pré-sináplioos (iribitódos) são do I'm musoamioo. AoCoA, aoelil-coertzinra
A; AChE, aoeliloolineslemse;CAT, colina aoetillransferase;CoA, ooenzima A.
citosol, que não fica disponívelpara liberaçãopelos impulsos
nervosos (emborapossa sair da terminação suaves do transportador
de colina). Contudo, a maior parte da ACh sintetizada
é armazenada em vesículas sinápticas, onde sua
concentração é muito alta (cerca de 100 mmol¡l). A liberação
das vesículasocorrepor exocitose desencadeada pela entrada
de Calma terminação nervosa (Cap. 4).
As vesículas colinérgicas acumulamACh ativamente por
meio de um transportador específico (Usdin et ai., 1995), que
pertence a família de transportadores de aminas descrita no
Capítulo 12. O acúmulode ACh esta relacionadocom o grande
gradiente eletroquinnico associado aos prótons que existe
entre as elas intracelulares e o citosol; esse acúmulo é
bloqueado de modo seletivo pelo fármacoexperimentalvesamicol
(Parsons et a1., 1993). Após sua liberação, a ACh
difunde-se através da fenda sínáptica e combina-se com os
receptores situados na célula pos-sinapiica. Parte da ACh
perde-se no caminho ao ser hidrolisada pela acetílcolinesteruse
(AChE), uma enzima que permanece ligada à membrana
basal e que é encontrada entre as nmembranaspré e pós-sinápticas.
Nas sinapses colinergicas rápidas (p. ex., as sinapses
neuromuscularese ),masnãonaslentas(músculo
liso, células glandulares, coração ein), a ACh liberada é
hídrolisada muito rapidamente (dentro de 1 ms), de modo
que seu tempo de ação é muito curto.
T Na junçãoneurumuscular, que é uma sinapse altamente especializada,um
único impulso nervosoliberacerca de 300 vesículas
sinápticas (no total, cerca de três milhões de moléculas de ACh)
das terminações nervosas que inervam uma única fibra muscular,
as quais contêm, reunidas,cerca de três milhões de vesículas
sinápticas.Aproximadamentedois milhõesde moléculasde ACh
combinam-secom receptores (há certa de 30 milhões de recepinres
em cada fibramuscular),e as moléculasrestantes são hidrolisadas
sem alcançarum receptor. As moléculas de ACh permanecem
ligadas aos receptores por cerca de 2 ms, em média, e são
rapidamente hidrolisadas após se dissociarem deles, de modo
que não se combinamcom um segtmdo receptor. Como consequência,
a ação do transmissor é muito rápida e breve, o que é
importante para uma sinapse que tem de dar início a respostas
musculares rápidas e que pode her de transmitir com fidelidade
sinais em alta frequência_ As células musculares são muito 155
mas QUÍMICOS
maiores que os neurünicrs e requerem uma quantidade muito
maior de corrente sinápizica para gerar um potencial de ação.
Assim, todos os eventos
156
0 A síntese da acetilcolina(ACh) requer:
6
colina,
-
que penetra no neurõnio com o auxiliode
transportadores;
-
a acetilaçãoda colina, que utiliza a acetil-ooenzimaA
como fonte de grupos acetile envolve a colina acetiltransferase,
uma enzima citosolica encontrada apenas
em neurônios colinérgicos.
0 AACh é amrazenada em concentrações elevadas no
interior de vesículas sináptis, e sua entrada nessas
vesículas é feita por intermédio de transportadores.
0 A liberação de ACh ocorre por errocitcse mediada por Ca”.
Na junção neurcmuscular, um impulso nervoso pré-sináptico
libera de 100 a 500 vesículas.
o Na junção neurcmuscular, a ACh age sobre receptores
nicotínicos promovendo abertura de canais de cátions. A
abertura desses canais produz urna rápida despolarização
(potencial de placa terminal), que ncnnalrnente dá início a
um potencial de ação na libra muscular. A transmissão em
outras sinapses colinérgis 'rápidas' (p. ex., ganglionaras)
é semelhante.
Nas sinapses colinérgicas'rápidas', a ACh é hidrolisada
dentro de aproximadamente 1 ms pela acetilcolinesterase;
por essa razão, um potential de ação pré-sináptico produz
apenas um potencial de ação pós-sinàptico.
- Atransmissão mediada por receptores muscarlnicos é
muito mais lenta, e as estruturas sinápticas não estão tão
bem definidas. Em muitas situações, a ACh atua como um
modulador em vez de agir como um transmissor direto.
Principais rnenismos do bloqueio farrnacológioo:inibição
da captação da colina, inibiçãoda liberaçãode ACh,
bloqueio dos receptores pós-sinápticos ou dos canais
iõnicos e despolarização pós-sináptice persistente.
permanecebloqueada_ Esse tipo de bloqueio secundário,não despoiarüante,
tambémocorre na junçãoneuromuscular,quando são
utilizadasdoses repetidas do fármacodespolarizantesuxnrtretôtrio*
(Ver adiante). O prindpa] faltar responsável pelo bloqueio
secundário (conhecido clinicamente como bloqueia de
Espectñcldade pelo
receptor
Muscarírieo Nlootitico “se
Usos cinloos
-i-H-
Htcl-ótlse pela
aoetllcollneste-
-H-l-
Hipotonia da bexiga' e do tato gastrintestinal
Muscarha
Fiomrpina
Oxotremorina
Cevimelina
Nenhum"
Glaucoma
Nenhum
Síndrome de Sjõgrm [pas aumentoda
secreção saliva' e tacrimal)
'É ::sumário primairansnis imaginar-ssda que não há ubslnmu do colo da bexiga.
"Causa da um fpu arwanmamanln por cogumelos.
Salutivopsrsmcspintashl..
158
receptores muscarinicos quanto nicotírnicos, porém atuam de
modo mais potente sobre os muscarinicos (Fig. 13.1). Atualmente,
apenas o betanecol,a pilocarpinae a cevimelina (de
mtrodução recente) são utilizadosna prática clinica
As características-chaveda molécula da ACh importantes
para sua atividade são o grupo amônio quabemário, que
possui uma carga positiva, e o grupo ester, que apresenta uma
carga negativa parcial e é suscetível a hidrólise rapida pela
colinüterase.As variantes da estrutura ester da colina (Tabela
13.3) têm o efeito de reduzir a suscetibilidadedo composto ã
hidrólise pela oolinesterase e de alterar a atividade relativa
sobre os receptores muscarínicos e nicotínioos.
O carbacol e a metacolinasão utilizadoscomo ferramentas
expeiimentais. O betanecol, que é um híbrido dessas duas
moléculas, e resistente à hidrólise e seletivo para os receptores
muscarínicos, sendo ocasionalmenteempregado na clinica A
pilocarpinaé um agonista parcial e exibealguma seletividade
na estimulação da secreção das glândulassudoríparas, salivares,
lacrimaise brônquicas e na contração do músculo liso da
íris (ver adiante), com efeitos modestos sobre o músculo liso
gastrintestixial e o coração.
Efeitos dos ugonistus muscarínicos
As principais ações dos agonistas muscarínicos são facilmente
compreendidas quando se têm em mente as funções do
sistema nervoso parassimpático.
Efeitos cardiovasculares. Incluem a diminuição da
frequênciae do debitocardíacos.Esta últimaação resulta principalmente
de uma redução da força de contração dos átrios,
pois os ventrículos possuem apenas uma escassa inervação
parassimpática e uma baixa sensibilidadeaos agonistas muscarinicos.
Também ocorre vasodilatação generalizada (efeito
mediado pelo óxido nítrico; Cap. 20), e esses dois efeitos combinam-se
produzindo queda aoumtuada da prmsão arterial
(Fig. 13.1). O mecanismo de ação dos agonistas muscarínicos
sobre o coração é discutido no Capítulo 21.
Efeitos sobre a musculatura lisa. O músculo liso, com
exceção da musculatura lisa dos vasos, contrai-se em resposta
aos agonistas muscarínicos. A atividade peiistáltica do trato
gastrintesünal aumenta,o que pode causar dor em cólica, e a
bexiga e o músculo liso dos brônquios também se contraem
Efeitos sobre as secreções sudorípara, lacrimal,salivar
e brônquica. Essas secreçõü resultam da estimulação de
glândulasexócrínas. O efeito combinadoda secreção bronquica
com a constrição dos brônquios pode interferir na
respiração.
Efeitos oculares. Esses efeitos são de importância. Os
nervos parassimpãticosque se dirigem para os olhos mervam
o músculo constritor da pupila, cujas fibras estão dispostas
concentricamentena íris, e o músculo ciliar, que ajusta a curvatura
do cristalino (Fig. 13.5). A contração do músculo ciliar
em resposta ã ativação dos receptores muscarínicos iraciorna
o corpo ciliar para frente e para dentro e, como cai-sequencia,
relaxa a tensão sobre o ligamento suspensor do cristalino,
permitindo que o cristalino fique mais abaulado e que sua
distânciafocal fique reduzida. Esse reflexo parassímpátícoé,
portanto, necessário para que ocorra a acontodaçãodos olhos
no momento em que se quer observar algo de perto- O
músculo constritor da pupila é importante não só porque
ajusta a pupilaem resposta a alterações na intensidade da luz,
mas também porque regula a pressão intraocular. O humor
aquoso e secietado lenta e continuamente pelas células do
o canal de Schlemm
obstruída
de tecido da íris
epitélio que cobre o corpo ciliare drena para
(Fig. 13.5), que corre ao redor do olho, proximo à margem
externa da íris. Normalmente, a pressão imraocular é de 10 a
15 mmHg acima da atmosférica, o que mantém o olho ligeiramente
distendido. A pressão intraocular anormalmente
elevada (associadaao glaucoma)lesa o olho e e uma das causas
mais comuns de cegueira passível de prevenção. No glaucoma
agudo, a drenagem do humor aquoso
quando é
a pupila se dilata, porque uma prega
oclui o ângulo de drenagem, causando elevação da pressão
intraocular. Nüsas circunstâncias, a ativação do músculo
Músculo
dilatador
(canal de
Schtamm)
Flg. 13.5
Desenho da
câmara anterior do olho,
mostrando a via de
drenagem do humor
aquoso.
Ligamentos
suspensores
Fánnaco'
Tlmolol, rteclol
Aaetnnllnlda,dorzolnmlda
Clonldlna, apraclonldlna
Latampmsta
Piotarpína
Ecoiiopato
Menlmo
Arttagmisla de receptor
B-adrenérgico
Inibidorda aridrase
carbônico
Arttagmisla de receptor
ag-aúenérgico
análogo de prostaglandiua
Agonista muscarinico
Anticolitesterááoo
Observações
Mministrado como colírio, :nas pode ainda causar efeitos
adversos sistêrricos: bracicarria,bloncooortstição
A acelamlunidaé administrada por via sistêmica
Os efeitos adversos incluem diuese, perda de apetite.
formigarrvento, neutropenia
Adorzdamida é utiizada em colírio
Os efeitos adversos incluem gosto amargo e sertsagáo de
queímação
Utilizadascomo colírio 14
Pode altera' a phnenlação da iris 17
Utilizadacomo colírio
Utilizadacomo colírio
Pode causarespasmos rnuswlares e efeitos sistérricos
Este pítulo
Este pitulo
'Os ümiaoos más 'Inportantas estão 'Ildicadnaam negrito.
constritor da pupila pelos agonistas muscarínicos reduz a
pressão intraocular, embora tenha pouco
efeito em um indivíduo
normal. O aumento na tensão do músculo ciliar produzido
por esses fármacostambém pode desempenharalgum
papel na melhora da drenagem ao rearranjar as trabéculas de
tecido conjuntivoatraves das quais passa o canal de Schlemm.
Os fármacos usados no tratamento do glaucomaestão resumidos
na Tabela 13.4.
Além desses efeitos periféricos,os agonistas muscarínicos
capazes de penetrar na barreira hematoertcefálicaproduzem
efeitos (CEHÍÍHÍS acentuadascomo resultado da ativação principalmentedos
receptores M1 do cérebro. Esses efeitos incluem
tremores, hipotertnia e aumento da atividade locomotora,
bem como melhora da cognição (Cap. 38). Os agonistas seletivos
para os receptores M¡
o O colírio de pllocarplna leva a constrição das pupilas
(missa) e vem sendo utilido para o tratamento de
glaucoma(aumento da pressão intraocular).
o A pilorpinaou o agonista seletivo de M, cevlmellna
podem ser utilizados para aumentara produção da
secreção salivar e laorimal em pacientes com boca ou
olhos secos (p. ex., após irritação, ou em pacientes com
lesão autoimunede glândulas salivaree ou lacrimais, como
na sindrome de Sjõgren).
0 0 betanecol ou a dlsligmlna (um inibidorde
oolinestierase) são raramente utilizadoscomo laxativos
estimulantes ou para estimular o eevaüamento da bexiga.
uso oftálmioo e administradas na forma de colírio. A
pirenzepina e um antagonista relativamente seletivo para os
receptores NL. A oxibutinina, a toltemdina e a darifenacina
(seletivas para os receptores. Ma) são fármacos novos, que
agem sobre a bexiga inibindo a micção, utilizadosno tratamento
da incontinênciaurinária. Produzem os efeitos indesejados
típicos dos antagonistas muscarínicos, como boca seca,
constipação e xrisão turva, mas esses efeitos são menos intensos
que os provocados pelos fármacosmais antigos.
Efeitos dos antagonistas muscarinicos
Todos os antagonistas muscarinícos produzem basicamente
efeitos perifericos semelhantes, embora algims mostrem certo
grau de seletividade, por exemplo, para o coração ou para a
bexiga, o que reflete a heterogeneidade existente entre os
receptores muscarinicos da ACh
féricas muito similaresaquelasproduzidas pela ati-opina, não
apresentam ações centrais em função de não peitetrarem no
cérebro; trata-se do butilbrometode hioscina e da poupantelina.
O ípratrúpio, outro composto de amônio quaternario,
é utilizadoem inalaçõescomo broncodilatador.O ciclopentolato
e a tropicamídasão aminas tericiárias dmemrolxridaspara
160
Efeitos sobre a #eq-uêrrcia cardíaca. A atropina causa
taquicardiapor meio do bloqueio dos receptores muscarínicos
cardíacos-A taquicardia é moderada, até 80 a 90 batimentos/
min em series humanos. Isso ocorre porque não ha efeito sobre
o sistema simpático, apenas inibiçãodo tônus parassimpático
existente. A taquicardia é mais pronunciada em indivíduos
jovens, nos quais o tônus vaga] durante o repouso
acentuado; é mais
com frequência esta ausente em idosos. Em doses
muito baixas, a atropina causa bradicardía paradoxal, possivelmente
como consequência de uma ação central A resposta
do coração aos exercícios físicos não é afetada. A pressão
arterial também não é afetada, porque a maioria dos vasos de
resistência não possui inervação colinérgica.
Efeitos oculares. A administração de atropina torna a
pupiladilatada(rrridrrhse) e não responsiva ã luz. D relaxamento
do músculo ciliar causa paralisia de acomodação (dcloplegia);
por esse motivo, a visão para perto fica comprometida_ A
pressão intraocularpode subir;emboraisso não seja importante
para os indivíduos normais, pode ser problemático para os
pacientesque sofrem de glaucomade ângulo estreito.
Efeitos sobre o trato gastnintestinai. A atropina inibe a
motilidade gastrintestzinal, mas essa inibição só ocorre com
doses maiores do que as que desencadeiam os outros efeitos
listados, e não é completa. Isso acontece porque os transmissores
excitatórios,com exceção da ACh, são importantes para
o funcionamento normal do plexo mioentérico (Cap. 12). A
atmpina é utilizada em condições patológicas nas quais a
motilidadegastrintrstinal está aumentada.A pirenzepina, em
virtude de sua seletividadepara receptores M1, inibea secreção
ácida do estômago em doses que não afetam outros sistemas.
Efeitos sobre outras músculos lisos. A atmopina provoca
o relaxamento da musculatura lisa da árvore brünquica e dos
tratos biliare urinário. A broncoconstriçãoreflexa (p. ex., que
ocorre durante a anestesia) é impedida pela atropina,ao passo
que a broncoconstriçãocausada por mediadores locais, como
a histamina e os leucotrienos (p. ex., na asma; Cap. 27), não é
afetada- O músculo liso dos tratos biliare urinário é apenas
levemente afetado em indivíduos normais, provavelmente
porque outros transmissores além da ACh (Cap. 12)
O
Cardiovascular
0 No tratamento da bradirdia sinusal (p. ex., após infarto do
miocárdio; Cap. 21): alroplna.
Oftálmico
0 Na dilatação da pupila: por exemplo, colírio de troplcamlda
ou clclopentolato.
Naurológioo
0 Na prevenção da cinetose: por exemplo, hloeclna (por via
oral ou transdérmica).
o No parklnsonlsmo(Cap. 39), principalmente para
neutralizar os distúrbios de movimento causados por
fánnaoos anlipsioólicos
(Gap. 45): por exemplo, banzexol, benztmplna.
Respiratório
0 Na asma e na doença pulmonar obstrutiva crônica
(Cap. 27, quadros clinicas): lpratróplo ou tlotróplo por
inalação.
Pré-medicaçãoaneetésica
o Para reduzir secreções: por exemplo, atmpha e hlosclna.
(Os atuais anestésioos são pouco initames, Cap. 40, por essa
razão atualmente esse uso e pouco 'mportanteJ
Gastrintestinal
o Para facilitara endoscopia e a radiolog gastrintestinal ao
relaxar a musculatura lisa gastrintestinal (ação antiespasmódi;
Cap. 29): por exemplo, hloaclna.
o Como antiespasmódioona sindrome do cólon irritável ou na
doença diverticular do cólon: por exemplo, dlclcloverlna
(diciclomina).
0 No tratamento da úlcera pépti por suprimir a secreção
ácida do estomago (Cap. 29): por exemplo, plrenzeplna
(antagonista seletivo dos receptores M1). Essa substância
tem sido menos utilizada desde a introdução dos antagonistas
dos receptores H, da histamina e dos inibidoresda
bomba de prótons.
Sitio principal
11po de ação
Ganglios autônomos
SNC
Ganglios autônomos
Terrrinaçoes nervosas sensitivas
Ganglios autônomos, SNC
SNC, gãnyios autônomos
Junção neuomuscilar
Junção neuomuscilar
por despolarização
Bloqueio por despolarização
Quanto aos efeitos sobre o SNC, consultar o Cqalmlo 48
Isolada da pele de rã
Altamente potente
Sem uso clinico
Usado para a dependencia a nicotina (Cap. 48)
Empregado na clinica como relaxante muscular
Sem uso clinico
Gang¡ autônomos
Ganglios autônomos
Junção neuomuscilar
Jungão netromusular
Bloqueio da transmissão
Bloqueio da transmissão
Bloqueio da transmissão
Bloqueio da transmissão
Sem uso clínico
Redução de pressao arterial em dmrgia (uso raro)
Atualmente, seu uso é rem
;implemente utilizadoscomo relaxmtes musculares em
anestesia
162
Os efeitos da nicotina sobre o trato gastrintestinal e as glândulas
sudoríparas são familiares para os fumantes neófitos
(Cap. 48), embora geralmente insuficientes para agir como
desestimulantes eficazes.
Bloqueio
FÁRMACOS BLOQU EADORES GANGLIONARES
0 bloqueio dos gânglios é utilizado com frequência em
estudos experimentais sobre o sistema nervoso autônomo,
°
mas possui pouca importância clínica. Esse bloqueio pode
ocorrer por meio de varios mecanismos:
o
o
Pela interferência na liberação da ACh, como ocorre na
junção neuromuscular (p. 167 e Cap. 12).
Pela despolarizaçãoprolongada. Após uma estimulação
írdcial, a nicotina (Fig. 13.4) é capaz de bloquear os
gânglios dessa forma, assim como a própria ACh, que
pode exercer uma ação contínua sobre a membrana
pós-sináptícaquando a colinesterase está inibida.
Pela interferência na ação pós~sináptica da ACh. Os
poucos fármacosbloqueadores ganglionaresde
importânciaclínica agem bloqueando os receptores
nicotinieosneuronais ou os canais iõnioos a eles
associados.
T Há 6D anos, Paton e Zaimis investigararn um grupo de compostos
biquatemários lineares. Compostos com cinco ou seis
átomos de carbono (hexametônin); Tabela 13.6) na cadda metileno
ligando o dois grupos quatemarice produziam bloqueio
ganglionar, enquanto compostos com nove ou 10 átomos de
carbono na cadeia (decametônio) produziam bloqueio neuromuscular.”
Embora o hexametôrtio não seja mais utilizado,ele merece destaque
por ter sido o primeiro agente anti-hipertensixro eficaz
(Cap. 22). O único fármaco bloqueador ganglionar atualmente
em uso clínico é a himetafana [Tabela 13.6; Ver adiante).
Efeitos dos fármacos bloqueodores ganglionares
Como seria de se esperar, os efeitos dos fármacos bloqueadorm
ganglionaries.são numerosos e complexos, pois ambas
as divisões do sistema nervoso autônomo são bloqueadas de
modo mdisminúnado.A descrição do "homem de hexametónio"
feita por Paton é perfeita;
T É um homem de cúlis rosada, exceto quando permanece em
pé em uma fila por longo tempo. Nessa sihiação, pode ficar
pálido e desmaiar_ Seu aperto de mão é quente e seco. É uma
companhia calma e descontraída: por exemplo, é capaz de rir,
mas não consegue chorar, porque não tem lágrimas. A historia
mais despudorada não o fará corar, e a pior das circunstâncias
não o fará empalidecer. Seu colarinho e suas meias estão sempre
limpos e com odor adocicado. Veste cinta, e quando encontrado
na rua, pode estar um tanto inquieto (a cinta comprime o reservatório
vascular visceral, e sua inquietude está relacionadacom
a manutenção do retorno venoso das pernas). Não gosta de falar
muito, a não ser que tenha algo para umedeca' a boca e a garganta
secas. É hipermétrope e fica facilmente cego
luz brilhante.A vermelhidão de seus olhos pode
diante de urna
mas QUÍMICOS
AGENTES BLOQUEADORES NÃO
DESPOLARIZANTES
Em um experimento que ficou famoso, Claude Bernard
mostrou em 1856 que o "curare" causa paralisia por bloqueio
da transmissão neuromuscular, e não por abolir a condução
nervosa ou a contraülidademuscular. O curare é uma mistura
de alcaloides de ocorrência natural encontrados em várias
plantas da Américado Sul e utilizadoscomo venenode flechas
por índios sul-americanos. O componente mais importante é
a tubocurarina, que é muito pouco
clinica, pois foi substituída por
utilizada na medicina
fármacossintéticoscom melhores
propriedades. Os mais importantes são o pancurônio, o
vecurônio e o aruacúrio (Tabela13.7), que diferem principalmente
quanto à duração de ação. A galamim foi o primeiro
sucessor' sintético útil da tubocurarina, mas foi substituídapor
compostos com menos aceitos colaterais. Todas essas substancias
são compostos de amônio quatemário, o que significaque
elas são pouco absorvidas e em geral rapidamente eliminadas.
Tambémnão atravessam a placenta,característica importante
para seu uso em anestesia obstéirica- O emprego da tubocurarina
na caça de animais para alimentação foi possível em
virtude de esse composto, tendo reduzida absorção oral, permitir
que a carne do abate fosse segura para consumo.
Mecanismo cle ação
Todos os agentes bloqueadores não despolarizantes atuam
como antagonistas competitivos (Cap. 2) dos receptores da
ACh situados na placaterminal-
7 A quantidade de ACh libüada por um impulso nervoso normalmente
excede em varias vezes o número de moléculasneoessério
para desencadear um potencial de ação na fibra muscular.
Portanto, é necessário bloquear de 70% a 80% dos receptores para
que a transmissão seja de fato interrompida. Em cada fibra muscular,
a uansmissão é do tipo "tudo ou nada", de modo que
diferentes graus de bloqueio correspondem a porcentagens diferentes
de fibras musculares não responsivas. Nessa situação,
quando a amplitude do ppt em todas as fibras está
164
Velocidade de início Duração da ação Principais efeitos colaterais Observações
Lenta (> 5 min) Longa (1-2 h)
Intermediária (2-3 mir)
Rápida (~2 min)
Curta (~15 min)
Curta (~1o min)
Hipotensão (bloqueio ganyionar+
liberaçãode histamina)
Bronoooonstrição (liberação
de histamina)
Taquioardia modesta
Sem hipotensáo
Poucos efeitos izolaterais
Hipolensãotransitória (liberação
de histamina)
Hipotensãotransitória
(llneraçaode hislamiia)
Bradicardia (efeito agonisla
muscarlnico)
Arritmiascardlaoas (aumentoda
concentração de K*do plasma-
evitar em pacientes com queimamras
ou traumatismosgraves)
Aumento da pressao intraocular
(efeito agonista niootlnioo sobre os
rnúscirlos extraoculares)
Dor muscLIar no pós-operatório
Alcaloide vegetal.
Atualmente, seu uso é raro
O aluirônio é m1 derivado semissintálico
com propriedades similares, mas
com menos efeitos colaterais
Primeiro composto com base esteroide
Melhor perlil de efeitos colaterais que a
tuboourarha
Amplamente uliizado
0 pipeourllnio é similar
Amplamente utiizado
Eventuainente causa paralisia
prolongada, primeiramente graças a um
metabóllto ativo
0 rocurõnio é similar. com inicio
mais rápido
Mecanismo de eliminação incomum
(degradação química não enzimática
espontâneano plasma);degradação
retardada pela acidose
Amplamente uliizado
0 doxacúrio é quimicamente similar.
masestáirelno plasma,oquehedáuma
duração de ação prolongada
0 cisatraairio é o isornero puro
constituinte do atacúrio.
É similar. mas provoca menor liberação
de histamina
Fármaoo novo, quimicamentesimiar ao
atracúrio, mas inativado rapidameme
pela ooliiesteiase plasmática(por isso.
tem ação mais prolongada em pacientes
com doença hepática ou deficiencia
genética de minesterase) (p. 166)
Atua despolarizandoa placaterminal
(efeito agonista niootínico)
-
o único
fármacodesse tipo ainda em uso
A paralisia é precedida de fasoioulações
musculares transitórias
Duração da ação curta por causa da
hiclúlisepela ooinesterase plasmática
(ação prolongada em pacientes com
doença hepática ou deñciéncia genética
de colinesterase plasmática)
Utilizadoem procedimentos curtos
(p. ex. irrtubação Iraqueal.
eletrooonvilsoterapia)
O rocurônio tem inicio e recuperação
similarese menos efeitos indesejáveis
'Varasestuturas químicasam Hardnm .l G, LimbirdL E. GilmanA G, Goodman-GinoAat al. 2001 Goodnnn and Gianna pharmaoologcalbasis of iharapeirlics, 10th och.
McGrawI-Il, New York.
(Tabela13.7) e, após esse período de tempo, o paciente recupera
forçasuficientepara tossir e nespirar de modo adequado.
A via de eliminação é importante, pois muitos pacientes que
se submetem a uma anestesia apresentam algum comprometimento
da função renal ou hepática, que, dependendo do
fármaco utilizado,pode mtensificar ou prolongar a paralisia
de modo significativo.
O anacúriofoi desenvolvido para ser (LIIIÍIIIÍCRITIEIIÍE instável
em pH fisiológico (dividindo-se em dois fragmentos
mativos por clivagem em um dos átomos de nitrogênio
quatemáño), apesar de permanecer estável indefinidamente
quando armazenado em pH ácido. A duração de sua ação é
curta, não sendo afetada pela função nen-al ou hepática_
Entretanto, como sua degradação depende muito do pH, sua
ação torna-se consideravehnmtemais curta durante a alcalose
respiratória causada por Púperventilação.
Para reduzir o risco de complicações é imperioso que
recuperação pos-operatóría da força muscular seja rápida_
a
Para reverter a ação de fármacosnão despolarízantes no pósoperatorio,
em gera] empregase
o inibidor de colinesterases 165
mas QUÍMICOS
neostigmina (p. 169), sendo necessária a administração conjunta
de atropina para prevenir efeitos parassimpatomimêticos
indesejáveis. Uma abordagem alternativaatualmenteem
desenvolvimento(Nicholson et al., 2007) é a utilizaçãode uma
ciclodextrina sintética, sugamadex, uma macromoléculaque
se liga seletivamente a fármacos bloqueadores neuromusculares
esteroidais como o pancurvônio, formandoum complexo
inativo no plasma. O complexo é eliminado inalterada na
urina. sugere-se que o sugamadex produza uma reversão do
bloqueio mais rápida e corn menos efeitos adversos do que
neostigmina_
a
AGENTES BLOQUEADORES DESPOLARIZANTES
'I' Esta classe de fármacos bloqueadores neuromusculares foi
descoberta por Paton e Zairnis em seu estudo sobre os efeitos de
compostos com dois grupos de amônio bisquaternário simetricos.
Foi constatado que um deles, o decametõrúo, causa paralisia
sem atividade bloqueadora ganglionar apreciável Sua ação
mostrou várias característicasdiferentes daquelas dos fármacos
bloqueadores competiüvos, como a tubocurarina. Em particular,
verificou-se que essa substância produzia contrações espasmódicas
trarmitórras
166
(ntnoI/l)
plasmática
D
[K*]
Flg. 13.7
4 B 1 2 16 20
Minutos
Efeito do suxametõnio (Sux) sobre a
concentração plasmática de potássio em seres
humanos. O sangue foi coletado das veias de drenagem dos
membros paralisados e não paralisados de sete pacientes com lesões
traumátis que se submeteram a cirurgia- As lesões tinham resultado
em degeneração de nervos motores e, consequentemente, em
supersensibilicladepor desnervação dos músculos afetados. (De Tobey
.,
R E et al. 1972 Anaeslhesiology3T: 322.)
Hipcrtenuía maligna. Trata-se de uma condição hereditária
rara, resultante de uma mutação do canal para liberação de
Cal* do retículo endoplasmátzico (o rerxptor para riarmdína,
Cap. 4), que produz üpasmo muscular intenso e elevação
surpreendente da temperatura corporal quando certos farmacos
são administrados (Cap. 11). Os fármacosmais comumente
implicados são o suxametônio e o halotano (Cap. 40),
embora essa condição tan-tbem possa ser precipitada por
muitas outras substâncias.A hipertermia maligna ata associada
a uma mortalidade muito elevada (cerca de 65%) e é
tratada com a administração de dantroleno, um fármacoque
inibe a contração muscular ao impedir a liberaçãode Caydo
retículo endoplasmático.
FÁRMACÇS QUE AGEM em NÍVEL
PRÉ-SINAPTICO
FÁRNtACOS QUE INIBEM A SÍNTESE DE
ACETILCOLINA
As etapas da síntese da ACh nas terminações nervosas présináptieas
são mostradas na Figura 13.2. A etapa limitante da
velocidade de síntese parece ser o transporte da colina para
dentro da terminação nervosa. O henricolinio bloqueia @se
transporte e, consequentemente, inibe a síntese da ACh. Ele é
útil como ferramenta experimental, mas não possui aplicação
clínica_ Seu efeito bloqueador sobre a transmissão ocorre lentamente,
à medida que as reservas de ACh se esgotam. O
vesamicoL que age bloqueando o transporte da ACh para
dentro das vesículas sinápticas, tem efeito semelhante.
FÁRMACOS QUE INIBEM A LIBERAÇÃO DE
ACETILCOLINA
A liberação de acetilcolinapor um impulso nervoso envolve
a erltrada de Ca” na terminação nervosa; a elevação da [Cal]
estimula a exocitose e aumenta a velocidade de liberação
quantal (Fig. 13.2). Os agentes que inibem a entrada de Ca”
incluem o Mg” e vários antibióticosaminoglicosídeos(p. ex.,
a estreptomicina e a neomicina;Cap. 50),que ocasionalmente
o Substânciasque bloqueiam a captação de colina: por
exemplo, o hemlcollnlo (não utilizadoclinicamente).
o Substânciasque bloqueiam a Iiberaáo de aoetilcolina:
antibióticosamlnogllooaídeos,toxina botullnlca.
O Os fármacos utilizadospara provocar paralisia durante a
anestesia sao apresentados a seguir:
agentes bloqueadores
- neuromusculares não
despolarizantes: tubocurarlna, pancurõnlo, atracúrlo,
vecurõnlo, mlvacúrto. Essas substancias atuam
como antagonistas competitivos nos receptores
niootlnioos da aoetiloolinae diferem principalmente
com relaçao à duração da ação.
agentes bloqueadores neuromusculares
despolarizantes: suxametônlo.
0 Caracteristicasimportantes dos fármacos bloqueadores não
despotarizantes e despolarizantes:
-
o bloqueio não despolarinte é revertido por fánnacos
antioolinesterásioos, ao passo que o bloqueio
despolarizante não o é.
- fánnacosesteroidais
(“cr.|rônio') são revertidos pelo
sugamadex.
- o bloqueio despolarizante produz fasciculações hiciais
e. frequentemente. dores musculares no pós-operatório.
o strxametónio e hidrolisado pela colinesterase
plasmáticae normalmente tem uma ação muito curta,
porém pode causar paralisia de longa duração em um
pequeno grupo de individuos com deficiência
congênita de colinesterase.
0 Principais efeitos colaterais: a tubocurarina causa bloqueio
ganglionar, Iiberaáo de histamina e, consequentemente,
hipotensão e bronoooonstrição; os fánnacos bloqueadores
não despolarizantes mais modernos apresentam menos
efeitos colaterais; o suxametõnio pode usar bradicardia,
arritmias rdiams em deoomencia da liberação de K*
(especialmente em pacientes com queimaduras ou lesões
traumáticas),aumento da pressão intraocular e tripertenrlia
maligna (rara).
produzemparalisiamuscular como efeito colateralmdmejado
quando utilizadosna clínica.
Duas neurotoxinas potentes, a toxina botulínica e a
B-bungarotoxina,atuam especificamenteinibindoa liberação
de ACh. A toxina botulínica é uma proteína produzida pelo
bacilo anaeróbico Closfridium bofulinum, um microrganismo
capaz de se multiplicar nos alimentos em conserva e causar
botulismo, um tipo extremamente grave de intoxicação
alimentar.”
7 A potência da toxina botulírúca é extraordinária, sendo a
dose letal minima para um camundongo inferior a 10'” g
- o
que equivale a apenas uns poucos milhões de moléculas_ Ela
pertence a um grupo de exotoacinas bacberianas potentes que
inclui as toxinas tetânica e diftérica. Essas toxinas possuem
duas subunidade-s, uma das quais se liga a um receptor de
membranae é responsável pela especificidadecelular. Por meio
desse mecanismo,a toxinapenetra na célula, onde a outra subunidade
produz o efeito tóxico (L-íontecucco Er Schiavo, 1995)_ A
"Entre os mais espetaculares surtos de envenenamentobotuliníco
está o incidente em Loch Marco na Escócia em 1922, quando oito
membros de uma pescaria morreram após consumir patê de pato
no almoço_ Seus servicais, que certamente consumiram produtos
mais baratos, sobreviveram_ O dono da pousada suicídou-se. 167
168
mas QUÍMICOS
toxina botulinica contém vários componentes (Pr-G), que consistem
em peptidases que clivam proteínas específicas envolvidas
na exocitose (sínaptabreoinas,sirxtaxinas etc.; Cap- 4), produzindo,
desse modo, um bloqueio de longa duração da função
sinaptica. Cada componente da toxina inativa uma proteina
funcional diferente -
um ataque notavelmente bem coordenado
por uma simples bactériacontra um componente vital da
fisiologia dos mamíferos.
O envenenamento botulínico ("bomlismo") causa paralisia
parassimpatica e motora progressiva, com boca seca, visão
turva e dificuldade para deglutir, seguidas de progressiva
paralisiarespiratória. O tratamentocom a antitoxina somente
é eficaz quando administrado antes do aparecimento dos sintomas,
visto que, após a toxina ligar-se aos receptores, sua
ação não pode mais ser revertida. A mortalidade é elevada, e
a recuperação leva varias semanas-Os anticolinmterasicos e
os fármacosque aumentama liberaçãodo transmissor (p. 172)
são ineficazes para a restauração da transmissão. A toxina
botuliraica, administrada por injeção local, possui inúmeros
usos clínicos, mcluindo:
-
blqfaruiespasnw (espasmopersistente e incapacitanteda
pálpebra)
-
espastitrídade (aumentoexcessivo do tônus muscular,
geralmente associado a lesões congênitas)
- incontinênciaurinária associada ao excesso de atividade da
bexiga (administrada por injeção intravesícal)
0 estrabismo (administrada por injeção nos músculos
mctraoculares)
0 nalorreia (secreção salivar excessiva).
As injeções precisam ser repetidas a cada poucos meses. A
toxinabotulínica é antigênica, e pode perder a eficácia devido
a sua imunogenicidade. Existe risco de paralisia muscular
geral caso a toxina se espalhe para além da região da injeção.
O Botox', apesar de ser uma arma biológicaem potencial,
é conhecido no mundo estético como removedor de rugas
-
com estranhos reflexosno mundo moderno. Ele remove as
linhas de expressão através da paralisação dos músculos
superficiais que enrugam a pele.
7 A [t-blmgarotoxina é uma proteína presente no veneno de
*váriasserpentes da familiadas najas e tem ação semelhante à da
toxinabotultluca, embora seu componente ativo seja uma fosfalipase,
e não uma peptidase. Esses venenos contêm também
a-blmgarotoxizna(p. 23), que bloqueia os receptores pos-sinápticos
da ACh, de modo que,
como se vê, esses animais cobrem
bodas as possibilidadesno sentido de causar paralisia de suas
vítimas.
FÁRMACOS _QUE INTEQISIFICAM A
TRANSMISSAOcounansncn
Ds fármacosque mtensificam a transmissãocolinérgicaatuam
inibindoa colinesberase(o grupo principal) ou aumentandoa
liberação de ACh_ Neste capítulo, enfocaremos as ações periféricas
dmsas substâncias;os fármacosque afetam a transmissão
colinérgicado SNC, utilizadosno tratamento da demência
senil, são discutidos no Capítulo 39.
DISTRIBUIÇÃO E
FUNÇÃO DA COLINESTERASE
Há dois tipos distintos de colinesterase, a scetilcolinesürase
(ACIhE) e a butirilmlínestenzse(BuChE),que possuem estruturas
moleculares muito semelhantm, mm; que diferemcom relação
à
distribuição, ã especificidade por substrato e ãs funções
(Chatonnet &- Lockridge, 1989). Ambas são formadas por
subunidades globulares catalíticas, que constituem as formas
solúveis encontradasno plasma(BuChE) e no líquido cefalorraquidiano
(AChE). Em outros locais, as unidades cataliticas
encontram-se ligadas a proteínas acessórias, que se ligam,
como um grupo de balões, ã membranabasal (najunção neurtomuscular)
ou ã membrananeuronal nas sinapses neuronais
colinérgicas (e também, estranhamente, à membrana dos eritrócitos,
onde a função dessa enzima é desconhecida).
Nas sinapses colinérgicas,a AChE ligada age hidrolisando
o transmissor liberado e encerra sua ação rapidamente. A
AChE solúvel também :está presente nasterminações nervosas
colinérgicas, onde parece ter um papel na regulação da concentração
de ACH livre, e de ondepode ser secretada; a função
da enzima secnetada ainda não esta clara_ A AChE é bastante
ésteres muito semelhantes a ela,
específica para a ACh e para
como a metacolinaCertos neuropeptideos, como a substância
P (Cap. 19), são inativados pela AChE, porem não se sabe se
essa ação tem alguma importânciafisiológica. Em geral, há
uma fraca correspondênciaentre a distribuição das sinapses
colinérgicase a da AChE tanto no cérebro quanto na periferia,
e é muito provável que a AChE desempenha outras funções
sinápticas, além de neutralizar a ACh, embora os detalhes
Sussman,
permaneçam obscuros (ver revisão de Silman &.-
2005; Zimmerman S: Soreq, 2006)-
A butirilcolinesterase (BuChE, ou pseudocolinesterase)
apimentar uma ampla distribuição, sendo encontrada em
tecidos como fígado, pele, cérebro e musculatura lisa gastrintestinal,
bem como no plasma,na sua forma solúvel. Não
está particularmente associada ãs sinapses colinérgicas,e sua
funçãofisiológica é incerta_ Apresentamaior especificidadede
substrato que a AChE. O substrato sintético butirilcolina é
hidrolisado mais rapidamente do que a ACh, e o mesmo
ocorre com outros ésteres, como a procaína, o suxametônio e
a pmpanidida (um agente anestésico de ação curta; Cap. 40).
A enzimaplasmáticatem papel importante na inativação dos
fármacoscitados. Existem variantes genéticasraras da BuChE
que implicamredução significativada atividade (veranteriormente
e o Cap. 11), as quais são parcialmente responsáveis
pelas variações observadas na duração da ação desses fármacos.
A duração muito curta da ação da ACh administradapor
via intravenosa (Fig. 13.1) é consequência de sua rápida hidrólise
no plasma. Normalmente, a AChE e a BuChE mantêm a
ACh do plasmaem niveis abaixo do limite de detecção, e por
essa razão a ACh (diferentementeda norepinefrina)é estritamente
um neurotransmissor,e não um hormônio.
Tanto a AChE quanto a BuChE pertencem ã classe das
serinahidrolases,que englobamuitas proteases, entre as quais
a tripsina. O sítio ativo da AChE compreende duas regiõa
distintas (Fig. 13.8): um sítio :Iniônüu(resíduo de glutamato),
que se liga à porçãobásica(colina)da ACI-r; e um sítio estsrásiru
(catalítim) (histidina + senna). Como ocorre com outras serina
hidrolases, o grupo ácido (acetil) do substrato é transferido
para o grupo hidroxilada serina, e asa transferencia produz
(transitoriamentae)uma molécula de enzima acetiladae uma
molécula de colina livre. A hidrólise espontânea do grupo
acetil da serina ocorre rapidamente, e o número global de
moléculas recicladas (o turnover) de AChE é extremamente
alto (mais de 10.000 moléculas de ACh hidrolisadas por
segundo por um (mico sítio ativo).
FÁRMACOS QUE INIBEM A COLINESTERASE
Os agentes anticolinesterásicosde ação periférica, resumidos
na Tabela13.8, podem ser divididos em três grupos principais
de acordo com a natureza de sua interação com o sítio ativo,
que determina a duração de sua ação. A maioria deles inibe
a AChE e a BuChE de modo aproximadamente igual. Os
anticolinesterásicos de ação amu-al, desenvolvidos para o
tratamento da demência, são discutidos no Capítulo 39.
Amicolinesterúsicos de ação curta
O único fármaco importante desse tipo é o edrofônio, um
composto de amônio quaternário que se liga apenas ao sítio
aniõnico da enzima. A ligação iônica formada é facilmente
reversível, e a ação do fármaco é muito breve. É utilizado
principalmente com finalidades diagnósticas, visto que
melhora da forçamuscular observada a
com o uso de um anticolinmterasicoé
característicada miastenzlrgravis (p- 171),mas
não ocorre quando a fraqueza muscular é resultante de outras
causas.
Anticollnasuráslcoreversível
Antloollmstaráslooirreversível
Enzlnu ativa
O
\NJkO
/
Ill""
_
:NX
OPr
““~
N”
/ V x n
HD C00' H0- P- DFI
Naoatlgmlna t é
Dmae
4*
E
E Ho P oPr
Emma
o l fcnforlleda
N_ . Nx_
-N" N
,x Silo 5
Hlstldina /2 \NAO ,55- l
J,
9P'
,as sâlüà?
Anticolinesterúsicos de duração ¡ntennediúriu
Estes englobam a neostigmina (prosligmina) e a piridostigmina,
que são compostos de amônio quaternário de importância
clinica, e añsosligmina(eserina),uma amínatemiaria, que
ocorre naturalmentena fava-de-calabar.”
Todos esses fármacos são carbamoil-ésteres, em vez de
acetil-ésteres,e possuem grupos básicos que se ligam ao sítio
aniônico. A transferência do grupo carbamil para o grupo
hidroxilada serina do sítio esterásico ocorre da mesmaforma
que com a ACh, porém a enzima carbamiladasofre Púdrúlise
muito mais lentamente (Fig. 13.8), levando minutos em vez
de núcncnssegimdos.Os fármacosanticolinesterásicossão, portanto,
hidrolisados, mas a uma velocidade msig-níficante
quando comparados com a ACh, e a recuperação lenta da
"Também conhecida como escré ou fava-de-ordalio. Na Idade
Média, os extratos dessas favas eram utilizados para determinar a
culpa ou inocência de um indivíduo acusado de crime ou heresia.
A morte do indivíduo indicava que ele era culpado.
Principal
sítio de ação
JNM
Observações
Utilizadoprincipalmente no diagnóstico da miastenia gravís
Ação por demais curta para ter uso terapêutico
Utilizadapor via intravenosa para reverter o bloqueio
nerromusmlaroom titivo
Utiizada por via_ o no tratamento da miastenia gravis
_
Eternas colaterais vlsoerars
Utilizadaem tonm de oolirio no tratamenbdo glaucoma
Piridostignina
Diños
Utilizadapor via oral no tratamento da miastenia gravis
Mais bem absorvida do que a neostignina e tem duração de
ação mais prolongada
Organofosforado altamente tóxico, oom agáo rmito prolongada
Tem sido utilizadoem forma de colírio em casos de glaucoma
Utiizado em forma de oolirio no tratamento do dauooma
Ação prolongada; pode usar efeitos sistêmicas
JMJ!, junção neurorrurscular; P, junção pós-gangionarparassilrpátitza.
Ouros lármaoos antioolínastarásioosdesenvolvidos para o !aumentoda denúncia são descritas no Capitulo 39.
convertido em metabóitt¡ ativo pela substituição do enxofre por
oxigénio
Utilizadooorno 'r1setidda, mas oom frequência causa envenenamento
em seres humanoss
ocorre uma lenta hidrólise no decorrer de alguns dias, de
modo que sua ação não é estritamente irreversível O diflos e
o paration são substâncias apolares voláteis com alta lipossolubilidade,rapidamenteabsorvidasatravés
das membranas
mucosas e até mesmo através da pele íntegra e da cutícula dos
insetos; o uso desses agentes como arma quimica (gases
tóxicos) ou como inseticidas baseia-se nessa propriedade. A
ausênciade um grupo quaternãrio que confira especificidade
indica que a maioria desses fármacos bloqueia outras serina
hidrolases (p. ex., trípsma e trombina),embora seus efeitos
farmacológicos decorrem principalmente da inibição da
colinesterase.
Efeitos dos fármacos unticolínesterúsicos
Os inibidores da colinesterase afetam tanto as sinapses colinergicas
periféricasquanto as centrais.
Além disso, alguns compostos organofosforados são
capazes de produzir uma forma grave de neurotoxicidade.
Efeitos sobre as sinapses colinérgícasarttonômicas. Esses
efeitos refletem principalmente o aumento da atividade da
ACh nas sinapses pós-ganglionares parassimpáticas (i. e.,
aumento das secreções das glândulas salixrares, lacrirnais,
brônquicas e gastrintestinais; aumento da atividade peristãltica;
ÍJIOIICDCOHSÚÍÇÊO;
170
maior de encontrarum receptor vago antes de serem destruidas
e, como consequência, aumentao ppt de tal modo que
atinge ele
o limiar. Na mirrstenm grrrvis (ver adiante),a transmissão
não ocorre porque há pouquíssimos receptores da ACh, e,
nesse caso, a inibiçãoda colinesterase melhora a transmissão
assim como faz com o músculo curarizado.
Em grandes doses, como pode acontecernas intoxicações,
os anticolinesterásicoscausam inicialmenterspasmos
larü. Isso muscu-
ocorre porque a liberaçãoespontâneade ACh pode
dar origem a ppts que alcançam o limiar de disparo. Posteriormente,
pode surgir paralisia em decorrência de bloqueio
por despolarização,que está associadoa um acúmulode AGI
no plasma e nos líquidos teciduais.
Efeitos sobre o SNC. Os compostos temiários, como a
fisostigmina,e os organofosforados apolaresatravessamlivremente
a barreira hematoencefálicae afetam o cérebro. O resultado
é uma excitação inicial, que pode causar convulsões,
seguida de depressão, que pode causar perda da consciência
e insuficiência respiratória. Esses efeitos centrais resultam
principalmente da ativação de receptores muscarínicos da
ACh e são antagonízadospela atropina. O uso de anticolinesterásicos
no tratamento da demência senil é discutido no
Capítulo 39.
Neurotoxiciriade dos orgrmofosfomdos. Muitos organofosforados
podem provocar um tipo grave, embora raro, de
degeneração tardia de nervos perifericos,que causa fraqueza
e comprometimento sensorial progressivos. Esse problema
não é observado com os anticolinesterásicos utilizados na
clinica, mas ocasionalmente resulta do envenenamento acidental
por inseticidas ou por gases neurotóxicos. Em 1931,
cerca de 20.000 indivíduosnos Estados Unidos foram intoxicados,
alguns de modo fatal, após ingestão de suco de fruta
o Há duas formas principais de oolinesterase: a aostitcotinesteresa
(AChE), que está sobretudo ligada a membranas,é
relativamente especifica para a acetilcolinae é responsável
pela rápida hidrólise da acetiloolinanas sinapses ootinárgicas;
e a buttritcotinesterese (BuChE) ou pseudocolinsstarasa,
que e relativamente não seletiva e encontrada no
plasmae em muitos tecidos. Ambas as enzimas pertencem
à familia das serina hidrotases.
Há três tipos principais de fánnacosanticolinastaiasicos:de
ação curta (edrofñnlo); de duração média (neosttgmlna,
ttsosttgmlna); e irreversíveis (organofoeforadoe, dlflos e
ecotlopato). Diferem quanto à natureza da interação
quimica que estabelecem com o sítio ativo da colinesterasa.
Os efeitos dos fámtacosanticotiiesterásicossão resultantes
principatnente da intensilimçãoda transmissão colinérgica
nas sinapses ::dinâmicasautonômicase na junção
neuromuswlar. Os antiooinesterásioos que atravessam a
barreira hernatoencefáti(p. ex., tisostigrrina, organofosforados)
também causam efeitos acentuadassobre o sistema
nervoso central. Os efeitos autonomicosincluem bradicarda,
hipotensão, excesso de secreções, broncooonstrição.
hipennotilidadegastiintestinal e redução da pressão
iitraocular. A ação neuromuscilarusa fasciculação
mirscular e aumentoda força da contração e pode produzir
bloqueio por despotarização.
O envenenamento por antioolinesterásloos pode resultar da
exposição a inseticidas ou gases neurotóidoos.
o Reversão da ação de fármacos btoqueadores
neuromusdilaresnão despolarizantes ao ténnino de uma
cirurgia (neostlgmlna).A atropina deve ser administrada
para limitar os efeitos parassimpáticcs.
o Tratamento da miastenia grevis (neosttgmlna ou
ptrldosttgmlna).
o Como auxiliodiagnóstico de miastenia gravis e para
diferenciar a fraqueza causada por superdosagem de um
antioolinesterásioo ("crise oolinergi') da fraque
observada na miastenia propriamente dita (crise
miastãnicaü: edrofõnlo, um fámiaco de ação culta
administrado por via intravenosa.
0 Na doença de Alzheimer (p. ex., donepeztla; Cap. 39).
0 No glaucoma(colírio à base de ecotlopato).
contaminado com um inseticida organofosforado, e outros
surtos semelhantes já foram registrados. O mecanismo dessa
reação é apenas parcialmente compreendido, mas parece
resultar da inibição de uma sistemas-alvo de neuropatirz distinta
da colinesterase.
Os principais usos dos anticolinesterásicos estão resumidos
no quadro clínico.
REATIVAÇÃO DA COLINESTERASE
A hidrólise espontâneada colinesterasefosforiladaé extremamente
lenta, o que torna o envenenamento por organofosforados
muito perigoso. A pralidoxima (Fig. 13.8) reativa a
enzima ao levar um grupo oxima ã ¡estreita proximidade do
sitio esterásico fosforilado.Esse grupo tem forte ação nucleofílica,
que atrai o grupo fosfato e o afasta do grupo hidroxila
da serina da enzima. A Figura 13.9 mostra a eficácia da pralidoximana
reativação da atividadeda colinesteraseplasmática
de um indivíduoque sofreu envenenamento.A principallimitação
no emprego dessa substância como antídoto para o
envenenamentopor organofosforados consiste no fato de que,
em poucas horas, a enzimafosforiladasofre alteração química
("envelhecimen ”) que a torna não mais suscetível à reativação;
por essa razão, a pralidoximaprecisa ser administrada o
mais cedo possível para que fumione. A pralidoxima não
penetra no cérebro, porémjá foram desmvolxridoscompostos
afins para tratamento dos efeitos centrais do envenenamento
por organofosforados.
Mfustenia gravis
T A jimção neuromuscular é uma estrutura robusta que muito
raramente falha, e a nrirrstenia gmvfs é um dos pouquíssimos
distúrbios que afetam especificamenteessa estrutura (Lindstrorn,
(controla
s.)
plasma
no
ChE
Atividade
Tampo (min)
Fig. 13.9 Reativação da colinesterase (ChE)
plasmáticaem um voluntário por injeção intravenosa
de pralidoxima. (Redesenhado de Sim V M 1955 JAMA192:
172
Wess, J., Eglen, RM., Gautam, D., 2007. Muscarinic aoetyldioljm
receptors: mutant mico provide new
MEDIADORES QUÍMICOS
Transmissão noradrenérgica
174
CONSIDERAÇÕES GERAIS
O neurônio noradrenérgico periférico e as estruturas
por ele inervadassão alvos importantes para a ação de
fãnnacos, tanto como obietos cle investigação por si
mesmos quanto como pontos visaclos por muitos fãmtacos
clinicamente úteis. Neste capitulo, descrevem-se a
fisiologia e a função dos neurônios noradrenérgicos e
as propriedades dos receptores adrenémícos (receptores
nos quais atuam a norepinefrina (noraclrenalina)
e a epinefrina (adrenalina),corn uma discussão sobre
as varias classes de fármacos que os afetam. Por conveniência,as
tabelasfinaisdo capitulo trazem em fom1a
resumida muitas das informações famwcológicas.
CATECOLAMINAS
As catecolaminas são compostos que contêm um núcleo
catecol (anel benzênicocom dois grupos hidroxil adjacentes)
e uma cadeia lateral amina (Fig. 14.1). Do ponto de vista
farmacológico,as catecolaminasmais importantes são:
°
Norepinefrina (noradrenalinaLium 111311311115591-
liberadopelas terminações nervosas simpáticas.
'
Epinefrina (adrenalina),um hormônio secretado pela
medula da suprarrenal.
-
Dopamina, o precursor metabólico da norepineñina e
epinefrina, e também um uansmissor/neuromodulador
no sistema nervoso central.
-
Isoprenalina (também conhecido como isopmterenol),
um derivado sintético da norepinefrina,ausente no
organismo.
CLASSIFICAÇÃO nos nscspronss
ADRENÉRGICOS
Em 1896, Oliver e Schafer descobriram que a injeção de
extratos da suprarrenalcausavaaumentona pressão arterial.
Após o isolamento subsequente da epinefrina como princípio
ativo, Dale demonstrou, em 1913, que a epinefrinacausa
dois tipos distintos de efeitos, quais sejam, vasoconstrição
em certos leitos vasculares (efeito este que normalmente predomina
e juntamentecom as ações no
-
coração veja adiante
-
provoca elevação da pressão arterial) e vasodilataçãoem
outros. Dale demonstrou que o componente vasoconstritor
desaparecia, se o animal recebessepreviamenteuma injeção
de um derivado do
eãorão de centeio (ergotf (p. 198), e
observou que a epine causava, então, uma queda da
pressão arterial, ao invés de elevação. Esse resultado pode
ser comparado à demonstração dos componentes nicotínicos
e muscarinicos independentes da ação da acetilcolinapor
Dale (Cap. 13). Ele evitou interpretar essa observação em
'
'Usam-se os nomes britânicosconvencionais (p. ex., adrenalina,
noradrenalina),embora os nomes internacionaisgenéricos
recomendados atualmente sejam epinefrina e norepinefrina.
Nota da Revisão: No Brasil, a lista de Dcnominaçõrs Comuns
Brasileirasda ANVTSAtambém segue a recomendação
internacional,isto e, "epinefrina","norepinefrirla"-
termos de tipos diferentes dos receptores, mas trabalhos farmacológicosposteriores,
iniciados pelo de Ahlquist, mostraram
claramente a existência de várias subclasses dos receptores
adrenergicos.
Ahlquist, em 1948, verificou que a ordem das potências
de várias catecolamínas,incluindoepinefnna,norepinefñna
e isoprenalina, seguia dois padrões distintos, dependendo
da resposta que estava sendo medida- Ele postulou a existência
de dois tipos de receptores, u e B, definidos em termos
da potência dos agonistas, como se segue:
a: norepinefrina > epinefxina > isoprenalina
B: isoprenalina > epinefrina > norepinefrina
Reconheceu-se então que
certos alcaloides derivados do
esporão do centeio, que Dale estudara, agem como antagonistas
selelivos dos receptora u-adrenérgicos, e que o fenômeno
da inversão vasomotorada epinefrinade Dale refletia,
portanto, a manifestação dos efeitos da epinefrina sobre
receptores B, pelo bloqueio dos receptores a-adrenergicos.
Os antagonistas seletivos dos receptores B-adrenergicos só
foram desenvolvidos a partir de 1955, quando seus efeitos
conñrmaramplenamentea classificaçãooriginal de Ahlquist
e também sugeriram a existência de subdivisões adicionais
dos receptores a e B-adrenergicos. Subsequentemente
(Bylundet ai., 1994) observou-se que existem dois subtipos
de receptores u, (a4 e (x1), cada um compreendendotrês subclasses
(um, (145, um e um, um, um) e três subtipos de receptor
ft (B1, B¡ e B3)
-
ao todo, nove subtipos distintos - todos os
quais são típicos receptores acoplados a proteina G (Tabela
14.1). Evidênciasoriginadas de experimentos com agonistas
e antagonistasespecíficos,assim como estudos sobre camundongos
nocautepara receptores (Philipp 8: Hein, 2004), mostraram
que os receptores u¡ são particularmenteimportantes
no sistema cardiovasculare no trato urináriobaixo, enquanto
os receptores aq são predominantementeneuronais e atuam
inibindoa liberaçãodo transmissor tanto no cérebro quanto
nas terminações nervosas periféricas. As distintas funções
das diferentes subclasses de receptores adrenergicos a, e u¡
permanecem, em sua maior parte, obscuras; são frequentemente
coexpressas nos mesmos tecidos, e podem formar
heterodirneros, tornando difícila análise farmacológica.
Cada um dos três principais subtipos de receptores esta
associado a um sistema específico de segundos mensageiros
(Tabela 14.1). Assim, os receptores a1 cartão acopladosà fosfolipase
C e reduzem seus efeitos principalmentepela liberação
de Ca i mnacelular; os receptores a¡ estão negativamente
acoplados ã adenililciclase e reduzem a formação de
AlvÇPc, assim como inibemcanais de Cai* e ativam canais de
IC; e todos os três tipos de receptores B agem por estimulação
da adenililciclase. A Tabela 14.1 mostra os principais
efeitos produzidos por esses receptores e os principais fármacos
que agem sobre eles-
:Dale estava começandoa trabalhar nos laboratórios da indústria
farmacêuticaWellcome com a incumbência de verificar a potência
vinham da fábrica. Ele testou um lote no
de lotes de epinefrina que
final de um dia de experimentação em um ato ao qual já havia
administrado uma preparação de esporão e centeio. Como ele
obteve uma queda na pressão arterial do animal em vez do
esperado aumento,aconselhou que todo o caro lote deveria ser
rejeitado. Sem que soubesse, a mesma amostra lhe foi fornecida
para testar poucos dias depois, e ele a dmueveu como normal-
Não há registro de como Dale conseguiu explicar o fato à
administração da Wellcome.
4
Flg.
HOQQQQ
OH
HO CH- CHg- NHQ Nornpinefrina
B c:
HO
(IJH
HO CH- CHZ- NH -CH3 Epinafrina
HO
HO CHQ-CHQ- “H2 Dopamina
HO
HO
r” o
CH- cr-rz- NH- C|IH
CH3
lsnprenalina
14.1 Estruturas das prhcipeis cetecolaminas.
A distinção entre receptores [31 e Bradrenérgicos é importante,
pois os receptores B, são encontrados principalmente
no coração, onde são responsáveis pelos efeitos inou-ópicos e
cronotrópicos das catecolaminas(Cap. 21). Por outro lado, os
receptores B; são responsáveis pelo relaxamento da musculatura
lisa em varios órgãos. Via de regra, estes últimosefeitos
são úteis em terapêutica, enquanto os primeiros são mais
frequentementeprejudiciais;em consequência,foram realizados
esforços consideráveis para desenvolver agonistas B¡
seletivos, capazes de relaxar a musculatura lisa sem afetar o
seletivos, que pudessem exercer
coração, e antagonistas B1
um efeito bloqueador útil sobre o coração, sem ao mesmo
tempo bloquear os receptores B¡ no músculo liso brônquico
(Tabela14.1). É importante lembrarque a seletividade desses
fármacos é mais relativa do que absoluta. Assim, compostos
usados como antagonistas [31 seletivos invariavelmentetêm
também alguma ação sobre receptores B¡ de modo que
podem causar efeitos adversos, tais como broncoconstrição.
Com relação ao controle vascular, é de modo geral verdadeiro
que os receptores (x1 e B¡ agem principalmente nas
próprias células musculares lisas, enquanto os receptores a¡
atuam em terminações nervosas pré-sinápticas; todavia,
diferentes leitos vasculares não obedecem a essa regra geral-
Ambos subtipos de receptores, a. e B-adrenérgicos, são
exprüsos em células musculares lisas, terminaçõünervosas
e células endoteliais, e seus papéis na regulação fisiológica e
nas respostas farmacológicas do sistema cardiovascular
estão apenas parcialmente elucidados (GuimaraesS: Moura,
2001)_
FISIOLOGIA DA TRANSMISSÃO
NOIIADIIENÉRGICA
O NEURÔNIO NORADRENÉRGICO
Os neurônios noradrenergicos na periferia são neurônios
pós-ganglionaressimpáticos cujos corpos celularü encontram-senos
gângliossimpáticos.Eles geralmentetêmaxônios
longos que terminam em uma serie de varicosidades inseridas
ao longo da rede de ramos
hcldos e efeitos
ao
Músculo liso
Vasos sanguíneos
Bronquios
Trato gaslrinlaeslinal
Esflncteres gastrinteslinais
Útero
Detrusor da bexiga
Esflncterda bexiga
Vias seminais
Íris (músculo radial)
Músculo ciiar
Consiriçãoiiilateção
;elaxarnento (efeilo pré-sináptioo)
Dilalação
Dilalação
Relmenlo
Relaxamento
Relaxamento
Relaxamento
Relaxamento
coração
Frequência mrdiaoa
Força de contração
Músculo esquelélioo
Flgado
Gordura
Aumento'
Aumenlo'
Tremor
Aumento da massa
musotlar e da
velocidade de contação
Glioogeoólise
Glioogenólise
Ilhotas pancreáticas
Diminuição da seaeção de 'Iisuliia
hnnlnações nervosas
Adrenergioes
Colinérgioes
Glãnmlas salivares
Diminuição da liberação
Dininuigño da liberação
Aumento da liberação
Plaquelas
Maslorzitos
Tronoo enoefálioo
Segundos menores e
efetores
Ativaáo da fosfolipase
T Trisfoslatode inosiml
T Diaciglioerol
T Ca”
Agregação
Iniiigáo do eliuxo simpático
J. AMPc
J- Canais de cálcio
T Canais de potássio
inibiçãoda liberação de
lislamiia
T AMPc
Ordem de potência dos
agonistas
Agonisias seletivos
NE 2 E » ISO
Feniefrina.
Metoxamina
E>NE»ISO
Clonidina
Antagonistas seleliiros
Prazosina
Doxazosim
loimbina
ldazoxano
Atenolol
Mempmiol
'Normalmanla essa eleita à da importânciamenor, mas poda tomar-sa sigiñcalivo na 'nsuñciància cardíaca.
E, aphafrita; ISO, isopranaha; NE, mraphallita.
176
-l拃 95
H0
Etapa inilants
C|:00H
GHz- CH_ “H2
Tlroslna
(IÊOOH
H0 CHZ- CH- NH2 BDPA
HO
H0 Cl-Iz- CH2- NH2 Dopamlna
H0
norepínefrina; esse componente representa a pequena proporção
de enzima que se encontra na forma solúvel no interior
da vesícula. Em contraste com a norepínefrina, a DBH
liberada não está sujeita a degradação rápida ou captação,
de modo que sua concentração no plasmae nos fluidoscorporais
pode ser usada como índice da atividade nervosa
simpática global.
Muitos fármacos inibem a
DBH, incluindo agentes
quelantes de cobre e o dissulñram (um fármacousado principalmente
por seus efeitos sobre o metabolismo do etanol;
Caps. 9 e 48). Tais fármacos podem causar uma depleção
parcial dos estoques de norepínefrina e interferir na transmissão
simpática. A deficiência de DBH é uma anomalia
genética rara que causa falha na síntese de norepínefrina, o
que acarreta hipotensão ortostática grave (Cap. 22).
A feniletanolamina N-metiliranskrase (FNMT) catalisa a
N-metilação da norepínefrina para epinefrina. A principal
localização dessa enzima é na medula da suprarrenal, que
contém uma população de células liberadorasde epinefrina
(E) separada da menor proporção de celulas liberadorasde
norepínefrina
(|3H
HO CH- CH2- “H2 Noreplnefrlm
HO
OH
“WW”
|
H0 CH- CH2- NH- CH3 Eplnefrlna
HO
Flg. 14.2 Biossíntese das cateoolaminas. DOPA,
di-hidroxifenilalanina.
principal ponto de controle para a síntese de norepínefrina.
A tirosina hidroxilaseé inibidapelo produto final da via de
biossíntese, a norepínefrina,e isso proporciona o mecanismo
para a regulação contínua e constante da velocidade de
síratese. Ocorre uma regulação muito mais lenta, que leva
horas ou dias, atraves de mudançasna taxa de produção da
EHZÍIHH.
Um análogoda tirosina, a a-metiltirosina,exerce potente
inibição sobre a tírosina hidroxilasee pode ser usado experimentalmente
para bloquear a síntme de norepínefrina.
A próxima etapa, conversão de dopa em dopamina, é
catalisada pela dopa descarboxilase,uma enzima citosólica que
não está confinadaexclusivamenteem célulasque sintetizam
catecolaminas. Ela é uma enzima relativamenteinespecífica,
e catalisa a descarboxilação de vários outros aminoácidos
L-aromáticos, tais como a L-histídina e o L-triptofano, que são
precursores na síntese de histamina (Cap. 17) e 5-HT (Cap.
15), respectivamente. A atividade da dopa descarboxilase
não é fator limitante da velocidade de síntese da norepínefrina.
Embora vários fatores, incluindo certos fármacos,
afetem a enzima, ela não constitui um alvo apropriado para
controlar a síntese de norepínefrina.
A dopamina-B-hidroxílase (DBH) é também uma enzima
relativamente inespecíñca, mas está restrita ãs celulas que
sintetizam catecolaminas. Essa enzima está localizada em
vesículas sinápticas, principalmente em forma ligada ã
membrana. Uma pequena quantidade da enzima é liberada
das terminações nervosas adrenergicas juntamente com a
rápido e pela rápida fase de contração produzida pela atividade
nervosa simpática em muitos tecidos musculares lisos.
LIBERAÇÃO DE NOREPINEFRINA
Os processos que vinculam a chegada de um impulso
nervoso a uma terminação nervosa com a entrada de Ca” e
a liberação do transmissor são descritos no Capítulo 4.
Uma característica incomum do mecanismo de liberação
nasvaricosidadesdos nervos noradnenérgicosé que, quando
um impulso nervoso atinge uma varioosidade, a probabilidade
de liberação,mesmo de uma só vesícula, é muito baixa
(menos que 1 em 50; ver Cuimane, 1984). Um único neurônio
possui muitos milhares de varicosidades, de modo que um
impulso conduz ã descarga de umas poucas centenas de
vesículas, espalhadas numa ampla área. Isso contrasta acentuadamente
com a junção neuromuscular (Cap. 13), onde a
probabilidadede liberação em um único botão é elevada, e
a liberação de acetilcolínaé nitidamente localizada.
Regulação da liberação de norepínefrína
A liberação de norepmefrina é afetada por uma variedade
de substânciasque agem em receptores pré-sinãpticos (Cap.
12). Muitos tipos diferentes de terminações nervosas (colinergica,
noradrenergica, dopaminérgica, S-HT-ergica etc.)
estão sujeitos a esse tipo de controle, e muitos mediadores
diferentes (p. ex., acetilcolinaagindo através de receptores
muscarínicos, catecolaminas atraves de receptores
B-adrertérgicos, angiotensina II, prostaglandinas, a e
nucleotídeos
purínicos, neuropepttdeos etc.) podem agir em terminações
pré-sinãpticas.A modulação pré-sinápticarepresenta
um importante mecanismo de controlefisiológico em todo o
sistema nervoso.
178
TRANSMIS
Extrmeuronal (EMT)
Transporte de NE (coração de rato)
V.. (nmollg por min) 1.2
K. (pmolil) 0.3
100
250 ~0,2
NE > E > ISO
Membrana neuronal
Tirarnina
Metinorepinefrim
Fármacosblcqueadores de neurônios
adrenérgicos (p- ex.. guanetidina)
Anfetamha'
Cocaína
Anlidepmsivos trictoitzos
(p. ex., desipramina)
Fencxiberlzamina
Anfetamina'
E>NE>ISO
Membrana celular não neironal (músculo iso,
rruisculo cardíaco.endotélio)
(n-Norepinefrina
Dopamina
ã-Hidroxilriptamina
Hislamina
Noimelanefrine
Hormônios esteroides
(p. ex., ccrlicoslercna)
Fenoxiberlzamina
NE=E=ISO
Membrana da vesícula
sináptics
Dopamina
ã-Hidroicilriptarrina
Guanelidina
MFP+ (Cap. 3?)
E opimfrin; ISO, isopramlina; INE, mrapinstrin.
'A anfelnnin é irmandade lentamente, de modo que atua como abstrata e também cano un iriaidor ch captura da norepinehina(mradrenalim).Pa: detalhes, var
Gabaritos E Caron (2003).
seleüvo para norepinefrma,com alta afinidade e velocidade
máxima de captura pequena, e é importante na manutenção
dos ütoques liberáveisde norepinefrina-O EL-'IT tem menor
afinidade e maior capacidade de transporte do que o NET,
e transporta epinefrinae isoprertaliita, bem como norepinefrína.
Os efeitos de vários fármacos importantes que agem
em neurônios noradrenérgicosdependem de sua capacidade
ou de inibiro NEI' ou de entrar na terminação nervosa com
o seu auxílio. A Tabela 14.2 resume as propriedades das
capturas neuronal e extraneuronal.
DEGRADAÇÃO METABÓLICA DAS
CATECOLAMINAS
As catecolaminas endógertas e exógenas são metabolizadas
principalmentepor duas enzimas: munoamino-oxidase (NÍAO)
e catecol-O-metiltmnsferase (COMT). A MAO (a qual eadstem
duas isoformas distintas, MAO-A e MAO-B; Caps. 38 e 46)
ocorre no interior das células, ligada a membranaexterna das
mitocõndrias. Ela é abundante nas terminações nervosas
noradrenérgicas,mastambém é encontradaem muitos outros
locais, tais como fígado e epitélio intestinal. A MAO converte
catecolaminas em seus aldeídos correspondentaf que, na
periferia, são rapidamente metabolizadospela dirigido desidragenase
ao acido carboxilico correspondente (a norepinefrina
da origem ao 3,4-di-hidroxifenilglicol;Fig. 14.4). A MAO
pode também oxidaroutras monoaminas,entre as quais dopamina
e S-HT. Ela é inibidapor varios fármacos (Tabela14.3),
que são usados principalmente por seus efeitos no sistema
nervoso central, onde essas três aminas tem funções transmissoras
(Cap. 38). Esses fármacos têm efeitos adversos
importantes, que estão relacionadoscom distúrbiosda trans-
!Os mctabólitos aldeído são potencialmentencurotóxicos;
considera-se que podem ter participação em certas doenças
degenerativas do SNC (Cap. 39).
missão adrenérgica periférica. No interior dos neurônios
simpáticos, a MAO controla o conteúdo de dopamina e norepinefriita,
e o estoque liberãvel de norepinefrina aumenta
caso a enzima seja inibida. A MAO e seus inibidores são
discutidos com mais detalhamento no Capítulo 46.
A segunda mais importante via para o metabolismo de
catecolaminas envolve a metilação, pela COMT, de um dos
grupos hidroxilado catecol, produzindoum derivado metoxi
A COlvfT está ausente nos neurônios noradrenérgicos, mas é
encontrada na medula da suprarrenal e em muitas outras
células e tecidos. O produto final formado pela ação sequencial
de MAO e CONIT é o _i-meroxi-@I-izidroxifenilgiitui(MHPG;
Fig. 14.4). Esse composto e parcialmente conjugado a derivados
sulfatoou glicuronídeo,que são eliminados na urina, mas
a sua maioria é convertida a árido mmihlmcudélítn (Xflx/IA; Fig.
14.4) e eliminado na urina nessa forma* Em pacientes com
tumores do tecido cmmafimque secretam essas aminas (uma
causa rara de hipertensão arterial), a eliminação urinária de
VMA encontra-se acentuadamente aumentada, sendo utilizada
como teste diagnósticopara essa condição.
Na periferia, nem MAO ou COMT são primariamente
responsáveis pelo término da ação do u-ansmissor, sendo
que a maior parte da norepinefrina liberadaé rapidamente
recaptada pelo NEI'. As catecolaminas circulantes são
sequestradas e inativadas por uma combinação de NET,
ENIT e COMT, e a importância relativa de cada processo
varia de acordo com o agente envolvido. Assim, a norepinefrina
circulante é removida principalmente pelo NET,
enquanto a epinefrina e mais dependente do EMT. Por sua
vez, a isoprenalína não é substrato para o NEI', sendo
removida por uma combinaçãode ElvTT' e COMT.
*As quantidades de MHPG e \WLA eliminadas são frequentemente
interpretadas como um reflexo da liberação de norepinefrirta pelos
neurônios simpáticos e neurônios do sistema nervoso central,
respectivamente, mas atualmente acredita-se que essa interpretação
não e confiável (Eisenhofer ct al., 2004). 179
UR|MA
Metabólito principal
Suttato
d. MFPGWAWV'
URINA
llletabólitosecundário
_
Fig. 14.4
As principais vias do metabolismo da norepinefrina. O ramo oxidativo (catalisado petaADH)predomina, produzindo VMA
como o principal nretabólitc urinário. O ramo redutor (catalisado pela AR) produz o metabólito menos abundante, MHPG, que é conjugado ac sulfato de
MH PG antes de ser eliminado. ADH. aldeldo desidrogertase; AR. aldeldc redutase; COMT, catecoI-O-metiln-ansferase;DHMA, ácido 3.4›dihidrcximandélico;
DHPG, Mdi-hidmxifenilgllcol;MAO, moncaminccxidase; MHPG, 3-metoiri-4-hidroxifenilglicol;NE, norepinefrina; NM, normetaneírína;
VIM, ácido vanililmandéico.
6
o A síntese do transmissorenvolve o seguinte:
- A
- A
- A
- Na
L-tirosina é convertida em di-hidrotdfenialanha (dopa)
pela tirosina hidrcidlase (etapa limitante).
A tirosina hidroxilaseocorre apenas em neurônios catecolaminergicos.
dopa à convertida em dopamina pela dopa
descarboxilase.
dopanina é convertida em norepinefrinapela dopamha
B-Hdroxiase (DBH),localizada nasvesículas sinápticas.
medula da suprarrenal, a norepinefrina à convertida
em epinefrina pela feniletanotaminatai-metilbansferase.
o Annazenamenmdo transmissor: a norepinefrinaé annazenada
em alta concentração nas vesículas sinápticas,
juntamente com ATP, cromogranita e DBH, todos os quais
são liberados por exocitose. 0 transporte de norepineliina
para o interior das vesículas ocorre por um transportador
sensível a reserpina (VMAT). O conteúdo de norepinefrina no
citnsol á nomahiente baixo, pela preser1ça de monoaninooxidase
nas terminações nervosas.
0 A liberaçãodo transmissor ocorre nomtalmente por
exocitose mediada pelo Ca** a partir de varicosidades
presentes na rede tenninal. Ocorre liberação não exocitótica
em resposta a agentes simpatomiméticosde ago indireta
(p. ex., anfetamina), que deslocam a norepinefrinadas
vesículas. A norepinefrina sai da fenda pela ação do
transportador NET (transporte reverso).
0 A ação do transmissoré ñnalizada prhcipalmente pela
captura da norepinefrina nas tenniiações nervosas mediada
pelo transportador NET, o qual é bloqueado por fármacos
antidepressivos triclclicos e coína
o Alteração de norepinefrina é regulada por reboalimentação
autoinibitóriamediada por receptores ayadrenérgicos.
- Ocorre cotransnissão em muitas tenninações nervosas
noradrenérgices, sendo o ATP e o neuropeptídeo Y
frequentemente coliberadoscom NE. 0 ATP medeia a fase
inicial da cmtração da musculatura lisa em resposta à
atividade nervosa simpatia.
180
No sistema nervoso central (Cap. 38), a MAO é mais
importante como mecanismo de término da ação do transmissor
do que na periferia; de fato, camundongos nocaute
de MAO apresentam um aumento maior na transmissão
noradrenergica cerebral do que camundongos nocaute de
NET, nos quais os estoques neuronais de norepinefrinaestão
sensivelmente depletados (Gainetdinov S: Caron, 2003). O
principal produto de eliminação da norepinefrina liberada
no cerebro e o MHPG.
FÁRMACOS eu¡ AGEM son¡ A
TRANSMISSÃO NOIIADRENÉRGICA
Os efeitos de muitos fármacos clinicamente importantes,
particularmente aqueles usados no tratamento de doenças
cardiovasculares, respiratórias e psiquiátricas (Caps. 21, 22,
27 e 46), decorrem da interferência na função de neurônios
noradrenergicos ou atuação em receptores adrenergicos,
transportadores, ou enzimasmetabolizadorasde catecolarninas.
As propriedades dos mais importantes fármacos dessa
categoria estão resumidas na Tabela 14.3.
FÁRMAÇOS QUE AGEM EM RECEPTORES
ADRENERGICOS
sua afini-
A atividade geral desses fármacos é ditada por
dade, eficácia e seletividade com respeito aos diferentestipos
de receptores adrenérgicos, e intensa atividade de pesquisa
é aplicada ao desenvolvimentode fármacoscom propriedades
direcionadas para indicações clínicas especificas. Como
resultado, a farmacopeia e rica em ligantes de receptores
adrenérgicos. Com efeito, muitas necessidades clínicas são
contempladaspor fármacos que relaxam a musculatura lisa
em diferentes órgãos do corpo5 e aqueles que bloqueiam os
efeitos ütimulantes cardíacosdo sistema nervoso simpático;
por outro lado, a estimulação cardíaca é em geral um
fenômeno indmejável-
De modo geral, os agonistas de receptores B-adrenérgicos
são úteis como relaxantes da musculatura lisa (especialmente
nas vias aéreas), enquanto os antagonistas B-adrenergicos
(usualmente denominados B-bloqueadores) são usados principalmente
em função de seus efeitos cardiodepressores. Os
antagonistas de receptores rr-adrenérgicos são usados principalmente
em indicações cardiovasculares, em virtude de
seus efeitos vasodilatadores,e também para
o tratamento de
hiperplasia prostática. Os agonistas a-adrenérgicos têm utilidade
clínica restrita.
AGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÊRGICOS
Exemplos de agonistas de receptores adrenérgicos (também
conhecidos como fármacos símpatorrrimétíros de ação direta)
são dados na Tabela 14.1, e as caracteristicas dos fármacos
individuais estão resumidas na Tabela 14.3.
Efeitos
Os principais efeitos fisiológicosmediadospelos diferentestipos
de receptores adrenérgicos estão resumidos na Tabela 14.1.
Musculofuro lisa
Todos os tipos de músculo liso, exceto do trato gastrintestinal,
contraem-se em rüposta ã ütimulação dos receptores
UfHLÍÍÉIÍÉÍÉlCOS, atraves da ativação do mecanismo de transdução
de sinal descrito no Capítulo 4.
Quando agonistas u-adrwertagicos são administrados por
via sistêmica a animais experimentais ou seres humanos, a
ação mais importante é no músculo liso vascular,particularmente
na pele e nos leitos vascularü esplãncnicos, que
sofrem forte constrição. As grandes artérias e veias, assim
como as arteríolas, são também contraídas, resultando em
diminuição da complacênciavascular, aumento da pressão
venosa central e aumentoda rmistenáa periférica, tudo contribuindo
para aumento da pressão arterial sistólica e
diastólicae aumentodo trabalhocardíaco.Algunsleitos vascularü
(p. ex., cerebral, coronariano e pulmonar) são relativamente
pouco afetados.
No animal inteiro, os reflexos barorreceptores são ativados
pelo aumentona pressão arterial produzido por agonistas
a-adrenergicos, causando bradicardia retlexa e inibição
da respiração.
Os agonistas u-adrenergicos estimulam também a musculatura
lisa dos canais deferentes, da cápsula esplénica e
dos músculos levantadores da pálpebra (ou membrananictitante,
em algumasespécies), e esses órgãos frequentemente
são usados em estudos farmacológicos.
Os receptores u-adrenügicosenvolvidosna contração da
musculatura lisa são principalmente do tipo a1, embora o
músculo liso vascular possua tanto receptores m¡ como uz_
Parece que os receptores u, situam-se próximos aos locais de
liberação (sendo principalmente responsáveis pela vasoconstrição
mediada por neurônios), enquanto os receptores
aq localizam-se em outras partes sobre a superfície da fibra
muscular, sendo ativados pelas catecolaminas circulantes.
A estimulação dos receptores B
causa relaxamento da
maioria dos tipos de musculatura lisa, por aumento da formação
de AlVIPc (Cap. 4). Alem disso, a ativação dos receptores
B aumenta a extrusão de Ca” e a ligação intracelular
do Cal# e ambos os efeitos atuam no sentido de reduzir a
concentração intracelular de Cali
O relaxamento e geralmente produzido por receptores
Bz-adrenergicos, embora o receptor responsável por esse
efeito na musculatura lisa gastrintestinalnão seja claramente
B, nem B1. No sistema vascular, a vasodilataçãomediadapor
receptores B¡ é (em particular na espécie humana) principalmente
dependente de endotélio e mediada pela liberaçãode
óxido nítrico (Cap. 20). Ocorre em muitos leitos vasculares e
é especialmente acentuada no músculo esqueletico.
O potente efeito inibitorio do sistema simpático sobre a
musculatura lisa gastrintesizinal é produzido por ambos
receptores, a e B-adrenérgioos. Esse tecido e incomum, dado
o fato de os receptores o. causarem relaxamento na maioria
das localizações. Parte do efeito e devido ã estimulação de
receptores a¡ pre-sinápticos (ver adiante), que inibema liberação
de transmissores excitatórios (p. ex., acetilcolina)de
neurônios intramuraís, mas há também receptores u nas
células musculares, cuja estimulação hiperpolariza a celula
(pelo aumento da permeabilidadeda membrana ao IC) e
inibeo disparo de potenciais de ação. A ativação dos receptores
u-adrenérgicoscausacontração dos esfíncteres do trato
gastrintestirtal.
A musculatura lisa brônquica é relaxada pela ativação
dos receptores Eq-adrenügicos, e agonistas seletivos dos
receptores B¡ são importantes no tratamento da asma (Cap.
27). O músculo liso uterino responde de modo semelhante,
e esses fármacostambém são usados para retardar o trabalho
de parto prematuro (Cap.
“E, pelo contrário, a contração da musculatura lisa geralmente não
é bcm-trinda.Esta afirmativa genérica não deve ser morada em
termos rígidos, porem as exceções [tais como descongestionanhcs
nasais e fármacos de ação oftálmica)são surpreendentemente
poucas.
DIADORES QUÍMICOS
Usos! função
Não usada
clnicamente
Transmissor'em
neurônios
pos-ganglionares
slnpátloas, e no SNC.
Honnonlo da merhila
da suprarenal
Asma (tratamentode
emergência),chame
anaillátlao,parada
cardíaca
Adicionadaa soluções
anesiásloas beats
Prhclpal homtünla da
medula da suprarrenal
Asma (obsoleto)
Não é uma substância
endogena
Choque catlogénloa
Asma, trabalio de
parto premtuo
Efeitos
adversos
l-lpertisrtsáo,
vasooanstrlçào,
taqulcarcla (ou
bradloardla reilexa),
anitmlas
ventrioulares
Coma noreplneirha
Aspectos
farmaoocinétioos
Md absorvida por via oral
Remoção rápida pelas
teddos
Metabollzada pela MAO
e COMT
na plasmática-2 mln
como nareplnefrina
Admlnlsiradapor via
l_m. ou 3.o
Alguma captação
teddual, seguida de
lnalivação (COMT)
Ígg
Ação 'anaholloa' para
aumentara força
muscular
Inhlçáada parto
Desoongestãanasal
Como saliutamol
Coma saliutamol
Hhertensão,
bradlcardla reflexo
Desoongestào nasal
Cama fenllefrlna
Hhertenaãa,
enxaqueca
sonolência,
lipoiensãa
orlostáiica, edema e
ganho ria peso,
tipertensão de
rebote
Harman
slmpatamlnaticaa
da ação Indireta
Llaeraçáade NE
Llneraçãa de NE,
inibidorda MAO,
inibidordo NET,
estlnwlante
do SNC
Nenhum uso clinico
Presente em vários
dimento:
Usada aoma esttmlaite
do SNC na narcolepsh,
em chagas itinerantes
Supressor do apetite
Droga de abuso
Cama nareplnefrlna
Hhertensao,
taqulcarcla, insônia
182
Llneraçãa de NE,
agonlsta p. fraco
estimulam do SNC
Desoongestào nasal
Camo arttetamlna,
nuas menos
pranundados
TRANSMISSÃO
“no
Fánnaco'
Ação
principal
Efeitos
adversos
Aspectos
farrnacocinéticos
Anfagortfatas
da receptores
m-achtnárgfeoa
Fenoxlnenzamha
Antagonisfa cr
(não seletivo,
irreversível)
lnltldnr da
captura 1
i-lpotertsao potential,
ruborea, taquicardia,
congestão nasal,
Impotência
Absorvida ordmente
fu: plasmáiioo-12 h
Anlagonista a.
(não seietftro),
vaaodilatador
Anlagonista u..
Como fenoxibertzamina
Geralmente
admhisfrarh por
via Lv_
Metabolzada no
fígado
t., piaamaftoo ~2 h
Abeorvidapor via oral
Metabolzada no
fígado
ha "'4- h
Hherpiaata prostáftca
Fdhada ejaculação
Abeorvidapor vía oral
th¡ "5 h
Anfagonista B.
Aumenta a
trmsrttissão
mediada por
óxtdo níirtco
Anfagonista p,
seletivo
Agonista a fraco
Aniagonista alí!
antagonista Bim.
Não usada
clhlcamente
Tida como droclsiara
Angina, hipertensão,
anffmiascardlama,
ansiedade, tremores,
glaucoma
Conto propramlol
Angina, hipertensão.
anttmiao
Hhertertsao
Nerhmt uso clinico
Hhertertaao durante
a gravidez
Insuildertcia cardlaca
Ettdtaçáo, hipertersão
Bronoooonstriçào,
Insuficiênciacardíaca,
exiramfdadeafrias,
Como proprmolol
como propranoloi,
menor risco de
brunoocortstrlção
Fadiga, oefaieia
Hlpotemâo posturai,
brunoooonstrição
Canto outros
p-bloqueadorea
Agravamentohiohl da
Insuficiênciaoardlaca
lnsuficlertm renal
Aboonridapor via oral
Metabolzada no
fígado
th¡ "'4- h
absorvido por via oral
Etrtenso metabolismo
pre-sistêmico
Cerca de 90%
ligam-aea proteims
plasmáticas
t..., piasmaitoo«4 h
Abaonífdopor via oral
Metabolzado no
fígado
q, plasmática-4 h
absorvido por via oral
Metabolzado
prindpaintente no
fígado
t1¡ "3 h
Abaonridopor via oral
h¡ '10 h
Abaorvidn por vía oral
Conpgado no fígado
ha "'4- h
Absonrido por via oral
ha “'10 h
Timoloi e similar
e usado
prtnqaalntente
para tratar o
ghuoonn
Ver Cap_ 21
Oxprenoiol e
phdolol são
slmlares
Ver Cap. 21
Atenolol é simlar,
com meia-vida
mala longa.
Ver Cap. 21
Cmituios t8 e 19
Ações adicionais
podem contribuir
os benefícios
233m
Ver cap. 21
Fánnaooc que
afetam a síntese
daHE
u-Metil-p-ftceha
Carbidopa
Metiidopa
lnlJe a Malta
itidroxlaae
lnlJe a dopa
descarboxlaee
Prewraor de falso
tmsrrissor
convertido para
NE pela dopa
deacarboxlase,
aumentandoassln
a síntese e a
Iberaçãode NE
ocasionalmente
usada no
teooromocihma
Usada como adjumrtle
da levodopa para
prevenir efeitos
perifericos
Hhenertaao durante
a gravidez
Hipotertsão, sedaçào
Hlpotemão, sonolência,
derreta, lnpotência.
reações de
ftheraenslalldade
Abaonífdaporvia oral
Não penetra no cérebro
absorvida lentamente
por via oral
Eilmhada Inalterada
ou como conjugado
t., plasmática'-6 h
absorvida por via oral
Duração da ação «é h
Farmam
earperirrtental,
afualnemeem
fase de ensaios
clinicas
'lipo
Fármaoo'
Ação
principal
Usos¡ função
Efeitos
adversos
Aspectos
farmaoooinétioos
Fhmoos
que afetam
e locução
do HE
Fteserpina
Depieiaos estoques
de NA por lnlnição
doViMT
Hipertensão
(obsoleto)
Como meiilclopa
Também depressão,
paridnsorlsmo,
grieoomasiia
Pouoo absorvida por
via oral
Lentamente
metabolzada
th¡
inibe a liberação
de NE
Causa também
depieção de NE e
pode Iesar neurñnios
NE ireversiveimente
como metildope
Hipertensão na
primera
aclninistiação
Biorpeb a o
irmsportador
neimnd (IEF)
Tambemtem
ação aropino-simlle
Raramente usada
oomo anestésico
Hipertensão,
extensao,
184
200
Pressão
arterial
(mmHg)
1 5o
100
50
Resistência
periférica
30
2°
Frequência
100 cardíaca
(batimentos/min)
(unidades arbitrárias) 1 o
O
Epinefrina Norepinefrina lsoprenalina
Flg. 14.5 Representação esquemática dos efeitos cardiovasculares de infusões intravenosas de epinefrina,
nonepinefrinae isoprenalina em seres humanos. A norepinefrina (agonista predominantemente cr.) causa vasooonstrição e
pressão sistólica e diastóli aumentadas, com uma bradicardia rellexa. A isoprenalina (agonista B] é um vasodilatador,mas produz expressivo aumento
de força e frequência cardíacas.A pressão arterial média cai. A epinefrina combina ambas ações.
FÍGADD
@e
Gicogànic
GIicosa-1-P
II
IrrúscuLo
Glicogãnio
Glicose#-P
H
Glicosa-B-P
Giccsa *P GIicosa-G-P
Glicose
Corrente sa ufnaa
GORDURA
Ácidos
H®®
graxos
Triglicarídoos
Flg. 14.6 Regulação do metabolismoenergético pelas catecolaminas. As principais etapas enzimáticas que são afetadas pela
ativação dos receptores [t-adrenérgicos estão indicadas pelos sinais + e -, representando estimulação e inibição, respectivamente. 0 efeito global
consiste em mobilizaçãodos estoques de glicogênio e de gordura para suprir as demandas energéticas. ATC, ácidos tricarboxiliccs.
185
186
ãm oE.ãOom
Outros efeitos
O músculo esquelético é afetado pela epinefrína, agindo nos
receptores Bz-adrenergicos,embora o efeito seja muito menos
dramático do que sobre o coração. A forçade contração das
fibras de contração rápida (músculo branco) é aumentada
pela epinefrina, particularmente se o músculo estiver fatigado,
enquanto a do músculo lento (vermelho) e reduzida.
Esses efeitos dependem de ação sobre as proteínascontráteis,
mais do que sobre a membrana, mas o mecanismo é pouco
compreendido. Em seres humanos, a epinefrina e outros
agonistas B¡ causam um tremor intenso, cujos exemplos
incluem o tremor que acompanha o medo, a excitação ou o
uso excessivo de agonistas B¡ (p. ex., salbutamol) no tratamento
da asma. O efeito provavelmentedecorre de aumento
da taxa de disparo dos fusos musculares, acoplado a um
efeito sobre a cinética de contração das fibras; esses efeitos
combinadosproduzem instabilidadeno controle reflexo do
comprimento do músculo. Antagonistas de receptores
B-adrenérgicos são eventualmente usados para controlar o
tremor patológico. Suspeita-se que a tendência ao desenvolvimentode
arritmiascardíacasassociadas aos agonistas B¡ seja
devida em parte ã hipocalemia causada por aumento da
captação de K' pela musculatura esquelética Os agonistas
B¡ também causam alterações de longa duração na expressão
de proteínas do retículo sarcoplasmático que controlam a
cinética da contração, e assim aumentam a velocidade e a
força de contração do músculo esquelético (Zhang et al.,
1996). O clembuterol,um fármaco"anabolico" usado ilícitamente
por atletas para melhorar o desempenho físico (Cap.
58), é um agonista B¡ que age desse modo.
Aparentemente por atuação em receptores B» as catecolaminas
inibema liberação de histamina pelo tecido pulmonar
de cobaias e de seres humanos em resposta a um desafio
anafilático(Cap. 17).
Os linfócitos e outras células do sistema imunológico
também expressam receptores adrenérgícos (principalmente
receptores B). A proliferação de linfócitos,a destruição celular
mediada por linfócitos e a produção de muitas citocinas são
inibidas por agonistas B-adrenügicos. A importância fisiológica
e clínica desses efeitos aindanão foi estabelecida.Para
uma revisão dos efeitos do sistema nervoso simpático sobre
a função imunológica, ver Elenkoxr et at., 2000.
0 A noraplnefrlnae a eplnefrlna mostram relativamente
pou seletividade de receptor.
o Agcnistas cr¡ seletivos 'ncluem fenllefrlnae
oxlmetazollna.
0 Agonistas @seletivos incluem clonldlna e
a-nretllnoraplnefrtna.Esses agentes usam queda da
pressão sanguínea, em parte por inibição deliberaçãode
norepinefrinae em parte por uma ação central. A
mstlldopa, desenvolvida como um fánnacchipotensor
[hoje em dia praticamenteobsoleto), dá origem à fonnação
do falso mediador melilnorepinefrina.
o Agonistas B. seletivos 'ncluem a dohutamlna. 0 aumento
da oontratilidadecardíaca pode ser útil clinicamente, mas
todos os agonistas Bpadrenérgicos podem usar anilmias
cardíacas.
o Agonistas Bgseletivos incluem salbutamol, terbutallna e
salmeterrol, usados principalmente na asma por sua ação
broncodilatadora.
o Agonistas B3 seletivos podem ser desenvolvidos para o
controle da obesidade.
0 Sistema cardiovascular:
parada
- cardíaca: eplnefrlna
choque cardiogenico (Cap. 22):
- dobutamlna
(agonista B1)
o Anatilaxia[hipersensibilidadeaguda, Caps. 17 e 27):
eplnefrlna.
o Sistema respiratório:
-
asma (Cap. 23): agonislas seletivos de receptores
t3¡ (salbutamol, terbulallna, salmeterol, fomrotarot);
descongestão
- nasal: gotas contendo :dlometazollna
ou efedrtna para curta duraüo de uso.
0 Outras indicações:
eplnetrtna:
-
em associawo a anestésicos locais para
prolongar sua ação (Cap. 42)
o trabalho de pano prematuro (salbutamol: Cap. 34)
agonistas
-
a, (p. ex., clonldlna): para reduzir a
pressão arterial (Cap. 22) e a pressão intraocular;
como fámracocoadjuvantedurante a retirada de
drogas em dependentes (Cap. 48; Tabela 48.3); para
reduzir os nrbores da menopausa;e para reduzir a
frequencia das crises de enxaqueca (Cap. 15).
Usos clínicos
Os principais usos clínicos dos agonistas de receptores adrenergícos
estão resumidos no quadro clínico acima e na
Tabela14.3; entre eles, o mais importante e o uso de agoniatas
B-adrenügicos no tratamento da asma (Cap. 27).
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Os principais fármacos estão relacionadosna Tabela 14.1, e
outras informações são dadas na Tabela 14.3. A maioria dos
fármacos é seletiva para os receptores o. ou B, e muitos
também são seletivos para os subtipos.
Antogonistas de receptores cL-oclrenérgicos
Os principais grupos de antagonistas de receptores (nr-adrenérgícos
são:
- não seletivos entre os subtipos (p. ex., fenoxibenzanrina,
fentolanrina)
-
m¡ seletivos
agente redutor da pressão sanguínea. A fenoxibertzamirta
conserva um uso restrito (mas vital) no preparo pré-cirúrgico
de pacientescom'feocromocitoma (ver adiante); seu antagonismo
irreversível e a depressão resultante no máximo da
curva dose-resposta do agonista (Cap. 2, Fig. 2.4, p. 10) são
desejáveis em situações em que a manipulação cirúrgica do
tumor possa liberarum grande bolas de aminas pressoras na
circulação.
O labetalol e o carvedilol são fármacos mistos, que bloqueiam
receptores a1 e B-adrenérgicos, embora clinicamente
ararn predominantemente nos receptores B. Muito tem sido
discutido sobre o fato de combinaremambas atividadm em
uma só molécula. Para um farmacologista, acostumado a
colocar a ¡Lipecificidadede ação no topo da lista das virtudes
farmacológicas,isso pode parecer mais como um retrocesso
do que um avanço. O carvedilol é usado principalmenteno
tratamento da hipertensão e da insuficiênciacardíaca (Caps.
21 e 22); o labetalol e usado no tratamento da hipertensão
durante a gravidez.
Antogonistos a, seletivos
A prazosina foi o primeiro antagonista u, seletivo- Atualmente
estão disponíveisfármacossimilarescom meias-vidas
mais longas
nas QUÍMICOS
nista B não seletivo que possui adicionalmente atividade
bloqueadora sobre receptores a1) e o nebivolol(um antagonista
B¡ seletivo que alem disso causa vasodilatação por
indução da produção de óxido nítrico pelo endotélio; Cap.
20). Esses dois últimosfármacosmostraram-se mais eficazes
do que os B-bloqueadores convencionais para o tratamento
da insuficiência cardíaca (Cap. 21). As características dos
compostos mais importantes estão relatadas na Tabela 14.3.
A maioria dos antagonistas de receptores B é mativa sobre
os receptores B3, de modo que eles não afetam a lipólise.
Efeitos
Os efeitos farmacológicos dos antagonistas B-adrenergicos
podem ser deduzidos pela Tabela 14.1. Os efeitos produzidos
em seres humanos dependem do grau de atividade
simpática e são discretos nos indivíduos em repouso. Os
efeitos mais importantes são no sistema cardiovascular e na
musculatura lisa brônquica (Caps. 21, 22 e 27).
No indivíduo em repouso, o propranolol causa pouca
mudança na frequencia cardíaca, no débito cardíaco ou na
pressão arterial, mas reduz o efeito do exercício ou excitação
sobre essas variáveis (Fig. 14.7). Os fármacoscom atividade
agonista parcial, como o oxprenolol, aumentama frequência
de repouso, mas a reduzem durante o exercício. A tolerância
máxima ao exercício é consideravelmentereduzida em indivíduos
normais, em parte por causa da limitação da resposta
cardíaca e em parte porque a vasodilataçãomediada pelos
receptores B no músculo esqueletico é reduzida. O fluxo
coronariana e reduzido, mas relativamentemenos do que o
consumo de oxigênio do oúocárdío, de tal modo que a oxigenação
do miocárdio e melhorada, efeito este que e importante
no tratamentoda angina de peito (Cap. 21). Em pessoas
normais, a redução da força de contração do coração não e
importante, mas pode ter sérias consequênciasem pacientes
com doençascardíacas(ver adiante).
Um efeito importante, mas de certo modo inesperado,
dos antagonistas de receptores B é sua ação anti-hipertensiva
(Cap. 22). Os pacientes com hipertensão (porém não em
160
E
g
14o
E E
ã
g
120
É 8
'Ê 100
ê
LL
ao
Oxpronoloulonlgporvlnoral
I
60
188
Flg. 14.7 Registro contínuo da frequência cardíaca ern urn espectador de partida de futebol americano ao vivo,
mostrando o efeito do B-bloqueador oxprenolol. (De Taylor S H, Meeran M K 1973 In: Burley et al. (ads) New perspectivas in bela-bloo-
0 Não seletivos entre receptores B. e Bg-adrenárgicos:
propranolol, alprenolol, oxpranolol.
o Seletivos para B.: atenclol, nebivclol.
0 O alprenolol e o oxprenolol tem atividade agonista parcial.
0 Muitos usos clínicos (veja quadro clinico).
o Riscos imponentes são broncoconstnção e bradicardia com
insuliciânda cardlaca (possivelmente menos com agonistas
parciais).
o Os efeitos colaterais incluem extremidades frias, insônia,
depressão. fadiga.
o Alguns mostram eliminação prá-sistêmica rápida e,
portanto, reduzida biodisponibilidade.
- Alguns fármacos(p. ex., labetalol, carvedllol) bloqueiam
tanto receptores o como B.
Usos clínicos
Os principais usos dos antagonistas de receptores [ii-adrenêrgicos
estão relacionadoscom seus efeitos no sistema cardiovasculare
são discutidos nos Capítulos 21 e 22. Eles estão
resiunidos no quadro clínico a seguir.
O uso de antagonistas de receptores B na insuficiência
cardíacamerece atenção especial, visto que a opinião clínica
sobre esse assunto foi completamente modificada em anos
recentes. Os pacientescom doençascardíacaspodem depender
de um certo grau de atividade simpática sobre o coração
para manter um débito adequado; assim, o impedimento
dessa atividade pelo bloqueio dos receptores [3 pode exacerbar
a insuficiênciacardíaca,razão pela qual o uso desse tipo
de fármacos em tais pacientes era considerado de mau
alvitre. Fármacos com atividade agonista parcial (p. ex.,
oxprenolol, alprenolol) seriam teoricamente vantajosos
porque eles podem, por sua própria ação, manter certo grau
de ativação do receptor Bpadrenergico e, ao mesmo tempo,
atenuar a raposta cardíaca a um aumento da atividade
nervosa simpática ou a epinefrina circulante. Entretanto,
ensaios clínicos não mostraram uma clara vantagem desses
fármacosem termos de redução da incidência de insuficiência
cardíaca.
Paradoxalmente,os antagonistas de receptores B-adrenérgicos
estão sendo cada vez mais utilizadosem doses baixas
para o tratamento da insuficiência cardíaca,embora no início
haja o perigo de exacerbar o problema. Vários mecanismos
podem contribuir, incluindo inibição do efluxo simpático
central, efeitos vasodilatadoresdiretos (verrevisãopor Pfeffer
8: Stevenson, 1996) e prevenção da hipertrofia cardíaca por
interferência em outras vias de sinalizaçãoalém da via principal
do AlvlPc -
fertõmerto ainda mal compreendido. O
um
carvedilol é frequentemente usado com esse objetivo.
Efeitos indesejáveis
Os principais efeitos adversos dos antagonistas de receptores
B-adrenagicos resultam de sua capacidade de bloquear
esses receptores.
Broncoconstrição.É pouco importante quando há ausência
de doençadas vias aereas,masem pacientesasmáticoso efeito
pode ser dramático e ameaçar a vida_ É também clinicamente
importante em pacientescom outras formasde doençapulmonar
obstrutiva
190
cias de que outros mecanismos, além da ativação dos receptores
[i, possam contribuir para a taquicardia.
0 Raramente se encontra em seres humanos o alto grau
especificidade de
de receptor encontrado para alguns compostos
em animais de laboratório.
° Embora em corações normais a estimulação cardíaca seja
mediada por receptores [31,
21] 05 PECEPÍOTES B: contribuem significativamente.
° Eñstem evidêndasde que os agonistasplenos e pardais dos
na insuficiência cardíaca (Cap-
receptores B-adrenergicospossam atuar não somente atraves
da formação de AlvIPc, mas também através de outras vias
de transdução de sinal (p. ex., a via da proteína quinase
ativada por mitógertos [MAP, do inglês, nritagen-activated
protein lcimzse patítzuagd; Cap. 3, e que a contribuição relativa
desses sinais é distinta para diferentes fármacos.Alem disso,
as vias apresentam diferentesníveis de ativaçãoconstitutiva,
a qual é reduzida por ligantes que funcionam como agoniatas
inversos. Os antagonistas de receptores [inadrenérgicos
usados em clínica diferem em relação a essas propriedades,
e os fármacosclassificados como agonistas pardais podem,
na realidade, ativar uma via ao mesmo tempo em que
queiam blo-
a outra (Baker et al., 12H13).
0 Variantes genéticas tanto de rece tores B¡ como B¡ ocorrem
no ser humano e influenciamos e eitos dos agonistas e antagonistas
(Brodde, 2008).
FÁRMACOS Que AFETAMos NEURÕNIOS
NORADRENERGICOS
Este capítulo enfatiza a transmissão simpática periférica.
Entretanto, os mesmos princípios são aplicáveis para o
sistema nervoso central (Cap. 36),onde muitos dos fármacos
aqui mencionadostambém agem-
FÁRMACOS QUE INTERFEREM NA SÍNTESE DE
NOREPINEFRINA
Apenas alguns fármacos clinicamente importantes afetam
diretamente a síntese de norepinefrina. Exemplos são
u-metiltirosina,que inibea ürosina hidroxilase (usada raramente
no tratamento do feocromocitoma),e carbidopa, um
derivadohidrazinada dopa, que inibea dopa descarboxilase
e é usada no tratamento do parkinsonismo(Cap. 39).
A metilrlopa,um fármacoainda usado no tratamento da
hipertensão durante a gravidez (Cap. 22),é captada por neurônios
noradrermergicos, sendo então convertida no falso
uansnüssor u-metilnorepinefiina. Essa substância não é
desaminada dentro do neurõnio pela MAD, de modo que
ela se acumulae deslma a norepinefrinadas vesículas sinápticas.A
u-metilnorepinefrinaé liberadado mesmomodo que
a norepinefrina, mas é menos ativa do que esta última nos
receptores upadrenérgicos e, portanto, é menos eficaz na
produção de vasoconstrição.Por outro lado, é mais ativa nos
receptores pré-sinápticos ((11), de tal modo que o mecanismo
de retroalimentação autoinibitóriopassa a operar mais eficientemente
do que o normal, reduzindo assim a liberação
do transmissor abaixo dos niveis normais. Ambos os efeitos
(assim como um efeito central, provavelmentecausadopelo
mesmo mecanismocelular) contribuempara a ação hipotensora.
O fármacoproduz efeitos colaterais típicos de fármacos
antiadrenérgicos de ação central (p. ex., sedação). A metildopa
está associada a um risco de reações hemolitícas de
fundo imunológico e hepatotoxicidade, de modo que, hoje
em dia, é pouco utilizada, exceto para hipertensão no ñnal
da gravidez.
A ó-hidroxidopairúna (idêntica à dopamina, exceto pela
presença de um grupo hidroxila adicional no anel) é uma
neurotoxina do tipo "cavalo de Troia". Ela é captada seletivamente
por terminações nervosas noradrenérgicas,onde é
convertida a uma quinona reativa que destrói a terminação
nervosa, produzindo uma "simpatectomia quimica". Os
corpos celulares sobrevivem,e por fim a inervação simpática
se restabelece. O fármacomostra-se útil para objetivos experimentais,
masnão tem usos clínicos.Se injetado diretamente
no cérebro, destrói seletivamente as terminaçõa nervosas
que o captam (i. e., dopaminérgicas,noradrmergicase adrenérgicas),mas
não atinge o cérebro se administrado sistemácamente.
A MPTP (1-metíl-4-fenil-1,2,3,5-tetra-hidropiridina;
Cap. 39) é uma neurotoxma seletiva similar.
A droxidopa (di-hidroxifenilsaina,DOPS) está atualmente
em estudos para o tratamento de estados hipotensivos
associadocom redução da síntese de norepinefrina.Pode ser
considerada como B-hidroxi-dopa, que é convertida a norepinefrina
diretamente pela dopa descarboxilase, contornando
a etapa de hidroxilaçãocatalisada pela DBH, a qua]
normalmente é limitante. Ela aumentaa pressão arterial por
aumento da liberação de norepinefrina.
FÁRMACOS QUE AFETAM O ARMAZENAMENTO
DE NOREPINEFRINA
A reserpina é um alcaloide do arbusto Rcutaolfia, que foi
usado na Índia durante séculos para o tratamento de distúrbios
mentais. A reserpina, em concentrações muito baixas,
bloqueia o transporte de norepinetrina e outras aminas para
o interior das vesículas sinápticas, através de bloqueio do
transportador vesicular de monoaminas. A norepinefrina
passa a acumular-seentão no citoplasma,onde é degradada
pela MAO. O conteúdo de norepinefrinados tecidos cai para
níveis tais que a transmissão simpática é bloqueada. A reserpina
também causa depleção de 5-HT e dopamina de
neurônios no cérebro, onde estas aminas são transmissoras
(Cap. 38). Na atualidade, a reserpina é usada apenas experimentalmente,
mas já teve uso como fármaco anti-hipertensivo.
Seus efeitos centrais, especialmente a depressão, são
provavelmente resultantes do comprometimento da transmissão
mediada pela norepinefrina e pela 5-HT no cérebro
(Cap- 46) e constituem uma séria desvantagem.
FÁRMACOS QUE AFETAM A LIBERAÇÃO DE
NOREPINEFRINA
Os fármacos podem afetar a liberação de norepinefrina de
quatro principais maneiras:
1. Bloqueando diretamente a liberação ("fármacos
bloqueadores de neurônios")
2. Promovendo liberação de norepinefrina na ausênciade
despolarízação da terminação nervosa (fármacos
simpatontimétícos de ação indireta).
3. interagindo com receptores pré-sinápticos que
indiretamente inibemou aumentam a liberação
induzida por despolarização. Exemplos são agonistas u¡
(ver anteriormente), angiotensina II, dopamina e
prostaglandinas.
4. Aumentando ou diminuindo os estoques disponíveis de
norepinefrina (p. ex., reserpina, ver anteriormente;
inibidores da MAO, Cap, 46).
FÁRMACOS ,BLOQUEADORES DE NEURÔNIOS
NORADRENERGICOS
Os fármacos "bloqueadores de neurônios"
Efeitos
Os fármacosdasa classe reduzem ou abolem a resposta dos
tecidos à estimulação nervosa simpática,mas não afetam (ou
podem potencializar) os efeitos da norepinefrinacirculante.
0 mecanismode ação da guanetidinasobre a transmissão
noradrenergicaé complexa (Broadley,1996). Sendo um substrato
para o NET (ver anteriormente), ela se acumula seletivamente
nas terminações nervosas noradrenérgicas. Sua
atividade bloqueadora inicial é devida ao bloqueio da condução
dos impulsos nas terminações nervosas que seletivamente
acumulam o fármaco. Sua ação é impedida por fármacosque
bloqueiam o NET, como os antidepressivos tricfclicos
(Cap. 46).
A guanetidina concentra-se também em vesículas sinápticas
por meio do transportador vesicular VIVIAT, possivelmente
interferindo na sua capacidade exocitútica e também
deslocando a
importantes, que são responsaveis pelo seu significativo
potencialde abuso e pelas suas limitadasaplicações terapêuticas
(Caps. 4? e 53). Com exceção da efedrina, que ainda é
algumas vezes utilizadacomo descongestrionante nasal em
virtude de sua ação central bem menor, esses fármacosnão
são mais usados por causa dos seus efeitos simpatomiméticos
periféricos.
INIBIDORES DA CAPTURA DE NOREPINEFRINA
A recaptura da norepínefrinaliberada pelo NET constitui o
mecanismo mais importante de término de sua ação. Muitos
fármacosinibem o NEI', e assim aumentamos efeitos tanto
da atividade nervosa simpática como da norepinefrina circulante.
O NET não é responsável pela remoção da epinefrina
circulante, de modo que
esses fármacosnão afetam as
respostas a essa amina.
A principal classe de fármacos cuja ação primária é a
inibiçãodo NEI' é constituída pelos antidepressivos tricíclicos
(Cap. 46), como, por exemplo, a imipramina. Esses fármacos
exercem seu principal efeito no sistema nervoso central, mas
tambémcausamtaquicardia e arritmias cardíacas,refletindo
seu efeito periféricosobre a transmissãosimpática.A cocaína,
conhecida principalmentepela sua tendência a causar abuso
(Cap. 48) e pela atividadeartestésica local (Cap. 42),aumenta
a transmissãosimpática, causandotaquicardia e aumentoda
pressão arterial. Seus efeitos centrais de euforia e excitação
(Cap. 47) são provavelmentemanifestação do mesmo mecanismo
de ação no cerebro. A cocaínapotencializafortemente
os efeitos da norepinefrmaem animais experimentais ou em
tecidos isolados, desde que as terminaçõesnervosas simpaticas
estejam intactas.
Muitos fármacos que agem principalmente em outras
etapas da transmissão simpática também inibemo NET em
certo grau, presumivelmente porque a molécula transportadora
tem características estruturais em comum com outros
sítios de reconhecimento de norepineñma,tais como recepfores
e enzimas de degradação.
O transportador extraneuronal de monoaminas (Hs/IT,
extrxmeuronal monoamine transportar), que é importante na
remoção da epinefrina da circulação sanguínea, não é
afetado pela maioria dos fármacos que bloqueiam o NET.
Entretanto, é inibido pela fenoxibenzaminae também por
vários cortícosteroides (Cap. 26). Essa ação dos corlícostenoides
pode ter alguma relevância para seus efeitos terapêuticos
em condições como a asma, mas é provavelmente de
importância menor.
Os principais sítios de ação dos fármacos que afetam a
transmissão adrenergica encontram-se resumidos na Figura
14.9.
Varlcosldadenoradrenérglca
9k E ,v s InIbIdarosdnNET
u
'f
Í
_-*'
antagonistas do
= nn¡ !cos
[É
o
v
É
Inlhldnra do NEI'
192
. norepinefrina;
Flg. 14.9 Diagrama geral de uma terminação nervosa noradrenérgi, mostrando os sítios de ação de fármacos.
EMT. transportador de monoamiias extraneumnais (extraneumnaimonoamine transportar); MAO, monoamino-oxidase; MeNE, metilmrepinefrina;NE,
NEI', transportador neuronal de norepinefrina.
0 Fánnacosque inibem a síntese de norepinefrina incluam:
- a-metlltlroslna:bloqueia a tirosina hidroxilase;não é
usada clinicamente;
carbldopa: bloqueia
- a dopa descarboxilasee e usada
no tratamento do parkinsonismo(Cap. 37); exerce
pouco efeito na síntese de norapinefnna.
o A metlldopa dá origem a um falso transmissor
(metilnorepinefrina).que é um agonista açadrenérgioo
potente, causando assim uma forte retroalimentação
pré-sináptica inibitória(bem como ações centrais).
Raramente usada como agente anti-hipertensivo.
o A reserplna bloqueia o acúmulo de norepinefrinanas
vesículas pelo VMAT, depletando assim os estoques de
norepinetrina e bloqueando a transmissão. É alice: na
hipertensão, mas pode causardepressão gave.
Clinimente obsoleta.
o Os fánnacos bloqueadores de neurônios ncradrenergicos
(p. ex., guanstldlna, betanldlna) são seletivamente
concentrados nas terminações (captura pelo NET) e em
vesículas (captura pelo VMAT) e bloqueiam a Iberação do
transmissor, parcialmente por ação anestésico local. São
eñcazes na hipertensão, mas causam efeitos colaterais
importantes (hipotansão postural, diarreia, congestão nasal
etcJ, por isso atualmente são pouco utilizados.
o A G-hldroxldopamlnaé neurotóxica seletiva para neurônios
noradrenàrgicos, porque é captada e convertida em um
metabólito tórdco. É usada experimentalmente para destruir
neurônios noradrenérgicos. Não tem uso clinico.
o As aminas simpatomiméticasde ação indireta (p. ex.,
anfstamlna, efedrlna, tlramlna) são acumuladas pelo NET
e deslocam a norepinefrina das vesículas, pennitindo seu
escape. O efeito é muito aumentado pela inibiçãoda
monoanino-orddase (MAO), o que pode levar a grave crise
hipertensiva após ingestão de alimentos ricos em tiramina
por pacientestratados com inibidoresda MAO.
0 Os agentes simpatomiméticos de ação indireta são
astirmrlantes do sistema nervoso central. 0 metllfenldatoe
a atomoxetlnasão usados no tratamento do déficit de
atenção com hiperatividade.
o Os fánnacosque inibem o NET incluem cocaína e
fámracosantidepressivos trlcicllcos. Os efeitos simpáticos
são aumentadospor tais fánnacos.
REFERÊNCIAS s LEITURAADICIONAL
Geral
Broadlegr, KI., 1996. Autonomic pharmaoology. Taylor E: Francis,
London_ (Livro detalhado)
Cooper, IR., Bloom, FE, Roth, RH., 1996. 'lhe biocherrúcal basis of
neruopharmaeology' Ọxford UniversityPress,New York (Livroclãssico
excelente)
Robertson,D.W. (Ed),21114, Primeron theautonomicnervous system.
Academic Press, New York. (Um livro excelente e abrangente em todos
os aspectos, incluindoa_farmacologiado sistema nervosa autônomo. Não é
elementar, apesar do titulo)
Trendelenburg,U., Weiner, N., 1988. Catecholamines. Handbook of
experimenta] pharmacology,vol. 9D, parts 1 and 2. Sprin er-Verlag,
Berlin (Uma oolurnosa compilação do conhecimento regist o ate a data
da publicado)
Receptores adrenérgic
Baker, JG., Hall, I.P., Hill, SJ., zone. Agonist and inverso agonist
actionsof B-blockersat thehuman Bradrenooepbor provide evidence
for agonist-direeted signallirtg. hilol- Pharmacol. 64, 1357-1369.
(Estudos recentes que mostram que os B-bloqaeadores diferem quanto à
orpaddade de ativar e bloquear as :rias da proteina qninase ativada por
mitógenos e pelo AiMPc, o que prossirrelnrente explica por que alguns são
melhores que outros no tratamento de doenças cardracas)
Brodde, O., 2008. B1- and Bz-Adrenoceptorpolyrnorphisnlsand cardiovascular
diseases. Fund-Clin Pharmacol-22, 107-125. (Revisãoabrangente
sobre possiveis influênciasgenéticas na resposta humana a_ñrrnacos
que atuam nos receptores B-radrenérgicos).
Guimaraes, S., Moura, D., 2001. Vascular adrenoceptors: an update
Pharmacol-Rev. 53, 319-356. (Revisão que descreve os complexos
MEDIADORES QUÍMICOS
5-Hidroxitriptaminae a
farmacologiada enxaqueca
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Este capítulo discute as funções da S-hidroxitriptamina
(S-HT),que atua como neurotransmissor no cérebro e
na periferia, bem como homiõnio local. Descrevemos
a síntese, o amiazenamento e a liberação da 5-HT,
os subtipos de receptores, seu papel na fisiopatologia
de três distúrbios importantes (enxaqueca, sindrome
carcinoide e hipertensão pulmonar) e os numerosos
fármacosatualmente em uso, que agem total ou parcialmente
sobre os receptores da 5-HT.
S-HIDROXITRIPTAMINA
Esta amina, originalmentedetectada em extratos de intestino
("mteroaminañ e no soro após a coagulação do sangue
("serotonina"),foi por fim identificada quimicamente como
S-hidroxitriptamína. Atualmente, os termos "S-HT” e "serotonina"
são empregados intercambiadamente. A 5-HT foi
encontrada subsequentiemente no sistema nervoso central
(SNC), e demonstrou-se sua atuação tanto como neurouansmissor
quanto como hormônio local no sistema vascularperiférico.
Este capítulo trata do metabolismo,distribuiçãoe possíveis
papéis ñsiológicos da S-HT na periferia,bemcomo dos
diferentes tipos de receptores e dos fármacos que neles
atuam. Os Capítulos 38, 45 e 46 trazem mais informações
sobre o papel da 5-HT no cérebro e sua relação com distúrbios
psiquiátricos, além das ações dos fármacos psicotrópicos.
D uso de fármacos que
tratado no Capítulo 29.
modulam a 5-HT no mbestino é
endógena é produzida a partir de uma via bíossintetica
similar ã via geradora de norepinefrina (norepinefrinm Cap.
14), exceto que o aminoácido precursor e o triptqñzno, em vez
da tirosina (Fig. 15.1). O triptofano é convertido a S-hidroxitriptofano
(nas células domafiits e neurônios, mas não nas
plaquetas) por ação da enzima triptofano hidronlxxse, uma
enzima própria de células produtoras de S-HT. O S-hidroxitriptofano
é então descarboxiladoa S-HT por uma aminoácido
descarboxiiaseubíquaque também participa da síntese de catecolaminas
(Cap. 14) e de histamina (Cap. 17). As plaquetas (e
os neurônios) contam com um mecanismo de captação de
5-HT de alta afinidade; as plaquetas preenchem-se com 5-HT
à medida que passam pela circulação intestinal, onde a concentração
local é relativamente alta. Os mecanismos de síntese,
armazenamento,liberaçãoe captura de 5-HT são muito
similaresàqueles associados à norepinefrina.Diversos fármacos
afetam ambos os processos
de forma indiscriminada
(Cap. 14), contudo foram desenvolvidos inibidoresseletivos da
reozptum de serotonina (ISRSs) que tem importância terapêutica
como ansiolíticos e antidepressivos (Caps. 43 e 46). A
5-HT com frequência é armazenadanos neurônios e células
cromafins na forma de
cotransmissor, acompanhada de
irários hormônios peptídicos,como somatostafinu, substânciaP
ou polípeptídeo intestinal msimtino.
A degradação da 5-HT (Fig. 15.1) ocorre principalmente
via desaminação oxidativa, catalisada pela monmnnfno-oxizíxzse
A, seguida de oxidação para
194
DISTRIBUIÇÃO, BIOSSÍNTESE E
DEGRADAÇAO
A S-hidroxitriptaminaocorre em maiores concentrações em
tres órgãos:
o N:: parede do intestino. Mais de 90% do conteúdo total
existente no organismo está localizadono interior das
celulas entcrocronmfns intestinais (células endócrinas
com propriedades especiais de coloração). Essas células
derivam da crista neural e assemelham-se àquelas da
medula suprarrenal. São encontradas principalmenteno
:estômago e no intestino delgado, intercaladas com
celulas de mucosa. Parte da S-HT também é encontrada
em celulas nervosas do plexo mioenterico, onde atua
como neurotransmissorexcitatorio (Caps. 12 e 29).
c No sangue. A S-HT esta presente em alta concentração
nas plaquetas, que a acumulama partir do plasma
através de um sistema de transporte ativo e a liberam
durante a agregação plaquetaria em sítios de dano
tecidual (Cap. 24).
c No SNC. Neste local a 5-HT é um transmissor e está
presente em altas concentrações em regiões localizadas
do mesencéfalo. Seu papel funcional é discutido no
Capítulo 38.
Embora a 5-HT esteja presente na dieta, a maior parte é
metabolizada antes de entrar na corrente sanguínea. A 5-HT
ÍIÍOOH
S-HIDROXITRIPTAMINAE A FARMACO
O Efeitos importantes:
- aumentoda motilidadegastrintestinal (estimulação
direta da musculatura lisa e ação indireta via neurônios
entéiicos)
contração de outros músculos lisos (brõnquics, útero)
mescla de vasoconstição(direta e via inervaçao
simpatica) e vasodilatamo(endotélio-dependente)
agregação plaquetáña
estimulação de terminações nervosas nociceptivas
periféricas
estimulaçaofinibiçãode neurônios do sistema nervoso
central.
o Os possiveis envolvimentosfisiológicos e tisiopatológiccs
compreendem:
-
na periferia: paristailismo,vómito, agregação
plaquetária e hemostasia, mediador intiamatório,
sensibiizaçãcde nodceptores e controle
micrcvascular.
no SNC: muitas funções propostas, incluindocontate
do apetite, sono, humor, alucinações, comportamento
estereotipado, percepção da dor e vômito.
o As condições clinicas associadas ao comprometimento
das funções da S-hidroxitiiptaminaincluem enxaqueca,
sindrome rcinoide, distúrbios do humor e ansiedade.
dos à proteína G (GPCRs, do inglês, G-proteín-coupled mceprors;
Cap. 3). As seis famíliasde GPCR estão subdivididasem 13 tipos
de receptores, com base em suas sequência e farmacologia-A
maioria dos subtipos ocorre em bodas as especies analisadas até
o presente, embora haja algumas exceções [o gene de S-HTss É
encontrado em camundongos, porém não em seres humanos).
As sequênciasd receptores 5-HT¡ e 5-HT¡ são altamente conservadas
entre as espécies, mas os receptores S-HT., são menos
conservados e foram agrupados nessas familiascom base principalmente
em sua farmacologia.
O sistema de sinalizaçãomais comum parece ser dependente de
AMÍPc, embora alguns membros (o subtipo 5-HT¡) ativem a fosfolipase
C, produzindo segundos mensageiros derivados de
fosfolipídeos (Cap. 3).
Não e apenas o número imenso de genes de receptores de S-HT
que causa perplexidade. Muitas isoformas foram encontradas,
dando origem a quatro ou mais variantes de alguns desses
receptores. Aliado a esse fato, foram relatados polimorñsmos
que provavelmentecontribuem para as anormalidades de sinalização
encontradas em certos tipos de doarças.
Com a possível exceção da familia5-HT5, que são canais íônicos
operadcm por ligantes eslruturalmente distintos, receptores
da 5-HT são altamente promíscuos em suas relações com agonistas
e antagonistas. Essa caracteristica dificulta, em muitos
casos, a interpretação farmacológica,e dificulta ainda mais elaborar
um resumo compreensível.
Foram produzidos muitos camundongos transgênicos deficientes
de membrosfuncionais dessa família de receptores (ver, por
exemplo, Bonasera :E: Tecott, 2000). Os déficits funcionais observados
nesses
196
S-HIDROXITRIPTAMINAE A FARMACO
Principal função
Sistema de
sinalização
FármacosImportantes
Agonlstas
Antagonlstas
SNC, musoulamra
lisa vascular, muitos
outros territórios
SNC, Infócitoe
SNC, vasos
sanguíneos
SNC
SNC, útero,
coração, trato Gl
SNC, SMP,
musmletura lisa,
plquetas
Fundo do
estômago
SNC, infócitoe
lnlriçao neuronal
Efeitos comportamentais: sono,
almentação, termonegrlação,
ansiedade
inibição pré-sináptica
Efeitos comportamentais
Vasoconslriçãopulmonar
Vasoconslriçãocerebral
Efeitos comportamentais:
locomoção
Estimulação neuronal
Efeitos comportamentais
contração da musculatura lisa
(intestino, brônquios etc.)
Agregação monetária
Vasoconstriçãolvasodilatação
contração
Proteína G (SIG.)
i AMPc (também
pode moduhr canais
de Ca**)
Proteína G (mu)
T IP¡ Ca”
Buspirona (AP)
â-CT
B-OH-DPAT
Ergotamina (AP)
Triptanos
5-CT
Triptanos
Triptanos?
LSD (SNC)
LSD (periferia)
a-He-õ-HT
Ergotanine (AP)
Metiotepina
Ergctamina (AP)
Metisergida
5-H'|1
õ-HTM
ã-HT.
5-HT¡
SMP, SNC
sup (trato sr),
suc
SNC
SNC. letrcóoitos
SNC, trato GI,
vam sanguineus
Estimulação neuronal
(neurônios autonõmioos,
nooiceptivcs)
Emese
Efeitos comportamentais:
ansiedade
Estimulação neuronal
Motiidade
Modulação do comportamento
exploratório (roedores)?
Aprendizadoe mamona?
Termorregulação?
Ritmo ciroadiano?
Canal de cátions
operado por Iigantes
Proteína G (Gg)
T AMPc
Idem ao anterior
Idem ao anterior
Idem ao anterior
LSD
5-CT
Dolaseoona
Granisetrona
Ondansetrona
Palonosetrona
Tropisetrona
'
Os ümracosem iliioo não estão em uso dlnico. Z-He-õ-HI',Z-metil-õ-Iridrosioiphnire;B-CT_ S-cslbounidotriphnina;B-OH-DPAI B-hidrmri-Q-[diw-propiariro)
;
sistema nervoso omni; DAG, diecilglioerot;GI, gaslrinteetind; IP., inositd trieiosfaln; LSD, dielklidedo ácido Iiseryco; AP, spanish pscid; SNP, sistema nervoso períerbo;
n-Ille-S-HT,a-rnetil-B-lidroxilrirtarile;NS, rio seletivo.
O sistema de claseiñceção de receptores está conhmre Hoyer ef el. (2009) IUPHAR dahbase, em htlpzlfwwwjuptn-dbnrg.
A lista de egonislas e anlagoriehs inclui quien:: os oorrpostos más ban cometidos. Enoonlram-se em desenvolvimento muios ligadas rño seletivos de receptores 5-HT,
oonhecüos :penas por números de código.
Muitos são apenas parcialmente seletivos. A melhor compreensão
acerca da localização e função dos diferentes subtipos
de receptor, todavia, provocou uma explosão de interesse
no desenvolvimento de compostos com seletividade aprimorada
pelos receptores, sendo que novos fármacos úteis provavelmente
estarão disponíveis em futuro próximo.
Alguns fármacos importantes que atuam nos receptores
da 5-HT localizadosna periferia são:
o
Agonistas seletivos de 5-HT1 A, como a Er-hidroxi-2-(di-npropilamino)
tetralina, são potentes agentes hipotensores
que atuam através de um mecanismo central. Contudo,
não são utilizadosna clínica.
o
Agonistas dos receptores S-HTWD
MEDIADORES QUÍMICOS
Receptores de s-hlcroxltrtptemlna6
0 Existem sete familias (5'HT1_7),além dos subtipos de
5-HT. (A-F) e de 5-H'l',(A-C). Foram observados muitos
polimorñsmos e variantes de splice.
o São todos receptores acopladosà proteina G, com
exceção do receptor 5-HTa. que é um canal de cátions
operado por Iigante.
- Os receptores S-HT, ocorrem principalmente no SNC
(todos os subtipos) e em alguns vasos sanguíneos
(subtipos S-Hhm). Seus efeitos, alguns mediados pela
inibiçãoda adenililciciase, incluem inibiçãoneural e
vasoconstrição. Os agonistas especflicos são triptanos
(utilizadosna terapia para enxaque) e a buspirona
(empregada no tratamento da ansiedade). Aergotamina
é um agonista parcial. Entre os antagonistas especíñcos,
estão espiperona e metiotepina.
- Os receptores S-HT;são encontrados no SNC e
em muitos sitios periféricos (especialmente vasos
sanguíneos, plaquetas, neurônios autonômicos).
Os efeitos neuronais e sobre a musculatura lisa
são excitatórios e alguns vasos sanguíneos sofrem
vasodilataçãoem decorrência da liberaçãode óxido
nítrico pelas células endoteliais. Os receptores 5-Hl',
atuam pela via da fosfolipase Cñnositol trisfosfato.
Entre seus ligantes especificos está a dietilamidado
ácido Iisergico (LSD: agonista no SNC e antagonista na
periferia). Seus antagonistas específicos são pizolifeno,
melisergida e ciproeptadina.
- Os receptores S-Hl;estão presentes no sistema nervoso
periférico, especialmente em neurônios aferentes
nociceplivos e neurônios entericos, bem como no
SNC. Os efeitos são excitatólios, mediados por canais
iõnicos acopladosao receptor. Um agonista especlñco
é a 2-metil-5-HT. Os antagonistas especificos incluem
ondansetrona e tropisetrona. Os antagonistas são
utilizadosprincipalmente como fármacosantiemáticos,
- Os
- Os
- Os
- Os
mas podem também atuar como ansiollticos.
receptores 5-HT¡ localizam-se principalmente
no sistema nervoso entérico (bem como no SNC).
Os efeitos excitatórios são promovidos atraves da
estimulação da adenililciclase, causando aumentoda
motilidadegastrintestinal. Entre os agonistas especificos
está a metodopramida (empregada para estimular o
esvaziamento gástrico).
receptores 5-HT5(umsubtipo no homem) situarn-se no
SNC. Pouco se conhece sobre sua função no organismo
humano.
receptores 5-HT, estão presentes no SNC e em
leucócitos. Pouco se conhece sobre sua função no
organismo humano.
receptores 5-HT, são encontrados no SNC e no trato
gaslrintestinal. POUCO se conhece sobre sua função no
organismo humano.
distúrbios gasta-intestinais (Cap. 29). A metoclopranúda
atua dessa forma, alem de bloquear receptores
dopaminérgícos. Fármacos semelhantes, porém mais
seletivos, como cisaprida e tegasemde, foram
introduzidos para
o tratamento da síndrome do intestino
initável, mas acabaram sendo retirados por seus efeitos
colaterais cardiovasculares.
A S-HT e também um importante neurotransmíssorno SNC,
sendo que xrários fármacos antipsicótjcos e antidepressivos
importantes exercem seus efeitos por ação nessas vias (Caps.
38, 4x5 e 46). O LSD é um agonista de receptores de S-HT
relativamente não seletivo ou agonista parcial, que atua ao
nível central como um potente alucinógeno (Cap. 47)-
ALCALOIDES DO ERGOT
Os alcaloides do ergot constituem um grupo
de fármacos de
difícilclassificação,que vem preocupando os farmacologistas
há mais de 1 século. Muitos deles atuam em receptores de
S-HI',porém de modo não seletivo, promovendo ações complexas
e diversas.
T O ergotcontém muitas
198
antagonistas S-HT¡ são empregados no controle dos
sintomas de tumores carcinoides.
Antagonistas de receptor S-HT; (p. ex., dolasetrona,
graniseüona, ondanseuona, palonoseuona,
fmpiselzrona) são utilizadoscomo fármacosantieméticos
(Caps. 29 e 55), particularmente no controle das náuseas
e vômitos graires que
ocorrem em diversas formas de
quimioterapia antineoplásica.
Agonistas de receptor 5-HT4, que
peristálticacoordenada (conhecida como "ação
procure-tica") podem ser empregados no tratamento de
estimulam a atividade
S-HIDROXITRIPTAMINAE A FARMACOL
5-H1'
Ações em receptores
u-Adrenérglcos
Doparnlna
Usos prhclpals
Anlagonisla¡
agcnista parcial
IS-HT.)
Antagonista
(outros sitios)
Antagcnislal
agonista parcial
(S-HT.)
#antagonistafraco!
agonisla parcial
(541%)
Inativo
Agonista parcial
(vasos sanguíneos)
;antagonista
Antagonista fraco¡
agonista parcial
Antagonisla iram
Inativo
contração ++
Enxaqueca
(amplunenlse
obsoleto)
Enxaqueca
(amplamente
obsoleto)
Prevenção de
hemorragia
pós-parto (Cap. 34)
Doença de
Parkinson(Cap. 39)
Distúrbios
endócriros (Cap. 3D)
Slnclomecarcinoide
Enxaqueca
(pmfllxia)
doençavascular
periférica e gravidez)
Causa émese menos
intensa do que a
ergciamna
Fibrose retroperibneal
e mediastini
Emese
5-HT, embora alguns efeitos possam ser produzidos através
de outros mecanismos. Todos os alcaloides estimulam a musculatura
lisa, e alguns são relativamente seletivos para
músculo liso vascular, enquanto o
outros atuam principalmente
no útero- A ergotamina e a di-hidroergotamina são, respectivamente,
um agonista parcial e um antagonista em receptores
u-adrertérgicos. A bromocriptina atua como agonista em
receptores de dopamina, em particular no SNC (Cap. 38),
enquanto a metisergida é antagonista em receptores S-HTL.,
As principais ações farmacologicase usos desses fármacos
são resumidos na Tabela 152. Como seria de esperar de fármacos
com tantas ações, seus efeitos fisiológicos são complexos
e pouco compreendidos. A ergotamina, a di-hídroergotamina
e a metisergida são discutidas neste capítulo; os
Capítulos 32, 34 e 39 trazem mais informações sobre a
ergometriita e a bromoaiplzina.
Efeitos vasculares. Quando injetada em animal anestesiado,
a ergotamina ativa receptores u-adrmérgicoscausando
xrasoconstzrição e elevação sustentada da pressão arterial. Ao
mesmo tempo, a ergotanrma reverte o efeito pressor da epinefrina
(adrenalina,-Cap. 14). O efeito vasoconstritor da ergotamina
é responsável pela gangrenaperiféricado Fogo de Santo
Antônio, e provavelmentetambémpor algunsefeitos do ergot
sobre o SNC. O efeito vasoconstritor da metisergida e da dihidroergotamina
é muito mais modesto. A metisergida é um
potente antagonista S-HTM, ao passo que a ergotamina e a
di-hidroergotamma atuam seletivamente sobre receptores
5-HT1. Apesar de geralmente serem classificadascomo antagonistas,
apresentam uma atividade agonista parcial em alguns
tecidos, fato que pode estar implicado em sua atividade no
tratamento de crises de enxaqueca (ver adiante).
Usos clínicos. O único uso da ergotamina consiste no
tratamento de crises de enxaqueca refratáriasaos analgésicos
comuns (ver adiante). A metisergida é ocasionalmente utilizadana
profilaxiada enxaqueca, mas seu principal uso é no
tratamento sintomático de tumores carcínoides (ver adiante).
Todos esses fármacospodem ser administrados por via oral
ou injetável.
Efeitos adversos. A ergotanúna com frequência provoca
náusea e vômitos, devendo ser evitada por pacientes com
doençavascularperiférica,devido ã sua ação vasoconstritora_
A metisergida também produz náusea e vômitos, mas seu
efeito colateral mais serio, que limita consideravelmentesua
utilidadeclinica, é fibroseretroperitoneale mediastínica,com
consequente comprometimentoda função de trato gastrintestinal,
rins, coração e pulmões. O mecanismo desse efeito é
desconhecido, sendo contudo notável a ocorrência de reações
fibrúticas similares na síndrome carcinoide (ver adiante), em
que são detectados altos niveis circulantes de S-HT.
:uxneuzcn E ourrurs conmçóss
CLÍNICAS com ENVOLVIMENTO DA s-Hr
Nesta seção discutem-se três situações nas quais as ações
periféricas da 5-HT são consideradas importantes
-
crrxrzqueca,
síndrome rarcfrroíde e hipertensão pulmonar. O uso de
antagonistas de receptores S-HT; no tratamento da êmese
induzida por fármacos é discutido no Capítulo 29. A modulação
da transmissão mediada pela S-HT no SNC constitui
um importante mecanismo de ação de fármacos antidepressivos
e antipsicóticos (Caps. 38, 43 e 46).
ENXAQUECA rs FÁRMACOS
ANTIENXAQUECA
A enxaqueca” é uma condição comum e debilitante, que
afeta 10%-15% da população. Embora suas causas sejam
pouco conhecidas,fatores genéticos e ambientaisparecem
importantes. Uma crise de ser
enxaqueca "de livro” consiste em
'Em inglês, migraine, palavra que parece ser dc origem francesa e
provavelmente é unu corruptela de Frontier-anixi, que é o nome da
doença cm latim.
*Nota da Revisão Cientifica: No Brasil, a enxaqueca também é
denominada mignírrca. Já o termo ?iemfcrãnia e reservado para
tipo um
de enxaqueca unilateral O conceito dc cuxmruccn é comum em
português e espanhol (jaqueta). 199
200
um distúrbiovisual
S-HIDROXITRIPTAMINAE A FARMACOl
MECANISMOS PERIFÉRICOS
Dilataçãode vasos
extracerebrais
Liberaçãode mediadores
(prostaglandinas.cininas etc-)
Agonlstas Q
5'HT1enII
Sensibilizaçãode/
terminações nervosas
sensitivas
Agonlstas
5'HT1a›ur
Liberaçãode
/ neurcpeptídeos
Neuroinflamação
(CGRP, SP)
a
Disparos de
nervos sensitivos
MECANISMOS CENTRAIS
Agonlstas ã
Sensibilização
central dadorm
Depressão
alastrante
,_,.,..---"*
_
Flg. 15.3 Patogênese proposta para a enxaqueca. O evento iniciador é incerto, contudo pode ser uma descarga neuronal anormal
detenninada por distúrbios emocionais ou bioqulmicos. A consequência disso é a 'depressão alaslrante”, que provc a aura e também pode levar à
sensibilizaçãode vias de dor centrais. Na enxaque sem aura, o evento primário é a estimulação (de causa desconhecida) das terminações nervosas
nociceptivas localizadas em vasos menlngeos, o que conduz ao ciclo de inflamaçãoneurogénica representado na parte superior do diagrama. 5-HT_.
S-hidroxitriptamina;CGRP, peptldeo relacionadocom o gene da calcitonina [caroítonin gene-related peplide); NO, óxido nltrico; AINEs, fármacos
anti-intlamatóriosnão esteroidais; SP, substancia P.
_
O
0 Analgésicos comuns (p. ex., aspirina, paracetamol; Cap.
26) com ou sem metoclopramlda (Cap. 29) para acelerar a
absorção.
0 Ergotamlna (agonista parcial do receptor 5-HT1ol.
o Sumatrtptano, zolmltrlptano (agonistas S-HTm).
Profilaxia
o Antagcnistas B-adrenérgicos (p. ex., propranotol.
metoprolol; Cap. 14).
o Plzotlfeno (antagonista do receptor 5-HTg).
o Outros antagonistas de receptor 5-HT,:
ctpmeptedlna:também apresenta
- efeitos
anti-histamínicos
metlserglda:
- raramente utilizada,dado o risco de tibmee
retroperitoneal.
0 antidepressivos triclclicos (p. ex., amlulptlllna; Cap. 46).
0 Clonldlna, um agonista [Ig-BÓTBDÓÍQÍOD(Cap. 14).
- Antagonistas da cálcio (p. ex., di-hidropiridinas,verapamll;
Cap. 21): esses fánnacoscausam cefaleia, entre outros
efeitos colaterais. Todavia, paradoxalmente, podem reduzir
a frequên das crises enxaquecosas.
FÁRMACOS ANTIENXAQU ECA
Os principais fármacosatualmente utilizadosno tratamento
da enxaqueca são resumidos na Tabela 15.3, e os sítios de
ação propostos constam na Figura 15.3- É importante distinguir
os fármacos empregados tcrxsrpeuticmncnte para tratar
crises agudas de enxaqueca (convenientespara casos em que
as criem são pouco frequentes) daquela utilizadosem profilaxia.
Com exceção dos antagonistas do receptor 5-HTz, os
fármacosutilizadospara profilaxiaconstituem urna rniscelánea,
de modo que seus mecanismos de ação são mal compreendidos.
Atualmente, os triptanos são os agentes mais importantes
empregados no tratamento das crises agudas. Esses fármacos
são agonistas 5-HT1 e são em geral classificadoscomo agonia»-
tas S-HTHmD, em grande parte devido à dificuldade para
distinguir as ações nessa dois receptores. Por outro lado,
agonistas seletivos com alta añnidade pelo subtipo 5-HT1D
mostraram-se clinicamente desapontadores, dependo contra
sua participação. O receptor S-HTW,clonado recentemente,
parece ligar-se ao sumatriptano com alta afinidade (Agosti,
2007),sendo que tal constatação aponta outro alvo em potencial.
Esse achado é significativo, pois uma das desvantagens
da terapia com triptanos sempre foi a vasoconstrição pmduzjda
em outros leitos vasculares perifericos,entre os quais
o coração. Se for comprovado que fármacos atuantes sobre
os receptores S-HT": apresentam propriedades antíenxaqueca,
essa descoberta poderá ser umútilfilãopara a Quimica
Farmacêuticadesenvolver.
201
IADORES QUÍMICOS
Fármeco(s)
Mecanismo de ação
Efeitos colaterais
Aspectos
farmacocinéüoos
Observações
Sumatriptano
Almotriptano
Eletriptano
Frovatrirtano
Naratriptano
Rizatriptano
Zolmitriptano
Ergotamina
Agonista de receptor
“marrom
\rhsoconstritor em grandes
artérias. 'Iribe a transmissão
nervosa trigeminal
Idem ao sumatriptano;
apresentam outras ações
no SNC
Agonista parcial do receptor
s-HT.; também afeta
receptores a-adrenérgicos
Vasoconstritor
Bloqueio a transmissão
nervosa trigeminal
Antagonistalagonista parcial
do receptor 5-HT¡
antagonista do receptor
S-HT¡
Também é antagonista da
histamina
antagonista do receptor
S-HT,
Tantrém trloqueia receptores
da tistanina e can de Ca**
Antagonistas p-adrenérgicos
Metranisrncs do efeito
antienxaqueca incertos
Vasoconstrição
coronária, anitmias
Menos efeitos colaterais
do que com
sumatiptano
Vasoconst-igáo
periférica, incluindo
vasos coronarios
Náuseas e vómitos
Contra¡ o útero,
podendo usar danos
ao feto
Náuseas, vômitos,
diarreia
Fibrose retroperitoneal
ou mediastinica (rara,
porém greve)
Ganho de peso. efeitos
colaterais
antimusoartnicos
Sedaào, ganho de peso
Fadiga, bronooconsuição
Absorgão precária
quando administrado por
via oral, com
consequente resposta
retardada
Pode ser administrado
por via subcutânea
Não atravessa a
barreira
trematoenoefálica
Meia-viriaplnáica:
1,5 h
Biodisponibilidadee
duração da ação
melhoradas
capazes de atravessar
a barrei-a
hernatoencefálica
Absorçãoprecária
Pode ser admiristrado
como supositório, por
inalação etc.
Duração da ação:
12-24 h
Uso oral
Uso oral
Uso oral
Eficaz em 40% das
crises de enxaqueca
Contraindicado em
casos de doença
coronariana
Similares ao
sumatriptano. contudo
apresentam melhor
fannacooinetioae
efeitos colaterais
cardíacos reduzidos
Eficaz, porem o uso é
limitado pelos efeitos
colaterais
Eficaz, porém
raramente utiizada
devido aos efeitos
colaterais e toxicidade
insidiosa
Raramente utilizada
Eñzes e amplamente
utilizados no tratamento
da enxaque
'Ouros lannaocs empregados no tratamento agudo da enxaqueca ão AINEs ou fármacossugestoes opioidas (Caps. 41 a 46). Outros fármacosutilizadosrn proñlaxia da
enxaqueca são os bloqueadoras de carais de calcio (p. ex., nifedipino, Cap. 22), antidepressivos (p. ex., amitriptina, Cap. 4B), anliepiépticos,como topiramalo e vahroalu de
sódio (Cap. 44] e o anli-iiaertenàvodonidin (Cap- 14). A eñcacia dessas agentes e linitada.
202
SÍNDROME CARCINOIDE
A sindrome carcinoide (Ver Creutzfeld S: Stockmarm,1987) é
um distúrbio raro associado a tumores malignos de células
enterocromañns, que usualmente surgem
no intestino delgado
e emitem metástasespara o fígado. Esses tumores secretam
uma variedade de mediadores bioquinticos: a 5-HT é a
mais importante, mas também são produzidos neuropeptídeos
como a substância P (Cap. 19) e outros agentes como
prostaglandirtas e bradicinina (Cap. 17). A liberação dessas
substânciasna emulação sanguínea resulta na manifestação
de diversos sintomas desagradáveis, tais como rubor, diarreia,
broncocoitstrição e hipotensão, que podem provocar
tontura ou desmaios. Ocorre também estenose fibrótica das
valvas cardíacas, que pode causar insuficiência cardíaca. A
:estenose valvar é cor-relata ã fibroseretroperitoneal e a fibrose
mediastínica, que constituem efeitos adversos da metisergida
(Ver anteriormmte) e parecem estar relacionadoscom superprodução
de 5-HT.
A síndrome é facilmentediagnosticadapela determinação
da eliminação urinária de IiIAA, que é o principal metabólito
da 5-HT. Mesmo durante os períodos em que o tumor está
assintomátíco, os antagonistas S-HTZ,como a ciproeptadiira,
são eficientes no controle de alguns sintomas da síndrome
carcinoide. Uma estrategia terapêutica complementarconsiste
em utilizaroclreotida (um análogo da somatostatzina de ação
prolongada), que suprime a secreção hormonal de células
neuroendócrinas,incluindo as células carcinoides (Cap. 32).
S-HIDROXITRIPTAMINAE A FARMACOl
HIPERTENSÃOPULMONAR
A hipertensão pulmonar (ver também Cap. 27) é uma doença
extremamentegrave, caracterizada pelo progressivo remodelamento
da árvore vascular pulmonar. Essa condição leva
inevitavelmentea aumentoda pressão arterial pulmonar que,
se não tratado (sendo esse tratamento difícil),acarreta insuficiência
cardíaca direita e morte. A participação da 5-HT
nessa patologia foi sugerida a partir da constatação de que
ao menos uma das formas dessa condição é precipitada pelo
uso de inibidores do apetite (p. ex., dexfenfluramina),que
antigamente eram bastante prescritos como auxiliares de
"perda depao" ou "emagrecimento".Esses fármacosaparentemente
bloqueavam o SERT. Como a 5-HT promove crescimento
e proliferação de células da musculatura lisa arterial
pulmonar, além de produzir efeito de vasoconstrição nesse
leito vascular, sua participação na hipertmsão pulmonar foi
considerada uma hipótese razoável.
Entretanto, desde que foi debatida pela primeira vez, a
hipotese foi revogada em facedos dados aparentementeconflitantes,
renasceu à luz de fatos emergentes relacionados
com os polimorfismos do SERT, e sua ênfase sofreu várias
modificações importantes. O ponto de partida reside no fato
de a hipertensão pulmonaraindaser consideradauma doença
em que a 5-HT exerce papel importante, e que portanto pode
tornar-se alvo para o desenvolvimento de novos fármacos.O
leitor interessado deve consultar o trabalho de MacLean
(2007) para um apanhado acmsível sobre a atual linha de
pensamento nessa área, bem como o Capítulo 27, onde esse
tópico também é discutido.
nsrsnencus e LEITURAADICIONAL
S-Hidroxilriptanúna
Agosti, RM., 2007. SI-ITH- and 5HT,-receptor agonists for the treatment
of
MEDIADORES QUÍMICOS
Purinas
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Neste capitulo descreve-se o papel dos nucleosídeos
e nucleatideos de purinas como mediadores químicos
que desempenham uma ampla gama de funções.
Discutem-se os mecanismos responsáveis por
sua síntese e liberação, assim como os diversos
receptores sobre os quais atuam, além dos fúm1acos
que afetam a sinalização purinérgica.
INTRODUÇÃO
Os nucleosídeos (especialmente a adenosina) e os nucleotídeos
(especialmente ADP e ATP) já devem ser familiares
devido ao seu importante papel na síntese de DNA]RNA e
metabolismo energético, mas pode ser surpreendente saber
que eles também produzem uma diversidade de efeitos farmacológicos
não relacionados. O interesse nase campo
provavelmente teve inicio com a observação, em IQQ, de
que a adenosina injetada em animais anestesiados causava
bradicardia, hipotensão, 'vasodilataçãoe inibiçãodos movimentos
intestinais. Desde então, tornou-se claro que as
purinas participam de diversos mecanismos fisiológicos de
controle, incluindo a regulação do fluxo coronariano e da
função miocardica (Caps. 21 e 22),agregação plaquetária e
respostas imunológicas (Caps. 17 e 24), assim como na neuroiransmissão
tanto no sistema nervoso central quanto no
periférico (Caps. 12 e 38).
Existe, assim, aumentono interesse na farmacologiadas
purinas e no papel potencial dos agentes purinérgicos no
izratamentoda dor e de diversos distúrbios,particularmente
os de origem trombótica e respiratória. Somente agora
começa a revelar-se a total complexidade do controle dos
sistemas purinérgicos e sua importânciaem diversos mecanismosfisiopatológicos;além
disso, está em seus primórdios
a compreensão da relevânciaterapêutica dos diversos subtipos
de receptoresÍ Apesar de não existirem dúvidas de que
os fármacosque afetam esses sistemas ganharão importância
cada vez maior, pelo fato de o panorama geral ainda estar
impreciso focaremos nossa discussão em apenas algumas
áreas promissoras.
A Figura 16.1 resume os mecanismos pelos quais as
purinas são liberadase interconvertidas, além dos principais
tipos de reoeptora onde elas atuam_
::centenas PURINÉIIGICOS
As purinas exercem seus efeitos biológicospor meio de ires
famíliasde receptores. A Tabela16.1 lista os receptores e traz
um resumo do que se sabe a respeito de seus sistemas de
sinalização, seus ligantes endógenos e antagonistas de interesse
farmacológico.Entretanto, deve ser observado que
familia dos receptores purinérgicos a
está em crescimento e
sua farmacologiapode trazer certa confusão. Isso ocorre em
parte porque os nucleotídeos são rapidamente degradados
por ectoenzimas e também existem evidências de interconversão
pela troca de fosfato. Assim, é possível visualizar
uma situação em que o ATP pode produzir efeitos em todas
as três subclasses de receptores, dependendo da extensão de
sua hidrólise enzimática.
Os três principais tipos de receptores de purinas são:
1. Ramptores de adenosina (A1, AW A15 E A3), antêríüfmelíte
conhecidos como reieptores P,, são receptores acoplados
à proteina G que regulam o AMPc.
2- Reteptores mefabotrópicos PZY (EQYLN) são receptorü
acoplados a proteína G que utilizamtanto ativação pelo
AMPc quanto pela fosfolipase C como seu sistema de
sinalização (Cap. 3). Eles respondem a diversos
nucleotídeos de adenina, e em geral preferem ATP em
relação ao ADP ou AMP.
3. Receptores ionotrápítvs P2X (PZXM) são canais catiônicos
muliimérícos regulados por ATP.
Os subtipos de cada família podem ser distinguidos com
sua seleti-
base em sua atrutura molecular, assim como por
vidade por agonistase antagonistas. A seletividade por antagonistas
em geral tem sido determinada pelo uso de grupos
de compostos experimentais com graus variados de seletividade
pelo receptor, o que não será nosso foco neste capítulo.
O grupo PZY é particularmente problemático: diversos
receptores foram clonados com base na homologia com
outros membros da familia, mas seus ligantes ainda precisam
ser identificados(em outras palavras, eles encontram-se
na situação de "receptores órfãos") Além disso, alguns
membros dessa família também reconhecem pirimidinas,
tais como UTP e UDP, assim como as purinas, e algumas
vezes são classificadoscomo piñmidinomptores.Pouco se sabe
a respeito do papel das pirimidinasna sinalização celular.
Com exceção dos antagonistas P213¡ plaquetários, tais
como o clopidogrel, existem poucos agentes terapêuticos que
atuamnessa receptores; assim, nossa discussão ficarárestrita
a alguns aspectos proeminentes e mtenessantes. A lista de
artigos sugeridos para leitura fornece mais informações.
ADENOSINA COMO MEDIADOR
Sendo a mais simples das purinas, a adenosina é encontrada
em líquidos biológicos por todo o organismo. Ela é encontrada
livre no citosol de todas as células e é transportada
para dentro e para fora principalmente por um transportador
de membrana.Pouco se sabea respeito do controle desse
processo, :ruas as concentrações extracelulares são geralmente
bem baixas quando comparadas aos niveis intracelulares.
A adenosina nos tecidos vem em parte desta fonte
intracelular e em parte a partir da hidrólise extracelular do
ATP ou ADP liberados (Fig- 16.1).
Virtualmente, todas as células expressam
um ou mais
receptores do tipo A; consequentemente, a adenosinaproduz
muitos efeitos farmacológicos,tanto no SNC quando na periferia.
Com base em sua capacidadede
204
'De fato, recentemente foi lançada uma revista cientifica, a
Pu-r-fnmgic Sígnaling,dedicada exclusivamente a esses aspectos_
x
\ÀY
ATP:b ADP:b AMPí›Adenosina
ransportador
de adenosina
Conversões
extracelularee
Receptores
_
Fig. 1e.1
Purinas como mediadores. O ATP (e. nas plaquetas, o ADP) é armazenadoem vesículas e liberado por exooitose. Ele também
está presente no citosol das células, de onde grande quantidade pode ser linerada após lesão celular A adenosina está presente no citosol de todas as
células e é pturedo e liberado por meio de um transportador de membrana especifico- Quando liberados, o ATP e o ADP são rapidamente convertidos
em adenosina pela ação de nudeotidases teciduais.
6
o Aadenosrha atua por meio de receptores AhAmAmeA.,
acopladosà proteina G, vinculados a inbiçãoou estimulado
da adenililcictase. Os receptores de adenosina são
bloqueados por metilxantinastais como a teottllna.
- A
adenosira afeta muitas celulas e tecidos, incluindo
a musarlatura lisa e celulas nervosas. Ela não é um
transmissorconvencional,mas pode ser importante como
um honnonio local e “modulador homeostátioo".
- Sítios de ação importantes incluem o coração e os
pulmões. A adenoeina possui sao muito curta, sendo às
vezes utilidaem função de seus efeitos antiarrftnicos.
o 0 ADPatua por meio da familia de receptores
'metabotropicos' acopladosà proteina G, P2Y,...Esses
receptores vhcuIam-se e AMPc ou PLC|3.
Importantes
- sitios de ação incluem as plaquetas, onde o
ADP liberadoa parti dos grânulos promove sua agregação
por atuar sobre o receptor PY., Esse efeito é
antagonizadopelo fármacoclopldogral.
0 O ATP é armazenadoem vesículas e liberado por exocitose.
0 ATP citoplasmáticopode ser Iberado quando ocorre tesao
celular. Ele também funciona como um mediador
intracelular, inibindoa abertura de canais de potássio de
membrana.
- 0
- A
-
Importantes
- 0
ATP pode atuar por meio de receptores P2Y ou PZX, os
quais são nais ibnicos controlados por ligantes.
suramina bloqueia as ações do ATP na maior parte dos
receptores.
locais de ação do ATP incluem o SNC. vias
periféricase centrais e células inflamatóri.
ATP liberadoé rapidamente convertido em ADPe
adenosina, que podem atuar em outros receptores
purinérgicos.
no controle do fluxo sanguíneo e (por meio de efeitos nos
corpos carotídeos) na respiração, ajustando-os as necessidades
metabólicas dos tecidos.
ADENOSINA E O SISTEMA
CARDIOVASCULAR
A adenosina inibe a condução cardíaca e parece que todos
os seus quatro receptores estão envolvidos nesse efeito. Por
causa disso, a adenosina em si pode ser' utilizadacomo um
fármaco, sendo administrada na forma de injeção intravenosa
em bolas para interromper a taquicardia supraventricular
(Cap. 21). Nesse caso, seu uso é mais segum do que
alternativascomo os antagonistas B-adrenérgicos ou o verapanúl,por
causade sua curta duração da ação: ela e destruída
ou capturada em poucos segundos após a administração
intravenosa. Foram descobertos anãlogos de duração mais
prolongada que também mostram maior seletividade pelo
receptor. A receptor-a de adenosina é bloqueada (e assim sua
ação é prolongada) pelo dipiridamol, um fármaco vaso-dilatador
e antiplaquetário (Cap. 24).
ADENOSINA E ASMA
Os receptores de adenosina podem ser encontrados em
todos os tipos celulares envolvidos na asma, e sua farmaco- 205
Classe
Aooplado à proteína G (Gg.)
Dimiiui AMPo
Aooplado à proteina G (GJ
Aumenta AMPo
Aooplado à pioteína G (G4
Aumenta AMPc
Aooplado à proteina G (Gg.)
Diminui AMPc
Aooplado à proteina G
(pricipalmente G3,)
Ativa PLCB, mobiizaCa**
Algumas vezes altera AMPc
Aooplado à pioteína G
(primipalmenhe (à.)
Reduz AMPc
Pzx 'ionotrópioo' Canais iónioos, controlados pelo ATP
receptor, seletivos para cátions
Principais ltgantes endógenoa
Adenosina(alta afinidade)
Ade-maine (alta añnidade)
Adenosina (baixa añnidade)
Adenosina(ba afinidade)
ATP (antagonista ou gonista parcial)
Adenina, UTP e ATP
ATP (antagonista) e UTP
UDP -
ATP > ADP
ADP
Observações
Cafeína, teoñlina
(antagonistas)
Cafeína, teotiina
(antagonistas)
Teoiiina (antagonista)
Teoñlina (antagonista)
Suramina (antagonista)
Suramina (antagonista)
Pirimidinocepmr
Suramina (antagonista)
Receptor de ADP em
plaquetas
Clopidigrel, prasugnal e
liolopidine (arttagonistas
potentes)
ADP -
UDP-gioose
Pirimidinooeptor
Suramina (antagonista)
'Estão listados somente receptores funcionarIlumanos. Os números atraentes nas sequencia: indicam cpa apos¡ da essas receptores tiram sido dOIBÓDS, seus ¡ganles
and: rio foram iduriiicados. Uma fanilia da naoaphras rshámados :pa liga AMPc aotiaoalula (um.) lui omiida, já que pouco sa :aba a respeito da sua bioioy.
206
logia geral é complexa. Entretanto, por sua ação através do
receptor A1, a adenosina promove a liberaçãode mediadores
dos rnastócitos e causa aumentoda secreção de muco, broncoconstrição
e ativação leucodtária. As metilxantinas, especialmente
os análogos da teoñlina (Cap. 27), são antagonistas
de receptores da adenosina. A teofilinatem sido utilizada
no tratamento da asma, e parte de sua atividade bertéfíca
pode ser atribuída ao seu antagonismo do receptor A1;
entretanto, as metilxantinas também aumentam o AMPc
pela inibiçãoda fosfodiesterase, o que contribui para as suas
ações farmacológicasindependentemente do antagonismo
do receptor de adenosina. Postula-se que determinados derivados
de teofilinaapresentem maior seletividadepara receptores
de adenosina quando em relação ã fosfodiesterase.
Diferentemente do receptor A1, a ativação do subtipo AU_
exerce um expressivo efeito protetor e anti-inflamatório.
A ativação do receptor A1¡ também promoveliberaçãode
mediadores dos mastócitos,enquanto o papel do receptor A3
ainda não foi totalmente elucidado. Atualmente, sugere-se
que um antagonista dos receptores A¡ e A1¡ ou um agonista
dos receptores AL., representariam um avanço terapêutico
signiñcatzivo (Brown et nl., 2008).
ADENOSINA NO SNC
Atuando por meio dos receptores A¡ e AM, a adenosina
possui efeito inibitório sobre muitos neurônios no SNC; a
ütimulação experimentada após o consumo de metilxantinas
como a cafeína (Cap. 47) ocorre em parte como resultado
do bloqueio desses receptores.
ADP COMO MEDIADOR
O ADP é em geral armazenado em vesículas nas células.
Quando liberado,ele exerce seus efeitos biológicospredominantemente
por meio de receptores da familiaP2Y.
ADP E PLAQUEIAS
As vesículas seen-etárias das plaquetas sanguíneas armazenam
tanto ATP quanto ADPem altas concentrações, liberando-os
quando as plaquetas são ativadas (Caps. 23 e 24). Um
dos muitos efeitos do ADP é promover a agregação plaquetaria,
de modo que esse sistema fornece umfeedbackpositivo
-
um mecanismo importante para o controle desse processo.
O receptor envolvido é o PZYÚ_ O clopidogrel, o prasug-rel
e o agente mais antigo, a ticlopidiita (não disponível
no Reino Unidoy* são antagonistas de receptores P213¡ e
exercem seus efeitos antiagregantes por meio desse mecanismo
(Cap- 24).
"Nota da Revisão Científica: Mas disponível (trárias preparações
farmacêuticas)no Brasil.
ATP COMO MEDIADOR
O ATP exerce sua ação principalmente por meio de receptores
PZX. O domínio extracelular desses receptores multimericos
pode ligar três moléculas de ATP. Quando ativado,
o receptor controla a abertura dos canais iónicos cátion-seletivos
que disparam o avanço da sinalização imracelular. As
outras ações do ATP em mamíferos são mediadas pelos
receptores P2Y. A suramina (um fármacodesenvolvido para
o tratamento de infecções por tripanossomas) e um cornposto
experimental PPADS antagonizam o ATP e possuem
atividade inibitória de amplo espectro na maior parte dos
receptores PIX e P2Y. O ATP está presente em todas as
células em concentrações milimolarese é liberado,de forma
independente de exocitose, no caso de dano celular
SEÇÃO 2
MEDIADORES QUÍMICOS
Hormônios locais: citocinas,
lipídeos biologicamenteativos,
aminas e peptídeos
208
CONSIDERAÇÕES GERAIS
No Capítulo 6 discutimos a ação das células na defesa
do hospedeiro e fizemos referência ao papel fundamental
desempenhado por mensageiros químicos
solúveis na resposta inflamatória. Neste capitulo,
fazemos um estudo minucioso sobre esses mediadores,
assim como de outros que, mesmo tendo um papel
fisiológico nonnal, quando necessario são recrutados
pelo mecanismo de defesa do hospedeiro. As exceções
são as citocinas e as quimiocinas que, em regra geral,
têm importância principalmente na inflamação e na
imunidade. Muitos dos mediadores descritos aqui são
alvos importantes para cl ação de fármacos anti-inflamatórios
e outros.
INTRODUÇÃO
Um "mediador" e funcionalmentedefinido como uma substância
que preenche um conjunto de critérios, geralmente
baseados no modelo originahnmte sugerido por Sir Henry
Dale em 1993. Uma versão modificada, mais aplicável ao
campo atualmente, foi considerada por Dale 8: Foreman
(1994). Eles definiram um "mediadof como uma substância
que preenche certos tzritérios, incluindoos seguintes:
c Ao aplicar a substância,ela deve produzir o efeito em
questão e os receptores devem estar presentes no local.
o A via de síntese deve estar presente e a substância deve
c
ser gerada localmente.
Deve haver um mecanismo para o término de seus
efeitos.
c Havendo interferência em sua síntese, liberaçãoou no
término de ação, a reação fisiológica deve modiiicar-se
em conformidade com a alteração.
Os principais mediadores da inflamação serão descritos a
seguir, começandocom as citocinas.
CITOCINAS
"Citocina" é um termo funcionalmentegenérico que é aplicado
a mediadores proteicos ou polipeptídicos siratetizados
e liberados por células do sistema imunológico durante a
inflamação. Eles são ea-ctzremarrlente importantes para a
coordenação geral da resposta iraflamatória. As citocinas
atuam localmente por mecanismos autócrínos ou perdermos.
Sua síntese é acentuadamentesuprarregulada (upregulzzted)
durante episódios de inflamação e elas geralmente exercem
suas ações em concentrações muito baixas (subnanomolar)-
Na celula-alvo, as citocinas ligam-se a e ativam receptores
&pecíficos de alta afinidade que, na maioria dos casos,
também são suprarregulados durante a inflamação. À
exceção das quimiociuas (ver adiante), que atuam em receptores
acoplados ã proteína G, a maioria das citocinas atua
sobre receptores ligados a quinases, regulando cascatas de
fosforilação que afetam a expressão gênica, como, por
exemplo, a via Jak/stat (Cap. 3).
Além de suas próprias ações diretas sobre as células,
algumas citocinas amplificam a inflamação por indução da
formação de outros mediadores inflamatórios. Algumas
podem induzir receptores para outras citocinas nas suas
celulas-alvo ou podem realizar interaçõü sinérgicas ou
antagônicas com outras citocinas. As citocinas foram comparadas
a uma complexa linguagem de sinalização, em que
a resposta final envolvendouma celula em particular e deter-
:tunada pela intensidade e pelo número das diferentes mensagens
recebidas ao mesmo tempo na superfície celular.
Vários sistemas para classificaçãodas citocinaspodem ser
encontradosna literatura, assim como um grande número de
diagramasilustrandoas complexas redes de citocinas interagindo
umas com as outras e com uma variedade de célulasalvo.
Nenhum sistema de classificaçãofazã complexidade
da biologia das citocinas. A terminologia e a nomenclatura
são desanimadoras,e uma abordagem abrangente desta área
esta além do alcance deste livro- Entretanto, para o propósito
deste capítulo, a Tabela17.1 lista algumas espécies significatzivas
e suas ações biologicasusando um esquema de classificação
muito simplificado. O aficionado por citocinas pode
encontrar outras tabelas de classificação em Ianeway et a1.
(2004), ou utilizandoas páginas da Internet listadas no final
deste capítulo.
Mais de 100 citocinas foram identificadase divididas em
quatro grupos principais, denominados in terleucinrls, ;primincinos,
interferomzs e fatores estimuladores de colônias (estes
últimos discutidos separadamente no Cap. 25).
INTERLEUCINAS
Esta denominação deve-se ao seu papel na sinalizaçãoentre
leucócitos, porém a distinção vem ficando cada vez menos
útilcom o passar do tempo. Consideram-seinterleucinas(IL)
pró-inflamatórias primárias o fator de necrose tumoral
(TNlÉQ-ci, e a IL-'L Na realidade, a IL-1 compreende uma
família de tres citocinas composta de dois agonistas, IL-ílu, e
IL-IB, e
surpreendentemente, um antagonista endogeno do
receptor da IL-1 (IL-ira). Durante a inflamação,macrófagos
e varias outras célulasliberammisturas destas interleucinas,
o que pode iniciar a síntese e a liberação de uma cascata de
citocinas secundárias, entre as quais estão as quimíocinrzs (ver
adiante). Algumas interleucinas são anti-inflamatóriase incluem
o fator transformador de crescimento (TGP, do inglü,
trrznsjmninggrowth.fzctorü-B, IL-4, IL-IO e IL-13. As interleucinas
anti-inflamatóriasinibem a produção de quimiocinas e
podem inibirrespostas conduzidas pelas células T auxiliares
(T-helper) (Th)1, cuja ativação inapropriada está envolvida na
patogênese de várias doenças. Tanto o 'INF-a como a IL-1
constituem importantes alvos para agentes biológicos antiinflamatórios(Cap.
26).
'É protráxrel que o leitor tenha tido a expectativa que a evolução
tivesse gerado mais exemplos de antagonistas cndógenos de
receptores como reguladores fisiológicos, mas com exceção do
lL-lra, eles são somente usados como toxinas direcionados contra
outras espécies.
HORMÕNIOS LOCAIS: CITOCINAS, LIPÍDEOS BIOLOGICAMENTE ATIVOS,
Principal
função
Prhclpats células
geradoras
Prhclpal oélula-alvolaçâo
Comentários
citocinas qre
estimam a
proliferação e
a diferenciação
Monóoitoslmaaófagose
outras células
Céhlas Th1
Célrlas Th2
Céirlas Th2
Monóoitoslmaaófagose
células Th2
Células Th2
Células T, várias
células Th
Macrófagos, células
endoteiais
Maorófagosilinfócritos
Céirlas T, monócitos
Macrófagos, mestócitos e
células NK
Céirles Th1
Diversas
Osso e outras células
Célrlas T
Leuoócitrts
Céhlas Th1 e NK
Estimula a proliferação, a mluração e a
ativação de irrfócitos Th, B e NK: usa
inñameçào, febre
Estimula a proliferação, a mamreção e a
ativação das células T, B e NK
Estimula a proliferação, a maturação das
oélulasTeBeasintesede|gGe|gE
Estimula a proliferação, a maturação das
células B e a síntese de IgA
Estimula a diferenciação das células B.
piasmócitos e secreção de lg
inibe a produção de ritooinas por
mauófagos
Ativa as células B
Estimula as células Th17
Estimula o crescimento de oéltlas
dendriticas e outras cenas pmgenitoras
Quimiolaña de neutrófios
Quimiolaxia de rnonúcitoslcéluiasT
Quimiolexie de macrófagos/linfócitose
síntese de lL-1
Estimula a síntese de IgA pela célula B
Estimula a expressão de citocinas em
marrófagos
Mata células tumorais
Estimula fagocitose e produgâo de NO
em nraorófagos
Mata células tumorais
Quimiolaxia, ativação de eosinótilos
Quimiolearie de células Tlcélrlas
dendriticas
Quimiolaxia de céhrlas T
Quimiolaxia e ativação de outros
leucócitos
inibe a repicagáovia¡ em vários tipos
celulares
inibe a proiferação de células Th2
Estimula a morte de patógenos pelo
marzrófago
Dois subtipos e a
lL-1ra- um
Alvo para fánnacos
anti-intiamatúrios
(Carl 25)
Quiniociia C-X-C
Dois subtipos
Quiniocira C-C
Alvo para fármacos
anti-infiamatórios
(Caim 25)
Quiniociia C-C
Quiniocira C-C
Múuipias espécies
nroleoulares
GM-CSF, fator estimulado: de colôniasda macrúfagce-ganulócihs factor); IFN, interfuuna; lg, irunoglobulina; IL, intertaucina;
MCP, proteina quimicamente de monócitos (monccyte chemoetfradentprofeín); MIP_ proteina inliamalúriade nracrúfagos (meoropirege infiemmetaryprotein); NK, natura¡kñler
(célula); NO, óxido nitnou (niño ainda); RANTES, reglada na ativação, expressa e sentada por celulas T numrais (ragufatedou activationnorma! Toni¡expressed and
sentem; TGF, fatortransfonrradcr de nascimento (frensínnnrhggrowthfactor);Th, T-Jremer(célula); TNF, fator de necrose tumoral [tumour necrosis fada).
209
QUIMIOCINAS
As quimiocinassão definidas como citocinasquimiotárims que
controlam a migração de leucócitos, funcionandocomo coordenadoras
de trafego celular durante reações imunológicase
mflamatórias.Novamente, a nomenclatura (e a classificação)
é confusa, visto que alguns mediadores que não são citocinas
também controlam o movimento dos leucócitos (CSa, LTB#
f-Met-Leu-Phe etc.; Fig. 6.2). Além disso, muitas quimiocinas
apresentam outras ações, como, por exemplo, causam desgranulação
de mastócitos ou promovem angiogênese.
Mais de 40 quimiocinas foram identiñcadas, e
para
aqueles que não são quimiodnologistas profissionais, elas
podem ser convenientemente disiinguidas levando-se em
consideração a configuração dos principais rmíduos de cisteina
em sua cadeia polipeptídíca As quimíocínascom uma
cisteína são conhecidascomo quimíocínas-C.Se existirem dois
resíduos adjacentü,elas são chamadas de quimiocimzs C-C.
Outros membros têm cisteínas separadas por um (quirniocinas
C-X-C) ou três outros rüíduos (
210
HORMÕNIDS LOCAIS: CITOCINAS, LIPÍDEOS BIOLOGICAMENTE ATIVOS,
"reação de hipersensibilidadeimediata”, ver a seguir) era
causada por reações antígeno-anticorpo em um tecido sensíbilizado,e
descobriram que
a histamina mimetizavaestes
efeitos tanto in vitro quanto in. vivo. Estudos posteriores conñrmaram
que a histamina está presente nos tecidos e é liberada
(juntamente com outros mediadores, descritos mais
adiante) durante a anafilaxia.
SÍNTESE E ARMAZENAMENTO DA
HISTAMINA
A histamina e uma amina basica formada a partir da histidina
pela lrístídina descarboxilase.Ela e encontradana maioria
dos tecidos, porem atá presente em altas concentrações no
pulmão e na pele e em concentrações particularmente elevadas
no trato gastrintestinal.Em nível celular, ela e amplamente
encontrada nos mastócitos (aproximadamente0,1-0,2
pmol/célula) e basófilos (0,01 pmol/célula). Além de mastócitos,
a histamina ocorre em "histaminócitos" no estômago
e em neurônios histamirrérgicos no cérebro (Cap. 38).
Nos mastócitos e nos basófilos, a histamina é localizadaem
g-rãnulos intracelulares, num complexo com uma proteína
ácida e uma heparina de alto peso molecular, denominada
macro-heprrrinrz.
LIBERAÇÃO DE HISTAMINA
A histamina é liberadados mastócitospor exocitose durante
reações inflamatóriasou alérgicas. Os estímulosincluemC3a
e C5a que interagem com receptores de superfície específicos,
e combinação de antígenos com anticorpos imunoglobulina
(Ig)E fixados as células. Assim como em vários processos
secretores (Cap. 4), a liberaçãode histamina é iniciada
por uma elevação da [Ca1*] citosólica_ Vários fármacos
basicos, como a marfim e a tubocurarina,liberamhistamina
através de uma ação não relacionadaa receptores. Os agents
que aumentam a formação de AMIPc (p. ex., agonistas de
receptores B-adrenergícos; Cap. 14) inibem a secreção de
histamina. A reposição da histamina secretada pelos mastócitos
ou por basótilos é um processo lento, que pode levar
dias ou semanas, enquanto a renovação da histamina nos
histaminócitos gástricos e muito rápida. A histamina e metabolizada
pela histaminase, pela enzima de metilação imidnzol-N-metiltrarrsferase,ou
por ambas.
RECEPTORES DE HISTAMINA
A histamina atua em receptores acoplados ã proteina G, dos
quais foram identificados quatro tipos principais; todos
estão associados a resposta inflamatória(para revisão, ver
Gutzmer et el., 2005). Os antagonistas seletivos dos receptores
H1, H¡ e H¡ incluem mepirantina, cimetidina e tioperamida,
respectivamente. Os agonistas seletivos para os receptcres
H¡ e H; são, respectivamente, dimaprit e (R)-metilhistamina.
Os antagonistas dos receptores H1 da histamina
são os principais anti-histamínicosutilizadosno tratamento
da inflamação (sobretudo na rinite)- Outros usos clínicos
para os antagonistas dos subtipos podem ser encontrados
nos Capítulos 27, 36 e 47. Ate o momento da produção
deste livro, a farmacologiados receptores H4 está menos
avançada.
AÇÕES
Efeitos sobre o músculo liso. Atuando em receptores H1, a
histamina estimula a contração do músculo liso do íleo, dos
brônquios, dos bronquíolos e do útero. O efeito sobre o íleo
não é tão pronunciado em humanos quanto na cobaia (este
tecido permanece sendo a base padrão para o preparo do
bioensaio da histamina). A histamina reduz o fluxo de ar na
primeira fase da asma brônquica (Cap. 27 e Fig. 27.3).
Efeitos cardiovasculares. A histamina causa dilatação
dos vasos sanguíneos em humanos através da sua ação sobre
os receptores H1; em alguns leitos vasculares o efeito é parcialmente
dependente do endotélio. Ela também aumenta a
frequência e o debito cardíaco atraves de sua ação sobre os
receptores H¡ cardíacos.
secreçãogástrica. A histamina estimula a secreção de acido
gástrico através da sua ação sobre receptores H1. Em termos
clínicos, esta é a ação mais importante da histamina, uma vez
que ela está relacionadaã patogênese da úlcera péptica. Essa
ação e apresentada em detalhes no Capítulo 29.
Prurido. O prurido ocorre se a histamina for injetada ou
aplicada na pele, porque ela estimula terminações nervosas
sensitivas através de mecanismo Hpdependente.
Efeitos sobre o sistema nervoso central. A histamina é
um transmissor no SNC (Cap. 38).
A "tríplice resposta”. Quando injetada por via intradérmica,
a histamina causa vermelhidãona pele, acompanhada
de uma pápula com eritema circundante- Esta é a tríplice
resposta descrita por Sir 'Il-tomasLewis há mais de 80 anos e
é explicada pelos efeitos precedentes- A vermelhidãoreflete
a vasodilatação das pequenas arteríolas e esfíncteres precapilares,
enquanto a pápula é provocada pelo aumento da
permeabilidadedas venulas pós-capilares. Estes efeitos são
mediadosprincipalmenteatraves. da ativação dos receptores
H1. O eritema é um reflexo axónico: o ütimulo de fibras
nervosas sensitivas desencadeia impulsos antidrônúcos
atuava?, de ramos vizinhosdo mesmo nervo, liberandovasodilatadores
como, por exemplo, o peptídeo relacionado ao
gene da calcitonina (CGRP, do inglês, caleítorrinv gene-related
peptide; Caps. 19 e 26).
Embora a liberação de histamina seja evidentemente
capaz de produzir muitos dos sinais e sintomas inflamatórios,
os antagonistas H¡ da histamina não têm muita utilidade
clínica sobre a resposta inflamatória aguda em si,
porque outros mediadores são mais importantes. A histamina,
entretanto, desempenha papel significativonasreações
de hipersensibilidadedo tipo I, tais como a rinite alérgica e
6
0 A histamina e mia amina básica, armazenadaem grânulos de
mastócitos e basotilos, e secretaria quando a C3a e a 05a
hteragem com receptores de membrana especificos, ou
quando c antígeno interage com a irnunoglobulina E fixada à
célula.
0 A histamina produz seus efeitos atraves de ação sobre os
receptores H., H, ou H, (e possivelmente H.) nas celulas-alvo.
0 As principais ações no ser humano são:
estímulo da secreção gástrica [HQ
contração da maioria dos músculos lisos, exceto em vasos
sanguíneos (I-L)
estímulo cardíaco (H2)
vascdilatação(H1)
- aumentoda
permeablidade vascular(H,).
0 lnjetada via intradénnica, a histamina cau a *tríplice
resposta": vemreihidáo (vasodlataçãolocal), pàpuia (ação
direta sobre os vasos sanguíneos) e eritema (devido a um
reitexc 'axônico' em nervos sensiiivos, liberandoum mediador
pepiídiooi-
0 As principais moções fisiopatológicasda Iistamina são:
-
como
estimulante da secregác de ácido gástrico (tratada
com antagonistas do receptor H2)
-
como um mediadordas reações de Iipersensibilidadedo
tipo I, como, por exemplo, a urticária e a febre do feno
(tratadas com antagonistas do receptor H,)
-
funções
centrais (Cap. 36). 211
QUÍMICOS
a urticáría. A utilizaçãode antagonistas H1 nestas e em outras
condições é tratada no Capítulo 26.
IIOOSANOIDIS
OBSERVAÇÕES GERAIS
Diferentemente da histamina, os eicosanoides não são préformados
nas células e sim são gerados a partir de precursores
fosfolípídicosquando ha necessidade (on demand). Eles
estão associados ao controle de vários processos fisiológicos
e estão entre os mediadores e moduladores mais importantes
da reação inflamatória (Fig. 17.1), em que constituem
alvos muito relevantes para ação de fánnacos.
O interesse pelos eicosanoides surgiu na década de 1930,
após relatos de que o sêmen continha uma substância lipídica
que causava contração da musculatura lisa uterina.
Mais tarde, ficou claro que a prostaglandina(como o fator foi
denominadoa) não era uma substânciaúnica, mas toda uma
famíliade componentes,que podem ser produzidospor praticamente
todas as células a partir de ácidos graxos insaturados
de 2D átomos de carbono.
ESTRUTURAE BIOSSÍNTESE
Em mamíferos, o principal precursor
dos eicosanoides é o
árido araquidônico (ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico), um
ácido graxo insaturado de 20 carbonos contendo quatro
duplas ligações (daí eimsa, para referir-se aos 20 átomos de
carbono, e tetraemrico para referir-se as quatro duplas ligações).
Na maioria dos tipos celulares, o ácido araquidônico
encontra-se esterificado no contingente de fosfolipídeos e a
concentração do ácido livre é pequena. Os principais eicosanoides
são as prostaglandiuas,os trmuboxanos e os leucotrierws,
embora outros derivados do araquidonato também sejam
produzidos, como, por exemplo, as lipoxinas. (O termo prostanoide
será utilizado aqui para abranger tanto as prostaglandinasquanto
os tromboxanos.)
Na maioria dos casos, a etapa
50 nome surgiu devido a um erro anatômico. Em algumas espécis
é difícildiferençaras vesículas seminais, que são ricas em
prostaglarldinas,da glândula próstata, que por ironia não contém
praticamentenada düsas substâncias-No entanto, o nome Ficou
estabelecido, sobrepondo-se ao termo vasiglandinao qual, embora
benlrm sido sugerido mais tarde, teria sido mais apropriado.
Araquidonato
Glloooortlcoldaa
Inlbam e
Indução
Endoparóxidos
cíclicos
Mmsonlstas
de PG
e
anifãsa.,
nronhlucasta
212
HORMÓNIDS LOCAIS: CITOCINAS, LIPÍDEOS BIOLOGICAMENTE ATI
t¡ ?H2'_(|;_(CH2ln_cHa
2
|
CHS-rcngn-c-o-çn
o o
1 _o-lcHzln-cHa
II
acHz-o-o-o-n
I
OH\
Ji.
3.2:::
Act
co;
HO
Ácido graxa
Basa P
Ubatã!)di
ácidos grama.
p. eat. araqrldñnloo
Acil
ácido
ãrn oE.ãOo(n
15mm
Ácidoaraquidõnico
aim.;
15-HETE
1 2-HETE
_
L_ Ipoxmas
A e B
lrllblcloresda E-llpoxlgenue
(p. ex., zlleulanna)
Leucotrieno A,
Leumüieno C4
(a estrutura inclui cisteína,
glicinae ácido y-glutâmico]
Leucotrieno E,
(a estrutura inclui cisteína)
Hzo
,/
.
a
transpeplidase
?glutâmico
Glicina
_
'a ámdo.
"fglutãm'c°-
-.__
_
D, (a estutura LÊ"°°“_'¡°_"° F4 (a 95mm”
_
LBUCOÍTIBTIO B¡
Leuootrieno
mem¡ glidnae dstema)
lncllll GÍSÍGÍHH e áOKlO
y-glutâmioo)
Flg. 17.3 Biossíntese de Ieucoüienos a partir do ácido araquidônico. Os compostos com ação biológica aparecem em quadros
de cor cinza. HETE, ácido hidroxieioosatetraenoico;HFETE, ácido hidropemxieioosatetraenoim.
214
prostaglandina-especificasestão presenta em altas concentrações
no pulmão, e 95% das PGE» PGE¡ ou PGE, infundidas
são inativadas durante a primeira passagem- A meiavida
da maioria das prostaglandinasna circulação é menos
que 1 minuto.
A PGI, e o TXA¡ são levemente diferentes. Ambos são
inerentementeinstáveis e decaetn epontãneae rapidamente
em fluidos biológicos (dentro de 5 minutos e 30 segundos,
respectivamente),dando origem a õ-ceto-PGFM e TXB¡ inativos.
Ocorrem ainda outros passos metabólicos adicionais,
porém sem relevância para os propósitos deste capitulo.
RECEPTORES DE PROSTANOIDES
Existem cinco classes principais de receptores de prostanoides
(Coleman&v; Humphrey,1993),todos os quais são típicos
receptores acoplados ã proteína G (Tabela 17.2). Eles são
denominados receptores DP, FP, 1P, EP e TP, dependendo
de se seus ligantes são espécies PGD, PGF, PGI,PGE ou TXA,
respectivamente.Adicionalmente,algum possuem subtipos;
por exemplo, os receptores EP são subdivididos em quatro
subgrupos.
AÇÕES DOS PROSTANOIDES
Os prostanoides afetam a maioria dos tecidos e exercem uma
desconcertante variedade de efeitos.
o
A PGD, causa vasodilatação,inibiçãoda agregação
plaquetária, relaxamento da musculatura gastrintestinal
e uterina, e modificação da liberação de hormônios
hipotalãnúcos/lúpofisarios.Ela tem um efeito
broncoconstritor por ação sobre os receptores TP.
0 A PGE., causa contração do mioméuio em humanos
(Cap. 34), luteolise em algumas especies (p. ex., bovinos)
e broncoconstriçãoem outras (gatos e cães).
o A PGJ¡ causa vasodilatação,inibiçãoda agregação
plaquetária (Cap. 24), liberação de renina e natriurae
através de seus efeitos na reabsorçãotubular de Na'.
o 0 JKA¡ causa vasoconstrição,agregação plaquetaria
(Cap. 24) e broncoconstrição (mais pronunciada na
cobaia do que em seres humanos).
0 A PGE, apresenta as seguintes ações:
-
em receptores EP¡ causa contração do músculo liso
brônquico e gastrintestinal
-
em receptores EP¡ causa broncodilatação,
vasodilatação,estímulo das secreções intestinais e
-
em
relaxamento da musculatura lisa gasta-intestinal
receptores EP3 causa contração do músculo liso
intestinal, inibiçãoda secreção de ácido gástrico (Cap.
29), aumentoda secreção gástrica de muco, inibiçãoda
lipólise, inibiçãoda liberaçãode neurotransnússores
autônomose estímulo da contração do útero humano
grávida (Cap. 34).
PAPEL DOS PROSTANOIDES NA INFLAIMAÇÃO
A resposta inflamatóriaé inevitavelmenteacompanhadada
liberação de prostanoides. A PGE¡ predomina, embora a
PGI¡também seja importante. Em áreas de inilamaçãoaguda,
a PGE¡ e a PGI¡ são produzidaspelos tecidos e vasos sanguíneos
locais, enquanto os mastócitos liberamprincipalmente
PGDz. Na inflamaçãocrônica, as celulas da serie monócitos/
macrófagos também liberamPGE¡ e TXA, Juntos, os prostanoides
exercem uma espécie de efeito yin-yangna inflamação,
estimulandoalgumasrespostas e diminuindo outras. Os
efeitos mais notáveis são os seguintes.
As prostaglandinasPGE» PGI¡ e PGD¡ são em si poderosos
vasodilatadores e atuam sinergicamente com outros
vasodilatadoresinílamatórios,como a histamina e a bradici-
HORMÕNIDS LOCAIS: CITOCINAS, LIPÍDEOS BIOLOGICAMENTE ATIVOS,
Efeito fisiológico geral
Distribuição
EP4
TP TM¡ > D¡
FP F3. > D¡
'
EP¡ E¡ > E1 > F¡
EP, E. E¡> ilaprosla = «l- ÂMPG
"lribitório':p. ex., relaxmrento da
musorlatura lisa
"lniritóriob inibeo relaxamento da
muswiatura lisa
Abundante no sistema cardiovasctlar, plaquetas e
neurônios
Receptor de prostanoide menos abundante; distribuiçao
reslriia (p. ex.. músorlo liso vascular e vasos smgrineos
mlaneos)
Receptor de EP menos abundante; induzido em resposta
a estimrlos
Disiribuiçao ampla por tado o organismo
Abundante no sistema cardiovascular, plaquetas e
células do sistema imunológico
Dois subtipos conhecidos, ações opostas
Expressão muilo alia em órgãos reprodutores
femininos
Principalmente rim, primas e eslñmago
Disiribuiçao ampla por indo o organismo
'Oiopmstaà um aúlugoda Pelgaóumdopnrquea lgáirslávsl.
(Ampliada da Narumiya star. 1999 Phys Ftav 79: 1193-1226.)
nina. É esta ação dilatadoracombinadasobre arteríolas precapilares
que contribui para a vermelhidão e o aumento do
fluxo sanguíneo em áreas de inflamação aguda. Os prostanoides
não aumentam diretamente a permeabilidade das
vênulas pós-capilares, porém potencializam este efeito da
histamina e da bradirzínina.De forma semelhante, eles por si
sós não produzem dor, mas potencializamo efeito da bradicinina
ao sensibilizaras fibras C aferentes (Cap. 4]) aos
efeitos de outros estímulos nocivos. Os efeitos anti-inflamatórios
dos AlNEs repousam, em grande parte, em sua capacidade
de bloquear estas ações das prostaglandinas.
As prostaglandinasda série E também são pirogênicas (i.
c., induzem febre). São encontradas em altas concentrações
no liquido cerebrospinal durante processos infecciosas, e
existem evidências de que o aumento na temperatura (atribuído
a citocinas) é afinal, na realidade, mediado pela liberação
de PGE? Os AINEs exercem ação antipirética (Cap. 26)
por inibiçãoda síntese de PGE¡ no hipotálamo.
Entretanto, algumas prostaglandinasapresentam efeitos
anti-inflamatóriosem algumas circunstâncias.Por exemplo,
a PGE¡ diminui a liberaçãode enzimaslisossônúcas e a produção
de metabólitos tóxicos do oxigênio pelos neutrófilos,
assim como a liberação de histamina pelos mastócitos.
Alguns prostanoides estão disponíveis para uso clinico (veja
o quadro clínico)-
LEUCOTRIENOS
Os leucotrienos (laudo porque são produzidos pelos leucócitos
e tricrros porque contêm um sistema trieno conjugado de
duplas ligaçõü) são sintetizados a partir do ácido araquidõnico
em vias catalisadas pela lipoxigenase. Estas enzimas
citosólicas solúveis são encontradas principalmente nos
pulmões, nas plaquetas, nos mastocitos e nos leucócitos. A
principal enzima deste grupo é a S-iipoxigemzse. Em celulas
ativadas,esta enzimaé translocadapara a membrana nuclear,
onde se associa com uma proteína acessória essencial, denominada
FIAP (do inglü, _fíve-iípoxygenasearüvrrting protein,
proteína ativadora da S-lipoxigertase). A S-lipoxigenase
incorpora um grupo hidroperóxi ao C5 do ácido araquidô-
nico para formaro ácido S-hidroperoxitetraerwico(S-HPETE,
Fig. 17.3), levando ã produção do composto instável !cucotrieno
(LDA# Este pode ser convertido enzimaticarnentepara
LTB¡ e, através de uma via distinta, também é o precursor
dos cisteinil-leucouienos LTC., LTD., LTE.. e LT?, (também
conhecidos como leuconienos sulfidopeptidicos). Certas
combinaçõesdestes produtos cisteinil constituem a substância
da reação lenta da annfrirzxirz (SRS-A, do inglês, sima-reading
substance ofrmuphylaxis),uma substânciaque há muitos anos
constatou-se ser produzida no pulmão de cobaias durante a
anafilaxia,e tida como importante na asma. O LTB¡é produzido
principalmente pelos neutrófilos, e os cisteinil-leucotrienos,
principalmentepor eosinófilos,mastócitos,basóñlos
e macrófagos. As lipoxinas e outros produtos ativos, alguns
dos quais tem propriedades anti-mflantatórias,também são
produzidos a partir do araquídonatopor esta via (Fig 17.3).
O LTB¡ é metabolizado por uma enzima P450 peculiar
ligada ã membrana de neutrófilos, sendo a seguir oxidado,
originando 2O-carbóxi-LTB4.O LTC..e o LTD¡são metabolizados
para LTE.,o qual é eliminado na urina.
RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS
Os receptores de leucotrienos são denominados BLT se o
ligante for o LTB#e CysLTse forem os cisteinil-leucouienos.
0 LTB¡atua sobre receptores especificos de LTB# como se
constatou com agonistas e antagonistas seletivos- O mecanismo
de transdução utilizairisfosfato de inositol e aumento
do Cal* citosolico.
AÇÕES DOS LEUCOTRIENOS
O cristeinil-leucotñermospossuem ações importantes sobre os
sistemas respiratório e cardiovascular, tendo sido definidos
receptores especificos para LTD, com base em numerosos
antagonistas seletivos. Os antagonistas dos receptores
CysLT, zafirlucaste e montelucaste, são atualmente utilizados
no tratamento da asma (Cap. 27). Os cisteínil-leucotrienos
podem mediar as alteraçõa cardiovasculares da anafilaxia
aguda. Agentü que inibema S-lipoxigenaseestão em
fase de desenvolvimento como antiasmáticos (Cap. 27) e
anti-inflamatórios. Um destes fármacos, a zileutona, está
215
A
0 O terrnc pmstanoídes abrange as prostaglandinase os
tomboxanos.
0 As ciclo-oxigenases(COX) oxidam o araquidonato,
produzindo as prostaglandinasintermediárias instáveis
PGG, e PGHQ. Estas são enzimaticamentetransformadas
em diferentes espécies de prostanoides.
o Existem duas isofonnas principais da COX: a COX-1, uma
enzima constitutiva, e a COX-Z, que é frequentemente
induzida por estímulos inflamatórios.
o A PGI, (prostaciclina),predominantemente do endotélio
vascular, atua sobre os receptores IP, produzindo
vasodilataçãoe inibição da agregação plaquetária.
0 0 tronlboxano ('I'X)Aq, predominantemente das plaquetas,
atua sobre os receptores TP, provocando agregação
plaquetária e vasoconslñçãc.
o A P65 é proemiiente nas respostas inflamatóriase é um
mediadorda febre e da dor. Outros efeitos incluem:
-
em receptores EP.: contração do músculo liso brõnquico
e do trato gastrintestinal (Gl)
em receptores EP2: relaxamento do músculo liso
brônquico, vasculare do trato Gl
em receptores EP3: inibiçãoda secreção de ácido
gástrico, aumentoda secreção gástrica de muco,
contração do músculo liso do útero grávida e do
gastrinteslinal, inibiçãoda Iipólise e da liberaçãode
neurotransmissoresautônomos.
o A PGFh atua sobre receptores FP encontrados no músculo
liso do útero (e outros) e no corpo lúteo. produzindo
contração uterina e Iuteólise (em algumas espécies).
o A PGD, e particulannente derivada dos mastócitos e atua
sobre receptores DP, provocando vasodilalaçãoe inibição
da agregação plaquetária.
disponível em alguns paisesf mas ainda não ganhou um
lugar definitivo na terapêutica (Larsson et ai., 2006).
Sistema respiratório. Os cisteinil-leucotríenossão poderosos
espasmógeitos, provocando contração dose-dependente
do músculo bronquiolar humano in vitro. O LTE. é
menos potente do que o LTQe o LTD, porém seu efeito
é muito mais prolongado. Todos provocam aumento da
secreção de muco. Quando administrados na forma de
aerossolem voluntárioshumanos, reduzem especificamente
a condutãnciadas vias aéreas e o fluxo expiratóriomáximo,
sendo o efeito mais prolongado do que o produzido pela
histamírta (Fig. 17.4)-
Sistema cardiovascular. A administração de pequenas
quantidades de LTC, ou LTD¡ por via intravenosa provoca
queda rapida e de curta duração da pressão sanguínea e
constrição significativa dos pequenos vasos de resistência
coronarianos. Quando administrados por via subcutãnea,
são equipotentes em relação à histamina na produção de
pápula e eritema. Por via tópica nasal, o LTD¡aumenta o
fluxo sanguíneo nasal e a permeabilidadevascular local.
Papel dos leucotrienosna irgqamação. O LTB¡e um poderoso
agente quimiotázodco para neutrófilose macrófagos(Fig.
6.2). Nos neutrófilos, ele também efetua suprarregulação
(upregulation) da expressão de moléculas de adesão da membrana
e aumentaa produção de derivados tóxicos do oxigênio,
assim como a liberação de enzimas dos grânulos. Em
macrófagose linfócitos, estimula a proliferação e a liberação
de citocinas. O LTB.. é encontrado em exsudatos inflamatórios
e nos tecidos em muitas condições inflamatórias,
incluindoartrite reurnatoide, psoríase e colite ulcerativa.
Os dsteinil-leucotzieitos estão presentes no escarro de
indivíduos com bronquite crônica em quantidades que são
biologicamenteativas. Sob desafio antigênioo, eles são liberados
de amostras de pulmão asmáticohumano in vitro e do
líquido de lavado nasal de pacientes com rinite alagica.
Existem evidências de sua contribuição para a hiperreatividade
brônquica subjacente em asmãtícos, e acreditada que
estejam entre os principais mediadores tanto da fase inicial
quanto tardia da asma (Fig. 27.2).
216
0 Em Ginecologiafobstetrlcia (Cap. 34):
-
para interromper a gravidez: gemeprosta ou
mlsoprcstol (um análogo metabolicamenteestável da
pmstaglandina(PG)E)
-
para induzir o parto: dlnoprostonaou mlsoprostol
-
na hemorragia pós-parto: carboprosta.
o Gashintestinal:
-
para
prevenir úlcerasassociadas ao uso de fánnacos
anti-inflamatóriosnão esteroidais: mlsoprostol (Cap.
29).
0 Cardiovascular:
-
para
manter a permeabilidadedo duto arterioso até a
correção cirúrgi do defeito em recém-nascidos com
certas malfomtaçtlesrdiacascongênitas: alpnostadll
(PGE)
para inibira agregação plaquelãria (p. ex., durante
hemodiálise):epoprostenol (PGIQ, especialmente se a
heparina estiver oontraindicada
para hipertensão pulmonar primária: epoprostenol (Cap.
22).
0 Oltálmico:
-
para
glaucomade angulo aberto: collrio de Iatanopmsta.
controle)
dc
(%
aereas
vias
Condutãnclas
das
Histamina
0 1 O 20 30 40 50
Tempo (min)
Flg. 17.4 Sequência temporal da ação dos cisteinilleucotrienos
e da histamina sobre a condutãncia
específica das vias aéreas em seis indivíduos
normais. A oondutància especiñca das vias aéreas foi medida em
um pletismógrafo de corpo inteiro a volume constante, e os fármacos
foram administrados por inalação. (De Barnes P J, Piper P .J, Costello
HORMÕNIDS LOCAIS: CITOCINAS, LIPÍDEOS BIOLOGICAMENTE ATIVOS,
6
o A S-Iipoxigenase oxida o araquidonato para gerar o ácido
S-hidroperoxieioosatelraenoioo(5-HPE'I'E). que é convertido
a Ieucotrieno (LT)A.. Este, por sua vez. pode ser convertido
tanto em LTB.quanto em uma série de compostos
agregados de glutationa, os cisteiniI-leuoolrienos LTC., LTD,
e LTE..
I 0 LTB..atua em receptores especificos, provocando
aderência, quimiotaxia e ativação de polimorfonucleares e
monócitos, alem de estimular a proliferação de macrófagos
e linfócitos e a produção de citocinas por essas células.
- Os cistainiI-leirootrienos provam:
-
contração
-
vasodilataçãona
da musculatura brñnquita
maioria dos vasos, porém vasoconstri
coronariana.
o 0 LTB'á um importante mediador em todos os tipos de
inflamação; os cisteiniI-leucoirienos são parliculannente
importantes na asma.
LIPOXINAS E RESOLVINAS
As Iípoximzs (Fig. 17.3), um grupo recém-identificado de
metabólitos de tri-hidróxi-araquidonato,são formadas pela
ação conjunta das enzimas 5- e 12- ou IS-lipoxigenase
durante a inflamação. Elas atuam em leucócitos polimorfonucleares,
opondo-se ã ação de estímulos pró-inflamatórios,
fazendo o que poderia ser denominado "sinais de parada"
para a inflamação.As lipoxinas utilizamo mesmo sistema
formil-peptídico de receptor acoplado ã proteína G que
reconhece outros fatores anti-inflamatóriosendógertos como
a anexina-Al. Curiosamente, a aspirina (um inibidor de
COX, Cap. 26) estimula a síntese destas substâncias,já que
a COX-Z ainda pode produzir os ácidos graxos hidroxilados
mesmo quando inibidapela aspirina,embora não seja capaz
de sintetizar prostaglandinas.A formação de lipoxinasprovavelmente
contribui para
os efeitos anti-inflamatóriosda
aspirina, alguns dos quais não estão completamenteexplicados
pela inibição da geração de prostaglandínas(Gilroy d:
Ferretti, 2005; Serhan, 2005). As resolvimrs, como o nome
lembra, são uma série de compostos que realizam função
semelhante. Diferentemente das lipoxinas,porém, seu ácido
graxa precursor é o árido eicosapentaenoico.Os óleos de peixe
são ricos nata ácido graxa e é provável que pelo menos
alguns de seus beneficiosanti-inflamatóriossejam produzidos
através da conversão a estas espécies muito ativas (ver
Ariel S: Serhan, 2007, para uma revisão desta área promissora).
Em leucócitos, o receptor para resolvinas é denominado
Gram 23.
6
0 Os precursores do PAF (do ingles, piateler-ectivatingfactor")
são liberados de células inflamatóriasativadas por ação da
fosfolipaseA2. Após aoetilação, o PAF resultante é liberado
e atua sobre receptores especlñoos nas células-alvo.
o As ações famiacológitasincluem vasodilatação,
permeabilidadevascular aumentada. quimiotaxia e ativação
de leucócitos (especialmente eosinótilos),ativação e
agegação de plaquetas e contração da musculatura lisa.
o 0 PAF está implicado na hiper-responsividade brónquica e
na fase tardia da asma.
I Um antagonista do PAF,lexlpafanto. está em fase de
ensaios clínicos para uso em pancreatite.
produz o liso-PAP, que é então acetilado para gerar
Este, o PAP.
por sua vez, pode ser desaceliladopara a forma de liso-
PAFinativo.O PAP'é produzidopelas plaquetas em resposta
ã trombinae por celulas inflamatóriasativadas.
AÇÕES E FUNÇÃO NA INFLAMAÇÃO
Ao atuar sobre os receptores especificos, o PAP é capaz de
produzir uma variedade de sinais e sintomas da inflamação.
Quando injetado localmente, produz vasodilatação (e, portanto,
eritema), aumento da permeabilidadevascular e formação
de pãpula- Doses mais altas produzem hiperalgesia.
O PAP é um potente agente quimiotaxico para neutrófilos e
monócitos e recruta eosinófilosna mucosabrônquicadurante
a fase tardia da asma (Fig. 27.3). Ele pode ainda ativar a PLA¡
e
FATOR n: ATNAÇÃO na PLAQUEIAS
O fator de ativação de plaquetas, também variadamente
denominado PAP-acerca* e AGEPC (acetil-glícewT-éter-_jfJsfJr-flrplina),
e um lipídeo biologicamenteativo, que pode produzir
efeitos em concentrações extremamente baixas (inferiores a
10”'°mol/l). O nome é algumasvaza equivocado, visto que
o PAFpossui ações em uma variedade de diferentes célulasalvo,
e acredita-seque seja um importante mediadorem fenômenos
alérgicos e inflamatórios,tanto agudos como crônicos.
O PAP é biossintetizadoa partir do acil-PAFem um processo
de duas etapas (Fig. 112). A ação da FLA¡ sobre o acil-PAF
-
Met-
Arg
Arg
Pro-
Pro
Hyp
Gly-
Gly-
Olc-
mas QUÍMICOS
é uma u-globulina plasmática que existe em duas formas, o
cininoânio de alto peso molecular (M, 110.000) e o cininogenio
de
aixo peso molecular (M, 70.000). A calicrema e derivada
de um precursor inativo, a pré-calicreína, pela ação do
jíztor de Iirrgemrm (fator XII; Cap. 24 e Fig. 6.1). O fator de
Hageman e ativado por contato com superfícies que aprüentam
cargas negativas,como colágeno, membranabasal, lipopolissacarídeosbacterianas,cristais
de urato etc. O fator de
Hageman, a pré-calicreína e os cininogêrüos extravasam dos
vasos sanguíneos durante a inflamação devido ao aumento
da permeabilidadevascular, e a exposição a superfícies de
cargas negativas promove a interação do fator com a precalicreína.A
enzima ativada, então, "extrai" a bradicininado
seu precursor cininogênio (Fig. 116). A calicreína pode
tambemativar o sistema do complemento e pode converter
o plasminogenioem plasmina (Fig. 6.1 e Cap. 24).
_
Superfície com
cargas negativas
Pré-calicreina
Gininogênio APM
@+1
Peptídeos
inativos
BRADICININA
Flg. 17.5 Geração e degradação da bmdicinina. O
dninogênio de alto peso nnlewlar(âninogênio APM) provavelmente
atua tanto como substrato para a calicreina quanto como oofator na
ativação da pré-Iioreína.
Alem da calicreínaplasmática,existem outras 1308112111135
produtoras de cininas, que são encontradas em pâncreas,
glândulas salivares, cólon e pele. Estas calicreímrs teciduais
atuam tanto sobre o cininogenio de alto peso molecular
quanto sobre o de baixo peso molecular e produzem principalmente
a calidina,um peptídeo com ações semelhantes as
da bradicinina.
METABOLISMOE INATIVAÇÃO DA
smorcmmn
As enzimas específicas que inativam a bradicinina e cininas
relacionadas são denominadas cinimzses (Fig. 17.5). Uma
delas, a cinimzse U, e uma peptídil-dipeptidaseque inativa as
cininas através da remoção dos dois aminoácidos C-terminais.
Esta enzima, que está ligada a superfície luminal das
cliva os dois resíduos C-ternunais
celulas endoteliais, é idêntica ã enzima mnoersora de angiotensim¡
(ECA,- Cap_ 21), que
do peptídeo inativo angiotensma I, convertendo-a no peptídeo
vasoconstritorativo angiotensina II. Desta forma, a cininase
II inativa um composto Vasodilatadore ativa um vasoconstritor.
O aumentoda capacidadede ação da bradicinina
promovido pelos inibidores da ECA pode contribuir para
alguns dos efeitos colaterais destes fármacos (p. ex., tosse).
As cininas também são metabolizadaspor várias peptidases
menos específicas, incluindo uma carboxipeptídase sérica
que remove a arginina C-terminal, dando origem ã des-Arg**-
bradicinina, um agonista especifico de uma das duas classes
principais de receptores de bradicinina (Ver adiante).
RECEPTORES DE BRADICININA
Existem dois tipos de receptores de bradicínina,denominados
B1 e B1. Ambos são receptores acoplados a proteína G e
medeiam efeitos muito semelhantes. Os receptores B, são
normalmente expressos em níveis muito baixos, mas em
tecidos inflamadosou lesados são fortemente induzidospela
ação de citocinas, como a IL-l. Os receptores B¡ respondem
ã des-Argg-bradicirúna, mas não a propria bradicinina.
Conhecem-se vários antagonistas seletivos peptídicos e não
Sítios de cllvagem para a formação de clnlnas
IJs-bradlclnl na
(calldlna)
HZN
_
Lis -Arg- Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-
@eo
Pro- Pha-Argmolécula
do
ctnlnogênlo
Í
Bradlclnlna
MolécuIa de
clnlnogênlo
_
COOH
Antagonlsta do receptor B?, Hoe
-
140: o-Arg
-
Antagonlsta do receptor B,, des-Arg Hoe 140: oarg
-
-
Hyp
-
-
Sitios de clivagem para lnatlvação
-
Thl- -
Ser- o-Tlc
-
Thl- Ser- o-Tlc Olc
Arg
218
Fig. 17.6
Estrutura da bradicininae de alguns antagonistas. Os sitios de clivagem proteolitica do cininogênio de alto peso molecular
pela oalioreina envolvidos na formação de bradidnina são mostrados na metade superior da tigura; os sitios de divagem associados à inativação da
bradioinina são mostrados na metade inferior. 0 antagonista do receptor Bb iübanto (Hoe 140), apresenta um pA¡ de 9, e o antagonista competitivo
do receptor B1, des-Arg Hoe 140. tem pA, de 8. Os compostos Hoe contém aminoácidos não naturais: Thi, d-Trc e Oic, que são análogos da fenilalanina
e da prolina.
HORMÕNIOS LOCAIS: CITOCINAS, LIPÍDEOS BIOLOGICAMENTE ATIVOS,
peptídicos. É proxráxrel que os receptores B, desempenhem
um papel importante na inflamaçãoe na hiperalgesia (Cap.
41); podem criar-se antagonistas para serem utilizados na
tosse e em doenças neurológicas (Chung, 2005,- Rodi et ai.,
2005
O)s.
receptores B¡ estão constitutivamente presentes em
muitas celulas normais e são ativados pela bradicininae pela
calidina, mas não pela des-ArgQ-bradicirúna.Foram desenvolvidos
antagonistas peptídicos e não peptídicos, e o mais
bem conhecido é um análogo da bradicinina, o icatibanto,
que foi recém-aprovado pela European Medicines Agency
para o tratamento de crises agudas em pacientmcom angioedema
hereditária (uma doença incomum causada por deficiência
do inibidorda CT-esterrrse, que normalmentereprime a
ativação do complemento).
AÇÕES E PAPEL DA BRADICININA NA
INFLAMAÇAO
A bradicininacausa vasodilataçãoe aumento da permeabilidade
vascular. Sua ação vasodilatadoraresulta, em parte,
da produção de PCI¡ (Fig. 17.1) e da liberação de óxido
nítrico (NO). Ela e um potente agente produtor de dor, e sua
ação e potencializadapelas prostaglandinas(que são liberadas
pela bradicinina). A bradicinina também tem ações
espasmogênicas na musculatura lisa de intestino, útero e
brônquios (em algumasespécies).A contração é lenta e duradoura
em comparaçãocom aquela produzida pela histamina
(por isso, brrrdi, que significa "lento").
Embora a bradicíninareproduza muitos sinais e sintomas
inflamatórios,o seu papel na inflamaçãoe na alergia não está
claramente definido, parcialntente porque seus efeitos são
muitas vezes parte de uma cascata complexa de eventos
desencadeados por outros mediadores. Entretanto, a produção
excessiva de bradicinina contribui para a diarreia em
distúrbiosgastrintestinais,e em rinites alérgicas ela estimula
a secreção nasofaríngea. A bradicinina também contribui
para o quadro clínico da pancreatite. Fisiologicamertte, a
liberaçãode bradicininapela calicreínatecidual pode regular
o fluxo sanguíneo para certas glândulas exócrirtas, influenciando
sua secreção. Ela também estimula o transporte de
íons e a secreção de líquido por alguns epitélios, incluindo
o do intestino, das vias aéreas e da xresicula biliar.
óxrno Nlrruco
O NO é discutido detalhadamente no Capítulo 20, e neste
momento consideraremos apenas o seu papel na inflamação.
A NO sintas:: induzível (íNOS) é a principal isoforma
relevante na inflamação, e praticamente todas as celulas
inflamatóriasexpressam esta enzima em resposta a estímulos
de citocinas. A iNOS também está presente no epitélio
brônquico de indivíduos asmaticos,na mucosa do cólon de
pacientescom colite ulcerativa e nos sinoviócitos da doença
articularinflamatória.O NO provavelmentetem uma resultante
de efeitos pró-inflamatórios:ele aumentaa permeabilidade
vascular, a produção de prostaglandinas e é um
potente vasodilatador.Algumasoutraspropriedadespodem
ser consideradas como anti-inflamatórias; por exemplo, o
NO endotelial inibe a adesão e a agregação plaquetarias e a
adesão de neutrofilos. D NO ou compostos dele derivados
também tem ações citotúxicas, matando bactérias, fungos,
vírus e parasitasmetazoarios, e nesse aspecto o NO aumenta
o mecanismo de defesa local. Entretanto, se produzido em
excesso, ele também pode causar danos ãs células do hospedeíro.
Os inibidores da iNOS estão sendo estudados para o
tratamentode condiçõesinflamatóriasṖacientescom choque
séptico foram beneficiadoscom o uso de inibidoresda iNOS,
e na artrite experimental os inibidoresda iNOS reduziram a
atividade da doença_ Os estudos realizados em laboratório
6
o A bradicinina (BK, do inglés, bradylrinin) á um nonapeptldeo
"extraldo' a parti' de uma a-globulina plasmática, o
cininogénio, pela ação da calicreína.
Ela é convertida pela cininase !em um octapeptldeo, e
BKg(des-Arg°-BK),e inativada pela cininase ll (anima
ccnversora de angiotensina) no pulmão.
Ações farrnacológicas:
vasodilatação[que
- é amplamente dependente do óxido
nítrico e da prostaglandinal, produzidos pelas células
endoteliais)
aumentoda permeabilidadevascular
estímulo de tenninacõesnervosas de dor
estimule do transporte epitelial de lons e da secreção de
líquidos nas vias aéreas e no trato gastrintestinal
da musculatura lisa intestinal e uterina.
contração
-
Existem dois subtipos principais de receptores de BK: B2,
que está oonstitirtivawiente presente, e B., que é induzido
durante a inflamação.
O des-Arg Hoe 140 é um antagonista competitivo seletivo
de receptores B. (PA,:8)
O icatibantio, um peptldeo análogo da BK, é um antagonista
competitivo seletivo para os receptores B, (M59). Ele foi
recém-aprovado na Europa para o tratamento de crises
agudas de angioedema hereditária.
0 Outros antagonistas não peptldioos para os receptores B, e
B¡ são conhecidos e podem vir a ser desenvolvidos para o
tratamento de problemas inflamatórios.
sobre a utilizaçãode AINEs acopladosa grupos liberadores
de NO sugerem que estes tem menos efeitos colaterais do
que os AINEs convencionais, alem de maior eficácia antiinflamatória(Cap.
26).
NEUROPEPTÍDEOS
Os neuropeptídeos liberadosde neurônios sensitivos provocam
injlrzmrzção naurogênim(Maggi, 1996). Os principais peptídeos
envolvidos são a substância P, a neurocinina A e o
CGRP (Cap. 19). A substânciaP e a neurocininaA (membros
da família das taquicinirtas) atuam em mastócitos liberando
histamina e outros mediadores, produzindo contração da
musculatura lisa e secreção de muco, enquanto o CGRP e
um potente vasodilatador. A inflamação neurogêrúca está
relacionada com a patogênese de diversas condições inflamatórias,incluindoa
fase tardia da asma, a rinite alérgica, a
doença imflamatóriaintestinal e alguns tipos de artrite.
comenrmuos FINAIS
Mesmo com a descrição, ainda que superficial, sobre a resposta
de defesa do hospedeiro que apresentamos aqui e no
Capítulo 6, deve estar evidente para o leitor que a resposta
inflamatóriaesta entre as mais complicadas de todas as respostas
fisiológicas.Talvez isso não seja surpreendente, dada
a importancia central de sua missão para a sobrevivênciado
organismo. Talvez também seja compreensível, já que o
mecanismo de defesa pode recrutar xrários diferentes mediadores
que regulam e orquestram as centenas de funções do
sistema intunologico.
O que surpreende são as observações experimentais
sugerindo que a atividade de vários desses hormônios 219
locais pode ser aparentemente bloqueada e gerar pouco
ou nenhum efeito sobre o resultado da inflamação. Este
fato fala sobre a redundânciade muitos dos sistemas cornponentes
e explica, pelo menos até certo ponto, o porquê,
até o advento das terapias baseadas em anticorpos (Cap.
26), de nossa capacidadepara conter os piores danos causados
pela doença inflamatória crônica ter sido muito
limitada.
ncrcaeucms E LEITURAADICIONAL
Mediadores
Abbas, AK., Murphy, KM., Sher, A., 1996. Functional diversity of
helper lyrnphocyte-s.Nature 383, 787-793. (Excelente revisão, diagramas
úteis; um texto recomendável das células Tbl e ThE e de seus respectivos
subgrupos de citocinas)
Ariel, A., Serhan, CN., 2007. Resolvins and protectins in the termination
program of acute intlammation. Trends Immunol. 28,
176-183. (Revisão bastante acessivel sobre estes mediadores lipídicos
incomuns que promovem a resolução da inflamação e a relação com os
óleos de peixe)
Coleman, RA., Humphrey, PJX., 1993. Prostanoid receptors: their
function and classification- In: Vane, J., O'Grady, J. (Eds), Therapeutic
applications of prostaglandins. Edward Arnold, London,
pp- 15-36. (Estudo útil; iraclui a estrutura dos prostanoides, seus anãlo~
gos cri)antagonistas - uma classificação que _fio surgir ordem no meio do
caos.
Gerard, C., Rollins, B., 2001. Chemokinesand disease. Nat. Immunol.
2, 108-115. (Discute as doenças associadas à ativação inapropriada da
rede de quimiocinas e algumasimplicações terapêuticas; descreve como os
virus resistem às respostas imunolágicas mimetizando as quimiocinas ou
seus receptores)
Gutzmer, R., Diestel, C., Mommert, S., et al., 2005. Histamine H¡
receptor stimulationsuppresses lL-'l2p70production and mediates
chemotaxísin humanmonocgrtc-deriwreddendriticcells. ]. Immunol-
174, 5224-5232.
Horulc, R, 2001. Chemokine receptors. CytokineGrowthFactorRev-
12, 313-335. (Revisão abrangente que enjhca observações recentes de
pesquisas sobre os receptores de auirniocinas; descreve as propriedades
moleculares,fisiológicas e bioauinricasde cada receptor de auimiocina).
Kim, N., Luster, AD., 2007. Re ation of immune cells by eicosanoid
reccptors. ScientificWorl ournal 7, 1307-1328. (Descriçãogeral
útil dos eicosartoides, sua biologia e a familia de receptores)
Luster, AD.,1998. lvícchanismsof disease: chemoldnes- chernotactic
cytokinesthatmediateinflammationN. Engl. J. lvlcd. 338, 436-445.
(Excelente revisão; diagramas excepcionais)
Mackay,C.R., 2001. (Íhemolcines:immunologfshigh impactfactors.
Nat. Immunol. 2, 95-101. [Apresentacao clara e elegante do papel das
auirniocinasna interação entre as celulas endoteliais e os leucócitos, do
controle das respostas imunoló 'cas primárias e da interação entre as
celulas Te B, das celulas Tnas oençasinflamatóriase da subversão viral
das respostas imunológicas)
Maggi,CA., 1996. Pharmacology of theefferent function of primary
sensory neuroncs. In: Geppeth, P., Holzer, P.
220
MEDIADORES QUÍMICOS seção 2
Canabinoides
CONSIDERAÇÕES GERAIS
O moderno interesse na fammoologiados canabinoides
começou com a descoberta de que o N-tetra-hiclrocanabinol
(THC) é o principio ativo cla cannabis e cresceu
com a descoberta de receptores canabinoiclesespecificos-denominados
receptores (B-ecle Iigantes endógenes(endooanabinoicles),iuntamenteoomosmecanislnos
relativos a sua síntese e eliminação. Os fármacos que
atuam neste sistema enclocanabinoide possuem um
potencial terapêutico considerável. Neste capitulo focalizaremos
canabinoiclesderivados de plantas, receptoresoanabinoicles,endocanabinoides,funçõesfisiológicas,
mecanismos patológioos, ligarrtes sintéticos e potenciais
aplicações clinicas. lnfonnações mais detalhadas são
fornecidcs por Kano et al. (2009). A farmacologia dos
canabinoidesno sistema nervoso central (SNC) é cliscutida
nos Capítulos 36, 47 e 48.
CANABINOIDES DERIVADOS DE
PLANTAS E SEUS EFEITOS
FARMACOLÓGICOS
A Cannabis station, ou cãnhamo, tem sido utilizadapor suas
propriedades psicoal-_ivaspor milharesde anos (Cap. 47'). Seu
uso medicinalera defendido na antiguidade, mas o interesse
sério somente voltou à tona em 1964, com a identificação do
AP-tetru-hidrocanabinol(THC, Fig 18.1),como o principalcomponente
psicoativo. Os extratos de cannabiscontêm numerosos
compostos relacionados, denominados canabinoides, a
maioria dos quais insolúveisem água. Os canabinoidesmais
abundantes são o THC, seu precursor canabidiol, e o Canabinoi,
um produto de decomposição formado espontaneamente
a partir do THC. O canabidiole o canabinolcarecem
das propriedades psicoativas do THC, mas podem apresentar
atividade antioonvulsivante e induzir o metabolismo
hepático de fármacos (Cap. 9).
araras FARMACOLÓGICOS
O THC atua principalmente no sistema nervoso central
(SNC), produzindo uma mescla de efeitos psicotomiméücos
e depressores, juratamente com vários efeitos autonômicos
periféricos mediados oentralmente. Os principais efeitos subjetivos
em seres humanos consistem nos seguintes:
0
Sensações de relaxamento e bem-estar, similares ao
efeito do etanol, mas sem a imprudência e a
agressividade associadas- (A insensibilidadeao risco é
um importante aspecto do álcool frequenterrtente
-
um
fator nos acidentes automobilísticos.Os usuarios de
cannabis são menos propensos a acidentes, apesar
de seu
desempenho motor ficar similarmenteprejudicado.)
-
Impressões de consciência sensorial aguçada, com sons e
visões parecendo mais intensos e fantásticos.
Esses efeitos são similares, mas usualmente menos pronunciados
que aqueles produzidos por drogas psicotomiméticas,
como a dietilamidado ácido lisérgico ÇLSD; Cap. 47). Os
indivíduos relatam que o tempo passa
de forma extremamente
lenta. As sensações alarmantes e ilusões paranoides
que frequentemente ocorrem com o LSD raramente são
experimentadas com a amnabis. Alguns estudos apoiam a
associação entre o uso crônico e subsequente esquizofrenia
e distúrbios de humor (Henquet et ai., 2005; Leweke 8:
Koethe, 2008).
Os efeitos centrais que podem ser diretamente mensurados
nos estudos em seres humanos e animais incluem:
0
comprometimento da memória de curto prazo e de
tarefas de aprendizagem simples
-
as percepções
subjetivas de autoconfiançae criatividade aumentada
não se refletem no desempenho real
0
prejuízo da coordenação motora (p. ex., desempenho na
!COCO
direção de veículos)
catalepsia adoção
- de posturas fixas não naturais
hipotermia
analgesia
ação antiemética
aumentodo apetite.
Os principais efeitos periféricos da cannabis são:
0
taquicardia, que pode ser evitada por fármacos que
bloqueiam a transmissão simpática
0 vasodilatação,que é particularmente marcante nos vasos
da esclera e da conjuntíva, produzindo um aspecto de
congestão sanguínea característico dos fumantes de
cannabis
0 redução da prasão intraocular
0 broncodilatação.
6
cannabis
0 O principal componente ativo e o M-telra-hidrocanabinol
(THC); um melabóliho 11-hidroxifam1acologicamenlleativo é
também importante.
o Os efeitos no sistema nervoso central incluam tanto efeitos
depressores quanto psicotomiméticos.
0 As experiências subjetivas incluem euforia e urna sensação
de relaxamento, com consciência sensorial aguçada.
o Testes objetivos mostram comprometimento do
aprendizado. da memória e do desempenho motor,
incluindo capacidade de direção prejudicada.
- 0 THC também mostra atividade analgésico e antiemàtica;
causa ainda talepsia e hipotermia em testes com
animais.
o Os efeitos periféricos incluem vasodilatação,redução da
pressão intraocular e broncodilatação.
o Os canabinoides são menos propensos a usar dependência
do que os opioides, a nicotina ou o álcool, porém
podem apresentar efeitos psicológicos a longo prazo.
221
nas QUÍMICOS
OH
“x
H3C //
o
CHs 05141 1
àP-Tetra-hldrocanablnol(THC)
O
exclusivas da cannabis, não tendo os estudos epidemiológicos
mostrado aumento do risco de malformações fetais ou
de câncer entre usuarios de mmnubis.
TOLERÂNCIA E ospsnniucna
A tolerânciaà cannabise a dependênciafísica ocorrem apenas
em um grau menor e, principalmente, em usuarios contumazes.
Os sintomas da abstinência são similaresaos da supressão
de etanol ou opioides, como náuseas, agitação, irritabilidade,
confusão, taquicardia e sudorese, mas são relativamente
suaves e não causam ânsia compulsiva de tomar a
droga. A dependência psicológica de fato ocorre com a cannabis,
mas compele menos que as principais drogas de abuso
(Cap- 48),sendo discutível se a mrmabis deve ser classificada
como viciante (ver Fattore et ai., 2008 e revisões de Maldonado
8: Rodríguez de Fonseca, 2002; Taber 8: Hurley 2009).
222
Fig. 18.1
dois endocanabinoides.
2-Araquldonollglloerol (2-AG)
Estruturas do M-tetra-hidmcanabinole de
FARMQCOCINÉTICA E ASPECTOS
ANALITICOS
O efeito da cannabisingerida pelo fumo leva cerca de 1 hora
para se desenvolver completamente e dura por 2 a 3 horas.
Uma pequena fração do THC é convertida para ll-hidroxi-
THC, que é mais ativo que o THC em si e provavelmente
contribui para o efeito farmacológicodo fumo de cannabis,
mas a maior parte é convertida em metabólitos inativos que
são submetidos a conjugação e recircirlação êntero-hepática.
Sendo altamente lipofílicos, o THC e seus metabólítos são
sequestrados na gordura do organismo, e a eliminaçãoprossegue
por vários dias após uma única dose. O radioimunoensaio
do THC é prejudicado pela reatividade cruzada, e a
identificação e quantificação precisas do THC nos líquidos
biológicos, importantes por motivos médico-legais, dependem
de espectrometria de massa.
EFEITOS ADVERSOS
Na superdosagem o THC é relativamente seguro, causando
sonolência e confusão, mas não uma depressão respiratória
ou cardiovascularque tragam ameaça à vida. Neste aspecto,
é mais seguro que a maioria das substânciasde abuso, particularmenteos
opioides e o etanol. Mesmo em baixas doses,
o THC e derivados sintéticos como a nabilona(ver adiante)
causam euforia e sonolência, algumas vezes acompanhadas
por distorção sensorial e alucinações. Estes efeitos, juntamente
com as restrições legais ao uso da cannabis,têm impedido
a ampliação do uso terapêutico dos canabinoides.
Em roedores, o THC produz efeitos tneratogêrwicose mutagênicos,tendo
sido relatada em seres humanos uma incidência
aumentadade lesões cromossõmicasem leucócitos circulantes.
Tais lesões não são, contudo, de nenhuma maneira
IIECEPTOIIES CANABINOIDES
Originalmenteconcebeu-seque os canabinoides, sendo altamente
lipossolúveis, atuariam de forma similar aos anestésicos
gerais. Todavia, em 1988, demonstrou-se uma ligação
saturável de alta afinidade de um canabinoidemarcado com
trítio em membranaspreparadas a partir de homogeneizados
de cérebro de rato. Isto levou à identificação de receptores
canabinoidesespecíficos no cérebro. Estes são atualmente
denominados receptores CB,, para distingui-los dos receptcy
111% C31, subsequentemente identificadosem tecidos periféricos.
Os receptores canabinoides são membros típicos da
familia dos receptores acoplados à proteína G (Cap. 3). Os
receptores CB¡ são xíinculados, via GW, a inibiçãoda adenilil
ciclase e de canais de cálcio operados por voltagem, e a ativação
de canais de potássio retiticadores de entrada sensíveis
à proteína G (GIRK, do inglü, G-protain-sensítioe iniciará-rec-
#ping potassium chmtnels), causando hiperpolarização (Fig.
18.2).Esses efeitos são similaresaqueles mediados por receptores
opioides (Cap. 41). Os receptores CB, atão localizados
na membranaplasmáticadas terminações nervosas e inibem
a liberação de transnússor pelas terminações pré-sinápticas,
que é causada pela despolarização e pela entrada de Cal*
(Cap. 4). Os receptores CB também influenciama expressão
gênica, tanto diretamente, pela ativação da proteína quinase
ativada por uútogenos, quanto indiretamente, pela redução
da atividade da proteína quinase A, em consequência da
atividade reduzida da adenililciclase (Cap. 3).
Os receptores CB¡ estão entre os receptores mais abimdantes
no cérebro, sendo comparáveis neste aspecto com os
receptores para o glutamato e o GABA -
os principais neurotransmissorescentrais,
respectivamenteexcitatórioe inibitório
(Cap. 37). Eles não estão homogeneamente distribuídos,
mas concentrados no hipocampo (relevante para os
efeitos dos canabinoides sobre a memória), cerebelo (relevante
para a perda de coordenação),hipotálamo(importante
no controle do apetite e da temperatura corporal; ver Cap.
29 e adiante), substâncianegra, vias dopaminérgicas mesolimbicasque
foram irnplicadasna "recompensa" psicológica
(Cap. 48) e em areas de associação do córtex cerebral. Ha
uma relativa escassez de receptores CB, no tronco encefálico,
o que talvez explique a falta de toxicidade respiratória e
cardiovascular importante dos canabinoides. Em nível
68111131', 05 FEGEPÍOTES C31 estão localizados pré-sinapticamente
e inibema liberaçãode transmissores,conformeexplicado
previamente. Assim como os opioides, eles podem,
contudo, aumentar a atividade de algumas vias neuronais
pela inibição de conexões inibitórias,incluindo interneurônios
GABAügicosno hipocampo e na amidala.
Além de sua bem identificada localização no SNC, os
receptores CB¡ também são expressos em tecidos periféricos,
incluindo celulas endoteliais, adipócitos e nervos periféricos.
Os canabinoides promovem lipogênese através de ati-
Endocanahlnolde
Endocanablnoldesdellnldos
Mandamida
2-AraqLidomildiaeml
Candidatos endocanablnoldes
menos bem estabelecidos
\ñrodamina
Noladina
N-Amtpidmoil dopamina
CB, > CB.
CB1 » CB¡
CB, » CB,
Flg. 18.2
i.
Canablnolda
Ações celulares dos canabinoides.A
alívação do receptor CB. inibe a liberação de neumlransmissorvía
inibiçãoda enlrada de Ca** e hiperpolarização em função da ativação
dos canais de potássio. Ocorre também alteração da expressão
gênica. GIRK, canal de potássio sensível à proteína G; MAPK.
proteina quinsse ativada por mitógenos; FKA, proteina quinase A;
CCV, canal de cálcio omitrolado por voltagem. (Redesenhado de
Devane et al. 1992.)
vação dos receptores CB” uma ação que pode contribuir
para o seu efeito sobre o peso corporal (Cota et ai., 2003).
O receptor CB¡ possui apenas cerca de 45% de homologia
de aminoácidos com o CB, e está localizado principalmente
no tecido linfoíde (baço, tonsilase timo, bemcomo linfócitos
e monócitos circulantes e mastótzitos dos tecidos). Os receptores
CB¡ também @tão presenta na mícrúglia
- células
imunológicasno SNC (Cap. 36). A localização de receptores
CB¡ nas células do sistema imunológico era inesperada, mas
pode responder pelos efeitos inibitóriosda cannabis sobre a
função imunológica. Os receptores CB¡ diferem dos receptores
C81 em relação ã sua responsívidade aos ligantes canabinoides.
(Tabela18-1). Eles estão vinculados via GW a adenilil
ciclase, canais GIRK e proteína quinase ativada por mitógenos
similarmenbeaos receptores C31, mas não aos canais de
cálcio operados por voltagem (que não são expressos em
celulas imunológicas). Até o momento, pouco
se conhece
sobre sua função- Eles estão prüentes em lesões ateroscleroticas
(Cap. 22), e os agonistas CB¡ possuem efeitos antiateroscleróticos
(Mach 8: Steffmis, 2008).
surpreendentemente) alguns endocanabinoidesmostraram
capacidade de ativar receptores vaniloídes, que são
receptores ionouópicos que estimulam terminações nervosas
nociceptivas (Cap. 41). Outros receptores acoplados à
proteína G, até o momento não identificados,também @tão
envolvidos, pois os canabinoidesexibemações analgésicase
'Surpreendente porque a capsaicina, o princípio ativo da pimenta
Chilli,causa intensa dor em queimação, ao passo que o
endocartabinoideanandamida está associado ao prazer, ou até
mesmo ao êxtase... portanto, talvez não tão surpreendente, afinal!
ativam proteínas G no cérebro de camundongos nocaute
para C31, apesar da ausênciade receptores C31.
'snnocnuasluolnss
*
A dücoberta de receptores canabinoidesespecíficos levou à
busca de mediadores endógenos. O primeiro sucesso foi
registrado por uma equipe que avaliou frações de extratos
de cerebro de porco quanto ã capacidade de deslocar um
ligante radiomarcadode receptor canabinoide(Devaneet al.,
1992). Isto levou ã purificação da N-araquidoniletanolmnida,
um mediador eicosanoide (Cap. 17), cuja estrutura é mostrada
na Figura 18.1, e batizada como anandamidrz.: A anandamida
não so deslocou o canabinoide marcado das membranas
sinaptossõrrúcas no ensaio de ligação (binding),como
também inibiu contrações evocadas eletricamente no canal
deferente de camundongos,um bioensaiopara canabinoides
psicotrópicos (Fig- 18.3). Poucos anos após, foi identificado
um segundo endocanabinoide,o Z-araquidimiriiglicerol(Z-AG,
Fig. 18.1) e, mais recentemente, tres novos candidatos endocanabinoidescom
seletividades distintas para os receptores
CBJCB¡ (ver adiante) foram adicionados ã lista (Tabela
18.1). Os endocanabinoidessão produzidos “sob demanda",
ã semelhança dos eicosanoídes (Cap. 17), em vez de serem
pre-sintetizados e armazenados para liberação quando
necessário.
BIOSSÍNTESE DOS ENDOCANABINOIDES
A Figura 18.4 resume a biossíntese da anandamida e do
2-AG. Um relato mais completo da biossíntese e degradação
e dado por Di Marzo (2008).
T A anandamida é fomiada por uma fosfolipase D (PLD) distinta,
seletiva para a N-aczil-fosfatidiletanolamina (NAPE, do
inglês, N-acyI-phosplmtidylctlmnolantíne),mas com uma baixa añnidade
or outros fosfolipídeosde membrana,sendo conhecida
como
APE-PLD. Esta enzima é uma zinco-metalo-hidmlase
estimulada pelo Ca” e também por poliantinas. Pmcuram-se
inibidoresselelivos para a NAPE-PLD.Os precursores são
duzidos pro-
por uma tmnsacilasenão caracterizadaaté o momento,
mas sensível ao Ca”, que Uansfene um grupamento acil da
posição sn-l dos fosfolípídeos para o átomo de nitrogênio da
fosfatidiletanolamixia-
O 2-AG é também produzido pela hidrólise de precursores
derivados do metabolismo fosfolipídico. As enzimas-chavesão
duas
diacilglicerol lipases recém-clonadas sn-I-seletivas
(DAGL-d e AGLB),que pertencem à familia das serina-lipases.
Ambas as enzimas, assim como a NAPE-PLD,são sensíveis
ao Cap', o que é coerente com a atividade do Ca” intracelular
*De uma palavra do sânscrito, significando"felicidade" + amida- 223
'
,_
110
10o
9o
g
O
8° É
É** 7o É
â 5 eo 5
,
8
é
5o
ê
i* E
-
4o
3
224
a propriedades ansiolítzicas). Diferentemente da anandamida,
o conteúdo de Z-AG no cérebro não aumenta em
animais nocaute para FAAH, indicando a provavel importancia
de outra rota do metabolismo do Z-AG. Outras possíveis
rotas do metabolismo incluem esterificação, acilação e
oxidação pela ciclo-oxigenase-2,originandoprostaglandinaetanolamidas("prostanúdas"),ou
pela 12 ou “IS-lipoxigenase
(CaP- 17)-
MECANISMOS FISIOLÓGICOS
Os estímulos que liberam endocanabinoides,levando ã atívação
dos receptores CB1, e sua vinculação com eventos posteriores,
incluindoefeitos comportamentais ou psicológicos,
estão muito incompletamentedefinidos. A concentração aumentada
de Cal* intracelular é, provavelmente, um importante
gatilho celular porque, como mencionado anteriormente;
0 Ca” ativa a NAPE-PLDe outras enzimas envolvidas
na biossintese de endocanabinoides.
A ativação dos receptores CB está envolvida em um fertômeno
conhecido como supressão da inibição induzida por
polrrrizrzüo (DSI, des-
do inglês, depolrrrisation-irrdurcd suppression
of inhibition). A DSI ocorre em células piramidais do hipocampo;
quando estas são despolarizadas por um estímulo
excitatório, ocorre supressão do estímulo inibitóriomediado
pelo GABA para as células piramidais, gerando um fluxo
retnãgrado de informações da célula piramidal despolarizada
para os axõnios inibitórios que terminam nela. Tal fluxo
reverso de informaçõesda célula pós-sinãptzicapara a célula
pre-sinãptica é uma característica de outros casos de plasticidade
neuronal, tais como a "sonação temporal” (urind-up)
nas vias nociceptzivas (Fig. 41.3) e a potencialização a longo
prazo no hipocampo (Fig. 37.7). A DSI é bloqueada pelo
antagonista C31 rimonabanto. A localização pré-sináptica
dos receptores CB¡ e as distribuições celulares das errizimas
DAGL e MAGL (Fig. 18.4) compatibilizam-sebem com a
ideia de que o endocanabinoideZ-AG poderia ser um mensageiro
"retrógadf na DSI (Fig. 38.8).
As ações neuromoduladoras dos endocanabinoides
de atividades fisio-
poderiam influenciaruma ampla gama
lógicas, incluindo a nocicepção e as funções cardiovascular,
respiratória e gastrintestinal. As interações hormonais hipotalámicas
poderiam influenciar a ingestão de alimentos e a
função reprodutiva. Os modelos de camundongos nocaute
para os receptores CB apoiam a proposta de papéis importantes
e balanceados da sinalização endocanabinoidena fertilidadeem
homens e mulheres e estão implicados na espermatogenese,
fertilização, desenvolvimento pré-implantação
do embriãorecém-formado,e crescimentodurante a implantação
e pos-implantação do embrião (revisado por Wang et
ai., 2006). Os efeitos dos endocanabinoidessobre a ingestão
de alimentos são de particular interesse, devido ã importância
da obesidade (Cap. 29).
ENVOLVIMENTO PATOLÓGICO
Ha evidências, tanto em animais experimentais quanto em
tecidos humanos, de que a sinalização endocanabinoideesta
alterada em várias doenças neurodegenaativas (Cap. 39).
Outras doenças em que têm sido verificadas anomalias da
sinalizaçãocanabinoideem tecidos humanos, bem como em
modelos experimentais, incluem choque hipotensivo (tanto
hemorrágico quanto séptico; Cap. 22), cirrose avançada do
fígado (em que ha evidências de que a vasodilatação é
mediada por endocanabinoidesatuando em receptores CB,
\rasculares -
ver Batkai et ai., 2001), abortamento (Wang et
ai., 2006) e neoplasias malignas- Parece provável que,
alguns distúrbios, em
a atividade endocanabinoideconstitui um
mecanismocompensatórioque limita a progressão da doença
ou a manifestação dos sintomas, ao passo que, em outras, ela
pode ser um "excesso de coisa boa" e em realidade contribui
para a progressão da doença.Consequerttemente, pode haver
6
o Os receptores nabinoides (G8,, C82) são acopladosà
proteina G (Gm).
0 A ativaao de CB, inibe a adenililciclase e os canais de
cálcio, e ativa canais de potássio, inibindoa transmissão
sináptica.
0 0 receptor periférico (C82) é expresso principalmente em
células do sistema imunológico.
- Agonistas e antagonistas seletivos foram desenvolvidos.
o Os Iigantes endógenos para os receptores CB são
conhecidos como endocanabinoides.Trata-se de
mediadores eioosanoides (Cap. 17).
o Os endocanabinoidesmais bem estabelecidos são a
anandamida e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG) oom muitas
funções, entre as quais atuação como mediadores
“reuógrados”, passando informações dos neurônios
pós-sináptioos para os pre-sinápticos.
- A principal enzima que inativa a anandamida é a ácido
graxo amida hidrolase (FAAH).
o Um suposto "transportador endocanabinoidede membrana'
pode transportar nabinoides a partir de neurônios
pós-sináptioos, onde são sintetizados, para a fenda
sináptica, onde tem acesso aos receptores CB., e para o
interior dos terminais pre-slnáptioos, onde o 2-AG e
metabolizado.
o camundongos nocaute para FAAH possuem conteúdo
cerebral aumentado de anandarnida e maior limiar de dor;
inibidores seletivos da FAAH possuem propriedades
analgásis e ansiollticas, o que vincula os
endonabinoidescom nocioepção e ansiedade.
o O dmonabanto, um antagonista de receptores CB., causa
perda de peso sustentada e pode promover a abstinência
de tabaco.
um lugar na terapêutica para medicamentos que potencializem
ou inibemo sistema canabinoide;ver Di Marzo &- Petrosino
(2007) para uma discussão mais completa.
CANABINOIDES SINTÉTICOS
Os agonistas de receptores canabinoides foram desenvolvidos
nos anos 1970 na expectativa de que eles se provassem
úteis analgésicosnão opioides¡não AINEs (ef. Caps. 41 e 26,
respectivamente, sobre as limitações dos opioides e dos
AINEs), mas efeitos adversos, particularmente sedação e
prejuizoda memória, eram problemáticos.Não obstante, um
desses fármacos, a nabilona,é algumas vezes utilizadoclinicamente
para as náuseas e VÕIIIÍÍOS causados pela quimioterapia
citotóxica, caso estes não respondam aos antieméticos
convencionais(Cap. 29). A clonagem dos receptores CB¡
e sua ausênciano cérebro normal levaram ã síntese de agonistas
CB¡ seletivos, na expectativa de que estes não apresentassem
os efeitos adversos relacionados ao SNC dos
canabinoidesde plantas.Vários desses fármacosestão sendo
investigados quanto ao possível uso na dor inflamatóriae
neuropática.
O primeiro antagonista seletivo do receptor CB” o rimonabanto,
também possui propriedades de agonista inverso
em alguns sistemas. Foi licenciado na Europa para o tratamento
da obesidade, mas foi retirado devido a problemas
psiquiátricos, incluindo depressão. Inibidores sintéticos da
225
relação
em
peso
Anotação
do
(kg)
base
àirhadB
D 1 2 24 36 52
Semanas
e Placebo
L Flimonabanto5 mg
A Flimonabanln20 mg
Fly. 18.5 Alteração em relação 'a linha de base no
peso corporal em um estudo clinico duplo-cego,
controlado com placebo, envolvendo rimonabanto
versus placebo em 1.507 pacientes com sobrepeso.
(Redesenhado de Van Goal et al., 2005.)
captação e/ ou do metabolismo dos endocanabinoidestêm
apresentado &eitos potencialmente úteis em modelos
animais de dor, epilepsia, esclerose múltipla, doença de
Parkinson,ansiedade e diarreia.
APLICAÇÕES CLÍNICAS
Os usos clínicos dos medicamentos que atuam no sistema
canabinoide permanecem controversos, mas tanto no Reino
Unido quanto nos Estados Unidos os canabinoidestem sido
utilizadoscomo antiemétícos e para favorecer o ganho de
peso em pacientes com doenças crônicas, como PEV-AIDS e
neoplasiasmalignas.Um substancial estudo clínico aleatório
(randomizado) controlado sobre o THC em pacientes com
esclerose múltiplanão encontrou quaisquer evidênciasobjetivas
de benefício sobre a espasticidade, mas melhorou a
mobilidade (ver também o Cap. 39). Os eventos adversos
foram geralmente suaves nas doses usadas -
ver UK MS
Research Group (2003). Os endocanabinoídesforam impli-
Os agonistas e antagonistas nabinoidesestao sendo submetidos
à avalçãopara uma ampla gama de possiveis indicações, incluindo
as seguintes.
0 Agonistas:
-
glaucoma(para
reduzir a pressão intraocular)
náussfvômitos associados à quimioterapia do
câncer
câncer e AIDS (para reduzir a perda de peso)
dor neuropática
traumatismocraniano
sindrome de Tourette (para redudr os tiques
-
movimentos involuntários rápidos que são uma
caracteristica desta doença)
doença de Parkinson (para reduzir os movimentos
involuntáiios causados por efeito adverso da
L-dopa; Cap. 39).
o Antagonistas:
- obesidade
-
dependencia
-
dependencia
de tabaco
de drogas
- alcoolismo.
cados em choque e hipotensão na doença hepática (Nlalinowska
et al., 2008) e a modulação deste sistema é um alvo
terapêutico em potencial. Outros potenciais usos clínicos
(ver Pacher et at. 2006 para uma revisão dos alvos terapêuticos
emergentes) são fornecidos no quadro clínico.
O antagonista do receptor CB, rimonabanto, combinado
com uma dieta reduzida em calorias, causou perda de peso
dose-dependente (de aproximadamente 6 kg na dose mais
elevada) após tratamento de 12 meses em um estudo clínico
controlado com placebo (ver Fig. 18.5, e também o Cap.
226
sobre a i-ragestão de alimentos quanto pela lipogênese periñn-Wca; ver
também o comentário cor-relato de Horvath T L, pp. 323-326, no mesmo
_ñisciculq sobre endocarzahinoides e regulação da gordura corporal)
Devane, WA., Hanu, L., Breurer, A., et al., 1992 Isolation and structure
of a brain constituem thatbinds to the cannabinoidreceptor.
Science 258, 1946-1949. (Identiñcação de uma araquidoniletarzolamida,
extraída do cérebro de suínos, por métodos quimicos e biológicos, como
um ligante natural para o receptor de canalrinoides; os autores denominaram-na
anandamida em referência a palavra sãnscrita que significa
:feliz-idade ou
MEDIADORES QUÍMICOS
mediadores
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Neste capitulo facalizamos as caracteristicasespeciais
dos peptídeos e proteinas, que são mediadores químicos
ubíquos, e cuias caracteristicasdiferem, em alguns
aspectos importantes, das pequenas moléculas mediadora:
discutidas em capitulos anteriores. Essa
area
esta avançando rapidamente através de técnicas de
biologia molecular', e muitas aplicações clínicas estão
em perspectiva.
INTRODUÇÃO
Tradicionalmente,a farmacologiapreocupou-se com moléculas
de sinalizaçãoque são de baixo peso molecular e de natureza
não pepiidica. Entretanto, desde a década de 1970 tem-se
reconhecido que peptídeos e proteínas são pelo menos tão
importantes
-
ou talvez até mais -
como moléculas de sinalização.
Mesmoassim, a manipulaçãofarmacológicada sinalização
por peptídeos está menos avançadaque, digamos, a dos
sistemas colinérgico, adrenergico ou da B-hidroxiuiptamixma
(Caps. 12-14). Pode-se dizer que a farmacologia tem uma
tarefa de atualização a frente. Neste capítulo apresentamos
um apanhado das principais características de peptídeos e
proteínas como mediadores e como fármacos, expondo os
contrastes existentes entre estes e os não peptídicos, e avaliamos
a utilização atual e futura dos peptídeos como agentes
terapêuticos. Para revisões com mais detalhes do que pode ser
apresentado aqui, ver Buckel (1996), Cooper et xzl. (1996),
Hõkfelt et ai. (2000) e Nestler et al. (2001).
ASPECTOS HISTÓRICOS
?Apesar de alguns mediadores peptídicos terem sido descobertos
bem cedo na historia da nossa disciplina
228
1
“i'm”
PEPTÍDEOS E PROTEÍNAS
2
Pnptídans biologicamenteativos
THH
5í
Eneefallnas
J
Andotanslna II
vasnpmyna
Oclmclna
Bradlelnlna
1° _í SubstânciaP
Somatostallna
Bombaslna
:É
à
Gaalrlna
É 2° Endotnlna SGGFOÚM
É p-Endnrñna Glucagon
_s
Colaclstnelnlna
calclnonlna
ACTH
É
_É |:[cm.¡
Neuropaplídsn Y
z GH"" i: CGRP
5D
m
Insulina
í
B-Lbmroilna
100
....- Famr de crescimento neural
Qulmlodnas
m
Lapiha
20o
FSH
LH
TSH
GH
Prolacllna
Malena das muchas
Flg. 19.1 Alguns mediadores peptídicos típicos.
ACTH, hormônio adrenooortioouóñoo; Atfa-MSH, hormônio
melanódto-estimulanle a; CGRF, peplídeo relacionadoao gene da
Icitonina; CRH, horlnõnio Iiberador de coriicolroñna; FSH, hormônio
folículo-estimulante; GH, homiônio do crescimento; GHRH, honnõnio
Iiberader de mrmõnio do crescimento; GnRH, hormônio Iiberador de
gonadotmñnas; LH, hormônio Iuleinizante; TRH, hormônio Iiberador
de tireolmñna; TSH, homiôrio tireoestimulante; VIP, peptldeo
intestinal vasoaüvo.
PAPEL DA BIOLOGIA MOLECULAR
?Como as estruturas dos peplídeos atão representadas diretamente
no genoma, a biologia molecular tem sido fundamental
para a maioriacl recentes avanços do conhecimento no campo.
Ela é utilizadade várias maneiras,como nos exemplos seguintes:
o A clonagem de genes que mdifirwn precursores dos peptídeos
tem mostrado a maneira pela qual vários peplideos
ativos podem originar-se de uma única proteina
precursora O peptídeo relacionado ao gene da Lulcitonina
CGRP, do inglês, azlcitonin gene-related peplide) foi
o
c
c
c
escoberto desta forma.
A clonagem de genes que mdifirwn receptores de pepfídees
revelou que a maioria pemmce à classe de receptores
acoplados ã proteína G, ou de receptores ligados à
tirosina quinase (Cap. 3). Muito poucos peptídeos agem
em canais operados or ligantes.
Vários novos media ores peptídicos foram dücobertos
pela triagem de Iigantes de "receptores óüos” (Civelli et al.,
001). A pesquisa de um extrato de peptídeos cerebrais
para possíveis Iig)antes de um receptor opioide-símile
órfão (chamado RLI) levou à identificação de um
novo neuropeptídeo, a nocicepfina (Meunier et a1., 1995).
Quando o gene que codifica a nociceptina foi clonado,
descobriu-se que ele codiñcava também outro pãtldeo,
uda-
a nocistrztinrz, que agia em outro receptor ainda (
Ashiata 8: Ito, 2000). A descoberta das orexinas
(peptídeos envolvidos no apetite e na obesidade; Cap.
31) realizou-sepor orientação molecular semelhante.
O controle da síntese de precursores pode ser estudado
indiretamentepela mensuração do RNAm, para o qua]
desenvolveram-se ensaios altamente sensíveis e
ossibilitao
especificos. A técnica de hrbridizaçãein situ,
mapeamento da localização e da quantida e de RNAm
em resolução microscopica.
Animais transgênicos com genes de peptídeos e/ou de
receptores deletados ou su
:expressos
indícios valiosos fornecem
para o e cimento das funções dos
novos
peãtídeos. Oligonucleotídeos antissenso e técnicas
de RN e interferência (ver também Cap. 59) podem
também ser usados para silenciartais genes.
PEPTÍDEOS plo SISTEMA Nervoso:
COMPARAÇAOcom os TRANSMISSORES
CONVENCIONAIS
A abundânciade neuropeptídeos no cerebro e em outros territórios
tornou-se evidente nas décadas de 1970-1930, e novos
exemplos ainda estão surgindo- Na maioria dos ectos a
nansnússão mediada por neuropeptídem assem -se à
transmissãopor mediadores "convencionais",não peptídicos;
mecanismospara armazenamentoe liberação de peptídeos
gesunudos na
1. Neurotransmiseores e mediadores neuroendóctrinos
(discutidos mais adiante neste capítulo).
2. Hormônios dejimtes não neurais: compreendem (a)
peptídeos derivados do plasma,notavelmente a
angiotensina (Cap. 22) e bradicinma (Cap- 17), e (b)
substânciascomo a insulina (Cap. 30), endotelina (Cap-
22),peptídeo natriureiicoatrial (Cap. 21) e leptina (Cap.
31
.
muitas células e
tecidos distintos que controlam o crescimento e a
3. Poiares de crescimento: produzidos por
diferenciaçãocelular (Cap. 5).
4. ñ/Iediadores do sistema imunológico (citocinas e quimiocinas;
Cap. 17).
Alguns exemplos importantü de mediadora peptídicos e
proteicos são mostrados na Figura 19.1.
QUÍMICOS
SELEÇÃO
PROCESSAMENTO
I
el-
iÍ
clivagem, amidação, VT 5"
eulfatação ehc.
:
l
230
inervação simpática de muitos tecidos, que alem da norepinefrina
(noradrenalma),libera o neuropeptfdeo Y vasoconstritor.
A diferenciaçãoentre neuropeptídeos e hormônios de ação
periférica é útil, mas não absoluta. Assim, as inzretinas e a
insulina (Cap. 30),a angiotensina,o peptídeonatriuréticoatrial
(Caps. 21 e 22) e a ocitocina (Cap. 34) são mais bemconhecidos
como hormônios que são formados, liberados e atuantes na
Bione
Inn-one
RNA"-
Transcriçãoe spllalng
m_°a“dap°"'^
*amei l
Pre-PÍP-Mrmmia tenninal
- - - N- o
ieminel
(proteina)
Pró-homiõnio
r
Peptrdeo
de sinalização
clivagem do peptídeo de sinalização
clivagem endoproteolílica
Pares de resíduos básicos
aamamandooe peptídeoa ativos
_
Peptideos
F Amidação,
SUÍÍHÍSGÉO BÍCsecretarias
_s
clivagem adicional
Fig. 19.3 Síntese de um mediador peptídico. As regiões de codificação do gene (éxons) são lranscritas e processadas [por splícfng).
dando origem ao RNAm, wjos segmentos (em azul) são traduzidos para produzir os pré-pró-hormõnios. A clivagem do peptldeo de sinalização
l-l-terminal produz o pró-hormônio, a partir do qual as endopeptidases extraem fragmentos peptidicos. Estes fragmentos podem ser já ativos ou podem
sofrer processamento pós-tradução adicional (amidaçâo eta).
fática com aumentoda expressão de taquicininas,o que é importante
na gênese da dor milamatória(Cap. 41).
DIVERSIDADEDENTRO DAS FAMÍLIAS DE
PEPTIDEOS
T Os peptídeos costumam ocorrer formando famílias com
sequências e ações semelhantes ou relacionadas. Os peptídeos
opioides (Cap. 41) são um bom exemplo da representação de
uma dessas famílias no nível genômica- Os pcptídcos opioidcs,
definidos como peptídeos com efeitos farmacológicosopioidesímiles,
são codificados por três genes distintos cujos produtos
são, respectivamente, a prÉ-prõ-opianrelairmmrlíita (PCMC), a prépró-encchlina
e a pré-pró-dinafna. Cada um destes precursores
contém as .
éncias de uma série de peptideos opioides (Fig.
19.4). Hughes e Kosterlitz, que descobriram as enoefalinas em
1955, observaram que a sequência da mcf-encefzlina está contida
dentro de um hormônio lnipofisário, a [l-lipohofàm. Na Inesma
época, três outros peptídeos com açõa semelhantes à morfina
foram descobertos, a, [à e y-endorfirm,que também estão conlidos
dentro da molécula de B-lipotrofina. Descobriu-se, então, que as
encefalinasna realidade
pondentemente desempenham função regulabória em muitos
sistemas fisiológicos diferentes,o que é atestado pelas complexas
propriedades farmacológicasdos fármacosopioides_
A diversidade dos membros de uma família de peptídeos pode
também ter origem em splicinggênica ou durante o processamento
pós-tradução do pró-hormônio.
Splicing gênica como fonte de diversidade de
pepiídeos
232
PEPTÍDEOS E PROTEÍ
-26 O 5D 1 O0
Pré-pró-opiomelanocortina
Pré-pró-encefalina
Pré-pró-dinorñne
plena_ Os tecidos também podem gerar peplideos de tamanho
variável a partir da mesma sequência
234
DORES QUÍMICOS
ANTAGONISTASn¡ psprlnsos
Embora estejam disponíveis antagonistas seletivos para
grande maioria dos receptores a
não peptídicos,somente alguns
poucos antagonistas de peptídeos estão em uso clinico até o
momento, embora seu potencial terapêutico seja ¡ronsidaável
(Betancur et al., 1997). Exoelentm antagonistas por vezes
surgem por substituição de aminoácidos não naturais, tais
como os D-anrinoácidos, na sequência de peptídeos endógenos.
Esta estrategia foi bem sucedida no caso da substânciaP,
da angiotensina e da bradicinina. No entanto, por motivos
discutidos mais adiante, tais antagonistas são de pouco
terapêutico, uso
de modo que o @torçofoi canalizadopara a descoberta
de não peptídeos que se ligassem aos receptores de
peptídeos. Em alguns poucos casos foram produzidos "peptoides"
pela modificação da estrutura central pepttdica,
retendo, na medida do possível, a disposição dos grupos de
cadeias laterais responsáveis pela ligação ao receptor. Tais
compostos foram desenvolvidos como antagonistas para
alguns receptores de peptídeos (p. ex., CCK e neuropeptídeo
Y). Em outros casos, o rastreamento aleatório de grandes
bibliotecasde compostos teve êxito onde abordagens racionais
falharam, nsultando em antagonistas altamente potentes
seletivos, e
dos quais alguns estão em uso ou em fase de desenvolvimento
como agentes terapêuticos. Os antagonistas de
receptores peptidicos mais importantes em uso clínico, todos
eles não peptídeos, incluem:
o naloxona,naltrexona (receptores opioides p): utilizadas
como antagonistas dos efeitos dos opioides (Cap. 41)
o losartana, valsartana etc. (receptores AT¡ da
angiotensina): utilizadoscomo fármacos
anti-hipertensivos (Cap. 22)
o bosentana (receptores ETJETZ de endotelinas):utilizada
no tratamento da hipertensão pulmonar (Cap. 22)_
Foram descobertos antagonistas para muitos outros peptídeos,
entre os quais bradicinina, substância P, CGRP, fator
liberador de corticotrofirla, neuropeptídeo Y, neurotensina,
ocitocina, hormônio antidiuréticoe somatostatzina,mas, salvo
algumas notáveis exceções (p. ex., atosibana, antagonista da
ocitocina: *ser Cap. 34, e o antagonista da substânciaP, aprepitanto:
ver Cap. 55), ainda não foram desenvolvidospara
clínico. Mais detalhes podem uso
ser encontrados em Alexander
2h11. (2006) e na revisão de Betancur et al. (1997).
T Poucos, se é que houve algum, agonisms de receptores peptídicos
foram descobertos por rastreamento aleatório, sendo os
compostos semelhantes à morfina provavelmente o exemplo
clinico mais importante de agonistas não peptídicos para tais
receptores. Está se tornandocada vez mais claro, no entanto, que
alguns receptores cle peplícleos são "prorrlíscuos", uma vez
que eles podem ligar-se a ambos os ligantes, tanto aos peptídicos
como aos não peplíclicos. Um exemplo recente é a família de
receptor formilpeptídico (PPR, do inglés,¡fbmzylpeptide rcosptors)
do tipo receptores acoplados â proteína G_ Há um membro da
família (FPRL1fALX) que reconhece uma grande variedade de
espécies moleculares, incluindo o tripeplídeo bacteriano flVÍLP,
algumas proteínas anti-inflamatórias endogenas e peptídeos
incluindoa anexina A1, assim como o anti-inflamatóriolipídico
lipoxina A. (Cap. 16). D acoplamento desses lígantes provavelmente
ocorre em diferentes dominios dos receptores, mas em
uma reviravolta adicional, esse receptor pode também reconhecer
substânciaspró-inflamatóriascomo o amiloideA sérico e trarLsduzir
corretamente o sinal apropriado para a célula (Ye cl al.,
2009). Ainda não se elucidou completamente o mecanismodeste
fenômeno e a razão pela qual compostos não peptídicos são
gtruucamente reconhecidos pelos receptores peptídicos, para
atração dos químicos farmacêuticos, que gostariam de ser
capazes de criar tais compostos dc novo. Muitos mediadores peplidicos
permanecem sem antagonistas conhecidos, mas intensos
esforços es tão sendo feitos no sentido de preencher esta lacuna,
na expectativa de desenvolver' novos agentes terapêuticos.
Não surpreendentemente, provou-se ser mais fácil encontrar
compostos sintéticos que bloqueiam receptores para pequenos
peptídeos (p. ex., a maioria dos neuropeptídeos), que
possuem somente poucos pontos de fixação, do que para peptídeos
grandes e proteínas (p. ex., citocinas e fatores de crescimento),
que podem interagir com o receptor em muitos
pontos. Estes receptores não são tão facilmente"enganados"
por moléculas pequenas, e portanto os ¡Liforçospara transformá-los
em alvos terapêuticos \falem-sede estratégiasbaseadas
em proteínas (Ver adiante).
pnorsíms s PEPHDEOS como
FÁRMAOOS
Muitas proteinas, incluindo hormônios, anticorpos, receptores
falsos, citocinas, enzimas e fatons da coagulação, estão
registrados para utilizaçãocomo agentes terapêuticos em condições
específicas; eles são administrados, principalmente,
por via injetável, mas, ocasionalmente, por outras vias (Tabela
19.1). Muitas das proteínas atualmenteem uso terapêutico são
proteínas humanasfuncionais preparadas por meio da tecnologia
recombinante, utilizadas para suplementar a ação de
mediadores endogmos. Embora sua preparação requeira tecnologia
axrançada,tais proteínas são de deserlvolxfimentorelativamente
imediato como fármacos, pois raramente causam
toxicidade (embora algumas possam ser imunogêrúcas) e
possuem efeito terapêutico mais previsível que os fármacos
sintéticos.
Mesmo sendo claramente diferentes dos fármacosconvencionais
em muitas características, os mesmos princípios de
_fírmiacodimímitrz aplicam-se a proteínas e peptídeos, embora
suas propriedades _ñznnatntrnétitus sejam, em geral, radicalmente
diferentes dos seus primos de moléculas pequenas,
principalmentedevido ao modo como são metabolizados(ver
Lin, 2009, para uma boa discussão sobre esse ponto).
As "proteínas planejadas"
- variantes geneticamente
modificadas de proteínas naturais -
para propósitos específicos
já são uma realidade (Cap. 59). Exemplos incluem os
"anticorpos humanizados" e as proteinas de fusão que
sistem con-
em um anticorpo (dirigido, por exemplo, contra um
6
0 Apesar do grande número de mediadores peptldicos
conhecidos, somente alguns poucos, a maior parte deles
análogos de mediadores endógenos. são atualmente úteis
como fámiaoos.
o Na maior parte dos casos, os peptldeos constituem
fánnaoos sofrlvais, pois:
são mal absorvidos quando administrados oralmente
possuem curta ação de duração porque são rapidamente
dagradados in vivo
não atravessam a barreira hamatoenoefálica
são dispendiosos e dificeis de fablir.
podem
-
ser imunogênioos
Os antagonistas de peptldeos foram descobertos
lentamente, porém muitos estão atualmente disponíveis
para propósitos experimentais e em fase de desenvolvimento
como agentes terapêuticos.
Entre os antagonistas de peptldeos importantes utilizados
clinicamente estão naloxona, losarrana a bosentana.
Os agentes terapêuticos baseados em proteinas são em
número limitado e 'ncluem honnônios (p. ex., insulina,
hormônio do crescimento), fatores da coagulação, citocinas,
anticorpos e enzimas. Em muitos casos esses agentes são
produzidos com a utilizaçãoda tecnologia recombinante.
o Espera-se que “proteinas planejadas' preparadas com essa
tecnologia venham a desempenhar um papel terapêutico
cada vez maior no futuro.
Fármaco
Peptídeos
Captoprillenalapril(relacionadosa peptideos)
Honnñnio antidiurétioo, desmopressina e
Iipressina
Ocitodna
Anâogos do hormônio liberadorde
gonadotromas(p. ex., busereliia)
Hormônio adrenoooitiootróñoo
Honnñnio tireoeslimulmtemonrbônio
Iiberadorde tireotoñna
Cdcitonina
Insulina
Somatostaliia. odreotida
Honnñnio do crescimento
Cidosporina
Fragmento F(ab)
Proteínas
Estrepbquinase, ativador do plasminogenio
teddual
Erilropoetina, fator estimLlante de colônias
de glanulódtos etc.
.
Fatores de coagulação
Anticorpos monocionais (p. ex., fator de
necrose tunoml a)
Anticorpos. vacinasetc
Enfusririiita
Utilzaçâo
Indução do parto (Cap. 34)
mama
Diabetes (Cap. so)
Nanisrno (Cap. 32)
Imunossupressao (Cap. 26)
Superdosagem de digoxina
Quimioterapia mtineoplásica (Cap. 55)
Fibrose cística (Cap. 2?)
Doença de Gaucher
üuinioterapia anlineoplá(cms. 17 e 55), esdemse múlipla (Cap. 39)
Anemia (Cap. 25)
Doenças infecciosas
antígeno tumoral) ou um peptídeo
rn% OÉ.ÉÔOm
a todos, individualmenteou em detalhes. Em vez disso, fornecemos
informações sobre a farmacologia dos pepüdeos
onde são de relevância para a fisiologia e farmacologia do
tópicoconsiderado.Exemplos são bradicinina(Cap. 1D e anticorpos
monoclonais (Caps. 26 e 59) na inflamação;endotelinas
e angiotensiraa na regulação cardiovascular(Cap. 22);taquicí-
'de-s, proteinsand
ad of print (Exceninas
na asma (Cap. 27); taquicirúnas e peptídeos opioides na
nocicepção (Cap. 41); e a leptina, o neuropeptídeo Y e as orexinas
na obaidade (Cap. 31). Úteis apanhados sobre a farmacologia
dos pepttdeos são encontrados em Sherman et al.
(1989), Cooper et al. (1996),Hõkfelt (1991), Hükfelt et al. (2000)
e Nestlet' et al. (2001).
REFERENCIAS a LEITURAADICIONAL
Alexander,S.P.,lvíathie,A., Peters, _LA_ (Eds),2006. Guide to rcoeptors
and channels, 2nd ed Br. ]. Pharmacol 147 (Suppl. 3), 51-8168.
(Resumo abrangente de receptores, inclusive dos receptores para peptideos,
e de mmpostos que agent sobre eles)
Banks, WA., 2006. The CNSas a targetfor pcptídes and peptide-based
drugs. Expert Opin Drug. Deliv. 3, 707-7117_ (A penetração dosfírmacos
pcptidicw no SNC e problemáticae esse artigo retrisa alguns dos principais
problemas)
Betancur, C, Azzi,M., Rosbene, W., 1997. Nonpeptide arttagonists of
neuropeptide rece tors. Trends Pharmacol. Sci. 18, 372-386. (Descreve
o sucesso da esooberta de antagonistas não peptídicos
-
por longo
tempo _âzgidios
-
e seus possíveis usos terapêuticos)
Bruckdorfer, T., Marder, O., Albericío,F., 2004. From production of
peptidts in milligramamounts for research to multi-bons quantities
for drugs of thefuture. Curr. Pharm. Biotechnol. 5, 29-43. (Tratados
consideráveis problemas tecnicos da ampliação da síntese defarmam peptúiicos
e cita o exemplo da erafurvitida, _fármaco matt-AIDS, o primeiro
¡reptideo a ser produzido em grandes quantidades; trata-se de uma história
notável, mesmo se você -ruíofor um @acionadoda engenharia quit/nico)
Buckel, P., 1996. Reoombinantproteins for therapy.TrendsPharmacol.
Sci. 17, 450-456. (Um bom registro das proteinas terapêuticas)
Civelli, O., Nothacker,I-L-P., Saito, Y., et al., 2001. Novel neurotransnútters
as natural Iigands of orphan G-protein-ooupled reoeptaors.
Trends Neurosci_ 24, 230-237. (Descreve como novos nrediadores peptídicosjinam
descobertos por meio do rastreamento de receptores órfãos)
Cooper, LR., Bloom, F.E., Roth,R.I-I., 1996. Biochemical basis of neuropharmacologgr.Oxford
Urüversity Press, New York. (Excelente livrotexto)
Cullinan, WE., Day,N.C., S-chafer,MK, et al., 1991. Ncuroanatomical
and fimctional studies of peptide precursor-processing enzymes.
Enzyme 45, 285-300. (Revisão dos ntecamsmos enzinuíticosenvolvidos no
processamento de neuropeptúieos)
Hõkfelt, T., 1991. Neuropeptides in perspective: the last ten
_years_
Nem-on 7, 867-879. (Excelente visão geral realizada por um pioneiro dos
neuropeptideos)
Hokfelt,T., Brobcrgcr,C., Xu, Z-QD., et al., 2000. an
Neuropeptídes- overview. Neuropharmaoology39, 1337-1356. (Exelente -resunno dos
desertvolvinzentcs do milênio)
LiryJJ-I.,2009.Pharmaookineticsofbiohechdrugs: pe
monoclonalantibodies. Curr. Drug. Metab. Epub
lente discuxssci) sobre os fatores que -regulam a _ñimraoocinetica de
236
CONSIDERAÇÕES @sms
O óxido nítrico (NO) é um mediador ubiquo que apresenta
diversas funções. Ele é gerado a partir cla I.-arginina
pela óxido nítrico sintase (NOS), uma enzima
que aparece nas isoformas endotelial, neuronal e
induzivel. Este capitulo descreve os aspectos gerais do
NO, especialmente sua biossintese, degradação e
efeitos. Discutiremos evidênciasde que ele pode atuar
como um mediador circulante, bem como um mediador
local, e concluiremos com breves considerações
sobre o potencial terapêutico dos fármacos que atuam
na via L-arginina/NO.
¡nnonuçño
O óxido nítrico é um radical livre gasoso formado na atmosfera
durante tempütades com relàmpagos- De modo menos
dramático, porém com consequências biológicas de longo
alcance, forma-se também através de uma reação catalisada
enzimaticamenteentre o oxigênio molecular e a L-arginina-
A convergência de várias linhas de pesquisa levou ao reconhecimento
de que
o NO constitui uma molécula sinalizadora
chave nos sistemas cardiovascular e nervoso e de que
tem função nas defesas do hospedeiro.
Uma função fisiológica do NO foi descoberta na vasculatura,
quando se demonstrou que ofator de relaxamento den'-
mdo do endotélio descrito por Furchgott 8: Zawadzki (1980)
era o NO (Pigs. 20.1 e 20.2). O NO é o ativador endógeno da
guanililciclase solúvel, que leva à formação de GMP cíclico
(GL-IPC),um importante "segundo mensageiro" (Cap. 3) em
muitas células, incluindo nervos, músculo liso, monócitos e
plaquetas. O nitrogênio e o oxigênio são xrizinhos na tabela
periódica, e o NO compartilha várias propriedades com o
0;, em particular uma alta afinidade pelo heme e outros
grupos ferro-enxofre. Esta propriedade é importante para a
ativação da guanililciclase, que contém um grupo heme, e
para a ínaüvação do NO pela hemoglobina(ver adiante).
O papel do NO em contextos específicos é descrito em
outros capítulos: no endotélio, no Capítulo 22; no sistema
nervoso autônomo, no Capítulo 12; como transmissor
quimico e mediador da excitotoxicidadeno sistema nervoso
central (SNC), nos Capítulos 36-38; e nas reações inatas derivadas
de mediadores da inflamação aguda e na resposta
imunológica, no Capítulo 17. Os usos terapêuticos dos nitratos
orgânicos e do nitroprussiato (doadores de NO) são
descritos nos Capítulos 21 e 22.
BIOSSÍNTESE no óxlno NÍTRICO
c seu CONTROLE
As enzimasóxido nítricosintase (NOS) são fundamentaisno
controle da biossíntesedo NO. Existem tres isoformasconhecidas:
uma forma ímiuzfvel
-
Em geral, a L-arginina está em excesso no citoplasma da
célula endotelial, de modo que a taxa de produção de NO é
determinada mais pela atividade da enzima do que pela
disponibilidade do substrato. Não obstante, doses muito
altas de L-arginina podem restaurar a biossíntese do NO
endotelial em algumassituações patológicas(p. ex., hÍPETCO-
Iesterolemia; Ver adiante),nas quais a função endotelial está
comprometida. As possíveis explicações para este paradoxo
incluem:
o compartimentalização: ou seja, existencia de um
NE -7,7
'5
reservatório distinto de substrato em um compartimento
celular acessível a enzima sintase, que pode sofrer
depleção a despeito das concentrações citoplasmáticas
totais de arginina aparentemente abundantes
Após raspagem
o competição com inibidoresendógenos da NOS, tais
como a dímehT-arginínurrsñméhicrz (ADMA, do inglês,
asymmetric dimefhylarginíne;Ver adiante), que está
elevada no plasma de pacientes com hipercolesterolemia
o reestruturação[reativação da enzima na qual a
Uansferência de elétrons tenha sido desacoplada da
L-arginína, em consequência de ação de concentrações
suprafisiológicas de L-argixúna_
L
A atividade das isoformas constitutivas da NOS é regulada
pela calcio-calmodulínaintracelular (Fig. 20.3). O controle e
exercido de duas maneiras:
Flg. 20.1 Fator de relaxamento derivado do endotélio. 1_ Muitos agonígtas mdotéliodependentes (p ex¡
Amellbüm moh) relaxa um “UMM” da ama de well”
acetilcolirta,bradicinina,substânciaP) aumentama
Prémnmlda 00m "Omplllelllm lNEl desde que 0 endoléllíí 951919
concentração citoplasmáticade íons cálcio, [Calllú O
imacto[sem raspagem": painel superior), mas não se tiver sido
removido por raspagem suave (após raspagemb painel inferirr). Os
nlflnerossão logaritmos das oonoenlrações molares dos fámiaoos_ "L"
inclina lavagem da preparação. [De Furchgott a Zawadzld, 1950.)
consequente aumento na cálcio-calmodulinaativa a
eNOS ou a nNOS.
ITS?!
›
.
E:
_leem
10 mh
CU
| | | | | | |
3 10 30 100 0,07 0.22 0,67
mfíJ
'g soar da BK nmov¡ Tc NO nrnol
HU
-E
É iflã' .= 1o mln
l
Mwl
n I I I I r l
o 3 1o ao 10o 0.07 0.22 0,57
400 425 450 400 425 450
Comprimento de onda (nm) EnnF da 3K nmov¡ Tc No uma¡
2
Flg. 20.2
O fator de relaxamento derivado do endotélio (EDRE do inglês, endothelium-deriveo'refaxírrg factor)esta'
intimamente relacionadoao óxido nítrico (NO). [A] O EDRF Iiierado pelas célLlas endoleliais (CEJ aórtis por ação da aoeliooiia (ACh) (painel
cireito) tem o mesmo efeito que o autêntico NO (painel esquerdo) sobre o espectro de absorção da desoxiennglobina(Hb). [B] O EDRF é liberado de una
coluna de oéhilas endoteliais em cullura pela bradidnina [BK, 3400 nmol) aplicada alravés da calma de oélLias (TC) e relaxa uma lia de bioensaio precontraída
e sem endotélio, como o faz o NO autêntico(traçadosuperiod. [G] Um ensaio qulmioo do NO baseado em qiinioluninesoêndamoslla a presença de
(lamentações sinilaresde NO no EDRF liberado pela ooluna de oélllas, wma em soluções eqfmotentm de NO autêntico. (De: lgnerro et el. 1987 Ciro Res
«fit»
ã mg
a
-rífsf-
Receptores
(acedlcolna,bradlclnlría,
substância P me")
Estresse de clsalhamemo mecânico
'É
8°
l A fosforilação de resíduos específicos na eNOS controla
sua sensibilidadea cálcio-calmodulma;isto pode
alterar a síntese de ND na ausênciade qualquer
alteração na [Ca¡*]¡.
Acredita-se que um importante ütímulo fisiológico que
regula a smtese endobelialde NO nos vasos de resistênciaseja
o estresse de cisalhamento. Esse estímulo é reconhecido por
mecanorreoeptores endoteliais e transduzido através de uma
serina-treonirtaproteina quinase denominadaAkt. Agonistas
que aumentam o AIviPc nas células endoteliais (p. ex., agonistas
do receptor Bram-enérgico) também aumentama atividade
da eNClS, porém através de fosforilaçãomediadapela
proteína quinase AE enquanto a proteina quinase C reduz a
atividade da eNOS pela fosforilação de resíduos no dominio
de ligação da calmodulina, reduzindo assim a ligação desta
última A insulina aumenta a atividade da eNOS através da
ativação da tirosina quinase (e também aumentaa expressão
da nNOS em camundongos diabéticos).
*Comoexplicado no Capítulo 4, os agonia-tas B¡ tambem agem
diretamente nas celulas da musculatura lisa, causando relaxamento
via ÁÍVÍPC.
2No + o, -› N10¡ (20.1)
N,o,+ Hp -› N03' + No¡ + ZH* (20.2)
No; + HbO -› No; + Hb (20.3)
0 0 óxido nítrico (NO) é sintetizado a partir de L-arginina e 02
molecular pela óxido nítrico sintase (NOS).
0 A NOS existe em tres iaoformas: induzlvel (¡NOS), e as
formas constitutivas endotelial e neuronal (respectivamente
eNOS e nNOS). As NOSs são flavoprotelnas diméricas que
contém tetra-hidrobiopterinae apresentam homologia com o
citocmmo P450. As enzimas constitutivas são ativadas pela
oálcio-calmodulina.A sensibilidadeà oáIcio-calmodulina é
regulada pela fosforilaçãode residuos específicos nas
enzimas.
o A iNOS é induzida em macrófagose outras células pela
y-interfemna;
- A nNOS está presente no sistema nervoso central (Caps.
36-38) e em nervos autônomos (Cap. 12).
- Alem do endotélio, a eNOS está presente em plaquetas e
outras células.
o O NO é inativado pela combinaçãocom o heme da
hemoglobinaou por oxidação a nitiito e nitrato, que são
eliminados na urina.
- O NO é instável, mas pode reagir reversivelmente com
resíduos de cistalna (p. ax., na globinaou na albumina)
para formar nitrosotióis estáveis; em consequência, as
hemácias podem atuar como um tipo de fonte de NO
regulada por 02. O NO liberado por esta via esnapa da
inativado pelo heme ao ser exportado via residuos cistalna
na proteina de trata de ãnions presente nas membranas
das hemácias.
Diferentemente desta reação de mativação entre o NO e o
heme, em condiçõesfisiológicasum resíduo cisteina especifico
na globinacombina-sereversivelmente com o NO. Propõe-se
que a hemoglobina S-nilrosiladaresultante atue como um
carregador de NO circulante, sensível ao oxigênio. A albumina
também pode ser reversivelmente nitrosilada e pode
funcionar de maneira semelhante, assim como o íon nítritno
morgâiuco
- de fato, alimentos ricos em nitratos inorgânicos
(reduzido a nitritos in vim por microrganismos anaeróbios
orais) apresentam potencial para prevenção de doençavascular;
ver a seguir. Aos leitores que desejam mais detalhes sobre
a atuação do NO a distância na circulação de mamíferos,
recomendarmseas revisões de Singel 8: Stamler (2005) e, para
uma visão cética, de Schechter 8: Gladwyn (2003).
EFEITOS no óxrno Nirmco
Cl óxido nítrico reage com diversos metais, tióis e espécies de
oxigênio e, desse modo, modifica proteínas, DNA e lipídeos.
Um dos efeitos bioquimicos mais importantes (Cap. 3) é a
ativação da guanilil ciclase solúvel, um heterodímero que
ocorre no tecido vascular e nervoso como duas isoenzinmas
Baixas concentrações de NO são relativamente estáveis no
ar, de modo que pequenas quantidades de NO produzidas
no pulmão escapam a degradação e podem ser detectadas
no ar exalado. Em contrapartida, o NO reage muito rapidamente
mesmo com baixas concentrações de ãnion superóxido
(Of) para produzir ãnion peroxinitríto (ONGD), que
é responsável por alguns de seus efeitos tóxicos. O heme
possui uma afinidade pelo NO mais de 10.000 vezes maior
do que pelo oxigênio. Na ausênciade oxigénio, a ligação do
NO ao heme é relativamente estável, mas na presença de
oxigênio o NO é convertido em nitrato e o ferro hêmico é
oxidado a metemoglobina.
O NO derivado do endotélio atua localmente sobre a
musculatura lisa vascular subjacente ou sobre os monócitos
ou plaquetas aderentes. Uma proposta atraente, mas ainda
controversa, é que o NO também possa atuar a distânciana
circulação de mamíferos através de interações reversíveis
com a hemoglobina-”
240
“Seu potencial para agir a distancia em outros dominios do reino
animal e claramente demonstrado pelo Rhodnfus prolims, um
inseto hematófagoque produz um \vasodilatadorfinibidor
plaquetárío salivar com propriedades de um nitmvasodilatador.
Esse produto consiste em uma mistura de hemoprotaeinas
nitrosiladas, que se ligam ao NO nas glândulassalivares do inseto,
liberando-onos tecidos de sua presa. A consequente vasodilatação
e a inibiçãoda ativação plaquctaria provavelmente facilitampara o
inseto a extinção do alimento em forma liquida.
Papel ñelológico
Produção excessiva
Papel patológica
Produção ou ação lnadequad
Cardiovascular
Endotéliolrrlrsculalura
la vascrlar
Plaquelas
Comrole da pressão arterial e do fluxo Hipotensao (choque séplico)
sangrlneo regional
LITÍlBçâOch adesãolagregação
-
Defesa do hospedeiro
Mecrófagos.
Defesa contra virus, bactérias, fmgos,
neutrólios, leucócitos protozoários, parasitas
Aterogénese, trombose (p. ex., em
hipercolesterolemia. diabetes melito)
Sistema HBWOSO
Central
Neurolransmissao, potenciaãoem longo
prazo, plasticidade (memória, apetite,
noácepçño)
Neurotransmissâo (p. ex., esvaziamento
gástrico, ereção peniano)
Excitotoiricidade (Cap. 39) (p. ex.,
acidentevascular cerebral
isquénioo, doença de l-Irntingtm,
demência da AIDS)
Estenose pilñrica hherlrótioa, tislunw)
eréli
aumento de GMPc afeta a proteína quinase G, as fosfodiester-asa
de nucleotideos ciclicos, canais iônicos e possivelmente
outras proteínas. Isto inibe a contração da musculatura
lisa induzida pelo [Ca¡*], e a agregação plaquetária que
ocorre em resposta a agonistas contráteis ou pró-agregantes.
O NO também hiperpolariza a musculatura lisa vascular,em
decorrência da ativação dos canais de potássio. O NO inibe
a adesão e a nrigração de monócitos, a adesão e a agregação
de plaquetas, e a proliferação da musculatura lisa e de fibroblastos.
Esses efeitos celulares provavelmente estão subjacentes
ã ação antiaterosclerótica do NO (Cap. 23).
Grandes quantidades de NCI (liberadasapós indução da
NOS ou da excessiva estimulação de receptores NlvfDA no
cerebro) causam efeitos citotóxicos (diretamente ou através
de ãnions peroxinitríto). Estes efeitos contribuem para a
defesa do hospedeiro, mas também para a destruição neuronal
que ocorre por ocasião de estimulação excessiva dos
receptores NMDA pelo glutamato (Caps. 37 e 39)- Paradoxalmente,
o NO é também citoprotetor em certas circunstâncias
(Cap. 39).
EFEITOS VASCULARES (CAP. 22)
A via L-arginina/NO é tonicamenteativa nos vasos de resistência,
reduzindo a resistência vascular periférica e, portanto,
a pressão arterialsistêmica.Os camundongosmutantes
que não apresentam o gene que codifica a eNDS são hipertensos,
um fato consistente com uma função da biossintese
de NO no controle fisiológico da pressão arterial. Além
disso, o NO proveniente da atividade nNOS foi recem-implicadono
controle do tônus vascularbasal de resistênciano
antebraço humano e em leitos vasculares da musculatura
cardíaca (Seddon et ai., 2008, 2009). D aumento da produção
de NO pode contribuir para a vasodilatação generalizada
que ocorre durante a gravidez.
EFEITOS NEURONAIS (CAP. i2)
Em muitos tecidos, o óxido nítrico é um neurolransmissor
não noradrenérgico, não colinérgico (NANC) (Cap. 12), e é
importante nas vias aereas superiores, no trato gastrintütinal
e no controle da ereção peniana (Caps. 27, 29 e 34). Ele
atá implicado no controle do desenvolvimento neuronal e
da plasticidade sinãptica no SNC (Caps. 36 e 38). Camundongos
portadores de uma mutação que afeta o gene que
codifica a nNOS apresentam distensão grosseira do estômago,
semelhante ã observada na estenose piloricahipertrofica
humana (distúrbiocaracterizadopor hipertrofia pilórica
obstruindo o esvaziamento gástrico, que ocorre em cerca de
um a cada 150 lactentes do sexo masculino e é corrigido
cirurgicamente). Camundongos nocaute para nNOS são
resistentes aos danos causados por ligadura da artéria cerebral
média, porém são agressivos e exibemhipersexualidade
(características que podem não ser claramente desvantajosas,
pelo menos no contexto da seleção naturall).
0 O óxido nítrico (NO) atua por meio de:
-
combinaçãocom
-
combinaçãocom
-
combinaçãocom
-
nitrosilação
6
o heme na guanililciclase, ativando a
enzima, aumentandoo GMPc e. em consequência
reduündo a [Caim
gnrpos heme em outras proteinas
(p. ex., cilocronro c oxidase)
o ãnion superóxido para produzir o
ânion peroxinitrito, citotóxico
de proteinas, lipídeos e ácidos nucleicos.
o Os efeitos do NO incluem:
vasodilatação,inibiàoda - adesão e agregação de
plaquetas e monócitos. inibiçãoda proliferação da
musculatura lisa, proteção contra ataroma
- efeitos sinápticcs no sistema neNoso central e
periférico
- defesa do hospedeiro e efeitos citotóxicos sobre
patógenos
dtoproteção.
-
241
DEFESAS DO HOSPEDEIRO (CAE 17)
Os efeitos citotóxicos e/ ou citostáticos do NO estão envolvidos
em mecanismos inespecíficos primitivos de defesa do
hospedeiro contra vários patógenos, incluindovírus, bactérias,
fungos, protozoarios e parasitas, e contra células tumorais.
A importânciadisso é evidenciadapela suscetibilidade
que camundongos deficientes de iNOS apresentam à Leishmmiia
major (contra a qual os camundongos selvagens são
altamente resistentes). Os mecanismos pelos quais o NO
destroi patógenos invasoresincluema niirosilaçãode ácidos
nucleicos e a combinação com enzimas que contêm heme,
incluindo as enzimas mitocôndricas envolvidas na respiração
celular.
'ENFOQUES rsmpeurlcos
óxIDo NÍTRICO
A inalação de altas concentrações de NO (como as que ocorriam
quando cilindrosde óxido nitroso, N10, para anestesia
eram acidentalmentecontaminados) causa edema agudo de
pulmão e metemoglobinemia,mas concentrações abaixo de
5D ppm (partes por milhão) não são tóxicas. O NO (53300
ppm) inibea broncoconstrição(pelo menos em cobaias),mas
a principal ação do NO inalado é a vasodilataçãopulmonar.
0 NO inspirado atua preferencialmente sobre os alvéolos
ventilados e poderia, portanto, ser terapeuticanrente usado
na síndrome da angústia respiratória. Esta condição tem alta
mortalidade e é causada por diversas agressões
242
110
c
antioxidantes (para reduzir as concentrações de espécies
reativas de oxigênio e assim estabilizaro NO; Cap. 22)
antebraço
sanguíneo
do
controla)
do
(V:
8
c
fármacos que restaurem a função endotelial em
pacientes com fatores metabólicos de risco para doenças
vasculares
Fluxo
8
D-NMA
L-NMA
À
Flg. 20.5
O 20 40 50 BO 100
Minutos após canulação
0 fluxo sanguíneo basal no antebraço
humano é influenciadopela biossíntese de óxido
nítrico (NO). O fluxo sanguíneo do antebraço está expresso em
tennos de porcentagem do nuxo no braço controle, não nulado (que
não sofre alteração). A infusão do isómero o do análogo de arynina
NG-monometili-aiginina(IJ-MMA) não tem efeito. enquanto o isõmero
t. [L-NMA) causa vasooonstrição. A L-aiginina (L-Arg) acelera a
recuperação dessa vasoconstrição (linha lracejada). (De Vallanoe et
al. 1989 Lancet ii: 997-1000.)
0 Os glioocorlicoides inibem a biossíntese da óxido nítrico
síntese (NOS) induzivel, mas não da constitutiva.
0 Os análogos sintéticos da arginina (p. ex., L-NMMA,
L-NAME; ver texto) competem com a arghina e são
ferramentas experimentais úteis.
o Os inibidoresendógenos da NOS incluem a ADMA (ver
texto) e a PIN (uma proteina que 'nibe a dimeção da
NOS).
o Exemplo de inibidorseletivo da isofonnas à a
S-metiI-L-Iiocitrulina(seletiva para nNOS).
uma nova visão sobre a importânciada nNOS no controle do
tônus dos vasos de resistência humana in vivo (Seddon et al.,
2008, 2009).
Um inibidor proteico endógeno da nNOS (denominado
PIN) atua por um mecanismo totalmente diferente, isto é,
desestabilizandoo dimero da NOS (Jeffrey &r Snyder, 1996).
POTENCIALIZAÇÃOoo óxioo NÍTRICO
Encontram-se em estudo as diversas maneiras pelas quais a
via L-arginina/NO poderia ser potencializada. Algumas
delas tem como base fármacosjá existentes, de comprovado
valor em outros contextos. A esperança ainda não confirmada)
é de que, ao potenciahzar o D, tais fármacos
impedir-ão o desenvolvimentoda aterosclerose ou suas complicações
trombóticas, ou terão outros efeitos berteficos
atribuídos ao NO. As possibilidadesincluem:
o
o
doadores de ND seletivos como terapia de "reposição"
(ver anteriormente)
suplementação dietética com L-arginina (ver
anteriormente)
máximo
relexememo
Porcentagem
de
8
8
à
8
8
8
8
8
100
Fig. 20.o
Não diabéticos
-9 -B -7 -6 -5 -4
Concentração de acatilcolina[log mol/I)
Comprometimentodo relaxamento ch
muscuhhn lisa peniano ntediado pelo endotéio em
homens chbétioos com tisfmçâo erétil. Mostrou-se méds
(zt: EP) de relaxamento em resposta à ataetiloolineno tecido dos corpos
(IaVBITIOSOS (obtido no momento da colocação de irrplantes drúyoos
pela otratanrento da impotência) de 16 homens diabéticos e 22
incivíduos não diabéticos. (Dados de Saenz de Tejada 1989 N Engl .J
Med 32o: 102510341¡
6
o O óxido nítrico (NO) é sintetizado em condiçõestisiotógs
e patológicas.
o A redução ou o aumentoda produção de NO podem
contribuir para o desenvolvimento de doenças.
o Ocorre produção deñoiente de NO neuronal em Isolantes
com estenose pilóiica hipertróñoa. A produção de NO
endotelial está reduzida em pacientes com
hiperoolesterolemia e alguns outros fatores de risoo
associados à aterosderose, podendo contribuir para a
aterogenese.
o A produção excessiva de NO pode ser importante em
doenças neurodegenerativas (Cap. 39) e no choque
sáptioo (Cap. 22).
A biossíntese do óxido nítrico está reduzida em pacientes
com hipercolestcrolemie e alguns outros distúrbios que
predispõem a doença vascular ateromatosa, incluindotabagismo
e diabetesmelito. Na hípercolesterolerrua, a evidência
da redução da liberaçãode NO nos leitos vasculares do antebraço
e coronarianoé sustentada pela constatação de que essa
condição pode ser corrigida mediante redução do colesterol
plasmático(com uma estatina; Cap. 24) ou pela suplementação
da dieta com L-arginina.
Em pacientes diabéticos com disfunção erétil ocorre disfunção
endotelial no tecido dos corpos cavernosos do pênis,
conforme evidenciado pelo reduzido relaxamento em resposta
a acetiloolma,a despeito de a resposta ao nitroprussiato
estar preservada (Fig. 20.6). As respostas \rasoconstritoras
à administração inner-arterial de L-NMlk/IA estão reduzidas
na vasculatura do antebraço em pacientes portadores
de diabetes insulino-dependente, sobretudo na ueles com
traços de albumina na urina ("núcroalbuminúria ,
uma evidência
precoce de disfunção do endotélio glomerular),
sugerindo que a síntüe basal de NO pode estar reduzida em
toda a circulação.
Acredita-se que a incapacidadede aumentara biossíntese
endó ena de NO normalmente durante a avídez ssa
conto ir para a eclrinrpsia.
'
Trata-se de um túrbio 'pertensivo
responsável por muitas mortes maternas, em que
ocorre perda da vasodjlatação que é observada durante a
gravidez normal.
A ativação excessiva dos receptores NZMDA aumenta a
síntese de NO, o que contribui para diversas formas de lesão
neurológica(Cap. 39). A nNOS está ausenteno tecido pilórico
de lactentes com ütenose pilóricahipertrófica idiopatica
Os usos clínicos estabelecidos de fármacos que influenciam
o sistema L-arginina/NO estão resumidos no quadro
clinico.
o Os doadores de óxido nitrico (NO) (p. ex., nltroprusstatc e
nltrovasodllatadoresorgânicos) já estão bem estabelecidos
(Caps. 21 e 22).
o Os inibidores da fosfodiesterase tipo V (p. ex., stldenaftla,
tadalaflla) potenoializam a ação do NO. Eles são usados:
no tratamento da disfunção erétil (Cap. 34)
o Outros possiveis usos estão sendo investigados (p. ex.,
hipertensão pulmonar, estase gástrica).
o O NO inalado é usado em adultos e recem-nascidos com
sindrome de angústia respiratória.
o investiga-se a inibição da biossintsse do NO em distúrbios
caracterizadospor superprodução de NO (p. ex., inilamaoões
e doenças neurodegenerativas). Lamentavetmante, a
L-NMMA aumenta a mortalidade em uma dessas condições
(sense)-
244
REFERENCIAS e LEITURAADICIONAL
Aspectos bioqnímicos
Bellamy, T.C., “food, I., Goodwirt, DA., Garthwaite, J., 2000. Rapid
dcsensitízation of the nitric oxide receptor, soluble guanvlyl
cyclase, under-liesdiversity of cellular @NIF responses_ Proc. Nati_
Acad. Sci. USA_ 97, 2928-2933. (Em seu enrbiente natural, a gimnilil
ciclos:: solúvel comporta-se »mito :Mais conto um receptor de neu-mlransntissores
do que conto se esperava com base nos estudos enzimoiágicos
prévios; é 'mi e a rápida dessensibilização seja importante sob
condições 'siológicnsflu
Pulton, D., Fontana, I., Sowa, G., et al., 2002. Localizationof endothelial
nitric-oxidesynthascphosphorylatedon serine 1179 and nitric
oxide in Golgi and plasmamembranedefines the existence of two
pools of active enzyme. I. Biol. Chem. 277, 4277-4284. (A eNOS
_fbsforilada e atitude localiza-sc no plasrrmlemoenri ueeido de carolinae
nas membranasda Golgi; urubus os pools são -regu ::dos pelo VEGP para
produzir NO)
Fui-fine, ES., Harman,MJ., Paith,].E., et al., 1994_ Potent and selective
ínhibitionof human nitric oxide synthases: scloctive 'Lnhíbitíon
of neuronal nitric oxide synthaseby S-mcthyl-L-tlúocitrullme
and S-etltyl-L-tlúocitrullinc.J- Biol. Chem. 269, 26677-26683.
Hess, DT., Matsumoto, A., Kim, 5.0., et al., 2005. Protein .'3-
njtrosylation:purviem* and parameters. Nature Rev- Mol. Cell Biol.
6, 150-166-
Jeffrey, SR., Snyder, S., 1996. PIN: an associated protein inhibitorof
neuronal nitric oxide synthase. Science 274, 774-777. (Trabalhos
sobre a desestabilizaçãodo dimero da nNOS)
Kim-Shapiro, D.B., Schechter, AcN., Gladwin,MT., 21116. Unraveling
thereactionsof njtric oxide, nitrito, and hemoglobinin physiolo
and therapeutics. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 26, 697-7
.
[Revista as evidências recentes de que o ãnion nitrito pode ser a principal
molécula armazenadora de óxido nítrico -intravasculan cj'. Singel é*
Stamler, 2065, adiante)
Krumenacker,J., Hanafy, KA., Murad, F., 2004. Regulation of nitric
oxide and soluble guanylylcyclase. Brain Res. Bull. 62, 505-515.
[ce, J-, Ryu, H., Ferrante, R_J., et al., 2003. Translationalcontrol of
inducible nitric oxide synthaseexpression by
FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
O coração
CONSIDERAÇÕES scams
Neste capitulo fazemos uma breve revisão da fisiologia
da função cardíaca em tem1os de eletroñsiologia, contração,
consumo cle oxigênio e fluxo sanguíneo coronariana,de
controle autônomoe como fonte de hormônios
peptideos. Isto fornece uma base para a compreensão
dos efeitos de fúnnacos sobre o coração e sua posição
no tratamento das cardiopatias. Os principais fànnacos
considerados são os fármacos que atuam diretamente
no coração, isto é, antiarríllnicose fármacos que aumentam
a força de contração do coração (especialmente a
digoxina);neste capitulo discutem-se também os anlianginosos.
As fonnas mais comuns de cardiopatia são
causadas por ateroma nas artérias coronãrias e trombose
nas placasateromatosasrotas; os famiaoos usados
no tratamento e prevenção destas ocorrências são considerados
nos Capítulos 23 e 24. A insuficiência cardíaca
é tratada principalmente com fannacos que atuam de
maneira indireta no coração por meio de ações na
musculatura lisa vascular; discutidos no Capítulo 22, com
diuréticos (Cap. 28) e com antagonistas de receptores
|3-adrenérgicos(Cap. 14).
INTRODUÇÃO
Examinaremos aqui os efeitos de fármacos sobre o coração
sob três tópicos principais:
1. Frequência e ritmo.
2. Contração do miocárdio.
3. Metabolismo e fluxo sanguíneo.
Naturalmente, os efeitos de fármacos nestes aspectos da
funçãocardíacanão são independentesentre si. Por exemplo,
se um fármacoafetar as propriedades elétricas da membrana
celular do núocárdío, provavelmente influenciará o ritmo
cardíacoe a contração miocárdica. De modo semelhante, um
fármaco que afete a
contração, mevitavelmente alterará
também o metabolismo e o fluxo sanguíneo. Não obstante,
sob o ponto de vista terapêutico estas três classes de efeitos
representam objetivos clínicos distintos com relação ao uatamento,
respectivamente, de arritmias cardíacas,insuficiencia
cardiacae insuficiênciacoronariana(como ocorre durante
a angina de peito ou o infarto do miocárdio).
aceitabilidadeelétrica a canais da membranaplasmática sensíveis
á voltagem seletivos para vários íons, incluindoNa',K'
e Ca”, cujas estrutura e função estão descritas no Capítulo 4.
As características eletrofisiológicas do músculo cardíaco que
o distinguem de outros tecidos excitáveis, incluem:
o
o
o
o
atividade de marca-passo
ausênciade corrente de Na' rápida n05 nós SA e 11V.-
onde a corrente lenta de entrada de Cazãnicia os
potenciais de ação
potencial de ação prolongado ("pla ") e período
refratário Ion o
influxode Ca * durante o platô.
Desse modo, várias das características especiais do ritmo
cardíaco relacionam-secom as correntes de Ca”. O coração
contém canais de cálcio íntracelulures (i. e., os receptores de
rianodína e canais de cálcio ativados por trisfosfato de inositol,
descritos no Capitulo 4, que são importantes na contração
do miocárdio) e canais de cálcio xroltagem-dependentes
na membrana plasmática,que são importantes para o controle
da frequência e ritmo cardíacos. O principal tipo de
canal de cálcio voltagem-dependente no miocárdio funcionante
do adulto é o canal tipo L, que também é importante
na musculatura lisa vascular; os canais do tipo L são importantes
em regiões especializadasem condução, bemcomo no
miocárdio ativo.
O potencial de ação de uma célula muscular cardíaca
ideal é mostrado na Figura 21.145; e se divide em cinco fases:
IJ (despolarizaçãorápida), 1 (repolarizaçãoparcial),2 (platô),
3 (repolarização)e 4 (marca-passo).
T Os mecanismos iônicos subjacentes a estas fases podem ser
assim resumidos.
Fase O, dcspolrrrimção rápida, ocorre quando o potencial de Inembrana
alcança um limiar de disparo crítico (cerca de -60 mV),
no qual a corrente de enbada de Na* que passa através dos
canais de sódio voltagem-dependentes torna-se grande o suficiente
para produzir uma despolarização regenerativa ("tudoou-nada").Este
mecanismoé o mesmoresponsável pela geração
de potencial de ação nos neurônios (Cap- 4). A ativação dos
canais de sódio por despolarização da membrana e transitória,
e se a membrana permanecerdespolarizadapor mais que alguns
mílissegund,esses canais fechar-se-ãonovamente
246
FISIOLOGIA DA FUNÇÃO CARDÍACA
FREQUÊNCIA c RITMO CARDÍACOS
As câmaras cardíacas normalmente se contraem de maneira
coordenada, bombeandosangue eficientemente por
uma via
determinada pelas xralvas. A coordenação da contração e
efetuada por um sistema de condução especializado. O ritmo
sinusal fisiológico caracteriza-se por impulsos que se originam
no nó sinoatrial (SA) e são conduzidos em sequência,
através dos átrios, nó atrioventricular(AV),feixede His,fibras
de Purkinje e ventrículos. As células cardíacas devem sua
¡
o CORAÇÃO
(InV)
Inembram
de
Fbtendd
50
O
à. o
_L co
Tampo (s)
_
Flg. 21.1 O potencial de ação cardíaco. [A] Fases do potencial de ação: D_ despolslização rápida; 1, repolarização panial; 2, platô; 3, repclslização;
4, despolarizaçàode marra-passo. O painel inferior nnoslra as alterações awnpamantes na wndulânda da membrana pas Na: K* e CEP_ [B] Conmçáo
do 'InpLlso através do coração com o regado do elelrocardiogana (ECG) correspondente. Observe que o retardo mais longo ocorre no nó atriovenhicuar(AV),
mde o potenl de ação tem uma onda racteiistirrentelema. SA, sinoalrial. (Adaptadode: [A] Noble D 1975 The iriüatim of lhe heatbeat. Oxford
Universiy Press. Oxford.)
corrente de Ki, que é ativada por altas concentrações intraoelulares
de [C331, durante o platô e, às vem, também por outras
correntes de IC', incluindouma atraves de canais ativados pela
acetilcolina(ver adiante), e outra que é ativada pelo ácido araquidônico
liberado em condições patológícas, como no infarto
do miocárdio.
Fase 4, o potencial de ranma-passo, é uma despolarização gradual
durante a diástole. A atividade de marca-passo normalmente é
encontrada somente em tecido nodal e de condução. O potencial
de marca-passo é causado por umacombinação do aumento
das correntes de entrada com o declínio das correntes de saída
durante a diástole. Geralmente, é mais rápido nas células do nó
SA, que, portanto, atuam como marca-passo para o coração
inteiro. As células do nó SA têm uma condutândabasal maior
para Na* do que os rniócitos atriais ou ventriculares, levando à
maior corrente basal de entrada_ Ademais, a inativação dos
canais de cálcio voltagem-dependentes gradualmente diminui
durante a diástole, resultando em uma crescente corrente de
entrada de Ca” no período final da díástole. A ativação de
canais de cálcio do tipo T durante a fase final da diástole contribui
para a atividade de marca-passo do no SA. O potencial
de membrananegativo no início da diástole ativa um canal de
cátions que é perrneável ao Na* E Kia dá Origen¡ a mais uma
corrente de entrada denominadaI,.'Um inibidordesta comente,
a ivabradina, provoca bradicardia e é usado berapeuticamente
[Ver adiante).
Várias correntes de saida voltagem e tempo-dependentes
desempenham, também, seu
L____
-l
.
ssçño a
o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
As arritmias podem causar palpitações (percepção dos batimentos
cardíacos) ou sintomas de hipoperfusão cerebral
(sensação de desmaioiminente ou perda de consciência). Seu
diagnóstico depende do eletrocardiograma (ECG) de superfície,
e os detalhes estão além do proposito deste livro -
ver
Braunwald S: Opie (2001). Os tipos mais comuns de taquiarritmia
são a fibrilaçãoatrial, em que os batimentos cardíacos
são completamente irregulares, e a taquicardia suprcoentricular
(ISV), em que os batimentos cardíacos são rápidos, mas
regulares. São comuns os batimentos ectópicos ocasionais
(ventricularesou supravenniculares).As taquiarritmiasventriculares
sustentadas são muito menos comuns, porém
muito mais graves; incluem a taquicardia ventricular e ajibrilação
ventricular, nas quais a atividade eletrica nos ventrículos
é completamente caótica e o débito cardíaco cessa- As
bradiarritmias incluem vários tipos de bloqueio cardíaco (p.
eac., no no AV ou SA) e a parada completa da atividade elétrica
("parada czssistcliczr") Geralmente, não se sabe ao certo
quais dentre os vários mecanismos discutidos adiante são
responsáveis. Estes mecanismoscelulares, todavia, fornecem
um ponto de partida útilpara compreendercomo funcionam
os antiarrítmicos. Quatro fenômenos básicos são subjacentes
aos distúrbios do ritmo cardíaco:
1. Retardo da pós-despolarização-
2. Reenüada.
3. Atividade de marca-passo ectópico.
4. Bloqueio cardíaco.
A principal causa de retardo da pós-despolarizaçãoé uma
[Ca¡*],- anormalmente elevada, o que desencadeia corrente
de entrada e, por isso, uma serie de potenciais de ação
anormais (Fig. 21.2). A pós-despolarizaçãodecorre de uma
corrente de entrada resultante, conhecida como corrente de
entrada transitória. Uma elevação da [Ca¡*],- ativa a troca de
Naj/Ca”. Isto transfere um Cal* para fora da célula, em
troca da entrada de três Na', resultando um influxode uma
carga positiva e, por isso, em despolarização da membrana.
Adicionalmente, o Cal* aumentado abre canais de cátions
não seletivos na membrana plasmática, causando düpolarização
análoga ao potencial da placa motora na junção
neuromuscular (Cap. 13). Consequentemente, a hipercalcemia
(que eleva a entrada de Ca1*) promove a pós-despolarização.
A hipocalemia também influenciaa repolarização,
_,
'__,__~_
i'
'i' P P'
t
J K -----* k_----'x-
l 'li 1'
¡ l
|
l
.N N
' ' ._
J._ __--l-_ --4, .K
-
ll
q
í
n
x' l' ,fl ll i :l P'
\t___.n-;'---___
_
.u, _l
"gj 'L/ l I"
A
248
6
o As arritmias originam-ee em razão de:
retardo da póe-deepolanzação, que desencadeia
batimentos ectópioos
reentrada, decorrente de bloqueio parcial de condução
atividade ectópica de marca-passo
bloqueio cardíaco.
O retardo da pós-despolarizaçãoé causado por uma
corrente de entrada associada a Ca” intraoelular
anormalmmte elevado.
A reentrada é facilitadaquando partes do miocárdio são
despolarizadasem decorrência de uma doença.
A atividade ectópica de marca-passo é exaoerbada pela
atividade simpática.
O bloqueio cardíaco advém de doença no sistema de
condução, especialmente do no atrioventricular.
0 clinicamente, as arritmias estão divididas:
- de acordo com seu local de origem (supraventriculare
ventricular)
- de acordo com aumento ou diminuição da nequância
cardíaca (taquicardiaou bradicardia).
aumentama taxa de despolarizaçãodurante a fase 4 e podem
fazer com que partes normalmente em repouso do coração
assumamum ritmo espontâneo.Várias taquiarríunías(p. ex.,
fibrilação atrial paroxística) podem ser desencadeadas por
2l
seção a
o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
0,6
(J)
slstóllco
Trabalho
Pa.
PN!
Infusão de
norepinefrina
Infusão de
veiculo
D 1 2 3 4
Pressão diastólicafinal (kPa)
_
Fig. 21.4
Curvas de função ventricular no cão. A
infusão de soro fisiológico aumenta o volume
sanguíneo e, por isso, a pressão diastólicafinal. Isto
aumenta o trabalho sistólico [controle 'exIrinseoo”),aumentandoa
força de contração do coração. Esta relação é chamada curva de
Starting. A norepinefrina tem uma ação direta sobre o coração
(controle "intrlnseco'), aunentandoa inclinação da curva de
Starting. (Redesenhado de Samofi S J et al. 1960 Ciro Res 811GB.)
sistólico e, portanto, aumentao volume diastólicofinal.
Isto, por sua vez, aumenta o trabalho de batimento até
que o estado de equilíbrioseja restabelecida com
aumentodo volume diastólicofinal e o mesmo debito
cardíaco que antes. Como acontece com a pré-carga
aumentada, o trabalho cardíaco e o consumo cardíaco
de oxigênio aumentam.
A pressão de enchimento ventricular normal é de apenas
alguns centímetros de agua, na parte mgreme da curva de
função ventricular, de modo que um grande aumento do
trabalho de batimento pode ser atingido com apenas um
reduzido aumentoda pressão de enchimento.O mecanismo
de Sterlingtem papel discreto no controledo débitocardíaco
em indivíduos sadios (p. ex., durante exercício), porque as
alterações da contratilidade,principalmenteem decorrência
de alterações da atividade nervosa simpática, atingem a
regulação necessária sem qualquer aumento da pressão de
enchimentoventricular(Fig. 21.4). Diferentemente, o coração
desnervado em pacientes que tenham recebido um transplante
cardíaco depende do mecanismo de Sterling para
aumentaro debito cardíaco durante exercicio.
Na msufirziência cardíaca o debito não e suficiente para
satisfazer as necessidades do organismo. Nas fases iniciais
isto ocorre somente quando a demanda aumenta durante o
exercício, porem, mais tarde, com o avanço da doença, a
insuficiência de débito manifesta-se também no repouso.
Suas causas são muitas, mais comumente a cardiopatia
isquêmica. Nos pacientes com
250
_
Flg. 21.5
Fatores mecânicos que afetam o fluxo
sanguíneo coronariana. A "janela" para o fluxo coronariana
pode ser diminuída por'. (1) encurtamento da diástole, quando
aumenta a frequência cardia; (2) aumento da pressão ciastóli
tinal ventricular; e (3) redução da pressão arterial diastóli.
o CORAÇÃO
m
Tensão
[Ca2"]¡
Flg. 21.6
M
_J
»Íuàbwwwwd
l
A
1 s
O transiente de cálcio em músculo
E
0.2 mN
cardíacode rã. Um grupo de células recebeu injeção de um
indicadorfosforesoente de Ca”, a equorina, que permite que a [Cak]
seje monitorada opticemente. A isoprenelina causa grande aumento
na tensão e de [Ca2']¡transitória usado por um estímulo elétrico
(a). (De Allen D G, Blinks J R 1978 Nature 273x509.)
precordialgia isquêmica (angina) mesmo na ausência de
coronariopatia.
Controle vascular por metobólítos/mediudores
O controle vascular por
metabólitos e o mecanismo mais
importante pelo qual o fluxo coronariana e regulado. Uma
redução da pressão parcial de oxigênio (P01) causa acentuada
vasodilatação dos vasos coronarianos in situ, mas tem
pouco
efeito sobre tiras isoladas de artéria coronaria. Isto
sugere que seja uma alteração no padrão dos metabólitos
produzidos pelas células miocardicas, e não a alteração da
Pq, em si, que controla o estado dos vasos coronarianos,
sendo a aderiu-sina uma candidata popular a metabólito dilatador
(Cap. 16).
Controle neural e humoral
Os vasos coronarianos dispõem de densa inervação simpática,
mas os nervos simpáticos (como as catecolaminascirculantes)
exercem apenas um pequeno
efeito direto sobre a
circulação coronariana. Os grandes vasos coronarianos
possuem receptores a-adrenérgícos que medeiam a vasoconstrição,
enquanto os vasos menores tem receptores
Bpadrenérgicos que têm efeito dilatador.Os vasos coronarianos
também são inervados por nervos purinérgicos,peptidergicos
e nitrérgicos, e a inibição seletiva de nNOS reduz em
cerca de um terço o fluxo sanguíneo coronariana basal em
pacientes com artérias coronarias angiografícamentenormais
(Seddon et al., 2009). As respostas coronáríasvasculares à atividade
mecânica e metabólica durante o exercício ou exrentos
patológicos sobrepujam os efeitos endócrinos e neurais.
com-nor.: AUTÔNOMO oo CORAÇÃO
As divisões simpática e parassimpátíca do sistema nervoso
(Caps. 12-14) exercem, independentemente,um efeito tônico
sobre o coração em repouso. Influenciamcada um dos aspectos
da função cardíaca discutidos anteriormente, ou seja, a
frequência e o ritmo, a contração, o metabolismo e o fluxo
sanguíneo do miocárdio.
SISTEMA SIMPÁTICO
Os principais efeitos de atividade simpatica sobre o coração
são:
o
c
o
c
o
o Em relação ao consumo de oxigénio, o curado tem
irrigação menor do que a maioria dos órgãos.
0 O fluxo coronariano é controlado, principalmente, por:
- fatores físicos, incluindo a pressao transmural
- metabólitos
durante a slstole
vasodilatadores.
o Ainervação autônoma é de importância menor.
I Aisquemia coronariana geralmente decorre da
aterosderose e causa angina. isquemia súbita geralmente
e causada por trombose e pode resultar em infarto do
miocárdio.
0 O espasmo coronariana pode causarengine (engine
variante).
o A isquemia causa sobrecarga celular de Ca** e pode ser
responsável por:
- morte celular
- arritrnias.
aumento da força de contração (efeito irrotrópico positivo;
Fig. 21.6)
aumento da frequência cardíaca (efeito LYOTIDÍYÕPÍCD
positivo; Fig. 21.7)
aumentodo autornariam::
repolarização e restauração da _fruição após despolarização
cardíaca generalizada
redução da rjbiêruiacardíaca (i. e., o consumo de
oxigênio aumentamais que o trabalho cardíaco).
Estes efeitos todos resultam de ativação dos receptores
Bpadrenergicos. Os efeitos [31 das catecolaminas sobre o
coração, embora complexos, provavelmente ocorrem todos
através de aumentodo AIVÍPC intracelular(Cap. 3). O AMPc
ativa a proteína quinase A, que fosforilasítios nas subunidades
a1 dos canais de cálcio. Isto aumentaa probabilidadede
que os canais se abram, aumentando a corrente de entrada
de Ca” e, assim, a força de contração cardíaca (Fig. 21.6). A
ativação dos receptores Bpadrenérgicos também aumenta a
sensibilidadedo maquináriocontrátilao Ca”, possivelmente
pela fosforilaçãoda troponinaC; alem disso, facilitaa captura
de Ca” pelo retículo sarlcoplasmático, desse modo aumentando
a quantidade de Caí* disponivel para liberação pelo 251
seção 3
o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
r;
252
musculatura lisa vascular (exceto arteríolas efererates dos
glomérulos renais; ver adiante); aumentara permeabilidade
vascular; e
2l
SEÇÃO 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
*'
i' Atividade
simpática
É»
4
B-adronirgicos
254
O CORAÇÃO
2l
Uso
Agonislns [3
Potencial de
marca-passo
(fase 4]
Epiiefiina (adlemiina)
lsnprendina
Digoxina
Adenosina
Cloreto de cálcio
Cloreto de :magnésio
Bradnia sinusal
Parada trardlaca
Bloqueio cardíaco
Hhtiagño:mid rápida
Taquicmdíasupraventriwlar
Taquicardiaventriwlarpor
hipemalemia
Hhtiagñovenlriwlar.toxicidade
pela dgoxiia
class¡ Ill
Classe Exemplots] Menlmo
la Disopiramida Bloqueio de (mais de sódio
lb
lc
Lidocalna
Fbcainida
Proprmolol
Arricdamna, sotalol
Vemunil
(dissociação iniennediáiia)
Bioqueio de (mais de sódio
(dissociação rápida)
Bloqueio dos canais de sódio
(dissociação lenha)
Anhgonistno dos Ieceptxes
B-adlenétgnns
Bloqueio de ::mais de potássio
Bloqueio de cmnis de tzálcio
- Classe III: fármacos que prolongam, substancialmente, o
potencial de ação cardíaco.
- Classe IV: antagonistas do cálcio.
A Figura 21.9 mostra a fase do potencialde ação em que cada
uma dessas classes de fármacotem seu principal efeito.
MECANISMOS DE AÇÃO
Fármacos da classe l
Os fármacosda classe I bloqueiam os canais de sódio, assim
como o fazem os anestesicos locais, ligando-se a sítios na
subunidade u (Caps. 4 e 42). Como isto inibe a propagação
do potencial de ação em muitas células excritáveis, é denominado
atividade "estabilizador-ade membrana", termo que é
melhor evitaragora que o mecanismoiônico já foi compreendido.
O efeito característico sobre o potencial de ação é
reduzir a velocidade máxima de despolarização durante a
fase O.
A razão para a subdivisão desta fármacos em classes Ia,
Ib e Ic é que co mais antigos, quinidinae procainamida (classe
Ia), têm efeitos diferentes de muitos dos fármacosdesenvolvidos
mais recentemente, emboratodos compartilhamo mesmo
mecanismobásicode ação. Uma explicação parcial para estas
diferençasfuncionais vem de estudos eletrofisiológicos sobre
as características do bloqueio de canais de sódio produzido
por diferentes fármacosda classe I.
0 conceito central e de bloqueio de canais uso-dependentes.
É esta característica que possibilitaque todos os fármacosda
_
Fig. 21.9
Efeitos dos antiarrílmicos sobre as
diferentes fases (como definidas na Fig. 21 .1) do
pcrhencial de ação cardíaco.
classe I bloqueiem a estimulação de alta frequência do
miocárdio que ocorre nas taquiarrítmias,sem impedir que o
coração bata em frequências normais. Os canais de sódio
existem em tres atados funcionaisdistintos: repouso, aberto
e refratário (Cap. 4). Os canais mudam rapidamente do
repouso para abertos em resposta ã despolarização; isto e
conhecido como ativação. A despolarízação mantida, como
no músculo isquêmíco, faz com que os canais mudem mais
lentamente de abertos para refratários (ínatiuação),e a membrana
precisa, então, ser repolarizadapor algum tempo para
restauração do canal ao estado de repouso antes que possa
ser ativadanovamente. Os fármacos da classe I se ligam aos
canais, mais fortemente, quando estão no estado aberto ou
refratário, e com menos força aos canais no estado em
repouso. Sua ação, portanto, mostra a propriedade de
"dependênciado uso" (i. e., quanto mais frequentemente os
canais são ativados, maior o grau de bloqueio produzido).
Os fármacosda classe Ib, por exemplo a lidocaína,associam-se
e desassociam-se rapidamente no decurso de tempo
do batimento cardíaco normal. O fármaco liga-se a canais
abertosdurante a fase O do potencial de ação (afetandomuito
pouco a velocidade de elevação, mas deixando muitos dos
canais bloqueados no momento em que o potencial de ação
chega ao pico). Ocorre dissociação no momento do potencial
de ação seguinte, desde que o ritmo cardíaco seja normal.
Um batimento prematuro, contudo, será abortado porque os
canais ainda estão bloqueados. Além disso, os fármacos da
classe Ib se ligam, seletivamente, aos canais refratários, e,
deste modo, bloqueiam, prefermcialmente,quando as células
estão despolanzadas,por exemplo, na isquemia.
Os fármacosda classe Ic, como aflecainida e a encainida,
associam-see dissociam-semuito mais lentamente,chegando
assim a um nível de equilíbrioque não varia de forma apreciável
durante o ciclo cardíaco. A condução é acentuadamente
inibidaatravés do sistema His-Purkinje.
A classe Ia, que é o grupo mais antigo (p. ex., quinidina,
procainamida, disopiranúda), encontra-se a meio caminho
em suas propriedades entre Ib e Ic, mas, além do mais, prolonga
a repolarização, se bem que menos acentuadamente
que os fármacos da classe HI (ver adiante).
255
scçño 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ónoÃos
Fármacos da classe ll
Os fármacos da classe II compreendem os antagonistas dos
receptores B-adrenergicos' (p. ex., metoprolol).
A epinefrinapode causararritmias por seus efeitos sobre
o potencial de marca-passo e sobre a corrente lenta de
entrada de Ca” (ver anteriormente). As arritmiasventriculares
após infarto do miocárdio são decorrentes, em parte, do
aumentoda atividade simpática (Fig. 21.8),fornecendo uma
fundamentação para usar B-bloqueadorü nesta situação. A
condução AVdepende, criticamente, da atividadesimpática;
os B-bloqueadores aumentamo período refratário do no AV
e podem, portanto, impedir crises recorrentes de taquicardia
supraventricular (ISV). Os B-bloqueadores também são
usados para prevenir crises paroxisticas de fibrilação atrial
quando estas ocorrem em situação de ativação simpática.
Fármacos da classe Ill
A categoria da classe III baseou-se, originalmente, no comportamento
incomum de um único fármaco, a amiodarona
(veradiante),emboraoutros, com propriedades semelhantes
(p. ex., sotalol), já tenham sido desuitos. Tanto a amiodarona
como o sotalol têm mais de um mecanismo de ação
antiarrílrnica A característica especial que os define como
fármacosda classe lII é que prolongam, substancialmente, o
potencial de ação cardíaco. O mecanismo deste efeito não foi
ainda inteiramente compreendido,mas envolve bloqueio de
alguns dos canais de potássio envolvidos na repolarização
cardíaca,incluindo o retificador (tardio) de saída. O prolongamento
do potencial de ação aumentao periodo refratário,
sendo responsável por atividade antiarríunica potente e
variada, por exemplo, inter-rompendo taquicardias reentrantes
e suprimindo atividade ectópica. No entanto, todos
os fármacos que prolongarn o potencial de ação cardíaco
(detectado clinicamente como intervalo QT prolongado no
ECG; ver anteriormente) podem, paradoxalmente, ter também
efeitos pró-amimíars, notavelmente uma forma polimóriica
de taquicardia ventricular chamada (um tanto
extravagantemente) torsrzde de points:: (porque se diz que
aspecto o
do traçado do ECG lembra esta sequência de balé).
Isto ocorre, particularmente,em pacientesque estão tomando
outros fármacos que podem prolongar o QT, incluindo
vários antipsícóticos; aqueles com distúrbios eletrolíticos
envolvidos em repolarização (p. ex., hipocalemia, hipercalcemia);
ou indivíduos com QT prolongado hereditária (síndrome
de Ward-Romanoy' O mecanismoda arritmia não foi
ainda completamente elucidado; as possibilidadesincluem
aumentoda dispersão da repolarização (i. e., falta de homogeneidade
espacial) e aumento da entrada de Cal* durante o
potencial de ação prolongado, levando a aumento da pósdespolariração.
Fármacos da classe IV
Os agenta da classe IV atuam bloqueando canais de cálcio
sensíveis à voltagem. Os fármacos da classe IV em uso
terapêutico para arritmias
256
0 Classe Ia (p. ex., dlsoplramlda)
- arritmias
ventriculares
prevenção
- de fibrilaçãoatrial paroxisti recorrente
desencadeada por hiperatividade vagal.
0 Classe lb (p. ex., lldocaína intravenosa)
- tratamento e prevenção de taqurdia ventricular e
ñbrilaçãoventricular durante e irnedtamente após
infarto do miocárdio.
0 Classe lc
-
prevenção
-
taquianitmias
de fibrilaçãoatrial paroxisti (ileinida)
recorrentes associadas a vias de
condução anonnais (p. ex., síndrome de
Wolff-Parkinson-White).
0 Redução da mortalidade após infarto do miocárdio.
o Impedir a reoorréncia de taquianilmias(p. ex., fibrilação
atrial paroxlstica) provocada por aumentoda atividade
simpáti.
outros fármacos deste tipo, tem certa ação de classe I além
de bloquear os receptores B-adrenérgicos. Isto pode contribuir
para seus efeitos antiarrítmicos, embora provavelmente
não muito, porque um isômero com pouca atividade
B-antagorústa tem pouca atividade antiarríhnica, apesar de
atividade semelhante como agente da classe I.
Os efeitos adversos são descritos no Capítulo 14, sendo os
mais importantes a piora de broncoespasmo nos pacientes
com asma, um efeito inotrópioo negativo, bradicardia e
fadiga_ Esperava-se que o uso de fármacosseletivos B,
2l
SEÇÃO 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
258
adversos do verapamil e do diltíazemsão descritos, a seguir,
no tópico sobre antagonistas dos canais de cálcio.
O diltiazem é semelhante ao verapamil, mas tem relativamente
mais efeito relaxante da musculatura lisa e produz
menos bradicardia (assim dito "neutro" sobre a frequência).
Adenosina (não definida na classificação de
Vaughan Williams)
A adenosina e produzida endogenamentee é um importante
mediador quimico (Cap. 16),com efeitos sobre a respiração,
sobre o músculo cardíaco e liso, sobre os nervos aferentes
vagais e sobre as plaquetas, alem dos efeitos sobre o tecido
de condução cardíaco que e subjacente ao seu uso terapêutico.
O receptor A¡ é responsável por seu efeito no no AV.
Esses receptores estão ligados ao mesmo canal de potássio
cardíaco(KAG.) ativadopela aceiilcolina,e a adenosinahiperpolarizao
tecido de condução cardíaco e, consequentemente,
torna mais lenta a velocidade de elevação do potencial de
marca-passo. É administrada por via intravenosa para extinguir
taquicardias supravenniculares (ISV) caso esse ritmo
pesista a despeito de manobras como massagem no corpo
carotídeo para aumentaro tônus vagal. Para essa finalidade,
a adenosina substituiu amplamente o tre-apamil, pois mostra-se
mais segura em função de seu efeito ser menos duradouro.
Isto é consequência da sua farmacocinêtica:é captada
através de um transportador específico de nucleosídeos
pelas hemácias e é metabolizada por enzimas na superfície
luminal do endotélio vascular. Consequentemente, os efeitos
de uma dose em bolo de adenosina duram apenas
20 a 30
segundos. Uma vez extinta a "ISV, o pacientegeralmente permanece
em ritmo sinusal, embora a adenosina já não esteja
presente no plasma. Seus efeitos adversos de curta duração
incluem precordialgia, falta de ar, tonturas e náuseas. A teoñlina
e outros alcaloides xantínicos bloqueiam os receptores
da adenosina e inibem as ações da adenosina intravenosa,
enquanto o dipiridamol (vasodilatadore antiplaquetário;ver
adiante e no Cap. 24) bloqueia o mecanismo de captação de
nucleosídeos, potencializando a
adenosina e prolongando
seus efeitos adversos. Ambas as interações são clinicamente
importantes.
FÁRMACO§ Que AuMEmAM A
CONTRAÇAOno MIOCARDIO
GLICOSÍDEOS CARDÍACOS
Os glicosídeos cardíacos são provenientes da dedaleira
(Digitalis spp.) e plantas relacionadas. Withering (1775)
escreveu sobre o uso da dedaleira: "tem um poder sobre o
ainda não observado em
movimento do coração em um grau
qualquer outro remédío...". A planta contem vários glicosídeos
cardíacoscom ações semelhantes.Sua estrutura química
básica consiste em três componentes: uma etrutura açúcar,
0 0 verapamil é o fánnacoprincipal. É usado:
-
para prevenir reoorrância de taquicardia supraventricu-
Iar (TSV)paroxisti
-
para reduzir a frequência ventricularem pacientes com
fibrilaçãoatrial, uma vez qJe não tenham sindrome de
o
Woiff-Parkinson-Whiteou um distúrbio relacionado.
No passado, o verapamil era administrado por via intravenosa
para extinguir TSV; atualmente seu uso para este
ñm é raro, pois a adenosina é mais segura.
um esteroide e um anel lactona.A lactonaé essential para a
atividade, as outras partes da molécula determinam a potência
e as propriedades farmacocinéticas.Terapeuticamente,o
glicosídeo cardíaco mais importante é a digoxina.
Os esteoides cardiotônicos endógenos (ECEs), também
chamados fatores digital-Similia,foram discutidos por quase
meio século. Existem evidênciasem mamíferos de um fator
digital-símileendógeno muito semelhante ã ouabaína, um
glicosídeocardíacode curta ação (Schoner Sr Scheiner-Bobis,
2007). Os ECEs foram inicialmente considerados importantes
para a regulação do transporte renal de sódio e da pressão
arteial, porém mais recentemente foram irnplicados na
regulação do crescimento, diferenciação e apoptose celular,
na fibrose, na modulação da imunidade e do metabolismo
de carboidratos, e no controlede diferentes funçõesnervosas
centrais (Bagrov et al., 2009).
Ações e efeitos adversos
As principais ações dos glicosídeossão sobre o coração, mas
algunsdos seus efeitosadversos são extracardíacos,incluindo
náuseas, vômitos, diarreia e confusão. Os efeitos cardíacos
são:
-
redução da frequência cardíaca e da velocidade de
condução nó AV
0 aumento da forçade contração
- distúrbios de ritmo, notadamente:
bloqueio
- da condução AV
- aumento da atividade marca-passo ectópica-
Os efeitos adversos são comuns e podem se' graves. Uma
das principais desvantagens dos glicosídeos em uso clínico
é a estreita margem entre eficacia e toxicidade.
Mecanismo
O mecanismo pelo qual os glicosídeos cardíacos aumentam
a força de contração (efeito inotrópico positivo) é a inibição
da bombaNai/K' nos nniócitos cardíacos. Os glicosídeoscardíacosligam-se
a um sítio na porção extracelularda subunidade
u da Na°/K°-ATPase(que é um heterodimem at!) e são
ferramentas experimentais úteis para o estudo deste importante
sistema de transporte. O mecanismo molecular que
fundamenta o aumento do tônus vaga] (efeito cronotrópico
negativo) é desconhecido, porém também pode se devido à
inibiçãoda bomba Na'/KÍ
Frequência e ritmo
Os glicosídeoscardíacosretardam a condução AVen virtude
do aumento da atividade xragal, donde deriva em parte seu
efeito benéficoem fibrilaçãoatrial rápida estabelecida. Se a
frequência ventricular for excessivamente rápida, o tempo
disponível para enchimento diastólica será inadequado.
Com o aumentodo período refratário do nó AV,há redução
da frequência ventricular,-a arritmia atrial persiste, porém a
eficiência de bombeamento do coração melhora pelo restabelecimento
do enchimento xrentricular. A 'ISV pode ser
extinta pelos glicosídeos cardíacos, que tornam mais lenta a
condução AV. Contudo, outros fármacos são usualmente
empregados para essa indicação (ver adiante).
Doses mais elevadas de glicosídeos afetam o ritmo
sinusal. Isso pode ocorrer em concentrações plasmáticasde
digoxina dentro da faixa terapêutica, ou pouco acima dela.
A redução da velocidade de condução AVpode culminar em
bloqueio AV. Os glicosídeos podem também causar batimentos
ectópicos- Como a troca de Nai/K' é eletrogênica, a
inibição da bomba pelos glicosídeos causa despolarização,
predispondo a distúrbios do ritmo cardíaco. Alem disso, o
aumento da [Ca”]¡ causa aumento da pós-despolarização,
levando primeiramente a batimentos acoplados (bigeminismo),nos
quais umbatimento\rentricularnormal é seguido
por um batimento ectópico; isso e seguido por taquicardia
ventricular e, finalmente, por fibrilaçãoventricular.
A
O CORAÇÃO
numca-nun
emu-nv¡
Tensão _R
[Ca2*]¡
|: D3 mM
»WMM-sawM
A L 'í',
s_
Flg. 21.10 Efeito de um glicosídeocardíaco (aoelilestrofantidina)
sobre o transiente de C53' e a tensão
produzida pelo músculo cardíacode rã. O efeito foi
registrado como na Figura 21.6. [De Alan D G, Blinks J R 1978 Nature
273: 509.)
Força de contração
Os glicosídeoscausam grande aumentoda tensão de contração
em preparações isoladas de músculo cardíaco. Diferentemente
das catecolaminas, não aceleram o relaxamento
(compare a Fig. 21.6 com a Fig. 21.10). O aumentoda tensão
é causadopor um aumentotransitório da [Cal] (Fig. 21.10).
O potencial de ação e apenas discretamente afetado, e a
corrente de entrada lenta muda pouco, de modo que o
aumentotzrartsitório de [Caim deve-se provavelmentea uma
maior liberaçãode Cal* dos depósitos íntracelulares.O mecanismo
mais provável é o seguinte (ver também Cap. 4):
1. Os glicosídeos inibema bomba de Na*/K*.
2. A aumentada [Na] torna :nais lenta a extrusão de Ca”
através do transportador de troca Na*/Ca1*.O
aumento de [Na*]¡ reduz o gradiente de Na* dirigido de
fora para dentro da célula; quanto menor esse
gradiente, mais lenta será a extrusão de Ca” pelo
trocador Na*/Ca1*.
3. A aumentada [Ca1*]¡ é armazenadano retículo
sarcoplasmãticoe, desse modo, ocorre aumento da
quantidade de Ca” liberado em cada potencial de ação.
Efeito do potássio BXÍTUCEÍUÍCII'
Os efeitos dos glicosídeoscardíacos aumentamcaso houver
diminuição da [K°] plasmática,em consequência da redução
da competição no sítio de ligação de K' na bomba Nã/K-
ATPase. Esse fato é de importânciaclínica, porque os diuréticos
(Cap. 28) costumam ser usados no tratamento da insuficiênciacardíaca,e
a maioria deles diminui a [K*]no plasma,
aumentando assim o
glicosídeos.
risco de arritmia induzida pelos
Aspectos furmacocinéticos
A digoxina é administrada por via oral ou, em situações de
urgência, por via intravenosa. É uma molécula polar; a eliminação
ocorre principalmentepor excreção renal e mvolve
a glicoproteínaP (Cap. 8),levando a interações clinicamente
significativas com outros fármacos usados para tratamento
da insuficiência cardíaca, como a espironolactona, e com
antiarrítmicos como o verapanúl e a antiodarona- A meiavida
de eliminação é de aproximadamente 36 horas em
pacientes com função renal normal, mas torna-se consideravelmente
mais longa em idosos e em pacientescom insuficiência
renal marúfesta. Nesses casos indica-se reduzir as
doses. Usa-se dose de ataque em situações de urgencia. A
faixa terapêutica das concentrações plasmáticas,abaixo das
quais a digoxina tem pouca probabilidade de ter efeito e
acima das quais o risco de toxicidade aumentasubstancialmente,
está razoavelmente bem definida (1-2,6 nmol/l). A
determinação da concentração plasmáticade digoxina é útil
quando há suspeitas sobre a eficacia ou a toxicidade-
0 Para reduzir a frequência ventricular em ñbrilaçáoatrial
rápida persistente
o Tratamento de insuñoiéncia rdiaoa nos pacientes que
continuam sintomátiooe apesar do uso ótimo de diurátioos
e inibidores da enzima oonvereora da angiotensina
(Cap. 22).
OUTROS FÁRMACOS QUE AtJMENTAM A
CONTRATILIDADEoo MIOCARDIO
Certos agonistas BÍ-adrenérgicos, como a dobutamina, são
usados no tratamento da insuficiência cardíaca aguda mas
potencialmente reversível (p. ex., após cirurgia cardíaca ou
em alguns casos de choque cardiogênicoou séptico) tendo-se
por base sua ação inotrópica positiva. A dobutamina, por
razões ainda não bem compreendidas,produz menos taquicardia
do que outros agonístas B1. É administrada por via
intravenosa. O glucagon também aumenta a contratilidade
do miocárdio por aumento da síntese de AMPc e tem sido
usado em pacientes com disfunção cardíaca aguda por
superdosagem de B-bloqueadones.
Os inibidoresde fosfodiesterase tipo III (que é o subtipo
específico do coração), enzima responsável pela degradação
intracelular do ANIPc, aumentam a contraülidade do miocárdio.
Consequenternertte, assim como ocorre com os agonistas
B-adienergicos, aumentam o ANÍPC intracelular, mas
causamarritmiaspela mesmarazão. Compostos neste grupo
incluem anrinona e milriitona.Melhoram os índices hemodinâmicos
nos pacientes com insuficiência cardíaca, mas
paradoxalmente pioram a sobrevida, prüuntivelmente em
razão das arritmias. Essa dicotomia tem provocado uma
atitude cautelosa em medicos e agências reguladoras de
fármacos.
FÁRMACOS ANTIANGINOSOS
O mecanismo da dor anginosa foi discutido anteriormente.
A angina é tratada pelo uso de fármacos que melhoram a
perfusão do miocárdio ou reduzem sua demanda metabolica,
ou ambos. Dois dos principais grupos de fármacos, os
nitratos orgânicos e os antagonistas do cálcio, são vasodilatadores
e produzem os dois efeitos. Quanto ao terceiro
grupo, os B-bloqueadorü reduzem a frequência cardíaca e
consequentemente reduzem a demanda metabólica- Os
nitratos orgânicos e os antagonistas do cálcio são descritos
adiante. Os B-bloqueadores são cobertos no Capítulo 14, e
suas ações antíarrítmicas foram descritas anteriormente. A
ivabradinareduz a frequência cardíacapor inibição da corrente
I¡ do no sinusal (ver anteriormente),e é uma alternativa
aos B-bloqueadores para pacientes nos quais estes não são
tolerados ou estão contraindicados.
NITRATOS ORGÂNICOS
A capacidade dos nitratos orgânicos (ver também Caps. 20
e 22) em aliviar a
2l
seção a
o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
l
260
quinase G (Cap. 4) e leva a uma cascata de efeitos na musculatura
lisa, culminando em desfosforilação das cadeias
leves da miosina, sequestro de Ca** intracelular e consequente
relaxamento.
Tolerância e efeitos adversos
A administração repetida de nitratos a preparações de
músculo liso in vitro provoca diminuição do relaxamento,
possivelmente, em parte, em razão da depleção de grupos
-SH livres, embora não tenham sido clinicamente úteis as
tentativas de impedir a tolerância com agentes que restauram
os grupos
-SH tecíduais. A tolerância ao efeito antianginoso
dos nitratos não ocorre em grau clinicamente importante
com as formulações comuns de fármacos de ação curta
(p. ex., trinitrato de glícerila),mas de fato ocorre com fármacos
de ação mais prolongada (p. ex., mononitrato de isossorbida),ou
quando o trinitrato de glicerilaé administrado por
infusão muavenosa prolongada ou ainda por aplicação frequente
de adesivos nansderrrúcos de liberação lenta (ver
adiante).
Os principais efeitos adversos dos nitratos são consequência
direta das suas principais ações farmacológicas e
incluem hipotensão postura] e cefaleia. Esta era a causa do
"enjoo matinal da segunda-feira" entre trabalhadores de
fábricas de explosivos. A tolerância a estes efeitos desenvolve-se
bem rapidamente, mas se desfaz depois de um breve
intervalo sem nitratos (razão pela qual os sintomas apareciam
nas segundas-feiras, e não mais adiante durante a
semana). A formação de metenwglobim,um produto da oxidação
da hemoglobinaineficaz como transportador de oxigênio,
quase nunca ocorre quando os nitratos são usados
clinicamente, mas e induzida, deliberadamente,com nitrito
de amila no tratamento de intoxicação por Lirmetu, porque a
metemoglobinase liga e inativa íons cianeto.
Farmucocinéticu e aspectos farmacêuticos
O trinitrato de glicerilaé rapidamente inativado por
bolismohepático. É meta-
bem absorvido na mucosa oral e é usado
como comprimido sublingual ou como aerossol sublingual,
produzindo seus efeitos em poucos minutos. É ineficaz se
for deglutido,por causa do metabolismode primeira passagem.
Após absorção sublingual, o trinitrato é convertido em
di e mononitratos. Sua duração de ação efetiva é de aproximadamente
30 minutos. É bem absorvido pela pele, e por
aplicação como adesivo transdérnrico consegue-se efeito
mais sustentado. Uma vez aberto um frasco de comprimidos,
sua validade é muito curta porque
a substância ativa
volátilse evapora; o problema e evitado por preparações em
aerossol.
O mononitmto de isossorbidatem duração de ação mais
prolongada do que o trinitrato de glicerilapor ser absorvido
e metabolizadomais lentamente, mas tem efeitos farmacológicos
semelhantes. É deglutidoe não colocado sob a lingua;
para profilaxia a posologia é de duas doses ao dia (geralmente
pela manhã e no almoço, para permitir um período
livre de nitratos durante a noite, quando não há esforço
físico, de modo a evitar a tolerância). Está disponivel,
também, em formulação de liberaçãolenta para uso uma vez
ao dia pela manhã.
ATIVADORES DE CANAIS DE POTÁSSIO
O nicorandil combina ativação do canal de potássio KATp
(Cap. 4) com ações nitrovasodilatadoras(como doador de
óxido nítrico). É um dilatadorarterial e venoso e causa os
efeitos indesejáveis esperados de cefaleia, rubor e tonturas.
É usado em pacientesque continuam sintomáticos apesar de
conduta ótima com outros fármacos,muitas vezes enquanto
aguardam cirurgia ou angioplastiao
CORAÇÃO
9
o Compostos importantes incluem o trinltrato de gllcerllae o
composto de ação mais prolongada mononttram de
leoseorblda.
0 Estes fámracossão potentes vasodlatadores,atuando sobre
asveiasdemodoareduàapre-cargarardiaca,ereduzira
ratlexão da onda atuarial para reduzira pós-caga.
0 Atuam através do óxido nítrico, ao qual são metaboldos.
O óxido nítrico estimula a formação de GMPc e, assim, ativa
a proteina quinase G, afetando tanto as proteinas contráteis
(cadeias leves de miosina) quanto a regulação do Ca**
.
o Experimentalmente ocorre tolerância. Este fato é de
importânciaclinica com o uso frequente de fámracos de
ação prolongada ou preparações de liberação continua.
I A eñcáoia na angina decorre, em parte, da redução da
rga rdiaca e, em parte, da dilataçãodos vasos
coronarianos colaterais. causando uma distribuição mais
elicaz do lluxo coronariana.A dilatação destes vasos em
constrição é particulamrente benéficana angina variante.
o Efeitos hdesejáveis graves são 'noomunsç podem ocorrer
inicialmente cefaleia e hipotansão postural. Em raros casos a
superdosagem pode causar metemoglobinerria.
o Angina estável:
prevenção (p.
-
ex., uso diário de mononltmu de
Isossorhtda ou trtnltrato de gllcertla por via
sublingual, imediatamente antes de esforçofisico)
- tratamento (trinitrato de glicerilasublingual)
0 Angina instável: trinitratao de glicerila intravenosa
o Insuliciéncia cardíaca aguda: Irinitralno de glicerilaintravenosa
0 lnsuñciân rdia crônica: mononitrato de isossorbida,
com hidralazina em pacientes de origem africana (Cap. 22).
0 Estão sendo investigados os usos relacionadoscom o
relaxamento de outros músculos lisos (p. ex., uterinos,
biliares).
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES
p-ADRENERGICOS
Os B-bloqueadores (Cap. 14) são importantes na proñlaxia
da angina e no tratamento de pacientescom angina instável.
Funcionam, para estas indicações, reduzindo o consumo cardíaco
de oxigênio. Ademais, reduzem o risco de morte após
infarto do miocárdio, provavelmente atraves da sua ação
antiarrítmica. Quaisquer efeitos sobre o diâmetro dos vasos
coronarios são de importância menor, embora estes fárrnacos
sejam evitados na angina variante em razão do risco
teórico de que aumentem o espasmo coronariana Seus
diversiñcados usos clínicos estão resumidos no quadro
clínico.
ANTAGONISTAS DO CÁLCIO
0 termo "antagonistasdo cálcio" é usado para fármacos que
bloqueiam a entrada celular de Cal* através dos canais de
cálcio, e não suas ações intracelulares (Cap. 4). Alguns
autores usam o termo “bloqueadores da entrada de Cal”
2l
261
21
seção 3
o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Modo Modo tl Horto 1 Irtodo 2
ao*
| | I' (uma
Canal fechado
Canal aborto
A_ Etapa -A 1- Etapa -A L- ernpa -A
damolarizente deqroiarizente damotarizanle
Probabilidadeda abertura Zero Balla Alta
Favor-recua por Antagonlstas DHP Agonlstas DHP
'36 de tempo normalmente
passado neste modo *m* *m* *am*
Fig. 21.12 Comportamento das modos dos canais de cálcio. Os traçados são registros de patch cfamp (Cap. 3) da abertura de
nais de txálcio isolados [detiexões para baixo] em um patch de membrana de uma célula de músculo rdiaco. impõe-Se uma etapa despotarizante
perto do inicio de cada baçado, causando aumento da probabilidadede abertura do nal. Quando o nal está no modo 1 (centro), isso usa a
ocorrência de poucas aberturas breves; no modo 2 (direita), o canal tica aberto a maior parte do tempo durante a fase de despolarização; no modo O
(esquerda). deixa de se abrir. Sob condições nomrais, o canal passa a maior parte do seu tempo nos modos 1
2_ DHP, di-hidmpiridina. (Redesenhado de Hess et al., 1984 Nature 311: 533-544.)
e 0, e apenas raramente entre no modo
para tornar esta distinção mais clara. Os antagonistas do
cálcio terapeuticamente importantes atuam sobre os canais
do tipo L. Os antagonistas do cálciodo tipo L compreendem
três classes quimicamente distintas: jfenilrrlquilmninxzs(p. ex.,
verapamil),di-hidropíridínas (p. ex., nifedipino, anlodipino)
e benzotiuzepinus
262
Proteção de tecidos ¡squêmicos
Há razões teóricas (Fig. 21.8) pelas quais os antagonistas do
calcio poderiam exercer um efeito citoprotetor em tecidos
isquêmicos e, desse modo, seriam úteis para tratar infarto do
miocárdio e AVC(Cap- 39). No entanto, ensaios clínicoscom
amostragem aleatóriatêm sido desapontadores, com pouca
ou nenhuma evidência de efeitos benéficos(ou prejudiciais)
dos antagonistas do cálcio sobre a morbidade ou a mortalidade
cardiovascular em grupos de pacientes, exceto hipertensos,
nos quais os antagonistas do cálciotêm efeitos benéficos
comparáveis aos dos outros fármacos que baixam a
pressão arterial em escala semelhante (Cap. 22). O nimodipino
é parcialmente seletivo para a vasculatura cerebral,
sendo ocasionalmente usado para reduzir o vasoespasmo
cerebral após hemorragia subaracnoide.
Farmacocinéticu
Os antagonistas do cálcioem uso clínico são bemabsorvidos
no trato gastrintesünal e são administrados por via oral,
exceto em algumas indicações especiais, como após hemorragia
subaracnoide, para a qual existem preparações intravenosas.
São extensamente metabolizados. As diferenças
farmacocméticasentre diferentes fármacos e diferentes pneparações
farmacêuticastêm relevânciaclinica, porque determinam
o intervalo posológico e também a intensidade de
alguns dos efeitos indesejáveis, como cefaleia e rubor (Ver
adiante). O anlodipino tem meia-vida de eliminação longa e
é administrado uma vez ao dia, enquanto o nifedipino, o
diltiazeme o verapamiltêm meias-xridasde eliminação mais
curtas e são dados mais frequentemente ou formulados em
preparações de liberação lenta para permitir uma administração
diaria.
Efeitos adversos
A maioria dos efeitos indesejáveis dos antagonistas do cálcio
são uma enctensão de suas ações farmacológicasprincipais.
As di-hidropiridinasde ação curta causam rubor e cefaleia
em razão de sua ação vasodilatadora e, em uso crônico,
costumam causar edema de tornozelo relacionado com a
dilataçãoarteriolar e com o aumentoda permeabilidadedas
vênulaspos-capilares.O verapamilpode causarconstipação,
provavelmenteem razão dos efeitos sobre os canais de cálcio
nos nervos gastrintestinaisou na musculatura lisa. Os efeitos
cardíacos sobre o ritmo (p. ex., bloqueio cardíaco) e a força
de contração (p. ex., piora de insuficiência cardíaca) foram
discutidos anteriormente.
À parte desses efeitos previsíveis, os antagonistas dos
canais de cálcio, como classe, parecem
adversos idiossincrãticos.
isentos de efeitos
o CORAÇÃO
6
o Bloqueiam a entrada de Ca” por restrição da abertura dos
canais de cálcio tipo L operados por voltagem.
o Há três antagonistas tipo L principais. Os fámraoos típicos
são: verapamil, diltiazern e di-hidropiridinas (p. ex.,
nifedipino).
o Afetam, principalmente, o coração e a musculatura lisa,
inibindo a entrada de Ca” causada por despolarização
nesses tecidos.
o A seletividade entre o coração e a musculatura lisa varia; o
verapamil é relativamente rdiosseietivo, o nifedipino é
relativamente seletivo para o a musculatura lisa, e o
ditiazem é intemrediário.
I 0 efeito vasodilatador(principalmente di-hidropiridinas)
ocorre. principalmente, em vasos de resistência, reduzindo
a pós-carga. Os antagonistas do cálcio dilatam os vasos
coronários, o que é importante na angina variante.
o Efeitos sobre o coração (verapamil, dilliazem):ação
antiarrltmica (principalmente taquicardias alriais) em razão
do comprometimentoda condução atriovenlricular, redução
da oontratilidade.
I Usos clínicos:
-
como antiarrilrnica(principalmenteverapamil)
angina (p.
-
ex., dilliazem)
hipertensão (principalmente di-hidropiridinas).
-
o Os efeitos adversos incluem cefaleia, constipação
(verapamil) e edema pré-tibia¡ (di-hidmpiridinas).Há risco
de sobrevir insuficiência cardla ou bloqueio cardíaco,
especialmente com o verapamil.
0 Anitmias (verapamil):
-
para diminuir a frequência cardíaca na librilaàoatrial
rápida
-
para impedir a recorrência de taquicardia supraventricular
('|'SV) [a administração intravenosa de verapamil
para extinguir crises de TSVfoi substituída pelo uso de
adenosina).
0 Hipertensão: geralmente uma di-hidropiridina (p. ex.,
anlodipino ou nifedipino de liberação lenta; Cap. 22).
0 Na prevenção da angina (p. ex., di-hidropiridina ou dilliazem).
REFERÊNCIAS E LEITURAADICIONAL
Leitura adicional
Opte, LH., Gersh, BJ., 2009. Drugs for the heart, Seventhed. Saunders/
Elsevier, Philadelphia.
Vaughan Williams, EM., 1989. Classification of antíarrhythnric
actions. In: Vaughan Willians, E.M. (Ed), Antiarrhyiiunic drugs.
Handbookof experimentalpharmacology,vol 89. Springer-Verlag,
szçâo a o FÁRMACOS QUE AFETAM às GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS
Gross, GJ., Aucltampaclt,JA., 2007. Reperiusioninjury: does it exist?
J. Mol. Cell Cardiol. 42, 12-18- (Conjunto de evidências que suporta o
conceito de dano de sreperjzsão, com base em trabalho conduzido com
receptores de tigantes de adenosina e opioides, e na descoberta do “páscondicionantento"[PDC]
e da 'oia de sinalização da auinasede resgate da
lesão de r-eperfusão [RISK, reperfusion injury salvage lcinaselj
Potter, L.R., Yoder, AR., Flora, D.R., et al., 2009. Natriureticpeptidcs'.
their structures, reoepbors, physiologic functions and therapeutic
applications. Handb. Exp. Pharmacol. 191, 341-366. (Reoisa o histórico,
estrutura, furação e aplicações clinicas dos pcptfdeos natriuréticos e
de seus receptores)
Richards, A.M., 2009. 'Iherapeutic potential of infused cardiacnatriuretic
peptides in myocardjal ínfarction. Heart 95, 1299-1300- [Editorial
recente sobre um assunto controverso)
Rockman, HA., Koch, WJ., Lefkowitz, R.]., 2002 Seven-transmembrane-spanning
receptors and heart function_ Nature 415, 206-211
Schoner, W., Scheiner-Bobis, G., 2tll7. Endogenous and exogenous
cardiacglycosides:theirrolos in hyperbension,salt metabolism,and
cell growth. Am. ] .Physiol. Cell Physiol. 293, CS09-C536. (Reoiúo:
toca também no potencial anticâncer)
Seddon, M., Melikian, N., Dworakmvski,R, et al., 2MB. Effects of
neuronal nitric oxide synthaseon human coronary artery diameter
and blood flow in vivo. Circulation 119, 2656-2662. (O NO local
produzido pela nNOS regulaosanguíneo basal no leito 'vascular
coronario taumano, enquanto a oasodilatação estimulada pela substânciaP
e mediada por eNOS)
Welsh, MJ., Hoshi,T., 1995. Molecularcardiology-ionchannels lose
the rhythm. Nature 376, 640-641. (Comentário sobre a síndrome de
Ward-Romano)
Aspectos terapêuticos
COMMIT Collaborative Group, 2005. Early intravvenous then oral
metopmlol in 45 852 patientswithacute myocardial iníarction:randomiscd
placebo-controlledtrial_ Lance-t 366, 1622-1632 (O bloqueio
B precoce reduziu a fbrilaáoventriculare o sreinhrto, benrjfciosquejbratn
contrabalançados por aumento de :troque cardiogênico em pacientes com
sinais de insuficiênciacardíaca;ver o comentárioanexo de Sabatina, M. S.
no mesmorfasciculo, pp. ISBFISBQ)
Fox, K., Ford, I. , Sieg, RG., et al-, 2008. Ivabradine for patientswith
Slítblc coronary artery disease and left-ventricularsystolic dysfurtctíon
264
FÁRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
O sistema vascular
CONSIDERAÇÕES oErrAIs
Este capítulo trata da fannacologia dos vasos sanguíneos.
As paredes das artérias, arteríolas, vênulas e
veias contêm musculatura lisa cuio estado contrátil é
controlado por hormônios circulantes e por mediadores
liberados, localmente, das terminações nervosas simpáticas
(Cap. 12) e células endoteliais. Essas substâncias
agem, principalmente,regulandoo Ca” nas células
musculares lisas vasculares, conforme descrito no Capitulo
4. No presente capitulo, consideramos o controle
da musculatura lisa vascular pelo endotélio e pelo
sistema renina-angiotensina, seguido pelas ações de
fármacos vaso-constritores e
vasodilatadores. Finalmente,
consideramos brevemente os usos clínicos dos
fármacosvasoativos em algumasdoençasimportantes,
como hipertensão (pulmonar e sistêmica), insuficiência
cardíaca, choque, doença vascular periférica e doença
de Raynaud. O uso dos fármacosvasoativos no tratamento
da angina e descrito no Capitulo 21.
mrrronuçÂo
Neste capítulo estudaremos de maneira sucinta a estrutura e
função do sistema xrascular. As ações dos fármacos sobre o
sistema vascular podem ser divididasem efeitos sobre:
o
o
o
a resistência vascular sistêmica total ("periférica”),um
dos principais determinantes na pressão arterial
a resistência de certos leitos vasculares individuais, a qual
determina a distribuição local do fluxo sanguíneo para e
em diferentes órgãos; tais efeitos são relevantes para o
tratamento farmacológicoda angina (Cap. 21), fenômeno
de Raynaud,hipertensão pulmonar e choque circulatório
a complacênciada aorta e a reflexão de onda de pulso,
que são relevantes para o tratamento da
seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
No entanto, a reflexão excessiva pode aumentarpatologicamente
a pressão sistólica na aorta. Isto resulta do endurecimento
da aorta pela perda de elastína durante o envelhecimento,
especialmenteem pessoas com hipertensão. A elastina
é substituída por colágeno sem elasticidade.O trabalho cardíaco
(Cap. 21) pode ser reduzidopor aumentoda complacência
arterial ou por redução da reflexão da onda arterial, mesmo
que o débitocardíacoe a pressão arterial médianão se alterem
Acima de 55 anos de idade a pressão diferencial e o endurecimento
aórlzicosão fatores de risco importantes para doença
cardíaca.
common.: no TÔNUS na
MUSCULATURA LISA VASCULAR
Dois importantes sistemas fisiológicos regulam o tônus vascular”.
o endotélio vascular e o sistema reitina-angiotermsina_
ENDOTÉLIOVASCULAR
Um novo capítulo em nossos conhecimentos sobre controle
vascular abriu-se com a descoberta de que o endotélio vascular
atua não somente como barreira passiva entre plasma e
liquido extracelular, mas também como fonte de numerosos
e potentes mediadores. Estes controlam ativamente a contração
da musculatura lisa subjacente, bem como influenciama
função plaquetária e das células mononucleares; os papéis do
endotélio na hemostasia e trombose são discutidos no Capí-
tulo 24_ Estão envolvidasvárias classes distintas de mediadores
(Fig. 22.1).
o Prostmoides (Cap. 17). Uma nova era iniciou-se com a
descoberta da prostaglarúmaPGI¡ (prostaciclma),por
Bunüng, Gryglewski,Mancada e Vane 1976). Este
mediador, atuando sobre receptores IP (Cap. 17), relaxa a
musculatura lisa e inibea agregação plaquetária por
ativação da adenililciclase. As celulas endoteliais de
naicrovasossimetizamtambém a PGE» que é um
vasodilatadordireto e inibea liberaçãode norepirtefrina
das terminações nervosas simpáticas, conquanto não
tenha o efeito da PCI¡ sobre as plaquetas. Os
intermediários endopenãxidos de prostaglandina(PGG¡,
PGHQ são fatores de contração derivados do endotélio
que atuam através dos receptores TP de tromboxanos
grito
o nítrim (NO) (Cap. 20)- 0 jíztor de reluxmnento derivado
do endotélio (EDRF, do inglês, endothehum-derivedrelxzxing
jantar) foi descrito por Furchgott e Zawadzki,em 1980, e
identificadocomo NO pelos grupos
de Moncada e de
Ignarno (ver Fig. 20.2). Estas descobertas expandiram
enormemente nossos conhecimentos sobre o papel do
endotélio. O NO ativa a guanililcriclase. É liberado de
forma contínua nos vasos de resistnêrtczia, dando origem ao
tônus vasodilatadore contribuindo para o controle
fisiológico da pressão arterial. Além de causar
relaxamento vascular, inibe a proliferação de células
muscularm lisas vasculares, inibe a adesão e agregação
plaquetárias e inibea adesão e a ntigração de monócitos;
-- AII Al
Agonlstas
(ACh, BK, 5-HT etc-)
J
i
/
i
/
Para
PGH,
,
.
U Q' U
/-
El' -1
NO
CNP PGI¡
JUNÇÃO
COMUNICANTE
NPR
IP
266
o
o
6
0 O músculo liso vascular e controlado por mediadores
secratados por nervos simpáticos (Caps. 21 e 14) e
endotélio vascular, e por honnõnios circulantes.
0 A contração da célula muscular lisa é iniciada por uma
elevação da [Ca"]¡ que ativa a quinase de cadeias leves da
miosina, causando fosfoiilação da miosina. Alternativamente,
o que ocorre e sensibilizaçãodos miotilamentosao Ca** por
inibiçãoda miosina fosfatase (Cap. 4).
o Fánnacos podem causar contração atraves de um ou mais
mecanismos:
liberaçãode Ca** - através do trisfosfato de inositol
-
daspotarizaçãoda
- aumentoda
membrana, abrindo os ranais de
cálcio controlados por voltagem e causandoentrada de
ca**
sensibilidadeao Ca** através de ações
sobre a quinasa de cadeia leve da niosina elou miosina
fosfatase (Cap. 4, l-'Ig. 4.9)
o Fármacos causam relaxamento por:
-
inibiçãoda
entrada de Ca” através dos canais de cálcio
operados por voltagem, direta (p. ex.. nifedipino)
ou indiretamente por hiperpolarição da membrana
(p. ex., ativadores dos canais de potássio, como o
metabóiito ativo do mlnonddll).
aumento do AMPc ou GMPc intraoelulares; o AMPc
inativa a quinase da cadeia leve da miosina e facilitao
efluxo de Ca”; o GMPc opõe-se aos aumentosde
[Ca”'].induzidos por agonistas.
consequentemente, pode proteger os vasos contra
aterosclerose e trombose (Caps. 23 e 24).
Peptfdeos. O endotélio secreta vários peptídeos vasoativos.
O peptídeo natriurétioo C (Cap. 21) e a adreumneduliua (um
peptídeo vasodilatadororiginalmentedescoberto em um
tumor de suprarrenal
- feocromocitoma -, mas
expresso em muitos tecidos, inclusive no endotélio
vascular) são vasodilatadoresque atuam,
respectivamente, através do GMPc e do AlvfPc. A
nugioteuiana H, formada pela enzima conversora de
angiotensina (ECA) na superfície das células endoteliais
(ver adiante) e a eudotelina são potentes peptídeos
vasoconstritores derivados do imdotélio.
Fatores de lriperpolarizaáo derivados do endotélio (EDIIF-s, do
inglês, mdotlreZium-deiioedhyperpolarisatúmlñzctors). A PGI¡
e o ND hiperpolarizam a musculatura lisa vascular, e esse
efeito pode contribuir para os efeitos relaxante. desses
mediadores. Mesmo na presença de mihição completa da
síntese de prostaglandinase de NO, a dilatação
dependente do endotélio em resposta a vários
mediadores (inclusive acetilcolinae bradicinina) persiste
em alguns vasos. Diversos mediadores derivados do
endotélio foram implicados nesse efeito, incluindo os
ácidos epoxieitosatrienoicos(EETs
- derivados
do critocromo P450 endoteliais), diferentes produtos de
lipoxigenases (LOX),perna-ido de hidrogênio 0h01),
monóxido de carbono (CO), sulfato de hidrogênio (Hzs) e o
peptídeo natriuréticoC (CNP)
-
de enzimas
Féletou S: Vanhoutte
ver
(X139). Além desses, estes autores definem um EDHF
adicional, que seria dependente de canais de potássio
ativados por calcio (Kd nas células endoteliais. Como o
proprio nome indica, tais canais são ativados por
aumentoda [C321 na célula endotelial.
Além de secretar mediadores vasoativos, as células endoteliais
expressam várias enzimas e mecanismos de transporte
O SISTEMA VASCULAR
que atuam sobre os hormônios circulantes e são importantes
alvos da ação de fármacos.A ECA é um exemplo particularmente
importante (ver adiante).
Muitos mediadores derivados do endotélio são mutuamente
antagonistas, evocando a imagem de jogadora de
rúgbi que se opõem, oscilandopara frente e para trás em uma
contenda;em momentos de exasperação,a pergunta é se tudo
isso faz sentido ou se o projetista simplesmentenão conseguiu
se decidir! Faz-seuma distinçãoimportante entre mecanismos
que são tonicamenteativos em vasos de resistência em condições
basais, pois é ate o caso com a divisão noradrenérgica
do sistema nervoso (Cap. 14), com o NO (Cap. 20) e a endotelirta
(ver adiante),e aqueles que operam principalmenteem
resposta a trauma, inflamação etc., como ocorre com a PGL.
Alguns dos que pertencem ao segundo grupo podem ser funcionalmente
redundantes, representando talvez vestígios de
mecanismos que foram importantes na evolução, ou podem,
simplesmente,estar tomandofôlego na linha lateral do campo
e estão prontos para voltar ã briga se chamados pela ocorrência
de alguma agressão vascular. Evidênciaspara tal papel de
“reforço” vêm, por exemplo, de camundongos que não
possuem o rec IP para PCI¡ e que tem uma pressão
arterial normal e não desenvolvemtromboseespontânea,mas
são mais sensíveis a estímulos vasoconstritores e trombótíoos
do que seus congêneres selvagens (Murata et ai., 1997)-
o ENDOTÉLIO NA ANGIOGÊNESE
Como foi esboçado no Capítulo 8, a função de barreira do
endotélio vascular difere acentuadamente entre diferentes
órgãos, e seu desenvolvimento durante a angíogénese é controlado
por vários fator-m de crescimento, incluindoofator de
crescimento eudotelial vascular (VEGF, do inglés, vascular endothelial
growthfuror) e vários fatores especificos de tecidos,
como o VBGF de glândulasmdóczrinas. Estes têm funções em
processos de reparo e na patogênese (p. ex., cracimento
tumoral e na neovascularizaçãono olho importante
-
causa
de cegueira em pacientescom diabetes mellitus). Essa fatores
e seus rec es são alvos potencialmente frutíferos para
desenvolvimentode fármacose novasterapias (inclusiveterapias
génicas, Cap. 59).
ENDOTELINA
Descoberta, bíossíntese e secreção
Hickeyet el. descreveram um fator vasoconstritorproduzido
por culturas de células endoteliais em 1985. Ele foi identificado
como eridoteliua, um peptídeo com 21 resíduos, por Yanasigawa
et al. (1938), que conseguiram, em espaço de tempo
impressionantemimtecurto, o isolamento, a análise e a clonagem
do gene para este peptídeo, que naquele tempo foi o
vasoconstritormais potente conhecido?
T Três genes coditicamdiferentes sequências(ET-1, ET-2 eET-S),
cada um com uma estrutura distinta "em cajado de pastor" produzida
por duas pontes dissulfeto internas. Essas isoformas se
expressam diferentementeem órgãos como o cérebro e as suprar-
endotelinas tenham
renais (Tabela 22.1), sugerindo que
funções as
além do sistema cardiovascular, e isto é apoiado por
observações em camundongos onde o gene que eoditica ET-l se
desagrega (ver adiante). A ET-I é a única endotelirta presente nas
células endoteliais e
também se expressa
em muitos outros
tecidos. Sua síntese e ações são restrmidas,esquemalicarrlertte,na
Figura 22.2. A ET-2 se distribui muito menos amplamente: está
presimte no rim e no intestino_ A ET-3 sta presente no cérebro,
pulmão, intestino e suprarrenal_ A ET-l é sintetizada a partir de
asubsequentemente, um peptídeo com 11 risíduos (uroterzsina) foi
isolado do cérebro de peixes e mostrou-so 50 a 100 vezes mais
potente como *vasoconstritordo que a endotelina em alguns vasos
sanguíneos. Esse mediador e seu receptor são expressos nos
tecidos humanos, porém sua função no homem, se e que existe
alguma, continua um mistério-
22
267
22
SEÇÃO 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Estimulação
Emmemm
¡"¡b¡95°
Tecido
vascular
Endotélio
Músculo liso ++
Cérebro
Rim
Imeslinos
Supraneml
+ +
-H-l-
+-H
'Nlvsis da expressão da uidnlalims ou do RNAm do receptor aluu endulslinas
imunmaativs: H-H, más din; -H+, din; H, nadando; -I›, baixo.
(Atlantidada: Mask¡ T 1993 Endncr Rev 14256-258.)
+ '|-
'I-
+
uma molécula precursora com 212 resíduos (pré-prÓ-EI), que é
processada dando origem a uma "ET-l grande" e finalmente
clivada por uma enzima conversam de endotelina para produzir
ET-l. Ocorre a clivagem não na posição Lis-Arg ou Arg-Arg
habitual, mas em um par Trp-Val, o que indica a ação de uma
endopeptidase muito atípica- A enzima conversam é uma metaloprohease
e é inihída por fosforannidona* (uma ferramenta farmacológicamas
sem uso terapêutico). A ET-l grande é conventida
em ET-l no meio intracelular e também na superfície das
células endoteliais e de células da musculatura lisa.
Os estímulos para síntese de endotelina incluem muitos
mediadores vasoconstritores liberados por trauma ou mflamação,
incluindo plaquetas ativadas, endotoxina, trombina,
várias citocinas e fatores de crescimento, angiotensmaII, hormônio
antidiurético (ADH, do inglês, antidiuzetic humana),
epinetrina, insulina, hipóxia e pequenas tensões de cisalhamento.
Entre os inibidores da síntese de EI' citam-se NO,
peptídeos nalriureticos, PGE» PGL, hepañna E 8h88 tensões
de cisalhamento.
Os mecanismos de liberaçãoda ET-'l não estão bem elucidados.
Há evidências de que a ET-l pré-formada possa ser
armazenada em células endoteliais, embora provavehnente
não em grânulos. A concentração de ET-1 no plasmaé baixa
(< 5 pmol/l), em comparação com as concentrações que
ativam os receptores de endotelina. Entretanto, as concentrações
no espaço extraoelular entre o endotélio e a musculatura
lisa vascular são provavelmente muito mais altas, e os antagonistas
dos receptores de endotelina (ver adiante) causam
vasodilataçãoquando infundidos diretamente na artéria braquial.
Este fato é compatível com atividade vasoconsuitora
tônica mediadapor ET-l na vasculaturade resistência.A ET-l
tem meia-vida de eliminação de menos de 5 minutos, apesar
de sua duração de ação muito mais prolongada, e a depuração
ocorre principalmente no pulmão e nos rins.
Receptores e efeitos do endotelíno
Há dois tipos de receptores de endotelina, designados ETA e
ET¡ (Tabela22.2),ambos acoplados a proteínas G (Cap. 3). A
resposta global predominante é vasoconstrição.
7 A emlotelina-'lativa, preferencialmente, os receptores ET,... O
RNA mmsageiro para o receptor ETA se expressa em muitos
tecidos humanos, incluindo musculatura lisa vascular, coração,
268
*Nota da Revisão Científica: Não registrada na lista DCB da
Anvisa
JÍJÍDXÍJIH 56:: (um peptídeo com 21 resíduos que compartilha a
estrutura em cajado das endotelinas e foi isolado do veneno de
uma serpente africana) é um agonista seletivo e demonstrou-se
útilcomo ferramenta farmacológicapara studar o receptor ETE.
O RNA mensageiro para o receptor ETB se expressa, principalmente,
no cérebro (especialmente no córtex cerebral e no cerebelo),com
expressão moderada na aorta, CDIaÇãD, pulmão, rim e
suprarrenais. Diferentemente do receptor ETA, expressa-se altamente
no endotélio, onde pode
22
SEÇÃO 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Pressão de
/g
,af perfusão renal-l.
l,
1-».
“N
2
Atividade
mma
”'
Flluação
simpática renal
“v®\ /Q-Í*
glmmula'
Papiros-o
Agonlstas B
natrlurétlooatrial UDGTBÇÉO de Penim *(5* pela
/_“]
Anglotlenslnogênlo
Anglotenslnal
um =
Anglotenslnall
i
O
antagonistas
dos rouoptnns
subtipo A1', da
anglotlnslnall
msdmmbvamum¡ Vaeoconstrlção: Retenção do sal:
2_ Hlportrofla
2-
:m:
aldosterona
2. Rsabsorção
"'°"“°°° d'
noraplnofrlna
pelos nantes
simpáticos
Flg. 22.4
mbulardo Na*
Controle da liberação e fomtação de
reninn e ação da angiotensina ll. São mestrados os pontos
de ação dos fánnaoos que inibem a casta. ECA, enzima
conversam de angiotensina; ATq, SUUÍÍPO 1 dO FSOEPCOT de
angiotensina II.
causando distúrbios do desenvolvimento
cardiorrespiratória.
SISTEMA RENlNA-ANGIOTENSINA
Ú sistema renina-angiotensina tem ação smérgica com a
divisão simpática do sistema nervoso, aumentando por
exemplo a liberação de norepinefrinadas terminações nervosas
simpáticas. Estimula a secreção de aldosterona e desempenha
um papel central no controle da eliminação de Na*e
do volume de líquido, bem como do tônus vascular.
O controle da secreção de nmina (Fig. 22.4) é compreendido
apenas em parte. É uma enzima proteolítica que
pelo aparelho justogbmerulxzr (Fig. 28.2) é secretada
em resposta a vários
estímulos fisiológicos, incluindo uma queda da pressão de
perfusão renal ou uma queda da concentração de Na' no
túbulo distal que é detectada pela maculo densa (uma parte
:paãzializada do túbulo distal aposta ao aparelho justaglome-
). A atividade nervosa simpática os agonistas de
receptores B-adrenérgicos e a PGI¡ estimulam diretamente a
secreção de renina, enquanto a
270
O SISTEMA VASCULAR
22
Local
Vasoconatritores
Nervos simpáticos
Endcrlélio
Vasodllatadores
Nervos simpáticos
Endmélio
sistem nervoso cemral
Enzimas
Mecanismo
Lberagaode nolepinefrina(noradrendina)
Bloqueia captura de norepinefrim
Lheração de enddtelina
inibem a liberação de norepiteftina
Llneração de óxido nítrico
Iniiiçáo vasomotnra
Iniiiçào da enzima conversas de angiohensina
Exemplos
llramina
Cocaína
Anyotensim ll (pamiahtente)
Prostayanrina E¡, gianelidina
Acelílcolina. substância P
Artestésiuos
Captnpril
Os receptores AT¡ são expressos durante a vida fetal e em
regiões distintas do cerebro em adultos. Podem estar envolvidos
no crescimento, desenvolvimento e comportamento
exploratório. Ds efeitos cardiovasculares dos receptores AT¡
(irúbiçãodo crescimento celular e redução da pressão arterial)
são relativamente sutis e se opõem aos dos receptores AT,
A via renina-angiotensina-aldosterona contribui para
patogênese da insuficiência cardíaca, a
e varias classes muito
importantü de fármacos terapêuticos atuam em diferentes
pontos da via (ver adiante).
FÁRMACOS vAsoArlvos
Os fármacos podem afetar a musculatura lisa vascular,
atuando diretamente sobre as celulas musculares lisas, ou
indiretamente, por exemplo, sobre as células endoteliais,
sobre as terminações nervosas simpáticas ou sobre o sistema
nervoso central (SNC) (Tabela223]- Os mecanismosdos vasoconstritores
e vasodilatadoresde ação direta estão resumidos
na Figura 4.10. Muitos fármacos de ação indireta são discutidos
em outros capítulos (Tabela22.3). Concentramo-nos,aqui,
nos agentes que não são discutidos em outras parta do
livro.
FÁRMACOS VASOCONSTRITORES
Os agonislas de receptores uÍ-adrenügícos e fármacos que
liberam norepirtefrina das terminações nervosas simpáticas
ou inibem sua captura (aminas simpatomiméticas) causam
vasoconstrição e são discutidos no Capítulo 14- Também são
predominantementevasoconstritores alguns eicosanoides (p.
ex, tromboxano Ag; Caps. 17 e 24) e alguns peptídeos, notadamente
endotelína, angiofensínrz e ADII. A sumatriptana e os
alcaloides do ergot, atuando sobre certos receptores de 5-hidroxitriptantina
(5HT¡ e 5-HT1D),também causam vasoconstrição
(Cap. 15).
ANGIOTENSINA II
O papel fisiológico do sistema @tina-angiotensinafoi descrito
anteriormente. A angiotensina II é aproximadamente40 vezes
mais potente que a norepinefrinapara elevar a pressão arterial
Assim como os agonistas aradrertérgicos, causa constrição
principalmente da vasculatura cutânea, mplãnmica e renal,
com mente efeito sobre o fluxo sanguíneo para o cérebro e a
musculatura esquelética_ Não tem usos clínicos de rotina, residindo
sua impor-tania terapêutica no fato de que outros fár-
macos (p. ex., captopril e losartana; ver adiante) afetam o
sistema cardiovascularpor redução de sua produção ou ação.
HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO
0 hormônio antidiurético (ADH, também conhecido como
vasopressina) é um hormônio peptídico da neuro-hipófise
(Cap. 32).É importante por sua ação antidiurêticasobre o rim
(Cap. 28), mas também é um vasoconstritorpotente na pele e
em alguns outros leitos vasculares. Seus efeitos são iniciados
por dois receptores distintos (V, e V1). A retenção de água é
mediada através dos receptores V1, ocorre em baixas concentrações.
plasmáticas de ADH e mvolve ativação da adenilil
ciclasenos ductos coletores renais.A vasoconstriçãoé mediada
através dos receptores V1, exige concentrações mais altas de
ADH e envolve ativação da fosfolipase C (Cap. 3). D ADH
causa vasoconstrição generalizada, incluindo os vasos celíacos,
mesentericos e coronarios.Afeta,também, outros músculos
lisos (p. ex., gastrintestinais e uterinos) e causa cólicas
abdominais por essa razão. É ocasionalmente usado para
tratar pacientes com hemorragia em varizes esofágicas e
hipertensão porta antes de tratamentomais definitivo,embora
muitos gasuertterologistas prefiram usar octreotida (indicação
não reconhecida oficialmente, ver Cap. 32) com esse propósito.
Pode ter, ainda, um lugar no tratamento do choque
hipotensivo (ver adiante).
ENDOTELINA
As endotelinas foram discutidas anteriormente, no contexto
de seus papéis fisiológicos; como explicado, tem ações vasodilatadorase
vasocortstritoras,mas predomina a \raso-constrição.
A administração intravenosa causa vasodilataçãotransitóriaseguidapor
vasoconstriçãoprofundae de longa duração.
As endotelinas são vasoconstlitores ainda mais potentes que
a angiotensina II. Ate agora, não têm usos clínicos, e os antagonistas
da endotelina foram liberados apenas para
doença uma
-
rara a hipertensão pulmonar primária (ver
adiante).
FÁRMACOS VASODILATADORES
Os vasodilatadorestem papel importante no tratamento de
problemas comuns, incluindo hipertensão, insuficiência cardíaca
e angina de peito, bem como certos distúrbios menos
comuns, porém graves, incluindo hipertensão pulmonar e
doença de Raynaud.
271
272
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS
9
o Os principais gmpos são as aminas simpatomiméticas (de
ação direta e indireta. Cap. 14). certos eicosanoides
(especialmente tromboxana A2; Cap. 17), peptideos
(angiotensina II, honnónio antidiurético [ADH] e sndotslina;
Cap. 19) s um grupo de fánnaoos variados (p. ex.,
alcaloides do ergot, Cap. 15).
O Os usos clínicos incluem aplicações Iois (p. ex.,
descongestão nasal, ooadminisoação com anestésioos
locais). As aminas simpatomimátiaas e o ADH são usados
no choque drculatóiio. A epinstiina é salvadora no choque
anatilálicoe na parada cardíaca. O ADH pode ser usado
para fazer cessar o sangramento de varizes esofágicas em
pacientes com hipertensão porta causada por doença
hepática.
VASODILATADORESDE AÇÃO DIRETA
Os alvos sobre os quais estes fármacos agem para relaxar a
musculatura lisa vascular incluem os canais de cálcio dependentes
de voltagem na membrana plasmática, os canais do
reticulo sarcoplasmático(liberaçãoou recaptação de Ca¡*) e as
enzimas que determinam a sensibilidadedas proteínas contráteis
ao Ca** (Fig. 410).?
Antagonistas do cálcio
Os antagonistas do cálciodo tipo L são discutidos no Capítulo
21. Assim como suas ações no coração, causamvasodilatação
arterial generalizada, embora agentes individuais exibem
padrões distintos de potência regional. As di-hidropiridimts
(p. ex., nifedipino) atuam preferencialmente sobre a musculatura
lisa, enquanto o verapamilatua sobre o coração (efeitos
cronotrópíco e inotrópico negativos), além de causar vasodilatação;
o diltiazemtem especificidade intermediária. Consequentemente,
as di-hidropiridinasde ação rápida geralmente
produzem taquicardia reflexa, enquanto o verapamil e o diltiazem
não o fazem.
Fármacos que ativam canais de potássio
Alguns fármacos (p. ex., minoxidil e diazóxido) relaxam a
musculatura lisa por indução ã abertura de canais KA.” (Fig,
22.6). Esta ação hiperpolariza as células e "desliga" os canais
de cálcio dependentes de xroltagem." Os ativadores dos canais
de potássio trabalham pela ação antagonizanteda ATP intraceluar
nestes canais.
O minoxidil é um vasodilatadormuito potente e de prolongada
duração de ação, usado como fármaco de último
recurso no tratamento de hipertensão grave não responsiva a
outros fármacos. Causa hirsutismo (de fato, seu metabólito
ativo é usado como cremetópicopara tratar calvície).Também
causa acentuada retenção de sal e água e geralmente é pres-
70 'Q7632 é um derivado piridinico que causa relaxamento dc
vasos por inibição de uma proteina quinase associada a Rho, razão
pela qual inibe a sensibilizaçãoao Ca” e assim inibeseletivamente
a contração da muscula lisa.
"Os canais KM¡ em celulas B das ilhotaspancreáticas constituem
um import-ante vinculo entre o status metabólico celular e a função
da membrana. Neste sentido, ao mimetizarem a ação do ATP
nesse-s canais, as sulfonilureiasprovocam secreção de insulina
(Cap. 30). Em contraposição, atívadores de canais de potássio
como o diazóxido (Fig. 22.6) aumentam a glicemia por inibiçãoda
mreção pancreática de insulina_
crito em combinaçãocom um diurético de alça. Causa taquicardia
reflexa, a qual pode ser prevenida com o uso de um
fi-bloqueador. O nicorandil(Cap. 21), usado na angina refratária,combinaativação
de canais KM? com atividade doadora
de NO. A levosimendarta combina ativação do canal KM.?
com sensibilizaçãodo mecanismo contrátil cardíaco ao Cal*
por ligação ã troponina (Cap. 21) e é usada na insuficiência
cardíaca descompensada (ver adiante).
Fármacos que atuam através de nucleotícleos
ciclicos
Ativação da ciclase
Muitos fármacos relaxam a musculatura lisa vascular por
aumento da concentração celular de GMPc ou AlvfPc. Por
exemplo, o ND, os nitratos e os peptldeos natriuieticosatuam
através do GMPc (Caps. 20 e 21); BAY41-2272,uma pirazolopiridina,
ativa a guanililciclase solúvel através de um sítio
independente de NO (Cap. 20). Os Bz-agonistas, a cdenoiñmz e
a PCI, aumentam o AMPc citoplasmático (Gap. 14). A depamirm
tem açõm mistas, vasodilatadoras e vasoconslritoras.
Dilata,seletivamente, os vasos renais, onde aumentao AMPc
por ativação da adenililciclase- Alem de precursora da norapinejiina
(Cap. 14), e em si também um transmissorno cérebro
(Cap. 38) e, provavelmente, também na periferia (Cap. 12).
Quando administrada em infusão mtravenosa, a dopamina
produz um misto de efeitos cardiovasculares decorrentes de
ações agonistas sobre os receptores a e B-adrenérgicos, bem
como sobre os receptores de dopamina. A pressão arterial
aumentadiscretamente, mas os principais efeitos são a vasodilataçãona
circulação renal e o aumentodo débitocardíaco.
A dopamina foi amplamente usada em unidades de terapia
intensiva em pacientesnos quais parecia iminente uma insuficiência
nmal associada ã diminuição da perfusão renal;
apesar do seu efeito berteficosobre a hemodinâmica renal, não
melhora, contudo, a sobrevida nestas circunstâncias, e este
uso está obsoleto (ljang et al., 2008). A nesiritida, uma forma
recombinante de peptídeo natriuretico do tipo B (BNP)
humano (Cap. 21), foi aprovada nos Estados Unidos para
tratamentode insuficiênciacardíacaagudamentedescompensada,
mas uma análise de um pool de ensaios aleatórios (randomizados)
controlados sugeriu que também pode aumentar
a mortalidade. Assim, as indicaçõespara seu uso permanecem
controversas (Potter et al., 2009).
O nitroprussiato (nitroferricianeto) é um potente vasodilatador
com discreto efeito fora do sistema vascular. Reage
com grupos sulfidrilateciduais em condiçõmfisiológicas,produzindo
NO. Diferentementedos nitratos orgânicos, os quais
dilatampreferencialmenteos vasos de capacitãnciae artérias
musculares, atua i
te sobre a musculatura arterial e
xrenosa. Sua utilidade clinica é limitada porque precisa ser
dado por via intravenosa. Sofre hidrólise em solução (particularmente
quando exposto ã luz), com formação de cianeto. A
solução mtravenosa, portanto, precisa ser preparada recentemente
a partir do pó seco e protegida da luz. O nitroprussiato
é rapidamenteconvertido em tiocianato no organismo, sendo
sua meia-vida plasmáticade apenas alguns minutos, necessitando
pois ser administrado em infusão contínua com cuidadosa
monitoração para evitar hipotensão. O uso prolongado
causa acúmulo de tiocianato e toxicidade (fraqueza, náuseas
e inibiçãoda função tireoidiana);consequentemente, o nitroprussiato
é útil somente para tratamento de curto prazo
(geralmente ate um máximo de 72 h). É usado em unidades
de terapiaintensiva para emergênciashipertensivas,paraproduzir
hipotensão controlada durante cirurgia e para reduzir
o trabalho cardíacodurante disfunçãocardíacareversível, que
ocorre depois de cirurgia de revascularízação do miocárdio.
inibição de fosfodíesferases
As fosfodiesterases (PDEs, do inglês, phosphodiesterases;Cap.
3) compreendem pelo menos 14 isoenzimas
O SISTEMA VASCULAR
22
Saponina
l _:_›_›
ATP 0,5 mmol/I
Diazóxido 100 pmom
20s
W
lãpA
Flg. 22.6
Canais de potássio sensíveis a ATP. Registro de patch ciamp (Cap. 3) de uma célula B pancreáti secretora de insulina: a
saponina penneabiizou a célula. com perda do ATP iniraoelular, causando abertura dos canais [deilexão para cima) até serem inibidor; pelo ATP. A
adição de iiazóndo, um vasodilatador(que também inibe a secreção de insulina; ver texto) reabre os canais. Na musculatura lisa, isto usa
hiperpolarizagño e relaxamento. (Redesenhado de Dunne et al., 1990 Br .J Phannaool Q9169.)
lxantinas exercem seus principais efeitos sobre a musculatura
lisa brõnquíca e sobre o SNC e são discutidas nos Capítulos
27 e 47. Além da inibiçãoda PDE, algumas metilxantinas
também são antagonistas dos receptores de purinas
(Cap. 16). A papaverina, produzida pelos frutos imaturos
(cápsulas) da papoula (Cap. 41), é quimicamenteaparentada
da morñna_ Sua farmacologia,no entanto, e bastante diferente
da morfina, sendo sua principal ação o relaxamento da
musculatura lisa. Não se conhece inteiramente seu mecanismo
de ação, que parece envolver uma combinação de
inibição de PDE com bloqueio de canais de cálcio. Os inibidores
seletivos da PDE tipo Il] (p. ex., milrinona)aumentam
o AMPc no músculo cardíaco. Têm efeito inotrópico positivo,
mas, apesar da melhora hemodinâmicaem curto prazo,
aumentama mortalidade na insuficiênciacardíaca,possivelmente
por causar arritrnias. D cilostazol,um fármacocorrelato,
melhora os sintomasnos pacientescom doençavascular
periférica (ver adiante). O dipiridamol,além de aumentaras
ações de adenosina (Cap. 16), causa também vasodilatação
por inibição de fosfodiesterase- É usado para prevenir acidente
vascular cerebral, mas pode provocar angina. Os inibidoresseletivos
da PDE tipo V (p. ex., sildenañla)inibem a
degradação do GMPc. A ereção peniana é causada por
aumento da atividade de nervos nitrêrgicos da pelve. Estes
liberamNO (Cap. 20),que ativa a guanililciclase na musculatura
lisa nos corpos cavernosos. Tomada por via oral cerca
de 1 hora antes da estimulação sexual, a sildenañlaaumenta
a ereção peruana, potencializandoesta via. O fármacorevolucionou
o tratamento da disfunção erétil (Cap. 34) e tem
potencial terapêutico em outras situações, incluindo hipertensão
pulmonar (ver adiante) através da potencializaçãode
efeitos mediados pelo NO.
VASODILATADORESCOM MECANISMOS DE AÇÃO
DESCONHECIDOS
Hidraluzínu
A hidralazinaatua principalmentesobre artérias e arteríolas,
causandoqueda de pressão arterial acompanhadapor taquicardia
rdlexa e aumento do débitocardíaco. Inter-fere com a
ação do trisfosfato de inositol sobre a liberação de Ca” do
reüculo sarcoplasmatico.Seu uso clinicooriginalfoi na hipertensão.
Ainda é usada para tratamento de curto prazo de
hipertensão grave na gravidez, mas pode causar um distúrbio
imunológico que se assemelha ao lúpus eritematoso
o Os vasodilatadorasatuam:
- aumentandoo tiuxo sanguíneo tecidual local
- reduándo a pressão arterial
- reduándo a pressão venosa central.
6
o O efeito ñnal é redução da pré-carga (redução da pressão
de enchimento) e pós-carga (redução da resistência
vascular) cardíacas. reduándo assim, o trabalho cardíaco.
o Os principais usos sao:
terapia anii-hipertensiva (p.
-
ex.. antagonistasAT.,
-
tratamentolprotilaadade
- traianrento
antagonistas do cálcio e antagonistas oq-adrenérgioos)
angina (p. sx., antagonistas do
cálcio, niiretos)
de hsuiidãitoia cardíaca (p. ex., iribidoresda
enzima conversam da angiotensha, antagonistasATi).
sistêmico? de modo que, na atualidade, em geral dá-se preferência
a outros agentes para o tratamento de longo prazo
da hipertensão. Tem lugar no tratamento de insuficiência
cardíaca em pacientes de origem africana, em combinação
com um nitrato orgânico de ação prolongada (ver adiante).
Etanol
O etanol (Cap. 48) dílata vasos cutâneos, causando o familiar
rubor da pessoa alcoolizada. Alguns anestésicos gerais (p.
ex., pmpofol) causam \rasodilataçãocomo efeito indesejável
(Cap. 40).
VASODILATADORESDE AÇÃO INDIRETA
Os dois principais grupos de vasodilatadoresde ação indireta
1. a vasoeonstriçãosimpática
2. o sistema renina-angíotensina-aldostaona_
“Uma doença autoimuneque afeta um ou mais tecidos, incluindo
articulações, pele e membranaspleuraís. Caracterizar-sepor
anticorpos dirigidos contra o DNA.
273
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Farmacocinétlca
Efeitos adversos"
Usos
Observações
de angiotensina
(BRAS)
inibidorda
renina
Antagonistas da
aldosterona
Alisquireno
Eplerenona
Espironolactona
Ação curta
tm "2 h
Doses 2-3 vezes por
dia
Pró-fármaco- o
metabólito ativo é o
enalapritete
im "'11 h
Doses 1-2 vezes por
dia
im-'ôh
Metabólito de ação
prolongada
im ~8 h
t.; 5-10 h
Ação prolongada. pois
c complexo com o
receptor é estável
Baixa biodisponirilidade
ou¡
tm 24 h
im 3-5 h
Pró-fármacoconvertido
em canrenona, qLB
PÔSSLI¡ tm "'24 h
Tosse
Hipotensão
Pmteinúria
Distúrbios do paladar
Tosse
Hipotensão
Comprometimento renal
reversivel (em pacientes
oorn estenose da artéria
Vendi
Hipotensão
Dano renal reversível
(em pacientes com
estenose da artéria renal)
Corno a valsartana
Corno a valsartana
Corno a valsartana, e
diarreia
Como a valsartana,
especialmente hipemalemia
Náuseas. dianeia
como a eplerenona, e
efeitos estrogenicos
(gireoomastia,
inegularidades menstruais,
disfunção erétil)
Hirertensào
lnsuñciência cardíaca
Após IM
Como o wptopril
Him-tensão
lnsuliciéncia cardíaca
Como a valsarlana
Nelropatia diabética
Como a valsarlana
Hirertensào essential
Insuficiência cardíaca
após IM
Híperaldosteronismo
primário
Insuficiência cardíaca
Edema e asoite
(p. ex, na cirrose
hepática)
Os IECAS são depurados
principalmente por
eliminação renal
Lisinopril, perindopril,
ranipril, trandalopril são
semelhantes
Aigrns estão aprovados
para outros usos (p. ex.,
AVC, hiperlroña
ventricular esquema)
Os BRAs são
depurados por
metabolismo hepático
A 'rbesartana é similar,
(nm Ím
'Todos os fámraoos listados são ativos porvia cri.
'Os BÍBÍIIJB adversos comuns a todos essas fánnacos irclusm hiparcalsmia (smscialmsnlaem patinhas com função renal comprometida) a lsralogénsss.
274
O SISTEMA VASCULAR
Sitio ativo
Sitios de
.
ligação
C-terminal da
angiotensina l
Flg. 22.7
O sitio ativo da enzima comrersora de angiotensina. [A] Ligação da angiotensina I. [B] Ligação do inibidorcaptopril, que é
um análogo do dipeptideo terminal da angiotensina I.
para combinaras propriedades estéticas de tais antagonistas
peptídicos em uma molécula não peptídica, que era ativa
quando dada por via oral. Tem uma meia-vida plasmática
curta (cerca de 2 h) e deve ser administrado duas a três vezes
ao dia. Os inibidoresde ECA mais recentes [Tabela22.4), que
são amplamente usados em clínica médica, apresentam urna
duração de ação mais prolongada.
Efeitos fannaooiógicos
Os inibidoresda ECA causamapenas urna pequena queda da
pressão arterial em indivíduos saudáveis que estejam consumindo
a quantidade de sal contida em uma dieta ocidental
normal, porem uma queda muito maior nos hipertensos, particularmente
naqueles em que a secreção de renina esteja
aummtada (p. ex, nos pacientes que recebem
22
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
276
dos efeitos benéficosdos inibidoresda ECA são mediadospor
bradicinirla/NO, de modo que não é aconselhável supor que
os BRAs compartilhem,neces-sariamemte,de todas as propriedades
terapêuticas dos inibidores da ECA. No entanto, há
considerável sobreposição nas indicações clinicas para os
BRAs e os inibidores da ECA (Tabela22,4).
usos CLÍNICOS nos FÁRMACOS
VASOATIVOS
Está além do âmbito deste livro fornecer um relato detalhado
dos usos clínicos dos fármacosvasoativos,mas é útil considerar
brevementeo tratamentode certos distúrbiosimportantes,
notadamente:
hipertensão sistêmica
22
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Disparo da
hlomonidim
Clonidina
lletíldopa
f
Vasodllatadoros
blnquoadoros
de Ca**
É
Reslstêncla
: perlférlca
Débito
Volume sanguíneo
i
Eliminação de Na*
Aldosterona
Anglotenslnogânlo
l
l
l
|
_r
1
_
Fig. 22.9 Diagrama mostrando os principais mecanismos emrolvidos na regulação da pressão arterial (linhas pretas) e
os locais de ação dos anti-hipertensivos (quadros sombreados + linhas em vemnelho). ECA, enzima conversora de angiotensina;AI, angiotensina I; All,
angiotensina Il; ET-1. endotelina-1; NE, notepinefrina; NO, óxido nítrico.
278
a clonidina (agonista u¡ de ação central) raramente é usada.
A moxonidina (agonista de receptores I¡ de ínúdazolinas de
ação xrentral, que causa menos sonolência que os agonistas ug
está aprovada para emprego na hipertensão leve ou moderada,
mas há poucas evidências de ensaios clínicos para
paldar res-
seu uso. O minoxidil,combinadocom um diurélico e
um B-bloqueador, algumas vezes tem efeito onde outros fármacos
falharam na hipertensão grave resistente a outros
agentes. O fenoldopam, um agonista seletivo do receptor D1
da dopamina, esta aprovado nos Estados Unidos para o tratamento
hospiialar de hipertensão grave por tempo limitado.
Seu efeito tem magnitude semelhante a do nitroprussiato
inhaxlmoso, mas não possui a toxicidade associada ao tiocianato
e tem início e termino de ação mais lentos.
Os anti-hipertensixros de uso comum e seus efeitos adversos
comuns estão resumidos na Tabela 22.5.
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
A insuficiênciacardíaca é Lima sindrome clínica caracterizada
por sintomas de falta de ar e/ou fadiga, em geral com sinais
de sobrecarga de liquido (edema, estertores durante ausculta
do tórax).A anormalidadesubjacentefisiológica (ver também
Cap- 21) e um débitocardíaco inadequado para satisfazer as
demandas metabólicas do organismo, de início durante o
eicercício, mas, com o progresso da síndrome, também em
repouso. Pode ser causada por doença do próprio miocárdio
(mais comumente em consequênciade doençada artéria coronaria)
ou por fatores circulatórios,como sobrecarga de volume
(p. ex., regurgitação xralvar ou shuniis arteriovenosos causados
por defeitos congênitos) ou sobrecarga de pressão (p. ex.,
valvasestenosadas- ou seja, estreitadas -, hipertensão arterial
ou pulmonar). Algumasdessas causassubjacentespodem
ser corrigidas cirurgicamente, e em algumas, a doença subja-
O SISTEMA VASCULAR
Diurélioos tiazldioos e ++
(p. ex., bendrollumetlazldn)
Inibidores da ECA
(p- ex., enalaprll)
AnlngonislasAT. (p. ex., burma)
Anlagoristasdo Ca” (p. ex.. nliedlplno)
-
Antagonistas p-adrenérgi
-
(p. ex., meteprolol)
Antagonistas m-adrenérgioos
(p. ex., doxazosha)
Hhotenaão poslaural
Impotência
Efeitos adversos'
Outros
Frequência urinkia, gota, intolerância à glimse.
hipocalemia, hiponalremia
Tosse, hipotensão na prineira dose, teralogenitzidacle.
disfunção rend reverslvel (na presença de estenose
bilateralda artéria Israel)
Temlogeniddade. disfunção renal revenslvel (na presença
de eslenose hillerd da artéria renl)
Edema de tornozelo
Bronooespasmo. cansaço, mãodpés frios, bradniia
Hipotensão na primeira dose
H: indica qn o efeito adverso ocorra quinas am circunstânciasespaúsis (p. ax., a Iñxrlnnsño postura¡ coma oorn um dilúlilzoliazidioo somente se o peniano estiver
dasidralado por alguma outra razão ou se estiver usando algum lánnacoaditional.)
cente (p. ex., hipertireoidísmo;Cap. 33) ou um fator agravante
como anemia (Cap. 25) ou ñbrilação atrial (Cap. 21) podem
ser tratados com medicamentos. Nosso foco aqui serão os
fármacos usados para tratar insuficiência cardíaca, independentemente
da causa subjacente.
Quando o débitocardíaco é msuficiente para satisfazer a
demanda metabólica, ocorre aumento do volume de líquido,
em parte porque o aumentoda prwsão venosa causaaumento
da formação de líquido tecidual, e em parte porque a redução
do fluxosanguíneorenal ativa o sistema renina-angiotensínaaldostervona,
causandoretenção de Na' e água_ Independentemente
da causa, o panorama para adultos com insuficiência
mais intenso
cardíaca não é bom: 50% daqueles com o grau
morrem em 6 meses, e daqueles com doença "leve/moderada",
50% morrem em 5 anos. As medidas não medicamentosas,
incluindo restrição de sal na dieta e treinamento de
Fatores patológloos
exercicio em pacientmmoderadamenteafetadoamsão impor-
(L (L l
tantas, mas os medicamentos são necessários para melhorar
os sintomas de edema, cansaço e falta de ar, e para melhorar
+1
_
Doençacardíaca T Pós-carga
ñ
5+
Polfuslo
Fluioo
sanguíneo renal
'Junção d! Win!
o prognóstico.
A Figura 2210 mostra um diagramaaltamentesimplificado
da sequência de exrentos. Um tema comum é que vários dos
Fonngçagug
@sábados ativados são "oontrarreglnlatórios"
-
ou seja, tornam
a situação pior, não melhor. Isto ocorre porque o organismo d¡ ECA
deixa de distinguir erltte
l
o estado hemodinâmica da msuñciência
cardíaca e o da hemorragia, onde seria apropriada a liberação
de vasoconstdtorü, como a angiotensina II e o ADH.”
Os IECAs e BRAs, os B-bloqueadores e os inibidoresde receptores
da aldosberona interrompem mtas mecanismos mumhormonais
oontrarre-guilatórios e demonstraram prolongar a
l
"num": a wlounslm"
“Costuma-se recomendar repouso no leito, port-m tal :manobra
redunda em descondicionamentofísico. Está demonstrado que Fig.
prática a
22.10 Esquema simplificado mostrando a
de exercícios regulares e benéficapara os pacientes que
patogênese da insuñciênda cardíacae
conseguem tolera-los. os pontos de
ação de alguns dos fármacos usados em seu
15
A seleção natural provavelmente privilegíou os mecanismos que tratamento. Os sintomas de hsuñoiêrlda rdialza são produzidos por
beneficiariamcaçadoresjovens com risco dc hemorragia; as
redução da perfusão ledmal, adam e aumentoda pressão venosa
pessoas de meia-idade ou idosas com alto risco de insuficiência
central.
._ ECA, enzima oonversora de angiohensina.
cardíaca
seção e o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE óneÃos
vida na
280
_
O SISTEMA VASCULAR
Ttansfusüo
imposição
d¡ líquido)
¡nwncggngg Liberação Vasooonstrltáo
renal da renlna
Fraslncicllnn
(cpnpmshnnl)
¡Jbemçãodeé Dlalaçãoartsrlolar
capllars T
exlravasarmnm
líquida. Os mediadores que promovem vasodilatação no
choque convergem em dois mecanismos principais:
1. Ativação de canais de potássio sensíveis ao ATP na
musculatura lisa vascular por redução do ATP
citoplasmáticoe aumento de lactato e prótons
2. Aumento da síntese de NO, que ativa a fosfatase da
cadeia leve da miosina e ativa os canais KC, (ver
anteriormente).
Um terceiro mecanismo-chaveparece ser uma deficiência relativa
de ADH, que é secretado agudamente em resposta ã
hemorragia, mas que subsequentemente declina, provavelmente
em razão de depleção na neuro-hipófise (Cap. 32)
-
compare isso com a situação na insuficiência cardíaca crônica
discutida anteriormente, em que e o 8108350 de ADH (e não
deficiência) que pode contribuir para as complicações.
Os pacientes em choque não são uma população homogênea,
tornando dificilrealizar ensaios clínicos válidos e, diferentemente
da hipertensão e da insuficiência cardíaca, ha
poucas evidências sustentando as estratégias de tratamento
baseadas em desfechos clínicos sólidos (como a melhora da
sobrevida). A hipoperfusão leva ã falência mfilüplade órgãos
(incluindo insuficiência renal), e os intensivistas despendem
muitos esforços sustentando as circulações de tais pacientes
com coquetéis de fármacosvasoaiivos destinados a otimizar o
fluxo para órgãos vitais- Até o momento, mostraram-se desapontadores
os ensaios usando antagonistas destinados a bloquear
ou neutralizar endotoicina,interleucinas,fatorde necrose
tumoral e a forma induzível da NO sintase. A reposipzío de
volume traz beneficio se houver hipovolemia; antibióticos são
essenciais em condição de infecção bacteriana persistente; a
epinefrinapode ser salvadora na
Endotoxlna
bacteriana
Flg. 22.1 1 Esquema simplificado mostrando a
pato-gênese do choque hipovolêmico. *A epinefrina causa
vasodilataçãoem alguns leitos vasculares, e vasoconstrição em
outros.
ções bacterianas,anafilaxia (Cap. 17) e infarto do miocárdio
(Fig. 22-11). O fatorcomum é a redução do volume sanguíneo
circulante efetivo (hipovolenlia)causada ou diretamente, por
sangramento, ou por saída de liquido do plasma para a luz
intestinal ou para o líquido extracelular.A resposta fisiológica
(homeostaizica)a este evento é complexa:vasodilataçãoem um
órgão vital (p. ex., cerebro, coração ou rim) favorece a perfusão
daquele órgão, mas a custa de uma redução maior da
pressão arterial, que leva ã redução da perfusão de outros
órgãos. A sobrevida depende do equilíbrioentre vasoconsizrição
em leitos vasculares não essenciais e vasodilatação nos
vitais. A linha divisória entre a resposta fisiológica normal ã
perda de sangue e o choque clínicoé que, no choque, a hipóxia
tecidual produz efeitos secundáriosque mais ampliam do que
corrigem o desequilíbrioprimário. Portanto, os pacientescom
choque estabelecido sofrem vasodilataçãoprofunda e imprópria
em órgãos não essenciais, e isto é dificilde corrigir com
vasoconsuitores.Em oposição ao que se necessita para melhorar
a função nesta situação, ocorre liberação de mediadores
(p. ex., histamina, S-hidroxitriptamina, bradicinina, prostaglandinas,citocinas
incluindointerleucinas e fator de necrose
tumoral, NO e, indubitavelmente,muitas outras substâncias
ainda não identificadas)que causam dilataçãocapilare perda
seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
intenso, causa ulceração e gangrena dos dedos. Pode ocorrer
isoladamente (doença de Raynaud)ou associado a uma série
de outras doenças, incluindo \rárias das assim chamadas
doenças do tecido conjuntivo (p. ex-, esclerose sistêmica,
lúpus eritematoso sistêmico). O tratamento do fertômeno de
Raynauddepende do abandono do tabagismo (crucialmente)
e de evitar o frio,- os antagonistas B-adrenérgicos estão contraindicados-
Nos casos graves, os vasodilatadores (p- ex.,
nifedipino; Cap. 21) trazem um certo benefício,e as evidências
colhidasem vários pequenos estudos sugerem que outros
vasodilatadores (p.
ex., PGL, OGRP) podem apresentar
efeitos surpreendentemente prolongados, mas são de difícil
administração.
HIPERTENSÃOPULMONAR
Após o nascimento, a resistência vascular pulmonar é muito
mais baixa do que a rtsistêimia vascular sistêmica, e a pressão
sistólica na artéria pulmonar em adultos normais é de aproximadamente20
mmHg.”
A pressão na artéria pulmonar é muito menos facil de
medir do que a pressão sistêmica, em geral exigindo cateterização
cardíaca; desse modo, normalmente apenas quadros
graves de hipertensão puhnonar grave sintomática são diagnosticados.
A hipertensão pulmonar geralmente causa certa
regurgitação de sangue do ventrículo direito para o átrio
direito- Essa regurgitação da tricúspide pode ser usada para
a estimativa indireta da pressão da artéria pulmonar por
ultrassonografia. A hipertertsão pulmonar pode ser idiopátiar
(i. e., de causa desconhecida, analogamente à hipertensão
«essencialna circulação sistêmica) ou associadaa algumaoutra
doença. O aumento da pressão pulmonar pode ser resultado
de um aumentodo débitocardíaco(como ocorre, porexemplo,
em pacientes com cirrose hepática
-
cuja condição a
em
vasodilataçãopode acompanharexposiçãosubclinicaintermitente
a endotoxinasbacterianas- ou em pacientescom conexões
congênitas entre as circulações sistêmica e pulmonar). A
vasoconstriçãoe/ou o estreitamentoestrutural das artérias de
resistência pulmonaresaumentama pressão na artéria pulmonar,
mesmo que o débitocardíaco seja normal. Em algumas
situações, há aumentotanto do débitocardíacocomo da twistência
vascular pulmonar.
Diferentemente da hipertensão sistêmica, a hipertensão
pulmonar associada a outras doenças é muito mais comum
do que a hipertensão pulmonaridiopática, que é uma doença
rara, grave e progressiva Em sua etiologia está implicadauma
disfunção endotelial (ver anteriormente; ver também Caps. 23
e 24). Fármacos(p. ex., anorexígenos incluindoa dexfenfhrramina,
agora retirados) e toxinas (p. ex., monocrotxzlina) podem
causarhipertensão pulmonar.Umacausaadicionalé a oclusão
das artériaspulmonares com, por exemplo,êntbolos pulmonares
recorrentes (Cap. 24); nesta eventualidade, a sntícorzgulrzção
(Cap. 24) compõe parte importante do tratamento.Em pacientes
com HHEIHÍRÍÍJÍLYFNME(Cap. 25) os agregados de hemácias
deformadas podem também ocluir artérias pulmonares
pequenas.
O aumentoda resistênciavascular pulmonar pode, alternativamente,
decorrer de vasoconsuiçãoe/ ou de alterações
estruturais nas paredes das artérias de rüistência pulmonares.
Muitas das doenças (p. ex., esclerose sistêmica) associadas
ao fenômeno de Raynaudmencionadono tópico anterior
também se associamcom hipertensão pulmonar.A vasoconstrição
pode preceder a proliferação celular e a hipertrofia
medial que causao espessamento das paredes na vasculatura
pulmonar. O tratamento consiste em uso de vasodilatadores
(p. ex, nifedipino),sendo mais promissores os vasodilatadores
com ação antiproliferativa (p. ex., epopmstenol, fármacos
que potencializom o NO ou fármacosque antagonízxzm
a endotelina).
Os quadros clínicos adiante mostram fármacos usados no
tratamento de quadros de hipertensão pulmonar e os distúrbios
clínicos nos quais a medicação vasoativa é relevante.
Empregam-se fánnaoos com as indicações próprias para o
tratamento das causas subjacentes.Além deles, oonsiderar os
seguintes:
o Antiooagulantes orais (Cap. 24).
o Diurátioos (Cap. 28).
o Oxigênio.
0 Digoxina (Cap. 21).
o Bloqueadores dos canais de cálcio.
0 Anlagonistas de receptores de endotelina (p. ex.,
bosentana, ambrlsentana. eltaxentana), por via oral, para
estágios menos graves de doença
o Análogos de pmstamides (Iloproeta, teprosllrtla,
beraproeta), para vias parenterais, por exemplo, subculartea
ou por inalação, em estágios mais graves da doença
o Epoprostenol (Cap. 1T). Este é administrado por infusão
intravenosa de longo prazo, e melhora a sobrevida (Fig.
22.12).
0 Em unidade de :cuidado intensivo administra-se NO por
inalação, por exemplo, em crises hipertensivas pulmonares
de recém-nascidos
o inibidorda fosfodiesterase V: a alldsnañla está aprovada
para esta indicação.
cumulativa
sobrevida
_L
P oo
P m
P
P
A
PO
Epoprostenol IV
Controle histórico
p < 0.0001 [teste log-rank de Coat-Manter)
D
O 12 24 36 48 60 72 8496108120
282
"A resistência vascular pulmonar durante a vida fetal é alta; por
ocasião do nascimento, uma etrentual falha de adaptação
apropriada associa-sc com prematuridadc, falta de surfactantc
pulmonar e hipoxemia. A hipertensão pulmonar resultante e
tratada por intensivisms pediátricos com medidas que incluem
reposição de surfactante e suporte xrcrttilatório, algumas vezes
incluindo NO inalatórío- ver Capítulo 20.
v
(Meses)
Flg. 22.12 sobrevida na hipertensão pulmonar
primária. sobrevida em 1?B pacientes tratados com epoprostenol
intravenosa em comparação com um gmpo de otrnlrole histórico de
135 pacientes ajustado quanto à gravidade da doença. (Adaptado de
Sitbon 0 etal. 2002 Prog Cardiovasc Dis 45H15.)
O SISTEMA VASCULAR
O
o Hipertensão sistêmica:
- secundária à doença subjacente (p. ex., renal ou endócrina)
hipertensão
- 'essencial' primária, um fator de risco importante para doença atemmatcsa (Cap. 23). O tratamento reduz o risco
elevado de AVCou de infarto do miocárdio; as principais desses de fánnacossão (a), inibidoresda enüma conversora de
angiotensina (ECA) ou antagonistas dos receptores AT.; (b),antagonistas de receptores B-adrenárgicos: (c), antagonistas do cálcio;
e (d), diuréticos.
- Insuiiciância cardíaca. Várias doenças (mais comumente rdiopatia isquêmica) comprometem a pacidadedo ooraào de oferecer
um débitoadequado às necessidades metabólicas. Os sintomas de edema podem ser meihorados com diuréticos. A expectativa de
vidati reduzida, mas pode ser melhorada pelo tratamento de pacientes hemodinamirnente estáveis com:
- inibidoresda ECA eiou antagonistas dos receptores AT.
B-bloqueadores (p.
-
ex., carvedllol, blsoprolol)
antagonistas
- da aldcsterona (p. ex., esplronolectona).
o Choque. Várias doenças (p. ex., infecções bacterianas de controle difícil, Cap. 50; reações anaiiláticas,Cap. 26) causam
vasodilataçãoimprópria, hipotensão e redução da perfusão tecidual com elevação das concentrações circulantes de ácido tático.
Usarn-se vasopressores (p. ex., eplnefrina).
o Doença vascular periférica. Piscas ateromatosas nas artérias dos membros inferiores costumam associar-se a ateromas em outros
territórios vasculares. As estatinas (Cap. 23) e os antipiaquetários (Cap. 24) são importantes.
- Doença de Raynaud.A inadequada vasooonstriào em pequenas artérias nas mãos usa paiidez dos dedos, seguida por cianose e
dor. Usa-se nifedipino ou outros vasodilatadores.
0 Hipertensão pulmonar, que pode ser:
idiopática (distúrbioraro): epopmetenol, Iloproeta,
- boeentana e slldenatllasão benáiicosem pacientes selecionados
- associada à doença pulmonar hipóxi.
REFERÊNCIAS E LEITURA ADICIONAL
Estrutura e função dos vasos; regulação do tônus da
musculatura lisa vascular
Guimarães, S., Moura, D., 2001. Vascular adrenoceptors: an update.
PharmacolRev. 53, 319-356. (Ponto de oistafrzncional)
Viard, J.P.T., Knock, GA., Snetlcov,VA., Aaron-zon, P.I., 2004_ Protein
kinases in vascular Smooth muscle tone-role in the pulmonar);
trasculaturc and hypoxic pulmonar-y vasoconstriction. Pharmacol.
Thor. 104, 207-231. (Conclui que as midências :nais _fortes de envolvimento
direto das proteinas qufnases nos nrecanisrnos da vasoconstriçtío
pulmonar hipàxica dium respeito a um papel central da Rlro quinase na
sensibilizaçãoao Ca”)
Endotélio vascular (Ver Cap. 20 para leitura adicional sobre
óxido nítrico)
Prostaciclina
Hunting, S., Gryglcwski, R., Níoncada, S., Vane, ].R., 1976. Arterial
!walls generate from prostaglandinendoperoxidesa substance (prostaglandinX)
which relaxes stríps of meseniierícand celíacarteries and
ínhibitsplabelet aggregation. Prostaglandirts 12, 8935913. (Clássico)
Marota, T., Ushikubi,F., Matsuoka, T., et al., 1997. Alter-ed pain perception
and inflammatnory response in mico lacking prostacyclin
receptor. Nature 388, 678-682 (Camundongos com dcjicrlincia de receptores
de prostarzoides l são arenas, normotensos e se reproduzem; contudo,
sua suscetibilidadea trunzbosc esta' aumentada
(O
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Fármacosvasodilatadores(ver Cap. 21 para
ltura adicional sobre
antagonistas do cálcio)
Chan, C.K.S., Burke, S.L., Zhu, H., et al., 2005. Imidazoline reoeptors
associated with noradrenergic terminals in the rostral ventrolateral
of moxonidinebut not
medulla mediate the hypotertsíve responses
clonidine Neuroscience 132, 991411137. (As ações hipotensoras e bradicãrdicas
da moxonidina, mas não da çlonidina, são medzadas pelos receptores
da imidazolinae dcpendarn de vias nor-adrenérgicasdo SNC; a inervaçzío
nomdrenérgicapode estar associada à proteina 'reccptora da inridazoiina)
Hipertensão
Murphy, MB., Murray, C., Shorten, G.D., 2001. Fenoldopam-aselective
peripheral dopamine receptor agonist for treatment of severe
hypertension. N. Engl. ]. Med. 345, 1548-1557. (Estefãrmaco tem uma
:fictíciasimilaraquela do nitroprussrato, mas não apresenta a toxicidade do
tioaanato, nem é degradado pela luz; contudo, o inicio de sua ação e a sua
rteutralizaçãb são mais lentos do que os do nitropmssiato)
Insuñciéncia cardíaca crônica
Finley,].]., Konstam, MA., Udelson, ].E., 2008. Argínine vasopressin
antagonists for the treatment of heart failure and hyponabaemia.
Circulation 118, 410-421.
Ghcorghiade, M., Gattis, WA., O'Connor, CM., et al., 2Cll4. Effects of
tolvapt-.m, a vasopressm antagonist, in patients hospitalized urith
worsenin heart failure-arandomized controlled trial IAMA 291,
potencial da tolvaptana mais terapia tradicional no insufi-
1963-1
.
ciência cardíaca) 19
Jessu , M., Brozena, S., 2003. Heart failure. N. Engl. I. Med. 348,
200 -2018.
Jessu , M., Abraham, W.T., Casey, DE-, et al., 2309. 2ÚO9 focused
up ate'. ACCFfAl-IAGuidelinesfor theDiagnosisand Management
of Heart Failurein Adults: a report of theAmerican College of Cardiology
Foundation/American Heart Association Task Force on
PracticeGuidelines: developed in collaborationwiththe International
Society for Heart and Lung Transplantatiort Circulatíon 119,
1977-2016.
McMurrav, 11V., 2005. Val-HeFT: do angiobensin-receptor blockers
benefit heart failure patients already rcceiving ACE inhibitor
therapy? Nat_ (Ilin. Pract. Cardiovasc. Med. 2, 128-129.
Taylor,AL, Ziesche, S., Yancy,C., et al., 2004 Combinationof isosorhide
dirútrabeand hydralazinein blackswithheart failureN. Engl.
J. Med 351, 2049-2057. (A adição de uma dose _fixa do dinitrato de isossorbida
mais hidralazina ao tratamento tradicional da ittSttfdÉrtCld cardiaca,
incluindo bloqueadores neuro-hortnonais, aumentou a sobrevida de
pacientes negros com insuficiência cardíaca avançada)
Choque
Landry, DW., Oliver, JA., 2001. Mechanisms of disease: thepathogenesis
of vasodilamryshock N.
284
FÁRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Aterosclerose e metabolismo
de lipoproteínas
CONSIDERAÇÕES GERAIS
A doença crleromatosa é universalmente disseminada e
subiacenteàs causcs mais comuns de marte (infarto do
miocárdio causado por trombose- Capitulo 24 - na
placa ateromatosa rompida em urna artéria coronària)
e de incapacidade (acidente vascular cerebral, insuficiência
cardíaca) em sociedades industrializados. A
hipertensão é um dos mais importantes fatores de risco
para o processo ateromatoso e é discutida no Capítulo
22. Aqui, consideramos outros fatores de risco, especialmente
a dislipidemia) que, assim como a hipertensão,
e passível de tratamento medicamentoso. Descrevemos
sucintamente os processos de aterogênese e de transporte
de lipídeos como base para a compreensão das
ações dos famtacosredutores de lipídeos. Descrevem-se
agentes importantes (estatinas, libratos, inibidores da
absorção de colesterol, derivados do acido nicotínico,
derivados de óleo de peixe), dando-se ênfase às estatinas,
que reduzem a incidência de doença arterial e
prolongam a vida.
INTRODUÇÃO
Neste capítulo fazermosum resumo do processo patológicada
aterogênese e as estratégias para a prevenção da doença aterosclerótica.
O transporte de lipoproteínas forma a base para
a compreensão dos fármacosutilizadospara o tratamento de
dislipidemia. Especial ênfase é dada às estatimzs, as quais
possuem uma históriade sucesso, não somente na redução do
colesterolplasmática,mas também reciuzindo os eventos cardiovascular-aem
aproximadamente25%-5Ú% e prolongando
a vida. Entretanto, alguns pacientes não as toleram, e não são
eficazes em todos os tipos de pacientes. A evidência de que
outros fármacosque influenciam a dislipidemiamelhoramos
resultados clínicos é menos segura do que para as mtatinas, e
os dois contratempos recentes descritos a seguir questionam
a confiabilidadedas alterações nas concentrações de lipídeos
circulantes em resposta aos fármacos como substitutos que
predizem a melhora clínica. Na ausênciade evidências concretas
de melhora clinica, outra classe de fármacosredutores
de lipídeos permanece como a segunda linha às estatinas,
donde a presença de muitas "letras miúdas" nesta seção.
artérias acessíveis (p. ex, as carútidas). Alterações correlatadas,
como redução da complacênciaaórtica e a deposição de
cálcioarterial, podem ser detectadas determinando-se,respectivamente,
a velocidade da onda do pulso aórtico e a calcificação
das artérias coronárias. Até recentemente, não havia
bons modelos em subprimatas, mas camundongostransgênicos
(Cap. 7) deficientesem apolipoproteínasou receptores que
desempenham papéis-chave no metabolismo das lipoproteínas
transformaram este cenário. Todavia, a maior parte de
nossos conhecimentos atuais sobre aterogênese vem da epidemiologia
e patologia humanas, e de investigações clínicas.
Estudos epidemiológicosidentificaramnumerosos fatores
de risco para a doençaateromatosa. Alguns deles não podem
ser alterados (p. ex., uma história familiar de cardiopatia
isquêmica), mas outros são modificáveis (Tabela23.1) e constituem
alvos potenciais para medicamentos. Os ensaios clínicos
têm mostrado que a melhora dos fatores de risco pode
reduzir as consequências da doença ateromatosa. Muitos
fatores de risco (p. ex., diabetes do tipo 2, dislipidemia, tabagismo)
causamdisfunçãoendotelial (Cap. 22),o que é evidenciado
por redução das respostas vasodilatadorasà acetilcolina
ou pelo aumento do fluxo sanguíneo (a chamada "dilatação
mediada pelo fluxo",respostas que são inibidaspor fármacos
que bloqueiam a síntese de óxido nítrico [NO]; Cap. 20). O
endotélio sadio produz NO e outros mediadores que protegem
contra ateroma, de modo que é proxrável que
metabólicos de risco cardiovascular atuem causando disfunção
epitelial_
A aterogênese envolve os seguintes processos:
1. A dísfttnção endotelíal, com alteração na biossíntese de
NO (Cap. 20), predispõe à aterosclerose.
2. A lesão do endotélio
os fatores
ATEROGÊNESE
O ateroma é uma doençafocal da íntima das artérias de tamanhos
médio e grande. As lesões evoluem durante décadas e,
durante a maior parte desse tempo, são clinicamentesilenciosas;
a ocorrência de sintomas sinaliza doença avançada. As
lesões pré-sintomáticas costumam ser difíceis de detectar de
maneira não invasiva, embora a ultrassonograña seja útil em
10 termo djslipidenúaé preferível a hiperlipidcmia,já que a baixa
concentração plasmáticadc colesterol-lipoproteínadc alta
densidade é tida como dclcbéria c constitui um alvo terapêutico.
23
seção 3 o FÁRMACOS our AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Elevzmo do colesterol com ipoproteína de baixa densidade
Redução do colesterol cum lipnptoteina de alta densidade
Hipertensão (Cap. 22)
Diabetes mellitus (Cap. 30)
Tabagismo (Cap. 4B)
Obesidade(Cap. 31)
sedentarismo
Elevação da proteína G-reativa'
Elevagño dos fatores de ondulação (p. ex., fator VII. ñbrinogênio)
Elevaáo de homodstaina
Elevação de lipoproteínataf'
'Assada-submarinadoanpalarumalns, mesmo sa sabsseówrui.
'Pntnnciünsltln Imdificàval, mas foliunantndeterminar!) pela genética: u
ácida rlicntílimefetivamente mduz a hnpmtshaün).
trombose (Cap. 24, Figs. 24.1 e 24.10). A presença de
grande número de macrófagospredispõe à ruptura da
placa, enquanto o músculo liso vascular e as proteínas
da matriz
286
ATEROSCLEROSE E
METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS
Os lipídeos, incluindo colesterol e triglicerídeos, são transportados
no plasma na fomra de lipoprctelnas, que possuam
quatro classes:
0 Quilomlacnstransportam triglicerídeos e colesterol do trato
gastrintestinal para os tecidos, onde o triglicerídeo é clivado
pela lipoprotelna lipase, liberandoácidos graxos livres e
glicerol. Estes são captados no músculo e no tecido
adiposo. Os remanescentes de quilomlcronssão captados
pelo fígado, onde o colesterol é annazenado, secretado na
bile,oxidado a ácidos biliaresou convertido em:
lipoprotelnas
- de densidade muito baixa (VLDLs),que
transportam colesterol e triglicerídeos
recém-sintetizados aos tecidos, onde os triglicerldeos
são removidos como antes, deixando:
partículas de Iipoprotelna de densidade intennediária e
de baixa densidade (LDL) com um grande componente
de colesterol; parte do LDL-colesterol é captada pelos
tecidos e parte pelo fígado, por endocitose através de
receptores LDL específicos.
o As partículas de Iipoproteína de alta densidade (HDL)
adsonrem o colesterol derivado da degradação celular em
tecidos (inclusive artérias) e o transferem para particulas
VLDLe LDL através da proteina de transferencia de
colesteril ester (CE1'P).
o As dislipidenias podem ser primárias ou decorrentes de
doença (p. ex., hipotireoidismo). São classificadas,de
acordo corn qual partícula de lipoprotelna está anormal, em
seis fenótipos (classificaçãode Frederickson). Quanto mais
alto o LDL-colesterol, e mais baixo o HDL-colesterol, :nais
alto será o risco de cardiopatia isquémica.
a isoüetinoína (um isômero da vitaminaA administradopor
vias oral e tópica para o tratamento de acne grave), o tamoxifeno
(IVLil-:hailidisst al., 1997), a cíclosporina (Cap. 26) e
inibidores de pretensa usados no tratamento de infecção pelo
virus da imunodeficiência huntana (Cap. 51). As formas
secundárias são tratadas, sempre que possível, corrigindo a
causa subjacente.
PREVENÇÃO DA DOENÇA ATEROMATOSA
O tratamiento farmacológicogeralmente se justificacomo complemento
de hábitos saudáveis. O tratamento da hipertensão
(Cap. 22) e, em menor grau, do diabetes mellitus (Cap. 30),
reduz a incidência de doença atenomatosa sintomática, e os
antitrombóticos(Cap- 24) reduzem a trombosearterial. Reduzir
o LDL também é eficaz e constitui o principal assunto deste
capítulo, mas vários outros passos na aterogênesetambém são
alvos em potencial para a ação de medicamentos.
7 Os
288
ento
6
o O atemma é uma doença focal de artérias grandes e
médias.As placasateromatosas ocorrem na grande maioria
das pessoas e evoluem insidiosamente por muitas décadas
e são subjacentes às causas mais comuns de morte (infarto
do miocárdio) e incapacidade (p. ex., AVC) em países
industrializados.
0 As estrias gordurosas são a lesão estmturalmente aparente
mais precoce e evoluem para placastibrosas eiou
gordurosos. Os sintomas ocorrem somente quando o fluxo
sanguíneo atraves do vaso se reduz abaixo do que é
necessário para atender às demandas metabólicas dos
tecidos distais à obstrução.
o Fatores de risco importantes modiñcáveis compreendem
hipertensão (Cap. 22),dislipidenia (este capitulo) e
tabagismo (Cap. 48).
o A fisiopatologia é de inllamação crônica em resposta à
lesão. A disfunção endotelial leva à perda de mecanismos
protetores, migração de monodtosimacrúfagose de
linfócitos T, captação de colestarol-Iipoprotelnade baixa
densidade (LDL) e sua oxidação, captação de LDL oxidado
por macrófagos, migração e proliferação de células
musculares lisas e deposição de colágeno.
0 A ruptura de placas leva a ativação plaquetária e trombose
(Cap. 24).
o
c
c
inibidores da absorção de colesterol
ácido nicotínico e seus derivados
derivados de óleo de peixe.
O óleo de peixe reduz a concentração plasmáticade triglicerídeos,
mas pode aumentaro colesterol plasmática.
ESTATINAS: INIBIDORES DA HMG-COA
REDUTASE
A etapa enzimática limitante na síntese do colesterol é a
HMG-CoA redutase, que catalisa a conversão de PlhíG-CoA
a ácido meiralônico (Fig. 23.1). A sinvastatina,a lovastatinae
a pravastatina são inibidores competitivos, específicos e
reversíveis da HMG-CoA redutase, com valores de K¡
aproximadamente1 nmolfl. A atorvastatinae a rosuvastatina
são inibidores de ação prolongada. A diminuição da síntese
hepática de colesterol soprar-regula (upregulates) a síntese do
receptor de LDL, aumentandoa remoção de LDL do plasma
para os hepatórzitos. O principal efeito bioquímicadas estatinas,
portanto, é reduzir o LDL plasmática.Também ha certa
redução dos triglicerídeos plasmáticos e aumento do HDL.
Vários grandes ensaios aleatórios (randomizados) controlados
com placebosobre os efeitos dos inibidoresda HlvIG-CoA
redutase sobre morbidade e mortalidade têm sido positivos.
T O Scandinairian Simvastatin Survival Study (48) lecrulaou
pacientes com cardiopatia isquêmíca e colesterol plasmática
entre 5,5 e 8,0 mmol]l; a sinvastalina reduziu o LDL sérioo em
35% e as mortes em 30% (Fig. 23.2). A este fato atribuiu-se a
redução de 42% dos óbitos por coronariopaliadurante o período
-
de acom médio de 5,4 anos. Outros grandes ensaios
confirmarama redução da mortalidade não só de pacientes com
cardiopatia isquêmica estabelecida (p. ex., o ensaio Cholesterol
and Recurrent Events [CARED, como em pessoas
de
sadias com
risco de coronariopatiacom uma ampla Variaçãode valores plasmáticos
de colesterol e outros fatores de risco e tratados com
diferentes estatinas
23
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS
o Prevenção secundária de infarto do miocárdio e de AVC em
pacientes com doença aterosderútica sintomálica (p. ex.,
angina, eventos isquâmicos transitórias ou após infarto do
miocárdio ou AVC).
o Prevenção primária de doença arterial em pacientes de alto
risco em razão de concentração elevada de colesterol
serioo, especialmente se houver outros fatores de risco
para aterosderose. Tabelas [disponiveis, por exemplo, no
British National Formulary) são usadas para visar ao
tratamento daqueles com risco mais alto.
0 A atorvastatina reduz o colesterol sérico em pacientes com
hiperoolesterolemia familiarhomozigótica.
o Em dislipidemia grave resistente a fármacos (p. ex.,
hiperoolesterolemia familiarheterozigota), o tratamento com
estatinas é combinadocom ezetimiba.
0 É contraindiceda durante a gravidez.
Não se sabe em que grau estes. efeitos contribuem para as
ações antiateromatosasdas estatinas.
Fannucocínética
As estatinas de ação curta são dadas por via oral, à noite, para
reduzir o pico matinal de síntese de colesterol São bemabsorvidas
e eattraídas pelo fígado, seu local de ação, e sofrem
extenso metabolismopré-sistêmico atravü das vias citocromo
P450e glicuronidação.A sinvastatinaé umpró-fármacoinativo
de lactona; e metabolizada no fígado dando origem à sua
forma ativa, o ácido graxo B-hidroxiladocorrespondente.
Efeitos adversos
As estatinas são bem toleradas; entre os efeitos indesejáveis
leves citam-se dor muscular (mialgia),desconforto gastrintesfinal,
elevação das concentrações plasmáticas de enzimas
hepáticas, insônia e rush cutâneo.Efeitos adversos mais sérios
são raros, masincluemmiosite grave (rabdomiólise) e angioedema.
A miosite é um efeito das estatinascomo classe, também
ocorre com outros redutores de lipídeos (especialmente os
fibratos) e esta relacionadacom a dose.” É mais comum nos
pacientes com pequena massa corporal mag-ra ou hipotireoidismo
não controlado.
0 Dislipidemia mista (i. e., elevação dos triglicerídeos séricos,
bem como do colesterol), desde que essas taxas não
tenham sido usadas por consumo excessivo de álcool. O
fenofibrato é uricosúrtco, o que pode ser útil quando
coexistir hiperuricemia com dislipidemia mista.
o Em pacientes oom baixo nível de Iipoprotelna de alta
densidade e alto risco de doença ateromatosa (muitas
vezes diabéticos tipo 2; Cap. 30).
0 combinadosoom outros redutores de Iipldeos em pacientes
com dislipidemia grave resistente a tratamento. Este
esquema. contudo, aumenta o risco de rabdomiólise.
os principais efeitos são de aumentoda transcrição dos genes
de lipoproteínalipase, apoA1 e apoAS. Aumentama captação
hepática de LDL. Além dos efeitos sobre lipoproteínas, os
fibratos reduzem a proteína C-reativa e o filorinogênioplasmáticos,
aumentama tolerância ã glicose e inibema inflamação
da musculatura lisa vascularpor inibiçãoda expressão do
fator de transcriçãonuclear NFrcB. Assim como ocorre com os
efeitos pleiotrópicos das estatinas (ver anteriormente), existe
grande interesse nessas ações, embora, novamente, ainda não
se saiba se essas ações são clinicamente importantes.
T Em um estudo, a
FIBRATOS
Estão disponiveis vários derivados do ácido fíbrico (fibratos),
irtcluindo bezañbrato,cipmfibrato,genfíbrozila,fenofibrato
e clañbrato.Eles reduzem acentuadamenteo VLDLcirculante
e, portanto, os triglicerídeos,com redução modesta (cerca de
10%) do LDL e aumento de aproximadamente 10% do HDL
Seu mecanismo de ação é complexo (Fig. 23.1). São agonistas
dos receptores nuclearesPPARu'(Cap. 3); em seres humanos,
290
*A cerivastaiína é uma catarina potente, inicialmente recomendada
em dose relativamente alta, e que foi retirada em função de
miositcs graves que ocorriam particularmente em pacientes
tratados com a discutida mais adiante neste genfibrozila- capitulo.
*'PPàR' signiñca pcroxisonre ¡nplgfíerator-actioatcdreccptors
(receptores ativados por proliferador de -
peroxíssomos] nem
pergunte! (Os peroxissomos são organelas ausentes em celulas
humanas, portanto ha aqui um problema de nomenclatural). As
tíazolidinadionas,empregadas no tratamento do diabetes, atuam
em receptores PPAR?, que são correlatos; Ver Cap. 30.
nistrados por via oral, sequestram sais biliaresno intestino e
previnem sua reabsorção e recirculação êntero-hepátzica (Fig-
23.1).A concentraçãode HDL não se altera, e causamaumento
indesejado de triglicerídeos.
T O ensaio realizado pela American Lipid Research Clinica em
homais de meia-idadecomhipercolesteroleuúa
' '
mostrou
que a adição de uma resina ao tratamento diet tico levou a uma
redução média de 13% do colesterol plasmático e a queda de
ZOÊG-ZST» de doenças coronarianascrônicas apos 7 anos, porém
nenhum estudo demonstroumelhora na sobrevida_ A redução na
absorção de colesterol ex
e o aumento do metabolismo do
colesterol endógeno em sais biliaresno fígado causam aumento
da expressão de receptores de LDL nos hepatocihos e, portanto,
aumentama depuração de LDLdo sangue, com redução da concentração
plasmática de LDL. As resinas são viscosas, de gosto
desagradável e muitas vezes causam diarreia. Interferem com a
absorçãode vitaminaslipossolúveise de diuníticos trlzridicas(Caps.
22 e 28), digcxina (Cap. 21) e varfaxina (Cap. 24)- Estes fármacos
devem, portanto, ser administrados 1 hora anhes ou 4-6 horas após
a resina. Com a introdução das estaünas, seu uso no tratamento
de dislipideuúa foi amplamente relegado a tratamento adicional
em casos de pacientscom doença grave
23
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
arbitráriae) :L 'Iv
(unidades
D 'ou
malar
sanguíneo
FILrxc
o
Flg 23.3
._g Ácido nicotínico
a_a Ácidonicotínico após espinha (325 mg)
¡_7 Ácido nicotinicocom laropipranto (300 mg]
O 60 120 180 240 300 360
Tempo (min) após administração de ácido nicotínico
A vasodilataçãocausada pelo ácido
niootínioo (1,5 g, preparação de liberação longa) é
atenuada pela aspirina ou pelo laropipranto, um
antagonista da prostaglandina D, (P602). O fluxo
sanguíneo na maçã do rosto foi medido por leon¡ de imagem da
perfusão por laser Doppler após placebo ou ácido nicotlnioc. A aspirina
(325 mg, 30 min antes do árido nicotlnioc) ou larcpipranto (300 mg com
ácido nicotlnioc) reduziu o aumentodo flLIxo sanguíneo malar usado
pelo ácido niootinioo. (Redesenhado de Lai E et ai. 200? Suppression
of Iiecin-¡Iduoed vasodilationwith an anlagcnist to proslaglandin D2
receptor subtype 1. Clin Ptramraool Therap 81: 849-857.)
ativo como aguenta agregante plaquetárío que o tromboxano
A!, ao passo que a PCI] tem potência semelhante à da PGI¡
como inibidorda função plaquetaria. A alteração da biossíntese
dos leueotrienos é o que provavehnmte ñmdamenta os
efeitos antí-ixrflanratóriosdo óleo de peixe. Este é contraindicado
para pacientes com lúperlipoproteinemia tipo 11a em
razão do aumentode LDLque provoca No Reino Unido está
autorizadauma preparação de etil ésteres de ácidos ômega-Cê
para prevenção de eventos recorrentes depois de infarto do
miocárdio em conjunçãocom o tratamento da hipertriglicerídenúa;
causamenor aumentode LDLe menos problemascom
o odor de peixe, ganho de peso e dispepsia do que as preparações
de óleo de peixe mais antigas.
6
Os principais fámracos usados em pacientes com dislipidemias
são:
0 Inibidoresda HMG-CoA redutase (Marinas, p. ex.,
slnvastatlna):inibem a slntese de colesterol, por aumento
da expressão de receptores para Iipoprotelnas de baixa
densidade (LDL) nos hepatócitos e, consequentemente,
aumentoda captação do LDL-colesterol (LDL-C) hepático.
Reduzem eventos cardiovasculares e prolongam a vide em
irdivlduos de risco. Na clinica, compõem a desse de
fámraoos mais importantes usados no tratamento de
dislipidemias. Os efeitos adversos incluem mialgias
(raramente, lesão muscular grave) e elevaàc das enzimas
hepáticas.
0 l-'Ibratos (p. ex., genilbrozlla):etivam os receptores PPARoL,
aumentama atividade da lipoprotelna Ibase, dimhuem a
produção hepática de Iipoproteínas de muito baixa densidade
e aumentam a depuração de LDL-C pelo fígado. Reduzem
acentuadamenteos triglicerídeos no sangue e aumentam
discretamente o colesterol com lipoproteina de alta
densidade. Os efeitos adversos 'ncluem lesão muscular.
O Agentes que interferem com a absorção de colesterol,
geralmente em associação com dieta mais estatina:
- ezetimiba
- alimentos enriquecidos com estanóis
- resinas Iigantes de ácidos biiares(p. ex., oolestiamina,
colesevelam).
0 Ácido nicotlnioc deliberação moditida. Rubor é o principal
efeito adverso; pode ser controlado pela ingestão de
aspirina ou laropiprante (um antagonista da PGDzi
o Derivados de óleo de peixe
- etil estares de ácidos
ômega-S.
o Associados a estatina e dieta nas dislipidemias.
especialmente quando presentes HDL baixo e
triglicerídeos elevados.
0 Quando está contraindicada uma estatina.
292
REFERÊNCIAS E LEITURA ADICIONAL
Aberoecleroae e dislipidemia
Brown, MS., Goldstein, ].L, 1986. A reoeptnr-mediated pathway For
eitolesterol homeostasts. Science 232, 34-417. (Clássico dos :odores
do Prémio Nobel; oer Goldsteirr LL., B-Iroum MB., 1990. Regulador¡ office
rrrrwalomrte patlmray. Nature 343.' 425-430)
Durríngmn, P.N., 2035. Hyperlipidaerrtía:diagnosis and management,
third ed- Hodder Arnold, London (Livro de -rrurilofíiciloorrrpreensão e
especializado)
Ross, R., 1999. Atherosclerosis-aninflamrnatzary disease. N. Engl. I.
Med. 340, 115-126.
Stein, O., Stein, Y., 2005. I..ipid isransfer proteins (LTP) and atherosclü
rosis. AjherosclerosisIPB, 217-230. (Revisões sobre as quatro proteínas
de lran$rfrreia de lipídeos
-
ACAT, CE'TP, LCAT e PLTP -
e o potencial
terapêutico de suas rrrodulações)
Estatinas
isso ocorreu com uma
LaRosa, ].C., Grundy,S.M., Waters, D.D., et a1., 2005. For the'Ireatíng
to New Targets (TNT) Invest¡ ators- Intensive lipid lowerin with
atorvast-atinin patientswiths le coronary disease. N. Engl_ Med.
.
352, 1425-1435. [80 mg diários de alorelaslatirta, usados na terapia interrsloa
para -redução de lipídeos em pac-rentes com doençasrardúreas, propiciaram
bemjñclosignificativoalém do obtido com IU mg;
rrraior incidência de elevados níveis de aminotnrrrsiíz-mses)
Liao, ]-K., Laufs, U., 21115. Pleiotropic effects of statins. Armu. Rev.
Pharmacol.Toxicol45, 89H18. ("muitostos pleiotrópieos são -rneditrdos
pela inibição de isoprenoides, que servem como ligações lipídieas para
as moléculas de sinalizaçãointmcelular. Em particular, a inibiçãode paquenas
proteínas de ligação ao GÍFP, Rlro, Ras, e Rar, cuja localização na
nrerrrlrrarra e porção dependem de isoprenilaáo, pode ter papel importante
na mediação dos giz¡tos pleiotnípieos das estatinas")
Mer-x, MW., Liehn, EA., Graf, ]., et ai., 2005. Stalin treatment after onset
of sepsis in a muríne mode] improves survival_ Círculation 112, 117-124_
(As eslatirras @ter-soam ;marcialpara o tralarrrenlo
doença¡ cor-artéria; ver' Murrfbrd RS., Statins and the acute phase response,
pp. 2016-2018)
Sabbagh, MN., Connor, DJ., Und-as, A., et a1., 2001. Simvastatin
depresses blood clotting by activationof prothrombin,factorV, and
factorXITI and by enhancíng factorVa inactitrationCirculation 103,
2248-2253. (Os tos da sinvvrstatina na coagulação sanguínea -independem
da redução colesterol)
Shannon,, Tewodetns,S., Garzotto, M., et al., 2005. Statins and prost-ate
cancer rislc a case-control study. Am ]. Epidemiol. 162, 318-325.
[O uso dasestatinasassociado com redução do 'risco de câncer de próstata
- odds ratio, 0,38; intervalo de confiançade -
95%, 0,21, 0,69 especialmente
dos cânceres de próstata mais agressivos)
Van Dorcn, M., Broihier, I-LT., Moore, LA, et al, 1998. I-lIvIG-CoA
reductase gujdes migratinÊ primordial rm cells. Nature 396,
466-469. (A expressão regula a da HMG-C redutase _fbmece um guia
espacial para a migração de celulas germinativasprimordiais)
Vaga, M., Fichtlscherer,S., Adler,K., et al., 2GB. Increase in circulatirtg
endothelialprogenitnor cells by statin therapyin patients withstable
coronary arberv disease. Circulation 103, 2885-2890. [Pode participar
do reparo
SEÇÃO 3
consnncmçóss GERAIS
Este capítulo resume as principais características da
coagulação sanguínea, da função plaquetãria e da
fibrinólise. Esses processos fazem parte da hemostasia
e da trombose e constituem as bases para a
compreensão das doenças hemorrúgicas (p. ex.,
hemofilia) e trombóticas, tanto arteriais (p. ex., acidente
vascularcerebraltrombótico,infartodo miocárdio)
comovenosas(p. ex.,trombosevenosa profunda).
Estudam-se os fãmtacos que atuam na cascata da
coagulação, nas plaquetas e na fibrinólise. Em razão
da prevalência de doença trombótica, damos ênfase
a anticoagulantes, fãmnacosantiplaquetãriose fibrinolíticos,
que são especialmente importantes na
clínica.
INTRODUÇÃO
Hemostasia é a mterrupção do sangramento de vasos sanguíneos
lesados e é essencial à vida. Um ferimento causa vasoconstrição
acompanhada de:
c adesão e ativação de plaquetas
o
formação de fibrina.
A ativação de plaquetas leva ã formação de um tampão
hemostático, que interrompe o sangramento e, em seguida, é
reforçado pela fibrina. A importância relativa de cada procmso
depende do tipo de vaso (arterial, venoso ou capilar)
que foi lesado-
Tromboseé a formaçãopatológicade um tampão "hemostático"
dentro da vasculatura na ausência de sangramento
("hemostasia no local errado") Há cerca de um seculo,
Rudolph Virchow definiu trü fatores predisponentes
-
a
"tríade de Virchow": lesão da parede vasmlrzr -
por exemplo,
quando uma placa ateromatosa se rompe ou sofre erosão;
clteraçíio do fluxo arterial -
por exemplo, na auricula atrial
esquerda durante a fibrilaçãoatrial,ou nas veias dos membros
inferiores ao sentar erradamente após uma longa canúnhada;
e cocgulabilidrzdc anonmzl do -
s e como ocorre, por
exemplo,nos últimosestágios da gravidez ou durante o tratamento
com alguns anticoncepcionais orais (Cap. 34). O
aumento da coagulabilidadepode ser hereditária e, nesses
casos, é denominado trombojilixz.Um tromba, que se forma in.
vivo, deve ser diferenciado de um aúgulo, que se forma no
sangue estático in tritro. Ds coágulos são amorfos e consistem
em uma trama difusa de fibrina na qual os eritrócitos e
leucócitos são aprisionados
294
HEMOSTASIA E TROMBOSE
Vl¡ ih vim
(tutor tecidual e
fatorVlln)
secreção do nurlodoms
pró-formados (p. os., ADP)
o síntese do mediadores
(pJuqTXAvPAF)
Exposição da
fosfolpldeos
ácidos
Flbrhoglnlo
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
K
Flg. 24.1 Principais eventos na fomração do tromba arterial. A exposição de fosfolipideos ácidos durante a atiram de plaquetas
fomeoe uma superficie sobre a qual os fatores lXa e VIIa interagem oom o fator X; o fator Xa, entao, interage com o fator II. conforme ilustrado em mais
detalhes quando na Figura 24.4_ A ativação do fator XII também inicia a via tibrinolitioa, que é mostrada na Figura 24.10. (Uma série similarde eventos ocorre
há lesão vascular, levando à hemostasia.) PAF, fator ativador de plaquetas; TXA,, tromboxanoA¡
amplilicame propagam o processo com a produção de mais
trombina_
T A via ir¡ vivo é iniciadapelo "fatortecidual". Este é o receptor
celular para o fator VII, que, na presença de Ca”, sofre uma
transição de sítio ativo. Isso resulta na ativação autocatalítica
rápida de fator VII emVila.O complexofator tecidual-Vilaativa
o fator D( e o fator' X. Fosfolipideos ácidos funcionam como
catalisadores de sitpcdicie. Eles se tornam disponíveis durante a
ativação de plaquetas, que expõe fosfolipídeos ácidos (especialmente
a fosfatidilserina),e estes ativamvári fatores de coagulação,
24
seção a
o FÁRMACOS QUE AFETAM (às GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Via utrinseca
Lesão tecidual
Fator tecidual
Vlln
FL:
Ca *
6
l-loparlna +
ATIII
O
Q
Vl¡ intrínseca
Cometa
(p. err., com vidro)
-._L,l
ll (Protrornblna)
“El
/
a**
xm
1 (Tromblna)
Hirudina +
Damgm”“m”
a
Flbrlnogénlo Fbrlna Flbrlnaestável
'
Fig. 24.2
A cascata da coagulação: sitios de ação dos fármacosanticoagulantes. Os anticoagulantes orais interferem com a
y-rboxilação pós-transnacionaldos fatores ll, VII, IX e X (mostrados nos quadros azuis); ver Figura 24.4. As heparinas ativam a antitrombina III. ATIII,
antitrombina III; HBPMs, neparinas de baixo peso molecular; FL, fosfolipídeo carregado negativamentefomecido pelas plaquetas ativadas.
296
9
nismo
o Hemostasia é a interrupção do sangramento de vasos
sanguíneos lesados e é essencial à sobrevivência. Os
fenômenos principais são:
- adesão e ativação de plaquetas
coagulação sanguínea (fonnação
- de iibrina).
o A trombose é uma condição patológica resultante da
inadequada ativawo dos mecanismos hemostátioos:
-
a trombose venosa geralmente está associada a estase
sanguínea; um trombo venoso possui um pequeno
componente de plaquetas e um grande componente de
ñbrha
- a trombose arterial geralmente está associada a
ateroeolerose e o trombo possu' um grande componente
plaquetário.
0 Uma porção do trombo pode destacar-se, viajar na forma de
um âmbolo e alojar-ee a dstancia, causando isquemia elou
infarto.
de transdução do sinal não é usual: a ativação do receptor
requer proteólise pela trombina do domínio N-terminal
extracelulardo receptor, revelandotuna nova sequência N-termina]
que atua como um "agonista aprisionado" (Fig. 3.7).
ENDOTÉLIOVASCULAR NA HEMOSTASIA E
NA TROMBOSE
O endotéliovascular,o continentedo sangue circulante, pode
mudar focalmente de urna estrutura não trombogênica para
uma trombogêrúca em resposta a diferentes necessidades.
Normalmente, ele serve como urna superficie não Irornbogênica
em decorrência da presença de !reparem subido,um 'oosarrtinoglicartorelacionadoà
heparma,que é, tal qual a eparina,
um cofator da anlítrombírtaIII. O endotélio, portanto,
desempenha um papel essencial na prevenção da ativação de
pla etas intravascular e na coagulação. Entretanto, ele
tam
tem um papel ativo na hemoetasia, por meio da
síntese e do armazenamentode vários comgonentes hemostáticoa
essenciais; o fator de von Willebrand, o fator tecidual
e o inibidor do ativador de plasmínogênio (PAI, do inglês,
30 fator de von Willebrandé uma glíooproteínaque está ausente
em uma doençahemorrágica hereditária chamada doença de von
Willebrand_ Ele é sintetizado pelas células do endotélio!vascular
(a presença do fator de von Willebrandirnunorreativo é uma
caracteristicaque identifica essas células em cultura) e esta
presente também em plaquetas.
_
plasminogen ractivrztor inhíbitoÚ-l são particularmente importantes.
O PAI-l é secretado em resposta ã angiotensina IV,
cujos receptores se encontram nas células endoteliais, como
um elo de ligação entre o sistema renina-angiotertsina (Cap.
22) e a trombose. Esses fatores pró-uombóticos estão envolvidos,
respectivamente, na adesão de lplaquetas e na coagulação
e estabilização do coágulo. ntretanto, o endotélio
também está implicado na limitação do trombo. Neste contexto,
ele roduz prostaglandina(PG) I¡ (prostaciclina,Cap.
17) e óxi o nítrico (NC); Cap. 20); converte o agonista plauetãrio
ADP em adenosina, ue inibea função plaquetãria
?Capa 16),- sintetiza o ::Header e plasminogênio tecidual &PA;
ver adiante) e expressa a trombomodulina, um receptor para
a trombina. Após a combinação com a trombomodulma, a
trombinaativa a proteína C, um anticoagulante dependente
de vitamina K. A proteína C ativada, auxiliada por
cofator, seu
a proteína S, inativa os fatores Va e VIIa. Esse mecanismo
é considerado importante fisiologicamente, porque
uma mutação de ocorrência natural do gene que codifica
para o fator V (fator V de Leiden), que
confere resistência à
proteína C ativada, resulta na forma reconhecidamentemais
comum de trombofiliahereditária. Uma forma smtetica de
proteína C ativada, a alfadrotecogina (ativada), está aprovada
para o tratamento de choque séptico grave com falência
múltipla de órgãos (Cap. 22).
Endotoxjnas e
citocinas, inclusive o fator de necrose
tumoral, alteram o equilíbrio das funções endoteliais prótrombóticas
e antitrombóticas em direção ã trombose pela
perda de heparan (ver anteriormente) e expressão de fator
tecidual, alem de comprometer a função do NO. Se outros
mecanismos limitadores da coagulação também estiverem
faltantes ou exauridos, pode resultar uma coagulação intravascular
disseminada. Essa e uma complicação grave da
sepse e de certas neoplasias,e o tratamento principal é a correção
da doença de base.
O sistema da coagulaàc consiste em uma casta de enzimas
proheclllicas e cofatcres.
0 Precursoles inativos ao ativados em série. cada um
odgnando mais quantidade do fator seguinte.
0 A última enzima, a trombina, derivada da pmtmmbina(II),
converte o tibrinogânio solúvel (I) em uma trama de ñbrina
'nsolúvel na qual as céhrlas sanguíneas são aprisionadas,
fomiando o ccágulo.
o Existem duas vias na cascata:
via in vivo (extrínseca)
via de contato (intrínseca).
0 Ambas as vias resultam na ativação do fator X para Xa, o
qual então converte a prctrombina em trombina.
0 Íons cálcio e fosfclialdecs (FLs) carregados negativamente
(FL) são essenciais para trás etapas, que são as ações do:
-
a
-
a
- fator
- fator
- fator'
lXa sobre c X
Vlla sobre o X
Xa sobre c Il.
o O FL é fornecido pelas plaquetas ativadas que aderem à
parede do vaso lesado.
0 Alguns fatores promovem coagulação por meio da ligação a
FLs e a um fator serina-protease; por exemplo, c fator Va na
ativação do II pelo Xa, ou o fator Vllla na ativação do X pelo
IXa.
o A coagulação sanguínea é controlada por:
- inibidoresenzimáticos (p. ex., antitrombina III)
- librinólise.
HEMOSTASIA E TROMBOSE
FÁRMACOS qu; ATUAM NA cAscArA
DA COAGULAÇAO
São os
fármacos utilizados para modificar a cascata, seja
quando existe defeito na coagulação ou quando hã coagulação
indesejada
oceanos DA COAGULAÇÃO
As deficiências geneticamente determinadas de fatores de
coagulação não são comuns. Temos como exemplo a hemofiliaclassica,causadapela
ausênciado fatorVIII, e uma forma
ainda mais rara de hemotilia (hemofilia B ou doença de
Christmas) causada pela ausência do fator D( (também
chamado fator de Christmas). Os fatores ausentes podem ser
administrados através de plasma fresco ou preparações de
concentrados de fator VIII ou fator D(.
Os defeitos adquiridos da coagulação são mais comuns
do que os hereditarios. As causas compreendem doença
hepática, deficiência de vitamina K (universal em recémnascidos)
e excesso de terapia anticoagulante oral, cada qual
podendo necessitar de tratamento com vitamina K
VITAMINA K
A vitamina K (de Kmgulatíon, em alemão) é uma vitamina
lipossolúvel (Fig. 243) que ocorre naturalmente em vegetais
(vitamina K1) e como uma serie de menaquinonasbacterianas
(vitamina Kg formadas no intestino (ver revisão em Shearer
8: Newman, 2008). Ela é essencial para a formação dos fatores
de coagulação lI, VII, IX e X. Estes são glicopmteínas com
diversos resíduos de ácido qr-carboxigluãmico(Gia). A interação
dos fatores Xa e protrombina (fator Il) com o Ca” e os
fosfolipídeos é mostrada na Figura 24.4. A y-carboxilação
ocorre apos a 3B112152 da cadeia de aminoácido, e a enzima
carboxilaserequer menos vitamina K como cofator (Fig. 24.5).
A ligação não ocorre na ausênciade 'y-carboxilação.Considerações
semelhantes aplicam-se ã ativação proteolítica do fator
X pelo D(a e pelo VIla (Fig. 24.2).
Existem algumas outras proteinas Gla dependerttes de
vitamina K, inclusive as protúias C e S (ver anteriormente)
e a osteocalcina no osso: o efeito da vitamina na osteoporose
ainda está em investigação.
Administração e aspectos farmacocínétícos
A vitamina K1 natural (fitomenadiona) pode ser administrada
por via oral ou parenteral. Se administradapor via oral,
ela requer sais biliares para
ser absorvida, e
isso ocorre
através de um processo saturavel dependente de energia
na porção proximal do intestino delgado. Também está disponível
uma preparação sintética, o fosfato síndico de menadiol,
que é hidrossolúvel e não requer sais biliares para ser
o
O'
n
ou,
o
Vitamina K
(vitamina natural)
Flg. 24.3
CHCH2C0CH,
O Na
?BHS
Varlarlna
(antagonista da vltarnlnaK)
Vrtamina K e varferina. Avarfarina,um
antagonista da vitamina K, é um anlicoagulante oral. Ela compete
com a vitamina K (observe a semelhança das suas estruturas) pela
enáma redutase (VKORC1) que ativa a vitamina K e é o alvo de sua
ação (Fig. 24.5).
297
seção 3
o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
'
___¡___,.*--
-
í'.
4:
I
O, + CO¡ + Residuos de
ácido glutâmico
(em Il, VII, IX e X)
Residuos de ácido
-y-carboidglutàmloo
(em Il, VII, IX e X)
Forma reduzida da
vitamina K (hlclroqulnona)
Forma oxldada da
vitamina K (epóiddo)
/redutase
(vKOHC1
Eocrnrrpreso ácido
* Sitios enzimáricos
l
Residuos de ácido
qI-carboociglutamioo
_J- Sitio de clivagem
do fator II pelo Xa
Flg. 24.4 Ativação da protrombina [fator ll) pelo
fator Xa. 0 complexo do fator Va com uma superficie de
fosfolipidecis carregados negativamente (fornecida pelas plaquetas
agregadas) forma um sitio de ligação para o fator Xa e a protrombina
(II), que têm cadeias peptidis (mstradas esquemalicamente)
semelhantes entre si. As plaquetas servem, assim, como um foco de
localização para o processo. Os ions cálcio são essenciais para a
ligação. 0 fator Xa ativa a protrombina. liberandoa lrombina
(rmstrada em cinza). (Moriñcado de Jackson C M 1978 Br J
Haematol39:1.)
.N
Flg. 24.5
Mecanismo da vitamina K e da varfarina.
Após a Síntese das cadeias peptidicas dos fatores de coagulação II,
VII, IX e X, a vitamina K reduzida [a hidroquinona) atua como um
oofator na conversão de ácido glutâmicoem ácido y-rboxiglutâmico.
Durante essa reação. a forma reduzida da vitamina K é convertida em
epóxido que, por sua vez, é reduzido para quinona e, então, para
absorvido. Este composto sintético demora mais para agir do
que a fítomenadiona.O ataque de vitamina K no organismo
é muito pequeno.
Ela é metabolizada a substâncias mais
polares, que são eliminadasna urina e na bile.
Os usos clínicosda vitaminaK estão resumidos no quadro
clínico.
TROMBOSE
298
A doença trombótica e tromboembólicaé comum e tem consequências
graves, como infarto do miocárdio, acidentevascular
cerebral, trombose venosa profunda e embolia pulmonar.
Os principais fármacos utilizados para os trombos
"brancos" ricos em plaquetas são os fármacos antiplaquetários
e os fibrinolíticos, que são comentados adiante. Os
principais fármacosusados para prevenir ou tratar o trombo
"vermelho" são:
c antícoagulantes injetáveis (heparina e novos inibidores
de trombina)
c anticoagulantes orais (varfarinae compostos correlatos;
inibidoresda trombinaativos por via oral).
As heparinas e os inibidorm diretos da trombínatêm ação
imediata, enquanto a varfarína e outros antagonistasda vitamina
K levam varios dias para
exercer seu efeito. Consequerttemertte,
se for usada varfarína para tratamento de
pacientes com trombose venosa, administra-se também um
agente que atue imediatamenteaté que
se estabeleça.
o efeito da varfarina
doses são especificadas em unidades de atividade, e não em
unidades de massa.
Fragmentosde heparina (p. ex., enoxaparina,dalteparina)
ou um pentassacarídeosintético (fondaparinux),denominados
heparínas de baixo peso molecular (HBPMs), são cada
vez mais usados no lugar da heparina não fracionada, que é
reservada para situações especiais, como pacientescom insuficiência
renal para os quais as HBPMs estão contraindicadas
(ver a seguir).
Mecanismo de ação
A heparinainibe a coagulação, tanto in vitro como in vitro, por
meio da ativação da antitrombinaIII (ver anteriormente). A
antitrombinaIII inibe a trombina e outras serina-proteases
por ligação ao sítio ativo de serina. A heparina modifica esta
interação ligando-se ã antítmmbinaIII, por uma sequência
pentassacarídica peculiar, alterando sua conformação e
aumentandosua afinidade por serina-proteases.
A trombina é consideravelmente mais sensível ao efeito
inibitórío do complexo heparina-antitrombinaIII do que o
fator Xa. Para
seção a
o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ónoÃos
A osteoporose com fraturas espontâneastem sido observada
no tratamento prolongado (6 meses ou mais) com heparina
(geralmente durante a gravidez, quando a varfarinaestá contraindicada
ou e problemática
-
ver adiante). A explicação é
desconhecida.
Hiper¡ldosteronismo(com consequente hipercalemia) não
é comum, porém aumenta com o prolongamento do tratamento.
É recomendada a avaliação da concentração plasmática
de K* caso o tratamento deva ser mantido por mais de 7
dias.
Reações de hipersensibilidade são raras com heparina,
porém mais comuns com pmtamirm. (A sensibilidade à
protaminatambémocorre em pacientestratados com protamina
zinco-insulina; Cap. 30. A protamina é eactraídade ovas
de peixe, e a sensibilidadea ela ocorre em alguns indivíduos
com alergia a peixes).
FÁRMACOS
INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA E
RELACIONADOS
As lrirudinas são inibidores diretos da tzrombinaderivados de
anticoagulantespresentes na saliva da sanguessuga medicinal.
Diferentemente das lteparinas, as hirudinas não dependem de
ativação da
300
.
Este
plasmática(Cap. 8). O pico de concentração no sangue
dentro de 1 hora após ocorre
a ingestão,mas por causa do seu mecanismo
de ação, ele não coincide com o pico do efeito farmacológico,
que ocorre 48 horas depois. Ú efeito no tempo de
protrombina(TP, ver adiante) de uma dose única começaem
aproximadamente12-16 horas e dura 4-5 dias. A varfarina é
metabolizadapelo CYP2C9, que é polimorfico (Cap. 11). Parcialmente
em consequência disso, sua mieia-xrida é variável,
sendo da ordem de 40 horas em muitos indivíduos.
A varfarina atravessa a placenta e não é administrada nos
primeirosmeses de gestação por ser teratogênica(ver adiante),
nem nos últimos estágios porque pode causar hemorragia
mtacraniana no feto durante o parto. Ela aparece no leite
durante a amamentação. Teoricamertte, isso poderia ser
os recem-nascidossão naturalmentedefi-
importante, porque
cientes em vitamina K. Entretanto, os recém-nascidosrecebem
vitamina K de rotina para prevenir a doença hemorrágica, de
modo que o tratamento materno com Varfarina geralmente
não impõe risco maior ã criança amamentadano peito.
O uso terapêutico da varfarinarequer um equilíbriocuidadoso
entre administrar muito pouco, deixando a coagulação
sem verificação e em nível inadequado, ou demais, provocando
hemorragia. O tratamento e complicadonão apenas
pelo efeito de cada dose ser máximo após cerca de 2 dias da
sua administração, mas também porque várias condições
médicas e ambientaismodificam a sensibilidadeã varfarina,
incluindo interações com outros fármacos (Cap. 56). O efeito
da varfarina é monitorado atraves da dosagem do TP,
expresso como uma relação nomalizadainternacional
ue é
inglês, international nommlized ratio).
T O TP é o tempo necessário para ocorrer coagulação de sangue
citratadoapósaadiçãradeCa”eu'orrtboplasünapadrtrúzadadereferência;
ele é e resso como uma nação (ñação do TP) do TP do
pacienteem re ação ao TP de um pool de plasmasde indivíduos
sadios que não fazem uso de medicações. Em virtude da variabilidadedas
tromboplastinas,resultados difermtes são obtidos
, do
em diferente-s laboratórios_ Com a finalidade de padronizar as
medidas internacionalmente, cada tromboplastiru recebe um
índice de sensibilidadeinternacional (151) e o TP do
mpaciente é
expresso como uma INE, onde lNR (fração do TP)
=
de procedimentode normalizaçãochoca os
tipo
302
seção a
o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
6
Fámracosque afetam a
coagulação sanguínea
Fánnacospró-coagulantes: vitamina K
o A vitamina K reduzida é um oofator na -y-rboxilação
pós-translacionale residuos de ácido glutâmico(Glu) nos
fatores II, VII, IX e X. Os residuos de ácido glutâmico
-pcarboxilados (Gia) são essenciais para a interação
desses fatores com o Ca** e os foefolipldeos negados
negativamente.
Anticoagulantes injetáveis (p. ox., heparina,
heparina:: de baixo peso molecular)
0 Potencializam a antitrombina III, um inibidor natural que
inativa o fator Xa e a trombina.
0 Amam tanto in vivo como in vitro.
o A atividade anticoagulante decorra de uma sequência
pentassacarldirapeculiar com alta afinidade pela
antitrombina III.
0 O tratamento com heparina é monitorado pelo tempo de
tromboplastina parcial ativada (TTPA) e a dose é
individualizada.A heparina não fracionada(HNF) é usada
em pacientes com função renal comprometida.
0 As heparinas de baixo peso molecular (HBPMs) exercem o
mesmo efeito sobre o fator X que a heparina, mas tem
menos efeito sobre a trombina;a eficácia terapêutica é
semelhante à da heparina, sendo que não é necessário
monitoramento ou individualiçãoda dose. Os pacientes
podem administra-las subcutaneamente no domicilio. São
preferidas às HNFs, exceto em pacientes com função renal
comprometida.
Anticoagulantes orais (p. ex., varfarina)
0 Agem no componente 1 da vitamina K epóxido redutase
(VKORC1) inibindo a redução da vitamina K epóxido e, por
consequência, a y-carboidlaçao de Glu nos fatores ll, VII, IX
e X.
0 Atuam apenas in vivo e seu efeito é retardado até que os
fatores de coagulação pré-tomados sejam depletados.
o Muitos fatores moditim sua ação; fatores genéticos
(polimorñsmos de CY2C6 e VKORC1] e interações
medicamentosas são especialmente importantes.
0 Há ampla vedação na resposta; seu efeito é monitorado
pela detenninação da relação nonnalizada internacional
(INR) e a dose varia de acordo com ela.
0 Os inibidores diretos de trombina ativos por via oral (p. ex.
etexilato de dabigatrana) ou inibidoresdo fator Xa (p. ex.,
rivaroxabana) são cada vez mais utilizadose não
necessitam de monitoramento ou individualismoda
dose.
A nervosa' de tecidos moles (p. ex., mamas ou nádegas) por
trombose de vênulas ocorre logo após o inicio do tratamento
e é atribuída a inibição da biossíntese de proteína C, cuja
meia-vida de eliminação é menor do que a dos fatores de
coagulação dependentes de 'vitamina K; isso resulta em um
estado pró-«coagulante logo após o início do uatameirto. Esse
é um efeito adverso raro, porém grave. Para evita-lo, o tratamento
com \rarfarina é geralmente iniciado juntamente com
uma heparina, exceto em pacientes que evoluem com TlH
como efeito adverso da heparina (ver anteriormente).
O uso clínicodos anticoagulantesestá resumido no quadro
clinico.
ADESÃO E ATIVAÇÃO os PLAQUETAS
As plaquetas mantêm a integridade da circulação: uma contagem
plaquetãria baixa resulta em púrpura trombocitopênicc?
Quando as plaquetas são ativadas, elas sofrem uma
sequência de reações que são essenciais para
importantes a hemostasia,
para a cicatrizaçãodos vasos sanguíneos lesados
e desempenham um papel na inflamação (Cap. 17). Essas
reações, das quais srarias são redundantes (no sentido de que
se uma via de ativação ¡Lltiver bloqueada, a outra ata
disponível) e xrárias outras autocatalíticas,incluem:
o
o
o
o
o
adesão apos lesão szascular (através da formação de
pontes de fator de von Willebrandentre macromoléculas
subendoteliaise receptores de glicoproteírm [GP] Ib na
superfície da plaqueta)“
rzlterrzgio drzjbrmxz (de discos lisos para esferas espinhosas
com pseudopodos prob-usos)
servi-ação do conteúdo dos grânulos (incluindo agonistas
plaquetários, como ADP e S-hidroxitrriptamina,e fatores
de coagulação e de crescimento, como o fator de
crescimento derivado de plaquetas)
biossfvrtese de nrcdiadorcs tribais, como o fator ativador de
plaquetas e homboxanoffx) A¡ (Cap. 17 e Fig. 24.7)
agreguçao, que é promovida por varios agonistas, como o
colágeno, trombina,ADP, S-hidroxitriptaminae 'I')(A¡,
atuando em receptores específicos na superfície
plaquetária; a ativação por agonistas leva à expressão de
GPHh/IIIa, receptores que ligam fibrinogenio, o que
mterliga plaquetas adjacente;para formar agregados
o ex-poãçxio dejbsfblipídeos ácidos na superfície plaquetária,
promovendo a formação de trombina(e assim, mais
ativação de plaquetas via receptores de trombinae
formação de fibrina via clivagem do fibrinogetnio; ver
anteriormente).
Esses processos são essenciais para a hemostasia, mas podem
ser iniciados inadequadamertte se a parede arterial estiver
doente, mais frequentementena aterosclerose, rrsultando em
trombose (Fig. 24.7).
FÁRMACOS ANTIPLAQUEIÁRIOS
As plaquetas desempenham um papel tão crítico na doença
tromboembólicaque não é surpresa os fármacos antiplaquetários
terem grande valor terapêutico. Os estudos clínicos
com a aspirina alteraram radicalmentea prática clínica, e os
fármacosmais recentes que inibemADPe GPlIb/Hlatambém
têm se mostrado úteis terapeuticamente.Os sítios de ação dos
fármacosantiplaquetários estão ilustradosna Figura 24.7.
ASPIRINA
A aspirina em dose baixa (Cap- 26) inibe profundamente
(> 95%) a síntese de 'IXA¡ plaquetária por meio de acetilação
irreversível de um resíduo de serina no sitio ativo da ciclooxigenase
MCOX-l). A administração oral e relativamente
seletivapara plaquetasem virtude da eliminaçãopre-sistêmica
(Cap. 9). Diferentemente das celulas nucleadas, as plaquetas
não podem sintetizar proteínas, donde apos a administração
de aspirina, a síntese de 'I')(A¡ não se recupera até que
junto de plaquetas afetadas seja reposto, o con-
em 7 a 10 dias.
Estudos clínicos demonstraram a eficácia da aspirina em
vários contextos clínicos (p. em, Fig. 24.8). Os efeitos adversos
da aspirina, a maioria no trato gastrintestinal,são, entretanto,
sPúrpurs significa um rush cutâneo avermelhada causado por múltiplos
punhos de sangramento mpontârteo na pele. Quando isso é causado pela
redução nas plaquetas circulantes, o sangramentopode ocorrer em outros
órgãos, como no intestino e no cérebro.
"Várias glicopmteínss da membranaplsquetária são receptores ou sítios de
ligação para proteínas de adesão :carmo o fator de von Willem-andou o
ñbrinogérúo.
HEMOSTASIA E TROMBOSE
Placa atarosolarótloa romplda
l
Adesão de plaquetas a
uma superficie trombogénlca
l
Ativação da plaquetas
Geração da AA
Processos da
coagulação
Produção da
endoperórddos cíclloos
Tromblna
I
Lbaraçãoda ADP etc.
Tlclnpldlm Q
CIDPÍÚOÇII
Expressão da
receptores GPllb/Illa
Anlngonlstnscb
nooplnms GP llilla
lnlaidoros diretos
da tomblna
(p. u., hirudina)
Ligação da placruems
adaoamas am função da
Ilgaçãodo flnrinogênlocom
os receptores
l
GP Ilbfllla
AGFIEGAÇAO
do plaquetas
É
Epoprostnnol, NO
b
Flg. 24.7 Ativação de plaquetas. O esquema mostra os eventos envolvidos na adesão e agregação de plaquetas e os sítios de ação da
fánnaoos e mediadores endógenos. AA, ácido araquídõnico; ADP, adenosina bifosfato; GP, glicoproteína; NO, óxido nítrico; TXAQ, u-omboxano AQ_
claramenterelacionadosà dose, de modo que
uma dose baixa
(geralmente 75 111g/dia) geralmente é a recomendada para
tromboprofilaxia.A rofilaxíaé reservada para
víduos indi-
com alto risco cardiovascular (p. ex, sobrevwentes de
infarto do núocárdío), em quem os benefícios cardiovasculares
da aspirina geralmente superam o risco de sangramento
gastrintestinal
T A falha do tratamento pode ocorrer a despeito do uso de
aspirina,e há interesse atual na possibilidadede alguns pacientes
exibiremuma sindrome de “resistência à aspirina",apesar de seu
mecanismo e possível importância permanecerem conlroversos
(Goodman et a1.,
24
seção 3
o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
vasculares
óbitos
de
cumulativo
Infusão de placebo
e comprimidos
da phcebo “NN Gormdmldos de
aspirina e Infusão
¡.- de placebo
K Infusão de estreptoqttiase
e corrprlmldos
deplanebo
\ Infusão de eslreptoqulnase e
comprimidos de
aspirina
isquêmico cerebral transitórioem cerca de 15%
- semelhante
ao da aspirina(25 mg duas vezes ao dia).7Os efeitos benéficos
da aspirina e do dipirídamol são aditivos. Os principais
efeitos adversos do dipiridamol são tontura, cefaleia e distúrbios
gastzrintestinais; diferentemente da aspirina, ele não
aumentao risco de sangramento.
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE ADENOSINA
(P2Y) (TIENOPIRIDINAS)
A ticlopidinafoi o primeiro a ser introduzido, porem causa
neutropenia e trombocitopenia e atualmente é pouco utilizado.
Na atualidade, o principal agente é o clopidogrel; o
prasugrel foi recém-introduzido.
Esses fármacosinibem a agregação plaquetaría induzida
por ADPatravés de inibiçãoirreversível dos receptores PZYu
(Cap- 16), com os quais se ligam através de uma ponte
dissulfeto.
304
Número
O 7' 1 4 21 28 35
Dias após o hlclo do ensaio
Fig. 24.8 Eficácia da aspirina e da estreptoquinase
no infarto do miocárdio. As curvas mostram a mortalidade
vascular cumulativa em pacientes tratados com placebo, aspirina
isolada, estreptoquinase isolada ou uma combinaçãode
aspirina-eslreptoquinase_[ISIS-Z trial 1998 Lanoet ii:35D-36U.)
o O endotélio vascular sadio impede a adesão de plaquetas.
0 As plaquetas aderem a áreas doentes ou lesadas e se
tomam ativadas, isto é, elas mudam de fonna, expondo
fosfolipldeos carregados negativamente e receptores de
glicoprotelna (GP)llblllla,além de sintetizarem elou
Iiberarem vários mediadores, como por exemplo a
tromboxanoA, e ADP, que ativam outras plaquetas,
usando agregação.
o A agregação implica ligação de tibrinogânio a receptores
GPllbfIlIa em plaquetas adjacentes.
o As plaquetas ativadas constituem um foco para a formação
de liblina.
- Durante a ativação de plaquetas são liberadosfatores
quimiotáxioos e de crescimento necessários para o reparo,
mas também implicados na aterogânese.
DIPIRIDAMOL
O dipiridamolinibea agregação plaquetariaatravés de varios
mecanismos, incluindo inibiçãode fosfodiesterase, bloqueio
da captação de adenosinapelas hemácias (Cap. 16) e inibição
da síntese de DCA¡ (Cap. 26). A eficácia clínica tem-se mostrado
incerta, um estudo revelou que urna formulação
de liberação modificada de dipiridamol reduziu o risco de
acidentevascularcerebral e morte em pacientescom episódio
Farmucocinética e efeitos adversos
O clopidogrel é bemabsorvido quando administradopor vía
oral, e em situações urgentes é administrado oralmente com
uma dose de ataque de 300 mg seguida por doses de manutenção
de 75 mg uma vez ao dia. É um pro-fármaco e é
convertido no seu metabolito sulfidril ativo pelas enzimas
CYP no fígado, incluindo a CYP2C19. Os pacientes com
alelos variantes de CYP2CI9 (metabolizadores lentos) apresentam
risco maior de insucesso terapêutico. Existe um
potencial para interação com outros fármacos,como o omeprazol
(Cap. 29), que é metabolizado pelo CYP2C19,e, por
aee motivo, a bula atual não recomenda a utilizaçãodo clopidogrel
juntamente com inibidores da bomba de prótons.
O clopidogrel pode causar dispepsia, rush ou diarreia. As
graves discrasias sanguíneas causadas pela ticlopidina são
muito raras com o clopidogrel.
Usos clínicos
O clopidogrel mostrou-se ligeiramente mais eficaz do que
aspirina a
em reduzir o desfecho de urna composição de AVC
isquêmico, infarto do miocárdio ou morte vascular em um
grande estudo clínico. O fármacopode ser usado no lugar de
aspirina, em pacientes com doença ateromatosa sintomatica,
porém, devidoao custo, geralmente é reservado parapacientes
que são intolmantes ã aspirina. Estudos clínicos envolvendo
adição de clopidogrel ã aspirina em pacientescom síndromes
coronarianasagudas (Fig. 24.9) e (em um megaensaioclínico
com 45.000 pacientes) em pacientes com infarto agudo do
miocárdio (COMIMIT CollaborativeGroup, 2005) demonstraram
que
o tratamento combinado reduz a mortalidade. O
tratamento com clopídogrel para essa indicação é realizado
em 4 semanas.O prasugrel é mais eficaz do que o clopidogrel
em síndromes coronariana:: agudas, porém mais frequentemente
causa sangramentos graves (Wiviott ct al., 2007). O
pré-tratamento com clopidogrel e aspirina seguido de tratamento
em longo prazo também é eficaz em pacientes com
doença cardíaca isquêmica submetidos a intervenções coronarianaspercutãneas.
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DA
GLICOPROTEINAIIB/IIIA
Os antagonistas do receptor GPIIb/'IIIa possuem o atrativo
teórico de
adversos
evmtos
de
cunuletlvo
Risco
P _L 4::
P
P
P
P
P
P
_L i0
_L D
D co
Dd)
Dh»
D N)
Poo
Meses de acompanhamento
Flg. 24.9 Efeito de adição de clopidognel à aspirina.
As curvas mostram o risco cumulativo de eventos adversos para
eventos vasculares graves em pacientes com síndromes ooronarianas
agudas tratadas com placebo + aspirina ou ciopidogrel + aspirina.
de CURE lnvestigators 2001 N Engl J Med 345: 494-502.)
_
_
(Modifido
que leva o prosaico nome de abcixiinabeffoi licenciadopara
uso em pacientes de alto risco submetidos a angioplastia
coronariana, como coadjuvante de heparína e aspirina. Ele
reduz o risco de reesteitose à custa do aumentadorisco de
sangramento. A imunogetúczidade limita seu uso a uma
administração única.
Atimñbam éumnão peptldeo sintéticoeaepüfíbatidaê
um peptídeo cíclico baseado na sequência Arg-Gly-Asp
("RGDÚ que é comum aos ligantes de receptores GPIIb/'IIIa
Nenhuma delas é absorvida se administradas por
via oral_
.administrados por via intravenosa, como czoadjurvantes da
aspirinae de uma preparação de heparirta, reduzem os eventos
24
seção a
o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Adesão,
ativação e
agregação
do plaquetas
Ativação dos fatores
de coagulação, talnr
Inddual, Xlla,
xa, lla etc.
É' TROMBO ”"____.-"
Células
°'"9“'"”5
aprisionada:
AGENTES
neHINoLíncos
Ácidotnnoxâmieo
FIBRINA forma
a um do
TROMBO
4-___\
Produtos de
degradação
da "brha
CÉLULAS DO
ENDOTÉLIO
VASCULAFI
Plasmlnogânlo
AGENTES
Ativador do
plasmlgogãnh
Pró-amadoras
m plasmaa
nos tecidos
_
coagulação,
Fig. 24.10
Sistema fibrinolílieo.O esquema mostra as interações das vias de coagulação e plaquetária e os pontos para a ação de
fannaoos que modiñcam esses sistemas. HBPMs, heparinas de baixo peso molecular. Para mais detalhes sobre ativação de plaquetas e scaia da
ver as Figuras 24.1, 24.2 e 24.7.
306
plasminogêníoé depositado nos cordões de fíbrinadentro do
trombo. Os ativadores de plasminogêniosão serina-proteases
e são irlstáveis no sangue circulante. Eles se difundem para
dentro do bombo e clívam o plasminogênio,um precursor
enzimática presente no plasma, liberando plasmina (Fig.
24.10).
7 A plasmina é semelhante à tripsirta, atua sobre ligações
Arg-Lis e dasa forma dígere não apenas fibrina, mas também
fibrinogênio; fatores II, V e VIII; e muitas outras proteínas. Ela
é formada localmente e age sobre a trama de fibrina, gerando
produtos de degradação da fibrinae lisando o ooágulo. Sua ação
é restrita ao ooágulo, porque os ativadores de plasminogênio
atuam principalmente sobre o plasminogênio adsorvido à
fibrina; ual er Iasmina ue esca a a circula ão é inativada
pegos 'ri-Lidgres de plgsmirta, Eden?? o PAI-l (vêr anteriormente
e o Cap. 22), que nos protege de uma autodigestão
interna.
Os fármacos afetam este sistema aumentandoou inibindo a
fibrinólise (fármacos_fünrfnoiítitvs e anñfibrínolítítns, respectivamente).
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
A Figura 24.10 resume a interação do sistema fibrinolítico
com a cascata da coagulação e a ativação de plaquetas, mostrando
a ação de fármacos que
as modificam. Diversos farmacosfibrinolíticos(tromboliticos)
são usados clinicamente,
principalmente para reabrir artérias ocluídas em pacientes
com infarto agudo do miocárdio” ou acidente vascular e,
menos frequentemente, em pacientes com trombose 'venosa
com risco de morte ou embolia pulmonar.
A estreptoquinase e uma proteína extraídade culturas de
esheptococos que ativa o plasminogêrúo. ;administrada por
“Atualmente, os fármacosfibrínolítiws são menos utilizadosno
muitas unidades ao
infarto agudo do miocárdio, uma vez que
redor do mundo forneceram serviço de emergencia de angioplastia
(a artéria bloqueada e ídentíficada angiograficamenbe,dilatadocom
um cateter com um balão e, se necessário, mantida aberta suaves
de um stent, Cap. 21). O importante e abrir a artéria trombosada o
mais rápido possivel. Se existem CDHClÍÇÕlS para realizar o
procedimento cirúrgico, isso e pelo menos tão bom quanto a
utilizaçãodo fármaco litico.
infusão intravenosa, reduz a mortalidade no infarto agudo
do miocárdio e esse efeito benéficoé aditivo ao da aspirina
(Fig. 24.8). Sua ação é bloqueada por anticorpos, que aparecem
4 dias ou mais após a dose
szçâo a
o FÁRMACOS QUE AFETAM às GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
jíztor Xa e da trornbinasão ativos por via oral. A maior necessidade clinica
é de um antieoaguiante oral que substitua a oarfarina na prevenção e no
tratamento de longo prazo de pacientes com trombose venosa e arterial")
Ibbotson, T., Perry, CM., 2002 Darmparoíd-a review of its uso in
thrombocmbolícand coagulation disorders. Drugs 62, 2283-2314.
(O danaparoide é um anticoagulanteefeaz que esmre sob avaliação ciinioa
em uma amplafaixa de indicações patoiógioas; discute seu uso na trombociloperaia
induzida pela heparina)
She-orar, MJ., Newman, P., 2008. Níetabolism and call biology of
Vitamin K_ 'Ihromh Hanmost 100, 530547. (Emulsão)
Endotélio, plaquetas e agentes antiplaquetârios
(Íhcw, D.P., Bhatt, D., Sapp, S., ct a1., 2001. Incrcascd mortality with
oral plateia-t glyooprolcin IIb/111a anta orúsls: a anota-analysis of
phase [El multíoentcr trials. Círculation 03, 201-206.
CONTMIT Collaborative Group, 2005. Addition of clopidogrcl to
aspirin in 45 852 patients with acute myocardial ínfarctioru randomiscd
placebo-controlledtrial. Lance-t 366, 1607-1621. [O dopidogrei
reduziu o risco de morte, in o do miocárdio ou acidentevascular
cerebral combinados e o risco de mortal-idade tomado isoladamente;
ver eometttar-io correiato de Sabatini: M S, pp. 1519-1589 no mesmo
_ñasciculo)
CURE Investígabors, 2001. Effects of clopidogrcl in addition to aspirin
in patients with acuin coronary syndromes without ST-sogmcnt
clevationN. Engl.
308
FÁRMACOS QUE AFETAM QS GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Sistema hematopoiético e
tratamento da anemia
consrnrmçórs GERAIS
Este capitulo resume os diferentes tipos de anemia, causados
por deficiênciasnutricionais, depressão da medula
óssea ou aumento da destruição dos eritrócitos, e os
principais agentes hernatinicos utilizados para truta-los.
Descrevem-se os fatores de crescimento hematopoiético
para hemácias e leucócitos, concluindo com menção a
dois fàmracos (hidraxicarbanrida e ecufizumabe)utilizados
no tratamento de anemia falciforme e hemoglobinúria
paraxistioa noturna, respectivamente.
INTRODUÇÃO
Este capítulo faz uma breve revisão sobre o sistema hematopoiéüco
e os diferentes tipos de anemia por deficiência de
nutrientes, depressão da medula óssea ou aumento da destruição
de hemácias (anemias hemolíticas). As deficiências
nutricionais dejam, vitamina Bu ou :ínicio _fólico são comuns e
importantes, e a maior parte do capítulo está voltada para
esses agentes hematinicos (i. e., os nutrientes necessarios para
uma correta hematopoiese e os fármacosrelacionados).O tratamento
de muitas formas de depressão da medula óssea e
principahnente de suporte, porem os _ñztores de crescimento
henratapaiétiws(principalmenteas epoietinrzs preparações
- do
hormônio natural eritropoietina) tem seu papel, especialmente
em pacientes com insuficiência renal crônica, e são
discuiídos breveme-nte. Discutem-se também outros fatores
hematopoiéticos,conhecidos comofirmres estimulantes de colônias
(CSFs, do inglês, colony siimulatingjzctars),que são utilizados
para
aumentar o número de leucócitos circulantes. O
tratamento da anemia hemolítica é também de suporte, mas
mencionamos dois fármacos (hidroxicarbamida e eculizumabe)
que propiciam não só uma visão fenomenológica,mas
também benefício clínico para
específicas.
SISTEMA HEMATOPOIÉTICO
duas anomalias hemolíticas
Os principais componentes do sistema hematopoiético são o
sangue, a medula óssea, os linfonodose o timo, sendo o baço,
o fígado e os rins importantes órgãos acessórios. O sangue é
constituído de elementos formados (eritrócitos, leucócitos e
plaquetas) e plasma.Este capítulo aborda especificamente os
eritrócitos, czuja funçãoprimordial é o transporte de oxigênio.
Sua capacidadede transportar oxigênio depende de seu conteúdo
de hemoglobina.O sítio mais importante de formação
de eritrócitos em adultos é a medula óssea, enquanto o baço
funciona como seu cemitério. A perda de eritrócitos em
adultos sadios é compensada com precisão pela produção de
novas células. O fígado armazena vitamina Bu e está envolvido
no processo de degradação da hemoglobinaliberada
quando os eritrócitos são destruídos. O rim produz a eritropoietina,um
hormônioque estimula a produção de
25
seção 3
o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Protein¡
Tecido
conteúdo de ferro (mg)
l-lemoyobina
Mioglnbina
Enzimas (dbcromos,
talase, gunlil
dctase etc.)
Transtenina
Eiiróoitos 2.500
Músculo 400
Fígado e 25
outros
tecidos
Plasmae liquido
extraoetular
Ferrilinae
hemossiderins
(Dados da .laoobsA, ?demand M 1982 Capililu5. Em: Haldisty R M, WeathnrallD
J [ads] Blood md ils tisordars. BlackwslBriantiñc,
310
heme intacto, sendo o ferro liberado na celula mucosa pela
ação da heme oxidase. O ferro não hêmico é absorvido no
estado ferroso. Dentro da célula, o ferro ferroso é oxidado a
íon fer-rico, que se liga a um transportador intracelular, uma
proteína semelhante à transferrina; o ferro é então ou armazenado
na célula mucosa comofenritina (se os estoques corporais
de ferro forem altos) ou passa para o plasma (se os estoques
forem baixos).
T O ferro é transportado no plasma ligado à tmnsfizrrina, uma
B-globulina com dois sítios de ligação para o ferro em estado
férriota, a qual normalmentese encontra saturada em apenas 30%.
A qualquer' momento, o plasmacontém 4 mg de ferro, sendo que
a renovação diária é de cerca de 30 mg (Fig. 25.1). A maior parte
do ferro que entra no plasmaderiva de fagocitos mononucleaies,
após a degradação de eritrócitos senesoentes. A absorção e a
Imobilizaçãointestinal de ferro dos depósitos corporais contribuem
apenas com pequenas quantidades. A maior parte do ferro
que saí do plasmaa cada dia e usada para a síntese de hemoglobina
por erihocitários (eritroblastos). Estes psuem
receptores que se ligam a transferrina, liberando-a novamente
quando sua carga de ferro foi capturada_
O ferro é armazenadoem duas formas: ferritirra solúvel e iremossíderi-na
insolúvel- A ferritina está presente em todas as células,
mas em
SISTEMA HEMATOPOIÉTICO E TRATAMENTO DA ANEMIA
25
seção 3
o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
6
o O feno e importante para a síntese de hemoglobina,
mioglobina,dtoaomos e outras enzimas.
0 0 lon fénico (Fe°*) precisa ser convertido em ion ferroso
(Fe°*) para ser absorvido no trato gastlintestinal.
o A absorção envolve transporte ativo para as células da
mucosa no jejum e lleo pmximal, de onde pode ser
transportado para o plasmaelou annazenada
intracelulanrienteem forma de ferritina.
0 O ferro corporal total e controlado exclusivamente pela sua
absorção; na deficiencia de ferro, mais ferro é transportado
para o plasma e amrazenado como fenitina na mucosa do
jejuno.
o A perda de ferro ocorre basicamente por descamaào de
células mucosas que contem ferritina.
0 O ferro no plasma encontra-se ligado à transfenina, e a
maior parte é usada para eiilropoiese. Parte é annazenada
como ferritina em outros tecidos. O feno de eritrócitos
senesoentes entra no plasma para ser reutilizado.
0 A principal preparação terapêutica e o sulfato ferroso; o
sacarato de feno pode ser administrado por infusão
intravenosa.
0 Os efeitos adversos incluem distúrbios gastrintestinais.A
ingestão de alias doses causa efeitos tóxicos graves que
podem ser neutralizados com desferroxamina, um agente
quelame de feno.
bacterianose anüneoplásicosimportantes são antimetabólitos
que interferem com a síntese de folato em microrganismosou
celulas tumorais. O fígado e as verduras verdes são fontes
ricas de folato. Em adultos sadios fora da gestação, a necessidade
diária é de cerca de 0,2 mg, mas esta se encontraaumentada
durante a gravidez.
Mecanismo de ação
A redução do ácido fólico, catalisada pela di-hüirojblam redirtrrse
em dois estágios, gera di-hidrojblrrto (FHQ e tetra-hidrojblato
(HL), cofatores que transferem grupammtos metil (transferências
de um carbono) em \rárias vias metabólicasimportantes.
O PPL é essencial para a síntese do DNA devido ao seu
papel como cofator na síntese de purinas e
deficiência de vitamina B1¡com ácido fólico corrige algumas,
mas não todas, das características da deficiência de vitamina
Bu. A deficiência de vitamina Bu ou de ácido fólico afeta os
tecidos com renovação (tumover) celular rápida, particularmente
a medula óssea. Entretanto, a deficiência de Vitamina
B1¡ também causa alterações neuronais importantes, as quais
não são corrigidas (ou podem até piorar) pelo tratamentocom
ácido fólico. A deficiência dessas vitaminas causa hematoprñese
megaloblrística, na qual ocorre diferenciaçãoeritroblástica alterada
e eritropoime defeituosa na medula óssea. Surgem precursores
eritmrzilicos grandes anormais na medula, com uma
alta relação RNAzDNà decorrente da diminuição da síntese
de DNA. Os eritrócitos circulantm (macrócitos) são células
grandes e frágeis, geralmente com morfologia distorcida. A
anemia é geralmente acompanhadade leucopenia moderada
e trombocitopenia, e os núcleos dos leucócitos polimorfonucleares
são anormais (hipersegmentados). As alterações neurológicas
causadas pela deficiência de vitamina B1¡ incluem
neuropatzia periférica e demência, assim como degeneração
combinada” subaguda da medula espinal. A ddiciência de
ácido fólico é causada por insuficiência dietética, especialmente
num contexto de aumentoda demanda (p. ex., durante
a gravidez
-
especialmente
importante devido a conexão
entre deficiência de folato e defeitos do tubo neural do feto
[Cap 57], ou devido à hemólise crônica em pacientm com
hemoglobinopaiiascomo a anemia fizicrfrmrre
-
ver adiante).
A deficiência de vitamina Bu, rentretanto, geralmente decorre
de diminuição da absorção (ver adiante).
ÁCIDO FÓLICO
Alguns aspectos da estrutura e do metabolismo do folato são
abordados nos Capítulos 50 e 55, já que varios fármacosanti-
312
“Combinada”porque tanto a ooluna lateral como a dorsal da
medula são afetadas, gerando sintomas tanto motores quanto
scnsitivos.
_
SISTEMA HEMATOPOIÊTICO E TRATAMENTO DA ANEMIA
25
neurológica. Por isso é importante detemiinar se a anemia
megaloblasticaé causada por deficiência de folato ou de vitamina
B1¡ e ser tratada apropriadamente.
VITAMINA sn
A vitamina B1¡ é um composto complexo de cobalamina. A
preparação da iritamina Bu usada em terapêutica é a hidromacobalamina.
As principais fontes dieteticas são carne (especialmente
o fígado, onde e annazenada), ovos e laticínios- Para
serem ativas,as cobalaminasprecisam ser convertidasem »tatilmbrzlamina
(metil-Bu) ou F-ríesonhderwsílrobrzlztmim (ado-Bu). A
dieta europeia de um indivíduomédiocontém 5-25 pg de vitaminaBuaodiaeanecessídadediáx-iaédezôpgẠabsorção
requerfztor intrínseco (umaglicoproteinasecretada pelas células
paiietais gástricas). A vitamina Bu, complexada com o fator
intrínseco, e absorvida por transporte ativo no íleo terminal. D
estômago normal secreta fator intrínseco em grande excesso,
mas em pacientescom anemia perniciosa (uma doença autoimune
em que ocorre atrofia da mucosa gástrica) ou após gastrectomia
total, o fornecimentode fator mtrínseco é inadequado
para a manutenção da absorção de vitamina Bu em 101180
prazo. A remoção cirúrgica do íleo terminal, por exemplopara
tratamento da doença de Crohn (Cap. 29), pode também prejudicar
a absorção de Bu.
A Vitamina Bu é transportada no plamia por proteínas de
ligação chamadas transcobaimnínas. É armazenadano fígado,
com uma quantidade total no organismo de aproximadamente
4 mg. Esse estoque é tão despmporcionalmentegrande
em comparação ã necessidade diária que, se a absorção de
vitamina Bu for subitamente interrompida
-
como ocorre
após gastrectomia total -, somente dentro de 2 a 4 anos os
sinais da deficienciase mami”estarão.
Mecanismo de ação
A vitamina Bu é necessária para duas principais reações bioquímicasem
seres humanos.
Conversão de metiI-PI-L em. PH.. O papel da iritamina Bu
na síntese da Coenzima folato está ilustrado na Figura 25.2.
É através düSES mecanismos que
as atividades metabólicas
da vitamina B1¡ e do ácido fólico estão ligadas e implicadas
na síntese de DNA. Também é através dessa via que o tratamento
com folato/vitaminaBl¡pode diminuir a Gonceíiüação
serica de homocisteína. Como o aumentodas concentrações
de homocisteína pode ter efeitos vasculares deletérios
(Cap. 23, Tabela23.1), este fato pode ter um potencia] terapêutico
e implicações em saúde pública. A reação envolve a
Conversão tanto de meül-FH¡ a FH¡ como de homocisteína a
metionina. A enzima responsável (iumrocistcrína-metionim
metiltmnsferrrse)requer vitamina Bu como cofator e metil-FIL
como doador de grupos metil.O grupo meti] da metil-PH.é
primeiramente transferido para a vitamina B1¡ e depois ã
homocisteína para formar metionina (Fig. 25.2). A deficiência
de vitamina Bu, então, aprisiona o folato na forma metil-
FH.. inativa, depletando assim as coenzzintas folato poliglutamato
necasárias para a síntese de DNA (ver anteriorutente).
A síntese de metionina dependente de vitamina Bu
também afeta a síntese de coenzimas folato poliglutamato
por mecanismo adicional. O substrato preferido para a
síntese de poliglutamato é o formil-FHIL,e a conversão de
FH. a formal-FIL requer um doador de formato como a
metionina.
Isomer-ização do nretíImaIonil-CUA em succiníI-CUA.
Esta reação de isomerização é parte de uma via na qual
o propionato e convertido a succinato. Através desta via, o
colesterol, os ácidos graxos de cadeia ímpar, alguns aminoácidos
e a timina podem ser usados para gliconeogêneseou
para a produção de energia via ciclo dos ácidos tricarboxílicos.
Como a coenzima B1¡ (ado-Bu) é um cofator essencial, o
meülmalonil-COAse acumulana deficiênciade vitamina B1 2.
Isso distorce o padrão de síntese de ácidos graxos no tecido
neural e pode ser a base da neuropatiadecorrente de deficiência
de vitamina Bu.
Marrbranasaldar
Citosol
MetiI-FH_
a: Ácidofólico
phsma
'
Ç
-
Meu' FH4
Sarina
Qidna
S, 10 Mettlsno FH
Forma de falam adequada
FH4 paratranaterénctada rupus
da 1 carbono para d MP
Vga” ///ÍÍÉâ§EÍ\\ ¡7
Metil Vit em
Homocistein%p
SAM'
FH
FH
t
Metionina
DTMP
DUMP
Flg. 25.2 Diagrama simplificadodo papel do folato e da vitamina B., nas reações necessárias para a síntese final
de timidilato.O metil-FH. entra nas células a partir do plasma via transportador. 0 gmpo metil é transferido para a homocistetna para fonnar
metionina via vitamina Bm, que se encontra ligada a uma metiltransferase(não mostrada). A metionina reage com o ATP formando S-adenosil metionina
(SAM'), que é um doador universal de grupamentos metil para diversas reações, incluindo a mediação da citosina nas moléculas de DNA. 0 FH¡
funciona como causadorde unidades de 1 mono, fornecendo o grupamento metil necessário para a conversão do ?desoxiuridilatomonofosfato
[DUMP] em ?desoxitimiditato monofosfato (DTMP) por ação da timidilatosintetase. Durante a transferência da unidade de 1 carbono, o FH; é oxidado
originando FHz, que deve ser reduzido pela di-hidrofolatn redutase (DHFR) para FH; [antes que possa atuar novamente). A ação da timidilatosintetase é
limitante na síntese de DNA. Observe que em todas as ações dos fotatos, a forma poliglutamatoé que e a mais ativa. DH FR, di-hidrofolato redutase;
DTMF, timidilatomonofosfato; DUMP. desoxiuridilatontonofosfato.
313
seção 3
o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
6
Tanto a vitamina B.; como o ácido fólico são necessários
para a síntese de DNA. As deficiênciasafetam particularmente
a eritropoiese, usando anemia megaloblástica
macrocltioa.
Ácidofólico
0 Ocorre captaào ativa de ácido fólico pelas células e
redução a tetra-hidrofolato (FH.) pela di-hidrofolato
redutase; gutamatos extras são então adicionados.
0 0 poliglutamatoé um oofator (um transportador de
unidades de um carbono) na síntese de purinas e
pirimidinas (especialmente timidilato).
Vitamina B., (hidroxicobalamine)
0 A vitamina B., requer fator intrínseco (uma gliooproteina)
secretado por celulas parietais gástiicas para absorção
no íleo tenninal.
- É annazenada no fígado.
- Avitanina B., é necessária para:
- conversão
de metil-Ft-l.(temia inativa de FH4) na
forme ativa formiI-FH4, a qual, após a poliglutamação,
constitui-se em oofator na síntese de purinas e
pirimidinas(ver anteriormente).
do metilmalonil-COAem suociniI-CoA.
isomerização
-
o A sua detioienoia geralmente ocorre na anemia pernicioee,
que resulta da má absorção usada pela
ausênciade fator intrínseco do estomago. Causa doença
neurológica, bem como anemia.
o A vitamina B., e administrada por via parenteral para
tratamento da anemia pemiciosa.
equilíbriosão osfatores de crescimento henratopoiéticos,que direcionam
a divisão e ¡naturação da progêníe dessas células ao
longo das oito linhagens de desenvolvimento possíveis (Fig.
25.3). Estes fatores de crescimento são citocinas,glicoproteínas
altamente potentes que atuam em concentrações de 10'” a
10"” mol/l. Elas estão presentes no plasmaem concentrações
muito baixas em condições basais, mas, mediante um estímulo,
suas concentraçõespodem aumentardentro de algumas
horas em 1.000 vezes ou mais. A eritropoietinrz regula a linhagem
eritrocitária, e o sinal para sua produção é a perda de
sangue e/ou diminuição da tensão de oxigênio tecidual. Os
jirtores estimulantes de Lulõnias (CSFs, do inglês, Loiony sfimulatingjizdorç)regulam
as divisões núeloides da linhagemlencocitária,
e o principal ¡estímulo para sua produção é infecção
(ver também Cap. 6).
A eritropoietirta recombinante(epoetinaf e o @F de granulócitos
recombinante (filgrastim,lenogrmitim, pegñlgras-
Administração de vitamina B.,
Quando a *vitaminaB1¡ é usada terapeuticamente (como hidroxocobalamina),
sua administração é em geral feita por via
parenteral* porque, como explicado anteriormente, a deficiência
de *vitamina Bu em geral é resultado de má absorção. Os
pacientes com anemia perniciosa requerem tratamento por
toda a vida. A hidroxocobalanrinanão causa efeitos adversos.
FATORES na CRESCIMENTO
HEMATOPOIÉTICOS
A cada 60 segundos, um ser humano precisa produzir cerca
de 120 ntilhões de granulócitos e 150 ntilhões de eritrócitos,
bem como numerosas células mononucleares e plaquetas. As
células responsaveis por essa produtividade impressionante
derivam de um número relativamente pequeno
de celulastronco
plurípotentes autorrenováveis geradas durante a
etnbriogênese. A manutenção da hematopoiese requer, por
um lado, um equilíbrioentre a autorrenovação das célulastronco
e, por outro, a diferenciação nos diversos tipos de
células sanguineas. Os fatores envolvidos no controle deste
314
*Pelo menos em países anglo-saxônicos;na Franca, são oralmente
administradas altas doses de vitamina Bu pra alcançara absorção
suficiente para a eficácia terapêutica apesar da ausênciade fator
intrínseco. Qualquer metodo é uma melhora da "dieta do fígado”
de Minot 8: Murphy, em 1925, que exigia o consumo de enormes
quantidades de fígado crul.
SISTEMA HEMATOPOIÉTICO E TRATAMENTO DA ANEMIA
FATORES esrmumnrres ne COLÕNIAS (csrs)
Os CSFs são citocinas que estimulam a formação de colônias
em maturaçãode leucócitos, observáveis emculturas de tecido.
Eles não só estimulam células progenitoras comprometidas
específicas a proliferar (Fig. 5.3), mas também promovem
diferenciação irreversível. As células precursores responsívas
possuem receptores de membrana para CSFs específicos e
podem expressar receptores para mais de um fator, permitindo
asám interações colaborativas entre fatores.
O CSP de granulócitos é produzido princípahneitte por
monócitos, fibroblastose células endoteliais, e controla primariamenteo
desenvolvimentodos neutrófilos,aumentandosua
proliferação e maturação, estimulando sua liberaçãodos poois
de armazenamento na medula óssea e incrementando sua
função. As formas recombinantes(ñlgrastim,que não é glicosilado,
e o lenograslim glicosilado)são usadas terapeuticamente.
O pegñlgrastim é um derivado do filgrastjmconjugado
com polietílenoglicol("peguilado"),que tem o efeito de
prolongar sua duração de ação.
A frombapoetina, originada em fígado e rins, estimula a
proliferação e maturação dos megacariúrzitospara formar as
plaquetas. A tombopoetina recombinante não é usada
clinicamente.
Administração e efeitos adversos
O fílgrastim e o lenograstim são administrados por vía subcutánea
ou por infusão intravenosa_ O pegfilgtastimé administrado
via subcutânea. Efeitos gastrintestinaís, febre, dor
óssea, mialgia e rush cutâneo são efeitos adversos reconhecidos;
efeitos menos frequentes incluem infiltraçõespulrnonanes
e aumentodo fígado ou do baço.
ANEMIA HEMOLÍTICA
A anemia associadacom aumentoda destruição de eritrócitos
pode decorrer de causas genéticas
25
seção 3
o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS
Os fatores esümutantes de colôniassão utilizadosem
centros especializados:
o Para reduzir a gravidadetduração da neutropenia induzida
por fámtaoos citotóxioos durante:
-
quimioterapia
intensiva com necessidade de resgate o
com medula óssea autóioga
transplante de nreduta óssea.
após
-
o Para ooleta de células pmganitoras.
0 Para expandir o número de células progenitoras coletadas
ex WW) antes de sua reinfusão.
o Para neutropenia persistente em infecção avançadapelo HIV.
o Na anemia aptástica.
como autoimunidade,infecções.ou reações adversas causadas
por fármacos.
7 A hemoglobinaadulta (hemoglobinaA) content duas cadeias
globinaot e duas B. A causa da anemia falciformeé uma mutação
no gene que codifica para a mdeia de globina B, resultando na
substituição de um único aminoácido- Quando desoxigenada, a
hemoglobinaanormal @hemoglobinaS) pode polimerizar-se,alterando
as propriedades físicas dos eritrócitos [que se deforrnam
assumindo uma forma de "foice", daí o nome) e danificando as
membranascelulares. Isso pode bloquear a rrúcrocirculatáo, causando
crises dolorosas, e a hemólise pode causar a redução da
disponibilidadede óxido nítrico (Cap.
316
SISTEMA HEMATOPOIÉTICO E TRATAMENTO DA ANEMIA
crises dolorosas e menor necessidade de transfusão. Não
houve efeitos adversos graves, porém a segurança em longo
prazo é incerta (Characheet al., 1995).
Mecanismo de ação
A hidroxicarbamida inibe a síntese de DNA por inibição da
ribzmucleofídeo reduto-se e é específica para a fase S (Cap. 5).
Consequentemertte, é relativamente seletiva para as hemácias
em rápida divisão e reduz a produção dessas celulas contendo
hemoglobulinaS, ao mümo tempo que favorece a produção
de hemácias com alta concentração de hemoglobinaF (células
F em rápida divisão). O metabolismo da hidroxicarbantida
seu efeito bené-
gera óxido nítrico, que pode contribuir para
fico na doença falciforme. Parte do seu efeito benéfico na
redução das mise-s dolorosaspode estar relacionadoaos efeitos
anti-inflamatóriossecundários à sua ação citotóxica.
Administração e efeitos adversos
A hidroxicarbanúda é administrada oralmente uma vez ao
dia em uma dose diária mais baixa do que a utilizada para
o tratamento de doençasmalignas; doses reduzidas são utilizadas
em pacientes com função renal comprometida. A
contagem de elementos figurados do sangue e a hemoglobinaF
são monitoradas e a dose é ajustada apropriadamente.
Uma vez estabilizadas, o tratamento pode ser mantido
indefinidamente.
Os efeitos adversos mais comuns são ntielossupressão,
náuseas e rashes. Durante o tratamento de distúrbios mieloproliferativosocorreram
leuoemiassecundárias,porem não se
sabe se os eventos se relacionamcom o fármacoou são parte
integrante da história natural desses distúrbios. Estudos em
animais demonstraram teratogenicidade e potenciais efeitos
adversos sobre a espermatogerIese.
REFERÊNCIAS E LEITURA ADICIONAL
Geral
Fishbane, S., 2009. Erythropoiesis-stimulatingagent treatment with
full anemia oorrectiorr a new perspective. Kidncy Int. 75, 358-365.
Fishman, SM, Christian, P., West, KP., 2000. 'Ihe role of iritamins in
the prevention and control of anaemia. Public Health Nutr. 3,
125-150.
l-Ioelzer, D., 1997. Haemopoietic growth factors-not whether, but
when and where. N. Engl. I. Níed. 336, 1822-1824. (Comentárioeditorial
trzsfrutím)
Kurzroclç R., 2005. 'Iluombopoieticfactors in chronic bone utarmw
failure states: the platelet problem revisited- Clin. Cancer Rm. 11,
1361-1367. (Progresso lento]
Ferro e deficiência de feno
Andrews, NC., 1999. Disorders of iron metabolism. N. Engl. I. Med.
341, 1986-1995.
Provan, D., Weatherall,D., 211]). Red cells, H: aoquired anaemiasand
ssçÀo 3
FÁRMACOS QUE AFETAM (DS GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Fármacos anti-inflamatóriose
imunossupressores
consnncmçóss GERAIS
Este capitulo trata dos fármacosusados no tratamento
de distúrbios inflamatóriose imunolágicos. Ainda que
geralmenteassociada a doençascomo a artrite reumatoide,
tornou-se claro que a inflamaçãoforma um componente
significativo de muitas, se não a maioria, das
doenças encontradas na clínica e, consequentemente,
os anti-inflamatóriossáo extensamente empregados
em virtualmente todos os ramos da medicina.
Os principais fám1aoos usados para tratar a inflamação
podem (de maneira um pouco arbitrária] ser
divididos em três grupos principais:
o Fármacos que inibem a enzima ciclo-oxigenase
o
c
- os anti-inflamatóriosnáo esteroidais (AINEs) e
os coxibes.
Fármacos antirreumáticos- os antirreumáticos
modificadores da doença [ARMDsL incluindo
alguns imunossupressores.
Os novos fármacos anticitocinas e outros agentes
biológicos.
Descrevemos primeiramente os efeitos terapêuticos,
mecanismos de ação e efeitos indesejáveis comuns a
todos os AINEs e estudamos, com um pouco mais de
detalhe, a aspirina, o paracetamole os fármacosseletivos
para a cicIo-oxigenase (COX)-2. Os fármacos
antirreumáticos compreendem um grupo heterogêneo,
muitos cuio mecanismo de ação é desconhecido. Estes
incluem fánnacosimunossupressores que também são
utilizados para prevenir a reieiçáo de transplantes de
órgãos. Os glicocorticoides são descritos no Capitulo
32, mas sáo discutidos brevemente neste capitulo.
Fazemos considerações sobre os agentes biológicosde
últimageração que estão revolucionandoo tratamento
em muitos casos de doença grave. Por fim, consideramos
os fármacos que não se encaixam facilmente
nessas categorias: aqueles usados no tratamento da
gota e os antagonistas dos receptores H¡ da histamina,
usados em afecções alérgicas agudas.
edema em artropatia crônica, como ocorre na osteoartrite e
na artrite reumatoide, assim como em afecções irltlamatórias
mais agudas, como fraturas, entorses, traumas esportivos e
outras lesões de partes moles. Eles são também úteis no
tratamento de dores pós-operatórias,Odontológicase menstruais,
e para o alívio de oefaleias e enxaqueca- Vários AlNEs
estão à disposiçãopara vendalivre e são amplamenteusados
para outros tipos de dores menores. Há muitas formulaçõü
diferentes disponiveis de AINEs, incluindo comprimidos,
injeções e géis. Praticamentetodos esses fármacos,em especial
os AlNEs "clássicos",podem causar efeitos indesejáveis
significativos, especialmente em idosos. Agentes mais modernos
tem menos ações adversas.
Ainda que haja diferençasentre AlNEs individuais, sua
ação farmacológicaprimária está relacionadacom sua habilidade
compartilhadade
INIBIDORES DA CICLO-OXIGENASE
Este grupo compreendeos AINEs' "tradicionais" (no sentido
histórico), assim como os novos coxibes que são mais seletivos
para a COX-Z (ver adiante). Estes fármacos algumas
vezes chamados_fiímmtvs semelhantes à aspirina,ou analgésicos
aniipiréticos, estão entre os mais largamente usados de todos
os agentes. Atualmente há mais de 50 AINEs diferentes no
mercado mundial; alguns exemplos atuais estão relacionados
na Tabela26.1 e algumasestruturas estão na Figura 26.1.
Esses fármacos proporcionam alívio sintomático de dor e
318
lñqui, utilizamoso termo AlNEs para incluir os coxibcs, porém
isso não é uma convenção sempre segunda na literatura_
FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS E
IMUNOSSUPRESSORES
26
Fármaco
Tipo
Indicações
seletividade pra a
lsoforrna de 00)(
Aoeclofenaoo
Aoemetacína
Acido mefenámioo
Addo liaprolênioo
Aspirina
Azapropazona
Celecoxíbe
Cetoprofeno
Cetorolaoo
Dexibuprofem
Dexoetopmfeno
Didofenooo
Etodolaoo
Etoriooxibe
Fernbufeno
Fenoprofeno
Flurbiprofeno
lbuprofeno
lndometaoina
Meloxim
Naburnetona
Naproxeno
Pereooxibe
Pioxioem
Suindaoo
Tenoxim
Fenilaoetato
Ester indólioo
Fenamato
Prppionato
Fenamato
Salicileto
Coxire
Propionain
Pirrolizina
Prppionato
Propionato
Fenilaoeiato
Piranotrarboxiaio
Coxihe
Prppionaio
Propionaio
Propionato
Propionato
Indoi
Oxicena
Haftilalnona
Propionaio
Coxibe
Oxicena
lndeno
Oxicona
AR, OA, EA
DR, OA, ME, PO
AR, OA, P0, D
AR. OA. ME
CBE
DR, EA, G
AR, OA, EA, C&E
AR, OA, G, ME, P0
P0
OA, ME, D, C&E
PO, D, C&E
AR, OA, G, ME, PO
AR, OA
AR, OA, G
AR, OA, ME
AR, OA, ME, PO
AR, OA, ME, PO, D, C&E
AR. OA, ME, PO, D, C&E
AR. OA. G, ME, P0, D
AR. OAEA
AR, OA
AR, OA, G, ME, P0, D
PO
AR, OA, G, ME, P0
AR, OA, G, ME
AR, OA, ME
Fracamenteseletiva para COX-l
Moderadamente seletivo para COX-2
Altamente seletivo pela COX-1
Fraoemente seletivo para COX-2
Altamente seletivo para COX-Z
Não seletivo
Altamente seletivo para COX-1
Fracamenteseletivo para COX-1
Fracamenteseletiva para COX-1
Fracamenteseletivo para COX-i
Fraoemente seletivo para COX-Z
Fraoamente seletivo para COX-Z
Ester da indometacina
Atividade moderada
Prircipal uso isoladamente é
cardiovascular
Componente de mLitas preparações SPM
Usada quando outros fánnaoosfalharam
Efeitos geslrinteslinais @aves
Menos efeitos gaslrintesiinais
Adequado para doença leve
Enaniiômeroativo do ibmrofeno
Isômero do oetoprofeno
Potencia moderada
Possivelmente menos eleitos
gastrintestinais
Pró-fármacoativado no ligado
Adequado para crianças
Adequada para doença moderada a
intensa
Possivelmente menos efeitos
gastrintestinais
Pró-fármacoativado no fígado
Pró-fánnaoo ativado no ligado
Pró-fánnaoo
AR, artrite raumaloido; CME, oofalaia a enxaqueca; D, dismanorrria; DR, doença raumálirar;EA, sspondia anquiosarto; G, gola aguda; ME lesões musurioosquslálicas
a dor, CIA, osiaoarlrito; PO, dor pós-oprimido; SPM, sem presunção maria
(Dados do Brilidi Medical Formula); and lhhmarT D, linha" .I A 2004 FASE .l 1B: 790-604.)
podem vir a ocorrer. Tambémexiste uma preocupação sobre
os efeitos cardiovasculares de todos os AINEs quando esses
são utilizadospor longos períodos (Ver adiante). Algumas
observações sobre a seletividade relatitra de alguns AINEs
atualmente disponíveis e coxibes são dadas na Tabela 26.1.
Y Conquanto de modo geral as ações farmacológicas dos
AlNEs sejam similares (embora haja diferençasacentuadas de
toxicidade e de grau de tolerância do paciente),há exceções. A
aspirina tem outras ações farmacolúgicas qualitativamente
diferentes (Ver adiante), e o paracetamol é uma interessante
exceção ao "estereótipo" geral dos AINEs. Apesar de excelente
analgésico e antipirético, sua atividade anti-inflamatóriaé dis-
Creta e parece estar restrita a alguns casos especiais
26
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
C02H
G02H
o
oz;
OH
XC
Hac CH3
_
CH3 CH3
Aspirina Ácidosallcíllco lbuprofeno
(Ácidoacetilsalicilico)
COZH
C/ O @í
CH2CO2H
H3
CHQ
3
N
I
x
NH
CHCOQH
C = 0
CH
c¡ /
CH30 \
I
c¡
Naproxeno lndometaclna Dlclofenaco
NHCOCHS
OH
G02H 3 H
N
F30 /
CHS
/
CH
NK" R”
PBFBOBÍBMO¡ Ácidomefenâmico Celecoxlbe
f
|
SOZN H2
CH3
_'
Fly. 26.1
Característicasestruturais significativasde alguns anti-inflamatóriosnão estercidais (AlNEs) e coxibes.A
aspirina contém um grupamento aoelil que é responsável pela inativação da enzima 00X. O ácido salicllioo é o produto ñnal quando a aspirina é
desaoetilada. Eslranhamente apresenta atividade anti-inflamatóriaprópria_ O paraoetamol é um agente analgésico de uso comum, também de estrutura
simples. Os AlNEs mais 'dássicos' são ácidos rboxilioos. Os ooxibes (o exemplo aqui mostrado é o oeleooxibe),entretanto, geralmente contêm
grupamentios sulfonarnida ou sulfona, que são importantes na seletividade da molécula, pois impedem o acesso ao canal hidrofóbioo da enzima COX-1
(Fig. 25.2).
Esses fármacos tem três efeitos terapêuticos principais,
fundamentados na supressão da síntese de prestanoides
em células inflamatóriaspor inibiçãoda isofonna
ciclo-oxigenase(COX)-2 da COX do ácido araquidônioo.
São os seguintes:
o Efeito
320
FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS E
IMUNOSSUPRESSORES
COX-t
COX-2
lllll llllllllllllülllil llllllll
ambrana intraoalutar
O
26
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Em primeiro lugar, na periferia, os AINEs reduzem a
produção de prostaglandinasque sensibilizamos nociceptores
para mediadores da inflamação como a bradicinina
(Caps. 17 e 41), e são, portanto, eficazes em artrite, bursite,
dores de origem muscular e vascular, odontalg-ia,dismenorreia,
a dor do pos-parto e a dor por metástases ósseas. Todas
as afecções estão associadas a aumento da sintae local de
prostaglandinascomo resultado de indução da COX-Z. Isoladamente
ou em combinação com opioides, diminuem a
dor do pós-operatórioe, em alguns casos, podem reduzir a
necessidade de opioides em até um terço. Sua capacidade
de aliviar a cefaleia pode estar relacionada à redução do
efeito vasodilatador das prostaglandinas sobre a vasculatura
cerebral.
Além desses efeitos periféricos, há uma segunda ação
central, possivelmente na medula espinal, menos hein caracterizada.As
lesões inflamatóriasaumentama atividadeCOX-Z
e a liberação de prostaglandinasna medula, causandofacilitação
da transmissão nas fibras de dor aferentes para interneurônios
no corno posterior.
EFEITOS ADVERSOS
De maneira geral, a carga de efeitos colaterais indesejáveis e
alta, provavelmente pelo fato de os AlNEs serem usados
exhensamente na população idosa, mais vulnerável, e frequentemente
por períodos de tempo prolongados. Quando
são usados em doenças articulares (que geralmente necessitam
de doses razoavelmente elevadas e uso contínuo e
prolongado),há alta incidência de efeitos colaterais -
particularmenteno
trato gastrintestinal,mas também no fígado,
rim, baço, sangue
e medula óssea.
Como as prostaglandinasestão envolvidas em citoproteção
gástrica, agregação plaquetária, autorregulação vascular
renal e indução de trabalho de parto, entre outros
efeitos, pode-se esperar que todos os AlÍNEs compartilhem
um perfil semelhante de efeitos colaterais dependentes de
seus mecanismosde ação. Contudo, pode haver outros efeitos
indesejáveis adicionais, próprios de membros individuais
do grupo. Os fármacos seletivos para COX-Z apresentam
menor (porem não desprezível) toxicidade gastrintesünal
(ver adiante).
Distúrbios gastrintestinois
Eventos gastrintestinais adversos são os efeitos indesejáveis
mais comuns dos AlNEs, e admite-se que resultem principalmente
da inibição da COX-íl gástrica, que e responsável
pela síntese das prostaglandinasque normalmenteinibema
secreção de ácido e protegem a mucosa (Fig. 29.2).
Tais eventos, via de regra, compreendem desconforto
gástrico, dispepsia, diarreia (mas algumas vezes constipação),
náuseas e võnútos e, em alguns casos, hemorragia e
ulceração gástricas. Estima-se que 34%-46% dos usuários de
AlNEs venham a ser acometidos de algum comprometimento
gastrintestinal que, mesmo eventualmente assintemático,
representa um risco de hemorragia grave e/ou
perfuração (Fries, 1983). Relata-se que os efeitos gastrintestinais
graves (perfurações, úlcerasou sangramento) resultam
em mais de 100.000 hospitalizações por ano nos Estados
Unidos. Cerca de 15% desses pacientmmorrem dessa doença
iatrogênica(Fries,1998).Ocorre lesão quer os fármacos sejam
dados por via oral ou sistêmica. No entanto, em alguns casos
(sendo a aspirina um bom exemplo), a agressão local da
mucosa gástrica causada diretamente pelo próprio fármaco
pode piorar a lesão. A Figura 26.3 apresenta os riscos relativos
de lesão gastrintestinal com alguns AlNEs comuns. A
administração oral de análogos de prostaglandina,como o
misoprostol (Cap. 29), pode
322
FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS E
IMUNOSSUPRESSORES
fluxo sanguíneo renal, especificamente na vasodilatação
compensatóriamediada por PGE¡ que ocorre em resposta à
ação da norepinefrina(noradrenalina) ou da angiotensina lI
(Cap. 23). O risco e maior em recem-nascidos e idosos, assim
como em pacientü com doenças cardíacas, hepáticas ou
renais ou com redução do volume de sangue circulante.
O consumo crônico de AlNEs, especialmente o "abuso"
de AINÉs, pode causar nefropatin analgésico, caracterizada
por nefrite crônica e necrose papilarrenal (Cap. 28). A frenacetina,já
retirada do mercado, foi o principal vilão;o paracetamol,
um de seus principais metabólitos, é muito menos
tóxico. O uso regular de doses prescritas de AlNÉs e menos
prejudicial para o rim do que o consumo intenso e prolongado
de analgésicos de venda livre no contexto social.
Efeitos adversos cardiovasculares
Mesmo tendo sido aceito que os AINEs poderiam contrapor-se
aos efeitos de alguns fármacos anti-hipertensivos,
uma nova preocupação atualmente refere-se ao potencial
desses fármacos,quando administrados isoladamente, para
causar elevação da pressão arterial e, portanto, predispor a
eventos cardiovasculares adversos como AVC e infarto do
miocárdio.
Y As primeiras observações
26
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
O
Os AINEs são amplamente utilizados,porém usam graves
efeitos adversos importantes (especialmente gastrintestinais,
renais, pulmonares e vasculares relacionadoscom suas
principais ações farrnacológicas,assim como efeitos idiossincrátioos).
De especial I'isco são os pacientes idosos e aqueles
com distúrbios preexistentes. Os principais usos são:
- Antitmmbóobo: p. ex., aspirina (Cap. 24) para pacientes
com alto risco de trombose arterial (p. ex., após infarto do
miocárdio). (Outros AINEs, que causam inibição menos
profunda da síntese de tromboxano plaquetário do que a
aspirina, aumentamo risco de trombose e se possivel
devem ser evitados em individuos de alto risco).
- Aanalgesia (p. ex., oefaleia, disrnenorreia, lombalgia.
metástases ósseas, dor pós-operatória):
-
uso por curto prazo: aspirina, paracetamolou ibuprofeno
- dor cronica: fánnaoos mais potentes e com duração de
ação mais prolongada (p. ex., naproxeno, piroxioam),
geralmente combinadoscom um opioide de baixa
potencia (p. ex., codeina, Cap. 41)
-
para
reduzir a necessidade de narooanalgésicos(p.
ex.. oetorolaco no pós-operatório).
o Anti-inflamatório:p. er., ibuprofeno, napmxeno para alivio
sintomático na artrite reumatoide, gota e distúrbios de
partes rrtoles.
- Antipirático: paracetamol.
dias). Iá que uma proporção das plaquetasé substituída diariamente
da medula óssea, sua inibição gradualmente diminui,
mas uma pequena dose diária (p. ex., 75 mg) é tudo o que é
necessário para suprimir a função plaquetária em níveis benéficos
para o paciente de risco para infarto do miocárdio ou
outros problemas cardiovasculares (Cap. 24). A visão de que
até mesmo os pacientessem risco se beneficiariamna utilização
profilática do fármaco (uma prevenção primária) foi recémdesafiada
por metanálises (Baigent et ai., 2039) sugerindo que o
risco de sangramento gastrintestinal na população normal
supera a ação protetora_ Se isso é ou não verdade, o uso da
aspirina para prevenir recorrencias (prevenção secundária)
parece indiscutível.
A aspirina está também sob investigação para utilizaçãoem
outras condições. Estas incluem:
câncer colorretxzl: a aspirina (e inibidores de COX-Z) pode
reduzir alguns tipos de câncer colorretal
doença de Alzheimer: a proposição da utilidade da
aspirina foi sugerida com base em evidências
epidemiológicas,porém até o momento os ensaios
clínicos foram desapontadores (Cap. 39)
diarreia induzida por radiação.
Aspectos farmucocinéticos
Como ácido fraco,a aspirinafica pmtonadano ambienteácido
do estômago, facilitandoassim sua passagem pela mucosa.
Contudo, a maior parte da absorção ocorre no íleo, em razão
da extensa área de superfície das rrticrovilosidades.
7 A aspirina é rapidamente hidrolisada (provavelmente em 30
324
FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS E
IMUNOSSUPRESSORES
pensada por mecanismos renais envolvendoaumentoda eliminação
de bicarbonato_Doses maiores podem causar depressão
do centro respiratório, o que culmina em retenção de dióxido
de carbono e, dessa forma, em aumentodo dióxido de carbono
no plasma. Como isto é superposto a uma redução do bicarbonato
plasmático,ocorrerá acidoserespiratórianão compensada_
O quadro pode ser complicado por uma acidose metabólica,
que resulta do acúmulo de metabólitos dos ácidos pirúvico,
lático e acetoacético(consequênciaindireta da interferênciacom
o metabolismo dos carboidratos)- Também é provável a ocorrência
de hiperpirexia provocada pelo aumento da taxa metabólica,
podendo sobrevir desidratação após vómitos repetidos.
No SNC, a estimulação
szçño 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM às GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
mento de úlceras preeadstmtes, de modo que a inibição
retardaria a recuperação de lesões mais antigas.
Celecoxibe e eloricoxibe
O celecoxibe e o etoricoxibetem autorizaçãopara venda no
Reino Unido para alívio sintomático no tratamento de osteoartrite
e
artrite reumatoide e algumas outras condições.
Ambos são administrados por via oral e têm perfis farmacocinetioos
semelhantes, sendo bem absorvidos com concentrações
plasmáticas máximas atingidas em 1-3 horas. São
extensamente (mais de 99%) metabolízados no fígado, e a
ligação a protemas plasmáticas é alta (mais de 90%).
Os efeitos adversos comuns podem incluir cefaleia, tonturas,
rashes cutâneos e edema periférico causadopor retenção
hídrica. Deve~se pensar na possibilidade de eve-ntos
cardiovascularesadversos antes da administração. Em razão
do papel potencial da COX-Z no fechamento de úlceras,
pacientes com doença preexistente devem evitar os fármacos,
se possível.
Porecoxibe
O parecoxibeé um pró-fármacodo valdecoxibe.Este último
foi retirado do mercado, mas o parecoxibefoi liberadopara
o uso no tratamento de curto prazo de dor pós-operatória.É
empregado por via parenteral, intravenosaou intramuscular
e é rapidamente quase todo convertido (mais de 95%) em
valdecoxibe ativo por hidrólise enzimática no fígado. Os
níveis sanguíneos máximos são atingidos em aproximadamente
30-60 minutos, dependendo da via de administração.
A ligação a proteínas plasmáticasé alta. O metabólito ativo,
o valdecoxibe,é convertido no fígado em vários metabólitos
inativos e tem uma meia-vida no plasma de aproximadamente
8 horas.
Têm sido relatadas reações cutâneas,algumas das quais
graves., com o metabólito ativo valdecoxibe, e os pacientes
devem ser monitoradoscuidadosamente.O fármacotambém
deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento
da função renal, tendo sido relatada insuficiência
renal ligada a este fármaco. Tambempode ocorrer anemia
pós-operatória.
FÁRMACOS ANTIIIREUMÁTICOS
A doençaartrítica é uma das afecções mflamatóriascrônicas
mais comuns nos países desenvolvidos, e a artrite reumatoide
é uma causacomum de incapacidade.Um em cada três
pacientes com artrite reumatoide tem a probabilidade de
Imunossuprassores;
Gllcooortlcoldes
à
lnfluxode células
inflamatórias
a quimiocinas
inflamatórias
2/
326
Fig. 26.4 Diagrama esquemático
das células e mediadores emtolvidos
na patogênese da lesão articular
raumatoide,indicando os sitios de
ação dos fármacosantirreumátioos.
ARMD, antirreumálioomodiñcador da doença.
Para detalhes sobre agentes anti-receptores de
TNF, IL-1 e lL-2, ver Tabela 26.3.
ARMDS:
Sulfassalauna,panlcllamlna,
compostos de ouro, cloroqulna
Mecanismo da
ação: não está
esclarecido
FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS E
IMUNOSSUPRESSORES
11po
Fármaco
Complexos de ouro
Antirnalárioos
Aurotiomalatode sódio
Auramñna
Cloroqrina
sulfato de hidaxioioroquina
Moderado
Moderado
Utiizada quando outras terapias falham
Também é útil para algumas doençascutâneas
lmunornoduladores
AINE
Metotrexato
Azatioprina
Cidosporina
Cidofosfamida
Lellunomida
Suifassalazina
Moderado a grave
Grave
Grave
Moderado a grave
Um fármacode "primeira escolha'
Tambemutilizadopara tratamento da doença de
Crohn. psoriase e oânoer
Utlizada quando outras terapias falham
Tambemutilizadpara evitar rejeição de transplantes
Utiizada quando outras terapias falham
Também utilizada no tratamento de algunas doenças
cutânease para evitar rejeição de transplantes
Utiizada quando outras terapias falham
Também utilizada no tratamento de artrite psoriátioa
Um fármacode "primeira escolha'
Também utilizada no tratamento de ooiite uloerativa
Metabólito da
penicilina
Penicilarnina
Grave
AINE, iúmaooanti-inihrrutório não asteroidal; AR. :tri: rveumatoide; ARJ, artrite raumaloidejuvenil; [M, dermatite :tópica: LES, Iúpus edtumtneo sistãrricoç PS, psoríase; AP,
artrite peoriática
(Dadoeobtidosde díerenhetunles, iursiuedn BriistrNaüoneiFormkm
ficar gravemente incapacitado.As alterações articulares, que
são proxravelmente causadas por uma reação autoimune,
envolvem inflamação, proliferação da sinóvia e erosão da
cartilagem e do osso. As citocinas inflamatóriasprimárias,
IL-l e TNF-o., têm papel importante na patogênese (Cap. 17).
A patogênese da artrite reumatoide e a ação dos fármacos
terapêuticos emontram-se resumidos na Figura 26.4.
Os fármacos mais frequentemente usados na terapia
inicial são os "antirreumáticos modificadores da doença"
(ARMDs) e os AlNEs. Diferentemente dos AINEs, que
reduzem os smtomas mas não a progressão da doença, o
primeirogrupo pode suspender ou reverter a própria doença
subjacente. Embora tais alegações possam ser otimistas, não
obstante estes fármacos são úteis no tratamento de certos
grupos de pacientes, e Rau (2005) argumenta a favor de sua
utilizaçãocontínua, apesar de estarem a disposição os agentes
anticitocinas mais novos. Alguns imunossupressores (p. ex.,
azatioprina, ciclosporina) também são usados, assim como
os glicocorticoides (discutidos nos Caps. 3 e 32).
FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS
MODIFICADORES DA DOENÇA
O termo "ARMD" é um conceito elástico que pode ser estendido
para abarcar um grupo heterogêneo de agentes com
:estruturas químicas não relacionadase diferentes mecanismos
de ação. Estão incluídos nesta categoria metotrexato,
sulfassalazina, compostos de ouro, penicilamina e cloroquina
e outros antimaláricos(Tabela26.2) e vários fármacos
imunossupressores.
Y A ação anlirreumática da maioria destes agentes foi descoberta,
em geral, através de uma mistura de acaso com intuição
clínica- Quando os fármacosforam introduzidos, nada se sabia
sobre seu mecanismo de ação, e décadas de experimentos in
vitro resultaram em geral mais em perplexidade do que em
conhecimento. Os ARlvIDs geralmente melhoram os sintomas e
podem reduzir a atividade da doença na artrite reumatoide,
conforme deduzido pela redução do número de articulações
com edema e dor, pela pontuação de dor, pela pontuação de
incapacidade, pela imagem radiográfica e pela concentração
sanguínea de proteínas de fase aguda e de fator reumatoide
(um anticorpo do tipo imunoglobulina [Ig] M contra a IgG do
hospedeiro).
Os ARMDs costumam ser denominados_fâírmscos de segunda
linha, com a implicação de que se recorre a eles somente
quando outras terapias
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
328
também é usada para doença inflamatóriaintestinal crônica
(Cap. 29). Pode atuar removendo metabólitos tóxicos do
oxigênio produzidos por neutrófilos. O fármaco e um complexo
de sulfonamida (sulfapiridina)e salicilato.É separada
em suas partes componentes por bactérias no cólon, sendo
o ácido S-aminossalicílico o suposto radical que faz a
remoção dos metabólitos tóxicos. É mal absorvida após a
administração oral. Os efeitos adversos comuns incluem distúrbios
gastrintestinais, mal-ater e oefaleia. Podem ocorrer
reações cutâneas e leucopenia, mas são reversíveis com a
suspensão do fármaco.A absorção de ácido fólico algumas
vezes é comprometida; isto pode ser contraposto fornecendo-se
suplementos de ácido fólico.Tambemfoi relatada uma
diminuição reversível da contagem de espermatozóides. A
exemplo de outras sulfonamidas, podem ocorrer depressão
da medula óssea e reações de tipo anafilático em alguns
pacientes. Pode ser necessária a monitoração hematológica.
PENICILAMINA
A penicilamina e a dimeiilcisteína; é uma das substâncias
produzidas por hidrólise da penicilina e aparece na urina
depois do tratamento com esse fármaco. O isomero D é
usado na terapia da doença reumática- Cerca de 75% dos
pacientescom artrite reumatóiderespondem ã penicilamina;
nestes, os efeitos terapêuticos são observados em questão de
semanas, mas não alcançam um platô por vários meses.
Admito-seque a penicilaminamodifique a doençareumátíca
em parte por diminuir a resposta imunológica, a geração de
IL-1efou, em parte, por um efeito sobrea síntese de colágeno,
impedindo a maturação do colágeno recem-sintetizado. No
entanto, o mecanismo de ação exato ainda é motivo de discussão.
O fármaco tem um grupo tiol altamente reativo e
também tem a propriedade de quelar metais, que e aproveitada
no tratamento da doença de Hlilson (deposição patológica
de cobre, causando neurodegeneração) ou na intoxicação
por metais pesados.
A penicilamina é administrada por via oral, e somente
metade da dose administrada é absorvida. Alcançaconcentrações
plasmáticasmáximas em 1-2 horas e é eliminada na
urina. A dose inicial e baixa e é aumentadaapenas gradualmente,
de modo a minimizar os efeitos irtdesejáireis.
Ocorrem efeitos adversos em cerca de 40% dos pacientes
tratados, podendo determinar a suspensão do tratamento.
Rashes e estomatites são os efeitos indesejáveis mais comuns
e podem desaparecer se a dosagem for reduzida. Observam-se
anorexia, febre, náuseas e vômitos, além de distúrbios
da gustação (os últimos relacionados a quelação de
zinco), que costumam desaparecer com a continuação do
tratamento. Ocorre proteinúria em 20% dos pacientes e deve
ser monitorada. O monitoramento hematológico também é
necessário no início do tratamento- Em caso de trombocitopenia,
pode ser necessário reduzir a dose. Leucopenia ou
anemia falciforme são contraindicações absolutas, assim
como as várias condiçõesautoimunes(p. ex., tireoidite, miastenia
grave) que algumasvezes se manifestam-Como a penicilaminaé
um quelante de metais, não deverá ser empregada
concomitantementecom compostos de ouro.
COMPOSTOS DE OURO
O ouro é administrado sob a forma de complexos orgânicos;
o aurotiomalatode sódio e a auranofinasão as duas preparações
mais comuns. O efeito dos compostos de ouro se
desenvolve lentamente, ocorrendo ação máxima após 3-4
meses. A dor e o edema articular diminuem, assim como a
progressão das lesões ósseas e articulares. Apesar de o mecanismo
de ação não estar esclarecido, a auranofina,mas não
o aurotiomalato,inibe a indução de IL-1 e TNF-a.
O aurotiomalato de sódio é administrado por injeção
miramuscular profunda,- a auranofina é dada por via oral.
Os compostos gradualmente se concentram nos tecidos, não
somente nas células sinoviais nas articulações, mas também
em células hepáticas, túbulos renais, no córtex da suprarrenal
e em macrófagos por todo o organismo. Os complexos
de ouro permanecem nos tecidos por algum tempo depois
de suspenso o tratamento. A eliminação é principalmente
renal, mas uma parte é eliminada no trato gastrintestzinal.A
meia-vida inicial é de 7 dias, mas aumenta no decorrer do
tratamento, de modo que o fármaco geralmente é administrado,
de forma inicial, em mtervalos semanais e a seguir
mensais.
Os efeitos indesejáveis com o aurotiomalatosão observados
em cerca de um terço dos pacientes tratados, havendo
efeitos tóxicos sérios em cerca de um paciente a cada 10.
Os efeitos indesejáveis com a auranofina são menos frequentes
e menos graves. Os efeitos indmejáveis importantes
incluem rashes cutâneos (que podem ser intensos), úlceras
bucais, sintomas de rmfriadoinespecificos,proteinúria,trombocitopenia
e discrasias sanguineas. Podem ocorrer encefalopatia,
neuropatia periférica e hepatite. Se a terapia for suspensa
ao aparecerem os primeiros sintomas, a incidência de
efeitos tóxicos graves é relativamente baixa.
FÁRMACOS ANTIMALÂRICOS
A hidroxicloroquina e a cloroquina são fármacos4-an1inoquinolínicos
usados, principalmente, na prevenção e tratamento
de malária (Cap. 53), mas também são usados como
ARMDs. A cloroquina geralmente fica reservada para casos
em que
outros tratamentos tenham falhado. Também são
usadaspara trataroutra doençaautoimune,o lúpuseñtematosa
sistêmico, mas são contraindicadas nos pacientes com artropafia
psoriáfica, uma vez que pioram as lesões de pele. O
componente relacionado, mepacrina, também e eventualmente
usado no lúpus discoide. Os efeitos antirreumáticos
não aparecem antes de 1 mês ou mais após o inicio do tratamento,
e somente metade dos pacientes tratados responde
ao fármaco.Os aspectos farmacocinéticose os efeitos indesejáveis
da cloroquina são abordados no Capítulo 53; a vigilância
da toxicidade ocular é particularmenteimportante.
FÁRMACOS IMUNOSSUPRESSORES
T Os imunossupressores são usados na terapia de doenças
autoimunes e com o objetivo de prevenir ef ou bater rejeição
de transplantes. Como comprometem as respostas imunológioss,
trazem o risco de uma diminuição da resposta a infecções
e podem facilitara emergência de linhagens celulares malignas.
No mtanto, a relação entre estes efeitos adversos e a potência
para prevenir rejeição de enxertos varia com os diferente-s fármacos.
O uso clínico dos imunossupressores está resumido no
quadro clinico.
A maioria desses fármacos atua durante a fase de indução
da resposta imunológica (Cap. 6), reduzindo a proliferação
de linfócitos, emboraoutros também inibam aspectos da fase
efetora. Podem ser caracterizados, grosso modo, como:
o fármacos que inibem a produção ou a ação da IL-2 (p.
ex., ciclosporina, tacrolimo)
o fármacos que inibem a expressão de genes de citocinas
(p. ex., os corticosteróides)
o fármacos que inibem a síntese de purinas ou pirimidinas
(p. ex., azatioprina,micofenolato de mofelila).
CICLOSPORINA
A ciclosporina é um composto de ocorrência natural e foi
encontradoprimeiramenteem fungos. É um peptTdeocíclico
de 11 resíduos de aminoácidos (incluindoalguns não enconirados
em animais) com potente atividade imunossupressora,
mas sem efeito sobre a reação inflamatóriaaguda em
si. Sua atividade incomum que, diferentemente dos imunossupressores
mais antigos, não envolve citotoxicidade, foi
descoberta em 1972 e foi crucial para o desenvolvimentoda
cirurgia de transplantes (para uma revisão detalhada, ver
Borel et nl., 1996). O fármaco tem numerosas ações sobre
FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS E
IMUNOSSUPRESSORES
A principal ação é um efeito irtibitóriorelativamenteseletivo
sobre a transcrição do gene da IL-2, embora também tenha
sido relatado um efeito semelhante sobre a interferona-qr
(IFN-qr) e a IL-S. Normalmente, a interação do antígeno com
um receptor de linfócitos T helper (Th) resulta em aumento
de Ca” intracelular(Caps. 2 e 6), o que, por sua vez, üiímula
uma fosfatase, a colcineurinn. Isto ativa vários fatores de
transcrição que iniciam a transcrição de IL-Z. A ciclosporina
liga-se ã ciclqcílina, um membro proteíco citosólico das imunofilinas
(grupo de proteínas que atua como receptores
íntracelularespara tais fármacos).O complexo fármaco-imu-
c redução da indução e da proliferação cional de linfócitos T
redução da fruição de linfócitos T efetores responsáveis
por respostas mediadas por células (p. ex., diminuição
da hipersensibilidadetardia)
certa redução das respostas de linfócitos B dependentes
nofilina liga-se à caicineurina (uma fosfatase que
6
ou intravenosa; um efeito adverso comum é a
azatloprlna,
- através de seu metabólito ativo
mercaptopurina
- mlcofenolato de rnofetlla, através da inibiçãoda
síntese de novo de purinas.
receptores para IL-2
Os fármacos imunossupressores são utilizados por
especialistas, geralmente em combinação com glioooorticoides
eiou fármacos citotóxioos:
o Para retardar o progresso de doença reumática e outros
tipos de artrite incluindo artrite psoriática. espondilite
anquilosante, artrite juvenil:fármacosantirreumátioos
modifidores da doença (ARMDs), p. ex., nretiotrexato,
Iellunomlda, clclosporina; os moduladores de citocinas (p.
ex., adallmumabe,stansrceplae, Inflbdmabe)são utilidos
quando a resposta ao rnetotrexato ou a outro ARMD tenha
sido inadequada.
o Para suprimir a rejeição de órgãos transplantados, p. ex.,
clcloeporlna, tacrolimo, slrollmo.
o Para suprimir a doença enxerto-versus-hospedeiro após
transplante de medula óssea, p. ex., clclosporlna.
o Em condiçoes autoimunesincluindo a púrpura
trombocitopãni idiopática, algumas formas de anemia
hemolíti e de glomerulonefrite e miasten grave.
0 Em so de doença inflamatóriaintestinal grave (p. ex.,
clclosporlna na oolite ulcerativa, lntlbdmabena doença de
Crohn).
o Em so de doença cutânea grave (p. ex., plmecrollmo,
tacrolimo para eczema atópioo não controlado por
glioocortiooides tópicos; etaneroepte, lnlllxlmabepara
psoríase em placas muito grave não responsiva ao
mstotraxato ou à ciclosporina).
0 A proliferação cional dos linfócitos T helper pode diminuir
através da inibiçãoda uanscrição da interleucina (lL)-2; a
clclosporlna, o tacrolimo e os glioooorlicoidesatuam
deste modo.
o A dclosporina e o tacrolimo ligam-se a proteinas dtosólis
(imunolilinas)e produzem seus efeitos sobre a transcrição
gênica através da inibição da ralcineurinaou ativando
proteinas quinases.
o A dclosporina e o tacrolimo são administrados por via oral
nefrotoxicidade.
0 Para glioooorlicoides,ver quadro separado.
0 A síntese de DNA e inibida por'.
o Eventos de transchgâo de sinais dos lirrlrbcitosT são
bloqueados por baslllxlmdaee dacllzrlndie,que são
anticorpos monoclonais contra a cadeia a do receptor de IL-2.
varios tipos de celulas; em geral, as ações de relevânciapara
a imunossupressão são:
o diminuição da proliferação cional de linfócitos T,
primariamentepor inibiçãoda síntese de IL-2 e
possivelmente também por diminuição da expressão dos
o
c
citotóxicos a partir de linfócitos T precursores CDS*
de linfócitos T.
atua de
forma oposta às muitas proteínas quinases envolvidas em
transdução de sinais, ver Cap. 3) e a inibe, impedindo assim
a ativação dos linfócitos Th e a produção de lL-2 (Cap. 6).
A ciclosporina em sí é mal absorvida por via oral, mas
pode ser administrada por esta via numa formulação mais
facilmente absorvida, ou por infusão intravenosa. Após
administração oral, as concentrações plasmáticas máximas
são normalmente atingidas em cerca de 3-4 horas. A meiavida
plasmática é de aproximadamente 24 horas. Ocorre
metabolismo no fígado e a maioria dos metabólítos é eliminada
na bile. A ciclosporina se acumula na maioria dos
tecidos em concentrações três a quatro xrezes maiores que as
observadas no plasma.Uma parte do fármacopermanece no
tecido linfomieloide e em depósitos de gordura por algum
tempo depois de suspensa a administração.
O efeito adverso mais comum e mais grave da ciclosporina
é a nefrotoxicidade, que não se acreditaestar ligada à inibição
da
26
SEÇÃO 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
iinais e metabólicos (hiperglicemia).Têm sido relatadas trombocitopenia
e hiperlipidemia, mas respondem ã redução da
dosagem.
AZATIOPRINA
A azatioprinainterfere com a síntese de purinase é citotóxica.
É amplamenteusada para imunossupressão,particularmente
para o controlede doençasautoimunes,como a arlritereumatoíde,
e para prevençãoda rejeição de tecidos em cirurgias de
transplante. Este fármaco é metabolizado gerando mercaptopurina,
um análogo de purina que inibe a síntese de DNA
(Cap. 55). As reações imunológicasdo tipo celular e as mediadas
por anticorpos são deprimidas por este fármaco,pois ele
inibe a proliferação clonal durante a fase de indução da resposta
inrunológica (Cap. 6) por ação citotóxicasobre as células
em divisão. Como ocorre com a própria mercaptopurina, o
principal efeito indesejável é a depressão da medula óssea.
Outros efeitos tóxicossão náuseas e vómitos,erupções cuãneas
e hepatotoxiczidade de grau leve.
MICOFENOLATO DE MOFETILA
O micofenolato de mofel-ila e um derivado semissintético de
um antibióticofúngico usado para evitar a rejeição do órgão.
É convertido no organismo em árido mimfenólico, que
tringe res-
a proliferação de linfócitos T e B e reduz a produção
de linfócitos T citotóxicos por inibiçãoda inosirm monojJsjirto
desidrogenrzse, uma enzima crucial para a biossíntese de narra
de purinas nos linfócitos T e B (outras células podem gerar
purinas através de outra via), de modo que o fármacotem
uma ação razoavelmente seletiva. É usado, principalmente,
para reduzir a rejeição de transplantes.
O micofenolatode mofetilaé administrado por via oral e
é bem absorvido. Hidróxidos de magnésio e de aluminio
comprometem a absorção, e a colestiranrina reduz as concentrações
plasmáticas_ O metabólito ácido micofenólico
passa pelo ciclo êntero-hepático e é eliminado pelos rins na
forma de glicuronídeoinativo. São comuns os efeitos adversos
gastrintestinais.
ránmcos ANTICITOCINAS E cursos
BIOFÁRMACOS
Os fármacos neste tópico provavelmente reprüentam o
maior avanço conceitual e tecnológico que houve no tratamento
de inflamaçãocrônica grave em décadas (ver Maini,
2005). Com seu uso, o tratamento pode, pela primeira vez,
visar aspectos específicos dos processos patológicos na
artrite reumatóide e outros distúrbios inflamatórios.Os fármacos
são substâncias biojimrmcêutims, ou biojíírmrzcos, ou
seja, são anticorpos frutos de engenharia recombinante e
outras proteinas (Cap. 59)- Como tais, sua produção é difícil
e cara, e isto limita seu uso. No Reino Unido, sua utilização
(no National Health Service) fica em geral restrita aos
pacientes que não respondem adequadamente a outras terapias
com ARMDs e geralmente são fornecidos somente sob
supervisão de um especialista. Alguns desses fármacos são
administrados em combinaçãocom o rnetotrexato.
Os fármacos atualmente disponiveis e algumas de suas
características e indicações encontram-se na Tabela 26.3. O
adalimumabe, etanercepte e infliximabetêm como alvo o
TNF-a; a anacinra visa a 11-1. O rituximabe, abatacepte,
natalizumabe e o efalizurnabe têm como alvo receptores
presentes nos leucócitos, interferindo com a sinalizaçãoou o
trânsito de células ou ainda outras funções. Enquanto esses
não são utilizadosno tratamento de artrite, o basiliximabe
e o daclizumabeestão incluídos na tabela, já que previnem
a rejeição de órgãos transplantados de forma semelhante
- suaves de bloqueio do receptor de IL-2 e supressão da
proliferação das células T.
Existe um debate sobre o alvo preciso dos agentes anti-
TNF. Alguns têm como alvo tanto a forma solúvel quanto a
forma insolúirel do 'INE enquanto outros são mais seletivos.
Os anticorpos que têm como alvo o "INF ligado ã membrana
LEFLUNOMIDA
A leflunornidatem efeito ínibitóriorelativamente específico
sobre linfócitos T ativados. Dá origem a um metabólito que
inibe a síntese de novo das pirimidinas por inibição da dr'-
hidro-orotato desidrogenuse. E ativa por via oral e bem absorvida
do trato gastrintestinal. Tem meia-vida plasmáticaprolongada
e o metabólitoativo sofre circulação entao-hepática.
Os efeitos indesejáveis incluem diarreia, alopecia, elevação
das enzimas hepáticas e, na verdade, risco de insuficiência
hepática. A prolongada meia-vida aumenta o risco de toxicidade
cumulativa
330
GLICOCORTICOIDES
A imunossupressão pelos glicocorticoidesenvolve seus efeitos
sobre a resposta imunológica e suas ações anti-inflamatórias.
Esses efeitos são descritos no Capítulo 32, e os sítios de ação
dos agentes. sobre as reações de imunidade celular estão indicados
na Figura 26.4. Os glicocorticoides são imunossupressores
principalmenteporque, como a ciclosporina, restringem
a proliferaçãoclonal das células Th atraves da diminuição da
transcrição do gene para IL-Z. No entanto, eles também diminuematznansmiçãodemuitosoutros
genes de citocinas (incluindo
os para "INF-a, IFN-y,IL-l e muitas outras interleucinas)tanto
na fase de indução como na efetora da resposta imunológica.
A síntese e a liberação de proteínas anti-inflamatórias(p. ex.,
anexina 1, inibidores de protease etc.) também aumentam
Estes efeitos sobre a transcrição são mediados através da inibição
da ação de fatores de transcrição, tais como a ;aromas-I
rzrivrzdorrz e o NPKB.
grave),AP,
FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS E
IMUNOSSUPRESSORES
26
Fármaeo Tlpn Alvo
Adalimurnabe
Etanercepte
lntliximabe
Rituximabe
Anacinra
Abatacepte
Efalimmabe
Basilixinabe
Daoizumabe
Natalizumabe
Ao nronoclonal humanizado
Proteína de fusão (receptor de
TNF solúveltíg)
Ac quimérico
Ac monoclonal quimerico
Proteína recombinante
Proteína de fusão
Ac monoclonal humanizado
Ac monoolonal quimérico
Ac monoclonal humanizado
Ao monoclonal humanizado
TNF (neutraliza)
TNF (annadiha para o receptor)
TNF (neutraliza)
C020 (antagonista de receptores nas
células B)
lL-1 (antagonista do receptor)
B? (células apresentadoras de mtlgeno)
CD11a (leuaicihos: neutraliza)
antagonista do receptor de IL-2 (linfócitos)
Antagonista do receptor de lL-2 (linfócitos)
vw: em linfócitos (neutraliza)
Indicações
AR (moderada gave),AP,
-
EA, PP, DC
AR (moderada
-
EA, PP
AR' (moderada grave),
-
AP, EA, FP
AR' (moderada grave),
-
AR' (moderada grave)
-
AR' (moderada grave)
-
PP (moderada grave)
-
Cinirgia de transplante
Cinirgia de transplante
Esclerose múltipla gave
alguns cânceres
'Utizatlaem oorrjmtn com melntrautao.
Ac, anticorpo; AP, atrie psorütirza; AR, atria reumatcide; DC, doença de Crohn; EA, esponiite anqricsmte; PP, psoríase em placas(p. ex., pelo).
FÁRMACOS usAoos NA com
A gota e uma doença metabólica na qual há aumento da
concentração de uratos no plasma. O fato está ocasionalmente
ligado à indulgênciacom bebidasalcoólicas,¡especialmente
cerveja, ou alimentos ricos em purinas, como vísceras
animais. Outras causas são aumentoda renovação (tumover)
celular, como nas doençashematologicas malignas, particularmente
após tratamento com citotóxicos (Cap. 55), ou por
comprometimento da eliminação de ácido úrico. Caracteriza-se
por
crises intermitentes muito dolorosas de artrite
aguda produzida pela deposição de cristais de urato de sódio
(um produto do metabolismodas purinas) no tecido sinovial
das articulações e em outros locais. O processo desencadeia
uma resposta inflamatória,envolvendoativação dos sistemas
de cininas, do complemento e da plasmjna (Cap- 17 e Fig.
6.1), geração de produtos da lípoxigenase,como o leucotrieno
B¡ (Fig. 17.1), e acúmulo local de granulócitos neutrófilos-
Estes englobam os cristais por fagocitose, liberandometabólitos
tóxicos do oxigênio que lüam os tecidos e, subsequentemente,
causam lise das celulas com liberação de enzimas
pmteolíticas. Os cristais de urato induzem também a
produção de IL-1 e, possivelmente, de outras citocinas.
Os fármacos usados no tratamento da gota podem atuar
das seguintes maneiras:
o Inibindoa síntese de ácido úrico (alopurinol, o principal
fármacoprofilático).
o Aumentando a eliminação de ácido úrico (agentes
uricosúricos: probenecida,sulñmpirazona)
o Inibindoa migração de leucócitos para a articulação
o
(colchicina)
I _ _ _
Por efeito anti-inflamatórioe analgésico geral (AINEs e
ocasionalmente glícocortzícoides).
Os usos clínicos estão resumidos no quadro clínico a
seguir.
ALOPURINOL
O alopurinol e um análogo de hipoxantiira que reduz a
síntese de ácido úrico por inibição competitiva da xaritimi
oxidizse (Fig. 26.5). É convertido primeiramente em aloxantina
pela xantina oxidase, e este metabólito, que permanece
no tecido por um tempo considerável, e um eficaz inibidor
não competitivo da enzima. Também ocorre certa inibição
da síntese de novo de purinas.
O alopurinol reduz a conceituação dos uratos e do ácido
úrico relativamente insolúveis nos tecidos, no plasma e na
urina, e, ao mesmo tempo, aumenta a concentração de seus
precursores mais solúveis, as :cantinas e hipoxantinas. A
deposição de cristais de urato nos tecidos (fofos) é revertida,
e a formação de calculos renais é inibida. O alopurinol é o
fármaco de escolha no tratamento em longo prazo da gota,
mas não tem efeito no tratamentode uma crise aguda e pode
até exacerbar a inflamação.
O alopurinol é administrado por via oral e e bem absorvido.
Sua meia-vida é de 2-3 horas; é convertido em aloxantina
(Fig. 26.5), cuja meia-vida é de 18-30 horas. A eliminação
renal é o resultado do balanço entre filtração glomerular e
reabsorção tubular sensível ã probenecida.
o Tratamento da crise aguda de gota:
-
um AINE, p. ex., Ibuprofeno, naproxeno
colchlclna e útil quando os AINEs são
-
a
-
um
contraindicados.
glioocorücoide, p. ex., hldroeortisona (oral,
intramusoilarou intra-articular) e outra alternativa para
AINEs
o Para protilaaiia (em geral, não deve ser iniciada ate que o
paciente esteja assintomátioo)
alopurinol
-
-
um fánnaoo uricoeúrioo (p. ex., probenectda,
sultlmplrazona), para pacientes alérgicos ao alopurinol
- rasburlcasepor infusão intravenosa para a prevenção
e tratamento de hipemricemia aguda, em pacientes
com malignidade tramatológica e risco de lise rápida.
331
_
26
SEÇÃO 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Alopurinol
Xantina
aliviar as
e pode ser usada tanto para prevenir como para
crises agudas. Impede a migração de neutrófilos para a articulação
por ligação ã fubulim, resultando em despolirnerização
dos microtúbulos e redução da motilidade celular. Os
neutrófilostratadoscom colchicinadesenvolvemuma " marcha
ébria".A colchidnatambémpode impedir a produção de uma
suposta glicoproteina inflamatória pelos neutróñlos que
tenham fagocitado cristais de urato, e outros mecanismos
também podem ser importantes para a realização dos seus
efeitos.
A colchicina é usada por via oral, sendo eliminada em
parte no trato gastrintestinal e em parte na urina.
Os efeitos adversos agudos da colchicinasão amplamente
gastrintestinais: náuseas, vômitos e dor abdominal. A diarreia
intensa” pode ser problemática e, com grandes doses,
pode vir acompanhadade hemorragia gastrintestinale lesão
renal. Mais raramente, o tratamentoprolongado pode causar
discrasias sanguineas, raslres ou neuropatia periférica.
Ácidoúrico
ANTAGONISTAS DA HISTAMINA
Fig. 26.5 inibição da síntese de ácido úrico pelo
alopurinol (ver detalhes no texto).
Os efeitos adversos são poucos. Podem ocorrer distúrbios
gastrintestinais, reações alérgicas (principalmente raslies) e
alguns problemassanguíneos, mas geralmente desaparecem
por suspensão do fármaco.Doenças de pele potencialmente
fatais como síndrome de Stevens-Iolmsmsão raras -, mas
devastadoras. Jamais está justificada a reexposição nessas
circunstâncias. É comum ocorrerem crises agudas de gota
durante os primeiros estágios da terapia (possivelmente em
decorrência de alterações fisicoquímicasnas superfícies dos
cristais de urato quando estes começama se redissolxíer),de
modo que o tratamento jantais é iniciado durante uma crise
aguda, mas sim, geralmente, em associação com um AINE.
O alopurinol aumenta o efeito da mercaptopurina, um
antimetabólito usado na quimioterapia do câncer (Cap. 55),
e também da azatioprina(imunossupressor usado para prevenir
a rejeição de transplantes; ver adiante), que é metabolizada
em mercaptopurina. O alopurinol também aumentao
efeito de outro fármaco antineoplásico, a ciclofosfamida
(Cap. 55). O efeito da varfarinaaumentaporque
seu metabolismo
e inibido.
AGENTES URICOSÚRICOS
Os urícosúricos aumentam a eliminação de ácido úrico por
ação direta sobre o túbulorenal (Cap. 28). Os fármacoscomuns
usados são a probenecidae a sulñmpirazonaA benzbromatona
também está disponível para o tratamento de pacientes
selecionados com comprometimento renal- Tais fármacos
seguem sendo úteis como agentes profiláticospara pacientes
com gota recorrente grave que tenham reações adversasintensas
ao alopurinol.A sulfimpirazonatambém tem atividade de
AINE. Assim como para o alopurinol, o tratamento com uricosúricos
é iniciado juntamente com um AlNE. A aspirina e
os salicilatosantagonizam a ação dos fármacosurícosúricos e
não devem ser utilizadosconcomitantemente.
Embora não pertença estritamente a este grupo, a rasburicase
é uma preparação que contém a enzima ácido úrico
oxidase, algumas vezes utilizadapara tratamento agressivo.
A substância oxida o ácido úrico no sangue em alantoína,
que é mais solúvel e, portanto, mais facilmenteeliminada.
Há três grupos: antagonistas dos receptores H1, H¡ e H3. O
primeiro grupo foi introduzido por Bovet e colaboradores na
década de 1930, época em que os :receptores de histamirta
ainda não tinham sido classificados (na verdade, isto foi possíx-*elsommteporqzisestes
agentespassaramaestardisponíveis).
Assim, por razões históricas,o termo gmérico mrfi-histamínico
refere-se, convencionalmente, apenas aos antagonistas do
receptor H1 que são usados para tratar várias condições inflamatóriase
alérgicas, sendo estes os fármacos discutidos nesta
seção. O principal efeito clinico dos antagonistas do receptor
H¡ é a inibição da secreção gástrica (Cap. 29). Atualmente
existem disponiveis vários agonistas e antagonistas do receptor
H3, e o potencial para seu uso clínico (principalmente em
problemas centrais) está sob investigação.
ANTAGONISTAS DE RECEPTOR H¡
(ANTI-HISTAMINICOS)
A Tabela 26.4 mostra detalhes de alguns antagonistas característicos
do receptor H1. Além desses, existem muitos outros
que são principalmente utilizados de forma tópica (p. en,
sprays nasais ou colirios) no tratamento da febre do feno e
de outros sintomas alérgicos. Tais agentes incluema antazolina,
azelastina, epinastina, cetotifeno, olapatadina e emadastina.
Alem da atividade antagonista de H1, alguns desses
fármacos (p. ex., o cetotifeno) também podem possuir propriedades
"estabilizadorasde mastócitos" e outras propriedades
anti-inflamatórias,não relacionadas com o antagonismo
da histamina (ver Assanasen 8: Naclerío, 2002).
Efeitos farmacológico:
Convencionalmente, os anti-histamínicos são divididos em
fármacosda "primeira geração", que cruzam a barreira hematoencefálica
e apresentam ações sedativas, e os fármacos de
"segunda geração”, que não o fazem. Alguns agentes da segimda
gmação (p. ex, terfermdina) demonstraramcerta toxicidadecardíaca
(torsade de pointer; Cap. 21). Embora o risco seja taxtremamente
baixo, este era aumentadoquando ingerido
332
COLCHICINA
A colchicina é um alcaloide extraído do açafrão-do-prado
(Colchicumcummnale).Temefeito específico na artrite gotosa
FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS E
IMUNOSSUPRESSORES
Fánnaoo
Oetirizinn
Desloratadina
Fexofenarina
Levooetirizim
Loratadina
Mizolastina
Alimemazina
Clorfeniramina
Clemastina
Ciproeptadina
Hidroxizina
Prornetazina
Cinarizina
Cidizina
Tlpo
Não sedativo
Não sedalivo
Não sedalivo
Não sedativo
Não sedativo
Sedativo
Sedativo
Sedativo
Sedativo
Sedativo
Sedativo
Sedativo
Sedativo
Sedatrvo'
Comentários
Metabólito da loraladira "seguro para o coração”
Metabólito da terfenadina 'seguro para o coração'
Isomem da oelirizina
Pode causarprolongamento do imenralo QT
Usada em pré-meditação anestésica
Também usada para enxaqueca
Também usada no tratamento da ansiedade
Também usada para cinetose
Usada no tratamento de náuseas. émese e
cinetose
Usada no tratamento de náuseas, êmese e
oinetose
EA_ arrogância digita (p. sor., choqre amfiático); F, febre do feno; S, sadação; U, unitária dou prurido.
(Exrrarrracrosrrrrshrrracrrcarronnmary)
Capítulo 17". Por exemplo, eles reduzem in Irib-o a contração
mediada pela histamina da musculatura lisa brônquica, intestinal
e uterína_ Iníbemo aumento da permeabilidadeVascular e
do broncoespasmoem cobaias induzidospela histamina fr: vivo,
mas esses efeitos são infelizmente de pouco valor no caso de
broncoespasmos alérgicos no homem. Os usos clínicos dos
antacçrústas dos receptores H1
qua
o clínico.
encontram-se resumidos no
Os "efeitos colaterais" do SNC de alguns antagonistasdos receptores
H¡ mais antigos são às vezes clinicamente mais úteis dos
que os efeitos anti-H¡ periféricos. Alguns produzem acentuada
sedarção e podem ser utilizadoscom esse propósito
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS
presentes em leucócitos ou moléculas de adesão. Particularmente
encorajadoras foram as notícias dos resultados clínicos
iniciais de que a utilizaçãodo rituximabee do metotnexato
em combinação pode, de fato, impedir o (IIESEHVOIVÍmento
da artrite reumatoide, caso sejam administrados cedo
o suficiente. Alguns outros biofarmacosencontram-se em
estágio avançado de ensaios clínicosñaincluindoo toclizumabe
(anti-Há), certilizumabepego] (anti-TNF), golimumabe(anti-TNF),ofatumumabe(anti-CDE)
e ocrelizumabe
(anti-CD20). O principal problema com @se setor não é a
eficácia dos fármacos, mas sim seu custo e a ausência de
biodisponibilidadeoral, o que coloca uma barreira grave nos
orçamentose os impedem de serem utilizadoscomo terapia
de primeiraescolha. Espera-se encontrarmaneirasde reduzir
o custo da produção e do desenvolvimentonessa importante
tecnologia.
Obviamente, uma alternativa de baixo custo aos anticorpos
neutralizantes anti-'FNF será bem-vinda. A enzima con-
'osrsora de 'DIP (TACE, do inglês,INF converting enzyme) cliva
o TNF associado à membrana, liberando a forma solúvel
ativa e, portanto, constituindo um alvo atrativo. Uma série
de possíveis pequenas moléculas inibidores dessa enzima
encontra-se na fase II de ensaios clínicos, e os resultados
estão sendo aguardados (ver revisão em Moss et al., 2008).
Um grande golpe para a área dos AlNEs (e, na verdade,
para a indústria farmacêuticaem geral) foi a recente contro-
*Nota da Revisão Cientifica; Destes, apenas o golimumabeencontra-se
registrado na lista DCB em vigor da Anvisa_
Versia cercando a aumentadaincidência de trombose coronariana
pacientes sob uso de inibidores da COX-Z e a retirada
do mercado de alguns membros proeminentes desta
classe, por esta e outras razões. As evidências que estão
surgindo de que os AlNEs tradicionais também podem ter
efeitos colaterais cardiovasculares semelhantes têm envolvido
em sombranossa terapêutica vigenteÍ No momento da
elaboração deste texto, ainda é cedo demais para dizer exatamente
como esta situação desconeertante será resolvida
(Ray et al., 2009).
Uma das poucas inovações na área sitiada dos AlNFs tem
sido a elaboração e síntese de complexos AINEs-óxidonítrico
(NO)
-
ou seja, AINEs convencionaiscom grupos doadores
de NO fixados por ligações ester_ A capacidade destes fármacos
de liberarNO após hidrólise no plasmae no liquido tecidual
tem por objetivo reduzir o risco de eventos ulcerogênicos
e aumentar a atividade anti-inflamatória,presumivelmerrte
pelos efeitos bertéficosdas baixas concentrações de NO (Cap.
20). Alguns destes fármacos (p. ex., napmxeinod, um derivado
do naproxeno)**9estão atualmente em fase de ensaios
clínicos (Stefano 8: Distrutti, 2007)- Yedgar et ai. (2007) discutem
algumas abordagens alternativas para manipular a produção
ou ação dos mediadores eicosanoides da inflamação.
?Isto não se aplica, claramente, à aspirina de baixa dose.
“Nota da Revisão Cientifica:A notação dnod define esse subgrupo de
ñlNÉs, e deriva da expressão cyclo-oxygenaseinhibitornitricoxide donors-
Onaproxcinodainda não eonstanalistaDCBdañnxrisaetnvigor_
REFERÊNCIAS E LEITURAADICIONAL
AINEs e coxibes
Baigent, C.L., Blackwell, L, Collins, R., et al., 2009_ Aspirin in the
primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative
meta-analysisof mdividual participant data from randomised
trials. Lartcet 373, 1849-1860. (Um estudo inrportante sobre o uso da
aspirina para a prevenção de doença cardiovascular. Protravelmente de
muita influência)
Baum, N.G., 2001_ COX-2 as a multifunctional neuronal modulator.
Nat Med_ 7, 414-415. (Tratamento sucinto sobre o possivel pizpel da
COX-2 no SNC; diagramas úteis)
Bocrs, M, 2001. NEiAlDs and selective COX-Z inhibitors:competition
between gastroprotection and cardioprotection Lancet 357,
1222-1223. (Editorial que analisa de _limita rtígida os dois principais
estados aleatórios (randomizados)e duplo-cegos sobre a toxicidadegastrintestinai
dos inibidor-es seletivos de COX-Z em comparação com os AlNEs
não seletivos)
Boutaud, O., Aronoff, DM., Richardson, ].H., et al., 2002 Determúnants
of the cellular spocificíty of aoetaminophen as an inlúbitnorof
pmstaglandin H2 synthases. Proc. Natl. Acad. Sci_ USA 99,
7130-7135. (Propõe uma solução para o mistério do paracetamol: leia
funtamente com Ouellet et al., 2001, adiante)
Chandrasekharan, N.V., Dai, H., Ruas, KL, et a1, 2002. COX-ô,
a cyclooxygenase-lvariant inhibited
334
FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS E
IMUNOSSUPRESSORES
Vane,J.R,1971- Inhibitionof prostaglandinSynthesisas a mechanism
of action for aspirin-like drugs- Nat New Biel. 231, 232-239. (O
artigo definitivo, original, que ms a inibição da dclo-oxigenase como
mecanismo de ação dos fiírmacossemelhantes à aspirina)
Vane, ].R, Betting, RM (Eds), 2001. 'Iherapeutic reles of selective
COX-Z inhibitors. William Harvey Press, London, p. 584. (Livro
excepcional escrito por varios autores, analisando todos os aspectos dos
mecanismos de ação, dos Ljlcitos principais e adversos, e do papel clinico
dos inibidoresda COX-Z em diversos tecidos; excelente abrangência)
Wallace,IL, 2000. How do NSAIDs cause ulcer disease? Baillierds
Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 14, 147-159. (Propõe urna ideia
interessante em relação ao papel das duas isqtiamras de COX na trorneostasia
gástrica)
Warner,T.D., lxdimhell,IA, 2004. Cyclooxygenases:new forms, new
inhibitors,and lessons from the clinic. FASEB I. 18, 790-804. (Excelente
revisão sobre os inibidores de COX-LQ e os méritos relativos dos
coxibes e o papelfisiológico da COX-2)
Whittle, BJR., 2001. Basis of gastrointestinal toxicity of non-steroid
antl-intlammatorydrugs. Irc Vane, IR., Betting, RM. (Eds),Therapeutic
reles of selective COX-2 inhibitors. William Harvey Press,
London, pp. 329-354. (Excelente texto; diagramas muito bons)
Wolfe, M.M., Lichtenstein,DR., Singh, G., 1999. Gastrointestinaltoxicity
of nonsteroidal antiinflammatorydrugs. N. Engl. I. Med. 340,
1888-1899. (Revisa a epidemiologia das wmpl-icações gastrintestinais dos
AlNEs, relatando os _fiztoies de risco, a patogênese da lesão gastrintestinal
e o tratamento; breve discussão sobre os _fármacos seletivos para a COX-Z
e os Allt-¡Es que liberam óxido nítrico)
Ygldgar, S., Krimsky,M., Cohen, Y., Flower, RJ., 21117. Treatmentof
'
ammatory diseases
SEÇÃO 3
FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
27 Sistema respiratório
336
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Os aspectos básicos da fisiologia respiratória [regulação
da musculatura lisa das vias respiratórias,vasculatura
pulmonar e
glãndulas) são considerados
como base para a discussão das doenças pulmonares
e seu tratamento.Dedicamosa maior parte do capitulo
ã asma, lidando primeiro com a patogênese e depois
abordando os principais fármacos usados em seu
tratamento e prevenção
-
os broncodilatadores e
anti-inflamatóriosinalatórios. Discutimos também cI
doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Hã
tópicos curtos sobre emergências alérgicas, surfactantes
e o tratamento da tosse. Outras doenças pulmonares
importantes, como infecções bacterianas(p.
ex., tuberculose e pneumonias agudas) e doenças
malignas,são tratadas nos Capítulos 50 e 55, respectivamente,
ou não são passíveis de tratamento medicamentoso
(p. ex., doenças pulmonares ocupacionais
e intersticiais). Os anti-histamínicos, importantes no
tratamento da febre do feno, estão no Capitulo 26. A
hipertensão pulmonar é enfocada no Capitulo 22.
FISIOLOGIA DA RESPIRAÇÃO
CONTROLE DA RESPIRAÇÃO
A respiração é controlada por descargas rítmicas espontâneas
que partem do centro respiratóriono bulbo, moduladas
por aferências provenientes de centros pontinos e de centros
mais altos do sistema nervoso central (SNC), e de aferentes
vagais dos pulmões. Vários fatores químicos afetam o centro
respiratório, incluindo a pressão parcial de dióxido de
carbono no sangue arterial (PACQ) por ação sobre os quimiorreceptores
bulbares, e a do oxigênio (Pàoz), por ação sobre
os químiorreceptores nos glomos caróticos.
Certo controle voluntário pode se sobrepor ã regulação
automática da respiração, implicando conexões entre o
córtex e os neurônios motores que
inervam os músculos da
respiração. A poliomielite bulbar e certas lesões no tronco
encefalico acarretam perda da regulação automática da
respiração, sem perda da regulação voluntária'
REGULAÇÃO DA IyIuScuLAruRA, DOS
vASOS E DAS GLANDULAS DAS vIAs
AEREAs
Os receptores de irritantes e as libras C respondem a irritantes
químicos e ao ar frio, e também a mediadores inflamatólConhocida
como maldição de Ondina. Ondina era uma nínfa
aquática que se apaixonou por um mortal- Quando ele se mostrou
infiel, o rei das ninfas da ágil.: lançou-lhe un'Ia maldição- ele
precisava ficar acordado para respirar. Quando finalmente foi
vencido pelo carmaço, caiu no sono e morreu.
controlam as vias
rios (ver a seguir)- As vias eferentes que
aereas compreendem nervos parassimpãticos colinergicos e
nervos inibihoriosnão adrenérgicos,não colmérgicos(NANC)
(Cap. 12). As vias aereas doentes também sofrem influência
de mediadores inflamatórios (Cap. 17) e mediadores broncoconstritores
NANC.
O tônus do músculo brônquico influencia a resistência
das vias aereas,que também é afetada pelo estado da mucosa
e pela atividade das glândulas nos pacientes com asma e
bronquite. A resistencia das vias aéreas pode ser medida
indiretamente por instrumentos que registram o volume ou
o fluxo da expiração forçada. VEF, é o volume expiratórío
forçadoem 1 segundo. O pico do fluxoexpiratório(PFE) é o
fluxo maximo (expresso em l/min) após uma inspiração
completa; este é mais simples de medir ao pé do leito em
relação ao 17131131, do qual e muito próximo.
VIAS EFERENTES
lnervação autônoma
Uma revisão sobre a inervação autônoma das vias aereas
humanasestá em van der Velden 6: Hulsmann (1999).
Internação parassimpática. A inervação paras-simpática
dos músculos lisos brónquicos predomina. Os gânglios
parassimpáücos estão imersos nas paredes dos brônquios e
bronquíolos, e as fibraspós-ganglionaresínervam os músculos
lisos das vias aéreas, os músculos lisos vasculares e as
glândulas. Estão presentes três tipos de receptores muscarínicos
(M) (Cap. 13, Tabela 13.2). Os receptores M; são farmacologicamenteos
mais importantm. São encontrados na
musculatura lisa e nas glândulas dos brônquios e medeiam
a constrição brônquica e a secreção de muco. Os receptores
M1 estão localizados nos gânglios e nas células pós-sinápticas
e facilitama neurotransmissão nicotínica, enquanto os
receptores M¡ são autorreceptores inibitóriosque medeiam
a retroalimerttação negativa sobre a liberaçãode acetílcolina
por nervos colinérgícospós-ganglionares.A estimulação do
vago causa broncoconstrição principalmentenas grandes
-
vias aereas. Discute-se adiante a possível relevância clínica
da heterogeneidade dos receptores muscarínicos nas vias
aéreas.
Uma população distinta de nervos NANC (Cap. 12)
também regula as vias aéreas. Dentre os broncodilatadores
liberadospor essa nervos estão o polipeptídso intestinal vascativo
(Tabela 12.2) e o óxido nítrico ÇNO; Cap. 20).
Inervução simpática. Os nervos simpáticos inervam as
glândulase vasostraqueobiünquicos,masnão a musculatura
lisa das vias aéreas humanas. Os receptores B-adrenérgicos,
contudo, expressam-se abundantementena musculatura lisa
das vias aéreas humanas (bemcomo nos mastócitos, no epitélio,
nas glândulase nos alvéolos), e os agonistas B relaxam
a musculatura lisa brônquica, inibema liberação de mediadores
dos mastocitos e aumentam a depuração mucocíliar
(ver adiante). No homem, os receptores B-adrenérgicos nas
vias aereas são da variedade B1.
Além da inervação autônoma,fibras sensoriais não mielinizadas
ligadas a receptores de irritantes nos pulmões
liberam taquicininas como substância P, neurocinina A e
neurocinina B (Caps. 19 e 41), os quais atuam na musculatura
lisa, nas células secretárias e inflamatórias,produzindo inflamação
neurogênica.
SISTEMA RESPIRATÓRIO
Vias aferentes
0 Os receptores de initantes e as libras C respondem a
substânciasquímicas exógenas, a mediadores iniiamatórios
e a estímulos fisicos (p. ex., ar frio).
Vias eferentes
0 Os nervos parassimpátioos usam bronoooonslriçãoe
secreção de muco através dos receptores M3.
0 Os nervos simpáticos inervam os vasos e as glândulas,
mas não a musculatura lisa das vias aéreas.
o Os agonistas dos receptores BrBClTGHÕTQlOOS relaxam a
musculatura lisa das vias aéreas. Este fato á de importância
em famiaoologia.
o Os nervos inibitórios não adrenárgicos, não colinagicos
(NANO) relaxam a musculatura lisa das vias aéreas por
liberaçãode óxido nítrico e peptldeo intestinal vasoativo.
o Os nervos NANO excitatórios usam neumintiamação por
liberação de taquicininas: substância P e neurocinina A.
RECEPTORES SENSITIVOS E VIAS AFERENTES
Receptores de estirmnento de adaptação lenta controlam a respiração
atraves do centro respiratório. Tambemsão importantesfibras
C sensitivas não mielinizadase receptores de irritantes
de adaptação rápida associados a fibras vagais
mielinizadas.
Estímulos físicos ou químicos, atuando sobre receptores
de irritantes em fibras mielinizsdasnas vias aéreas superiores
e/ou receptores das fibras C nas vias aéreas inferiores,
causam tosse, broncoconstrição e secreção de muco. Tais
estímulos incluem ar frio e irritantes, como amônia, dióxido
de enxofre, fumaça de cigarro e a ferramenta farmacológica
experimental CRPSCIÍIJÍHH (Cap. 41), bem como os mediadores
inflamatóriosendógenos.
DOENÇA PULMONAR E SEU
TRATAMENTO
Os sintomas comuns de doença pulmonar incluem falta de
ar, sibilos, dor no peito e tosse com ou sem produção de
mcarro ou hemoptise
-
sangue no escarro. De maneira
ideal, o tratamento é o da doença subjacente, mas, algumas
vezes, o tratamento sintomático, por exemplo, da tosse, é
tudo o que é possivel. O pulmão é um órgão-alvo importante
de muitas doenças abordadas em outras partes neste livro,
incluindo infecções (Caps. 50-54), malignidades (Cap. 55) e
doenças ocupacionais e reumatológicas; os fármacos (p.ex-,
amiodarona; metotnexato) podem lesionar o tecido pulmonar
e causar fibrose pulmonar. A insuñciência cardíaca leva
ao edema pulmonar (Cap. 22). Doença tromboembólica
(Cap. 24) e hipertensão pulmonar (Cap. 22) afetam a circulação
pulmonar. No presente capítulo, concentramo-nos em
duas doençasimportantes das vias aéreas: asma e DPOC.
ASMA snônaurcn
A asma é a doença crônica mais comum em crianças em
países economicamente desenvolvidos e tambem é comum
em adultos. Sua prevalência e gravidade estão em cresci-
mento. É uma doença inflamatóriana qual ha obstrução
recorrente e reversível das vias aéreas em resposta a estímulos
irritantes que são fracosdemais para afetar os não asmáticos.
A obstrução geralmente causa sibilos e merece tratamento
medicamentoso, embora a história natural da asma
incluaremissões espontâneas.:A reversibilidadeda resposta
das vias aéreas na asma contrasta com a DPOC, em que a
obstrução não é reversível ou, na melhor das hipóteses, é
incompletamentereversível por broncodilatadores.
CARACTERÍSTICAS DA ASMA
Ds pacientes asmáticos apresentam crises intermitentes de
sibilos,falta de ar
-
com
dificuldade especialmente na expiração
e, algumasvezes, tosse. Como explicadoanteriormente,
as crises agudas são reversíveis, mas o distúrbio patológico
subjacente pode progredir em pacientes mais idosos, até um
estado crônico que se assemelha superiicialmente ã DPOC.
A asma grave aguda (também conhecida como estado de
mal asmática) não é facilmenterevertida e causa hipoxemia_
É necessária a hospitalização,pois a condição, que pode ser
fatal, exige tratamento pronto e enérgico.
A asma se caracterizapor.
c inflamaçãodas vias aereas
o hiper-reatividade bronquica
o obstrução reversível das vias aereas.
O termo hiper-reatividade brônquicu (ou hiper-rmponsixridade)
refere-se à sensibilidadeanormal a uma ampla variedade de
estímulos, como os irritantes químicos, o ar frio e fármacos
estimulantes, todos os quais podem resultar em broncoconstrição.
Na asma alérgica, essas característicaspodem ser iniciadas
pela sensibilizaçãoa alergeno(s),mas, uma vez estabelecidas,as
crises de asmapodem ser desencadeadaspor vários
estímulos, como infecção viral, exercício (no qual o estímulo
pode ser o arfrioe/ou ressecamentodas viasaéreas) e poluenines
atmosféricos, como o dióxido de enxofre. A dessensibilização
imunológica aos alérgenos, como o pólen ou ácaros da
poeira, é popular em alguns países, mas não é superior ao
tratamento convencionalcom fármacosinalatnórios.
PATOGÊNESE DA ASMA
A patogênese da asma envolve fatores genéticos e ambientais,
e a própria crise asmática consiste, em muitos indivíduos,
em duas fases principais: uma imediata e uma tardia
(Fig. 211).
Numerosas células e mediadores têm participação, e os
detalhes completos dos eventos complexosenvolvidos ainda
são controversos (Walter 8: Holtzman, 2005). O relato simplificadoa
seguir pode fornecer uma base para compreensão
do uso racionalde fármacosno tratamento da asma.
Os asmáticos têm linfócitos T ativados, com um perfil
T Helper (Th2)de produção de citocinas (Cap. 17 e Tabela6.2)
em sua mucosa brônquica. Não se compreende completamente
como essas células são ativadas, mas os alérgenos
(Fig. 27.2) são um dos mecanismos. As citocinas Th2 liberadas
fazem o seguinte:
c Atraem outros granulócitos inflamatórios,especialmente
os eosinófilos, para a superfície da mucosa. A
interleuciira (IL)-5 e o fator estimulante de colônias de
granulócitos-macrófagosinduzem os eosinóülos a
William Osler, decano dos clínicos americanos e britânicosdo
século XIX, escreveu que "o asmátieo arqucja até a idade
avançada"
- isso numa época em que o fármacomais eficaz que
ele poderia oferecer era fumar ciganos de estramônio, uma erva
medicinal cujos efeitos antimuscarlrúoos eram Compensados pela
irritação direta causada pela fumaça Seu uso persistiu em escolas
particulares inglesas até os anos 1950, como pode atestar um dos
autores- para inveja de seus colegas contemporâneos! 337
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
o
produzir cisteinil-leucotrienose a liberarproteínas dos
grânulos que lesam o epitélio. Esse dano é uma causa de
hiper-responsividade brônquica.
Promovem síntese de imunoglobulina (Ig)E e
responsividade em alguns asmaticos(a IL-4 e a IL-13
"ligam" os linfócitos B para síntese de IgE e causam
expressão de receptores de IgE em mastócitos e
eosinófilos; também aumentama adesão de eosinófilos
ao endotélio)-
Alguns asmáticos, além desses mecanismos, também são
::tópicos
-
ou seja, produzem uma IgE específica para alérgenos
que se liga a mastócitos nas vias aéreas. O alérgeno
inaladoestabeleceligações cruzadas de moléculasde IgE nos
mastócitos, desencadeando sua desgranulação com liberação
de histamina e leucotrienoB., ambos broncoconstritores
(litros)
VEF_
.N
1,5
1,0
Fig. 27.1
012345673
Horas
Duas fases da asma demonstradas pelas
alterações do volume expiratólioforçadoem 1
segundo (VEF.) após inalação de pólen de mma em
individuo alérgica. (De Cockcroft D W 1983 Lancet ii: 253.)
poderosos aos quais os asmáticos são especialmente sensíveis
em razão de sua biper-responsividadedas vias aereas-
Este fato proporciona um mecanismo para a exacerbação
aguda da asmaem indivíduosatópicosexpostos a alérgenos.
A eficacia do omalizumabe (um anticorpo anti-IgE; ver
adiante] serve para enfatizara importância da IgE na patogênese
da asma como em outras doenças alérgicas. Gases
nocivos (p. ex., dióxido de enxofre, ozônio) e desidratação
das vias aéreas também podem causar desgranulação de
mastócitos.
Os clínicos costumam referir-se a asma atópica ou
"exhrínseca" e asma não atópica ou "mtrínseca", neste texto
damos preferência aos termos alérgica e não alérgica.
Fase imediata da crise asmúiicu
Na asma alérgica, a fase imediata (i. e., a resposta inicial à
provocação pelo alérgermo) ocorre abruptamente e é causada,
principalmente,por espasmo da musculatura lisa brónquica.
A interação do alérgeno com a IgE fixada em mastócitos
causa liberação de histamina, leucotrieno B, e pmstaglandina
(PG) D¡ (Cap. 17).
Outros mediadores liberados incluem IL-4, IL-5, IL-13,
proteína inflamatória1a dos macrófagos e fator de necrose
tumoral (TNfj-a.
Várias quinúotaxinas e quinúodnas (Cap. 17) atraem
eosinófilos e células mononu-
leucócitos -
cleares -
para
particularmente
a area, preparando o terreno para a fase
tardia (Fig. 27.3).
Fase tardia
A fase tardia ou resposta tardia (Pigs. 27.1 e 27.3) pode ser
noturna. Em essência, tata-se de uma reação inflamatória
progressiva cujo início ocorreu durante a primeira fase,
sendo de particular importânciao influxode linfócitos Thl
As células inflamatóriasincluem eosinófilos ativados. Estes
liberamcisteinii-Zeucotrienos; interleudnczs lL-S, IL-5 e lL-B; e as
proteínas tóxicas, proteína catúínícrz de eosinojíios, proteína
338
Fig. 27.2 Papel desempenhado pelas linfócitos T na asma alérgica. Em individuos geneticamente suscetlveis, o alérgeno (circulo
verde) interage com as células dendrlticas e linfócitos T C042 levando ao desenvolvimento de linfócitos Thtl, que dao origem a um done de linfócitos
Th2. Estes, então, (1) geram um ambiente de citocinas que desvia linfócitos Bfplascnócitos para a produção e liberação de irnunoglobulina (Ig)E; (2)
geram citocinas, como a interleucina (IU-S, que promovem diferenciação e ativação de eosinófilos; e (3) citocinas (p. ex., IL-4 e |L-13) que induzem
expressão de receptores de lgE. Os glicooortiooides inibem a ação das citocinas especificas. APC (antigenpresenlingdendrifíc cell), célula dentrlti
apresentadora de antígeno; B, Iinfó-cito B; P, plasmócito; Th, linfócito T hetper.
SISTEMA RESPIRATÓRIO
Fase imediata
Mnstócltns,
células mononuclearas
_,__-__:___
Revertldo por
agonlstas
pz-adranérgloos,
antagonistas do
receptores para
cysLTe tootlllna
Flg. 27.3 Fases imediata e tardia da asma, com ações dos principais fármacos.CysLTs,cisteiniI-Ieuootrienos (Ieuootxienos C.
e D4); ECP (eosínophif GHÍÍNIÍC protein), proteina nation¡ de eosinóñlos; EMBP (eosinophiimajor basic protein), proteína básica maior de eosinótilos; H,
27
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
6
o Define-se asma como obstrução recorrente e reversível das
vias aéreas, com oieee de sibilos,falta de ar e, muitas
vezes, tosse noturna. As crises graves causam hipoxemia e
colom a vida em risco.
o As caracteristicasessenciais incluem:
inflamaçãodas - vias aéreas, que causa
-
hiaer-responsividadebrónquica,
-
obstnrção
que, por sua vez,
resulta em
reconente reversivel das vias aéreas.
o A patogânese envolve exposição de individuos
geneticamente dispostos aos alérgenos; a ativação de
linfócitos 1112 e a geração de citocinas promovem:
diferenciação
-
e ativação de eosinótilos
-
produção
-
expressão
e liberaçãode IgE
de receptores para IgE em mastódtos e
eosinólilos.
o Mediadores inporlantes incluem Ieucotrieno B. e
cisleiiil-leuootrienos(c. e D4); interleucinas IL-4, IL-5, lL-13;
e proteínas dos eosinótilos que causam lesões teciduais.
o Os fánnaoos antiasmáticoscompreendem:
- broncodilatadores
- anti-inflamatórios.
o O tratamento é monitorado medindo-se o volume expiratório
forçado em 1 segundo (VEF.) ou o pico do lluxo expiratório
e, em doença grave aguda, a saturação de oxigénio e
gasometria arterial.
2). Se a asma continuar sem controle, o passo seguinte será
acrescentarum broncodilatadorde ação prolongada (salmetem]
ou formoterol); esta manobra
sivas: alguns fármacosclassificadoscomo broncodilatadorü
também têm certo efeito anti-inflamatório.
Não é tarefa simples saber como melhor usar esses farmacos
no tratamento da asma. Uma diretriz (Ver wurrwbritthoracicorguk,atualizada
em 2009) especifica cinco passos
terapêuticos para adultos e crianças com asma crônica.
Doençamuito leve pode ser controlada exclusivamentecom
um broncodilatadorde ação curta (passo 1),mas se o paciente
precisar do medicamento mais de uma vez por dia, deverá
ser acrescentadoum corticosteroide inalatórioregular (passo
340
SISTEMA RESPIRATÓRIO
0 Os agonistas dos Bg-BÓTBHÕTQÍGOS (p. ex., salbutamol) são
fármacosde primeira escolha (ver detalhes no Cap. 14):
- atuam como antagonistas fisiológicos dos mediadores
espasmogénicos, mas tem pouco ou nenhum efeito
sobre a hiper-reatividade brõnqui.
o salbulamol é administrado por inalação; seus efeitos
se iniciam imediatamentee duram 3-5 h; também pode
ser administrado por infusão intravenosa no estado de
-
o
mal asmáticc.
salmsterol ou o fcnncteml são administrados regulamenta
por inalação; sua duração de ação é de 8-12 h.
Teotlllna(geralmente formulada como amlnoflllna):
- e
uma metilxantina
'nibefcsfodiesterase e bloqueia receptores de adencsina
tem janela terapãuii estreita: os efeitos indesejáveis
incluem arritmia cardíaca, crises convulsivas e distúrbios
gastrintestinais
e administrada pcr via intravenosa (por infusão lenta)
para estado de mal asmático ou por via oral
(em preparação de liberaçãocontinua) como terapia
complementarpara corticosteroides inalatúricse
agcnistas [3, de ação prolongada (passo 4)
e mertabolizada no flgado pelo P450; sua concentração
e meia-vida plasmática(nonnahtente cerca de 12 h)
aumentamem presençade disfunção hepática e
hfecções vias
interage de modo importante com outros fámtaccs;
alguns (p. ex., certos antimicrobianos)aumentama
meia-vida da teoñlina; outros (p. ex., anticcnvulsivantes)
a diminuem.
0 Os antagonistas dos receptores de cisteiniI-leucctriencs
(p. ex., montelucaete) são fánnacosde terceira escolha
para asma. Eles:
competem
-
com a cisteinil-leucotrienospelcs receptores
- são
Cyril-Tt
usados principalmente como terapia complementar
corticosteroides inalatórios e agcnistas t3, de ação
longa (passo 4).
o Fánnacosde ação curta (salbutamol ou terbutallna,
geralmente por inalação) para prevenção ou tratamento dos
sibilcsem pacientes com doençascbstrutivas reversiveis
das vias aereas.
o Fannacosde ação prolongada (ealmeterol, formoterol)
na prevenção de bronooespasmos (p. ex.. à noite ou com
o exercicio) em pacientes necessitem de terapia de longo
prazo com brcncodilatadores.
mos no contexto de doençarespiratória, seu único uso terapêutico
atualmente.
Mecanismos de ação
O mecanismo da teoñlina ainda não está claro. O efeito relaxante
sobre a musculatura lisa tem sido atribuído à inibição
das isoenzimas da fosfodiesterase (PDE), com resultante
aumentodo AMP:: e/ou do GMPc (Fig. 4.10). No entanto, as
concentrações necessárias para
geralmente são usados "conforme a necessidade" para
controlar os sintomas.
o Agentes de ação mais longa: por exemplo, salmeterol e
formoterol. Estes são administrados por inalação, e a
duração de ação e de 8 a 12 horas. Não são usados
"conformea necessidade", mas administrados
regularmente, duas vezes ao dia, como terapia
complementar em pacientes cuja asma não esteja
adequadamente controlada com glicocorticoides.
Efeitos adversos
Os efeitos indesejáveis dos agonistas Bz-adrenügicos decorrem
da absorção sistêmica e são apresentados no Capítulo
14. No contexto de seu uso na asma, o efeito adverso mais
comum é o tremor; outros efeitos indesejáveis são taquicardia
e arritmia crrrdrízca.
Xantinus (Caps. 15 e 45)
A teofilina(LS-dimetilxantina),que também e usada como
etilenodiaminade teofilina(conhecida como aminoñlina),é
o principal fármacotera
há muito tempo como
oncodilatador.” utico desta classe e tem sido usada
Aqui a considera-
*I-Iá mais dc 200 anos, William Withcring rccomondava “café born
forte" como remédio para a asma. O café contém cafeína, uma
mctilxantirmccrrelata.
342
seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM às GRANDES SISTEMAS DE ónoÃos
O
o Em conjunção com esteroides, em pacientes cuja asma não
responde adequadamente a agonistae Bg-adrenérgicos.
o Em ooriunçãocom eetemides na DPOC.
0 Por via intravenosa (na forma de aminotilina, uma
combinaçãode teotilina com etilenodiaminapara aumentar
sua solubilidadeem água) na asma grave aguda.
aumentacom hepatopatia, insuficiênciacardíaca e infecções
virais e diminui nos grandes tabagistas (em decorrência de
indução enzimática). Interações medicamentosas indesejáveis
são clinicamenteimportantes: sua concentração plasmática
diminui com fármacos que
induzem as enzimas P4150
(incluindorifampicina,fenitoína e carbamazepina).A concentração
aumenta por fármacos que
inibem as enzimas
P450, como eritromicina,claritromicina,ciprofloxacino,dilt-iazem
e fluconazol.Isso é importante em vista da estreita
janela terapêutica; os antimicrobianos, como a claritronúcina,
costumam ser iniciadosquando os asmáticos são internados
em razão de uma crise grave precipitada por infecção
pulmonar, e se a dose de teofilinanão for alterada, poderá
sobrevir toxicidade grave.
Antugonistus cle receptores muscorínicos
Os antagonistas de receptores muscarínicos são estudados
com detalhes no Capítulo 13. O principal composto usado
como broncodilatadoré o ipratrópio. O t-iot-rópio também
está disponivel; trata-se um fármaco de ação mais prolongada,
usado em tratamento de manutenção da DPOC (ver
adiante). Raramente o ipratriópio é usado em base regular na
asma, mas pode ser útil para tosse causada por estímulos
irritantü em tais pacientes.
O ipratrópio é um derivado quaternário da N-isopropilatropina.
Não discrimina entre subtipos de receptores muscarínicos
(Cap. 13), e é possível que seu bloqueio de autorreceptores
M¡ nos nervos colinérgicos aumente a liberação
de acetilcolinae reduza a eficácia de seu antagonismo nos
receptores M; na musculatura lisa. Não é particularmente
eficientecontra estímulos por alérgenos, masinibeo aumento
da secreção de muco que ocorre na asma e pode aumentara
depuração mucociliar das secreções brônquicas. Não tem
efeito sobre a fase inflamatóriatardia da asma.
É administrado em aerossol por inalação. Como composto
nitrogênio quaternário, e altamente polar e não é bem
absorvido na circulação (Cap. B),limitando os efeitos sistêmicos.
O efeito máximo ocorre depois de aproximadamente30
minutos após a inalação e persiste por 3-5 horas. Tem poucos
efeitos indesejáveis e, em geral, é seguro e bem tolerado.
Pode ser usado juntamente com agonistas Bradrenérgicos.
Os usos clínicos estão no quadro clínico acima.
Antcngonistcns dos receptores de
cisteinil-leucotrienos
Os gates de dois receptores para cisteinil-leucotrienos (LTC¡,
LTD¡e LTE.)foram clonados: o CysLT, e o CysLT¡(Cap. 17).
Ambos expressam-se na mucosa respiratória e nas celulas
inflamatóriasinfíltrativas, mas a significância funcional de
cada um ainda não foi esclarecida. Os fármacos da classe
"lucaste" (montelucastee zañrlucaste)antagoni-zamsomente
o receptor CysLT1.
Os lucastes reduzemreações agudas ã aspirinaem pacientes
sensíveis, mas não demonstram ser particularmenteefica-
0 Para asma, como coadjuvantedos antagonistas de
receptores pz-adrenérgicos e esteroides.
- Para alguns pacientes com doença pulmonar obstrutiva
cronica, especialmente os fármacos de ação longa (p. ex.,
ttotrópto).
- Para bronoospasmoprecipitado por antagonistas dos
Bg-BÓÍÉDÉÍQÍDOS.
0 Quanto aos usos clínicos de antagonistas dos receptores
muscarinicos em outms sistemas orgânicos. ver quadro
clinico no Capitulo 13, p. 162.
zes para a asma sensível ã aspirina (ver anteriormente) na
clinica. Inibem a asma induzida pelo exercício e diminuem
respostas precoces e tardias a alêrgeno inalatório.Relaxarn as
vias aereasna asmaleve, mas são menos eficazesque o salbutamol,
com o qual sua ação é aditiva. Reduzem a eosinofilia
do escarro, mas não há evidênciasclaras de que modifiquem
o processo inflamatório subjacente na asmacnfmica.
Os lucastes são administrados por via oral, em combinação
com um cortícosteroide inalatório.Geralmente não bem
tolerados; os efeitos adversos consistem principalmente em
cefaleia e distúrbios gastrintistinais.
Antugonistas dos receptores H. do histumina
Embora os mediadores de mastócitosatuem na fase imediata
da asmaalérgica (Fig. 27.3) e em alguns tipos de asmainduzida
por exercício, os antagonistas dos receptores H1 da histamina
não têm lugar de rotina na terapia. Contudo, podem
ser discretamente eficazes na asma atópica leve, especialmente
quando esta é precipitada por liberação aguda de
histamina em pacientes com alergia concomitante, como
febre do feno intensa.
AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS
Glícocorticoides
Os glicocorticoides (Cap. 30) são os principais fármacos
usados por sua ação anti-inflamatóriana asma. Não são
broncodilatadores, mas impedem a progressão da asma
crônica e são eficazes na asma grave aguda (ver adiantar'
Ações e mecanismo
A base da ação anti-inflamatóriados glicocorticoides é discutida
no Capítulo 32 Uma ação importante, de relevância
para a asma, e que eles diminuem a formação de citocinas,
em particular das citocinas Th2, que recrutam e ativam
eosmófilose são responsáveis por promover a produção de
IgE e a expressão de receptores de IgE. Os glicocorticoides
também inibem a geração dos vasodilatadoresPGE¡ e PGI¡
por inibirema indução de COX-2 (Fig. 17.1). Por indução da
*Em 1900, Solis-Cohenrelatou que suprarrertais mtas de boi
tinham atividade antiasntática. Ele observou que o extrato não
servia agudamentn para "abreviaro paroxismo", mas era “útil em
evitar a recorrendo de
xismos". Erroneamente tomado como o
primeiro relato sobre o efeito da epincfrirta, sua arguta observação
foi provavelmente a prirrteira sobre a eficácia dos esteroides na
asma.
unexirm-LE poderiam inibir a produção de leucotrienos e
fator ativador de plaquetas, embora não haja atualmente
evidência direta de que a anexirta-l esteja envolvida na ação
terapêutica dos glicocorticoidüno ser humano-
Os corticosteroides inibemo influxo,induzidopor alérgenos,
de eosinofilospara o pulmão. Os glicocorticoidessuprarregulam
(upregulate) os receptores Bradrenérgícos,diminuem
a permeabilidademicrovascular e reduzem mdtretamente a
liberaçãode mediadores dos eosinófilos,inibindoa produção
de citocinas
27
seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
344
Glicocorticoidasoutros detalhes, ver Cap. 32
o Reduzern o componente intianetório na asma cronica e
são Salvadores no estado de mal esmático (asmagrave
aguda).
o Não impedem a resposta imediata ao alérgeno ou a outros
estímulos.
0 O menismo de ação envolva diminuição da fomiação de
citocinas, paniculamiente as geradas por linfócitos Th2 (ver
quadro de pontos-oitava),diminuição da ativação dos
eosinótilos e outras celulas intiamatórias.
0 São administrados por inalação (p. ex., beclometasona);
os efeitos indesejáveis sistêmicas são incomuns em doses
moderadas. mas podem ocorrer ndidiaseoral e
problemas de voz. Podem ocorrer efeitos sistêmicas com
altas doses, mas são menos prováveis com a
mometasom em razão de seu metabolismo pré-sistêmico.
Na asma em deterioração, administra-se também um
glicocortiooide oral (p. ex., prednlsolorua) ou
hldrocortlsona intravenosa.
leve e "ídiopático",mas pode ocor1er como parte de reações
alérgicas agudas, quando, em geral, é acompanhado por
urticãria causada por liberação de histamina dos mastócitos.
Se a laringe for envolvida, colocará a vida em risco; edema
da cavidade peritoneal pode ser muito doloroso e simular
uma emergência cirúrgica. Pode ser causado por fármacos,
especialmente inibidores da enzima CDHUSTSDTH da angiotsnsiua
- talvez porque bloqueiam a aüvação de peptídeos como a
bradicinina (Cap. 19)
-
e pela aspirina e pelos fármacos
relacionados em pacientes que sejam sensíveis à aspirina
(ver anteriormentee Cap. 26). A forma hereditária se associa
a falta de inibidor da C1 üterase -
C1 esteirase é uma
a
enzima que degrada o componente C1 do complemento
(Cap. 6). O ácido &anexârrtico (Cap. 24) ou o danazol (Cap.
34) podem ser usados para prevenir crises em pacientescom
edema angionemútzicohereditária, e a administração de inibidor
da Cl esterase parcialmente purificada ou de plasma
fresco, com anti-histarnínicos e glicocorticoidü,pode interromper
crises agudas. O icatibanto, um antagonista peptídico
do receptor B¡ da bradicinina (Cap. 16 ,
é eficaz para
crises agudas de angioedema hereditária. administrado
por via subcutãneae pode causar náusea, dor abdominal e
obstrução nasal.
DOENÇA PULMONAR OBSTRUTNA
CRÔNICA
A doença pulmonar obstrutiva crônica é um grande problema
de saúde pública. O tabagismo é a causa principal e
está aumentandono mundo em desenvolvimento. A poluição
do ar, também etiologicamenteimportante, também esta
aumentandoe há uma necessidade imensa não satisfeita de
fármacoseficazes. Apesar disso, a DPOC tem recebidomenos
atenção que a asma. Um recente ressurgimento do interesse
em novas abordagens terapêuticas (ver Barnes, 2008) ainda
deve trazer resultados.
Quadro clínico. O quadro clinico se inicia com crises de
tosse matinal durante o inverno e evolui para tosse crônica
com exacerbações intermitentes, muitas vezes iniciadas por
uma infecção das vias aéreas superiores, quando o escarro
se torna purulento ("bronquite"). Há dispneia progressiva.
Alguns pacientestêm um componente reversível de obstrução
do fluxo de ar identificáxrel por melhora do VHF, após
uma dose de broncodilatador.Hipertensão pulmonar (Cap.
22) e uma complicação tardia, causando sintomas de insuficiência
cardíaca (cor pulmonrrle)- As exacerbações podem ser
complicadas por insuficiência respiratória (i. c., redução da
PA01), exigindo internação e cuidados intensivos. Traqueostomia
e ventilaçãoartificial,conquantoprolongando a sobrevida,
podem servir apenas para trazer o paciente a uma vida
Patogêrtese. Há fibrose das pequenas vias aéreas, resultando
em obstrução e/ ou destruição de alvéolos e de fibras
de elastina no parênquinta pulmonar. Estas últimascaracterísticas
são marcas do enfisemaf que se pensa terem como
causa proteases, inclusive a elastase, liberadasdurante a resposta
inflamatória. Ha inflamação crônica, predominantemente
nas pequenas vias aereas e no parànquima pulmonar,
caracterizando-sepor aumento do número de macrófagos,
neutrófilos e linfócitos T. Os mediadores inflamatóriosnão
tera sido definidos tão claramentequanto na asma_Os mediadores
lipídicos, ptídeos inflamatórios,tape-cics reativas de
oxigênio e de nitrogênio, quimiocinas, citocinas e fatores de
crescimento estão todos ímplicados (Barnes, 2004).
Pr-incípios do tratamento. .abandonar o tabagismo (Cap.
46) torna mais lenta a progressão da DPOC. Os pacientes
devem ser imunizadoscontrainfluenzae Pneumocacalsporque
infecções superpostas por esses organismos são potencialmente
letais. Os glicocorticoides, em geral, não têm efeito,
contrariamente ao que ocorre na asma, mas vale a pena a
tentativa de tratamento com glicocorticoides porque
pode a asma
coexistir com DPOC e não ser percebida. Esse contraste
com asma é intrigante porque, em ambas as doenças, são
ativados múltiplos genes inflamatóriose se pode esperar que
sejam desativadospelos glicocorticoides.A ativação dos genes
inflamatóriosresulta da acelilaçãode historias nucleares em
torno das quais o DNA se enrola. A acetilaçãoabre a estrutura
da cromatina, permitindo que prossigam a transcrição genetica
e a síntese de proteinas inflamatórias. HDAC e uma
molécula-chave para supressão da produção de citocinaspróinflamatórias.Os
corticosteroides recrutam HDAC para genes
ativados, fEVEftEftdO a acetilaçãoe desativando a transcrição
de genes inflamatórios(Barnes st al., 2004). Há uma ligação
entre intensidade da DPOC (mas não da asma) e redução da
atividade de HDAC no tecido pulmonar (Ito et al., 2005); além
disso, a atividade de HDAC é inibidapelo estresse oxidativo
relacionadoao tabagismo, o que pode explicar a falta de eficácia
dos glicocorticoidesna DPOC.
Os broncodilatadoresde ação prolongada proporcionam
beneficiomodesto, mas não alteram a inflamação subjacente-
Nenhum tratamentoatualmentepermitido reduz a progressão
da DPOC ou suprime a inflamaçãoem pequenas vias aéreas e
no parenquima pulmonar. Vários novos tratamentos que
visam ao processo
mflantatorio estão em desenvolvimento
clínico (Barnes d: Stockley,2005). Alguns, como os antagonistas
das quimiocinas, são direcionados contra o influxo de
célulasinflamatóriaspara as vias aéreas e
KB e fosfoinositida-3 quinase-qr. Abordagem mais específicas
são administração de antioxidantes, inibidoresdo NO sintase
induzível e antagonistasdo leucotrienoB4. Outros tratamentos
têm o potencial de combater a hipersemeção de muco, e ha
umabusca por serma-proteaseseinibidoreo.da metaloprotease
da matriz para impedir a destruição pulmonar e o desenvolvimento
de enfisema.
Aspectos especificos do tratamento. Os broncodilatadores
inalatorios com ação curta e longa podem ser paliativos
úteis em pacientes com componente reversível- Os principais
fármacos com ação curta são o ipratrópio e o salbutamol;
os fármacoscom ação prolongada incluem tiolrópio e
salmeterol ou formoterol (Caps. 13 e 14)- A teofilina (Cap.
16) pode ser administrada por via oral, mas não se tem
certeza do seu benefício.Seu efeito estimulante respiratório
pode ser útil para pacientes que tendem a reter C01. Outros
estimulantes respiratórios (p. ex., doxapram; Cap. 47) são
eventualmenteusados por curto período na
srçño 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
British 'ThoracicSociety, 2008 (updated June, 2009)- British
guideline on nlanagement of asthma.Availableonline at http:fj'
brit-thoracicorg.ukjClinicallniormation/Astluna/
AsthrrlaGuidelmesjtnbid/SB/Defaultaspx
Chatila, TA., 2004t Interleukm-rl receptor signaling pathways in
asthmapathogenesis. TrendsMol. Med. 10, 4%-499.
Cormican, L.]., Fanooque, S., Altmann, DR., et al., 2005. Improvemcnts
in an oral aspirin challenge protocol for the diagnosis ot
aspirín hypersermsitivity. Gin. Exp. Allergy 35, 717-722.
Kay, AB., 2005. The role of eosmophils in the pathogenesis of
astlurm. Trends Mol. Med. 11, 148-152. (O eosinófrlo está decisivamente
envolvido na asma, reforçandoa necessidade de desenvolvimento
de agentes eficazes que reduzam o número de eosinrãilos)
Kleeberger, SR., Peden, D., 2005. Gene-environment interactions
in asthnna and other respiratory diseases. Armu_ Rev. lvled. 56,
383-400.
Larchc, M., Robinson, D5., Kay, AB., 2000. The role of T lymphocytes
in the pathogenesisof asthma. I. Allergy Clin. Immunol.
111, 450-463. (Vãrias citocinas 'D12 têm o potencial de :nodalar a inflamação
das vias aéreas, particularmentea lL-IB, que, em modelos animais,
induz uma hiper-responsividade das vias aéreas independentemente da
lgE e da eosinofília)
Lucaks, N.W., 2001. Role of chemokines in the pathogenesis of
asthma. Nat. Rev. Immunol “l, 108-116. (Excelente enjbque das quimiocinas
envolvidas na asma. Hã uma tabela detalhada das auimiocinas
e bons diagramas)
Luster, AD., Tager, A_M., 2004_ T-cell trafficking in asthma: lipid
mediators grease the way. Nat_ Rev. Immunol- 4, 711-724
Pelaia, G-, Cuda, G., Vau-ella, A., et al., 2005. Níitogen-actisrabed
protein kinases and asthma.I. Cell. Physiol. 202, 642-653. (Revisa o
envolvimento das ¡rrvteinas auinases ativadas por mitógenos na patogênese
da asma e discute seu possivel papel como alvos moleculares para
_ñírmacos antiasmãticos)
Walter, MJ., Holtzman, MJ., 2GB. A centennial tristory of research
on asthnmapathogenesis.Am. J. Rcspir. Cell Mol. Biol. 32, 483-489.
Wills-Karp, M., 2004. Irlterleulcin-IS in asthma pathogenesis.
Imrnunol. Rev. 202, 173-190.
Doençapulmonar obstrutiva crônica (DPOC)
Barnes, P.]., 2004- Mediators of chronic obstructive pulmonary
disease PharmacolRev. 56, 515-548. (A iderltrlficaçãodos mediadores
inflamatóriose o entendimento de suas interações são importantes para o
desenvolvimento de tratamentos anti-iraflarrzatóriospara essa importante
doença)
Barnes, P.]., 2008. Frontrumiers in novel pharmacotherapyof COPD.
Curr- Opin Plmrmacol_8, 300-307. (Discute os candidatos que podem
inibira inflamaçãoe reduzir a progressão do DPOC; os mais promissores
são teoflina-srmiles(i), novos antioxidantes e :nacrolideos não
antibióticos)
Barnes, P.]., Stocklcy, RA., 2005. COPD: current therapeutic interventíons
and future approaches. Eur. Respir. I. 25, 1084-1106. (Os
broncodilatadoresde ação prolongada são um avanço 'importante para a
doençapulmonar obstrutiva crónica, mas não tratam o processo inflamatório
subjacente. Nenhum tratamento disponivel até o momento reduz a
progressão dessa doença. Revisa as novas estratégias, como, por exemplo,
os antagonistas das quimiocinas, os inibidores da PDE IV, os inibidores
da proteina quinas:: ativada por mitógenos-pâél, o fator nuclear ::B e a
_ñJsfbinositida-Syqu-inase)
Barnes, P.]., Ito, K., Adcock, I.M., 2004. Corticosteroid resistance in
chronic obstructive pulmonary disease' inactivation oi histone
deacetylaseLancet 363, 731-733. (A hipótese de que, nos pacientes com
DPOC, a HDAC é prejudicada pelo tabagismo e pelo estresse trridativo,
levando a uma diminuição da resposta aos corticosteroides; ver também
lto et al., 2005, adiante)
Ibo, K, Ito, M, Elliott, W.M., et al, 2005. Decreased lúshonc deacetylase
activityin chronic obslructive pulmonary disease. N. Engl I.
Med. 352, 1967-1976. (Hã uma ligação entre a gravidade da DPOC e a
redução na atividade da HDAC dos tecidos pulmonares periféricos; a
HDAC e' uma molécula-chave na supressão da produção de citocinas
346
FÁRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Montaremos o cenario com um breve esboço cla fisiologia
renal com base na unidade funcional do rim- o
néfron- antes de descrever os fármacos que afetam
a função renal. A seguir, estudaremos os diuréticos
- fúnnacos que aumentam a excreção de íons Na* e
àgua. Consideraremos também de maneira breve os
outros fármacos que são utilizadosno tratamento de
pacientes com insuficiência renal e distúrbiosdo trato
urinário.
INTRODUÇÃO
Os principais fármacosque promovem alterações da função
renal- os diuréticos- são cruciais para o controlede doenças
cardiovasculares (Caps. 21 e 22),assim como para pacientes
com doença renal. Os rins são os principais orgãos pelos
quais os fármacos e seus metabólitos são eliminados do
corpo (Cap. 9), e, portanto, no comprometimento renal os
esquemas posológicos de muitos fármacos precisam ser
adaptados. Alem disso, os rins são alvo de vários tipos de
toxicidade medicamentosa (Cap. 57). Os anti-hipertensivos
(comumente indicados em doença renal) são enfocados no
Capítulo 22,- os imunossupressores (áicazes em várias das
doençasque podem causarinsuficiênciarenal e cruciais para
manter a saúde dos pacientesque receberamum transplante
renal), no Capítulo 26, e os antibacterianos (usados para
tratar infecções renais e do trato urinário), no Capítulo 5D.
Pacientescom anemia devida ã insuficiênciarenal crônica se
beneficiam muito com a epoetina (Cap.
2 8 seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE órzc-r-Ãos
l I x*I
Cápsula da Bowman
Glomárulo
É D'eO
Arteríola
afererne Túbubpmñma¡ v.
OÓFITEX
"""¡"""'
l
Artarlola eferanta
capilaresporitubrularas
'
- -
Vénula
MEDULA
I'°""'
Alçade Henla
Duma coletor
Fig. 28.1 Diagrama simplificadode um néfron justarrtedular e sua irrigação sanguínea. Os túbulos e vasos são mostrados
em separado para maior clareza. No rim, a rede pilarperitubrlar cerca os túbulos comorcidos, e o túbulo contenido dial passa junta do glomérulo,
entre as arteriolas aferente e eferente. (Esta particularidade aparece com mais detalhes na Fig. 28.2.)
-QÇ :t:
O RIM
íntercelular da luz. O movimento de íons e água que passam
pelo epitélio pode ocorrer através das células (via tnanscelular)
e entre as células através das junções oclusivas (via paracelular).
Um tema comum e que a energia é gasta para
bombear o Na' para fora da célula através da Na'/K°-
ATPase situada na membrana celular basolateral e o gradiente
de Na' resultante da concentração, alimentaa entrada
do Na* da luz através de vários transportadores que facilitam
a mtrada de Na' acopladacom o movimento de outros
íons. Esses transportadores variam em diferentes partes do
néfron, como descrito a seguir.
TÚBULO CONTORCIDO PROXIMAL
O epitélio do túbulo contorcido proximal é "trouxa", isto é,
as junções oclusívas não são añnal tão "ocludentes", sendo
permeaveís a íons e água, permitindo o fluxo passivo em
ambas as direções. Isso impede a formação de gradientes de
concentração expressivos; desse modo, embora aproximadamente
6Ú%-70% da reabsorção de Na* ocorra no túbulo
proximal, esta transferência é acompanhada por absorção
passiva de água, de modo que o liquido que sai do túbulo
proximal conünua aproximadamente isotônico em relação
ao filtradoque entra na cápsula de Bowman.
Alguns dos processos de transporte no túbulo proximal
são mostrados nas Figuras 283-285. O mecanismo mais
importante para entrada de Na' nas células tubulares oximais
a partir do filtrado ocorre por troca de NaÇ/H (Fig.
28.5). A anidrase carbônica intracelular é essencial para a
produção de H' para secreção na luz. O Na é reabsorvido
fora das celulas ao
em troca por H' e transportado para
interstício e daí para o sangue por uma Naf/KíATPase
(bomba de sódio) na membranabasolateral. Esse é o principal
mecanismo de transporte ativo do nétron em termos de
consumo de energia.
T O bicarbonatoé normalmente reabsorvido por' completo no
túbulo proximal- Isso é obtido por combinação com prótons,
produzindoácido carbônico, que se dissocia até formardióxido
de carbono e água
- uma reação catalisada pela anidrase car-
na bordadura em escova luminal das células
bonica presente
do túbulo proximal (Fig. 28.521)
-
seguindo-se
Nr, cr,
glicose,
HCOa',
aminoácidos,
água (isosmótica)
reabsorção
passiva do dióxido de carbono dissolvidodA remoção seletiva
de bicarbonatode sódio, com água acompanhando,no início do
túbulo proximal causa elevação secundária da concentração
de íons cloreto. A difusão de cloreto a favor do seu gradiente de
concentraçãoatravés de shunt paraoelularleva, por sua vez, a uma
diferençade potencial positiva na luz, o que favorece a reabsorção
de sódio- O outro mecanismo envolvido no movimento
os íons sódio são secretados
atraves da via paracelular é que
pela Na*/K"ATPasepara o espaço intercelular lateral, elevando
discretamente sua osmolalidade em razão de sua estequiome-
Iria 3:2. Isso leva ao movimento osmótico de água atratrés da
junçãooclusiva, causando, por sua vez, reabsorçãode sódio por'
convecção (dragagem de solvente)-
Muitos ácidos e bases orgânicos são secretados ativamente
do sangue para o túbulo por transportadores específicos (ver
adiante, Fig. 28.3 e Cap. 9).
Depois da passagem pelo túbulo proximal, o líquido
tubular (agora 30%~40% do volume original do filtrado)
passa para a alça de Henle.
ALÇA DE HENLE, MULTIPLICADOR E TROCADOR
MEDULAR DE CONTRACORRENTE
A alça de Henle consiste em partes descendentes e ascendentes
(Figs. 28.1 e 28.4), tendo a parte ascendente segmmtos
espesso e delgado. Esta parte do nefron possibilita ao rim
eliminar urina mais ou menos concentrada que o plasmae,
por isso, regular o equilibrio osmótico do organismo como
um todo. As alçasde Henle dos néñons justamedularesfuncionam
como multiplicadores de contracorrente, e os ::asa
recta, como trocadores de contracorrente. O NaCl é ativamente
reabsorvido no ramo ascendente espesso,
hipertonicídade causando
do interstício. No ramo descendente, a água
sai e o fluido tubular torna-se progressivamente mais concentrado
a medida que se aproxima da extremidade inferior
da alça.
'I' O mma descendente é permeável à água, que sai passivamente
porque o liquido intersticial da medula é mantido hipertônico
pelo sistema concentrador de contracorrrmte.Nos nehum justamedulares
com alçaslongas,háextenso movimentode água para
fora do túbulo, de modo que o líquido que finalmente chega à
extremidade da alça tem osmolaridade alta -
normalmente
cerca de 1.200 mosrnol/kg, mas chegando até 1.500 mosmolfkg
em condições de -
desidratação an comparação com o plasma
e o liquido extracelular, que tem aproximadamente300 mosmol/
kg.: O meio hipertônico da medula, através do qual os ductos
coletores de todos os néfrons passam a cantinho da pelve renal,
é importante no sentido de constituir um mecanismo pelo qual
a osmolaridadeda urina é controlada.
O mma ascendente tem permeabilidademuito baixa à água, ou
seja, asjunções oclusivasrealmente são "firmes",possibilitando
acúmulo de um gradiente de concentração substancial através
da parede do túbulo_ É aqui, no ramo ascendente espesso
alça da
de Henle, que ZOÉG-Süil» do Na filtradoé reabsorvido. Há
reabsorção ativa de NaCl, não acompanhada pela água, reduzindo
a osmolaridade do liquido tubular e tornando hipertónico
o líquido intersticial da medula. O gradiente osmólico no
interstício medular é a consequência-chavedo sistema mutiplicador
de contracorrente, sendo que o
Flg. 28.3
Processos de transporte no túbulo
oontorcldo proximal. A principal força propulsora para a
absorção de solutos e água da Iuz é a NENKíATPaSena membrana
basolateral das células tubulares. Muitos fármacossão secretados no
túbulo proximal (ver Cap. 9)_ [Redesenhado de Burg, 1985.)
28
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Ma* ao, 1096 Na* 3%
GF 3D. 10% Gi' 316
Fig. 28.4
Esquema mostrando a
absorção de sódio e cloreto no
néfron e os principais locais de
ação dos fármacos.As células são
retratadas como uma borda mais escura em
tomo da luz tubular amarela. Menismos de
absorção de íons na margem apical da célula
tubular. (1) troca Na*lH*; (2) ootransporte de
Na*lK*l2Cl ; (3) oolransporte de l~la*lCl , (4)
entrada de Ma* através dos canais de sódio. O
sódio é bombando para fora das células e para
o interstício pela Na*lK*-ATPasena margem
basolateral das células tubulares (não
mostrado). Os números nos quadros. dão a
concentração de tons em milimol por litro de
ñltrado e a porcentagem de íons ñltrados ainda
restantes no líquido tubular nos mais
especiñcados. TC, túbulo coletor; TD, túbulo
distal; TCP, túbulo contorcido proximal; AAE,
alça ascendente espessa_ (Dados de Gregor,
20003
Dluritlcossomática:
Inodlllcamo
conlnúdo do ilhado
s¡
t O
I r TD 1
Na* Gl'
u
l
ALE Ó Ó TC
I
l K* Tlazlcloos
r
Í
350
ramo descendente, de ta] modo que sua concentração aumenta
ao longo do néfronaté atingir os túbulos coletores,local em que
se difunde para o interstício. A ureia, portanto, fica "presa" na
parte mais profunda da medula.
Os íons movimentam-se, através da membrana apical, para o
interior das células do segmento espesso do ramo ascendente
da alça de Henle, por efeito de um cotransportador Na*j
K*/2Cl'movimentadopelo gradientede Na' gerado pela Na'/
K*-ATPase na membrana basolateral (Fig. 28.58). A maior
parte do K' captado pela célula pelo cotransportador Na*/
K7'2C1' retorna à luz através de canais de potássio apicais, mas
parte do K* é reabsorvida, juntamente com Mg” e Cal'.
A reabsorção de sal do segmento espesso
do ramo ascendente
não é contrabalançada pela reabsorção de água, de
modo que o líquido tubular fica hipotônico em relação ao
plasmano ponto de entrada no túbulo contorcido distal (Fig.
28.4)- O segmento @pesso do ramo ascendente, portanto,
algumas vezes é denominado o "seg-mento diluidor".
TÚBULO DISTAL
Na parte beminicial do túbulo distal, a reabsorção de NaCl,
juntamente com a impermeabilidadeda zrmula occluderzs a
água, dilui ainda mais o líquido tubular. O transporte é
efetuado pela Na*/K*-ATPase na membrana basolateral.
Isso reduz a concentração citoplasmatica de Na' e, consequentemente,
o Na* entra na célula a partir da luz a favor do
seu gradiente de concentração, acompanhado por Cl', por
meio de um cotransportador Na'/Cl' (Fig. 285C).
A eliminação de Cal* é regulada, nesta porção do néfron,
por przrrrtormâuio e calcitriol,ambos aumentandoa reabsorção
de Cal* (Cap. 35).
TÚBULO COLETOR E
oucro COLETOR
Os túbulos contorcidos distais desmnbocam em túbulos coletores,
que coalescem para fomtar ductos coletores (Fig. 28.1). Os
túbulos coletores incluem células principais, que reabsorvem
Na* e secretam K* (Fig. 2B5D), e duas populações de células
intercaladas, u. e B, que semelam ácido e base, respectivamente.
As junções oclusivas nesta parte do néfron são impermeaveis
a água e íons. O movimento de íons e água neste
segmento está sob controles hormonais independentes: a
de NaCl é controlada pela aldosteronr¡ (Cap. 22) e
a absorçãode água pelo honnõniocníidiuréfico(HAD),também
denominado vrzsopressino (Cap. 32).
A aldostisrona aumenta a reabsorção de Na' e promove
eliminação de K'. Promove reabsorção de Na' por:
o um efeito rapido, estimulando a troca NaÇ/H*por ação
o
nos receptores de aldosterona localizados na membrana”
um efeito tardio, através de receptores nucleares (Cap.
3), direcionando a síntese de um mediador proteico
específico que ativa os canais de sódio na membrana
apical (Fig. 28.5D).
o efeitos de longo prazo, por aumento do número de
bombas de Na' basolateraís(Fig. 28.5D).
HAD e diabetes insipidus nqrvgênico. O HAD e secretado
pela neuro-hipófise (Ca 32) e se liga a receptores V¡
.
nas membranasbasolaterais
as células nos túbulos e ductos
coletores, aumentandoa mcpressão de aqurrporina (canais de
agua; Cap. 8) nas membranasapicais (Fig. 28.50)- Isso torna
esta parte do néfronpermeãvel à água, permitindo a reabsorção
passiva de água quando o ducto coletor atravessa a região
hiperosmótica da medula e, consequentemente, a eliminação
de urina concentrada. Inversamente, na ausênciade HAD, o
epitélio do ducto coletor é impermeável a água, de modo que
o liquido hipotôrtíco que sai do túbulo distal continua hipo-
*Um mecanismo distinto da regulação da transcrição gêmea, que é
o mecanismo normal dc transdução para
(Cap. 3].
hormônios cstoroidcs
28
seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
352
Vários fármacos inibem a ação do HAD: o lítio (usado
em distúrbiospsiquiátricos; Cap. 45), a demeclocíclina(uma
tetraciclinausada não como antimicrobiano,mas para tratar
secreção inadequada do hormônio antidiurértico de tumores
ou em outras condições),a colchicirta (Cap. 26) e os alcrzloides
da trinca (Cap. 55). Recentemente, antagonistas mais específicos
do HAD (p. ex., conivaptana, tolvaptana) foram introduzidos
para o tratamento de hiponatremia (Cap. 22). Todos
esses fármacospodem causar formas adquiridas de diabetes
insipidus nefrcgênitv,causadopor falha dos ductos coletores
nenaisem responderaoHAD.0 diabetesínápizíusnefrogêrúco
também pode ser causado por dois distúrbios genéticos que
afetam o receptor V¡ ou a aquaporina.
EQUILÍBRIO ÁCIDO-BÁSICO
Os rins (juntamente com os pulmões; Cap. 27) regulam a
concentração de H* dos líquidos corporais. Pode ser eliminada
urina ácida ou alcalina de acordo com a necessidade;
o habitual é a necessidade de formar urina ácida de modo a
Função tubular renal 6
o Um liltrado glomerular sem proteinas entre pela cápsula de
Bowman.
o 0 principal transportador ativo na membrana basolateral à a
Na*lK*-ATPase.Esta bomba constrói os gradientes para
transportadores passivos nas membranasapicais.
0 No túbulo proximal são absorvidos 60%-70% do Na* filtrado
e mais de 90% do HCO;
o A anidrase carbônira á fundamental para a reabsorção de
NaHC03 e a acidifiçãoda urina tubular distal.
o O ramo ascendente espesso da alça de Henle é
impermeável à água; neste segmento reabsorvem-se
ativamente 2096-3096 do NaCl filtrado.
o Os lons são reabconridos do liquido tubular por um
cotransportador Na*fl(*í2cl'nas membranasapicais do
ramo ascendente espesso.
o 0 cotransporte Na*¡K*i2Cl'é inibido por diurélicos de alça.
o 0 filtrado á diluído durante seu trânsito pelo ramo
ascendente espesso à medida que os lons são
reabeorvidos. de modo que é hipotõnico quando sai.
o 0 multiplicador de contracorrente tubular gera ativamente um
gradiente de concentração
-
pequenas diferenças
horizontais na concentração de soluto entre o liquido tubular
e o interstício são mulliplicadas verticalmente. Quanto mais
profundo na medula, mais concentrado é o liquido intersticial.
- A hipertonicidade medular e preservada passivamente por
trocas em contraconente nas vssa recta.
o O ootransporte NaYCI' (inibido por diuréticcs liazidlcos)
reabsorve 596-1096 do Na* filtrado no túbulo distal.
o O K* é sacretado no lluido tubular ao nivel do túbulo distal,
dos túbulos coletores e ductos coletores.
o Na ausência de hormônio antidiuretico (HAD), o túbulo
coletor e o ducto coletor tem baixa permeabilidadea sal e
água. 0 HAD aumenta a penneabilidadeà água.
o O Na* é reabsorvido do ducto coletor através de canais de
sódio epiteliais.
o Estes são estimulados pela aldosterona e inibldos pela
amllortda. O K* ou H* são secretados para o túbulo em
troca por Na* nesta região distal.
eliminar os ácidos fosfórico e sulfúrico gerados durante o
metabolismo dos ácidos nucleicos, e aminoácidos contendo
enxofre consumidos na dieta. Assim, a insuficiência renal é
comumente acompanhada de acidose metabólica. A alteração
do pH da urina com a finalidadede alterar a eliminação
de fármacos é mencionada a seguir.
EQUILÍBRIO no POTÁSSIO
A concentração do K* extracelular - criticamente importante
para a função de tecidos excitáveis (Cap. 4)
- é rigidamente
controlada pele regulação da eliminação de K* pelo
rim. A eliminação urinária de K* é correspondente ã ingestão
na dieta, em geral de aproximadamente50-100 mmol em 24
horas nos países ocidentais. A maioria dos diuréticos causa
perda de K* (Ver adiante). Este efeito pode causarproblemas
se coadministrados com glicosídeos cardíacos ou antiarrítmicos
da classe III, cuja toxicidadeaumentacom K* baixo no
mtas são interações medicamentosas
plasma (Cap. 22)
-
clinicamenteimportantes (Cap. 56).
Os íons potássio são transportados do sangue e do líquido
intersticial para as células do ducto coletor e do túbulo
coletor pela Na*fK*-ATPasesituada na membranabasolateral,
e escapam para a luz através de um canal iônico seletivo
para o K*. O Na* saí do líquido tubular auaxrés de canais de
sódio na membranaapical a favor do gradienteeletroquímico
gerado pela Na*/K*-ATPase;o resultado é uma diferençade
potencial atraves das células (negatixra na luz), aumentando
a força propulsora para secreção de K* para a luz. Desse
modo, a secreção de K* é acopladaà reabsorção de Na*.
Consequentemente, o íon K* é perdido quando:
o
mais Na* chega ao ducto coletor, como ocorre com
qualquer diurético que atue proximalmente ao ducto
coletor
o a reabsorção de Na* no ducto coletor aumenta
diretamente (p. ex., no hiperaldosteronismo).
O K* é retido quando:
o a reabsorção de Na* no ducto coletor diminui, por
exemplo, pela amilorida ou o triantereno, que
bloqueiam o canal de sódio nesta parte do néfron, ou
pela espironolactonaou eplerenona, que antagonizam a
aldosterona (Ver adiante).
ELIMINAÇÃO DE MOLÉCULAS ORGÂNICAS
Há mecanismosdistintos (Cap. 9,Tabela9.4) para secrelar ãnions
ecátionsorgârúcosparaaluztubularproximalOs ãnionssecretados
incluem vários fármacos importantes, por exemplo, os
firzzídittos,fumsemida, salicilatos(Cap. 26) e a maioria das penicilinase
ttjírlosptrrrinas(Cap. 50). Do mesmo modo, vários cátions
orgânicos secretados são fármacos importantes, por exemplo,
hiantereno, anúlorida, atmpina (Cap. 13), mmñna (Cap. 41) e
quinina (Cap. 53). C)s memnismosde transporte tanto de ãnions
como de cátions, como outros processos de transporte renal de
íons, recebem
O RIM
natriurese por efeitos hemodinãmicos renais (aumento da
pressão capilar glomerular por dilatação das arteríolas aferentes
e constrição das eferentes) e por ações tubulares
diretas. As ações tubulares incluem a inibiçãoda reabsorção
de Na' e água estimulada pela angiotensina II no túbulo
contorcido proximal,além da ação do HAD na promoção de
reabsorção de água no túbulo coletor.
Dentro do rim, o processamento pos-translacional do
pró-hormônio PNA difere daquele em outros tecidos, resultando
em mais quatro aminoácidos adicionados ã terminação
amina do PNA, produzindo um peptídeo correlato, a
urmíürztina, que promove eliminação de Na* por atuação
sobre os receptores no lado luminal das células do ducto
coletor.
PROSTAGLANDINAS E FUNÇÃO RENAI.
As prostaglandmas(PCs,- Cap. 17) geradas no rim modulam
suas funções hemodinãmicase excretoras. As principais prostaglandinasnanais
no homem são vasodilatadorase natriuréticas,
quais sejam, a PGE¡ na medula e a PGI¡ (prostacriclina)
nos glomerulos. Os fatoresque estimulam sua síntese incluem
isquemia, angiotensina II, HAD e bradicinina.
A biossíntüe de prostaglandinasé baixa em condições
basais. No entanto, quando são liberados vasoconstritores
(p. ex., angiotensina[I,norepinefrina),a PGE¡ e a PGI¡modulam
seus efeitos sobre o rim, causando vasodilataçãocompensatória.
A influênciadas prostaglandinasrenais sobre o balanço
de sal e a hemodinâmicapode ser inferidaa partir dos efeitos
de anti-inflamatóriosnão esteroidais (AINEs, que
produção inibem a
de prostaglandinas;Cap. 26). Os AlNEs têm pouco
ou nenhum efeito sobre a função renal em pessoas sadias,
mas previsivelmente causam insuficiência rena] aguda em
afecções clínicas nas quais o fluxo sanguíneo renal dependa
da biossíntese de prostaglandinas vasodilatadoras_ Estas
incluem cirrose hepática, insuficiência cardíaca, síndrome
neta-ótica, glomerulonefrite e contração do volume extracelular
(Cap. 57, Tabela57.1). Os AINEs aumentam a pressão
arterialnos pacientestratados de hipertensão por comprometerem
a vasodilataçãomediada por prostaglandinae a eliminação
de sal. Exacerbama retenção de sal e água em pacimtes
com insuficiência cardíaca (Cap. 22), em parte pelo mesmo
mecanismo direto."
FÁRMACOS ou¡ ATUAMscan¡ o RIM
DIURÉTICOS
Os diuréticos aumentama eliminação de Na* e agua- Diminuem
a reabsorção de Na* e (geralmente) de C1' do filtrado,
sendo o aumento da perda de agua secundário ao aumento
da eliminação de NaCl (natriurese). Isso pode ser obtido
por:
o ação direta sobre as células do néfron
o indiretamente, por modificação do conteúdo do
Eltrado.
Dado que uma proporção muito grande do sa] (NaCl) e da
água que entra no túbulo via glomérulo é reabsorvida
(Tabela28.1), uma pequena diminuição de reabsorçãopode
*Ademaisos AINEs tornam menos eficazes muitos dos djureticos
usados no tratamentode insuficiênciacardíaca,por competirem com
eles pelo mecanismodc transporte de ãnions orgânicos (DAT,do
inglês,organic mafon transport) mencionadoanteriormente;os
diuretioos de alçae os tiazídioosatuam a partir da luz,inibindoos
mecanismosde trocas - ver adiante neste capítulo -, de modo que
bloqueio o
de sua secreção para a luz reduz sua eficácia por redução de
sua concentração em seus sítios de ação.
causar acentuado aumentoda eliminação de Na'. A Figura
28.4 mostra um diagramaresumido dos mecanismos e locais
de ação de varios diureticos; informações mais detalhadas
sobre as diferentes classes de fármacos constam na Figura
28.5.
A maioria dos diureticos com ação direta sobre as células
do néfron atuam a partir do interior da luz tubular e chegam
a seus locais de ação pelo fato de serem secretados para o
túbulo proximal (com exceção da espironolactona).
DILJRÉTICOS QUE ATUAM DIRETAMENTE SOBRE AS
CELULAS DO NEFRON
Os principais diureücos terapeuticamente úteis atuam
sobre:
o
c
o
o ramo ascendente da alça de Henle
o ínicio do túbulo distal
os túbulos e ductos coletores.
Uma revisão mais detalhada de ações e usos clínicos dos
diureticos pode ser vista em Greger' et ai. (2005).
Diuréticos de alça
Os diureticos de alça (Fig. 28.513) são os mais potentes (a Fig.
28.6 faz a comparação com um üazídico),capazes de causar
a eliminação de 15%-25% do Na' filtrado. Sua ação costuma
ser descrita -
numa frase que evoca um quadro um tanto
desconfortável -
como
causadora de "fluxo urinário torrencial".
O principal exemplo e a furosemida; a bumetanida
é um agente alternativo. Esses fármacosatuam sobre o ramo
ascendente espesso, inibindoo transportador Na*/K*/2Cl'
na membrana luminal, combinando-se com seu sítio de
ligação para Cl'.
Tambemnão se compreendeminteiramente as ações vasculares
dos diuréticos de alça. A administração intravenosa
de furoserrúda a pacientescom edema pulmonarcausadopor
insuficiência cardíaca aguda (Cap. 22) provoca um efeito
vasodilatadorterapeuticamenteútil antes do início do efeito
diurêtico. Possíveis mecanismos invocados incluem diminuição
da responsividade vascular a vasoconstritores como a
angiotensina II e a norepinefrina; aumento da formação de
prostaglandinas vasodilatadoras(ver anteriormente); diminuição
da produção do hormônio natriuréüco endógeno
semelhante ã ouabaina (inibidor da Na*/K°-ATPase; Cap.
21),que tem propriedades vasoconstritoras;e efeitos de abertura
de canais de potássio em artérias de resistencia (Greger
et al., 2005).
Os diuréticosde alçaaumentama oferta de Na' ao nefron
distal, causando perda de H' e K'. Dado que ocorre perda
urinária de C1', mas não de HC03', a concentração plasmática
de HCO; aumentaquando o volume plasmaticoé reduzido
-
uma
minada "alcalose de contração".
forma de alcalose metabólica, portanto, deno-
Os díureticos de alça aumentam a eliminação de Ca” e
Mg” e diminuem a eliminação de acido úrico.
Aspectos farmacocínéficos
Os diureticos de alça são absorvidos do trato gastrintesünal
e geralmentesão administradospor via oral. Tambem podem
ser dados por via intravenosa em situações de urgência (p.
ex., edema agudo de pulmão) ou quando a absorçãointütinal
estiver comprometida, por exemplo, em decorrência de
redução da perfusão intestinal em pacientes com insuficiência
cardíaca congestiva crônica, que podem se tornar resistentes
ã ação de diureticos administrados por via oral.
.administrados por via oral atuam em 1 hora; por
via intravenosa,
produzem efeito máximo em 30 minutos. Os diuréticos
de alça ligam-se fortemente as proteínas plasmáticase
não passam diretamente ao filtradoglomerular. Chegam ao
a membranaluminal das células do ramo
ascendente -
espesso por serem secretados no túbulo 353
con-
seu sítio de ação
-
28
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
14
h)
durante
5
(mEq/kg
urina
na
Sódio
12
'o'
Hidroclorotiazida
o Os diuréücos de alça são usados (ceutelosamentei),
juntamente com restrição de sal na dieta e muitas vezes
com outras desses de diuréticos, no tratamento de
sobrerga de sal e água associada a:
- edema agudo de pulmão
insuficiência cardíacacronica
cirrose hepática complicada por ascite
síndrome neñotica
- insuficiência renal
ratamento de hipertensão complicada por
comprometimento renal (os tiazidicos são preferidos, caso
a funcao renal estiver preservada).
0 Tratamentode hipercaloemia após reposição do volume
plasmáticausando solução intravenosa de NaCl.
_
0,01 0,1 1,0 10 100
Dose (meiks)
Flg. 28.6 Curvas doseresposta para furosemida e
hidrodorotiazida, mostrando diferençasde potência e
"teto" do efeito máximo. Observe que estas doses não são
usadas dinicarnente. (Adaptado de limmerman R J et al.. 1964 Curr
Ther Res 6288.]
torcido proximal pelo mecanismo de transporte de ácidos
orgânicos; a fração assim secretada é eliminada na urina.
Na síndrome nefróticas os diuréticos de alça ligam-se ã
albumina no fluido tubular e, consequentemente, não ficam
disponiveis para atuar sobre o transportador Na°/K*/2Cl'
- outra causa de resistência a diuréticos. A variação molecular
do transportador Na°/K'/2Cl' também pode ser
importante em alguns casos de resistência a diuréticos
(Shankar 8: Brater, 2003).
A fração não eliminada na urina é metabolizada,principalmente
no fígado
-
a bumetanidapelas Vias do citocromo
P450, e a furosemida por glicuronidação. As meias-vidas
plasmáticasdestes dois fármacossão de cerca de 9D minutos
(mais longas na insuficiênciarenal), e a duração de ação de
3 a 6 horas. Os usos clínicos dos diuréticos de alçasão dados
no quadro clinico.
Efeitos adversos
São comuns os efeitos indesejáveis diretamente relacionados
à ação renal dos diuréticosde alça¡Perdas excessivas de Na'
e água são comuns, especialmenteem idosos, e causamhipovolemia
e hipotensão- A perda de potássio, resultando em
K* baixo no plasma (hipocalemia), e a alcalose metabólica
também são comuns- A hipocalemia aumenta os efeitos e a
toxicidade de vários fármacos (p. ex., digoadna, e os antiarrítmicos
tipo III, Cap. 21), de modo que esta é potencialmente
uma fonte importante de interação medicamentosa (Cap.
56). Se necessario, a hipocalemia pode ser evitada ou tratada
pelo uso concomitante de diuréticos poupadores de K' (Ver
adiante), algumas vezes com reposição suplementar de
potássio. Hipomagitesemia costuma ser menos vista, mas
também pode ser clinicamente importante; a hiperuricemia
é comum, podendo precipitar gota aguda (Cap. 26). A
diurese excessiva leva a redução da perfusão renal e comprometimento
pré-renal (um sinal precoce é a elevação da
concentração de ureia no soro).
Não são frequentes os efeitos indesejáveis não relaáonados
às ações renais dos fármacos.A perda de audiçãorelacionada
a dose (composta pelo uso concomitante de outros fármacos
ototóxicos,como os antimicrobianosaminoglicosídeos)pode
resultar do transporte prejudicadodo íon pela na membrana
basolateral da estria vascular na orelha interna. Ocorre
somente em doses muito mais altas das que usualmente são
necessárias para produzir diurese. Raramente ocorrem
reações alérgicas idiossincráticas (p. ex., rush., depressão da
medula óssea).
Diuréticos que atuam no túbulo distal
Os diureticos que atuam sobre o túbulo distal incluemtiazídicos
(p. ex., bendrdlumetiazida,hidroclorotiazida e fármacos
relacionados
*Váriasdoenças que lesam os glomerulos renais comprometem sua
capacidade de reter a albumina plasmática,causando perda maciça
de albumina na urina e redução da concentração de albumina no
plasma,o que, por sua vez, pode causar edema periférico. Essa
constelação e denominada sindrome itefrótica_
354
"Tais efeitos indesejáveis são representados de forma enchem-a na
sindrome de Bartter tipo 1, um raro distúrbio autossómico
recessivo de gene único do transportador NaÍ/KÇQCI',cujas
característicasincluem causado poli-ltidrámnio- por poliúria fetal
-
e, no pós-natal, perda renal de sal, pressão arterial baixa, alcalose
metabólica lúpocalõnúca e ltipercalciúria-
resposta hipotensiva com apenas um gradienteleve durante
posologia crônica
Os efeitos dos tiazídicos sobre o balanço de Na', K',H'e
Mg” são qualitativamentesemelhantüaos dos diuréticosde
alça,mas de menor magnitude. Em contraste com os diureticos
de alça,entretanto, os tiazídicosreduzem a eliminação
de Ca”, o que pode ser vantajoso em pacientesmais idosos
com risco de osteoporose. Isso poderia favorecer os tiazídicos
em relação aos diureticos de alça em termos de metabolisrno
ósseo durante uso por longo prazo em pacientesidosos
(Schoofs et ai-, 2MB).
Embora os tiazídicos
28
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
356
0 Juntamente com diureticos perdedores de K* iie., de alça
ou tiazidicos) de modo a prevenir perda de K2 em casos
nos quais a hipolemia seja especialmente perigosa (p.
ex., pacientes que necessitem de dlgoxlna ou
amiodarona Cap. 21).
Esplronolactonaou esplerenona usadas em:
insuficiência cardíaca, para aumentara sobrevida
(Cap. 21)
hiperaldostemnismoprimário, (síndrome de Conn)
hipertensão essencial resistente (especialmente
hipertensão com renina baixa)
hiperaidostemnismosecundário causado por
cirrose hepática complicada por ascite.
pequena fração de reabsorção de Na'. Atuam sobre os
túbulos coletores e ductos coletores, inibindo a reabsorção
de Na* por bloqueio dos canais de sódio luminais (Cap. 4) e
diminuição da eliminação de K* (Fig. 285D).
Podem ser administrados juntamente com diureticos de
alça ou tiazídicos,com a finalidade de manter o balanço de
potássio.
Aspectos farmacocinéticos
0 triantereno é bem absorvido no trato gastrintestinal. Seu
início de ação é em 2 horas, e sua duração de ação, de 12-16
horas. É metabolizado, em parte, no fígado, e em parte eliminado
inalteradona urina A amiloridaé menos bemabsorvida
e tem início de ação mais lento, com um pico em 6 horas
e uma duração de cerca de 24 horas. A maior parte do
fármaco é eliminada inalterada na urina.
Efeitos adversos
O principal efeito indesejável, a hipercalemia, esta relacionado
ã ação farmacológicadessa fármacose pode ser perigoso,
especialmente nos pacientes com comprometimento
renal ou que estejam recebendooutros fármacosque possam
aumentaro K* plasmático(ver anteriormente). Foram relatados
distúrbios gastrinbestinais,mas não são frequentes. O
trianterenofoi identificadoem cálculos renais, mas seu papel
etiológico é incerto. São incomuns as reações idiossincráticas,
como os rashes cuñneos.
Inibidores da anidrase carbônico
Os inibidoresda anidrase mrbôníca (Fig. 28.54K)
-
aeetazolamida -
aumentam
exemplo,
por
a eliminação de bicarbonato
acompanhadode Na*, K' e água, resultando em aumentodo
fluxo de urina alcalina e acidose metabólica. Esses agentes,
embora já não usados como diuréticos, ainda são aplicados
no tratamento de glaucoma para reduzir a formação de
humor aquoso (Cap. 13) e também em alguns tipos de epilepsia
infantil(Cap. 4-4).
A perda urinária de bicarbonatocausa depleção do bicarbonato
extracelular, e o efeito diurétíco dos inibidores da
anidrase carbônica, consequentemente, é autolinútado.
DIURÉTICOS_QUE ATUAM INJDIRETAMENTE POR
MODIFICAÇAO DO CONTEUDO DO FILTRADO
Diuréticos osmóticos
Os diuréticososmoticos são substânciasfarmacologicamente
inertes (p. ex., manítol) filtradasno glomérulo, mas não reabsorvidas
pelo néfron (Fig. 284)." Para causar diurese, precisam
constituir uma fração apreciável da osmolaridadedo
fluidotubular. Dentro do néfron, seu principal efeito e exercido
sobre aquelas partes do néfron que são livremente permeáveis
ã água: o túbulo proximal, o ramo descendente da
alça e (na presença de HAD; ver anteriormente) os túbulos
coletores. A reabsorção passiva de água é reduzida pela
prüença de soluto não reabsorvível dentro do túbulo; consequentemente,
um volume maior de liquido continua no
túbulo proximal. Isso tem o efeito secundário de reduzir a
reabsorção de Na'.
Portanto, o principal efeito dos diurelicos osmóticos é
aumentar a quantidade de água eliminada, com menor
aumento da eliminação de Na'. Eles são ãs vezes usados na
insuficiência renal aguda, que pode ocorrer em decorrência
de hemorragia, trauma ou infecções sistêmicas. A taxa de
filtraçãoglomerularse reduz, e a absorção de NaCl e água no
túbulo proximalse torna quase completa, de modo que partes
mais distais do nefron virtualmente "secam" e cessa o fluxo
urinário- As proteínas são depositadas nos túbulos e podem
impedir o fluxo de líquido. Os diurétícos osmóticos (p. ex.,
manitol administrado por
via intravenosa em imia dose de
12-15 g) podem limitar esses efeitos, pelo menos se dados nos
primeiros estágios, embora aumentemo volumeintravascular
e tragam o risco de insuficiênciado \rentrículo esquerdo.
Também são utilizadoscomo tratamento de emergência
para aumento súbito da pressão intracranianaou intraocular.
Esse tratamentonão se relacionacom o rim, em absoluto,
porém se baseia no aumento da osmolaridade plasmática
por solutos que não penetram no cérebro ou nos olhos, o que
resulta no efluxo de água desses compartimentos.
Os ::feitos adversos incluemexpansãotransitóriadovolume
do liquido extracelular(com risco de causar insuficiênciado
ventrículo esquerdo) e hiponatretnia. Podem ocorrer cefaleia,
náuseas e xrônútos.
¡Ánmcos QUE ALTERAMo pH
DA URINA
É possível, pelo uso de agentes farmacológicos,produzirvalores
de pH urinário que variam de aproximadamente5 a 3,5.
Os inibidores da anidrase carbônica aumentam o pH da
urina por bloqueio da reabsorção de bicarbonato(ver anteriormente).
0 citrato (administradopor via oral na forma de
mistura de sais de sódio e de potássio) é metabolizado no
ciclo de Krebs com geração de bicarbonato,que é eliminado,
alcalinizandoa urina. Isso pode ter alguns efeitos antibacterianos,
bem como de melhora de disúria (sintoma comum
de infecçãourinária, consistindoem sensação de ardência ao
urinar). Adicionalmente, parte do citrato é eliminada na
urina como tal e inibe a formação de cálculos urinários. A
alcalinização é importante para impedir a cristalização, na
suljbmmidas (Cap. 5D);
urina, de certos fármacosque são ácidos fracoscom solubilidade
aquosa limitada, como as
diminui também a formação de cálculos de ácido úrico e de
cálculos de cistina, favorecendo a forma aniônicacarregada,
que e mais hidrossolúvel (Cap. S).
A alcalinizaçãoda urina aumentaa eliminação de fármacos
que são ácidos fracos (p. ex., salicilatos e alguns barbitúricos).0
bicarbonatode sódio é eventualmenteusado para
o tratamento da superdosagem de salicilatos (Cap. 9).
O pH da urina pode ser reduzidocom cloreto de amônio,
mas este é raramente, ou mesmo nunca, usado clinicamente
hoje em dia, exceto em um teste :especializadopara discriminar
entie os diferentes tipos de acidose tubular renal-
“Na hiperglicemia a glicose atua como diuretico osmótim, uma vez
que o nível de glicose no sangue excede o limiar renal de
reabsorção (em geral, aproximadamente12 mmolfl), sendo
responsável pelo sintoma Cardim-al de políúria no diabetes mellitus;
ver Capítulo 30.
O RIM
o Elimina-se nomtalmente, manos de 1% do Nat
6
t Os diurátioos aumentam a eliminação de sal (NaCl ou
NaHCOS) e água.
0 Os diuréticos de alça, os tiazldioos e os diurátioos
poupadores de K* são os principais fánnacosterapêuticos.
o Os diuréticos de alça (p. ex., furosemlda) causam
abundante produção de urina. inibem o cotransportador
Na*fK*!2Cl'no ramo ascendente espesso da alça de Henle.
São usados no tratamento da instrticiância cardíaca e
outras doençascomplicadas por retenção de sal e água.
Hipovolemiae hipolemia são importantes efeitos
indesejáveis.
o Os tiazldioos (p. ex., bendroflumetlazlda)são menos
potentes que os diurétioos de alça. inibem o
cotransportador Na*¡Cl' no túbulo contorcido distal. São
usados no tratamento da hipertensão. Um efeito adverso
importante é disfunào erétil. Podem ocorrer hipolemia e
otrtros efeitos metabólicos.
o Os diuréticos poupadores de potássio:
- atuam no náiron distal e túbulos coletores; são diuretioos
muito fracos, mas elicazes em algumasformas de
hipertensão e insuficiênciacardíaca. e podem irmedir a
hipocaiemia causada por diuráticos de alça e tiazidioos.
a esplmnolactonae a epienenonacompetem com a
aldosterona por seu receptor
a amllorida e o manterem atuam bloqueando os
canais de sódio controlados pelo mediador proteico a
aldosterona.
FÁRMACOS QUE ALTERAMA
ELIMINAÇÃO ne MOLÉCULAS
ORGÂNICAS
O metabolismo e a eliminação de ácido úrico são relevantes
no tratamento e prevenção de gota (Cap. 26); apenas alguns
aspectos de sua eliminação são aqui considerados.
O ácido úrico é derivado do catabolismo das purinas e
está presente, no plasma,principalmentena forma de urato
ionizado. No homem, passa livremente para o filtrado glomerular,
e a maior parte é então reabsorvida no túbuloproximal
enquanto uma pequena quantidade é secretada para o
túbulo pelo mecanismo de secreção de ãnions. O resultado
final é a eliminação de aproximadamente8%-12% do urato
filtrado.O mecanismosecretor, em geral, é inibidopor baixas
dosagens de fármacosque afetam o transporte de ácido úrico
(Veradiante),enquanto são necessarias doses mais altas para
bloquear a reabsorção. Tais fármacos, portanto, tendem a
causar retenção de ácido úrico em doses baixas, enquanto
promovem sua eliminação em dosagens mais altas. A concentração
normal de uratos no plasma e de aproximadamente
O,24 mmol/l. Em alguns indivíduos, a concentração
plasmática é alta, predispondo ã gota. Neste distúrbio, cristais
de uratos depositam-se nas articulações e partes moles,°
“A distribuição C- deincrtninada pela temperatura corporal regional;
os cristais se prccipitam, ou seja, deixam de estar em solução em
extremidades frias, como as articulações do hálux- o local clássico
para a gota aguda
- e o pavilhãoauditivo,local comum para os
tolos da gota.
resultando em artrite aguda e, se não tratada, em depósitos
minerais crônicos - "tofos" - característicosdesta afecção.
Os fármacos que aumentama eliminação de uratos (regentes
uricosúriws,como a probenecídae a sulfimpirazona)podem
ser úteis em tais pacientes,embora tenham sido amplamente
suplantados pelo alopurinol, que inibe a síntese de uratos
(Cap. 26).
A probenecida inibe a reabsorção de uratos no túbulo
proximal e aumenta sua excreção. Esse fármaco apresenta
efeito oposto sobre a penicilina,isto e, inibe a secreção desta
última nos túbulos e
eleva sua concentração plasmática.
Quando administrada por via oral, a probenecida é bem
absorvida no trato gastrintestinal; suas concentrações plasmáticasmáximassão
atingidasem aproxímadamertte3 horas.
Cerca de 90% do fármaco liga-se ã albumina plasmática. A
fração livre passa para o filtrado glomerular, porem uma
quantidade adicionalé ativamentesecretada no túbulo proximal,
de onde pode sair em difusão retrógrada em função de
sua alta lipossolubilidade(ver também o Cap. 9). A sulfimpirazona
age de maneira semelhante.
O principal efeito dos fármacos uricosúricos consiste no
bloqueio da reabsorção de uratos e redução da sua concentração
plasmática.Tanto a probenecida como a sulfimpirazona
inibem a secreção e a reabsorção de uratos e, quando
administradas em doses subterapêuticas, podem de fato
aumentar as concentrações plasmáticasde uratos.
A aspirina (e outros salicilatos, como a sulfassalazina),
também inibe a secreção de uratos em doses analgésicas
normais, aumentando sua concentração sanguínea, o que
pode exacerbar a artrite gotosa (Cap. 26). (Porem, os salicilatos
passam a ser uricosúricos nos niveis de dosagem muito
altos que eram usados antigamente no tratamento da artrite
reumatoide.)
A probenecida,como especificado anteriormente, inibe a
eliminação de penicilina e em uma época foi usada para
aumentar a ação da penicilina (p. ex., em dose única no
tratamento da gonorreia)- No Reino Unido, a probenecida
atualmente está registrada para uso em prevenção da nefrotoxicidade
causada pelo cídofovir (Cap. 51), um fármaco
antiviral usadono tratamentoda retinite por citomegalovirus
naqueles pacientescom AIDS para os quais outros fármacos
antivirais não são convenientes. O cidofovir é administrado
em associação com a probenecida somada com hidratação
intravenosa, de modo a prevenir sua conceituação na luz
tubular, sem a qual causa toxicidade tubular.
¡Ánmncos usAoos NA INSUFICIÊNCIA
RENAL
Muitas doenças congênitas e adquiridas causam danos aos
rins, levando ao desfecho comum de insuficiência renal
é tratada com diferentes formas de
crônica ou aguda, que
diálise ou filtração artificial, ou transplante renal. Se possível,
a causa subjacente deve ser tratada. A hipertensão é
tanto causa como consequencia do comprometimentorenal,
portanto seu tratamento com fármacos anti-hipertensixros
(Cap. 22) é extremamenteimportante no contexto da doença
renal. Os inibidores de ECA e os antagonistas da angiotensinu H
possuem um efeito protetor renal em algumas situações
-
alem e acima do seu efeito anti-hipertensivo. O tratamento
agressivo da dislipidemia (Cap. 23) também é de grande
importância.A epoetina (Cap. 24) é usada para o tratamento
da anemia associada à insuficiênciarenal (zrônica. As preparações
de vitamina D (calcitríol ou alfacalcidol),usadas no
tratamento da osteodistroña da
ssçño 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
tratamento farmacoló-
A insuficiênciarenal geralmente provoca hiperjbsjztemiae
hfpercalcmíu, as quais podem requerer
gico.
HIPERFOSFATEMIA
O metabolismo do fosfato está estreitamente ligado ao do
cálcio e é discutido no Capítulo 35. Nas concentraçõescomumente
encontradas na insuficiência renal crônica, o fosfato
causa diferenciação de células da musculatura lisa vascular
em celulasosteoblasto-símiles, capazes de manter a mineralização.
A hiperfosfatemia (concentração plasmática de fosfato >
1,45 rnmol/l) ê comum na insuficiência renal e pode causar
precipitação de fosfato de calcio nos tecidos. Grandes depósitos
de fosfato de cálcio em torno das articulações limitam a
mobilidade,maspor outro lado, surpreendentemente,causam
poucos sintomas. A calcificação conjuntival pode causar conjuntivite
("olho vermelho urêmico") A calcíficação da valva
aórticapode causarestenose. A calcificaçãometastaticaabrupta
em tecidos subcutãneose em pequenos vasos pode resultar em
extensas áreas de necrose de partes moles (Lidcrfrlzzxizzaguda). A
hiperfosfatemíaé o principal desemadeantepara manifestação
de hiperparatireoidismono inícioda insuficiênciarenalcrônica
e leva a osteodistrofia renal.
Estes efeitos da hiperfosfatenua têm levado ao uso generalizado
de preparações ligantes de fosfato na insuficiência
renal. O antiácido hidróxido de alumínio (Cap. 29) liga-se
ao fosfato no trato gastrintestinal, reduzindo sua absorção,
mas pode aumentar o alumínio no plasma em pacientes
submetidos a diálise.”Os agentes ligantes de fosfato a base
de calcio
358
O RIM
REFERÊNCIAS E LEITURAADICIONAL
Aspectos ñsiológicos
tigre, P., 2004. Aquaporin water channels (Nobel lecture). Angewandtc
Chemie-InternationalEdition 43, 4278-4290.
Gambia,G-, 2005. Molecular physiologyand pathophysiologyof electroneutralcation-chlorídeootransportxzrs.
Physiol. Rev. 85, 423-493.
(Rezrisão abrangente da biologia molecular, das relações estrutura-fiação
e dos papéisfsiológicos e físiopatológicos de cada cotransportador)
Greger, R., 2000. Physiology of sodium transport Am. I. Med. Sci.
319, 51-62. (Artigo excepcional. Trata não apenas do transporte do Nf,
mas também, de modo tirem, do transporte de IC, FF, Cl', HCOa', Ca”,
Mg” e de algumas substânciasorgânicas em cada uma das partes principais
do nefron. Discute osfatores reguladores, os aspeclosfisiopatolágicos
e os principios_fannacológicosj
Lee, W., Kim, RB., 2003. Transporbers and renal drug elimination.
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 44, 137-166. (limão)
Sullivan, LP., Granthnm, ].J., 1982. The physiology of the kidney,
second ed. Lea à Febíger, Philadelphia.
Fármacos e aspectos terapêuticos
Diuréricos
Gregor, R., [ang, F., Sebekorxa, K, Heidland, A., 2005. Action and
clinical use of diuretics. In: Davison,A.M., Canter-on, IS., Gnmfeld,
].P., et a1 (Eds.), Chcford bextbook of clinical nephrology,third ed.
Oxford University Press, Oxford, pp. 2619-2648- (Registro projmdo e
siwinto dos mecanismos celulares; _forte
FÁRMACOS QUE AFETAM CJs GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Trato gastrintestinal
360
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Além de sua função principal de digestão e absorção
de alimentos, o trato gastrintestinal é um dos principais
sistemas endócrinos do corpo e tem sua própria
rede neuronalintegradora,o sistema nervoso entérico
(Cap. 12), que contém quase o mesmo número de
neurônios que a medula espinal. Também é o local
de muitas patologias comuns, variando desde uma
simples dispepsia até complexasafecções autoimunes,
como a doença de Crohn. Os medicamentos para
tratar esses distúrbios gastrintestinais compreendem
cerca de 8% de todas as prescrições. Neste capitulo,
fazemos uma breve revisão do controle fisiológico da
função gastrintestinal e depois discutimos as caracteristicas
farmacológicas dos agentes que afetam a
secreção e motilidade gãstricas e aqueles usados no
tratamento da inflamação intestinal.
INERVAÇÃO E HORMÕNIOS no TRATO
GASTRINTESTINAL
Os vasos sanguíneos e as glândulas (exódinas,endócrinas e
paracrinas) que compreendem o trato gastrintestinal estão
sob duplo controle: neuronal e hormonal.
CONTROLE NEURONAI.
Há dois plexos intramurais principais no trato: o primeiro e
o plexo mioentérico (plexo de Auerbaclt) entre a camada muscular
mais externa, longitudinal, e a camada média, circular. O
segundo é o plexo submucoso (plexo de Meissner) no lado
luminal da camada muscular circular. Esses plexos são interconectados
e suas celulas ganglionaresrecebemfibrasparassimpáticas
pré-ganglionaies do vago, que são principalmente
colinergicas e excitatórias, embora algumas sejam
inibitórias. As fibras simpáticas que chegam são, em sua
maior parte, pós-ganglionares.Além de inervar vasos sanguíneos,
músculo liso e algumas celulas glandulaies diretamente,
algumas fibras simpáticas podem terminar nesses
plexos, onde inibem a secreção de acetilcolina(Cap. 12).
Os neurônios no interior dos plexos constituem o sistema
nervoso entérico e secretam não somente acetilcolinae norepinefrina(noradrenalina),mas
também S-hidroxiuiptamina,
purinas, óxido nítrico e uma variedade de peptídeos farmacologicamenteativos
(Caps. 12-14, 16, 19 e 20). O plexo enterico
contém também neurônios sensitivos, que respondem a
estímulos mecânicos e químicos.
CONTROLE HORMONAI.
Os hormônios do trato gastrintestinal incluem secreções
endócrinas e parácrinas.As secreções endócrinas (f. e., substânciasliberadasna
corrente sanguínea) são, principalmente,
peptídeos sintetizados por células endócrinas na mucosa.
Exemplos importantes incluema gastrimz e a colecístoquíninrz.
As secreções parácrinasincluemmuitos peptldeos reguladores
liberados de celulas especiais encontradas em toda a
parede do trato. Esses hormônios atuam sobre células proximas
e, no estômago, o mais importante desses é a histamina.
Alguns desses fatores parácrrmos também funcionam como
neurotransmissores.
Fármacos administrados por vía oral são absorvidos no
trato gastrintestinal(Cap. 8). Outras funções do trato gastrintestínal
que são importantes do ponto de vista de intervenção
farmacológicasão:
o
O
o
o
secreção gástrica
vômitos (êmese) e náusea
motilidade intestinal e eliminação das fezü
formação e eliminação da bile.
SECREÇÃO GÁSTRICA
O estômago secreta cerca de 2,5 litros de suco gástrico por
dia. Os principais componentes exócrinos são pró-enzimas,
como a pró-renina e o pepsínogênio, elaborados pelas celulas
principais ou pépticas, e o ácido clorídrico (IiICl) e_fator intrinseco
(Cap. 25), secretados pelas células parietais ou oxfntims.
A produção de ácido e importante para promoção da digestão
proteolítica dos alimentos, absorção do ferro e eliminação
de patógenos. As células secretoras de muco também são
abundantü entre as células superficiais da mucosa gástrica.
Os íons bicarbonatosão secretados e ficam presos no muco,
criando uma barreira protetora como um gel que mantem a
superfície da mucosa em um pH de 6-7 em face de um
ambientemuito mais ácido (pH 1-2) na luz. O álcool e a bile
podem romper essa camada. A secreção de muco e bicarbonato
e atimulada por prostaglandinas"citoprotetoras” produzidas
localmente.
Considera-seque desequilíbriosdesses mecanismossecretores
e protetores estejam envolvidosna patogênese da úlcera
péptíca, e de fato em outros tipos de comprometimento gástrico
como a doença do refluxogastroescrfâgici) (DRGET e lesões
causadaspelos anti-inflamatóriosnão ateroidais (AINÉs).
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE ÁCIDO PELAS
cELuLAs PARIETAIS
A regulação da secreção de ácido e importante na patogênese
da úlcerapéptica e constitui um alvo em particular para
a ação de fármacos. A secreção das células parietais e uma
solução isotônica de HCl (150 mmol/1) com pH abaixo de 1,
sendo a concentração de íons hidrogênio mais que
milhãode um
vezes mais alta que a do plasma.O C1” é nar-aspartado
ativamentepara canalículosnas células que se comunicam
com a luz das glândulas gástricas e, desse modo, com
o próprio estômago. Essa secreção de Cl' é acompanhadado
K', que é, então, trocado por H* do interior da célula por
uma K*- *-ATPase (a "bomba de prótons", Fig. 29.1). A
anidrase carbônica catalisa a combinação de dióxido de
carbono e água para gerar ácido carbônico, que se dissocia
gerando íons H' e bicarbonato.Esse últimoé trocado atravü
da membranabasal da célula parietal por Cl'. Os principais
'Nos Estados Unidos, GERD @astro-esophageal rcfiux disease) e, no
Reino Unido, GORD @astro-esophageal-rçfluxdisease).
Cl'
- - -h Cl'
-
E
I
- '
seção 3 O FÁRMACOS QUE AFETAM (as GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
362
bem como a química do conteúdo gástrico. Antinoacidos e
pequenos peptídeos estimulam diretamente as celulas secretoras
de gastrina, assim como o leite e soluções de sais de
calcio, o que explica por que é inadequado usar sais contendo
sais de cálcio como anüacidos.
ACETI LCOLINA
A acetilcolina(juntamente com uma bateria de outros neurotransmissorese
peptídeos) é liberadade neurônios colinergicos
pós-ganglionares,estimula receptores Ma 111096313111305
¡Bpecíficos na superfície das células parietais (Cap. 13), elevando,
em decorrência, o Ca” intracelular e estimulando a
liberação de prótons. Também apresenta efeitos complexos
em outros tipos celulares; através da inibiçãoda liberaçãoda
somatostatina das celulas D, potencializa sua ação sobre a
secreção de ácido pelas células parietais.
PROSTAGLANDINAS
A maioria das celulas do trato gastrintmtinal produz prostaglandinas(PGs;
Cap. 6), sendo as mais importantes a PGE¡
e a PGEll. As prostaglandinasexercem efeitos "citoprotetores"
em muitos aspectos da função gástrica, incluindo
aumento da secreção de bicarbonato (receptores EPW),
aumento da liberação de mucina protetora (receptores EP4),
redução da produção de acido gástrico provavelmente por
ação sobre os receptores EP1”, nas células ECS, e prevenindo
a vasoconstrição (e, portanto, o dano ã mucosa) que
apos estímuloagressivo. ocorre
Essa ação provavelmenteé mediada
pelos receptores EPM, O uúsoprostol (ver adiante) e uma
prostaglandinasintética que provavelmente explora muitas
dessas ações para manifestar seus efeitos terapêuticos.
SOMATOSTATINA
A somatostatina (SST) é liberada pelas caules D em muitas
regiões dentro do estômago. Mediante atuação no receptor
2 de somatostatina (581%, exerce efeitos inibitorios paracrinos
sobre a liberação de gastrina pelas células G, sobre a
liberação de histamina pelas células ECS, assim como diretamente
sobre a produção de ácido pelas células parietais.
COORDENAÇÃO nos rArOnEs Qu¡
neeuuun A sscnrçno ACIDA
A regulação da celula parietal e complexa, e muitos hormônios
locais provavelmente desempenham um papel no
"ajuste fino" da resposta SEUQÍÓTÍB. O modelo mais aceito
atualmente é que o eixo gastrina-ECS-mluiapericial é o mecanismo
dominante para o controle da secreção de acido. De
acordo com essa ideia (Fig. 29.2),que é apoiada pela maioria
dos estudos feitos em camundongos transgênicos "nmaute",
a etapa inicial para o controle fisiológico da secreção e a
liberação de gastrina pelas células G. Esta atua através do
seu receptor CCK¡ nas células ECS promovendoliberaçãode
histamina e pode também possuir um efeito secundário
sobre as próprias células parietais, embora essa hipótese
esteja em discussão. A histamina atua sobre os receptores H¡
das célulasparietais aumentandoo AMPc e ativando a secreção
de prótons, como descrito.
A estimulação vagal direta também pode provocar secreção
de ácido (fato que fundamenta as "úlcerasde estresse")
atraves da liberação de acetilcolina, que estimula diretamente
os receptores M; presentes nas células parietais. A
somatostatina provavelmente exerce sua influênciainibitoria
tônica sobre as células G, as ECS e as células parietais. As
prostaglandinas locais (ou administradas exogenamente)
atuam em receptores EPm, exercendo efeito inibitório predominantementesobre
a função das células ECS.
Esse sistema de controle é claramente complexo, mas a
exposição prolongada dos tecidos ao excesso de secreção
0 O controle do trato gaslrintestinal é feito através de
mecanismos neuronais e humorais.
- o ácido à secmtado das células parietais gástricas por
uma bomba de prótons (KVI-P-ATPase).
-
os tres secretagogos endógenos para ácido são
histamina, aoetilcolinae gaslrina.
-
as prostaglandinasE¡ e I, inibem a secreção de ácido,
estimulam a secreção de muco e de bicarbonatoe
dilatam os vasos sanguíneos da mucosa.
somatostatina inibe todas as fases de ativação das
células parietais.
0 A gênese de úlceras pépticas envolve:
-
a
-
infecção
-
desequilíbrioentre
da mucosa gástrica por Heiioobacterpyiori.
os agentes que provocam dano da
mucosa (ácido, pepsina) e os que a protegem (muco,
birbonato,prostaglandinasE, e I 2, e óxido nítrico).
gástrica é perigosa e deve ser escrupulosamente regulada
(Schubert &- Peura, 2008).
FÁRMACOS USADOS PARA Image Ou
NEUTRALIZARA SECREÇAO DE ACIDO
eÁsrnrco
As principais indicaçõü clínicas para reduzir a secreção de
ácido são ::leer-ação péptica (duodenal e gástrica), DRGE (em
que o suco gástrico causa lesão do esôfago) e a síndrome de
Zolhnger-Eiiison (afecção rara causada por um tumor secretante
de gastrina).
As razões pelas quais as úlceraspépticas se desenvolvem
ainda não estão completamenteesclarecidas,embora a infecção
da mucosa do estômago pelo
- Ifelimbacterpyloriz um
bacilogram-negativoque causa gastrite crônica -
agora seja
em geral considerada a principal causa (especialmente da
úlcera duodenal) e, conquanto existam alguns problemas
com asa concepção (Axon, 2007), é a que dá o fundamento
teórico usual para a terapêutica- O tratamento da infecção
por II. pylori será discutido mais adiante.
Muitos AlNEs inespecíficos (Cap. 26) causam sangramento
e erosões gástricas através da inibiçãoda ciclo-oxigenase-l,
a enzima responsável pela síntese das prostaglandinas
protetoras (ver anteriormente). Inibidores da ciclo-oxigenase-2
como o celecoxibe, mais seletivos, parecem causar
menos lesões gãstricas (masver discussão sobre essa questão
no Cap. 26).
A terapia da úlcerapéptica e da esofagite de refluxovisa
diminuir a secreção de ácido gástrico usando antagonistas
dos receptores H¡ ou inibidores da bomba de prótons, e/ou
neutralizar o ácido sectetado com antiácídos (Huang 8x
Hunt, 2001). Esses tratamentos com frequência são acoplados
a medidas para erradicar o II. pylori (Horn, 2000).
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR H2 DA HISTAMINA
A descoberta e o desenvolvimento de fármacosbloqueadores
do receptor H¡ de histamina por Black e colaboradores
foram um expressivo avanço no tratamento de úlceras gas-
IA infecção pelo Hcl-icobaclernylon no cstsôrrtago tem sido
classificadacomo carcinogêiúo classe I (definido) para câncer
gástrico.
Constante de ligação (K.: molll)
H1 H2 Ha
Mepiramina 0,4 x10” -
Cimeiidirla 4,5 x 'IO' 0,8 x 10'
Troperamida > 10* >10'
> 3 x10'
3,3 x 10'
4,3 x10'
Dadas cunhnnaBhdJW9151.1972 hhtrn 236: 3155-39); Ganair C R 1982
h: Garmin C R, Person M E (ads) Phanncology of histamim raeaptnrs. Vvriyrt,
Bristol, pp 11-102; Anmg J M al al. 1987 Mann 327: 117-123; var dar Wolf J F,
Tmmarman H 1989 Trends Pharmaml Sci 10: 169-162.
tricas -
uma condição que até então só podia ser &atada
atraves de cirur (as vezes heróica); A Capacidade de distinguir
entre su 'pos de receptores de histamina usando
agentes farmacológicos foi, por si só, um grande avanço
intelectual (Tabela 29.1). Os antagonistas do receptor H¡ da
histamina inibem, competitivamente, as ações da histamina
em todos os receptores H1, mas seu principal uso clínico é
como inibidores da secreção de ácido gástrico. Podem
'
29
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
t
AP
de
mulo
Aoú
máxima)
resposta
da
(as
8
8
lcm"'50 "mol"
10-9 10-8 10-7 10-5 10-5
Concentração de omeprazol (mol/l)
Fig. 29.4 Ação inibitóriado omeprazol sobre a
secreção de ácido de glândulasgástricas
humanas isoladas estimuladas por 50 pmolfl de
histamina. A secreção de ácido foi medida pelo acúmulo de
uma base fraca radiomarcada, amiiopirina (AP), nos canais
secretores. Os dados representam a média e 0 erro-padrão
das medidas de oito pacientes. (Adaptado de Lindberg P et al.
1957 Trends Phannaooi Sci 31399-402.)
0 Aniagonistas dos receptores H, da histamina (p. ex.,
ranlldna):
úlcerapépiica
-
-
escfagiie
de refluxo.
o Inibidores da bomba de prótons (p. ex., omeprazol,
lansopraziol):
úicam pépiica
esofagiie de refluxo
como componente da terapia na infeoào pelo
Heiicobacterpyiori
síndrome de ZoiiingenEiiison (doença rara risada por
mrncres sacretores de gaslrina)
o Aniiácidce (p. ex., trisslllcato de magnésio, hidróxido de
aluminio, alglname):
dspepsia
-
- alivio sintomático na úlcerapéprica ou (alginalio) refluxo
escfágico.
0 Quelato de bismuto:
-
como
componente da terapia para infecção pelo H. pyicii
364
mental, impotência, ginecomastiae dores musculares e articulares.
Os irúbidores.da bomba de prótons devemser usados
com cautela em pacientü com hepatopaüa ou em mulheres
que estejam grávidas ou amamentando.O uso desses fármacos
pode "mascaraf os sintomas de cancer gástrico.
ANTIÁCIDOS
Os antiãcidos são o modo mais simples de tratar os sintomas
da secreção excessiva de ácido gástrico. Neutralizam diretamente
o acido, que também tem o efeito de inibira atividade
das enzimas pépticas, que praticamente cessa em pH 5.
Administrados em quantidade suficiente, por tempo suficiente,
podem produzir fechamento de úlceras duodenais,
mas são menos eficazes para úlceras gastricas.
A maioria dos antiáddos em uso comum são sais de
magnésio e alumínio. Os sais de magnésio causam diarreia,
e os sais de alumínio, constipação, de modo que as misturas
dos dois, felizmente, podem ser usadas para preservar
função normal do a
mtestino. Algumas preparações dessas
substâncias (p. ex., mistura de trissilicato de magnésio e
algumaspreparações de aluminio patenteadas) contêm altas
concentrações de sódio e não devem ser dadas a pacientes
sob dieta com restrição de sódio- Existem numerosas preparações
de antiacidos; algumas das mais significativas são
dadas adiante.
O hidróxido de magnésio é um pó insolúvel que forma
cloreto de magnésio no estômago. Não produz alcalose sistêmica
porque o Mg” e pouco absorvido no intestino. Outro
sal, o trissilicatode magnésio, é um pó insolúvel que reage
lentamente com o suco gástrico, formando cloreto de magnesio
e sílica coloidal. Esse agente tem um efeito aniziacido
prolongado e também adsorve pepsina.
O gel de hidróxido de alumínio forma cloreto de alumínio
no estômago; quando este chega ao intestino, o cloreto é
liberadoe reabsorvido. O hidróxido de aluminio eleva o pH
do suco gástrico para cerca de 4 e também adsorve pepsina.
Sua ação é gradual e seu efeito continua por várias horas*
*Houve uma sugestão
- em que muitos não acreditam mais - de
que o aluminio poderia desencadear doença de Alzheimer. De fato,
o aluminio não é absorvido em nenhum grau significativo durante
a administração oral de hidróxido de aluminio, embora quando
introduzido por outras vias (p. ex., em diálise renal oom soluções
contaminadas com aluminio) seja extremamente tóxico.
O hidróxido de alumínio coloidal combina-secom fosfatos
no trato gastrintestinal,e o aumentode eliminação de fosfato
que ocorre nas fezes resulta em diminuiçãoda eliminação de
fosfato através do rim. Esse efeito tem sido usado para tratar
pacientes com insuficiência renal crônica (Cap. 28).
Alginatos ou simeticona* algumas vezes são combinados
aos antiacidos. Acredita-se que os alginatos aumentem
a viscosidade e a aderüicia do muco ã mucosa esofágica,
formando uma barreira protetora (ver também adiante),
enquanto a simeticonaé um agente "antiespumante", com a
intensão de aliviar a distensão abdominal e a flatulência**
O uso clínico dos antiácidos é descrito no quadro.
TRATAMENTO DA INFECÇÃO PELO
HEUCOBACTER PYLOR¡
A infecção pelo II. pylnri tem sido implicada como fator
causal na produção de úlceras gástricas e, mais particularmente,
de úlceras duodenais, bem como fator de risco para
câncer gástrico. Na verdade, alguns argumentar-iam que
gastroduodenite a
infecciosa realmente é a entidade clínica
principal associada a úlceras, e o câncer de estômago, sua
sequela proeminente. A erradicação da infecçãopelo II. pyloñ
seguramente promove fechamento rápido e duradouro de
úlceras,sendo prática de rotina fazer testes para o microrganismo
em pacientesque apresentem sintomas sugestivos. Se
o teste for positivo, então o microrganismopoderá, em geral,
ser erradicado com um esquema de 1
ou 2 semanas de
"terapia tríplice", compreendendoum inibidorda bomba de
prótons combinadoaos antibacterianosamoxicilinae metronidazol
ou clariuomicina(Cap. 50); outras combinaçõessão
também utilizadas. Ocasionalmente adicionam-se preparações
contendo bismuto (ver adiante). Conquanto a eliminação
do bacilopossa produzir remissão de úlceras por longo
prazo, poderá ocorrer reinfeoção pelo microrganismo.
*Nota da Revisão Científica:A simeticonae uma ¡riistura composta
de 96% a 96% de dimeticona(polidimetil-siloxarto)com 4% a 7% de
sílica ou sílica gel_ Diz-se, por isso, que a simeticonaé a dimetícona
"ativada".
“Nota da Revisão Científica:Por esse efeito a simeticona ó classificada
como nntifisélico.
TRATO GASTRINTESTINAL
29
FÁRMACOS QUE PROTEGEMA MUCOSA
Afirma-se que alguns agentes, denominados Litvprotctores,
aumentamos mecanismosendogenos de proteção da mucosa
(Ver anteriormente) e/ ou proporcionam uma barreira física
sobre a superfície da úlcera.
Quelato de bismuto
O quelato de bismuto (subcitratode bismutocoloidal, dicitratobismutatotripotássico)
é usado em esquemas combinados
para tratar II. pylcrrí. Temefeitos tóxicos sobre o baciloe
também pode impedir sua aderência ã mucosa ou inibirsuas
enzimas proteolíticas bacterianas. Acredita-se que possua
também outras ações protetoras da mucosa, por mecanismos
que não são claros, e é amplamente utilizadocomo medicamento
de venda livre para tratamento de sintomas gastrmtestinais
leves. Muito pouco e absorvido, mas se a eliminação
renal for comprometida, as concentrações plasmáticaselevadas
de bismutopoderão resultar em enoefalopatia.
Os efeitos adversos incluem náuseas e xrômitos e escurecimento
da língua e das fezes.
Sucrnlfato
O sucralfato é um complexo de hidróxido de alumínio e
sacarosesulfatada que liberaalumínioem presençade ácido.
O complexo residual possui forte carga negativa e se liga a
grupos catiônícos em proteínas, glicoproteínas etc. Pode
formar géis complexos com o muco, ação que se pensa dirninuir
a degradação do muco pela pepsina e lintitar a difusão
de HK O sucralfato pode também inibira ação da pepsina e
estimular a secreção de muco, bicarbonatoe prostaglandinas
pela mucosa gástrica. Todas essas ações contribuem para o
seu efeito protetor da mucosa.
O sucralfato e administrado por via oral, e no ambiente
ácido do estômago, o produto polimerizado forma uma
crosta persistente que pode produzir uma crosta obstrutiva
(conhecida como 112204125) que fica presa ao estômago; cerca
de 30% ainda estão presentes no estômago 3 horas após a
administração. Reduz a absorção de uma série de outros
fármacos, incluindo antibióticos tluorquinolonas, teofilina,
tetraciclina,digoxina e anútriptilina.Como exige ambiente
ácido para ativação, os antiácidos administrados concomitantemente
ou antes de sua administração reduzem sua
eficácia.
Os @Eiras adversos são poucos, sendo o mais comum a constipação.
Efeitos menos comuns incluem boca seca, náuseas,
xfómitos, cefaleia, formação de bezoargástrico e rashes.
Misoprostol
Dado que as prostaglandinasdas séries E e I têm, em geral,
ação protetora no trato gastrintestinal, uma deficiência na
produção endógena (depois da ingestão de um AINE, por
exemplo) pode contribuir para a formação de úlcera.O misoprostol
é um análogo estável da prostaglandinaE1. É administrado
por via oral e usado para promover a cicatrização
de úlceras ou para prevenir lesão gástrica que pode ocorrer
com o uso crônico de AINEs. Exerce ação direta sobre a
célula ECS (e possivelmente sobre a célula parietal também
Fig. 29.2), inibindo a secreção basal de ácido gástrico, bem
como a estimulação da produção que ocorre em resposta a
alimentos, pentagastrinae cafeína. Tambemaumentao fluxo
sanguíneo na mucosa e aumenta a secreção de muco e de
bicarbonato.
Os efeitos adversos incluem diarreia e cólicas abdominais;
também podem ocorrer contrações uterinas, de modo
que o fármaco não deve ser usado durante a gravidez (a
menos que deliberadamentepara induzir abortamento terapêutico;
Cap. 34). As prostaglandinase os AINEs são discutidos
mais detalhadamente nos Capítulos 6 e 26.
VÕMITO
A náusea e o vómito são efeitos colaterais indesejáveis de
muitos fármacos clinicamente úteis, notadamente os
usados para quimioterapia, no câncer, bem como os opioides,
anestésicos gerais e digoxina. Eles também ocorrem
na cinetosef durante o início da gravidez e em numerosas
doenças (p. ex., enxaqueca), bem como infecções bacterianas
e virais.
MECANISMO REFLEXO no VÔMITO
Os xrônútos são regulados centralmente pelo centro do
vômito e pela zona do gatilhoquimiorreceptora (ZGQ), ambos
situando-se no bulbo- A ZGQ é sensível a estímulos químicos
e é o principal ponto de ação de muitos fármacos
eme-ticos e antiemáticos. A barreira hematoencefálícanas
vizinhanças da ZGQ é relativamente permeável, permitindo
que mediadorescirculantes atuem diretamente sobre
esse centro. A ZGQ também regula a cinetose. Impulsos da
ZGQ passam para as áreas do tronco encefálico- conhecidas,
coletivamente, como centro do vômito -
que
controlam
e integram as funções viscerais e somáticas envolvidas
no ato de vomitar-
A Figura 29.5 mostra um esboço das vias envolvidas no
controledo vômito, o que é revisto em detalhes por Hornby
(2001). Os principais neurotransmissores são acetilcolina,
histamina, S-hidroxiüiptamina(B-HT), dopamina e a subs-
esses transmissores foram
tãncia P, e os receptores para
demonstrados nas áreas relevantes (Caps. 12-14 e 38).
Levanta-se a hipótese de que as encefalinas (Caps. 19 e 41)
também estejam implicadas na mediação do vômito,
atuando, possivelmente, em receptores opioides dos tipos
õ (ZGQ) ou p. (centro do vômito)- Também podem estar
eravolvidos a substância P (Cap. 19), atuando nos receptores
de neurociraina-l na ZGQ, e os endocanabinoides(Cap.
18)
Ȧ neurobiologia da náusea é muito menos bem compreendida.
A náusea e a êmese podem ocorrer juntas ou
separadamente e podem servir a diferentes funções fisiológicas
(Andrews ai: Horn, 2006). Do ponto de vista do
farmacologista, é mais fácil controlar a êmese do que a
náusea, sendo que muitos antietnéticos eficazes (p. ex.,
antagonistas 5-HT3) são muito menos eficazes a esse
respeito.
FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS
Existem xrários agents antieméticos disponiveis, em geral
usados para condições especificas, embora possa haver certa
sobreposição. Tais fármacos são de particular importância
como complemento na quimioterapia para câncer, em que
as náuseas e os vômitos produzidos por muitos eitotóxicos
“Derivadas de uma palavra persa com o significado de "cura para o
envenenamento".Referc-se a crença de que um chá preparado com
crostas de restos que foram impactados, retirados do estômago de
caprinos, protcgeria a pessoa contra envenenamentotentado por
inimigos. Not-a da Revisão Científica:No Brasil, em muitos
serviços de gastrcntcrologia o termo mais empregado e bczoar
gástrico.
"De fato, a palavra :náusea é derivada do termo grego que significa
"barco", com a implicação óbvia da cinctosc (enjoa de movimento)
associada ao estar em uma embarcação_ Vonritar e derivada do
latim: e o ::Militaria-m era a passagem "mais rápida" para a saída de
emergência de teatros antigos. Faz certo sentido, você haverá de
concordar!
365
29
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Estímulo
Dor, visão o odor
emocionais
Toxines _pj
ondógonns, *rx*
fármmm
366
o Os estímulos emétioos incluem:
- substânciasquímicas ou fánnacosno sangue ou no
intestino
-
impulsos
6
aferentes provindos do trato gastrintrestinal,
labirintoe sistema nervoso central (SNC).
o As vias e mediadores incluem:
-
impulsos
- transmissores
da zona de gatilhoquimiorreoeptora e de
vários outros centros do SNC retransmitidosao centro
do vómito
químicos, como histamina. aoetiloolina,
dopamina, S-hidroxitriptamina,e substância P, atuando,
sobre receptores H., muscarinioos, D2, S-HT, e NK.,
respectivamente.
o Os aniieméticos incluem:
antagonistas
- dos receptores H. (p. ex.. clcllzlna)
antagonistas muscarinicos (p. ex., hlosoina)
antagonistas dos receptores 5-HT, (p. ex., ondansetrona)
antagonistas dos receptores D, (p. ex., metoclopranlda)
canabinoides(p. ex., nabilona)
antagonistas da neurooinina-i (p. ex., aprepitamo,
fusaprepltanto).
Os principais efeitos adversos dos antiemétioos mais
usados incluem:
- sonolência e efeitos musoarínioos (hioscina,
-
reações
- distúrbios
-
cefaleia,
nabilona> cinarizina)
distõnicas (metooiopramida)
gerais do SNC (rrabiiona)
dssoonfortos do trato gastrintestinal
(ondansetrona).
Antagonistus da dopaminu
Os antipsicótícos fenotiazínicos (Cap- 4435), como clorpromazina,
perfenazína, proclorperazina e trifluoperazína, são
antieméticos eficazes comumente usados para tratar as
manifestações mais intensas de náuseas e vômitos associados
a câncer, radioterapia, citotóxicos, opioides, anestésicos
e outros fármacos. Podem ser administrados por via oral,
intravenosa ou por supositorio. Atuam, principalmente,
como antagonistas dos receptores D¡ da dopamina na ZGQ
(Fig. 29.5), mas também bloqueiam receptores de histamina
e muscarínicos.
Os efeitos adversos são comuns e incluem sedação (especialmente
clorpromazina),hipotensão e sintomas extrapirainiciais,
inclusive distonias e discinesia tardia (Cap. 45).
Outros antipsicótzicos, como o haloperidol e a levemepromazina
(Cap. 45), também atuam como antagonistas D¡
na ZGQ e podem ser usados para êmese aguda induzidapor
quimioterapia.
Metocioprcrmida e domperidona
A metoclopranúda é um antagonista do receptor D¡ (Fig.
29.5) e é estreitamente relacionadacom o grupo dos fenotiazzínicos,
atuando centralmente sobre a ZGQ e tendo ação
periférica sobre o próprio trato gastrintestmal, aumentando
a motilidade do esôfago, do estômago e do intestino. Isso
não somente se acrescentaao efeito antiemetico,mastambém
explica seu uso no tratamento do refluxogastresofagico(ver
adiante) e distúrbios hepáticos e biliares-Como a metoclopramida
também bloqueia os receptores de dopamina (Cap.
43) em outras regiões. do sistema nervoso central, produz
alguns efeitos adversos, inclusive distúrbios do movimento
(mais comuns em criançase adultosjovens),cansaço, inquietação
motora, tonzicolo espasmódico(torçãoinvoluntáriado
TRATO GASTRINTESTINAL
pescoço) e crises oculógiras (movimentosoculares para cima
involuntários). Estimula a liberação de prolactina(Cap. 32),
causando galactorreia e distúrbiosmenstruais.
A domperidona é um fármaco semelhante, usado para
tratar xrôntitos causadospor citotoxicos, bemcomo sintomas
gastrintestixmis. Diferentemente da metoclopramida, não
atravessa facilmente a barreira hematoencefalica e, consequentemente,
tem menos propensão a produzir efeitos colaterais
centrais. Ambos os fármacos são dados por via oral,
têm meias-iridasplasmáticas de 4-5 horas e são eliminados
na urina.
Antugonistas do receptor NK¡
0 aprepitanto bloqueia os receptores da substancia P (receptores
NK,; Cap. 19) na ZGQ e no centro do xrômito. A
substância P causa êmese quando injetada intravenosamente
e é liberada pelos nervos BÍEYEHÍES vagais gastrintestinais,
assim como pelo próprio centro do vômito. O aprepitanto
é administrado por via oral, sendo eficaz no controle
da fase tardia da êmese causada por fármacoscitotoxicos,
com poucos efeitos adversos significativos. O fosaprepitanto
é um pró-fármaco do aprepitanto, e é administrado
por via intravenosa.
OUTROS FARMACOS ANTIEMETICOS
Evidências esparsas originalmente sugeriram a possibilidade
de usar canabinoides (Cap. 18) como antiemeticos
(Pertwee, 2001). Verificou-seque o canabinolsintético nabilona
diminui os vômitos causados por agentes que estimulam
a ZGQ e, algumasvezes, e eficaz quando outros fármacos
falham (Cap. 18)- O efeito antieméüco é antagonizado
pela naloxona, o que significa que os receptores opioides
podem ser importantes no mecanismo de ação. A nabilona
é dada por via oral; é bem absorvida no trato gastrintestinal
e metabolizadaem muitos tecidos. Sua meia-vidaplasmática
é de aproximadamente120 minutos, e seus metabólitos são
eliminados na urina e nas fezes.
São comuns os «efeitos adversos, especialmente sonolência,
tonturas e boca seca- Alterações do humor e hipotensão postura]
também são razoavelmentefrequentes- Alguns pacientes
apresentam alucinações e reações psicóticas que fazem
lembrar o efeito de outros canabinoida(Cap. 18).
Os glicocorticoides. em altas doses (particularmente a
dexametasona; Caps. 26 e 32) também podem controlar a
emese, especialmente quando causada por fármacoscitotoxicos.
O mecanismo de ação não é claro- A dexametasonapode
ser utilizadaisoladamente,porem em geral e combinadacom
um fenotiazinico,com ondansetrona ou aprepitanto.
MOTILIDADEDO TRATO
GASTRINTESTINAL
Os fármacos que alteram a motilidadedo trato gastrintütinal
incluem:
c purgativos, que aceleram a passagem de alimentos
o
o
c
atraves do intestino
aumentama motilidade da musculatura lisa
agentes que
gastrintesünal sem causar purgação
antidiarreicos, que diminuem a motilidade
antiespasmódicos,que
musculatura lisa.
PURGATIVOS
diminuem o tônus da
O trânsito do alimento através do intütino pode ser agilizado
por diferentes tipos de fármacos,como laxativos, emolientes
fecais e purgativos estimulantes. Estes últimospodem
ser usados para aliviar constipação ou evacuar o intestino
antes de cirurgia ou exame.
29
367
29
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
O
0 Antagonistas dos receptores H. da histamina (Ver também
quadro clinico no Cap. 26):
- clcllzlna:cinetose
- clnarlzlna:cinetose,
distúrbios vestibulares (p. ex.,
doença de Méniàre)
prometazlna:
- náuseas matinais intensas da gravidez
o antagonistas dos receptores musrínicos:
- hlosclna:
cinatiose.
o antagonistas dos receptores D, da dopamina:
- fenotiazínioos (p. ex., proclorperazlna):vómitosusados
por urem. radiação, gastrenterite viral, náuseas
matinais intensas da gravidez
memclopramlda:vômitos causados por uremia, radiação,
distúrbios gastrintestinais, citotóxicos.
pelo fato de passar a barreira hamatoenoefálicacom
dificuldade, a domperldona tem manos probabilidade
de causarefeitos colaterais centrais.
o Antagonistas dos receptores 5-HT, da S-hidroxitriptamina
(p. ex., ondansetnona): citotóxicos ou radiação, vômitos
pós-operatórios.
o Canabinoides (p. ex., nabllona): ciloióxicos (Cap. 18).
LAXATlVOS FORMADORES DE VOLUME E
OSMOTICOS
Os !atrativos fmnmiores de volume incluem meülcelulose e
certos extratos de plantas, como sterculia, ágar, farelo e
palha de ispaghula." Esses agentes são polímerospolissacarídicos
que não são digeridos na parte alta do trato gastrintestinal.
Formam uma massa hidratada volumosa na luz
intestinal, promovendo o peristaltismo e melhorando a consistênciafecal.
Podem levarvários diaspara produzir efeitos,
mas não têm efeitos adversos graves.
Os atrativos DSNIÕHCOS consistem em solutos pouco absorvidos
-
os e
purgatixros salinos -
a laetulose. C)s principais
sais em uso são o sulfato de magnésio e o hidróxido de
ntagnésio. Produzindo uma carga osmótica, esses agentes
prendem volumes aumentados de líquido na luz do intestino,
acelerando a
transferência do conteúdo intestinal
através do 'mtestino delgado. Isso resulta em volume anormalmente
grande que entra no cólon, causando distensão e
purgação em cerca de 1 hora. Podem ocorrer cólicas abdo-
368
TRATO GASTRINTESTINAL
29
(também retirado recentemente devido à suspeita do
aumento de episódios cardíacos e AVCs)* atua de forma
semelhante. Esses fármacos elevam a pressão do esfíncter
esofágico e aumentam a motilidadeintütinal; eram empregados
no tratamento da esofagite de refluxo e em distúrbios
do esvaziamento gástrico.
AGENTES ANTIDIARREICOS
Existem numerosas causas de diarreia, inclusive doença subjacente,
infecção, toxinas e ate ansiedade. Também pode
originar-secomo efeito adverso de terapia medicamentosaou
de radioterapia. As repercussões variam desde leve desconforto
e mconveiuênciaaté uma emergencia médica que exige
internação e hidratação e reposição eletroliticapor via parenteral.
Globalmente, a doençadiarreica aguda é uma das principais
causas de morte em lactentes desnutridos, especialmente
em países em desenvolvimento onde o atendimento
médico seja menos acessivel, e de 1-2 milhões de crianças
morrem por ano pela simples falta de contramedidas.
Durante um episódio de diarreiahá um aumentode motilidade
do trato gastrintesünal,acompanhadodo aumentodas
secreções, juntamente com diminuição da absorção de líquidos,
o que leva a uma perda de eleuólitos (particularmente
Na') e água. As toxinas da cólera e algumas outras toxinas
bacterianasproduzem profundo aumentode secreção de eletrólitos
e de líquido por ativação irreversível das proteínasG
que acoplam os receptores de superfície das células da
mucosa à adenililciclase (Cap. 3).
Existem três abordagens ao tratamento da diarreia aguda
grave:
1. Manutenção do equilíbriohidroeletrolítico
2. Uso de anti-irtfecrziosos
3. Uso de espasmolíticosou outros antidiarreicos.
A manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico por
meio de
reidratação oral é a primeira prioridade, e a aplicação mais
ampla dessa medida barata e simples poderia salvar as vidas
de muitos lactentes nos países em desenvolvimento. Muitos
pacientes não precisam de outro tratamento. No ileo, como
em partes do néfron, há cotransporte de Na* e glicoseatravés
da célula epitelial. A presença de glicose (e de alguns aminoácidos),
portanto, aumenta a absorção de Na* e, desse
modo, a captação de água. Preparações de cloreto de sódio
e glicose para reidratação oral estão disponiveis sob a forma
de pó, pronto para ser dissolvido em água antes do uso.
Muitas infecções gastrintestinais têm origem viral e,
como as que são bacterianas geralmente se resolvem de
forma rápida, o uso de anti-infecciosas geralmente não é
necessário nem útil. Contudo, outros casos podem necessitar
de terapia mais agressiva. O Cirmpylobactersp. é a causamais
comum de gastrenterite bacteriana no Reino Unido, e as
infecções graves podem exigir ciprofloxacino(Cap. 50). As
bactérias mais comuns encontradas por viajantes incluem
Escherichia coli, Salmonella e Shigella, bemcomo protozoarios,
como Gmrdirz e Cryptospuñdíum spp. O tratamento farmacológico
(Caps. 50 e 53) pode ser necessário para essas e outras
infecções mais graves.
DIARREIA DO VIAJANTE
Mais de 3 nmilhões de pessoas atravessam fronteiras internacionais
a cada ano. Muitas viajam sem intercorrencias, mas
cerca de 20% a 50% voltam doentes, tendo encontrado E. cola'
produtora de enterotoxina (a causa mais comum) ou outros
microrganismos. A maioria das infecções é leve e autolimitada,
exigindo apenas reposição oral de líquido e sal, como
o tratamento far-
detalhados por
já foi detalhado. Os princípios gerais para
macológico da diarreia do viajante são
"Nota da Revisão Cientifica:Ate julho]2011 uma preparação de
tegaserode ainda constava como disponivel no mercado brasileiro.
Gorbach (1987).° Informações atualizadas sobre a afecção,
inclusive a prevalência de organismos infecciosas ao redor
do mundo, bem como diretrizes de tratamento recomendadas,
foram publicadasno Reino Unido pelo National Travel
Health Network and Centre (a lista de referências traz os
sites úteis).
AGENTES @NTIMOTILIDADEE
ESPASMOLITICOS
Os principais agentes farmacológicosque diminuem a motilidade
são os opioides (Cap. 41) e antagonistasdos receptores
muscarínicos (Cap- 13). Agentes nesse último grupo quase
nunca são empregados como terapia primária para diarreia
em razão de suas ações sobre outros sistemas, mas pequenas
doses de ahopinasão às vezes usadas, combinadascom difenoxilato
(ver adiante). A ação da morzfina, arquétipo dos
opioides, sobre o trato alimentar e complexa; aumenta o
tônus e as contrações rítmicas do intestino, mas diminui a
atividadepropulsora. Os esfíncteres pilórioo,ileocolicoe anal
ficamconiraídos,e o tônus do intestino grosso aumentaacentuadamente.
Seu efeito global é constipante.
Os principais opioides usados para alívio sintomático de
diarreia são codeina (um congênere da morfina), difenoxilato
e loperamida (ambos congêneres da petidina que não
atravessam com facilidadea barreira hernatencefálicae são
usados somente por suas ações no intestino). Todos podem
ter efeitos adversos, inclusive constipação, cólicas abdominais,
sonolência e tonturas. Tambétn pode ocorrer íleo paralitico.
Não devem ser usados em crianças (com menos de 4
anos de idade).
A loperamida é o fármaco de primeira escolha para a
diarreia do viajante e é componente de vários antídiarreicos
patenteados. Tem uma ação relativamente seletiva sobre o
trato gastrintestinal e sofre recirculação êntero-hepálica significativa.Reduz
a frequênciadas cólicasabdominais,diminui
a eliminação de fezes e abrevia a duração da doença.
O difenoxilatotambém não possui atividade semelhante
ã da morfina no sistema nervoso central, embora grandes
doses (25 vezes mais altas) produzamefeitos opioides típicos.
As preparações de difenoxilatogeralmente também contêm
atropina. Codeína e loperamida têm ações antissecietoras,
alem de seus efeitos sobre a motilidadeintestinal. Os agonistas
dos receptores canabinoidestambém reduzem a motilidade
intestinal em animais, muito provavelmente diminuindo
a liberaçãode acetilcolinados nervos entéricos. Tem
havido relatos esporãdícos de um efeito benéficoda cannabis
contra disenteria e cólera.
Os fármacos que reduzem espasmo intestinal também
tem valor na sindrome do cólon irritavel e na doença diverticular.
Antagonistas dos receptores muscarínicos (Cap. 13)
usados para esse propósito incluem atropina, hioscina, propantelina
e dicicloverina. Considera-se que essa última
possa ter certa ação relaxante direta adicional sobre o
músculo liso. Todos produzem efeitos colaterais antimuscarínicos,
como secura de bma, visão embaçada e retenção
urinária. A mebeverina, um derivado da reserpina, tem
ação relaxante direta sobre o músculo liso gastrintesünal_
São poucos os efeitos adversos.
ADSORVENTES
Os adsorventes são extensamente usados no tratamento sintomático
da diarreia, embora não tenham sido realizados
sua eficá-
ensaios apropriadamente controlados para provar
cia. Asprincipaispreparaçõüusadas contêm caolim,pectina,
greda, carvão, metilcelulosee atapulgita ativada (silicatode
"Que observou, jooosamente (embora precisamente), que "as
viagens alargam a mente e soltam os imaestinos".
369
29
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
370
0 Os purgativos incluem:
Iaxativos tomadores de volume (p. ex., fibra de
Ispaghula, primeira escolha para ação lenta)
laxativos osmóticos (p. ax., lactuloae)
amoliantesfais (p. ex., docusato)
purgalivos estimulantes (p. ex., sena).
0 Fámacosque podem aumentara motilidade sem purgaçâo:
domperldona,
- usada em distúrbios do esvaziamento
gástrico.
o Fánnacosusados no tratamento de diarreia:
-
reidratação
-
agentes
oral oom soluções isotõnicas de NaCt mais
glicose e cereal à base de amido (importante am
lactentes)
antimotilidade, por exemplo. loperamlda (efeitos
adversos: sonolência e náuseas)
alumínio e magnésio). sugere-se que esses agerntes possam
atuar adsorvendo microrganismos ou toxinas, alterando a
Hora intestinal ou revestindo e protegendo a mucosa intestinal,
mas não ha evidências sólidas sobre isso. Costumam
ser dados em misturas com outros fármacos (p. ex., mistura
de caolim e morfina, British Phammtvpoeia).
FÁRMACOS PARA DOENÇA nuresrmm.
CRÔNICA
Essa categoria compreende a sindrome do Lúhm irritxivel (SH)
e as doenças inflamatóriasintestinais. A SII é caracterizadapor
crises de diarreia, constipação ou dor abdominal. A etiologia
da doença é incerta, mas fatores psicológicos podem ter
alguma participação. O tratamento é sintomático, usando-se
uma dieta rica em fibras mais loperamida ou um laxativo, se
necessário.
A Lolita ::lucrativae a doençade Crohn são formas de doenças
inflamatóriasintestinais afetando o cólon ou o íleo. Trata-se
de distúrbiosinflamatóriosautoimunes,que podem ser graves
e progressivos, necessitando de tratamento com fármacos
anti-inflamatóriose imunossupressores (Cap. 26) e, ocasionalmente,
ressecção cirúrgica- São usados os seguintes agentes.
GLICOCORTICOIDES
Os glicocorticoides são potentes anti-inilamatórios e são
comentados detalhadamente nos Capítulos 26 e 32. Os fármacosde
escolha são em geral prednisolona ou budesonida
(embora outros possam ser usados), dados por via oral ou
localmente no intestino por supositórios ou enemas.
AMINOSSALICILATOS
Conquanto os glicocorticoides sejam úteis para as crises
agudas de doençasinflamatóriasintestinais, não são ideais
para o tratamento de longo prazo (em razão de seus efeitos
colaterais). A manutenção da remissão tanto na colite ulcerativa
como na doençade Crohn, em geral, é obtida com os
aminossalicilatos, embora sejam menos úteis nessa última
condição.
A sulfassalazina consiste no sulfonamídico sulfapiridina
ligado ao ácido S-aminossalicílico(S-ASA).Esse último
constitui a parte ativa quando liberadono cólon_ Seu mecanismo
de ação é obscuro; pode reduzir a inflamação por
remoção de radicais livres, inibindoa produção de prostaglandinase
leucotrienos e/ou por diminuição da quimiotexia
dos neutrófilose da geração de superóxidos. Seus efeitos
adversos são diarreia, hipersensibilidade aos salicilatos e
nárite intersticial. O S-ASA não é absorvido, mas a parte
sulfapiridina,que parece terapeuticamente inerte nesse caso,
e absorvida, e seus efeitos adversos são os associados as
sulfonamidas (Cap- 5D).
Compostos mais novos nessa classe, que presumivelmente
compartilham um mecanismo de ação semelhante,
incluem mesalazína (o próprio S-ASA), olsalazina (um
S-ASA ligado por uma ponte que é hidrolisada por bactérias
residentes no cólon) e balsalazida (um pró-fármaco a partir
do qual o S-ASAtambém é liberadoapós hidrólise da ligação
diazo).
OUTROS FÁRMACOS
Os imunossupressores azatioprinae ô-mercaptopurina (Cap.
26) são eventualmente usados em pacientm com doença
grave. Recentemente, o infliximabee o adalimumabe,anticorpos
monoclonais direcionados contra o fator de necrose
tumoral (PNB-rx, (Cap. 26),têm sido usados com sucesso para
o tratamento de doenças inflamatóriasintestinais. Esses farmacos
são caros, e no Reino Unido seu uso fica restrito à
doençade Crohn grave/moderada não responsiva a glicocortiooides
ou imunomoduladores. O antialérgico cromoglícato
tratar sinto-
de sódio (Cap. 27) algumas vezes é usado para
mas gastrmtestinais associados a alergias alimentares.
FÁRMACOS QUE AFETAMo SISTEMA
numa
A afecção patológica mais comum do trato biliaré a Lulelitírzsc
por colesterol, isto é, formação de cálculos biliarescom um
alto conteúdo de colesterol. A cirurgia, em geral, é a opção
preferida, mas há fármacosativos por via oral que dissolvem
cálculos biliares de colesterol não calcificados, "radiolúcidos".
O principal agente é o ácido ursodesoxicólíco, um
constituinte menor da bilehumana (mas o principal ácido
biliarno urso, por isso seu nome). O principal efeito adverso
é diarreia.
de cálculosbilia-
A ::Lilicabiliar,produzida pela passagem
res pelo ducto biliar,pode ser muito grave, podendo requerer
alívio de imediato. A marfim alivia a dor com eficácia,
mas pode ter um efeito local indüejável porque causa constrição
do ¡Lifíncter de Oddi e eleva a pressão no ducto biliar.
A buprenonfina pode ser preferível. A petidina tem ações
semelhantes, embora relaxe outros músculos lisos, por
exemplo, os do ureter. A atropina é comumente empregada
para aliviar o espasmo biliar porque tem ação antiespasmódica
e pode ser usada em conjunto com a morfina. O trinitrato
de glicerila(Cap. 21) pode produzir acentuada queda
da pressão intrabiliare pode ser usado para aliviaro espasmo
biliar.
RUMOS FUTUROS
Pode-se achar que a ampla disponibilidadede diferentes
tipos de fármacosantisseaetórios seguros satisfez as necessidades
médicas para a terapêutica antiúlcera,porém não é
isso que ocorre. Embora a incidência de úlceras tenha diminuído
graças a tais fármacos, outras doenças associadas ao
excesso de produção de ácido (DRGE, lesões causadas por
AlNEs) estão aumentando, pelo menos nos países "desenvolvidos".
As perspectivas para novos tipos de antagonistas
de histamina (p. ex., antagonistas H3) estão sendo exploradas,
bem como antagonistas de receptores de gastrina. Os
TRATO GASTRINTESTINAL
novos candidatos mais mtenessantes são os bloqueadores de
ácido potdssicos competitivos, alguns dos quais estão em diferentes
estágios de desenvolvimentoclinico. Os íons potássio
são trocados por prótons atraves da bomba de prótons (Fig.
29.1) e, portanto, os antagonistas de potássio representaram:
uma modalidade alternativa para a inibição da secreção de
ácido. Esse novo campo, assim como outros projetos, são
discutidos por Mossner & Caca (2005) .
REFERÊNCIAS E LEITURAADICIONAL
Trabalhodidático e clássico
Black,J.W., Duncan, W-A.M-, Durartt, CJ., et al., 1972. Definitionand
antagonismof histamine Hrreceptors. Nature 236, 385-390. (Artigo
didaticoque descreve o recurso farmacológicoda inibiçãoda secreção ácida
por meio do antagonismo em um receptor alternativo de liistamina)
Inervação e hormônios do trato gastrintestinal
Hansen, MB., 2003. The enteric nervous system II: gastrointestinal
fumtions. Pharmacol.Toxicol. 92, 249-257. (Pequena revisão do papel
do sistema nervoso entérico no controle da motilidade gastrintestinal, da
atividade secretora, do fluxo sanguineo e do estado imunológico; facil
leitura)
Sanger, G.J., 2004. Neurokinin NK] and NK; receptors as targets for
drugs to treat gastrointestinal moülity disorders and pain. Br. ].
Pharmacol. 141, 1303-1312_ (Revisão útil que trata dos usos atuais e
dos potenciais usosfuturos dos antagonistas das nearocininas na_fisiologia
e na patologia gastrintestinais)
Spiller, R., 2002 Serotonergic modulating drugs for functional gastrointestinal
diseases. Br. ]. Clin. Pharmacol. 54, 11-20. (Um artigo
excelente e "facilmentediger-ivel" que descreve as últimas ideias sobre a
utilizaçãodos agonistas e antagonistas da S-liidroxitriptaminana _Iiinção
gastrintestinal; diagramas úteis)
Secreção gástrica
(Ihen, D., Friis-Hansen,L, Hákanson,R., Zhao, C.-M., 2005. Genetic
dissection of thesignalingpathwaysthatcontrol gastric acidsecretion.
Intlammopharmacology13, 201-207. (Descreve experimentos
utilizando "nocautes" de receptores para analisar os mecanismos que
conbotam a produção de ácido gástrico)
Cui, G., Waldum, HL., 2007. Physiological and clinical signifícance
of enterochromaffm-likeoell activationin the regulation of gastric
acid secretion_ World J- Gastroenterol. 13, 493-496. (Revisão curta
sobre o papel central das células ECS na regulação da secreção de ácido.
Fácil leitura)
Schubert,ML., Peura, DA., 2008. Control of gastric acid secretion in
healthand disease. Gastroenterology 134, 1842-1860. (Revisão curta
sobre o papel central das células ECS na regulação da secreção de ácido.
Facilleitura)
Uso de fármacos em distúrbios gástrico::
áxon, AT., 2007. Relationship between Helicobacter pylori gastritis,
gastric cancer and gastric acid secnetion. Adv. lvled. Sci. 52, 55-60.
(Análisecritica sobre a evidênciaepidemiológica da relação entre infecções
causadas por H. pylorie câncer gástrico)
Bateman,DN., 1990'. Proton-pumpinhibítors:threeof a kind? Lancet
349, 1637-1638. (Comentário editorial)
Blaser, MJ., 1996. The bacteriabehind uleers. Sci. Am 274, 104-107.
(Textosimples; diagramas muito bons)
Blaser, MJ., 1998. Helicobacterpylori and gastríc disease Br. Med. I.
316, 1507-1510. (Revisão sucinta; ênfase nos desenvolvimentos_futuros)
Horn, J.H., 2000. 'The proton-pump inhibitors:símilaritiesand differences.
Clin_ Thor. 22, 266-280. (Excelente quadro geral)
Huang, IQ., Hunt, RH., 2001. Pharmaoological and pharmaoodynamic
essentials of Hrreccptor antagonists and proton pump inhibitors
for the practising physiciart_ Baillicrds Best Pract. Res. Clin_
Gastroentnrol. 15, 355-370.
Klotz, U., 2000. The role of aminosalicylatesat the beginning of the
new millenniumin the treatment of chronic mflammatory bowel
disease- Eur. I. Clin Pharmaool. 56, 353-362
Mossner, J., Caca, K, 2005. Developments in the inhibitzionof gastric
acid secretion. Eur.
FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
O controle da glicemia e o
tratamento farmacológicodo
diabetes mellitus
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Descreveremos neste capítulo o controle endócrino da
glicemia exercido pelos hormônios pancreaticos, em
especial pela insulina, mas também pelo glucagon,
somatostafina e amilina, bem como pelos hormônios
gastrintestinais (incretinas), especialmente o peptideo
glucagon-similel (GLP-l ,
do inglês,glucagon-likepeptide-l)
e o peptídeo inibidor gástrico (GIF: clo inglês,
gastricinhibitotypeptide, também conhecido como peptideo
insulinotrópico glicose-dependente). A segunda
parte clo capitulo é dedicada ao diabetesmellitus e ao
seu tratamento com preparaçõesde insulina (incluindo
os anúlogos de insulina), e outros agentes hipoglicemiantes
metformina, sulfonilureias, - inibidores da
u-glicosiclase,glitazonas, miméticos das incretinas de
longa duração como a exenaticla, e as gliptinas, as
quais potencializamas incretinas por bloqueio de sua
degradação.
INTRODUÇÃO
A insulina é o principalhormônio controladordo metabolismo
intermediário. Seu efeito agudo mais evidente e o de reduzir
os niveis de glicose no sangue. A redução (ou ausência) da
secreção da insulina, frequentemente em conjunto com uma
diminuição da sensibilidadeà sua ação, fenómeno conhecido
como "resistência à insulina", o qual está intimamente associado
ã obesidade, provoca diabetes mellitus. Essa doença,reconhecida
desde os tempos antigos, recebeu esse nome devido ã
produção de grandes volumes de urina contendo açúcar. A
prevalência do diabetes tem aumentadorapidamente e está
atingindoproporçõesepidêmicas (pari passa com a obesidade,
Cap. 31), e suas catastróficas- consequênciassão em especial
a aterosclerose (infarto do miocárdio e cerebral, amputações),
a insuficiênciarenal, a neuropatia e a cegueira.
Desereveremos neste capítulo prirrteiramente o controle da
372
O CONTROLE DA GLICEMIA E
O TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO DIABETES MELUTUS
30
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Tpo d¡ metabolismo
Metabolismo da carteirinha
Metabolismo lipíriou
células hepáticas
i Glinnnaogànasa
i(um
T Glinúlsa
T Glinngãnasa
T Lbngânasa
i Lipóisa
Metabolismo protalco
i Dagradagnda proteínas
Ha uma liberação basal constante de insulina e também:
uma resposta a um aumentonos níveis de glicose no sangue.
Essa resposta pcnsui duas fases: uma fase inicial rápida que
refletea liberaçãodo hormônioarmazenado,e uma fase tardia
mais lenta que reflete a liberaçãocontínua do hormônio armazenado
e a síntese de novo hormônio (Fig. 30-2). A resposta
encontra-se alterada no diabetes mellitus, conforme será discutido
adiante.
Os canais de potássio sensíveis ao ATP (KM-p; Cap. 4)
determinam o potencial de repouso da membrananas células
B. A glicose entra nas células B atraves de um transportador
de membranadenominadoGlut-2, e seu metabolismosubsequente
via glicoquinase (enzima que limita a velocidade e
que age como "sensor de Lglailcose", vinculando a secreção de
insulina à glicose extracel ) e glicóliseaumentaas concentrações
intracelulares de ATP. Isso bloqueia os canais KAm
promovendo despolarização da membrana e abertura dos
canais de cálcio dependentes de voltagem, levando a um
influxo de Ca”. O consequente aumento nas concentrações
citoplasmáticas de Ca” induz a secreção de insulina, mas
apenas na presença de mensageiros amplificadores, que
incluem o diacilglicerol,ácido araquidônico não esterificado
(o qual facilitaa entrada de quantidades adicionais de Call),
e os produtos do ácido araquidônicoproduzidospela 12-lipooxigenase(principalmente
o ácido I2-S-hidroxieiLUsateí-raenoico
ou 1243-HETE; Cap. 17). As fosfolipases são comumente ativadas
elo Ca”, porem o acidoaraquidônicolivre é liberado
nas ce ulas B por uma fosfolipase A¡ sensível ao ATP e insensível
ao Ca” (ASCI, do inglês,ATP-sensitive, Calíinsensítiveg.
Consequentemente, nas células B, tanto a entrada de Ca "
como a produção de ácido araquidônico são operadas pelo
ATP, estabelecendoum vínculo entre o estado energético da
célula com a secreção de insulina.
A liberação de insulina é inibida pelo sistema nervoso
simpático (Fig. 30.1). A epinefrinaeleva a glicemiaatravés da
inibiçãodaliberaçãodeinsulina(viareceptoresuz-adrenergicos)
e por promover glicogenólise através dos receptora B¡ no
músculo estriado e no fígado. Diversos peptídeos, incluindo
a somatostatzirw,a galanina (umativadorendógenodos canais
KM?) e a anúliita também inibema secreção de
374
O CONTROLE DA GLICEMIA E O TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO DIABETES MELUTUS
30
RECEPTOR DE INSU LINA
bostzhxlmmlmsl
Endocllasodo “M9” d'
í
Complexo
«m»
?O 949595 30h" °
30
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS
humanaecélulasdecârmerderrtauiaemculturaseproliferam
em reposta a concentrações proximas aquelas utilizadasna
terapêutica com esse artalogo in vitro, todavia não há informação
se existe alguma comparação clinicamente significativain
vivo. Além disso, ratos que receberam análogos de insulina de
longa duração desenvolveram tumores mamárlos.
MECANISMO DE AÇÃO
A insulina liga-se a um receptor específico presente na su
-
fície de suas células-alvo. O receptor é um grande comp exo
glicoproteicotransmembrana que pertaice à famíliados receptores
tipo 3 acopladosà tirosina quinase (Cap. 3) e consiste em
duas subunidades o. e duas subunidades B (Fig. 30.3). Os
receptores ocupados se agregam em grupos os quais são subsequenternente
internalizados em vesículas, resultando em
uma modulação negativa da via. A insulina internalizada é
degradada no interior dos lisossomas,enquanto os receptores
são reciclados e retornam para membranaplasmática.
a
?Os mecanismosde transduçãodesinaisqueassodamaligação
do rec
autof*
tor aos efeitos biológicos da insulina são complexos. A
o doreceptor oprimeiropassodauartsduçãodo
-
,o epemúte ue
'
sinal- ooorreentconsequerua” de
'
:nda receptor fosforile o outro, conformeexplicadguno Capítulg 3.
As proteínas lipo sizbstrato do receptor da insulina (IRS, do inglês,
insulin receptor substrato) sofrem rá 'da fosforilação da tirosina
especificamenteem resposta à ins e ao fator de crescimento
'
376
O CONTROLE DA GLICEMIA E
O TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO DIABETES MELUTUS
O
0 O glumgon pode ser administrado por via intramuscular ou
subcutánea, bem como por via intravenosa.
o Tratamento da hipoglicemia em pacientes inconscientes (os
quais não conseguem ingerir líquidos); diferentemente da
glicose intravenosa, ele pode ser administrado por
individuos que não são medicos (p. ex., cônjuge ou equipe
da ambulância). É útil quando há diticuldade em se obter
um acesso venoso.
o Tratamento da insuficiência cardíaca aguda desencadeada
por antagonistas dos receptores B-adrenérgiooa.
ção de hormônio do crescimento (Cap. 32).Na ilhota,ela inibe
a liberação de insulina e de glucagon. A ocheotida é um
análogo da somatostatina de ação prolongada. Ela inibe a
secreção de diversos hormônios, e é utilizada clinicamente
para o alívio de sintomas de vários tumores endocrinos gastroenteropancreáticos
incomuns, bemcomo para o tratamento
da acromegalia'(distúrbioendócrino causado por
um tumor
funcionante das células que secretam o hcnrmôrtio da adenohipoñse;
Cap. 32).
AMILINA(POLIPEPTÍDEOAMILOIDE
nas ILHOTAS)
T O tamo anriloidc se refere aos depósitos de proteína arrtorfa
presentes em diferente-s tecidos que ocorrem em uma variedade
de doenças,incluindodiversasdomçasneurodegenerativas(Cap.
39). São observados depósitos amiloidesno pánzreas de pacientes
portadores de diabetes mellitus, embora não se saiba se isso é
furtcionahnertte importante. O
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
xistência de hipertensão promove dano renal progressivo, e o
tratamento da hipertensão retarda a progressão da nefropatia
diabética e reduz o risco de infarto do miocárdio. Os inibidores
da enzima conversora de angiotensma ou os antagonistas do
receptor da angiotensina (Cap. 22) são mais eficazes na prevenção
da nefropatia diabética do que outros agents anti-hipertensivos,
talvez porque impeçamos efeitos fibroproliferativos
da angiotensinal] e da aldosterona.
A neuropatiadiabéticasestá associadaao acúmulode metabolitos
osmoticamenteativos da glicoseproduzidos pela ação
da aldose nedutase, porem os inibidores da ::Idosa redutase não
são eficazes como agentes. terapêuticos (consultar Chung 8:
Chung, 2005 para uma revisão sobre o assunto).
Existem dois tipos principais de diabetes mellitus:
1. Diabetes tipo 1 (previamente conhecido como diabetes
mellitus insulina-dependente
- DMID ou diabetes de
inicio juvenil).
2. Diabetes tipo 2 (previamente conhecido como diabetes
mellitus não insulino-dependente
- DNINTD ou
diabetes de início na maturidade).
-
-
O diabetes tipo 1 caracteriza-sepor uma deficiência absoluta
de insulina que resulta de uma destruição autoimune das
célulasB pancreaticas.Caso não seja iniciadoo tratamentocom
insulina, esses paciente acabam morrendo devido ao desenvolvimento
de cetoacidose diabética.
'I' Os paciente-sportadores de diabetes
378
O CONTROLE DA GLICEMIA E
O TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO DIABETES MELUTUS
Aspectos fannucocinéticos e preparações de
insulina
A insulina é degradada no trato gastrinteslinal, de forma que
deve ser administrada por via parenteral gizralmente
-
por
via subcutãnea,mas também por via intravenosa ou intramuscular
em situações de emergência. Insulina por via intraperitoneal
é utilizadaem pacientes diabéticos portadores de insuficiência
renal em estágio temrinal, tratados com diálise peritonealambulatorial.Existe
absorçãode insulinapelos pulmões,
no entanto a formulação de insulina em aerossol foi retirada
do mercado para uso terapêutico. Outras abordagens em
potencial incluem a incorporação de insulina em rrlicroesferas
de polímerobiodegradávelcomo uma formulação de liberação
lenta, e sua encapsulação com uma lectinaem uma membrana
piemreável ã
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Fármaoo
Duração de ação
e meia-vida
(horas)
Aspectos farmaoooinétioos”
comentarios gerais
5-12 (4)
13-24 (1o)
Parte do fámiaoo é convertida no flgado
em hidroxitolbutamida,me é pouoo ativa;
parte sofre oarboxiagãoa um composto
inativo
Eliminação renal
Parte do fármacoé cuidada no fígado
formando produtos moderadamente ativos,
os quais são eliminados na urha; 50% são
elirinados inalterados nas fezes
Atinge niveis plasmáticosmáximos em 1 h
A maior parte é rnetdrolizada no flgado a
produtos nativos. os quais são eliminados
na urina; 12% são eliminados nas fezes
Fármaoo seguro; menor probabilidade
de usar tripogioemia
Pode dimiruir a captação de iodo pela
tireoide
Corrtraindioado na insuñoiênoia hepática
Pode usar hipoglicemia
O metabólito ativo amanita-se na
insuñciênoia renal
'Em rahün à hlbuianith.
'Todos essas fámaooo circulam Samanta ¡gadoa a proteinas (9036-9556).
"Danorrrinada @odds nos Estados lhidos.
A redução da gliconeogenesehepática é de especial importância.
O mecanismo envolve a ativação da proteína quinase
ativada por Alt-IP (AIVIPK, do inglês, ANiP-tzcfíoated protein
kirruse) nos hepatócitos, uma importante enzima no controle
metabólico (Toivler &r;
Hardie, 2007). A ativação da AIVIPK
aumenta a acpressão de genes que são importantes para a
gliooneogêneseno fígado (para mais detalhes, consultar Kim
et ral., 2008).
A metfonnina possui uma meia-vida de cerca de 3 horas e
é eliminada de forma inalterada na urina.
Efeitos indesejáveis
Anetforminaaomesrmbempoemqueprevixieafúperglicenua,
mio causa hipoglicemia, e os efeitos
380
O CONTROLE DA GLICEMIA E
O TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO DIABETES MELUTUS
ex., salicilatos e sulfonanúdas) que competem por
de ligação (ver adiante e Cap. 56). A maior parte das sulforülureias
(ou seus metabólitos ativos) é eliminada na urina, de
forma que sua ação está aumentadanos idosos e nos pacientes
portadores de doençarenal
esses sítios
presente no leite materno, de forma que
A maioria das sulfonilureias atravessa a placenta e esta
seu uso está contraindicado
durante a gravidez e a lactação.
Efeitos indesejáveis
As sulfonilunêrias são geralmente bem toleradas- Os efeitos
indesejáveis são dacritosnaTabela30.3. O efeito adverso mais
comum é a hipoglicemia, a qua] pode ser grave e prolongada.
Sua incidênciase relacionacom a potência e a duração da ação
do fármaco,sendo que
as maiores inddênrjasocorrem com os
fármacosde longa duração como a clorpropamida e a glibenclanúda
e as menores incidênciasocorrem com a tolbutamida_
É melhor evitar o uso da glibenclamidano iridixríduo idoso e
nos pacientesque apresentamcomprometimentorenal, mesmo
que leve, devido ao risco de hipoglicemia. As sulfonilureias
estimulam o apetite e frequentemente levam a um aumento
ponderal.Talfato é umapreocupação importante em pacientes
diabéticos obaos. Cerca de 3% dos pacientes apresentam
desconforto
SEÇÃO 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
de ácidos graxos e de glicose. Ele também promove a reabsorção
de sódio sensível à amiloridanos ductos coletores renais,
o que explica a retenção hídrica (Guan et al., 2005). Agonistas
endógenos dos PPART incluem ácidos graxos insaturados e
diversos derivados deles, incluindo a prostaglandina 1;. As
tiazolidirtadionas são consideradas agonistas exógenos que
promovem a ligação do complexo PPARy-mülao DNA, promovendo
a transcrição de diversos genes cujos produtos são
importantes na via de sinalização da
382
- 'Irsulira
-
'Irsulira
- fomras
-
exercem
-
causam
-
podem
-
podem
-
são
-
bloqueiam
-
são
-
aumentama
-
podem
-
aumentamo
-
são
-
potencializamas
-
são
-
são
- reduz
-
causa
O CONTROLE DA GLICEMIA E
Fármacosutilizadosno tratamento do diabetesmellitus
Insulina e outros fánnacoainjetáveis
O A insulina hrlnana é produzida através da tecnologia do DNA
recombinante. Para o uso rotineiro é administrada por via
subcutãnea (por via intravenosa errr situações de emergência).
O As diferentes formulações da insulna diferem na sua direção de ação:
solúvel de ação rápida e curta: pioo de ação obtido em
2-4 h após aúninistração da dose por via subcutãnea, oonr
duração de 68 h; é a única tonnulação que pode ser
O
administrada porvia intravenosa
de ação intennediária (p. ex., insulina isófarra)
de ação prolongada (p. ex., suspensão de insulina zinco).
O principal efeito indesejável consiste no desenvolvimento de
hipoglicemia.
0 A alteração da sequencia de aminoácidos (insulinas designer, como
por exemplo a insulina ispro e a insulina glargina) pode
O
O
convenientemente modiñcar a cinética da insulina.
As insulinas são utilizadasem todos os pacientes portadores de
diabetes tipo 1 e em aproximadamente um terço dos pacientes
portadores de diabetes I'm 2.
A arranatirta é um minético de increlina que é injetado duas vezes
ao dia em alguns pacientes portadores de diabetes mo 2 que não
são adequadamente controlados com o uso de fánnacospor via
oral. Diferentemente da insulina, ela promove perda de peso.
Fánnacoshipoglicamiantasorais
0 Esses fánnacossão utilizadosno diabetes tipo 2.
0 Biguanidas (p- ex., a mrrtfonnim):
ações periféricas complexas na presença de quantidades
residuais de insulina, aumentandoa captação de glicose pelo
O TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO DIABETES MELLITUS
6
músculo estriado e inibirdo a liberaçãode glicose pelo flgado
e a absorçãode glicose pelo intestino
anorexia e estinulam a perda de piso
ser utilizadosem associação às sulfonilureias.
0 Sulfonilureiase outros fármams que estimulam a secreção de
insulina (p. ex, tolbutamirh, glibandamida, nataglinida):
causarhipoglicemia (o que estimula o apetite, levandoa
ganho de peso);
O
eficazes apenas na presença de celulas B funcionais
os canais de potássio sensíveis aoATF nas
células B
em geral bem tolerados, embora promovam aumento
de peso_
Trazolidinadionas(p. ex, pioglitaznna):
sensibilidadeà insulira e reduzem a glicemia nos
pacientes portadores de diabetesI'm 2
causarganho ponderal e edema
risco de fraturas por osteoporose
agonistas dos receptores ativados por proliferadores de
peroxissoma-y(um receptor nuclear).
0 Gliptinas (p. ex., sitayiptina):
incretlnasendógenas ao bloqueara DPP-At
adicionadasa outros fánnaoos ativos por via oral para
melhorar o controle glicêmicode pacientes portadores de
diabetestipo 2
bem toleradas e não interferem no peso corporal.
0 inibidorda cr-gliccsirlase, acarboaa:
a absorçãode carboidratos
flatulêndae ciarreia.
O
0 Diabetes mellitus tipo 2, com a ñnalidade de reduzir os sintomas da
hiperglicemia (p. ex., sede, micção excessiva). (0 controle 'rigido'
da glicemia possui apenas um pequeno efeito sobre as
compliçães vasculares nesse quadro.)
0 A mrrlfonnina é de escolha para pacientes obesos, a não ser que
estejam presentes fatores que contraindiquem o seu uso por
predisporem ao desenvolvimento de acidose tática ünsufidência
renal ou hepáti, insuficiência cardíaca, hipoxenria).
0 A acabou (inibidorda a-glicosidase) reduz a absorção de
rboidratos; provoca flatulenciae diarreia.
0 Os fármacos que atuam sobre o receptor de sulfonilureias(p. ex.,
tnlbutamida, glirrrnclamida)são bem tolerados, porém
frequentemente promovem ganho ponderal.
0 As glitazonas (p. err., pioglitazona)melhoram o controle glicêmico
(reduzem os niveis de hemoglobinaAm), porém promovem ganho
ponderal, causam retenção hldri e aumentam o risco de
fraturas_
0 As gliptinas (p. ex-, sitagliptirn) melhoram o controle glicêmico,
são benr toleradas e não interferem no peso, todavia não há
experiência em longo prazo com o uso desses fámracos.
obesos portadores de diabetestipo 2 (Gap. 31). Há um grande
interesse nos inibidoresda proteína quinase C, por exemplo a
ruboxístattriita, um inibidorespecífico da ísofornta B da proteína
quinaseC, em funçãode exridênciasimplicandoa ativação
dessa via no desrmvolxdmmto das complicaçõesvasculares do
diabetes (Aiello, 2005)
- existe atualmenteum ensaio clinico
em artdamertto.
REFERÊNCIAS s LEITURA ADICIONAL
Referências
Drurzker, DJ., Buse, IB., Taylor,K, et al., 2008. Exenatide once weekly*
trersus twim dailyfor thebeatmerrtof type 2 diabetes.A randomjsed,
open-label, non-inferioritystudy. Lartcet 372, 1240-150.
Holman, RR., Sanjoy,K.P., Bethel,M.A., et al., 2GB. Ill-Yearfollow-up
of intensive glucose control in type 2 diabetes. N.
szçâo a o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Leitura adicional
Aspectos fisiológicos e íisiopatológicos
Lee, “LCI-I, White, NLF., 2004. Insulin race
or subsuabe proteins and
diabetes. Arch. Pharm. Res. 27, 361-370. Revisão sobre a descoberta das
oie da ceíula .às
pmtetnas IRS e seu papel ligando os receptores na su
oascatas de sinalização intaucelulares. "A -reguiação e da
sinalizaçãopelo 1115-1 e pelo IRS-Z no crescimento, ¡nehzbciismoe sohnmida
da ceítda revelaránoms estrategiaspara prezrenir ou curar o diabetes e outras
doençasmetabólicas.")
Withers, DJ., Gutierrez, IS., Towery, H., et a1., 1998. Disru 'on of
IR5-2 causestype 2 diabetesin !nice Nature 391, 900-904. (A ¡sñmçxio
do IRS-2 pode "amtribuir paraado aiiabetes tipo 2 hunnmo":
tangém
ver comentárioanexo por Azrruch j., A signaljin' B-ceti _tiritum pp.
846-841
Zimmet, P., Alberti, KG.M_M., Slmw, J., 2001. Global and socio-tal
implications of the diabetes epidemia Nature 414, 782-787. (As
nrudartças no conmortamento ?minoria levaram a um dramático aumentodo
diabetes tipo 2 no mundo inteiro)
Insulinas
Ourens, DR, Zínmon, B., Bolli,GB., 21111. Insulins today and beyond.
lancet 358, 739446. (Revisão sobre a _fisiologia da homeostasiada glicose,
das insuiinas deslgne'r uzidas en erxharia net-io¡ e os m sscs
obtidos nas _fim-atas de Fiidiítimstrapçaiior das insulin? e
da menszraçgãno da
glicose)
FármacosIúpoglicenlinntesorais
Eurich, D.T., L-IcAlisbc-rRA, Blackburn,D.F., et al., 2007. Bencfits and
harms of antídiabel-ic agents in patients urith diabetes and heart
falhou: systemaiic review. BM] 33õ,497-5D7. (A tneléfbmiina o único
a ente que não esteve associadoa pnejurho em pacientesdiabéticosportadores
insuficiência cardíaca)
Gale, EA.M., 2001. lessons from theglitazones:a slorv of drug development
Lancet 357, 1870-1875. (Assuntoern disputa: JA hogiitazotm
voiuntanhmerzte retirada de simulação na Eu
, porem' passou a r
tratadas de :nais de 2 bilhõesde dólares nos
Estadgfnlfraàios e causou
sob;
de insujiciênciattepdtica antes de ser retirada do ntercado. A msigiitazoraa e
a piogÍ-itazonaprarnliberadas para uso nos Estados Unidos como rnonoterapia
ou em assoeàzoio a outrosfírnracos, ao passo que, na Europa, os tnesmos
processos jbrarn utilizados para obter uma licença Iitnitada corn agentes de
segunda linha. Corno deoeznos utilizaressesÉramos? Como eles alcançamm
o status de agentes :nais vendidos sem que houvesse aridândadam da
mrntagem de seu uso sobre as@mtas de terapia ja existentesêw)
Guan, Y., Hao, C, Cha, D.R., et al., 21135. Thiazolidirtedionesexpand
body lluid volume through PPARy stimulation of ENaC-medíoted
renal salt absorption Nat Lied. 11, 861-865. (Fornece uma explicação
sobre o ntemnismo de retenção hídrica causado pelas tiazoiidinadionase
sugere que a antitorida
384
FÁRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
CONSIDERAÇÕES GERAIS
A obesidade é assunto de saúde que esta aumentando
de importancia em todo O mundo e alcançandoproporções
epidêmicas em algumas nações. O problema não
fica restrito aos habitantesdos países ricos, à população
adulta ou a qualquer classe socioeconômica. A gordura
corporal representa energia amrazenada, e a Obesidade
ocorre quando Os mecanismos homeostaticos que
controlam o balanço calórico apresentam alterações ou
são suplantados. Neste capitulo, exploramos primeiramente
a regulação endógena do apetite e a massa
corporal, e depois consideramos as principais implicações
da obesidade para a saúde e sua fisiopatologia.
Concluímos com a discussão sobre dois fannacosatualmente
autorizados para O tratamento da obesidade, e
fazemos breve proieção para o futuro do tratamento
fannacológicodessa afecção.
INTRODUÇÃO
A sobrevida exige fornecimento contínuo de energia para
manter a homeostase, mesmoquando o suprimento alimentar
for intermitente- A evolução forneceu o mecanismo para
armazenarqualquer excesso de energia latente de produtos
alimentares no tecido adiposo, como triglicerídeos ricos em
energia, de tal modo que estes possam ser facilmentemobilizados
quando o alimento estiver escasso. Esse mecanismo,
controlado pelos chamados genes econômicos, foi a aquisição
óbvia para nossos ancestrais que caçavam e colhiam comunitariamente.No
entanto, em muitas sociedades, a combinação
de estilo de vida sedentário, suscetibilidade genética,
influênciasculturais e acesso irrestrito a amplo suprimento
de alimentos altamente calórícos está levando ã epidemia
global de obesidade, ou "globesidade",como algumasvezes
é chamada.
DEFINIÇÃO DE OBESIDADE
Se o "peso ide " de determinadoindivíduoé o que maximiza
sua expectativa de vida, a "obesidade" pode ser definida
como a doença em que a saúde (e, por isso, a expectativa de
vida) é afetada adversamente por excesso de gordura corporal*
Mas, quando se pode dizer que o indivíduo se torna
"obeso"? Em geral, a marea aceita é o índice de massa tumoral
3l
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
dA j:
_m0
90
_
93°
à
50o
_
2°
inícioda terapia
poroanm
GDm
ponznü¡
lepiina
percentil
\
95
9D
80
?O
(kg)
Penso
85
80
75
60
É
o 50
8
CL
40
__ __
_Fu
?O
65
60
D123456?89101112
Meses de tratamento
30
20
10
(kg)
ral
corpo
massa
Alteração
da
Flg. 31.1
0121345678910
Idade (anos)
D 2 4 6 B 10 12
Meses de tratamento
Efeito da leptina recombinantesobre o peso corporal numa criança de 9 anos de idade gravemente
obesa com deficiência de Ieptina endógena em razão de mutação com quadro de alteração no gene da leptina.
Apesar do peso nonnal ao nascimento, a criança oomeçou a engordar aos 4 meses de idade e estava constantemente exigindo alimento. Quando o
tratamento foi iniciado, a criança pesava 94,4 kg. A perda de peso começou depois de 2 semanas de tratamento, e seu padrão alimentar voltou ao
nonnal. Ela tinha perdido 15,6 kg de gordura corporal depois de 1 ano de tratamento. (Dados e figura adaptada de Farooqi et ai., 1999.)
386
para formas mutantes desses -
genes camundongos oii/ob e
camundongos
-
dia/db comem excessivamente, tem baixo
gasto de calorias, tornando-se visivelmente obesos, e apresentam
inúmeras anomalias metabólicas e outras. O ganho de
peso no camundongo ola/ob é suprimido se sua circulação
estiver ligada à de um camundongo normal, sugerindo que a
obesidadeseja causadapor falta de um fator hematogênicode
nascimento.
Ocorreu uma inovação conceitual importante em 1994,
quando Friedman e colaboradores (Zhang et ai., 1994) clonaram
o gene ob e identificaram seu produto proteico como
sendo a laptimr.: Quando leptina recombinante foi administrada
a camundongos ob/ob, reduziram-se notavelmente a
ingestão alimentar e o peso corporal. Obteve-se efeito semelhante
quando ela foi injetada diretamente no ventrículo
lateral ou no terceiro ventrículo, sugerindo sua atuação sobre
as regiões do cérebro que controlam a ingestão alimentar e o
!A palavra é derivada do grego lcptos, que significa magro.
balanço calórico. A leptinarecombinantepossui efeitos semelhantes
no homem (Fig. 31.1).
O RNAm da leptina é expresso nos adipócitos; sua síntese
aumenta com glicocorticoides, insulina e estrógenos, e se
reduz com agonistas dos receptores B-adrenérgicos. No
homem, a liberaçãode leptinaé pulsátil e varia de acordo com
os depósitos de gordura e o IMC, em indivíduos normais. A
insulina (Cap. 30) também funciona de forma semelhante,
embora provavelmente seja menos importante que a leptixia_
Atualmente, sabe-se que além da leptina e msulina, muitos
outros hormônios periféricos, originários principalmente do
trato gastrmtizstinal(GI),dmetnpenhampapel crucial na ingestão
de alimentos, tamanho da refeição e produção da sensação
de saciedadeÍ' Os hormônios peptídicos secretados pelas
células da parede do intestino delgado são responsaveis pela
resposta à chegada do alimento (Cap. 30) e são importantes
*A linguagem pode ser mnftrsa. “Porno”, obtriamcrtte, refere-sc à
vontade de conter. "Saciodadc" micro-sc à sensação que adiará a
próxima refeição_
OBESIDADE 3 .I
Estímulo para liberação Alvo
Efeito
Durante a refeição ou Vagal Llmlta o tamanho da refeição
imediatamente antes
Durante a refeição ou
imediatamenteantes
Vagal
Íleo, cólon Após a refeição Troncocolonial, hipotálamo Mia a proxima refeição
Estômago
Oiddntomodullm Estômago
Leptlna Tecido adiposo 'Estado' adiposo Trorioocerebral, mioleo arqueado Regulação em longo prazo do
consumo de alimentos
Estômago Fome, ato de comer Vagal, hipotálamo Armenia a hgeslão de atinentes
atraves do aumentodo tamanho e do
número de refeições
00K, calaoistoiaitina; Gl, gaslrirlnsliial; GLP-l, peplideo Qimgon-silie-tPW..., peplideo YY.
Troncocerebral
Núcleo motor e
í(
outro debito
AferenlesVagals
Aumento do
consumo
de aumentos
Diminuição do
gasto energético
Tecido
3ÕÍPO3O
Leptlna
J
Diminuição do
consumo
de alimentos
Aumento do
gasto energético
Periferia Núcleo arqueado Troncocerebral
Flg. 31.2 Representação simplificada do papel dos homiõnios periféricos e ouros meciadorles na regulação do
equilibrioenergético e depósitos de gordura. 0 nivel primado de controle hipotalâmioo é realizado por dois grupos de neurônios, oom
ações opostas, no núcleo anqueado (ARC). Em um gupo, estão oolocalizados os neuropeptideos Y (NPY) e a proteina agouli-relacionada(AgRF); o
outro contém os polipeptldeos pie-pró-opiomelanocortina(POMC) e os transcritos relacionados com oocaina ou anfetamina (CART), que liberam o
honnônio meIanódto-estimulante fllllsHi-cr.. Hormônios circulantes originados do trato gaslrinteslinal (Gl) ou do tecido adiposo são detectados por
receptores vogais ou por outros receptores aferentes, e isto é retransmilidoatravés do núcleo do trato solitário, com a intenção de modiñcar a atividade
desses circuitos neuronais. A influênciados honnônios em cada gmpo neumnal está iniida. Os honnônios marcados em azul (p. ex., Ieptina) chegam
através do sangue periférico e influenciamos neurônios do ARC direta ou indiretamente atraves de sinais neuronais; os mediadores em verde (p. ex.,
5-HT, orexina) originam-se de dentro do próprio sistema nenroso central. A ativação do gmpo NYFlAgRP,por exemplo, devido à queda dos niveis de
Ieptina ou ao aumento dos niveis de grelina, resulta no aumentodo consumo de alimentos e redução do gasto energético. No gmpo de neurônios
POMCICART, o aumento dos niveis de Ieptina ou de outro hormônio ativado pelo excesso de alimentos produz efeito predominantemente inibitório
sobre o comportamento alimentar. Muitos outros honnônios, como a oolecistoquinina (CCK) e a amilina, também alteram as propriedades dos neurônios 387
do ARC, embora o mecanismo ainda não seja conhecido. Gl_P-1, peptldeo glugon-simile-1.(Modilicadode Adan et al., 2008.)
ssçño 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
nessa conexão. A Tabela 31.1 e a Figura 31.2 resumem as principais
característicasdesses hormônios.
A maioria desses fatores e liberadatanto durante quanto
em antecipação ao ato do comer, e muitos são de natureza
inibitôria,produzindo tanto a sensação de saciedade quanto
a de satisfação. Duas exceções são o hormôniogástrico,grelina,
que promove a fome, e a própria leptina, que controla a quantidade
de tecido adiposo e, portanto, está mais envolvida com
o estado de energia do indivíduo no longo prazo. Os principais
alvos para esses hormônios são receptores nas fibras
aferentes vagais ou no interior do hipotálamo (ou em algum
outro lugar do sistema nervoso central [SNC])- Aqui, eles
modulam a liberação de neurotransmissores que exercem a
regulação fina sobre o comportamento alimentar, gasto de
energia e peso corpôreo. Outras ações desses hormônios peptídicos
incluem a liberação de insulina pelas incretinas, denominadaspepfriiio
gZumgon-símile-l(GLP-l, do inglês,glucxzgonlikeperdida-I)
e peptídeo intbitóriogástrico (GIP, do inglês,gashi::
inhibitoq¡papi-ide).
CURCUITOS NEUROLÓGICOSqu¡
CONTROLAM o peso CORPORAL E o
comnonrmeuro ALIMENTAR
CONTROLE DA INGESTÃO DE ALIMENTOS
A maneirapela qual todos esses sinais hormonais são processados
e integrados com outras informações viscerossensonais,
gustativas ou olfativas dentro do SNC é complexa.
Muitos sítios dentro do SNC estão envolvidos em diferentes
aspectos do processo, e estão implicados nisso aproximadamente
50 hormônios e neurotransmissores.A conta que apresentamos
aqui é, portanto, uma forma simplificada: a lista de
Leituras Adicionais deve ser consultada para um quadro
mais completo.
Como estudos
388
física, bem como na resposta termogênica do tecido adiposo
e na resposta ao frio.As célulasadiposas"brancas"e "marrone"
(a cor aparentemente é causada pela alta densidade de mitocóndrias)
(mas especialmente a segunda) tem papel importante
na terrnogênese. A gordura marrom, densamente inervada
pela porção simpática do sistema nervoso, é abundante
em roedores e lacberttes,embora, nos adultos humanos, essas
celulas, em geral, sejam encontradas mais entremeadas com
células de gordura branca- Em razão da grande quantidade
de mitocôndrias, são notáveis geradoras de calor, produzindo
mais calor e menos ATP do que as células gordurosas
brancas.A base para isso, conformedemonstrado em camundongos,
é a presença de proteínas desamplrzntes mitocondríuis
(UCP, do inglês, mitochondrialuntwplíngproteina). São conhecidas
três isoformas, UCP-1, 2 e 3, e aprüerttam diferentes
distribuições, embora todas sejam encontradas na gordura
marrom. Essas proteínas "desacoplam" a fosforilação oxidativa,
de modo que
as mitocôndrias continuam o metabolismo
oxidativo, mas produzem muito menos ATP, promovendo ao
final perda de energia na forma de calor. Como se poderia
prever, a exposição ao frio ou a administração de leptina
aumenta a atividade e (depois de estimulação prolongada) a
quantidade de UCP-l na gordura marrom A norepmetrirua,
atuando sobre os receptores B-adrenergicos(principalmenteB3)
na gordura marrom, aumentaa atividade do fator de transcrição
do receptorsy ativado pelo proliferador peroxissôtnico
(PPARgr, do inglês, peroxísomc proirjimator-rrtrimhrd receptor-v),
que, por sua vez, ativa o gene para UCP-l. A expressão dos
receptores Bradrmérgicosdiminui em camundongosgeneticamente
obesos.
OBESIDADE
SAUDE
COMO PROBLEMA DE
A obesidade é problema de saúde global crescente e custoso.
De acordo com a OMS (dados de 2005),já existem mais de 1,6
6
O balanço calórico depende da ingestão alimentar, do annazenarnento
de energia na gordura e dos gastos Iórioos. Na
maioria dos indivíduos, o processo é ñmremente regulado por
um sistema homeostátioo que intega aferências de alguns
sensores internos e fatores externos. Componentes importantes
do sistema hcluem os seguintes:
0 -Hormónios que sinalizam o nível de depósitos de gordura
(p. ex., Ieptina). O aumentodos depósitos de gordura leva
à elevação da liberação de Ieptina pelos adipócitos.
0 Os honrrmios liberados pelo intestino durante a
alimentação fornecem a sensação de fome (p. ex., galina),
saciedade (p. ex., CCK) ou satisfação (p. ex., PYYm).
Essa infonnação hormonal, juntamente oom os estímulos
olfativos, gustalivos e visoerossensoriais neurais está
integrada ao hipotálamo, sendo o núcleo arqueado o sitio
principal.
Dois grupos opostos de neurônios presentes no núcleo
argueado recebem os sinais honrronais entre outros. Esses
produtos seaatores de POMCJCARTpromovem a
alimentação, enquanto aqueles que secretam NYPfAgRP
inibem a alimentação. Muitos outros neurotransmissores no
SNC (p. ex, endocanabinoides)estao envolvidos.
0 A rede de débitodesse processo é conñada a outros sítios
no núcleo do tronco motor cerebral que controla o
comportamento alimentar.
OBESIDADE
bilhão de adultos acima do peso, aproximadamente um
quarto dos quais são obesos, de acordo com os criterios descritos
anteriormente, e espera-se que essa taxa aumente para
2,3 bilhões de indivíduos com sobrepeso e 700 milhões de
indivíduos obesos até 2015. Os níveis nacionaisde obesidade
variam enormemente, sendo inferiores a 5% na (Iúna, no
Japão e em partes da África,atingindoperturbadores 75% em
partes de Samoa. Os níveis de obesidadenos Estados Unidos,
na Europa e no Reino Unido (entre outros) aumentaramtrês
vezes desde 1980, sendo citados números de 31% para os
Estados Unidos e cerca de 25% para muitos outros paises
industrializados(Padwal et al., 2003). A doença não está restrita
aos adultos: estima-se que
em torno de 22 milhões de
criançasabaixo de 5 anos de idade estejam acimado peso. Nos
Estados Unidos, o número de crianças acima do peso duplicou,
e o número de adolescentes acima do peso triplicou
desde 1980. Ironicamente, a obesidadecostuma coexistir com
desnutrição em muitos países em düenvolvimmto.Todas as
classes socioeconômicassão afetadas. Nos países mais pobres,
são as classes socioeconômicas mais altas que apresentam
maior prevalência de obesidade, mas, no Ocidente, geralmente
ê o inverso.
Y Conquanto a própria obesidade raramente seja fatal, traz
consigo o risco de aumento da suscetibilidadea uma série de
alterações metabólicas e a outras, sendo as mais importantes o
diabetes tipo 2, as síndromes metabólicas, a lúpertensão e as
afecções cardiovasculares, os cânceres (particularmente dependentes
de hormônios), os problemas respiratórios (principalmente
apneia do sono) e digestórios, além da osteoartiite. Um
comem-aliam (Kopehnan, 2000) observou que a obesidade "...
está ronrcçartdo a substituir a subrrutrição r as doenças inkcriosas
como mais importante ganador:: de doença". Os custos totais das
doenças relacionadascom a obesidade são difíceis de estimar.
Costumam ser citados números na faixa de 2%-7?É do orçamento
total para atendimento à saúde, mas, provavelmente,
isso está subestimado.Cada vez mais, estigmassociais são colocados
sobre indivíduos obesos, levando-os à sensação de isolamento
psicológico.
O risoto de desenvolver o diabetes lipo 2 (que representa 85% de
todos os casos da doença) eleva-se nitidamente com o aumento
do IMC. A OMS relata que 90% daqueles com diagnostico da
doença são obesos_ Em um estudo da doença em mulheres, o
risco para desenvolver o diabetescorrelacionou-seestreitamente
corn o [MC, aumentando cinco vezes quando o HVIC era de 25
kg/m¡ e 93 vezes quando o lÍVlC era de 35 kgfm¡ ou superior
(Colditz ct al., 1995). As doenças cardiovasculares também
aumentamno indivíduo obeso, e o aumento do tecido adiposo
borácico e abdominal reduz o volume pulmonar e dificulta a
respiração. Os indivíduos obesos também têm aumentono risco
de câncer de cólon, Inema, próstata, vesícula, ovário e útero.
Numerosas outras alterações associam-se ao excesso do peso
corporal, incluindoosteoartribe, hiperuricemia e hipogonadismo
masculino. A obesidade mórbida (lllvíC acima de 40 kg/mI)
associa-se a aumentode 12 vezes na mortalidade, na faixa etária
de 25 a 35 anos, em comparação com aqueles dessa mesmaidade
e com llvIC deZOaZSkg/mz_
FISIOPATOLOGIA DA OBESIDADE HUMANA
Na maioria dos adultos, a gordura corporal e o peso corporal
continuam mais ou menos constantes durante muitos anos,
até décadas, mesmo com grandes variações da ingestão alimentar
e do gasto calórico -
a cerca de um milhão
chegando
de calorias por ano. O estado de equilíbriodo peso corporal
e o IMC de um indivíduo,como foi enfatizadoanteriormente,
são o resultado da integração de múltiplasvias regulatórias
que interagem entre si. Como, então, sobrevem a obesidade?
Por que é tão difícil para o obeso perder pero e manter seu
pao
mais baixo?
O principal determinante, manifestadamente,é o desequilíbriodos
mecanismoshomeostatícosque controlam o balanço
calórico, mas os atributos genéticos também são subjacentes
3l
389
SEÇÃO 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
a essa alteração. Outros fatores, como elevadadisponibilidade
alimentar e falta de atividade física, contribuem, e há, é claro,
aspectos Sociais, culturais e psicológicos. Avaliaremosadiante
o desequilíbriodos mecanismos homeostáticos e os atributos
genéticosna obesidade.O papel dos aspectos sociais, culturais
e psicológicos deixaremos (com um profundo suspiro de
alívio) para os psicossociólogos!
INGESTAO ALIMENTAR E OBESIDADE
Como destacam Spiegelman :S: Flier (1996), "não é preciso ser
mgenheím espacial;tem observar que a :zumenm da ingestão dexzliruentos
ter-ide a ::sanar-se à obesidade”. O obeso típico, geralmente,
aumentarámais ou menos 20 kg durante uma década. Isso significa
que ha excesso do ganho de energia em relação ã necessidade
energética,
390
6
0 A obesidade á um distúrbio mullifatolial do balanço calórico,
no qual a aquisição de lonas, a longo prazo, excede o
gasto de energia.
Um indivíduo com IMC (WN) de 20-25 kgfm* e considerado
como de pmo corporal saudável, com IMC de 25-30 kgfm?,
como com sobrepeso e, com IMC > 30 kgfm”, como obeso.
Aobesidade e um problema crescente nos paises mais
ricos; a incidência- no presente. de aproximadamente
30% nos Estados Unidos e 1596-2096 na Europa
- está
aumentando.
O IMC > 30 kglm* aumenta significativamenteo risco de
diabetes tipo 2, hipercolesterolemia, hipertensão, cardiopatia
isquemica, cálculos biliarese alguns cânceres.
As causas da obesidade podem incluir:
fatores da dieta, sociais, financeiros e culturais além de
exercicios
susceptibilidadegenética
deficiências na síntese e ação da Ieptina ou outros
sinais provenientes de hormônios intestinais
defeitos nos sistemas neuronais hipotalâmioos que
respondem a qualquer um desses sinais
defeitos nos sistemas que controlam os gastos de
energia (p. ex., redução da atividade simpática),
diminuição dos gastos de energia metabólicos ou
diminuído da termogãnese causada por redução de
tono mediada pelos receptores adrenérgicos B, elou
disfunção de proteinas que desacoplam a fosforilação
oxidativa
_
O
2
,a 4
f'
6
:E
E' 8
â â
10
'L 12
14
16
Flg. 31.3
OBESIDADE
O 3 6 10 1B 40 52
Semanas
o Slbutramlna g Slbutramlna
isoladamente
+ terapia breve
I Modificação do estilo I Terapiacombinada
de vlda isoladamente
Efeito do tratamento com sihutramina
isoladamente ou em combinaçãocom modificação no
estilo de vida. Neste estudo. 224 pacientes obesosforam tratados
somente oom sibutramina, ou somente tiveram aconselhamentopara
modiñcar o estilo de vida, ou foram tratados oom a sibutramina em
conjunto oom um “breve” ou mais extenso programa de
aconselhamentodo estilo de vida. O eixo Y mostra a perda de peso
em kg (d: EP) por tempo (eixo X). É evidente que a sibutramina e
muito mais eñcaz como terapia para perda de peso quando combinada
oom anotações no estilo de vida do paciente. Isso é uma experiência
oomum quando se trata de obesidade. (De Wadden et at., 2005.]
pacientes obesos (p. ex., Ver Barsh et a1., 2000). Contudo, em
geral, a obesidadehumanadeve ser vista como alteração poligênica
envolvendointeração entre muitos genes.
No momento
da escrita deste texto, aproximadamente600 genes, marcadores
e regiões cromossümicas estavam em irtvestigação para
relaciona-loscom a obesidadehumana (Perusse et ul., 2005).
Outros genes que parecem estar envolvidos irtcluem os dos
receptores Bgwadrmérgicos e dos receptores de glicocorticoídes.
A duninuição da função do gene do receptor Bg-adrenérgico
poderia estar associada ao comprometimento da lipólise na
gordura brancaou ã termogêrtesenagorduramarrom.Mutação
desse gene demonstrou estar associada a obesidade abdominal,
resistência à insulina e diabetes do tipo 2 de inicio precoce
em alguns indivíduos, além de propensão acentuada para
ganho de peso em um grupo separado de indivíduos com
obesidade mórbida. Alterações da função do receptor de glicooorticoides
poderiam estar associadas ã obesidade ati-aves
do efeito permissivo dos glicocorlicoídessobre \ráríos aspectos
do metabolismode gorduras e balanço calórico. A importância
dos polimorfismosno gene na grelinajá foi mertcionada.
ou a terapia medicarnentosa como alternativas viáveis. A
cirurgia é muito mais eficaz que os fármacoslicenciados até o
momento.
A tentativa de controlar o apetite com fármacostem tido
história longa e muito peculiar. Muitos tipos de "anorexigeros"
ENFOQUES FARMACOLÓGICOSno
PROBLEMA DA OBESIDADE
As primeiras armas na luta contra a obesidade são dieta e
exercício. Infelizmente, costumam falhar ou mostrar eficácia
somente por curto prazo, deixando apenas as tecnicas cirúrgicas
(como a colocação de grampos ou derivação gástricaf
?Fal cirurgia barícitrira (perda de peso) deve pelo menos parte de
sua eficacia às alterações nos níveis dos hormônios que regulam o
comportamento alimentar.
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
que produz redução da medida da cintura (i. e., redução de
gordura visceral),diminuição dos triglicerídeosplasmáticose
das lipoproteínas com densidade muito baixa. Ademais,
diz-se que ocorrem efeitos benéficossobre a hiperinsulinernia
e a taxa de metabolismoda glicose.Há algumasevidênciasde
que a perda de peso se associe a gastos mais elevados de
energia, possivelmente através do aumento na termogênese
mediada pela porção simpática do sistema nervoso.
Em metanálise de tra estudos de uatamento por longo
prazo, comparando a sibutramina com placebo (Padwal ei ai.,
2MB), concluiu-seque houve perda de peso de 4,6% depois de
tratamento por
1 ano com o fármaco, e aumento de 15% no
número de pacientes que perderam mais de 10% de seu peso
corporal. A sibutramina foi muito mais eficaz quando combinada
com modificação no estilo de vida (Waddenet al., 2005) e
geralmente só e iecomendadaem conjunto com tais medidas.
A autorização para comercialização da sibutramina foi
recentemente suspensa pela European Medicinas Agency em
razão de preocupações de que seu risco cardiovascular (ver a
seguir) supere seus benefícios.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS E EFEITOS
ADVERSOS
A sibutramina é administrada por via oral e e bem absorvida;
sofre extenso metabolismode primeira passagem Os metabólitos
são responsáveis pelas açõe farmacológicas. Os níveis
sanguíneos de equilíbriodos metabólitos ocorrem em 4 dias.
Os metabólitos ativos são inativados no fígado, e 85% dos
rmíduos inativos são eliminados na urina e nas fezes.
A síbutramina aumenta a frequência cardíaca e a pressão
arterial e é contraindicadaem casos de hipertensão, que geralmentecoexistecom
a obesidade.Outros efeitosadversosincluem
boca seca, constipação, insônia e interações com fármacos(p. ex.,
antidepressivos; Cap_ 46).
ORIJSTATE
No intestino, o orlistate reage
com resíduos de serina nos sítios
ativos das lípases gástrica e pancreática, inibindoirreversívelmente
essas enzimas e, assim, impedindo a degradação da
gordura da dieta a ácidos graxos e gliceróis. Portanto, ele reduz
a absorção de gordura e correspondentemmte aumenta a eliminação
fecal para aproximadamente30% de gordura na dieta.
Administradojuntamente com dieta hipocalúrica a indivíduos
obesos, produz perda modesta, mas consistente, de peso,
comparação em
com controles tratados com placebo. Em metanálise
de 11 ensaios de longo prazo controlados com placebo,
englobando mais de M110 pacientes, o orlistate promoveu
redução 2,9% maior do peso corporal do que no grupo-controle,
e 12% mais pacientes perderam 10% ou mais de peso
corporal, em comparação com os controles (Padwal et ai.,
2003).
Relatou-se, também, que
o orlistate mostra-se eficaz em
pacientes portadores de diabetes tipo 2 e outras complicações
do diabetes,sendo ativo ainda na redução dos níveis de leptina
e depressão arterial, na proteção as alterações da secreçãobiliar
induzidas pela redução do peso corporal, no retardo do esvaziamento
gástrico e das secreções gástricas, na melhora de
vários índices metabólicos importantes, e não interfere na liberação
ou ação dos hormônios da tireoidee de outros homuãrúos
importantes (Curran «Sr Scott, 2004). Não induz alteração no
gasto de energia_
392
ASPECTOS FARMACOCINÉHCOS E EFEITOS
ADVERSOS
Virtualmmte todo (97%) o orlhtate é eliminadonas fezes (83%
inalterados), sendo absorvidas apenas quantidades desprezíveis
do fármacoou de seus metabólitcis-
Podem ocorrer cólicas abdominais, flatos com secreção e
OBESIDADE
REFERÊNCIAS E LEITURA ADICIONAL
Regulação do peso corporal
ñdan, Rat, Vanderschuren, LI., Ia Fleur, SE., 2008. Anti-obesity
drugs arId neural circuits of feeding. Trends Pharmacol. Sd. 29,
208-217. (Visão geral bem acessivel sobre essa área. Recomendada)
Ahinra, RS., Flíer,IS., 2000. Leptin. AnnLL Rev. Physiol. 62, 413-437.
(Revisão abrangente da leptina: sua expressão, suas ações no ltipotcilarno,
seu papel na honzeostase energética e outras ações)
Alúma, RS., Osei, S., 2031. Molecular regulatíon of eating behaviour:
new insights and prospects for future strategies. Trends Mol Med.
7, 205-213. (Rarisão sucinta e louvável; corn ras excelentes e tabelas
úteis dos rrrediadores envolvidos na estimulação e inibição do comportamento
alimentar)
English, PJ., Ghatei, Má., Malik, LA., et al, 2002 Food falls to suppress
FÁRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
A hípófise e o
córtex suprarrenal
394
CONSIDERAÇÕES GERAIS
A hípófise e a glândula suprarrenal são os principais
locais de síntese e liberaçãode hormônios que afetam
profundamente a bioquímica e a fisiologia de quase
todas as células, e são cruciais para o entendimento
das ações de muitosfármacosendócrinos,anti-inflamatórios
e outros. A hípófise é controlada por hormônios
liberadosa partir clo hipotálamo,e o eixo hipotalãmico-hipofisàrio,
por sua vez, controla a atividade da
glândula suprarrenal (e de outras glândulas endócrinas).
Na primeira parte deste capitulo, estudaremos
o controle cla funçaohipofisària por honnônios hipotalàmicos
e reveremos os papéis fisiológicos e usos clinicos
dos hormônios da hípófise anterior e posterior.
A segunda parte do capítulo concentra-se nas ações
dos hormônios da suprarrenal e, em particular, no
efeito anti-inflamatóriodos glicocorticoides. Este capitulo
deve ser liclo em coniunto com as seções relevantes
dos Capítulos 3 e 26.
A GLÂNDULA HIPÓFISE
A hípófise é composta de três estruturas diferentes, formadas
a partir de dois precursores embriolôgicos diferentes.
A adeno-hípójísee o lobo intermediária são derivados da endoderme
da cavidade bucal, enquanto a Hetero-hípófise é derivada
da ectoderme neural. às principais partes da glândula,
os lobos anterior e posterior, recebem aferênciasneuronais
independentes a partir do hipotálamo, com o qual
têm íntima relação funcional.
GLÂNDULA HIPOFISÁRIA ANTERIOR
(ADENO-HIPÓFISE)
A aderiu-hípófise secreta varios hormônios cruciais para
função fisiológica a
normal. Nesse tecido, há celulas especializadas,tais
como corficotrofbs,lnctotrohs (mamotrojíos),saumtotrofos,
Hreofrqfos e gormdotrqfos, que secretam hormônios
que regulam diferentes órgãos endócrinos do corpo (Tabela
32.1). Entremeados por estas, existem outros tipos celulares,
incluindo as célulasjbliculoesfrelradas, que têm influência
nutricional e regulatória sobre celulas endócrinassecretoras
de hormônios.
A secreção da adencehipófise é amplamente regulada
através da liberação de "fatores" pelo hipotálamo
- hormônios
locais efetores -
que
chegam ã hípófise através da
corrente sanguínea' O suprimento sanguíneo que chega ao
hipotálamodivide-se para formar uma rede de capilares,o
plexo primário (Fig. 32.1), que se escoa para os vasos portais
hipofisários. Estes passam pelo pedículo da hípófise para
'A palavra "fator" foi usada originalmente em uma época em que
sua estrutura e função não eram conhecidas. Esses fatores são
mensageiros levados pelo sangue, e, portanto, são hormônios.
Entretanto, o termo "fator", ainda que indevido, continua sendo
usado-
suprir um plexo secundário de capilaresna adeno-hipóñse.
Neurônios peptidérgicos no hipotálamo secretam vários
hormônios líberadoresou iníbitôriosdiretamente nos capilares
do plexo capilar primário (Tabela 32.1 e Fig. 32.1). A
maioria destes regula a secreção de hormônios do lobo
anterior, embora os hormônios melanócito-estimulantes
(MSHs do inglês, meIanocyte-sfimulnting hormones) sejam
secretados principalmente a partir do lobo intermediário.
Vias de retroalimentação (Eedback) negativa entre os
hormônios do hipotálamo,a adeno-hipoñse e as glândulas
endócrinas periféricas regulam a liberação de hormônios
estimuladores e atuam nas funções dos componentes individuais
do sistema endócrino como um conjunto funcional.
Em vias longas de retrorzlimmttzção negativa, os hormônios
secretados pelas glândulas periféricas exercem ações regulatôrias,tanto
no hipotálamo,quanto na adeno-hipófise. Os
mediadores das vias curtas de retroalimentação negativa são
hormônios da animo-hípófise que atuam diretamente no
hipotálamo.
Os neurônios peptidérgicos do hipotálamo são influenciados
por outros centros do sistema nervoso central (SNC),
mediados por vias que liberam dopamina, norepinefrina,
S-hidroxiuiptairúnae peptídeos opioides (que são particularmente
abundantes no hipotálamo; Cap. 19). O controle
hipotalãrnico da adeno-hipófise também é exercido através
da via dupnminérgfcn fúbero-hipofisâria (Cap. 38), cujos neurônios
ficam justapostos ao plexo primário de capilares. A
dopamina secretada diretamente na circulação portal hipofisária
chega ã adeno-hipófise através do sangue.
HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS
A secreção dos hormônios da adeno-hipóñse é, portanto,
primariamente regulada pelos fatores liberados que são
originados no hipotálamo. Eles estão listados na Tabela
32.1 e são descritos em mais detalhes adiante. A somatostatina
e o hormônio liberadorde gonadotrofínasão usados
terapeuticamente, o restante é utilizadoem testes de diagnostico
ou como ferramentas de pesquisa. Muitos desses
fatores também funcionam como neurotransmissores ou
neuromoduladores em outros locais do SNC (Cap- 38).
SOMATOSTATINA
A somatostatinaé um peptídeo de 14 resíduos de aminoácidos.
Ela inibe a liberação do hormônio de crescimento e
do hormônio estimulador da tireoide (TSH,tireotrofina) da
adeno-hipofise (Fig. 32.2), além da liberação de insulina e
glucagonpelo pâncreas; ela também diminui a liberaçãoda
maioria dos hormônios gastrintestinais e reduz a secreção
gástrica de ácido e a secreção pancreática.
A octreotida e um análogo da somatostatina de ação
prolongada (Cap. 19). É utilizada para o tratamento de
crardnoide e outros tumores secretores de hormônios (Cap.
15). Também tem um papel no tratamento da acromegalia
(condição em que há excesso de secreção de hormônio do
crescimento no adulto). Também causa a constrição dos
vasos sanguíneos esplãncnicos, e é utilizadapara o tratamento
de xrarizes orofaríngeas. Geralmente, a octreotida é
administradapor via subcutãnea. O pico da ação ocorre em
2 horas, e o efeito supressor permanece por 8 horas.
A HIPÓFISE E O cóRrEx SUPRARRENAL
32
Fatorllronnõniohipotalâmico
Fator de liberação:le oorticotroñna (CRF)
Honnñnio de liberação de tireotmñna
URH)
Análogo: protirrelina
Fator de liberamdo hormônio do
crescimento (GHRF, sornatcrrelina)
Análogo: semorrelina
Fator de 'minimo da Ireragão de hormbnb
do crescimento (somatostatina)
Hormdrio de lreração das gorurdolruñnas
(GnRH, ou honnonio Iuteinizante)
Análogo: gonadurelina
Fator inibidorda liberamde prolactina
(provavelmente dopamina)
Fator de liberamde prolactina(PRF)
Fator de liberamdo hormônio
melanócib-estimulante (MSH)
Fator inibidorda liberação de MSH
Efeito na aderro-hipóñse
liberaçãodo hormônio adrenocorüootrúñco
(corticotroñna,ACTH)
Análogo: tetracosactina
liberaçãodo homônio estimulante
da tireoide (TSH; Iireotroflra)
liberamdo hormônio do
crescimento (GH: somatotroma)
Análogo: scmatropina
Inibe a liberação do hormônio do
crescimento
estimulante (FSH: Cap. 34)
liberamdo hormônio folículo-
liberaçãodo homrônio luteinizante
(LH) ou hormônio estimulante das
células intersticiais (Cap. 34)
lnibe a liberação da prolactira
Liberaçãoda prolactina
liberaçãode a-, p- e y-MSH
lnibe a liberação de w, 13- e
-rMSH
Principais efeitos de hormônio da adeno-hipóñae
Estimria a secreção dos hormônios do córtex da suprarrenal
(principalmente Qioocorlicoides); mantém a integridade do córtex da
supranenal
Estimria a síntese e secreção dos homrdnios da tieoide: tiroxina e
triiodotironina; mantém a integidade da glândula tireoide
Regrla o crescimento, em parte diretamente e ern parte por induzir
a liberação de somatomedinaspelo fígado ou outros tecidos;
aumenta a síntese proteica, aumenta a glicemia, estimula a lipóise
Previne os efeitos acima assim como a liberação de TSH
Estimrla o Nascimento do óvulo e do folículo de Graaf na mulher e
a gametogenese no homem; junto com o LH, estimula a secreção
de estrógeno ao longo do ciclo menstrual e de progesterona na
segunda metade do ciclo
Estimrla a ovulação e o desenvolvimento do corpo lúteo; junto com
o FSH, estimula a secreção de estrógeno e progesterona no ciclo
menstrud; no homem, regula a secreção de testosterona
.Junto com outros hormônios, a prolactina promove o desenvolvimento
do tecido mamário durante a gravidez; estimria a produção
de leite no periodo pós-parto
Previna os efeitos descritos acima
Prormve a fonnam de melmina, o que leva ao escurecimento da
pele; o MSH é anti-inñamatórioe ajrda a regular a alimentam
Previne os efeitos descritos acima
Os efeitos adversos incluem dor no loca] da injeção e alterações
gastrintestinais.Tambémhá relatos de cálculosbiliares
e hiperglicemia pós-prandíal, e, em poucos casos,
ocorreu hepatite aguda.
A lanreotida tem efeitos semelhantes, mas também é
usada no tratamento de tumores da tireoide.
HORMÔNIO LIBERADOR DE GONADOTROFINAS
O hormônio liberador de gonadotroñnas (ou hormônio
luteinizante) é um decapeptídeo que estimula a liberação
do honnâniopliculoestímulantee do hormônio Zu teinizrmte dos
gonadotrofos. Também existe como uma preparação
chamada de gonadorrelina, usada principalmente para o
tratamento de infertilidade(Cap. 34).
FATOR DE LIBERAÇÃO DO HORMÕNIO DO
CRESCIMENTO (SOMATORRELINA)
O fator de liberação do hormônio do crescimento (GHRF,
do inglês, ground¡ homone-relerzsingÉder) e um peptídeo
com 40-44 resíduos de aminoácidos. A principal ação do
GHRF está resumida na Figura 32.2. Um análogo,a sermorrelina,
pode ser utilizado como teste diagnóstico para
secreção de hormônio do crescimento. Quando adnúnistrada
por via intravenosa, subcutãneaou intranasal (geralmente
é usada a primeira), ocasiona secreção do hormônio
do crescimento em minutos e concentrações máximas em 1
hora. A ação é seletiva para os somatotrofos na adeno-hi-
pófise, e nenhum outro hormônio da hipófise é afetado.
Efeitos adversos são raros.
HORMÕNIO LIBERADOR DE TIROTROFINA
(PROTIRRELINAJ
0 hormônio hipotalãmico liberador da tcireotrofina (TRH)
induz a liberação de TSH tireotrófico. A prol-inclinaé um
TRHsintético usado no diagnósticode alterações da tireoide
(Cap. 33). Quando administrada por via intravenosa em
indivíduos normais, ela causa aumento na concentração
plasmáticade TSH, mas em pacientes com hípcrtireoidismo
a resposta é diminuída porque a concentração de tiroxína
elevada no sangue causa efeito de retroalimentação negativa
na adeno-hipófise. No Iripotireoidismoocorre o oposto,
pois há defeito intrínseco na tireoide em si.
FATOR DE LIBERAÇÃO DA CORTICOTROFINA
O fator liberador de corticotrofina (CRF, do inglês, :corticotroplzin-releasíng_factorlé
um peptídeo que estimula a liberação
do hormônio adrenocort-icotrúñco (ACIH, corticotrofina)
e B-endorfinacorticotrúfica. O CRF age em sinergia
com o hormônio an tidiurétitv)(ADH;arginina-vasopressina),
e tanto sua ação como sua liberação são inibidaspelos gli'-
cocorticoides (Fig. 32.4, adiante). Preparações sintéticas são
usadas para testar a capacidade da hipófise em secretar
ACIH e para
avaliar se a deficiência de ACTH é causada
por defeito na hipófise ou no hipotálamo. Também são
395
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Nourónlos
paplldérgcos a ---'
dopamlnérgloos
Plaxo capilar
'Italo hipotálamo-
396
sensíveis ao hormônio do crescimento de outras espécies;
portanto, clinicamente,deve-seutilizaro hormônio do crescimento
humano (hGH). No passado, o hormônio era
obtido de cadáveres humanos, o que levou à disseminação
da doença de Creutzjferldt-Iccob, que é alteração neurodegenerativa
mediada por um príon (Cap. 39). Hoje, o hGH é
preparado pela tecnologia do DNA recombinante, o que
evita o riscoTambém encontra-se disponível o IGF-1
humano (mecasermina)para o tratamento de falha de crescimento
em crianças que não possuem a quantidade adequada
desse hormônio. O hGH também é utilizadoilícitamente
por atletas (Cap. 58) para aumentara massa muscular.
Doses elevadas apresentam sérios efeitos adversos,
causando crescimento ósseo anômalo e cardiomegalia.
Tambemfoi testado como modo de combater as alterações
corporais na senescencia; os testes clínicos mostraram
aumento da massa corporal, porém nenhuma melhora
funcional.
A produção excessiva de hormônio do crescimento em
crianças resulta no gigantismo. A produção excessiva em
adultos, que geralmente e resultado de tumor hipofísário
benigna, resulta em acromegalia, patologia em que
aumentoprincipalmente há
de estruturas da face, das mãos e
dos pés. O agonista de dopamina bromo-criptina e a octreotida
podem melhorar essa condição. Outro agente útil é o
pegvísomanto, versão modificada do hormônio do crescimento
preparada através da tecnologia recombinante e
antagonista altamente seletivo das ações do hormônio do
crescimento.
PROLACTINA
A prolactina é secretada na adeno-hipofise por células do
tipo lactotrofos (mamotrofos). São abundantes na glândula
e aumentam em número durante a gravidez, provavelmente
pela influenciados estrógenos.
Regulação do secreção
A secreção da prolactinamantem-se sob controle inibitório
tônico pelo hipotálamo (Fig. 32.3 e Tabela32.1), e o mediador
inibítórioé a dopamina (atuando nos receptores D¡ dos
lactotrofos). O principal estímulo para a liberação é a
sucção; em ratos, o odor e os sons emitidos pelos filhotes
famintos também são desencadeantes eficazes. Os reflexos
neurais da mama podem estimular a secreção pelo hipotálamo
do(s) fator(es) liberador(es) de prolactina, como o
TRH e a ocitocina. Os estrógenos aumentam tanto a secreção
de prolactina quanto a proliferação de lactotrofos,
através da liberaçãodo neuropeptídeogalrzninrz por um subgrupo
de lactotrofos. Antagonistas de dopamina (usados
principalmente como fármacosanüpsicóticos; Cap. 45) são
estimulantes potentes da liberação de prolactina,enquanto
agonistas como a bromocriptina (ver adiante e também nos
Caps. 38 e 45) suprimem a liberação de prolactina. A bromocriptina
também é usada no parkinsonismo(Cap. 39).
Efeitos
Há pelo menos três subtipos específicos de receptores que
se ligam à prolactina,e esses receptores não são encontrados
apenas na glândula mamária, mas distribuem-se
amplamentepelo corpo, incluindo cérebro, ovários, coração
e pulmões. A principal função da prolactinanas mulheres
e o controle da produção de leite- No parto, quando cai o
nível de estrógenos no sangue, a concentração de prolactina
se eleva e a lactação é iniciada. A manutenção da lactação
depende da sucção (ver a seguir), que causa aumento de 10
a 100 vezes em 30 minutos.
Juntamente com outros hormônios, a prolactina é responsável
pela proliferação e diferenciação do tecido
mamário durante a gravidez. Ela inibea liberaçãode gonadotrofinas
e/ou a resposta dos oxrários a esses hormônios
A HIPÓFISE E o CÓRTEX SUPRARRENAL
Cobergollno
Bromocrlptlna
Qulnagolldn
Bromocrlptlna
0
Reñexo
de sucção
a
Glândulasmamárlas
Flg. 32.3 Controle da secreção de prolactina.
Os fármacos são mostrados em quadros amarelos. PRF, fator de
liberação de prolacüna; PRIF, fator inibidor da liberação de prolactina;
TRH, hormônio de liberação de tireolroñna.
tróficos. Essa é uma das razões pelas quais a ovulação, em
geral, não ocorre durante a amamentação, e acredita-seque
este seja um mecanismo contraceptivo natural.
T De acordo com uma hipótese bastante tentadora, a elevada
concentração de prolactina no período pós-parto reflete sua
função biológica como hormônio "parental". Certamente, o
ato de cuidar da ninhada e a atividade de construção de
ninhos podem ser induzidosem aves, camundongos e coelhos,
após injeção de prolactina.A prolactinatambém exerce outras
ações aparentemente não relacionadas,incluindoo estímulo à
rrútogênese em linfócitos_ Hã evidências de que isso possa
exercer papel na regulação de respostas imunológicas.
Modificação do secreção de prolactina
A prolactina não é usada clinicamente. A bromocriptina,
um agonista dos receptores de dopamina, é usada para
reduzir a secreção excessiva de prolactina (hiperprohrctíuemia).
Ela é bem absorvida por via oral, e as concentrações
máximas ocorrem após 2 horas. As reações adversas
incluemnáusea e vómitos. Tambémpodem ocorrer tontura,
constipação e hipotensão postural. A carbergolinae a quinagolida
são semelhantes.
HORMÔNIO ADRENOCORTICOTRÓFICO[ACTH]
O hormônio adrenocorücoirófico (ACTH, corticotrofina) é
o hormônio adeno-hipofisárioque controla a síntese e liberação
dos glicocorticoides do córtex da suprarrenal (Tabela
32.1). É um peptídeo de 39 resíduos, derivado do precursor
pró-opíomelanocortíuapelo processamentoproteolítico(POMC,
Cap. 19) sequencial. A falha na ação do ACTH devido a
defeitos no seu receptor ou nas vias de sinalização intracelular
pode levar ã deficiência grave de glicocorticoide
(Chan et ai., 2008). Detalhes da regulação da secreção de
ACTl-I são mostrados na Figura 32.4.
32
397
32
SEÇÃO a o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
398
o Impedir a lactação
0 Tratara galaotorraia (i. e., !atuação não puerperal em ambos
os sexos), devida à secreáo em excesso de prolactirsa.
0 Tratartumores hipoñsários sacretoras da prolactina
(prolactinomas).
0 No tratamento do parkinsonismo(Cap. 39) a da
acromegalia.
T Esse hormônio possui (junto com a cortisona) papel importante
na história do tratamento da inflamação (Ver o trabalho
de Hench e seus colaboradores, na década de 1940), pois foi
observado, pela primeira vez, que ambas as substâncias
tinham efeitos anti-inflamatóriosem pacientes com doença
reumática. Pensou-se que o efeito do ACU-I era secundário ao
estímulo do córtex da suprarrenal, mas, curiosamente, o hormônio
também tem ações anti-inflamatórias por si só, através
da ativação de receptores macrofágícos (melanocorüna) MC,
(Getting et el., 2002)_
Atualmente, o hormônio adrenocorticouófico em si não é
usado com frequência em tratamentos, pois seu efeito e
menos previsível que o dos corticosteroides e pode levar ã
formação de anticorpos. A tetracosactida, um polipeptídeo
sintético que consiste nos primeiros 24 resíduos N-terrnínajs
do ACH-I humano,tem as mesmasdesvantagens,mas é usada
amplamente, hoje em dia, no lugar do àCTH, para avaliar a
competência do córtex da suprarrenal (Ver adiante).
A concentração de ACTH no sangue é reduzida pelos
glicocortícoides,o que consiste na base do #este de supressão
por dexametasona.
Efeitos
A tetracosacüna e o ACTH têm duas ações no córtex da
suprarrenal:
1. Estímulo da síntese e liberação de glicocorticoides.
Essa ação ocorre em minutos após a injeção, e as
principais ações biológicassão as dos esteroídes
liberados.
2. Ação trófica nas células do córtex da suprarrenal e
regulação dos níveis de enzimas esteroidogêrücas
mitocondriais. A perda desse efeito é responsável pela
atrofia da suprarrenal que resulta da administração
crônica de glicocorticoides, o que suprime a secreção
de ACTH.
0 principal uso da tetracosactina é no diagnóstico de
insuficiência do córtex da suprarrenal. O fármaco é injetado
por via intramuscular ou intravenosa, e a concentração
de hidrocortisona é medida no plasmapor radioirnunoensaío.
HORMÕNIO MELANÓCITO-ESTIMULANTE (MSH)
Os peptídeos m, [3 e 'y-NISH são hormônios peptídicos com
semelhançaestrutural ao ACTH e são derivados do mesmo
precursor. Em conjunto, esses peptídeos são denominados
melanocortinas, pois sua primeira ação reconhecida foi o
estímulo à produção de melanina pelas células especializadas
da pele, chamadas de melanõcitos. Dessa forma, eles têm
papel importante na determinação da coloração do cabelo,
da pele e na reação a luz ultravioleta.
O hormônio melanócito-estimulante age nos receptores
de melanocortína, dos quais cinco (MGM) foram clonados.
São receptores acopladosã proteína G que ativam a síntese
de AMP cíclico (ANIPc). A formação de melamina é contro-
_
Hlpolálamo 4
r
. I
l
u
l
Íll!?
- l
'
CRF
ADH .Ta
+ I
(p.
Alça longa da Alçacurta do
rotroalmemação í rstroallmamação
(esmolanegam Adorno-numa (feedback)negativa
Molirapona
C73
E :
I
r.?
ACTH
-"""'Ji
trilnstana "3
Gllcocorllooldas
Glioocurticoidaa
l
p'
Sistema
fp' ronlnar'
ix_
____
fanglotonslna
___
,I
-_
R f
'a
II
\|
Í (
,' como: da x
x, ' apta-renal
“
j
H.
ç _
Mlnsralo-cortlootdos
Minnralneortionidos
enigmas
antígenos
l"
(p. en, pndnlsolona) (p. ox., fludrnccrtlsona)
Ações parlférlcas
(metabóloas.
and-htlamatórlas,
lmunossuprassoras)
Ações periféricas
no metabolismo
de sals e da água
Flg. 32.4 Regulação da síntese e secreção dos
corticosheroicles da supra-renal. Adçalonga de Ietroalimenta
ção (feedback)negativa é mais 'lupa-tanteque a alçacinta [linhas
traoejadas). 0 honnônio adrenooorücotróñoo [ACTH, oortíoolroñna) tem
apenas efeito mínimo na produção de mineralooortiooides. Os
fármacos são mostrados em quadros amarelos. ADH, hormônio
antidiurétioo (vasopressina); CRF, fator de liberação de oortiootoñna.
lada pelo receptor MC” e o excesso de produção de cx-MSH
pode provocar proliferação anomala de melanócítos, predispondo
à ocorrência de melanoma.
T As melanocortinas exibemvários outros efeitos biológicos.
Por exemplo, o a-MSH inibe a liberação de interleucina IL-IB
e o fator de necrose tumoral (TNH-a, reduz a infiltraçãoneutrofílica
e exibe atividade anti-inflamatóriae antipirética_ Os
niveis de a-MSH são elevados no liquido sinovial de pacientes
com artrite reumatoide. Os receptores MC, e MC; medeiam o
efeito imunomodulador do MSH. Vêm sendo pesquisados
agonístas desses receptores que possam ter potencial anti-inflamatório.A
injeção central de a-MSH também causa alterações
no comportamento animal, como intensificação do
preparo para a atividade sexual e aumento da própria atividade
sexual, além de redução da procura por alimento.
O y-NISH aumenta a pressão sanguínea, a frequência cardíaca
e o fluxo sanguíneo cerebral, após injeção inüacerebroventricular
ou intravenosa- Esses efeitos, provavelmente, são mediados
pelo receptor MC..
Dois ligantes que ocorrem naturalmente para os receptores de
melanocortina (peplídeo ligou tí-sirralizadore peptídco agua ti-rcladanado,
juntos denominados agouti) foram descobertos em
tecidos humanos. Eles são proteinas que, competitivamente,
antagonizam o efeito de IMSH nos receptores de melano-
cortina-
GLÂNDULA HIPOFISÁRIA POSTERIOR
(NEURO-HIPÓFISE)
A neuro-hipóñseconsiste, em grande parte, em terminações
de células nervosas que se localizamnos núcleos supraóptico
e parnoentñculares do hipotálamo. Seus axônios formam o
trato hípotnlâmim-lrípojkârio, e suas fibras se encerram em terminações
nervosas dilatadase em íntima conexão com capilares
na neuro-hipófise (Fig. 321). Os peptídeos sintetizados
nos núcleos hipotalãmicos descem por asas axônios e penetram
na neuro-hipófise, onde são armazenados e, posteriormente,
secretados para a corrente sanguínea.
Os dois principais hormônios da neuro-hipófise são a
ocitocina (que contrai a musculatura lisa do útero; Ver Cap.
34 para detalhes) e o ADH (tambémchamado de vasopressina;
Caps. 22 e 28). Foram sintetizados vários peptídeos
semelhantes que variam em suas propriedades antidiuréticas,
vasopressoras e ocitócicas (estimulante uterino).
HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO
Regulação da secreção e papel fisiológico
O hormônio antidiurético liberado da neuro-hipófise tem
papel crucial no controle do conteúdo de água do corpo
através de sua ação nas células da porção distal do néfron
e nos túbulos coletores do rim (Cap. 2B). Os núcleos hipotalâmicos
que controlam o balanço hídrico estão localizados
próximos aos núcleos que sintetizam e secretam
ADH.
Um dos principais estímulos para a liberação do ADH
é o aumentoda osmolaridadeplasmática (que produz sen-
6
0 Aadeno-hipólise secreta honnónios que regulam:
a liberaçãode glicocomboidesdo córtex da suprarrenal
a liberaçãode hormônios da tireóide
a ovulação na mulher e a espermatogãnese no homem
e a liberaçãode hormônios sexuais
crescimento
-
a estrutura e função da glândula mamária
Cada hormônio da adem-hipóñse é regulado por um fator
liberadorhipotalámlco especifico. Mecanismos de
ratmalimentaào(feedback)governam a liberação desses
fatores. As substancias disponiveis para uso clinico i1cluem:
-
fatordelrlreraçãodohonnôniodocrescimento
(sennorrelina) e análogos do honnónio do crescimento
(somatotrolina)
fator de liberaçãode tireolrolina (protirrelina) e
hormônio estimulante da tireoide (tireonolina; usada
para testar a funçao da tireoide)
octreotida e lanreotida, análogos da somaloslatina,que
inibem a liberaçãode hormônio do crescimento
fator de liberaçãode oorticctrolina, usado como metodo
diagnóstico
fator de liberaçãode gonadotroñna.
32
A HIPÓFISE E o CÓRTEX SUPRARRENAL
0 0 honnônio adrenocorliootrólioo (ACTH) estimula a slntese
e a liberaçãode glioooorticoides (p. ex., hidrocorlieona)e
também de alguns andrógenos, do córtex da suprarrenal.
o 0 fator Iiberadorde oortioobolina (CRF) do hipotálamo
regula a Iberaçao de ACTH e é regulado por fatores
neurais e pelo efeito de retroalimentação (feedback)
negativa dos glicooortiooides plasmáticos.
o Aliberação de mineraloooniooides (p. ex., aldosterona) do
córtex da suprarrenal á controlada pelo sistema
renina-angolensina.
sação de sede). A redução do volume sanguíneo circulante
(ltipovolemia) é outro esümulo, e, nesse caso, o estímulo
parte dos receptores do sistema cardiovascular ou da liberação
de angiotertsina. O diabetes insípídus é uma condição
em que grandes volumes de urina diluídasão produzidos
em razão da secreção de ADHreduzida ou ausente, ou da
sensibilidadereduzida do rim ao hormônio.
Receptores do hormônio antidiurético
Existem três classes de receptores de ADH: V1, V¡ e V3. Os
receptores V¡ estimulam a adenililciclase, que medeia suas
principais ações fisiológicasno rim, enquanto os receptores
V, e V; estão associados ao sistema fosfolipase C/ínositol
trifosfato.
Ações
Ações no rim
0 hormônioantidiuréticoliga-se aos receptores V¡ na membranabasolateral
das células do túbulo distal e ductos coletores
do néfron. Sua principal ação no ducto coletor é
aumentara taxa de inserção de canais de água (aquaporims)
na membrana luminal, aumentando, assim, a permeabilidade
da membrana a água (Cap. 28). Além disso, ativa
transportadores de ureia e aumenta transitoriamente a
absorção de Na', particularmente no túbulo distal.
Vários fármacos afetam a ação do ADH. Anti-inflamatórios
não esteroidais e a carbamazepina aumentam os
efeitos do ADH,enquanto o lítio, a colchicinae os alcaloides
da vinca os diminuem. Os efeitos desses dois últimos
agentes são secundários ã sua ação nos nticrotúbulos, a qual
é necessária para o deslocamento dos canais de água. O
antagonista demeclociclina tem ação contraria a do ADH
nos túbulos renais e pode ser usado para tratar pacientes
com retenção de água associada à perda de sal urinário (e,
portanto, hiponatremia),em razão da secreção excasiva de
ADHEssasfndromedesalvaçãoinapropriadadeADII ("SSIADHÚ
é observada em alguns pacientes com malignidades nos
pulmões ou após ferimentos na cabeça. Antagonistas mais
especificos dos receptores de V¡ também são utilizadospara
o tratamento de SSIADH e em alguns pacientescom insuficiência
cardíaca (Cap. 22).
Outras ações fora dos rins
0 hormônio antidiurético provoca a contração da musculatura
lisa, particularmente no sistema cardiovascular,
através da atuação nos receptores V1 (Cap. 22). A afinidade
desses receptores pelo ADH é menor que a dos receptores
V1, e os efeitos na musculatura lisa são observados apenas
com doses maiores que aquelas que afetam os rins. O ADH 399
seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS
também estimula a agregação plaquetãria e a mobilização
de fatores de coagulação. No SNC, o ADH at1.1a como neuromodulador
e neurotransmissor-Quandoliberadona "circulação
portal" da hipófise, promove a liberaçãode ACTH
da adeno-hipófise pela ação nos receptores V¡ (Fig. 32.4).
Aspectos furmacocinéticos
O ADH, assim como vários peptídeos anãlogos, é usado
clinicamente no tratamento do diabetes insipidus ou como
vasoconstritor. Os anãlogos foram desenvolvidos para: (a)
aumentara duração da ação e (b) inverter a potência entre
os receptores V¡ e V2_
As principais substâncias usadas são a vasopressina (o
próprio ADH; curta duração de ação, baixa seletividade por
receptores V2, administrada por via subcutânea,intramuscular
ou por infusão müavenosa), a rlesmopressina (maior
duração de ação, seletividade por receptores V¡ e, portanto,
menor efeito pressórico, podendo ser administrada por
diversas vias, inclusive como spray nasal) e a terlipressina
(maior duração de ação, ação vasopressora baixa mas prolongada,
e propriedades antidiuréticas
400
A HIPÓFISE E o como( SUPRARRENAL
Y A glândula suprarrenal é essencial à vida, e animais que
tiveram essa glândula retirada são capazes de sobreviver
somente sob condições rigorosamente controladas. Em seres
humanos, a
deficiência na produção de corticosteroides,
chamada de doença de Addison, caracteriza-se por fraqueza
muscular, pressão arterial baixa, depressão, anorexia, perda
de peso e hipoglicemia.A doença de Addisonpode ter etiologia
autoimuneou pode resultar da destruição da glândulapor
condições inflamatóriascrônicas, como mbertulose.
Quando os corticosteroides são produzidos em excesso, o
quadro clínico depende de qual dos estemides predomina. A
atividade excessiva de glicocorticoides resulta na síndrome de
Cushing, cujas marúfestações estão ilustradas na Figura 32.5'.
Essa alteração pode ser causada pela hipersecreção das glândulas
suprarrenais ou pela administração prolongada de glicocortícoides.
A produção excessiva de mineralocorticoides
resulta em alterações do equilíbrio de Na*e KÍ Isso pode
ocorrer por hiperatívidade das suprarrenais ou por tumores
da glândula (hipemldostcrorzismoprinzário, ou síndrome de Caim,
uma causa incomum, mas importante, de hipertensão; Cap.
22), ou por ação excessiva do sistema renina-angiotensina,
como ocorre na doençarenal, cirrose hepática ou insuficiência
cardíaca congestiva (hipemldostcronismosecundário). 28
GLICOCORTICOIDES
Síntese e liberação
0 armazenamento dos glicocortícoides não ocorre na
suprarrenal. Eles são sintetizados sob influênciado ACTH
circulante sea-atado na adeno-hipófiae (Fig. 32.4) e liberados
de forma pulsátil para a correrlte sanguínea. Embora
composto
Afinidade
relativa pelos
Potência relativa aproximada
no uso cllnloo
Retenção de
sódio
Duração de
ação após
administração
oral da dose”
1
0.8
Curta
Curta
Fármaoo de escolha na terapia
de reposição (cortisol)
Baixo wsto; native até ser
convertida em hidrooorlisona;
não é usada como antiinflamatóriopor
ter efeitos
mineralooorlicoides
Prednisolona
Prednisona
Metiprednisolona
Triancinolona
Dexamelasona
Fludrooortisone 3,5 15
Aldosterona 0,38 Nenhuma
Deve ser' oonverüde em
metabólito inativo pelas
esterases plasmáticas
Utilidade semelhante à da
prednisolona
Fárrnaoo de escolha para efeitos
and-inflamatóriose inunossupressor
sistêmicas
inativa até ser convertida em
prednisolona
Anti-intlamatórioe
imunossupressor
Relativamente mais tóxica
que as outras
Ami-inflamatórioe imunossupressor,
uma especialmente
em situaçoes em que a retenção
hlàice precise ser evitada (p.
ex., edema cerebral); fámreco
de esoolha para supressão da
produção do homdnio
ectenooortiootrúñoo
Anti-imiamatórioe imunossupreesor,
usada especialmente
em situaçoes em que a retenção
hlrlioa precisa ser editada
Fánnaoo de escolha pelos
efeitos mineralooorliooides
Mineralooorliooide endógeno
'Irfomnçôas obtidas em células de pulmão fold humano.
'Duração de ação (meias-vidasan horas): curta, 8-17; intermediária, 12-36; longa, 36-72. Algurs fármacossão 'Inativos als serem axrverlidos em compostos ativos in vivo, a,
portanto, apresentam sinidade desprezível pelo receptor de
32
402
seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
sempre presentes, existe um ritmo circadiano bemdefinido
em sua secreção nos humanos sadios, com a concentração
sanguínea sendo maior durante a nranhã e gradualmente
se reduzindo ao longo do dia, atingindo o ponto mais baixo
ã noite. A secreção do próprio ACTH (também de natureza
pulsatil) e regulada pelo CRF liberado pelo hipotálamo e
pela vasopressinaliberadapela neuro-hipóñse. A liberação
tanto de ACTH quanto de CRF, por sua vez, e inibidapelo
consequente aumentonas concentrações sanguíneas de glicocorticoides.
Essa unidade funcionalhipotálamo-hipófisesuprarrenal
é chamada de eixo .UPA.
Os peptídeos opioides também exercem controle inibitório
tônico na secreção de CRF, e fatores psicológicos
podem afetar a liberação de ambos, vasopressina e CRF,
assim como estímulos do tipo calor ou frio excessivos,
lesões ou infecções, também podem ter a mesmainterferência.
Esse é o principal mecanismo pelo qual o eixo HPA é
ativado em resposta ao ambientehostil.
O precursor dos glicocorticoides é o colesterol (Fig.
32.5). A conversão inicial de colesterol em pregnenolona é a
etapa que limita a velocidade do processo, sendo regulada
pelo ACTH. Algumas das reações da via biossintética
podem ser inibidaspor fármacos.A metirapona impede a
B-bidroxilaçãoem C11 e, portanto, impede a formação de
hidrocortisona e corticosterona. A síntese é bloqueada no
estágio do líl-desoxicorticosteroide, e como essas substâncias
não exercem efeitos no hipotálamo e hipófise, ocorre
aumento significativo de ACTH no sangue. Portanto, a
metirapona pode ser usada para avaliar a produção de
ACTH e também para tratar pacientes com sindrome de
Cushing. O trilostano (também usado na síndrome de
Cushing e no hiperaldosteronismoprimario) bloqueia uma
enzima anterior na via -
a BB-dcsidrogenrrse.
A aminoglutetinridainibe a etapa inicial na via biossintática
e tem o mesmo efeito global que a metirapona. O cetoconazol,
um agente antifúngico (Cap. 52), usado em doses
mais elevadastambém inibea esteroidogênese e pode ser útil
no tratamento especializado da síndrome de Cushing.
Mecanismo de ação
Os efeitos relevantes dos glicocorticoides nesse contexto
iniciam-se pela interação dos fármacos com receptores
intracelulares específicos de glicocor-ticoídes,pertencentes
ã super-família dos receptores nucleares (embora possam
existir outras proteinas ou sítios ligantes; Norman et al.,
2004). Essa superfamília (Cap. 3) também inclui receptores
de mineralocorticoides, de esteroides sexuais, de hormônios
tireoidianos, de vitamina D¡ e de ácido retinoico. O
verdadeiro mecanismo de controle transcricional é complexo,
com pelo menos quatro mecanismosoperantes sobre
o núcleo- Eles estão resumidos em diagrama na Figura
32.6.
Além do controle da expressão gênica, o proprio ligante
do receptor, na forma monoméricaou dimérica,pode ativar
eventos transdurzíonais importantes, enquanto ainda estão
no compartimento citosólico (pode até mesmo haver uma
subpopulação de receptores que permanecemsempre nesse
local). Um desses efeitos citosólicos, relacionadocom a ação
anti-inflamatóriadesses fármacos,é a liberação,seguida de
fosforilação,da proteína anexímr-I, que possui efeitos inibitórios
potentes sobre a movimentação de leucócitos, além
de outras ações biológicas.A signiñcãncia de tal ação "não
genômica mediada por receptor" é que ela pode ser rápida
(ocorrer em segundos), pois não está relacionada com a
alterações na síntese de proteínas que requerem período
mais longo.
6
Os fánnaoos mais comumente usados são hidrocortisona,
prednisolona e dexametasona.
Ações metabólicas
o Carboidratos: reduào da captação e utilizaçãode glicose,
e aumentoda giconeogénese; isso causa tendência à
hiperglicemia.
0 Proteínas: aumentodo catabolisnro e redução do
anabolismo.
0 Lrpideos: efeito permissivo sobre os honnõnios Iipolltioos
e redistribuição da gordura, como se observa na sindrome
de Cushing.
Ações reguladoras
o Hipotálanrc e adeno-hrpófise: efeito de retroalimentação
(feedback)negativa, resultando em liberação reduzida de
glicooortiooides endógenos.
o Sistema cardiovascular: redução da vasodilatação,
redução da exeudação de Ilquidos.
0 Músculo-esqueiéticas: redução da atividade osteoblástica
e aumentoda atividade osteocláslica.
o lniiamação e imunidade:
inflamaçãoaguda: redução
- do recrutamento e da
-
inflamaçãocrônica:
- tecidos
atividade dos leucócitos
redução da atividade das células
mononudeares, redução da angicgênese, fibrose
din'linulda
linfoides: redução da expansão cional das
células T e B e redução da ação das células T
secretoras de citocinas. Troca da resposta Th1 para Th2
o Mediadores:
-
reduáo
da produção e da ação das citocinas, inclusive
interleucinas,fator de necrose tumoral-cr. e do fator
estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos
reduzida de eicosanoides
produção
-
produção
- reduzida de IgG
redução
- dos componentes do complemento no sangue
- aumentoda liberaçãode fatores anti-inflamatórios
como interleucina-to e anexina-t.
o Efeitos gerais: redução da atividade da resposta
imunológica inata e adquirida, mas tanlbém ocorre
redução da cicalrição e diminuição dos sinais protetores
da resposta inflamatória.
Efeitos
Efeitos metabólicos e sistêmicas gerais
Os principais efeitos metabólicos ocorrem no metabolismo
de carboidratos e
proteínas. Os glicocorticoides causam
tanto redução da captura e utilização da glicose, quanto
aumento da gliconeogenese, resultando em tendência a
hiperglicemia (Cap. 30). Ocorre aumento concomitante do
armazenamento de glicogênio, que pode ser resultado da
secreção de insulina em resposta ao aumento de açúcar no
sangue. De modo geral, ha síntese reduzida de proteínas e
aumento da quebra de proteinas, particularmente no
músculo, e isso pode levar a atrofia do mesmo. Os glicocorticoides
também exercem efeito "permissivo" na resposta
lipolítica dependente de AMPc às catecolaminas e a outros
hormônios. Esses hormônios levam à ativação da lipase
através de uma quinase dependrmte de AIVlPc cuja síntese
requer a presença de glicocorticoides (ver adiante). A admi-
1 ?Fo-OH
í
° Í *M*
l“OH
m
l
21-[3-0H
ç
11-p-oH
a
11-p-oH
Aldostarona
Corlloostarona
1 T-rI-OH
=
Mineralocortiooicles
11-[341idroxiesteroidedesidmgenase.
nistração de grandes doses de glicocorücoides, por longo
período de tempo, resulta na redistribuição da gordura corporal
característica da síndrome de Cushing (Fig. 32.7).
Os glicocorticoidestendem a produzir balanço negativo
de cálcio, por reduzirem a absorção de Ca” no trato gastrintestinal
e por aumentaram sua eliminação pelos rins.
Esse processo pode contribuir para a osteoporose (ver
adiante). Em concerto-ações não fisiológicas, os glicocorticoides
exercem algumas ações de mineralocorticoides (ver
adiante),levando à retenção de Na'e perda de K' possivelmente
por sobrecarga da IIB-hidroxiesteroide desidro-
-
genase e ação nos receptores de míneralocorticoides.
32
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS
o/Xg
-:7§.:›
404
Euforia
(embora, algumasvezes,
ocorram depressão, sintomas
psioótioos ou labilidade
emocional)
(Hipertensão
intracranianabenigna)
Corcova de búfalo .
32
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS
406
inalação, em razão da supressão local dos mecanismos
anti-inflamatórios
0 Síndrome de Cushing (Fig. 32-7).
-
Osteoporose, com consequente risco de fraturas, é uma
das principais limitações ao tratamento por longo
prazo com glicocorticoides. Esses fármacosinfluenciam
a densidade óssea, tanto pela regulação do
metabolismo de cálcio e fosfato quanto pelos efeitos na
produção e degradação do colágeno. Eles reduzem a
função dos osteoblastos (que depositam a matriz óssea)
e aumentam a atividade dos osteoclastos (que digerem
a matriz óssea). O efeito na irrigação dos ossos pode
levar ã necrose avascular da cabeçado fêmur (Cap. 35).
0 IIipergiicemin produzida por glicocorticoides exógenos
pode transformar-se em diabetes.
0
Desgnste muscuinr e fraqueza muscular.
0 Em crianças,ocorre a inibição do crescimento] caso o
tratamento seja continuado por mais de 6 meses-
0
Efeitos sobre o sistema nervoso central: euforia, depressão
e psicose.
0 Outros efeitos: glaucoma(em pessoas com predisposição
genética), aumentoda pressão intracraniarmae aumento
da incidência de catarata.
A retirada abrupta desses fármacos após terapia prolongada
pode resultar em insuficiência aguda da suprarrenal,
devido ã supressão da capacidade do paciente para sintetizar
corticosteroidesd Devem ser seguidos procedimentos
cautelosos para a retirada em estágios- A recuperação da
função total da suprarrenal demora aproximadamente 2
meses, embora possa demorar até 18 meses ou mais.
Aspectos fnrmucocinéticos
Existem muitos fármacos glicocorticoides em uso terapêutico.
Embora o cortisol, um hormônio endógeno, seja comumente
utilizado, seus derivados sintéticos são ainda mais
usuais. Eles possuem diferentes propriedades fisicoquimicas,
bem como potência variada, e foram otimizadospara
administração a
por
diferentes vias. Podem ser administrados
por via oral, sistêmica ou intra-articular; administrados por
aerossóis, para o interior do trato respiratório; como gotas,
nos olhos ou nariz; ou aplicados em cremes ou pomadas
sobre a pele. A administração tópica reduz a possibilidade
de efeitos tóxicos sistêmicas, a não ser que sejam empregadas
quantidades muito grandes. Quando e necessário o prolongamento
da terapia com glicocorticoides,a utilizaçãoem
dias alternados pode reduzir a supressão do eixo HPA ou
outros efeitos adversos.
Por serem moléculas lipofílicas pequenas, provavelmente
os glicocorticoidesentram em suas células-alvopor
difusão simples. A hidrocortisona tem meia-vida plasmática
de 90 minutos, embora seus principais efeitos biologicos
tenham latência de 2 a 8 horas. A inativação biológica,
que ocorre nos hepatócitos e em outros locais, inicia-se pela
redução da dupla ligação C4-C5. A cortisona e a prednisona
são inativas até a conversão, iu vivo, para hidrocortisona
e prednisolona, respectivamente.
Os glicocorticoides endógenos são transportados no
plasmaligados ã giobuiimz de ligação de corticosteroides (CBG,
“Entretanto, algumas das doenças para as quais os glicoeortiooídes
estão indicados retardam o crescimento. Em um teste classico, o
tratamento com glicocortieoide-saumentou o cresdmento em
adolescentes com doença inflamatóriaintestinal, assim como
resolveu a própria doença (Viüúttington et nl., 1977).
*Pacientes em tratamento por longo prazo com glícocorticoidessão
aconselhadosa levar consigo um cartão com o seguinte aviso,
"Faço TRATAMENTOCOM ESTEROIDES. Meu tratamento não
pode ser interrompido abruptamente”.
do inglês, corticosteroid-bindingglobuiín) e à albumina. A
CBG é responsável por cerca de 77% da hidrocortisona
ligada, mas não se liga a muitos glieocorticoidessintéticos.
A albumina tem afinidade menor pela hidrocortisona, mas
liga-se tanto aos esteroides naturais quanto aos sintéticos.
Os esteroides ligados à CBG e à albumina são biologicamente
inativos.
A aplicação clinica sistêmica dos glícocorticoides está
apresentada no quadro de uso clínico. A dexametasona
apresenta um uso especial: pode ser usada para
função avaliar a
do eixo HIPA no teste de supressão com riexnmetrzsonn.
Uma dose relativamente baixa, geralmente administrada ã
noite, deve suprimir o hipotálamo e a hipóñse, e resultar
em secreção reduzida de ACTH e produção de hidrocortisona
diminuída,medida no plasmacerca de 9 horas depois.
A falta de supressão indica hipersecreção de ACTH ou de
glicocorticoides (síndrome de Cushíng).
MINERALOCORTICOIDES
O principal mineralocorticoide endógerto é a aldosterona.
Sua principal ação é aumentar a reabsorção de Na* pelos
túbulos distais no rim, com aumento concomitante na eliminação
de K°e H'(Cap. 28). A secreção excessiva de mineralocorticoides,
como ocorre na síndrome de Conn, leva ã
retençãoimportante de Na* e água, comaumentono volume
do líquido extracelular, hipoealemia, alcalose e hipertensão.
A secreção reduzida, como ocorre na doença de
Addison,causa perda maior de Na*, e queda acentuada no
volume do fluidoextracelular.Há redução concomitante na
eliminação de K*, resultando em hipercalemia-
O
0 Terapia de reposição em pacientes com insuliciência
adrenal (doença de Addison).
o Tratamento anti-inttamatórioiimunossupressor(Cap. 26):
-
na asma (Cap. 2T)
-
por via tópica. em várias condições inttamatóriasda
pele, olhos, orelha ou nariz (p. ex., eczema,
conjuntivite alérgica ou n'nite)
estados de hipersensibilidade(p. ex., reações
alérgicas graves)
em doençascom componentes autoimunese
inflamatórios(p. ex., artrite reumatoide e outras
doençasdo "tecido conjuntivo', doençasinflamatórias
intestinais, algumas fonnas de anemia hemoiioba,
púrpura trombocrtopânica idiopática)
para prevenir a doença do enxerto versus hospedeiro
após transplante de órgãos ou medula óssea.
0 Em doençasneopiasrcas (Cap. 55):
-
em combinaçãocom agentes citotóxioos no
tratamento de doenças malignasespeciñcas (p. ex.,
doença de Hodgkin, ieuoemia iinfocitice aguda)
-
para reduzir o edema cerebral em pacientes oon1
tumores cerebrais metastáticos ou primários
(dexametasona)
A HIPÓFISE E o CÓRTEX SUPRARRENAL
32
0 A admhistração pode ser oral, tópica ou parenteral. Os
fánnacoesão transportados no sangue pela globulina de
ligação de oortioosteroides e entram nas células por
difusão. São rnetabolizados no flgado.
0 Os efeitos adversos são observados principalmente após
uso sistêmico prolongado, como agentes anti-intlamatónos
ou imunossupressores, mas não habitualmentena terapia
de reposição. Os mais importantes são:
inibiçãoda resposta a itfeoçoes
supressão da slntese endogena de glicocortiooides
ações metabólicas (veia anterionnente)
osteoporose
sindrome de Cushing ialrogênica (Fig. 32.7).
Regulação da síntese e liberação da
aldasterona
A regulação da síntese e liberação da aldosterona é complexa.
O controle depende principalmente da composição
eletrolítíca do plasma e do sistema da angiotensina II (Fig.
32.4; Caps. 22 e 28). Concentrações plasmáticasbaixas de
Na* ou elevadas de K* afetam as células da zona glomerulosa
da suprarrenal diretamertte, estimulando a liberação de
aldosterona. A perda de Na' também ativa o sistema renina-angiotensina
(Fig. 22.4). Um dos efeitos da angiotensina
II é aumentar a síntese e liberação de aldosterona (Fig.
28.5).
Mecanismo de ação
Como outros hormônios esteroides, a aldosterona atua
através de receptores intracelulares especificos, da família
dos receptores nucleares. Diferente do receptor de glicocorticoide,
que ocorre na maioria dos tecidos, o receptor de
mineralocorrirvídsê restrito a alguns poucos tecidos, como o
rim e o epitélio transportador do cólon e bexiga. As células
que contêm receptores de mineralocorticoides também
contêm a enzima llB-hidroxiesteroide desidrogenase do
tipo 2 (ver anteriormente), que converte a hidrocortisona
(cortisol) na cortisona inativa. Possui baixa afinidade pelos
receptores de mineralocorticoide, garanündo, dessa forma,
que as células sejam atingidas apenas pelos hormônios
mineralocortzicoides. É interessante que essa enzima seja
inibida pela carbenoxolona(anteriormente usada no tratamento
de úlcera gástrica,- Cap. 29), um composto derivado
do alcaçuz. Se essa inibição for grande, permitirá que a
corticosterona atue no receptor de mineralocortjcoide, produzindo
síndrome semelhante à sindrome de Conn (hiperaldosteronismoprimário),excetoque
não ocorre o aumento
na concentração de aldosterona circulante.
A exemplo dos glicocort-icoides, a interação da aldosterona
com seu receptor inicia a transcrição e tradução de
proteínas específicas, resultando em aumento do número
de canais de sódio na membrana apical da célula e, em
seguida, em aumento do número de moléculas de Na'/
K*-ATPasena membranabasolateral (Fig. 23.5), levando ao
aumento da eliminação de K* (Cap. 28). Alem dos efeitos
genômicos, existem evidências de um efeito rapido, não
genômico, da aldosterona no influxode Na', pela âçãô 110
trocador de Na*-H'namembrana apical.
A tiudrooonisona é administrada por via oral para
produzir um efeito de mineralocortiooide. Este fánnaoo:
0 aumenta a reabsorção de Na* nos túbulos distais e
aumenta o etluxo de K* e H* para os tributos
o atua em receptores intraoelulares que modulam a
transcrição de DNA. levando à síntese de mediadores
proteinas
o é utilizadojunto com um glioooorlicoidesna terapia de
reposição.
6
Uso clínica dos mineralocarticoides e
antagonistas
0 principal uso clínico dos mirteralocortícoides ocorre na
terapia de reposição.O fármacoutilizadocom mais frequência
ê a fludrocortisona (Tabela 32.2 e Fig. 32.4), que pode
ser administrada por via oral. A espironolactona é um
antagonista competitivo da aldosterorta, que também
impede os efeitos mineralocorticoides de outros esteroides
da suprarrenal no túbulo renal (Cap. 2B). Os efeitos adversos
incluem ginecomasüa e impotência, porque a espironolactona
também¡ bloqueia receptores de andrógenos e de
progesterona. É usada no tratamento do hiperaldosteronismo
primário e do secundário e, em conjunto com outros
fármacos, no tratamento da hipertensão resistente e da
insuficiência cardíaca (Cap. 22), além do edema resistente
(Cap. 28). A eplerenona possui indicação e mecanismo de
ação semelhantes,embora apresente efeitos adversos menos
intensos.
NOVAS DIRETRIZES NO TRATAMENTO
COM GLICOCORTICOIDES
Os glicocorticoides são imensamente eficazes no controle
da inflamação,porem são gravemente limitados pelos seus
efeitos adversos_ A solução ideal seria um glicocorticoide
com efeito anti-mflamatórioe sem efeitos adversos, metabólicos
ou de outro tipo.
Por muitos anos, a indústria farmacêuticabuscou esse
objetivo, usando estratégias simples, com base no desenvolvimento
de análogos estruturais da
hidrocortisorta.
Embora essa pesquisa tenha rendido vários compostos
novos e interessantes (muitos são usados na clínica atualmente),
nunca se conseguiu a "separação" total do glicocorticoide.
Recentemente, os pesquisadores procuraram
um novo
enfoque. Foi observado que os glicocorticoides suprimem
amplamente a inflamação através da regulação negativa
dos genes (p. ex., genes de citocinas), que promovem a
resposta inflamatória, enquanto muitos efeitos adversos
são causados pela superexpressão de genes metabólicos e
outros (levando, por exemplo, à ocorrência de diabetes).
Como esses efeitos ocorrem por diferentes vias, os pesquisadores
buscaram esteroides que possuam um conjunto de
ações sem as outras. Até o momento, foram alcançados
apenas resultados modestos com esses esteroides de ação
"dissociada" (Schacke et ai., 2002, 2005), mas ainda é cedo
para afirmar se eles realmente farão diferença importante
no tratamento clínico.
Outra ideia relacionadacom isso consiste em manipular
as enzimasiristomsr desacetilase,responsáveis por facilitar
a
regulação da transcrição de genes, após a ligação de
407
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
receptores nucleares a elementos de resposta (Hayashi et al., a dinâmica do complexo ligante resultante pode variar
2004). Atualmente, imagina-se que possa haver uma isoforma
específica dessa enzima, responsável pelo estímulo capacidade alterar a
do complexo esteroide-receptor para iniciar as
(Adcock, 2003). Isso poderia ser explorado para
à expressão gênica, e que, se essa isoforma pudesse ser alterações transcricionais e de outros tipos, possivelmente
inibida,diminuiriaa possibilidadede ocorrênciados efeitos beneficiandoo perfil do fármaco.
adversos.
Essas (e outras) ideias foram nevisadas por Song et al.,
Tem sido feito outro enfoque sobre o mecanismo atual 2005, porém,
de atitração de receptor. Sabe-se que nem todos apesar os glicocorticoides
se ligam ao receptor da mesma forma e, portanto, tiva a tolerância desses fármacos de aplicações tão de sua capacidade, é triste reportar que,
até o momento, não se obteve qualquer diferençasigniñca-
amplas-
408
REFERÊNCIAS E LEITURA ADICIONAL
O hipotálamo e a hipófise
Birnhaumer, M., 200o. Vasopre-ssin receptors. Trends Endocrinol.
Metab. 11, 406-410.
Chini, B., Manrúng, M., Guillon, G., 2MB. Affinity and efficacy of
selectiva agonists and antagonists for vasopressin and oxytocin
receptors: an 'easy guide' to receptor pharmacology-Prog- Brain
Ras. 170, 513-517. (O titulo e' autoexplicativo! Tambem lida com os
prospectos para novos 'fãrnracos nessa área)
Clark, R.G., Robinson, CAF., 1996. Up and down the growth
hormone Cascade. Cytokine Growth Factor Rev. 1, 65-80.(Uma
revisão que aborda a cascata que controla os reguladores primários do
crescimento e do metabolismo, ou seia, o hormônio do crescimento e os
_fatores de crescimento semelhantes ã insulina)
Drolet, G., Rivest, S., 2001. Corticotropin-releasinghormone and its
reoeptors; an evaluation at the transcription level in vivo. Peptidas
22, 761-767.
Freeman, ME., Kanyicska, B., [erant, A, Nagy, G., 2000. Prolactin'.
structure, function and regulation of secretion. Physiol. Res. 80,
1524-1585. (Revisão abrangente da prolactina e de seus receptores)
Guillemin, R., 2005. Hypotlnalarrtíc hormonas aka. hypothalanüc
releasing factors. I. Endocrinol. 184, 11-28. (Uma pequena
_fixada revisão
na história da pesquisa nessa área e que cobre a descoberta e
caracterização dos principais fatores de liberação. Algo a ser lido caso
você seja atraídopor essa área)
Lambert-s, S.W.]., van der Lely, A.-]., de Herder, W.W., Holland,
LJ., 1996. Octreotide. N. Engl. J- Med. 334, 246-254. (Revisão que
aborda os receptores da sonratostatina, os anãlogos da somatostatina e o
tratamento de tumores que expressam receptores da somatostatina com
a octreotida)
Maybauer, MD., Maybauer, D.M., Enkhbaatar, P., Traber, DL,
2008. Physiology of the vasopressin receptors. Best Pract_ Res.
Clin. Anaesthesiol.22, 253-263. (Urna pequena revisão escrita principalmente
do ponto de vista clinico. Discute os usos terapêuticos
futuros dos agonistas de receptores)
Okada, S-, Kopchick,JJ., 2001. Biological effects of grovrthhormone
and its antagonist. Trends Mol. Med. 7, 126-132
Prakash, A., Goa, K.L., 1999. Sermorelin: a review of its use in the
diagnosis and treatment of children with idiopathic growth
hormone deñciancy. BioDrugs 12, 139-157. (Principalmenteuma avaliação
clinica da utilidadeda sermorrelina no tratamento da dqticiêircia de
crescimento em contraste com o próprio hormônio do crescimento)
Schneider,F.,Tomelc,W.,Grundkar,C.,2UO6.Gonadotropin-re1aasing
hormone (GnRl-l) and its natural analogues: a review. 'Iheríoganology
66, 691-709. (Foca principalmente na utilizaçãode tais agentes
na medicina veterinária)
Thibonrúar,M., Colas, P-, Thíbonnier,A., et al-, 2001. The basic and
clinical pharmacologyof nonpaptide vasopressin receptor antagonistas.
Annu. Rev. Pharmacol. 41, 175-202. (Relatofidedigno dos
receptores do ADI-Ie da pesquisa por novos antagonistas)
Vance, M-L., 1994- Hypopituitarism.N- Engl-I. Med. 3x30, 1651-1662.
(Revisão das causas, das caracteristicasclinicase da terapia de -reposição
hormonal do lripopituitarisrno]
Wíkberg, ].E.S., Mucenieca, R., Mandrika, L, at al., 2000. New
aspects on themelanocortims and theirreceptors. Pharmacol. Res.
42, 393-420. (Revisão detalhada dos diferentes papeis biológicos das
melanocortinas e de seus receptores)
ACTH
Chan, L.F., Clark, AJ., Mctherell, LA., 2008. Familia] glucocorticoíd
deficiency: advances in the molecular understanding of
ACTH action. I-Iorm. Res. 69, 75-82 (Este artigo e o seguinte discutem
a pesquisa do sistema de sinalização de ACTH na dcjñciênciarfanril-iar
de gl-icocorticoides. Llm pedaço de um traballio de detetivefeito por
especialistas. O segundo artigo e' mais acessível)
Clark, AJ., Metherell, LA, Cheetham, M-E., Huebner, A., 2005.
Inherited ACTH insensitivity illuminates the mechanisms of
ACTH action. Trends Endocrinol Metab. 16, 451-457.
Minaralocorticoides
Bastl, C-, Hayslett, I. P., 1992. The cellular action of aldosterone in
target epithelia. Kidney Int. 42, 250-264. (Urna revisão detalhada
sobre o receptor de aldosterona e regulação da expressão gênica, ação da
aldosterona no transporte eletrogên-ico e eletroneutro de Nf, e na secreçãodeKÚíHll
Glicoeorlicoides
Mecanismo de ação
Adcock, I-M., 2003. Glucocorticoids: new mechanisms and future
agents- Curr. Allergy Asthma. Rep. 3, 249-257. (Excelente revisão
dos avanços na _farmacologiados glicocorticoides)
Borski, R_]., 2000. Nongenolnic membrana actions of glucooorticoids
in vartebrates. Trends Endocrinol. Metab. 11, 427-436- (Relato que
estimula uma reflexão sobre os ::jeitos não genômicos dos glicocorticoides)
Buckingham, ].C., 1998. Stress and tha hypothalamo-pítuitaryimmune
axis. Int. ]. Tíssue React- 20, 23-34. (Revisão clara da complexidade
dos efeitos do estresse na _função do eixo HPA)
Uñcquisto, F., Ferretti, M-, Flower, RJ., 2008. Almeirim-Al: a
pivotal ragulator of the iimata and adaptjve immune systems. Br.
J. Pharmacol. 155, 152-169. (Revisa o papel da proteina anexina-I
regulada por glicocorticoides na mediação da ação anti-inflamatóriados
_flírrnacosglicocorticoides)
da Kloat, E-R., 2000. Stress in the brain. Eur. J. Pharmacol. 405,
1837-198.
Ebarhardt, W., Kilz, T., Alcool, al-S., Müller, R., Pfeilschifter, J.,
2005. Dissociated glucocorticoids aquipotently inhíbit cytokineand
cAMP-induced matrix degrading proteases in rat mesangial
cells. Biochem. Pharmacol. 70, 433-445. (Um artigo sobre a ação dos
glicocorticoides dissociados sobre a expressão de enzimas proteoliticas
durante a inflamação, como um exemplo de sua ação)
Falkenstuein, E., Tillmann, HC., Christ, M., et al., 2000. Multiple
actions of staroid hormonas-a focus on rapid, nonganomic
effects. Pharmacol. Rev. 52, 513-556.
Funder,LW., 199?. Gluoooorticoidand mineralocorticoid reoeptors:
biology and clinical relevance. Annu. Rev- Med. 48, 231-240.
(Revisão sucinta dos receptores de giicocorticoides e de mtner-alocorticoides,
das diferençasnas respostas e na transcrição ¡nediada por receptores
de glieocorticoides e de miner-alocorticoides e da resistência aos
esteroides)
Getting, SJ.,
A HIPÓFISE E O CÓRTEX SUPRARRENAL
Lamberts, S.W.]., Bruining, HA., de Jong, F.S., 1997. Cortieosteroid
therapyin severe illness. N. Engl. ]. Med. 337, 1285-1292. (Revisão
com uma cobertura sucinta da resposta suprarrenal normal à doença,
seguida por mais detalhes sobre a terapia clinica)
Munck, A., Guyre, P.M., Holbrook, NJ., 1984. Physiological functions
of glueocorticoids in stress and their relation to pharmacological
actions. Endocr- Rev. 5, 25-44. (Revisão seminal que sugere
que as ações anti-irylarnatõrias/irnunossupressorasdos glicocorticoides
possuem uma fruição_ñsiológiclyprecisa ser lida caso você queira entender
a _Esiologia e farmacologiados gl-icocorticoides)
Norman,A.W.,lvíizsviclcLMT-,Norman,D.P.,2UO4_Sberoid-hormone
rapid actions, membrane roceptors and a conforuuational ensemble
model. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 27-41. [Estudo bastante avançado,
que contem nauitas tabelas úteis e excelentes diagramas; 'oalerã o
esforço, se esse assunto interessar a voce")
Rhodes, D., Klug, A., 1993. Zine fingers. Sci. Am 268, 32439. [Discussão
clara do papel dos dedos de zinco, como aqueles utilizadospelos
receptores nucleares, na regulação da transcrição dos genes; diagramas
excelentes, como seria de se esperar)
Schacke, H., Docke, WD., Asadullah, K, 2001 Mechartismns involved
in the side effects of glucooorticoids- Pharmacol. 'I'her. 96,
23-43. (Revisão útil sobre os efeitos adversos dos "esteroides
dissociatioos")
Schacke, H., Rehwinkel, H-, Asadullah, K., 2005. Dissociabed glucocorticoid
receptor Iigands: compounds with an improved time
rapeutic index. Curr. Opin. Investig. Drugs 6, 503-507. (Mais
detalhes sobre o conceito de esteroides dissoeiatioos, com inúmeros
exemplos)
Schafer-Kortixlg, M., Kleuser, B., Ahmed, M., et al., 2005. Glucocortícoids
for human skin' new aspects of the mechanism of action.
Sldn Pharmacol.Physiol- 18, 103-114. (O titulo e' autoexpl-icativo:boas
discussões sobre os diferentes mecanismos de ação dos glieocortiooides)
Song, LH., Gold, R, Straub, R.H., et al., 2005. New glucocorticoids
on thehorizon: reprms, don'tactivabe!
FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
A tireoide
410
CONSIDERAÇÕES GERAIS
As moléstias da tireoide são frequentes, e neste capitulO
estudaremos as terapêuticas fammcológicns para
trata-las. lniciaremos corn breve resumo da estrutura,
regulação e fisiologia da tireoide, enfatizandoas anomaliasmais
comuns da função tireoidiana. Em seguida,
consideraremos os farmacosque substituem os hormônios
tireoidiunos, quando estes são deficientes Ou não
atuam adequadamente, bem como Os fármacos que
reduzem a função tireoidiana aumentada.
SiNrEsE, ARMAZENAMENTO E
sEcREÇAO nos HORMÕNIOS
DA TIREOIDE
A tireoide secreta três hormônios: tiroxim¡ (TJ, tri-indefininina
(T3) e calcitonínu. O T4 e o T3 tem importância crítica
para o crescimento e desenvolvimento normais e para controle
do metabolismo energético. A calcitonina está
envolvida no controle do cálcio plasmático [Ca¡*] e é utilizada
para o tratamento de esteoporose e outras alterações
metabólicas ósseas. É estudada no Capítulo 35. O termo
hornaõnío tíreoidinno será usado aqui apenas para indicar o
T4 e o T3.
A unidade funcionalda tireoide é o_fblículo ou (ÍCÍHÚ. Cada
folículo consiste em uma camada única de células epiteliais
ao redor de uma cavidade, a luz do folículo, repleta de um
coloide espesso que contém tireoglobulína.A tireoglobulinaé
uma glicoproteina grande, cuja molécula contém cerca de
115 resíduos de tirosina. É sintetizada, glicosilada e, em
seguida, secretada na luz do folículo, onde ocorre a iodação
dos resíduos de tirosina. Em torno dos folículos, há uma
densa rede capilar, e o fluxo sanguíneo através da glândula
é muito intenso em comparação com outros tecidos. As principais
etapas de síntese, armazenamento e secreção do
hormônio tireoidiano (Fig. 33.1) são as seguintes:
o captação do iodeto plasmáticapelas células folículares
o oxidação do iodeto e iodação dos resíduos de tirosina
da tireoglobulina
o
secreção do hormônio tireoidiano.
CAPTAÇÃO DO IOoE1'O PLASMÁTICO PELAS
cELuLAs FOLICULARES
A captação do iodeto é um processo dependente de energia
que ocorre contra um gradiente,normalmentecerca de 25:1.
0 iodeto é captado do sangue e transportado até a luz por
dois transportadores: o cotransportador de Nai/T (NIS, do
inglês, NêY/I' sgpnporter), localizado na superfície basolateral
dos tireúcitos (sendo a energia fornecida pela Na*/K*-
ATPase) e a pcndrimz' (PDS), um transportador de 1'/Cl'das
'Chamada assim por estar envolvida na fisiopatologia da síndrome
de Pendred, cujo nome é derivado do médico inglês que descreveu
pela primeira vez esta fomm de bócio familiar.
membranas apicais (Nils-son, 2001; Yoshida et al., 2004). A
captação é muito rápida: o iodeto marcado (1751) é encontrado
na luz dentro de 40 segundos após a sua injeção intravenosa.
Várias mutações foram descobertas nos genes do
NIS e do PDS e contribuem para as doenças da tireoide em
alguns pacientes.
OxIpAÇÃO DO IODETO E IODAÇÃO nos
RESIDUOS DE TIROSINA
A oxidação do iodeto e sua incorporação a tireoglobulina
(chamada de orgamfcaçãu do iodeto) é catalisada pela tireoperoxidase,
uma enzima encontrada na superfície interna da
célula na interface com o coloide. A reação requer a presença
de peróxido de hidrogênio (11101) como agente oxidante.
A íodação ocorre depois que a tirosina é incorporada
ã tireoglobulina. Esse processo é ilustrado na Figura 33.2.
Os resíduos de tirosina são iodados inicialmente na
posição 3 do anel, originando a monoíodotirosína (MIT) e, em
seguida, em algumas moléculas, na posição 5, originando a
di-iodotirozrina (DIT). Ainda incorporadas à tireoglobulina,
essas moléculas são unidas em pares: MIT com DIT, formando
o T3, ou duas moléculas de DIT, formando o T4.
Acredita-se que o mecanismo de união envolva um sistema
de peroxidase semelhante àquele envolvido na iodação_
Cerca de um quinto dos resíduos de tirosina da üreoglobulina
é iodado dessa forma.
A tireoglobulina iodada na tireoide forma um grande
estoque de hormônio tireoidíano dentro da glândula, com
reciclagem (tumover) relativamentelenta. Isso contrasta com
algumas outras secreções endócrinas (p- ex., os hormônios
do córtex da suprarrenal), que não são estocadas, mas síntetizadas
e liberadasconforme as necessidades.
SEcREÇÃO DO HORMÓNIO 'nREOImANO
A molécula de tireoglobulinaé captada pela celula folicular
por endocitose (Fig. 33.1). Em seguida, as vesículas endocíticas
se fundem com os lisossomos, e enzimas proteolíticas
atuam sobre a tireoglobulina, liberandoT4 e T3 para serem
secretados no plasma.O excesso de MIT e DI'T, liberadasao
mesmo tempo, é captado pela célula, onde o iodeto é enzimaticamenteremovido
e reutilizado.
REGULAÇÃO oA FUNÇÃO TIREOIDIANA
O hormônio de liberação de tireotrofiría (TRH),liberado pelo
hipotálamo em resposta a diversos estímulos, induz a liberação
do !romênia estimulante da tireoide (TSH, tireoirofina)
da hipófise anterior (Fig. 33.3), ação igual à do trípeptídeo
sintético protirrelina (piroglutamil-histidil-prolinaamida),
usado para fins diagnósticos. O TSH atua em receptores na
membrana das células do folículo da tireoide através de
mecanismo que envolve AMPc e fosfatidilinositol S-quinase.
Elle possui ação trófica sobre as células da tireoide e controla
todos os
incluindo:
aspectos da síntese de hormônio iíreoidiano,
Fig. 33.1 Diagrama da
sintese e secreção dos
homtônios tireoirianos com
os locais de ação de fármacos
usados no tratamento das
alterações da titeoide. O iodeto
da corrente sanguínea é captado por
transportadores NIS e pendrina (PDS)
que o levam através da célula folicular
para o interior da luz, :toa em ooloide.
onde é incorporado à tireogiobulina sob
intiuéncia da enzima tireoperoxidase
(consulte o texto para detalhes)- Os
hormônios são produzidos pelo
processamento da tireoglobulina
endooitada e exportados para o sangue.
DIT, di-iodotirosina; L, isossomo; MIT,
monoiodotirosina; F, pseudópode; T,
tirosina; T,, tri-iodotinnina;T., tiroxina;
Luz oo FOLICULO
TG, tireogiobulirta; TSH, honnônio
estimulante da tieoide (tireotrolina).
l. N_
-e OH
/ í_
Frlo
Mimi;
Trauma /
Estresse
i
Somatostatina
TFlH
à?
o
Adam-hbalsa
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
412
o captação de iodeto pelas células do folículo, através do
estímulo da transcrição dos genes do transportador de
iodeto; este é o principal mecanismo pelo qual ele
regula a função iireoidiana
CCC
síntese e sensato de tireoglobluiina
geração de N10¡ e adição de iodo à tirosina
endocitose e proteólise da tireoglobulina
o verdadeira secreção de T3 e T4
o fluxo sanguíneo pela tireoide.
A produção de 'TSH também é regulada por efeito de retroalimentação
(firedback) negativa dos hormônios tíreoidianos
na hipôfise anterior, sendo o T3 mais ativo que o T4 nesse
aspecto. O peptídeo somatostatinatambém reduz a liberação
basal de TSH. Dessa forma, o controle da secreção de
TSH depende do equilíbrio entre as ações do T3IT4 e do
TRH (e, provavelmente,também da somatostatina)na hipóñse,
embora mesmo concentrações elevadas de hormônio
tireoidiano não inibam totalmente a secreção de TSH.
Outro fator importante que influencia a função tireoidiana
é a concentração plasmática de iodeto. Cerca de 100
nmol de T4 são sintetizados diariamente,sendo necessária a
captação pela glândula de aproximadamente 500 nmol de
iodeto a cada dia (equivalente a cerca de 70 ug de iodo). A
ingestão reduzida de iodo, com concentração plasmática de
iodeto reduzida, resulta em diminuição da produção de hormônio
e aumentoda secreção de TSH. A concentração plasmática
eleoada de iodeto tem o efeito oposto, embora isso
possa ser modificado por outros fatores (ver adiante). O
mecanismo geral de reiroalimentação responde lentamente
a alterações na concentração de iodeto, no decorrer de dias
ou semanas, pois existe grande reserva para a ligação e
captação de iodeto na tireoide- O tamanho e a xrascularização
da tireoide são reduzidos por aumentona concentração
plasmáticade iodeto e isso é explorado terapeuticamenteno
preparo de pacientes com hipertireoidismo para a cirurgia
da tireoide (Ver a seguir). Dietas deficientes em iodo acabam
levando a secreção compensatória excessiva, contínua, de
TSH, e, finalmente, ao aumento da vascularízação e hipertrofia
(às vezes macroscópíca) da glândula.:
AÇÕES nos HORMÕNIOS
TIREOIDIANOS
As ações fisiológicas dos hormônios tíreoidianos são classificadas
em duas categorias: as que afetam o metabolismo e
as que
afetam o crescimento e o desenvolvimento.
EFEITOS SOBRE O METABOLISMO
Os hormônios tíreoidianos produzem aumento geral do
metabolismode carboidratos,gorduras e proteínase regulam
esses processos na maioria dos tecidos, sendo que o T3 é três
a cinco vezes mais ativo que o T, nesse aspecto (Fig 334)_
Embora os hormônios tíreoidianos controlem diretamente a
atividade de algumas das enzimas do metabolismo de carboidratos,
a maioria dos efeitos ocorre em conjunto com
outros hormônios, como insulina, glucagon, glicocorticoides
e catecolaminas.Ocorre aumentono consumo de oxigênio
e na produção de calor, que se manifesta como aumento
da taxa metabólica basal. Isso reflete a ação desses hormônios
em tecidos como coração, rim, fígado e músculo, mas
não em outros, como gônadas, cérebro ou baço. A ação
termogênica é importante como parte da resposta a ambientes
frios. A administração de hormônio tireoidiano resulta
“Pescoço de dcrlrushim" foi o nome atribuído a essa condição em
uma região do Reino Unido, onde as fontes alimentares de iodo
eram escassos.
basal
metabólica
Taxa
Flg. 33.4
+5
_'. U1
-35
50° F19 Ta
72o 11g T4
O 4 8 12 16 20
Dias após a injeção
Efeito de doses equimolanes de
tri-iodotironina (13) e tiroxina (T4) sobre a taxa
metabólica basal (TMB) em paciente com hipotireoidismo.
Observe que essa ñgura pretende ilustrarapenas as
diferençasgerais do efeito; a tiroxina não é administrada clinicamente
em dose única em bolas como rmstrado aqui, mas Sim, em doses
regulares diárias, de modo que o efeito seja somado até atingir um
platô. As diferençasaparentes na potência, na verdade, representam
diferençasna cinéti,evidenciandoo papel de pró-hormônio do T4,
(De Blackbum C M et al. 1954 J Cin Invest 33: 819.)
no aumento da frequência e debito cardíacos e em maior
tendência a arritmias do tipo fibrilaçãoatrial.
EFEITOS SOBRE O CRESCIMENTO E
DESENVOLVIMENTO
Os hormônios da tireoide tem efeito crítico no crescimento,
em parte por ação direta nas células, e também indiretamente,
por influenciara produção de homônio do crescimento
e potencializarseus efeitos nos tecidos-alvo. Eles são importantes
para a resposta normal ao paratormônio e a calcitonina
e para o desenvolvimentodo esqueleto; eles também
são essenciais ao crescimento e à maturação normais do
sistema nervoso central.
MECANISMO DE AÇÃO
Embora haja evidências de ações não genômicas (Bassett et
al., 2003; Lazar, 20433), esses honnônios atuam atraxrés de
receptores nucleares específicos (Cap. 3 e Fig. 3.17). Dois
genes distintos, TRu. e TRB, codificam *várias isoformas de
receptores com funções diferentes. O T¡pode ser considerado
pró-hormônio, pois, quando entra na célula, e convertido em
T3, que, em seguida, liga-se a um membro da famíliaTRcom
grande afinidade. É provável que essa interação ocorra no
núcleo, onde as isoformas de TR atuam, geralmente, como
repressores constitutivos de genes-alvo. Quando o T3 se liga,
os receptores alteram sua conformação,o complexocorreceptor
é liberado, e um complexo coativador é recrutado, ativando
a üansciição, e resultando na geração de RNAm e
síntese proteica.
TRANSPORTE E METABOLISMOnos
HORMÕNIOS TIREOIDIANOS
Ambos os hormônios tíreoidianos são transportados na corrente
sanguínea ligados principalmente ã globulina de ligação
da tiroxina (TBG, do inglês, thyroxíne-bfndingglobulin). As
concentrações plasmáticas desses hormônios podem ser
medidas por radioimunoensaioe ñcam em torno de aproximadamente
1 x 10”mol/l (T4) e 2 x 10* mol/l, no caso do
T3. Ambos são finalmente metabolizados nos tecidos-alvo,
por desiodação, desaminação, descarboxilaçãoe conjugação
com os ácidos glicurônicoe sulfúrico. O fígado é o principal
A TIREOIDE
local de metabolismo, e as formas livres e conjugadas são
eliminadasem parte na bilee em parte na urina. A depuração
metabólica do T3 é 20 vezes mais rapida que a do T4
(meia-vida plasmática de cerca de 6 dias). A longa meiavida
do T4 é consequência de sua forte ligação ã TBG. As
anomaliasno metabolismodesses hormônios podem ocorrer
naturalmente ou ser induzidas por
fármacos ou metais
pesados, e isso pode originar váriascondiçõesclínicas (incomuns),
como a "síndrome do T3 baixo".
ANOMALIAS DA FUNÇÃO TIREOIDIANA
As alterações da tireoide estão entre os distúrbiosendócrinos
mais comuns, sendo que a doença tireoidiana subclírúca é
particularmentecomum na meia-idadee na idade avançada.
São acompanhadas de vários sintomas extratireoidianos,
particularmente no coração e na pele. Uma (rara) causa de
disfunção da tireoide é o câncer. Várias outras alterações da
tireoide apresentam base autoimune, e assim como outras
doençasautoimunes,são mais comuns em mulheres do que
em homens. O motivo definitivo para
@se fenômeno ainda
não está claro, mas pode estar relacionadacom polimorfismos
no gene do PDS, do fator de necrose tumoral (TNFj-rz
ou em outros genes. Independentemente da causa, a disfunção
tireoidiana geralmente esta associada ao aumento da
glândula, conhecido como brício.
HIPERTIREOIDISMO (TIREOTOXICOSE)
Na tireotoxiruse, ha atividade excessiva dos hormôniostireoidianos,
o que resulta em taxa metabólica elevada, aumento
da temperatura da pele e da sudorese e grande sensibilidade
ao calor. Sintomas como nervosismo, tremor, taquicardia e
aumento do apetite vêm associados à perda de peso. Há
varios tipos de hipertireoidismo, mas apenas dois são frequentes:
bócio tóxico difuso (também chamado de doença de
Graves” ou bócio exoftâlmico)e Meio tóxico nodular.
O bócio tóxico difuso é uma doença autoimune órgãoesperzifica
causada por autoanticorpos ao receptor de TSH,
que, na verdade, o estimula, aumentando a secreção de
tiroxina. Também pode haver mutações ativas na constituição
do receptor de TRH. Como indica o nome da doença,
os pacientes com bócio exoftálmico apresentam protrusão
do globo ocular. A patogenese desse sinal ainda não é totalmente
compreendida, mas imagina-se que ele seja causado
pela presença de proteínas semelhantes ao receptor de TSH
nos tecidos da órbita. Também ocorre sensibilidadeaumentada
a catecolaminas.O bócio tóxico nodular é causadopor
neoplasia benigna ou adenoma, e pode desenvolver-se em
pacientescom bócio simples de longa duração (ver adiante).
Essa condição, em geral, não apresenta exoftalmia concomitante-
O fármacoantiarríttttico amiodarona (Cap. 21) é rico
em iodo e pode causar tanto hipertireoidismo quanto hipotireoidismo.Alguns
outros fármacosque contêm iodo, como
o ácido iopanoico e seus congêneres, usados como meios
de contraste para a Visualização da vesícula biliar,também
podem interferir no funcionamentoda tireoide.
BÓCIO SIMPLES, NÃO TÓXICO
O consumo prolongado de dieta deficiente em iodo leva ao
aumento do TRH plasmático e, por fim, ao aumento no
tamanho da glândula. Essa condição é conhecida como
'Depois que um true-dito em Dublin associou "palpitaçõcs violentas
c prolongadas em mulheres" ao aumentoda tircoide.
Anteriormente, as reclamações de mulheres jovens dc palpitações e
"nó" na garganta eram atribuídas à lústeria
bócio simples ou não tóxico. Outra causa é a ingestão de
alimentos causadores de bócio (p. ex., raiz da mandioca). Em
geral, a tireoide aumentadaconsegue produzir quantidades
normais de hormônio tireoidiana, embora, na deficiência
grave de iodo, possa haver hipotireoidismo.
HIPOTIREOIDISMO
A atividadereduzida da tireoide resulta em hipotireoidismo
e, nos casos graves, em mixedemrr. Essa doençatambém tem
origem imunológica, e as manifestações incluemtaxa metabólica
baixa, fala arrastada, voz rouca e profunda, letargia,
bradicardia, sensibilidade ao frio e comprometimento
mental. Os pacientes também desenvolvem espessamento
característico da pele (causado pela deposição subcutânea
de glicosanrinoglicanos),o que originou o termo mixedema.
A tireoidite de IIasirimotc, uma doença autoimunecrônica na
qual ocorre reação imune contra a tireoglobulina ou algum
outro componente do tecido da tireoide, pode levar ao hipotireoidismo
e ao mixedema. Os fatores genéticos desempenham
papel importante- O tratamento dos tumores da
tireoide com iodo radiativo (ver adiante) é outra causa de
hipotireoidismo.
A deficiência da função tireoidiana durante o desenvolvimento,
que e a alteração endócrina mais prevalente no
recem nascido (um em 3000-4000 nascimentos) causa hipotireoidismo
congênita* caracterizadopelo acentuado retardo
do crescimento e deficiência mental. A síndrome de Peurired,
alteração autossônúca recessiva causada por mutações no
gene do transportador PDS, pode causar bócio, além de
surdez e outros sintomas (Hadj Kacem et ai., 2003).
6
0 Os hormônios da tireoide, ti-iodotironina (T3) e tiroxina [T4),
são sintetizados por iodação dos residuos de tirosina da
tireoglobullna no interior da luz dos folículos da tireoide.
o Aslntese e a secreção honnonal são reguladas pelo
honnônio estimulante da tireoids (tireolroiina) e
influenciadaspelo iodeto plasmática.
0 Existe grande reserva de T4 no corpo; esse hormônio
apresenta baixa reciclagem (tumover) e se encontra
principalmente na circulação.
0 Hà pequena reserva de T3 no corpo; esse hormônio tem
uma reciclagem (lumoverj rapida e se encontra
principalmente no meio intracelular.
o No interior das células, o T. é convertido em T3, que
interage com um receptor nuclear para regular a transcrição
gênica.
0 AçõesdoTaedon:
- estímulo do metabolismo, elevando o consumo de oxigênio
e a taxa metabólica
regulaao
- do crescimento e deaamrolvimento.
0 As anonnalidades da funçao tireoidiana incluem:
hiperlireoidismo(tireotoxioose);
- bócio tóxico difuso ou
bócio tóxico nodular
-
hipotireoidismo;
- hócio
em adultos, causa o mixedema; em
crianças,o cretinismo
simples não tóxico. causado pela deticiãncia de
iodo na dieta, geralmente com função tireoidiana normal.
*O termo antigo para essa condição, cmtinisrtra, não é mais usado. 413
SEÇÃO 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
FÁRMACOS USADOS EM DOENÇAS DA
rmsonos
HIPERTIREOIDISMO
Ú hipertireoidismopode ser tratado farmacológicaou cirurgicamente.
Em geral, a cirurgia é usada apenas quando há
problemas mecânicos decorrentes da compressão da
traqueia, e é comum a remoção de apenas parte do órgão.
Embora o quadro de hipertireoidismo possa ser controlado
com agentes antitireoidianos,esses fármacosnão alteram os
mecanismos autoimunes ou melhoram a exoftalmia associada
à doença de Graxres-
IODO RADIATIVO
O iodo radiativo é o tratamento de primeira linha do hipertireoidismo(particularmentenos
Estados Unidos). O isótopo
usado é o ml (geralmente na forma de sal de sódio), em
geral na dose de 5-15 milicuries.Quando administrado por
via oral, é captado e processado pela tireoide da mesma
maneira que a forma estável de iodeto, sendo, por fim,
incorporado a tireoglobulina. O isotopo emite tanto radiação
B quanto 7. As emissões 'gr passam através do tecido sem
causar danos, já as partículas B têm alcance muito curto; elas
são absorvidas pelo tecido e exercem poderosa ação citotoxica,
restrita às células dos folículos da tireoide, resultando
em destruição significativa do tecido. O “ll tem meia-vivida
de 8 dias; assim, em 2 meses sua radioatívidade terá efetivamente
desaparecido. É administrado em dose única, mas
o início do efeito citotóxico sobre a glândula ocorre em 1-2
meses e ainda leva mais 2 meses para atingir o efeito
máximo.
Depois do tratamento com iodo radiativo, ocorrerá hipotireoidismo,
particularmente em pacientes com doença de
Grava, mas esse distúrbio e facilmente controlado pela
terapia de reposição com T4. O iodo radiativo não deve ser
usado em crianças nem em gestantes; nestas últimas, em
razão do risco de danos ao feto. Teoricamente,existe aumento
do risco de câncer na tireoide, mas isso não foi observado
após o tratamento terapêutico.
A captação de “ll e outros isótopos do iodo também e
utilizadapara diagnóstico, no teste da função da tireoide.
Uma dose de rastreamento do isótopo e administrada por
viaoral ou intravenosa,e a quantidadeacumuladapela tireoide
é medida por um cintilógrafo 'gr posicionado sobre a glândula.
Outro uso düse fármaco é no tratamento do câncer
da tireoide.
Aspectos formococineticos
Os tioureilenos são administrados por via oral. O carbimazol
e rapidamente convertido em meiimazol, que é seu
metabólito ativo, e se distribui pela água corporal, possuindo
meia-vida plasmática de 6-15 horas. Uma dose
média de carbimazol produz mais de 90% de inibição da
incorporação de iodo à tireoide em 12 horas. Entretanto, a
resposta clinica a esses e a outros fármacosantítireoídianos
pode levarváriassemanas (Fig. 33.5). Isso não ocorre apenas
porque o T. tem meia-vida longa, mas também porque a
tireoide pode ter grandes estoques do hormônio, que devem
ser esgotados antes que a ação do fármaco possa manifestar-se
totalmente. A propiltiouracilaage, supostamente, um
pouco mais rapidamente devido ao seu efeito adicional de
inibidor da conversão periférica de T, em T3_
Tanto o meiimazol quanto a propiltiouracilaatravessam
a placenta e também são detectados no leite, mas esse
efeito é menos pronunciadocom a propiltiouracila,porque
esse fármaco se liga mais fortemente às proteínas plasmáticas.
Após a degradação, os metabólitos são eliminados na
urina, sendo a propiltiouracilaexcretado mais rapidamente
que o meiímazol. Os tioureilenos podem acumular-se na
tireoide.
Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos dos fármacostioureilenossão
a neutropenia e a agranulocitose (Cap. 24). Esse efeito e
relativamente raro, com incidência de O,1%-1,2%, e é rexrersível
com a suspensão do tratamento. Os pacientes devem
ser instruídos para avisar imediatamente caso apresentem
algum sintoma (principalmente dor de garganta) e devem
fazer hemogramas periódicos. Erupções cutâneas (rashes)
são mais comuns (2%-25%), e outros sintomas também
podem ocorrer com a utilizaçãodos tioureilenos,como cefaleia,
náusea, icterícia e dor articular.
IODO/IODETO
O iodo é convertido, in vivo, em iodeto (P), que inibe temporariamente
a liberação de hormônios tireoidianos. Quando
doses elevadas de iodo são administradas a pacientes com
tireotoxicose, os sintomas desaparecem em 1-2 dias. Ocorre
+40
+30
TIOUREILENOS
O grupo de fármacos tioureilenos compreende o carbimazol,
o met-imazol e a propiltiouracila.Quimicamente, eles
se relacionamcom a tioureia, e o grupo tiocarbamida (S-C-N)
é essencial para a atividade antitireoidiana.
32
E!
E
+20
+1 O
O
414
Mecanismo de ação
Os tioureilenosreduzem a liberaçãode hormônios tireoidianos
e causam redução gradual dos sinais e sintomas da tireotoxicose,
sendo que a taxa metabólica basal e a frequência
cardíaca retornam ao normal em período de 3-4 semanas.
Seu mecanismo de ação não é completamente compreendido,
mas há evidências de que eles inibem a iodação dos
resíduos de tirosil na tireoglobulina (Pigs. 33.1 e 33.2). Imagina-se
que eles paralisem as reações de oxidação catalisadas
pela tireoperoxidase por atuarem como substratos para o
suposto complexo peroxidase-íodo, inibindo competitivamente
a interação com a tirosina. A propiltiouracilatem o
efeito adicional de reduzir a desiodação do T, em T3 nos
tecidos periféricos.
A
-10
O 4 8 1 2 16 20
Semanas
Flg. 33.5 Tempo de queda da taxa metabólica basal
(TMB) durante o tratamento com tam-taco antitieoidiano,
o rbimazol.A curva é exponencial, correspondendo à
redução diária na TMB de 3,4%. (De Furth E 0 et al. 1963 J Clin
Endocrinol Metab 2311130.)
A TIREOIDE
inibição da secreção dos hormônios tireoidianos e, por
período de 10-14 días, intensa redução da vascularizaçãoda
fica menor e com consistência mais firme. Em
glândula,que
geral, o iodo e administrado por via oral em solução com
iodeto de potássio ("iodo de Lugol") Com administração contínua,
seu efeito alcança seu máximo em 10-15 dias e, em
seguida, diminui. O mecanismo de ação não está totalmente
esclarecido; pode inibir a iodação da tireoglobulina, possivelmente
por reduzir a geração de H¡0¡, necessária para o
processo.
As principais indicações do iodo/iodeto são para o
preparo de pacientes com hipertireoidismopara a ressecção
cirúrgica da glândula e como parte do tratamento da crrise
tireotôxicagrave (tormentatireoidirma).Podemocorrer reações
alérgicas; estas incluem angioedema, erupções cutâneas e
febre medicamentosa.Lacrimejamento,conjuntivite, dor nas
glândulassalivares e sintomasde resfriado são efeitos adversos
que estão relacionados com a dose e estão ligados à
concentração de iodeto pelos mecanismos de transporte nas
lágrimase saliva.
OUTROS FÁRMACOS UTILIZADOS
Os antagonistas de receptor B-adrenergico, por exemplo o
propranolol (Cap. 14), não são propriamente agentes antitireoidianos,
mas são úteis na redução de irários dos sinais
e sintomas do hipertireoidismo taquicardia,
-
arritmias,
tremor e agitação. São usados no preparo de pacientescom
tireotoxicose para a cirurgia, bem como na maioria dos
pacientescom hipertireoidismo durante o período inicial de
tratamento, enquanto os tioureilenos e
o iodo radiativo
atuam ou são empregados como parte do tratamento da
crise aguda de hipertireoidismo. Os colírios que contêm
guanetidina,um bloqueador noradrenergico (Cap. 14), são
usados para melhorar a exoftalmiado hipertireoidismo (que
não e reduzida pelos fármacosantitireoidianos);ela atua no
relaxamento do músculo liso inervado pelo simpático e que
faz a retração da pálpebra. Os glicocorticoides (p. ex-, prednisolona
ou hidrocrotisona) ou a descompressão cirúrgica
podem ser necessários para reduzir a exoftalmia severa na
doença de Graves. Alguns outros fármacos (p. ex., agentes
colecistográficosou antiepileticos),assim como "interrupto-
H5
res endócrinos , podem interferir na produção normal de
hormônios tireoidianos.
HIPOTIREOIDISMO
Não existem fármacos que aumentem, especificamente, a
síntese ou liberação dos hormônios tireoidianos. O único
tratamento efetivo para o hipotireoidismo, a menos que a
alteração seja causadapela deficiência de iodo (tratada com
iodeto; ver anteriormente), é administrar os hormônios
tireoidianos em si, como terapia de reposição. A tiroxina
(nome oficial: levotiroxina) e a üi-iodotironina (nome
oficial: liotironina) estão disponíveis e são compostos sintéticos,
idênticos aos hormônios naturais, administrados
por via oral. A tirou-tina, como sal de sódio, em doses de
50-100 pg/dia, é o fármacode escolha. A ação da liotironina
tem início mais rápido, mas duração menor- Esse fármaco é
reservado, geralmente, para emergências como o coma
mixedematoso,condiçãorara em que suas propriedades são
vantajosas.
Em casos de superdosagem podem ocorrer efeitos adversos,
que incluem, alem dos sinais e sintomas de hipertireoi-
*Esses são compostos produzidos pelo homem, como herbicidas ou
pesticidas (p. ex., bifenispoliclorados),que se espalham pelo
ambientec são ingeridos em alimentos. O sistema endócrino é
particularmente sensível a eles, principalmente durante o
desenvolvimento.
dismo, o risco de ocorrência de origina pecforie, arritmias
cardíacasou até insuficiênciacardíaca.Os efeitos das superdosagens
menos intensas são mais insidiosos; o paciente
sente-se bem, mas ocorre aumento da reabsorção óssea,
levando ã osteoporose (Cap. 35).
A utilização de fármacos que atuam na tireoide encontra-se
resumida no quadro correspondente.
9
Fánnacosusados no hipertireoidismo
0 O iodo raoietivo, administrado por via oral. é captado
seletivamente pela tireoide e causa dano às células; emite
radiação [3 de curto alcance, que afeta apenas as células
foliculares da tireoide. Posteriomiente, ooome
hipotireoidismo.
0 Os tiourerienos (p. ex., carblmazol, proplttlouraclla)
reduzem a síntese de honnónios tireoidianos; o menismo
e através da inibiçãoda tireopaoxidase, reduzindo a
iodação da tireoglobulina. Eles são administrados por via
oral.
o 0 iodo, administrado por via oral em doses elevadas, reduz
transitoriamente a secreüo de hormônios da tireoide e
diminui a vasculariçãoda glândula.
Fármacosusados no hipotireoidismo
o A levotlroxlnatam todas as ações da tiroxina endógena; é
administrada por via oral.
0 A Ilotlronlnatem todas as ações da tri-iodotironina; é
administrada por via intravenosa.
Iodo radiativo
o Hipertireoidismo (doença de Graves, bócio tóxico
multinodular).
0 Recidiva de hipertireoidismo após falha do tratamento
clinico ou cirúrgico.
Carbimazolou propiltiouracila
o Hipertireoidismo (bócio tóxico difuso); é necessário pelo
menos 1
ano de tratamento.
o Preparo para cinirgia no caso de bócio tóxico.
o Parte do tratamento da tormenta tiraoidiana
(hipertireoidismo muito grave); a proplttlouracllaé e melhor
opüo. Os antagonistas B-adrenérgioos (p. ex.,
pmpranolol) também são usados.
Honnõnios tireoidianos e iodo
0 Attroirlna (f.) é a terapia de reposição padrão para o
hipotireoidismo.
9 A levotiroirlna (Ta) á o tratamento de escolha para o coma
mixedematoso.
0 O iodo em solução aquosa de iodeto de potássio ("Iodo de
Lugol") é usado no curto prazo para controlar a
tireotoidcose no prá-operatónb. Reduz a vascularição
da glândula.
415
seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM às GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
REFERÊNCIAS E LEITURA ADICIONAL
Bassett, ].I-LD., Harvey, C.B., Williams, GR, 2003. Mechanisms oi
thyroid hormone reoeptor-speciñc nuclear and extra nuclear
actions.Mol. Cell Endocrinol 213, 1-11. (Uma excelente e abrangente
revisão que trata das ações dos hormônios da tireoide por meio dos reeep~
tores nucleares, bem como de outras ações por meio dos :receptores acoplados
à proteina G e de outras vias)
Braga, M., Cooper, DS., 2001. Clinical review 129. Oral cholecystographic
agents and the thyroid.
416
FÁRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
O sistema reprodutor
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Neste capítulo, descreveremos o controle endócrino
dos sistemas reprodutores feminino e masculino,como
base para o entendimento das ações dos fármacosna
reposição dos hormônios sexuais, contracepção,tratamento
para infertilidade, administração no parto e
tratamento da disfunção erétil.
INTRODUÇÃO
Os fármacos que afetam a reprodução (por prevenir a concepção
e, mais recentemente, para tratar a infertilidade)
transformaram a
sociedade nos últimos 50 anos. Neste
capítulo, abordaremos de forma breve os pontos mais
salientes sobre a endocrinologia reprodutiva, como base
para o entendimentode diferentesfármacos importantes que
funcionamnos sistemas reprodutivos masculino e feminino.
Esses fármacos são usados para contracepção, para tratamento
de infertilidade, para reposição de hormônios sexuais
e na prática da Obstetrícia, para influenciaro parto. O princípio
da retroalimentação (feedback) negativa é descrito, e é
fundamental para
o entendimento de como os hormônios
interagem para controlar a reprodução'
-
fármacos,
muitos
incluindoagentes usados para prevenir ou assistir a concepção,
trabalham influenciandoos mecanismosde retroalimentação
negativa. Este capítulo é concluído com uma seção
sobre disfunção erétil.
CONTROLE_ENDÓCRINO DA
REPRODUÇAO
O controle hormonal dos sistemas reprodutores no homem
e na mulher envolve esteroides sexuais das gônadas, peptídeos
hipotalãnúcos e gonadotrofinasglicoproteicasda adeno-hipófise.
CONTROLE NEURO-HORMONAL DO
SISTEMA REPRODUTOR FEMININO
O aumento da secreção de hormônios do hipotálamo e da
adeno-hipófiseocorre em meninasna puberdadee estimula
a secreção de estrógenos pelos ovários. Isso causa a maturação
dos órgãos reprodutores e o desenvolvimento das
característicassexuais secundárias,e também o crescimento
acelerado, seguido do fechamento das epífises dos ossos
longos. Depois disso, os esteroides sexuais, estrógenos e progesterona,
estão envolvidos no ciclo menstrual e na gravidez.
Um esquema simplificadoé mostrado nas Figuras 34.1
e 34.2.
'O reconhecimento da importânciada retroalimentação negativa
no controle endócrino representou notável descoberta realizada em
1930 por DorothyPrice, assistente de laboratório na Universidade
de Chicago, ao experimentar os efeitos da testosterona em ratos.
Ela d&reveu este princípio como "influênciarecíproca".
O
ciclo menstrual começa com a menstruação, que
perdura por 3-6 dias, durante a qual a camada superficial do
endometrio uterino é eliminada. O endométrio regenera-se
durante a fase folicular do ciclo, após o término do fluxo
menstrual. Um fator liberador,o honnõnio líbcmdorde ganadotrojina
(GnRH, do inglês, gonadofroplrín-relezzsínghumana), é
secretado por neurônios peptidérgicos do hipotálamo, que
os libera de modo pulsátil, cerca de uma descarga por hora.
O GnRH estimula a adeno-hipófise a liberar hormônios
gonadrotzróñcos (Fig- 34.1)
- honnônio _fblículo-estimukmte
(FSH, do inglês,fJllícfle-stímulatínghormone) e homiânio ¡uteinízxznte
(LH, do inglês, Iuteinisíng humana). Estes atuam nos
ovários para promover o desenvolvimento de pequenos
grupos de folículos, cada um contendo um óvulo. Um dos
folículos desenvolve-se mais rapidamente que os outros e
forma o folículo de Graaf (Pigs. 34.1 e 34.2151), que
estrógenos, secreta
e o restante se degenera. O folículo de Graaf
maduro consiste em células da teca e granulosas dispostas
ao redor de um centro preenchido por líquido, dentro do
qual está o óvulo. Os estrógenos são responsáveis pela fase
proliferativa da regeneração endometrial, que ocorre de 5 a
6 dias até a metade do ciclo (Fig. 34.235). Durante essa fase,
o endometrio aumenta em espessura e vascularização, e no
pico de secreção de estrógmo há secreção cervical abundante
de muco, de pH &9,rico em proteínas e carboidratos,
que facilitaa entrada dos espermatozóides. O estrógeno tem
efeito de ietroalimentaçãonegativana adeno-hipófise, diminuindo
a liberaçãode gonadotrofinatanto durante a administração
crônica de ¡Btrógeno como na cont-acepçãooral (ver
adiante). Em contraste, a secreção endógena elevada de
estrógeno exatamenteantes da metade do ciclo sensibilizaas
células líberadoras de LH da hipófise ã ação do GnRH e
induz o surto de secreção de LH na metade do ciclo (Fig.
34.2C). Isso causa rápido inchaço e ruptura do folículo de
Graaf, resultando na ovulação. Se a fertilização ocorre, o
óvulo fertilizadodesce as tubas uterinasem direção ao útero,
começando a dividir-se nesse trajeto.
Estimuladas pelo LH, as células do folículo rompido
proliferam-se e desenvolvem-se no tomo lúteo, que secreta
progesterona. A progesterona atua, por sua vez, no endométrio
preparado pelo estrógeno, estimulando a fase secretária
do ciclo, que se traduz em endometrio suscetível à implantação
do óvulo ferülizado.Durante essa fase, o muco cervical
torna-se mais viscoso, menos alcalino e, em geral, menos oportuno
para o espermatozoide. A progesterona exerce retroalimentação
negativa no hipotálamoe na hipófise, diminuindo
a liberação de LH. Ela também tem efeito termogênico, causando
elevação da temperatura corporal em cerca de 0,5°C
por ocasião da ovulação, sendo essa elevação mantida até o
final do ciclo.
Se não ocorre a implantação de um óvulo fertilizado, a
secreção de progesterona para, desencadeando a menstruação.
Se a implantação ocorre, o corpo lúteo continua a secretar
progesterona, e pelo seu efeito no hipotálamo e adenohipófise,
previne uma ovulação adicional. O córion (um
antecessor da placenta) secreta gonadotrofina coriônica
humana (HCG, do inglês, human clrorinmic gonadotropin),que
mantém o revestimento do útero durante a gravidez. Por
motivos que não são óbvios fisiologicamente, a HCG tem
ação farmacológicaadicional no estímulo da ovulação. À
medida que a gravidez prossegue, a placenta desenvolve
outras funções hormonais e secreta uma variedade de hor- 417
34
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS
Estrógenos
'
i
Progastarona
418
O SISTEMA REPRODUTOR
Flg. 34.3
A via biossintétioa
para anclrágenos e está-genes,
com os locais de ação dos
fármacos. (Ver também a Fig. 32.5.) A
tinasterida é usada na hiperplasia
prostátirza benigna,e o anastrozol para
tratar o tzãnoer de mama em mulheres
pós-menopáusices.
Dl-hldroneetosaeroru
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
mento. Tem sido demonstrado que a xfirilizaçãodo comportamento
de ninhadas de primatasfêmeas não humanas,após
a administração de androgenos, é similar, mas pouco completa,
e provavelmentetambém ocorre em humanos se mulheres
grávidas são expostas a excesso de andrógenos.
O efeito ativacionaldos esteroides sexuais refere-se à sua
habilidade em modificar o comportamento sexual após o
desenvolvimentocompleto do cérebro. Em geral, os estrógenos
e os andrógenos aumentam a atividade sexual no sexo
apropriado. A ocitocina, que e importante durante o parto
(ver adiante), também tem papel nos comportamentos de
acasalamento e parentesco, e sua ação no sistema nervoso
central é regulada pelos estrógenos (Cap- 32).
FÁRMACOS ou¡ AFETAMA FUNÇÃO
nspnonurom
ESTRÓGENOS
Os estrógenos são sintetizados pelo ovário e pela placenta e,
em pequenas quantidades, pelos testículos e pelo córtex da
suprarrenal. A substânciainicial para a síntese de esnúgeno
(e de outros esteroides) é o colesterol. Os precursores imediatos
para os estrógenos são substâncias androgênicas
-
androstenedionaou tatosterona (Fig. 34.3). Ha tres estrógenos
endógenos principais nos humanos: estradas!, serrana e
esfria¡ (Fig. 34.3). 0 estradiol e o mais potente e o principal
estrógeno secretado pelo ovário. No começo do ciclo menstrual,
a concentraçãoplasmáticaé de 0,2nmol/l, aumentando
para ~2,2 nmol/l na metade do ciclo.
Ações
Os estrógenos agem junto com a progesterona e induzem a
síntese de receptores de progesterona no útero, vagina, adeno-hipóñse
e hipotálamo. Por outro lado, a progesterona
diminui a expressão de receptores de estrógenos no trato
reprodutor. A prolactina(Cap. 32) também influenciaa ação
dos estrógenos, aumentandoo número de receptores. desses
hormônios na glândula mamária, mas não tem efeito na
expressão de receptores de esirógeno no útero.
Os efeitos dos estrógenos mtógenos dependem do estágio
de maturidade sexual quando de sua administração:
c No hipogonadismoprimário: os estrógenos estimulam o
desenvolvimento de características sexuais secundárias e
c
aceleramo crescimento.
Nos adultos com amenorreia primária: os estrógenos,
administrados clinicamente com um progestãgeno,
induzem um ciclo
420
causa menos efeitos adversos (Barret-Connor et ai., 2006;
Vogel et ai., 2006). O US Food and Drug Administration
apoia seu uso para a redução do risco de câncer de mama
irwasivo em mulheres na pós-menopausacom osteoporose,
e em mulheres pós-menopausacom alto risco para desenvolvimento
de câncer de mama invasivo. Ao contrario do
estrogeno, não previne as ondas de calor da menopausa.
O tamoxifeno tem ação antiestrogênicano tecido mamãrio,
mas ações estrogêrúcas nos lipídeos plasmáticos,no endométrio
e nos ossos. Ele produz efeitos adversos leves, semelhantes
aos dos ESÚÓgEIIOS consistentes com a atividade de
agonista parcial- O complexo de rec tamoxifeno-estrúgeno
não se díssocia rapidamente, por isso há interferência
na reciclagem dos receptores.
O tamoxifeno exerce suprarregulação sobre o fator de
crescimento &ansformante-B (TGP-B, do inglü, transfbrming
grmvthjErctor-B), uma citocina que retarda a progressão da
malignidade,e que tambémtem papel no controledo balanço
entre osteoblastos produtores da matriz óssea e osteoclastos
que reabsorvem o osso (Cap. 35).
O tamoxifeno é discutido posteriormente no Capítulo 55.
ANTIESTRÓGENOS
Os antiestrógenos competem com os estrógenos naturais
pelos receptores nos órgãosalvo; além dos SERMs (raloxifeno,
tamoxifeno), que são agonístas parciais em alguns
tecidos e antagonistas em outros, existem fármacosque são
puramente antagonistas dos receptores de estrógenos.
O clomifeno inibe a ligação do estrógeno ã adeno-hipófise,
e por isso impede a modulação normal da retroalimentação
negativa e causa secreção aumentada do GnRH e de
gonadotrofinas. Isso resulta em estimulação acentuada e
aumento dos ovários, além de secreção aumentada de
nestrógenos. O principal efeito de suas ações antiestrogênicas
na hipófise é que ele induz a ovulação. Ele é usado no tratamento
da infertilidade causada pela falta de ovulação. É
comum o nascimentode gêmeos, mas a gravidez múltipla é
incomum.
Ver o quadro sobre estzrógenos e antiestrógenos para um
resumo dos usos clínicos.
PROGESTÁGENOS
O SISTEMA REPRODUTOR
9
0 Os estrúgenos endógenos são o estradiol (o mais potente),
a estrona e o eslriol; existem numerosas formas sintéticas
exógenas (p. ex., o etinilestradiol).
o 0 mecanismo de ação envolve interação com os receptores
mrcieares (chamados de ERa e ERB) nos tecidos-alvo, o
que resulta na modiliração da transcrição gênica.
0 Seus efeitos farmaoológicosdependem da maturidade
sexual do receptor:
- antes
da puberdade, eles estimulam o desenvolvimento
de caracteristicassexuais secundárias;
dados ciclicamente a mulheres adultas, eles induzem
um dolo menstrual artiñcial e são usados para contracomo;
dados durante ou após a menopausa, eles previnem
os sintomas da menopausa e protegem contra a osteoporose,
mas aumentam a lromboembolia.
o Antiestrógenos são antagonistas competitivos ou agonistas
parciais. O tamoxlfeno é usado no câncer de mama
dependente de estrógeno. 0 clomlfeno induz a ovulação
pela inibiçãodos efeitos da retroalimenlação negativa no
hipotálamo e na hipóñse anterior.
o Fármacosseletivos que são agonistas de estrógenos em
alguns tecidos, mas antagonistas em outros, estão sendo
desenvolvidos. 0 raloxifeno (um exemplo desses
fámracos] é usado para tratar e prevenir a osteoporose.
Estrógenos
o Terapia de reposição:
-
O hormônio progestacional natural (progestágeno) é a progesterona
(Figs. 34.2 e 34.3). Esta é secretada pelo corpo
lúteo na segunda parte do ciclo menstrual, e pela placenta
durante a gravidez. Quantidades pequenas também são
secretadas pelos testículos e pelo córtex da suprarrenal.
Os progestãgenos agem, como outros hormônios esteroidais,
em receptores nucleares- A densidade dos receptores
de progesterona é controlada pelos ¡Litrógenos (ver anteriormente).
Preparações
Há dois grupos principais de progestágenos:
1. O hormônio que
ocorre naturalmente e seus derivados
(p. ex., hidroxiprogestaona, medroxiprogesterona,
didrogesterona). A progesterona em si é praticamente
inativa pela vía oral, porque após absorção é
metabolizadapelo fígado, e a extração hepática é quase
completa. Dispõe-se de outras preparações para a
administração oral, injeção intramuscular, ou aplicação
via vagina ou reto.
2. Derivados da testosterona (p. ex., noretisterona,
norgeshel e etinodiol) podem ser administrados
oralmente. Os dois primeiros têm alguma atividade
andmgênica e são metabolizados em produtos
estrogênicos. Os mais novos progestãgenos usados na
cont-acepção incluem desogestrel e gestodeno; eles
podem ter menos efeitos adversos sobre os lipídeos que
34
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
6
o 0 hormônio endógeno é a progesterona. Exemplos de
fánnacossintéticos são o derivado da progesterona,
medroxlprogesteronae o derivado da testosterona, a
noretlsterona.
0 0 menismo de ação envolva ligação com receptores
intracelularese alteramo da expressão gênica, como para
outros honnõnios esteroidais. Os estrógenos estimulam a
síntese de receptores de progesterona, enquanto a
progesterona inibe a síntese dos receptores de estrúgenos.
o Os principais usos terapéutioos são para oontracepção oral
e esquemas de reposição de estnógenos, bem como para o
tratamento da endometriose.
o A mlfepristona, um antiprogestágeno, em combinaçãocom
análogos da progesterona, é uma alternativa med¡ eñcaz
para a interrupção cirúrgica no início da gravidez.
Aspectos farmacocinéticos
A progesterona, após ser injetado, liga-se a albumina, mas
não ã globulina ligante de esteroides sexuais. Certa quantidade
é estocada no tecido adiposo. Ela é metabolizada no
fígado, e seus subprodutos, pregnenolona e pregnanodiol,
são conjugados ao ácido glicurónicoe eliminados na urina.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos dos progestágenos incluempoucas ações
androgênicas.Outros efeitos adversos incluem acne,retenção
de líquido, mudança no peso, depressão, mudança na libido,
desconforto na mama, sintomas pré-menstruais, ciclos menstruaís
irregulares e sangramento inesperado. Há incidencia
aumentadade tromboemholia.
Os usos clínicos dos progestagenos estão resumidos no
quadro.
ANTIPROGESTÁGENOS
A mifepristona e agonista parcial dos receptores de progesterona_
Ela sensibilizao útero para a ação das prostaglandinas.Ela
é administradaoralmentee tem meia-vidaplasmática
de 21 horas. A mifepristona é usada em combinação com
uma prostaglandina
422
a androstenedionasão importantes intermediários. Elas são
liberadaspelas gônadas e pelo córtex da suprarrenal e convertidas
em testosterona no fígado (Fig. 34.3).
Ações
Em geral, os efeitos dos andrógenos exógeitos são os mesmos
daqueles da testosterona e dependem da idade e do sexo do
receptor. Se administrados em homens pré-puberes, tais
indivíduosnão alcançamcompletamentesua altura esperada
por causa do fechamento prematuro das epífises dos ossos
longos. Em garotos no período da puberdade, há o desenvolvimentorápido
das característicassexuais secundárias (i.
e., crescimento de pelos faciais, axilar-es e púbicos, espessamento
da voz), maturação dos órgãos reprodutores e
aumento acentuado da força muscular. Acontece um surto
de crescimento com a aceleração no aumento normal da
altura, que ocorre ano a ano em criançasmaisjovens, seguido
da cessação do crescimento linear. Em adultos, os efeitos
anabólicos podem ser acompanhados da retenção de sal e
água. A pele se espessa e pode escurecer, e as glândulas
sebáceastornam-semais ativas, o que pode resultar em acne.
Ocorre aumentodo pao e da massa muscular, parcialmente
devido à retenção hídrica. Os androgenos causam sentimento
de bem-estar e aumentam o vigor físico, e podem
aumentar a libido. É controverso o fato de serem responsáveis
pelo comportamento sexual, assim como sua contribuição
para o comportamento agressivo. Paradoxalmente,
a administração da testosterona inibe a espermatogênse,
reduzindo, portanto, a fertilidade masculina.
A administração de doses "masculinas" para mulheres
resulta na masculinização, mas doses mais baixas (p. ex.,
adesivos que liberam300 pgfdia de testosterona) restauram
a
testosterona plasmática para concentrações femininas
normais e melhoram a disfunção sexual em mulheres pósovañectomia,
sem efeitos adversos (Shifren et ai., 2000;
Braunstein et ai., 2005).
Mecanismo de ação
Na maioria das células-alvo, a testosterona trabalha através
de um metabólito ativo, a di-hidrotsstosterona, que é convertida
localmente pela enzima Sa-Iedutase. Em contraste, a
testosterona sozinha causa virilização do trato
34
seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
ANTIANDRÓGENOS
Tanto os estrógenos como os progestagenos tem atividade
antiandrogênica: os estrúgenos, principalmente por
424
O SISTEMA REPRODUTOR
DANAZOL
Ações e funnacocinéticu
O danazol inibea secreção de gonadotrofina(especialmente
no ápice da metade do ciclo) e consequentemente reduz a
síntese de esüógeno no ovário (Fig. 34.5). Nos homens, ele
reduz a síntese de andrógeno e a espermatogenae.Ele tem
atividade androgênica,é ativo por vía oral, e é metabolizado
pelo fígado.
O danazol é usado em condições dependentes de hormônio
que incluem endometriose, displasia mamária e ginecomastia.
Um uso especifico adicional é para reduzir as crises
de edema no angioedema hereditario (Cap. 27).
Os efeitos adversos são comuns e incluem alterações gastrintestinais,
ganho de peso, retenção de líquido, vertigem,
sintomas da menopausa, cãimbras musculares e dores de
cabeça.0 danazol é xiirilizanteem mulheres.
GONADOTROFINASE ANÁLOGOS
As gonadotrofinas(FSH, LH e HCG) são glicoproteínasproduzidas
e secztetadas pela adeno-hipóñse (Cap. 32) ou pelo
córion e placenta. Grandes quantidades de gonadotrofinas
estão presentes na urina da mulher após a menopausa, nas
quais o estr-ogeno não exerce mais inibiçãoda retnoalimentação
na hipóñse, a qual, consequentemente, passa a secretar
grandes quantidades de FSH e LHÊ O córion e a placenta
secretam HCG.
Preparações
As gonadotrofinassão extraídasda urina de mulheres gravidas
(HCG) ou após a menopausa (gonadouoñnas da
menopausa humana, que contêm mistura de FSH e LH). O
FSH recombinante(folitropina) e o LH (lutropirta) também
estão disponíveis.
Furmucocinéticu e uso clínico
Preparações de gonadotrofinassão administradas por injeções.
Elas são usadas para tratar a infertilidadecausada pela
perda da ovulação como resultado do hipopituitarismo, ou
após a falha do tratamento com clomifeno; elas são também
usadas por especialistas para induzir a ovulação e permitir
sua coleta para fertilizaçãoin vitro. Para esse uso, a gonadotroiina
é geralmente administrada após ter sido suprimida a
secreção endógena de FSH e LH (ver anteriormente). As
gonadotrofinas,às vezes, são usadas em homens com infertilidade
causada por baixa contagem de espermatozoides
como resultado do hipogonadismohipogonadotrófico (alteração
algumas vezes acompanhadade anosmia permanente,
isto é, perda do olfato). (É claro que gonadotrofinas não
funcionamem pacientescuja contagem baixa de espermatozoides
é o rüultado de falência testicular primaria.)A HCG
tem sido usada para
estimular a síntese de testosterona em
meninos com puberdade retardada, mas, geralmente, prefere-se
a testosterona.
FÁRMACOS urIuzAoos PARA
CONTRACEPÇAO
CONTRACEPTIVOSORAIS
Existem dois tipos principais de contraceptivos orais:
1. Combinaçõesde um estrúgeno com uma progesterona
(a pílula combinada).
o 0 honnônio Iiberadorde gonadotrotina é um decapepttdeo;
a gonadorrellna é a fonna sintética. A nafarrellna é um
análogo potente.
0 Administradora de fomia pulsátil, eles estimulam a liberação
de gonadotroñna; administrados continuamente, eles a
inibem.
o As gonadotoñnas, hormônio folículo-estimulante e
honnúnio luteinnte são gliooproteinas.
o Preparações de gonadototinas(p. ex., gonadotrotina
coriônica) são usadas para tratar a infertilidadecausada
pela perda da ovulação.
0 0 danazol é uma progesterona modificada que inibe a
produção de gonadotrotinas por amo no hipotálamo e na
hipótise anterior.
2. Somente progesterona (pílula apenas com
progesterona)-
A PÍLULA COMBINADA
A pílula contraceptiva oral combinada é extremamente
eficaz, pelo menos na ausênciade doença intercorrente e de
tratamento com fármacos com os quais, potencialmente,
possa interagir (ver adiante). O estrógeno que, na maioria
combinado nessas preparações (pílulas de
das vezes, é
segimda geração? é o etinilestradiol, apesar de algumas
poucas preparações conterem o mestranol. A progesterona
pode ser noretisterona, levonorgestrel, etinodiol, ou
-
em
pílulas de "terceira geração" desogestrel
-
ou gestodeno,
que são mais potentes, possuem menos ação androgênica e
causampoucas mudançasno metabolismode lipoprotemas,
mas que, provavelmente, possuem risco maior de tromboemboliaque
as preparações de segunda geração. O conteúdo
de estrógeno é, geralmente, 20-50 pg de etinilestradiolou seu
equivalente, e a preparação é escolhida com conteúdos baixíssimos
de estrógenos e progesterona, que são bem tolerados
e oferecem bom controle do ciclo em detenninadas
21 dias con-
mulheres. Essa pílula combinadaé tomada por
secutivos, seguidos de 7 dias sem pílula, o que causa sangramento-
Os ciclos normais de menstruação começam logo
após a descontinuação do tratamento, e a perda permanente
da fertilidade(que pode ser resultado de menopausaprecoce,
e não consequência do uso por longo tempo da pílula contraceptiva)
é rara.
O modo de ação consiste em:
o
o
O estrúgeno inibea secreção de FSH, via
retroalimentaçãonegativa na adeno-hipófise, e, assim,
suprime o desenvolvimento do ciclo ovariano.
A progesterona inibe a secreção de LH e, assim, previne
a ovulação; ela também estimula a produção de muco
cervical menos suscetível à passagem do esperma.
o Estrógeno e progesterona agem combinadamente
para alterar o endométrio de tal forma a evitar a
implantação.
Eles podem também interferir nas contrações coordenadas
do colo, útero e tubas uterinas que facilitama fertilizaçãoe
a implantação.
*Isso forma a base do teste sanguíneo padrão, a determinação das
concentrações plasmáticas de LI-I/FSH, para confirmar se uma
mulher encontra-se na fase de pós-menopausa.
*Nos anos de 1970, a primeira geração de pílulas, contendo mais
de 50 pg de estrógeno, revelaramestar associadas a risco
aumentadode trombose venosa profunda e embolismo puhnonar. 425
34
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
426
Centenas de milhõesde mulheres em todo o mundo têm
usado esse método desde a década de 1960, e, em geral, a
pílula combinadaconstitui método seguro e eficaz de contracepção.
Há benefíciospara a saúde distintos ao tomar a
pílula (ver adiante), e os efeitos adversos graves são raros.
Entretanto, certos efeitos adversos de menor importancia
constituem desvantagens para seu uso, e varias questões
importantes necessitam ser consideradas.
Efeitos adversos comuns
Os efeitos adversos comuns são:
c ganho de peso, retenção de fluido ou efeito anabólico,
ou ambos
c
o
c
pouca náusea, rubor, tontura, deprüsão e irritabilidade
mudanças na pele (p. ex., acnee/ou aumentona
pigmentação]
amenorreia de duração variavel na cessação da ingestão
da pílula.
Questões que precisam ser consideradas
Existe risco aumentado de doença cardiovascular (doença
tmmboenvbálica venosa, infarto do miocárdio e acidente
vascular cerebraD?Com pílulas de segunda geração (conteúdo
de estrogeno menor que 50 pg), o risco de tromboembolia
é pequeno (incidência de cerca de 15 por 100.000 usuários
por ano, em comparação com cinco em 100.000 não usuários
por ano, ou 60 episódios de tromboembolismopor
grávidas). 100.000
O risco é muito maior em subgrupos com fatores
adicionais,tais como fumantes (que aumentamo risco substancíalmente)e
o uso continuadoda pílula, especialmente em
mulheres acima de 35 anos de idade. Para preparações contendo
progesterona de terceira geração, desogesüel ou gestodeno,
a incidência de tromboembolia é cerca de 25 por
100.000 usuarios por ano, o que é ainda um risco pouco
elevado, comparado com o risco de tromboembolismo na
gravidez indesejada. Em geral, mesmo com fatores de risco
externos, por exemplo, tabagismo, hipertensão e obesidade,
que já tenham sido identificados, os contraceptivos orais
combinados têm-se mostrado seguros para
a maioria das
mulheres na maior parte da sua vida reprodutiva.
O risco de câncer é afetado? O risco de câncer ovariano
e endometrial é reduzido.
A pressão sanguínea autuante? Aumento acentuado na
pressão arterial ocorre em pequena porcentagem de mulheres,
logo após o início do tratamento com pílula contraceptiva
oral combinada. Isso está associado ao aumento no
angiotensinogénio circulante e desaparece quando o tratamento
e suspenso. A pressão sanguínea é, por isso, monitorada
cuidadosamente quando o tratamento com contraceptívo
oral é iniciado, e um contracepüvo alternativo o substituirá
se necessário.
Efeitos benéficos
A pílula combinadadiminui acentuadamente os sintomas
menstruais, tais como períodos irregulares e sangramento
mtermensuual. A anemia por deficiência de ferro e a tensão
pré-menstrual são reduzidas, como também as doenças
benignas da mama, a fibrose uterina e os cistos funcionais
dos ovários. A gravidez indesejada, que apresenta taxa de
mortalidade materna de umme 10.000 em países desenvolvidos,
e de um para 150 na 'ca, é evitada.
PlLULA só com PROGESTERONA
Os fármacosusados nas pílulas só com progesterona incluem
noretisterona, levonorgeshel ou etinodiol. A pílula é
tomada sem interrumão. O mecanismo de ação ocorre primariamente
sobre o muco cervical, que se torna inviável
para o esperma. A progesterona, provavelmente, também
impede a implantação através de seu efeito sobre o endometrio,
e sobre a motilidade e as secreções das tubas uterinas
(ver anteriormente).
Efeitos potenciais benéficose adversos
Os contraceptivossó com progesterona oferecem alternativa
viável para a pílula combinada em algumas mulheres nas
quais o estrogeno está contraindicado, e são viáveis para
mulheres cuja pressão sanguínea aumenta de forma exagerada
durante o tratamento com estrógeno. Entretanto, seus
efeitos contraceptivos são menos confiáveis que aqueles da
pílula combinada,e, perdendo-se uma dose, pode ocorrer a
concepção. Alterações da menstruação (especialmente sangramento
irregular) são comuns. Apenas pequena proporção
de mulheres usa essa forma de contracepção, por isso
dados da segurança por longos períodos são menos confiáveis
que com a pílula combinada.
Farmacacinéticados anticoncepcionais orais:
interações farmacológicas
Os contraceptivos orais só com progesterona e combinados
são metabolizados pelas enzimas citocromo P450 hepáticas.
Dado que a dose efetiva mínima de estrógeno é usada (de
certa forma para evitar o risco excessivo de tromboembolia),
qualquer aumentode sua depuração pode resultar em falha
do contraceptivo, e ainda fármacos que induzem erlzimas
podem ter esse efeito não apenas pelo combinado, mas
também para as pílulas só com progesterona. Tais fármacos
incluem (por excelência) a rifampicina e a rifabutina, assim
como a carbamazepina, a fenitoína e outros. A reciclagem
entao-hepática de estrógeno foi mencionadaanteriormente.
Antibióticos de amplo espectro, tais como a amoxicilina,
podem alterar isso pela modificaçãoda microbiotaintestinal,
e causam a falha da pílula combinada Isso não ocorre com
pílulas só com progesterona.
A pílula combinada
6
0 A pilula combinadacontém um eslrógeno e um progestágeno.
Ela é tomada por 21 dias consecutivos a rada 2B dias.
0 Modo de ago: o estrúgeno inibe a liberação do hormônio
folículo-estimulante e, desse modo, o desenvolvimento do
folículo; a progesterona inibe a liberação do hormônio
luteinizante e, assim, a ovulação, e estimula a produção de
um muco cervical inóspito para o espenna; juntos, eles
mantém o endomátlio inapto para a implantação.
Desvantagens: podem ocorrer ganho de peso, náusea,
mudançasde humor e pigmentação da pele.
Efeitos adversos sérios são raros. Uma pequena proporção
de mulheres desenvolve hipertensão reversível; há
evidência a favor e contra o risco de câncer de mama.
Existe um pequeno aumento do risco de tromboembolia
com pílulas de terceira geração.
São observados vários efeitos benéficos.não apenas para
evitar a gravidez não desejada, que, por s¡ só, está
associada a risco não desprezível para a saúde.
A pílula apenas com progesterona
o A pílula apenas com progesterona é tomada continuamente.
Ela difere da pílula combinadano efeito oontaoeplivo, que
à menos eñcaz, e é principalmente o resultado da alteração
do muco cervical. O sangramento inegular é oomum.
ournos ESQUEMAS n¡ FÁnMAcps
UTILIZADOSPARA CONTRACEPÇAO
CONTRACEPÇÃO PÓS-COITO (DE EMERGÊNCIA)
A admirlisuação oral de levonorgestrel, sozinho ou combinado
com estrogeno, e efetiva se realizada dentro de 72 horas
do íntercurso não protegido, e repetida 12 horas mais tarde.
A náusea e o vômito são comuns (e, então, as pílulas podem
ser perdidas: pílulas de reposição podem ser tomadas com
algum antiemético,tal como a domperidona).A inserção de
um dispositivo intrauterino é mais eficaz que metodos hormonais,
e funciona até 5 dias apos o coito.
CONTRACEPÇÃO DE AÇÃO PROLONGADAsó
COM PROGESTERONA
A medroxiprogesteronapode ser administrada intramuscularmente
como contraceptivo. Isso é efetivo e seguro. Entretanto,
as irregularidades menstruais são comuns, e a infertilidadepode
persistir por muitos meses após cessar o tratamento.
O levonorgesuel implantado subcutaneamenteem cápsulas
não biodegradáveise usado por aproximadamentetrês
milhões de mulheres em todo o mundo. Essa via de administração
evita o metabolismo de primeira passagem- As
cápsulas liberamseu conteúdo de progesterona lentamente
por 5 anos. O sangramento irregular e a dor de cabeça são
comuns.
Uma peça intrauterina impregnada por levonorgestrel
tem ação contraceptivapor 35 anos.
o únsno
As respostas fisiológicas e farmacológicasdo útero variam
em estágios diferentes do ciclo menstrual e
gravidez.
durante a
A MOTILIDADE DO ÚTERO
O músculo uterino contrai-se ritmicamente, tanto in vitro
quanto in vitro, e suas contrações originam-se em si mesmo.
As células miometriais da região fúndica agem como marcapasso
e aumentamos potenciais de ação oonduñdos-A atividade
eletrofisiologica das celulas marca-passo e regulada
pelos hormônios sexuais.
O útero humano não gravídico contrai-se espontaneamente,
mas pouco durante a primeira parte do ciclo, e mais
fortemente durante a fase luteínica e durante a menstruação.
Os movimentos uterinos são diminuídos no início da gravidez,
porque o estrógeno, potencializado pela testosterona,
hipertrofia as celulas rrúomeuiais. Isso suprime as contrações
apontãneas. Entretanto, em direção ao final da gravidez, as
contrações recomeçam; estas aumentamem força e frequência,
e tornam-secompletamentecoordenadasdurante o parto.
O fluxonervoso para o útero inclui os componentes simpaticos
excitatõrios e inibitõrios: a epinefrma, agindo nos receptores
Byadrtznergicos, inibeas contrações uterinas, enquanto
a norepinefrina, agindo nos receptores u-adrenérgicos, estimula
a contração.
FÁRMACOS QUE ESTIMULAM o ÚTERO
Fármacosque estimulam o útero gravídicoe são importantes
na obstetrícia incluem a ocítocina, a ergometrina e as
prostaglandfnns.
OCITOCINA
Como explicado no Capítulo 32, a ocítocina, um hormônio
neuro-hipofisário(um octapeptídeo), regula a atividademiometrial.
A liberaçãode ocítocina é estimulada pela dilatação
O SISTEMA REPRODUTOR
cervical e pela sucção, mas seu papel no parto não está completamente
elucídado.
A ocítocina contrai o útero. O estrógeno induz a síntese
dos receptores de ocítocina e, consequentemente, o útero a
termo e altamente sensível a esse hormônio. Administrada
em infusões intravenosas baixas para induzir o trabalho de
parto, a ocítocina causa contrações coordenadas regulares
que migram do fundo para a cérvix_ Tanto a amplitude
quanto a frequência dessas contraçõü estão relacionadas
com a dose: o útero relaxa completamente entre as contrações,
com a infusão de doses baixas. As doses maiores,
administradas posteriormente, aumentam a frequência das
contrações, e há relaxamento incompletoentre elas. As doses
mais elevadas ainda causam contrações sustentáveis, que
interferem no baixo fluxo sanguíneo através da placenta e
causam sofrimento fetal e morte.
A ocítocina contrai as células mioepiteliais na glândula
de leite
mamária, o que causa o "jato de leite" expressão
-
pelos alvéolos e ductos. Ela também tem ação vasodilatadora.
Fraca ação antidiuretícapode resultar em retenção de
água, que pode ser problemática em pacientes com doenças
cardíacas e renais, ou com pré-eclãmpsiad' A ocítocina e os
receptores de ocítocina também são encontrados no cérebro,
particularmenteno sistema límbico,e acredita-seque desempenham
algum papel no acasalamentoe no comportamento
paterno.
O uso clinico das ocitocinas sintéticas é mostrado no
quadro.
A ocítocina pode ser administrada por injeções intravenosas
ou intramusculara, mas é usada principalmente por
infusões mtravenosas. Ela é inativada pelo fígado e pelos
rins, e pela ocitocinase placentáriacirculante.
Os efeitos adversos da ocítocina incluem hipotensão
dose-dependente, devido ã vasodilatação,com taquicardia
reflexa associada. Seu efeito semelhante ao do hormônio
antidiuretico na eliminação de agua pelos rins causa retenção
de água e, a menos que a ingestão da mesma seja
diminuída, consequentemente hiponatzremia.
ERGOMETRINA
O esporão do centeio ou ergot (Clmricepspurpurina) é um fungo
que cresce no centeio e contem variedade surpreendente de
substânciasfarmacologicamenteativas (Cap. 15). O envenenamento
por ergot, antigamente muito comum, era frequentemente
associado ao aborto. Em 1935, a ergometrina foi
isolada e reconhecida como o princípio ocitócico do target.
A ergometrirlacontrai o úterohumano.Essa ação depende
em parte do atado contrátil do órgão. No útero contraído
(estado normal após a expulsão do feto), a ergometrina tem
relativamente pouco efeito. Entretanto, se o útero está relaxado
inapropriadamente, a ergometrina inicia forte contração,
reduzindo assim o sangramento pelo leito placentario
(a superfície rugosa de onde a placenta se destacou)-A ergometrina
também tem ação vasoconstritora moderada.
Não se conhece o mecanismo de ação da ergometrina
sobre o músculo liso. É possível que ela atue parcialmente
nos receptores a-adrenérgicos, como o alcaloiderelacionado
com a ergotamma (Cap. 14), e, parcialmente, nos receptores
de S-hidroxitriptamina.
O uso clínico da ergometrina é mostrado no quadro.
A ergometrinapode ser usada por via oral, intramuscular
ou mtravenosa. Ela apresenta início de ação muito rápido, e
seu efeito dura de ?HS horas.
A ergometrina pode produzir vômito, provavelmente
por efeito nos receptores D; de dopamina nos quimiorrecepfores
da zona do gatilho (Pig. 29.5). Podem ocorrer também
*Eclãmpsia é uma condição patológica (envolvendo,entre outras
coisas, pressão sanguínea elevada, edema e convulsões) que ocorre
em mulheres grávidas.
427
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
vasoconstrição, com aumento na pressão sanguínea associada
a náusea, visão turva e dor de cabeça, bem como
vasoespasmo de artérias coronárias,resultando em angina.
PROSTAGLANDINAS
As prostaglandinassão mtudadas em detalhe no Capítulo 17.
O endornetrio e o miométrio têm capacidade substancial de
sintetizar prostaglandirms, particularmente na segunda fase,
proliferativa, do ciclo menstrual. A prostaglandina (PGjFh é
gerada em grandes quantidades e tem sido implicada na
necrose isquênúca do endoméuioque precede a menstruação
(embora tenha relativamente pouca ação vasodilatadoranos
principais vasos sanguíneos humanos, em contraste com
algumasespécies de mamíferos). As prostaglandinasvasodilatadoras,
PGE¡ e PGI¡ (prostaciclirta), são também geradas
pelo útero.
Em adição às suas propriedades vasoativas,as prostaglandinas
E e F contraem tanto o útero não gxavídíco como o
gravídico. A sensibilidadedo músculo uterino às prostaglandinas
aumenta durante a gestação. Sua função no parto não
esta completamente entendida, mas como os inibidores de
ciclo-oxigenase podem retardar o trabalho de parto (Ver
adiante), elas provavelmente possuem algum papel.
As prostaglandínas também desempenham papel nas
duasprincipais doençasda menstruação: dismenorreia(menstruação
muito dolorosa) e menorragia (perda excessiva de
sangue). A dismrenorreia está associada ã produção aurnentada
de PGE¡ e PGFN; anti-inflamatóriosnão esteroidais, que
inibema biossíntüede prostaglandinas(Cap. 26), são usados
para tratar a dismenorreia_ A menorragia, na ausência de
patologiauterina, pode ser causada pela combinaçãode vasodilatação
aumentada e homeostasia reduzida. A produção
aumentadade PGI¡ pelo útero (que inibea agregação plaquetária)
poderia prejudicar a homeostasia, assim como causar
vasodilatação. Os anti-inflamatóriosnão esteroidais (p. ex.,
ácido mefenânúco) são usados para tratar a ntenorragia,
assim como a dismettorreia
Preparações de prostaglundinus
As series de pnostaglandinasE e F promovemcontrações coordenadas
no corpo do útero gravídico, enquanto produzem
relaxamento da cérvix_ As prostaglandmasE e F causam certamente
o aborto nas fases
428
6
o Por ocasião do parto, a ocltoclna provoca contrações
uherinas coordenadas e regulares, seguidas, cada uma
delas, de relaxamento; a ergomeülna. um alcaloide do
esporão do ergot, provoca contrações uterinas com
aumento do tônus basal. A atosbana, um antagonista da
ocitodna, retarria o trabalho de parto.
0 Os análogos das prostaglandinas(PG), oomo, por exemplo,
a dlnopmstona (PGEgj e a dlnoprosta (PGEgn), contraem
o útero gravidioo, porém relaxam o oolo uterino. Os
inibidores da cicio-oxigenaseinibiema síntese de PG e
retardam o trabalho de parto. Além disso, aliviam os
sintomas da disntenorreia e da menorragia.
o Os agonistas dos receptores [ig-adrenérgioos (p. ex.,
rttodrtna) inibem as contrações tanto espontâneasquanto
induzidas pela ocitocina no útero gravidioo.
erétil. Esse aumenta o fluxo sanguíneo peniano; o consequente
aumento do enchimento sinusoidal comprime as
vênulas, ocluindo a saída do fluxo venoso e causando a
ereção. Durante o intereurso sexual, a contração reflexa dos
músculos isquiocavernosos comprime a base dos corpos
cavernosos, e a pressão irtuacavernosa pode alcançarvárias
centenas de milímetros de mercúrio durante essa fase da
ereção rígida- A inervação do pàtis inclui nervos autonõmicos
e somáticos. O óxido nítrico é provavelmente o principal
mediador da ereção e é liberadotanto por nervos nitrérgicos
como pelo endotélio (Cap. 20; Fig. 20-6).
A função erétil é adversamente afetada por muitos fármacosterapêuticos
(incluindo os principais agentes antipsicéticos,
antidepressivos e anti-hipertensitros), e as próprias
doenças psiquiatricas e vasculares (especialmente se essa
causa disfunção endotelial) podem causar disfunção erétil, a
qual é comum em homens de meia-idade e idosos, mesmo
que eles não tenham problemas psiquiátricos ou cardiovascolares.”
Existem várias causas orgânicas, incluindohipogonadismo
(ver adiante),híperprolactinemia(Cap. 32),doença
arterial e causas variadas de neuropatia (a mais comum é o
diabetes),mas, frequentemente, nenhuma causa orgânica e
identificada.
No decorrer dos séculos, tem havido comércio extraordinário
utilizandodeterminadas partes de diversos seres vivos
que tinham a infelicidade de ter alguma semelhançafantasiosa
com a genitáliahumana, com a crença patética de que
seu consumo teria a capacidade de restaurar a virilidadeou
atuar como afrodisíaco (i. e., um fármaco que estimula a
libido).O álcool (Cap. 48) "provoca o desejo, mas acabacom
o desempenho", e a maconha (Cap. 18) também pode liberar
as inibições e, provavelmente, tem o mesmo efeito. A inimbina
(um antagonista de um receptor az-adrenügico; Cap.
14) pode ter algum efeito positivo nesse sentido, mas os
testes realizadosmostraram-seinconclusivos.A apomorñna
(agonista da dopamina; Cap. 38) causa ereções em humanos,
assim como em roedores, quando injetada subcutaneamente,
mas é poderoso emético, efeito que é, geralmente, lembrado
como socialmente inaceitávelnesse contexto. Com relação a
essa desvantagem mais óbvia, uma preparação sublingual
"Em testes controlados aleatórios, proporção significativa dos
homens cujo tratamento foi interrompido devido à disfunção erétil
estava recebendo o placebo.
O SISTEMA REPRODUTOR
foi licenciadapara a disfunçãoerétil.?Afirma-seque
desaparece a náusea
com o uso contínuo do fármaco.
D quadro, geralmente negativo, mudou quando foram
descobertos fármacosvasodilatadoresinjetados diretamente
no corpo cavernoso, que causavam a ereção peniana_ A
papaverina (Cap- 22), se necessario com adição de fantolarnina,
foi usada nessa via. A via de administração não é
aceitável para a maioria dos homens; todavia, os diabéticos,
em particular,frequentementenão se assustam com agulhas,
e esse enfoque foi uma verdadeira dádiva para a maioria
desses pacientes. A PGEH (alprostadil) é frequentemente
combinada com outros vasodilatadores, quando administrada
por via intracaverrtosa.Ela pode também ser administrada
por via transuretral, como alternativa (embora esse
método também seja pouco romântico)para a injeção.Efeitos
adversos de todos esses fármacos incluem priapismo, que
não representa problema trivial. O tratamento consiste em
aspiração do sangue (usandotécnica estéril) e, se necessário,
administração intracavernosacuidadosa de um vasoconstritor,
como a fenilefrina.Preparações intracavernosase transureuais
são ainda viáveis, mas substânciasusadas por via
oral, como inibidores de fosfodiesterase ativos são atualmente
os fármacosde escolha.
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE TIPO V
A sildenañla,o primeiro inibidorseletivo da fosfodiesterase
tipo V (Caps. 20 e 22),foi descoberta acidentalmentecomo
influenciadorda função erétil.” A tadalañla e a vardenafila
são também inibidores de fosfodiesterase tipo V, licenciados
para tratar a disfunção erétil. A tadalafila age por mais
tempo que a sildenafíla.Em contraste com os vasodilatadores
cavernosos, os inibidores de fosfodiesterase tipo V não
causama ereção independente do desejo sexual, mas aumentam
a resposta erétil pelo estímulo sexual. Eles têm transformado
o tratamento da disfunção erétil.
Mecanismo de ação
A fosfodiesterase V é a isoforma que mativa o GlvIPc. Os
nervos nitrérgicos liberamóxido nítrico (ou um nitrosoüol a
ele relacionado),que se difundenas células musculares lisas,
onde ativa a guanililciclase. O aumentoresultante do GMPc
citoplasmáticomedeia a vasodilataçãovia ativação da proteína
quinaseG (Fig. 4.10). Consequentemeitte, a inibiçãoda
fosfodiesterase V potencializa o efeito sobre o músculo liso
vascularpeniano do óxido nítrico derivado do endotélio dos
nervos nitrérgicos, que são ativados pelo estímulo sexual
(Fig. 34.6). Outros leitos vasculares são também afetados,
sugerindo outros usos possíveis, notavelmente na hipertensão
pulmonar (Cap. 22).
Aspectos farmacocinéticose interações entre
fármacos
As concentrações plasmáticas máximas da sildenañla
ocorrem aproximadamente30-120 minutos após doses orais
e são rehardadas pela ingestão de alimentos, por isso é ingerida
1 hora ou mais antes da atividade sexual. Ela é administrada
em dose única, quando necessário. Ela é metaboliflronicamente,
porque a apomorürta era utilizadacomo "terapia de
aversão" numa tentativa mal orientada de "curar" a
homossexualidade, ao condicionaros individuos a associar
estímulo homoerótioo com náusea e Vôtniü), durante a época não
muito antiga em que a homossexualidade era classificadacomo
William
doença psiquiátrica ("apenas apomorfina cura"
Burroughs,
-
Naked Zurich- Grove Press, 1966].
"A sildenafilafoi, originalmente, criada para tratar angina, porem
troluntários, nas fases iniciais dos testes, descreveram efeito em
assuntos do coração em região anatômica franmmente distinta da
região precordial. 429
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS
Estímulo
Nltratos
orgânicos
-
GTM etc.
Nervos
...raw\P
Cl; |- *zi-:f:
PKG ñ-(Êi- GMPc4m GTP
Vasodilatação É 9 m¡ V'
Slldenafllaetc.
(É
Eração
peniano
Produto
inativo
Fig. 34.6
Mecanismo dos inibidoresda
fosfodiesterase do tipo V (PDE V) sobre a ereção
peniano, e da interação dos inibidoresde PDE V com
outros nitatos orgânicos. O grande retângulo cinza
representa a oélula da musculatura vascular lisa no oorpo cavernoso.
A estimulação sexual libera óxido nítrico (NO) dos nervos nitrérgicos e
isso ativa a guanilil tziciase, elevando a produção de GMPc e,
portanto, ativando a proteína quinase G fPKG), causando
vamilataçãoe ereção peniana. O GMPc é inativado pela PDE V, de
modo que os inibidores da PDE V (p.
430
Davis,SR., Dinatale,I., Rivera-Well,L, Davison, S., 2005. Postmenopausa]
hormone therapy: from monkey glands to transdermal
patches. ]- Endocrinol_ 185, 207-222.(Reoisaa históriado conhecimento
da menopausa e do desenvolvimento da te ia lnomional para queixas
. a
relativas ao clirnaterio e resume as atuais em encias de beneficiose riscos
especificos do tratamento homional)
Hulley, S., Gracly, D., Bush, T., et al., 1998. Randomized bia] of
estrogen plus progsün for secondary preventionof coronary heart
disease in postmenopausalwomen_ IAMA 280, 605-613. (Um total
de 2.763 mulheres em periodo pás-menopausa que tinham sofrido um
evento coronarianapreviaforam separadas de modo aleatório em grupos
para receber principios ativos ou placebo e _hmm obseroadas durante um
periodo médio de 4,1 anos. A incidência de
FÁRMACOS QUE AFETAM (DS GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Metabolismo ósseo
432
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Neste capítulo, consideraremosprimeiramenteo envolvimento
celular e bioquímica no processo de remodelagem
ósseo e os varios hormônios e mediadores que
regulam esse processo. Então, poderemos descrever os
fármacos utilizados para o tratamento de alterações
ósseas e, finalmente, discutir os novos agentes em
desenvolvimento.
¡m-noouçño
O esqueleto humano sofre processo contínuo de remodelagem
durante toda a vida - certas partes ósseas sendo reabsorvidas
e osso novo sendo formado, resultando na substituição
do esqueleto completo a cada 10 anos. Com o avanço
da idade, há possibilidadecrescente de deterioração estrutural
e diminuição da massa óssea (osteoporose). Isso constitui
um dos principais problemas de saúde do mundo, e
há várias outras condições, além dessa, que podem provocar
alterações patológicas nos ossos que necessitam de tratamento.
Na última década, houve avanço significativo na
compreensão da biologiaóssea, o que ja levou ao desenvolvimento
de novos fármacos, progresso esse que, sem dúvida,
irá continuar.
ESTRUTURA E COMPOSIÇÃO óSSEAs
O esqueleto humano consiste em 80% de osso cortical e 20%
de osso trabecular. O osso cortical é a parte externa densa e
compacta, e o osso trabecular é a malha interna. O primeiro
predomina nas hastes dos ossos longos. O segundo, nas vertebras,
epífises dos ossos longos e cristas ilíacas.O osso trabecular,
por apresentar ampla superfície, é mais ativo metabolicamente
e, portanto, mais atingidopor fatores que levam
ã perda óssea (ver adiante).
Os principaisminerais nos ossos são o cálcioe os fosfatos.
Mais de 99% do cálcio do corpo está no esqueleto, a maior
parte como hidroxiapatitacristalina, mas também como fosfatos
e carbonatos não cristalinos; juntos, eles per-fazem
metade da massa óssea.
As principais células na homeostasia óssea são os osteoblastos,
os osteoclastos e os osteócítos.
c Os osteoblastos são células formadoras de osso
derivadas de células precursoras da medula óssea e do
c
c
periósteo: eles secretam componentes importantes da
matriz extracelular -
o osteoide, particularmente o
colágeno. Eles também desempenham papel na ativação
dos osteoclastos (Ver adiante).
Os osteoclastos são células de reabsorção óssea
multinucleadas e derivadas de células precursoras da
linhagem dos monócitos/macrófagos.
Os osteócitos são derivados dos osteoblastos, que,
durante a formação de um novo osso, incrustam-se na
matriz óssea e diferenciam-seem osteócitos. Essas
células formam uma rede celular interconectada que,
juntamente com as fibras nervosas ósseas, possui papel
na resposta ã carga mecânica, na qual as células podem
sentir a tensão mecânica e as rupturas, e responder
atraxíés da ativação do mecanismo de remodelagem.
Para equilibraresse efeito, eles secretam esclerostina, que
reduz a formação óssea (Khosla et al., 2008).
o Outras células de importância são os monócitos/
macrófagos, os linfócitos e as células endoteliais
vasculares; estes secretam citocinas e outros mediadores
necüsários para a remodelagem óssea.
O osteoide é a matrizorgânica do osso, e seu principal constituinte
é o colágeno. Mas há também outros componentes,
como as proteoglimrms, a osteocaldna e várias fosfoproteínas,
uma das quais, a osteonectina, liga-se tanto ao cálcio quanto
ao colágeno,unindo «então esses dois constituintes principais
da matriz óssea.
Os cristais de fosfato de cálcio na forma de hidroxiapatita
[Cau,(P04),-,(Olrl)z]são depositados no osteoide, transformando-o
na matrizóssea dura.
Além da sua função ütrutural, o osso desempenha papel
importante na homeostasia geral do cálciono corpo.
REMODELAGEM óSSEA
Nos últimos anos, houve um progresso substancialno nosso
conhecimento sobre o processo de remodelagem óssea (ver
revisões por Boyce S: King, 2008; Gallagher, 2008; Deal, 2009;
e Wright et ai., 2009.)
O processo de remodelagem óssea envolve o seguinte:
o atividade dos dois tipos celulares principais:
osteoblastos e osteoclastos (Fig. 35.1)
o ações de várias citocinas (Pigs. 35.1 e 35-2)
o reciclagem dos minerais ósseos particularmentecalcio
-
e fosfato
o ações de xrários hormônios: o paratormônio (PTH),a
familia da vitamina D, os esüógenos, o hormônio de
crescimento, os esteroides, a calcitonina e várias
citocinas.
A dieta, os fármacos e fatores físicos (exercício, sobrecarga)
também afetam a remodelagem. A perda óssea - de
0,5% a
1% por ano -
começapor volta dos 35-40 anos de idade em
ambos os sexos. Essa taxa aumenta até 10 vezes durante a
menopausa, nas mulheres, ou com a castração no homem, e
então gradualmente estabiliza-sea 1%-3% por ano. A perda
óssea durante a menopausa e devida ao aumento da atividade
dos osteoclastos e afeta principalmente o osso trabecular;
a perda óssea posterior, em ambos os sexos, com aumento
da idade, é devida à diminuição do número de osteoblastos
e afeta principalmente o osso cortical.
AÇÃO DE CÉLULAS E CITOCINAS
O ciclo de remodelagem inicia-se com o recrutamento de
células que dão origem aos precursores
dos osteoclastos e
com a subsequente diferenciação desses em osteoclastos
maduros multinucleados induzidos por citocinas (Fig. 35.1).
Os osteoclastos aderem a uma zona de osso trabecular, deixando
no sítio de contato uma borda irregularmente escavada
Eles se movem pelo osso escavando depressões pela
secreção de íons hidrogênio e de enzimasproheolíticas,principalmente
a catepsina K. Esse processo gradualmente libera
citocinas, como o fator de mescimemo semelhante à insuli-
METABOLISMOósseo
Célula precursora do OC
----
- -
---- - - Célula
precursora da OB
calcltrlol 0
4-63- citocinas
e hormônios
__
Flg. 35.1
Osso ouros-canta
Hsabsarçâoóssea
!Formação óssea
O ciclo de remodelagem óssea e a ação dos honnôrlios, oito-cima e fármacos. Osso babecularqulescerm. As
dtociias. como fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) e fator de crescimento trmsforrrtadcr [TGFHES, mostrados como pontos estão inaustadas
na matriz óssea. Reabsorção óssea. Células precursores de osteoclastos (OC), remrtadas por dtodnas e hormônios, são ativadas pelos csteoblastos
(OB-s) para formar 00s mLltinLrcleados ntóveis (Fig. 35.2) que se deslcm na superfície óssea, reabsorvendo osso e liberandoas citocinas ñxadas.
Formação óssea. A iberação de cimálas recruta OBs, que fonnam c osteoide e lixam cimoinas IGF e TGF-B. Alguns OBS também se tomam inoruslados,
formando osteócitos terminais (que. atualmente, sabemos não mem sem função). 0 osteoioe entao se toma mineralizado, e as células e o revestinento
celular cobrem a área (não mostrada). Os eslrógenos causam apoptose (morte celular programada) dos 00s. Observe que as concentrações fannacológis
de glicocortiooides apresentam os efeitos especificados acima, mas mncerttraçoes lisiclógis são necessárias para a diferenciaçãodos OBS. BPs,
bisfcsfonatosincuslados- estes são ingeridos pelos 0Cs quando osso é rezhsorvido (não rmstrado); IL. inteneuoina; PTH, parahcnncnio.
na-'l (IGF-l, do inglü, insulin-like grozvth jhctor) e o fator
transformador do crescimento-B (TGP-B, do inglês, transforming
growthfilmar-B),que ficam "presas" no osteoide (Fig.
35.1); estas, por sua vez, recrutam e ativam conjuntos sucessivos
de osteoblastos que
são estimulados a desenvolverem-se
a partir de células precursoras e ficam aguardando o
"chamado" para exercer sua função (Fig. 35.1 e adiante). Os
osteoblastnos invadem o local, sintetizando e
secretando
matriz orgânica do osso, o osteoide, e secretando IGF-l e
TGF-B (que ficam presos no osteoide; Ver anteriormente).
Alguns osteoblastos tornam-se embutidos no osteoide, formando
osteócitos terminais; outros interagem com os precursores
dos osteoclastos e os ativam -
e
retornamos ao
início do ciclo.
Outras citocinas envolvidasna remodelagem óssea, diferentes
do IGF-l e TGP-B, incluemoutros membrosda família
do 'IGF-B, como as proteínas morjbgênicas ósseas (BNIPs, do
inglês, bone morphogenicproteins), várias interleucinas,vários
hormônios e membros da familiado fator de necrose tumoral
(INF, do inglês, tumour ?IELYOSÍS jtzctor). Um membro dessa
última família - um ligante para receptor nas células pne-
é de grande importância. O
cursoras de osteoclastos -
receptor é denominado (aguarde
-
a terminologia biológica
ainda enfrenta problemas nesse caso) RANK (em inglês,
reteptor gctivator of nuclearfactorkappa B), que significa ativador
do reaptor dofator nuclear kappa B (NFKB), NFKB sendo o
principal fator de transcrição envolvido na diferenciação e
ativação dos osteoclastos. E o ligante é denominado, não
surpreendentemente, RANK ligante (RANKL).
'I' Os osteoblastos sintetizam e liberamuma molécula denominada
osteoprutegerirza (OPG), idêntica ao RANK, que desempenha
o papel de "receptor de atuação". Em um processo cooperativo
de degeneração efetuado pelas duas células (osteoblasto/
célula do eslroma e precursor do osteoclasto), a OPG pode
ligar-se ao RANKL' (gerado pela mesma célula que origina
OPG) a
e
que
35
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Progenitor do
osteoclasho
Ostaoclastos mullinuclsados
Haabsorção óssea
“v
HANK
JPG
HANKL Antlcorpo anH-RANKL
Blatoatonatoa
reabsorção óssea
Fig. 35.2 Diagrama esquemático do papel dos osteoblastos e citocinas na diferenciação e ativação do osbeoclasto
e a ação de fármacosantirreabsortivos. O osteoblasto é estimulado pelo calcitriol, paratcnnônio (PTI-l) e citocinas (não mostradas) para
expressar um Iigante de Superfície, o ligante do RANK (RANKL). A expressão do RANKL é aumentada por várias interleucinas PTH, paratormônio, fator
de necrose tumoral (INB-a, e glicccorticoides. O RANKL interage oom um receptor no ostecclastc- um receptor diferenciadore ativador de
osteoclasto chamado RANK (receptor ativador do fator kappa B nudear). Este, oom as citocinas. o fator estimulador de colônias de macrófagos
(M-CSF), liberadopelo osteoblasto, causa diferenciação e ativação nos progenitixes de osteoclastos para fonnar osteoclastos maduros (não mostrados).
For fusão dos osteoclastos forrnam-se células gigantes multinucleadas de reabsorção óssea, que se tornam polarizadas com uma borda escavada
sobre o lado que reabsorve o osso (observe o desenho). Os bisfosfonatosinibem a reabsorção óssea pelos osteoclastos. Os anticorpos anti-RANKL (p.
ex., denosumabe) ligam o RANKL e evitam a interação RANK-RANKL. Os osteoblastos também liberam nroléculas-isca de osteoprotegerinas (OPG).
que podem se ligar ao RANKL e evitar a ativação do receptor RAN K. A OPG - recombinante(r-OPG) tem efeito- esse está em ensaio dinico.
Os fámiaccs usados clinicamente estão na ixa oom borda vermelha, aqueles em desenvolvimento estao nos quadros azuis.
434
delagem óssea (Ver revisões por Boyce Gr King, 2008,' Wright et
nl., 2009).
RECICLAGEM nos MINERAIS ósseas
Os principais minerais ósseos são o cálcio e os fosfatos.
METABOLISMOoo CÁLCIO
A reciclagem diaria dos minerais ósseos durante a remodelagem
envolve cerca de 700 mg de cálcio. O cálciotem xrárias
funções no funcionamentofisiológico. O Cal* intracelularfaz
parte do mecanismo de transdução de sinais de muitas
células (Cap. 4),assim a concentração de Calmo fluidoextracelular
e no plasma, normalmente cerca de 2,5 mmol/l,
necessita ser controlada com grande precisão. A concentração
de Ca” é regulada por interações entre o PTH e várias
formas de VitaminaD (Pigs. 35.3 e 35.4); a calcitoninatambém
desempenha seu papel-
A absorção do cálcio no intestino envolve a proteína
ligante do Cal* cuja síntese é regulada pelo calcitriol (Fig.
35.3). É provável que o conteúdo total de calcio do corpo seja
regulado amplamente por este mecanismo de absorção,
porque a eliminação urinária do Cal* normalmente permanece
mais ou menos constante. No entanto, com concentrações
elevadas de Ca” no sangue, a eliminação urinária
aumenta,e com concerto-ações sanguineas baixas, a eliminação
urinária pode ser reduzida pelo PTH e pelo calcitriol,
ambos acelerando a reabsorção do Calhas túbulos renais
(Fig. 35.3).
METABOLISMO DO FOSFATO
Os fosfatos são importantes constituintes ósseos e são
também extremamenteimportantes na estrutura e função de
todas as células do corpo. São constituintes dos ácidos
nucleicos, fornecem energia na forma de ATP, e controlam
- através da fosforilação
-
a atividade de muitas proteínas
funcionais. Também atuam como tampões íntracelulares e
eliminam os íons hidrogênio nos rins.
A absorção de fosfato e um processo que requer energia,
regulado pelo calcitriol. A deposição do fosfato no osso,
como hidroxiapaüta, depende da concennação plasmática
de PTH, que, juntamente com o calcitriol, mobilizatanto o
Cal* quanto
o fosfato da matrizóssea. O fosfato é eliminado
pelos rins; aqui o PTH inibea reabsorção e, assim, aumenta
a eliminação.
9
o O osso é continuamente remodelado através da vida. Os
eventos do ciclo de remodelagem são os seguintes:
-
os osteoclastos, após serem são ativados pelos
osteoblastos, reabsorvem osso pela escavação de
lacunasnas trabeculasósseas.Ns lacunas,os
osheoblastos formadores de osso secretam osheoide
(matrizóssea). que consiste principdmenteem colágeno,
mas também contém ostaocaldna, osteonectina,
fosfoprotelnase citocinas, como o fator de crescimento
semelhante à insulina (IGP) e o fator transfomadordo
crescimento (TGF)-|3
o osteoide é então mineralizado, ou seja, cristais de
fosfato de cálcio complexados (hidroxiapatita) são
depositados.
o O metabolismoósseo e a nineralçãoenvolvem a ação
do peratoirnüiwio, a familia da vitamina D e várias citocinas
(p. ex., IGF, a familia do TGF-B e inteneucinas). 0 dedinio
nos niveis lisiológcos de estrógano e nos niveis
terapêuticos de glicocorticoidespode resultar em reabsomc
ema não equilibrada pela fomiação óssea-levando à
osteoporose.
METABOLISMOósseo
clnacalceu
Ativa o reoeptor
sensível ao
cado
e diminui:
Elevação da concentração
de cálcio no plasmaativa o
receptor sensível ao cálcio
nas células paratireoídianas
que diminuem:
l
A diminuiçãoda
A secreção do
concentração de cálcio
paratonnonioa partir
"O PlasmaCHUSBI da paretireoide que causa:
O
Conversão do calcifediol
»mataram-e
causa:
Eliminação ciminuida
de cálcio pelos rins
que catnsa:
Aumento na absorçãode
cálcio no intestino
que causa:
cálcio do
osso que causa:
_
Flg. 35.3 Principais fatores envolvidos na manutenção da concentração de Ca* no plasmae a ação de fánnaoos.
O receptor de cálcio nas células da paratireoide é um receptor amplado à proteina G. O caloifediol e o oalcitriol são metabólitos da vitamina D, e
constituem os 'honnóniof ZS-hidroxivitamina D 3 e 1,25-di-hiú'oxivitaminaD, respectivamente- A calcitonina ervdógena, secretada pela lireoide, inibe a
mobilizaçãodo Ca** a partir do osso e diminui a sua reabsorção nos rins, reduzido então o Ca?” sanguheo. A oalcilonina é também administrada
terapeuticantente na osteoporose.
HORMÔNIOS ENVOLVIDOS NO
METABOLISMOE
_
NA REMODELAÇAO oos
05505
Os principais hormônios envolvidos no metabolismo e
remodelação ósseas são o paratormônio (PTH),os membros
da família da vitamina D, os estrógenos e a calcitonína. Os
glicocorticoides e o hormônio da tireoide também afetam o
0380.
PARATORMÔNIO
O paratormônio,que consiste em um polipeptídeo de cadeia
única com 84 aminoácidos, é umreguladorfisiológicoimportante
do metabolismo do Ca”. Ele atua nos receptores de
PTI-I em diferentestecidos (ósseo, renal, gastrintestinal)para
manter a concentração plasmática de Ca”. Ele mobiliza
Caha partir do osso, promove sua reabsorção pelos rins e
estimula a síntese de calcitriol, que por sua vez aumenta a
absorção de Ca” do intestino e age em sinergia com o PTI-I
na mobilização do Ca” ósseo (Pigs. 35.3 e 35.4). O PTH
promove a eliminação de fosfato e, assim, seu efeito final é
aumentar a concentração de Calmo plasma e reduzir a de
fosfato.
A mobilização do Ca** a partir do osso pelo PTH é
mediada, pelo menos em parte, pela estimulação do recrutamento
e ativação dos osteoclastos. A secreção patológica
excessiva do PTH (hiperparatireoidismo) inibe a atividade
osteoblastica (não mostrada na Fig. 35.1). Mas administrado
terapeuticamente em baixa dosagem intermitente, o PTH e
fragmentos de PTH, paradoxalmente,estimulam a atividade
dos osteoblastos e aceleram a formação óssea.
O paratormónio é sintetizado nas células das glândulas
paratireoides e armazenadoem vesículas. O principal fator
controlador de sua secreção e a concentração de cálcio ioni-
Zadü 110 plasma;630m 0 Ca” plasmãticobaixo estimulando a
secreção, e, se elevado, ele diminui a secreção pela ligação e
ativação do receptor de superfície acoplado à proteína G
sensível ao Cal*(Cap. 3; Fig. 35.3). (Pararevisões, ver Stewart,
2004; Deal, 2009.).
VITAMINA D
A vitamina D
35
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
f
J
V
zstouyoa
Cal lfedlol
Flg. 35.4
Resumo das
ações da vitamina D sobre
o sistema endócrino e a
ação dos fánnacos.O
ergocaldferol exógeno, vitamina
(Vil) D, (tomado nas plantas pela
luz ultravioleta, UV), é convertido
para os metabólims D, correspondentes
no fígado, assim como a
di-hidrotaquisterol D¡ análoga (não
mostrado). O alfalcidol
Ucr-hidroxioolecalciferol]é
ZS-hidroxiladopara Icitriol no
fígado. 0B, osteoblasm.
Ações irltraoalulares:
cifamnciaçãocelular,
ativação dos OBs
Homeostasia
do cálcioa
fosfato
Cálcio sanguíneo
¡(9/- diminuído
ç(
\
x
K*- Parafonnórlia
Cálcio sanguíneo
aumentado
436
1989). Sua principal ação, mediada pelos receptores nucleares
da superfamilia de receptores esteroidais (Cap. 3), é a
manutenção do Ca” plasmática pelo aumento da absorção
de Cal* no intestino, mobilizandoo Cal* a partir do osso e
diminuindo sua eliminação renal (Fig. 35.3). Em humanos,
há duas fontes de vitamina D:
1. O ergocaltvfrol da dieta (D1), derivado do ergosterol nas
plantas.
2. O Lnlccalciferol (D3), gerado na pele a partir do
7-desidrocolesterol,pela ação da irradiação ultravioleta,
tendo sido o 7-desidrocolesterol formado a partir do
colesterol na parede do intestino.
O colecalxziferol é convertido em calczfediol (ZS-hidroxivitamina
D3) no fígado, e este é convertido em uma série de
outros metabólitos de atividade variada nos rins, sendo o
mais potente o calcitriol (LZS-di-hidroxixfitamina Da; Fig.
35.4).
A síntese de calcíhiol a partir do calcifediol é regulada
pelo PTI-I e é também influenciada pela concentração de
fosfato no plasma e pela concentração do proprio calcitriol
através de um mecanismo de retroalimentação (feedback)
negativa (Fig. 35.4). Os receptores para o calcitriol são
ubíquos, e o calcitriol é importante no funcionamento de
muitos tipos celulares.
As ações principais do calcítriol são a estimulação da
absorção do Ca” e do fosfato no intestino e a mobilização
de Ca** a partir do osso, mas ele também aumenta a
reabsorçãode Ca”nos túbulos renais (Fig. 35.3). Seus efeitos
no osso envolvem a promoção da maturação dos osteoclastos
e a estimulação indireta da atividade deles (Pigs. 35.1
e 35.3). Ele diminui a síntese de colágeno pelos osteoblastos.
No entanto, o efeito no osso é complexo e não está
limitado ã mobilização de Ca”, porque na deficiência
clínica de vitamina D (ver adiante),na qual a mineralização
do osso está prejudicada, a administração de vitamina D
restaura a formação óssea. Uma explicação pode ser encontrada
no fato de o calcitriol estimular a síntese de osteocaleins,
a proteína de ligação do Cal* da matriz óssea.
ESTRÓGENOS
Nas mulheres, durante a vida reprodutiva, os estrógenos
possuem papel importante na manutenção da integridade
óssea, atuando tanto nos osteoblastos quanto nos osteoclastos.
Eles inibem as citocinas que recrutarn osteoclastos e
opõem-se ã reabsorção óssea, ação de mobilizaçãode Ca”
do VIH. Aumentam a proliferação de osteoblastos, a produção
de TGP-B e de proteínas morfogênicas ósseas, e
inibem a apoptose (Cap- 5). A falta do atrógeno, como
ocorre na menopausa,pode (e geralmente isso ocorre) levar
ã osteoporose.
CALCITONINA
A calcitonina é um hormônio peptídico secretado pelas
células "C" especializadas,encontradasentre as células foliculares
da tireoide (Cap. 33).
METABOLISMOósseo
0 A familia da vitamina D é de honnónios verdadeiros; os
preanrsores são convertidos em calcifediol no fígado e, a
seguir, no honnonio principal, o calcitiiol, nos rins.
0 Ocaldtñoleievraaoonoentraçãoplastnáticadecfpelasua
mobilizaàoa partir do osso, aumentandosua absorção no
intestino e dimituindo sua eiminação pelos rins.
o O paratonnônio (PTH)eleva o Ca** sanguíneo pelo
aumentoda síntese do lcitriol, mobilizandoo Ca” do
osso e reduzindo sua eliminação pelos rins. (Mas,
paradoxalmente, doses pequenas de PTH administradas
intermitentemente aumentam a fonnação óssea.)
o A calcitonina (secretada a parti' da tireoide) reduz a
reabsorção do Ca** a partir do osso pela inibiçãoda
atividade osleoclástica.
A principal ação da calcitonina é sobre o osso; ela inibe a
reabsorção óssea ligando-se a um receptor específico nos
osteoclastos, iraterrompertdo sua ação. Nos rins, ela reduz a
reabsorção do Ca” e do fosfato nos túbulos proximais.
Assim, mostra, como efeito final, a diminuição da concentração
de Ca” plasmãtico(Fig- 35-3).
_
A secreção é deterrrunada principalmentepela concentração
de Cal* no plasma.
OUTROS HORMÔNIOS
Concentrações fisiológicas de glicocortícoides são necessárias
para a diferenciação dos osteoblastos. Concentrações
farmacológicasexcessivas inibem a formação óssea, por inibirema
diferenciaçãoe a atividadedos osteoblastos,e podem
estimular a ação dos osteoclastos - levando ã osteoporose,
que e uma das características da síndrome de Cushing (Fig.
32.7) e um efeito adverso importante da administração de
glicocorticoides (Cap- 32).
A tiroxina estimula a ação dos osteoclastos, reduzindo a
densidade óssea e liberandoCali A osteoporose ocorre em
associação ã tirotoxicose, e deve-se tomar muito cuidado
para não exceder a dosagem de tiroxina durante o tratamento
do hipotireoidismo (Cap. 33).
DOENÇAS óssEAs
A redução da massa óssea com distorção da nticroarquitetura
é denominada osteoporose; a redução do conteúdo
mineral e denominada osteopenie. O osso osteoporótico sofre
fratura facilmente após trauma mínimo. As causas mais
comuns de osteoporose são a deficiência de estrógeno na
pós-menopausae a deterioração da homeostasia óssea relacionada
com a idade. Calcula-se que, na Inglaterra e País de
Gales, uma a cada duas mulheres e um a cada cinco homens,
com mais de 50 anos de idade, sofrerão fraturas devido à
osteoporose (van Staa et al., 2001), enquanto nos Estados
Unidos ütima-seque uma mulher de 50 anos de idade apresente
risco de 40% de sofrer fratura por osteoporose (Strewler,
2005). A osteoporose pode também ocorrer secundariamente
a condições como artrite reumatoide e ainda depender
de outros fatores, como excesso de tiroxina ou administração
de glícocorticoides.
Como a expectativa de vida tem aumentadosignificativamente
nos paises desenvolvidos, a osteoporose é, atualmente,
considerada como sendo de proporções epidêmicas
e tem se tornado problema de saúde pública, afetando cerca
de 75 milhões de pessoas nos Estados Unidos, Japão e
Europa. Os fármacosque podem ser utilizadospara prevenção
e tratamento estão sendo rigorosamente pesquisados e,
recentemente, houve substancial progresso.
necessitam de tratamentocom
Outras doençasósseas que
fármacosincluem a osteomalada e o raquítísmo (formajuvenil
da osteomalacia), nos quais há defeitos na mineielização
óssea devido a deficiência de vitamina D, e a doença de Piaget,
na qual há distorção dos processos de reabsorção e remodelagem
ósseas.
FÁRMACOS UTILIZADOS NO
TRATAMENTO os DOENÇAS ÓSSEAS
Atualmente, dois tipos de agentes são utilizadospara o tratamento
da osteoporose:
1. Fármacos untirreabsortivos, que reduzem a perda óssea,
por exemplo, bisfosfomatos,calcítonina, moduladores
seletivos do receptor de estrógenos (SERNIs, do inglês,
selectíve aestrogen receptor modulators), cálcio.
2. Agentes anabóliais que aumentam a formação óssea, por
exemplo, PTH, teriparatida.
0 ranelato de estrondo possui ambas as ações.
0 raquitismo e a osteomalacia, deficiências na massa
óssea induzidas pela nutrição, resultam na deficiência de
vitamina D e são tratados com preparações de vitamina D.
BISFOSFONATOS
Os bisfosfonatos(Fig. 35.5) são anãlogos do pirofosfato resistentes
a ertzzintas, sendo constituintes normais dos fluidos
teciduais que se acumulam no osso e possuem o papel de
regular a reabsorção óssea. Os bisfosfonatosinibem a reabsorção
óssea, atuando principalmente nos osteoclastos.
Formam complexos com o cálcio na matriz óssea e são liberados
lentamente conforme o osso e reabsorvido pelos osteoclastos,
que são então expostos a elevadas concentrações
dos fármacos.
N \
L
I
"
“i” "iii “i”
0=P-P-P=O
OH OH OH
Etidronato
[bisfosfonatode
primeira geração)
CI|-i2
OH GHZ OH OH OH
I I I
0=P-C-P=0
Fig. 35.5
OH OH OH OH OH
Zoldronato
(bisfoslonatode
primeira geração)
Pirofosfato
(regulador endógeno
da reabsorção óssea)
Estrutura dos bisfosfonatos.A substituição do
átomo de oxigênio no pirofosfato torna os compostos resistentes à
ação de enzimas.A adição de cadeias laterais nitrogenadas altera o
menismo de ação (Ver no texto) e aumenta, em muito, a potência. 437
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Mecanismos de ação
Em termos de mecanismos moleculares de ação, os bisfosfonatos
podem ser agrupados em duas classes:
1. Os compostos simples, que
são muito semelhantes ao
pirofosfato (p. ex., etidronato). Estes são incorporados
aos análogos do ATP que se acumulam nos osteoclastos
e promovem sua apoptose.
2. Os bisfosfonatospotentes nitrogenados (p. ex.,
alendronato,risedmnato, ibandronato,zoledronato).
Previnem a reabsorção óssea através da interferência no
ancoramento das proteínas celulares de superfície à
membrana dos osteoclastos por prisnilação, que é
necessária para sua ligação ao osso (Strewler, 2005).
Aspectos formncocinéticos
Os bisfosfonatossão, em geral, ingeridos oralmente e pouco
absorvidos. Eles podem ser administradosintravenosamente
nas neoplasias. Cerca de 50% de uma dose acumula-se em
locais de mineralização óssea, onde permanece possivelmente
por meses ou anos, até que o osso seja reabsorvido. O
fármacolivre e eliminado em forma inalterada pelos rins.
A absorção é prejudicada por alimentos, principalmente
leite, de modo que os fármacos precisam ser ingeridos com
o estômago vazio.
Os efeitos adversos incluem alterações gastrintestínais,
incluindoúlcera péptjca e esofagite. Dcasionalmente,ocorre
dor nos ossos. Alguns bisfosfonatos(principalmente o zoledronato)
administrados por via mtravenosa podem causar
osteonecrose na mandíbula.
Uso clinico
O alendronato e o risedronato são administrados por via
oral para a profilaxiae tratamento da osteoporose. O etidronato
é uma alternativa. O clodmnato e utilizadono caso de
pacientes com doenças malignas que envolvem o osso, e o
pamidronato é administrado por infusão intravenosa para
o tratamento de hipercalcemia da malignidade ou para
doença de Paget. O ibandronato é administrado de forma
intravenosa a cada 3-4 semanas em pacientescom câncer de
mama metastatico ósseo ou a cada 3 meses para o tratamento
de osteoporose pós-menopausa.O zoledronato,cuja
administração é intravenosa, é utilizadono caso de malignidades
avançadasenvolvendo o osso, na doença de Paget
e em casos selecionados de osteoporose (pós-menopausaou
em homens), quando e administrado uma vez por ano (ver
quadro correspondente).
ESTRÓGENOS a COMPOSTOS
RELACIONADOS
O declínio nos níveis de estrógenos é fator importante na
osteoporose pós-menopausa,e ha evidênciasde que a administração
de estrógenos como terapia de reposiçãohormonal
(TRH, Cap. 34) pode melhorar essa condição. Como a TRH
possuí ações em muitos sistemas, tem sido desenvolvidos
agentes não hormonais (p. ex., raloxifeno, Cap. 34) que
mostram ações agonistas em alguns tecidos e ações antagonistas
em outros. Esses são denominados moduladores seletivos
de receptores de estrógerros (SERMs). Dentre esses, o mais
importante é o raloxifeno (Cap. 34).
438
RALOXIFENO
0 raloxifeno é um SERM que possui atividade agonista no
osso, estimulando os osteoblastos e inibindoos osteoclastos.
Possui também ações agonistas no sistema cardiovascular, e
atividade antagonista em tecido mamário e no útero.
Ele é bemabsorvido no trato
METABOLISMOósseo
35
PARATORMÕNIO E TERIPARATIDA
O PTH e fragmentos do PTH administrados em pequenas
doses, paradoxalmente estimulam a atividade dos osteoclastos
e aumentam a formação óssea, e são utilizadosno tratamento
de pacientes selecionados portadores de osteoporose.
O principal composto atualmente em uso é a teriparatida
fragmentopeptidico recombinante(1-34) de PTH_ Um
PTHI-BScíclico, que
aumenta a
-
um
novo análogopeptídico (ostabolina
-
massa óssea com efeitos menos signiñcativos
sobre a concentração de calcio plasmática que o PTH) esta
em desenvolvimento.
A teriparatida possui efeitos anabolicos no osso. Ela
reverte a osteoporose através da estimulação da formação de
um novo osso (Yasotlmn& Santwana, 2008). Ela aumenta a
massa óssea, a integridade estrutural e a força óssea, por
aumentaro número de osteoblastos e pela ativação daqueles
osteoblastosjá existentes no osso. Tambémreduz a apoptose
dos osteoblastos.
Atua no receptor de PTH, acopladoa proteína G na membrana
das células-alvo, e seus efeitos são mediados através
da adenililciclase, fosfolipase A, C e D, e pelo aumento do
Ca” intracelular e do AMP cíclico (Brixen et al., 2004; Deal,
2009).
A teriparatida é administrada subcutaneamenteuma vez
ao dia. Ela é bem tolerada e seus efeitos adversos graves são
poucos. Podem ocorrer náuseas, vertigem, cefaleia e artralgias.
Têm sido relatadas, também, hipercalcernia discreta,
hipotensão ortostática transitória e câimbras nas pernas.
A teriparatida é utilizada para o tratamento da osteoropose.
Existe controvérsia em relação a qual fármaco deve ser
administrado sequencialmente, ou em combinação com um
dos bisfosfonatos (Heaney & Recker, 2005); no entanto, um
bisfosfonatodeveriaser administrado ao ñnal de uma sequência
de beriparatidapara prevenir a perda óssea devida ã retirada
da teriparatida.
RANELATO n¡ ESTRÕNCIO
O estroncio (administrado como sal ranelato) inibe a reabsorção
óssea e também estimula a formação óssea. Em experimentos
recentes, mostrou-se que ele é eficaz na prevenção
de fraturas vertebrais e não vertebrais em mulheres mais
idosas (Fogelman cl: Blake, 2005). Foi aprovado no Reino
Unido e recomendadopelo NationalInstitute for Healthand
Clinical Excellence como alternativa aos bisfosfonatos para
prevenção primaria ou secundária de fraturas osteoporoticas,
quando os bisfosfonatos não são tolerados, embora
alguns autores o considerem como fármaco de primeira
linha para o tratamentoda osteoporose devido a sua positiva
relação risco]benefício(Reginster et al., 2009 ).
O mecanismopreciso de ação não está claro. Assim como
o cálcio, é absorvido pelo intestino, incorporado ao osso e
eliminado pelos rins. Os átomos de estrôncio são adsorvidos
pelos cristais de hidroxiapatita, mas eventualmente são trocados
por cálcio nos minerais ósseas e permanecem no osso
por muitos anos.
0 fármaco e hein tolerado; relata~se baixa incidência de
náusea e diarreia.
PREPARAÇÕES DE VITAMINA D
As preparações de vitamina D são utilizadasno tratamento
das deficiências de vitamina D, nos problemas osseos associados
à insuficiência renal e no hipoparatireoidismo
-
o
hipoparatireoidismoagudo necessita do uso de cálcio intravenoso
e preparações de vitamina D injetavel.
A principal preparação de vitamina D utilizadaclinicamente
e o ergocalciferol.Outras preparações incluemo alfacalcidol
e o calcítriol. Todos podem ser administrados oralmente
e são bemabsorvidos no intestino. As preparações de
vitamina D são lipossolúveis, e os sais biliaressão necessá-
0 Estados de deficiencia: prevenção e tratamento do
raquitismo, osteomaiácia e deficiência de vitamina D devida
à má absorção e doençashepáticas (ergocalclferol).
0 Hipocalcemia causada pelo hipoperatiraoiliismo
(ergolciferol).
o Osteodistmtia da insuficiência rena¡ crônica, que e a
consequência da diminuição da geração de Icitriol
(calcttrlol ou atfacalcldol).
Os niveis plasmáticosde Ca** devem ser monitorados
durante o tratamento com vitamina D.
rios para sua absorção. Estão disponiveis formas injetáveis.
A vitamina D esteroidal, o paracalcitol, é um análogo da
vitamina D, com menor potencial para causar hipercalcemia
(Salusky,2005).
Administrada oralmente, a vitamina D liga-se a uma
a-globulina específica no sangue. Sua meia-vida plasmática
é de aproximadamente22 horas, mas a vitamina D pode ser
encontrada na gordura por muitos meses. Sua principal via
de eliminação é pelas fezes.
As utilizaçõesclínicas dos preparados de vitamina D são
apresentadas no quadro.
A ingestão excessiva de vitamina D causa hipercalcemia
Se a hipercalcemia persiste, os sais de cálcio são depositados
nos rins, causando insuficiênciarenal e calculose renal.
CALCITONINA
A principal preparação disponivel para uso clínico (ver o
quadro clinico) e a salcatonina (calcitonina sintética do
salmão). A calcitoninahumana sintética também está disponivel
atualmente. A calcitonina é administrada por injeção
subcutâneaou intramuscular, e pode ocorrer efeito inflamatório
restrito ao lugar da injeção. Ela pode também ser administrada
por via intranasal. Sua meia-vida plasmática é de
4-12 minutos, mas sua ação continua por
várias horas.
Os efeitos adversos incluemnáusea e vômito. Pode ocorrer
rubor facial, assim como sensação de formigamento nas
mãos e gosto desagradável na boca.
sms o¡ cÁLc|o
Os sais de cálcio usados terapeuticamente incluem gluconato
de cálcio e lactato de cálcio,administrados oralmente.
O gluconatode cálcio é também usado para injeção intravenosa
no tratamento de emergência da hipercalemia (Cap.
28); injeção intramusmilarnão é usada, por causar necrose
local.
0 carbonato de cálcio, um antiácido, é em geral pouco
absorvido no intestino, mas há interesse em relação a sua
possível absorção sistêmica com o potencial para causar calcificação
arterial.
o Hipercatcemia (p. ex., associada à neoplasia).
0 Doença de Page! do osso (para aliviar a dor e reduzir
complicações neurológicas).
0 Osteoporose pós-menopausae induzida por
cortioosteroide (com outros agentes).
439
seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS os ÓRGÃOS
O efeito e
0 Dafldânciada dieta.
0 Hipocalcamia causada por hipoparatirsoidiszno ou má
absorção (intravenosa para tetania aguda).
o Carbonato de cálcio é um anliácido; ele é pouco absorvido
a liga-se ao fosfato no intestino. Ela é usado para tratar
htbattbsfatamia (Cap. 2B).
0 Prevençãoe tratamento da osteoporose (muitas vezes com
esaógenos, bisfosfonatos,vitamina D ou caloitonina).
o Anilmiascardíacascausadas por hipemaiemis grava
[intravenosa, Cap. 21).
Efeitos adversos: os sais de cálcio administrados por via
oral podem causar alterações gastrintestirtais. A adminisüação
inüavenosa necessita cuidados, especialmente nos
pacientes que fazem uso de glicosídeos cardíacos (Cap. 21).
Os usos clínicos dos sais de cálcio estão assinalados no
quadro respectivo.
COMPOSTOS CALCIMIMÉTICOS
Os calcimímeticospotencializama sertsibilidadedo receptor
sensível ao Ca” da paratireoide para a concerto-ação do Ca”.
440
METABOLISMOósseo
35
_ñzrmooocinétíeos e ação farmacológicado hidrodmeto de cimeaicete)
Peaeock, M., Bilezikian, JP., Itílassen, PS., et al., 2005. Cinacaloet
hydrochloride maintains long-term normocalcaemia in patients
:withprimary hyperparathyroídísm.J. Clin Emlocrinol IVIetab. 90,
135-141.
Quattrocchi,E., Kourlas,H., 2004. New drugs. Teríparatide:a review.
Clin Ther. 26, 841-854_ (Excelente revisão)
Reginsber,J.Y.,Deroisy, R., Neuprez, A., et al., 2009. Strontium ranclate:
new dat-a on fracture prevention and mechanisms of action
Curt. Osteoporos. Rep. 7, 96-102. (Bulimia: que, em estudos de 5 anos,
esse 'ñinnaoo se mostrou e tanto m¡ redução da reabsorção óssea
quanto na estimulação da for-traição ósseo, e possui uma relação risco/
bcnejicíopositiva)
Rogers, MJ., 2003. New insights into themechanismsof actionof the
bisphosphonates.Curr. Pharm. Des. 9, 2643-2658. (Cobre os diferen-
tes mecanismos de agia muto dos bisjíisfznotos simples quanto dos
n-itrogenados)
Sbewler, GJ., 2005. Decimal point-osteoporosis therapy at the
III-year mark N. Engl. I. Med. 350, 1172-1174- (A'rtígo direto com
foco pññdpai sobre os bisfosjívnalos; excelentes _figuras sobre o ação dos
bi%sjbnntos)
Tu-Vhyte,MP., 2006. The long and the short of bone ttxerapy_ N. Engl.
]. Med. 354, 860-863. (Artigo sucinto sobre o estado atual e os possibilidades_futuras
para a terapia ósseo_ Excelentesfguros)
Yasothan, U., Kat, S., 2MB. Osbeoporosis: overview and pipeline.
Nat Rev. Drug- Díseov. 7, 725-726.
Yasothan,U., Santwana, K., 2008. From the analysfs touch. Osteoporosis:
overview and pipeline-Nat. Rev. Drug- Dísoov. 7, 725-726.
(Belinda de maneira direto os _fiirmacosontiosteopmose atuais e os novos
fármacosnasfases I e II de desenwhrfwzenio)
441
Transmissão química e
ação de fármacos no
sistema nervoso central
CONSIDERAÇÕES GERAIS
A função cerebral é a única parte mais importante da
fisiologia que define a diferençaentre os seres humanos
e as outras espécies. As alterações da função cerebral,
seiam primárias ou secundárias às disfunções de
outros sistemas, são uma importante preocupação da
sociedade humana e um campo no qual a intervenção
farmacológicadesempenha papel-chave. Neste capítulo,
introduzimos alguns dos princípios básicos da
neurofarmacologiaque substanciam muito do material
no restante desta seção.
¡nnonuçño
Há duas razões pelas quais a compreensão da ação dos fármacos
no sistema nervoso central (SNC) representa problema
particularmente desafiador. A primeira é que os fármacos
que atuam centralmente são de especial significância
para a humanidade. Eles não são apenas da maior importância
terapêuticaf são também os fármacos que os seres
humanos mais comumente se autoadministrampor motivos
não médicos (p. ex., álcool, chá e café, maconha [cannabisL
nicotina, opioides, anfetaminasetc). A segunda razão é que
o SNC é funcionalmentemuito mais complexoque qualquer
outro sistema no corpo, e isso torna a compreensão dos
efeitos dos fármacos muito mais dificil. A relação entre o
comportamento das células individualmente e o do órgão
como um todo é muito menos direta no cérebro que em
outnos órgãos. Atualmente, o vínculo entre a ação de um
fármaco, aos níveis bioquímica e celular, e seus efeitos na
função cerebral permanece, em sua maior parte, misterioso.
O mapeamento funcional do cerebro está começando a
mostrar as relações entre a atividade cerebral em regiões
especificas e a função mental, e essa ferramenta está sendo
cada vez mais utilizada para experimentar os efeitos dos
fármacos.Apesar disso, a resolução relativamente grosseira
(escala milimetrica)atualmente possivel com os métodos de
mapeamento esta muito longe de ser capaz de revelar os
eventos ao nivel dos neurônios e das sinapsa, individualmente.
A despeito do progresso sustentado na compreensão
dos efeitos celulares e bioquímicosproduzidos pelos fármacos
de ação central, e do aumento do uso do mapeamento
cerebral para estudar a função cerebral e os efeitos dos fármacos,
o abismo entre nossa compreensão da ação do
fármaco ao nível celular e aos níveis funcional e comportamental
mantém-se, na maior parte das vezes, muito amplo.
Algumasbases foram, no entanto, estabelecidas,algumas
mais firmemente que outras- Assim, a relação entre as vias
dopaminergicas no sistema extrapiranúdal e os efeitos dos
fármacospara aliviarou exacerbaros sintomas da doença de
Parkinson (Cap. 39) está bem esclarecida. Muitos fármacos
que atuam no SNC são usados para tratar alterações psiquiãtricas
que são definidas de acordo com sua sintomatologia,
e não com base nos fatores causais ou nos sinais e investigações.
clinicas. O que é chamado "esquizofrenia" ou depressão",
com base nos sintomas particulares, é provável que
"
consista em várias alterações distintas causadaspor diferentes
mecanismos e respondendo aos fármacos de maneiras
diferentes. Muito esforço está sendo despendido para
apontar a base biológicadas alterações psiquiátricas
-
passo
necessário para melhorar o desenho de melhores fármacos
para uso clínico porém
-
a tarefa é amedrontadora e o progresso
é lento.
Neste capítulo, delineamos os princípios gerais que
governam a ação dos fármacos no SNC. A maioria dos fármacos
neuroativos atua mterferindo nos sinais químicos
subjacentes ã função cerebral, e os próximos dois capítulos
discutem os principais sistemas transmissores do SNC e as
maneiraspelas quais os fármacosos afetam. No Capítulo 39,
focalizamos as doenças neurodegenerativas, e os capítulos
seguintes desta seção relacionam-secom as principais classes
de fármacos neuroativos atualmente em uso.
Informações adicionais serão encontradas nos livros-textos
de neurobíología, tais como o de Kandel et al. (Zilüü) e
Bear et al. (2006),e nos textos de neumfarmacologia,como
os de Nestler et ul. (2008) e Iversen et al. (2009).
SINALIZAÇÃO QUÍMICA NO SISTEMA
NEINOSO
O cerebro (como qualquer outro órgão do corpo!) e basicamente
uma máquina quinúca; ele controla as principais
funções de um animal superior em escalas de tempo que
variam de milissegundos
442
“Na Grã Bretanha, em 2008/2117?, 145 milhões de prescrições (cerca
de 20% dc todas as prescrições), com custo de 1,7 bilhãode libras,
foram para fármacos que atuam no SNC, como definido pelo
British National Fannulaq (Bulário NacionalBritânico).Isso
significa quase dois fármacos por pessoa em toda a população.
TRANSMISSÃO QUÍMICA E AÇÃO o¡
Escala de tampo Processo Mediadores químicos
ma Condução do impulso Nenhum
Liberaçãodo transmissor
[Gatti
Mecanismos moleculares
Canais iõnicoscontrolados por voltagem
Exocilose (Cep. 4)
s
l I Transmissãosináptioa rápida Transmissoresrápidos
: (p. ex-, glutamato, GABA, Ach)
Transmissãosináptica lenta
Neuromodulação
Plesticidade siráptice
Transmissoreslentos (p. ex-,
monoaminas, peptídeos, Ach)
Transmissoreslentos + outros
(p. ex-, NO. metabólitos do ácido
Canais iõnicoscontrolados por
Iigante (Cap. S)
Receptores acopladosà proteína
G (Cap. 3) ligados aos canais
iônicos. [Ce2+], segundos
mensageiros
h
dia
mariano
E
n
Daganamüo.
Eleitos tarmaoológicos Muitos fámiaoos neuroativos
_
retardados (p. ex-, antidepressivos, Cap. 46) Supra 5 'nfmmgulação dm
receptores
Expressão gênica alterada?
Tolerância lannaoológioa Muitos fámraoos neuroetivos
(Cap. 48] (p- err-, opioides,
benzodiazepinioos)
Remodelação estrutural
Quimiocines
cümin”
Race tores Ii dos a 'n
Fatores de crescimento p 9a qu' asas que
controlam a expressão do
moléculas da adesão?
gene
ESÍEÍÚHBS?
regeneração e reparo
(muito limitado no SNC)
Flg. 36.1 Sinalização quimica no sistema nervoso. O conhecimento dos mediadores e dos menismos torna-se mais esparso à
medida que se move dos eventos rápidos da transmissão sináplica para os mais lentos, envolvendo remodelação e alterações da expressão dos genes.
ACh, eoetiloolina; SNC, sistema nervoso central; NO_ óxido nítrico.
produzir efeitos de curta e de long-a duração; que eles podem
atuar muito difusamente, em distânciaconsiderável do local
de liberação;e que eles podem produzir diversos efeitos, por
exemplo, na síntese do transmissor, na expressão dos receptores
do neurotransmissor e na morfologia neuronal, além
de afetarem a condução iônica da membrana celular pós»-
sinãptica. O termo neuromodulrrdor é frequentemente utilizado
para se referir a determinadomediador cujas ações não
se adaptam ao conceito original de neurotransnússor. D
termo não estã claramente definido, e cobre não apenas os
mediadores neuropeptzldicos de ação difusa, como também
mediadores tais como o óxido nítrico e os metabôlitos do
não são armazenados e liberados
ácido araquidônico, que
como os neurouansmissores convencionais,e podem vir de
célulasnão neuronais,particularmente da glia,bemcomo de
neurônios. Em geral, a neuromodulação relaciona-se com a
plasticidade sinãptica, incluindo os eventos fisiológicos de
curto prazo, tais como a regulação da liberaçãodo transmissor
pre-sináptico ou da excitabilidade pós-sinãptica. Os
efeitos nsurofrófcos de longo prazo estão envolvidosna regulação
do crescimento e da morfologia dos neurônios, bem
como em suas propriedadesfrmcionais.A Tabela36.1 resume
os tipos de mediadores químicos que operam no SNC-
As células gliais, particularmente os aatrócitos, que são
as principais células não neuronais no SNC e que excedem
em número os neurônios em 10 para 1, também desempenham
importante papel sinalizador.Consideradasprincipalmente
como células de manutenção, cuja função era meramente
cuidar dos neurônios exigentes, elas estão cada vez
mais sendo vistas como "neurônios inexcitáveis", desempenhando
importante papel na comunicação (Barras, 2008), se
bem que em escala de tempo mais lenta que a da comunicação
neuronal. Essas celulas expressam determinada ganra de
receptores e transportadores semelhantes aos presentes nos
neurônios, e também liberamampla variedade de mediadores,
incluindo glutamato, D-serina, mediadora lipídicos e
fatores de crescimento. Elas respondem a sinais quínricos
dos neurônios e também dos astrôcitos vizinhose das células
11po de mediador'
Mediadores convencionais
de pequenas moléculas
Heuropeptideos
Exemplos
Glutamato, GABA. aceticoine,dopamira,
S-tridroúlriptarrineetc.
substancia P, neuropeptideo Y, endorñnes,
fator de liberação de corlicotroñne etc.
Mediadores lipldiocs Prostaglandinas,endocanabinoides
Óxido nítrico -
Neurotrolinas, citocinas
Esteroides
Fator de crescimento neuronal, fator
neurotrópico derivado do cérebro,
interleucina-i
Andrúgenos, estrógenos
Alves
Canais ionicos controlados por
voltagem
Receptores acopladosà proteina Gs
Receptores acopladosà proteina G
Receptores acopladosà proteina G
Guanilato ráclase
Receptores ligados à qrinese
Receptores mrcleares e receptores de
membrana
Função prhclpal
Neurotransmissão sinârtice rápida e
lenta
Neuromoduleção
Neumrnorirlaçào
Neummodrleçào
Neurornoduleçâo
Cresdmento neuronal, sobrevivência
e ptasticidadefunciond
Plestioidade funcional
'A maior parte da lannacoloçado sistem nervoso central está atuünenlecentralizada nos mediadores de persianas moléculas e. menos comumente, nos neurupeptideos
Ouros tipos de mediadores ainda tim de su usados como avo para propósitos termâutioos.
nvosmnançâooosránmncos
444
0 Os processos básicos da transmissao sináptica no sistema
nervoso central são essencialmente similares aos que
operam na periferia (Cap. 12).
O As células gliais, particulannente os astrócitos, participam
ativamente da sinalçãoqulmi, funcionandoessencialmente
como "neurônios inexcitáveis'.
o Os termos neumtransmissor, neummoduladore fator
neurotrófim referem-se a mediadores químicos que operam
em diferentes escalas de tempo. Em geral:
-
os neurotransmissores rápidos (p. ex.. glutamato.
GABA) operam através de canais iõnicosoperados por
voltagem
os neurotransmissores lentos e os neuromoduladcres
(p. ex., dopamina, neuropeptídeos, prostanoides) operam
principalmente através dos receptores acoplados
à pmtetna G.
os newotransnrissoressão liberadospelos temiinais prósháptioos
e produzam rápidas respostas excitatoriasou
iribitóriasrápidas nos neurônios póeshápticos
os naummoduladoressão liberadospelos neurônios e
pelos astrócitos e produzem respostas pré ou póssinápticas
mais lentas
os fatores neumtróficos são liberados principalmente
por células não neuronais, e agem sobre receptores
acopladosà tirosina quinase, os quais regulam a
expressão gênica, e controlam o crescimento neuronal
e as caracteristicasfenotipicas
0 mesmo agente (p. ex., glutamato, S-hidroxitriptanirta,
acetilooliia)pode agir tanto através dos canais controlados
por voltagem quanto dos receptores acoplados à proteina
G e funcionartanto como neurotransmissorquanto como
neuromodulador.
Muitos mediadores químicos. incluindo o glutamato, o óxido
nítrico e os metabólihos do ácido araquidõnicosão
produzidos tanto pela glia quanto pelos neurônios.
Muitos mediadores (p. ex., citochas, quimiocinas, fatores do
crescimento e esteroides) controlam alterações de longo
prazo no cerebro (p. ex., ptasticidadesinápti e remodelamento),
princinalmenteafetando a transcrição do gene.
T Para recapítular o que foi discutido nos Capítulos 2 e 3, os
fármacosneuroativos atuam em um dos quatro tipos de proteínas-alvo,
especificamente canais iônicos, os receptores, as
enzimas e as proteínas transportadoras. Das quatro principais
famíliasde -
receptores receptores inoüópicos,receptores
plados aco-
à proteina G, receptores ligados a quinases e receptores
nucleares - os fármacosatuais têm como alvo principalmente
as duas primeiras_
Nas últimas duas ou três décadas, o conhecimento sobre esses
alvos no SNC se acumulou rapidamente, particularmentecomo
se segue.
Assim como aconteceu com 40 ou mais pequenas
moléculas e mediadores peptídicos, tornou-se evidente a
importânciade outros mediadores “não clássicos" -
óxido nítrico, eucosanoides, fatores de crescimento etc-
(Baranãno el* ol., 2001).
Revelou-se uma diversidade molecular considerável de
moléculas de receptores e de canais iõnicos (Cap. 3).
Todos os receptores e canais são expressos em pelo menos
três ou quatro (frequentemente
TRANSMISSÃO QUÍMICA E AÇÃO DE FÃ
Classe
Agentes anestésicos gerais
Fármacosanalgésicos
Ansiolilicose sedalivcs
Sirónimos: iripnóticos, sedalivos,
tranquiizantes menores
Fánnacosantiepiléticos
Sirónirrto: anticonvulsivanhes
Fármacosantipsicóticcs
Sirónimos: fármacos
neurolépticosffármacos
antiesquizcfrenicos,tranquiizantes
maiores
Fármacosantidepressivos
Estimrlantes psicornotores
Sirôninro: psicoestinmlantes
Fármacospsiccmiméticos
Smnimcs: aluoinógenos,
psicodisiepticos'
Fármacosque melroram a
cognição”
Sinônimos: fármacos nootrópioos
Defhição
Fámracos utilizados para produtor
anestesia geral
Fámracos utilizadosclinicamente para o
controle da dor
Fámracos que reduzem a ansiedade e
causam sono
Fámracos utilizados PEB reduzir
convulsões
Fármacos uliizados para aliviar os
sintomas da esquizofrenia
Fánnaccsuliizados para aliviar os
sintomas da depressão
Fánnacosque promovem vigília e
euforia
Fármacos que causam alterações na
percepção (principalmente eliminações
visuais) e no comportamento, de modo
que não podem ser simplesmente
caracterizadascomo efeitos sedativos
ou estimulantes
Fánrracos que melhorar¡ a memória e o
desempenho cognitivo
Exemplos
lsoliurano, propofol
Opioides, rhamazepina, gabapentira
Benzodiazepini
Carbamazepina, valproato, lamotrigina
Clozapina, haloperidol, risperidona
Inibidoresseletivos da recaplação de
serotonina, antidepressivos lriclclicos.
i1ibidoresda nronoamino-oxidase
Anfetamina, cocaína, nretilfenidato,cafeína
Dietilarnidado ácido lérgico, mesina,
fenciclicina
lniridores da aoetilcoliresterase:donepezila, 39
galantamina. rivastigmina
Antagonistas do receptor de NMDA:
memantina
37
Outros: piraoetam
'Esses termos estranhos são remanescentes da classiñcaçãc proposta por Javet, em 1903, que diferenoiava psiccléplicos (depressores da função rnentai)
psicoandépticcs (estimulantes da função mental) e psicodisléplioos (fármacosque promoviam alteração na função mental). O termo neuroléptico
(literalmente "convulsão dos neurônios") foi estabelecido 50 anos depois para descrever fánrraoos semelhantes à dorprcnrazira. Provavelmente, recebeu
esse nome em razão de sua cLIta duração de efeito, em vez de pelo seu sentido literal.
“Essa é uma categoria desejável, em que muitas desses de fámracos que melhoraram c aprendizado e a memoria em testes em animais não mostraram
eficácia err¡ humanos.
446
penetram dessa maneira na barreira hematoencefálica,porém
muitos o fazem através de transportadores que, ou facilitama
entrada no cérebro, ou a diminuem,bombeandoo composto do
interior da célula endotelia] de volta para a corrente sanguínea.
Fármacos que conseguem penetrar dessa maneira incluem a
L-dopa (Cap. 39), o valproato (Cap. 44] e vários sedativos antagonistas
da histamina (Cap. 17). A extrusão ativa de fármacos
do cérebro ocorre através da glicoproteínaP, um transportador
de efluxo de fármacosregulado pelo ATP, e através de proteínas
transportadoras relacionadas(Cap. S). Os fármacos que são
excluídos do cérebro incluem muitos fármacosantibacterianos
e anticanceñgenos, enquanto a concentração de alguns fármacos
que atuam no SNC - incluindo determinados fármacos
opioides, antidepressivos, arttipsicóticos e antiepiléticos
-
pode ser limitada pela extrusão ativa do cérebro (Linnet E:
Ejsing, 2008). Além disso, a variação da atividadedos transportadores
de efluxo entre indivíduosdevido aos níveis de exprasão
ou variação gênica e o potencial para interação medicamentosa
ao nível desses transportadores, devido à inibição ou
indução da atividade por outros fármac, está se tornando
fator importante a ser considerado_
cussrvrooçño nos :Loucos
PSICOTIÓPICOS
Os fármacos psicotrópicos são definidos como aqueles que
afetam o humor e o comportantento. Uma vez que esses
índices da função cerebral são difíceis de serem definidos e
medidos, não há base consistente para classificaros fármacos
psicotrópieos.Em vez disso, nós encontramosnústura confusa
de termos relacionadoscom a estrutura química (benzodinzepintos,
butirojimonasetc), com o alvo bioquímíco(inibidoresda
monocromo-críticas, inibidores da reozptação de serotonina em),
com o efeito comportamental (nluánógenos, estimulantes psicomcfores)
ou com o uso clínico (antidepressivos, agentes anfipsicóticos,
fínnxzws antiepílétims etc), juntamente com várias cate-
TRANSMISSÃO QUÍMIC
guriasfrancamenteíndefiníveis(yíímacosantipsicóticosatfpacos,
_fiírmacosnootnípicos),colocadas para maior confusão.
Entretanto, reclamar da terminologia é infrutífero.A classificação
geral apresentada na Tabela 36-2 está baseada
naquela sugerida em 1967 pela Organização Mundial da
Saúde; embora com defeitos, ela oferece a base para o material
apresentado a seguir (Caps. 37-48).
Algunsfárnmoosdesafíamaclassificaçãoporesseesquenn
por exemplo, o lítio (Cap. 46), que é usado no tratamento da
psicose maníaco-depressiva, e a cetamina (Cap. 40), que é
classificada como anestésico dissocíaüvo, porem produz
efeitos psicotrúpicos bastante semelhantes aos produzidos
pela fenciclidina.
Na prática, o uso dos fármacos na doença psiquiátrica
frequentementemistura categoriasterapêuticas.Por exemplo,
é comum que os fármacos antipsicóticos sejam usados como
"tranquilizantes"para cmtrolaransiedadeextremaou pacientes
inquietos, ou para tratar depressão grave. Os fármacos
antidepressivos, geralmente, são utilizadospara o tratamento
da ansiedade (Cap. 43) e dor neumpática (Cap. 41), e certos
psicoestimulantes apresentam eficácia comprovada no tratamento
das criançashiperativas. Aqui nos teremos que aderir
às categorias farmacológica;convencionais, porem é preciso
ser enfatizado que, no uso clínico, essas distinções são frequentemente
negligenciadas.
Barañano,DE, Ferris, C.D., Snyder, SH., 2001. Atypicalneural messengers.
Trends Neurosci. 24, 99-106. (Revisão sucinta e moderna
sobre alguns :mediadores conhecidos, como o óxido nítrico, e alguns supostos
nrediadores, como o monóxido de carbono e a D-serina)
Barros, BA., 2008. The mystery and magic of glia: a perspective on
their rules in health and disease. Neuton 60, 430-440. (Revisão
grande sobre o papel das células da gIia no desenvolvimento, _limão e
doença cerebral)
Bear, MF., Connors, EW., Paradiso, MA., 2006. Neurosdermce:
exploring thebrain, third ed. [jppincott,Williams d: Wilkins,Baltimore.
(Livro-textoabrangente sobre ncurociênzzia)
IVEISEII,LL., Iversen, SD., Bloom, F-E., Roth, RH., 2009. Introduction
to neumpsychopharmacology.Oxford University Press, New
:orla &Texto excelente e legível focado nos aspectos básicos em vez dos
mcos
Kandel, E., Schwartz, LH., Iessell, T.M_, 20th). Principles of neural
science, fourth ed_ Elsevier, New York. (Texto padrão, excelente e
detalhado sobre neumbiologia- pequena ênfase na farmacologia)
Linnet,K.,Ejsíng,T.B., 2008. A reviewontlneímpactofP-glycoproteírt
on the penetration of drugs into the brain Focus on psychotropic
drugs. Eur. Neuropsychophammcol 18, 157-169. (Revisão sobre
como a glicoproleinaPpode limilaraconcentração no cérebro dcfínnacos
antidepressivos e mlipsicóticos)
Nestler, E.]., Hyman, SE., Malenka, RC., 2008. Molecular neuropharrrtacology,second
ed. McGraw-Hill,New York. (Livro bom e
moderno)
447
CONSIDERAÇÕES @seus
Neste capítulo, disartiremos os principais neurotranslnksores
no sistema nervoso central (SNC): peciñcamente,
o transmissor
448
Excmnrónlos
TRANSMISSORES
Flg. 37.3
Estruturas dos agonistas que atuam nos receptores de glutamato,GABA e glicina. Aespeciñcidade do receptor
desses compostos está mostrada nas Tabelas 37.1 e 37.2. AP-4, ácido ô-amino-«l-fosfonopentanoioo.AMPA, ácido cr-amino-â-hidroxi-ã-melilisoxazol-tipropriãnico;
NMDA, ácido N-metiI-D-aspártico.
450
NNIDA pós-sináprticos(que com frequênciacoexistemcom os
receptores AIMÍPÀ) contribuem com um componente lento
para o potencial sinaptico excitatório (Fig. 314), cuja magnitude
varia em diferentes vias.
Os estudos de ligação fármacoereceptormostram que os
receptores de glutamato são mais abundantes no córtex, nos
úcleos da base e nas vias sensitivas. Os receptores NhrIIDA e
ANIPA estão geralmente eolocalizados, porém os receptores
de cainatotem a distribuiçãomuito mais restrita. A expressão
dos muitos subtipos diferentes de receptores no cerebro
também mostra diferençasregionais distintas, porém apenas
começamos a compreender o significado dessa extrema complexidade
organizacional.
Características especiais dos receptores NMDA
Os receptores NNIDA e seus canais associados foram estudados
com mais detalhes que os outros tipos e mostram propriedades
farmacológicasespeciais, resumidasna Figura 37.5, que
se postula desempenharem algum papel nos mecanismos
fisiopatológicos_
o Eles são altamente pemteaveis ao Ca”, bem como a
outros cátions, assim a ativação dos receptores NMDA é
o
se a célula for despolarizada-
A ativação dos receptores NNIDA exige glicina,bem
como glutamato (Fig. 37.6). O local de ligação da glicina é
distinto do lugar de ligação do glutamato,e ambos têm
o
particularmente efetiva na promoção da entrada de Ca”.
Eles são prontamente bloqueados pelo Mg”, e esse
bloqueio mostra a dependência marcante da voltagem.
Ele ocorre em concentrações fisiológicas de Mg” quando
a célula esta normalmente polarizada,porém desaparece
de estar ocupados para
Johnson e Ascher causou comoção porque a glicinaaté
então era reconhecida como trarusmissor inibitório(Ver
adiante), de forma que descobrir que ela facilitaa
excitação ia de encontro à doutrina prevalente. A
concentração exigida de glicina depende da composição
das subunidades do receptor NNIDA; para alguns
subtipos de receptores NIVIDA, a variação fisiológica da
comentração de glicmapode servir como mecanismo
o canal abrir. Essa descoberta de
o
o
regulador, enquanto outros são completamente ativados
em todas as concentrações fisiológicas de glicina.Os
antagonistas competitivos no sitio da glicina (Tabela37.1)
inibemindiretamente a ação do glutamato. Descobriu-se
que a D-serina, de maneira um pouco surpreendentef
ativa o receptor NNIDA via sitio da glicina, sendo
liberadapelos asuóncitos.
Certos anestésicos e agentes psicotouiiméticosbem
conhecidos, tais como a cetamina (Cap. 40) e a
fenciclidina(Cap. 47), são agentes bloqueadores seletivos
dos canais operados pelo NIVIDA. O composto
experimental dizocilpina(código INKBOI) compartilha
essa propriedade.
Certas poliaminas endógenas (p. ex, espermina,
espermidina) agem em sítio acessório diferente para
facilitara abertura do canal_ Os fármacosexperimentais
ifemprodile eliprodilbloqueiam sua ação.
RECEPTORES METABOTRÓPICOSDE GLUTANiATO
Existem oito tipos diferentes de receptores metabotnõpicos de
glutamato (mGlum), que são incomuns por não mostrarem
sequências de homologia com outros receptores acoplados à
proteína G (Ferraguti 8.: Shígemoto, 2006). Funcionam como
homodimeros (Cap. 3) cruzados por uma ponte dissulfeto ao
longo do domínioextracelularde cada proteína (Goudet et al.,
2009). São membros da classe de receptores acoplados a proteína
G, possuindo grande número de dominios extracelulares
N terminais que
formam uma estrutura semelhante a
uma planta carnívora,na qual o glutamatose liga. Podem ser
divididos em três grupos, com base na sua sequência de
homologia, acoplamentoà proteina G e farmacologia(Tabela
37.2). Iá foram descritas variantes alternativas dos receptores
com processamento diferente.
°
Surpreendentemente, porque ela e o enantiômero"errado" para
os aminoácidos dos organismos superiores. Apesar disso, os vertebrados
possuem enzimas especíñcas e transportadores para esse
D-amínoácido, que é abundante no cérebro.
NMDA
AMPA
Guineto
Composição das
subunidades
Telrâmems oonsisfndo em submidades GluN1-3
Tetràmeros consistindo em
subunidades GluM-Ai
(variantes associadas a
splrcrng'
'
de RNA)
altemaiwo' e então
Teirámerosoonsisliido em
subunidades G|uK1-5
Ascnístals) endúsenoisi
Outfülsi anormais?
MBQOHÊÍHLST
011m5 modtiadores
Bloqueadores de canal
Menismos efetores
Sítio receptor
Ghiamato
Aspartato
NMDA
AP-S, CPP
Sítio modulador(john)
Glioina
D-Serina
Ciclosserina
Ácido T-cloro-cinurénioo
HA-456
Foliaminas (p. ex, espermina. esperrnidina)
W221i**
Dizocilpina(MKBM)
Fenoididina
Cetamina
Remacemida
Memantina
M9”
Canal de oálion regulado por Iigantes (oinétí lenta,
alla permeabiidadede c?)
Pós-sinápti (algun pré-sinápiioo, também glial)
Ampla distrbuição
PEPS lento
Plasticidade sínápticra (potencializaáo por longo
prazo, depressão por longo prazo)
Exoitomidcidade
Ghtarnato
AMPA
Quisqualalo
NBQX
Cidotiazida
Piacelam CX-516
Canal de cátion controlado
por igante (cinética rápida;
canais que apresentar¡
subunidades GIuR2A
mostram baixa permeabilidade
ao CF)
Fós-sinápü (também glial)
PEPS rápido
Ampla distribuição
Canal de cátion controlado
por ligante (cinética rápida,
baixa permeabilidadeao
Os?)
Pré e pós-sináplioa
PEPS rápido
inibiçãopré-sináptica
Distribuição limitada
As estruturas dos oonpustos emperirmntais podem ser encontradas am Brenner-Gammaet d. (J Mad Chem 43225092645).
ACET, -(S)-1-[Z-amino-Z-mrbomiaün-ô-(Z-oamoui-õ-fariliofario-SJI-nieüll-õ-mlbirimidina-ZA-diuria; AP-õ ácido Z-aniio-õ-fosfonopermioioo;CPP, ácido B-(Z-cabozripirazin-t-¡Dprnpil-1&Jamaica;
CX-51B, Hqiinomaliia-õ-ilcarhonill-piisridin;PEPS. potencia pús-snrialúriosúplica; NBQX. &Zi-di-hitto-«B-riiro-T-wifarni-hermqiinoxalim.(Outras
espumasao mateus na Figua 37.3.)
Os receptores mGlu encontram-se amplamente distribuidos
ao longo do sistema nervoso central (Ferraguti 8: Shigemoto,
2006), nos neurônios, onde regulam a aceitabilidade
celular e a tmnsnússão sináplica, e na g1ia.O grupo neuronal
1 de receptores mGlu :esta localizado pós-sinapticamentee é
claramente excitatório. Ao elevar o [Cah] intracelular, eles
modificamas respostas através dos receptores iononópicosde
glutamato (Fig. 37.7). Os receptores mGlu dos grupos 2 e 3
são predominantementepré-sinápücos e sua ativação tende a
reduzir a transmissão sináptica e a excitabilidadeneuronal.
Podem funcionar como autor-receptores, envolvidos na
redução da liberação de glutamatoou heterorreceptores, por
exemplo, quando presentes nos terminais contento GABA_
PLASTICIDADEsI_NÁPncA E
POTENCIALIZAÇAOos LONGO PRAZO
T Em gaal, parece que os receptores NTvfDA e mGlu desempenham
papel particular nas alterações adaptalivas e patológicas
de longo prazo no cérebro, e são de particular interesse como
potenciais alvos para os fármacos.Ds receptores ANTA, por sua
vez, são principalmente responsáveis pela transmissão excitatória
rápida, e se ele-s estiverem completamente bloqueados, a
função cerebral cessa inteiramente; apesar disso, eles também
estão envolvidosna plasticidadesixiáptica-
Dois aspectos da ñmção do receptor de glutamaho são de particular
importância fisiopatologia, especificamente a plasticidndc
ãgãáplica, discutida aqui, e a excitotoxicidadc [discutida no Cap.
descrever altera-
A plasticidadesináptica é um termo geral para
ções de longo prazo na conectividadee na eficácia sinápticas, ou
em seguida a alterações ñsiologicasna atividadeneuronal (como
no aprendimdo e na memória),ou como resultado de alterações
patológicas (como na epilepsia,na dor crônica ou na dependênda
de fárrriacos)-A plasticidadesináplzicaestá por baixo de muito
do que chamamos de "flmção cerebral". É desnecessário dizer
que nenhum mecanismo isolado é o único responsável; entretanto,
um componente significativo e muito estudado é a potencialização
de longa prazo (P1P),fenômeno no qual os receptores de
AIVÍPÀ e NTVÍDAdesempenham papel central-
A potencializaçãode longo prazo (PLP, Bennett, ZCDD; Bear et al.,
2036) é um reforço prolongado (horas in vitro, días 451
ou semanas
controle)
rar.
PEPS
do
Nnpltude
E
â
a:D
ê h "_.$.-a'
__'_¡__
L- Salva condicionador:
Controle com: :s pmolil) ilxiãsfmi""o°'u?
_A
" \_
.
Ô Ó l
mV| 2o
Receptor NMDA
SÍTIO
RECEPTOR
SÍT|O
MODULADOH
50 ITB
452
Fig. 37.4
Efeitos de antagonistas do receptor de
aminoácidos exeitntórios na transmissão sínáptica.
[A] O APV (antagonista NMDA) impede a potencializaçãode longo
prazo (PLP) no hipompo do rato. sem afetar o potencial pós-excitatório
sináptioo (PEPS) rápido- Os registros superiores mostram o
PEPS rápido (deflexão para baixo) registrado antes e 50 minutos
depois de uma salva oondioionadom de estímulos [100 Hz por 2 s). A
presença de PLF na preparação controle está indicada pelo aumento
na amplitude do PEPS. Na presença de APV (50 pmolll), o PEPS
nonnal está inalterado, porém o PLP não ooone_ O taçado inferior
mostra a amplitude do PEPS como função do tempo. A salva
oondioionadora produz aumento de curta duração na amplitude do
PEPS. que ainda ocorre na presença de AFV, porém o efeito de longa
duração esta abolido. [B] Bloqueio dos componentes rápido e lento
do PEPS pelo CNQX (B-oiano-'I-nitroquinoxalina-Zñ-diona;
antagonista do receptor AMPA) e pelo APV (antagonista do receptor
NMDA). O PEPS (dettexão para rima) em neurónio do hipompo,
registrado com eletrodo intraoelular, está parcialmente bloqueado pelo
CNQX (5 pmolll),deixando atrás um componente lento, que é
bloqueado pelo APV (50 pmolll). (De: [A] Malinow R, Madison D,
Tsien R W 1933 Nature 3352321; [B] Andreasen M. Lambert J D,
.Jensen MS 1939 J Physiol 4142311336.)
in viva) da transmissão sináptica que ocorre em várias sinapses
do SNC, em seguida a um curto disparo (condicionador) de
estimulação pré-sináptica de alta frequência. Sua contrapartida
é a deprcsüa de longo prazo (DLP), produzida em algumassinapses
por uma salva mais prolongada de estímulos de frequência
menor @íasseyE: Bashir, 20m). Esses fenômenos foram estudados
em várias sinapses no SNC, mais especialmente no hipocampo,
que desempenha papel central no aprendizado e na
memória (Fig. 37.4)- Afirma-se que o "aprendizado",no sentido
sináptico, pode ocorrer se a força sináptica for reforçada em
seguida à atividade simultânea tanto dos neurônios pré-sinápticos
quanto dos pós-sináptioos. A PLP mostra essa característica;
ela não ocorre se a atividade pré-sináptica não consegue
excitar o neurônio pós-sináptioo, ou se este último for ativado
independentemente, por exemplo, por um impulso pré-sinápdnGABA
'._ ¡
à
GABA --
:
Receptor GABAA
r
l
i
r
o
r
l
r
l
l
a
r
l
l
I
i
Fig. 37.5 Principais sítios de ação dos fánnacos
nos receptores NMDA e GABAA- Àmbos 05 FEUBPIDFBS São
do tipo multímérioo, com canais iônioos regulados por ligantes. Os
fármacos podem agir oorno agonistas ou antagonistas no local do
receptor do HBLIUÍTBHSITIÍSSOI' ou em sitios moduladores assodados ao
receptor. Eles também podem agir para bloquear o canal iõnioo em um
ou mais sitios ristintos. No caso do receptor GABAÀ,o mecanismo
pelo qual os 'modLladores do canal' lp. ex., etanol, agentes
anestesioos) facilitama abertura do canal é incerto; elos podem afetar
tanto os sitios de ligação do ligante quanto o canal- A Iolizaçào dos
diferentes sitios de ligação mostrada na figura é totalmente imaynária,
embora o estudo dos receptores rmtados esteja começandoa revelar
onde eles de tato se Iolizam. Exemplos das ciferentes classes de
fármacossão dados nas Tabelas 311 e 37-2.
tico diferente. Os mecanismos por Irás tanto da PLP quanto da
DLP diferemde algumaforma nas diferentes sinapsesno cérebro
(Bear et ai., 2006).
Flg. 37.6
Facilitaçãono NMDA
pela glicina. Registos dos neurônios do
cérebro de ratos em wttura (témi de patch
otamp em célula completa). As dettexões para
baixo representam as correntes de entrada que
ituem dos canais iônicos ativados pelos
aminoácidos exottatórios. [A] NMDA
(10 portatil) ou glicina (1 pmoln] aplicados
separadamente têm pouco ou nenhum efeito, ,563
porém juntas produzem resposta. [B] A
:A1 Transmissãonormal
0
apenas os receptores AMPA são ativados
tg)
Depois do una salva do namoros condicionadores
O
receptores AMPA, NMDA e mG|u1 ativados
0 aumentona [cs'*]l
e ativação da CaMKII, da PKG o da NOS
-u-b
Fosroriuçao
olnsuçãodos
canais AMPA
Fig. 37.7
Mecanismo¡ da potencializaçãode longo prazo. [A] Na atividade sináptica intrequente, o glutarnatoativa principalmente os
receptores AMPA Há qutamato insutidente para ativar os receptores rnetabouópicozs, e os nais dos receptores NMDA estão bloqieedos pelo Mg”.
[B] Depois de uma salve de estímulos condicionadores,é Iberadc giutamato suliciente para ativar os receptores metnbotrópicos, e os canais NMDA são
desbloqueados pela despolarizacãosustentada. Os aumentosresultantes na [Cai] atiram várias enzimas, incluindoas seguintes:
- A proteina qtinase dependente de Caitlmodulina (CaMKII) e a proteina quinase C (PKC) que fosforiia várias proteinas, incluindo os receptores
AMPA (levandoao tráñoo destes para áreas de contato sináptioo nas terminações dendriticas e promovendofaciitação da ação transmissora) e
mtu-as moléculas sinalizadorasda transdução que controlam a transcrição do gene (não mostrada) na célula pósi-sináptica.
o Óxido nítrico síntese (NOS). A liiemção de óxido nítrico (NO) faciita a liberagáode giutamato (sinalizagáoretrógrada, também conhecida como
retorno do NO).
0 Fosfolipase A¡ (não mostrada) que catalisa a formação do ácido araquidônico (Cap. 1?), um mensageiro retógradoque aumenta a liberação
pré-siiáptica de glutameto.
o Uma fcsfoipase (NAPE-PLD, não mostrada) que catalisa a produção do endocanabinoide,anandamida (Cap. 18)_ A anandarnida parece agir nos
termiiais nervosos inibitóriosGâBAérycos, reforçandoa transmissao pela supressão da liberação de GABA.
A, receptor AMPA; DAG, diaciiyioeiol;G, gutamato; IP, inositol (1 ,4,5) trisfosfato; NO, óxido nítrico; PI, fosfatidilinositcl
reoeptoresAIiaIPA. Inicialmentedurartteafasedeiltduçãoda
PLP, a fosforilaçãodos receptores AlvIPA aumentasua responsividade
ao glutamato.Mais tarde, durante a [me de manutenção,
mais receptores Ali/IPA são recrutados para a membrana das
terminaçõesdendríticas
454
FÁRMACOS Que AruAM soam¡ os
necenones n¡ GLUTAMATO
ANTAGONISTAS E MODULADORES NEGATIVOS
Antagonistas do receptor de glutamato inotrópico
Os principais tipos e exemplos de antagonistas de glutamato
inotrópico são mostrados na Tabela 37.1. Eles são seletivos
para os prmrzrpais tipos _de receptores, porém, geralmente, não
para os subtipos especificos.Muitos desses compostos, embora
muito úteis como ferramentasexperimentaisin tritro, são incapazes
de penetrar a barreira hematoencefálica,assim eles não
são efetivos quando usados sistemicamente.
Os receptores NlvIDA, como discutido anteriormente, precisam
de glicina, bem como de Nlt/ÍDÀ,para ativa-los, de
modo que o bloqueio do sítio da glicina é a maneira alternativa
de produzir antagonismo. O ácido cinurênico e seu
análogomais potente, o ácido 7-cloro-cinurênico,agem dessa
maneira, assim como o fazem vários compostos atualmente
em desenvolvimento. Outro local de bloqueio é o proprio
canal, onde várias substânciasagent, por exemplo, a cet-amina
e a fenciclidina.A dizocilpina,a remacemidae a memantina
são exemplosmais recentes. Esses agentes são lipossolúveise,
assim, são capazes de cruzar a barreira hematoenoefálica-
O interesse no potencial terapêutico dos antagonistas do
receptor glutamato inotrópico sitL1a-se principalmente na
redução da lesão cerebral, logo após os acidentes vasculares
cerebrais e o trauma craniano (Cap- 39), bem como no tratamento
da epilepsia(Cap. 44) e da doençade Alzheimer(Cap.
39). Eles também foram considerados para outras indicações,
tais como dependência de fármacos(Cap. 48) e esquizofrenia
(Cap. 45). Os ensaios com os antagonistas NIVIDA e com os
bloqueadores de canal, até o momento, mostraram-se desapontadores,
e o sério empecilho desses agentes é sua tendência
a causar alucinações e outras alterações (característica
também da
AGONISTAS E MODULADORES POSITIVOS
Receptores do glutamato ionotrópícos
Vários agonistas dos receptores ionotrópicos de glutamato,
que foram usados experimentalmente, são mostrados na
Tabela 37.1. Pela perspectiva clínica, o interesse está centralizado
na teoria de que os moduladores positivos dos receptores
AMPA podem melhorar a memória e o desempenho cognitivo.
Exemplos incluem ciclotiazida, piracelam e CX-516
(Ampalexñ. Esses moduladores positivos, conhecidos como
ampaquínas, são moduladores alostericos e podem atuar de
maneirassutilmentediferentespara aumentara amplitude da
resposta, levar a desativação lenta e atenuar a dessensibilização
dos mecanismos mediados pelos receptores Ali/IPA Portanto,
eles aumentam as respostas sinapticas mediadas por
AlvIPA e melhoram a potencializaçãono longo prazo, assim
como regulam positivamente a produção de fatorm de crescimento
nenrosos, como o jiu-or neurotrcfw derivado do cérebro
(BDNF, do inglês,brain-deniedneurotmphicfutor).Acredita-se
que apresentem potencial terapêutico para melhorar a cognição
e no tratamento da esquizofrenia, depressão, transtorno
do déficit de atenção com hiperatividade(TDAH)e na doença
de Parkinson(Lynch, 2006).
Receptores metnbotrópicos do glutamuto
Os agonistas dos receptores mGlu dos grupos 2 e 3 reduzem
a liberação do glutamato. Portanto, apresentam potencial
terapêutico para reduzir a morte das células neuronais no
acidente vascular cerebral e no tratamento de epilepsia e da
ansiedade, assim como no controle dos sintomas positivos da
esquizofrenia Assim como os antagonistas (ver anteriormente),
o desenvolvimento de agonistas seletivos para
receptores mGlu os
mostrou-se muito difícil;a esperança é que
seja mais fáucildesenvolver moduladores alostéricosaltamente
seletivos (Kew, 2004).
Acao MMIIIOIUTÍHOO
O GABA é o principal transmissor inibidor no cérebro. Na
medula espinal e no tronco cerebral, a glicina também é
importante-
SÍNTESE,ARMAZENAMENTO E FUNÇÃO
O GABA ocorre no tecido cerebral, porem não em outros
tecidos dos mamíferos, exceto em quantidades mínimas. Ele
é particularmente abundante (cerca de 10 umol/g de tecido)
no sistema nigroestriado, porem ocorre em concentrações
menores (2-5 pmol/g)em toda a substânciacinzenta.
O GABA é formado a partir do glutamato (Fig. 37.1) pela
ação da descarboxilasedo ácido glutâmico(DAG),uma enzima
encontrada a
nos neurônios sintetizadores de GABA no
cérebro. A marcação imuno-lústorluimica da DAG é usada
para mapear
as vias do @ABA no cerebro. Os neurônios
GABAérg-ícose os astrócitos capturam (BABAatravés de transportadores
específicos, removendo, portanto, o GABA após
sua liberação.O transporte do GABAé inibidopela guvacirta,
ácido nipecútico e tiagabina_A tiagabinatambém e utilizada
para o tratamento de epilepsia (Cap. 44). O GABA pode ser
deh-Ludo por uma reação de transaminação na qual o grupo
amino é transferidopara o ácido u-oxoglutárico[para produzir
glutamato),com a produção de semialdeído suocmico e, em
seguida, de acido suocínico. Essa reação é catalisada pela
GABA-transaminase,uma enzima localizada principalmente
nos astrócitos. É inibida pela vigabauina, outro composto
usado para tratar a epilepsia (Cap.
456
afinidadespelo GABáe mostram menor dessensibilização.O
gaboxadol (anteriormente conhecido como TI-IIP, devido à
sua estrutura química) é agonista seletivo dos receptores
GABANcom preferênciapelos receptores GABAA que contêm
subunidade õ.
RECEPTORES GABAB
Os receptores GABA¡(Bettleret a1., 2004) estão localizadospre
e pós-sinapticamente.Eles são receptores acoplados à proteína
G classe C que se acoplar através de GJG., para
Flg 37.8
Estrutura dirnérice do receptor GABA.. O
receptor é formado por duas subunidades de dominios
transmembranasétuplos mantidos juntos pela interação novelofnovelo
entre as (mudas C-terminais. A ativação do receptor ooorre quando o
GABA se liga ao dominio extreoelular da subunidade B1. Isso produz
uma alteração alostérica na subunidade B2, a qual é acoplada à
proteina G. (Adaptado de Kubo 8. Teteyama, 2005 Cunent Opinion in
Neurobiology. 15: 289-295.)
458
FÁRMACOS Qu¡ ATUAMSOBRE os
necanonss GABA
RECEPTORES GABAA
Os receptores GABAA são semelhantm aos receptores NIVIDA
que os fármacos podem agir em diferentes sítios (Fig. 37.5;
Winston, 1996). Esses sitios incluem:
o
o
o
o sítio de ligação do GABA
vários sítios moduladores
o canal iônico.
Ha eiridênciascada vez maiores de que diferentm subtipos de
diferem em suas propriedades farmacológica.
s
recrztores GABAÀ são o alvo
ara varios fármacoscom
ação centr notavelmente os benzo
, 'azepínicos, os barbitúricos,
os neuroesteroides (veradiante) e varios anestesicos gerais.
Os prm'ci ais agonia'tas, antagonistas e substancias moduladoras
que agem nos receptores GABA são mostrados na Tabela
37.3.
O muscimol, derivado de um cogumelo alucinógeno, assemelha-sequirrúcamerrteaoGABAeéumpoderosoa
do receptor GABAÀ.Um análogo sintético, o gaboxado é um
aãonista parcial que foi desenvolvido como fármaco hipnótico
( ap. 43),porem agora foi retirado.A bicuculina,um composto
convulsivanieque ocorre naturalmente, é um antagonista específico
que bloqueia o potencial sináptico iníbítono rapido na
maioria das sinapses do SNC. A gabazina,um análogosmtetico
do GABA, é similar. Esses compostos são ferramentas experimentais
úteis, porém não têm aplicações terapêuticas.
Os benzodrazepínicos,que possuem potentes efeitos sedativos,
ansiolílicose anticonvulsivantes (Cap. 43),potencializam
seletivamente os efeitos do GABA em alguns receptores
GABAN dependendo da composição da subunidade do receptor.
Eles se ligam com alta afinidade a um sítio acessório o
"receptor benzo
'Pano receptor GABáA, de m o
que a ligação ao GA A é cilitada e seu efeito agonista é
realçado. Inversamente, os agonistas inversos do receptor de
benzodiazepínicos . ex., Ro154513 reduzem a li "o do
'
GABA e são ansio 'cos e
xiulsivantes
-
¡Êãravelmente,
não possuirão aplicações tera
Os moduladores que também
'
ticas!
rçam a ação do GABA,
cujo sítio de ação está menos bem definido ue o dos
odiazepínicos (mostrados como "moduladores
na Fig. 37.5),incluem outros
o canal”
essores do SNC, tais como os
barbitúricos(Cap. 43), agentes artestésicos (Cap. 40) e neuroesteroides.
Os neuroesteroides (Lambertet ai., 2MB) são compostos
que se relacionam com os hormônios esteroides, porém
agem (como os benzodiazepínicos)para reforçara ativação dos
receptores GABAÀ,bemcomo nos es esteroides intraoelularaconvencionais.Curiosamente,e
es incluemos metabóli-
são formados no
tos da progesterona e dos andrógenm, que
sistema nervoso certtral, e ue supostamente possuem apel
fisiológico. Os neuroesteroi es sintéticos incluem a alf ona,
desenvolvida como um agente armestesico (Cap. 40).
A picrotoxina e um convulsivante que age bloqueando o
canal de cloro associado ao tor GABAm bloqueando,
assim, o efeito inibitúriopós-sina
usos terapêuticos.
'co do GABA. Ela não tem
'
RECEPTORES GABAB
Quando a importância do GABA como transmissor inibitório
foi reconhecida, pensou-se que uma substânciaGABA-símile
pudesse ser comprovadamenteefetiva no controle da epilepsia
e de outros estados convulsivos; como o proprio GABA não
penetra na barreira henratoencefálica,análogosmais lipofílicos
do GABAforam procurados; um deles, o baclofeno (Fig. 37.3),
foi introduzidoem 1972. Ao contrário do GABA,suas ações não
são bloqueadas la bicuculina. Esses achados levaram ao
reconhecimento o receptor GABAn, do o badofexw é
agonista seletivo [Bowery, 1999). O bacl no é usado para
tratar a espasticidade e alterações motoras relacionadas(Cap.
44), e pode também ser útil no tratamento de dependência de
drogas (Cap. 48).
Os antagonistas competitivos do rec r GABA¡ incluem
varios compostos experimentais (p. ex., hidroxi-saclofenoe
compostos mais potentes, com penetração cerebral aprimorada,
tais como o CGP 35348). Testes em animais mostraram
ãue esses compostos produzem
:penas levesefeitos na função
o SNC (emcontrastecom os po
erosos efeitos convulsivantes
dos antagonistas GABAA). O principal efeito observado foi,
paradoxalmente,a ação anti éptica, especificamenteem um
modelo animal de ausência e convulsões (Cap. 44), em conjunto
com reforço da atuação cognitiva Ainda resta verificar
se tais compostos serão úteis terapeuticamente.
'
y-HIDROXIBUTIRATO
O y-hidroxibutirato [GHB; Wong et ai., 2004) ocorre naturalmente
no cérebro, como produto colateral da síntese do GABA.
Corno fármacosintético, desde os anos de 1960 ele encontrou
aceitação pelos ñsiculturistas, com base em sua capacidade de
evocar a liberaçãodo homtônio do crescimento, e por frequentadores
de festas, por causa de seus efeitos euforicos e desinibidores.Assimcomo
muitosfármacosde uso abusivo (Cap. 48),
ele ativa "viasretrógradas" no cérebro, e seu uso é agora ileãaà
na maioriados paises. As propriedadesfarmacológicasdo G
não estão bemcompremdidas,embora se acredite que ele seja
agonista parcial fraco nos receptores GABAm e que se ligue a
sitios receptores específicosdo GHB (Wu et ai., 2004),dos quais
pouco se conhece.
A glicina esta presente em concentrações particularmente elevadas
5 pmol/g) na substância cinzenta da medula raspinal
Aplica a ionoforeticamente aos neurônios motores ou aos
interneurõrtios, ela produz hiper-polarização inibitoria que
indistinguível é
da resposta sinãptica inibitória. A estricnina,
veneno convulsívante que age principalmente na medula
espinal, bloqueia tanto a @posta inibítoriasirtãptica quanto a
resposta à Isso, em conjuntocom as medidasdiretas da
' '
liberação e glicinaem resposta à ütimulação nervosa, oferece
forte evidênciade seu papel transmissorfisiológico.A B-alanina
tem efeitos farmacológicos e padrão de distribuição muito
semelhantes aos da glicina, porem sua ação não é bloqueada
pela estricmna.
O efeito inibitório da glicina é bastante diferente de seu
papel de facilitadorada ativação dos receptores NMDA (p.
450).
T O receptor da
0 0 GABA é o principal transmissor inbitóriono cérebro.
0 Ele esta presente uniformemente por todo o cérebro; há muito
pouco dele nos tecidos periféricos.
0 O GABA é fomrado a partir do glutamatopela ação da
descarboxilasedo ácido glutâmico.Sua ado é finalizada
principalmente por captura, porém também por desaminação,
catalisada pela GABA-transaminase.
o Há dois tiros principais de receptores GABA: GABA,e
GABAa.
o Os receptores GABA, que ocorrem sobretudo
pós-sinapticamente,esüo diretamente acoplados a canais de
cloreto, cuja abertura reduz a exdtabiidadeda membrana.
0 0 musclmol é agonista GABA¡ especifico, e o convulsivante
blcucullna é antagonista.
o Outros fánnacos que interagem com os receptores GABAAe
com seus canais incluem:
-
tranquilizantesberrzodiazeplnicos,que
agem em um
sítio de ligação acessório para faciitara ação do GABA
em potencial dos inibidores do transporte da glieina pode ser
como analgésico.
O estudo dos aminoácidos e seus receptores no cérebro foi um
dos camposmaisativosdepesquisanasúltimasduas décadas,
e a quantidade de informação disponivel é
Kubo, Y., Tateyama,M., 2005. Towards a view of functioningdimeric
metabotropic receptors Curt. Opin NeurobíoL 15, 289-295.
Lambert,JJ., Belelli,D.,Peden,D.R.,et al., 2003- Neurosteroid modulation
of GABA, reoeptors. Prog. Neumbiol. 71, 67-80.
Lynch, ].W., 2009. Native glydnereceptor subtypes and their physiologícal
reles. Neurophammcology56, 303-309.
Mody, I., Pearoe, RA., 2004. Diversity of inhibitory transmission
throughGABA,reoeptors. TrendsNeurosci. 27, 569675. (Uma atuahzaçxíosobreoqzresabemosarespeito
dospapéisfznciortnisdosvarios
subtipos de receptor do GABAA no cérebro)
Olsen, R.W., Sieghart, W., 2008. InternationalUnion of Pharmacology.
DO( Subtypes of ¡r-anúrmbuqrric acid, reoeptors: classificationon
the basis of subunit composition, pharmaoologir, and function.
Update Pharmaool. Rev. 6D, 243-260. (Relator-tb do subcmnitê de
nomenclaturaRIPI-ZAR que contém *umaextensa discumãa sobre os subtipos
de reavptores GABAA_ dependendo da sua composição de subunidades.
Também contém recomendações sobre o ,fato dos receptores GABA¡sereia
considerados subtipos dos receptores GABAA)
Wong, C.G.T., Gibson, KM., Snead, QC., 21m From street to brain:
neurobiologyof therecreationa]drug ¡r-ttydroxybutyricadd. Trends
Pharmaml. Sci. 25, 29-34. (Pequeno artigo de revisão)
Wu Y., Ali,S., Alunadiarl,G., et al., 2001 'y-Hydroxybutyricacid(GI-IB)
and y-amixmbutyric acid¡ receptor (GABABR)
460
Outros transmissores e
moduladores
CONSIDERAÇÕES GERAIS
As principais "aminas" transmissoras no sistema
nervoso central (SNC), especificamente norepinefrina,
dopamina, E-hidroxitriptamina (5-H1', serotonina) e
acetilcolina (ACh), são descritas neste capítulo, com
breve revisão dos outros mediadores, incluindo histamina,
melatonina e purinas. As monoaminasforam os
primeiros transmissores do SNC a serem identificados,
e durante os anos de 1960 urna combinaçãode neuroquimica
e neurofarmacologialevou a muitas descobertas
importantes sobre seus papéis e sobre a
capacidadede esses fármacosinfluenciaram esses sistemas.
As aminas mediadoras diferem dos transmissores
aminoácidos, discutidos no Capitulo 37, por
estarem localizadasem pequenas populações de neurônios
corn corpos celulares no tronco cerebral e na
parte basal do prosencéfalo, que se proietam difusamente,
tanto rostralmente para ãreas corticais e outras
ãreas e, ern alguns casos, caudalmente para a medula
espinal. Esses neurônios estão amplamente associados
a comportamentos de nivel elevado (p. ex.,
emoção, cognição e consciência),e não à excitação ou
inibição sinãptica localizada' Mais recentemente,
alguns mediadores químicas “atipicos”, como o óxido
nítrico (NO: Cap. 20) e os endocanabinoides(Cap. 1B),
entraram em cena, e eles são discutidos no final da
capítulo. A outra classe importante de mediadores do
SNC, os neuropeptideos, esta descrita no Capítulo 19,
e infonnações sobre neuropeplideos especificos (p.
ex., endorfinas e neurocininas) aparecem nos capitulos
finais desta seção.
INTRODUÇÃO
Embora saibamos bastante sobre muitos mediadores diferentes,
seus receptores cognatos e sobre os mecanismos de
sinalizaçãoao nível celular, quando descrevemos seus efeitos
na função cerebral e no comportamento, caímos em termos
relativamente crus
-
os psicofannacologistas apertarão
nossos pescoços por subestimardesse modo a sofisticação de
suas medidas -, como "coordenação motora", "alerta",
"comprometimento cognitivo" e "comportamento exploratório”.
A distância entre esses dois níveis de compreensão
ainda frustra os melhores esforçosem ligar a ação do fármaco
no aspecto molecular e a ação do fármaco no aspecto terapêutico.
Os atuais enfoques, como o uso de tecnologia com
animal transgênico (Cap. 7) e técnicas não invasivas de
imagem, estão ajudando a forjar uniões, porem o caminho a
trilharainda e longo.
'Tais neurônios, vozes de regiões obscuras que
nos fazem felizes
ou nisto-s, sonolentos ou alertas, cautelosos ou intnãpidos, ativos ou
preguiçosos, embora não se saiba bem o -
porquê constituem
importante substrato na doença mental.
Mais detalhes sobre o conteúdo deste capítulo podem ser
encontrados em Davis et al. (2002), Nestler et al. (2008) e
Iversen et al (2009).
.
Os processos básicos responsáveis pela síntese, armazenamento
e liberação da norepinefrina são os mesmos no SNC
e na periferia (Cap. 14). No SNC, a inativação da norepine-
:Erina liberadaocorre através da captura neuronal ou através
do metabolismo, principalmentepela via da monoamínai-oxidase,
aldeído redutase e Luteml-O-metiltransjkrasemediada para
3-hidroxi-4-metoicifenilglícol (lvIHPG) (Fig. 14.4).
vIAs NORADRENÉRGICAS NO sNc
Embora o papel transmissor da norepinefrina no cérebro já
fosse suspeitado nos anos de 1950, a análise detalhada de sua
distribuição neural só se tornou possível quando a técnica da
Eluorescàicia, baseada na formação de um derivado fluorescente
das catecolaminas, quando os tecidos são expostos ao
formaldeído, foi desenvolvida por Falck e Hillarp. Mapas
detalhados da via dos neurônios noradrenergicos, doparninérgicos
e serotoninérgicosnos animais de laboratórioforam
produzidose, mais tarde, confirmadosnos cérebroshumanos.
Os corpos celulares dos neurônios adrenérgicos ocorrem em
pequenos grupos na ponte e no bulbo, e eles enviam extensas
ramificações de axônios para muitas outras partes do cérebro
e da medula espinal (Fig. 38.1). O grupo mais proeminente é
o locus coerulcus (LC), lmalizadona ponte. Embora ele contenha
apenas cerca de 10.000 neurônios nos seres humanos, os
axônios, dispostos em um discretojizixe prosencejíílicomedial,
originam muitos milhõesde terminais nervosos noi-adrenagicos
em todo o córtex, hipocampo, tálamo, hipotálamo e
cerebelo. Esses terminais nervosos não formam contatos
sinapücos distintos, mas sim parecem liberar o transmissor
de modo um pouco difuso. O LC também projeta-se para a
medula espinal e esta envolvidono controle descendente das
Vias da dor (Cap. 41).
Outros neurônios noradrenergicos situam-se próximos
ao LC, na ponte e no bulbo, e projetam-se para a amídala,
o hipotálamo,o hipocampo e para outras partes do presencefalo,
bem como para a medula espinal. Um grupo menor
de neurônios adrenügicos, que libera epinefrinaem vez de
norepinefrina, situa-se mais ventralmente no tronco cerebral.
Essas células contêm feniletanolaminaN-metiltransferase,
a enzima que converte a norepinefrma em epinefrina
(Cap. 14), e projetam-se, principalmente, para a ponte, o
bulbo e o hipotálamo. Sabe-se muito pouco sobre elas,
porém acredita-se que sejam importantes para o controle
cardiovascular.
ASPECTOS FUNCIONAIS
Com exceção do receptor Ba-adrenérgico,todos os receptores
HdÍÊÍIÊÍÊÍCOS (CHA, (115, CMC (IM, (X15, (Im, B1 É
ela resulte de
tam o despertar, o alerta e a atividade exploratória(embora,
nesse caso, os disparos dos neurônios do LC sejam, de fato,
reduzidos pelos mecanismos de reiroalimerttação; Cap. 47).
Ha íntima relação entre o humor e os estados de alerta;
os individuos deprimidos são usualmente letárgicos e não
respondem a estímulos externos. A hipótese das catecolaminas
para a depressão (Cap. 46) sugeriu que
deficiência funcional da norepmefrina em certas partes do
cérebro, enquanto a mania resulta do excesso. Isso perrnanece
controverso, e achadosposteriores sugerem que
pode a S-HT
ser mais importante que a norepinefrinaem relação ao
humor.
Regulação do pressão sanguíneo
O papel, tanto central quanto periférico, das sinapsü noradrenérgicas
no controle da pressão sanguínea é mostrado
pela ação dos fármacoshipotensívos, tais como a clonidina
e a metildopa
NOREPINEFFIINA
NTS
_
Medula aspinal
Flg. 38.1 Diagrama simplificado das vias da
norepinefrine no cérebro. A localização dos prindpais grupos
de corpos celulares e dos tratos das libras está em ccr laranja. As
áreas sombreades mais claras mostram a lolizagaodos terminais
ncradrenérgiccs. Am, núcleo amigdaloide; C, cerebelo; Hip,
hipocampo; Hyp, hipotálamo; LC, locus ooeruleus: FPM, feixe
prosencefálicomedial; NTS, núcleo do trato solitário (núcleo sensitivo
do vago); FR, formação reticular do tronco cerebral; Sep, septo;
Sir, corpo eslriadc; Th, tálamo.
462
localizados tanto nos neurônios pós-sinapticos quanto nas
células da glia, e podem estar envolvidos no contmle motor,
cognição e medo. Os receptores az-adrenérgicosestão localizados
nos neurônios noradrenérgicos (nas regiões somatodendriticas
e
terminais nervosos, onde funcionam como
autorreceptores inibitórios),assim como nos neurônios não
noradrenérgicospós-sinápticos.Estão envolvidosno controle
da pressão sanguínea (ver adiante), sedação (agonistas org,
como a medetonúdina, são utilizados como anestésicos na
prática veterinária) e analgesia. Os receptores B¡ são encontrados
no córtex, eslriado e hipocampo, enquanto os receptores
B¡ são amplamenteencontradosno cerebelo.Foram implicados
nos efeitos em longo prazo dos fármacosantidepressivos,
porem ainda não se sabe como (Cap. 46).
Pesquisas sobre o antagonista dos receptores ctz-adrenérgioos,
idazoxano,levou à identificaçãode outros possíveis
"receptores" da imídazolina(Head 8: Mayorov, 2006). Esses
são o receptor 1,, que desempenha um papel no controle
central da pressão sanguínea;o receptor 11, um sítio alostérico
para a ligação da monoamino-oxidase, e o receptor 13, presente
no pâncreas com papel sobre a regulação da secreção
de insulina.
Alerta e humor
A atenção foi focalizada, principalmente, no LC, que é a
fonte da maior parte da norepinefrinaliberadano cérebro, e
de onde a atividade neuronal pode ser medida com eletrodos
implantados. Os neurônios do LC estão silentesdurante
o sono, e sua atividade aumentacom o alerta comportamental.
Os estímulos "para despertar”, de tipo não familiar ou
ameaçador, excitam esses neurônios muito mais efetivamente
que
anfetamina, que
os estímulos usuais. Os fármacos semelhantes à
liberam catecolamirtas no cerebro, aumen-
A dopamina é particularmente importante para a neurofarmacologia,
porque ela esta envolvida em várias alterações
comuns da função cerebral, notadamente a doença de
Parkinson,a esquizofreniae o distúrbiodo déficitde atenção,
bem como na dependencia de fármacos e em certas alterações
endócrinas. Muitos dos fármacosusados clinicamente
para tratar essas situações atuam influenciandoa transmissão
da dopamina.
A distribuição da dopamina no cérebro é mais restrita
que a da norepinefrina. A dopamina é mais abundante no
corpus smatum (corpo esiriado),uma parte do sistema motor
extrapiramidal envolvida na coordenação dos movimentos
(Cap. 39), e elevadas concentrações também ocorrem em
certas partes do córtex frontal, sistema límbicoe do hipotálamo
(onde sua liberação no suprimento sanguíneo hipofisárío
inibe a secreção de prolactina;Cap. 32).
A síntese de dopamina segue a mesma rota que a da
norepmefrirm (Fig. 14.2), especificamente a conversão de
tirosinapara dopa (o passo limitadorda velocidade),seguida
de descarboxilação para formar dopamina. Os neurônios
dopaminérgicos não possuem a dopamina B-hidroxilase e,
assim, não convertem dopamina em norepinefrina.
A dopamina é amplamentecapturada, após sua liberação
dos terminais nervosos, por um transportador especifico
para a dopamina,pertencente ã grande familiados transportadores
de monoaminas (Cap. 14). Ela é metabolizada pela
monoamino-oxidase e pela catecol-O-metiltransferase(Fig.
38.2),sendo os principais produtos o ácido dí-hidroxrfenílanítico
(ADHFA)e o ácido homovanílico(AlíV,o derivadometoxi
do ADI-IFA). O conteúdo de AHV do cérebro é frequentemente
usado como índice de renovação da dopamina. Os
fármacos que causam liberação de dopamina aumentam o
AHV, geralmente sem alterar a concentração de dopamina.
0 ADI-IFA e o AHV e seus conjugados sulfatados são eliminados
na urina, o que fornece um índice da liberação de
dopamina nos seres humanos.
Dopamlna
a-Instoxldopmnlna
Ho/ssicuacrlznHzmcnaoíñcuzcmnnz
Os receptores de dopamina são expressos no cérebro em
áreas distintas, porém superpostas. Os receptores D¡ são os
mais abundantes e os mais generalizados nas áreas que
recebem inervação dopaminérgica (especificamente, o
estriado, o sistema límbico,o tálamo e o hipotálamo,- Fig.
38.3), como o são os receptores D1, que também ocorrem na
hipõfise. Os receptores D¡ são encontrados não somente nos
neurônios dopaminergicos (corpos celulares, dendritos e terminações
nervosas), onde funcionam como autorreceptores
inibitórios,mas também nos neurônios não dopaminérgicos
(De Mei et sl., 2009). Os receptores D¡ ocorrem no sistema
límbico,porem não no estriado. O receptor D4é expressado
muito mais fracamente, principalmente no córtex e no
sistema límbico.
T O receptor D4 mostra polimorfismo inesperado nos seres
humanos, com número irariável (de 2 a 1D) de sequências repelidas
de 16 aminoácidos, sendo expresso em uma terceira alça
intracelular,que participa no acoplamentoda proteina G (Cap.
3). As expectativas para as quais o polimorñsmo do receptor D4
poderia estar relacionado,como a ocorrência de esquizofrenia
nos seres humanos, não se concnetizaram depois que \rários
estudos não conseguiram encontrar correlação alguma (Tarazi
ct a1., 2004). Pode haver conexão com o transtorno da hiperatividade/déñcit
de atenção (Thapar et al., 2007).
A dopamina, como muitos outros transmissores e moduladores,
age tanto pre quanto pós-sinapticamente.Os receptores
pré-sinápticos D¡ ocorrem, principalmente, nos neurônios
dopaminérgicos,por exemplo, aqueles no estriado e no
sistema límbico, onde eles agem para
Flg. 38.4 Dopamina nos núcleos da base de um ser
humano. O individuo foi injetado com S-fluoro-dopamarcada com
“E um isútopo emissor de pósitrons. que foi localizado 3 horas mais
tarde pela técnica da tomografia por emissão de pósitrons. O isútopo
é acumulado (áreas brancas) pelo sistema de ptação da dopa dos
neurônios dos núcleos da base, e em menor extensão, no córtex
frontal. Ele é visto também no couro cabeludo e nos músculos
temporais. (De Gamett E S et al. Nature 305137.)
464
RECEPTORES DE DOPAMINA
Inicialmente, dois tipos de receptores, D¡ e D1, foram detectados
em bases farmacológicase bioquímicas.A clonagem
do gene revelou outros subgrupos, D¡ a D5 (para revisão, ver
Missale et al., 1998). A família D¡ original agora incluí D¡ e
D5, enquanto a família D1, que é farmacologicarnentemais
importante no SNC, consiste em D2, D¡ e D, (Tabela 38.1).
Outras variantes de replicações, levando a formas longas e
Curtas de D1, e polimorñsmos genéticos, particularmente de
D4 (ver adiante), foram identificadosposteriormente.
7 Todos pertencem à famíliados receptores de transmembrana
acoplados à proteína G, descrita no Capítulo 3 -
D¡ e D5
ligam-se a proteína G para estimular a adenilil ciclase; D2, D3 e
D. ligam-se à GL/G,e ativam os canais de potássio, assim como
a inibição dos canais de cálcio e a adenililciclase. Além disso,
eles também podem afetar outras cascatas de mensageiros
secundários celulares (Cap. 3). Um componente-chave na via
de transdução do sinal é a proteína DARPP-32(uma_fosfaproteírxs
com 32 kDa regulada pela dopamina c pelo ANIPC; Girault 8: Greengard,
2004). Quando o Alk-'IPC é aumentadopela ativação dos
receptores D1, ativando a proteína quinase A, a DARPP-SZ é
Íosforilada (Fig. 38.5). A DARPP-BZ fosforilada age como inibidor
das proteínas fosfatases, ativando a proteina fosfatase-l e a
calcineurina,atuando, assim, em concerto com as proteínasquinases,
e favorecendoa -
fosforilaçãoproteica efetivamenteum
mecanismo amplificador. Em geral, a ativação dos receptores
D¡ se opõe ao efeito da ativação do receptor D1.
Distribuição
Cortex
Sistema Ilnliico
Esbiado
Partes ventral do tipotálamoe
anterior da hipóñse
Agonistas
Dopamina
Apomorñna
Bromooriptína
Quinpirol
Antagonistas
Clorpromazim
Hdoperidot
Espiperona
Subirida
Clozapina
Ariprazol
Racloprida
Transdução do sinal
Emoção, comportamento
esterecttpioo
secreção de prolactina
Secrewo de prolactina
+ (Baixa potência)
AP (Baixa potência)
AP (Baixa potência)
Inativo
Acoplamento à Gs -
adeniil oiotase
Principalmente'nibigão
pós-sináptioa
AP, agonista parcial.
Dados da afinidade baseados nos dados atentos no NIMH Psychoaotiva Dmg Suaaniig Progam database (t1ttp'J¡pchp.mad.unc.adLI).
ativa
a
H
H
+ (Elevada potência)
+ (Elevada poténoi)
+ (Harada potência)
-H-
'
+
+++ (AP) ++
++
!implemento à GIG. -inibe a adenili
ciclase, ativa os (renais de K', inibe
os canais de Ca”, pode também ativar a
fosfolipase C
inibiçãopré e póa-sináptioa
Estinulaçãoñnibiçãoda iberação do
hormônio
do movimento, ao bloquear simultaneamente os receptores
D¡ na via nigroestriada.
Os ratos tramsgêrúcos sem os receptores D¡ mostram
intensa redução dos movimentos espontâneos, semelhante
ao que ocorre na doença de Parkinson.
Efeitos comportamentais
A adnúnistração de anfetamina aos ratos, que
dopamina liberatanto a
quanto a norepinefrina, provoca interrupção no
comportamento normal do "rato" (exploração e experimentação),
e o aparecimento de comportamento "estereotipado"
repetido (levantar-se, roer etc.), sem relação com estímulo
externo. Essas alterações motoras induzidaspela anfetamína
nos ratos, provavelmente,refletemhiperatividadeno sistema
dopaminérgico nigroestzriado, e são antagonizadas pelos
antagonistas da dopamina e pela destruição dos corpos celulares
contendo doparnina no mesencefalo, porem não pelos
fármacosque inibemo sistema noradrenagico.
A anfelamina e a cocaína (que agem inibindoo transportador
de dopamina),e tambémoutros fármacosde abuso (Cap.
48),ativam vias de "recompensa" dopaminérgicasmesolimbicas
para produzir sensação de euforia em seres humanos. O
principal receptor envolvido parece ser o D1, e o rato transgênico
sem receptores D1 comporta-se como se estivesse geralmente
desmotivado, com redução na ingestão de alimento e
insensibilidadeà anfetamina e ã cocaína (Sibley,1999).
Função neuroendócrino
A via dopaminérgica túbero-hipofísária (Fig. 38.3) está
envolvida no controle da secreção de prolactina. O hipotálamosecreta
vários mediadores (na maioriapequenos peptídeos;
Cap. 32),que controlam a secreção de diferentes hormônios
pela hipofise. Um desses mediadores, que tem efeito
inibidor na liberação de prolactina, é a dopamina. Esse
sistema é de importancia clinica. Muitos fármacosantipsicoticos
(Cap. 45), pelo bloquáo dos receptores D1, aumentam
a secreção de prolactinae podem causar o desenvolvimento
das mamas e lactação, até mesmo no sexo masculino. A
bmmocriptina,um agonista do receptor de dopamina derivado
do ergot, é clinicamenteusada para suprimir a secreção
de prolactinapelos tumores hipoñsários.
A produção do hormônio do crescimento é aumentada,
nos indivíduos normais, pela dopamina, porem, a bromocriptina,
paradoxalmente,inibe a secreção excessiva responsável
pela acrornegalia(provavelmente, porque ela dessensibilizaos
receptores de dopamina, em contraste com a liberação
de dopamina, que é pulsátil) e tem efeito terapêutico
útil, desde que seja administrada antes que o crescimento
excessivo tenha ocorrido. Hoje ela é utilizada raramente,
pois os outros agentes são mais efetivos (Cap. 32).A bromocriptina
e outros antagonistas da dopamina, como a cabergolina,
aumentam a libido e o desempenho sexual.
465
à
C624-
_
Flg. 38.5 Papel da fosfoproteiia especilice
neuronal DARPP-32 na sinalização pelos receptores
de dopamina (ver texto). PKA, proteína qiinese A
vômitos
As evidências farmacológicassugerem fortemente que os
neurônios dopaminérgicostem papel na produção da náusea
e do vômito. Assim, quase todos os agonistas do receptor de
dopamina
466
_
Figura
Medula espinal
Flg. 38.6 Diagrama simplifido das vias da
S-hidroicilliptaminano cérebro, desenhado como na
38.1. As abreviações são as mesmasda Figura 38.1.
dos como núcleos da rafe. Os núcleos situados rostralntmte
projetam-se, por intermédio do feixe prosencefálicomedial,
para muitas partes do córtex, hipocampo, núcleos da base,
sistema límbicoe hipotálamo. As células situadas caudalmente
projetam-se para o cerebelo, bulbo e medula espinal.
RECEPTORES 5-HT NO SNC
Os principais tipos de receptores 5-HT são mostrados na
Tabela 15.1. Todos são receptores acoplados a proteína G,
exceto o 5-HT3_ que e um canal de cátion operado por ligante
(Ver adiante). Todos estão expressos no SNC, e seus papéis
funcionais foram extensamente analisados. Com aproximadamente
14 subtipos identificados, alem de numerosas
variantes por processamento, e grande número de ferramentas
farmacológicas de especificidade relativamente baixa,
apontar funções precisas para os receptores 5-HT não é
simples. Relatos detalhados do estado atual do nosso conhecimento
são feitos por Barnes 8.: Sharp (1999) e Bockaert et al.
(2006). O conhecimento sobre os novos membros da família
(receptores S-HTW) está resumido nas revisões de Woolley et
a1. (2004) e Hedlund &- Sutcliffe (2004).
Certas generalizações podem ser feitas:
o Os receptores S-HT, possuem
predominantemente efeitos
inibitórios.Os receptores S-HTU_
são expressos como autorreceptores somatodmdríticos
pelos neurônios 5-HT nos núcleos da rafe, e seu efeito
inibitóriotende a linútar a velocidade de disparo dessas
células. Eles também estão amplamente distribuídosno
sistema límbicoe acredita-se que sejam o alvo principal
o
dos fármacos usados para tratar a ansiedade e a
depressão (Caps. 43 e 46). Os receptores S-HT",e 5.HT1D
são encontrados, principalmente, como receptores
inibitóriospré-sinápticos nas terminações contendo
5-HT e em outras terminações nervosas nos núcleos da
base e no córtex Agonistas agindo nos receptores
B-HTm periféricos são usados para tratar a enxaqueca
(Cap. 15).
Os receptores S-HT¡ (S-HT”,e S-HTK) são abundantes
no córtex e no sistema lirnbico,no qual estão localizados
nos sítios pré e pós-sinátpicos. Eles podem exercer
efeitos excitatórios e inibitóriosao aumentara liberação
de glutamatoe GABA_ Acredita-se que sejam o alvo de
alguns antidepressivos (Cap. 46) e vários fármacos
o
o
o
e
o
alucinógenos (Cap. 47). O uso dos antagonistas do
receptor S-HT¡ tais como a melisserglda no tratamento
da enxaqueca, é discutido no Capítulo 15.
Os receptores õ-HT; são canais de cátion pentamerioos
ativados por ligantes que podem ser tanto complexos
homoméricosquanto heterornericos, de diferentes
subunidades do receptor 5-H'I'3 (Peters et al., 2005).
Enquanto as subunidades S-HTJA e 5-HTaB são as mais
extensivamente estudadas, os papéis das outras
subunidades permanencent completamente sem
investigação (Iensen et al., 2008). No cerebro, os
receptores S-HT; são encontrados na area postrema
(região do bulbo envolvida com os vômitos; Cap. 29) e
em outras partes do tronco cerebral, estendendo-se até o
corno dorsal da medula espinal. Eles também estão
presentes em certas parta do córtex, bem como no
sistema nervoso periférico. Eles são receptores
ionotrópicos excitatórios, e antagonistas especificos (p.
ex., ondansetrona; Caps. 15 e 29) são usados para tratar
náuseas e vômitos.
Os receptores S-HT¡ são importantes no trato
gastrintestinal (Caps. 15 e 29) e também são expressos
no cérebro, particularmente no sistema límbico,gânglios
basais, hipocampo e substâncianegra Estão localizados
tanto nos sítios pré como pós-sinápticos. Eles exercem
efeito facilitadorpre-sináptico, particularmente na
liberação de AGI, reforçando,assim, o desempenho
cognitivo (Cap. 39). A ativação dos receptores S-HT,
medulares se opõe às ações depressivas respiratórias
dos opioides (Cap. 41).
Atualmente, pouco se conhece sobre os receptores
S-HTe Estudos sobre sua distribuição pelo SNC e função
mostraram resultados conflitantes até o momento
(Bockaertet al., 2006).
Os receptores 5-HT5 ocorrem apenas no SNC,
particularmente no hipocampo, no córtex e no sistema
limbico.Eles são considerados como alvos potenciais
para fármacos que melhorem a cognição ou aliviem os
sintomas da esquizofrenia, embora esses fármacosainda
não estejam disponiveis.
Os receptores S-HT;ocorrem no hipocampo, no córtex,
na amídala, no tálamo e no hipotálamo. São encontrados
no soma e nos terminais dos axõnios dos neurônios
GABAé-rgicos.Eles tambenr são expressos nos vasos
sanguíneos e no trato gasta-intestinal. As funções
prováveis no SNC incluem a termorregulação e a
regulação endócrina, bem como se suspeita de seu
envolvimento no humor, na função cognitiva e no sono.
Antagonistas seletivos estão sendo desenvolvidos para
uso clínico, com várias indicações potenciais.
ASPECTOS FUNCIONAIS
A localizaçãoprecisa dos neurônios 5-HT no tronco cerebral
permitiu que sua atividade elétrica fosse estudada em delalhes
e fosse correlacionada com efeitos comportamentais e
outros efeitos produzidos pelos fármacosque, como se acredita,
afetem a transmissão mediada pela 5-HT. As células
5-HT mostram padrão de descarga lento, altamente regular
e não usual, e são fortemente inibidas pelos agonistas do
receptor 5-HT1, sugerindo mecanismo local de retroalimentação
inibitória.
Nos vertebrados, certas funções fisiológicas e comportamentais
relacionam-se particularmente com as vias 5-HT
(Barnes 6: Sharp, 1999), especiñcarnente:
o alucinações e alterações comportamentais
o sono, despertar e humor
o comportamento alimentar
o controle da transmissão sensitiva (especialmente as vias
da dor; Cap. 41).
467
468
Efeitos alucinatórios
Muitos fármacosalucinógenos (p. ex., LSD; Cap. 47) são agonistas
nos receptores S-HTM. sugere-se que a perda da inibição
cortical seja subjacente ao efeito alucinógeno, bem como
a certos efeitos comportamentais nos animais de experimentação,
como o "agitar do cachorro molhado" que ocorre nos
ratos quando se administra o S-hidroxitriptofano,precursor
da 5-HT. Muitos fármacos antipsicóticos (Cap. 45) são antagonistas
dos receptores S-HTM, além de Bloqueadores dos
receptores D¡ da doparnina.As propriedadespsicoestimulantes
do MDMA (ecstasy: Cap. 47) são causadasprincipalmente
pela sua capacidade de liberarS-HT. O INEMA e capturado
pelo transportador de serotonina, fazendo com que ocorra o
deslocamento de 5-HT das vesículas de armazenamento
-mecanismo análogo ã ação da anfetamina sobre os terminais
nervosos noradrenergicos (Cap. 14).
Sono, despertar e humor
As lesões dos núcleos da rafe ou a depleção de 5-HT pela
administração de PCPA abolem o sono nos animais experimentais,
enquanto a rrúcrouirúeção de 5-HT em pontos especíñcos
no tronco cerebral provoca sono. Os antagonistas dos
receptores S-HT; inibem o "movimento ocular rápido"
(REM, do inglês, rcpid-eye-movement) do sono e aumentama
latência do início do sono REM. As tentativas de curar a
insônia nos seres humanos, administrando-seprecursores da
5-HT (triptofano ou S-hidroxitriptofano),foram, entretanto,
malsucedidas. Há evidências fortes de que a 5-HT, bem
estar envolvidas no controle
como a norepinefrina,possam
do humor (Cap. 46), e o uso de triptofano para reforçar a
síntese de 5-HT foi tentado na depressão, com resultados
variados.
Alimentação e apetite
Nos animais experimentais, os agonistas da B-HTM, como a
S-hidroxi-Z-(di-n-propilairrirra)telralina(B-OH-DPAT),causam
hiperfagia, levando ã obesidade. Os antagonistas que atuam
nos receptores 5-HT,, incluindovários fármacosantipsicoticos
usados clinicamente, também aumentam o apetite e causam
ganho ponderal Por outro lado, os fármacos antidepressivos
que inibem a captura da 5-HT (Cap. 46) causam perda do
apetite.
Transmissãosensorial
Depois de lesões dos núcleos da rafe ou da administração de
PCPA, os animais mostram respostas exageradas a muitas
formas de estímulos sensiiivos. Eles se assustam muito mais
facilmente e, também, rapidamente desenvolvem respostas
de afastamento a estímulos que
normalmente não os incomodariam.
Parece que a capacidade normal de desconsiderar
forrnas irrelevantes de estímulos sensitivos exige vias
5-HT intactas.O "reforço sensitivo" produzido pelos fármacos
alucinógenos pode ser parcialmente causado pela perda
dessa função de guarda do portão da 5-HT. A 5-HT também
exerce efeito inibitóriona transmissão na via da dor, tanto
na medula quanto no cérebro, e ha efeito sinergico entre a
5-HT e analgésicos, como a morfina (Cap. 41). Assim, a
depleção da 5-HT pelo PCPA, ou as lesões seletivas dos
neurônios descendentes contendo 5-HT que se dirigem para
o corno dorsal, antagonizam o efeito analgésico da morfína,
enquanto os inibidores da captação de 5-HT têm o efeito
oposto.
Outros possíveis papéis
Outros papéis possíveis para a S-HT incluem as várias
funções autonômicase endócrinas,como a regulação da temperatura
corporal, da pressão sanguínea e da função sexual.
Mais informações podem ser encontradas em Azmitia &-
Whitaker-Aznritia (1995) e Iversen et al. (2009).
FÁRMACOS usAnos CLINICAMENTE
Varias classes de fármacosusados clinicamenteinfluenciam
a transmissão mediada pela S-HT. Elas incluem:
o os inibidores da captação da S-TI-I, como a fhroxetina,
usados como antidepressivos (Cap. 46) e agentes
ansiolíticos (Cap. 43)
o os agonistas do receptor S-HTm, como a sumatriptana,
são usados para tratar a enxaqueca (Cap. 15)
o a buspirona, agonista do receptor 5HT1 A, é usada no
tratamento da ansiedade (Cap. 43)
o os antagonistas do receptor S-HTJ, como a
ondansel-rona, são usados como agentes antieméticos
(Cap. 29)
o os fármacosantipsicóticos (p. ex., clozapina, Cap. 45),
que devem sua eficácia, parcialmente, ã ação nos
receptores 5-HT.
Há numerosos neurônios colinergicos no SNC, e os processos
básicos pelos quais a ACh é sintetizada, armazenada e
liberada são os mesmos da periferia (Cap. 13). Vários marcadores
bioquímicosforam utilizadospara localizar os neurônios
colinergicos no cérebro, sendo os mais úteis a acetilcolinatransferase,a
enzima responsável pela síntese de ACh,
e os transportadores que capturam a colina e a acetilamem
ACh, que podem ser marcados por imunofluorescência.Os
estudos bioquimicos dos precursores da ACh e dos metabólitos
geralmente são mais difíceis que os estudos correspondentes
com as outras aminas transmissores, porque as substãncias
relevantes colina e acetato estão envolvidas em
muitos outros processos além do metabolismo da ACh.
VIAS COLINÉRGICAS NO sNc
A acetilcolinaestá amplamente distribuídano cerebro, ocorrendo
em todas as partes do prosencéfalo (incluindo o
córtex), mesencefalo e tronco cerebral, embora sua ocorrencia
seja menor no cerebelo. Os neurônios colinérgicos no
prosencefalo e no tronco cerebral enviam projeções difusas
para muitas partes do cérebro (Fig. 38.7). Os neurônios colinérgicos
no prosencéfalo localizam-se numa área discreta,
formando os núcleos magnocelularesdo prosencéfalo(assim
chamados porque os corpos celulares são conspicuamente
grandes). A degeneração de um dases, o núcleo basal de
Mqprert, que se projeta principalmente para o córtex, está
associada ã doença de Alzheimer (Cap. 39). Outro grupo, o
núcleo septo-hipocumpal, fornece o principal impulso colinérgico
para o hipocampo e está envolvido na memória. Além
disso, ha -
em contraste com as vias das monoaminas -
muitos interneurõnios colinérgicos, particularmente no
corpo estriado, sendo esses importantes em relação ã doença
de Parkinsone ã coreia de Huntington (Cap. 39).
RECEPTORES DA ACETILCOLINA
A acetilcolinaage nos receptores muscarínicos (acopladosã
proteína G) e rúcotírúcos (íonobópicos)no SNC (Cap. 13).
Os receptores muscarínicos da ACh (ITIÀCÍIRB) no cérebro
são predominantemente da classe M, acoplados à G¡ (i, e.,
subtipos M1, M; e M5; Cap. 13). A ativação desses receptores
pode resultar na excitação atraves do bloqueio dos canais de
IC do tipo M (KCNQ/Kv7) (Delmas 8: Brown, 2005). Por
Outro ÍBIÍO¡ 05 receptores M¡ e M, acoplados ã Gi/G., são
inibitóriosatravés da ativação dos canais de K* internamente
retificadores e da inibição dos canais de Ca** sensíveis ã
voltagem. Os mAChRs nos terminais colinérgicos funcionam
para inibir a liberação de ACh, e os antagonistas muscarínicos,
por bloqueio dessa inibição, aumentam acentuadamente
a liberação de ACh. Muitos dos efeitos comporta-
6
o Os processos de síntese, armazenamento,liberação,
recaptrrra e degradação da S-hidroxitriptamina (S-HT) no
cérebro são muito similares aos eventos na periferia (Cap. 15).
o A disponibilidadedo triptofano é o principal fator na
regulação da síntese.
o A eliminação urinária do ácido S-hidroxindolacéticofomece
medida da fonnação de 5-HT.
o Os neurônios 5-HT estão concentrados nos núcleos da rafe
mediana, na ponte e no bulbo, projetando-se. difusamante,
para o córtex, sistema Iimbico, hipotálamo e medula
espinal, similannenteàs projeções noradrenérgicas.
o As funções associadas ãs vias 5-HT incluem:
- várias
-
comportamento
- controle
- controle
- controle
- controle
respostas comportamentais (p. ex.,
comportamento alucinatório,'agitar do cachorro molhado")
alimentar
do humor e das emoções
do sonoldespertar
das vias sensitivas, incluindo nocioepção
da temperatura corporal
- vômitos.
o A 5-HT pode exercer efeitos inibidores ou excitatórios nos
neurônios individuais, agindo pré ou põs-sinapticramente.
o Os principais subtipos de receptores (Tabela 15.1) no SNC
são 5-HT,,, 5-HT,,,, 5-HTm, 5-HT¡,, 5-HT,¡, e 5-HT¡,.
Associações das funções comportamentais e ñsiológicas
com esses receptores foram parcialmente identificadas.
Outros tipos de receptores (S-HTH)também ocorrem no
sistema nervoso central, porem, pouco se sabe sobre suas
funções.
o Os fármacos que atuam seletivamente nos receptores ou
nos transportadoras 5-HT incluem:
buspirona, agonista
- do receptor 5-HT.,., é usada no
tratamento da ansiedade (Cap. 43).
“triptanos” (p.
-
ex., sumatriptana),agonistas S-HTm
usados para tratar a enxaqueca (Cap. 15]
antagonistas 5-HT2 (p.
-
ex, pizotifeno) usados para
profilaxiada enxaqueca (Cap. 15)
- inibidoresseletivos da captura de serotonina
(p. ex., fluoxetina)usados no tratamento da depressão
(Cap. 46)
ondansetrona, antagonista 5-HT3,
- usada para tratar a
ãmese induzida pela quimioterapia (Caps. 15 e 29).
-
o IADMA (ecstasy). um substrato para o transportador
de 5-HT. Ele desloca a 5-HT dos tenninais nervosos
para os receptores de 5-I-lT para produzir seus efeitos
de variação do humor (Cap. 47).
mentais associados às vias oolinergicas parecem ser produzidos
pela ACh, agindo nos mACIhRs.
Os receptores nicotínicos da ACh
Região
do
cérebro
córtex
Hipocampo
Eslriado
Amidde
Tálamo
Hipotáamo
Substâncianegra
Cerebelo +
Medula espinal +
+++++++++
Os nACIRs que cunpraendernaZBZ a @[1364 sã¡ encontrados em ouirasáreas do cérebro.
Dadas retirados ds Geil¡ s( ai., 2006.
470
aprendizadoe na memória de curto prazo (Hasselmo, 2006).
Os interneurônios colinergicos no üiriado estão envolvidos
no controle motor (Cap. 39).
Os agonistas muscarinicossintéticos mostraram restauração
parcial das deficiências de aprendizado e de memória
induzidas nos animais experimentais, por lesões nas vias
colmérgicas septo-hipocampais. A hioscina, antagonista
muscarínico, prejudica a memória nos humanos e provoca
amnésia, quando usada como medicação pré-anestésica. Os
camundongos sem os receptores muscarínicos M1, entretanto,
mostram apenas discreto comprometimentodo aprendizado
e da memória (Wess, 2004).
A nicotina aumentao nivel de alerta e também reforça o
aprendizado e a memória, assim como o fazem vários agonistas
sintéticos nos receptores nicotínicos neuronais. Inversamente,
os antagonistas ativos dos receptores nicotinicos,
tais como a mecamilamina,podem causarcomprometimento
detectável, embora leve, do aprendizado e da mentória. Os
camundongos transgênicos com alteração dos receptores
nicotínicos cerebrais apresentam apenas discreto comprometimento
no aprendizado das tarefas espaciais.
Concluindo, tanto os receptores nicotínioos quanto os
receptores muscarínicos desempenham papel no aprendizado
e na memória, enquanto os receptores nicotinicos
também medeiam o alerta comportamental. Os camundongos
sem esses receptora são surpreendentemente pouco
afetados, sugerindo que mecanismos alternativos possam
ser capazes de compensar a perda da sinalização dos receptores
de ACh.
A importância dos neurônios colinérgicos nas doenças
neurodegenerativas, tais como a demência e a doença de
Parkinson,é discutida no Capítulo 39. O papel dos nAChRs
na modulação da transmissão da dor no SNC está descrito
no Capítulo 41.
Tanto a adenosina quanto o ATP agem como transmissores
e/ou moduladores no SNC (para revisão, ver Fredholm et
al., 2005;Khalil(«Sr North,2006),como o são na periferia (Cap.
16). 0 mapeamento das vias é difícil, porque os neurônios
purinérgicos não são facilmenteidentificados histoquinúcamente,
porém é proxrável que a adenosina sirva como neuromodulador
muito generalizado, enquanto o ATP tem
o A síntese, o annazenamentoe a liberaçãoda aceiilcciina
(ACh) no sistema nervoso central (SNC) são, essencialmente,
os mesmos da periferia (Cap. 13).
o AACh está amplamente distribuída no SNC, e as vias
importantes são:
- núcleos proeenoefálicosbasais (magnooelulares),que
enviam uma projeção difusa para a maioria das estruturas
do prosenoéfalo. incluindo o córtex
-
projeção
- intameurônioe
septo-hipocampal
curtos no eslriado e no
nucieus accumbens.
o Cenas doenças neurodegenerativas, especialmente a
demência e a doença de Parkinson (Cap. 39), estão
associadas a anomalias nas vias colinergis.
t Tanto os receptores nicotinicos quanto os muscarinicos da
ACh (predominantemente Mr), ocorrem no SNC. Os
primeios medeiam os efeitos centrais da nicotina. Os
receptores nicotinicos estao Iclizados, principalmente,
pré-sinapiicanrente; há poucos exemplos de transmissão
mediada pelos receptores nicotinicos pós-sináptioos.
0 Os receptores muscarinioos parecem mediar os principais
efeitos comportamentais associados à ACh, especificamente
os efeitos sobre c alerta e o aprenddo, e sobre a
memória de curto prazo.
o Os antagonistas musrínicos (p. ex., hloeclna) causam
air-nesta.
funções sináptícasmais específicas,como transmissorrápido
e como modulador local.
A adenosina é produzida intracelularmente a partir do
ATP. Ela não é colocada em vesículas, e sim liberada,principalmente,
por transporte mediado por carregador. Como
a concentração intracelular de ATP (vários mmol/1) excede,
em muito, a da adenosina, a conversão de pequena proporção
do ATP resulta em grande aumento na adenosina. O
ATP é posto em vesículas e liberadopor exocitose, como um
transmissor convencional,mas também pode extravasar das
células em grandes quantidades sob condições de lesão tecidual.
Em concentrações elevadas, o ATP pode agir como
uma excitotoxina(como o glutamato,Cap. 39) e causarlesão
neuronal adicional. Ele também é rapidamente convertido
em adenosina, que exerce efeito protetor. Essas características
especiais do metabolismoda adenosina sugerem que ela
serve, principalmente, como mecanismo de segurança,protegendo
os neurônios de lesão, quando sua viabilidade
estiver ameaçada, por exemplo, por isquemia ou por atividade
convulsiva.
A adenosina produz seus efeitos por intermédio de
receptores acoplados a proteína G (Cap. 16). Para o ATP
existem duas formas de receptores
- PZX e PZY (Cap. 16).
Os receptores P215( são canais triméricos ligantes de cálcio
que podem ser homomericos ou heteromericos na composição,
enquanto os receptores P2Y são acopladosa proteína
G.
Há quatro tipos de receptores de adenosina - A1, Am,
A1¡ e
-
Â.; distribuídos pelo SNC. D efeito geral da adenosina,
ou dos vários agonistas do receptor da adenosina, é
inibidor,levando a estados como sonolência, descoordenação
motora, analgesia e atividade antioonvulsivante.As xantinas,
como a cafeína (Cap. 47), que são antagonistas dos
receptores A!, produzem despertar e alerta.
Embora existam poucas dúvidas de que a sinalização
purinérgica desempenhe o principal papel no funcionamento
do SNC, nosso conhecimento sobre isso ainda é muito
limitado. Existe otimismo no sentido que os ligantes dos
receptores purinergicos
- tanto agonistas quanto antagonistas
- irão se provar úteis em várias alterações do SNC
(Burnstock, 2008).
T A histamina está presente no cérebro em quantidades
menores que em outros tecidos, como a pele e o pulmão, porém,
indubitavelmente, desempenha papel de neuroüansrrtissor
(Brown c! al., 2001). Os corpos celulares dos neurônios histaminérgicos,
que também sintelizam e liberam uma variedade de
outros transmissores, estão restritos a uma pequena parte do
tripotálamo, e seus axôrúos dirigem-se para todas as partes do
cérebro. De forma não usual, não está presente um mecanismo
de captação para histamina, sendo sua ação terminada, então,
por metilaçãoenzimática.
A histamina age em pelo menos três tipos de receptores (H14;
Cap. 17) no cérebro (a evidência para receptores H. no cérebro
ainda não está clara). Eles ocorrem na maioria das regiões cerebrais
e todos são receptores acopladosà proteína G - os receptores
H, para Gq, H¡ para G, e os receptores H3 para G¡/G,,.Os
receptores H3 são autorreceptores inibidores nos neurônios
liberadoresde histamina_
Assim como as outras monoaminas transmissoras, a histamina
está envolvida em muitas e diferentes funções do SNC. A liberação
de histamina segue padrão circadiano distinto, sendo os
neurônios ativos durante o dia e silentes à noite. Os receptores
H¡ no córtex e no sistema ativador relicular contribuem para
despertar o
e para o alerta, e os antagonistas do receptor H¡ produzem
sedação (Cap- 43). Outras funções atribuídas à histamina
incluem o controle da ingestão de alimento e de água e a
termorregulação, porém estas es tão menos bemcaracterizadas.
Os anti-histamínicos são amplamente usados para controlar
náuseas e vômitos, por exemplo, no
que o NO pode ser produzido pré e pós-sinapücamettte.A
do Ca” intracelular,o que pode ocorrer por
nNOS é dependente de calmodulinae é ativadapor aumento
muitos mecanismos,
incluindoa condução do potencial de ação e a ação do
neurotransrnissor, especialmentepela ativação do glutamato
dos receptores de NNIDA permeáveis a Ca”. O NO não é
armazenado, mas liberado assim que produzido. Muitos
estudos mostraram que a produção de NO é aumentadapela
ativação das vias sinápticas, ou por outros eventos, como a
isquemia cerebral (Cap. 39).
O óxido nítrico exerce ações pré e pós-smapticassobre os
neurônios, assim como atua sobre as células da glia (Garthwaite,
2008). Produz seus efeitos de duas maneiras
principais:
1. Pela ativação da guanilíl ciclase solúvel, levando à
produção de GMlPc, que ativa várias cascatas de
fosforilação (Cap. 3). Esse mecanismo de controle
"fisiológico" opera em baixas concentrações de NO, de
cerca de 0,1 pmol/l.
2. Reagindo com o radical livre superóxido para gerar
peroxinitrito, o
ãnion altamente tóxico, que age pela
oxidação de várias proteinas intracelulares.Isso exige
concentrações de 1-10 pmol/1, que são atingidas na
isquemia cerebral.
Ha boa evidência de que o NO desempenha papel na plasticidade
sináptica (Cap. 37), pois a potencialização e a
depressão de longo prazo são reduzidas ou evitadas pelos
inibidores da nNOS, e estão ausentes nos camundongos
transgênicos nos quais o gene nNOS foi adulterado.
Com base no mesmo tipo de evidencia,acredita-seque o
NO também desempenhe papel importante nos mecanismos
pelos quais a isquemia causa morte neuronal (Cap. 39). Há
também evidencia de que ele possa
estar envolvido em
outros processos, incluindo a neurodegeneração na doença
de Parkinson, na demência seníl e
amiotrófica
na esclerose lateral
T O monóxido de carbono (CO) é mais bem conhecido como
gás Venenosa presente na combustão dos veiculos, que se liga
fortemente à hemoglobina, causando anoxia tecidual. Entretanto,
ele também e formado endogenamente e tem muitas
característicasem comum com o NO (Barañanocl' ai., 2001). Os
neurônios e outras células contêm uma enzima geradora de CO,
a hemoxigenase, e o C0, assim como o NO, ativa a guanilil
ciclase.
O papel do CO como mediadorno SNC não está bemestabelecido,
porem há algumas evidências de que ele desempenha
algum papel nos mecanismos de Inemória no hipocampo
(Cutajar 8: Edwards, 2007)
MEDIADORES LIPÍDICOS
T Sabe -se que a formação do ácido araquidóniooe sua conversão
em eicosanoides (principalmente prostaglandinas,Ieuootriertos
e ácidos hidroxieioosatetraertoicos[HETEs]; Cap. 17) e
em canabinoide,anandamidae Laraquidonoilgliceml(Cap. 18)
ocorrem no SNC (para revisões, ver Piomelli, 1995; Pertwee,
2008)
A clivagem dos fosfolipideos, levando à produção do ácido
araquidõrtico, ocorre nos neurônios em resposta à ativação do
receptor por muitos e diferentes mediadores,incluindo
neurotransmissores.
O ácido araqtridôrúco assim formado pode
agir diretamente como mensageiro intracelular, controlando
tanto os canais iônicquanto varias partes da cascata das proteínasquinases
(Cap. 3),produzindo tanto efeitos rápidos oomo
efeitos retardados na ftmção neuronal- Tanto o próprio ácido
araquidôrtico quanto seus produtos escapam prontamente da
celula de origem e podem afetar estruturas vizinhas,incluindo
os terminais pré-sinápticos (sinalizaçãorelrógrada) e as células
adjacentes(sinalizaçãoparácrina),que agent nos receptores ou
que agem diretamente como mensageiros 'mtraoelulares A
Figura 38.8 mostra visão esquemática de diferentes papéis que
essa agentes podem ter na sinapse.
O ácido araquidônicopode ser metabolizadoem eicosanoides,
alguns dos quais [principalmente HETEs) também podem
agir como mensageiros intracelulares, atuando na mesma
célula. Os eicosanoides podem, também, exercer efeito autócrino
por intermédio de receptores de membrana expressos
pela célula (Cap. 17)_ Os eicosanoides desempenham papéis
importantes na função neural, como dor, regulação da temperatura,
indução de sono, plasticidade sináptica e aprendizado.
Atualmente, é aceito que
os endocanabinoides atuam como
mensageiros sinápticos retrógados. São sintetizados e secretad
em resposta ao aumento do Ca" intracelular e ativam os
receptores CB, pre-sinápticos,resultando na inibiçãoda liberação
de neurotransmissores, como o glutamato e
o GABA
(Vaughan & Christie, 2005). Os receptores CB¡ EHCOHÍTRID-SE
Transmissores
Moduladores_
_ _ _ h
j_
Slnalzação
amócrlna
TERMINAL
PRÉ-SINÁPTICO
Flg. 38.8
Modos postilados de
sinalização pelos mediadores
lipldicos. O ácido araquidónico (AA) é
formado por clivagem mediada por receptor
dos fosfolipldeos da membrana. Ele pode agir
diretamente como mensageiro intraceltlar nos
nais iñnioos ou nos componentes de
diferentes cassetes de quinases. produzindo
vários efeitos de longo e de curto prazo. Ele
também pode ser convertido nos eicosanoides
(prostaglandinas,leucotrienos ou ácidos
hidroxieicosatelraertoicos[I-IETEs] ou em
endocanabinoides(Ecs), na artandamida e
Z-eraquidonolglioerol.Os HETEs também
podem agir tiretamente como mensageiros
intracelulares. Todos esses mediadores
difundem-se para fora da célula e exercem
seus efeitos nos terminais pré-sinápticos e
472
nas células vizinhas, agindo tanto nos
receptores ertracelulares como nos
inlracelulares. Há exemplos da maioria desses
modos de sinalização, porém apenas
informações limitadas sobre seu signiñdo
funcional no sistema nervoso. Eic,
eioosanoides; FM, fosfoIipI-deo da membrana.
_
amplamente distribuídos pelo cérebro e na medula espinal,
enquanto a expressão dos receptores CB¡ é muito menor. Os
agünístas de CB¡ apresentam potencial terapêutico para tratamento
de vômito, dor (os agonistas dos receptores CB¡ podem
também ser eficazes em alguns estad de dor),espasmos musculares
que ocorrem em condições como esclerose múltipla e
ansiedade, assim como em outrasalterações cerebrais,incluindo
a doença de Alzheimer e discinesias tardias (Pertwee, 2008). O
antagonista do receptor C81, rimonabarrto, foi introduzido
como agente antiobesidade,porém posteriormente teve de ser
retirado devido aos efeitos negativos sobre o humor (Cap. 18).
Urna surpresa nesse campo foi a descoberta que a anandamida,
que além de ser um agonista dos receptores canabinoides,
também ativa os canais TRVI (Cap. 41) que estão envolvidos
na resposta dos terminais nervosos periféricos aos estímulos
dolorosas.
UMA MENSAGEM FINAL
Nos últimos dois capítulos, tomamos um caminho longo e
tortuoso através do cérebro e de sua química, com duas
questões em mente: quais mediadora e quais receptores
Outros transmissores e moduladores
Purinas
0 0 ATP funciona como neurotransmissor, sendo annazenado
em vesículas e liberadopor exocitose. Ele age por intennódio
de receptores PZX ionotrópicos, como um transmissor
excitatório rápido em certas vias, e através dos receptores
P2Y metabotmpicos, como um neuromodulador.
o 0 ATP citosólico está presente em concentração relativamente
elevada e pode ser liberado diretamente se a viabilidade
neuronal estiver comprometida (p. ex, no acidente vascular
cerebral). A liberação excessiva pode ser neurotóxice.
0 O ATP liberadoé rapidamente convertido em ADP, AMP e
adenosina.
o A adenosina não e annazenada em vesículas e sim, liberada
por menismostransportadores ou gerada pelo ATP liberado,
principalmente em condiçôes patológis.
o A adenosina exerce, principalmente, efeitos inibitórios, através
dos receptores A, e A2, resultando em efeitos sedativos,
anticonvulsivantes e neuroprotetores, e agindo como um
mecanismo de segurança.
o As metibrantinas (p. ex., cafeína) são antagonistas dos
receptores A, e aumentam o nível de alerta.
Histamina
o A histamina preenche os critérios para um neurotransmissor.
Os neurônios histaminergicos originam-se em uma pequena
área do hipotálamo e apresentam distribuição generalizada.
o Os receptores H., H2 e H3 estão espalhados pelo cérebro.
o As funçoes da histamina não estão bem compreendidas, as
principais pistas são que os neurônios histaminérgicos estão
ativos durante as horas do despertar, e os antagonistas do
receptor H1 são fortemente sedativos.
o Os antagonistas do receptor H. são antieméticos.
melatonina
0 A melatonina é sintetizada da S-hidroxilriptamina,principalmente
na glândula pineal, da qual e liberada como um
honnônio circulante.
o A secreção e controlada pela intensidade da luz, sendo baixa
durante o dia e alta à noite. As fibras da retina correm para o
desempenham papel-chave nas funções cerebrais? Como a
informação se relaciona com fármacos existentes e futuros
que visem corrigir disfunções? Por meio de um grande exército
de pesquisadores, empregandoum arsenal de poderosas
novas técnicas, as respostas a essas questões estão sendo
lentamentealcançadas.A disposição dos alvos potenciais no
SNC compreendendo múltiplos subtipos
- de receptores,
muitos com a complexidade adicional das montagens heteromericas,
das variantrs divididas etc., em conjunto com os
mecanismos reguladores que controlam sua expressão
localização e sua
- continua a crescer em complexidade. A especulação
sobre o melhor alvo a apontar para melhorar o efeito
de alguma disfunção cerebral em particular, tal como o acidente
vascular cerebral ou a esquizofrenia, tornou-se menos
focalizada, ainda que mais bem informada que
há duas
décadas. Nos capítulos que se seguem nesta seção, descobriremos
que a maioria dos sucessos terapêuticos veio de descobertas
ocasionais, que foram seguidas empiricamente;
poucas seguiram a rota lógica baseada em algum mecanismo
para o sucesso. A visão otimista é que isso está mudando, e
que as futuras descobertas terapêuticas dependerão menos
de sorte e mais da logica molecular. Porém, a revolução
6
núcleo supraquiasmático (“relógio biológico?,que controla a
glândula pineal através de sua inervação simpati.
o A melatonina age nos receptores M1 e M2 no cérebro.
Administrada por via oral, ela causa sedação e também
"reajusta" o relógio biológico, sendo usada com esse
propósito para contrabalançaro jet lag.
0 Agonistas para os receptores da melanona induzem o sono
e apresentam propriedades antidepressivas.
Óxido nítrico (Cap. 2o)
o Aóxido nítrico sintase neuronal (nNOS) está presente em
muitos neurônios do sistema nervoso central e a produção
de óxido nítrico (NO) e incrementada por mecanismos (p.
ex., ação transmissora) que aumentam o Ca** intraoelular.
o 0 NO afeta a função neuronal aumentandoa fomreção de
GMPc, produzindo tanto efeitos inibitórios,quanto excitatórios
nos neurônios.
o Em grandes quantidades, o NO forma o percxinitritc, que
contribui para a neurotoxicidade.
o A inibição da nNOS reduz a potencializaçãode longo prazo
e a depressão de longo prazo, provavelmente por causa das
funções do NO como um mensageiro retrógrado. A inibição
da nNOS também protege contra a lesão cerebral isquémica
nos modelos animais.
o 0 monóxido de carbono compartilha muitas propriedades
corn o NO e pode, também, ser um mediador neural.
Mediadores Iipídicoa
0 O ácido araquidónico é produzido nos neurônios por
hidrólise dos fosfolipldeos mediada por receptor. Ele é
convertido em vários eioosanoides e em endocanabinoides.
- O próprio ácido araquidônico. bem como seus produtos
ativos, podem produzir efeitos rápidos e lentos pela
regulação dos canais iônicos e pelas cascatas das proteínas
quinases. Esses efeitos podem ocorrer na celula doadora ou
nas células e terminais nervosos adjacentes.
o A anandamida e o 2-araquidonoilglicerolsão ativadores
endógenos dos receptores canabinoidesCB, e CB, (Cap.
18) e também receptor TRPV1 (Cap. 41).
473
chega lentamente. Um dos problemas-chave,talvez, é que o
cérebro coloca celulas, organelas e moléculas exatamente
onde elas são necessarias, e usa as mesmas moléculas para
realizar diferentes funções em diferentes localizações. Os
cientistas descobridor-es de fármacos estão ficando exímios
em imaginarligantes específicospara as moléculas (Cap. 60),
porém nós não temos sistemas de liberaçãocapazes de leválos
a regiõescerebrais anatomicamentemacroscópicas,muito
menos a celulas e a estruturas sub-celulares especíñcas.
Referências gerais
Davis, K.L., Chamey,D., Coyle,].T., Nemeroff, C. (Eds.),2002- Neuropsychopharmacology:the
fifthgeneration of progress. Lippincott,WilliamsS:
Wilkins,Philadelphia.(Um monstro de 2.000
474
Garthwaibe,I., 2008. Concepts of neural nilricoxide-mediatedtransmission_
Eur. J. Neumsci. 27, 2783-2802.
Iockers, R., Maurice,P., Bouün, ].A., Delagrange, P., 2008. Melabonin
reoephors, heherodínmerizaüorl,
Doenças neurodegenerativas
CONSIDERAÇÕES @sms
Como regra, os neurônios mortos no sistema nervoso
central (SNC) adulto não são substituídos] nem seus
terminais podem regenerar-se quando seus axônios são
interrompidos. Portanto, qualquer processo patológico
que cause morte neuronal tem, geralmente, consequências
irreversíveis. À primeira vista, este parece um
território bem pouco promissor para a intervenção farmacológica,e,
de fato, o tratamentofarmacológicoé, no
momento, muito limitado, exceto no caso da doença de
Parkinson (DP) (ver adiante). Apesar disso, a incidência
e o impacto social das doençascerebrais neurodegenerativas
na população idosa resultaram em maciçoesforço
de pesquisa nos últimos anos.
Neste capitulo, focalizaremos principalmente três
patologias neurodegenerativas comuns: doença de
Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP) e lesão
cerebral isquémica (acidente vascular cerebral). A DA
e a DP são os exemplos mais comuns de um grupo de
patologias crônicas, de desenvolvimento lento, que
inclui varias doenças dos prions (p. ex., doença de
Creutzfeldt-.lakob, DCI). Elas têm etiologia comum por
serem causadas pela agregação de variantes erroneamente
dobradas de proteinas fisiológicas normais. A
grande espectativa de que o novo entendimentofisiopatológico
que emergiu nas últimas duas décadas
levaria a significativo progresso terapêutico nessa
importante àrea que permanece inalcançãvel,e, até o
momento, as intervenções terapêuticas disponíveis
estão dirigidas para a compensação, em vez da prevenção
ou da reversão, da perda neuronal.
O acidente vascular cerebral, que é uma alteração
comum de enomte importanciasocioeconômica,resulta
de lesão cerebral isquêmica aguda, bastante diferente
da etiologia das doenças neurodegenerativas crônicas,
exigindo atitudes terapêuticas diferentes, porém
igualmente desafiadoras.
Os principais tópicos discutidos são:
o mecanismos responsaveis pela morte neuronal,
focalizados na agregação proteioa (p. ex.,
amiloidose),excitotoxicidade, estresse oxidativo e
o
apoptose
enfoques farmaoológicos da neuroproteção,
baseados nos mecanismos mencionados
o
enfoques fannacológicospara compensação da
perda neuronal (aplicáveis principalmente ã DA e
à DP).
:nos NO nonuucmo (MISFOLDING)
c AGIEGAÇÃO normas nas
DOENÇAS NEUIODEGENEIATNAS
cuómcns
Erros no dobramento (misfbldíng) e agregação proteicos são a
primeira etapa em muitas domças degenmativas (Stefani 8:
Dobson, 20m; Forman et ai., 2004; Selkoe, 2004). O dobramento
significa a adoção de conformações anômalas por
certas proteínas normalmente eaqaxessas, de maneira que elas
tendem a formar grandes agregados insolúveis (Fig. 39.1). A
conversão da cadeia linear de aminoácidos produzida pelo
ribossomo em uma proteína funcional exige que ela seja
dobrada corretamente em formatação compacta com os aminoácidos
especificos localizados na sua superfície. Essa complicada
sequência de passos pode facilmentefalhar e levar a
variantes com dobramentosproteicos errados que são incapazes
de encontrar o caminho de volta para a conformação
"nativa" correta_ Essas moléculas com dobramentosproteicos
errados não são funcionais com respeito ã função normal da
proteína, porém podem causar problemas no mtüior da
celula. Os dobramentosprobeicoserrados significam,com fre-
normalmente esta-
quência, que residuos hidrofóbicos que
riam enterrados no centro da proteína estão expostos em sua
superfície, o que da a molécula forte tendência para colar nas
membranas celulares e para agregação, irúcialmente como
oligõmems e, em seguida, como agregados microscópicas
insolúveis (Fig. 39.1), o que leva à morte dos neurônios. A
tendência para adotar tais conformações pode ser favorecida
por mutações específicas da proteína em questão, ou por
infecção por prions (ver adiante).
As conformações com dobramentos proteicos errados
podem ser geradas espontaneamenteem velocidade lenta por
toda a vida, de forma que os agregados acumulam-se gradualmente
com a idade. No sistema nervoso, os agregados frequentemente
formam estruturas distintas, conhecidas, geralmente,
como
476
lSabe-se que novos neurônios são formados a partir das células
progenitoras (ncurogârtesc) em certas regiões do cérebro adulto e
podem se tornar funcionalmenteintegrados, mesmo em primatas
[Rakic, 2002 ; Zhao ct al., 2008 ). Acredita-se ue a neurogenese no
lúpocampo desempenho um papel no apren izado e na memória,
porem apresenta pouca, se alguma, função no reparo do cérebro.
Entretanto, aprender a utilizara capacidade intrínseca das celulas
progeniboras neuronais (celulas-tronco)para formar novos
neurônios e visto como uma abordagem óbvia para o tratamento
dc doenças neurodegemrativas.
Flg. 39.1
Erros no dobremento
(misfolding) proteina: um processo
envolvido em muitas
doenças neurodegenerativas
crônicas.
Fraterno
nativa
Proteínacom arm
no :incrementoprnteico
Olfgúmero
@Jí lllllt+nnrr+
\/
Mecanismosde
eiminaçãncelular
Agregado
MSOIIÍVN
E
6
o Muitas doenças neurodegeneraiivascrônicas envolvam os
dobramentos errôneos (ntislbldings) de formas normais ou
mutadas de proteinaslisioiógi. Os exemplos incluem a
doença de Alzheimer, a doença de Parkinson,a esclerose
lateral eniotrótioa e muitas doençasmanos comme.
As proteinas oom dobramentos proteioos errados são
normalmente removidas por intermédio das vias de
degradação inlraoelular, o que pode estar alterado nas
doenças neurodegeneralivas.
As proteinas oom dobramentos proteioos errados tendem a
agregar-se, inicialmente como oligómeros solúveis e
posteriormente oomo grandes agregados insolúveis que se
acumulam intraoelular ou extraoelulamwnte corno depósitos
miaoscópioos, que são estáveis e resistentes à proteóise.
As proteinas oom dobramentos proteioos errados com
frequência apresentam residuos hidrofóbicossuperficiais
que promovem a agregação e a associação às
membranas.
Os menismos responsáveis pela morte neuronal são
obscuros, porem há evidênciasde que tanto os agregados
solúveis quanto os depósitos nicroscópioos podem ser
neurotóxioos.
A lesão aguda das células faz com que elas sofram necrose,
reconhecida patologicamentepelo inchaço celular, vacuolização
e lise, e associada a sobrecarga de Ca” das células e lesão da
membrana(ver adiante). As célulasnecróticastipicamenteesvaziam
seu conteúdo no tecido adjacente, evocando a resposta
inflamatória.A inflamação czrôrúca é caracteristica de quase
todas as alterações neurodegenaativas (Schwab 6: McGeer,
2MB), e um possível alvo para a intervenção terapêutica
As células também podem morrer por apoptose ou morte
celular programada (Cap. 5), um mecanismo mais lento que
é essencial para muitos processos durante a vida, incluindo
desenvolvimento,regulação imune e remodelação tecidual. A
apoptose, bemcomo a necrose, ocorre tanto em doençasneurodegeneraiivas
agudas (como o acidente vascular cerebral e
o trauma craniencefãlico) como em doenças cenicas (como
doença de Alzheimer e Parkinson; Okouchi et al., 2007). A
distinçãoentre necrose e apoptose, como processos que levam
ã neurodegeneração, não é absoluta, pois desafios como a
excitoxicidade e o estresse oxidativo podem ser suñcientes
para dmtruir as células diretamente ou, se menos intensos,
podem induzri-lasa sofrer apoptose. Ambos os processos, portanto,
representam possíveis alvos para tratamento farmacológico
neuroprotetor putativo. A interferência farmacológica
nas vias apoptóticaspode tornar-sepossível no futuro, porém
no presente a maioria dos esforços está dirigida para os processos
envolvidos na necrose celular e para a compensação
farmacológicada perda neuronal.
EXCITOTOXICIDADE
A despeito de seu papel ubíquo como neurotransmissor, o
glutamato é altamente tóxico para os neurônios, fenômeno
denominado excitotnxiddade (Cap. 37)_ A baixa conceituação
de glutamato aplicada aos neurônios em cultura destrói as
células, e o achado nos anos de 1970 de que o glutamato
administrado oralmente produz neurodegeneração in vitro
causoualarmeconsiderável por causado uso generalizadodo
glutamatocomo aditivo para "reforço do gosto" dos alimentos.
A "síndrome do restaurantechinês" -
um ataque agudo
de rigidez de nuca e dor torácica - é
bemconhecida, porém,
até agora, a possibilidade de neurotoxicidade mais séria é
apenas hipotética.
A injeção local de ácido mário), um agonista do receptor de
glutamato, é usada experimerttalmente para produzir lesões
neurotóxicas.Ela age pela excitação dos neurônios locais liberadores
de glutamatoe pela liberaçãode glutamato,e, atuando
nos receptores NlvfDA e também nos receptores metabolriópicos
(Cap. 37), leva a morte neuronal.
A sobrecarga de calcio é fator essencial na neurotoxicidade.
Os mecanismos pelos quais isso ocorre e leva a morte
celular são os seguintes (Fig. 39.2):
c
O glutamatoativa os receptores NIVIIDA, ALFA e
metabouópícos (locais 1, 2 e 3). A ativação dos receptores
AIVIPA despolariza a célula, o que desbloqueia os canais
NMDA (Cap. 37), permitindo a entrada de Ca”. A
despolarizaçãotambém abre os canais de cálcio ativados
por voltagem (local 4), liberandomais glutamato.Os
receptores metabotrópicos provocam a liberaçãodo Ca”
intraceltrlar a partir do retículo endoplasmático.A
entrada de Na' contribui ainda mais para a entrada de
Ca”, estimulando a troca CaP/Na' (local 5). A
despolarização inibe ou reverte a captação de glutamato
(local 6), aumentandoassim a concentração exlracelular
de glutamato.
477
Doença
Doença de Alzheimer
Doença de Partrirson
Tar.r
or-sinuclelna
Proteína prlon
Patologia
caracteristica
Placasamiloides
Emaranhados
neurolirriares
Corpos de Leny
Doença de Creutzfeldt-
Agregados 'rrsolúveis de
Jakob
proteinas prlon
Doença de Huntinglon Huntinglira Sem lesões
macroscópicas
Esclerose lterd
Superóxido Perda de neurônios
amiotróñca (doença do dismutase motores
neuronio motor)
Observações
As rmrtaçbesAB ocorrem nas raras formas familiaresda doença de
Alzheimer
lmplioardos em outras patologias ("tauopaliasñtem como na doença de
Alüreirner
As mutações da or-sinucleina ocorrem em alguns tiros de doença de
Parkinsonfamiliar
Transrritida pela infecgño com proteina prion em seu estado dobrado
erradamente (mrhfoldod)
Uma das várias alterações genéticasda "repetição de poligutaminas'
Asuperóxido cismulase mutacla tende a ionnar agregados; a perda da
função enzimática aumenta a suscetibilidadeao estresse oxidativo
'As anotações com apagados pmtaioos são, com frequlnoia, colativamarlecometidascomo amiloidosasa afetam outros órgãos além do cérebro.
478
o
o
o
Os mecanismos que normalmente operam para
contrabalançaro aumentona [Cal] incluem o efluxo
pela bomba de Ca” (local 7) e, indiretamente, pela
bomba de Na* (local 8].
A mitocôndria e o retículo endoplasntálicoagem como
talos capacitorespara o Ca” e, normalmente, mantêm a
[Ca”]¡ sob controle. sobrecarregar os depósitos
mitocondriais além de um certo ponto, entretanto,
atrapalha a função nútocondiial,reduzindo a síntese de
ATP e reduzindo, assim, a energia disponível a as
bombas de membranae para o acúmulo de Ca "pelo
reticulo endoplasmático.A formação de espécies de
oxigênio reativo também é aumentada.Isso representa
ponto o
de perigo em que a retroalímentaçãopositiva
exagera o processo.
A [Cal] elevada afeta muitos processos; os principais,
relevantes para
- aumentona
-
ativação
-
ativação
a neurotoxicidade, são:
liberaçãode glutamato
das proteasü (calpainas) e lipases, causando
lesão da membrana
da óxido nítrico síntese; enquanto baixas
concentrações de óxido nítrico são neuroprotetoras,
concentrações elevadas,na presença de espécies
reativas de oxigênio, geram o peroxinitríto e os
radicais hidroxilalivres, que lesam muitas
biomolêculasimportantes, incluindo os lipídeos da
membrana,as proteinas e o DNA
- aumentoda liberação de ácido araquidônim, que
aumenta a produção de radicais livres e também
inibe a captação de glutarnato(local 6).
O glutamato e o Ca** são discutívelmente os dois sinais quimicos
mais presentes, extracelular e intracelulannente, respectivamente,
subjacentes à função cerebral; portanto, é desconcertante
que tal estrago citotóxioo possa ser desertcadeado
quando ela saem de controle. Ambos estão estocados em
quantidades perigosas nas organelas suboelulares, como granadas
de mão em urna loja de munição. A defesa contra a
excitotoxicidadeé claramente essencial para que
nossos cérebros
tenham alguma possibilidadede manterem-se vivos. O
metabolismo energético mitocondrial oferece uma linha de
defesa (ver anteriormente), e o comprometimento da função
mítocondrial,tornando os neurônios vulneráveis ã lesão excitotóxíca,
pode ser um fator em várias patologias neurodegenerativas,
incluindo a DP. Além do mais, a lesão na função
mitocondrial pode levar a liberação de citocromo c, que é
importante iniciador de apoptose.
O papel da excitotoxicidade na lesão cerebral isquemíca
esta bemestabelecido (ver adiante),e também se acredita que
seja um fator nas outras doenças neurodegenerativas,como
as que se discutem adiante (Lipton 8: Rosenberg. 1994).
T Há váriosexemplos de patologiasneurodegenerativascausadas
por toxinas ambientais agindo como agonistas nos receptors de
glutamato.O árido donroico é um análogodo glutamatoproduzido
por madlhões, que foi identiñcado como a causa de deterioração
epidêmica neurológica e mental grave an um das Terras
Novas, em 1987. Na ilhade Guam, Luna síndrome combinando as
caracteristicasde demência,
_
-
-
i
o
. Y - . . V › 4 A › › . . . - - - _ - _ _ A - .
_
DOE NÇAS NEURODEGENERATIVAS
l
GLUTÁMATO
O
-
---
Bax e Bel-2, sendo Bax pró-apoptótico e Bel-Z, antiapoptotzico
(Cap. 5). O bloqueio da apoptose, interferindo em pontos
específicos dessas vias, representa estratégia atrativa para o
desenvolvimentode fármacosneunoprotetores, porém a ideia
ainda tem que fnitificar.
ESTRESSE OXIDATNO
Ú cérebro tem uma alta necessidade energética, que é suprida
quase mtdramente pela fosforilação oxidativa mitoeondrial,
gerando ATP e, ao mesmo tempo, reduzindo o O¡ molecular
a P120- Sob certas circunstâncias,espécies altamente reativas
de oxigênio (RDS, do inglês, reactiva oxygen species), por
exemplo, radicais livres de oxigênio e hidroxilas e H¡O1
podem ser geradas como produtos colaterais desse procmso
(Coyle 8: Puttfarkett, 1993; Barnham et ai., 2004). D estresse
oxidativo é o resultado da produção excessiva dessas espécies
reativas. Elas também podem ser produzidas como produto
colateral de outras vias bioquímicas,incluindo a síntese de
óxido nítrico e o metabolismo do ácido araquidônico (que
estão implícadosna excitotoxicidade;ver anteriormente),bem
como a função mista do sistema P450 mono-oxidase (Cap. 9).
Sem antagonismo, os radicais reativos de oxigênio atacam
muitas moléculas-chave,incluindoenzimas,lipídeos da membrana
e DNA. Não é de surpreender que existam mecanismos
de defesa, na forma de enzimas, tais como a supsróxido diamatase
(SUD) e a catalase, bem como antioxidantes, tais como o
acido ascórbico,a glutationae o or-tocoferol (vitamina E), que
normalmente mantêm essas espéciü reativas sob controle.
Algumas citocinas, especialmente o fator de necrose tumoral
(INB-cr, que é produzido em situações de isquemia cerebral
ou de inflamação (Cap. 17), exercem efeito protetor, parcialmente
por aumentar a expressão da SOD. Os animais transgênicos
sem receptores "FNF mostram aumento de suscetibilidade
a isquemia cerebral. As mutações do gene que codifica
a SOD (Fig. 39.2) estão associadas a uma forma progressiva
de doença neurodegenerativaconhecida como esclerose lateral
artist-hífen (AIS, do inglês, mnyotrophic lateral ademais, conhecida
tambémcomo doençado neummotor),uma doençaparalítica
fatal, resultante da degeneração progressiva dos neurônios
motores, e um camundongo transgênico expressando
SOD mutada desenvolve condição similar? O acúmulo de
agregados da SOD mutada com enoveladuras proteicas
erradas (ver anteriormente) também pode contribuir para
neurodegeneração-
a
A mitoeôndria desempenha papel central no metabolismo
energético, e sua falha leva ao estresse oxidativo. Os danos ã
ntitoeôndrialevam à liberaçãode eitocromo e no eitosol, o que
também
480
importante nos pacientescom acidentes vasculares cerebrais.
Esses processos secundários, geralmente, levam horas para
desenvolver-se, oferecendo uma janela de oportunidade para
a intervenção terapêutica. A lesão produzida pela oclusão de
uma importante artéria cerebral consiste em uma região
central na qual os neurônios sofrem rapidamentenecrose irreversível,
circundada por uma penumbrade tecido comprometido,
no qual a inflamação e a morte celular apoptótica se
desenvolvem, no período de xrárias horas. Prmume-se que o
tratamento neuroprotetor oferecido em algumas horas pode
ronios colinérgicos no hipocampo e no córtex frontal é característica
da doença, e acredita-seque esteja por trás da deficiência
cognitiva e da perda da memória de curto prazo que
ocorrem na DA. Dois aspectos núcroscopicos são característicos
da doença, especificamente as placas amiioides extracelulares,
consistindo an depósitos extracelularesamorfos da proteina
B-amiloide (conhecida como AB),e aglomerados neurqfibrüares
intraneuronais, compreendendo ñlamentos de uma
forma fosforilada de uma proteína associada ao micmtúbulo
(Tau). Esses dois depositos são agregados prolieicos que resultam
da enoveladura errada das protünas nativas, como discutido
anteriormente. Eles aparecem
também em cérebros
normais, embora em menor número. O aparecimentoprecoce
da proteína amiloide pressagia o desenvolvimento da DA,
embora os sintomas possam não se desenvolver' por muitos
anos. O processamentoalterado da proteína amiloide,a partir
de seu precursor (precursor da proteína mrríloide, PPA; Bossy-
Wetzel et ol., 2004) é agora reconhecido como a chave na
patogênese da DA. Essa conclusão está baseada em várias
linhas de evidências, particularmente a análise gméüca de
certos tipos, relativamente raros, de DA familial,nos quais as
mutações do gene PPA, ou de outros genes que controlam o
processamento amiloide,foram descobertas. O gene PPA esta
no cromossomo 21, que está duplicadona síndromede Down,
na qua] uma demàicia precoce DA-simileocorre em associação
à superexpressão de PPA.
T Os depósitos amiloides consistem em agregados de AB (Fig.
39.3), contendo 40 ou 42 segmentos residuais de PPA, gerados
pela ação da proteases c
é¡ W
clivagem pelas
*mas
vu
nucLómcA
VIA
- mrmrcocemca
.ím-
B 'I T
1 muhçñas
. .
í . ÀB4ÚÍ42
amloldogênlcas : : :
: : .__,:,__.
l l Fr-'l--â
a a .--Q
I I F-Pr-"à".
l l ._-.›I.n.a-.
l l
.__í.l_,.í,_.
l l O--c F-FO l
:Cí sPPÀm* V'."' A": ¡
l ..i-H- --_.-. l
: o- --0 :
482
Flg. 39.3 Patogênese da doença de Alzheimer. [A] Estrutura do precusor da proteina amiloide (PPA), mostrando a origem do PPA
secretadc (sPPA) e a proteina amiloideAB.As regiões envolvidas nas mutações amilcidogênicasdescobertas em alguns sos de doença de Alzheimer
familial são rmstradas llanqueando a sequência AB. A divagem do PPA envolve três promessas: as secretases cr, 13 e 1!. A a-secrelase produz PPA
solúvel, enquanto as B e y-mretases geram a proteina arniloideAB. A y-secretase pode cortar em diferentes pontos, gerando peptldecs AB de
extensões variadas, incluindoABM e A542, tendo a última uma alta tendência para se agregar como plas amíloides. [B] Processamento do PPA. A
principal via “fisiológica” origina c sPPA., que exerce várias funções tróñs. A clivagem do PPA em diferentes locais origina a AB, sendo a forma
predominante a A540, que é fracamenleamiloidogênica.As mutações no FPA ou nas pré-senilinasaumentam a proporção de PPA, que é degradado
através da via amiloidogênica, e também aumentam a proporção convertida para a forma M342, mais fortemente amilcidcgenica.A agregação da AB é
prejudida por mutações no gene apoE4. A hiperfosfoiilação da Tau resulta na dissociação desta dos microtúbilospara formar ñlarnentos helilmente
pareados, os quais aumentam a toxicidade AB.
a-secretase libera o grande dominio extracelular como PPA
solúvel, que se acreditaservir para a função tnfrfica fisiológica- A
formação da AB mvolve a clivagem em dois pontos diferentes,
incluindo um no domínio intramembranoso do PPA, pelas B e
y-secretases (Fig. 39.3). A ¡r-secretase é uma enzima desajeitada
- de fato, um grande complexo iniramembranoso de várias
proteínas
-
que não tem precisão e corta o PPA em diferentes
pontos no domínio trarmmembrana,gerando fragmentos AB de
diferentes extensões, incluindo AB4O e 42. As mutações nessa
região do gene PPA afetam o ponto preferido de clivagem, tendendo
a favorecer a formação da ABU_ As mutações dos genes
não relacionadosda pré-senilinaresultam em aumentoda atividade
da 'y-secretase, porque as proteínas
Tipo de inibição
Meta tanto AChE quanto BuChE
Não é seletiva para SNC
Duração da ação
~ 6 h
2-3 vezes por dia com
dosagem oral
Donepezila Seletivo para AChE, SNC ~ 24 h
Uma vez por dia, dosagem
Rivastignrina Seletivo para SNC ~ a h
Duas vezes por dia.
dosagem oral
Galnlamin Atera tanto AChE quanto BuChE ~ B h
Reforço também a ativação do Duas vezes por dia.
receptor niootlnico da aoetiooina dosagem oral
r um mecanismo dostérico
Principais efeitos
colaterais
Efeitos adversos ooinérgicos
(dor abdominal, náusea,
díarreialhepatoloiricidade)
Efeitos adversos ooinérgicos
1
leves
Observações
O primeiro
mticcinesterásioo a
nrostrar-ee efetivo na
doença de Alzheimer
E necessário monitorar a
toxicidade hepática
Os efeitos adversos colinérgiccs Aumento gradual da dose
tendem a diminuir com a
continuarão do tratamento
Poucos efeitos adversos 1
para minimizaros efeitos
colaterais
'ltlvel similarde beneficioclinico para todos os fármacos Sem evidãnriasclinicas da ralado no processo patológco, embora testes am arinás suçam a dimiljüodaAB a
da formação da placapor um nrataniamo não relacionado com a 'timão da coiraalarase.
AChE, aceliloolineslarase;BuChE_
para reduzir a formação ou a neurotoxicidade da AB, e, portanto,
retaniam a progressão da DA, bem como produzem
bertefícios sintontátioos. Os ensaios clínicos, no entanto, mostraram
apenas tuna pequena melhora na função cognitiva,
sem efeito na progressão da doença.
Outros fármacos apontados para a melhora da função
colinérgica, que estão sendo investigados, incluem outros
inibidoresda colinesterasee uma variedadede agonistas dos
receptores muscarínicos e nicotínicos, nenhum dos quais
parecendo promissor com base nos resultados clínicos
484
efeito, embora outros AINEs, como a aspirina,não o façam,nem
os esheroides anii-intlalnatórios, como a prednisolona. Há
alguma evidência de que oerhos AlNEs podem afetar a neurohoxicidadeinduzida
por AB, por meio de mecanismos que não a
inibição da dclo-oxigmase(Weggen rt ai,
transmissor e aumento no número de receptores de dopamina,
o que produz um atado de hipersensibilidadepela
desnervação (Cap. 12). O estriado expressa principalmente
receptores D¡ (excitatórios) e D¡ (inibitórios)(Cap. 38),porém
poucos receptores D3 e D4. Um diagrama simplificado do
circuito neuronal envolvido, e as vias primariamente comprometidas
na DP e na doença de Huntington, é mostrado
na Figura 39.4.
Os interneurônios colinergicos do corpo atriado (não
mostrados na Fig. 39.4) estão também envolvidos na DP e na
doença de Huntington. A liberaçãode acetilcolinado estriado
é fortemente inibida pela dopamina, e sugere-se que a hiperatividade
desses neurônios colinérgicos corttribua para os
sintomas da DP. O oposto ocorre na doença de Huntington,
e ambas as estratégias terapêuticas apontadas para redefinir
o equilíbrioentre os neurônios dopaminérgicose colinérg-icos
são, até certo ponto, benéficas.
PATOGENESE DA DOENÇA DE PARKINSON
Acredita-se que a doençade Parkinsonseja causadaprincipalmente
por fatores ambientais, embora os raros tipos de DP
hereditária tenham fornecido pistas valiosas sobre seu mecanismo.
Como nas outras alterações neurodegenerativas, a
lesão é causada por enoveladura proteica errada e agregação
proteica, ajudadas e incitadas por outros vilões familiares,
especificamente excitotoxicidade, disfunção nútocondrial,
estresse oxidativo, mflamação e apoptose (Lotharius 8:
Brundin, 2002; Schapira, 2009). Os aspectos da patogênese e
dos modelos animais da DP estão descritos por
a1. (2008).
Meredith et
Neurotoxinas
Uma nova luz foi lançadasobre a possível etiologia da DP por
um evento acidental. Em 1982, um grupo de jovens viciados
na California düenvolveu subitamente1mm forma excepcionalmente
grave de DP (conhecida como a síndrome do
"xriciado congelado?, e a causa foi rastreada até o composto
l-metil-Al-frmil-1,2,3,6-tel:ra-hidropiridina(NIPTP),que era um
contaminante em uma preparação usada como substituta da
heroína (Iangston, 1985). A MPTPcausa destruição irreversível
dos neurônios dopaminergicos nigroestriados em várias
espécies, e produz um estado DP-símile nos primatas. A
IVIPTP é convertida em um metabolito tóxico, IVIPF, pela
enzimamonoamino-oxidase(RIAC),especificamenteo subtipo
MAO-B; Caps. 14 e 46). A NIPP' é captada pelo sistema de
transporte da dopamina, e assim age seletivamentenos receptores
dopaminérgicos; ela inibe as reações de oxidação mitocondrial,
produzindo estresse oxidativo. A MPTP parece ser
seletiva na destruição dos neurônios nigroestriados e não
afeta neurônios dopaminérgicos em nenhum outro lugar
-
a
razão para isso é desconhecida. A selegilina, um inibidor
seletivo da MAO-B, impede a neunotoxicidadeinduzida pela
MPTP, bloqueando sua conversão a llviPP'. A selegmina é
também usada no tratamento da DP (ver adiante); inibindoa
metabolizaçãoda dopamina, ela tambémpoderia agir bloqueando
a ativação metabólica de uma substância lvlPTP-sínúle
putativa endogena ou anrbierttal, que está envolvidana causa
da DP. É possível que a própria dopamina seja a culpada,
porque a oxidação da dopamina origina metabólitos potencialmentetóxicos.A
ação da IVIPTPreflitaou não a patogênese
natural da DP, o modelo IVIPTP é uma ferramenta experimental
muito útil para tatar possíveis tratamentos.
O comprometimentoda função mitocondrialé urna característica
da doença nos seres humanos. Vários herbicidas,
como o mtenone, que inibemseletivamentea funçãomitocondrial
causam uma síndrome DP-símilenos
486
PERIFERIA
Dopemlna
Flg. 39.5
Sitios de ação dos
fánnaoos utilizadosno
tratamento de doença de
Parkinson.A Ievodopa penetra no
cérebro e é convertida em dopamina (o
neuroiransmissor deficiente). A inativação
da levodopa na periferia é impedida pelos
inibidores de DDC e COMT. A inativação
no cérebro é impedida pelos inibidores
COMT e MAOB. Os agonistas da
dopamina atuam diretamente nos
receptores estriatais de dopamina.
3-MDopa, S-metoxidopa; B-MT_
34netoxitirosina; COMT, teooi-0-metil
transferase; DDC, DOPA decarboxilase;
DOPAC, ácido di-hidroxifenilacétioo;
MAO-B, monoaminooxidase B.
CÉREBRO
DOPAC
A amantadina (acredita-se que atue ao liberar dopamina) e
antagonistas dos receptores muscarinicos da acetilcolina(p.
ex., benztropina)são ocasionalmenteusados.
A despeito do otimismo do passado, nenhum dos fármacos
usados para tratar a DP afeta a progressão da doença.Para
revisões gerais das abordagens atuais e futuras, ver Olanow
(2004) e Schapira (2009).
LEVODOPA
A levodopa é o tratamento de primeira linha para a DP e é
combinadacom um inibidorda dopa descarboxilase,ou carbidopaou
bensetazida, que reduz a dose necessária em cerca
de 10 xrezes, e diminui os efeitos adversos periféricos. Ela é
bem absorvida no intestino delgado, processo que depende
de transporte ativo, embora muito dela seja inativado pela
MAO na parede do intestino. A meia-vida plasmáticaé curta
(certa de 2 h). A conversão da dopamina na periferia, que de
outra maneiraresponderia por cerca de 95% da dose de levodopa
e causariaefeitos adversos problemáticos,é amplamente
impedida pelo inibidorda dopadescarboxilase.A descarboxilação
ocorre rapidamente no interior do cérebro, porque os
inibidores da dopadescarboacilase não penetram a barreira
hematoeitcefalica.Não se sabese o deito depende de aumento
na liberaçãode dopamina por uns poucos neurônios doparni-
488
Eficácia terapêutica
Cerca de 30% dos pacienta mostram melhora
e um teste mente (Olanow et ai., 21139) sugere que pode, de
alguma forma, retardar a progressão da domça, assim como
aliviar os smtontas.
OUTROS FÁRNlACOS USADOS NA DOENÇA DE
PARKINSON
Amcmtadina
T A amantadina foi introduzida como fármaco antiviral, e foi
descoberta por acidente, em 1969, que ela era benéfica na DP.
Muitos possíveis mecanismos para sI.Ia ação foram sugeridos
com base na evidência neuroquírrtica de aumentar) na liberação
de dopamina, inibiçãoda captação de aminasou ação direta nos
receptores de dopamina. A maioria dos autores sugere, agora,
embora sem muita convicção, que o aumento na liberação de
dopamina é primariamente responsável por seus efeitos
clínicos.
A amantadina é menos efetiva que a levodcpa cu que a bromccriptina,
e sua ação declina com o tempo. Seus efeitos adversos
são consideravelmente menos graves, embora qualitativamente
similares aos da levodopa.
Antagonistos da ucetilcolino
T Por mais de 1 século, até que a levodopa fosse descoberta, a
atropirta e os fárlnacosrelacionadoseram a forma de tratamento
da DP. Os receptores muscarínicos da acetilcolinaexercem efeito
inibitórionos terminais nervosos dopaminergicos, cuja supressão
compensa a falta de dopamina. Os efeitos adversos dos antagonistas
muscarínicos - boca seca, constipação, comprometimento
da visão, retenção urinária - são problemáticos, e eles
agora são raramente usados, exceto para
tratar os sintomas
parkinsonianosnos pacientesque recebemfármacos antipsicóticos
(que são antagonistas da dopamina e assim anulam o efeito
da L-dopa; Cap.
espongiforrnepor causa da aparênciavacuolizadado cérebro oomprometido,
foi recentemente foco de intensa atividade de pesquisa
(Collinge, 2001; Prusiner, 2001). Uma característica-chave
dessas doenças é que elas são transmissíveis através de um
agente infectante, embora não, em geral, atraves das espécies. O
recente
490
Spencer, B., Rockenstein, E., Crews, L., et al., 2007. Novel strategies for
Alzheimefsdisease treatment
SEÇÃO 4
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Os anestésicos gerais são usados para que os pacientes
tenham perda da consciência e não respondam aos
estímulos dolorosas durante os procedimentos cirúrgicos.
Eles são administrados sistemioamente e exercem
seus principais efeitos no sistema nervoso central
(SNC), em contraste aos anestésicos locais (Cap. 42).
Embora hoie os usemos quase sem pensar, os anestésicos
gerais são os tam-tacos que pavimentaram o
caminho para a cirurgia moderna. Sem eles, muito da
medicina atual seria impossível.
Neste capítulo, descrevemos a
farmacologia dos
principais agentes em uso atualmente, que se enquadram
em dois grupos importantes: agentes intravenosos
e agentes inalaveis (gases e líquidos voláteis).
Informações detalhadas sobre a fannacologia clínica
e uso dos agentes anestésicos podem ser encontradas
nos livros-textoespecializados(p. ex., Aitkinheadet al.,
2006L
¡nrnoouçâo
Somente após a descoberta dos agentes anestésicos inalatórios,
em 1846, é que a maioria das operações cirúrgicas se
tornou uma possibilidade prática Até aquele tempo, os
cirurgiões confiavamem serem capazes de operar pacientes
em contenção e com grande velocidade, e a maioria das
cirurgias eram amputações.
'I' O uso do óxido nitroso para aliviar a dor da
492
partição oleozagua fizesse a previsão da partição nas membranas
Iipídicas, consistentemente com a sugestao de que a
anestesia resulta de alteração da função da membrana.
Não é explicado como a simples introdução de uma
molécula estranha inerte na dupla camada lipídica pode
causar tal distúrbio funcional. Dois possíveis Inecanismos,
especificamente a expansão do volume e o aumento da
fluidez da membrana, foram sugeridos e testados experimentalmente,
mas ambos estão agora
muito desacreditados
(llalsey, 1989,' Little, 1996), e a atenção desviou-se dos
Tetratluoretodo carbono
Haxañuoreto de enxofre
S0
1D
1
composições das diferentes suburúdades dão origem a sutis
diferentes subtipos do receptor GABAÂ. Recentemente, percebeu-se
que os receptors GABAA agrupados na sinapse
apresentam diferentes propriedades farmacológicase cinéticas
daqueles que estão distribuídos em outros lugares da
célula (receptores extrassinãpticos; Cap. 4). Os anestésicos
parecem apresentar maior efeito potencializadorsobre esses
receptores GABAÀ extrassinãpücos.
Canais de K* com domínio de dois poros. Eles pertencem
ã familia de "retaguarda" dos canais de K* que modulam a
excítabilidade neuronal. São formações homomericas ou
heteromericas de uma família de subunidades estruturalmente
relacionadas(ver Cap. 4 e Bayliss 8: Barrett, 2008). Os
canais que possuem as subunidades TREKl,TREK2,TASKI,
TASK3 ou TRFSK podem ser diretamente ativados por
baixas concentrações de anestesicos gasosos e voláteis, reduzindo,
assim, a excitabilidadeda membrana (Franks, 2008).
Isso pode contribuir para os efeitos analgésicos, hipnóticos
e imobilizantesdesses agentü. Os canais de K* com dois
poros não parecem ser afetados pelos anestésicos
intravenosos.
Receptores NNIDA. O glutamato, principal neurotransmissor
excitatório no SNC, ativa três principais classes de
receptores ionotrópicos
-
Alt/IPA, cainato e NMDA (Cap.
37). Os receptores NMDA são um importante sítio de ação
para os anestésicos como o óxido nitroso, o xenônio e a
cetamina, os quais atuam, atraves de diferentes vias, para
reduzir as respostas mediadas pelos receptores NlvfDA. O
xenõnio parece
494
As propriedades dos principais anestésicos intravenosos
encontram-se resumídasna Tabela 40.1.¡
0 A anestesia envolve três principais alterações neuroñsiclógicas:
inconsciência, perda da resposta aos estímulos
dolorosos e perda dos retlerros.
o Em doses supra-anestésicas, todos os agentes anestésicos
podem causar morte por perda dos rellexos cardiovasculares
e paralisia respiratória.
Em nível celular, os agentes anestésicos afetam a
transmissão sináptica e a excilabilidadeneuronal, em vez
da condução axonal. A transmissao inibitória mediada pelo
GABA é reforçada pela maioria dos anestésioos. A liberação
de transmissores excitatórios e a resposta dos receptores
pós-sinápticos são inibidas.
Embora todas as partes do sistema nervoso sejam afetadas
pelos agentes anestesicos, os principais alvos parecem ser
o córtex, o tálamo, o hipocampo, a fomiação reticrrlar dc
mesencáfalo e a medula espinal.
A maioria dos agentes anestésicos (oorn exceção de
oatamlna, óxido nltroso e xenõnlo) produz efeitos
neumtisiológicos similares e diferem, principalmente, com
respeito às suas propriedades fannacocináticase à
toxicidade.
A maioria dos agentes anestésicos causa depressão
cardiovasarlarpelos efeitos no miocárdio e nos vasos
sanguíneos, bem como no sistema nervoso. Os agentes
anestésicos halogenados tem a probabilidadede causar
arritrnias rdiacas,acentuadas pelas catecolarninas
circulantes.
porque sua menor potência previne a indução de anestesia
muito profunda.Alguns anestésicosinalatóriossão pungerrtes,
particularmente o desflurano, que tende a causar tosse, laringoespasmo
e broncoespasmoe, portanto, não é utilizadopara
a indução da anestesia, mas somente para sua manutenção.
Até mesmo o mais rapidamente ativo dos anestríaicos inalatórios,
como o óxido niu-oso, demora alguns minutos para
atuar e causa um período de excitação antes que
seja a anestesia
induzida. Os anestésicosintravenosos atuam de maneira
mais rápida, produzindo inconsciência em aproximadamente
20 segundos, assim que o fármaco chega ao cérebro a
partir do local da injeção. Esses fármacos (p. ex, propofol,
tiopental e etomidato) são normalmente utilizados para
indução da anestesia. São preferidos por muitos pacientes,
pois a injeção geralmente não representa a ameaça de uma
máscara facial em um indivíduo apreensivo. Com o propofol,
a recuperação também é rápida, devido ã sua rápida
metabolização.
Embora muito anestesicos íntravenosos não sejam adequados
para a manutenção da anestesia, pois sua eliminação
do corpo é relativamente lenta, quando comparada
com os agentes inalatórios, o propofol pode ser utilizado
como infusão contínua, e a duração da ação da cetamina é
suficiente, e pode ser utilizadacomo bolas único para operações
de curta duração, sem a necessidade de um agente
inalatório.
PROPOFOL
0 propofol foi introduzido em 1983, e atualmente substitui
amplamente o tiopental como agente indutivo. Apresenta
rápido início de ação (aproximadamente30 s) e rápida taxa
de distribuição (tm 2-4 min). Apresenta vantagem sobre o
tiopental por ser rapidamente metabolirado a conjugados
inativos e quinóis; portanto, oferece rápida recuperação e
menor efeito ressaca. Possui efeito cardiovasculardeprasor
que pode causar hipotensão e bradicardia. Tambempodem
ocorrer depressão respiratória e dor com a injeção. O propofol
possui menor tendência para causar movimentos involuntários
e supressão adrenocortical, observados com o etomidato.
É particularmenteútilpara cirurgias de rotina,principalmente
devido ao fato da sua utilização estar menos
associada a náusea e êmese, quando comparado com os
anestesícos inalatorios.
O propofol também pode ser administrado como infusão
contínua para a manutenção da anestesia, sem necessidade
de qualquer agente inalatorio. Entretanto, existem relatos da
síndrome da infusão do propofol que ocorre em aproximadamente
um a cada 300 pacientes,quando foram administradas
doses elevadaspor período prolongado, particularmente
em pacientes doentes principalmentecrianças
-
em unidades
de tratamentointensivo. Essa síndromeé caracterizada
por grave acidose metabólica,necrose da musculatura esquelétíca
(rabdonúólise),hipercalemia, lipernia, hepatomegalia,
falência renal, arritmia e colapso cardiovascular.
TIOPENTAI.
-
0 tiopental é o único barbitúricoremanescente em uso frequente
como anestésico. É altamente lipossolúvel, e isso é
responsável pela velocidade do inicio de sua ação e pela
transitoriedade de seus efeitos, quando usado mtravenosamente.
D ácido livre é insolúvel em água, portanto o tiopental
é administrado como um sal de sódico. Na infusão intravenosa,
o tiopental causa inconsciência em aproximadamente
20 segundos, que perdura por 5-10 minutos. O efeito
anestésico é estritamente paralelo ã concentração do tiopental
no sangue que chega ao cerebro, pois sua alta lipossolubilidadepermite
que ultrapasse a barreira hematoencefálica
sem nenhum atraso perceptível.
A concentração sanguínea de tiopental diminui rapidamente,
em aproximadamente 80% dentro de 1-2 minutos,
após o pico inicial que ocorre depois da injeção intravenosa,
pois o fármacoé redistribuído,primeiramentepara
os tecidos
com amplo fluxosanguíneo (fígado,rins, cérebro etc.) e, mais
lentamente, para os músculos. A captura pela gordura corporal,
embora favorecida pela alta lipossolubilidadedo tiopental,
ocorre lentamente devido ao fluxosanguíneoser lento
para esse tecido. Após algumas horas, entretanto, a maioria
do tiopental presente no organismo estará acumulada na
gordura corporal, e o restante, metabolizado.A recuperação
do efeito anestésico de uma dose em bolas ocorre dentro de
aproximadamente 5 minutos, sendo esta completamente
regida pela redistribuição do fármacopara tecidos bem irrigados;
muito pouco é metabolízado depois desse tempo.
Após o rápido declínio inicial, a concentração sanguínea
reduz-se mais lentamente, ao longo de horas, ã medida que
o fármacoé capturado pelo gordura do organismo e metabolizado.
Consequentemente, o tiopental produz rasacadura-
!A propanidida c a alfaxalonaforam retiradas devido a reações
alérgicas, que incluíam ltipotcnsão c broncoconstriçãoprovavelmente
atribuídasao solvente Crcmofor”- porém, nova
formulação da alfaxalonafoi rcintroduzída na medicinaveterinária
e acredita-sc que seja menos alcrgênica. 495
Velocidade de Indução e
de recuperação
Inicio rápido, recuperação
muito rápida
Rápida (ocorre aoúrnnlo, levando
à mineração lenta)
"Ressaca"
Início rápido, recuperação
relativamente rápida
Início lento, pós-efeitos comuns
durante a reouperago
M lento que os outros -
agentes
Principiante]efelto(sj edversoh]
Depressão cardiovasmlare respiatória
Depressãocmiovasonirerespiahória
Depressão cardiovasojar e respiatória
Efeitos psiootomirrnetims depois da recuperação
Náuseas. vómitos e saivação pós-operatórios
Aumento da pressão inlracraniarna
Observaçõe
Rapidamente metabolizado
Uso possivel oorrno infusão continua
Causa dor no local da injeção
Amplameme substituido pelo pmpofol
Causa dor no local da injeção
Risco de precipitar a ponfliaem pacientes
suscetíveis
Menos depressão cardiovasculare
respiratória que o tiopental
Causa dor no local da injeção
Produz boa analgesia e amnésia
Pequena depressão respiratória ou
cardiovascular
496
douta. A administração de repetidas doses intravenosaspode
causar períodos mais longos de anestesia, pois o platô na
concentração sanguínea torna-se progressivamente mais
elevado à medida que o fármaco se acumula no organismo.
Por esse motivo, o tiopental não é utilizadopara manutenção
da anestaia cirúrgica, mas apenas para a indução.
O tiopental liga-se à albumina plasmática (grosseiramente
85% do conteúdo sanguíneo está ligado). A fração
ligada é menor em caso de má nutrição, doença hepática ou
renal, as quais afetam a concentração das propriedades de
ligação à albumina plasmática, e isso pode reduzir consideravelmente
a dose necessária para que ocorra a indução da
anestesia.
A injeção acidental de tiopental
-
solução forte-
uma
mente alcalina- no entorno, em vez de no interior da veia,
ou dentro de uma artéria, pode causar dor, necrose tecidual
local e ulceração ou espasmo arterial grave, que pode resultar
em gangrena. Caso a injeçãoocorra dentro de uma artéria,
é recomendada uma injeção imediata, através da mesma
agulha, de procaína, para encorajar a vasodilatação.
As ações do tiopental sobre o sistema nervoso são muito
semelhantes àquelas dos anestésicos irnalatórios,embora apresente
pouco efeito analgésico e possa causar depressão respiratória
profunda, mamo em quantidades que não são suficientes
para abolir as @postas de reflexoa estímulos dolorosos.
Seu longo efeito subsequente, associado ao lento declínio
da concerto-ação plasmática, significa que tontura e algum
grau de depressão respiratória persistem por algumas horas.
ETOMIDATO
Ú etomidato ganhou preferência sobre o tiopental devido ã
sua ampla margem entre a dose anestésica e a dose necessária
para produzir depressão cardiovascular. É mais rapidamente
metabolizado que o tiopental e, portanto, é menos
propenso a causar efeito de ressaca prolongado. Causa
menos hipotensão que o propofol ou o tiopental. Em outros
aspectos, o etornidato é muito semelhante ao tiopental,
embora seja mais propenso a causar movimentos de contração
iiwoluntária durante a indução da anestesia, náusea e
emese, e dor no local de injeção. O etomidato, particularmente
na forma de infusão prolongada, suprime a produção
dos esteroides da hipófise, efeito que
ao aumentoda mortalidade em pacientes com doençasmais
graves. Deve ser evitado no caso de pacientes que apresen-
vem sendo associado
tam risco de insuficiência suprarrenal, por exemplo, na
sepse. É preferível ao tiopental no caso de pacientes com
risco de insuficiência nzirculatória.
OUTROS AGENTES INTRAVENOSOS
CETAMINA
T A cetamina assemelha-se muito, tanto química quanto farmacologicamente,à
fenciclidina, que é um “fármaco de rua",
com pronunciado efeito sobre a percepção sensorial (Cap. 47).
Ambos os fármacosproduzem estado comparável à anestesia e
profunda analgesia, porém a cetamina produz rrnenos euforia e
distorção sensorial que a fenciclidina e, portanto, e mais útil
para a anestesia. Acredita-se que
ambos os fármacos atuem
através do bloqueio da ativação do receptor NNÍDA (Cap. 37)_
Administrada por via intravenosa, a cetamina demora um
pouco mais para iniciar seu efeito (1-2
benzodiazepínico,algumas\rezes ainda é utilizada para procedimentos
pediátricos menores.
MIDAZOLAM
O midazolam, um benzodiazepínico (Cap. 43), aprüenta
início e término de ação mais lentos que os fármacosvistos
anteriormente, porém, assim como a cetamina, causa menor
depressão cardiovascular e respiratória. O rnidazolam (ou
diazepam) é comumenteutilizadocomo sedativo pré-operatório
e em procedimentos como endoscopia, em que não é
necessária anatmia geral. Pode ser administrado em combinação
com um analgésico, como a alfentanila. Em caso de
superdosagem, o quadro pode ser revertido pelo flumazenil
(Cap. 43).
Neuroleplanalgesiu
O uso combinado de um sedatixro (p. ex., o antagonista da
dopamina, droperidol) relacionadocom fármacosantipsicóticos
(Cap. 45) e um analgésico opioide, como a fentanila
(Cap. 41),pode produzir estado de sedação profunda e analgesia
(conhecidocomoneuroleptanalgesia), no qual o paciente
permanece responsivo a comandos simples e questões, mas
não responde a estímulos dolorosos ou retém qualquer
memória do procedimento. Isso pode ser utilizadopara procedimentos
menores, como a endoscopia, porém vem sendo
cada vez menos utilizado desde o advento do midazolam,
que mostra duração de ação mais curta- A utilização dos
neuroleptanalgésicos é mais comum na medicina veterinária;
eles são componentes farmacológicosdos dai-dos químicos
utilizadospara imobilizaranimais selvagens.
mariscos INALAIÓIIIOS
Muitos anestesicos inalatórios que foram amplamente
usados no passado, como éter, clorofórmio, tricloroetileno,
ciclopropano, metoxifluranoe enflurano,foram agora substituídos,
na prática clinica, particularmentepelo isoflurano,
sevoflurano e desflurano, que apresentam propriedades
farmacocinéticasaprimoradas, menos efeitos adversos, e
não são inflamáveis. Dos agentes antigos, o óxido nitroso é
ainda amplamente usado (especialmente na prática obstetrica)
e o halotano somente ocasionalmente. Os anestésicos
inalatóriossão mais comumente utilizadospara a manutenção
da anestesia.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
Uma característicaimportante de um anestésico inalatorio é
a velocidade com a qual a concentração sanguínea arterial,
que governa o efeito farmacológicono cérebro, segue-se às
alterações da pressão parcial do fármacono ar inspirado. De
modo ideal, a concentração sanguínea deve ocorrer o mais
rápido possível, de forma que a profundidade da anestesia
possa ser controlada rapidamente. Em particular, a concentração
sanguínea deve cair rapidamente a nível subanestésico,
quando a administraçãofor interrompida, de maneira
que o paciente recupere
a consciência com o minimo de
demora. O estado semicomatoso prolongado, no qual os
reflexos respiratórios estão fracos ou ausentes, é particularmente
perigoso.
Os pulmões são a única via quantitativamente importante
pela quais os anestésicos inalatórios entram e saem do
corpo. Para os anestesicos inalatórios modernos, a degradação
metabólica é geralmente insignificante na determinação
da duração de sua ação. Os anestésicos inalatórios são
pequenas moléculas lipossolúveis que cruzam rapidamente
as membranasalveolares. São, portanto, as taxas de alcance
do fármaco aos pulmões e de sua retirada, por mtermedio
(respectivamente) do ar inspirado e da corrente sanguínea,
que determinam o comportamento cinética geral do anes-
Agemasanestádcoelnhavenooosü
0 Mais comumente usados para indução da anestesia,
seguidos de agente inalatório. 0 prcpcfol também é usado
para manter a anestesia durante a cinlrgia.
0 0 propcfol, o liopental e o etomidato são os mais
comumente utilizados: todos agem em 20-30 s. se
administrados intravenosamente.
0 Propofol:
potente
-
ação
-
e distribuição rápida
-
rapidamente
-
recuperação
- útil
- baixa
- risco
-
pode
metabolizadc
muito rápida; sem efeito cumulativo
para cirurgs simples (alla no mesmo dia)
incidencia de náusea e emese
de bradirdia
induzir a “sindrome da infusão do propofol' quando
administrado em doses elevadas por períodos de
tempo prolongados.
o 'llopenlalz
- barbilúricocom alla Iipossolubilidade
ação
- imediata devido à rápida transferência através da
barreira hematoencefálica;curta duração (cerca de 5
min), em razão da redistribuição, principalmente para o
- reduz
- lentamente
-
margem
- risco
-
pode
sistema muscular
a pressão intracraniana
metabolizadc e com probabilidadede
acumular-sena gordura corporal; portanto, pode causar
efeito prolongado se administrado repetidamente
estreita entre a dose anestésica e a dose que
usa depressão cardiovascular
de dano tecidual se injetado acidentalmentena
artéria
precipitar um ataque de pediria em
indivíduos suscetíveis (Cap. 57).
o Etomldato:
- similarao
-
menor
-
pode
-
possivel
tiopental, porém metabolizadomais
rapidamente
risco de depressão cardiovascular
carrear movimentos imrohnlarios durante a 'ndutào
e alta incidência de náusea
0 tamlna:
-
análogo
-
ação
-
o
-
poderoso
-
produz
- elevada
-
pode
risco de supressão das suprarrenais.
da fenciclidina,com propriedades similares
diferente da dos outros agentes, provavelmente
relacionada com efeito sobre os receptores de glutamato
tipo NMDA
início da ação e relativamente lento (1-2 min)
analgésico
anestesia "dissociativa',na qual o paciente
pode permanecer consciente, embora com amnésia e
insensível à dor
incidência de disforia, alucinações etc durante
a recuperação; usada, principalmente, para
procedimentos menores em crianças
aumentara pressão intracraniana.
tésico- A razão pela qual os anestésicos variamem seu comportamento
cinético é que suas solubilidadesrelativas no
sangue e na gordura corporal variam entre um fármaco e o
outro.
Os principais fatores que determinam a velocidade da
indução e da recuperação podem ser resumidos a seguir: 497
o
c
Propriedades do anestésico:
- coeficiente de partição sanguezgas (i. e., solubilidade
no sangue)
- coeficiente de partição óleozgás (i. e., solubilidadena
gordura).
Fatores fisiológicos:
- taxa de ventilaçãoalveolar
- débitocardíaco.
SOLUBILIDADE DOS ANESTÉSICOS INAMTÓRIOS
anestésicos podem ser considerados, físico-quimica-
Os
mente, como gases ideais: sua solubilidadeem diferentes
meios é expressa como coejicientes de partição, definidos como
a relação da concentração do agente em duas fases que se
encontram em equilíbrio.
O coeficiente de partição sangurxgás é o principal fator que
determina a velocidade de indução e de recuperação de um
anestésico inalatório,e quanto menor o ooeñciente de partição
sanguezgás, mais rápidas a indução e a recuperação (Tabela
40.2). Isso ocorre devido ao fato de a pressão parcial do gás
no espaço alveolar reger a concentração no sangue. Quanto
mais baixo o coeficiente de partição sanguezgas, mais rapidamente
a pressão parcial do gas no espaço alveolar se igualará
ã que está sendo administrada no ar inspirado (ver adiante).
O coqñzientc de partição ólemgás, uma medida da solubilidade
na gordura, determina a potência de um anestésico
(como já discutido) e também influencia a cinética de sua
distribuição no corpo; seu principal efeito é que a solubilidade
elevada retarda a recuperação da anestesia. Os valores
dos coeficientes de partição sanguezgás e óleozgas para
alguns anestésícos são dados na Tabela 40.2.
INDUÇÃO E
RECUPERAÇÃO
O fluxo sanguíneo cerebral é uma fração substancial (45%)
do débito cardíaco, e a barreira hematoencefálica é livremente
permeável aos anestésicos, de forma que
ção a concentra-
do anestésico no cérebro é muito proxima daquela no
sangue
arterial. A cinética de transferência do anestésico
entre o ar inspirado e o sangue arterial determina, portanto,
a cinética do efeito farmacológico.
Quando um anestésico volátil é administrado pela primeira
vez, as primeiras inalações são diluídas no volume
residual de gas nos pulmões, resultando na redução da
pressão parcial alveolar do anestésico, quando comparado
com arnistura de gás inalada.Com as inalaçõessubsequentes,
a pressão parcial alveolar aumenta e gera o equilíbrio. Para
um anestésico com coeiiciente de partição sanguezgás baixo,
a absorção para o sangue será mais lenta, de modo que,
repetidas aspirações, com
a prüsão parcial no espaço alveolar
aumentarámais rapidamente do que no caso de um agente
com um elevado coeficiente de partição sanguezgas. Consequerttemente,
com número menor de inalações (i. e., em
tempo menor) será possível alcançar o equilibrio. Portanto,
ao contrário do que se pode mtuitivamente supor, quanto
menor a solubilidadeno sangue, mais rápido é o processo
equilíbrio. de
A Figura 40.3 mostra o equilíbrio muito mais
rápido para o óxido niuoso,um agente de baixa solubilidade,
do que para o éter', um agente de alta solubilidade.
Fánneoo coeficiente de Concentração Indução¡
partição
Pdnclpalns) efelto(s)
alveolar mínima recuperação adversola) e
Sangueegás Óleocgás (96 VN) deavantaaetnlns)
Óxidoniüoso 0.5 1,4 roo-
Observações
Sevonurano
498
' Valor bovino baseado em axparintanhs em condições
É.
100
90
;a
80
;É
7o
Fly. 40.3 Taxa de eqrillhriodos o
5°
mestésicos inalatóriosem humanos. As É 5o
(runas mostram a concentração alveolar (que retlete 1-;
de perto a concentração no sangue arterial), como
'g 40
moção do tempo durante a indugño e a
a
recuperação. A velocidade iiicial de equilibrio reflete _O 3g
a solubiidade no sangue. Há, também, uma fase É
lenta de equilibrio, mais acentuada com os fármacos
É
20
altamente lipossolúveis (éter e halotano), por usa
o
da lenta transferencia entre o sangue e a gordura 1°
(Fig. 40.4). [A] Indução. [B] Recuperação. (De
Papper E M, Kilz R (ads) 1953 Uptake and °
distribution of anaestheticagents. McGraw-Hill,
New York.)
_
O
alvaotarinicial)
ooncantmção
da
('56
1020304050 01020304050
Minutos
Minutos
Flg. 40.4
Fatores que afetam
a taxa de equilíbriodos
anestésico:: 'Iralatórios no
corpo. O corpo está representado
como dois compartimentos. Tecidos
magras, incluindoo cérebro, apresentam
grande fluxo sanguíneo e baixo
ooetidente de partição para os
anestésicos e, portanto, equilirram-se
rapidamente com o sangue. Os tecidos
gordurosos possuem baixo fluxo
sangulneo e grande ooeñdentie de
partigño e, portanto, eqiilibram-se
Iemarneme, agindo como un reservatório
do fánnacodurante a lase de
recuperação.
Ventilaçãoalveolar
Débitocardíaco
o Pertusão lenta
O Pertusão rápida
O Grande coeltolente de partição o Pequeno coeficiente da partição
O Equilibrio temo Ó Equilibrio rápido
Tecidos
GORDURA
magras
A uansferência do anestésico entre o sangue e os tecidos
também afeta a cinética do equilíbrio.A Figura 40.4 mostra
um modelo muito simples de circulação, no qual dois cornpartimentos
de tecidos estão incluídos. A gordura corporal
tem baixo fluxosanguíneo, porém apresenta alta capacidade
de captura de anestésicos e constitui cerca de 20% do volume
em um homem representativo. Portanto, para um fármaco
como o halotano, que é cerca de 100 vezes mais solúvel na
gordura do que na água, a quantidade presente na gordura
após o equilíbriocompleto seria, aproximadamente, 95% da
quantidade total no corpo. Por causa do baixo fluxosanguíneo
para o tecido adiposo, são necessáriasmuitas horas para
que o fármaco entre e saia da gordura, o que resulta numa
fase lenta pronmtciada de equilíbrio, em seguida à fase
rápida associada as trocas sanguezgás (Fig. 40.3). Quanto
mais lipossolúvel o anestésico, e quanto mais obeso o
paciente, mais pronunciada essa fase lenta se torna e mais
tardia será a recuperação.
Dos fatores fisiológicos que afetam a velocidade de equilíbrio
dos anestesicos inalatórios, a Ventilação alveolar é o
mais importante. Quanto maior o volume por minuto (respiração
da ventilação x volume corrente), mais rápido e o
equilíbrio,particularmente para os fármacos que apresentem
altos coeficientes de partição sanguezgás. Fármacos
depressores respiratórios,como a morñna (Cap. 41),podem
retardar a recuperação da anestesia.
A recuperação da anestesia envolveos mesmosprocessos
da indução, porém ao contrário (Fig. 40.3), sendo a fase
rápida de recuperação seguida de lenta "ressaca". Por causa
desses fatores dneticos, as buscas por
artestésicos inalatórios
aprimorados focaIizaram-senos agentes com baixa solubilidade
sanguínea e tecidual. Os fármacos mais novos, que 499
mostram propriedades cinétícas similares ãs do óxido
nitroso, porem com maior potencia, incluem o sevoflurano
e o desflurano (Tabela40.2).
METABOLISMO E TOXICIDADE
0 metabolismo, embora não quantitativamente importante
como via de eliminação dos anestésicos inalatórios, pode
gerar metabolitos tóxicos." O clorofórutio (agora obsoleto)
causa hepatotoxicidade associada ã formação de radicais
livres nas células hepáticas. O metoxiflurano,um éter halogenado,
não é mais usado porque cerca de 50% são metabolizados
a fluoreto e oxalato, que causam toxicidade renal-
Atualmente, o halotano é mei-ros utilizado porque sofre
metabolização substancial, sendo cerca de 30% convertidos
em brometo, ácido trifluoracéticoe outros metabólitos que
estão implicados em raros casos de toxicidade hepática (ver
adiante). O enflurano e o sevoflurano também geram fluoreto,
porém em concerttrações muito mais baixas (não
tóxicas) (Tabela40.2).
A hipertennia maligno e causada pela produção de calor
no músculo esqueletico, devido ã liberação em excesso de
Ca” do retículo sarcoplasmático. O resultado e a contração
muscular, acidose,aumentodo metabolismoe aumentodramático
da temperatura corporal que pode ser fatal, a menos
que seja tratado imediatamente-Os aüvadores incluemanestésicos
halogenados e fármacosbloqueadores neuromusculares
despolarizantes (Cap. 13)- A suscetibilidade possui
base genética,sendo associadaa mutações no gene que codifica
o receptor de rianodina, que controla a liberaçãode Ca”
o As indução e recuperação rápidas são propriedades
importantes de um agente anestésico, pennitindo o controle
ttexivel da profundidade da anestesia.
o As velocidades da indução e da recuperação são
determinadas por duas propriedades do anestésico:
solubilidadeno sangue (coetidente de partição sanguezgás)
e solubiidadena gordura (solubilidadeIipldica).
I Os agentes com coeficientes de partição sanguezgás baixos
produzem indução e recuperação rápidas (p. ex., óxido
nltroso, desflurano); agentes com elevados coeficientes
de partição sanguezgás mostram indução e recuperação
lentas (p. ex.. halotano).
0 Agentes com solubilidadeIipldica elevada (p. ex., halotano)
acumulam-se gradualmente na gordura corporal e podem
produzir 'ressaca' prolongada se usados para cirurgia
prolongada de longa duração.
0 Alguns anestésicos halogenados (especialmente halotano e
metoxifluranc)são metabollzadoe. Isso não é muito
importante na detenninação de sua duração de ação,
porém, contribui para a toxicidade (p. ex., toxicidade renal
associada à produção de ñuoreto pelo metoxitturano- não
mais usado).
500
*O problema da toxicidade das baixas concentrações dos
ancstésioos inalados por longos períodos pelas equipes nas salas
de cirurgia era motivo de preocupação- Atualmente, são usadas
medidas estrítas para
6
o Os principais agentes em uso atual nos paises desenvolvidos
são o isotlurano, desflurano e sevollurano, algumas
vezes &rplementadcs com óxido nitroso.
o Como risco raro, porém sério, os anestésiccs inalatórios
podem causar hipertennia maligna.
o Óxido nitroso:
- baixa
-
rápidas
- boas
- risco
potencia, portanto precisa ser combinadocom
outros agentes
indução e recuperação
propriedades analgésicas
de depressão da medula óssea com a administração
prolongada
- acumula-senas cavidades gasosas.
0 lsoflurane:
- similarao
-
pode
- irritante
entlurano, porém sem propriedades
epileptogânicas
precipitar isquemia miocárdica nos pacientes com
doença coronariana
para o trato respiratório.
0 Deslturano:
- similarao
- irritante
- úti
isctlurano, porém com inicio e recuperação
mais rápidos
respiratório; assim, pode causartosse e
laringcespasmo
para uso em cimrgias pequenas (alta no rrresrrro dia).
0 Sevcflurano:
- similarao
destlurano, sem irritação respiratória.
0 Halotano:
- não á mais amplamente utilizado
potente
-
e rrãc irritante
O
-
pode
-
pode
causarhipotensão e arritimias; cerca de 30% são
melabclizados
ser útil quando se deseja recuperação lenta; caso
contrário, "ressaca" provável, causada pela alta
solubilidade
de lesão hepática, se usado repetidamente em
- risco
individuos suscetíveis.
Entlurano:
- anestésico halogenadc similarao halotano
-
menos
-
indução
metabolizadoque o halotano, portanto menor
risco de toxicidade
e recuperação mais rápidas que a do halotano
(menor acúmulo na gordura)
risco de convulsões epileptiformes.
algum
-
o Étsr:
obsoleto,
- exceto quando instalações modernas não
estão disponiveis
- fácil
- inlcic
-
propriedades
- altamente
- irritante
de administrar e de controlar
e recuperação lentos, com náuseas e vômitos
pós-operatório::
analgésicase relaxantes muscrrlares
explosivo
para c trato respiratório.
óxrno NITROSO
O óxido nitroso (N10, não confundircom óxido nítrico, NO)
é um gás inodoro com muitas característicasxrantajosas para
causa de seu baixo
anestesia_ Sua ação tem inicio rapido por
coeficiente de partição sanguezgás (Tabela 40.2), e ele é um
analgésico efetivo em concentrações muito baixas para
causar inconsdência. Sua potência é pequena. Ele é usado
como ¡nistura 50:50 com O2, para, dessa forma, reduzir a dor
durante o parto. Nunca deve ser administrado como 100%
do gas inspirado, já que os pacientes precisam respirar
oxigênio! Até mesmo a 80%, em mistura com o gás inspirado,
o óxido nitroso não produz anestesia cirúrgica. Ele, portanto,
não é usado propriamente como um anestésico, mas é utilizado
(na forma de 70% de óxido nitroso em oxigênio) como
um adjunto para os anestésicos xroláteis, permitindo que
estes sejam usados em menores concentrações. Durante a
recuperação da anestesia com óxido nitroso, a transferência
do gás do sangue para os alvéolos pode ser suficiente para
reduzir, por diluição,a pressão parcial alveolar de oxigênio,
produzindo hipóxia transitória (conhecida como Irípóríu de
difusão). Isso é importante para os pacientes com doença
respiratória.
O óxido nitroso tende a entrar nas cavidades gasosas,
fazendo com que se expandam. Isso pode ser perigoso caso
exista quadro de pneumotórax ou embolismo vascular, ou
caso o intestino esteja obstruido-
Administradopor periodos curtos, o óxido nitroso é desprovido
de qualquer efeito tóxico sério, porém a exposição
prolongada (> 6 h) causa inativação da metionina sintase,
uma enzima necessária para a síntüe de DNA e de proteina,
resultando em deprüsão da medula óssea, que pode causar
anemia e leucopenia; assim, seu uso deve ser evitado em
pacientes com anemia relacionada com deficiência de vita-
o Os anesrtésiccs rhtravenosos são usados para:
indução
- da anestesia (p. ex., pmpofol ou tlopental)
manutenção
- da anestesia durante a cirurgia ("anestesia
intravenosa geral', p. ex., prcpofol algumas vezes
em combinaçãocom relaxantes musculares e analgésicos).
0 Os anestéslcos lnalatórloe (gases ou llquidcs voláteis)
são usados para a manutenção da anestesia. Os pontos a
obsenrar são:
-
os
anestásiccs voláteis (p. ex., lsclturano,
ssvoflurano) são liberadospara com o ar, com o
oxigénio ou com misturas oxigénio-óxido nitroso como
gás transportador
o óxido nitroso deve sempre ser administrado com
oxigénio
devido ao seu potencial de indudo de hepatotordddade,
o halotano foi amplamente substitrrldo por anestesicos
voláteis mais recentes, como o lsoflurano
todos os anestasicos inalatóricspodem desencadea'
lrrpertermrls malignaem 'Irdviduos suscetíveis (Cap. 13).
mina Bu. A depressão da medula óssea não ocorre com exposição
curta ao óxido nitroso, porém o uso prolongado ou
repetido deve ser evitado (p. ex., em condições dolorosas
ínterntitentes, como anemia falciforme).Os "cheiradores" de
óxido nitroso estão sujeitos a esse perigo. 501
Apenas no caso de procedimentos cirúrgicos simples seria
utilizadosomente um agente anestésico sozinho. Em cirurgias
complexas, urna gama de fármacos será administrada,
em diferentes tempos, no decorrer do procedimento. Esses
podem incluir a pré-medicação sedativa ou ansiolitica (p.
ex., benzodiazepírúco; Cap. 43), um anestésico intravenoso
para indução rápida (p. ex., propofol),um opioide analgésico
perioperatório(p. ex., remifentanila;Cap. 41),um anestésico
inalatóriopara a manutenção da anestesia durante a
cirurgia (p. ex., óxido nitroso e isoflurano),um agente bloqueador
neuromuscular para produzir o relaxamento muscular
apropriado (p. ex., vecurônio; Cap. 13), um agente
antiemético (p. ex., ondansetrona; Cap. 29) e um antagonista
muscarínico para prevenir ou tratar bradicardia ou
para reduzir as secreções brônquicas e salivares (p. ex., atmpína
ou glicopirrolato;Cap. 13) e, próximo ao final do procedimento,
um agente anticolinesterásico (p. ex., neostigmina;
Cap. 13), para reverter o bloqueio neuromuscular, e
analgésicos para o alívio da dor pós-operatória(p. ex., um
opioide, como a mofina e/ou um fármacoanti-inilarnatório
não esteroidal, como o diclofenaco;Cap. 41). Tais combinações
de fármacosresultam em indução e recuperação muito
mais rápidas, evitando longos (e potencialmenteperigosos)
períodos de semiconsciência, e também permitem que a
cirurgia seja realizada sem depressão cardiorrespiratória
indesejada.
Aitkmhead, AR., Smith, GB., Rowbotham, DJ., 2006. Textbook of
anaestltesia,fifthed. (Churchill livingstone, London. (O título diz
tudo!)
Bayliss, DA., Barrett, PQ., 2008. Emerging rules for Mo-pore-domain
502
Fármacos analgésicos
CONSIDERAÇÕES GERAIS
A dor é uma acompanhante incapacitante de muitas
afecções em medicina, e o controle da dor é uma das
mais importantes prioridades terapêuticas.
Neste capítulo, discutimos os mecanismos neurais
responsáveis por diferentes tipos de clor e os vários
fármacosusados para reduzi-la. Os analgésicos"clássicos",
notavelmente opioides e anti-inflamatórios
não esteroidais [AlNEs, descritos no Cap. 26),têm suas
origens em produtos naturais que vêm sendo usados
há séculos. Os compostos originais, exemplificados
pela morfina e aspirina, ainda estão em uso generalizado,
mas foram desenvolvidos muitos compostos
sintéticos que atuam pelos mesmos mecanismos. Os
analgésicos opioicles serão descritos neste capitulo. A
seguir, consideraremos várias outras classes de fármacos,
tais como os antidepressivos e antiepilélicos,
que a experiênciaclínica tem mostrado serem eficazes
em certos tipos de dor. Finalmente, olhando para o
futuro, veremos que muitos alvos potenciais para
novos fármacosemergiram mais ou menos na última
década, a medida que avançaram nossos conhecimentos
dos mecanismos neurais subiacentes a dor.
Descrevemos de maneira breve alguns desses novos
enfoques no final do capítulo.
MECANISMOS NEUIIAIS DE DOR
A dor é experiencia subjetiva, difícilde definir exatamente,
embora todos saibam o que significa. Tipicamente, é a resposta
dineta a um evento indesejável associado a lesão tecidual,
como trauma,inflamaçãoou câncer, mas a dor mtensa
pode originar-se independentementede qualquer causapredisponente
óbvia (p. ex., neuralgia do trigêmeo) ou persistir
por muito tempo depois que a lesão pnecipitante esteja resolvida
f'
a
_.--.
EHTÍIIULO ÚNICO
Anrsgontsta do receptor NMDA
esnuuução nepennwx
A substância P e o CGRP liberados dos neurônios aferentes
primários (Fig. 41.1) também atuam na periferia,promovendo
inflamaçãopor seus efeitos sobre os vasos sanguíneos e células
do sistema imune (Cap. 17). Este mecanismo, conhecido como
inflamaçãoneurogênica,amplificae sustenta a reação inflamatória
e a ativação de fibras aferentes nociceptivas que
acompanha-
a
A facilitaçãocentral é um componente importante da hiperalgesia
patológica (p. ex., aquela associada a respostas inflamatórias).
Os mediadores responsáveis pela facilitação central
incluem a substância P, CGRP, fator de crescimento neural
(NGF, do inglês, nervo growthfactor),fator neurotróflco derivado
do cérebro (BDNF, do inglês, brafn-dcrizred ncurotrupfríc
jizctor) e NO, bem como muitos outros (Ji et al., 2003). Por
exemplo, NGF, um mediador semelhante às citocinas produzido
pelos tecidos periféricos, particularmente na inflamação,
atua no receptor associado às quinases (conhecidocomo TrkA)
sobre os neurônios aferentes nociceptivos, aumentando sua
excitabilidadeeletrica, a quimiossertsibilidadee o conteúdo de
peptídeos e também promovendo a formação de contatos
sinápticos. O aumento da produção de NGF pode ser importante
mecanismo pelo qual a transmissão nocioeptiva torna-se
facilitadana lesão tecidual, levando à hiperalgesia (Pezet ã:
McMahon, 2006). Aumento da expressão genética nos neurônios
sensitivos é induzido por NGF e outros mediadores inflamatórios;
genes suprarregulados incluem os gates para
neuropeptídeose neuromoduladores (p. ex., CGRP, substância
P e BDNF), assim como para os receptores
controle
Anragonlsta do receptor NMDA
Flg. 41.3
Efeito do glutnmatoe de antagonistas da
substância P sobre a transmissão nocioeptiva na
medula espinal de rato. A pata de rato é infiamada por
irradiação ultravioleta dois dias antes do experiment), procedimento
este que induz hiperalgesia e facilitaçãona medula espinal. A
resposta sináptica foi registrada a partir da raiz anterior em resposta
à estimulação de fibras C na raiz posterior com estímulos únicos (A)
ou estímulos repetitivos (B). São mostrados os efeitos do antagonista
do receptor NMDA D-AP-õ (Cap. 37) e do antagonista da substância
P RP 57580 (seletivo para receptores de neurocinina tipo 2, NKg).
O componente lento da resposta siráptica é reduzido pelos
antagonistas (A), assim como a expansão temporal (winrfatrp) da
resposta à estimulação repetitiva (B). Estes efeitos são muito
menos pronunciadas no animal normal. Deste modo, o glutamato,
atuando sobre receptores NMDA, e a substância F, atuando
sobre os receptores NK, envolvem-se na transmissão nociceptiva, e
sua contribuição aumenta err¡ decorrência da hiperalgesia
inflamatória.(Registros gentilmente fomecidos por L Urban e S W
Thompson.)
Mesencéfalo
6
o As vias descendentes provenientes do mesenoefalc e do
tronco encefálicoexercem forte efeito inibitóricsobre a
transmissão no como posterior. A estimulação elétrica da
área cinzenta periaquedutal causa analgesia suaves
deste menismo.
o A inibição descendente e mediada principalmente pelas
encefalinas,S-hidroxitriptamina, norepinefrlna
(noradrenalina)e adenosina. Os opíoides promovem
analgesia, em parte por alivarem essas vias
descendentes, em pane por 'nibirem a transmissão
no como dorsal, e em parte por hibirem a excitação das
tenninações nervosas sensitivas na periferia.
0 A atividade repetitiva das libras C facilitaa transmissão
através do como posterior (actuação temporal wind-up)
-
por menismos que envolvem a ativação de receptores
de NMDA e de substância P.
A CPA projeta-se primeiramentepara o bulbo rostroventral
(RVM, do inglês, rastroventral medulia) e, daí, através do
funículo posterolateral da medula espmal, para o corno posterior.
Dois transmissoresimportantes nesta via são a 5-l1idro-
Fig. 41.4
Sistema de controle descendente da dor e
sitios de ação dos opíoides para alivio da dor. Os
opíoides induzem analgesia quando microinjetados no córtex insular
(CI), amldala (A), hipotálamo (H), região periaquedutal cinza (PAG) e
medula rostrovenlral (Ri/M), assim como dentro do como dorsal da
medula espinal. A PAG recebe o estímulo dos centros superiores e é
o principal centro de débito do sistem llmbico. Ela se projeta para a
medula rcstrovenlral (WM). De RVM, as ñbras inibitóiias
descendentes_ algumas das quais contém ã-hidmxitriptamina, se
projetam para o como dorsal da medula espinal. As áreas
scmbreadasindim as regiões que expressam os receptores
opíoides p. As vias ilustradas nesse diagrama encontram-se muito
simpliñcadas- [Adaptado de l-'Ields 2001 Prog Brain Res 122: 245-253.
Para um relato completo da descrição das vias descendentes
moduladoras da dor, ver Fields, 2004.)
506
(CPA) do mesencéfalo,pequena
área de substancia cinzenta
que envolve o canalcentral Em 1969, Reynolds verificouque
a estimulação elétrica desta área cerebral no rato causava
analgesia suficientementeintensa para que pudesse ser realizada
cirurgia abdominal sem anestesia e sem desencadear
qualquer resposta acentuada. A sensibilidadenão dolorosa
não era afetada. A CPA recebe impulsos de muitas outras
regiões cerebrais, inclusive do hipotálamo,amídala e córtex,
sendo a principal vía atraves da qual impulsos corticais e
outros atuam sobre o controle da "comporta" (gate) no corno
posterior'.
.L üL
Receptor B,
Receptor
11po do nal
TRPM
TRPMB
TRPV4 TFIPVS TRPV1
Temperattra de ativação FC) < 17 8-28
Atiradores químicos
lcili1a
Óleo de Wintergeen
(da planta Gaultheria
procumberts)
Óleo mostarda
Mental Icilina
Eucalipto
Gerànio
>27 >33 ›42
atczFDD
Cantora
Mental
ELrgenoI
Capsaioina
Prútons
Anandamida
Cânfora
Resiiiferatoarina
Eugenol
IMPDO, 12,13-cidaoanuatttda 4-dfa-folbol; IEP-THE, AÍIEIIE-hiclntxtahili.
Os agonistas, como a capsaicina, abrem o canal, que é permeavel
a NaÊ Ca” e outros cátions, causando despolañzação e
início de potenciais de ação. O grande influxo de Ca¡*nas terminações
nervosas periféricas também resulta em liberação de
peptideos (principalmente substância P e CGRP), causando
intensas res ostas vasculares e outras respostas fisiológicas. O
P'
influxo de pode ser o suficiente para causar degeneração
das terminações nervosas, que leva dias ou semanas para se
recuperar. Tentativasde usar capsaicina aplicada topicamente
para aliviar afecções dolorosas da pele têm tido algum sucesso,
mas o acentuadoefeito irritante irudal é uma grande desvantagem.
A capsaicina aplicada à bexiga causa degeneração das
terminações aferentes primárias e tem sido usada para tratar
incontinênciaassociada à hiper-reatividadevesical no AVCou
em pacientescom trauma medular. Afaentescom fibras C na
be›dga servem a uma função reflexa local, que promove esvaziamento
quando a bexi a é distendida, tornando-seexagerado
o reflexo quando se pe
O 'PRPV1 responde não somente aos agonistas semelhantes à
capsaicina, mas também a outr estímulos (Tabela 41.1),
incluindo temperaturas superiores a 42°C (o limiar para dor) e
concentrações de prótons na faixa micromolar (pH 5,5 e inferior),
o que também causa dor. Portanto, o receptor apresenta
características "polimodais" incomuns, que são parecidas com
as observadas nos neurônios nociceptivos, e acredita-se que
desempenhem papel central na nocioepção. Assim como muitos
outros receptores ionotnópícos, o 'TRPVI é modulado pela fosforilação,
e várias substâncias causadoras de dor que atuam
através dos receptores acoplados à proteína G (p. ex., bradicinina)
agem sensibilizandoo TRPVI.Uma pesquisa por ligantes
endúgenos para TRPVI revelou, surpreendentemente, que a
anandamirm (mediador lipídico, previamente identificado
como agonista dos receptores canabinoides;Cap. 18) também é
agonista de TRPVl,embora menos potente que a capsaícina.
Confirmandoo papel do TRPVlna nocicepção, foi descoberto
que os camundongosnocautepara TRPVI apresentam redução
da responsividade ao calor nocivo e também falharam em
mostrar hiperalgesia térmica em resposta à inflamação. Esta
última observação é interessante, pois sabe-se que a expressão
de TRPVI aumenta na inflamaçãoe que este pode ser o mecanismo-cltatreatravés
do qual a hiperalgesia ocorre. Atualmente,
algumas companhias farmacêuticasestão desenvolvendo antagonistas
ntes analgésicos.
de TRPVIcomo a
TRPINíSe TRPAl respo em ao frio, ao invés do calor [Tabela
41.1). O TRPMB é importante na hipersensibilidadeao frio na
neuropatia- Ele pode também ser capaz de originar um novo
controle inibitórioanalgésico sobre impulsos nociceptivos nos
estados de dor crônica (Fleetwood-Walkeret al., 2007]. OTRPAI
e ativado em algumasanálises experimentais por temperaturas
baixas nocivas, cálcio, substância causadoras de dor e mediadores
inflamatóri(Patapoutian ct of., 2009); portanto, pode
também ser considerado um sensor polimoclal-
e o controle central-
_
desrga.
,o
WW somv[ WW
3 Z
E
.e 20
ã
É
O
Flg. 41.6
t t
Brad. PGE2 Brad. . .
28 pg 30 pg 26 pg 5 mln
Resposta de um neurõnio aferente
nociceptivo à bracicinina(Brad.) e prostaglandina.Os
registros foram feitos de uma ñbra aferente nocioeptiva que inerva um
músculo, e foram injetados fármacos na irrigação arterial. Registros
superiores: registros de ñbra única, mostrando descarga causada
exclusivamente por bradicinina (à esquerda] e por bradicinina após
injeção de prostaglandina(à direita). Traçadoinferior". medidorde
frequência registrando descarga em fibra única, mostrando realce de
longa duração de resposta à bradicinina depois de uma injeção de
prostaglandinaE¡ (PGEQ. Aprópria prostaglancina não provocou
[De Mense S 1981 Braii Res 225295.)
teína precursora contida no plasma. A bradicinina é uma
substânciapotente na geração da dor, atuando,em parte, por
liberação de prostaglandirtas, que aumentam fortemente a
ação direta da bradicinina sobre as terminações nervosas
(Fig. 41.6). A bradicinina atua sobre os receptores B¡ (Cap.
17) nos neurônios nocicepüvos. Os receptores B, são acoplados
a ativação de uma isoforma específica de proteína
quinase C (PKCE), que fosforilaTRPVIe facilitaa abertura
do canal TRPVI.
T A bradicininaé convertida, nos tecidos, por remoção de um
resíduo
508
Cininus
As substânciasmais ativas causadores de dor são a bradicinina
e a colidiu:: (Cap. 17), dois peptídeos estreitamente relacionados,
produzidos sob condições de lesão tecidual pela
clivagem proteolítica das cirúnas ativas a partir de uma pro-
como a 5-hidroxitriptamina ou a bradicinina (Fig. 41.6). As
prostaglandinasdas séries E e F são liberadasna inflamação
(Cap. 17) e também durante isquemia tecidual. Os antagonistas
dos receptores EP1 reduzem a hiperalgesia inflamatrf»
ria em modelos animais (Hall et ai., 2007). As prostaglandinas
sensibilizamas tenninações nervosas a outros agentes,
em parte por inibiçãodos canais de potássio, e, em parte, por
facilitação
- através de reações de fosforilação do segundo
mensageiro (Cap. 3)
- dos canais de cátions abertos por
agentes nociceptivos. É de interesse o fato de que a própria
bradicinina causa liberação de prostaglandinas e, deste
modo, tem poderoso efeito de "autossensibilização"sobre os
aferentes nociceptivos. Outros eicosanoides, incluindo a
prostaciclina, os leucotrimos e os instáveis derivados do
ácido hidroxieicosatetraenoico(HETE) (Cap. 17), também
podem ser importantes (Semad et ral., 2002). Os efeitos analgésicos
dos AlNEs (Cap. 26) decorrem da inibiçãoda síntese
de prostaglandinas.
Outros mediadores periféricos
Vários metabólitos e substâncias são liberados de células
ligadas ou isquêmicas, ou de tecidos inflamados,incluindo
ATP, prótons (produzidos por ácido lãtico),B-hidmxitriptamina,
histamina e K', muitos dos quais afetam as terminações
nervosas nociceptivas.
O ATP excita as terminações nervosas nociceptivas por
atuação sobre os receptores P2X3homomericos,ou sobre os
receptores heteromericos PEXJPZX.; (Cap. 16), canais
iônicosoperados por ligantes, que são seletivamente expressos
por estes neurônios. A infrarregulação dos receptores
Pzxa, por tecnologia DNA antissenso, reduz a dor inflamatória*.antagonistas
deste receptor mostraram-se analgésicos
em modelos animais (Janis, 2MB) e podem ser desenvolvidos
para uso clínico. Outros receptores PZX (PZX, e
P2X;) são expressos na micróglia da coluna espinal; sua
ativação resulta na liberaçãode citocinas e quimiocinas que,
por sua vez, atuam nos neurônios adia-sentapara promoção
de hipersenssibilidade. ATP e outros mediadores do tipo
purina, como a adenosina, também desempenham papel no
corno posterior, e outros tipos de purinorreceptores também
poderão ser acionadospor analgésicosno futuro (Sawynok,
2007).
O pH baixo excita os neurônios aferentes nociceptivos,
em parte, por abertura de canais de cátions ativados por
prótons (canais iõnicos sensíveis a ácidos), e, em parte, por
facilitaçãode TRPV1 (Ver anteriormente).
A S-hidroxitriptaminacausa excitação, mas estudos com
antagonistas sugerem que desempenha, no máximo, um
papel menor. A histamina também é
ativa, mas causa
prurido, e não dor real. Ambas as substânciassão liberadas
localmente na inflamação (Cap. 17).
Em raumo, as terminações para dor podem ser ativadas
ou sensibilizadaspor ampla variedade de mediadores endógenos
cujos receptores costumam estar suprarregulados ou
ínfrarregtrladossob condições fisiopatológicas.A neuroplasticidade
desempenha importante papel nos testados de dor
persistente, independentemente de sua causa primária; não
é de surpreender que as vias de sinalizaçãotenham muito em
comum com as vias envolvidas em outras patologias dos
SNC discutidasemcapítulos posteriores, e sejam, pelo menos,
tão complexas quanto elas. As estratégias para desenvolver
a próxima onda de analgésicos, portanto, seguem linhas
semelhantes?
'Camundongos nocaute para PIX, diferentemente, são
razoavelmente normais a este respeito, prrsumivelmente porque
existem outros mecanismos.
50s céticos podem argumentar que enfrentam obstáculos
semelhantes em relação a mpeciñcidade e efeitos adversos.
o A nocicepçãc é o mecanismo pelo quai estímulos
periféricos nocivos são transmitidos ao sistema nervoso
central. Dor é uma experiência subjetiva, nem sempre
associada à nocicepção.
Ncciceptcres polimodais (NPMs) são c principal tipo de
neurbnio sensitive periférico que responde a estímulos
nocivos. A maioria é de fibras C não mielinizadascujas
tenninações respondem a estímulos técnicos. mecânicos
e químicos.
Os estímulos químicos que atuam sobre os NPMs para
causar dor incluem bradicinina, prótons, ATP e vaniloides
(p. ex., capsaicina). Os NPMs são sensibiizadospelas
prostaglandinas,o que explica c efeito analgésico de
fánnaccssemelhantes à aspirina, pertiarlarrnente na
presença de inflamação.
O receptor vaniioide TRPV1 (receptor 1
vaniloide com
potencial para receptor transitório) responde ao calor
nocivo, bem como a agonistas semelhantes à
capsalcina. O mediador lipldico anandamida e um
agcnista nos receptores vaniloides. bem como agonista
dos receptores canabincidesendógenos.
As fibras nociceptivas terminam nas camadas superliciais
do como posterior, fonrrando conexões sinapticas com
neurônios de transmissão que se dirigem ao tálamo.
Os neurônios NPMs liberam glutarnatc (transmissor
rápido) e vários pepiídeos (especialmente a substancia
P) que atuam como transmissores lentos. Também são
liberados pepiídeos periíericamenteque contribuem para
inflamaçãoneurogânica.
A dor nerropática, associada à lesão dos neuronios da via
ncciceptiva, e não a estímulo periférico excessivo. é
frequentemente componente de estados dolorosas
crônicos e podem responder mal aos analgésicos
opioides.
TRANSMISSORES E MODULADORES DA VIA
NOCICEPTIVA
A família dos peptídeos opioides endógenos (Cap. 19)
desempenha papel fundamental na modulação da trans»
missão nociceptiva. Os analgésicos opioida atuam nos
diferentes receptores desses peptídeos.
Aeredita~se que inúmeros neuropeptídeos desempenhern
papeis fundamentais na transmissão da informação
nociceptivano corno dorsal damedulaespinal. Eles incluem
a substânciaP, o CGRP e a galanina, cada um deles sendo
expresso pelos neurônios nociceptivos aferentes, e deve-se
notar que eles podem ser liberadosquer nos terminais nervosos
periféricos,quer nos centrais. Na periferia, a substância
P e o CGRP produzem algumas das características da
inflamação neurogenica, enquanto a galanina é anti-inflamatória.
Os antagonistas de CGRP apresentam potencial
para o tratamento da enxaqueca (Cap. 15), mas não como
analgesia em outros estados de dor. No corno dorsal, a
substância P pode estar envolvida no efeito de somação
temporal e sensibilizaçãocentral. Em modelos animais, os
antagonistas da substância P nos receptores NK¡ mostra- 509
510
ram-se fármacosanalgésicos eficazes, porém nos testes clinicos
não mostraram o mesmo potencial em humanos, portanto
as esperanças de desenvolvimentode um novo tipo de
uso clinico mostraram-se infrutife-
fármacoanalgésico para
ras até o momento (HillS: Oliver, 2007). O motivo para essa
falha ainda não esta claro, porém pode implicar que a substância
P seja menos importante como mediador da dor em
humanos do que em ratos.
o
o
o
o
o
o
Outros mediadores incluem os seguintes:
O glutamato (Cap. 37) é liberadode neurônios aferentes
primários e, atuando sobre os receptores ALÍPA, é
responsável pela transmissão sináptica rápida na
primeira sinapse no corno posterior. Também ha uma
resposta mais lenta mediada pelo receptor NMDA, que
é importante em relação ao fenômeno de somação
temporal (wind-up) (Fig. 41.3).
O GABA (Cap. 37) é liberadopor interneurõnios da
medula espinal e inibe a liberação de transmissor por
terminações aferentes primárias no corno posterior.
O ATP é mediador de um componente da transmissão
sináplica rápida na primeira sinapse no corno dorsal,
bem como atua nas fibras primárias aferentes para
excita-las (xrer anteriormente).
A S-hidroiduipmminaé o transmissor dos neurônios
inibitóriosque se dirigem da RVM para
posterior.
o corno
A norepinefrina é o transmissor da via inibitóriado LC
ao corno posterior e, possivelmente, nas outras vias
antinocioeptivas.
A adenosina desempenha duplo papel na regulação da
transmissão nociceptiva, com a ativação de receptores
A1 causandoanalgesia, por atuar tanto nas terminações
nervosas periféricasquanto sobre os neurônios do
corno posterior, enquanto a ativação dos receptores A¡
na periferia promove o oposto (Liu S: Saltar, 2005). I-Iã
evidências de vias purinérgicas inibitóriasdescendentes
atuando sobre a transmissão de dor através dos
receptores A1.
FÁRMACOS OPIOIDES
Ú ópio é um extrato do suco da papoula Papaver somnütrum,
que contém morñna e outros alcaloides relacionados. Vem
sendo usado com finalidades sociais e medicinais há rrúlhares
de anos como agente promotor de euforia, analgesia e
para evitar a diarreia. Foi introduzido na Grã-Bretanha no
via oral
final do século XVII; geralmente, é administradopor
como “tintura de láudano", cuja dependenciaadquiriu certo
selo social durante os 200 anos seguintes. A situação mudou
quando foram inventadas a seringa hipodérmica e a agulha
em meados do século XIX, e a dependência de opioides
começou a assumir signiñcado mais sinistro (Cap. 48).
0 campo dos opioides é completamente revisto por
Corbett et al. (2006).
ASPECTOS QUÍMICOS
A estrutura da morfina (Fig. 41.7) foi determinada em 1902,
e, desde então, muitos compostos opioides semissintéticos
(produzidos por modificaçãoquimica da morfina) e inteiramente
sintéticos foram estudados.
Anúlogos da morfina
A morfina é um derivado fenantrênico com dois anéis planares
e duas estruturas alifálzicasem anel, que ocupam um
plano aproximadamenteem ângulo reto com o restante da
molécula (Fig. 41.7). As partes mais importantes da molécula
para a atividade opioide são os grupamentos hidroxilalivres
no anel benzenico que está ligado ao átomo de nitrogênio
através de dois átomos de carbono. Têm sido produzidas
variantes da molécula da morfina por substituição em um
ou ambos os grupamentos hidroxila(p. ex., diamorñna”3,6-
diacetilmorfina,codeína 3-metoximortina e oxicodona). A
substituição de um substituinte volumoso no átomo de
nitrogênio introduz a atividade antagonista na molécula (p.
ex., naloxona).
Derivados sintéticos
Série da fenilpiperidina. A petidina (conhecida como
meperidina nos Estados Unidos), o primeiro fármacosemelhante
ã morfina inteiramente sintético (Fig. 41.7), foi descoberta
acidentalmente quando estavam sendo procurados
novos fármacos semelhantes ã atropina_ É quimicamente
diferente da morfina, embora suas ações farmacológicas
sejam muito semelhantes. A fentanilae a alfentanila,assim
como a sufentanila (não é usada no Reino Unido),são derivados
mais potentes e com ação mais curta. A remifentanila
foi desenhada como um potente análogo da fentanila,é rapidamente
degrada pelas esterases, tanto no sangue quanto
nos tecidos, resultando em eliminação rápida.
Série da metadona. A metadona, embora não tenha
relação química óbvia, em sua fórmula estrutural, com a da
morñna, assume conformação semelhante em solução, e foi
elaborada por
referàicia a características estruturais tridimensionais
comuns com a morñna e a petidina (Fig. 41.7).
Série do benzomoifano. Terapeuticamente, o membro
mais importante dessa classe é a pentazocina (Fig. 41.7). Os
benzomorfanosdiferem da morfina no seu perfil de ligação
ao receptor (ver adiante), e também apresentam algumas
ações e efeitos adversos diferentes. A ciclazocina foi uma
6
o Tennlnologle:
opioide: qualquer substancia, endógena
- ou sintética,
que produz efeitos semelhantes aos da morlina e que
são bloqueados por antagonistas como a naloxona
opiáceos: compostos como a morllna e a codelne,
que são encontrados na papoula
analgésicos :temáticos: lenno antigo para opioides; o
temo narcótioo refere-se à pacidadede induzir o
sono. Infelizmente, esse tenno foi subsequentemente
sequeslrado e inadequadamenteutilidopor alguns
para se referir aos fármacosoom potencial abusivo
(Cap. 48).
o Os agonislas semelhantes à morñna mais importantes
incluem a diamorlina, a oxioodona e a oodeína.
o Os principais gmpos de análogos sintéticos são as
piperidinas (p. ex., petldlna e fentanlla), os fármacos
semelhantes à metadona, os benzomorfanos
(p. ex., pentazoclna) e os derivados da tebalna (p. ex.,
buprenorñna).
0 Os analgésicos opioides podem ser administrados por via
oral, parenteral ou intrateral, para produzir analgesia.
"Enquanto "diamorfina" é o Nome InternacionalNão Próprio
recomendado,esse fármacoé mais bem conhecido como heroína.
:
Í CH 3
CH
2
CH_C/
OH
l
cHa
\
cu,
"3°°
O
o
H0
::H3
Oadoodona
Pemnzoclna
?Hg-CHg
?Hg-CHZJ'
Receptor (terminologia clássica)
Receptor (nova laenninologiarecomendada)
Analgesia
Supraespinal
Espinat
Periférico
Depressão respiratória
constrição da pupila
Redição da mobilidadegaslrintestind
Euforia
Disforia e eliminam
Sedaçáo
Catatonia
Dependência fisica
'Inicialmente acreditava-seque os agonistas de ORL. produzam¡ nocicepçáo ou hipemlgesia, porém, mais tarde, foi mostrado que eles revestem os efeitos
maigésioos supraespinais dos agonistas endógenos ou exógenos do receptor opioide p.
somente com o desenvolvimento de moléculas com atividade
antagonista (primeiro a nalorñna, e depois a naloxona)
que a noção de um receptor específico foi aceita. Martin e
colaboradores forneceram, então, a evidênciapara múltiplos
tipos de receptores opioides. Eles propuseram três tipos de
receptor, denominados u, K e 5,7 para os quais os agonístas
prototípicos são a morfina, a cetociclazocinae a N-alilnormetazocina
(SKF 10047), respectivamente. Posteriormente, no
início da década de 1970, três grupos de pesquisadores liderados
por Simon, Snyder e Terenius, simultaneamente, descreveram
a utilização da ligação de radioligantes para
demonstrar a presença dos receptores p. no cérebro.
Por que existem receptores específicos no cérebro para
mor-fina, um fármacoque está praentena papoula? Hughes e
Kosterlitz pensaram que devehaver uma substânciaendó ena
ou substânciasno cerebro que ativam maes receptores. Em
1975, eles descreveram o isolamento e a caracterização dos
primeiros ligantes endógenos, as euceyízlírras. Atualmente,
sabemosque as encefalinassão somente dois dos membros de
uma grande família de peptídeos opioides endógenos conhe-
?O “receptor” o não é mais considerado um receptor opíoide. Isso
foi postulado para dar conta dos efeitos disfóricos (ansiedade,
alucinacõts,pesadelos etc-) produzidos por alguns opioides.
Atualmente, é aceito que esses efeitos são resultantes de um
bloqueio do poro do canal do receptor NNIDA induzido pelo
fármaco,um efeito que também é causado por outros fármacos
como a (Jetamina (Cap. 40)_ Assim, o termo receptor a também
tc-m sido utilizadopara descrever outros sítios de receptores não
NTVIDA, e foi reposta uma subdivisão em a¡ E G2 ÚÍBSÍTÍIITOÍD C*
Ishiwata, 2006 Essas
. proteínas podem ser novos alvos para
fármacos para alterações psiquiátricas.
::idosmletivamentecomo endozfbtas,todas com um resíduo de
tirosina no N-ternúnal. A estrutura química da tirosina inclui
um grupamento amina separado do anel fenólico por dois
átomos de carbono. Essa mesma estrutura (fenol-2 átomos de
carbono-amina) também é encontradana estrutura da morfina
(Fig. 41.7). Provavelmente, é somente uma coincidência que a
papoula sintetiza uma molécula de alcaloides semirrígida, a
morfina, cuja parte da estrutura se assemelha ao resíduo de
tirosina dos peptídeos opioides endógenos.
Após a descoberta das encefalinas,outro receptor, o õ, foi
descoberto utilizandoseuma combinaçãodo manuseio farmacológico
clássico e de radioligantes. Mais tarde, outro
receptor opioide (01214) que apresenta acentuado grau de
homologia na sequência ("e 60%) com os receptores opioides
p, õ e tc, foi identificado,utilizando-setécnicas de clonagem,
embora o antagonista naloxona não se ligue a esse novo
receptor opioide. A terminologia utilizadapara os receptores
opioides passou por diversas revisões ao longo dos últimos
anos; neste capítulo, utilizaremosa terminologia clássica. Os
quatro receptores opioides, p., ô, tc e ORL, são receptores
acopladosà proteína G (Cap. 3).” Os principais efeitos comportamentais
resultantes de suas ativagões encontram~se
resumidos na Tabela 41.2. A interação de diferentes peptídeos
opioides endógertos com os diferentes tipos de receptores
encontra-se na Tabela 41.3. Alguns agentes que são
usados como ferramentas experimentais para
512
"Atualmente, pode ser óbvio que, m existe um receptor,
provavelmente tambemexiste um ligantc endógeno para esse
receptor, mas foi a busca e a subsequente descoberta das
encefalinasque deram :Ji-dito a essa ideia Entretanto, existem
exceções a essa regra. Por exemplo, embora muitos ligantes
endógenos para o "receptor" de benzodiazepínicosou o sítio de
ligação no receptor GABAAtenham sido sugeridos, até o momento
nenhum atingiu completa aceitação (Cap. 43).
Peptídeos endógenos
B-endorflra
Leuencefalina
Melsncefalina
Dinorñna
Orfanina Fwnoniceptina'
Ferramentas de pesquisa
Agonistas
DAMGU'
DPDPE”
Enadolina
Ro64-619B
Antagonistas
CT0P”
Ndlrindol
Nor-bineltorñmira
SB 612111
Nota: + representa atividade agonista; entre parãnteses são agonkhs parciais;
-
américa de atividade ou atividade fraca.
'Gigante errdógeno pamo raceplorüRl.. àdasrzrilom Iiteralura, tanto como
criaria, quanto como
desenvolver novos fármacosque se tornem analgésicos com
vantagens significativas sobre a morfina. Ainda assim, a
morfina - descrita por Osler como "o próprio medicamento
de Deus" - continua a ser o padrão contra o qual os novos
analgésicos são ensaiadas.
Ações celulares
Todos os quatro tipos de receptores opioides pertencem a
família de receptores acoplados à proteína GJG, Portanto,
os opioides exercem efeitos poderosos sobre os canais iônicos
presentes na membrana neuronal, através do acoplamento
direto com proteína G ao canal- Os opioida promovem a
abertura de um tipo específico de canal de potássio (canal de
potássio retificadorinterno) e inibema abertura de canais de
cálciocontrolados por voltagem (principalmente o tipo N de
canal de cálcio). Estes efeitos de membranareduzem a excitabilidadeneuronal
(porque o aumento da condutãncia de
K* causa hiperpolarização da membrana, fazendo com que
seja menos provável que a célula dispare potenciais de ação)
e reduzem a liberação de transmissores (pela inibição da
entrada de Ca1*). O efeito global, portanto, é inibitorio ao
nível celular. Não obstante, os opioides aumentam a atividade
em algumas vias neuronais (ver adiante). Eles fazem
isso através de um processo de desiníbição, em que
excitação causam
dos neurônios de projeção por supressão das descargas
de interneurôrtios inibitórios,o que tonicamenteinibe
os neurônios de projeção (Cap. 36, Fig. 36.2).
Ao nível bioquímico,todos os quatro tipos de receptores
inibema adenililciclase e levam ã ativação da MAP quinase
(HRK,- Cap. 3). Essas respostas celulares provavelmente são
importantes na mediação das alter-ações adaptativas de
longo prazo que ocorrem em resposta ã ativação prolongada
do receptor e que, para os receptores u, podem ser responsãveis
pelo fertômeno de dependência física (Cap. 4B).
Ao nivel celular, contudo, todos os quatro tipos de receptores
opioides medeiam efeitos muito semelhantes. É a sua
distribuição anatomicamenteheterogàrea pelo SNC que
origem dá
ãs diferentes respostas que ocorrem com os agonistas
seletivos para cada tipo de receptor.
Sítios de ação dos opioides para produção de
anolgesio
Os receptores de opioides distribuem-se amplamente no
cérebro e na medula espinal. Os opioides são eficazes como
analgésicos se injetados em doses mínimas dentro de um
número de núcleos cerebrais especificos (como o córtex
insular, arnidala, hipotálamo, região PAG e RIVIV), assim
como dentro do corno posterior da medula espinal (Fig. 41.4
e, para uma descrição mais completa, Fields, 2004). Existem
evidências que sugerem que a analgesia supraespinal dos
opioides envolve a liberação de pepttdeos opioides endógenos,
tanto dos locais supraespinais, quanto dos espinais, e
que, ao nivel espinal, existe também um componente da
analgesia que e resultado da liberação de serotonina (S-HT)
das fibras inibitóriasdescendentes. A interrupção cirúrgica
da via descendente, a partir da RMV até a medula espinal,
reduz a analgesia induzida pela morfina que foi administrada
sistemicamente ou microinjetada dentro dos sítios
supraespinais, implicando que, em humanos, a combinação
dos efeitos dos sítios supraespinaise espinais contribui para
a resposta analgésica.
Ao nível espinal, a morfina inibea transmissão de impulsos
nociceptivos através do corno posterior e suprime os
reflexos espinais nociceptivos, mesmo nos pacientes com
transecção da medula espinal. Pode atuar de forma pré-sinaptica,
para
514
Depressão respiratório
A depressão respiratória, resultando em aumento da PCC);
arterial, ocorre com uma dose normal analgésica de morfina
ou compostos relacionados, embora em pacientes com dor
grave o grau de depressão respiratóriaproduzido possa ser
menor do que o antecipado. A depressão respiratória é
mediada por receptores u. O efeito depressor está associado
ã diminuição da sensibilidadedo centro respiratório ã PCC):
arterial e ã inibição da geração do ritmo respiratório. As
alterações na Pao¡ são detectadas por neurônios quimiossensíveis
no tronco cerebral e no núcleo medular. O aumento
do CO¡ arterial (hipercapnia),portanto, normalmenteresulta
em aumento compensatório na taxa de ventilação (VE) por
minuto. Em algumas das regiões qIJiIIIÍOBSEIISÍVEÍS, os opioides
exercem efeito depressivo na resposta hipercãpnica,
fazendo com que o aumento da V¡ não seja suficiente para
contrabalançaro aumento de G0,_ Os movimentos respiratórios
são originados da atividade de um gerador de ritmo
(complexopré-Bõtzinger),dentro da colunarespiratóriaventral
da medula. Os receptores p. dos opioides estão localizados
nessa região, e a injeção local de agonistas de opioides reduz
a frequência respiratória.
A depressão respiratória pelos opioides não é acompanhada
por depressão dos centros bulbares que controlam a
função cardiovascular (diferentementeda ação dos anestésicos
e outros depressores gerais). Isto significa que a depressão
respiratóriaproduzida pelos opioides é muito mais tolerada
que um grau semelhante de depressão causado por,
digamos, um barbitúrico.Não obstante, a depressão respiratória
é o efeito adverso mais problemático desses fármacos
e, diferentementedaquele causadopor depressores gerais do
SNC, ocorre em doses terapêuticas. É a causa mais comum
de óbito na intoxicação aguda por opioides.
Depressão do reflexo da tosse
A supressão da tosse, (efeito antitosse; Cap. 27), surpreendentemente,
não se correlacionaestreitamente com as ações
analgésicas e depressoras dos opioides, e seu mecanismo ao
nível dos receptores não está claro. Em geral, aumentar a
substituição no grupo hidroxilafenólicoda mor-finaaumenta
a atividade antitussígerm em relação a atividade analgésica.
A codeina e a folcodina suprimem a tosse em doses subanalgésicas,porém
causam constipação como efeito adverso.
T O dextromelaorfarm,o isômero dextro do opioide analgésico
levorfarml, não apresenta afinidade pelos receptores opioides
e sua atividade na supressão da tosse não é antagonizadapela
naloxona. É um agonista não competitivo do receptor NhIDA,
com ações putativas nos receptores o, e acredita-se que fLmcione
em diferentes sítios no cérebro e na medula para
516
6
0 Os principais efeitos famtaoológicos são:
analgesia
euforia e sedação
depressão respiratória e supressão da tosse
náuseas e vômitos
constrição pupilar(miosa)
redução da motilidade gástrica, levando à constipação
liberaçãode histamina, usando constrição
brõnquica e hipotensão.
o Os efeitos adversos mais problemáticos são a constipação
e depressão respiratória.
o A superdosagem aguda com a morñna produz coma e
depressão respiratória.
o O metabólilo da morlina, morina-ô-glicuronideo,é mais
potente como analgésico.
o A diamorlina é inativa em receptores opioides, porém é
rapidamente clivada a B-acetilmorñnae rnorñna.
o A oodelna também é convertida a mrtina.
uterinos, da bexigae dos ureteres. A reação da cauda de Straub,
um fenômeno improvável e adorado pelos farmacologistas
estudiosos dos opioides, consiste no levantamento e enrijecímento
da cauda dos ratos ou camundongos,quando adrninistrados
fármacosopioides, e isso ocorre devidoa espasmos
musculares na base da cauda. Foi devido a essa ação que a
petidina foi descoberta.
Os opioides exercem efeitos imunossupressores complexos,
que podem ser importantes, como ligação entre o
sistema nervoso e a função imunológica (Vallejo et ai., 2004).
0 significado farmacológicodisso ainda não está claro, mas
ha evidências, no homem, de que o sistema imunológico é
deprimido por abuso dos opioides por longo tempo, levando
a aumentoda suscetibilidadea infecções.
TOLERÂNCIA E
DEPENDÊNCIA
A tolerância ãs muitas ações dos opioides (i. e., aumento da
dose necessária para produzir dado efeito farmacológico)
desenvolve-se em alguns dias, com administrações repetitivas.
Existe controvérsia em relação a quando se desenvolve
a tolerância significativa para os efeitos analgésicos da
mor-tina, especialmente em casos de pacientes em cuidados
paliativos, com dor grave causada por câncer (McQuay,
1999; Ballantyne &.- Mao, 2003). A rotatividade de fármaco
(mudança de um opioide para o outro) é frequentemente
utilizada na clinica para superar a perda da eficácia. Na
medida em que a tolerância provavelmente depende do
nivel de ocupação do receptor, o grau de tolerância observado
pode refletir o acesso ã resposta, a eficacia intrínseca
do fármaco e a dose que está sendo administrada.
A dependência faia¡ refere-se a determinado estado em
que a retirada do fármacocausa efeitos fisiológicosadversos,
ou seja, a síndrome de abstinência.
Os diferentes mecanismos adaptativos celulares são responsáveis
pela tolerância e dependência (Williams et ai.,
2001; Caps. 2 e 48). Estes fertômenos ocorrem, em certo grau,
sempre que os opioides são administrados por mais que
alguns dias. Não podem ser confundidos com vicio (Cap.
48),no qual a dependência fisica é muito mais pronunciada,
e a dependência psicológica (ou "desejo compulsivo") é a
força principal. A dependência é rara em pacientes que
recebem opioides para controlar a dor.
Tolerância
Em experimentos em animais, a tolerância pode ser detectada
mesmo com uma única dose de morfina. A tolerância
estende-se ã maioria dos efeitos farmacolõgicosda morfirta,
incluindoanalgesia, émese, euforia e depressão respiratória,
mas afeta muito menos as ações constipantes e constritora
da pupila. Portanto, os dependentes podem tomar dose 50
vezes acima da dose analgésica normal de morfina, com
depressão respiratóriarelativamentepequena, mas acentuadas
constipação e constrição pupilar.
Os mecanismoscelulares responsaveispela tolerânciasão
discutidos no Capítulo 2. A tolerância é resultado, em parte,
da dessensibilizaçãodos receptores de opioides p. (ou seja,
ao nível do alvo do fármaco) e, em parte, devido as alterações
adaptativas em nível celular, sinãptico e de rede (Christie,
2008). A tolerância é fenômeno geral dos ligantes de
receptores de opioides, independentemente do tipo de
receptor sobre o qual atuem. Ocorre tolerância cruzada entre
fármacosque atuam no mesmo receptor, mas não entre opioides
que atuam sobre diferentes receptores. Em ambientes
clínicos, a dose de opioide necessária para alívio efetivo da
dor pode aumentarem decorrência do desenvolvimento de
tolerância, mas não constitui grande problema.
Dependência física
A dependência física caracteriza-sepor
sindrome de abstinéncia
nítida. Em animais de experimentação (como os
ratos), a retirada abrupta de morñna depois da administração
repetitiva por alguns dias, ou a administração de um
antagonista como a naloxona, causa aumento da irritabilidade,
perda de peso, diarreia e vários padrões anómalos de
comportamento, como estremecimentos do corpo (fibrilações
musculares), contorções, saltos e sinais de agressividade.
Estas reações diminuem depois de alguns dias, mas a
irritabilidade anõmala e a agressividade persistem por
muitas semanas. Os sinais de depmdêrtcia física são muito
menos intensos se a retirada do opioide for gradual. O
homem costuma experimentar a sindrome de abstinência
durante dias ou semanas,com sintomas de agitação, coriza,
diarreia, tremores e piloereçãoPAintensidade da sindrome
de abstinência varia grandemente, e a dependência raramente
evolui para o habito, no qual a depender-ncia psicológica
(i. e., o desejo compulsivo pelo fármaco) é a característica
predominante.
Têm sido descritas muitas alterações fisiológicas em
relação à síndrome de abstinàtcia. Por exemplo, ocorre hiperexcitabilidadereflexa
espinal em animais dependentes de
morfina e pode ser produzida pela administração intratecal
ou sistêmica crônica de morfina. As vias noradrenérgicas
que saem do DC (Cap. 38) também podem desempenhar
papel importante na causa da sindrome de abstinência
(Ivanov & Aston-Jones, 2001), e o agonista dos receptores
uyadrenérgicos clonidina (Cap. 14) pode ser usado para
ameniza-la.A taxa de disparo dos neurônios LC é reduzida
pelos opioides e aumentadadurante a sindromeda abstinência.
Em modelos animais e também no homem, a síndrome
de abstinência reduz-se quando são dados antagonistas dos
receptores NMDA (p. ex, cetantina).
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
A Tabela41.4 resume as propriedades farmacocinétícasdos
principais analgésicos opioides. A absorção de congêneres
da morfina por via oral é variável. A própria morfina é
absorvida lenta e erraticamettte, sendo comumente administrada
por via intravenosa ou intramuscular para tratar dor
aguda intensa; a morfina por via oral, contudo, costuma ser
“Causandopele arrepiado. Est-a é a origem da expressão "peru
com frio” usada para descrever o efeito da retirada da marfim.
6
0 A tolerância desenvolve-se rapidamente.
o O mecanismo de tolerância envolve a dessensibilizaçãodo
receptor. Não á de origem fannacocinéti.
o A dependência compreende dois componentes:
associada à sindrome de abstinên-
dependenciafisi,
-
cia e perdurando por alguns dias
dependencia psicológica,
- ciada ao desejo e podendo
pemranecer por meses ou até anos. A dependência
psicológica raramente ocorre em pacientes que estão
utindo os opioides como analgésicos.
o A dependencia fisica, caracterizadapela sindrome da
abstinência na interrupção de administração do fánnaco,
ocorre com os agonistas dos receptores p.
0 A sindrome de abstinência é precipitada pelos antagonistas
dos receptores p.
0 Os agonistas do receptor p de ação longa, como a
metadona e a buprenomna, podem ser utilizadospara
aliviar os sintomas da sindrome de abstinência.
o Alguns analgésicos opioides, como a codeína,
pentazoclna, buprenorflna e tramadol, tem muito menos
probabilidadede causardependência fisica ou psicológica.
usada para tratar a dor crônica, e existem preparações de
liberação lenta para aumentarsua duração de ação. Atualmente,
a oxicodona ertcontra-se amplamente disponível em
preparação oral de liberaçãolenta. Infelizmente,ela se tornou
popular entre os viciados em opioides para moer e
Mais) de
administração
Principais efeitos
adversos
Observações
Oral, incluindo a
fonna de Iiberagao
sustentada
Injeção'
Intratecai
Meia-vida de 3-4 h
convertida em
rnetabólito ativo
(morñna
Bgiiwronideo)
Sedagño
Depressão respiratória
Constpação
Náuseas e vômitos
Prurido (Iberagao de
histamina)
Tolerância e dependencia
Euforia
Tolerância e siitomas de
absthencia não são
comuns quando usada
para analgesia
Diarnorñna (heroína)
Dor aguda e crônica
Atua mais rapidamente
que a morlina,
em razão da @ida
penetração cerebral
Como a morfm
Não disponivel em todos
os paises
Metabolizada em morñna e
em outros rnetabólitos
ativos
Hidromorfona
Dor aguda e crônica
Dor aguda e crônica
Dor crónica
Manutenção de
Dor aguda e crônica
Manutenção de
dependentes
Principalmente dor
aguda
Oral
Injetavei
Oral, incluindo a
fon11a de liberação
sustentada
injetàvei
Oral
lnjetável
Sublingml
injeção intratecal
Oral
Injetavei
Meia-vida de 2-4 h
Não tem metahóibs
ativos
Tempo meia-vida
34.5 h
Meia-vida longa
(› 24 h)
inicio de ação lento
Meia-vida de 2-4 h
Metabólito ativo
(norpetidiia) pode ser
responsável pelos
efeitos estimulantes
Meia-vida de
aproximadamente
12 h
Inicio lento
oralmente inativa por
usa do metaboismo
de primera passagem
Meia-vida de 2-4 h
Meia-vida de 1-2 h
Corno a morfna, porém
alega-se que seja menos
sedativa
Corno morñna
Como a morfna. porém
pouco efeito eufórioo
Pode ocorrer aaimulo
Como a morfna
Efeitos anticolinérgioos
Risco de excitação e
convulsões
Como a morfna, porém
menos pronunciadas
Depressão respiratória não
revertida pela naloxona
(portanto, não adequada
para uso)
Pode precipitar a retirada
do opioide (agonista
parcial)
Efeitos psiootomineticos
(disforia)
irritação no local da injeção
Pode predpitar sindrome
de abstinência da morfna
(efeito antagonista p)
Corno a morfna
0 Ievorfanol é semelhante,
com maior duração de
ação
Queixas por menor diuso
potencial não são
registradas
Recuperação lenta resulta
em sindrome de
abstiiertcia atenuada em
consequência da meia-vida
longa
Conhecida como
meperidina r1os Estados
Unidos
interage com inibidores da
monoarriro-oxidase
(Can 46)
Útil na dor crônica com
sistemas de hjeção
controlados pelo paciente
Nalbuñna é semelhante
Ala potência permite
adrrinistração trmsdémri
Sufentania é semelhante
Depressão respiratória
518
Mais) de
administração
Aspectos Principais efeitos
farmacoclnétloos adversos
Observações
Dor aguda
(principalnente
pós-operatório)e
oünioa
Oral
Oral
intravenosa
Atua como
pró-fánnacc
Meiaboizada em
morñna e outros
opioides ativos
Meia-vida de ~ 4 h
Metabóilo ativo
(norpropoxifeno) corn
mia-vida de -24 h
Bem absorvido
Meia-vida de 4-6 h
Principalmente constipação
Não é possivel de
dependencia
Depressão respiratória
Pode causar convulsões
(possivelmente por ação do
norpropoxiieno)
Tontura
Pode causar mnwlsües
Sem depressão respiratória)
Eiiz somente em dor
moderada
Também usada para
suprimir a tosse
Di-hidrocodelna é
semelhante
Semelhante à wdelna
Não é mais
recomendado
Mecanismo de ação
incerto
Agonia fraco nos
receptores de opinioes
Também 'nibe a captura
de norepinefrina
'itjaçõas podem ser feitas pour": intravenosa, intramusuiar ou subouthaapin a maioria dos fármacos.
receptor |.L Mutações em diferentes enzimas citocromo P450
(CYP) influenciamo metabolismoda codeírta, oxicodona,metadona,
tramadol e dextmmetorfano.
A genoiipagem poderia sm' usada, em princípio, para identificar
indivíduos resistentes aos opioides, mas, primeiramente, a
contribuição da genotipageui,para o resultado clínico, deve ser
confirmada na população em geral.
OUTROS ANALGÉSICOS OPIOIDES
A diamorñna (heroína) é a 3,6-diacetilmorfina;pode ser considerada
um pró-fármaco,já que sua grande potência analgésica
é atribuída ã sua rápida metabolização a õ-monoacetilmorfinae
morfina (Casy S: Parfitt, 1986). Seus efeitos são
indistinguíveis dos causados pela morfina após a administração
oral. No entanto, em razão de sua maior lipossolubilidade,
atravessa a barreira hematoencefálicamais rapidamente
que a morfina e dá "onda" (sensação da "droga")
maior quando injetada por vía intravenosa. Diz-se que é
menos emética que
a morfina, mas são discretas as evidências
disso. Ainda é encontrada na (Era-Bretanha para uso
como analgésico, embora tenha sido vetada em muitos
países. Sua única vantagem sobre a morfina é a maior solubilídade,
que permite que menores volumes sejam administrados
por via oral, por via subcutãneaou por
via intratecal.
Exerce o mesmo efeito depressor respiratório que a mor-fina
e, se aplicada por via intravenosa, tem mais probabilidade
de causar dependência.
A codeína (3-metoximorfina) apresenta absorção mais
confiável por via oral que a morñna, mas tem apenas 20%
ou menos da potência analgésica. Além disso, seu efeito
analgésico não aumenta apreciavelmente em níveis posológicos
mais elevados. É usada, portanto, principalmentecomo
analgésico oral para tipos leves de dor (cefaléia, lombalgia
etc). Diferentemente da mor-fina, causa pouca
ou nenhuma
euforia. Costuma ser combinadaao paracetamol em preparações
analgésicas patenteadas (ver adiante a seção sobre
uso combinado dos opioides e AJNE-s). Em relação a seu
efeito analgésico,a codeínaproduz o mesmograu de depressão
respiratória que a morñna, mas sua resposta limitada até
em doses elevadas significa que quase nunca é problema na
prática. No entanto, causa constipação. A codeína tem acentuada
atividade antitussígena e costuma ser usada em misturas
para tosse (Cap. 27). A di-hidrocodeína é farmacologicamente
muito semelhante, não tendo vantagens ou desvantagens
substanciais sobre a codeína. Cerca de 10% da população
é resistente ao efeito analgésicoda codeína, porque não
possui a enzima desmetilanteque
a converte em morfina.
A oxicodona é utilizadapara o tratamento de dor aguda
e crónica. A sugestão de que atua em um subtipo do receptor
opioide rc não é aceita por toda a comunidade cientifica. A
afirmação de ue apresenta menor efeito eufórico e menor
potencial de a uso é infundada. O desvio para
lização a comercia-
clandestina fez com que a oxicodona se transformasse
no principal fármaco de abuso (Cap. 48), algumas
vezes denominada de "heroína caipira".
Fentanila,alfentanila,sufentanilae remifentanilasão derivadosfenilpiridínicosaltamentepotentes,
comaçõasemelhantes
às da mor-fina,porem com iníciomais rápido e menos duradouro,
particularmente a
520
do SNC, incluindoo bloqueio dos canais de potássio, receptores
NMDA e 5-HT, o que pode explicarseu perfil de efeitos
adversos no SNC. Também existe variação interindividual
na resposta ã metadona, provavelmente devido ã variabilidade
genética entre os indivíduos em relação ao seu metabolismo.
A petidína (meperidina) é muito semelhante ã morfina
em seus efeitos farmacológicos,exceto que tende a causar
agitação, e não sedação, e tem ação antimuscarínica adicional
que pode causar boca seca e embaçammtovisual, como
efeitos adversos. Produz efeito eufórico muito semelhante e
é igualmente passível de causar dependência Sua duração
de ação é a mesmaou um pouco mais curta que a da morfina,
mas a via de degradação metabólica é diferente. A petidina
é parcialmente N-dametiladano fígado, tornando-se norpetidina,
e possui efeitos alucinogênicoe convulsivantes. Estes
se tornam significativoscom doses orais expressivas de pelidina,
produzindo a síndrome de superdosagem um pouco
diferente daquela da moriina. A petidina é preferida ã
morñna para analgesia durante o trabalho de parto, porque
não reduz a força de contração uterina. A petidina é eliminada
apenaslentamente no recém-nascido,e pode ser necessário
o uso de naloxonapara reverter a depressão respiratória
no bebê. (A morfina é ainda mais problemática a este
respeito, porque as reações de conjugação das quais depende
a eliminação da morfina, mas não a da peiidina, são deficientes
nos recent-nascidos.) Têm sido relatadas várias reações,
consistindo em agitação, hipertermia e convulsões, quando
a petidina é administrada em pacientes que estão recebendo
inibidores da monoamino-oxidase. Isto parece
ser causado
pela inibição de uma via metabólica alternativa, levando a
aumentoda formação de norpetidina, mas não se conhecem
os detalhes_
A etorñna é umanãlogoda morfinacom potêncianotável,
mais de 1.000 vezes a da morfina, mas,de outra forma, muito
semelhante em suas ações. Sua potência não confere vantagem
clínica em humanos em particular, mas é usada na
prática veterinária, especialmente no caso de animais
grandes. Pode ser utilizadaem conjunto com agentes sedativos
(neuroleptanalgesia)para imobilizaranimais selvagens
para aprisioná-losí”
A buprenorñna é um agonista parcial nos receptores p
que produz uma forte analgesia, porém existe limite de uso
devido ao seu forte efeito depressivo respiratório. Em razão
de sua ação antagonista, pode produzir sintomas leves de
abstinência em pacientes com dependencia em outros opioides.
Sua ação tem longa duração e pode ser difícilde reverter
com a naloxona. Apresenta a possibilidadede levar ao
abuso, porém, assim como a metadona, também e utilizada
no tratamento do vício em heroína. Quando a heroína é
injetada "sobre" a buprenorfina, obtém-se menos euforia,
pois a buprenorfina é agonista parcial que se liga quase de
forma irreversível aos receptores.
O meptazinol é um opioide com estrutura química
incomum. Pode ser administradopor via oral ou parenteral,
e tem duração de ação mais curta que a da morfina. Parece
relativamente livre de efeitos adversos semelhantes aos da
morfina, não causando disforia nem euforia, tampouco
depressão respiratória grave. Produz, contudo, náuseas,
sedação e tontura, e tem ações semelhantes às da atropine.
Em razão da curta duração da sua ação e da ausência da
depressão respiratória, pode ter vantagens para a analgesia
obstetrica.
“A dose necessária de ctorñna, mesmo para um elefante, é
pequena o bastante para scr incorporada a um dardo ou um pcllef.
O tramadol é amplamente usado como analgésico para
dor pós-operatória_É agonista fraco nos receptores de opioides
p e também inibidorfraco da captura de norepinefrina.
É eficaz como analgésico e parece ter melhor perfil de efeitos
adversos que a maioria dos opioides, embora tenham sido
relatadas reações psiquiátrícas. É administrado por via oral,
intramuscular ou intravenosa para dor moderada a intensa
A pentazocina é mista de agonista-antagonista, com propriedades
analgésicassemelhantesaquelas da mor-fina. Entretanto,
causa disforia profunda, com pesadelos e alucinações,
em vez da euforia, e atualmente é utilizadararamente.
A loperanúda e um opioide que não penetra no cérebro
e, portanto, não possui atividade analgesica. Ele inibe o
peristaltismo e é utilizadopara o controle de diarreia (Cap.
29).
ANTAGONISTAS DOS OPIOIDES
A naloxona foi o primeiro antagonista puro de opioides,
tendo afinidade por todos os três receptores de opioides
clássicos (p > ic 2 ô). Bloqueia as ações dos peptídeos opioides
endógenos, bem como as dos fármacos semelhantes ã
morfina, e tem sido amplamente usada como instrumento
experimentalpara determinar o papel fisiológico destes peptídeos,
particularmente na transmissão da dor.
lsoladamente, a naloxonaproduz muito pouco
efeito em
indivíduosnormais, mas produz reversão rapida dos efeitos
da morfina e de outros opioides. Tem pouco efeito sobre o
limiar doloroso sob condições normais, mas causa hiperalgesia
sob condições de estresse ou inflamação,quando são
produzidos opioides endógenos. Isto ocorre, por exemplo,
em pacientes submetidos ã cirurgia dental ou em animais
submetidos a estresse físico. A naloxona também inibe a
se sabe estar associado ã
analgesia pela acupuntura, o que
liberação de peptídeos opioides endógenos. Também é
impedida a analgesia produzida por estimulação da área
CPA.
Os principais usos clínicos da naloxona são para tratar a
depressão respiratória causada por superdosagem de opioides
e, ocasionalmente, reverter o efeito dos analgésicos
opioides usados durante o trabalho de parto sobre o recémnascido.
Geralmente, é administrada por via intravenosa, e
seus efeitos são produzidos imediatamente. É rapidamente
metabolizadapelo fígado, e seu efeito dura apenas 2-4 horas,
o que é consideravelmente menor que para a maioria dos
fánnacos semelhantes ã morfina, e portanto pode precisar
ser administrada repetidamente.
A naloxona não apresenta efeitos adversos importantes
por si própria, mas precipita os sintomas de abstinência nos
dependentes. Pode ser usada para detectar dependência a
opioides.
A nallrexonae muito semelhante ã naloxona, mas tem a
vantagem de apresentar duração de ação muito mais longa
(meia-vida de cerca de 10 h). Pode ser útil no caso de viciados
que foram "desintoxicados",pois anula o efeito de uma
dose de opioides, caso o paciente tenha recaída. Por esse
motivo, encontra-se disponível como formulação para
implante subcutãneo de liberação lenta. Também e eficaz
para a redução do consumo de alcool em alcoólatras; o
motivo para isso é que parte do efeito do alcool é devido ã
liberação de peptídeos opioides endógenos. Pode também
apresentar efeitos benéficos no choque séptico. É eficaz no
tratamento de coceira crônica (prurido) que ocorre no caso
de doença hepática crônica. Novamente, pode indicar o
envolvimento de peptídeos opioides endógenos na fisiopatologia
dessas condições de prurido.
O bmmeto de metilnaltrexonae o alvimopan são antagonistas
dos receptores opioides p que não atravessam a
barreira hematoencefálica.Podem ser utilizadosem combinação
com agonistas de opioides para bloquear efeitos
9
o Os antagonistas puros incluem naloxona (ação curta) e
naltrexona (ação longa). Bloqueiam os receptores p, õ e
x. Os antagonistas seletivos estao disponíveis como
instrumentos experimentais.
O alvlmopan é um antagonista do receptor p que não
atravessa a barreira hematoencefálica.Bloqueia a náusea,
o võntito e a constipação induzidos pelos opioides.
Outros fánnacos, como a pentazoclna, produzem mistura
de efeitos ¡c-agonistas e p-antagonistas.
o A naloxona normalmente não afeta o limiar da dor, mas
bloqueia a analgesia induzida pelo estresse e pode
exacerbar a dor cllni.
o A naloxona reverte rapidamente a analgesia induzida por
opioides e a depressão respiratória, sendo usada
principalmente para tratar superdosagem de opioides
ou para melhorar a respiração em bebes
recém-nascidos afetados por opioides que foram
adninistrados à mãe.
0 A naloxona preclpita os sintomas de abstinência em
pacientes ou animais dependentes da morlina.
A pentazocina também pode fazer isto.
adversos, mais acentuadamente na redução da motilidade
intestinal, náusea e êmese.
Agonistas específicos dos receptores u, õ e t( estão disponíveis
para uso experimental (Tabela 41.3), porém não são
utilizadosclinicamente.
PARACHAMOL
Os
fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AlNEs,
cobertos em detalhes no Cap. 26) são amplamente usados
para tratar afecções inflamatóriasdolorosas e para
quadros reduzir
febris. O paracetamol(conhecido como acetaminofeno
nos Estados Unidos) merece menção especial. Foi sintetizado
pela primeira vez há mais de um século e, desde a
década de 1950, tem (juntamente com a aspirina) sido o
medicamento de venda livre mais usado para
pequena intensidade. O
dores de
paracetamol difere dos outros
AINEs por produzir efeitos analgésicos e antipiréticos,
enquanto lhe faltam os efeitos anti-inflamatórios.Também
causar ulcera-
não possui a tendência de outros AINEs para
ção gástrica e sangramento. Não está clara a razão para
diferença a
entre o paracetamol e os outros AINEs. Exames
bioquímicosmostraram que é o únicoinibidorfracoda ciclooxigenase
(COX),com certa seletividade para a COX cerebral.
Ainda permanence sob controvérsia se o Paracetamol
alivia a dor centralmente através da inibiçãode COX-3 (não
um produto gênico separado, mas sim uma variante processada
da COX-l) ou através da inibiçãode COX-2 em baixas
taxas de atividade enzimática (Davies et al., 2004; Graham 8:
Scott, 2005).
O paracetamol é bem absorvido por via oral, e sua
meia-vidaplasmáticaé de cerca de 3 horas. É metabolizado
por hidroxilação,conjugado principalmentecomo glicuronídeo
e eliminado na urina. Em doses terapêuticas, tem
poucos efeitos adversos. No entanto, a superdosagem de
paracetamol causa grave lesão hepática, comumente fatal
(Caps. 26 e 57), e o fármaco costuma ser usado em tentativas
de suicídio.
USO COMBINADO DOS OPIOIDES E AINEs
O motivo por tás da coadminisuação de dois fármacosque
produzem analgesia através de diferentes mecanismos e
que, se os efeitos forem aditivos, podem-se administrar
quantidades menores de ambos os fármacos e, ainda assim,
produzir o mesmo grau de analgesia. Isso possui o efeito de
reduzir a intensidade dos efeitos adversos produzidos por
cada fármaco. No caso dos opioides (p. ex., codeína) em
combinação com o paracetamol ou aspirina, a combinação
parece produzir sinergia em vez de simples efeito aditivo. A
combinação do dextropropoicifeno com o paracehamol foi
retirada do Reino Unido devido a preocupações com
superdosagem.
TRATAMENTODA DOR NEUROPÁTICA
A dor neuropática é a dor grave e debilitante que ocorre em
certas condições, como neuralgia do trigêmeo, neuropatia
diabética, neuralgia pós-terapêutica e dor do membro fantasma,
que afetam milhões de pessoas
em todo o mundo.
Geralmente, assume-se que a dor neuropática é resistente
aos opioides. Entretanto, estudos clínicos recentes mostraram
que os opioides como morfina, oxicodona, levorfanol e
tramadol são eficazes no tratamento da dor neuropática,
fornecendo-se a dose adequada que produz analgesia sem
efeitos adversos excessivos.
Inúmeros fármacosnão opioides, que também são utilizados
clinicamentepara efeitos outros que não analgésicos,
foram descritos como clinicamenteeficazes sobre a dor neuropática
[Dworkinet al., 2007), em grande parte como resultado
de observações casuais, em vez de um programa racional
de descoberta de fármacos.
Os antidepressivos tricíclicos,particularmente a amifriptilína,a
nortriptilinae a desipramina (Cap. 46), são amplamente
utilizados. Estes fármacos atuam centralmente, inibindo
a captura de norepinefrina, e são altamente eficazes
para aliviar a dor neuropática, em alguns casos, mas não em
todos. Sua ação é independente de seus efeitos antidepressivos,
e os inibidores seletivos da captura da serotonina não
mostram efeito. Fármacos como a venlafaxina, que inibem
a captura de 5-HT e norepinefrina, também são eficazes e
apresentam diferentes perfis de efeitos adversos, porém os
inibidoresseletivos da captura de serotonina mostram benefício
menor ou ausente.
A gabapentina e seu congênere, pregabalirta, são fármacos
antiepilépticos (Cap. 44) que também são eficazes no
tratamentoda dor neuropálica.Eles se ligam ãs subunidades
0.281 e (1.282 dos canais de cálcioativadospor voltagem (Cap.
4) e reduzem a liberaçãode neurotransmissores.Temhavido
debate considerável sobre como exatamente esses fármacos
inibem o funcionamento dos canais de cálcio: pode ser
através da inibiçãoda abertura do canal ou através da interferênciacom
o tráfego dos canais de cálciopara
plasmática. a membrana
As subunidades (7.25 são suprarreguladas nos
neurônios sensoriais danificados, explicando, portanto, o
porquê de esses agentes serem mais eficazes em certa gama
de estados de dor associados com lesão neurológica, que em
outras formas de dor.
A carbamazepina, ouuo tipo de fármacoantiepileptico,
é eficaz na neuralgia do trigêmeo, porém não existem evidências
da sua eficácia sobre outros tipos de dor neuropática
A carbamazepina bloqueia os canais de sódio controlados
por voltagem (Cap. 4), sendo levemente mais potente no
bloqueio dos canais Na,1.8 do que Na, 1.7 e Na., 1.3; acredita-se
que todos esses subtipos de canais sejam estejam
suprarregulados na lesão neurológica e contribuam para a
sensação de dor. Em concentrações elevadas,inibe os canais
de cálcio ativados por voltagem.
Outros agentes antiepilépticos, como ácido valpnoico,
lamouigina, oxcarbazepina e topiramato, podem ser eficazes
em alguns estados de dor neuropática. 521
9
o 0 paraoetamol assentelha-se aos anti-inflamatóriosnão
esteroidais e e eficaz como analgésico, mas não possui
atividade anti-inflamatória.Pode atuar inibindo a cidooxigenase
(BOJO-S, urna variante processada da COX-1,
mas provavelmente tem também outros efeitos. Em
superdosagem, causa hepatotoxicidade.
o Vários antidepressivos (p. ex., amltrlptlllrta), bem como
antiepiléptioos(p. ex.. carbamazeplna, gabapentlna), são
usados pdnciaalmente para tratar dor neuropática.
o Outros fánnacosocasionalmente usados incluem o
antagonista dos receptores NMDA cetamlna e o anestésioo
local Iignocaina (lidocaina).
o Em doses elevadas. os opioides podem ser eficazes, so
os efeitos adversos possam ser tolerados.
o Diferentes antidepressivos (p. ex., amltdptldina) que
bloqueiam a ptura de norepinefrha também oferecem
beneficiosterapêuticos.
o A gahapentlna e a pregabaltna são utildasatualmente
mais para alívio da dor neuropática do que oomo agentes
antiepiláptioos.
o A carbamazeplna, assim como outros agentes
antiepiláptioosque bloqueiam os canais de sódio. pode ser
eñcaz no tratamento da neuraigia do trigémeo.
o A lldocatna pode oferecer alivio quando aplicada
topicamente ou administrada por via intravenosa.
A lidocaína (lignocaína),um anestésico local (Cap. 42)
com meia-vida plasmáticacurta, administrada tanto topicamente,
por meio de adesivos, quanto intravenosamente,
pode promover alívio prolongado em estados de dor neuropática.
Provavelmente, atua bloqueando descargas espontâneas
de terminações nervosas sensitivas lesadas, mas não
está clara a razão para seu efeito analgésico persistente.
Alguns fármacos antiarrítmicos (p. ex., mexiletina, tocainída,
flecainida; Cap. 21) são eficazes por via oral (Challepalli
et ol., 2005).
TRATAMENTO DA FIBROMIALGIA
A fibromialgia é uma alteração crônica caracterizadapor
dor musculoesquelética generalizada,fadiga e insônia. Sua
causa é desconhecida, e não apresenta nenhuma característica
patológica óbvia aparente. Está associada com alodinia
(sensação dolorosa em resposta a estímulo que normalmente
seria inócuo). Assim como com a dor neuropática,
os analgésicos clássicos
522
O
0 Os analgésicos são usados para tratar e prevenir dor, por
exemplo:
no prá e no pós-operatório
em afecções dolorosas comuns, incluindooefaleia, dismenorreia.
trabalho de parto, trauma, queimaduras
em muitas emergênciasclinicas e cinirgi (p. ex.,
infarto do miocárdio e oóli renal)
-
em doença terminal (especialmente câncer metastátioo)
Os analgésicos opioides são usados em algumas afecções
não dolorosas, por exemplo, insuficiência
rdla aguda (em razão de seus efeitos hemodinãmioos)
e insuficiência rdiacatrôni tenninal (para aliviar a
angústia).
A escolha e a via de administração dos analgésicos
dependem da natureza e da duração da dor.
Costuma ser usado direcionamento progressivo, iniciando-se
com anti-inflamatóriosnão esteroidais (AINEs),
suplementados primeiramente por analgésicos opioides
fracos e depois por opioides fones.
Em geral, a dor aguda intensa é tratada com opioides fortes
(p. ex., morflna, fentanlla) administrados por via parenteral.
Dor inflamatórialeve (p. ex., entorses, ariralgia leve) é
tratada com AINEs (p. ex., Ibuprofeno) ou por paracetamol
suplementado por opioides fracos (p. ex., oodelna).
Dor intensa (p. ex.. dor do câncer) é tratada com opioide
forte administrado por via oral, intratecal, epidural ou
subartãnea. Os sistemas de infusão controlados pelo
paciente são úteis no pós-operatório.
0 A dor neuropáiica crôn é menos responsiva aos opioides
e pode ser tratada com antidepressivos triclclicos (p. ex.,
amltrfptlllna) ou anticonvirlsivantes (p. ex., carhamazeplna,
gabapentlna).
-
° A retigabina,11m oprador (abre) do canal KCNQ (KJ, lvl-associado),inibe
as respostas nociceplixras mediadas pelas fibras
C e A8 nos neurônios do corno dorsal, tanto em ratos controle
quanto em neuropátic-
0 Os agonistas dos receptores rzicotínicos de acetilcolina,baseados
na epibatidina (um alacoídeda pele do sapo, que é potente
agonista nicotínico] mostrou inesperadamente
-
potentes
efeitos analgésicos em modelos animais. Atualmente,
encontram-seem invatigação alguns derivados com menos
efeitos adversos-
* Diferentes neuropeptideos, como a somatostatina (Cap. 32) e
a calcitonina (Cap. 35), produzem analgesia poderosa
quando aplicados por via intratecal, e há relatos clínicos
o Os anti-inliamatóriosnão esteroidais incluindo o
paracetamol, são úteis para dor musculoesquelética,
odontológica e dismenorreia. Reduzem as necessidades de
opioides na dor aguda (p. ex., pós-operatória) e crônica
(p. ex., metástase óssea).
Os opioides fracos (p. ex., codeina) combinadoscom o
paracetamol são úteis para dor moderadamente intensa se
os não opioides não forem suficientes. O tramadol (opioide
fraco que tem ação adicional sobre a captura de 5-hidroxitriptamina
e norepinefrina; p. 606) é uma alternativa.
Os opioides fortes (p. ex., morlina) são usados para dor
intensa, particulamiente de origem visceral.
Observe que:
a via intravenosa proporciona alivio rápido da dor e da
angústia
a dose intravenosa e muito mais bahia que a oral, em
razão do metabolismo pré-sistêmico
a morlina é administrada por via oral, como solução ou
como comprimidos de “liberaçãoimediata" a cada 4
horas
a dose e titII|ada; quando a necessidade diária e
aparente, a preparação é mudada para uma
fonnulação deliberação modificada, permitindo posologia
uma ou duas vezes ao dia
a oxloodona é administrada oralmente como
comprimido de liberação lenta
a administração lransdénnica (p. ex., adesivos de
fentanlla) é uma alternativa rápida para alivio da dor
os efeitos adversos (náuseas, constipação) são
antecipados e tratados preventivamente
a dependência não é uma questão na situação de
cuidados tenninais
0 Doses subanestásis de óiddo nltroeo (Cap. 40) são
analgésicas, e a autoadministraçãode mistura de óxido
nitroso com oxigênio é amplamente usada durante trabalho
de parto, para trocas de curativo dolorosas etc.
sugerindo que podem ter efeitos semelhantes quando usados
sistemicamente para tratar alterações endócrinas.
0 Os mrtagonistas do glutamina que atuam sobre receptores
NNIDA ou AlvIPAmostramatividadeanalgésicaem modelos
animais, mas ainda não é possível obter este efeito no homem
sem efeitos adversos. Para contornar isso, estão sendo feitas
tentativas para desenvolver antagonistas seletivos para os
canais compostos por diferentes subunidades (Cap. 37), ou
antagonistas no sítio da
of novel analgsic drugs with mechanistically defined models.
Trends Pharmaool Sci. 20, 329-337. (Born artigo de revisão geral sobre
os nrecanismcLs na espinha dorsal - mais geral do que o titulo sugere)
Canais iõnicus
Chahine, M., Zíane, R., Vijayaragavan,K., et al., 21135. Regulador¡ of
Na., channels in sensory neurons. Trends Pharmacol. Sci_ 26,
496-502 (Discute o papel da regulação da expressão e ativação característicos
dos canais de sódio ativados por voltagem na patogênese da dor)
Cox, JJ., Reimann, F., Nicholas, AK., et al., 2006. An SCNQA channelopathycauses
congenital inabilityto experience
524
Anestésicos locais e outros fármacos
que afetam os canais de sódio
CONSIDERAÇÕES ocluus
Como descrito no Capitulo 4, a propriedade de excitabilidadeelétrica
é o que possibilitaás membranas
das células nervosas e musculares gerar potenciais de
ação propagados, que são essenciais para a comunicação
no sistema nervoso e para o inicio de atividade
mecãnica no músculo estriado e cardíaco.A iniciação
do potencial cle ação depende de canais de sódio
dependentes de voltagem, os quais se abrem transitoriamente
quando a membrana é despolarizada.
Aqui, discutimos anestésicos locais, que atuam principalmente
por bloqueio dos canais de sódio, e mencionamos
resumidamente outros fármacos que afetam
a função dos canais de sódio.
Existe, falandode maneira ampla, dois modos pelos
quais a função das canais pode ser modificada, a
saber, bloqueio dos canais e modificação do comportamento
de controle da comporta. Bloquear os canais
de sódio reduz a excitabilidade.Por outro lado, diferentes
tipos de fármacospodem tanto facilitara abertura
do canal e, portanto, aumentara excitabilidade,
quanto inibir a abertura do canal e reduzir a
excitabiliclacle.
ANESTÉSICOS LOCAIS
Embora muitos fármacos possam, em concentrações elevadas,
bloquear os canais de sódio controlados por voltagem e
mantinha¡ local¡
“P550
Regiao automática à: câthàâãd
“m” básica
o
N_
Hgm/ Ri) izl-o- among; Prooalna
_ '
_,.°"'2cHa
942W:
cooou,
.
hm:
"'- c-o
__
Non, Cocaína
GHSGHEGHIGH!
526
ANESTÉSICOS LOCAIS E our¡
&$88.58;
.aãoonarasaouonãauouamuouunã
ãssoseaaaaaaêaããsssensã
m..._wuu.._a3_8_Emom.m:ã
mosca..
uzmâzs
@$8.20
ÊBÊEB
..SEE
mai..
...Pnavnas
35.8.53..
_ÊÊÊÊES
.E3328
5...!...
E8
.23553
o
2.838._
...Em
33§=..&S_Sʧ«§=ʧE
Êãcíawãwawãsâsi
3a:
.Égua.
...a
..Bags
.s
os...
ãssíâ
sã...
.a
.ão.
8533....?
must...
Em...
2.a
«Bcoãas
n».
.R.
2.8..
535k
_so_
53.85
E2_
3a..
25.38....
o...?
...me
...az
8.2...
253%::
..R895
0:20:30..
!Eau
o
...na
...man
..E8
3:95..
...Eua
...É
wonoatooao
83.88
o:
2.33...
São..
Êo
95.65
..SEX
2...
..v5.5
...E8
:uma
an...?
8.o..
o
225......
...Baias
523a..
..naus
8o..
02:23._
o..
98.39...
..EoE
9......
Em
2.89...
a
..Eco
$93.35.?
.são
«Ê
$3.33..
naus...
sem
.E535.
...E
sea
2.32..
a
E3
2.33.
u
95o
2:52..
w
95o
0583!»
.SÊmÊsÊEEÊ
Êããzwçoauopao
2.3.3!
833o
.São
8o..
2...
_omoanãoaâ
_$05.00
É..
8
quiz...
o
nã.?
3.83.2...
Emma
5.6.2.32
..E358
.R.
333w..
33:26....
36958180
.$28.13
.Etch
638?
_ozm
«333322383
..Eai
âããoã
..És
o§s=8§_es
5......
00953-6
00:0¡
0.02055...
..v
FI.
s.
B..
452....
GB_
;TC-OE
023a
O:
aussi..
2:3
9:0_
2.2._
528
6
0 Os anestésicos locais bloqueiam a geração do potencial de
ação por bloqueio dos (renais de sódio.
o Os anestésicos locais são moléculas anlifllicascorn um
gnrpo aromático hidrofóbicoe um grupo básicoamina.
0 Os anestésicos locais são bases fracas, que provavelmente
atuam em sua fomia tratiónica, mas precisam alcançarseu
local de ação, atravessando a bainha nervosa e a
membranaaxóni, na forma química não ionizada.
0 Muitos anestésicos locais mostram dependência do uso (a
profundidade do bloqueio aumenta com a frequência do
potencial de ação). Isto ocone:
-
porque
-
porque
as moléculas de anestésico tem acesso ao
nal mais rapidamente quando ele está aberto
as moléculas de anestésico tem alinidade
maior por canais inativados do que por canais em
repouso.
0 Adependãnciado uso tem importância principalmente em
relação aos efeitos antidisrltrnioos e antiepilepticosdos
bloqueadores dos canais de sódio.
o Os anestésicos locais bloqueiam a condução na seguinte
ordem: axõnios curtos rrielhdos, extintos não rrieinizados,
axfirtlos longos mielitizados.Atransrrissão nocloepliva e
simpatica é, portanto, bloqueada antes.
0 0 bloqueio dos canais de sódio no músculo cardíaco e nos
neurônios do SNC é detalhado na terapia de disribnias
cardíacas (Cap. 21) e epilepsia (Cap. 44).
As propriedades individuais dos anestésicos locais estão
resumidas na Tabela 42.1.
Efeitos adversos
Quando utilizadosclinicamente como anestüicos locais, os
principais efeitos adversos envolvem o sistema nervoso
central (SNC) e o sistema cardiovascular (Tabela42.1). Sua
ação sobre o coração também pode ser terapêutica nas disritmias
cardíacas (Cap. 21). Embora os anestésicos locais
sejam, geralmente, administrados de maneira a minimizar
sua distribuição para outras partes do corpo, eles são, por
fim, absorvidos para a circulação sistêmica. Podem também
ser mjetados nas veias ou arteríolas por acidente.
A maioria dos anestésicos locais produz uma mistura de
efeitos depressores e estimulantes sobre o SNC. Os efeitos
depressores predominam em baixas concentrações plasmáticas,
abrindo caminho para a estimulação em concentrações
maiores, que resultam em inquietação, tremor e, algumas
vezes, convulsões, acompanhadaspor efeitos subjetivos, que
vão da confusão mental à agitação extrema. Aumentarainda
mais a dose produz profunda depressão do SNC e morte
devido a depressão respiratória. O único anestésico local
com efeitos acentuadamentediferentes no SNC é a cocaína
(Cap. 47), que produz euforia em doses bemabaixo daquelas
que
causam outros efeitos no SNC. Isto se relaciona a seu
efeito específico sobre a captura de monoaminas (Cap. 47),
efeito este não compartilhadopor outros anestésicos locais.
A procaina é particularmenteassociada à produção de efeitos
centrais adversos, e tem sido suplantada no uso clínico por
agentm como a lidocaínae a prilocaiim. Estudos com a bupívacaína,
anestésico preparado local de ação longa, amplamente
usado como mistura racémicade dois isõmeros ópticos,
sugeriram que seus efeitos sobre o SNC e sobre o coração
seriam devidos principalmente ao isômero S(+)_ O isômero
R(-) (levobupivacaina) comprovou ter melhor margem de
segurança.
Os efeitos cardiovascularesadversos dos anestésicos locais
devem-se principalmente ã depressão do miocárdio, ao bloqueio
de condução e à vasodilatatção.A redução de contratilidade
do ;miocárdio provavelmente resulta indiretamenteda
inibiçãoda corrente de Na'no músculo cardíaco (Cap. 21). A
diminuição de [Na*],rüultante, por sua vez, reduz as reservas
de Cn” intracelulares (Cap. 4), e isto reduz a forçade contração.
A mterfereruzia com a condução atrioventricular pode
resultar em bloqueio cardíacoparcial ou completo,bemcomo
em outros tipos de disrihnias.A ropivacaínaapresenta menor
cardiotoxiddade do que a bupivacaína.
Vasodilatação,afetandoprincipalmmtearteríolas, deve-se,
em parte, ao efeito direto sobre o músculo liso vascular e,
em parte, a inibição da parte simpática do sistema nervoso.
Isto leva ã queda na pressão arterial, que pode ser súbita e
colocar a vida em risco. A cocaína é exceção com respeito a
efeitos cardiovasculares em razão de sua capacidade de
inibir a captura de norepinefrina (noradrenalina) (Caps. 14
e 47). Isto aumentaa atividade simpática, levandoa taquicardia,
aumentodo débitocardíaco,vasocortstrição e aumento
da pressão arterial.
Algumas vezes, ocorrem reações de hipersensibilidade
com os anestésicos locais, geralmente sob a forma de dermatite
alérgica, mas raramente como reação anafiláticaaguda.
Outros efeitos adversos específicos de fármacosem particular
incluem irritação das mucosas (cocaína) e metemoglobinemia
(que ocorre depois de grandes doses de prilocaína,em
razão da produção de um metabólito tóxico). A aiticaína,
usada na ortodontia, pode induzir dormência prolongada
(parestesia), que permanece enquanto o fármacoestiver no
organismo.
Aspectos farmacocinéticos
Os anestésicos locais variam muito na rapidez com que
penetram nos tecidos, e isto afeta a taxa em que causam
bloqueio nervoso quando neles injetados, a taxa de início de
ação e a recuperação da anestesia (Tabela 42.1). Também
afeta sua utilidadecomo anestésicos de superfície para aplicação
a mucosas.
o Os anestésicos locais são estares ou arnidas. Os estares
são rapidamente hidrollsados pela esterase plasmãtie
tecidual, as amidas são metabolizadasno flgado.As
meias-vidasplasmáticas,em geral, são curtas, de certa de
1-2 horas.
o Os efeitos adversos devem-se principalmente ao escape de
anestésicos locais para a circulação sistêmica.
0 Os principais efeitos adtrersos são:
- efeitos sobre o sistema nervoso central, agitamo, confusão,
tremores, evoluindo para convulsões e depressão
respiratória
- efeitos rdiovasculares, a saber, depressão do miocárdio
e vasodilatação,levando à queda da pressão
arterial
reações
- ocasionais de hbersensibilidade
0 Os anestésicos Iois variam na rapidez com que penetram
nos tecidos e em sua duração de ação. A lidocaína
(lignomlna) penetra nos tecidos prontamente e é adequada
para aplicação na superfície; a bupivacainatem duração
de ação particularmente longa.
ANESTÉSICOS LOCAIS E OUTROS FÁ
Usos
Nariz, boca, árvore brtinquica (geralmente
na forma de spray). córnea, trato urinário
Não é útil na pele'
Injeção direta em tecidos de modo a atingir ramos
e terminais nervosos
Usada em pequenas oimrgias
0 AL é injetado via N distalmente em relação a m1
manguitr¡ garroteando o lluxo sanguíneo; a
anestesia mantem-se até qie a circulação wa
restaurada
Usada em ciurga de membros
0 AL é injetado próximo troncos nervosos (p. ex.,
plexo braquial, nervos interoostais ou dentários)
para produzir perda de sensibilidadeperiférica
Usada em ciurda. odontologia, analgesia
0 AL é injetado nc espaço subaracnoide(contendo
o liqucr) de modo a atuar nas raizes de nervos
espirais e na medula
Algumas vezes acrescenta-se gicose para limitar a
difusão do AL pela inclinaçãodo paciente
Usada em ciurÇas abdominais, pélvicas ou de
membros inferiores, principalmente quando não
puder ser feita anestesia gere¡
O AL é injetado no espaço epidural, bloqueando
raízes espinais
Usos como na anestesia espind; também para
analgesia obstélrica
Fármacots)
Lidooalna,
telracalna
(ametooalna),
dibucalna.
benaocalna
A maioria
Principalmente
lidooaínae
priiocalna
A maioria
Principalmente
lidocalna
Principalmente
lidocalna e
bupivacalna
Observações e efeitos adversos
Risco de toxicidade sistêmica quando usada em
áreas extensas e em concentrações elevadas
Frequentemente ariciona-seepinefrina (adrenalina)
ou felipressina, como vascconstriores (não em
dedos das mãos ou dos pés, pelo risco de lesão
isquémica dos tecidos)
Apropriada somente para pequenas áreas, caso
contrário há risco de toxicidade sistêmica
Risco de toxicidade sistêmica quando o manguito é
desinllado prematuramente; o risco é pequeno se o
mangrito for mantido inñado por, pelo menos, 20
minutos
É necessária menor quantidade de AL do que para
a anestesia inñiirativa
A posição da agulha é importante
A instalação da anestesia pode ocorrer lentamente
A duram da anestesia pode ser aumentadapor
adição de vasoconslritcr
Os principais riscos são bradioardia e hipotensãc
(em razão do bloqueio simpático), depressão
respiratória (por ação sobre o nervofrãnico ou sobre
o centro respiratório); isto pode ser evitado
restringindo-se a difusão do AL para a redão
craniana
É oomun haver retenção urinária púsoperatória
(bloqueio da desrga autñncmapélvica)
Os efeitos adversos são semelhantes aos da
anestesia espinal, porém menos prováveis, porque
a difusão longitudinal do AL é reduzida
É comum a retenção urinária pús-operatória
'A anesleú de superficie não responde bem quando é redzada sobre a pelo, wear de um nislura não cristalina da lidocalna e prilocalna (mistura eulatica de anestásicos
locais ou MEN.) lar sido desenvolvida pa: apicação sobre a pele, pmmzitdo anestesia plana em cerca de 1 hora.
'A administração intmtecal ou epiclnl do una assorñção de AL com opioida (Cap. 41) pmdrz analgasienais clica: do que a que pode ser conseguida corn opioide
isoladamente.Apemeum pequena concertação de AL é necessária. insuñtianta para promover perda sorteada¡ apreciável ou amos ofeins adversos. 0 mecanmo desse
siterplmo o deeccmecido, mas a associerào mostrou-se útil no tratamento da dor.
AL anestésico local; N, irtravenon.
A maioria dos anestésicos locais ligados a estares (p. ex-,
a tetracaina) e rapidamente hidrolisada pela colinesterase
plasmática, de modo que sua meia-vida no plasma é curta.
A procaina
-
agora raramente usada é hidrolisada a
ácido p-aminobenzoico,um precursor do folato que interfere
com o efeito antibacteriano das sulfonamidas (Cap. 50). Os
fármacosligados a amidas
-
sobre o papel especifico dos subtipos de canais de sódio
aumentou,é provável que sejam desenvolvidos agentes bloqueadores
seletivos para utilização em diferentes situações
clínicas.
cursos :nuances au¡ AFETAMos
CANAIS n: sómo
TETRODOTOXINA E SAXITOXINA
A tetrodotoxina(ITX)é produzidapor uma bactériamarinha
e acumula-senos tecidos de um peixe Venenosa do Pacífico,
o baiacu (pudflírr O baiacu é visto por eles como iguaria
especial, em parte pela sensação de formigamertto que vem
depois que se come a carne do peixe. Para servi-lo em restaurantes
públicos, contudo, o ::Iraíprecisa ser registrado
como suficientemente habilitado em remover os órgãos
tóxicos (apecialmente fígado e ovários),de modo a tornar a
carne segura para ser consumida. A intoxicação acidental
por "ITX, não obstante, é muito comum. Registros históricos
de longas viagens marítimas continham referência a crises
intensas de fraqueza, evoluindo para paralisia completa e
morte, causadas pela ingestão do baiacu. Foi sugerido que
os pós utilizados por praticantes de vudu para induzir a
zumbificaçãopode conter 'ITX porém isso foi contestado
posteriormente.
A saxitoxina (STX) é produzida por um :microrganismo
marinho que, algumas vezes, prolifera em grande número e
até muda a cor do mar, causando o fenómeno da "mare
vermelha". Em tais ocasiões, moluscos com conchas podem
acumulara toxina e tornar-se venenosos para o homem.
Essas
toxinas, diferentemente dos anestésicos locais,
atuam exclusivamente pelo lado de fora da membrana.
Ambas são moléculas complexas, exibindo uma metade
guanidínio com carga positiva. O íon guanidínio é capaz de
passar pelos canais de sódio controladospor voltagem, e esta
parte da molécula de 'ITXou STXaloja-se no canal, enquanto
o restante da molécula bloqueia sua abertura externa. A
maneira como a 'ITX inibeos canais de sódio pode ser comparada
a uma rolha de champanhe. Diferentemente dos
anmtrisicos locais, não há interação entre o controle de ativação
e as reações de bloqueio com 'ITX ou STX -
suas
associação e dissociação são independentes de o canal estar
aberto ou fechado. Alguns canais de sódio controlados por
voltagem são insensíveis ã TIX, notavelmente aqueles do
músculo cardíaco e aqueles soprar-regulados em neurônios
sensitivos na dor neuropática (Cap. 41).
A TTX e a STX são inadequadas para uso clinico na
função de anestésicos locais, sendo caras de obter a partir
de suas fontes exóticas e por terem pequena penetração nos
tecidos, em razão de sua lipossolubilidademuito baixa.
o Os anestàsíoos locais podem ser inñltrados em partesO
moles (p. ex., na gengiva) ou bloquear um nervo ou plexo
nervoso.
o A ooadministração de um vasooonsaitor (p. ex., epinellina)
prolonga o efeito local.
o Fánnaoos lipossolúveis (p. ex., lidncaina) são absorvidos
das mucosas e usados como anestésioos de superfície.
0 A bupincailatem inicio de ação lento, mas longa duração.
Costuma ser usada para bloqueio epidural (p. ex., para
bloqueio epidural continuo durante o trabalho de perto) e
anestesia espinal. Seu isõmero, a levobupivanaím.é
menos rdiotóxioo se for administrado inadvertidamente num
vaso sanguíneo.
Têm, contudo, sido importantes como instrumentos experimentais
para o isolammto e clonagem de canais de sódio
(53114)-
AGENTES QUE AFETAMA ATNAÇÂO nos
CANAIS DE sóoro
Sabe-se que várias substânciasmodificam o controle da ativação
dos canais de sódio, de tal modo a aumentara probabilidadede
abertura desses canais (Hille,2001). Elas incluem
várias toxinas,principalmente de pele da rã (p. ex., batracotoxina),
venenos de escorpião ou de anêmona do mar; alcaloides
de plantas, como a veratridimi; e inseticidas, como o
DDT e as píretrinas.Facilitama ativação dos canais de sódio,
de modo que eles se abrem em potenciais mais negativos,
próximos ao potencial de repouso normal; também inibem
a inativação, de modo que os canais deixam de fechar-se se
a membrana continuar despolarizada. A membrana, desse
modo, fica hiperexcitável, e o potencial de ação prolonga-se.
A princípio, ocorrem descargas espontâneas,mas as células
finalmente tornarmse permanentemente despolarizadas e
inexcitaveis. Essas substânciasafetam o coração, produzindo
extrassístoles e outras axritmias, culminando em fibrilação;
elas também causam descargas apontâneasno nervo e no
músculo, levando a contrações e a convulsões. A lipossolubilidademuito
elevada de certas substâncias,como o DDT,
torna-as eficazes como inseticidas, pois são prontamente
absorvidas através do tegumento- Fármacosdesta classe são
úteis como instrumentos experimentais para
canais de sódio, mas não têm usos clínicos.
estudar os
nsrsneucms s LEITURAADICIONAL
Hille,B., 2001. Ionic channels of excitable membrana-s. Sinauer,Sunderland.
(Um excelente livro escrito de modo claro e destinado aqueles
que desejam mais do que as írzjbnnações basicas)
Lai, I., Pon-oca, P., Hunter, ].C., Gold, M5., 2004.
Voltage-gated
44,
sodium channels and hyperalgesia Annu. Rev. Pharmaco
.
371-3917. (Revisão que resume o papel de subtipos especiais de canais de
sódio na patogénese da dor e o uso de anestésico:: locais e antidisrfhrzicos
no controle da dor neuropálica)
Ragsdale, DR., McPhee, ].C, Scheuer, T., Catterall, WJX, 1994.
Molecular determinants of stabe-depcndentblock of Na* channels
by local anesthetics. Science 265, 1724-1728. (Uso de rrrataqpões sitiodirigidas
do canal de sódio para mostrar que os anestésicos locais se ligam
a resñiuos do dourfrrio transmmnbrarza Sé)
Strichartz, GR., Ritchie, J.M., 1987. The action of local anaesthetics
on íon channels of excítable tissues. Handb. Exp. Pharmacol B1,
21-52. (Excelente revisão das ações dos arteslésicos locais - outros artigos
do mesmo volante abordam orais aspectos tiririca-s)
Yanagidate, F., Stricharz, GR., 2007. Local anmthctics.Handb. Exp.
Pharmacol. 177, 95-127. (Revisão sobre o bloqueio dos canais de sódio
pelos anestésicos locais e sobre outras ações desses jlínrratros que
podem também
ser importantes)
530
Fármacos ansiolíticos e hipnóticos
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Neste capítulo, disarlimos a natureza da ansiedade e
dos fármacos usados para tratá-Ia (ansiolitioos), bem
como os fármacosusados para tratar a insônia (hipnoticos).
Historicamente, houve sobreposição entre estes
dois grupos, refletindoo fato de que os ansiolíticosmais
antigos comumente causaram certo grau de sedaçáo e
sonolência.Os fármacosansiolitioos mais recentes apresentam
um efeito sedativo muito menor e outros hipnóticos
que náo possuem efeitos ansiolíticos específicos
foram introduzidos. Muitos dos fármacosutilizadosatualmente
para o tratamentoda aruiecladeforam prirneiramente
desenvolvidos, e ainda sáo utilizados,para o
tratamento de outras desordens, como a depressão e a
epilepsia. Neste capitulo enfooaremos sua utilização
como fármacos ansiolíticos. Dos fám1acos ansioliticos/
hipnóticos clássicos, os benzodiazepínicossáo o grupo
mais importante. Possíveis novas abordagem sáo brevemente
discutidas.
NATUREZA DA ANSIEDADE E SEU
TRATAMENTO
A rmposta ao medo norma] a estímulos ameaçadorescompreende
vários componentes, inclusive comportamentm defmsivos,
reflexos autonômicos, despertar e alerta, secreção de corticosteroides
e emoções negativas.Nos estados ansiosos, estas
reações ocorremde maneiraanhecipatória,independente-utente
de eventos externos. A distinçãoentre um estado de ansiedade
"patológico" e um "normal" não é nítida, mas reprmenta o
ponto em que os sintomas interferem nas atividades produtivas
normais. O termo "ansiedade" é aplicado para inúmeras
desordens
de alimento. Normalmente, o rato para de apertar a
barra (inibiçãocomportamental) e, desse modo, evita o
choque enquanto o sinal esta soando. O efeito do ansiolitico
é aliviar este efeito supressivo, de modo que os
ratos continuem a apertar a barra para buscar a recompensa
apesar da "punição". Outros tipos de psicotrópicos
não têm efeito, o que também não ocorre com os
analgésicos.Outras evidênciasconfirmamque os ansiolíticos
afetam o nivel de inibição comportamental produzida
pela "situação de contli ", e não simplesmente
elevam o limiar de dor.
Alguns desses modelos de “ansiedade” podem
avaliaro medo em vez da ansiedadegeneralizada,o que
ocorre em humanos na ausênciade um estímulo específico.
Para desenvolver novos fármacos ansiolíticos, é
importante que haja testes em artimais que for-traçamum
bom guia sobre a eficácia em humanos, e muito esforço
foi feito para validar tais testes (Ramos, 2008).
TESTES EM HUMANOS
Vários testes subjetivos com "escala de ansiedade"
foram elaborados com base em questionários padrão
para os pacientes. As reações dermicas galvânicas
-
uma medida de secreção de suor
- também são utilizadas
para monitorar a ansiedade. Os testes neurofisiológios
foram desenvolvidos para investigarvieses emocionais
e de atenção associados às respostas as faces e
palavras emotivas. Uma experiência semelhante a um
ataque de pânico pode ser induzida em muitos indivíduos
através da respiração e aumentodos níveis de C0 2
(geralmente respiração prolongada de C0¡ a 7,5% ou
uma única inalação de CO¡ a 35%). Tais testes tem confirmado
a eficácia de muitos ansiolíticos, mas o tratamento
com placebo também costuma produzir respostas
altamente significativas.
Uma versão humana do teste do conflito descrito
anteriormente envolve o uso de dinheiro em substituição
as bolinhas de alimento e o uso de choques elétricos
graduados como punição. Como com os ratos, a adrninistração
de diazepam aumentaa frequencia com que o
botão é apertado em busca de dinheiro durante os períodos
em que a punição é operante, embora os indivíduos
não tenham relatado alteração na dor pelo choque
elétrico.
Os principais grupos de fármacos (ver revisão por
Hoffman tl: Mathew,2008) são os seguintes:
c
;antidepressivos (ver Cap. 46 para detalhes). Os
inibidoresseletivos da recaptura de serotonina
6
532
o Testes comportamentais em animais baseiam-se nas
medidas da inibiçãocomportamental (considerada retiexo
da “ansiedade') em resposta a um oontiito ou uma
novidade.
o Os testes humanos para ansioliticos empregam escalas de
ciassiñção psiquiátrica ou medidas ds respostas
autônomas,como a resposta gaivánioe da pele.
o Testes como estes podem distinguir ansiolitioos (benzodiazepinicos,
buspirona etc.) de sedativos (p. ex., barbilúrioos).
Fármacoie) Meia-vida do Metabólíto ativo Meia-vida do
composto de
metabólito
on h h
Triazolemfmidazolam 2-4 Derivado hidroxilado 2
Zolpidem" 2 Não há -
Lorazepam, oxazepam, 8-12 Não hà -
temazepem, Ionnelaaepem
Alpremlem 6-12
Derivedo tidroidlado
Nilmzepem 16-40
Não há
DÍaZGPGITI. chrdiezepóxido 20-40
Nordazepatn
Flurazepam 1
Clonezepem 50
Desmelilñurazepam
Não hà
'Tlimitam foi retirado de uso no Reino Urido em deconúnoia dos efeitos colaterais.
'Zolpidem não e benzndienplritzo,mas atua no Inesmositio. A znpidona e sunelhanle.
Ullracurta
nte-ação total
da ação
no¡
Uilracurte (< 6 h)
l
Principiante) usem)
Hipnútico
O midezolam é usado como
anestésico intravenosa
(~ 4 h) Hipnótioo
curte (12-18 h) Ansioltlioo, hipnótico
Média (24 h)
Média
Longe (2448 h)
Ansiolilioo, entidepressivo
Hipnótioo, ansiolitico
Ansiolilico.Ielnte
muswlar
O diazepam é usado como
entioonvilsivenle
Aneiolttioo
Antioonvulsivente, ensiolitico
(especialmente mania)
rt-z-oontendados, porem os hábitos terapêuticos demoram
a ser esquecidos e ocasionalmenteeles são utilizados.
Os antidepressivos (Cap. 46),antiepilépticos(Cap. 44),antipsicéticos
(Cap. 45), antagonistas dos receptores B-adrmérgicos
(Cap. 14) e anti-histamínicos (Cap. 26) são descritos em detalhes
em outros capítulos deste livro- Alguma discussão sobre
como os ISCSs exercem sua atividade ansiolítica está mcluída
na seção sobre a buspirona (Ver adiante). Neste capítulo enfo-
0 Fánnacosantidepressivos (ISRSs, INRSs, ADTs e IMAOs
Cap. 46)
- são agentes ansioliticos eficazes.
Benzodiazepinicos são usados para tratar estados de
ansiedade e de insônia.
Busplrona é um agonista do receptor S-HTucom atividade
ansiolttica, porém pouca sedação.
Alguns fánnaooe antiepilépticoc(p. ex., gabepentlne,
pregaballne, tlagablna e velproato) apresentam
propriedades ansiolilicas.
Alguns agentes antipsicóticos atlpioos podem ser utilizados
no tratamento de algumas fonnas de ansiedade, porém
apresentam efeitos adversos significativos.
Os antagonistas dos receptores B-adrenérgioos são usados
principalmente para reduzir os sintomas fisicos da
ansiedade (tremor, palpitaçoes etc.); não afetam o
comportamento afetivo.
Os antagonistas do receptor H. da histamina apresentam
efeitos sedativos.
Outros agentes diferentes (p. ex., metaqualone, hldrato de
cloral) ainda são utilizadosocasionalmente para o
tratamento da insônia (os benzodiazepinioossão preferiveis
na maioria dos casos).
carernos os fármacoscujo principal uso é como agentes ansio-
Iíticos e hipnóticos.
BZODIAZEPÍNICOSe FÁIIMACOS
::ucranianos
7 O primeiro benzodiazepíníco,o clordiazcpóxido, foi sintetizado
por acidente em 1961, tendo sido produzido o incomum
anel de sete membros em decorrência de uma reação que deu
errado nos laboratóriosHoffman-La Roche. Sua atividadefarmacológica
inesperada foi reconhecida em um procedimento de
triagem de rotina, e os benzodiazepírticoslogo se tornaram os
fármacmais amplamente prescritos na farmacopeia_
A estrutura química básica dos benzodiazepínicosconsiste em
um anel de sete elementos fundido com um anel aromático que
tem quatro grupos substituintes principais que podem ser modificados
sem perda de atividade.Milharesde compostos tem sido
fabricados e testados, e cerca de 20 estão à disposição para
clinico; uso
os mais importantes estão relacionadna Tabela 43.1.
São basicamente semelhantes em suas ações fannacológicas,
embora tenha sido relatado um certo grau de seletividade. Por
exemplo, alguns, como o clonazcpam, mostram atividade anticonvulsivante,
com efeitos sedalivos muito menos acerttuados.
De um ponto de vista clínico, as diferençasde comportamento
farmacocirtéticoentre diferentes
intensificam a resposta ao GABA facilitandoa abertura de
canais de cloreto ativadospelo GABA (Fig. 37.4). Eles se ligam
especificamentea um sítio regulatóriodo receptor, distinto do
sítio de ligação ao GABA (trer adiante), e atuam alostericamente,
aumentando a afinidade do GABA pelo receptor.
Registros de canais únicos mostram aumento da frequência
da abertura dos canais por uma dada concentração de GABA,
mas não ha alteração na condutãnciaou tempo médioem que
ficam abertos, o que é compatível com um efeito sobre a
ligação com o GABA, e não com o mecanismo de controle de
passagem dos canais. Os benzodiazepímcosnão afetam os
receptores para outros anuznoácidos, como a
534
Y Com base em medidas de eletroencefalografia, podem ser
reconhecidos vários níveis de sono- De particular importância
psicológica é o sono com movimentos oculares rápidos (REM, do
inglês, rapid-eye movemrnts), que se associa a sonhos, e o sono de
ondas lentas, que corresponde ao nivel mais profundo do sono,
quando a taxa de metabolismo e a secreção de esteroides da
suprarxenal estão no seu ponto mais baixo, e a secreção do hormônio
do crescimentoem seu ponto mais alto (Cap. 32).A maioria
dos hipnoticosreduz a proporção de sono REM, embora os benzodiazepínicoso
afetem menos do que outros hipnóticos, tendo
o znolpidem (ver adiante) o menor efeito de todos- A interrupção
'
Fig. 43.3
1o 15 2o 25 30H13
Tempo (horas)
Farmacocinéticado diazepam em humanas. [A] Concentrações de diazepam e nordazepam após ums única dose oral ou
intravenosa. Note o lento desaparecimento de ambas as substânciasapós as primeiras 20 horas. [B] Aojmulo do nordezepam dLIante 2 semanas de
administração diária de diazepam, e lento declínio (meia-vida de aproximadamente 3 dias) após a interrupção da administração do diazepam. (Dados
obtidos de Kaplan SA et al., 1973 J Pharmaool Sci 521789.)
sugestão de que os próprios benzodiazepínicospossam ocorrer
naturalmente no cérebro, porém ainda não se sabe a origem
demes compostos e nem como ocorre a sua biossínbese.No presente,
não há concordânciageral sobre a identidade e função de
ligantes endógmos para os receptores benzodiazepínoos.Outros
possívás moduladoresendógenosd receptoresGABAAincluem
os metabólibcxs esheroides, porém esses se ligam a um sítio diferente
dos
152345
denação, o que afeta consideravelmente as habilidades
manuais, como o desempenho ao volante. Os benzodiazepínicos
intensificam os efeitos depressores de outros fármacos,
incluindo o álcool, em um modo mais que somatório. A
duração de ação longa e imprevisível de muitos benzodiazepínicos
e importante em relação aos efeitos colaterais. Os fármacoscom
ação longa, como o nitrazepam,já não são usados
como hipnóticos, e até os compostos com ação mais curta,
como o lorazepam, podem produzir um comprometimento
substancial do desempenho no trabalho e ao volante no dia
seguinte.
Tolerância e dependência
Ocorre tolerância(i. e., doses progressivas necessáriaspara produzir
o efeito procurado) com todos os benzodiazepínicos,
assim como dependência, que é seu principal inconveniente.
Eles compartilhamestas propriedades com outros sedativos. A
tolerânciaparece representar mudançaem relação aos receptores,
mas o mecanismo não foi bem compreendido (Wafford,
zmêm nível de receptor, o grau de tolerância será governado
tanto pelo número de receptores ocupados (i. e., a dose)
quanto pela duração da ocupação do receptor (o que pode
variar,dependendo do uso terapêutico). Portanto, a tolerância
mancada se desenvolve quando os benzodiazepínicossão utilizados
de forma contínua para o tratamento de epilepsia,
miquanto ocorre menos tolerância para o efeito indutor de
sono quando o indivíduoestá relativamentelivre do fármaco
durante o dia. Ainda não está claro até que nível a tolerância
se desenvolve para o efeito ansiolítico.
Os bertzodiazepírúcosproduzem dependência, e este e um
grande problema- Em indivíduos normais e em pacientes,
suspender abruptamente o tratamento com benzodiazepínicos
depois de semanasou meses causaaumentodos sintomas
de ansiedade, juntamente com tremores, tonturas, perda de
peso e sono perturbado devido ao aprofundamento do sono
REM. É recomendado que os benzodiazepínicossejam retirados
gradualmente com a redução da dose. Embora os animais
mostrem apenas uma fracatendência para autoadministração
de benzodíazepínicos, a retirada depois de administração
crônica causa sintomasfísicos, a saber, nervosismo, tremores,
perda do apetite e, algumas vezes, convulsões.” A síndrome
de abstinência, tanto nos animais como no homem, tem inicio
mais lento do que com os barbitúricos, provavelmente em
decorrência da meia-vida plasmática longa da maioria dos
benzodiazepíruicos.Com o diazepam, os sintomas da retirada
podem demorar ate 3 semanas para se tornarem aparentes.
Os benzodiazepínicos de ação curta causam efeitos mais
abruptos de retirada. Com o triazolam, um fármaco de ação
muito curta e que já não é usado, o efeito da retirada ocorria
em algumashoras, mesmo depois de uma dose única, produzindo
insônia no início da manhã e ansiedade durante o dia,
quando o fármacoera usado como hipnotico.
Os sintomas de abstinência física e psicológica tornam
difícilpara os pacientes deixar de tomar benzodiazepínicos,
maso desejo compulsivo (i. e., dependênciapsicológicaintensa
que ultrapassa a síndrome de abstinência fisica), que ocorre
com muitos fármacos de abuso (Cap. 48), não é o principal
problema.
ANTAGONISTAS nos BENZODIAZEPÍNICOS
E AGONISTAS INVERSOS
Os antagonistas competitivos dos benzodiazepínicosforam
descobertos em 1981. 0 composto mais conhecido e o fluma-
zenil. Originalmente, relatou-se que este composto não
possuia efeitos sobre o comportamento ou sobre convulsões
mduzidas por fármacos quando dado isoladamente, embora
mais tarde se tenha verificado que ele possui certa atividade
"ansiogênica" e pró-convulsivante. O flumazenilpode ser
usado para reverter o efeito da superdosagem de benzodiazepínicos
(normalmente usado somente se a respiração estiver
intensamente deprimida) ou para reverter o efeito dos benzodiazepínicos,como
o midazolam, usados para procedimentos
cirúrgica; menores. O flumazenil atua rapidamente e de
maneira eñcaz quando dado por injeção, mas sua ação dura
apenas cerca de 2 horas, de modo que
a sonolência tende a
retornar. Costuma ser usado no tratamento de pacientes
comatosos com suspeita de uso de superdosagem por benzo-
'
'
os. Raramente,podem ocorrerconvulsões empacientes
tratados com flumazenil,e isto e mais comum em pacientes
que recebem antidepressivos tricíclicos (Cap. 46). Relatos de
que o flumazenilmelhora o estado mental dos pacientes com
hepatopatia grave (encefalopatiahepática) e intoxicação alcoólica
não foram confirmados em ensaios controlados, embora
os agonistasinversmparciais pareçam
animaispara enoefalopatiahepática (Ahboucha 81: Butberworth,
2MB).
T O termo agonisbz inverso (Cap. 2) aplica-se a fármacos que
ligam se
a receptores de benzodiazepítúms e exercem o efeito
Benzodlazplnlco
ser eficazesemmodelos
GABA
__
99mm” ,z
di¡
“xx Canal de
x_ cloreto aberto
~
an¡
~
Equlltbrlo entre
as contormações
“Os sintomas de abstinência podem ser mais graves. Um parente
de um dos autores, aconselhado a parar de tomar
benzodiazepinicosdepois de 20 anos, sofreu alucinações c, um dia,
Êgou todas as cortinas, convencido de que elas estavam pegando
go.
6
0 Atuam ligando-se a um sitio regulador especifico no receptor
GABA, assim intensiñcendo o efeito inibitóriode GABA.
Existem subtipos do receptor GABAAem diferentes regiões
do cérebro e que diferem em seus efeitos funcionais.
o Os benzodiazepinicosansiolltioos são agonistas neste sitio
regulatório. Outros benzodiazepinioos(p. ex., flunazenll)
são agonistas ou antagonistas inversos fracos e impedem
as ações dos benzodiazeplnioosansiolflicosüutros
agonistas inversos [não risadas clinicamente) são
ansiogãni.
o Os efeitos ansiclíticos são mediados pelos receptores
GABA,contendo a subunidade a., ou a3, enquanto a
ssdação ocorre através daqueles ccn1 a subunidade a...
t Os benzodiazepfnicoscausam:
redução
- da ansiedade e da agressividade
levando a melhora da insônia
sedação,
-
- relaxamento muscular e perda de coordenação motora
supressão
- de convulsões (efeito antiepiléptioo)
- amnésia anterógrada.
o As diferençasde perlil famecológicodos diferentes
benzcdazepinicossão menores; o clonazepam parece ter
mais ação anticonvulsivante em relação a seus outros efeitos
o Os benzodiazepfnicossão ativos por via oral e diferem
principalmente com respeito à sua duração de ação. Os
agentes de amo curta (p. ex., lorazepam e tsmazepam,
meias-vidasde 8-12 h) são metabolizadosa compostos
inativos e usados principalmente para distúrbios do sono.
Alguns agentes de ação longa (p. ex., diazepam e
clordlazopóxldo) são convertidos em um metabólito ativo
de ação longa (nordazapam).
o Alguns são usados por via intravenosa. por exemplo,
diazepam no estado de mal epileptico; mldazolam em
anestesia.
o O zolpldem à um fánnacode ação curta que não e
benzodiezepinico,mas atua de fonna semelhante e é
usado como hipnótico.
o Os benzodiazepfnioossão relativamente seguros em
superdosagem. Suas principais desvantagens são a
interação com o álcool, efeitos de “ressaca” de longa
duração, sintomas de abstinência e desenvolvimentode
sindrome de abstinência caracteristica ao
dependência
-
interromper o uso.
oposto ao dos benzodiazepírticus convencionais, produzindo
sinais de aumento da ansiedade e convulsões- O [ICCE, inibidor
da ligação ao diazepam (Ver anteriormente), e alguns análogos
de benmdiazepinicos mostram atividade agonista inversa_ É
possível (Fig. 43.4) explicar essas complexidade-s em termos do
modelo de dois estados discutido no Capítulo 2, postulando-vse
que o receptor de benzodiampirúcos exista em duas conformações
distintas, das quais somente uma (A) pode se ligar à molécula
de GABA e abrir o canal de cloreto. A outra conformação
(B) não consegue se
538
A buspirona inibe a atividade dos neurônios noradrenergicos
do locus COEfItÍEUS (Cap. 38) e, portanto, interfere com as
reações de excitação. Tem efeitos colaterais bem diferentes
daqueles dos benzodiazepínicos.Não causa sedação ou falta
de coordenação motora, nem foram relatados efeitos de tolerância
ou abstinência. Seus principais efeitos colaterais são
náusea, tontura, cefaleia e agitação, que, em geral, parecem
ser menos problemáticos que os efeitos colaterais dos benzodiazepínicos.
A buspirona não suprime a síndrome da abstinência
dos benzodiazepínicos,presuntidamentepor atuar por
um mecanismo diferente. Portanto, ao trocar de um tratamento
com brmzodiazepínicospara o tratamento com a buspirona,
a dose do benzodiazepíniooainda precisa ser gradualmente
reduzida (ver anteriormente)-
otrrnos Ausroúrrcos m POTENCIAL
Além dos mecanismos dos receptores GABA e 5-HT discutidos
anteriormente, muitos outros transmissores e hormônios
têm sido implicadosnaansiedade e nos transtornos do pânico,
particularmentea norepinefrina,glutamato,fator de liberação
O
0 Atualmente, os antidepressivos são os mais ¡itilizados para
o tratamento da ansiedade. Seus efeitos demoram para
surgir (> 2 semanas). Elicazes contra a maioria das formas
de ansiedade.
0 Hoje em dia, os benzodiazepinioossão amplamente
irtilizados para alivio da ansiedade intensa e inpacitante
ou nos estágios iniciais do tratamento oom antidepressivos
antes destes se tornarem eficazes.
0 A buspirona (agonista de 5-HTuo tem padrão diferente de
efeitos adversos em relação aos benzodiazeplnicose muito
menor potencial para abuso.
de corticotrofirta, colecistociitirta (CCK), substânciaP, neuropeptídeo
Y, galanina, orexittas e neurosteroides. Estão em
desenvolvimento ansioliticos que
visem estes
alvos, mas
nenhumaté aqui está à disposição para uso clínico (Cla-latinas
et al., 2008; Matt-Lew et ai., 2009).
o Acausa da insônia deve ser estabelecida antes de se
administrarem hipnótioos. As usas comuns incluem álcool
ou oulm fánnaoo mal usado (Cap. 48) e distúrbio
fisico ou psiquiátrico (especialmente depressão).
o Antidepressivos triclclicos(Cap. 46) um sonolência e,
portanto, podem ser bem oportunos se tentados à noite por
pacientes depressivos oom distúrbio do sono.
o O tratamento ideal da insônia crônica costuma ser por
mudança da comportamento (p. en, aumentarexercicios,
ticar acordado durante o dia). e não com fármacos.
o Os banzodiazapinioos devem ser usados apenas por curtos
periodos (menos de 4 semanas) e para insônia grave.
Podem ser úteis por algumas noites quando fatores
transitórias, como intemaüo,jet lag ou procedimento
iminente causam insônia.
0 Os fánnacos usados para tratar a insônia incluem:
benzodiazeplnicos(p.
-
ex., temazepam, nltrazepam) e
fánnacosrelacionados(p. ax., zolpldam, zoplclona,
que também atuam no receptor dos benzodiazepinicos)
hldrato de cloral e trtclofos, usados antigamente em
crianças, mas quase nunca se jusliti a indicação
anti-histamlnioos sedativos (p. ex., prometazlna,
dlfenldramlna),que causam sonolência (Cap. 26) e
têm venda livra para insônia ocasional. Podem comprometer
o desempenho no dia seguinte àquele em que
foram usados.
nsrsntncrns s LEITURAADICIONAL
Ahbouclta, S., Butterwortlt, R.F., 2005. Role of endogenous benzodiazepine
ligands and their GABAA-associated reoeptors in hepatic
enoephalopatlty. Metab_ BrairL Dis. 2D, 425-437.
(Íhrísunas, D., Hood, S., Nutt, D., 2008. Potential novel anxiolytic
drugs. Curr. Pharm Des. 14, 3534-3546_ (Expl-ior o mecanismo cerebral
que se acredita ser responsável pelas ações dos ansiolitiws)
Hoürnan, EI., liviathenr,SJ., 2008.
SEÇÃO 4
44 Fármacos antiepilépticos
540
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Neste capitulo, descrevemos a natureza da epilepsia,
os mecanismos neurobiológicossubiacentesa ela e os
modelos animais que podem ser usados para estudã-Ia.
Prosseguiremos, então, descrevendo as varias
classes de fármacosusados para tratã-Ia, os mecanismos
pelos quais eles funcionam e suas características
farmacológicas. Mais informações sobre os tópicos
cobertos podem ser obtidas de livros-textos especializados
(p. ex., Engel 8x Peclley,2007,- Browne 8: Holmes,
2008; Hart 8¡ Sander, 2008).
Os relaxante: musculares de ação central são discutidos
brevemente no final do capitulo.
INTRODUÇÃO
A epilepsia é uma alteração muito comum, caracterizada
por convulsões, que assumem várias formas e decorrem de
despolarizações neuronais episódicas; o tipo de convulsão
depende da parte do cérebro afetada. A epilepsia afeta
O,5%-1 % da população. Muitas vezes, não há causa reconhecível,
embora ela possa deserwolver-se depois de lesão cerebral,
como trauma,acidente vascular cerebral (AVC),infecção
ou crescimento tumoral, ou ainda de outros tipos de
doença neurológica, incluindo várias síndromes neurológicas
hereditárias. A epilepsia é tratada principalmente com
fármacos,embora possa ser usada cirurgia para casos graves
apeciais. Os antiepilépticosatuais são eficazes para controlar
as crises em cerca de 70% dos casos, mas seu uso costuma
ser limitado pelos seus efeitos adversos. Além de seu uso
em pacientes com epilepsia, os antíepiléptícos são usados
para tratar ou impedir convulsões causadas por
doenças outras
cerebrais, como, por exemplo, trauma (inclusive
após neurocirurgia),infecção (como adjuntode terapia antimicrobiana),
tumores cerebrais e AVC. Por esta razão,
algumas vezes são denominados anticonvulsivantes, e não
antiepilépticos. Cada vez mais fármacos antiepilêpticos
van sendo descobertos como sendo benéficos em alterações
não convulsivas,como a dor neuropática (Cap. 41) e a
depressão bipolar (Cap. 46). Muitos novos antiepilépticos
foram desenvolvidos nos últimos 20 anos ou mais, na tentativa
de melhorar sua eficácia e perfil de efeitos adversos.
Ús avanços têm sido constantes, não espetaculares,e, assim,
a epilepsiacontinua a ser um problemadifícil,embora controlar
despolarizaçõessneuronais reverberantespareça ser
situação muito mais simples que controlar aqueles aspectos
da função cerebral que determinam as emoções, o humor e
a função cognitiva.
NATUREZA DA EPILEPSIA
0 termo "epilepsia" é utilizado para definir um grupo de
alterações neurológicas nos quais ocorrem convulsões períódícas.
Para informações sobre as causas responsáveis pela
epilepsia e os fatores que precipitam os episódios convulsivos,
ver Browne 8: Holmes (2008) e Hart 8: Sander (2008).
Como explicado anteriormente, nem todas as crises envolvem
convulsões. Estas estão associadas à despolarização
episódica de alta frequência de impulsos por um grupo de
neurônios (algumas vezes referido como foco) no cérebro.
O que se inicia como despolarização local anõmala pode
propagar-se para outras áreas do cérebro. O local da despolarizaçãoprimária
e o grau de sua propagação determinam
os sintomas que virão a ocorrer, os quais variam de um
breve lapso de atenção a uma convulsão completa, com
duração de alguns minutos, bem como sensações ou comportamentos
estranhos. Os sintomas especiais produzidos
dependem da função da região afetada no cérebro. Desse
modo, o envolvimentodo córtex motor causa convulsões; o
envolvimento do hipotálamo causa despolarização autónoma
periférica, e o envolvimentoda formação reticular na
parte alta do tronco encefálicoleva ã perda de consciência.
Atividade elétrica anõmala durante e após uma convulsão
pode ser detectada pelo registro eletroencefalográfico
(EBC) a partir de eletrodos distribuídos sobre a superfície
do couro cabeludo.Podem ser reconhecidos vários tipos de
crises, com base na natureza e distribuição da despolarização
anõmala (Fig. 44.1). As técnicas modernas de mapeamento
cerebral, como a ressonância magnéticae tomografia
por emissão de pósitrons, são utilizadas atualmente na
rotina para o diagnóstico da epilepsia (Fig. 44.2), com a
intenção de identificar estruturas anômalas (p. ex., lesões,
tumores), que podem causar certos tipos de epilepsias
(Deblaere8: Achten, 2008).
TIPOS DE EPILEPSIA
A classificação clínica da epilepsia é feita com base nas
características da crise convulsiva, em vez de se somente
utilizara causa da patologia. Existem duas categorias principais,
a saber, crises parciais e generalízadas, embora haja
certa sobreposiçãoe muitas variedadesde cada. Cada forma
é classificadacomo simples (se não há perda da consciência)
ou complexa (quando ocorre perda da consciência).
C RISES PARCIAIS
As convulsões parciais são aquelas em que a despolarização
inicia-se localmente e costuma assim permanecer. Os sintomas
dependem da região ou regiões cerebrais envolvidas e
incluem contrações musculares involuntárias, experiências
sensitivasanómalasou despolarizaçãoautonõmica,ou efeitos
sobre o humor e o comportamento, muitas vezes denominados
epilepsia psicomotora. A despolarização detectada pelo
EEG deste tipo de epilepsiausualmente está confinadaa um
hemisfério Gig. 44.1D). As crises parciais podem ser atribuídas
a lesões cerebrais focais, e sua incidencia aumentacom
a idade. Nas crises parciais complexas, a perda de consciência
pode ocorrer desde o início, ou um pouco mais tarde,
quando a despolarizaçãotiver se espalhado de seu local de
origem para as regiões da formação reticular do tronco encefálico.
Em alguns indivíduos, a convulsão parcial pode,
durante a crise, transformar-se em convulsão generalizada
(ver adiante)
-
como crise parcial com generaliza-
referida
ção secundãria quando
-
a atividade neuronal anõmala se
todo o cérebro.
espalha por
-
tipo
› --- e -›
F
B
Crise generalizada(grande mal)
tônico-crônica
1 2
n
Flg. 44.1
Registros eletroenoefalográficos
(EEG) na epilepsia. [A] EEG
normal registrado de pontos frontais (F),
temporais (T) e oocipitais (O) em ambos os
lados, oonfomre mostrado nos diagramas em
detalhe. O ritmo a [luis] pode ser visto na
região ocoipital. [B] Partes de EEG registrado
durante uma crise tônicoclónica generalizada
(grande mal): 1, registro normal; 2, inicio da
fase tônica; 3, fase dônim; 4, coma
pós-convulsivo. [C] Crise de ausencia
generalizada (pequeno mal], mostrando
episódio breve e súbito de despolarização de
'pico e onda" a 34's. [D] Crise parcial com
despolarizaçoes anormais slncronas nas
regiões frontal e temporal esquerdas. (De
Eliasson S G et al. 19?B Neurological
pathophysiology.2nd ed. Oxford University
Press, New York.)
apresenta congesta e pode tornar-se (zianótica (importante
distinção clínica da síncope, alteração principal da qual as
crises epilépticasprecisam ser distinguidas, em que a face
fica pálida acin-zentada), e é seguida por uma serie de violentos
abalos sincronizados, que, gradualmente, em 2-4
minutos, vão desaparecendo. O paciente fica inconsciente
por alguns minutos mais e depois, lentamente, recupera-se,
sentindo-se mal e confuso. Podem ocorrer traumatismos
durante o episódio convulsivo. O EEG mostra atividade
contínua generalizada de alta frequência na fase tônica e
despolarização intermitente na fase clônica (Fig. 44-113).
As crises de ausência ocorrem em crianças; são muito
menos dramáticas,maspodem ocorrer mais frequentemente
(muitas crises a cada dia) que as convulsões tónico-clónicas.
Ú pacientesubitamentecessa o que quer que esteja fazendo,
algumasvezes parando de falar no meio da sentença, e olha
fixamente o vazio por alguns segundos, com pouca
nenhuma alteração ou
motora. Os pacientes não ficam cientes
do que os cerca e recuperam-se rapidamente, sem efeitos
posteriores. O padrão do EEG mostra despolarizaçãorítmica
característica durante o período da crise (Fig. 1441C). A ritrnicidade
parece ser causada por retroalimentação (feedback)
oscilatóriaentre o córtex e o tálamo, sendo as propriedades
especiais dos neurônios talárnicos dependentes dos canais
de cálcio tipo T que eles expressam (Shin, 2006). O padrão
difere daquele das crrises parciais, em que a despolarização
assíncrona de alta frequência propaga-se de um foco local.
Assim (ver adiante), os fármacos usados especificamente
para tratar crises de ausência atuam principalmente por
bloqueio dos canais de cálcio tipo T, enquanto os fármacos
eficazes contra outros tipos de epilepsia atuam, principalmente,
por bloqueio dos canais de sódio ou potencialização
da inibiçãomediada pelo GABA.
Tipo particularmente grave de epilepsia, a síndrome de
ÍBTIHOX-GRSMUÍ, ocorre em crianças e associa-se a retardo
mental progressivo, possivelmente reflexode neurodegeneração
excitotóxica (Cap. 39).
Cerca de um terço dos casos de epilepsia é familial e
envolve mutações genéticas. Enquanto algumas ocorrem
devido a uma única mutação, a maioriaresulta de mutações
poligeneticas (Weber 8: Lerche, 2008). A maioria dos genes
associados com epilepsias familiais codiñca canais iônicos
neuronais estreitamente envolvidos no controle da geração
de potenciais de ação (Cap. 4), como os canais de sódio e
potássio controlados por voltagem, receptores GABAA e
receptores nicotinicos da acetilcolina-Alguns outros genes
codificam proteínas que interagem com os canais iónicos.
O estado de mal epiléptícorefere-se a crises contínuas ininterruptas,
exigindo tratamento clínico de emergência.
crises espontâneas. Elas incluem mutações nocaute de vários
canais ionic, receptores e outras proteínas sinápticas. A lesão
cortical local
MECANISMOS NEURAIS E MODELOS
ANIMAIS DE EPILEPSIA
542
T' A anormalidadeneuronalsubjacentena epilepsiaé mal cornpreerldida.
Em geral, a excitação naturalmente tenderá a propagar-se
por toda a rede de neurônios interconectados, mas é
normalmente impedida de faze-lo por mecanismos inibitórios.
Deste modo, pode originar-se a epfleptogêncse se a nansmissão
excitatóriafor facilitadaou se a transmissão inibitóriafor reduzida
[exemplificadapelo antagonista do receptor GABAA Causando
convulsões; Cap. 37). Sob certos aspectos, a epileptogênese
assemelha-se à potencialização de longo prazo (Cap. 37),
e podan estar envolvidos tipos semelhantes de plasticidade
sináplica dependente do uso (Kulmarm el' a1., 2000). Como os
estudos detalhados são difíceisde serem executadosem pacientes
epilépticos, foram investigados muitos modelos animais de
epilepsia (Sarkisian,2001). Eles incluem várias linhagens genéticas
que mostram características como as da epilepsia (p. ex.,
camundongosque convulsionam por pouco tempo em resposta
a certos sons, babuinos que mostram crises fotoinduzidase cães
se assemelha estrei-
beaglescom anormalidadehereditária que
tamente à epilepsia humana). Recentemente, foram relatadas
várias linhagens hansgênicas de camundongos que mostram
6
o A epilepsia afeta certa de 0,5% da população.
o O evento característico é a crise em si que pode associar-ee
a convulsões, mas muitas vezes assume outras fonnas.
o A crise à causada por urna despolarizamo assincrona com
alta frequência de um grupo de neurônios, iniciando-ee
localmente e propagando-se em extensão variável,
afetando outras partes do cerebro. Nas crises de ausencia,
a despolarizacãoé regular e oscilatória.
As crises parciais afetam regiões cerebrais localizadas, e a
crise generalida pode envolver principalmente fenômenos
motores, sensilivos ou comportamentais. Ocorre perda da
consciencia quando a fomração reticular está envolvida.
As crises generalizadasafetam c cérebro inteiro. As duas
fonnas comuns de epilepsia são a crise tônico-don¡ e a
de ausência.O estado de mal epileptico e uma afecção que
colo a vida em risco e na qual a atividade epileptica é
ininterrupta.
As crises parciais podem secundariamentetomar-se
generalizadasse a localização da atividade neuronal
anonnal se espalhar por todo o cérebro.
Foram elaborados muitos modelos com animais, incluindo
crises generalizadasinduzidas elétrica e quimicamente,
produção de lesão quimica local e excitação extensa. Eles
oferecem boa previsão dos efeitos dos antiepilepticosno
homem.
A base neuroquimica da despolarizaàoanõmala não está
bem compreendida. Pode associar-se a aumento da
transmissão de aminoácidos excitatórics, compmmetimento
da transmissão inibitúriaou propriedades elétricas anõmalas
das células afetadas. Foram identilicadosvários genes de
suscetibilidade,principalmente oodiiicando os canais iónicos
neurcnais.
o A despclariçãcepiléptica repetida pode causar morte
neuronal (excitotorticidade).
o A terapia medicementcsa atual é eficaz em 70%-80% dos
pacientes.
As ncurotrcfínas, particularmente o fator neurotrúfico derivado
do cérebro (BDNF, do inglês, brain-derived neumtroplricfactor),
podem desempenharalgum papel na epileptogênese.O BDNF,
que atua sobre a tirosina quinase dos receptores de membrana
fTrkB; Cap. 3), potencializa a aceitabilidadede membrana e
tambémestimula a formação de sinapses. A destruição do receptor
da neurotrofizia,TrkB,em camundongos, previne as crises
a partir do desenvolvimento no modelo de Kindling. A produção
e liberação de BDNF aumentaram no modelo de excitação,
e também há evidências de envolvimento na epilepsia
humana. Os bloqueadores específicos representam possível
estratégia futura para tratar a epilepsia, mas ainda precisam
ser identificados.
ANTIIPILÍPTIOOS
Os fármacosantiepilépticos(às vezes conhecidos como ¡MHconvulsivantes)
são usados para tratar a epilepsia,bem como
alterações convulsivas não epilept-iformes.
Com a otimização da terapia com fármacos, a epilepsia
é completamentecontrolada em aproximadamente75% dos
pacientes, porem cerca de 10% (50000 na Inglaterra) continuam
a ter crises com intervalos de 1 mês ou menos, o que
interrompe gravemente sua vida e trabalho- Portanto, há
necessidade de melhorar a eficácia terapêutica.
[m]
is
Fig. 44.3 "Desvio despolarizarrte paroxístico" (DDP)
comparado à ativação experimental dos receptores
de glutamato do tipo NMDA. [A] DDP registrado com
micrceletrodo intraoelular de neurônios oorticais de gatos anestesiados.
A atividade convulsivante foi induzida por aplição tópica de
penicilina. [B] Registro intraoetular do núcleo caudadc de gato
anestesiado. O análogo do glutamato NMDA foi aplido por'
iontofcrese através de uma micropipeta próxima. Observe as ondas
periódis de despolarização associadas a uma salva de potenciais
de ação, o que se assemelha muito ao DDP. (De: (A) Matsumoto H,
Marsan CA 1964 Exp Neurol 9: 236; (B) Herrling P L et al. 1983 J
Fhysiol 339207.)
Os pacientes corn epilepsia geralmente precisam usar
medicamentos continuamente por muitos anos e, portanto,
é particularmenteimportante que evitemos os efeitos adversos.
Contudo, alguns fármacos com efeitos adversos consideráveis
ainda são amplamente usados, embora não sejam
fármacos de escolha para pacientes recém-diagnosticados¡
Há claramente a necessidade de fármacosmais específicos e
eficazes, e vários fármacosnovos foram recém-introduzidos
para uso clínico ou encontrara-se no estágio final dos testes
clínicos- Os antiepilépticos estabelecidos há muito tempo
(Tabela44.1) incluem fenitoína, carbamazepina,valproato,
etossuximida e fenobarbital,juntamente com vários benzodiazepínicos,como
diazepam, clonazepame clobazam. Fármacos
mais modernos incluem vigabatrina, gabapentina,
pregabalina,lamotrígina,felbamato,tiagabina,topiramato,
levetiracetam, oxcarbazepina, zonisamida e
ruñnamida.
Esses novos fármacos,no ultimo estágio de desenvolvimento,
que apresentam novos mecanismos de ação, são brevemente
descritos ao ñnal data seção. O númem de novos fármacos
antiepilépticosreflete os esforços que estão sendo
dos emprega-
para melhorar em muito as propriedadm dos primeiros
fármacos. De modo global, os fármacos mais recentes apresentam
menor probabilidadede aprrmentar interações farmacocinéticas
com outros fármacos (Cap. 56) e apresentam
menos efeitos adversos. O uso apropriado dos fármacosdesse
amplo cardápio disponível depende de muitos fatores (para
atualizações sobre a parte clínica, ver Macleod :S: Appleton,
2007,- Azar S: Abou-Khalil,2008].
MECANISMO DE AÇÃO
Os fármacos antiepilépticostêm como objetivo inibir a despolarização
neuronal anômala, em vez de corrigir a causa
*O brometo foi o primeiro agente anticpilóptico.Sua propensão a
induzir a scdação e outros efeitos adversos resultou na sua retirada
da medicina humana, embora ainda seja aprmrado para uso em
humanos em alguns países (p. cx., Alemanha) c pode ter usos na
epilepsia na infância_ Ainda é bastante utilizadona prática
veterinária para o tratamento da epilepsia em cachorros c gatos. 543
Local de ação Usos Principaltais) Farmacocinética
canal Receptor canal Outro PÚ"°¡P3¡3 “$431
de aAaA. de advemots)
sócio
cálcio
++ Todos os lixos, Sedação, ataxia, Meia-vida de 12-1B h
exceto crises de visão embaçeda, (mais longa
ausencia retenção hídrica, mirialrrtente) Forte
Especialmente reações de 'Itdução de enzimas
epiepsia do lobo hipersensirilidade,
temporal
Ieucopenia,
Também usada em
insuñciencia irepatica
neuralgia do trigêmeo (raras)
Antiepiléplioomais
amplamente usado
Todos os tiros, Alexia, vertigem, Meia-vida de -24 h
exceto crises de hipertroña gengiva!, Cinética de samração,
ausencia hirsutismo. anemia portanto, niveis
rnegaioblástitra, plasmáticos
rnalformaçõofetal, 'Inprevisiveis
reações de
Costinha ser
hipersensirilidade necessária a
moritoraçao plasmática
Maioria dos tipos, Em geral, menos que Meia-vida de 12-15 h
i1clusive crises de
ausencia
com outros fármacos
Náusea, perda de
cabelos, ganho de
peso, malformações
fetais
Crises de ausencia Náusea, anorexia, Meia-vida plasmática
Pode exacerbar alterações do humor, longa (M60 hi)
uises tõnico-ciõnicas
cetaleia
Todos os lisos, Sedaçác, depressão Meia-vida plasmática
exceto crises de longa (> 60 h)
ausencia
Forte indução de
enzimas hepáticas,
portanto, risco de
'nterações medicamen-
Insas (p. ex., com
fenitoina)
Benzodiazepinioos Todos os lisos Sedação Cepittlo 43
(p. ex., donazepam, Lcrazepam é usado Sindrome de
clohazam, 'ntravenosamente abstinência (Cap. 43)
lorazepam,
para controlar estado
diazepam)
de rnal epiéptioo
\ñgabatrina Todos os lisos Sedaçáo, alterações Meia-vida plasmática
Parece ser eñcaz em comportamentais e do curta, mas inibição
padentes resistentes humor (oaasional- enzimática prolongada
a outros fannacoa mente psicose)
Falhas no mpo
visual
Todos os tiros Tcntura, sedaçõo, Meia-vida plasmática
erupções cutânm de 24-36 h
Crises parciais Poucos efeitos Meia-vida plasmática
adversos, principai- de 6-9 h
mente sedação
do fenômeno. Três mecanismos de ação principais parecem
ser importantes (Rogawski S: Lõscher, 2004a):
Os fármacos antíepilépticos podem exercer mais de uma
ação benéfica,os principais exemplos sendo o valproato e
1_ Potmciahzaçãc da ação do GABA
o topiramato (Tabela 44.1). A importância relativa e a de
2_ Inibíçãü da função dos canais de Sódio cada uma dessas ações para o efetto terapêutico amda são
544 3. Inibição da função dos canais de cálcio. incerta**-
Usos
principais
Principalhis)
deitam
advarsois)
Fannacocinótica
Zonisamida
Ruiinamida
Inibe
recaptura de
@ABA?+
Usado gerahrenta
para rasos graves
(síndromede Lennox-
Gostam) em razao do
risco de reação
adverse
Crises parciais
Como a fenitoina
Poucos efeitos
adversos agudos,
lesão hepáüca (rara.
mas gave)
Sedaçao
Tonlura
Sensação de leveza
Sedaçâo
Menos interações
farmaoocinéticasme
a fenitolna
Meia-vida plasmática
~2D h
Eliminado em forma
iralterada
Meia-vida plasmática
~7 h
Metabolismo hepático
Meirwida phsmáiira
-20 h
Eliminado em forma
inalterada
Maiformação fetal
Crises parciais e Sedaçào (discreta) Meia-vide plasmática
tônioo-dõnioas
generalizedas
Crises parciais
Crises parciais
~7 h
Eliminado ern forma
'nalterada
Meia-vida phsmátira
~70 h
Sedaçao (discreta)
Supressão do apetite,
e perda de peso
Cefaleia, tonmra, Meia-vida plasmática
fadiga 6-10h
“Ornamentais, recent-introduzida, e sernelrante; alega-se que tem manos eíeilosadversos.
'Vdpmetn é eficaz tanto contra crises psrciú :perito generalidu, incluindo crises de ausencia.
'Trinetarionaó semelrante à etossuxinida, pois atua seletivamente em crises de metida, mas present¡ maior toxicidade [especialmente o risco de reações de
iiiersensibilidadeirlensas e leralragenicidade).
'Prinidona o fannacologimmentesemelhante ao faiobarbitde à convertida em faiobarhitd no orgarfamu. Mo tem vmtagens claras e ó :mis passível de produzir reações de
hipersensibilidadee, portanto, é usada raramente nos dias de hoje.
Como com os fármacosusados para tratar arritmias cardíacas
(Cap. 21), o intuito é impedir a despolarizaçãoparoxística
sem afetar a transmissão normal. Está claro que propriedades
como dependência do uso e dependencia da
voltagem dos bloqueadores. de canais (Cap. 4) são importantes
para obter essa seletividade, mas nossos conhecimentos
continuam fragmentários.
Potencialização da ação do GABA
Vários antiepilépticos(p. ex., fenobarbitale benzodiazepínicos)
potencializam a ativação dos receptores GABAN
assim facilitandoa abertura dos canais de cloreto mediados
pelo GABA (Caps. 3 e 430-3 A vigabatrina atua inibindo
irreversívelmente a enzima GABA transaminase, localizada
dente dos astrócitos, que é responsável pela inativação do
GABA (Cap. 37), e a tiagabina inibe a captação de GABA
pelos neurônios e células da glia, produzindo aumento da
!Crises de ausência,paradoxalmente, costumam ser exacerbadas
por fármacosque pobencializama atividade do GABA (lvlannmg ei
al., 2003) e são tratadas melhor por fármacos que atuem por
diferentes mecanismos, como a inibiçãodo canal de cálcio tipo T.
concentração extracelularde GABA e, portanto, potencializando
sua ação; ambas, portanto, potencializar¡ a ação do
GABA como transmissor inibitório.A gabapentina foi elaborada
como agonista de penetraçãocerebral nos receptores
GABAA, mas ironicamente demonstrou ser antiepilépizico
eficaz, não por afetar os receptores do GABA ou o transportador,
mas pela atuação nos canais de calcio controlados
(Ver adiante).
inibiçãoda função dos canais de sódio
Muitos antiepilepticos(Tabela44.1) afetam a excitabilidade
da membrana por ação sobre os canais de sódio dependentes
de voltagem (Caps. 4 e 4.2),que possuem a corrente de
entrada necessária para a geração de um potencial de ação.
Sua ação bloqueadora mostra a propriedade de dependencia
do uso; em outras palavras, bloqueiam, preferencialmente,
a excitação das células que estão disparando repetitivamente,
e quanto mais alta a frequência dos disparos,
maior o bloqueio produzido. Esta caracteristica, relevante
para a capacidade dos fármacos de bloquearem a despolarizaçãode
alta frequênciaque ocorre na crise epiléptica,sem
interferir indevidamente nos disparos de baixa frequência
dos neurônios no estado normal, origina-se da capacidade
dos fármacos bloqueadores de discriminarem canais de 545
sódio em seus estados de repouso, aberto e inativado (Caps.
4 e 42). A despolarização de um neurõnio (como ocorre no
DDP descrito anteriormente) aumentaa proporçãode canais
de sódio no estado inativado. Os antiepilépticos ligam-se
preferencialmenteaos canais neste estado, impedindo-os de
retornar ao estado de repouso e, desse modo, reduzindo o
número de canais funcionais disponíveis para gerar potenciais
de ação.
inibiçãodas canais de calcio
Todos os fármacos que são eficazes nas crises de ausencia
(etossuximida, valproato, clonazepam) parecem compartilhar
a capacidade de bloquear os canais de cálcio ativados
por baixa voltagem do tipo T. A atividade do canal do tipo
T é importante para a determinação da despolarização
rítmica dos neurônios do tálamo associados às crises de
ausência(Khosravani et al., 2004).
A gabapentina, embora desenhada como um simples
análogo de GABA, que seria suficientemente lipossolúvel
para penetrar a barreira hematoencefálica,deve seu efeito
antiepiléptico principalmente ã ação sobre os canais de
cálcio do tipo P/ Q. Ao ligar-se a uma subunidade em particular
do canal ((1281), reduz o tráfego para
plasmática a membrana
dos canais de cálcio que contém esse subunidade,
reduzindo, dessa forma, a entrada de cálcio nos terminais
nervosos e reduzindo a liberação de diferentes neurotransnússores
e moduladores.
Outros mecanismos
Muitos dos novos fármacosantiepilépticosforam desenvolvidos
empiricamerttebaseando-se na atividade em modelos
546
150
|
Fig. 44.4 Relação não linear entre
dose diária de fenltoína e concentração
plasmáticano estado de
equilíbrioem cinco indivíduos.
Embora afterapêutica seja bem ampla
(40-100 umolll), a dose diária exigida varia
grandemente entre os indivíduos. e, para
qualquer indivíduo, a dose tem de ser
ajustada precisamente para manta-se dentro
da faixa de concentração plasmáticaaceitável.
(Redesenhada de Richens A, Dunlop A 1975
Lanoel 2:24?)
(umolal)
plasmática
concentra
'o
_L OO
cno
o
Dose dHrta (rrmot)
FENITOÍNA
A fenitoína é o membro mais importante do grupo
de compostos
da hidantoína e e estruturalmente relacionada aos
barbitúricos.É altamente eficaz em reduzir a intensidade e
a duração de convulsões induzidaseletricamenteem camundongos,
embora seja ineficaz em convulsões induzidas por
PTZ. Apesar de seus muitos efeitos adversos, e comportamento
farmacocinéticoimprevisível, a fenitoína é amplamente
usada, sendo eficaz em várias formas de crises parciais
e generalizadas,embora não em crises de ausência,que
podem até piorar.
Aspectos farmococinélicos
A fenitoína tem certas peculiaridades farrnacocinéticasque
Êrecisam ser levadasem conta quando usada clinicamente.
bem absorvida por vía oral, e cerca de 80%-90% do conteúdo
plasmática é ligado ã albumina. Outros fármacos,
como os salicilatos, a fenilbutazonae o valproato, inibem
sua ligação competitivamente (Cap. 56). Isto aumentaa concentração
de fenitoina livre, mas também aumentaa depuração
hepática de fenitoina,podendopotencializarou reduzir
o efeito da fenitoína de modo imprevisível. A fenitoína é
metabolizada pelo sistema de oxidases de função mista
hepáticas e eliminada principalmente como glicuronídeo.
Causa indução enzimática e, desse modo, aumenta a taxa
de metabolismo de outros fármacos(p. ex., anticoagulantes
orais). O metabolismoda própria fenitoínapode ser aumentado
ou competitivamenteinibidopor vários outros fármacos
que compartilham as mesmas enzimas hepáticas. O
fenobarbital produz ambos os efeitos, e como a inibição
competitiva é imediata, enquanto a indução leva tempo, ele
inicialmente aumenta e depois reduz a atividade farmacológica
da fenitoína. O etanol tem efeito duplo semelhante.
O metabolismo da fenitoína mostra a característica de
acima da faixa de con-
saturação (Cap. 10), que significa que,
centração plasmática terapêutica, a taxa de inativação não
aumentaem proporção com a concentração plasmática. As
consequências disso são as seguintes:
o
o
a meia-vida plasmática(aproximadamente20 horas)
aumentaa medida que aumentaa dose.
a concentração plasmáticamédia do estado de
equilibrio,obtida quando um pacienterecebe dose
diária constante, varia sem proporção com a dose. A
Figura 44.4 mostra que, em um paciente, o aumentoda
dose em 50% fez com que a concentração plasmáticado
estado de equilíbrioaumentassemais que quatro vezes.
A faixa de concentração plasmática acima da qual a fenitoina
é eficaz sem causar efeitos adversos excessivos e bem
estreita (aproximadamente40-100 pmol/l). A relação muito
íngreme entre a dose e a concentração plasmática e os
muitos fatores interagentes significam que há considerável
variação individual na concentração plasmáticaobtida com
determinada dose. Existe teste de radioimunoensaio para
fenitoína no plasma,e o monitoramentoregular da concentração
plasmáticatem ajudado consideravelmentea obter o
efeito terapêuticoótimo. A tendência,no passado, era acrescentar
mais fármacosem casos nos quais um fármacoúnico
falhasse em oferecer o controle adequado. Agora, reconhece-se
que grande parte da irnprevisibilidadepode ser atribuída
à variabilidade farmacocinética, e a monitoração
regular da concentração plasmáticatem reduzido o uso de
polifarmácia.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos da fenitoína começam a aparecer com
concentraçõesplasmáticasque excedam 100 pmol/l e podem
ser graves acimade cerca de 150 umol/l. Os efeitos adversos
mais leves incluem vertigem, ataxia, cefaleia e nistagmo,
mas não sed/ação. Em concentrações plasmáticas mais elevadas,
ocorre confusão acentuadacom deterioração intelectual;
o aumento paradoxal da frequência das crises é uma
armadilhaem particular para o profissional que prescreva
de maneiraincauta.Estes efeitos ocorrem agudamentaee são
rapidamente reversíveis. É frequente a ocorrência gradual
de hiperplasia das gengivas,assim como hirsutismoe feições
mais grosseiras, que provavelmenteresultam do aumentoda
secreção de androgenos. Anemia megaloblástica, associada
ã alteração do metabolismodo folato, ocorre algumas vezes
e pode ser corrigida administrando-seácido fólico (Cap. 25).
Reações de hipersensibilidade, principalmente erupções
(metres), são bem comuns. A fenitoina também tem sido
implicada como causa de aumento da incidência de malformações
fel-ais em criançasque nasceram de mães epilépticas,
particularmente a ocorrência de fenda palatina, associada à
formação de metabólito epóxido. Ocorrem reações idiossincráticas
intensas, incluindohepatite, reações cutânease alberações
linfocitárias neoplásicas, em pequena proporção de
pacientes.
VALPROATO
O valproato é um ácido monocarboxilico simples, sem
relação químicacom qualquer outra classede antiepiléptico,
e em 1963 descobriu-se muito acidentalmenteque ele tinha 547
propriedades anticonvulsivantes em camundongos. Inibe a
maioria dos tipos de convulsões induzidas experimentalmente
e é eficaz em muitos tipos de epilepsia, sendo particularmente
útil em certos tipos de epilepsia infantil, nos
quais sua baixa toxicidade e sua falta de ação sedativa são
importantes, e em adolescentes que exibem tanto crises
tõnico-clônicas ou mioclônicas como crises de ausência,
porque o valproato (diferentementeda maioria dos antiepilépticos)
é eficaz sobre ambas. Como a carbamazepina, o
valproato também é usado em afecções psiquiátricas, como
doença depressiva bipolar (Cap.
548
ANTIEPILÉPTICOS MAIS MODERNOS
VIGABATRINA
A vigabatrina, o primeiro "fármacoplanejado" no campo da
epilepsia,é um análogocom substituição vinildo GABA que
foi elaborado como inibidorda enzima GABA transaminase
que metabolizao GABA. A vigabatrinae externamenteespecífica
para esta enzima e funciona formando uma ligação
covalerttne irreversível. Em estudos com animais, a vigabatrina
aumenta o conteúdo de GABA do cerebro e também
aumentaa liberaçãode GABA provocada por estimulação, o
que significa que a inibição da GABA transaminase pode
aumentar o compartimento Iiberável de GABA e aumentar
efetivamente a transmissão inibitóriaNo homem, a vigabatrina
aumentao conteúdo de GABAno líquido cerebroespinal.
Embora sua meia-vida plasmática seja curta, produz efeito
prolongadoporque a enzima e bloqueada irreversivelmeitte, e
pode ser administrada por via oral, uma vez ao dia.
Relata-se que a vigabaumaé eficaz em proporção substancial
de pacientesresistentes aos fármacosclássicos. Entretanto,
uma desvantagem da vigabatzrinaé o desenvolvimento
de defeitos na visão periféricaem certa proporção de pacientes
na terapia de longo prazo. Contudo, o benefícioda utilização
desse fármacona epilepsia refratária deve ser pesado
contra o risco em potencial de desenvolvimento de problemas
visuais. A vigabatrina pode causar depressão, e ocasionalmentealterações
psicóticase alucinações,em uma minoria
dos pacientes.
LAMOTRIGI NA
A lamotrigirta, embora sem relação quimica, assemelha-se à
fenitoína e a carbamazepinaem seus efeitos farmacológicos,
atuando sobre os canais de sódio assim como possivelrrtertte
sobre os de cálcio, e inibindo a liberação de aminoácidos
eaccitatórios. Parece que, apesar de seu mecanismo de ação
semelhante, a lamotriginatem perfilterapêutico mais amplo
que os fármacos mais antigos, com eficácia significativa
contra crises de ausência (também é usada para tratar alterações
psiquiátricasnão relacionadas).Seus principais efdtos
adversos são náusea, tontura e ataxia, além de reações de
hipersensibilidade(principalmenteerupções leves, mas ocasionalmente
mais intensas). Sua meia-vida plasmática é de
cerca de 24 horas, sem anomalias farmacocineticasem particular,
e é administrada por via oral.
FE LBAMATO
O felbamato é um análogo de um ansiolítico obsoleto, o
meprobamato. É ativo em muitos modelos de crises em
animais e tem espectro clinico mais amplo que os antiepilépticos
mais antigos, mas seu mecanismo de ação ao nível
celular é incerto. Temsomente um fracoefeito sobre os canais
de sódio e pouco efeito sobre o GABA, mas causa certo bloqueio
do canal do receptor NMDA (Cap. 37). Seus efeitos
adversos agudos são leves, principalmentenáusea, irritabilidade
e insônia, mas ocasionalmente causa reações intensas,
resultando em anemia aplástica ou hepatite. Por esta razão,
seu uso recomendado limita-se a uma forma de epilepsia
intratável (p. ex., em criançascorn síndrome de Lennox-Gastaut),não
responsiva a outros fármacos.Sua meia-vida plasmática
é de cerca de 24 horas e pode aumentara concentração
plasmáticade outros antiepilepticosadministrados concomitantemente.
O carisbantato,um novo fármacoatualmente em
testes clínicos,foi desenhado com a intenção de produzir um
fármaco semelhante ao felbamato, porem que
anemia aplástica.
não cause
gabapentina no intestino depende do sistema transportador
de aminoácidos e mostra propriedade de saturabilidade,
que significa que aumentar a dose não aumenta proporcionalmente
a quantidade absorvida_ Isto torna a gabapentina
relativamente segura e livre de efeitos adversos
associados ã superdosagem. Sua meia-vida plasmáticaé de
cerca de 6 horas, exigindo posologia de duas a tres vezes
ao dia. É livre de interações com outros fármacos. É usada
também como analgésicopara tratar dor neuropática (Cap.
41). A pregabalina, um análogo da gabapentina, é mais
potente, porem, em tudo o mais, muito semelhante. Como
estes fármacos são eliminados inalterados na urina, precisam
ser usados com cuidado nos pacientes cuja função
renal esteja comprometida.
TIAGABINA
A tiagabirta é um análogodo GABAque é capaz de penetrar
a barreira hematoencefálica. É um inibidor equipotente,
tanto para o transportador de GABA GATI neuronal quanto
glial, removendo, portanto, o GABA da sinapse. Aumenta a
concentração extracelularde GABA, o que pode ser medido
por experimentos de nticrodiálise, e também potencializa e
prolonga as respostas sinápticas mediadas pelo GABA no
cérebro. Tem meia-vida plasmática curta, e seus principais
efeitos adversos são sonolência e confusão. A tiaganina é
usada principalmente como terapia adicional para o tratamento
de crises parciais.
TO PI RAMATO
O topiramato é um fármaco recém-introduzido que, mecanicamente,
parece fazer um pouco de tudo, bloqueando
canais de sódio e cálcio, aumentando a ação do GABA,
bloqueandoos receptores AIVIPA e, até certo ponto, inibindo
fracamentea anidrase carbónica. Seu espectro de ação assemalha-se
ao da fenitoína, e afirma-se que produz efeitos
adversos menos intensos, além de ser desprovido das propriedades
farmacocirteticasque causam problemas com a
fenitoína. Seu principal inconveniente e que (como muitos
antiepilepticos) é teratogénico em animais, de modo que
não deve ser usado em mulheres na idadefértil(veradiante).
Atualmente, é usado sobretudo como terapia complementar
em casos refratários de epilepsia.
LEVETI RACETAM
O levetiracetamfoi desenvolvido como análogo do piratetam,
fármacousado para melhorar a função cognitiva e que
se descobriu, por acidente, ter atividade antiepiléptica
em modelos
GABAPENTINA E PREGABALINA
A gabapentina é eficaz nas crises parciais. Seus efeitos
adversos (principalmente sedação e ataxia) são menos
intensos do que com muitos antiepilêpticos.A absorção da
glicuronidico. Está licenciada para uso como tratamento
adjuntonas crises parciais e generalizadas,porém deve ser
eficaz como monoterapia.
RUFINAMIDA
A rufinamida é um derivado de triazol estruturalmente não
relacionadocom outros fármacosantiepilépticos.Parece atuar
aumentandoa inativação do canal de sódio e pode também
550
o Crises tônioo-dõnicasgeneralizadas:
carbamazeplna (preferida
-
em razão da
proporção eticáciazrisoo relativamentefavorável),
lenltolna, valproato
uso de um único fámiacoé preferível, quando
possivel. para evitar interações fannacocinéticas
-
os agentes mais modemos incluam vlgabahina,
Iamolrlglna,toplramato, levetlracetam.
I Crises parciais (fecais): carbamazeplna, valproato;
as alternativas são clonazepam, fenltoina, gabapentlna,
pregahallna, lamotrlglna,toplramato, latvetlmcetam,
zonlsamlda.
-
o
I Crises de ausencia (pequeno mal): etosatnrlmlda ou
valproato
valproato é útil quando as crises de ausência
coexistem com crises tônico-dónioas porque a maioria
dos outros fánnacosusados para crises
tônioo-dõnicaspode piorar as crises de ausencia.
o Crises mioclônis e estado epilétioo: diazepam
intravenosamente ou (na ausênciade veia acessivel) por
via retal.
0 Dor neuropática: por exemplo, carbemazeplna,
gabapentlna (Cap. 41).
o Para estabilizaro humor em transtomo afetivo mono ou
bipolar(como alternativa ao lítio): por exemplo,
carbamazeplna, valproato (Cap. 46).
-
o
trogina, topíramato e valproato durante a gravidez produza
efeitos teratogênicos. Ainda precisa ser esclarecido se os
novos agentestambémaprüentam esse problema.A indução
das enzimas CYP pode resultar em deficiência de vitamina
K no recem-nascido (Cap. 24). A fenitoína, o valproato e o
topiramato podem induzir também anormalidades fetais,
caso sejam utilizadosdurante a gravidez.
ESPASMO MUSCULAR E IIELAXANÍES
MUSCULARES
Muitas doenças do cérebro e da medula espinal produzem
aumento do tônus muscular, o qual pode ser doloroso e
incapacitante. São exemplos a espasticidade decorrente da
lesão ao nascimento ou de doença vascular cerebral e a
paralisia produzida por lesões da medula espinal. A esclerose
múllíplaé uma doença neurodegenerativa que é acionada
por agressão inflamatóriaao SNC. Quando a doença
progride por alguns anos, pode causar rigidez muscular e
espasmos, assim como outros sintomas, como dor, fadiga,
dificuldadepara urinar e tremores. Traumalocal ou reação
inflamatória, como na artrite, podem também causar
espasmo muscular, e lombalgia cronica também costuma
associar-se a espasmo muscular local.
Existem certos fármacos que atuam centralmente e
possuem o efeito de reduzir o tônus basal do músculo, sem
afetar seriamente sua capacidade de contrair-se transitoriamente
sob controle voluntário. A distinção entre movimentos
Voluntáríos e "tônus basal" não é nítida, e a seletividade
desses fármacos não é completa- O controle postural, por
exemplo, geralmente é prejudicadopor relaxantes musculares
de ação central. Além disso, os fármacos que afetam o
controle motor, em geral, produzem efeitos um tanto generalizados
sobre o sistema nervoso central, ocorrendo sonolencia
e confusão como efeitos adversos muito comuns
destes agentes. Os principais grupos de fármacos usados
para controlar o tônus muscular são:
c baclofeno
c benzodiazepinicos(Cap. 43)
c
o
tizanidina
toxina bot-ulínica (Cap. 13); injetada em um músculo,
esta neurotoxina causa paralisia prolongada confinada
ao local da injeção; seu uso para tratar espasmo
muscular local está aumentando.Seu uso não
medicinalcomo tratamento de "beleza" é amplamente
conhecido
o dantroleno: atua de forma periférica, ao invés de
centralmente, para produzir o relaxamento muscular
(Cap. 4).
O baclofeno (Cap. 37) é um derivado clorofenilico do
GABA, originalmente preparado como agente lipofílico
semelhante ao GABA, com a finalidadede auxiliarna penetração
da barreira hematoencefálica, que é impermeável ao
próprio GABA. O baclofeno é agonista seletivo dos receptores
GABA; (Cap. 37). A ação antiespasüca do baclofenoé
exercida principalmente na medula espinal, onde inibe a
ativação mono e polissináptica dos neurônios motores. É
eficaz quando administrado por via oral e é usado no tratamento
da espasticidade associada a esclerose múltipla ou
traumatismomedular. No entanto, não tem efeito na espasticidade
cerebral causadapor lesão neonatal.
O baclofeno produz vários efeitos adversos, particularmente
sonolência, falta de coordenação motora e náusea, e
também pode ter efeitos comportamentais. Não é útil na
epilepsia.
Atizartídinaéumagonistadosreceptoraul-adrenérgicos
que alivia a espasticidade associada a esclerose múltipla e à
lesão ã espinha dorsal.
Evidências anedoticas sugerem que fumar maconha
musculares dolorosas associa-
(Cap. 18) alivia os espasmos
dos à esclerose múltipla. Um ensaio controlado em grande
escala
com Ag-tetra-hidrocarmbinol (também conhecido
como THC ou dronabinol;Cap. 18),entretanto, não mostrou
efeito significativo sobre espasmo muscular, tremor, controle
ou deficiência da bexiga, embora os pacientes relatassem
melhoras subjetivas (Zajicek et a1., 2003). Mais recentemente,
diferentes canabinoidesforam testados, inclindoum
nústura 1:1 de THC e canabídiol(sativex),e nabilona.Tais
estudos sugerem que os canabinoides podem ser de uso
limitado em alguns indivíduos que
múltipla.
sofrem de esclerose
REFERÊNCIAS e LEITURAADICIONAL
Geral
Browne, TR, Holmes, GL, 2008. Handbook of epilepsy. Lippincott,
Williamsà Wilkins,Philadelphia.(Um livro terapeuta que calm?
a maioria das áreas da epilepsia e seu tratamento)
Engel, LE., Pedley, TA.
552
Patogênese e tipos de epilepsia
Deblaere, K., Achten, E., 2008. Structural magnetic resonanoe
íntaging in epilepsy. Eur. Radial. 18, 119-129. (Descreve a utilização
da imagem do cérebro no diagnóstico da
Fármacos antipsicóticos
CONSIDERAÇÕES arms
Neste capitulo, enfocaremos a esquizofrenia e os fúrmacos
usados para trata-Ia. Começaremos descrevendo
a doençae o que se sabesobre sua patogênese,
incluindo as várias hipóteses neuroquímicas e sua
relação com as ações dos principais tipos de antipsi-
:óticos em uso ou em desenvolvimento.
¡nrnoouçño
As doenças psicóticas incluem várias alteraçõm, mas o
termo antipsicóticos previamente
- conhecidos como neuroléptícos,antiesquizofrênicosou
franquilízantesmaiores -
convencionalmenterefere-se
aos fármacosusados para
esquizofrenia, tratar a
uma das formas mais comuns e debilitantes
de doença mental. Esses mesmos fármacos são também
usados para tratar mania (Cap. 46) e outras alterações
agudas do comportamento (veja quadro clinico na p. 562).
Farmacologicamente,a maioria caracteriza-secomo antagonistas
dos receptores da dopamina, embora muitos deles
também atuem sobre outros alvos, particularmente nos
receptores de S-hidroxiüiptamina(S-HT),o que pode contribuir
para sua eficácia clínica. Os fármacosexistentes possuem
muitos inconvenientes em termos de eficácia e efeitos adversos.
Foram obtidos avanços graduais com os novos fármacos,
mas novas metodologias radicais provavelmente terão que
esperar até que tenhamos mais conhecimentos sobre as causas
e a patologia subjacente da doença, que ainda são pouco
mtendidas."
NATUREZA DA ESQUIZOFIIENIA
A es uizofrenia¡(Stahl, 2008) afeta cerca de 1% da população.
uma das formas mais importantes de doençapsiquiátrica
porque atinge jovens, costuma ser crônica e, geralmente,
é intensamente incapacitante. Há um fator hereditário
forte em sua etiologia e evidênciassugestivas de alteração
biológica ftmdamental (ver adiante). As principais características
clínicas da doença são as seguintes:
Sintomas positivos
Delírios (muitas vezes de natureza paranoica).
Alucinações (geralmente sob a forma de vozes que
podem ser agressivas em sua mensagens).
°
Alteração do pensamento (compreendendo sequências
de pensamentos turbulentos, rrtegalomania, sentenças
-
Comportamentos
truncadas e conclusões irracionais).
anormais e desorganizados (como
movunentos estereotipados, desorientação e,
ocasionalmente, comportamentos agressivos).
° Catatonia (pode parecer como imobilidadeou
atividade motora sem motivo).
Sintomas negativos
Retraimento dos contatos sociais.
Nivelamento das respostas etnocionais.
Anedonia (incapacidade de sentir prazer).
Relutânciaem realizar tarefas diánas.
Ademais, costumam estar presentes déficits da função cognitiva
(p. ex., atenção, memória),3 juntamente com ansiedade,
culpa, depressão e autopuxúção, levando a tentativas
de suicídio em até 50% dos casos, e cerca de 10% dos quais
obtàn sucesso. O fertótipo clínico varia muito, particularmente
com respeito ao equilíbrioentre sintomas positivos e
negativos, e isto pode ter alguma tmdência sobre a üicácia
dos antipsicóticos em casos individuais. A esquizofrenia
pode apresentar-se dramaticamente, geralmente em jovens,
com predomínio de características positivas, como alucinações,
delírios e comportamento incontrolável, ou mais insidiosamente
em pacientes com mais idade, com características
negativas, como humor sem oscilações e retraimento
social. Este seg-Lmdo pode ser menos intenso que aquele que
se apresenta atraindo mais atenção, e o prognóstico, em
geral, é pior. A üquizofrenia pode seguir evolução de recidiva
e remitência, ou ser crônica e progressiva, particularmente
em casos com início mais tardio. A esquizofrenia
crônica costumava ser responsável pela maioria dos pacientes
com permanêncialonga em hospitais psiquiátricos; após
o fechamento de muitos deles no Reino Unido, agora
ponsável é res-
por muitos dos rejeitados da sociedade.
Um aspecto característico da esquizofrenia é a dificuldade
na "atenção seletiva". E
rapidamente se acomoda a es
ou sem consequências e responde somente a estímulos que
sejam inesperados ou significativos,a capacidadedos esquizofrêiúcos
de
uanto um indivíduonormal
ulos de natureza familiar
'Neste aspecto, o estudo da mquizofrenia está atrasado alguns
anos em relação à da doença de Alzheimer (Cap. 39), na qual os
conhecimentos sobre a patogõnese progrediram rapidamente até o
ponto em que podem ser identificados novos alvos com fármacos
promissores. Por outro lado, os pragmáticos podem argumentar
que os fármacos para a doença de Alzheimer são, ate aqui, apenas
nninimamente eficazes, enquanto os atuais antipsícótícos oferecem
grandes benefícios,embora não se saiba bem como funcionam.
:A esquizofrenia e uma condição na qual o paciente exibesintomas
de psicose (p. ex., delírios, alucinaçõm e comportamento sem
sentido). Os episódios psicóticos podem também ocorrer como
resultado da utilizaçãode algumas drogas recreativas (Cap. 47);
como efeito adverso do tratamento com fármacos, por exemplo,
psicosü induzidas por esteroides; ou em alterações como mama,
depressão (Cap. 46) e mal de Alzheimer (Cap. 39)-
Portanto, determinadoindivíduopode possuir um marcador
genético, provavelmenteuma anormalidadeem mais de um
único gene, que o predispõe a esquizofrenia, mas pode ser
necessária a exposição a fatores ambientaispara que ocorra
o desenvolvimento da esquizofrenia.
A doença mostra tendência hereditária forte, porém
incompleta. Nos parentes em primeiro grau, o risco atá em
cerca de 10%, mas até em gêmeos monozígoticos (idàrticos),
quando um deles apresenta esquizofrenia, a probabilidade
do outro ser afetado é de apenas cerca de 50%, apontando
para a importânciade fatores ambientais.Estudos de ligação
genética identificaram mais de 20 genes de suscetibilidade
potenciais (Craddock et al., 2005; Harrison S: Weinberger,
2005), mas está claro que nenhum gene isolado é o responsável.
Ha associações signiñcativas entre polimorfismos em
genes individuais e a probabilidadede um indivíduo desenvolver
esquizofrenia, porém muitas são bem fracas e parece
não haver gene isolado que tenha influência predominante.
Y As mais robustas associações são encontradascom genes que
controlam o desenvolvimentoneural, a conectividade sináptica
e a neurotransmissão glutamatérgica.Estas incluem usarei-regulina,
disbindinae DISC-I.Camundongostransgênicosque expressam
pouco a neurorregulina-l, uma proteína envolvida no
desenvolvimento sinãptico e na plasticidade e que controla a
expressão do receptor de NMDA.,mostram fenótipo semelhante
ao da esquizofreniahumana em certos aspectos- O maufuncionamento
dos receptores de NNÍDA está implicadopela associação
genética com m genes para D-aminoãcidooxidase (DAAD),
a enzima impensável por produzir a D-Señna, 11111 modulador
alosterico dos receptores de NNEJA (Cap- 37), e o ativador de
DAAO (G72). A disbindinaestá localizada em domínios póssinápticos
de densidade e pode estar envolvida na remoção de
receptores, incluindoos receptores NMDA DISC-l- do inglês,
disturbedin schizophrcnin-l,que significaperturbado pela esquizofrenia-l
- é uma proteína que se associa com proteinas do
citoesqueleto e está envolvida na migração celular, do crescimento
de neuritos e o trânsito (mobilidade)de receptores- Entre
os outros genes suscetíveis sugeridos, alguns (como os genes
que codificam a
monoamino-oxidase A [NIAO-AL lirosina
hidroxilase e receptor de dopamina D¡) estão envolvidos na
transmissão de monoamina no SNC. Entretanto, o peso das
evidências atuais parece
554
difícilde diagnosticarem camundongos, os animais transgênicos,
nos quais a expressão de NlviDA está reduzida (não
abolida, pois isso seria fatal), mostraram comportamentos
estereotipados e reduziram a interação social, o que e sugestivo
de esquizofrenia e de que respondem aos fármacos
antipsicóticos.
T Os neurônios glutamatergicos e GABAÉrgicos possuem
2552
8
semana
Esta
_E
tããão::
..v3.5
an...
_E3239
ou
sua.
Ema
.mês-Quem
m
93H50
Sãoã
o
903m9:
magia
E...
NEE_
;sem
o..
agua_
a
Não.
o
.guess.
a
3.523..
35......
E
qua?
:E:
.sua.
85022,.
0.95.9
.mm
sem
ÊzEBBnÊu
são
322.95»
a»
_uma_
as_
..Boi
o
no33::
EFaBu
a:
ssa»
usina
_E
sua
o..
..E3
o
scêã
an_
Em
come
É::
_mui_
..E353
ou
3
_d
E0
..Em
mu
..v5.3
..em
3o._
nã..
.uuuozcoomou
o
8m_
Em..
amam.
3
33.325_
o
o::
num
ou
35:_
mtcwaveu_
a3
o..
9.528
Q2535..
wins..
caso
Samu
3953..._
Em
_paga
3552.3
o
_causes
«Facts
g6
ão..
83.32._
8.8
$353..
.mm
na..
859.2
38m_
88:
355355
an:
oâoouâc...
SEÃÊS
Ema
335.33
Eêssã
85o
88a
85a.:
uma»
um
..Eau
oÉQsQÊÊ
..ecos
hmm
o..
852.2.
a
5.28
missa...
a
o
Susan_
<
ãsãeaâaãâuanuasasãããq
_nã_
o
.mm
o..
n°532_
m
.
35.532.293..
...manga
.
@BEE
E525
ou..
.
_se
.âãaãa
É
Egas
e
EEE_
802.522
.sua
000002008
009835
033m0
035.05K_
8a
o..
Eau
E3535
És
83m_
@aaa
3323.53
às
..mamã
E0
33:83..
a3
$2.35:
o
e
w395i_
cursos.
E3
o.?
E
35.52_
?seu
Ecs
sem_
8o._
ou
...ea
:Em
.É
o..
no53..
«a3
ão.;
o..
quase...
8.8
3283..._
cuca
ou
EEB
E_
owz
«Souza
ou
..Eaton
a
n58
2.2.0
Eaioz
::E
ã
_sea
mas?
o
E25
853m
»são
ou
..v2.3.3
2o._
_Q3582
.a
08._
52:85
«a
Em
.É
o..
...um
É..
m
a
855mm...
83.325
38_
..É
_mes_
o.
3
o
«sã
cursos.
«t3
33
<C_._.m
m..
_Sã
ans?
migas...
ou
335mm
m..
oEoEã
.com
.mm
E3
E
833o..
552a
3:8
aew
an..
m a.
as_
Suaçuí
mação:
mas...?
o..
3.322:
E:
o
«ÉÊE
tam..
9322!..
9:8
_caga
.a
3.258.
S..
353a_
E
aguas_
35%
5.8
Nam_
.É
ou
0.685,5»
sê
mamã:
oumuãu
«$228
EEE...
89.23...
ooo..
ou
São
com..
ou
25o
..E8350
Ram
«Em
amos?
$28.32:
_mas_
@unção
82_
ou
São
@ou
.a
aguas::
üêisoê.
sauna::
EEE..
$253...
3.53.»
n88
E8
amu
8o._
ou
2.50
++
557
.aún-En
.Em
_Hola
aaa?
.nã.
“EE-ma
a
action::
3892.61:
6282!
.aii
65.5328
35.933,.
.._._
555.35
83.o
..mm
_Elgg
_com
_Égua_
.wing
s.:
.n
.a
._
3G.
88283,.
.a
...d
.d
..o
usaüsavs
..$88.15
_aêiiãsm
...E25
8B.
s..
38:38._
_ata
(FTE
.És
of
85:5_
3.393..
3
ê 333
aos
86135.48.
..não
.ãq95.ÊE.n8n›._n!=
::E
8
33H53...
«SEEE
s
É(
s
mucho.:
e
ai..
s
SE
a
n58
siena...
8:
ass..
gh
++
++
E5
.TI.
«Suzana
EEE
E3803
3.228
Molindona
Clorpromazina
Clozapha
O Tioridazina
Prociorperazina
Haloperidol
Droperidol
Flufenazina
Pimozida
Trifluoperidol
Triiluoperazina
Tiotixano
0,1 1 1o
100 1.000
_
De clínica média (mgidia)
Fig. 45.1 Correlação entre a potência clínica e e afinidade pelos receptores D¡ com a dopamina entre os antipsicóticos.
A potência clínica é expressa como dose diária usada para tratar esquizofrenia, e a atividade de ligação é expressa como a concentração
necessária para produzir 50% de 'Iiibição da ligação ao haloperidol. (De Seeman P et al., 1976 Nature 351717.)
6
0 As principais categorias são:
antipsioótioos
- de primeira geração ('tlpioos“, "clássicos"
ou "convenoionaisj (p. ex., clorpromazlna, haloperldol,
ilufenazlna,flupentlxol,clopentlxol)
antipsioótioos
- de segunda geração (“atlpioos') (p. ex.,
clozaplna, rlsperldona, sertlndol. quetlaplna, amissulprlda,
arlplprazol, zoteplna, zlprazldona).
o A distinção entre os grupos tipico e atípico não está
claramente delinida, mas depende:
do perñl do receptor
da incidencia de efeitos colaterais extrapiranidais
(menor no grupo atípico)
da elicácia (especiñmenteda clpina) no gupo de
pacientes"resistentes ao tratamento'
da elicácia contra sintomas negativos.
D1, compreendendo D1 e D5, e o tipo D1, compreendendoD2,
D3 e D4. Os antipsícóizicos devem seus efeitos terapêuticos
principalmente ao bloqueio dos receptores D1.” Como foi
"O receptor D¡ atraiu atenção devido ao grau elevado de
polimorüsmo genético encontrado em humanos, e pelo fato de
alguns dos fármacosantipsicóticos mais recentu
558
0 Os fármacos antipsioótioos são antagonistas ou agonistas
pardais nos receptores D¡ de dopamina, porém a maioria
também bloqueia vários outros receptores de monoaminas.
o A potencia dos antipsioótioos, em geral, oone paralela à
atividade dos receptores D1, mas atividades em outros
receptores (p. ex., 5-HT2A e muscarinicos) podem reduzir
os efeitos extrapiramidais adversos.
0 A atividade nos receptores muscarinicos, H. e a podem
o
determinar o perñl de efeitos colaterais.
Estudos por imagens sugerem que o efeito terapeutioo
exige cerca de 80% de ocupação de receptores D2.
visão, entretanto, está sendo questionada (Kapur et a1., 2005,:
Leucht et a1., 2005). Em estudos com animais, a administração
crônica de fármacosantípsicóticos produziu alterações
compensatórías no cerebro: por exemplo, a redução da atividade
dos neurônios dopaminérgicos e a proliferação de
receptores de dopamina, detectãvel com o aumento da
ligação do haloperidol (Seeman,1987); ocorre também supersensibilidade
farmacológica ã dopamina remanescente do
fenómeno de supersertsibilidade de desnervação (Cap. 12).
0(s) mecanismo(s) destes efeitos tardios é-(são) pouco entendido(s).
Provavelmente,contribuem para o desenvolvimento
de dísdneáa tardia indesejada (ver adiante). O efeito sedaüvo
dos fármacosantipsicóticos ocorre de maneira muito rápida,
permitindo-lhes o uso em emergências comportamentais
agudas.
RECEPTORES S-HIDROXITRIPTAMINA
A ideia que uma disfunção na 5-HT possa
estar envolvida
na esquizofreniaentrou e saiu de foco muitas vezes (Busatto
8: Kerwirt, 1997). Essa ideia foi originalmentebaseada no fato
de o LSD, um agonista parcial dos receptores SHTM (Caps.
15 e 47), produzir alucinações. Atualmente, o conceito convencional
é que a 5-HT pode não estar diretamente envolvida
na patogênese da esquizofrenia. No entanto, a manipulação
farmacológicada atividade dos receptores 5-HT, combinadacom
antagonismoaos receptora D2, resultou em um
novo fármaco com melhores perfis terapêuticosÍ Existe
abundânciade receptores 5-HT (Caps. 15 e 38) com diferentes
funções no organismo (Caps. 46 e 47). São os receptores
S-HTM e, em menor proporção, os receptores S-HTM que são
importantes no tratamento da üquizofrenia.
Os receptores 5-HT¡._,._ são receptores acoplados ã G] G., e
sua ativação leva ã inibiçãoneuronal (através da redução da
aceitabilidadeneuronalno soma e da liberaçãodo transmissor
nas terminações nervosas, Cap. 38). Dessa maneira, na
via nigrostriatal, os receptores S-HTD_controlam a liberação
70s primeiros fármacosarrtipsicúticos (p. ex., clorprorrtazina)
possuíam atividade em vários receptores, mas também causavam
efeitos adversos resultantes dessa atividade nesses outros
receptores. Perto do ñnal do seculo XX, o desenvolvimento de
fármacos,não somente de fármacosantipsícótícos, era focado no
desenolvimento de agentes com uma única ação, com a intenção de
reduzir os efeitos adversos. Essa filosofialevou a busca por
antagonistas de receptores D., os quais se mostraram ineficazes. O
que, atualmente, é aparente e que fármacoscom múltiplasações
seletivas
560
macos que induzem comportamentos semelhantes ao da
esquizofrenia
0 Problema importante do tratamento com os fármacos
antbsioótioos.
o Ocorrem dois tipos principais de alterações:
- distonias agudas reversíveis e sintomas semelhantes
aos da doença de Parkinson (de fato, os fánnacos
antirsicótioos, em geral, pioram os sintomas de
Parkhson e bloqueiam a ação dos fánnaoos usados
- discinesia
para o tratamento da doença)
tardia com desenvolvimento lento, muitas
vezes irreversível.
0 Sintomas agudos compreendem movimentos involuntários,
tremor e rigidez, e provavelmente são consequência direta
de bloqueio dos receptores nigroestriatais de dopamina.
0 A discinesia tardia compreende principalmente movimentos
involuntários de face e extremidades, aparecendo depois de
meses ou anos de tratamento com anlipsicótioos. Pode
associar-se à proliferação de receptores de dopamina
(possivelmente pré-sháptioos) no corpo estriado. O
tratamento, em gen!, não tem sucesso.
0 A incidencia de distonias agudas e de discinesia tardia é
menor com antipsioótioos novos 'atipicos' e particulannante
baixa com a olozapina, o arbiprazol e a zotepina.
protacfna
de
concentra
'o
(ng/ml)
sangue
no
400
320
240
160
BD
também ser benéficoem relação aos efeitos adversos extrapiramidais
(ver anteriormente).
Bloquear os receptores adrenergicos o, causa hipotermia
orfosfrítica (Cap. 14), mas não parece ser importante para a
ação antipsicótica.
0 ganho de peso é efeito adverso comum e problemático.
O aumento do risco de diabetes e doença cardiovascular
ocorre com vários fármacos antipsicórticos atípicos. Esses
efeitos estão provavelmente relacionados às ações de seu
antagonista em H1, S-HT e receptores muscarínicos.
Podem ocorrer várias reações idiossincrãücas e de hipersensibilidade,sendo
as mais importantes as seguintes:
'
Icterícirz, que ocorre com as fenotiazinasmais antigas,
como a clorpromazinaA icterícia geralmente é leve,
associada ã elevação da atividade da fosfatase alcalina
no sangue (um padrão "obstrutivo"), e desaparece
rapidamente quando o fármaco é suspenso ou
substituido por um antipsícótíco quimicamente não
relacionado.
-
Ierrcopenia e rrgranulocifose são raras, mas potencialmente
fatais e ocorrem nas primeiras semanas de tratamento.
A incidência de leucopenia (geralmente reversível) é
inferior a 1 em 10.000 para a maioria dos antipsicóticos,
porém muito mais elevada (1 ?6-236) com a clozapina,
cujo uso, portanto, exige monitoração continua da
contagem de células sanguíneos. Uma vez que o
fármaco seja suspenso ao primeiro sinal de leucopenia
ou anemia, o efeito será reversível. A olanzapina parece
estar isenta desta desvantagem.
-
Reações ::frisar-forros de pele são comuns, porém
geralmente leves. Tambempode ocorrer sensibilidade
excessiva à luz ultravioleta.
' A síndrome maligna dos rrrrfipsicóticos é complicação rara,
porém grave, semelhante ã síndrome da hipertermia
maligna vista com certos anatésícos (Cap. 40). A rigidez
muscular é acompanhadapor elevação rápida da
temperatura corporal e confusão mental. Geralmente, é
reversível, porem ocorre morte por
ou cardiovascular em 10%-20% dos casos.
ASPECTOS mnmcocmencos
insuficiência renal
A clorpromazina,assim como outros fenotiazínicos,é absorvida
erraticamertte pós administração oral. A Figura 45.3
'na
roma: (ms/da)
Clorp
Flg. 45.2
2.000
lnioçãn do docanoato do
Ilufenazlna(225 mg)
l
O 30 60 90 120 150 180
Dlas
Efeitos dos arrtipsicóticos sobre e
secreção de prolactinaem um paciente esquizofrenico.
Quando a dosagem diária com clorpromazina foi substituída
por uma injeção depor de flufenazina,a prolactinaplasmáti
inicialmenteiu em razão da demora da absorção e depois retomou
a um nivel elevado. (De Mellzer H Y et ai. 1978 In: Lipton et al. (ads)
Psychcphannacology.A generation in progress. Raven Press, New
York)
0 Os efeitos adversos importantes comuns a muitos fámtacos
são:
alterações
- motoras extrapiramidais (ver quadro
Alterações motores induzidaspor entrara-teóricos)
dteraçñes
- endóoriras(aumentoda liberaçãode prolaclira)
- estas são secundárias ao bloqueio dos receptores de
dopamina.
0 Sedação, hipotensão e ganho de peso também são comuns.
0 Algumasvezes, ocorre ictericia obstnrtiva com os
fenotiazlnioos.
0 Outrosefeitosadversosibccesecavisãoembaçeda,
hipotensão etc.) devem-se a bloqueio de otrtros receptores,
partiotlannente os receptores a-adrmergioose rrurscerírioos.
0 Alguns anlipsioóticos causam agranulocitose como reação
idiossincrática rara e grave. Com a clozapina, é comum a
leuoopenia e isto exige monitoração de rotina.
0 A sindrome maligna dos antipsioóticos é reação idiossincratioa
rara, porém potencialmente perigosa.
561
_
562
(ngtml)
máxima
plasmática
Concentração
ãO
800
600
400
200
Ausênciade resposta
Dose (mg/kg duas vezes ao dia)
Fig. 45.3 Variação individual na relação entre dose
e concentração plasmáticade clorpromezina em um
grupo de pacientesesquizofrênioos. (Dados de Curry S H
eta!, 1970 Arch Gen Psychiatry 221289.)
mostra a ampla faixa de variação das concentrações plasmáticas
máximas em função da dose em 14 pacientes. Entre
quatro pacientes tratados no nível de dose elevada, de 6-8
mg/kg, a variação da concentraçãoplasmáticade pico foi de
quase 90 vaza,- dois mostraram acentuadosefeitos adversos:
um estava bem controlado e o outro não mostrou resposta
clinica.
A relação entre a concentraçãoplasmáticae o efeito clinico
dos antipsicóticos é muito variável, e a dose precisa ser ajustada
na base de tentativa e erro. Isto se torna ainda mais difícil
pelo fato de que pelo menos 40% dos esquizofrênicosdeixam
de tomar os fármacos conforme prescritos. É uma grande
felicidade que a toxicidade aguda dos antipsicóiicos seja discreta,
dada a imprevisibilidadeda resposta clinica.
A meia-vida plasmática da maioria dos antipsicóticos é
de 15-30 horas, sendo que a depuração depende inteiramenteda
transformaçãohepáticapela combinaçãode reações
oxidativase conjugativas.
A maioria dos antipsicóticos pode ser administrada por
via oral ou, em situações urgentes, por via intramuscular.
Existem preparações de liberação lenta (depot) para muitos
deles e, nestas, o fármaco ativo é esterificado com ácido
heptanoico ou decanoico, e dissolvido em óleo. Dado como
injeção intramuscular, o fármacoatua por 2-4 semanas,mas
inicialmente pode produzir efeitos adversos agudos. Estas
preparações são amplamente usadas para minimizar os problemas
de aderência ao tratamento.
uso E EFICÁCIA CLÍNICA
O principal uso dos antipsicóticos é no tratamento de esquizofrenia
e de emergênciascomportamentais agudas, mas são
também usados para tratar outras condições,como comportamento
antissocial düviante, tiques motores e soluço intratável.
Sua utilizaçãopara o tratamento de inquietação e agitação
em idosos é muito questionável. Alem disso, são
usados como terapia de depressão psicótica,alteraçãobipolar
e mania. Alega-se que alguns dos antipsicóticosmais modernos
(p. ex., sulpirida) possuem ações antidepressivas específicas.
As fenotiazinase fármacosrelacionadostambém são
úteis como antiemeticos (Cap. 29). Usos menores incluem o
tratamento da Coreia de Iluntington (principalmente haloperidol;
Cap. 39).
A eficácia clinica dos antipsicóticos em possibilitaraos
pacientes esquizofrêrúcos uma vida mais normal tem sido
demonstrada em muitos ensaios controlados. A população
de pacientesinternados (principalmenteesquizofrênicoscrônicos)
nos hospitais psiquiátricos declinou nitidamente nas
décadas de 1950 e 1960. A eficácia dos antipsicótzicos recemintroduzidos
foi fator capacitante significativo, bem como a
mudança de atitudes do públicoe dos profissionaispara com
a hospitalização do doente mental.
Os antipsicóticos, a parte de seus efeitos adversos, apresentam
dois inconvenientesprincipais:
1. Nem todos os esquizofrênicos respondem ã terapia
medicamentosa. É recomendada a utilizaçãoda
clozapina em pacientesresistentes a outros fármacos
antipsicóticos. Os 30% dos pacientes que
respondem não
são classificadoscomo "resistentes ao
tratamento" e representam importante problema
terapêutico. A razão para as diferençasentre pacientes
responsivos e não responsivos é desconhecida no
momento, embora existam algumas evidências (não
conclusivas) de que possa estar envolvido o
polimorfismo dentro da família dos receptores de
dopamirta e de 5-HT (Basileet al., 2002).
2. Enquanto controlam com eficácia os sintomas positivos
(alteração do pensamento, alucinações, delírios etc), a
maioria é ineficazno alívio dos sintomas negativos
(comprometimentocognitivo, falta de contrastes
emocionais, isolamento social).
Os antipsicóticos atipicos mais modernos podem superar
mtas davantagens em certo grau. No entanto, metanálise
recente (Leucht et al., 2009) concluiuque, dos fármacos antipsicóticos
atípicos examinados, apenas a amilsuprida,clozapina,
olanzapina e risperidona são melhores do que os fár-
O
o Emergênciascomportamentais (p. ex., pacientes violentos
com variadas psioopatologias, inclusive mania, delírio
tóxico, esquizofrenia e outras):
-
antipsicótioos
- observe
clássicos (p. ex., clorpmmazlna,
haloperldol, olanzeplna, rlsperldone) podem controlar
rapidamente estados psicótioos hiperativos
que a dose intramuscular é menor que a dose
oral do mesmofámiaoo em razão de sua metaboizaçáo
pré-sistémi.
0 Esquizofrenia:
- muitos
esquizofránicosczrônioos são tratados com
antipsicótioos de primeira geracao. injeções depor
(p. ex., decanoato de flupentlxol) podem ser úteis
para tratamento de manutenção quando a adesão ao
tratamento oral for problema importante.
o flupentixolpossui propriedades antidepressivos
distintas de sua ação antipsioóti
os antipsicóticos atipicos mais recentes (p. ex.,
amlssulpdda, olanzapina, risperidona) são usados se
os sintomas extrapiramidais forem problemáticos ou se
o controle dos sintomas for inadequado
a clplne pode causaragmnutocitose, mas seu efeito
se distingue em retamo às racteristi“negativas”
da esquizohenia. Fica reservada para pacientes cuja
afecção continue controlada de modo inadequado apesar
do uso prévio de dois ou mais antipsioóticos, dos
quais pelo menos um é atípico. Monitora-se o hemograma
semanalmentenas primeiras 18 semanase menos
tequentemente dali em diante.
macasantipsicoücos de primeira geração em relação à eficácia
em geral. Os outros fármacos atípicos não são mais eficazes
do que os fármacos de primeira geração, nem mesmo
para os sintomas negativos.
Os estudos pré-clínicos e clínicos forneceram evidências
encorajadoras no sentido de que o agonismo ao grupo de
Geral
Stahl, S.M., 2008_ Antipsychotics and mood Stabilizers, third ed.
CambridgeUniversity' Press, New York (Descriçãoaltamente legível,
e ainda detalhada, da biologia da esquizofrenia e dos nxeoanisnaos de ação
dos _fiinnacosutilizados para o tratamento dessa desordem)
Patogênese da esquizofrenia
Craddoek, N., UDonovarm, MC., Owen, MI., 2005_ The germetics of
schizophrerúa and bipolar disorder: dissecting psychosís. I. Med.
Genet 42, 193-204.
Harrison, P.]., 1997_ Schizophrenia:a disorder of development Curr.
Opin Neurobiol. 7, 285-289. (Rare) de viado persuasivo, as evidências
a _ñwor de uma anormalidade no desenvolvimento mrelmal inicial como
base da esquizofrenia)
Harrison, P.]., Weinberger, D_R_, 2005_ Schizophrenia genes, gene
expression, and neuropathology: on the matter of their convergente_
Mol. Psychiatry 10, 40-68.
Sim, K, Cullen, T., Ongur, D., Hackers, S., 2006_ Testing models of
thalamic dysfunction in schizophrenia using neurointaging. ].
Neural_ Transm_ 113, 907-928.
van Haren, N.E., Hulshoff Pol, HE., Schnack,I-LG., et al., 2007_ Focal
gray matter changes in schizophrerúa across the course of the
illness: a S-year follow-up study_ Neuropsychopharnmcology32,
2057-2066_
Dopamixla, glutamato e S-hidroxitriptamina
Bridges, T_M., Williams, R., Líndsley, CW., 2008_ Design of potent
GlyTl inhibitors: in vitro and in vivo profiles. Curr. Opin. Mol.
Ther. 10, 591-601. (Discute o potencial da -redução da aiptação de glicina
como uma maneira de melhorar a ativação dos receptores NMDA)
Busatto, G.F_, Kerwirl, RW., 1997. Perspectives on therole of serotonergic
mechanisms in the pharmacology of schizophrenia. I.
Psychopharmaool. 11, 3-12 (Avaliaas evidências que implicam tanto
a E-HT quanto a dopamina na ação dejiimiacos antipsicáticos)
Conn, PJ., Lindsley,CW., Jones, C.K., 2009. Activatíon of metabotropic
glutnmate reoeptors as a nove] approach for the treatment
of schizophrenia_ Trends Pharmacol_ Sci. 30, 25-31. (Descrição de
uma excitante -nova área no desenvolvimento de novos_fiírmacosant-ips¡-
críticos)
Coyle, ].T., 21116. Glutamate and schizophrenia: beyond the dopaminehypothesis.Cell.
Mol Neurobiol26, 3455-384_ [Descrevea visão
emergente da inzportãncia do glutamato na esquizofrenia)
Javítt, D_C., 2004_ Glutamate as a therapeutic target in psychiatric
disorders_ Mol
SEÇÃO 4
CONSIDERAÇÕES arms
A depressão é afecção psiquiátrica extremamente
comum, sobre a qual existem muitas teorias neuroquimicos,
e para cuio tratamento são usados varios tipos
de fónnacos. É um campo no qual o empirismo terapêutico
tem aberto caminho, com os conhecimentos de
mecanismos tendendo a ficar para tras. Parte da dificuldade
reside no fato de que os modelos com animais
não conseguem alcançaras alterações do humor que
define a afecção humana. Neste capitulo, discutimos
os atuais conhecimentos sobre a natureza dessa alteração
e descrevemos os principais fármacos usados
para trata-Ia.
NAIUREZA nn DEPRESSÃO
A depressão é o mais comum dos distúrbios afetivos (definidos
como distúrbiosdo humor, e não desequilíbriosdo pensamento
ou da cognição); pode variar de alteração muito
leve, beirando a normalidade, até a depressão grave (psicótica),
acompanhada de alucinações e delírios. No mundo
inteiro, a depressão é importante causa de incapacidadee de
morte prematura. Além do risco significativo de suicídio, os
indivíduos depressivos tem a probabilidadede morrer de
outras causas, como cardiopatia ou câncer. A depressão é
uma desordem heterogênea cujos pacientes apresentam um
ou mais sintomas centrais e, geralmente, esta associada a
outras condições psiquiatricas, incluindo ansiedade, distúrbios
alimentares e dependência de fármacos.
Os sintomas de depressão incluem componentes emocionais
e biológicos.Os sintomas emocionais incluem:
c humor depressivo, ruminação excessiva de pensamento
negativo, infelicidade,apatia e pessimismo
o autoestimabaixa: sentimentos de culpa, inadequação e
sentimento de feiura
o indecisão, perda de motivação
c anedonia, perda da sensação de recompensa.
Os sintomas biológicosincluem:
o retardo do pensamento e da ação
c
perda de libido
o distúrbios do sono e perda de apetite.
Há dois tipos distintos de síndrome depressiva, a saber:
depressão unipolar,na qual as alterações de humor são sempre
na mesmadireção; e distúrbioafetivo bipolar,no qual a depressão
se alterna com a mania. A mania é, na maioria dos
aspectos, exatamenteo oposto, com exuberáncia,entusiasmo
e autoconfiançaexcüsivos, acompanhadosde ações irnpulsivas,
combinando-seesses sinais frequentemente com irritabilidade,
564
Fánnaoob)
Antidepressivos Iriddioos
Inibidoresda monoamino-oxidase(MAO)
Reserpina
or-Metiltimsina
Metildopa
Eletrooonwlsoterapia
Triptnfano(Stridroxitriptofano)
Depilação do triptotano
Ação principal
Bloqueiam a (ruptura de NE e de 5-HT
Aumentam os depósitos de NE e 5-HT
lnibe o armazenamentode NE e 5-HT
inibe a síntese de NE
inibe a síntese de NE
Aumenta as respostas do sistema nervoso
central à NE e 5441"?
Aumenta a síntese de 5-HT
Dininui a síntese de 5-HT
Efeito em pacientesdepressivos
Humor T
Humor T
Humorl
Humor »L (calmante para pacientes maniaoos)
Humor »L
Humor T
Humor? T em alguns estudos
Induz o recidiva em pacientestratados oorn ISCSs
õ-HT_ S-hidrmririptamina;NE, norapinofrina; ISCS, inibidorseletivo da captação da samlnnin.
tes individualmente possam responder melhor a um ou a
outro fármaco.
Outra evidência que suporta a teoria das monoaminas é
que os agentes que sabidamentebloqueiam a síntese de norepinefrina
ou de 5-HT constantemente rever-tem os efeitos
terapêuticos dos fármacosantidepressivos que atuam seletivamente
somente nesses dois transmissores (Tabela46.1).
Qualquer teoria sobre a depressão tem de levar em conta
o fato de os efeitos bioquimicos diretos dos antidepressivos
aparecerem muito rapidamente (minutos a horas), enquanto
os efeitos antidepressivos levam semanas para se desenvolver.
Existe situação semelhante em relação aos antipsicóticos
(Cap. 45) e a alguns ansiolíticos (Cap. 43), sugerindo que
alterações secundáriasadaptativas do cerebro, e não o efeito
primário do fármaco,são responsáveis pela melhora clínica.
Em lugar de pensar
em deficiência de monoaminas como
causadora de alterações diretas das atividades dos supostos
neurônios "felizes" ou "nistes" no cérebro, devemos pensar
nas monoaminas como reguladoras de efeitos troticos de
prazo mais longo, cuja evolução no tempo é paralela às alterações
de humor.
Com o avanço dos métodos por neurointagens para
estudo da funçãodos neurotransntissoresno cérebrohumano
vivo, como foi descrito no Capítulo 36, a nossa compreensão
da causa da depressão e como os fármacospodem alivia-la
devem melhorar.
MECANISMOS NEUROENDÓCRINOS
Têm sido feitas váriastentativaspara testar o déficitfuncional
das vias das monoaminas na depressão. Os neurônios hipotalãnticosque
controlam a funçãohipofisáriarecebemoferencias
noradrertérgicas e de 5-HT, que controlam a descarga
dessas células. As celulas hipotalâmicas liberam hormônio
liberadorde corticotroñna (CRH, do inglês, LrJrticotrophín-releasing
Ramone), que estimula as células ltipofisárias a secretar
hormônio adrenocorticotrófico (ACTH, do inglês, adrenacortimtroplric
humano), levando, por sua vez, à secreção de
cortisol. A concentração plasmática de cortisol geralmente é
elevada nos pacientes depressivos e deixa de responder com
a queda normal, quando se administra um esteroide sintético,
como a dexametasonaIsso formou a base de um teste clínico,
o teste da supressão da dexameürsorm (tambemusado no diagnóstico
da síndromede Cushing; Cap. 32).Outros hormônios
no plasmatambém são afetados; por exemplo,a concentração
de hormônio do crescimento se reduz e a de prolactina
aumenta. Embora essas alterações sejam compativeis com
deficiênciasna transmissão de monoaminas,não são especificas
de síndromes depressivas.
O hormônio liberador de corticotrofirta distribui-se
amplamente no cerebro e tem efeitos comportamentais que
são distintos de suas funçõesendúcrínas. Injetado no cérebro
de animais de experimentação, o CRH simula alguns efeitos
da depressão no homem, tais como diminuição da atividade,
perda de apetite e aumento dos sinais de ansiedade. Além
disso, as concentrações de CRH no cerebro e no líquido
cerebroespinal de pacientes depressivos estão aumentadas.
Portanto, a hiperfunção do CRH, bem como a hipofunção
das monoaminas, pode associar-se ã depressão (Holsboer,
1999). O aumentonos níveis de CRH está associadoao ütresse
e, em muitos casos, a depressão é precedida por períodos de
estresse crônico.
EFEITOS TRÓFICOS E NEUROPLASTICIDADE
Sugere-se que a redução dos niveis do fator neurotrófico
derivadodo cérebro (BDNP, do inglês, brain-derivedrreurotrophicjizctor)
ou o mau funcionamentode seu receptor, TrkB,
desempenhem papel importante na patologia dessa condição.
O comportamento depressivo, geralmente, está associado
ã redução da exprasão de BDNF, e o tratamento com
antidepressivos eleva esses níveis.
Alterações na transmissãoglutamatergicatambémpodem
estar envolvidas na deprüsão. Foi observado que os indivíduos
que sofrem de depressão apresentam elevados níveis
corticais de glutamato. O tratamento antidepressivo pode
reduzir a liberação do glutamato e deprimir a função do
receptor NlvIDA. Os efeitos dos antidepressivos na indução
da potencializaçãode longo prazo (LTP; Cap. 37) nas sinapses
glutamatergicasno hipocampo são complexos
- tanto a
depressão quanto a facilitaçãotêm sido observadas, e podem
ocorrer com a administração de antidepressivos agudamente,
portanto questionando a proposta da relevância da resposta
terapêutica.
Outra visão (Chaney8:Manji,2004; Duman,2004; Racagni
8: Popoli, 2008) é que a depressão maior associa-se à perda
neuronal no hipocampo e córtex pre-frontal, e que as terapias
antidepressivas de diferentes tipos atuam por inibirem
ou realmente reverterem essa perda por estimularem a neu- 565
«Mw
nun
#as
VIAS DETFIANSDUÇÃO DE SINAIS
T7'
-
Htpooampa
córtex pré-ironia¡
_
Fig. 46.1 Diagrama simplificado mostrando mecanismos que se acredita estarem emrolvidos na fisiopatologia da
depressão. As principais vias pró-depressivos envolvem o eixo hipotaIâmioo-hipoñsário-suprarrenal, que é ativado pelo estresse e, por sua vez,
potencializa a ação excitotloxi do glutamato, nvediada pelos receptores NMDA (Cap. 37) e altera a expressão de genes que pmmovem apoptose
neural no hipompo e córtex pré-frontal. As vias antidepressivas envolvem as monoaminas norepinefrina (NE) e Siiiüoxitriptamina [5-HT), que atuam
sobre os receptores acoplados à proteina G, e o fator neurotróñco derivado do cérebro (BDNF), que atua sobre o receptor ligado a quinases (TrkB),
ativando genes que protegem neurônios contra apoptose e também promovem neurogênese. Para mais detalhes, Chamey 8. Manji (2004). ACTH,
honnõnio adrenooorticotrúñco; CRF, fator Iiberador de oorticotroñna.
566
rogênesef Essa ideia surpreendente é apoiada por várias
linhas de evidências:
Estudos do cérebro por imagens e post-morrem
mostram aumentoventricular e enco1l1imentodo
hipocampo e do córtex pré-frontal em pacientes
depressivos, com perda de neurônios e de glia.
Imagens funcionais revelam redução da atividade
neuronal nessas regiões.
Em animais, produz-se o mesmo efeito pelo estresse
crônico de vários tipos ou pela administração de
glicocorticoides,simulando o aumento da secreção de
cortisol na depressão humana. A secreção excessiva de
glicocorticoides (síndrome de Cushing; Cap. 32)
cost-uma causar depressão.
Em animais experimentais, os antidepressivos, ou
outros tratamentos, como as eletroconvulsões (ver
seção adiante, Terapias de Estimulação Cerebral),
promovem neurogênese nessas regiões e (como no
homem) restauram a atividade funcional. Impedir a
neurogênese hipocampal impede os efeitos
comportamentais dos antidepressivos em ratos
(Santarelli et al., 20m).
'Neurogênese (Cap.
-
39) a formação de novos neurônios a partir
de precursores das ocorre em grau significativo no
hipocampo celulas-tronco- do adulto e, possivelmente, em outras partes do
cérebro, contradizendoo antigo dogima de que
durante o desenvolvimento do cere rc_
ocorre sontente
o A 5-HT e norepinefrina, cujas ações são inbensificadas
por muitos antidepressivos, promovem neurogênese
provavelmente através da ativação dos receptores S-HTU.,
e dos receptores uz-adrenergicos, respectivamente. Esse
efeito pode ser mediado pelo BDNF.
Também foi demonstrado que exercícios podem
promover a neurogênese em arúmais e ser
eficaz em alguns pacientes com depressão leve a
moderada.
A Figura 46.1 resume os possíveis mecanismos envolvidos.
Deveser enfatizadoque essas hipóteses estão longede estarem
comprovadas,mas o diagramamostra o modo pelo qual esse
campo tem progredido desde a formulação da hipotese das
monoaminas, sugerindo certa variedade de possíveis alvos
para a proxima geração de anüdepressivos?
:Os céticos podem pensar que esses mecanismos, nos quais o
glutamalao,fatores neurotróficos, monoaminas e esteroides
interagem todos para controlar a morte neuronal, a sobrevida e a
plasticidade,stilo sendo ínvocados de maneira tão entusiástica que
seriam rsponsáveis por quase todos os distúrbios neurológicos e
psiquiátricos em que se possa pensar, do acidente vascular cerebral
à doença de Parkinsone a esquizofrenia. “Estamos deixando de
perceber alguma coisa”, podem pensar, "ou essas doencas todas
são basicamente a mesma? Se assim for, por que seus efeitos são
tão diferentes? Isso e apenas um 'trem da alegria' científico ou essa
convergência de mecanismos aponta para alguns princípios
fundamentais de organização neuronal?" Não temos as respostas, é
claro, mas é um campo que vale a pena observar.
o A teoria das monoaminas, proposta em 1965. sugere que a
depressão resulta de transmissão monoaminérgica
funcionalmentedeliciente (norepinefrina efou
S-hidroxitrtptamha) no sistema nervoso central.
o A teoria baseou-se na capacidade de os antidepressivos
conhecidos (antidepressivos triclclicos e inibidores da
monoamino-oxidase) facilitarama transmissão monoaminãrgica,
e de fármacos, como a reoerplna, usarem
depressão.
Estudos bioqulmicos sobre pacientes depressivos não
sustentam claramente a hipótese das monoaminas em sua
fonna simples.
Resposta anonnalmente pequena do cortisol plasmáticaa
esteroides exógenos (teste de supressão da dexametasena)
é comum na depressão e pode retletir transmissão
de monoaminas defeituosa no hipotálamo.
Evidências recentes sugerem que a depressão pode
associar-se ã neumdegeneração e à redução da neurogãnese
no hipocempo.
Embora a hipótese das monoaminas em sua forma simples
seja insuficiente como explicação de depressão, a
manipulação fannacológicada transmissão de
monoaminas continua a ser o enfoque terapêutico mais
bem-sucedido.
Enfoques atuais concentram-se em outros mediadores (p.
ex., hormônio Iiberadorde cortiootrofina). nas vias de
transduçáo de sinais, em fatores de crescimento etc., mas
as teorias continuam imprecisas.
!ÁIIMAOOS ANIIDIPIIISSNOS
TIPOS DE FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
Os antidepressivos caem nas seguintes categorias:
inibidores da captura de monoaminas
o Inibidoresseletivos da captura da serotonina (ã-HT)
(ISCTE) (p. ex., fluoxetina,fluvoxamina,parexetina,
sertralina, citalopram, escitalopram).
o
;antidepressivos tricíclicos (ADTs)clássicos
._..:._.m
..oa
23223.0»
«ESE
pa..
E
«v3
23:8
::.32
o:
«E88
ou
?n28
3:
..ouãaooa
...Eco
«39333
2:33!...
mz
o:
«.38
88..
00838.0..
ou
3:83
o..
.oEoEEE
3
3533.
353._
Eo
«
3:_
o::
«Eâãmõou
o:
«mamã
x53:
«u
83.33.83
833m
3:
85.o
:.33:
«não
..EUE
o:
o
82532.5
8:3
Eo
«vagão
o
«EEB
«Eua
o..
3mm
:Ímz
8
«.39
8
2...
«ana
«HE
83
«u
25250390
E
mu_
8a....
S_
38.633
.co
Eamom
mmom_
0500
«u
«Bom»
3:
o
com:
899:_
«sxasã
Éàmz
«e
23:8
s.
»essas
25:0
E
233m3
o:
Sã::
..E
«33
E33.:
:
..mà
s.
«E3
23
«E3
95a
«E53
32
«EEEQÊU
«›_«3«
SSE
...EEB
8:3
E
84m
8:2
e.
«F3
85o
«E3
«E3
3555_
mz
«ag
«àovm
2133.32
218a_
83952_
«sinta
a..
«
«aa
EBEE
o
«uma
255.25_
Eo
«veses
_E
«mà
e.
«E3
«Eco
«E3
86o
«.33
32
«EEE
I
E
«má
s.
«E3
8.8
«E3
oEoo
mz
«aa
«àovm
«E533
«sEwawou
Eo
«Êoêoo
I
E
«Te
s.
«E3
2.8
«E3
oEoo
«E33
32
«_.__E«ãE_
.22
«o
«E835
.asa
223883
ozm
o:
00803.53
É...
3922:_
«UÉSE
35.380
82.o
3328...»
E28..
«$331
E8
Sn_
9:3
o
82.53
«são
SEE
?ao
«E55
EEE:
252.23
«scooe
«E8956
ozm
o:
3582.3
@E2
.«3o«nE«
3m...
.Q3323
23.5
.S33
oEoE«aE«
«_.:_«
E8
38:33
Eo
8a_
22
_.88
«oca
Süaãoouã
«amam
..$335
Esta..
o:
Sagas::
I
83:23?,
EEE
933m
:+32
o:
238o
«u
ou::
08.326
ah(
25.0
É
I
E
84m
s.
«E3
28
«E3
2:8
«E3
«Eco
225m
833.2
g3
«são
85s_
pausa..
o:
«E3
m
3:3_
E
sem
3
«F3
85o
«E3
2.3
«E3
«Eau
E2833
I
._
34m
E
«E3
«Eco
«E3
«Eco
«Eo«
35o
E8835
35:33
ou
333_
E
«mà
s.
«E3
«E8
«E3
2.8
«E3
oEoo
23x28
amam_
3h30
E8
o::
o:
383:
8:22
:
«muà
e.
«E3
«Eco
«E3
95o
«E3
«Eco
«sEãoàm
I
E
84m_
«E2
s_
«E3
95o
«Eua
«Eau
«F3
osso
«ããoam
385:_
oq:
o:
:B:
EEE::
_o
«SÉ
«u
35:3...
E8
..maias
sã.
ou
:são:
EEE_
E0
mamã:
..B
525v
R:
««E
33953
.Em
I
I
E5383¡
o:
se
..É
_x52_
aim:
ou
amami..
a
scoEamv
»S528
«$555
...Ia
o..
E38:
m..
su::
seu_
$2.28!
f
35:33_
ao
53:5
25:25»
o
«E8302
._
«E
a_
ãâsuãa
ã
eaãm
..usam
o
2:3
o
...Fã
nuas.:
ÊEE..
8a
o..
..saw
wãvmwtmãã
É::
É ma.
amam..
EEÊE_
::ouvem
»Fã
o
H._.I.m
nã_
sua
o..
8a_
E2
s..
3.2.3_
,_
3.a
s_
«SBSEEÉE
3822,.
eo»
8a
83
_ã
8.252
8
:mai:
msãmt.:
2.95062.:
S...
ooo..
ou
»But-o
5...(
w
m..
.E855
8.230.535
.as.
85558»
a
8558
a.
ai»
an.:
_m3_
_Bites_
uz
_Saiaàigos_
.O53
58.5._
an...
.eu
Sã!!
:ao
03:*
8
Sã.
8
2.522
.EE
gasta..
.._._._.m
.Soa.
8
32.8..
..anexa
:aê
8._
_cê_
0...:
u..
853!_
s
85.5...
8.25
E8
o::
8h25...
8a
3a
são»
nã.:
«$2.22
._
«A
3
#sua
cocos
em»
8882:_
2
@sua
_SSE_
_S25_
|
302.433
35.982.380
95BB2950
33.9.55
:Ee
ou
8:8_
ã
as
a
..Beau
5a._
I
:m4
u..
33303330
9553.3330
_es_
::as
seu..
82_
3
33
.sua
n52_
S
S82.
a
..Es
sã
gi...
2.5.2..
use
o..
sã.
03:28..:
o..
as.
I
_asma_
guess
.SER
:Em
ã
às
a
83......
5a._
...E35
3925_
_$229
_sã
as_
nas...
5:8
2..
I
_.
N..
e_
.aos
33a¡
...ass
É...
_E
.sua
ã
É.
meu...”
az
SNS
E8
25.98
É_
o..
Sã..
Em
B5_
:Em
ou
Sue::
E.
335
se.
»assim
@O52
33
4052
E22_
O12
s.
022911...
255
::na
_$23.33
n54
Su
ou:
ou
sua_
8
ea..
uma_
an.:
833353
f
05.53
8.928
S:
Sancho:
oeüooooz
__
3.3
s_
l
o
oooêãuãaã
222m
..a
..a
3.288._
8
...caía
...Egas
332530
wuaoiooonetwn_
E3382¡
no
ooo!
322a¡
035m
_w331i
3359.0
o
RE.
Modelo
Teste do nado
forçado(teste de
Pursuit)
Teste do nado
modificado
Teste de suspensão
pela cauda
Desamparo
aprendido
Bulieotonia
olfalória
Privação matema
Descrição
Modelo dássioo para a eficácia de un arrtidepressivo. Os roedores são ootdos em um container de água sem saída em
duas ocasiões. No segundo teste, os mtidepressivos agudos aumentam o comportamemo de escape
Fomeoe uma boa avaliação da eficácia de antidepressivos monoamirérgioos. Os efeitos são observados após o tratamento
agudo, ao contrário dos efeitos tardios observados em humanos
O mesmo teste básico corno anteriormente, porém separa o comportamento de nadardo de escalar para dissodar entre
atividade serotonérgioa e teoolaminérgioa
Primarimrentieutiizado para camundongos. O animal é suspenso a partir da cauda e oronometra-se o tempo no que¡ o
animal apresenta postura imóvel
Os roedores são expostos a um choque inesoapàvel nas patas resultando na falha de uma subsequente fuga quando possivel
Os antidepressivos aumentam o número de fugas após o condicionamento. Os efeitos agudos oom mtidepressivcs são
observados, porém nem todos os animais desenvolvem resposta
A remoção dos btlbos oifativos em ratos causa alterações oorrportamentais e neuroquimioas que reñetem os sintomas
obsenrados em individuos depressivos. Respondem ao tratamento crônico com antidepressivos
Os ñlhotes são removidos por amos periodos no pós-natal imediato, o que altera o comportamento materno em relação à
prole. Os tihotes passam a desenvolver um fenótipo que expressa alterações comportamentais. neurológicas e bioquimioas
que refletem os aspectos da depressão. Nem todos os animais desenvolvem essas mudanças.
Os animais são submetidos a uma sequencia de fatores de estresse por um periodo inferior a 14 dias. O fator de estresse
varia a cada dia, formando um periodo de estresse crônico imprevisível. Os animais desenvolvem uma variedade de
alterações comportamentais, neuroquimioas e bioquimicasque refletem os sintomas ohsenrados na depressão. Respondem
ao tratunertto crônico com mtidepressivos.
Pacher 8: Kecsemeti, 2004,- Stahl, 2008) fornecem mais detalhes.
Também deve ser feita menção da eletroconvulsoterapia
(ECT), terapia eletromagnética, estimulação cerebral
profunda e estimulação vaga, que são eficazes e, geralmente,
atuam mais rapidamente que os antidepressivos (ver tópico
a seguir).
TESTE DE FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
MODELOS ANIMAIS
0 progresso em revelar os mecanismos neuroquímicos é,
como em tantas áreas da psicofarmacologia,limitado pela
falta de bons modelos animais da afecção clinica. Não há
afecção animal conhecida correspondente à afecção hereditária
da depressão no homem, mas foram descritos vários procedimentos
que produzem em animais estados comportamentais
(retraimento da interação social, perda de apetite,
redução da atividade motora etc.) típicos da depressão
humana (ver Tabela46.3 e revisão por Cryan S: Slattery,2007).
A utilização de camundongos geneticamente modificados
para mimetizar diferentes aspectos dessa alteração pode fornecer
modelos interessantes (Gardier, 2009]- Entretanto, a
similaridadedesses modelos animais a depressão humana é
questionável.
TESTES EM SERES HUMANOS
Clinicamente, o efeito dos antidepressivos geralmente é
medido por escala de classificação subjetiva, como a Escala
de Hamilton, com 17 itens. A depressão clinica assume
muitas formas, e os sintomas variam entre os pacientes e
com o passar do tempo. A quantificação, portanto, é dificil,
e os muitos ensaios clínicos com antidepressivos, em geral,
mostram efeitos um tanto fracosdepois de se levar em conta
grandes respostas ao placebo. Também há elevado grau
variação individual, de
sendo que 30%-40% dos pacientes
deixam de mostrar melhora, possivelmente em razão de
fatores genéticos (Ver adiante, Eñcácia Clinica).
MECANISMO os AÇÃO nos
ANTIDEPRESSIVOS
ALTERAÇÕESADAPTATIVASCRÔNICAS
Devido à discrepânciaentre o rápido início dos efeitos neuroquímicos
dos fármacos antidepressivos e do início demorado
de seus efeitos antidepressivos, têm-se realizado esforços
para determinar se os benefícios terapêuticos ocorrem
devido a lentas alterações adaptativas induzidas pela exposição
crónica a esses fármacos (Racagni :S: Popoli, 2008).
Esse enfoque levou a descoberta de que certos receptores
de monoaminas, em particular os receptores B¡ e @adrenagicos,
são consistentementeinfrarreguladosapós o tratamento
crônico com antidepressivos e, em alguns casos, também pela
terapia eletroconvulsiva. Isso pode ser demonstrado em
artimais de experimentação pela redução no número de sítios
de ligação, bem como pela redução da imposta funcionalaos
agonistas (p. ex., estimulação da formação de Alt/IPC pelos agonistas
dos receptores B-adrertérgicos).Provavelmente,também
ocorre mfrarregirlação no homem, visto que as respostas
endócrinasãclonidina,agonistadosreceptormuyadxenérgicoa,
são reduzidas pelo tratamento em longo prazo com antidepressivos.
No entanto, a relevância desses achados, quanto ã
resposta antídepressiva, não está clara_ A perda de receptores
B-adrenérgicos,como fator para amenizara depressão, não se
encaixa confortavelmente na teoria, porque os antagonistas
dos receptores B-adrenergicos não são antidepressivos.
Em relação a administração aguda, deveriamos esperar
inibição a
da captura da 5-HT (p. em, pelo THB) para elevar nível de 5-HT o
na sinapse, através da inibiçãoda captura deste
para o terminal neural. Entretanto, foi observado que o
aumento nos niveis de 5-HT sinápticos é menor que o esperado.
Isso ocorre em razão da ativação aumentadade 5-HT1 ,r
nos receptores do soma e os dendritos dos neurônios da rafe
inibemesses neurônios e, assim, reduzem a liberaçãode 5-HT
(Fig. 46.2.A), anulando, em certa medida, seu efeito inibitório
sobre a captação de 5-HT para o interior dos terminais nervosos.
Em um tratamento prolongado com esses fármacos,a
elevação dos níveis de 5-HT na região somatodendríticades- 571
sensibilizaros receptores S-HTU.,reduzindo seu efeito inibitório
sobre a liberação de 5-HT pelos terminais nervosos.
A necessidade de dessensíbilízar os receptores 5-HT1 A
somatodendrítícos poderia explicar o lento início da ação
antidepressiva dos inibidoresde captura de B-HT. Em Vez de
reduzir a função do receptor pela dessensibilização,deveria
ser possível produzir o mesmo efeito simplesmentebloqueando
os receptores com um agonista. O pindoloLumbloqueador
não seletivo de receptores Bradrerrergicos, que também
possui añnidade para os receptores 5-HT1 A, foi utilizadojuntamente
com inibidoresde captura de 5-HT para acelerar o
início da ação antidepressiva (Ballasteros â: Callado, 2004).
Entretanto, fármacoscom antagonismocombinadoa 5-HT1 A
e propriedades de ISCB foram desenvolvidos, mas não se
mostraram eficazes em humanos, talvez devido ao fato de
bloquearemtanto os autorneceptones5-HT1 A quanto os receptores
pós-smápticos5-HT1 A, sendo este último efeito mascarador
dos efeitos beiréñcos do primeiro.
rx,-
.-'-"-._
l A
.
x_ z
Ausêncla
Receptores 5-HT
póe-sináptioos
lnlblçãcaguda da captura da 5-HT
5-HT
lnlblçãocrônica da captura da 5-HT
O
O
O
receptor S-HTM
receptor 5-HT,_ dessensibilizado
receptor S-HTÍHD
572
Fly. 46.2
Controleda liberaçãode 5-HT. [A] A liberaçãode 5-l-lT é controlada pela ação inibitúriade 5-HT sobre os receptores
somatodendritioosô-HT... A inibiçãoaguda da captação de 5+IT resulta no aumentonos niveis extraoelrlares de 5-I-l'I', porém isso aumentaa inibição
somatodendrltioamediada pelos receptores 5-HT 1¡ e, portanto, os níveis sináptioos de 5-HT não aumentamtanto quanto o esperado. Os receptores S-HTM
eventualmente dessensibilizanr-se,resultando na redugño da inibiçãoe consequente aumentoda iberagãode õ-HT [B] Aliberagáode 5-HT é controlada
tanto pela ação excitatória da norepinefrira (NE) nos receptores somatodertrfitioos orq-artrenérgioos quanto pela ação inibitóriasobre os receptores
crQ-edrenérgioos nas tenninações nervosas serotonérgicas. O bloqueio dos receptores aq-edrenérgioosnos neurônios mradrenérgioos (não mostrado)
aumentaa liberaçãode norepinefrita. resultando em posterior exálaçaodos neurônios serotonérgioos, enquanto o bloqueio dos receptores aradrenérgims
Ausência
JUL
NE
Na presença de antagonista dos receptores
az-adrenérglcos
JUWL
NE
5'HT
Receptores 5~HT
pós-sináptioos
O
Q
O
receptor tag-adrenérgico
receptor ag-adrenérgico pós-sináptico
antagonista ligado ao receptor ora-adrenérgioo
.x-
Fig. 46.2
cont.
CONTROLE NORADRENÉRGICO DA LIBERAÇÃO
DE 5-HT
O bloqueio dos autorreceptorespré-sinápticos a¡ nas tenninações
nervosas noradrenergicasao longo do SNC reduzirá
o mecanismo de retroalimentação negativa da liberação de
norepinefrma e, portanto, aumentará a liberação futura de
norepmefrina (Caps. 14 e 36). Além disso, os antagonistas
dos receptores uz-adrenergicos podem, indiretamente,
aumentara liberação de S-HT. Isso pode ocorrer de diversas
maneiras (Fig. 46.23):
o bloqueio dos heterorreceptores a¡ nas tennmaçõeg
o
nervosas que contêm 5-HT
bloqueio dos autorreceptores a4 nas tenninações
nervosas noradrenergicas que inervam os corpos
celulares de neurônios que
contêm 5-HT na rate dorsal.
A liberaçãoelevada de norepinefrinairá ativar os
receptores pós-sinápticos a4 nos neurônios que contêm
5-HT, aumentandosua potência de ativação de ação e,
consequentemente, aumentandoa liberação de S-HT.
O efeito de um antagonista de receptor az-adrenergicosobre
a norepinefrina sinaptica e sobre os niveis de 5-HT seria
rapido no início, e portanto essas mudanças, de alguma
forma, devem induzir outras respostas adaptativas mais
lentas que dariam origem ao demorado desenvolvimentodo
efeito dos antidepressivos.
EXPRESSÃO GÊNICA E
NEUROGÊNESE
Mais recentemente, o principal interesse encontra-senas vias
de sinalização intracelular,alterações na expressão gênica e
sobre a neurogênese. Tem sido dada muita atenção sobre
como os antidepressivos poderiam ativar o fator de transcrição
CREB, uma proteina de ligação ao elemento de resposta
relacionado ao AMPc (Cap. 48). O papel de outros fatores
transcricionais,como os da familiaFos e NF-rcB, foram estudados
menos eataustivamente.Como demite anteriormente,
muitos fármacosantidepressivos parecem promover a neurogênese
no hipocampo, um mecanismo que poderia ser
responsável pelo lento desenvolvintmto do efeito terapêutico.
O papel do aumento da norepinefrina sináptica e dos
níveis de S-HT' na indução de alterações na expressão gênica
e na neurogenese, e o mecanismoenvolvido, ainda precisam
ser esclarecidos.
INIBIDORES DA CAPTURADE MONOAMINA
INIBIDORES SELETIVOS DA CAPTURA DE
S-HIDROXITRIPTAMINA
Os fármacos desse tipo (geralmente denominados inibidores
seletivos da captura de serotonina ou ISCSs) incluem a fluoxetina,
fluvoxanúna, paroxeiina, citalopram, esdtalopram e
serlralina (Tabela46.2). Eles são o grupo de fármacos antidepressivos
mais comumente prescrito. Assim como apre- 573
NEzã-HT
de
captura
da
inibição
da
“o
Propor
0,1
Amltrlptlllna
o:
¡mmramhqa
c: Clomlpramlna
Não seletivos
0,001
_
Fig. 46.3
seletividade de inibiçãoda captura
norepinefrinae 5-HT por vários antidepressivos.
sentam seletividadeem relação à captura da 5-HT sobre a da
norepinefrina (Fig. 46.3), são menos propensos a causar
efeitos adversos colinérgicos que os ADTs e apresentam
menor risco de superdosagem Em contraste com os IlvlAOs,
não causam "reações ao queijo". São tão eficazes quanto os
ADTs e os IMACls no tratamento de depressão de grau
moderado, porém provavelmente menos eficazes que os
ADTsno tratamento da depressão grave. Também são utilizados
para o tratamento de desordens de ansiedade (Cap.
43
,Alguns
.
pacientes podem responder mais favoravelmente
a um ISCS que outro. Isso pode refletir outras propriedades
farmacológicasde cada fármacoindividual,já que
desprovido nenhum é
de ações próprias. A fluoxetina apresenta atividade
antagonista S-HTK, propriedade que compartilha com
outros antidepressivos não ISCS, como a mirtazapina. Dessa
forma, pode também contribuirpara seu efeito terapêuticono
tratamento de anorexia e
574
lminodibenzil
Fri-óxido de imipramina
"só CHS
|
QCHQN O É*
tliHs
Desmetilimipramina
2-Hidrotxi-iminodibenzila
2-H idroxi-imipramina
CH2CH2CH2NHCH3
\
2-Hidroxidesmetilimipramina
r_ j;
Glicuronídeo
'Hidroxilaçãooatalisada por CYPZDB
Os ADTstem estrutura estreitamente relacionada com a
dos fenotiazinicos(Cap. 45) e foram inicialmentesintetizados
(em 1949) como antipsicóticos em potencial. Vários são
aminas terciárias, com dois grupos
metila fixados ao átomo
básico de nitrogênio. São desmetiladosbem rapidamente in
vivo (Fig.46.4) às aminas secundáriascorrespondentes (p. ex.,
imipramina para desipramirta, amitripülina para nortriptilina),
que são, elas próprias, ativas e podem ser administradas
como fármacospor si mesmas.Outros derivados tricíclicos
com estruturas de ligaçõesumpouco modificadasincluem
a doxepina. As diferençasfarmacológicasentre esses fármacos
não são muito grandes e relacionam-se principalmente
com seus efeitos adversos, que são discutidos adiante.
Os ADTstambém são usados para tratar dor neuropática
(Cap. 41)_
Mecanismo de ação
Como foi discutido anteriormente, o principal efeito imediato
dos ADTsé bloquear a captura das aminas pelas terminações
newosas, por competição pelo sítio de ligação do
transportador de aminas (Cap. 14). A maioria dos ADTs
inibe a captura de norepinefrina e de 5-HT (Fig. 46.3), mas
tem muito menos efeito sobre a captura de dopamina. Sugere-se
que a melhora dos sintomas emocionais reflita principalmente
aumento na transmissão mediada por 5-HT,
enquanto o alívio dos sintomas biológicos resulte da facilitação
da transmissão noradrenérgica. A interpretação torna-se
difícilpelo fato de os principais metabólitos dos ADTs
possuírem considerável atividade farmacológica(em alguns
casos mais que a do fármaco de origem) e costumarem
diferir do fármacode origem com respeito à sua seletividade
pela norepinefrina/5-HT (Tabela46.4).
Além de seus efeitos sobre a captura de aminas,a maioria
dos ADTs afeta outros receptores, incluindo os receptores
colinérgicos muscarínicos, os receptores de lústamina e os
Os efeitos atropinicos incluem boca seca, visão embaçada,
constipação e retenção urinária_ Esses efeitos são pronunciados
com a amitriptilina e muito mais fracos com a
desipramina. Ocorre hipotensão postural com os ADTs.Isso
pode parecer anômalo para fármacos que aumentama transmissão
adrenergica e possivelmente resulta de um efeito
sobre a transmissão adrenérgicano centro vasomotorbulbar.
O outro efeito adverso comum é a sedação, e a longa duração
de ação significa que o desempenho diurno costuma ser
afetado por sonolência e dificuldade para
se concentrar.
Os ADTs, particularmente em superdosagem, podem
causar arrítzmias ventriculares associadas ao prolongamento
do intervalo QT (Cap. 21). As doses terapêuticas habituais
dos ADTsaumentamum pouco, porém de maneira significativa,
o risco de morte súbita de causa cardíaca.
Interações com outros fúnnacos
Os ADTs tem particular probabilidade de causar efeitos
adversos quando administradosjuntamente com outros fármacos
(Cap. 56). Dependem do metabolismo hepático por
enzimasCYPmicrossóirticas para eliminação,e isso pode ser
inibido por fármacos que entrem em competição
576
0 GA venlafaxlnae um inibidorda captura de 5-I-I'l', porém
menos seletiva para 5-HT em relaào à norepinefrinaque
os ISCSs. É metabolizada em desvenlafaidna, que
também possui efeito arttidepressivo.
o A duloxetlna inibe a captura da norepineñina e de 5-I-I'l'.
0 A buproplona é um inibidorda ptarão de norepinefrina e
de dopamina.
o Em geral, semelhantes aos antidepressivos triciclioos, mas
não possuem grandes ações bloqueedoras de receptores;
portanto, apresentam menores efeitos colaterais.
0 Menorriscodeefeitoscrardíaans, demodoqiesão mais
seguros em smerdosagem que os antidepressivos tricidioos
o Podem ser utilhdos para o tratamento de outras desordens:
-
venlafaxina,desvenlafañnae duloxetina- desordens de
ansiedade
duloxetitaenrlnacbnna-dorneumpáticae
-
tibromialga
- duloxetita-
inoontinénciaurinária.
aumenta, o que foi interpretado como demonstração de que
sua pequena ação para
578
ai., 1999). Existe o relato sobre uma família com mutação
hereditária levando à perda da atividade da MAO-A. Os
membros dessa famíliamostraram retardo mental e padrões
de comportamento violentos.A maioria dos IMAOs antidepressivos
atua sobre ambas as formas de MAO, mas estudos
clínicos com inibidores específicos para subtipos têm mostrado
claramente que a atividade antidepressiva, bemcomo
os principais efeitos adversos dos IMAOs, associa-se ã inibiçãode
MAO-A. A MAO esta localizadaintracelularmente,
associando-se principalmente às mitocõndrias, e tem duas
funções principais:
1. Dentro das terminações nervosas, a MAO regula a
concentração intraneuronal livre de norepinefrinaou de
5-HT, e por isso os depósitos liberáveis desses
transmissores (Cap. 14). Não está envolvida na
inativação do transmissor liberado.
2. A MAO é importante na ativação de aminas endógenas
e ingeridas, como a tiramina, que, de outra forma,
produziríam efeitos adversos.
Aspectos químicos
Os inibidores da monoamino-oxidase são análogos de
substratos com estrutura semelhante ã da feniletilamina,e
a maioria contém um grupo reativo (p. ex., hidrazina, propargilamina,
ciclopropilamina) que possibilitaao inibidor
ligar-se de maneira covalente ã enzima, resultando em inibição
não competitiva e duradoura. A recuperação da atividade
da MAO depois da inibição leva várias semanas
com a maioria dos fármacos, porém é mais rápida após o
uso da tranilcipromina,que forma ligação menos estável
com a enzima. A moclobemidaatua como inibidorcompetitivo
reversível.
Os inibidoresda monoanuno-oxidasenão são particularmente
específicos em suas ações e inibem várias outras
enzimas, bem como a MAO, incluíndo muitas enzimas
envolvidas no metabolismo de outros fármacos. Isso é responsável
por algumas das muitas interações clinicamente
importantes associadas aos IMAOS.
Efeitos farmacológico:
Os inibidores da monoamino-oxidase causam aumento
rápido e sustentado do conteúdo de S-HT, norepinefrina e
dopamina, sendo a 5-HT mais afetada, e a dopamina menos.
Ocorrem alterações semelhantes nos tecidos periféricos,
como coração, fígado e intestino, e também são detectáveis
aumentos das concentrações plasmáticas dessas enzimas.
Embora esses aumentos do conteúdo tecidual de aminas
sejam amplamente causados pelo acúmulo nos neurônios,
a liberação de transmissor em resposta à atividade nervosa
não aumenta. Diferentemente do efeito dos ADTs, os
DvíAOs não aumentam a resposta dos órgãos periféricos,
como o coração e os vasos, ã estimulação nervosa simpática.
O principal efeito dos IMAOs é aumentara concentração
citoplasmática das monoaminas nas terminações nervosas,
sem afetar grandemente os depósitos vesicularesque
formam o compartimento (pool) liberavel por estimulação
nervosa. O aumento do compartimento (pool) citoplasmatico
resulta em aumento da taxa de liberação espontânea
das monoaminas e, também, aumento da liberação por
aminas simpatomiméticascom ação indireta, como a anfetamina
e a tiramina (Cap. 14 e Fig. 14.8). A inibiçãoda MAO
aumentaa proporção que se libera e, desse modo, aumenta
a resposta. A tiramina, assim, causa elevação muito maior
da pressão arterial em animais tratados com IMAO que nos
controles. Esse mecanismo é importante em relação à
"reação aos queijos" produzida pelos DviAOs no homem
(ver tópico adiante).
Em indivíduosnormais, os IMAOs causamaumentoimediato
da atividade motora e desenvolvemeuforia e excitação
durante alguns dias. Diferem dos ADTs, que causam apenas
sedação e confusão quando administrados a indivíduos não
depressivos. Os efeitos dos IMAOs sobre o metabolismodas
aminas desenvolvem-se rapidamente, e o efeito de uma
única dose dura vários dias- Há clara discrepância, como
com os ISCSs e ADTs,entre a resposta bioquímicarápida e
o efeito antidepressivo tardio.
Efeitos adversos e toxicidade
Muitos dos efeitos adversos dos IMAOs resultam diretamente
da inibiçãoda IvlAO, mas alguns são produzidos por
outros mecanismos.
A hipotensão é um efeito adverso comum; na verdade, a
pargilina era antigamente usada como anti-hipertensivo.
Uma explicação possível para esse efeito - na verdade, era
sperado o efeito oposto
- é que as aminas, como a dopamina
ou a octopamina, se acumulamdentro das terminações
nervosas simpáticas periféricas e deslocam a norepinefrina
das vesículas de armazenamento,reduzindo, assim, a liberação
de norepinefrinaassociada ã atividade simpática.
A estimulação central excessiva pode causar tremores,
excitação, insônia e, em superdosagem, convulsões.
Aumento do apetite, levandoa ganho de peso, pode ser tão
extremo a ponto de exigir que o fármaco seja mterrompido.
Os efeitos atropínicos (boca seca, visão embaçada,retenção
urinária etc.) são comuns com os INIAOs, embora sejam
problema menor que com os ADTs.
Os DviAOs do tipo hidrazina
mais a resposta cardiovascular à tiramina da dieta, assim
acentuando a reação aos queijo. Essa combinaçãode fármacos
também pode produzir excitação e hiperatividade.
Os inibidores da monoamino-oxidase podem interagir
com a petidina (Cap- 41), causando hiperpirexia intensa,
com agitação, coma e hipotensão- O mecanismo é incerto,
mas, provavelmente, é produzido um metabolito anômalo
da petidina, em razão da inibiçãoda desmetilação.
6
o A mlrtazaplna bloqueia os receptores cr-adrenérgicos e
5-HTgc, aumentandoa liberaçãotanto de norepinefrina
quanto de 5-HT.
o A mirtazapina pode atuar mais rapidamente do que outros
antidepressivos, e causa menos náusea e disliinções sexuais
que os ISGSs.
I A Irazodona bloqueia os receptores S-lflge S-HTm alem
da captura de 5-H'l'.
o A mlanserlna bloqueia os receptores H., 5-l-lTa e a... Sua
utiização vem sendo reduzida devido ao risco de depressão
da medula óssea. E recomendada a realção de
hemogramas frequentes.
0 Os efeitos adversos cardiovasculares desses fámraoos são
menores que os dos antidepressivos tricllcidos.
0 Os principais exemplos são fenelzlna,tranllclpromlna,
Isocarboxazlda (irreversíveis, de ação longa e não
seletivos entre MAOhA e B) e moclobemlda [reversível, de
ação curta e seletiva para MAO-A).
0 IMAOs de ação longa:
principais
- efeitos adversos: hipotensão postural
(bloqueio simpático); efeitos atropinicos (como com os
ADTs);ganho de peso; estimulação do SNC, causando
agitação. insônia, hepatotoidcidade e neurotoxicidade
(rara).
superdosagem aguda causa estimulação do SNC,
algumas vezes convulsões.
“reação ao queijo'. ou seja, resposta hipertensiva
intensa a alimentos contendo tiramina (p. ex., queijo,
cerveja, vinho, carne de game, extratos de leveduras
ou de soja). Tais reações podem ocorrer até 2 semanas
após o tratamento ser interrompido.
0 A interação com outras aminas (p. ex., efedrlna, em
desccngestionantes de venda livre. clomlprsmlna e outros
ADTs) e alguns outros fármacos (p. ex., petldlna) também
e potencialmente letal.
0 A moclobemida e usada para depressão maior e fobia
social. A reação ao queijo e otrlras interações medicamentosas
são menos intensas e com duração mais curta que
com os IMAOs de longa duração.
o Os IMAOs são muito menos usados que outros
antidepressivos em razão de seus efeitos adversos e
graves interações.
o São indicados para depressão mais grave em pacientes
que não tenham respondido a outros fánrraoos.
OUTROS AGENTES
O metilfolato,administrado como suplemento diário, pode
ser eficaz em indivíduosdepressivos que apresentam baixos
níveis de folato.
0 eslrogênio, que é conhecido por melhorar o humor em
mulheres durante a pré-menopausa, pode também ser útil
para o tratamento da depressão pós-parto. Sua eficácia no
tratamento de outras formas de depressão não está clara.
Alem das bem documentadas ações hormonais no organismo
(Cap. 34), também apresenta ações nos sistemas
monoaminérgicos,GABAé-rgicose glutamatérgicoscerebrais
(Caps. 37 e 38)
ANTIDEPRESSIVOS DO FUTURO
Após um período de poucas descobertas, existem agora
diversos novos fármacos promissores em desenvolvimento
("Lodge Sr: Li, 2008; lvlatheur et ai., 2008). Essa podem ser
classificados dentre as seguintes categorias:
c
Fármacos que afetam a transmissão de monoaminas,
inclusive fármacoscom uma ou mais das seguintes
propriedades agonismo
-
ao receptor [ia-adrenergico,
agonismo ou antagonismo ao receptor dopaminico D»
agonismo total parc1a1_ao ou receptor S-HTMe
antagonismo
_
ao receptor o-HTLE, assim
como inibição
É:: captura de dopamina, norepinfçTñpna e 5-HT.
o macos que atuam nos canais 1 cos.
Surpreendentemente, todos os agonistas, agonistas
parciais e
antagonistas_dos receptores nicotinicos
parecem possuir propriedades antidepressivas. A
explicação pode estar relacionada
com o que é
necessário para reduzir a ativação do receptor e que
agonistas induzem os
a_ dessensibilizaçãodeste, e os
agonistas parciais inibema aceulcolma endógena. O
interesse de fármacosque atuam nos receptores
NIvfDA foi estimulado pela observação de que
única dose de cetamina (Cap. 40) rapidamente uma
alivia os
sintomas da depressão, e esse efeito perdura por dias.
As ANTAquinases,fármacos
:É: potencializam as
respostas no receptor
_
o A depressão leve, em geral, e mais bem tratada
inicialmente com medidas que não envolvem fánnacos,
com os fámracos antidepressivos sendo ulilidossomente
se a resposta for fraca.
0 A utilizaçãode fánnaoos antidepressivos é aconselhável
para o tratamento de depressão moderada a grave.
o A eficácia clinica dos fámracos antidepressivos é limitada e
varia entre individuos. Os testes dlnicos produziram
resultados inoonsistentes, devido a resposta placebo e
flutuações espontâneasnos níveis de depressão.
0 As diferentes classes de fámracos antidepressivos
apresentam eficiência semelhante, porém possuem efeitos
adversos distintos.
O fármacode escolha é baseado nos aspectos do
individuo, incluindo doença concomitante (os ADTs, em
particular, possuem inúmeras indicações) e tratamento
(IMAOs eADTscausam interações importantes), risco de
suicidio e resposta prévia ao tratamento. Sendo o restante
igual, prefere-se a utiliçãode um ISCSs, já que
apresentam melhor tolerância e são menos perigosos em
casos de superdosagem.
Os fánnacos antidepressivos demoram muitas semanas
para que seus efeitos se iniciem; portanto. decisões
relacionadascom a dosagem ou alteração do medicamento
não devem ser precipitadas. A utilização de IMAOs está
restrita a especialistas.
Um regime eficaz deve continuar por pelo nrenos 2 anos.
Em situações urgentes, a opinião do especialista deve ser
considerada em relação à possivel utilizaçãoda terapia de
eletroconvulsão.
Fánnaoos ansiollticos (p. ex., benzodiazepinas,Cap. 43),
ou antipsicóticos (Cap. 45) são úteis como terap adjunta
em alguns pacientes.
580
entre 60% e 80%; parece ser tratamentoeficazpara depressão
suicida grave, além de apresentar a vantagem de produzir
respostas rápidas. A principal desvantagem da ECT é que
costuma causar confusão e perda de memória que duram
dias ou semanas.A TMS administra estimulação elétrica sem
anestesia ou convulsão e não causa dano cognitivo (Kirkcaldie
et ai., 1997).
O efeito da ECT sobre animais de experimentação tem
sido cuidadosamente analisado para se verificara existência
de indícios quanto ao modo de ação dos antidepressivos,
mas os indícios que existem ainda são enigmáticos-A síntese
e a captura de 5-HT ficam inalteradas, e a captura de norepinefrina
aumenta um pouco (diferentemente do efeito dos
ADTs). A diminuição da responsividade dos receptores
B-adremérgicos,tanto a bioquímicacomo a comportamental,
ocorre com ECT e administração de antidepressivos, mas
alterações nas respostas mediadas pela 5-HT tendem a ir em
direções opostas (Maes S: Meltzer, 1995).
Existem relatos de que a estimulação cerebral profunda,
que também vem sendo utilizadano tratamento da doença
de Parkinson (Cap. 39), na qual a atividade em uma região
cerebral específica é alterada através de eletrodos cirurgicamente
implantados, é eficaz em pacientes que não respondem
a outros tratamentos (Mayberg et el., 2005). A eficacia
de outra técnica, a estimulação vagal, para a produção de
benefíciosduradouros na depressão não esta clara
para o tratamento de outras alterações além da depressão.
Essas incluem:
c dor neuropática (p. ex., amitriptilina,nortriptilina;
Cap. 41)
c alterações de ansiedade (p. ex., ISCSs, venlafaxina,
duloxetina; Cap. 43)
c ñbromialgia (p. ex., duloxetina, venlafaxina,IS(Bs,
ADTs;Cap. 41)
c depressão bipolar (p. ex., fluoxeünaassociada a
olanzepina;ver adiante)
c obesidade (p. ex., sibuuannina; Cap. 31)
o abandono do tabagismo (p. ex., bupropriona; Cap. 48)
o distúrbio de atenção com hiperatividade (p. ex.,
atomoxetina;Cap. 47).
Vários fármacos são agora usados para
controlar as oscilações
de humor característicasda doençamaníaco-depressiva
(bipolar).Os principais fármacos são:
o
lítio
o vários antiepilépticos,como catbamazepina,valproato,
lamotrigina
o alguns fármacosantipsicoticos atípicos, por exemplo,
olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol.
Quando utilizadospara o tratamento de depressão bipolar,
o lítio e os agentes antiepiléptícossão geralmente referidos
comojffmmcos de estabilizaçãodo humor.
Outros agentes que podem possuir algum efeito beneñco
para o tratamento da depressão bipolar são os benzodiazepínioos
(para acalmar,induzir solonencia e reduzir a ansiedade),
memantina,amantadina,e cetamina. A utilizaçãode
fármacosantidepressivos é controversa. É recomendada sua
administração em conjunto com um agente antimania pois,
em alguns pacientes, esses fármacos podem induzir ou
aumentara mania.
Usados profilaticamentena depressão bipolar,os fármacos
impedem as oscilações de humor e, desse modo, podem
reduzir as fases depressiva e maniaca da doença São dados
durante longos períodos, e seus efeitos bertéficos levam 3-4
semanas para desenvolver-se. Dados em crise aguda, são
eficazes somente para reduzir a fase de mania,masnão a fase
depressiva (embora o lítio, algumas vezes, seja usado como
adjunto dos antidepressivos em casos graves de depressão
unipolar).
LlTlO
O efeito psicotrópico do lítio foi descoberto em 1949 por
Cade, que previu que os sais de urato deveriam impedir a
indução pela uremia de um estado de hiperexcitabilidade
em cobaias. Ele verificou que o urato de lítio produzia um
efeito, rapidamentevisto que se devia ao lítio, e não ao urato,
e prosseguiu mostrando que o lítio produzia melhorarápida
em um grupo de pacientes rnaníacos.
Os fármacos antiepilépticos atipicos (ver adiante) são
igualmente eficazes em tratar a mania aguda; atuam mais
rapidamente e são consideravelmente mais seguros, de
modo que o uso clínico do lítio é confinado principalmente
ao controle profiláticoda doençamaníaco-depressiva.A utilização
do lítio vem declinandof' Seu uso é relativamente
difícil,já que necessita de monitoração constante da concentração
plasmáticae existe potencial para problemasno caso
5 O declínio do uso do lítio pode estar sendo influendadopelo
desequilíbrioda comercialização deste simples Ion ínorgânico em
relação a outros agentes farmacológicosde
pacientes com lesão renal e de interações medicamentosas,
por exemplo, com diuréticos (Cap. 56). O lítio pode
apresentar efeitos benéficos em doenças neurodegenerativas,
como o mal de Alzheimer (Cap. 39).
Efeitos farmacológico:e mecanismo de ação
O lítio é clinicamente eficaz em concentração plasmáticade
0,5-1 mmol/1, e acima de 1,5 mmol¡l produz vários efeitos
tóxicos, de modo que a janela terapêutica é estreita. Em
indivíduosnormais, 1 mmol/l de lítio no plasmanão apresenta
efeitos psiootrópicos apreciáveis. Produz, contudo,
muitas alterações bioquimicasdetectáveis, e ainda não está
claro como elas podem estar relacionadascom o seu efeito
terapêutico.
O lítio é um cátion monovalente que pode simular o
papel do Na* em tecidos excitáveis, sendo capaz de permear
os canais de Na' controlados por voltagem que são responsáveís
pela geração de potenciais de ação (Cap. 4). Não é,
contudo, bombeado para fora pela Na'/KtàTPase e, portanto,
tende a acumular-se dentro de células excitáveis,
levando ã perda parcial do K* intracelulare à despolarização
da célula
Os efeitos bioquímicos do lítio são complexos e inibem
muitas enzimas que participam das vias de iransdução de
sinais. Acredita-se que os seguintes efeitos bioquímicos
sejam relevantes para suas ações terapêuticas:
o
Inibiçãoda inositol monofosfatase, que bloqueia a via
fosfatidilinositol(PI) (Cap. 3) no ponto em que o
fosfato de inositol é hidrolisado a inositol livre,
resultando em depleção de PI. Isso impede a formação
de trisfosfato de inositol estimulada por agonistas
através de vários receptores ligados ao PI e, portanto,
bloqueia muitos efeitos mediados pelos receptores.
o Inibiçãodas isoformas de glicogênio sintase quinase 3
(GSKS), possivelmente por competir com o magnésio
por sua associação com essas quinases. As isoformas
GSK3 fosforilamalgumasenzimas-chaveenvolvidas
nas vias que levam a apoptose e formação de amiloide
(Phiel S: Klein, 2001). O lítio pode afetar também as
isoformas GSK3 indiretamente atraves da interferência
em sua regulação por Akt, uma serína/ueonina
quinase muito semelhante regulada por sinalização
mediada por PI e arrestinas (Cap. 3; Beaulieu et al.,
2009).
O lítio também inibe a produção de AlvlPc induzida por
hormônios e bloqueia outras respostas celulares (p. ex., a
resposta das células tubulares renais ao hormônio antidiurético
e da tireoide ao hormônio tireostimulante; Caps. 28 e 33,
respectivamente). Esse não é, contudo, um efeito acentuado
no cérebro.
A seletividade celular do lítio parece depender de sua
captura seletiva, refletindo a atividade dos canais de sódio
em diferentes celulas. Isso poderia explicar sua ação relativamente
seletiva no cérebro e no rim, embora muitos outros
tecidos usem os mesmos segundos mensageiros. Não obstante
tais esclarecimentos,nossa ignorância sobre a natureza
do distúrbiosubjacenteàs oscilações de humor na depressão
bipolarnos deixa tatear em busca de ligações entre os efeitos
bioquinúcos e profiláticosdo lítio.
Aspectos formococinéticos e toxicidade
O lítio é administrado por via oral, como sal de carbonato, e
é eliminado pelo rim. Cerca de metade de uma dose oral é
eliminada em cerca de 12 horas - o
restante, que presumivelmente
representa o lítio captado pelas células, é eliminado
durante as próximas1-2 semanas.Essa fase muito lenta
significa que, com dosagem regular, o lítio acumula-se lentamente
durante 2 semanas ou mais, antes de o estado de
equilíbrioser alcançado.O limite terapêutico estreito para a
concentração plasmática(aproximadamente(1,5-1,5 mmol/l) 581
significa que o monitoramento da concerto-ação no plasmaé
essencial. A depleção de Na* reduz a taxa de eliminação pelo
aumentoda reabsorção do lítiopelo túbuloproximale, desse
modo, aumentaa probabilidadede toxicidade.Os diureticos
que atuam distalmenteao túbulo proximal (Cap. 23) também
tem esse efeito, e a doença renal também predispõe ã toxicidade
pelo lítio.
Os principais efeitos tóxicos que podem ocorrer durante
o tratamento são os seguintes:
c
o
o
o
náuseas, vômitos e diarreia
tremor
efeitos renais: poliúria (com sede resultante), decorrente
de inibição da ação do hormônio antidiurético. Ao
mesmo tempo, ha certa retenção de Na* associada ao
aumento da secreção de aldosterona. Com o tratamento
prolongado, pode ocorrer lesão tubular renal grave,
tornando essencial monitorar a função renal
regularmente em pacientes tratados com lítio
aumento de volume da tireoide, algumas vezes
associado a hipotireoidismo
o ganho de peso
o perda de pelo (cabelo).
A toxicidade aguda pelo lítio resulta em vários efeitos neurológicos,
evoluindo da confusão e do comprometimento
motor para o coma, convulsões e morte, se a concentração
plasmáticachegar a 3-5 mmol/l.
FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
A carbamazepina, o valpmato e a lamotrigina possuem
menos efeitos adversos que
o lítio e mostraram-se eficazes
para o tratamento de depressão bipolar.
Assume-se que os mecanismos de ação dos fármacos
anticonvulsivos na redução da depressão bipolar sejam os
mesmos da sua atividade anticonvulsiva. Enquanto cada
fármacoapresenta múltiplasações (Tabela44.1),os fármacos
antiepiléptricoseficazes no tratamento da depressão bipolar
compartilham a propriedade de bloqueio dos canais de
sódio, embora existam diferenças sutis na sua eficácia, nas
varias fases da depressão bipolar.O valproato e a carbamazepina
são eficazesno tratamento de crise agudas de mania
e para o tratamento a longo prazo dessa patologia, embora
a carbamazepinapossa não ser tão eñcaz para o tratamento
na fase depressiva. Algumas vezes, o valproato é administrado
junto com outro fármacocomo o lítio. A lamotrigina
é eficaz na prevenção de recorrencia tanto da mania quanto
da depressão. O riluzol, que foi desenvolvido para o tratamento
de esclerose amiotrópica lateral (Cap. 39), apresentou
atividade anticonvulsiva em modelos
582
Geral
Stahl, S.M., 2008. Depression and bipolar disorder, third ed. Cambridge
University Press, New York.
Patogênese da moléstia depressiva
Charney, DS., Manji, M.K, 2004. Life stress, genes and depression:
multiple palhwayslead to increased risk and new opportunities for
intervention_ Sci. STKE. ZIIM: re5. httpj/wwwstkeorg. (Revisão
detalhada do atual entendimento da _ñriopatologia da depressão, que ressalta
o papel da plasticidade neural, da neurogênese e da apoptose)
Cryan, ].F., Slattuery, DJK-, 2007. Animal models of mood disorders:
recent developments. Curr. Opin Psychiauy20, 1-7. (Revisão útil
sobre modelos animais)
Duman, RS., 2034. Depression: a case of neuronal life and death?
Biol. Psychiatry 56, 140-145. (w as evidências que sugerem que a
perda neuronal do lripoearnpo e do córtex pré-_frontal resulta em sintomas
depressivos e que os antidepressivos agem :indiretamente promovendo a
neu-rogênese)
Gardier, A.M., 2MB. Mutant mouse models and antidepressant drug
research: focus on serohonin and brain-derivedneurotrophicfactor.
Behav. Pharmacol. 20, 18-32.
Maes, M., Meltzer, H_Y., 1995. The serotonin h
thesis of major
depression_ In: Bloom, F-E., Kupfer, D.]_ (Eds.), sychopharmacology:
the fourth generation of progress. Raven Press, New York.
(Revisão que mostra corno a atenção se desviou na direção do envolvimento
da S-HT, e não da norepinefrina, na etiologia da depressão)
Manji,H.K., Drevets, W.C, (Iharney,DS., 2001. The cellular neurobiology
of depression. Nat Lied. 7, 541-547. (Revisão teórica dos
possiveis mecanismos implicados e do papel da neurodegeneração e da
neu-roplasticidade nos transtornos depressivos, tentando avançar par-a
além da teoria das monoarninas)
Santarelli, L, Saxe, M., Gross, C, et al., 2003-
Estimulantes do SNC e
psicotomimétícos
584
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Neste
capitulo, descrevemos substâncias que tên1
efeito predominantementeestimulantesobre o sistema
nervoso central (SNC),- estas distribuem-se em duas
grandes categorias:
1. estimulantes psicomotores
2. substânciaspsicotomimétícos (alucinógenas)
As substânciasda primeira categoria têm acentuado
efeito sobre a função mental e o comportamento,
produzindo excitação e euforia, redução da sensação
de cansaço e aumento da atividade motora.
As substancias da segunda categoria afetam principolmente
os padrões de pensamento e a percepção,
distorcendo a cognição de modo complexo.
A Tabela 47.1 resume a classificação das substancias
discutidas neste capitulo.
Vãrias dessas substancias não possuem usos clinicos,
mas são usadas para obietivos recreacionais e,
como tais, são reconhecidas como fármacosde abuso.
Esse aspecto é discutido no Capítulo 48.
ESTIMULANTES PSICOMOTORES
ANFETAMINAS E FÁRMACOS
RELACIONADOS
As anfetaminas (speed ou billywlrizz) e o dextmisõmero
ativo, a dextroanfetamina(diarias),juntamentecom a metanfetamina
(Lnstal ou gelo de meta) e o melílfenidato (mais
conhecido pelo seu nome comercial Ritalina),compreendem
um grupo de fármacoscom propriedades químicase farmacológicas
muito semelhantes (Fig. 47.1). Esses fármacos
atuam por liberação de monoaminas, sobretudo dopamina
e norepinefrma,nas terminações nervosas cerebrais (Seiden
ct ai., 1993; Green et al., 2003). São substratos para os transportadores
da captura de amina neuronal e causam liberação
desses mediadores (Caps. 14 e 38),produzindo os efeitos
agudos descritos adiante. Com o uso prolongado, são neurotóxicas,
causando degeneração das terminações nervosas
que contêm aminas e, finalmente,morte celular. Esse efeito
provavelmente e causado pelo acúmulo de metabólitos
reativos dos compostos de origem nas terminações nervosas.
Está bemdocumentado em animais de experimentação,
e acredita-se que também ocorra no homem, sendo possivelmente
responsável pelos efeitos psicológicos adversos
de longo prazo
em usuarios habituais de derivados de
anfetamina.
A monografia de Iversen (2006) traz mais informações
sobre a farmacologia, os usos e os riscos do uso de
anfetaminas.
Efeitos farmacológico:
Os principais efeitos centrais dos fármacos semelhantes às
anfetaminassão:
o estimulação locomotora
o
o
o
o
euforia e excitação
insônia
aumento de disposição
anorexia.
Ademais,as anfetaminastêm ações simpatomiméticasperiféricas,
produzindo elevação da pressão arterial e inibição
da motilidadegastrintestinal.
No homem, a anfetamina causa euforia; pela via intravenosa,
esta pode ser tão intensa que já foi descrita como
"orgasmica". Os indivíduos tornam-se confiantes, hiperativos
e conxrersadores, e diz-seque aumentao impulso sexual.
A anfetamina reduz o cansaço físico e mental, e os fármacos
semelhantes ã anfetaminacausam acentuadaanorexia,mas,
com a administração contínua, esse efeito desaparece e a
ingmtão de alimentos volta ao normal. Os ratos rapidamente
aprendem a pressionar uma alavancapara obter uma
dose de anfetamina -
uma indicação de que a droga é
recompensadora.
Muitos estudos têm mostrado melhora no desempenho
mental e físico nos muito fatigados, embora não naqueles
após repouso adequado (o uso das anfetaminasno esporte
é descrito no Cap. 58). O desempenho mental melhora para
tarefas simples tediosas muito mais do que para tarefas
difíceis -
estudos em animais que utilizaramanálises
em
complexas de paradigmas comportamentais, as anfetaminas
tornaram os animais mais ocupados, em vez de mais
inteligentes( As anfetaminastan sido usadas para melhorar
o desempenho de soldados, pilotos militares e outros
que precisam permanecer alerta sob condições de extremo
cansaço. Elas também estão em voga como meio de ajudar
estudantes a se concentrarem antes e durante as provas,
mas a melhora causada pela redução do cansaço pode ser
contrabalançadapelos erros do excesso de autoconfiançae
queda da
capacidade de lidar com grande quantidade de
informações.
Os efeitos adversos das anfetaminasincluem ansiedade,
irritabilidadee inquietação, ã medida que as reservas energeticas
do corpo vão se esgotando. Em doses elevadas, as
anfetaminaspodem induzir a pânico e paranoia.
Em animais de experimentação,os efeitos comportamentais
das anfetaminas são produzidos pela liberação de catecolaminas
no cérebro, visto que o pre-tratamento com 6-hidroxidopamina,que
causa depleção de norepinefrina(noradrenalina)
e dopamina no cérebro, abole o efeito da anfetamina,
bem como o pre-tratamento com u-metiltirosina,
inibidorda biossíntese de catecolaminas(Cap. 14). De modo
semelhante, os inibidoresda monoamino-oxídase (Cap. 46)
potencializam os efeitos da anfetamina, presumivelmente
por bloqueio do metabolismo. O interessante é que a reserpina,
que inibe o armazenamentovesicular de catecolaminas
(Cap. 14), não bloqueia os efeitos comportamentais da
anfetamina. Isso provavelmenteporque a anfelaminalibera
catecolaminas citosólicas, e não vesiculares (Cap. 14). Os
lNão se deve esquecer do caso do estudante de medicina que m
diz ter tomado quantidades enormes de dcxuoanfetamixia,saiu da
sala da prova com disposição confiante, depois de ter passado 3
horas iscrevendo repetidamente seu nome.
Categoria
Exemplols)
Mecanlsmols) de ação
lrnporlüicla dfnlca
Estimulantes psicornotcres
Fármacospsicotomiméticos
(alucirógenos)
Anfelamina e compostos
relacionados(p. ex.,
dexanfetamira, metilanfelamira,
metilfenidato)
Metilxantinas
(p. ex., tafelna, teoñlina)
LSD
MDMA (ecstasy)
Mesina
Psiocirina
Celamina
,af-tetra-hidrccmabinol
liberaçãode catecolaminas
inibiçãoda captura de
catecolamiias
inibiçãoda cmtura de
catecolamiras
Anestésico local
inibiçãoda fosfodiesterase
Antagonismo dos receptores
A¡ da adenosina
Agonista dos receptores
S-HTM(Caps. 15 e 38)
Libera 5-HT e bloqueia sua
captura
Não conhecido
Quimicamente semelhante
à anfelamina
Quimicamente relacionada
com a 5-HT; provavelmente
atua em receptores 5-HT,,.
A fenciclidina(PCP) é
qrimicamente semelhante
Bloqueia os canais iünicos
operados pelo receptor de
NMDA (Cap. 37)
Ativa os receptores CB. e
CB, (Cap. 18)
Agonista dos receptores
Metilfenidatoe dexanfetarninausados para tratar
TDAH em crianças;de outra forma, uso clinico muito
limitado
Alguns agentes são usados, ocasionalmente. como
supressores do apetite
Risco de dependência, efeitos colaterais simpatomiméticos
e hipertensão pulmonar
Importantes, principalmente por serem fánnaccsde
abuso
Importante como fármacode abuso
Risco de lesão fetal
ocasionalmente usada em anestesia nasofaringea e
oftálmica (Cap. 42)
Usos clínicos não relacionadoscom a atividade
estimulante, embora a cafeína esteja incluida em
vários “únicos”
A teoñlina é risada pela sua ação sobre os músculos
cardíaco e brõnquico (Caps. 21, 27]
Constituintes de bebidas
Sem indicação clínica
Importante como fármacode abuso
Sem indicação clínica
Importante como fármacode abuso
Fármacode abuso anestésico rissociativo
E usada como modelo para esquizofrenia
Possui propriedades analgésicos e anlieméticas
(CHP- 13)
Sem uso clínico
SdvinoriiaA
opioides-x
5-H'I'. S-hidroxilriplamina:TDAH, Iranstomo do dáñcit rh atenção com trhcratividade: LSD, distilamirlado ácido Iisérgico; MDMA, malilanorioximatarfetamina.
efeitos comportamentais da anfetamina são devidos, principalmente,
à liberaçãode dopamina, e não de norepinefrina.
A evidência para isso é que a destruição do feixe noradrenergico
central não afeta a estimulação locomotora produ-
zida pela anfetamina enquanto a destruição do nucleus
uccumbens que contém dopamina (Cap. 38), ou a adminis-
i** ?H3
CHZCHNHZ
CHECHNHCHS
m-n
586
da esquizofrenia (Cap. 4:5). Quando o fármaco é suspenso
depois de alguns dias, geralmente ha um período de sono
profundo, e, ao acordar, o indivíduo sente-se letárgico,
depressivo, ansioso (algumas vezes tem comportamento
suicida) e faminto. Até uma única dose de anfetamina,insuficiente
para causar sintomas psicóticos, geralmente deixa o
indivíduo, mais tarde, sentindo-se cansado e depressivo.
Esses efeitos tardios podem ser o resultado da depleção das
reservas normais de dopamina e norepinefrina,mas não são
nítidas as evidênciasdisso.
A tolerância desenvolve-se rapidamente para euforia e
os efeitos anoréxicos da anfetamina,porém mais lentamente
para os outros efeitos (estimulação locomotora, comportamento
estereotipado e ação simpatomimética periférica).
A dependência à anfetamina parece ser consequência
do efeito posterior desagradável que ela produz e da insistente
lembrançada euforia, o que leva ao desejo de repetir
a dose. Não há síndrome de abstinência física nítida, como
ocorre com os opioides. Estima-se que apenas cerca de 5%
dos usuários apresentam evolução para a dependência
completa, sendo padrão habitual que a dose seja aumentada
à medida que se desenvolve a tolerância e depois
ocorram "porres" descontrolados em que o usuário toma
o fármaco repetidamente durante o período de 1 dia ou
mais, ficandocontinuamenteintoxicado.Podem ser consumidas
grandes quantidades em tais episódios, com elevado
risco de toxicidade aguda, e a demanda pelo fármacodestitui
o usuário de seu controle.
Nos animais de experimentação, quando se facilitaum
acesso ilimitado à anfetamina,fazem uso dela em quantidades
tão grandes que morrem dos efeitos cardiovascularesem
alguns dias. Dada em quantidades limitadas,também daenvolvem
padrão de dependência com consumo exagerado.
Aspectos farmucocinéficos
A anfetamina é rapidamente absorvida do trato gastrintesfinal,
porém para aumentar a intensidade da "onda" ela
também pode ser aspirada ou injetada. Na forma de cristal,
a base livre da metanfetaminapode ser queimada e fumada
de modo semelhante a cocaína (xreja aadiante). A anfetamina
atravessa livremente a barreira hematoencefálica.Faz
isso mais rapidamenteque outras aminassimpatomimeticas
de ação indireta, como a efedrina ou a tiramina (Cap. 14),
o que provavelmente explica por que produz efeitos centrais
mais acentuados que aqueles fármacos.A anfetamina
é eliminada principalmente de modo inalterada na urina, e
a taxa de eliminação aumentaquando a urina se torna mais
ácida (Cap. 9). A meia-vida plasmáticada anfetamina varia
de cerca de 5 horas a 20-30 horas, dependendo do fluxo
urinário e do pH urinário.
Uso clínico
Transtorno do dáficit da atenção com hiperrrti-vidade
(TDAH).O principal uso das anfetaminas é no tratamento
do TDAH,particularmente em crianças.O metilfenidatoé
o fármaco mais comumente usado, em doses mais baixas
que aquelasque causariameuforia e outros efeitos adversos.
O TDAH é afecção comum em crianças
- estima-se que
ocorra em até 9% dos jovens cuja hiperatividade
- incessante
e atenção muito limitada desagregam seu desenvolvimento
escolar e social. A eficácia das anfetaminastem sido
confirmadaem muitos ensaios controlados. Suspeita-se que
distúrbios nas vias de dopamina sejam subjacentes a sintomatologiado
TDAH, mas o mecanismo de ação das anfetaminas
não está claro.
Outros tratamentos com fármacos para TDAH incluem
o inibidorda captura de norepinefrina,a atomoxetina, agonistas
de receptores orradrenergicos, como a clonidina e a
guanfacina. O inibidor da captura de amina, modafinila,
não foi aprovado para uso pediátrico, mas pode ser eficaz
em adultos com TDAH.
Narcolepsia
Essa é uma condição incapacitante, provavelmente uma
forma de epilepsia, na qual o paciente súbita e imprevisívelmente
adormece em intervalos frequentes durante o dia.
A anfetamina é útil, mas não completamente eficaz. A
modafinila também é eficaz na redução da necessidade de
dormir e está se tornandomuito popular como fármaco"de
estilo de vida" (Cap. 58) para estudantes e profissionais
jovens.O oxibatode sódio, o sal de sódiodo -y-l-ridroxibutirato
(Cap. 37), é um depressor do SNC que, paradoxalmente,
está licenciado para o tratamento de narcolepsia com cataplexia
(inicio abrupto de paralisia de extensão variável,
geralmenteativadapor emoção, algumasvezes com postura
"congelada"). O fármaco é frequentemente usado em
excesso (abuso) e é controlado para ser tomado corretamente
(em repouso e 2-4 horas após
-
um despertador é
obrigatóriol);é prescrito por especialistas no caso de alterações
do sono.
Supressores do apetite. Os derivados da anfetamina
mostraram-se relativamente sem eficácia no tratamento da
obesidadeno homem, e tem sido abandonadosem razão de
sua tendência para causar hipertensão pulmonar, que pode
ser tão grave a ponto haver necessidade de transplante de
coração-pulmão.
Efeitos adversos
A utilidade clinica limitada da anfetamina é contrabalançada
por seus muitos efeitos adversos, incluindo hipertensão,
insônia, anorexia, tremores, risco de exacerbaresquizofrenia
e risco de dependência. Tambémfoi relatada hemorragia
cerebral depois do uso de anfetamina, possivelmente
decorrente de pressão arterial agudamente elevada. Há evidêncías
de que
o uso habitual de anfetaminas se associe a
efeitos psicológicos de longo prazo de muitos tipos, incluindo
sintomas psicóticos, ansiedade, depressão e comprometimento
cognitivo. A evidência no homem não é conclusiva,
mas verificada em conjunto com os dados em animais,
é sugerido que as anfetaminas podem causar lesão de longo
prazo.
Ô
o Os principais efeitos são:
aumentoda atividademotora
euforia e excitação
insônia
anorexia
com a administração prolongada, comportamento
estereotipado e psicótico.
0 Os efeitos devem-se principalmente à liberaçãode
cateoolaminas, especialmente norepinefrina e dopamina.
o O efeito estimulante dura algumas horas e é seguido de
depressão e ansiedade.
o A tolerância aos efeitos estimulantes desenvolve-se
rapidamente, embora possam persistir os efeitos
simpatomimétioos periféricos.
O As anfetaminasinduzem forte dependência
COCAÍNA
A cocaína (Streatfeild,2002) e encontrada nas folhas de um
arbusto sul-americano, a coca. Essas folhas são usadas por
suas propriedades estimulantes por nativos da América do
Sul, particularmente aquela de áreas montanhosas, que a
usam para reduzir o cansaço durante o trabalho em grandes
altitudes.
Considerável significado místico foi ligado aos poderes
da cocaína de elevar o espírito humano abatido, e Freud
testou o fármacoextensamente em seus pacientes e em sua
família,publicandoinfluentemonografia, em 1884, preconizando
seu uso como psicoestimulantezCl Colega oftalmologista
de Freud, Kõller, obteve suprimentos do fármaco e
descobriu sua ação anestésica local (Cap. 42), mas não se
comprovou que os efeitos psicoestimulantes da cocaína
fossem clinicamenteúteis. De outra forma, fizeram com que
ela se tornasse um fármaco usado generalizadammtepara
abuso em países ocidentais. Os mecanismose tratamentodo
abuso da cocaína são discutidos no Capítulo 48.
Efeitos farmacológicos
A cocaínase liga aos e inibeos transportadores responsáveis
pela captura da dopamina e da norepinefrina nas terminações
nervosas (Caps. 14 e 38), potencializando os efeitos
periféricos da atividade nervosa simpática e produzindo
acentuado efeito estimulante psicomotor.
Nos seres humanos, a cocaína produz euforia, loquacidade,
aumento da atividade motora e ampliação do prazer.
Os usuários se sentem em alerta, energética e fisicamente
fortes e acreditamque possuem capacidadesmentais melhoradas.
Seus efeitos assemelham-se aos das anfetaminas,
embora ela tenha menor tendência para produzir comportamento
estereotipado, delírios, alucinações e paranoia
Com dosagem excessiva, podem ocorrer tremores e convulsões,
seguidos de depressão respiratória e vasomotora. As
ações simpatomimeticas periféricas levam a taquicardia,
vasoconstrição e aumento da pressão arterial. A temperatura
do corpo pode aumentar pelo aumento da atividade
motora, juntamente com redução da perda de calor.
Animais de experimentação rapidamente aprendem a
pressionaruma alavanca para se autoadministraremcocaína
e continuarão a consumir a "droga" enquanto o acesso não
for limitado. Em camundongos transgênicos que não apresentam
o receptor D1, a melhora dos efeitos locomotores da
cocaínaé reduzida, porém surpreendentemente a autoadrninistração
da cocaínaaumenta, em contraste com outros fármacos,
como etanol e morfina (De Mei et al., 2009).
Uso crônico, dependência e tolerância
Sem dúvida a cocaína causa forte dependência psicológica
(Cap. 48), mas existe debate sobre o fato de o uso contínuo
induzir ou não tolerância e dependência física. Os usuarios
podem aumentar a dose da "droga", mas isso pode ser
reflexodo desejo de efeito maior, e não do desenvolvimento
de tolerância. Em animais de experimentação, pode ser
observada a sensibilização(o oposto da tolerância), porem
a relevância dessa situação em humanos não está clara (Bradberry,
2007). Como a anfetamina, a cocaína não produz
síndrome de abstinência nítida, mas pode ocorrer depressão,
disforia e fadiga, após o efeito estimulante inicial. A
retirada da cocaína, depois da administração por alguns
*Em 1860, um farmacêuticode origem corsa, Mariani,desenvolveu
bebidascontendo cocaína,Vin Mariani e The Mariani, que eram
vendidas com sucesso como tñnícos. Logo alguns imitadorcs
contcçaram a movimentar-se, e o 'The Marian¡ tornou-se o
precursor da Coca-Cola. Em 19113, a cocaínafoi removida da
Coca-Cola em razão dc sua associação cada vez maior a
dependência c criminalidade (Courtwrigltt, 2001, traz um relato
vivo).
dias, causa acentuada deterioração do desempenho motor e
do comportamento de aprendizado,o que é restaurado pela
retomada da dosagem do fármaco. Ha, desse modo, grau
considerável de dependência psicológica. A cocaína induz
dependência psicológica, na qual os usuários buscam os
efeitos estimulatorios e eufórioos do fármaco. Os mecanismos
celulares por trás do desejo e as abordagens farmacológicas
para reduzi-lo são discutidos no Capítulo 48. O
padrão de dependência, evoluindo do uso ocasional para a
escalada de dosagem ao uso compulsivo, é similar ao visto
com as anfetaminas.
Aspectos farmacocinéticos
muitas vias. Por
A cocaína e rapidamente absorvida por
muitos anos, os suprimentos ilícitosconsistiram em um sal
hidioclorico, que poderia ser administrado por inalação
nasal ou por via intravenosa. A segunda via produz euforia
intensa e imediata, enquanto a inalação nasal produz sensação
menos dramática e também tende a causar atrofia e
necrose da mucosa nasal e do septo.
O uso de cocaína aumentou expressivamente quando a
forma em base livre (crack) passou a estar disponível como
"droga" de rua. Quando uma solução aquosa de hidrocloreto
de cocaína é aquecida com bicarbonato de sódio, são
produzidos a base livre da cocaína, agua, C0¡ e NaCl. A
base livre da cocaína é insolúvel em água, precipita e pode
então ser enrolada em "pedras" de crack. A base livre da
cocaína vaporiza-se perto dos 90°C, muito mais abaixo da
temperatura de derretimento do hidrocloreto de cocaína
(190°C),que queima em vez de se tornar vapor. Portanto, o
crack pode ser fumado, com a base livre inalterada sendo
rapidamente absorvida pela ampla área de superfície dos
alvéolos, levando ao maior efeito no SNC do que aquele
obtido inalando-se cocaína. De fato, o efeito é quase
rápido tão
quanto o da administraçãointravenosa, e com menos
inconveniência e estigma social. As consequências sociais,
econômicas e até políticas düsa pequena alteração de formulação
tem tido longo alcance.
A duração da ação da cocaína, cerca de 30 minutos, é
muito mais curta que a da anfetamina. Ela é rapidamente
metabolizadapelo fígado.
Um metabólito da cocaína é depositado nos cabelos, e a
análise de seu conteúdo, jtmtamente com a da haste capilar,
permite que seja monitorado o padrão de consumo de
cocaína, técnica que tem revelado incidência muito maior
de uso da cocaína do que se relata voluntariamente. A
exposição ã cocaína intraútero pode ser estimada pela
artalise dos cabelos dos recem-nascidos.
Dcasionalmente, a cocaína ainda é usada topicamente
como anestésico local, principalmenteem oftalmologia e em
pequenas cirurgias de nariz e garganta, mas não tem outros
usos clínicos. É um instrumento farmacológicovalioso para
o estudo da liberação de catecolaminas e sua captura, em
razão de sua ação relativamente específica em bloquear a
captura de norepinefrinae de dopamina.
Efeitos adversos
Comumente ocorrem efeitos tóxicos nos que abusam de
cocaína. Os principais riscos agudos são eventos cardiovasculares
sérios (arritmiascardíacas,dissecção aortica e infarto
do miocárdio ou cerebral, ou, ainda, hemorragia). Dano progressivo
do miocárdio pode levar ã insuficiência cardíaca
até na ausênciade história de efeitos cardíacos agudos.
A cocaínapode comprometer gravemente o desenvolvimento
intrauterinodo cérebro (Volpe, 1992). O tamanho do
cérebro reduz-se significativamente em bebês expostos ã
cocaína na gravidez, e aumentam as malformações neurológicas
e de extremidades. A incidência de lesões cerebrais
isquémicas e hemorrágicas e de morte súbita infantil
também é maior em bebês expostos ã cocaína. A interpretação
dos dados e difícilporque muitos que abusam de cocaína
também usam outras "drogas" ilícitasque podem afetar o
587
588
o A cocaína atua inibindoa ptura de catecolaminas6
(especialmente dopamina) pelas tenninações nervosas.
o Os efeitos comportamentais da cocaína são muito
semelhantes aos das anfetaminas, embora os efeitos
psicomiméticos sejam mais raros. A duração é mais culta.
o A cocaína usada na gravidez comprometa o desenvolvimento
fetal e pode produzir malfonneçõesfetais.
o A cocaína produz forte dependencia psicológica.
desenvolvimentofetal, mas a probabilidadee que a cocaína
seja altamente prejudicial.
A dependência,principal efeito adverso psicológico das
anfetaminase da cocaína,tem efeitos potencialmentegraves
sobre a qualidade de vida (Cap. 48).
METILXANTINAS
Várias bebidas, particularmente o chá, o café e o cacau,
contêm metilxantinas,às quais se devem seus efeitos estimulantes
centrais leves. Os principais compostos responsáveis
são a cafeína e a teofilína. As nozes da planta cola
também contêm cafeína, que está presente em refrigerantes
com sabor de cola. No entanto, as fontes mais importantes
são, de longe, o café e o cha, responsáveis por mais de 90%
do consumo de cafeína. Uma xícara de café instantâneoou
cha forte contém 50-70 mg de cafeína, enquanto o café filtrado
contém cerca de duas vezes mais. Entre os adultos,
em países onde se bebem chá e café, o consumo diário
médio de cafeína é de cerca de 200 mg. Fnedholmet ai. (1999)
fornecem mais informações sobre a farmacologiae toxicologia
da cafeína
Efeitos fammcológicos
As metilxantinas têm as seguintes ações farmacológicas
importantes:
estimulação do SNC
diurese (Cap. 28)
estimulação do músculo cardíaco (Cap. 21)
relaxamento da musculatura lisa, üpecialmente da
musculatura brõnquíca (Cap. 27).
Os dois últimos efeitos assemelham-se aos da estimulação
dos receptores B-adrenérgicos (Caps. 14, 21 e 27). Acredita-se
que isso ocorra porque as metilxantinas (especialmente
a teoñlina) inibema fosfodiesterase, que é responsavel pelo
metabolismo intracelular de AlvIPc (Cap. 3). Desse modo,
aumentam o AliefPc intracelular e produzem efeitos que
simulam os de mediadores que
estimulam a adenilato-ciclase.
As metilxantirtas também antagonizam muitos dos
efeitos da adenosina, atuando sobre os receptores A, e A¡
(Cap. 16). Camundongos transgênicos que não possuem
receptores A¡ funcionais são anormalmente ativos e agressivos
e deixam de mostrar aumentoda atividade motora em
resposta ã cafeína (Ledent et al., 1997), sugerindo que o
antagonismonos receptores A¡ seja responsável por parte,
pelo menos, de sua ação estimulante no SNC. A cafeína
também sensibilizaos receptores de rianodina (Cap. 4),
porém esse efeito ocorre em concentrações mais elevadas
(> 10 mmol/l) do que aquelas alcançadas na ingestão
recreativa da cafeína. A concentração de cafeína alcançada
no plasma e no cérebro depois de duas ou três xícaras de
café forte - cerca de 100 umol/l - é suficiente para produzir
apreciável bloqueio dos receptores de adenosina e
pequeno grau de inibiçãoda fosfodiesterase. O efeito diurético
provavelmentedecorre de vasodilataçãoda arteríola
9
0 Cafeína e teoñlina produzem efeitos estimulantes
psicomotores.
0 O consumo médio de cafeína de bebidasé de cerca de 200
mgldia.
o Os principais efeitos psicológicos são redução do cansaço e
melhora do desempenho mental. sem euforia. Até grandes
doses não causam comportamento esteneotipado ou efeitos
psicomiméticos.
o As metilxantinasatuam principalmente por antagonismo em
receptores A¡ da purina e, em parte, inibindoa fosfodiesterasa,
produzindo assim efeitos semelhantes aos dos agonistas
dos receptores i3-adrenérgicos.
o As ações periféricas são exercidas principalmente sobre o
coração, a musculatura lisa e o rim.
o A teotilinaé usada clinicamente como broncodilatador;a
cafeína não é usada clinicamente.
glomerular aferente, causando aumento da taxa de filtração
glomerular.
A cafeína e a teofilina tem efeitos estimulantes muito
parecidos sobre o SNC. Em humanos, nota-se redução do
cansaço, com melhora da concentração e um fluxo de pensamento
mais claro. Isso é confirmado por estudos objetivos,
que têm mostrado que a cafeína reduz o tempo de
reação e produz aumento na velocidade em que cálculos
simples podem ser realizados (embora sem muita melhora
na precisão). O desempenho nas tarefas motoras, como
digitar e
na Índia, Tailândia,Indonésiae em outras culturas asiáticas.
A arecolina melhora o aprendizado e a memória.
A catinona e a cat-inn são ingredientes ativos encontrados
no arbusto khat_ A mastigação de suas folhas é popular
em partes da África,como Etiópia e Somália, e seu uso está
se espalhando pelas populações nos países ocidentais.
Nitritos como o nitrito de amila (Cap. 21) produzem
euforia à medida que
os batimentos cardíacos aumentam e
o sangue flui para a cabeça.Cefaleia, tontura, náusea e sensação
de flutuação,assim como a experiência de desaceleração
do tempo, são vivenciadas. 0 prazer sexual pode ser
aumentado.
Os fármacos psicotomiméticos (também denominados fármacos
psicodélicos ou nludnógenos) afetam o pensamento, a
percepção e o humor, sem causar acentuada estimulação
psicomotora ou depressão (Nichols, 2004). Pensamentos e
percepções tendem a tornarern-se distorcidas e oníricos, em
lugar de serem simplesmente mais aguçados ou vagos,
mudança e a
de humor, da mesmaforma, é mais complexa que
a simples mudança na direção da euforia ou da depressão.
O importante é que os psicotomiméticosnão causam dependência,
embora seus efeitos psicológicos se sobreponham
aos dos psicoestimulantes maiores fortemente promotores
de hábito, como a cocaína e as anfetaminas.
Os psicotomiméticosincluem os seguintes:
o Os fármacosque atuam sobre os transportadores ou
receptores de õ-hidroxitriptamina (S-HT). Estes
incluem a dietilamidado ácido lisérgico (LSD), a
o
o
c
psilocibinae a mescalina, que são agonistas nos
receptores S-HT¡ (Caps. 15 e 38), e a MDMA (ecstasy),
que atua principalmentepor inibiçãoda captura de
S-HT. A MDMA também atua sobre muitos outros
receptores e transportadores (Green et al., 2003) e tem
os efeitos psicoestimulantes poderosos e típicos das
anfetaminas,bem como efeitos psicotomiméticos.
A cetamina e a fenciclidinasão antagonistas nos
receptores de glutamatodo tipo NNIDA.
áÍ-tetta-hidrocanabinol(THC), ingrediente ativo da
cannabis,produz mistura de efeitos psicotomiméticos e
depressivos semelhantes, porém menos pronunciados
que aqueles produzidos pelo LSD. Esse fármacoé
estudado em detalhes no Capítulo 18.
A salvinorina A é agonista dos receptores ic-opioides.
LSD, PSILOCIBINA E MESCALINA
O LSD é um psicotomimetico excepcionalmente potente,
capaz de produzir fortes efeitos no homem, em doses inferiores
a 1 pg/kg. É um derivado químico do ácido lisérgico,
que ocorre no fungo do cereal Ergo# (Cap. 15) e foi primeiramente
sintetizado por Hoffman, em 1943. Hoffman
engoliu deliberadamente cerca de 250 pg de LSD (a dose
limite é agora conhecida como sendo ao redor de 20 pg) e
escreveu sobre a experiência 30 anos mais tarde: "As faces
daqueles que estavam ao meu redor pareciam máscaras
coloridas grotescas... acentuada inquietação motora, alternando
com paralisia... sensação pesada na cabeça, extremidades
e no corpo inteiro, como se estivessem cheios de
chumbo... reconhecimento claro de minha condição, estado
em que algumas vezes observava, a maneira de um observador
independente, que eu gritava meio loucamente."
Esses efeitos duraram algumashoras,após as quais Hoffman
adormeceu "e acordou, na manhãseguinte, serttindo-se perfeitamente
bem". À parte desses efeitos psicológicos
dramáticos, o LSD tem poucos efeitos fisiológicos.
A mescalina, que é derivada de um cacto mexicano,
sendo conhecida como alucinógeno há muitos séculos,
ficou famosa com Aldous Huxley, em The Doors of Perceptíon
(As Portas da Percepção). É quimicamente relacionada
com a anfetamina.
A psilocibinaé obtida de um fungo (conhecido coloquialmente
como cogumelo mágico). Os efeitos da ingestão
de psilocina são os mesmos experimentados com o LSD.
Efeitos farmacológico:
Os principais efeitos desses fármacos são sobre a função
mental, mais notavelmente a alteração da percepção, de tal
modo que imagens e sons pareçamdistorcidas e fantásticos.
Ocorrem alucinações
-
visuais, auditivas, táteis ou olfativas
-, e as modalidades sensitivas podem ficar confusas,
não tenham sido
de modo que os sons sejam percebidos como visões. Os
processos de pensamento tendem a ficar ilógicos e
desconectados, mas os indivíduos têm o discernimento de
que seu distúrbio é induzido pelo fármaco e, em geral,
acham a experiência hilariante. Ocasionalmente, em especial
se o usuário já está ansioso, o LSD produz uma sindrome
extremamente perturbadora (a "viagem ruim”),na
qual a experiência alucinatória assume qualidade ameaçadora
e pode ser acompanhada de delírios paranoicos. Além
disso, foram relatadosflashbacksda experiência alucinatóría
semanas ou meses mais tarde.
O LSD atua sobre vários subtipos de receptores 5-HT
(Caps. 15 e 38); acredita-se que seus efeitos psicotomiméticos
sejam mediados principalmente pelas ações agonistas
no receptor õ-HTM (Nichols, 2004). Inibe as descargas de
neurônios contendo 5-HT nos núcleos da rafe (Cap. 38),
aparentemente atuando como agonista nos autorreceptores
inibitórios dessas células. A importância dessa resposta
para os efeitos psicotomiméticos não é clara. A psilocibina
é defosforiladaà psilocina, que é um agonista de diferentes
receptores de 5-HT, inclusive o receptor S-HTM. O mecanismo
de ação da rnescalinaé menos bem definido. Existem
relatórios contraditórios sobre a atividade nos receptores
S-HTM. Também foi descrita sua ação como inibidor do
transporte de monoarninas.
Os principais efeitos dos psicotomimeticos são subjetivos,
de modo que não é surpreendente que
descobertos testes em animais que confiavelmente prevejam
atividade psicotomimetica no homem**
Dependência e efeitos adversos
Os psicotomimeiricosnão são amplamente autoadministrados
por animais de experimentação. Na verdade, diferentemente
da maioria dos fármacosque o homem amplamente
abusa, têm propriedades aversivas, e não de reforço, nos
testes de comportamento. A tolerância aos seus efeitos
desenvolve-se muito rapidamente, mas não há sindrome de
abstinência física em animais ou no homem.
Tem havido muita preocupação com relatos de que o
LSD e outros psicotomimeticos, alem de causar "viagens
ruins” potencialmente perigosas, podem levar a distúrbio
mental mais persistente (Abraham8: Aldridge, 1993). Flashbacks
inesperados podem ser muito perturbadores. Além
disso, há casos registrados em que a alteração de percepção
e as alucinações têm durado até 3 semanas, após dose única
de LSD, e de precipitação de crises em pacientes esquizo-
frênicos-
MDMA (ECSTASY)
A MDMA (BA-metilertodioximetanfetamina)é amplamente
usada como "droga de festa", em razão da euforia, perda
de inibições e onda de energia que induz. E um fármaco
*Um dos testes mais bizarrosenvolve aranhas, cujas teias
normalmente elegemos e simétricas tornam-sc desordcnadas e
irregulares quando os animais são tmtados com LSD. Vale a pena
procurar na Internet por "aranhas LSD" para ver as imagens.
589
_
estimulante que também possui efeitos alucinúgenos leves.
Sua experiência de uso foi associada ao uso de anfetamina
ou de [SD fraco.
Efeitos farmacológico:
Embora seja um derivado das anfetaminas (Fig. 47.1), afeta
a função das monoanúnas de maneira diferente das anfetaminas
(Green et al., 2003; Morton, 2005; Iversen, 2006). Inibe
os transportadores de monoaminas,principalmenteo transportador
de 5-HT, e também libera S-HT, sendo o efeito
resultante um grande aumento de 5-HT livre em certas
regiões do cérebro, seguido de depleção. Ocorrem alterações
semelhantes, porém menores, em relação ã dopamina
e a norepinefrma De maneira simples, os efeitos sobre a
função da S-HT determinam os efeitos psicotomiméiicos,
enquanto as alterações de dopamina e norepinefrina são
responsáveis pela euforia inicial e disforia de rebote mais
tardiamente. Embora não causadora de dependência, a
MDMA traz graves riscos, tanto de maneira aguda como no
longo prazo.
Podem ocorrer doença e morte súbita mesmo depois de
pequenas doses de MDMA. Isso pode ocorrer devido a
vários fatores:
c Hipertermia aguda (Pig. 47.2),resultando em lesão da
musculatura esquelética e insuficiência renal. Ainda não
está claro como esse efeito é produzido em humanos.
Pode ser mediada centralmente através da ativação dos
receptores dopaminérgicos de S-HT- Isso pode refletir a
ação da MDMA sobre a função mitocondrial,
exacerbada por dançasem que se gasta muita energia e
por alta temperatura ambiente.Parece que certos
individuos podem ser particularmente suscetíveis a esse
c
o
risco.
Excesso do consumo e retenção de água. A MDMA
causa secreção inapropriada do hormônio antidiurético,
causando sede, super-hidratação e hiponatremia
("intoxicaçãopor água") Os sintomas incluem tontura
e desorientação, levando a colapso e coma.
Falência cardíaca em indivíduoscom condição cardíaca
não diagnosticada.
Os efeitos tardios da IVIDMA persistem por alguns dias e
compreendemdepressão, ansiedade,irritabilidadee aumento
a "melancolia do meio da semana".
da agressividade
-
Tambemha evidências de efeitos deleterios de longo prazo
sobre a memória e a função cognitiva em grandes consumidores
de MDMA. Em estudos animais, a MDMA pode causar
degeneração dos neurônios de S-HT e dopamina, mas não se
tem certeza se isso ocorre no homem (Morton, 2005).
Cápsulas e pó ilícitos de ecstasy algumas vezes sofrem
contaminação ou são completamentesubstituídos por parametoxianfetanúna,
que produz efeitos comportamentais
semelhantes, porém pode ser mais perigosa para o usuário.
Outro fármaco relacionado é a àl-bromo-ZS-dimetoxifenetilamina(2CB).
CETAMINA E FENCICLIDINA
A cetamina (Special K) é um anestésico dissociativo (Cap.
40), atualmente usado como fármaco recreacional. Um
artálogo, a fenciclidina (PCP, "pó de anjo") era um alucinógeno
popular na década de 1970, porém seu uso
declinou. Esses fármacosproduzem a sensação de euforia.
Em doses mais elevadaspodem causar alucinações e sensação
de desligamento, desorientação e torpor. A PCP foi descrita
como causadora de episódios psicóticos e é usada em
animais de experimentação para a produção de um modelo
para a esquizofrenia (Ver Cap. 45 e Morris, et al., 2005).
Efeitos funnacológicos
Seu principal efeito farmacológico é o bloqueio do canal
receptor de NMDA (Cap. 37). Certa vez, isso foi erroneamente
descrito como "ação nos receptores de o-opioides".
O uso prolongado e regular da cetamina pode resultar em
dor intensa na bexiga, através de mecanismo desconhecido
até o momento. A combinação da cetanúna com fármacos
depressivos como álcool,barbitúricose heroína pode resultar
em superdosagem perigosa.
ournos FÁRMACOS PSICOTOMIMÉTICOS
41
É 4o
ã 39
E
ê
g 38
'
_
A salvinorina A é um agente alucinõgeno presente na
planta americana Salvia dívinomm, membro da familia da
menta. Originalmente, era utilizada pelos mazatecas no
México; recentemente, seu uso se espalhou e ficou conhecido
como ecstasy hemal. É agonista dos receptores
¡c-opioides (Cap. 41).* Em doses elevadas, pode ocorrer
delírio.
A DMT (dimetiltriptamina)e a DOM (LS-dimetóxi--lmetilanfetamina)são
fármacosalucinógenos sintéticos que
produzem efeitos semelhantes aos do LSD.
Os antagonistas dos receptores muscarínicos
37
-1 D 'l 2 3 4 5
Tempo [h]
O
A
Solução salina
MDMA 4 mgfkg
I MDMA 10 mglkg
I MDMA 15 mgkg
590
Fig. 47.2 Uma única injeção de MDMA causa
aumentode temperatura corpórea em ratos de
acordo com e dose. Fármacoactninislrado no tempo zero.
(Reproduzida com a permissão de Green et al., 2004.)
o Os principais tipos são:
- dletllamldado ácido Ilsérglco(LSD),pslloclblnae mescallna(ações relacionadascom a S-hidroidlriptamina[5-l-l1'| e
cateoolaminas)
- metllenodlorrlmetanfetamlna(MDMA, ecstasy)
- fenclclldlna.
0 Seu principal efeito é causar distorção sensitive de natureza fantástica e alucinatória.
9
o O LSD é excepcionalmente potente. produzindo sensação de dissociação duradoura e distúrbio do pensamento, algumas vezes com
alucinações e delírios ustadores, que podem levar à violencia. Os episódios alucinatóriospodem retomar depois de longo
intervalo.
0 O LSD e a fenciclidina precipitam crises esquizoñênicasem pacientes suscetíveis, e o LSD pode causar alterações psicopatológicas
duradouras.
o O LSD parece atuar como agonista nos receptores de 5-H'I'a.
o A MDMA é um análogo da anfetamina que tem efeitos psicoestimulantes, ban1 como psicotomiméticos potentes.
o A MDMA pode usar reação hiperlénnica aguda bem como ingestão ou retenção de água excessiva, algumasvezes fatal.
o Os psicotomimelicos não causam dependenciafls¡ e tendem a ser aversivos, ao inves de reforçantes,
em modelos animais.
0 A oatamina e a fenciclidinaatiram bloqueando o canal do receptor NMDA ativado por glutamato.
Referência geral
Courtwright, DT., 2001. Forces of habit: drugs and the making of
the modern world. Harvard University Press, Cambridge. (Um
registro Irishirico :acido dos fármacosque viriam)
Psicoestimulantes
Bradberry,CÍW., 2007. Cocaine sensitization and dopamine mediatíon
of cue effects in rodents, monkeys, and humans: areas of
agreement, disagreement, and implications for addiction. Psychopharmacology191,
705-717.
De Mei, C., Ramos, M., [linka,C, Borrelli,E., 2009.
Hábito,dependência
e abuso de fármacos
cousrnsnnçóss @sms
Neste capitulo, nós consideraremos os fánnacos que
são consumidos por escolha pessoal, e não porque são
prescritos por médico. Esses fármacossão amplamente
consumidos, pois proporcionam prazer (hedãnicos). A
relação dos fármacos mais frequentemente utilizados
é apresentada na Tabela 48.1, e inclui fármacos que
são utilizadoscom propósitos medicinais (p. ex., anestésicos
gerais, benzodiazepinicos, opioides e alguns
estimulantes), fám1acos não terapêuticos, que são
legais em alguns países (p. ex., nicotina e etanol), e
muitos outros que são amplamente utilizados,embora
sua produção, venda e consun1o tenham sido declarados
ilegais na maioria dos países ocidentais.
As razões pelas quais a utilização de cletenninado
fármacoem particular é vista como problema da sociedade-
e, portanto, pode ser considerada como "abuso
de droga”
- são complexase fogem da obietivo deste
livro. O fánnaco e sua atividade farmacológica são
apenas o ponto inicial. Para muitos fánnacosde abuso,
mas não todos, sua utilização contínua leva á dependência.
Aqui, nos revisamos de maneira resumida as
classes de fánnaoos, os processos biológicospor trás da
dependência, e descrevemos em detalhes a famiacologia
de dois importantes fãnnacos que não apresentam
papel terapêutico, porém são consumidos em larga
escala, e que são a nicotina e o etanol. Outros fánnacos
de abuso são descritos em outros capítulos deste livro
(Tabela48.1). Os fármacosrelacionados"com o estilode
vidcf' e com o "esporte" são disartidos no Capitulo 58.
Para mais informações sobre os vários aspectos do
abuso de fármacos, ver Winger ef al. (2004), Karch
(2006) e Koob a Le Moal (2005).
concomitanteou sequencialmente.O uso de múltiplosfármacos
é uma área com poucas pesquisas, tanto sobre como é
realizadoe como diferentesfármacospodem interagir, quanto
em relação ao potencial de danos que podem surgir devido a
tais práticas
uso r Asuso o¡ FÁRMACOS
Uma variação de termos é utilizada,algumasvezes de forma
trocada e outras de maneira incorreta, para descrever os fármacos
utilizados e as consequências da administração dos
mesmos. Os termos que
devem ser evitados são listados na
Tabela 48.2 Outros termos mais utilizáveis são definidos no
texto a seguir.
Ampla e sempre maior quantidade de fármacosé utilizada
para alterar o humor e a percepção. Estes variam de fármacos
que também são utilizados como medicamentos, passando
por fármacos sintéticos não medicinais, até preparações
herbais (Tabela48.1). A popularidade de cada um varia entre
as diferentes sociedade ao redor do mundo e, dentro dmsas
de indivíduos* Fre-
sociedades, entre os diferentes grupos
quentemente, os usuários farão uso de mais de um fármaco
592
“Pesquisa recente, realizada em uma cidade do Reino Unido,
mostrou que entre os frcquentadorts de boates em uma sexta-feira
à noite, a escolha do fármaco:estava associada com o tipo de
música tocada no local (hrleasham 8: Moore, 2009).
Exemplos
Possibilidadede dependência
Capítulo em que
se discutem
Depressores do
sistema nervoso central
Ansiolltioos e fármacos
tripnótioos
Eslimulantes
psioornolaores
Agentes
psiootomimétioos
lulorlin
Muito forte
Dirlnorñna (heroína)
Muiln for'te
luletadona Muito forte 41
Oxicodona Muito forte 41
Etanol Forte
Iãàã
Este capitulo
Barbiiúrioos
Forte
Anestésicos em geral (p- ex., N20, propotol) Moderada
Oetamina
Moderada
Solventes
Forte
Benzodiazeplnioos
GHB (y-hidroxi-buliato)
Anfetamines
Cocaína
MDMA [eostasyj
-
(ecstasy)
Nioolina
ácido
Naneti-D-aspérlico
Moderada
Provavelmente moderada
Forte
Muito forte
Fraca ou ausente
Muito forte g
Dietilamidado ácido lisérgico
53111¡
Fraca ou ausente
Mescrlina
Fraca ou ausente
Maconha (cannabis) Fraca
Ri#
55521
Mau uso da “droga”
Drogado
Narcàliccs
Uso recreativa de
'drogas'
Atrtornedicagño
Uso de substâncias
Pessoa para a qual o desejo de experimentar os efeitos de uma 'droga' se sobrepõe a qualquer consideração em relação
aos sérios problemasfisicos, sodais ou psicológicos que a mesma possa vir a causar ao próprio 'Indivíduo ou a outros.
Geralmente utilizadoem círculos não dentlñoos para lransmiti' intenção criminosa e, por so, caiu em desuso com os
envolvidos no tratamento de pessoas com problemas relacionadosoom a "drog"
Uso não medicinal da 'droga' (embora algrns não considerem a utilçãode 'drogas' com o ser1lido de alterar o humor ou
induzir alucinações como mau uso ou "abusrñ
Temo pejorativo que descreve um individuo que é dependente de "drog"
Originalmente usado como um termo para descrever os opioides, já que estes induzem sonolência (osmose).
Subsequentemente, esse termo vem sendo utiizado por leigos pla descrever uma variedade de “drogas” mm potencial de
abuso (incluindoa cocaína, que é um estimulante!)
Originainente utiizado para descrever todas as 'drogas' com potencial de abuso, algrmas vezes é utilizadopara descrever
'drogas' usadas em baresioasas notunasidisootecas
Utilizaçãode uma 'droga' com potencial de abuso pue compensar alguma condição médica, por exemplo, dor, depressão
Alguns governos não consideram o etanol como 'droga', portanto, "uso da substância'(ou "abuso da substânci")é uliizado
para incluir o etanol
Utilizaçãoda 'droga'
Ahstlnõncla
Estado produzido
Estado !SalaoTymwwm""Eshcb usaram
AballnkrclaTHM"°“Abathãneh
aguda orbnloo aguda aranha
Elano l Recompensa Tolerância. dependem:: I
Síndromeda ebalhanola
Escutismo
Altvnçlodevla
mosolmbherhm
Onlrasvhlde
ram-menu?
Mudanoanarhrllluunonrwnnturas.
Irurmorlndornqmemagelroc
sscurdãrlnulnhair..
tnuacnru-euuqtrruuporuuuam;
Flg. 48.1
Mecanismos celulares e fisiológicos envolvidos na dependência de fármacos,mostrando a relação entre
os efeitos imediatos e tardias do uso da "droga" e de sua retirada. DA, dopamina.
593
594
gem (p. ex., depressão respiratória produzida por opioides),
de efeitos sobre tecidos outros que não o cerebro
liberação de dopamina no núcleo nocumbens também é aumentada
naturalmente por estímulos de recompensa, oomo comida,
água, sexo e alimentação, parece que as "drogas" estão simplesmente
ativando, ou hiperativando, o sistema de prazer
próprio do
corpo.
A interrupção
_
6o
A
. . - . . .
o A dependência pode ser dividida em psrcoiógr e fisrca.
' Dapandénda Wiüüióaica (dasalb cnnlpuhivo) é Ú pñndpal
fator que leva à recidiva entre os dependentes baladas.
TOLERÂNCIA
tolerância (Cap. 2) descreve a queda no efeito farmacológico
na administração repetida de uma "droga"
-
que se desen-
' A depandãnda é dañnida @m0 ° d°39i° mmpuisiw que volve ao longo do tempo e proporciona o estado de depenss
desenvolve em decorrência da administração repetida dência N50 000m* 00m md* 33 "M833" de 351190-
da substância.
. .
. 0mm depa-¡dãnda com amma vañedade de pshotmphos_ MECANISMOS DE DEPENDENCIA E ToLERANCiA
atuando por muitos mantemos diferentes. 7 09 HEUÉÚOS de "M835" descrevem que Pistas “mais -
. como a visão de um cachimbo ou de uma seringa podem
-
bazar à mm memóñas intensas da üpmênda com "drogas" e
induzirforte desejo pela "droga", o que pode levarárecaída. Isso
sugere que o aprendizado associado à "droga" pode ser o prin-
0 A caraotaristi comum das substânciasprodutoras de
qapendéncm é
. -.
que “às têm ação de
“P3 fa” “ifddePmdàfájblíêicflgêãñ@Ebm fíiii-&QÚOSJ- V?"
sen osu r1 o ueas as ama o ao amemona
a abstinência da cocaínae do etanol. No nivel celular, a abstinência
dos opíoides resulta em aumento da produção de AlVfPc
como resultado da "superativação" da adenilato-ciclase,assim
como da regulação ptiva da quantidade dessa enzima. Isso
resulta na ativação da proteína
consumidos
ciganos
Bilhõesde
mundo
todoo
em
porano
5-500
5-0130
4.500
ooooooo
mo
o: S
ao 8
ro S
no 8
-s S
-n 8
S
O
II|
1900 1910.¡ 201o
sêêêsêsã
Para revisões sobre nicotina e tabagismo, consulte Balfour
8.: Fagersnom (1996) e Benowitz
_
Flg. 48.3 Consumo global por ano de ciganos
desde 1900 até 2010. (Dados obtidos de httpzllwww.
tobaotnailasnrgloonsumptionhtnl.)
6
o O consumo de cigarros no mundo continua a crescer,
embora no Reino Unido agora esteja dadinando, depois de
chegar ao pioo em meados da década de 1970.
0 A prevalência de tabagismo no mundo atualmente é de
cerca de 18% da populaào adulta, sendo que cada
Iabagista usa, em média, 5.000 dgarme por ano.
o A niootha à o único agente farmaoologicamenteativo no
tabaco, à parte dos alcalrñes cardnogénioos e do
monóxido de carbono.
o A quantidade de nicotina absorvida de um cigano comum é
da cerca de 1-1,5 mg, o que faz que a concentração de
nicotina no plasmachegue a 130-200 nrnolll. Esses valores
dependem muito do tipo de cigarro e do grau de inalação
da fumaça.
alcatrão" (que também tembaixo teor de nicotina) constituem
um aumento de proporção do totala O consumo de cigarros
ao redor do mundo continua a aumentar(Fig. 43.3).*Ha cerca
de 1,1 bilhãode fumantes no mundo (18% da população), e
seu númeronos paísesem desenvolvimentoestá aumentando
rapidamente. São vendidos seis trilhões (6 x 10") de cigarros
a cada ano, mais de 900 cigarros para cada homem, mulher e
criançano planeta. Em 2010, foram consumidos 12 milhõesde
cigarros por minuto em todo o mundo.
30s fumantes, entretanto, adaptam-se, fumando mais cigarros com
baixo teor em alcatrão e inalando-os mais profundamente, para
manter seu consumo de nicotina
598
'Em contraste com o quadro global, o consumo no Reino Unido
caiu em mais de 50% em relação ao seu pico na década de 1970; os
principais fatores foram o aumentono preço, publiddade negativa,
restriçõts na propaganda, publicação compulsória dos riscos a
saúde e, mais recentemente, a proibiçãodo tabagismo em locais
públicos. Entretanto, 9,4 milhões de adultos (mais de 20% da
população) ainda praticam o tabagismono Reino Unido, com
pouca diferençaentre homens e mulheres- Aproximadamente10%
das criançascom idade entre 10 e 1.5 anos são fumantes regulares.
i
mmol/I)
nicotina
plasmática
de
Concentração
POOD
.i. OO
0 20 40 60 80 100
Minutos apos a traçada
_
Flg. 48.4 Concentração de nicotina no plasma
durante o tabagismo. Os 'Ildivlduoseram tabagistas habituais
que fumaram dgarro, charuto ou chimbo, de acordo com seu
hábito. [De Bowman WC, Rand M 1980 Capitulo 4. ln: Textbook of
pharmaoology_ Blackwell, Oxford.)
do desempenho. Relata-se que o tabagismo não reduziu a
raiva, mas reduziu o declínio de desempenho.
Nicotina e outros agonistas, como a epibatidina(Cap. 41),
têm atividade analgésica significativa.
Efeitos Os efeitos periféricosde pequenas doses de rticotinadecorrem
da estimulação de gânglios autônomos (Cap. 13) e de receptores
SEIISÍtÍVOB periféricos, principalmente no coração e nos
pulmões. A estimulação desses receptores desencadeia varias
respostas reflexasautônomas,causandotaquicardia,aumento
do debito cardíacoe aumentoda pressão arterial, redução da
motilidade gastrirrtestinal e sudorese. Quando as pessoas
fumam pela primeira vez, geralmente apresentam náuseas e,
algumas vezes, vômitos, provavelmente em razão da estimulação
de receptores sensitivos no estômago.Todos esses efeitos
declinam com a dosagem repetida, embora os efeitos centrais
A secreção de epinefrina (adrenalina)e norepinefrina
(noradrertalina) pela medula da suprarrenal contribui
para os efeitos cardiovasculares, e a liberação de hormônio
arttidiuretico da hipófise posterior causa
6
0 Em nivel celular, a nicotina atua sobre os receptores
nicctlnicos da acetilcclina(nAChRs), principalmente os do
subtipo 02452, para aumentara liberação do
neurotransmissor e elevar a excitação neuronal. Seus
efeitos centrais são bloqueados por antagonistas do
receptor, como a mecamllemlna.
o Em nivel comportamental, a nicotina produz mistura de
efeitos inibitóriose excitatóiios.
o A nicotina mostra propriedades de reforço, associadas ao
aumento da atividade na via dopaminérgica mesollmbica,e
a autoadministração pode ser desendeada em estudos
com animais.
o Alterações do eletroencefalograma mostram resposta de
despertar, e os individuos relatam aumento do estado de
alerta, acompanhadode redumo da ansiedade e tensão.
o A aprendgem, particulanrlente sob estresse, é facilitada
pela nicotina.
0 Os efeitos periféricos da nicotina devem-se principalmente
à estimulação ganglionan taquicardia, aumentoda pressão
arterial e redução da motilidade gastrintestinal.
Desenvolve-se tolerância rapidamente a esses efeitos.
0 A nicotina à metabolizada, principalmente no flgado, em 1-2
horas.
o O metabólito inativo, a cotinina, tem longa meia-vida
plasmáticae pode ser usada como medida dos hábitos de
tabagismo.
O A nicotina dá origem à tolerância, à dependência fisica e
psicológica (desejo compulsivo) e e altamente viciante.
Tentativaspara abandonaresse vicio tem sucesso, a longo
prazo, em apenas cerca de 20% dos casos.
o A terapia de reabastecimento de nicotina (goma de mascar
ou adesivo de pele) melhora as possibilidadesde abandono
do tabagsmo, mas apenas quando combinadacorn o
aconselhamentoativo.
(3 milhõesem 30 milhões)de mortes no mundotodo; em HBO,
espera-se que aumente para 17% (10 milhões em 6D ntilhões),
írfínncipalmente pelo crescimento do tabagismo na Ásia, na
'ca e na America Latina (Peto et al., 1996).
o
o
Os principais riscos para a saúde são os seguintes:
Câncer, particularmente do pulmão e do trato respiratório
superior, mas também do esôfago, do pâncreas e da bexiga.
Estima-se que fumar 20 cigarros por dia aumenteo risco
de câncer pulmonar em cerca de 10 vezes. Fumar
cachimbo e charuto traz muito menos risco que
cigarros, fumar
embora o risco ainda seja apreciável. O alcatrão,
e não a nicotina, é responsável pelo risco de cãnraer.
Variantmgméticas de subunidades do receptor de
nicotina foram associadas ao câncer pulmonar, embora os
mecanismospor trás dessa associação não sejam claros
(Hung et ai., 2008 ).
Coronuriopatia e outras@mas de doença vascular
zida pelos opioides, e pode ser amenizadanão somentepela
nicotina, mas também pela anfetamina, achado este consistente
com o papel postulado da dopamina na via de gratificação.
A síndrome de abstinência de nicotina dura 2-3
semanas, embora o desejo compulsivo por cigarros persista
por muito mais tempo; ocorrem recidivas durante as tentativas
para abandonar o tabagismo, mais comumente no
momento em que a síndrome de abstinência física há muito
se foi.
EFEITOS PREJUDIGAIS DO TABAGISMO
600
A expectativa de vida dos tabagistas é mais curta do que a
dos não tabagistas. D tabagismo causaaproximadamente90%
dos óbitos por câncer pulmonar, cerca de 80% dos óbitospor
bronquite e enfisema pulmonar, e quase 17% dos óbitos por
doenças coronaríanas.Aproximadamenteum terço de todos
os óbitos devidos ã câncer pode ser atribuido ao tabagismo.
0 tabagismo é, de longe, a maior causapassível de prevenção
de morte, responsável por cerca de uma em 10 mortes de
adultos no mundo todo. Mortes devidas ao fumo continuam
a aumentar.Em 1990, o tabagismo era responsável por 10%
geradores de tumores, responsáveis pelo elevado risco de
câncer. É provável que as várias substânciasirritantes
também sejam responsáveis pelo aumentona bronquite e
no enfisema.
o A nicotina provavelmente é responsável pelo retardo de
desenvolvimentofetal, em razão de suas propriedades
vasoconstritoras.
o Monóxido de carbono. O cigarro contem cerca de 3%
monóxido de carbono. O monóxido de carbono tem
afinidade elevada pela hemoglobina,e o conteúdo médio
de carboxiemoglobinano sangue dos que fumam cigarros
é de 2,5% (em comparação com 0,4 9B, para os habitantes
citadinos não fumantes). Em grandes tabagistas, até 15%
da hemoglobinapode ser carboxilada,nivel que afeta o
desenvolvimentofetal em ratos. Esse fator também pode
contribuir para o aumento da incidência de doença
cardíaca e vascular. A hemoglobinafetal tem afinidade
maior pelo monóxido de carbono do que pela
hemoglobinatipo adulto, e a proporção de
carboxiemoglobinae mais elevada no sangue fetal que no
materno.
o Cl aumentodo estresse oxidativo pode ser responsável
por aterogênese (Cap. 23) e pela doençapulmonar
obstrutiva crônica (Cap. 27).
Os cigarros com baixo teor de alcatrão oferecem rendimento
mais baixo de alcatrão e nicotinaque os cigarros comuns. No
entanto, tem sido demonstrado os fumantes dão tragadas
mais intensas, inalam mais e fumam mais cigarros
quando as marcascom baixo teor de alcatrão são usadas para
substituir as marcas comuns. O resultado final pode ser discreta
redução da aquisição de alcatrão e nicotina, mas
aumentode monóxido de carbono, sem ganho resultante em
termos de segurança.
OUTROS EFEITOS DO TABAGISMO
A doerça de Parkinsoné aproximadamenteduas vezes mais
comum nos não tabagistas do que nos tabagistas. É possível
que isso reflita algum efeito protetor da nicotina, mas pode
ser que a genética comum ou os fatores ambientais sejam
subjacentes ao comportamento tabagista e ã suscetibilidadeã
doença de Parkinson. A colite ulcerativa parece
ser uma
doença de não tabagistas. Indivíduos que ja foram tabagistas
apresentam risco elevado de desenvolvimento de colite ulcerativa,enquantotabagistascontínuosapresentam
risco menor.
Essa tendênciaindica que o tabagismo pode prevenir o surgimento
de colite ulceraüva. Em contraste, o tabagismo tende a
6
o O tabagismo á responsável por cerca de 10% das mortes
no mundo todo, principalmente por:
câncer, especialmente
- câncer de pulmão, sendo que
cerca de 90% dos casos estão relacionadoscom o tabegismo;
os alcatrües minogéricos são os responsáveis
rdiopatia isquãmi;
- nicotina e monóxido de rbono
podem ser os responsáveis
bronquite omni;
-
os alcatrões são os principais responsáveis.
0 0 tabagismo na gravidez reduz o peso do nascituro e
retarda o desenvolvimento da criança. Também aumenta a
taxa de abortos e a mortalidade perinatal. A nicotina e,
possivelmente, o monóxido de carbono. são os responsáveis.
o A incidência de doença de Parkinsoné mais baixa nos
tabagistas do que nos não tabagistas.
piorar os efeitos da doença de Crohn. Trabalhosiniciais especulando
que talvez a doença de Alzheimer fosse menos
comum em tabagistas não foram confirmados; alias, existem
evidências de que o tabagismo possa aumentara ocorrência
da doença de Alzheimerem alguns grupos genéticos.
ASPECTOS FARMAcoLóGIçosno
TRATAMENTODA DEPENDENCIA o¡
NIOOHNA
A maioria dos tabagistas gostaria de deixar de fumar, mas
poucos têm Sucesso.? As clinicas para
tratamento do tabagismocom
maior sucesso, usando a combinaçãode tratamentos
psicológicos e farmacológicos,obtêm taxa de sucesso de
aproximadamente25%, medidacomo porcentagem de pacientes
ainda abstinerrtes depois de 1 ano. Os dois principais tratamentos
farmacológicos (George S: O'Malley, 2004) são
terapia de reposição de nicotina e bupropiona (também
usada para tratar depressão; Tabela462).Um agonista parcial
do nACltll, a veraciclina,foi recent-introduzido no mercado.
A terapia de reposição de nicotinaé usada principalmente
para auxiliaros tabagistas a abandonarem o tabagismo por
meio da redução do desejo compulsivo e dos sintomas de
abstinàrczia psicológica e física. Como a nicotina tem duração
de ação relativamentecurta e não é bemabsorvida pelo trato
gastrintestinal,é administradasob a forma de goma de mascar,
usada várias vezes ao dia, ou como adesivo transdermico
trocado diariamente. Essas preparações causam vários efeitos
adversos, particularmente náuseas e cólicas gastrintestinais,
tosse, insônia e dores musculares. Há risco de que a nicotina
possa causar espasmo coronarianaem pacientes com cardiopatia.
Os adesivos transdérnticospodem causarirritação local
e prurido. A conclusão de muitos ensaios duplo-cegos de
nicotina versus placebo é que essas preparações, combinadas
com aconselhamentoprofissional e terapia de apoio, aproximadamente
duplicam as possibilidadesde quebrar o hábito
de fumar com sucesso, mas a taxa de sucesso, medida como
abstinàrcia 1 ano depois de temrinado o tratamento, ainda é
de apenas cerca de 25%. A nicotina em si, sem aconselhamento
e apoio, não tem mais efeito que o placebo, de modo
que seu uso como medicamentode venda livre contra o tabagismo
tern pouca justificativa. Embora tenha valor limitado
como auxiliar na abstinência, o uso de nicotina por longo
prazo pode reduzir significativamenteo consumo de cigarros
pelos tabagistas. Na Suécia, o uso de "tabaco sem fumaça" é
incentivado, e a taxa de mortes relacionadascom o tabagismo
e muito mais baixa do que em outras partes da Europa ou da
América do Norte.
A identificação do subtipo 01462 do nAChR como o principal
subtipo nAChR na parte do cérebro envolvida nas pro
priedades de recompensa do fumo do tabaco pode permitir
que sejam desenvolvidosagonistas seletivos como substitutos
da nicotina e com efeitos adversos menores. A vareniclinae
agonista parcial do subtipo (1.452 do receptor nicotínicoe apresenta
niveis de eficácia diferentes dos outros subtipos. Sendo
agonistaparcial, a vareniclinapode fornecerum nível de substituição,
enquanto, ao mesmo tempo, bloqueia o efeito de
recompensa do tabagismo. É eficazna prevenção da recidiva,
porém existe a preocupação de que possa causar tendênciase
comportamento suicidas, agressão e homicídio. Entretanto,
amplo estudo retrospectivo (Gurmell et al., 2009) não descobriu
evidênciasde aumento de suicídio ou de tendências suicidas
com a utilizaçãoda vareniclina,quando comparadocom
outros tratamentos antitabagistas.
A bupropiona (Cap. 46) parece ser tão eticaz quanto a
terapia de reposição de nicotina, mesmo em pacientes sem
?Freud tentou, sem sucesso, abandonar os charutos por
45 anos
antes de morrer de câncer de boca, aos 83 anos de idade. 601
depressão, e tem efeitos adversos menores. No entanto, a
bupropionareduz o limiarpara crises convulsivas e, portanto,
não deve ser prescrita se houver outros fatores de risco para
crises convulsivas (incluindooutros fármacosque reduzam o
limiar para crises convulsivas). Tambemé contraindicada se
houver história de alterações alimentares ou de transtorno
bipolar,sendo usada com cautela nos pacientes com doença
hepática ou renal. Em razão desses problemas,a nicotina continua
a ser o tratamento fannacológicode escolha na maioria
dos casos.
A bupropiona pode atuar por aumento da atividade da
dopamina no núcleo acmmbens.É um bloqueador fraco da
dopamina e da captura de norepinefrina,mas não está claro
que isso seja responsável por sua eficácia em tratar a dependência
de nicotina. Geralmente, é dada como formulação de
liberaçãolenta.
Muitos outros fármacos tem sido testados clinicamente e
mostraram-se úteis em alguns casos. Eles incluem os seguintes:
o Clonidina,agonista dos receptores adrenergicos o¡
(Cap. 14), que
o
o
reduz os efeitos da abstinência de várias
substânciasprodutoras de dependência, incluindo
opioides e cocaína,bem como nicotina.” A clonidina
via oral ou como adesivo
pode ser administrada por
t-ransdérmico, sendo quase tão eficaz quanto a
substituição nicotínica para auxiliara abstinência. Os
efeitos adversos da clonidina (hipotensão, boca seca,
sonolência) são problemáticos, contudo, e o fármaconão
é amplamente usado.
.antidepressivos biciclicos,inibidoresseletivos da
captura da serotonina e inibidoresda monoaminooxidase,
usados principalmentecomo antidepressivos
(Cap. 46). A fundamentaçãopode ser a prevenção dos
episódios depressivos, que costumam levar ao retorno
do tabagismo.
Mecamilamina, que antagoniza os efeitos da nicotina,
não é promissora. Pequenas doses realmente aumentam
o tabagismo, presunúvelmerrte porque sua ação pode ser
superada pelo aumento da quantidade de
602
neurônios. Tambemreduz a aceitabilidadeneuronal através
da ativação de canais de K' ativados pela proteína G (canais
GIRK), assim como atraves da potencialização da atividade
dos canais de potássio ativados por cálcio (canais BK).
Os efeitos excitatórios do glutamato são inibidos pelo
etanol em concentrações que produzem efeitos depressores
no SNC in vivo. A ativação do receptor de NMDA é inibida
em concentrações mais baixas de etanol do que
as necessarias
para afetar os receptores de AlvIPA (Cap. 37). Outros efeitos
produzidos pelo etanol incluemaumentodos efeitos excitatórios
produzidos pela ativação dos nAClIRs e receptores de
5-HT3.A importânciarelativa desses vários efeitos nos efeitos
globais do etanol sobre a função do SNC ainda não esta clara
no presente.
Os efeitos depressores do etanol sobre a função neuronal
assemelham-se aos da adenosina atuando sobre os receptores
A, (Cap. 16). O etanol em sistemas de culturas de células
aumenta a adenosirna exiracelularpor inibição da captura de
adenosina,e ha algumasevidênciasde que a inibiçãodo transportador
de adenosina possa ser responsável por alguns dos
seus efeitos no SNC (Melendez ai: Kalivas, 2004).
Os opioides endógenos também desempenlnam algum
papel nos efeitos do etanol sobre o SNC, porque estudos no
homem e em animais mostram que o antagonista dos receptores
de opíoides, naltrexona, reduz a gratificação associada
ao etanol.
Efeitos comportamentais
Os efeitos da intoxicaçãoaguda por etanol no homem são bem
conhecidos e incluem fala arrastada, falta de coordenação
motora, aumentoda autoconfiançae euforia. O efeito sobre o
humor Varia entre os indivíduos,a maioria tornando-se mais
ruidosa e extroveüda, mas alguns ficam morosos e relraídos.
Em níveis de intoxicaçãomais elevados, o humor tende a ficar
altamentelábil,ocorrendo euforia e melancolia,agressividade
e submissão, sucessivamente. A associação entre álcoole violência
está ben documentada.
0 desempenho intelectual e motor e a discriminação sensitiva
mostram comprometimentormiforme pelo etanol, mas
os indivíduos, em geral, são incapazes de julgar isso por si
mesmos. Por exemplo, pediu-se a motoristas de ônibus para
atravmsarem um espaço que eles selecionaram como o
minimo para seu ônibus atravessar; o etanol fez que eles não
somente batasem nas barreiras mais frequentemente em
qualquer espaço, mas também ajustassenn o espaço para uma
dimensão mais estreita, muitas vezes mais estreita que o
ônibus-
Foi despendidomuito esforçopara medir o efeito do etanol
sobre o desempenho ao volante na vida real, opostamente aos
testes
604
adiar o parto. Têm sido feitas tentativas para usar esse efeito
no trabalho de parto prematuro, mas a dose necessária é
grande o suficiente para causar embriaguez óbvia na mãe.
Se o bebê nascer prematuramente apesar do etanol, poderá
estar intoxicado ao nascimento, o suficiente para deprimir
sua respiração. O procedimento evidentemente tem sérias
desvantagens.
Os efeitos tóxicos agudos nos músculos são exacerbados
por convulsões e prorrogação da imobilidade;miosite grave
(”rabdomiólise”)com mioglobinúriapode causar insuficiência
renal aguda. Os efeitos da toxicidade cronica afetam particularmente
a musculatura estriada cardíaca, dando origem
ã cardiomiopatia alcoólica e insuficiênciacardíacacrônica_
O consumo crônico de etanol pode também resultar em
imunossupressão, levando a aumento da incidência de infecções
como pneumonia (a imunização com a vacinapneumocócica
e importante no alcoolismo crônico),- e aumento do
risco de câncer, particularmente de boca, laringe e esôfago.
Os elilistasdo sexo masculino costumam ser impotentes e
mostram sinais de feminização. Isso se associa ao comprometimento
da síntese de esteroides tesliculares, mas a indução
de enzimas microssõrrlicas hepáticas pelo etanol, e por isso
um aumento da taxa de inativação da testosterona, também
contribui.
Efeitos do etanol sobre o fígado
Juntamente com a lesão cerebral, a lesão hepática é a consequência
de longo prazo mais comum e séria do consumo
excessivo de etanol (Lieber,1995). O aumentodo acúmulo de
gordura (esteatose hepática) evolui para hepatite (i. e., inflamação
do fígado) e, finalmente, para necrose hepática irreversível
e fibrose. A cirrose é o estágio final, com fibrose extensa
e focos de hepatócitos em regeneração que não são corretamente
"canalizados"para o sangue e sistemasbiliares.A derivação
do fluxo sanguíneo portal em torno do fígado cirrótico
geralmmte causa o desenvolvimento de varizes esofagicas,
que podem sangrar súbita e catastroficamente.O aumentodo
acúmulode gordura no fígado ocorre, em ratos ou no homem,
depois de uma grande dose única de etanol. O mecanismo é
complexo, sendo os fatores principais:
c
c
o aumento dos ácidos graxos do tecido adiposo,
decorrente de aumentodo estresse, causandodescarga
simpatica
o comprometimentoda oxidação dos ácidos graxos, em
razão da sobrecarga metabólica imposta pelo próprio
etanol.
Com o consumo czronico de etanol, muitos outros fatores contribuem
para a lesão do fígado. Um é a desnutrição, pois os
indivíduos etilistas podem satisfazer grande parte de suas
necessidadescalóricascomo próprio etanol. Trezentosgramas
de etanol (o equivalente a uma garrafa de uísque) fornecem
cerca de M130 kcal, mas, diferentementeda dieta normal, não
contêm vitaminas,aminoácidos ou ácidos graxos. A deficiência
de tiamina é fator importante na causa de lesão neurológica
crônica (ver anteriormente). As alterações hepáticas que
ocorrem nos etilistas devem-se, em parte, ã desnutrição
crônica, mas principalmente à toxicidade celular do etanol,
que promove alterações inflamatóriasno fígado.
A incidência global de hepatopatia Mônica é função do
consumo cumulativo de etanol com o passar de muitos anos.
Portanto, o consumo total, expresso em g/kg de peso corporal
por dia multiplicado pelos anos em que a bebidafoi consumida,
fornece um preditor preciso da incidênciade cirrose. O
aumento da concentração plasmática da enzima hepática
'gt-glutamiltranspeptidase(um marcador da indução CYP),em
geral, aumenta a suspeita de lesão hepática relacionadacom
o álcool, embora não específica do etanol.
Efeitos sobre o metabolismo lipídico, o função
ploquetúria e a aterosclerose
Bebermoderadamente reduz a mortalidade associada a coronariopatia,
sendo atingido o efeito máximo -
certa de 30%
em nível de 2-3 unida-
de redução da mortalidade global
-
des¡ dia (Groenbaekef al., 1994). O efeito é muito mais pronunciado
(mais de 50% de redução) nos homens com concentrações
plasmáticas elevadas de colesterol com lipoproteína
de baixa densidade (Cap. 23).” A maioria das evidências
sugere que o etanol, e não qualquer bebida específica, tal
como o vinho tinto, seja o fator essencial.
Foram propostos dois mecanismos.O primeiro envolve o
efeito do etanol sobre as lipoproteínasplasmáticas,que são as
moléculas transportadoras do colesterol e de outros lipídeos
na cornmte sanguínea (Cap.
6
0 O consumo de etanol, em geral, é expresso em unidades
de 10 ml (8 g) de etanol puro. 0 consumo percapifa no
Reino Unido à de cerca da 10 llano.
o O etanol atua como depressa' geral do sistema nervoso
central, semelhante aos anestésicos voláteis, produzindo os
efeitos familiares de intoxicação aguda.
0 São postulados vários mecanismos celulares: aumentoda
ação do GABA e da glicina, inibiàoda abertura dos canais
de cálcio, ativação dos canais de potássio e ação inibitória
dos receptores de glutamatodo tipo NMDA.
o Concentrações plasmáticas eficazes:
- efeitos limiares: cerca de 40 mgltüo ml (5 mmolil)
-
intoxicação
- morte
grave: cerca de 150 mgft 00 ml
por insuficiência respiratória: cerca de
500 mgJ100 ml.
0 Os principais efeitos periféricos são diurese autolimitada
(redução da secredo do hormônio antidiurético),vasodilatação
cutânea e atraso do trabalho de parto (redução da
secreção de ocitocina).
0 Ocone degeneração neurológica nos grandes consumidores
de álcool, causando demência e neuropatias periféricas.
o O consumo de etanol por longo prazo causa hepatopatia,
que evolui para cinose e insuñciãncia hepática.
0 O consumo moderado da álcool tem efeito protetor contra
cardiopatia isquàmica.
0 0 consumo excessivo na gravidez causa comprometimento
do desenvolvimento fetal, associado a tamanho pequeno,
desenvolvimento facial anômalo e outras anormalidades
fisicas, além de retardo mental.
o Dependência psicológica. dependencia fisica e tolerância
ocorrem com o etanol.
o Os fármacos usados para tratar a dependência do álcool
incluem o dlssulflram (inibidor da aldeído desidrogenase),
a naltrexona (antagonista de opioides) e o acamproeato
(antagonista do receptor de NMDA). Toplramato e
buproplona são também usados.
grávidas, mas também as mulheres com probabilidade de
engravidar, precisam ser aconselhadasa não consumir muita
bebida alcoólica. Experimentos com ratos e camundongos
sugerem que o efeito sobre o desenvolvimentofacial possa ser
produzido muito cedo na gravidez (até 4 semanas no ser
humano), enquanto o efeito sobre o desenvolvimento do
cérebro é produzido um pouco mais tarde (até 10 semanas).
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
Metabolismo do etanol
O etanol e rapidamente absorvido, sendo uma quantidade
apreciável absorvida do estômago. Fração substancial é removida
por metabolismo hepático de primeira passagem
metabolismohepático O
do etanol mostra cinética de saturação
(Caps. 9 e 10) em concentrações bem baixas de etanol, de
modo que a tração de etanol removida diminui à medida que
a concentração que chega ao fígado aumenta. Desse modo,
se a absorção de etanol for rápida e a concentração na veia
porta for alta, a maior parte do etanol ücapa
e vai a circulação
sistêmica, enquanto, com absorção lenta, maior quantidade
é removida pelo metabolismo de primeira passagem.
Essa é uma razão pela qual beberetanol com estômagovazio
produz efeito farmacológicomuito maior. O etanol é rapidamente
distribuido por toda a água corporal, e sua taxa de
redistribuição depende principalmente do fluxo sanguíneo
para os tecidos individuais, como com os anestésícosvoláteis
(Cap. 40).
_
_
0 etanol é cerca de 90% metabohzado, sendo 5%-10% ehminados
ínalterados, no ar expirado e na urina. Essa fração
não é farmacocineticamentesignificativa, mas fornece a base
para a estimativada concentraçãosanguínea de etanol a partir
de medidas na respiração ou na urina. A proporção de concentrações
de etanol no sangue e no ar alveolar, medida ao
final de expiração profunda, é relativamente constante, 80
mg,í 100 ml de etanol no sangue produzindo35 ug] 100 ml no
ar expirado, sendo essa a base do teste do bafômetro (analisador
da respiração). A concentração na urina é mais variavel e
fornece uma medida menos precisa da conceituação no
sangue.
O metabolismo do etanol ocorre quase inteiramente no
fígado e principalmente por uma via que envolve oxidações
sucessivas, primeiramente a acetaldeído e depois a ácido
acético (Fig. 48.5). Como o etanol costuma ser consumido em
grandes quantidades (em comparação com a maioria dos fármacos),não
sendo absolutamenteincomumo consumo de 1-2
moles por dia, constitui uma carga substancial sobre os sistemas
oxidativos hepáticos. A oxidação de 2 moles de etanol
consome cerca de 1,5 kg do cofator nicotinamida adenina
dinucleotídeo (NAIT). A disponibilidadede NAD* limita a
taxa de oxidação de etanol a cerca de 8 g/h num adulto
normal, independentemente da concmtração de etanol (Fig.
48.6), causando o processo que mostra cinética de saturação
(Cap. 10). Isso também leva ã competição entre o etanol e
outros substratos metabólicos para os suprimentos de NAD*
disponiveis, o que pode ser um fator na lesão hepática induzida
pelo etanol (Cap. 57). O metabólito intermediário, acetaldeído,
é um composto reativo e tóxico, e isso também pode
contribuir para a hepatotoxicidade. Ocorre, ainda, pequeno
grau de esterificação de etanol com vários ácidos graxos nos
tecidos, e esses estares também podem contribuir para a toxicidade
no longo prazo.
A rílwol desridrogerurse é uma enzimacitoplasmáticasolúvel,
confinada principalmente as células hepáticas, e que oxida o
etanol ao mesmo tempo em que reduz NAD' a NADH (Fig.
48.5). O metabolismo do etanol faz com que a proporção de
NAD* para NADH caia, e isso tem outras consequências
metabólicas (p. ex., aumento de lactatoe lentidão do ciclo de
Krebs). A limitação sobre o metabolismo do etanol imposta
pela taxa limitada de regeneração de NAD' tem levado a
tentativas de encontrar um agente "de sobriedade" que funcione
regenerando NAD* a partir de NADH_ Um de tais
agentes é a trutose, que é reduzida por uma enzima que exige
NADH.Em grandes doses, causaum aumentomensuravelna
taxa de metabolismodo etanol, mas não o suficiente para ter
efeito útil sobre a taxa de retorno ã sobriedade.
Normalmente, somente pequena quantidade de etanol é
metabolizadapelo sistema de oxidase de função mista microssômica
(Cap. 9), mma. a indução desse sistema ocorre nos etilistas.
O etanol pode afetar o metabolismo de outros fármacos
metabolizadospelo sistema de oxidm-te de funçãomista (p. ex,
fenobarbital, varfarina e esteroides), com efeito inibitório
606
Ácidoacálioo
cnacoou
PRINCIPALMENTEEXTFiA-HEPÁTICÚ
Fig. 48.5 Metabolismo do etanol. NAD, niooünamida adenina dinudeotideo.
100
(mrnolfl)
ermol
smgurnea
de
U1D
Cmcanração
Metabolismo e toxicidade do metanol e
etilenoglicol
O 4 8 12 16
T O metanol é metabolizadodo
Horas
mesmomodo que
Fig. 48.6 Cinética de ordem :em da eliminação do
etanol em ratos. Os raios recebam¡ etanol por via oral (104
mmollkg) como dose única ou em quatro doses fracionadas.A dose
úni asma em condensação sanguínea de etanol muito mais elevada
e mais sustentada que a mesma quantidade administrada em doses
fracionadss. Observe que, depois ds dose úni, a omoentraçáo de
etanol declina lineanrleme, sendo a taxa de declínio wnelhante depois
de uma dose peqiena ou grande em razão do fenômenoda saturação.
(De de Kalan! H ei ai. 1975 Biochem Pharmaool 242431.)
_
o consumo de etanol é seguido de reação intensa, compreendendo
rubor, taquicardia, hipervmiilação e considerável
pânico e angústia, o que se deve ao acúmulo excessivo de
acetaldeído na corrente sanguínea. Essa reação é extremamente
desagradável,masnão e perigosa, e o dissulfiram pode
ser usado como terapia de aversão para desestimular as
pessoas a usarem o etanol. Alguns outros fármacos (p. ex.,
metronidazol; Cap. 5D) produzem reações semelhantes ao
etanol. O interessante é que urna erva medicinalchinmausada
tradicionalmente para curar etilistas contém daidzina, um
inibidor especifico da aldeído desidrogmase. Em hamsters
(que consomem álcoolespontaneamenteem quantidades que
derrotariam até o mais darão dos bípedes consumidores de
alcool, enquanto permanecem, até onde se pode dizer de um
hamster, completamente sóbrios), a daidzjna inibeacentuadamente
o consumo de álcool.
Fatores genéticos
Em 50% dos asiáticos, uma variante genética inativa de uma
das isoformasda aldeído desidrogenase(ALDH-2)é expressa;
esses indivíduos experimentam reação semelhante à do dissulfiram
depois do álcool, e a incidência de etilisano nesse
grupo é extremamente baixa (Tanaka et ai., 1997; Tyndale,
20GB).
o etanol, mas
produz formaldeídoem lugar de aoetaldeído a partir da primeira
etapa de oxidação. O formaldeídoé mais reativa que o acetaldeído
e reage rapidamente com proteínas, causando a inativação
de ertzímasmvolvidasno ciclo do ácido
6
0 O etanol é metabclizadoprincipalmente pelo flgadc,
primeiramente pela álcool desidrogenase a aoetaldeldo e
depois pela aldeido desidrogenase a acetato. Cerca de 25%
dc acetaldeldc é metabolizadode maneira extra-hepática.
0 O metabolismo hepático mostra cinética de saturação,
principalmente em virtude da limitada disponibilidadeda
niootinamida adenina dinucleotldeo (NADÚ. A taxa máxima
de metabolismo de etanol é de cerca de 10 mlihora. Desse
modo, a concentração plasmática reduz-ee lineannente, e
não exponencialmente.
- Pequenas quantidades de etanol são eliminadas na urina e
no ar expirado.
o 0 acetaldeldo pode produzir efeitos tóxicos. A inibição da
aldeido desidrogenase pelo dissultiram acentua náuseas
etc. causadas pelo acetaldeido,e pode ser usada na
terapia de aversão.
o 0 metanol é metabolizado de maneira semelhante em
ácido fórmico, que é tóxico, especialmente para a retina.
0 Os asiáticos mostram taxa alla de pclimcrñsmo genético de
álcool e aldeido desidrogenase, associada a alcoolismo e
intolerância ao álcool, respectivamente.
O emrertenamertto por etilenoglicol,utilizadonos fluidos antioongelantes
e de freios dos automóveis, e uma emergência
médica. O etilenoglicolé rapidamente absorvido pelo intestino e
metabolizado em glicolato, e depois, mais lentamente, em
oxalato.O glicolatointerfere nos processos metabólicose produz
acidose metabólica. Isso afeta o cérebro, coração e rins. O tratamento
é realizadocom a utilizaçãode substânciasalcalinas,como
o bicarbonatode sódio, para reverter a acidose, e pilidonncina e
ljaiznina, para promover a conversão a metabólihos não tóxicos e
hemodiálise.
TOLERÂNCIA e DEPENDÊNCIA
A tolerância aos efeitos do etanol pode ser demonstrada no
homem e em animais de experimentação até ocorrer o grau
de redução na potência em duas a três vezes, durante 1-3
semanas de administração continua de etanol. Um pequeno
componente disso deve-se ã eliminação mais rápida do
etanol. O principal componente é a tolerância tecidual, responsável
pela diminuição de potencia de aproximadamente
duas vezes, e que pode ser observado in. vitro
608
Chao, J., Ntstler,E.J., X134_ MolecularMicrobiologyof addiction_Annu.
Rev. Med 55, 113-132. (Artigo de revisão útil escrito pelos principais
cientistas que estudam o vicio)
Dalley,JW., Pryer, T.D., Brichard, L., et al., 2007. Nucleus accumbens
Dm receptors predict trait impulsivity and cocaine reinforcemertt.
Science 315, 1267-1270. (Urna excitante primeira descrição do papel dos
receptors dopanzmicos e impulsividade da autnadrninistraoiodeífirmacos)
Deroche-Gamonet, V., Belin, D., Piazza, RV., 2004. Evidence for
addiction-like behaviour in the rat. Science 305, 1014-1017. (Ver
tarnbénr o cornerttzírio de TE. Robinson, no mesmo volume, pp. 951-953,
Estratégia experimental para distinguir o vicio da aatoadministração e o
comportmnertlo semelhante ao do alicia em ratos)
Heidbreder,CA.,
FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECÇÕES, no CÂNCER E
n
Princípios basicos cla
quimioterapia antimicrobiana
CONSIDERAÇÕES GERAIS
A quimioterapia é o termo originalmente usado para
descrever o uso de fármacos que são "seletivamente
tóxicos" para os
microrganismos invasores, apresentando,
ao mesmo tempo, efeitos mínimos no hospedeiro.
O termo também engloba o uso de fúnnacos
que têm como alvo os tumores, e, de fato, esta atualmente
associado especificamente a esse ramo da farmacologia.
Neste capitulo, no entanto, pretendemos
que o tenho assuma ambas as utilizações, embora,
pelo menos na mente do público, a quimioterapia
esleia associada em geral àqueles fármacosanticãncer
citotóxicos que causam efeitos adversos, como queda
de cabelo, náuseas e vômitos.
Todos os microrganismos vivos estão suieitos ã
infecção. Os seres humanos, não sendo exceção a essa
regra, são suscetíveis a doenças causadas por vírus,
bactérias, protozoúrios, fungos e helmintos (denominados
coletivamente patógenos). O uso dos agentes quimioteràpicos
data do trabalho de Ehrlich e outros e do
desenvolvimentodos fannacosarsenicais, como o salvarsan,
para o tratamento da sífilis'O desenvolvimento
bem-sucedido desses agentes durante os últimos 80
anos, particularmente a “revolução dos antibióticos",
que começou nos anos de 1940 com o advento da penicilina,
constitui um dos mais importantes avanços
terapêuticos em toda a história da Medicina.
E claro que a factibilidadeda toxicidade seletiva
depende da capacidade para explorar as diferenças
bioquimicasque possam existir entre o microrganismo
infectante (ou, na verdade, as células cancerosas,
nossos "invasores"intemos) e o hospedeiro. O Capitulo
6 descreve nossas próprias defesas de "hospedeiro"
contra a infecção, enquanto o grupo de capitulos desta
seção do livro descreve os fãrmacos usados para combater
essas infecções. Neste capitulo introdutório consideraremos,
de modo bastante geral, a natureza
dessas diferençasbioquímicase delinearemos os alvos
moleculares para a ação dos fármacos.
“Os compostos contendo mercúrio também já foram usados para o
tratamento da sífilis_ "Uma noite com Vénus, uma vida mtcira com
Mercúrio" era um ditado da épocaamplíaremos
ainda mais, para incluir os agentes que
destroem ou inibemo crescimento das células cancerosas.
Infelizmente,nosso sucesso no desenvolvimento de fármacos
que atinjam esses invasores correu em paralelo com
o próprio sucmso deles mesmos em contra-atacar os efeitos
dos fármacos, resultando no surgimento de resistência aos
fármacos. E, no presente, os invasores particularmente
algumas
-
bactérias -
parecem proximos de vencer o jogo.
Isso é um problemamuito importante, e dedicaremosalgum
espaço para os mecanismos de resistência e para as maneiras
pelas quais eles se disseminam
A BASE MOIICUIAR DA QUIMIOTERAPIA
Os quimioterápicos, então, são substânciasquímicas desígnadas
para serem tóxicas ao :microrganismopatogênioo (ou
às células cancerosas),porem inócuas para o hospedeiro. É
importante lembrar que muitos microrganismos compartilham
nossos espaços corporais (p. ex, o intestinal) sem
causar doença (estes são chamados de Lummsrzis), embora
possam tornar-se patogênicos em circunstâncias adversas
(i. e., se o hospedeiro «estiver imunocomprometido).
Os microrganismos são classificados ou como promrióticos,
células sem núcleos (p. ex, as bactérias),ou eucariótiws,
células com núcleos
HISTÓRICO
O termo quimioterapia foi cunhado pelo proprio Eíhrlich, no
começo do século XX, para descrever o uso de substâncias
químicas smtéticas para destruir agentes mfecciosos. Nos
últimos anos, a definição do termo foi ampliada para incluir
os mitíbiótiaas - substânciasproduzidas por alguns microrganismos
(ou pelos químicosfarmacêuticos)que destroem ou
inibemo crescimento de outros nticrorganismos. Aqui, nós o
INFECÇÕES, oo CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
610
dade seletiva, com mecanismos de transporte específicospara
vários nutrientes. Entretanto, na bactéria, a membrana plasmática
não contém esterôis, e isso pode modificara entrada de
algumassubstânciasquímicas.
A função da parede celular é sustentar a membranaplasmática
subjacente, que está sujeita à pressão osmortica intema
de cerca de cinco aunosferasnos microrganismosgrain-negativos,
e de cerca de 20 atmosferas nos microrganismos 3mmpoatitioos
(ver adiante). A membrana plasmática e a parede
celular, em conjunto, formam o envelope btwtetiano.
Contido pela membrana plasmática esta o citoplasma.
Como nas células eucarióticas,ele contém enzimas solúveis e
outras proteinas, os ribossomos, envolvidosna sintas protéica,
e pequenas moléculas mtermediariasenvolvidasno metabolismo,
bem como íons morgânicos. A célula bacteriana não
tem núcleo; ao contrário, o material genético,na forma de um
único cromossomo contendo toda a informação genética, localiza-se
no citoplasma, sem membrana nuclear circundante.
Também contrastando com as células eucariolicas, não ha
mifmtôndrias -
energia celular é gerada por
sistemas enzi-
a
máticos localizadosna membranaplasmática.
Algumasbactériastêm componentes adicionais como uma
cápsula e/ou flagelos, porém a fmica estrutura adicional com
relevância para a quinúoterapia é a membranaexterna, por fora
da parede celular. A natureza dessa membranapermite que a
bactériaseja caracterizadaconformeconcentreo corante de Gram
mais deta-
("gram-positiva") ou não ("gram-negativa", para
lhes, Cap. 50). Nas bactérias grain-negativas, essa membrana
pode evitar a penetração dos agentes antibacterianos, e ela
também impede o acesso fácil da lisozfma (emjma microbicida
encontrada nos leucócitos, nas lágrimas e em outros líquidos
teciduais, que fmgmenta a peptideoglicana).
As reações bioquímicasque são alvos potenciais para os
fármacos antibacterianos são mostradas na Figura 49.1.
Existem três grupos:
o
o
o
Classe l: uso da glicose ou de alguma fonte alternativa de
carbono para a geração de energia (ATP) e a síntese de
compostos carbônicos simples usados como precursores
na próxima classe de reações.
Classe H: uso desses precursores em síntese dependente
de energia de todos os aminoácidos, nucleotídeos,
fosfolipídeos, açúcares aminados, carboidratos e fatores
de crescimento necessários para a sobreviver-ncia e
crescimento da célula.
Classe HI: montagem das pequenas moléculas em
macromoléculas- proteínas, RNA, DNA, polissacarideos
e pepüdeoglicana.
Outros alvospotenciaissão as estruturasfirmadas,por exemplo,
a membrana celular, ou, nos microrganismos superiores (p.
ex., fungos e células canoerosas), os microtúbulos ou outros
tecidos específicos (p. ex., tecido muscular nos helmintos). Ao
se considerar esses alvos, a ênfase será posta nas bactérias,
porém também serão feitas referérmias aos PIDÍOZOÉIÍDS,helmintos,
fungos, células cancerosas e vírus. A classificaçãoque
se segue, obviamente, não é rígida; um fármacopode afetar
mais de uma classe de reações ou mais de um subgrupo de
reações dentro de uma classe.
REAÇÕES BIOQUÍMICAS como ALVOS
POTENCIAIS
REAÇÕES CLASSE I
As reações classeI não são alvos promissores por duas razões.
Primeira,as célulasbacterianase humanasusam mecanismos
similares para obter energia da glicose (a via de Embden-
Meyerhofe o Lviclo dos ácidos hicarbuxtlícos).Segunda, mesmo se
a oxidação da glicosefor bloqueada, muitos outros compostos
(aminoácidos, lactato etc.) podem ser utilizadospelas bactérias
como fonte alternativa de energia_
0 Os fánnacosquimioterápicos deveriam ser tóxicos para os
microrganismos 'nvasores e inócuos para o hospedeiro.
Essa toxicidade seletiva depende da descoberta das
diferençasbioqulmicasentre o patógeno e o hospedeiro
que possam ser adequadamente exploradas.
0 Ae tree classes gerais de reações bioqulmicassão alvos
potenciais para a quimioterapia das bactérias:
- classe l: reações que utilizama glicose e outras fontes
de rbono são usadas para produz?ATP e compostos
camônicos simples.
classe ll: vias que usam a energia e os compostos
classe I para fazer pequenas moléculas (p. ex.,
aminoácidos e nucleotldeos).
classe ill:vias que convertem as pequenas moléculas
em ntactomoléculascomo proteinas, ácidos nucleioos
e peptldeoglicana.
REAÇÕES CLASSE II
As reações classe II são alvos melhores porque existem
algumas vias nas células do patógeno, porem não nas humanas.
Por exemplo, as células humanas não têm a capacidade,
possuída pelas bactérias, de sintetizar os chamados aminoácidos
"essenciais", bem como certos fatores de crescimento
(denominados vitaminas na fisiologia humana). Diferenças
como essas alvos potenciais.Outra oportunidade
ocorre quando a via é idêntica, tanto nas bactérias como nos
humanos,porém apresenta sensibilidadediferenteaos fármacos.
Exemplo proeminente é a via do zicidoftílico_
Folato
A biossíntese do folato é um exemplo de via metabólica
encordrada nas bactérias,porérrt não em humanos. O folato é
necessário para síntese de DNA, tanto nas bactérias quanto
nos humanos (Caps. 25 e 50). Os humanos não conseguem
sintetizar o folato e precisam obtê~lo da dieta, e mecanismos
específicos de captura o transportam para as celulas. Em contraste,
a maioria das espécies de bactérias, bem como as
formas assexuadas do protozoário da malária, não apresentam
os mecanismosnecessários para o transporte e não podem
usar o folato pre-formado, tendo que sintetizar o seu próprio
de novo. Esse é um bom exemplo de diferençaque se comprovou
extremamente útil para a quimioterapia. As sulfonamidas
contêm uma metade sulfanilairtída- análogo estrutural
do ácido p-anúnobeiwzoico (PARA), que é essencial para a
síntese de folato (Fig. 50.1). As sulfonamidascompetem com
o PARA pela enzima envolvida na síntese de folato e, assim,
inibem o metabolismo da bactéria Elas são, consequentemente,
bacteriostzítiazs,e não bacteriddasa (i. e., elas impedem a
divisão das celulas, porém não as destroem), e, portanto, são
apenas realmente eficazes na preserça de defesas adequadas
do hospedeiro (Caps. 6 e 17).
A utilização de folato, na forma de mra-hidrojialato, como
cofator na síntese de timidilato é um bom exemplo de via
onde enzimashumanas e bacterianasmostram sensibilidades
diferentes as substâncias químicas (Tabela 49.1; Volpato 8:
Pelletier, 2009). Embora a via seja virtualmente idêntica nos
*Um fármacoser bactcricida,cm vez dc bacteriostático,é
dctenrtirtado por critério estritamente técnico, porém, na prática,
pode m difícildiferenciar as duas açôm durante o tratamento.
PRINCÍP
lnlbldar IG.. (pool/l) de di-hidrofolato redutase
Humana Protozoárla Baclerlana
Trinetoprima 260 0,07 0,005
Pirirnetanina 0,? 0.0005 2,5
Metotrexato 0,001 ~0,1' inativa
'Teslathno Plasmoifmnuma, um tipo da aviária da roedores.
_
Flg. 49.1
Diagrama da estrutura e do metabolismo
de uma célula bacteriana“típica". [A] Representação
esquemática de uma célula bacteriana. [B] Diagrama de lluxo,
mostrando a síntese dos principais tipos de macromoléculasde uma
célula bacteriana. As reações classe l resultam na síntese das
moléculas precursores necessárias para as reações classe II, que
resultam na síntese das moléculas constituintes; estas são, então,
montadas como macmmoléwlaspelas reações classe Ill_ [Modiñcado
de Mandelstam J, Moüuillen K, DBWES l (ads) 1982 Biochemistry of
bacterial growth. Bladtwell Sdeniiñc, Oxford.)
microrganismos e nos seres humanos, uma das enzimaschave,
a di-hidrojíalam redutnse, que reduz o di-hidrofolato a
tetra-hidrofolato (Fig. 502),é muitas vezes mais sensível ao
antagonista do folato trímetoprima nas bactérias que nos
seres humanos. Em alguns protozoários da malária, essa
enzimaé algo menos sensível que a enzimabacterianaã trimetoprinta,
porém mais sensível à pirimetanúnae ao prog-tram),
que são usados como agentes antjmaláricos (Cap. 53). Os
valores de ICm (a concentração que causa 50% de inibição)
relativos para as enzimas bacteriana, malãrica, protozoária e
mamífera estão na Tabela 49.1. A enzima humana, por comparação,
é muito sertsível ao efeito do análogo do folatometotrexato
(Tabela 49.1), que é usado no tratamento da artrite
reumatoide (Cap. 26) e na quimioterapia do câncer (Cap. 55).
O metotrexato é inativonas bactériasporque, sendo de estrutura
muito similar ao folato, exige captura ativada pelas
células. A h-imetoprima e a pirimetaminaentram nas células
por difusão.
'I' O
uso do bloqueio sequencial com combinação de dois fármacos
que
exemplo, afehem a
as sulfortanúdas e os
mesma via em pontos diferentes,
'
por
tas do folato, pode ser
mais bem-sucedido que o uso isolado de cada um (p. ex., no
tratamento da pneumonia por Pncumocystisjimwcü), e concentrações
menores são efetivas quando os dois são usados em conjunto.
Assim, a pirimetamina e a sulfonamida (snlfadoxina)são
usadas para tratar a malária _fàlcipamnr Uma formulação que
contém tanto a sulfonamida quanto a lrimeboprimaé o ootrimoxazol;
no passado, usada amplamente, essa combinação tornou-se
progressivamente menos efetiva em razão do desenvolvimento
da resistência à sulfonamida
Pirímidino e onólogos da purino
Outro exemplo de fármacoque interfere na reação classe II é
o análogo da pirinúdinafluoruracila, que é usado na quimioterapia
do câncer (Cap. 55). A fluoruracílaé convertida em
nucleotídeofalso que interfere na síntese de tzimidilato.Outros
agentes quimioterápicos para o câncer' que originam nucleotídeos
falsos são os anãlogos da purina, mercaptoptuina e
tioguanina A flucítosina,um fármacoantifúngioo (Cap. 52),
é desaminada para fluoruracilanas células fúngicas, porem
em extensão muito menor nas células humanas, conferindo
certo grau de seletividade.
REAÇÕES CLASSE III
Como as células patogênícas não podem captar suas macromoléculasespeciais
do meio ambiente,as reações classell] são
alvos particularmente bons para a toxicidade seletiva, e há
diferençasapeciais entre as células dos mamíferos e as parasitárias
quanto a isso.
A síntese do peptideoglicuno
A parede celular da bactériacontémpeptideoglicana,substância
que não ocorre nos eucarioticos. Ela é o equivalente a uma
bolsa de molas não distensiveis envolvendo toda a bactéria_
Nas bactérias gram-negativas, essa bolsa consiste em espessura
fmica, porém, em bactérias gram-positivas, pode haver
até 40 camadas de peptideoglicanas.Cada camada consiste
em esqueletos múltiplosde aminoaçúcares
- alternandoresíduos
de N-acetilglicosaminae de ácido N-acetilmurãnúco
(Fig. 49.2)
- este últimoapresentando cadeiaspeptídicaslaterais
curtas com ligação cruzada para formar uma ueliça polimérica,
que é forte o suñciente para resistir à elevadapressão
osmórtica interna e pode constituir até 10%-15% do pao seco
da célula. As ligações cruzadas diferem nas diferentes espécies.
Nos estafilococos, elas consistem em cinco resíduos de
ghcma.
T Para construir essa camada muito grande e insolúvel de peptideoglicanano
lado de fora da membranacelular, a celula bacteriana
apresenta o problema de como transportar "blocos de
construção" citoplasmáticoshidrofílicos através da estrutura da
membrana celular hidrofóbica. Isso é conseguido ligando-os a
um transportador lipídicomuito grande, contendo 55 átomos de
carbono, que
“reboca” aüavés da membrana.O processo da
síntese de peptideoglicanas está delineado na Figura 49.3. Primeiramente,
o ácido N-acetilmurámico,ligado ao difosfato de
uridina (UDP) e a um pmtapeplzídeo, e bartsferido para o trans-
?dador lipídico C55 na membrana,com a liberaçãode monofosto
de undina. Isso se segue por uma reação oom a UDP-Nacetilglimsamina,resultando
na formação de um complexo
pentapeplídeo dissacanideo ligado ao transportador. Esse complexo
é o bloco de construção básico da peptideoglicana. No
Staphylococcusaureus,os cinco resíduos de glidnasão conectados
à cadeia peptídica nesse estágio. O bloco de construção é agora
transportado para o lado de fora da célula e adicionadoà extremidade
em crescimento da peptideoglicarta, o "aceptor", com a
liberaçãodo lipídeo C!, que tem ainda dois fosfatos conectados.
611
O transportador lipídico perde, então, um grupo fosfato e tor-
INFECÇÕES, DO CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
612
_
detalhes
aa ligações cruzadas dos
paptídoosd¡ ao ligaram a
cartolas htrapoptídtcas
laterais
Cadela lateral
tatrapepttdlca
Ltgaçõaspepttclcas
Fig. 49.2 Diagrama esquemático de uma camada
única de peptideoglicanade uma célula bacteriana (p.
ex., Staphyioooccus aureus),mostrando o local de
ação dos antibióticosp-Iactâmicos.No S. aureus, as
ligações cruzadas peptldicas consistem em cinco residuos de glicina.
As bactérias gram-positivas têm várias camadas de peptideoglicana.
(MAG, N-aoetilglioosamina;MAMA, ácido N-aoetilmurâmiw; mais
na Figura 49.3.)
Ita-se
'
vel para outro ciclo. A ligação cruzada entre as
cadeias laterais peptídicas dos resíduos de açúcar na camada
peptideoglicârtica ocorre com a remoção hidrolítica da alanina
terminal, fornecendo a energia necessária.
Essa síntese de peptideoglicana é uma etapa vulnerável e
pode ser bloqueada em vários pontos por antibióticos (Fig.
49.3 e Cap. 50). A ciclosserina, que é um análogo estrutural
da D-alanina, impede a adição dos dois resíduos terminais de
alanina à cadeia tripeptídica lateral inicial no ácido N-acetilmurámico
por inibição competitiva. A vancomicina inibe a
liberação da unidade do bloco de construção do transportador,
evitandoassim sua adição à extremidade em crescimento
da peptideoglicana.A bacitracinainterfere na regeneração do
transportador lipídico bloqueando sua desfosforilação. Penicilinas,cefalosporinas
e outros [i-lactâmicosinibema transpeptidação
final pela formação de ligações covalentes com as
proteínas Iígadoras da penicilina que apresentam atividades de
transpeptidase e carboxipeptidade, evitando assim a formação
das ligações cruzadas.
Síntese proteica
A síntese proteica ocorre nos ribossomos. Os ribossomos
eucarióticos e procarióticos são diferentes, e isso fornece a
base para a ação antímiciebianaseletiva de alguns antibióticos.
O ribossomo bacteriano consiste em uma subunidade
SOS
e em uma subunidade 305 (Fig. 49.4), enquanto no
ribossomo dos mamíferos as subunidades são 608 e 409. Os
outros elementos envolvidos na síntese peptidica são o RNA
mensageiro (RNAm),que forma o molde para a síntese proteica,
e o RNA transportador (RNAt),que transporta específicamente
os aminoácidos individuais para o ribossomo. O
ribossomo tem três pontos de ligação para o RNAt, denominados
locais A, P e E.
Uma versão simplificadada síntese proteica na bacteria é
mostrada na Figura 49.4. Para iniciar a transcrição, o RNAm,
transcrito do molde de DNA (Ver adiante), é conectado ã
subunidade 308 do ribossomo. A unidade SOS liga-se, então,
a subunidade 303 para formar uma subunidade 705,* que se
move ao longo do RNAm, de tal forma que
codons sucessivos
do mensageiro passam ao longo do ribossomo da posição A
para a posição P. Os antibióticospodem afetar a síntese proteica
em qualquer um desses estágios (Fig. 49.4 e Cap. 50).
Síntese de ácido nucleico
Os ácidos nucleicos da celula são o DNA e o RNA_ Ha três
tipos de RNA: RNAm, RNAt e o RNA iibossõmico (RNAr).
O último desses é urna parte integral do ribossomo e é
necessario para sua montagem bem como para
ligação facilitara
do RNAm. O ribossomo montado também mostra
atividade peptidiluansferase.
O DNA é o molde para a síntese tanto do DNA quanto do
RNA. Ele existe na celula como uma dupla-hélice, com cada
cadeiaou filamentosendo um polímerolinearde nucleotideos.
Cada nucleotídeo consiste em uma base ligada a um açúcar
(desoxirribose) e a um fosfato. Ha duas bases purínicas,
adenina (A) e guanina (G),e duas bases pirimidínicas,citosina
(C) e timina (T). A cadeia ou ñlamento único de DNA cornpreende
grupos alter-nantes de açúcares e fosfatoscom as bases
conectadas (Fig. 49.5). Ligações do tipo ponte de hidrogênio
especíñcasentreGeCeentreAeTdecadacadeiaouñlamento
(i. e., pareamento complementar de bases) são a base
para a estrutura em dupla-hélice do DNA. A hélice de DNA
enovela-se ainda mais. No tubo de teste, o novelo tem 10 pares
por volta. In vivo, o novelo é desdobrado cerca de uma volta
em m, formando um supernova-Io negativo.
O início da síntese de DNA exige primeiramente a atividade
de uma proteína que provoca a separação das cadeias
ou filamentos. O processo de replicação insere um supernovelo
positivo, que é relaxado pela DNA-giras:: (também
chamada de tapoisomerase II; Fig. 49.6). Durante a síntese de
DNA, as unidades de nucleotideos -
cada
uma consistindo
são
em uma base ligada a um açúcar e a três grupos fosfatos -
adicionadaspelo pareamentodas bases com os resíduos complementares
no molde. A condensação ocorre por eliminação
dos dois grupos fosfatos, catalisada pela DNA-poiitnerase.
O RNA existe apenas
na forma de cadeia ou tilamento
único. A metade açúcar aqui é a ribose, e os ribonucleotídeos
contêm as bases adenina, guanina, citosina e uracila(IJ).
É possível interferir na síntese de acidonucleico de cinco
maneiras diferentes:
o pela inibiçãoda síntese de nucleotideos
o alterando as propriedades de pareamento das bases no
molde
o inibindo a DNA ou a RNA-polimerase
o inibindo a DNA-girase
o pelo efeito direto no próprio DNA.
inibição da síntese de nucleotideos
Isso pode ser conseguido por um efeito nas vias metabólicas
que geram os precursores dos nucleotídeos. Os exemplos dos
agentes que têm este tipo de efeito foram descritos nas reações
classe lI-
Alteração dos propriedades poreodoros dos bases
do molde
Os agmtes que se intercalam no DNA apresentam esse efeito.
Os exemplre incluem as acridinas(proflavina e acriflavina),
que são usadas topicamente como antissépticos. As acridinas
dobram a distância entre os pares de bases adjacentes e
causam mutação por desvio da moldura (Fig. 49.7), enquanto
'Você questiona se BOS + 505 = 708? Sim, o resultado está correto,
porque estamos falando de ::n-idades Svcdberg,que medem a
velocidade de sedimentação e não a nmssa.
PRINCÍPIOS
@DD-OO Residuos da glidna(gty)
Aminoácidos da cadela peptrdlca
lateral no ácido muràmloo
Lado da dentro
MEMBRANA CELULAR
AnllilótlcnaB-lacümlons,
p.u., panlclllrna,
cdalosparlnas,
monnbaolamas,
carbaparunlns
__
Flg. 49.3 Diagrama esquemático da biossíntese da peptideoglicanaem uma célula bacteriana (p. ex.,
Staphylococcusaureus),com os locais de ação de vários antibióticos.0 pentapeptideo-dissarideo hidmfílioo é transferido
através da membrana celular Iipldica conectado a um grande lipideo (Iipldeo Cg) por uma ponte de pirofosfato [-P-P-). Do lado de fora, ele é
enzimaticamenteconectada ao 'aoeptor' (a camada crescente de peplideoglicana).A reação ñnal é uma lranspeptidação, na qual a extremidade livre da
cadeia (Gly) 5 é ligada a uma deia peptidica lateral de um M no aoeptor e durante a qual o aminoácido tenninal (alanina) é perdido. O Iipideo é
regenerado pela perda de um grupo fosfato [Pü, antes de funcionarnovamente como uansportador. G. N-aoetilglicosamina;M, ácido N-acelilmurámico;
UDP, difosfato de undina; UMP, monofosfato de uridina.
alguns analogos das purinas e das pirimidinasprovocam em)
de pareamenta das bases.
inibição do DNA ou do RNA-poiimerose
A dacünomicina
DAS INFECÇÕES, DO CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
_
Flg. 49.5
Estrutura do DNA. Cada deia ou ñlamento de
DNA consiste em um esqueleto de açúcar-fosfato com bases
purlnicas ou pirimidinicas conectadas.As purlnicas são adenina (A)
ou guanina (G) e as pirimidinicas são dtosina (C) ou timina (T). O
açúcar é a desoxirribose. A complementaridadeentre as duas cadeias
ou filamentosde DNA é mantida por pontes de hidrogénio (duas ou
tres) entre as diferentes bases.
incluem os derivados da mostarda nítrogenada e as nitrosuteias
(Cap. 55). A
FECÇÓES, oo CÂNCER e os ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
Fig. 49.8 Diagrama
esquemático da replicação
do DNA, mostrando alguns
antibióticosque o inibem
atuando na DNA-polimerase.
Os nucleotideos são adicionados, um de
da vez, pelo pareamento das bases a
um lilamentoexposto que serve de molde
e, em seguida, são juntados
cor/atentamente em uma reação oatalisada
pela DNA-polimerase.As unidades que
fazem per com os residuos
complementares no molde consistem em
uma base ligada a um açúcar e a gnrpos
de três fosfatos. A condensação ocorre
com a eliminação de dois fosfatos. Os
elementos adicionados ao molde são
mostrados em cores mais escuras e letras
em negrito. A, edenine; C, citosina; G,
guanina; P. fosfato; S, açúcar, T, timina.
A rltunplcha o a
rlfunlclnalnlbomI
enzima bacteriana;o
aclolovlrhlrro a ensina
do harposvlrua;a
cltarahlnaIrlbo a ensina
Wlloefatode
deaoodrrlbonucteosídeo
que chega
G
||| ||
.e
C T
à"
AELLÉÚW
Í
G
616
o As reações classe l são alvos inadequados.
0 As reações classe ll são alvos melhores:
a síntese de folato nas bactériasé inibida pelas
sulfonamidas;
a utilizaçãodo folato é inliida por antagonistas do
folato, como, por exemplo, trinetoprina (bactérias),
pirinretamina (parasita da malária), nretotlexatn
células cancerosas.
os análogos da pirimidha (p. ex., fluonlacla)e os
análogos da purina (p. ex., nremaploprlira) dão
origem a falsos nucteotídeos, que são utilizadosno
tratamento do cancer.
0 As reações classe Ill constituem alvos importantes:
a síntese da petriioglicsna nas bactérias pode ser
seletivamente inibida por antibióticos B-lactâmicos
(p. ex., a penicilina)
a síntese de proteinas nas bactérias pode ser
seletivamente inibida por antibióticosque impedem a
ligação do RNAt (p. ex., telraciclinas).que induzem a
leitura incorreta do RNAm (p. ex., aminoglioosldeos),
que inibem a transpeptidaçao (p. ex., cloranfenicol),
ou que inibem a translocaçao do RNAt do local A pra o
local P (p. ex., eritromicila)
a síntese de ácidos nuctercos pode ser inibidaao alterar
o pareamento de bases do modelo de DNA (p. ex., a
vidardiina, um agente antivial), ao inibira
DNA-poimerase (p. ex., acidovie foscamet. ambos
agentes antivirais) ou ao inibira DNA-grassa (p. ex.,
cipmtlmracina, agente antibacteriano).
DETERMINANTESCROMOSSOMICOS: MUTAÇOES
T A frequência de mutações espontâneasnas populações bacterianas
para qualquer gene em particular é muito baixa, e a probabilidadeé
de que aproximadamenteapenas uma célula em 10
milhões dará origem, na divisão, a uma célula-filha contendo
uma mutação naquele gene. Entretanto, como é provável que
existammuito mais células que isso na evoluáode umainfecção,
a probabilidadede uma mutação causar uma alteração desde
sensibilidade ao fármaco até resistência ao fármaco pode ser
bastante elevada em algumas espécies de bactériase com alguns
fármacos.Felizmente,a presença de uns poucos mutantes não é,
em geral, suficiente para produzir resistência, porque, a despeito
da Vantagem seletiva que mutantes resistmrtes possuem,
redução drástica pelo a
antibióticona população usualmente possibilitaa
prevalência das defesas manuais do hospedeiro (Cap.
6). Entretanto, o resultado pode não sertão favorável se a infecção
o Amembrana plasmática é afetada por:
que age como um ionóforo nas células
anfuteñcina,
-
fúngcas
azóis,
-
que inibem a síntese de ergosterol na membrana
fúng'
0 A função do microtúbulo é comprometida por:
- aloaloides da vinca (fánnacosanticãncer)
benzimidazóismntitelmintioos)
-
o As libras ntusculares são alteradas por:
- aveimectinaa
-
pirantel
(anti-helmínticos),que aumentama permeabilidadeao
CI*
(anti-helmlrrlico),que estimula os receptores
niootlnioos dos nematódeos, causando eventualmente
paralisia muscular.
reduzidas. Infelizmente,o desenvolvimentode fármacosantibacterianas
efetivos foi acompanhado da emergência de
microrganismos resistentes aos mesmos. Isso não é inesperado,
porque o curto tempo de geração de muitas das espécies
bacterianas oferece ampla oportunidade para a adaptação
evolutiva. O fenômeno da resistência impõe sérias restrições
às opções disponíveis para o tratamento clínico de muitas
infecçõesbacterianas.A resistência aos agentes quimioterapicos
pode também desenvolver-se nos protozoários, nos parasitas
multicelulares (Ver, p. ex., lvlartin 8.¡ Robertson, 2000; St
Georgíev,2000) e nas populações de células malignas (discutidas
no Cap. 55). Aqui,entretanto, restringirentos a discussão
principalmente aos mecanismos de resistência nas bactérias.
A resistência ao antibióticonas bactérias dissemina-se de
três xrtaneiras:
1. pela transferüxzia das bactériasentre as pessoas
2. pela transferência dos genes da resistência entre as
bactérias (usualmente nos plasmídeos)
3- pela transferencia dos genes da resistência entre os
elementos genéticos no interior da bactéria, nos
transpósons.
à compreensão dos mecanismosenvolvidosna resistência ao
antibióticoé crucial para o uso clinicointeligente dos medicamentos
existentes e no desenvolvimento de novos fármacos
arttíbacterianos. Um dos conhecimentos adicionais dos
estudos da resistência nas bactériasfoi o desenvolvimento de
técnicas baseadas nos plasmídeospara a clonagem de DNA,
levando ao uso de bactériaspara produzir proteínas recombinantes
para uso terapêutico (Cap. 59).
DEIERMINANTES GENÉTICOS na
RESISTENCIA AOS ANIIBIÓTICOS
618
PRINCÍPIO
das ou por genes cromossônmicos ou por genes dos plasmídeos.
No primeiro caso, as enzimas podem ser índutíveis,
porem no último elas são produzidas constitutivamente.
Quando isso ocorre, a enzima não inativa o fármacono rrneio
circundante e sim mantém-se conectada ã parede celular,
impedindo o acesso do fármaco aos locais-alvo associados ã
membrana. Muitas dessas B-lactamasessão codificadaspelos
transpósons, alguns dos quais podem também transportar
determinantes de resistência a vários outros antibióticos.
lnulivuçõo do clorcmfenícol
O cloranfenicol é inativado pela clorargimicoi aceiiitrunshnrse,
uma enzimaproduzidapor cepas resistentes, tanto de microrganismos
grain-positivos, quanto grain-negativos, sendo o
gene da ruistência transportado por plasmídeos.Nas bacterias
gram-negativas,a enzima é produzida constitutivamente,
resultando em níveis de resistência cinco vezes maiores que
nas bactériasgram-positivas,nas quais a enzima é indutível.
Inulivnção dos uminoglicosideos
Os aminoglicosideos são inaiívados por fosforilação, adenilação
ou acetilação,e as enzimas necessárias são encontradas
tanto nos microrganismos gram-negativos quanto nos grampositivos.
Os genes de resistência são transportados nos
plasmídeose vários são encontrados nos transpósons.
Muitos outros exemplos desse tipo são dados por Wright
(2005).
ALTERAÇÃODO LOCAL §ENSÍVEL Ao FÁRMACO
ou DO smo DE LIGAÇAO DO FARMACO
O sítio de ligação dos aminoglicosídeosna subunidade 305 do
ribossomo pode ser alterado por mutação morrmssômica. Uma
alteração mediada por plasmídeodo local da ligação proteica
na suburuidade 505 também é a base da resistencia ã eritromicina
e da
620
causa da
Martin, RJ., Robertson, AP., 211]). Electrophysiologica]irxvestigation
of anihelminüc resistance. Parasitology 120 (Suppl), 587-594_ (Usos
da técnica de fixação de placas (clampe) no estudo dos canais iânicos do
tecido de -nematzídeos resistentes e não resistentes)
Rocchia, GD., Hall, RM., 1995. Gene cassetadas: a new class of mobile
element_ Microbiology 141, 3015-3027. (Abordagem detalhada desse
mecanisruo incomum)
Shlaes, DM., 2GB. The abandonment of antibacteñals: why and
wherefore? Curr.
NTO DAS INFECÇÕES, DO CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
Fármacos antibacterianos
622
CONSIDERAÇÕES @sms
Neste capitulo, continuaremos a desenvolver as ideias
que introduzimos nos capítulos anteriores. Uma discussão
detalhada das bactérias de importância médica
esta além do escopo deste livro, e o leitor deve procurar
textos mais específicos. Entretanto, informações
sobre alguns patógenos de importancia clínica são
fornecidas pela Tabela 50.1, e uma visão geral das
principais "famílias" de antibióticos, iuntamente com
seu mecanismo de ação, é apresentada na Tabela
50.2. As principais classes de fármacosarrtibacterianos
são descritas, iuntamente com seu mecanismode ação,
propriedades fannacocinéticas relevantes e efeitos
adversos.
INTRODUÇÃO
Em 1928, Alexander Fleming, trabalhando no Hospital St.
Mary, em Londres, observou que uma placa de cultura, na
qual estavam sendo cultivados mtafilococos, fora contaminada
com um fungo do gênero Penidllium, e que o crescimento
bacteriano na vizinhançado fungo fora inibido. Ele
isolou o fungo em uma cultura pura e demonstrou que ele
produzia uma substânciaantibacteriana, que ele chamou de
penicilina. Essa substância foi posteriormente extraída e
seus efeitos antibacterianos, analisados por Florey,Chain e
seus colegas em Oxford, em 1940. Eles mostraram que ela
possuía poderosas propriedades quimioterápicas em ratos
infectados, e que não era tóxica, e por isso impulsionando
para a "era do antibiótico". Setenta anos mais tarde, o
número de diferentes antibióticos multiplicou por 10 e a
pratica da medicina seria impensável sem eles.
Muitos microrganismos podem ser classificados como
sendo grain-positivos ou gram-negrztivos,dependendode se eles
coram ou não com o :prende de Gram' Este não é um instru-
reflete várias
mento meramente taxonõmico, uma vez que
diferençasfundamentais na (por exemplo) estrutura de suas
paredes celulares, e isso, por sua vez, tem implicações para a
ação dos antibióticos.
A parede celular dos microrganismos gram-positivos é
uma estrutura relativamentesimples, com espessura de 15-50
nm. Ela compreende cerca de 50% de peptideoglicanas(Cap.
49), 40%-45% de polímerosácidos (o que resulta na superfície
da célula ser polarízada e ter carga negativa) e 5%-10% de
proteínas e polissacarídeos. A camada polimerizrada fortemente
polarizadainfluenciaa penetração das moléculasíonizadas
e favorece a penetração na célula de compostos
gados positivamente, carre-
como a estreptomicina
A parede celular dos microrganismos gram-negativos é
muito mais complexa. Da membrana plasmática para fora,
ela consiste no seguinte:
c
Espaço periplasmxítícocontendo enzimas e outros
componentes.
'Denominadoconforme o epõnirno do medico dinamarquês que
revelou essa tecnica.
o
o
Camada de peptideuglicnnascom espessura de 2 nm,
formando 5% da massa da parede celular, que está
frequentemente ligada a moléculas de lipoproteínas
que se projetam para fora.
Membrana externa que consiste em dupla camada
lipídica, similarem alguns aspectos a membrana
plasmática,que contém moléculas proteicas e (na sua
parte interna) lipoproteirtas ligadas à peptideoglicana.
Outras proteínas formam os canais transmembrana
cheios de água, chamadas por-Emas, através dos quais os
antibióticoshidrofílicos podem mover-se livremente.
o Polissaczzrídecs complexos formam componentes
importantes da superfície materna. Esta diferem entre
as cepas de bactérias e são os principais determinantes
da sua antigenicidade. Eles são a fonte da mdotoxina,
que, in vivo, desencadeia xrários aspectos da reação
inflamatóriapela ativação do complemento, causando
febre etc. (Cap- 17)-
A dificuldade em penetrar nessa camada externa complexa é,
provavelmente, a razão pela qua] alguns antibióticos são
menos ativos sobre as bactérias grain-negativasque as grampositivas.
Essa é uma razão da extraordinária resistência aos
antibióticosmostrada pela Pseudomonas rzeruginoscr, um patógeno
que pode causarinfecçõescom risco de morte nos pacientes
neutropênicos e naqueles com queimaduras e ferimentos.
A parede celular lipopolissacarídea é também uma
importante barreira á penetração. Os antibióticos afetados
incluem a benzilpenicilina(penicilinaG), a meticilina,os
macrolídeos,a rifampicina (rifampina),o ácido fusídico, a
vancomicina,a bacitracinae a novobíocina.
AGENTES ANIIMICIOBIANOS qu¡
INTERFEIIEM NA SÍNTESE ou NA
AÇÃO no :ouro
SULFONAMIDAS
Em descoberta marcante nos anos de 1930, Domagkdemons-
um fármacoinfluenciassea evolu-
trou que era possível que
ção de uma infecção bacteriana. O agente era o prontosil,
um contraste que se comprovou ser um pró-fármacoinativo
que é metabolizadoin vivo para originar o produto ativo, a
sulfanilauiida(Fig. 50.1). Muitas sulfonamidasforam desenvolvidas
desde então, mas sua importância tem diminuído
em face do crescente aumento da resistência. Muitas sulfonamidas
foram desenvolvidas, mas sua importância se
reduziu em virtude da crescente resistência a elas. Os únicos
fármacos ainda comumente usados são o sulfametoxazol
(em combinaçãocom a trimetoprinta, como cotrímoxazol),
a sulfassalazina(pobremente absorvida no trato gastrintestinal;utilizadapara
tratarcolite ulceratixra e doençade Crohn
(Caps. 26 e 29) e, ocasionalmente, a sulfadiazina.
Mecanismo de ação
A sulfanilamidaé um análogo ütrutural do ácido p-aminobenzoico(PABA;Fig.
50.1),que é um precursor essencial na
síntese de ácido fólico necessário para a síntese do DNA e
do RNA nas bactérias(Cap. 49). As sulfonamidascompetem
com o PABA pela enzima dí-hidropterorzto sríntetuse, e seu
efeito pode ser superado aumentando-se a quantidade de
PABA. Este é o porquê de alguns anestésícos locais que são
Coca
Cacabacila
Bacia espirdada
Bacia
Bacia
Bacia nróvei
Bacia encapsulada
Bacia ñageiadc
Dipl
Bacia flagelada
Coca iiamentasa
Bacia nróvei
Bacia
Bacia
Bacia iiageiada
Baciasem cadeia
Bacia
Bacia
Bacia
Cacos em gupas (cacho de
M)
Diplacaaas
Cacos em cadeia
Gram "não deñnida'
Bacia espiralada flagelada
|'l'IJ, inbcçãano !rala urinária.
est-eres do PARA (como a procaina; Cap. 42) poderem antagonizar
o efeito antibacteriano destes agentes.
T Apesar de não ser clinicamente relevante, a ação de uma
sulfonamida é
DAS INFECÇÕES, DO CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
Família/Hesse
Exemplos
Principal microrganismo
Principal alvo celular
Sulfonamldas
Suífadiazina,sulfameínxazol
trimetoprina
T gondii, P. _fimvecã
Síntese ou ação do íclato
bacteriano
Benülpeniciina,
fenoxineíipenicílina
Fludoxaciina,termciina
Amoxieiina, ampiciina
Piieradlina,titzardliia
Pivmeciinam
Cefaiear, eeíadroxila. eaíalexina,
caíixima,cefotaxirna. ceípodoiáma,
oeíradina, eeñaziiirrta. oeftriaxona,
oemroxina
Para tudo. principalmentespp.
giant-positivas;algumassppgem-negativas
Uíiizadas para tratar infecções
estafilooócicas
Uma grande variedade de spp.
gerir-positivas e grain-negativas
spp. gram-Iiegativas selecionadas,
especialmente a R aeruginosa
Principainentespp. de
gem-negativas
Armin espectro de ação sobre spp.
giant-positivas e grain-negativas
Síntese da peptideoglicanada
parede celular bacteriana
Carbapenéns e monobaclânioos
Gllcopeptídeos
Polmlxlnas
Tetraclcllnas
Amlnoüeosídeos
Macrolídeos
Oxamlldlnnnas
Llneosamldas
Anfenlcóis
Eslreptngramlnas
Antinlcohactarmns
Qulnolnnas
Ertapeneln, impenem, meropenem
Azíreonam
Vanoomiciia, teiooplanina
(daptomicina)
Cdistina, polimixina B
Tetracicíina.demeciocidina, doxicidina,
Iimeciclina. minodcina, oxitetracidina
(tigeciclina)
Gentamicina, amicacina,neomicina.
tobramicina
Eritromiciia, azitromicina,
daritromicina, teíiímmidna
Linezoíida
Cliidamicina
Cloranfmical
Quinuplistina, daííoprislina
Capreomicina, cidosseiina. etambutol,
isoniazida, pirazinamida, riíabutina,
rilampicina,dapsnna, clofazimina
Ciproiloxadna,levoñoxacina,
moxiíloxadna,ácido nalidíxico,
noríloxacina, oíioxacha
Ácido íusíden
Niílnftranmína
Elanamina
Primipainmte spp. great-positivas e
gem-negativas
Bacilosgem-negativos
spp. great-positivas
spp. gmm-negativas
Miitas spp. gmmnegativase
gem-positivas
Miitas spp. gramnegativase
algumas gem-positivas
Semelhante à peniciina
spp. great-positivas
spp. gram-positivas
spp. gmm-Iiegativas e grain-positivas
spp. gram-positivas
Mais Litilizados para infecções
mmbadeñanas
spp. great-negativase
gem-positivas
spp. giant-positivas
ITUs gram-negaíivas
ITUs gram-negativas
Estrutura da membrana celular
bacterianaexterna
Síntese pmteica baderiana
(múltiplos menismos inibidos,
incluindo a iniciação,
transpepíidação e transloeaçño;
ver texto)
Diferentes mecanismos não
relacionados(ver texto)
Síntese do DNA bacteriano
Síntese proteica baderiana
Danos ao DNA bameriano
Pró-fánnaon do formaldeído
624
Efeitos adversos
Efeitos adversos sérios, que necessitam da interrupção de
tratamento, incluem hepatite, reações de hipersensibilidade
(rashes erupções
- da pele
- incluindo a síndrome de Stevens-Johnson
e necrólise tóxica epidermica, febre, reações
anafilactoides- Cap. 57'), depressão da medula óssea e
falência renal aguda devida à nefrite intersticial ou cristalúria.
O último efeito raulta da precipitação de metabólitos
acetiladosna urina (Cap. 28). Pode ocorrer cianose causada
pela meta-hemoglobulinentia,porem é muito menos preocupante
do que parece. Efeitos adversos moderados incluem
náusea e êmese, cafaleia e depressão.
o Combinadacom trtnetopnma (cotrinoxazol) para
Pneumocystrls
o DAS INFECÇÕES, oo CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
Fig. 50.3
Estruturas
básicasde quatro grupos de
antibióticos p-lactâmicose do
ácido clavulânicc. As estmtirras
ilustram o anel B-Iactamico
(B marcado) e os locais de ação das
enzimas bacterianasque inativam
esses antibióticos(A, anel tiazolidirico).
Vários substitutos são adicionados em
R1, Rae R, para produzir agentes oom
diferentes propriedades. Nos
carbapenéns, a configuração
estereoquimica da parte do anel
[ir-lactâmioo,mostrada aqui sombreada
em laranja, é diferente das partes
conespondentes das moléculas de
penicilinae de cefalosporina; isso é
provavelmente a base da resistência
dos carbapenéns à [i-Iactamase.
Acredita-se que o anel B-Iaotâmioo do
ácido clavulânioo ligue-se fortemente à
B-lactamase,com isso protegendo os
outros B-Iactâmioosda enzima.
o
r
B-Lactamase --j
Núcleo da penicilina
Núcleo mcncbectâmicc
(resistente à B-Iactamase)
COOH
Ácidoclevulânicc
(inibe muitas B-laotamases)
Núcleo carbapenêmicc
(alta resistência à B-lactamase)
0 As sulfonamidas são bacteriostátis; elas atuam
interferindo na síntese de folato e, dessa fonna, oorn a
síntese de nucleotldeos. Os efeitos adversos incluem
oristalúria e hbersensibilidades.
0 A fnmetopdma é baoteriostáti. Ela atua antagonizando
o folato.
0 0 cotltmoxazol é urna mistura de trirnetoprinra oorn
sulfametoxazol, que altera a síntese bacteriana de
nucleotfdeos em duas fases da sua síntese.
o A pirimetamina e o proguanil são agentes antimalárioos
(Cap. 53).
elas não teriam efeito na presença de pus. Foram aplicadas
injeções intravenosas de penicilina a cada 3 horas. Toda a
urina do pacientefoi coletada e, a cada dia, a maior parte da
penicilina era extraída e reutilizada. Depois de 5 dias, a
situação do paciente melhorou muito e houve uma óbvia
resolução dos abscessos. Além do mais, não parecia haver
efeitos tóxicos do fármaco.:Infelizmmte, quando o supri-
¡Embora essa seja a primeira evidência do dramático efeito
antibacberianoda
626
O evento bacterieidafinal é a inativação de um inibidor
das enzimas autolíticasna parede celular, levando à lise da
bacteria. Alguns núcrorgarnismos, referidos como "tolerantes",
apresentam enzimas autolíticasdefeituosas e são inibidos,
porem não lisados na presença do fármaco.A resistência
à penicilinapode resultar de trai-ias causas diferentes e é
discutida em detalhes no Capítulo 49.
Tipos de penicilina e sua atividade
antimicrobiana
às primeiras penicilinasforam a benzilpenitzilina(penicilina
G), que ocorre naturalmente, e suas congêneres,
incluindo a fenoximel-ilpenicilina(penicilinaV). A bei-Leilpenicilinae
ativa sobre ampla gama de microrganismos e é
o fármaco de primeira escolha para muitas infecções (ver
quadro clínico)- Suas principais restriçõü são a pouca
absorçãono trato gastrintestinal (o que significa que ela tem
de ser administrada por injeção) e sua suscetibilidade as
B-lactamasesbacterianas.
Penicilinassemissintéticas,incorporandodiferentescadeias
laterais ao núcleo da penicilina(em R1, na Fig. 50.3),incluem
penicilinasresistentes à [3-locftzmrzse
das com as cefalosporinas.Possuem o mesmo mecanismo de
ação que as penicilinas(anteriormentecitado).
As cefalosporinas de amplo espectro semissíntéticas
foram produzidas pela adição de diferentes cadeias laterais
em R¡ e/ ou R¡ no núcleo C da cefalosporina (Fig. 50.3). Esses
agentes são hidrossolúveis e
relativamente estáveis em
codifica uma
ácido. Eles variamna suscetibilidadeàs B-lactamases.Existe
agora grande número de cefalosporinase cefamicinasdisponíveis
para uso clínico. Os membros originais do grupo,
como a cefradina,a cefalexinae a cefadroxila,foram amplamente
substituídos por fármacos de "segunda geração",
como a cefumxima e o cefaclur, ou de "terceira geração",
como a cefotaadma, a ceftazidima, a cefixima, a cefpodoxima
e a ceftriaxona.
A resistência a esse grupo de fármacos aumentou por
causa de a B-lactamaseter sido codificadapor plasmideoou
cromossomicamente. Quase todas as bactérias gram-negativas
apresentam um gene cromossômico que
B-lactamaseque e mais ativa na hidrólise das cefalosporinas
que das penicilinas, e em vários nuca-organismos uma
mutação única pode resultar em produção constitutiva de
alto nível dessa enzima. A resistênciatambém ocorre quando
houver diminuição da penetração do fármaco como resultado
de alterações das proteínas da membrana externa, ou
mutações das proteinas nos locais de ligação.
Aspectos farmacocinéticos
Algumas cefalospormas podem ser administradas por via
oral, porém a maioria é administrada parenteralmente, por
via intramuscular (que pode ser dolorosa) ou intravenosa.
Depois da absorção, elas se distribuem amplamente pelo
corpo e algumas, como a cefotaxima, a cefuroxima e a ceftriaxona,
cruzam a barreira hematoencefálicaA eliminação
é, na maior parte, por via renal, amplamente por secreção
tubular, porém 40% da ceftriaxona é eliminada na bile.
Efeitos adversos
Semelhantes às descritas com a penicilina, e pode haver
alguma sensibilidadecruzada; cerca de 10% dos indivíduos
sensíveis à penicilinaapresentarão reações alérgicas às cefalosporinas.
Foi relatada nefrotoxicidade(especialmente com
cefradina), bem como intolerância ao álcool induzida pelo
fármaco.Diarreia é comum e pode ser devida ao C. drfjficile_
ouraos ANTIBIÓTICOS p-LAcrÂMIcos
Os carbapenéns e os monobactãnúcos (Fig- 50.3) foram
desenvolvidos para enfrentar os microrganismos gram-negativos
produtores de B-lactamaseresistentes à
628
Arrtlrlótlooe p-Iactãmlcoa
0 Bactericidas por interferência na síntese da
peptfdeoglicana.
Penicilinas
0 A primeira escolha para muitas infecções.
o Benzilpenicilina:
- administrada por via perenteral, meia-vida curta e é
destruída pelas B-lactamases
espectro:
-
cocos gram-posilivose gram-negativos e
algumas bactérias gram-negativas
- muitos estatilococos são agora resistentes.
0 Penicilinasresistentes à B-lactamase(p. ex., lludoxacilina):
- administradas por via oral
-
espectro:
o mesmo da benzilpenicilina
- muitos estatilococos são agora resistentes.
0 Penioilinasde largo espectro (p. ex., amoxidlina):
- administradas por via oral; elas são destruídas pelas
B-lactanrases
espectro:
-
o mesmo da benzilpenicilina(embora menos
potente); são também ativas em bactérias
gram-negativas.
o Penioilinasde espectro estendido (p. ex., ticardlina):
- administradas
-
espectro:
9
por via oral; são suscetíveis às
B-Iactarnases
o mesmo das penicilinasde largo espectro;
elas também são ativas em pseudomonas.
0 Efeitos adversos das penicilinas: principalmente hipersensibilidades
o A combinaçãode ácido davulãnico e amcxicilinaou
tircilina é efetiva sobre muitos microrganismos produtores
de B-lactamase.
Cefalosporinase oefamicinas
o Segunda escolha para muitas infecções.
0 Os fármacos orais (p. ex., cefaclor)são usados nas
infecções urinárias.
o Fánnacos parenterais (p. ex., cefuroxima, que é ativa
sobre S. aureus, Haemophilusiniiuenzae,
Entembacfenaceee).
0 Efeitos adversos: principalmente hipersensibilidades.
Carbapenéns
0 Imipenem e um antibióticode largo espectro.
0 O imipenem é usado com a cilastina, que bloqueia sua
degradação no rim.
Monobactâmicos
o O aztreonam é ativo apenas sobre bactériasaeróbis
gram-negativas e é resistente à maioria das B-lactemases.
o A utilidade das tehecidinas diminuiu pela resistênciaO
generalizada ao fánnaco, mas tem encenado algo como um
retorno, por exemplo, para infecções respiratórias,já que a
resistencia diminuiu com a restrição de seu uso. A maioria
dos membros do grupo é microbiologicamentesimilar; a
dordclcllna é administrada urna vez por dia e pode ser
usada nos pacientes corn comprometimento renal. Os usos
(às vezes em combinamocom outros antibióticos) incluem:
infecçõespor
- Rickettsia e Chlamydia, bmceiose, entre:
e doença de Lyme
como segunda escolha á útil, por exemplo, nos pacientes
com alergias, para várias infecções (Tabela50.1),
incluindo Mycopiasmae Leplospira
infecçõesmistas do trato respirerónb (p. ex., exacerbações
da bronquite crônica, pneumonia adquirida na
comunidade)
acne
secreção inapropriada de honnônio antidiurético
(p. ex., alguns tumores pulmonaresmalignos) causando
hiponatremia: a demecloclcllnainibe a ação desse hormônio
por via totalmente distinta de seu efeito antibatzteriano
(Cap. 32)
(Cap. 49, Fig. 49.4). As tetraciclinassão consideradas bacteriostaticas,
e não bactericidas.
Espectro crntibacteriano
0 espectro de atividade
AGENTES ANIIMICIIOBIANOS ou¡
COMPROMEIEM A SÍNTESE rrrrorercn
BACTERIANA
TETRACICLINAS
As tetraciclinassão antibióticosde largo espectro. Esse grupo
inclui a tetraciclina, a oxitetraciclina, a demeclociclina, a
limeciclina, a doxiciclinae a minociclina- A tigelciclina é
estruturalmente relacionada com a família das tetraciclinas
e possui efeitos terapêuticos e adversos semelhantes.
Mecanismo de ação
Após a captura pelos microrganismos sensíveis por taransporte
ativo, as tetraciclina;atuam inibindoa síntese proteica
o O ctoranfenicol deve ser reservado para as infecções
graves nas quais o beneficiodo fánnacosupere sua
toxicidade hamatológica incomum, porém grave. Esses
usos podem induir:
-
infecções
causadas por Haemophiiusinituenzae
resistentes aos outros fánnacos
meningite
-
nos pacientes em que a penicilinanão possa
ser usada.
o É também seguro e efetivo na conjuntivite bacteriana
(administradotopimente).
0 É efetivo na febre HTOÍdB, porém a ctproñoxaclnaou a
amoxlclllnae o ootrlmoxazol são igualmente efetivos e
manos tóxicos.
dade. A fototoxicidade (sensibilizaçãoà luz solar) também
tem sido vista, particularmente com a demeclociclina. A
minociclinapode produzir alteraçõa vestibulares (tonturas
e náuseas). Doses elevadas de tetraciclinaspodem
630
núcina e a gentamicinatem maior probabilidadede mterferir
na função Vestibular, enquanto a neomicina e a amicacina
afetam preferencialmente a audição. A ototoxicídade é
potencializada pelo uso concomitante de outros fármacos
ototóxicos (p. ex., diuréticos de alça,- Cap. 28) e a suscetibilidade
é determinada geneticamente através do DNA mitocondrial
(Cap. 11).
A nefrotoxicidadeconsiste na lesão dos túbulos renais, e
a função é recuperada se o uso do fármacofor interrompido.
É mais provável que ocorra netootoxicidade nos pacientes
com doença renal preexistente ou nas situações nas quais o
volume de urina está reduzido, e o uso concomitante de
outros agentes nefrotóxicos (p. ex., cefalosporinas de primeira
geração) aumentaesse risco. Como a eliminação desses
fármacos é quase inteiramente renal, sua ação nefrotóxica
pode comprometer sua própria eliminação,e pode desenvolver-se
um circulo vicioso- As concentrações plasmáticas
devem ser monitoradas regularmente e a dose, ajustada de
modo adequado.
Reação tóxica rara, porém séria, e a paralisia causada por
bloqueio neuromuscular. Isso ocorre, em geral, apenas se os
agentes forem administrados simultaneamente com agentes
bloqueadores neuromusculares. Ela resulta de inibição da
captura de Ca” necessária para a liberação exocitótica da
acetilcolina(Cap. 13).
MACROLÍDEOS
O termo macrolfdeo relaciona-secom a estrutura -
um
anel
de lactonacom muitos membros, aos quais estão conectados
um ou mais desoxiaçúcaim.Os principaisantibióticosmacrolídeos
são a eritmmicina, a claritromicinae a aziüonnicina.
A espiramicina e a telitromicina são de menor utilidade-
Mecanismo de ação
Os macrolídeos inibem a síntese proteica bacteriana por
efeito na translocação (Fig. 49.4). Os fármacos ligam-se à
mesma unidade 508 do ribossomo bacteriano que o cloranfenicol
e a clindamicina,e quaisquer desses fármacospodem
competir, se administrados conjuntamente.
Espectro ontimícrobiono
0 espectro antimicrobiano da eritromicina e muito similar
ao da penicilina,e é uma alternativa segura e eficaz para os
pacientessensíveis ã penicilina.A
ENTO DAS INFECÇÕES, oo CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
colestática. Podem ocorrer infecções oportunistas do trato
gastrintestirtal ou na vagina.
AGENTES ANTIMICIIOBIANOÉ¡ QUE
ALTERAMA TOPOISOMEIIASE
FLUOROQUINOLONAS
As fluoroquinolonasincluem os agentes de largo espectro
cipraflnxacina, levcrfloxacina, crfloxacina, norfloxacina e
moxifloxacina,bem como um fármacode pequeno espectro
usado das infecções do trato urinário - ácido nalidíxico.
Esses agentes inibem a topoisomerase II (uma DNA-girase
bacteriana), enzima que produz um supernovelo negativo
no DNA, permitindo sua transcrição ou replicação (Fig.
50.4).
Espectro antibocteriuno e uso clínico
A fluoroquinolonaciprofloxacmaé a mais comumente usada
e típica do grupo. É um antibióticode largo espectro efetivo
sobre :microrganismos mam-positivos e gram-negativos e
também sobre as Enterobncterínceae (os bacilos gram-negativos
entéricos), incluindomuitos microrganismosresistentes
às penicilinas,cefalosporinas e anúnoglicosídeos,e sobre o
II. influenzne, a N. gorwrrhoene produtora de penicilinase, o
Cmrrpylobmierspp. e as pseudomonas. Dos núcmrganismos
grain-positivos, os estreptococos e os pneumococos são
apenas fracamente inibidos,e ha grande incidênciade resistência
estafilococica. A ciprofloxacinadeve ser evitada nas
infecções estafilocócicas resistentes à meticílina. Clinicamente,
é melhor que as fluoroquinolonassejam usadas para
F
EN]
0
N
COOH
infemões por bastonetes e cocos gram-negativosfacultativos
e aeróbícos?Ia emergiram cepas resistentes de S. aureus e de
P. nemginosn. Mais detalhes do uso clinico das fluoroquinolonas
são apresentados no quadro adiante.
Aspectos farmococinéticos
Administradas oralmente, as fluoroquinolonas são bem
absorvidas. Elas se acumulam em vários tecidos, particularmente
no rim, na próstata e no pulmão. Todas as quinolonas
estão conceituadas nos fagócitos. A maioria não consegue
atravessar a barreira hematoencefálica,porém a otloxacina
penetra no LCR_ Os antíácidos com alumínio e magnésio
interferem na absorção das quinolonas. A eliminação da
ciprotloxacina e da norfloxacina ocorre parcialmente pelo
metabolismo hepático pelas enzimas P450 (as quais elas
podem inibir, propiciando mtmações com outros fármacos;
ver adiante) e parcialmente por eliminação renal. A oEloxacina
é eliminada na urina.
o As ñuoroquinolonas interferem no superenovelamento do
DNA.
o A ctprofloxaclnaapresenta amplo espectro antibacteriano,
sendo especialmente ativa sobre microrganismos
colifonnes américas gram-negativos, incluindo muitos
microrganismos resistentes às penidlinas, oefalosporinas
e aminoglioosídeos; ela também é efetiva sobre
Haemophilusinñuenzae, Neisserie gonorrhoeae produtora
de penicilinaee,Campyiobacterspp. e Pseudomonas. Há
elevada incidencia de resistência estañlooódca.
Os efeitos adversos incluem alterações do trato
gastrintestinal, reações de hipersensibilidadee, raramente,
alterações do sistema nervoso central.
N
Ciprofloxacina
632
(topoisomerase II)
e
Fig. 50.4 Diagrama simplificadodo mecanismo de
ação das fluoroquinolonas.[A] Exemplo de uma quínolona
(a metade quinoiona é mostrada em laranja). [B] Diagrama
esquemático da dupla hélice (à esquerda) e da dupla hélice na fomia
superenovelada (à direita) (Fig. 45.6). Na essência, a DNA-girase
desdobra o supemovelo positivo induzido pelo RNA (não mostrado) e
introduz um supemovelo negativo.
o infecções do trato urinário complicadas (norltoxaclna,
oiloxaclna).
o Infecções respiratórias por Pseudomonasaemginosa nos
pacientescom fibrose cística.
o Otite extema invasivo ("otite maligna") causada pela F!
aeruginosa.
0 Osteomietite crônica por bacilosgram-negativos.
o Erradicação da Saimoneilatyph¡ nos portadores.
0 Gonorreia (norfloxaclna,ofloxaclna).
o Prostatite bacteriana (norfloxaclna).
o Gervicite (otloxaclna).
o Antraz.
*Quando a ciprotloxacirlafoi introduzida, os farmacologistas
clínicos e os rtnicrobiologistas,com razão, sugeriram que ela
deveria ser reservada para os microrganismosjá resistentes a
outros fármacos, para evitar a emergência da resistencia-
Entretanto, em 1989 já era estimado que ela fora prescrito para um
em cada 44 americanos, de maneira que parece que “a pomba não
apenas saiu do pomba] como desapareceu no céu!"
Efeitos adversos
Em hospitais, a infecção por C. diyjírsilepode monstrar efeitos
adversos variados (Ver adiante); por outro lado, esses efeitos
são raros, usualmente leves e reversiveis. As manifestações
mais frequentes são as alterações gastrintestínais e as erupções
cutâneas.Foi relatada artropatia em indivíduosjovens.
Também ocorreram sintomas do sistema nervoso central -
cefaleia e tonturas -, assim como, menos frequentemente,
convulsões associadas a alterações do sistema nervoso
central ou com o uso concomitantede teoñlinaou de fármaco
anti-inflamatórionão esteroídal.
Ha interação clinicamente importante entre a ciprofloxacina
e a teofilina (através da inibição das enzimas P450), o
que pode lexrar à intoxicação pela teoñlina nos pacientes
asmáticos tratados com as fluoroquinolonas.0 tópico é discutido
mais profundamenteno Capitulo 27.
METRONIDAZOL
T O metronidazolfoi introduzidocomo agente antiprotozoário
(Cap- 53), mas também é ativo sobre bactériasanaeróbiascomo
Bactemides, Gostrídia p. e al estreptococos. É eficaz na
terapia da colite peseu omemr osa (Ver adiante),e é importante
no tratamento de infecções anaeróbicas .
graves ex.,
doençaintestinal seguida de sepse). Apresenta ação seme ante
à do dissulfiram (Cap. 48), portanto os Pacientes
devem evitar
a ingestão de álcoolenquanto estão utilizandoo onetrortidazol
ESTREPTOGRAMINAS
T A quinupristina e a dalfopristirta são tídeos cíclicos que
inibem a síntese proteica bacteriana ligan o-se à subunidade
SOS do ribossomo bacteriano.A dalfo ristina altera a estrutura
do ribossomo de modo a promover a igação da quinuprislina.
'
Individualmente, a uinu tina e a dalfopristina mostram
apenas discreta ativi ade acteriostática,porem, quando combinadas,
na forma de injeção intravenosa, são ativas sobre
muitas bactériasgram-positivas_
A combinação é usada para o tratamento de infecções sérias,
usualmente onde não houver outro antibióticoadequado. Por
exemplo, a combinação é efetiva sobre o MRSA e é também
ativa sobre o Entcmcoccus_faecium resistente à vancomicina.
Tanto a quinupristina quanto a dalfopristina sofrem primeira
Inetabolização hepática extensa e precisam ser administradas
por infusão intravenosa- A meia-vida de cada composto é de
1-2 horas.
Os efeitos adversos inclueminflamaçãoe dor no local da infusão,
artralgia,mialgia e náuseas, vômitos e diarreia. Ate o momento,
a resistencia à
0 Antibióticosglioopeptidioos (p. ex., vancomlclna).A
vanoomicha e bactericida, atua pela inibição da síntese
da parede celular. Ela é usada por via intravenosa para
infecções estañlocócims multirresistentes e, por via oral,
para a coiite peeudomembranosa. Os efeitos adversos
incluem citotoxicidade e nefrotoidcidade.
o Polimbrinas(p. ex., colletlna). Elas são bactericidas,
agindo por interferência nas membranascelulares
bacterianas.São altamente neurotóxicas e nefrotóidcas, e
usadas apenas topicamente.
problema particular desses microrganismos é que eles
podem sobreviver no interior dos macrófagosapós a fagocitose,
a menos que essas celulas sejam "ativadas" pelas citocinas
produzidas pelos linfócitos 1 T-helper (Cap. 17).
FÁRMACOS USADOS PARA TRATARA
TUBERCULOSE
Durante séculos, a tuberculose foi a principal doença causadora
de morte, porém a introdução da eslreptomicina, do
final da década de 1940, seguida da isoniazida e, nos anos
de 1960, da rifampicinae do etambutol revolucionou o tratamento,
e a tuberculose veio a ser consideradacomo doença
facilmente tratável. Infelizmente, isso não e mais assim;
cepas com virulência aumentadaou mostrando resistência a
múltiplosfármacossão agora comuns (Bloom S: Small, 1998).
A tuberculose é de novo uma grande ameaça; a Organização
Mundial de Saúde estima que um terço da população
mundial (2 bilhõesde pessoas) esteja atualmente infectado
com o bacilo,dos quais 10% irão desenvolver a doença em
algum momento de sua vida. As taxas de infecção estão
regredindovagarosamente,porém em 2008 houve 9 milhões
de novos casos e a doença matou cerca de 1,8 milhão de
pessoas. Os paísesmais pobres na África e na Ásia carregam
o impacto da doença,parcialmente por causa do smergismo
sinistro entre as micobactérias (p. ex., M. tuberculosis, M.
avium-iritcrcellulare) e o HIV. Cerca de um terço das mortes
e causadopela tuberculose e está associadoao HIV'.A doença
está fora de controleem muitos países,e e agora a causa líder
de morte por um agente único no mundo.
Nosso contra-ataque é liderado pelos fármacos de primeira
linha isoniazida, rifampicina,rifabutina, etambutol
e pírazinanúda. Alguns fármacos de segunda linha que
estão disponíveis são a capreonricina, ciclosserina, estreptonúcina
(agora raramente usada no Reino Unido),clarilm-
tratar infec-
micina e ciprofloxacina.Estes são usados para
ções com probabilidadede resistência aos fármacosde primeira
linha, ou quando os agentes de primeira linha têm de
ser abandonadospor causa de reações adversas.
Para diminuir a probabilidadeda emergência de microrganismos
resistentes, uma estrategia frequente é o tratamento
com vários fármacos.Isso envolve comumente:
c
fase
634
metabolizaçãohepática (Cap. 10),resultando em aumentona
degradação da varfarina, glicocorticoides, analgésicos narcót-.icos,
fármacosantidiabéticosorais, dapsona e estrúgenos,
com este último efeito levando à falha dos contraceptivos
orais.
ETAMBUTOL
O etambutol não tem efeito em num-organismos que não as
nricobactérias. Ele é captado por elas e exerce efeito bacteriostatico
depois de período de 24 horas, embora o mecanismo
pelo qual isso ocorra seja desconhecido. A resistência
emerge rapidamente se o fármacofor usado isoladamente.
0 etambutol e administrado por via oral e e bem absorvido.
Pode alcançarconcentrações terapêuticas no LCR, nos casos
de meningite tuberculose. No sangue, é captado pelos eritrócitos
e liberadolentamente. O etambutol é parcialmente
metabolizadoe é eliminado na urina.
Os efeitos rrdrmrsos são incomuns, sendo o mais importante
a neurite óptica, que está relacionadacom a dose e tem maior
probabilidadede ocorrer se a função renal estiver diminuída.
Isso resulta em alterações visuais que se manifestam inicialmente
como cegueira para as cores vermelha/verde, que progride
para diminuição da acuidadevisual. A visão para cores
deve ser monitorada durante o tratamento prolongado.
PIRAZINAMIDA
A pirazinamida é inativa em pH neutro, porém tuberculostática
em pH ácido. Ela é eficaz sobre microrganismos intracelulanes
nos macrófagos porque, depois da fagocitose, os
microrganismos estão contidos nos fagolisossomos, onde o
pH é baixo. A resistência ocorre bastante rapidamente,porém
não ocorre resistência cruzada com a isoniazída. O fármaco
é bem absorvido depois da administração oral e se distribui
amplamente, penetrandoberrr nas meninges. Ela é eliminada
pelo rim, principalmente por filtração glomerular.
Os :feitos adversos incluem gota, que ata associada a altas
concentrações dos uratos plasmáticos. Foram relatados,
também, alterações gastrintesünais, mal-estar e febre. Seria
lüão hepática devida a doses elevadasfoi um problema,mas
isso é menos provável com os esquemas de duração mais
curtos e doses menores agora usados; apesar de tudo, a
função hepática deve ser avaliada antes do tratamento.
CAPREOMICINA
T A capreomicina é um antibióticopeptídioo administrado por
injeção inüamuscrllar- Os efeitos adversos incluem lesão renal e
lesão do nervo auditivo, com surdez e ataxia. O fármaco não
deve ser administrado ao mesmo tempo em que a estreptomicina
ou outros fármacos que possam causar surdez.
CICLOSSERINA
T A ciclosserina é um antibióticode largo espectro que inibe o
crescimento de muitas bactérias, incluindo coliformes e micobactérias.
Ela é hidrossolúvel e datruida pelo pH ácido. Ela
atua inibindocompetitivamentea síntese da parede celular bacteriana.
Ela faz isso evitando a formação da D-alarlína E do
é adicionado à cadeia lateral tri-
dipeptídeo D-Ala-D-Ala que
peptídíca inicial no ácido N-acetilmurânrico,ou seja, ela impede
a complementação do principal bloco de construção da peptideoglicana(Fig.
49.3). É absorvida oralmente e distribuídapelos
tecidos e líquidos corporais, incluindoo LCR. A maior parte do
fármacoé eliminada na urina na forma ativa, porém aproximadamente
35% são metabolizados.
A cíclosserina apresenta efeitos adversos principalmente no
sistema nervoso central. Ampla variedade de alterações pode
ocorrer, variandode cefaleia e irritabilidadeaté depressão, convulsões
e estados psicóticos. Seu uso é limitado à tuberculose
que seja resistente a outros fármacos.
6
0 Para evitar a emergência de microrganismos resistentes,
usa-se tratamento composto (p. ex., três fármacos
inicialmente, seguidos de regime de dois fámracos
posteriomrente).
Fármacos de primeira linha
0 A leonlazldadestrói as micobactériasque se multiplicam
ativamente no interior das células bospedeiras; o memnisrno
de ação é desorntrecido. Administradaoralmente, ela
penetra nas lesões necróticas e também no liquido
cefalonaquidiano(LCR). Os 'aoetiladcres lentos" (determindos
geneticamente) respondem bem. Eh tem baixa
tordcidade. A deficiencia de piridortiia aumenta o risco de
nerrotordddade. Não há resistência cruzada com os outros
agentes.
A rlfamplclnaé um fámracc potente, ativo por via oral, e
inibe a RNA-polimerasemicobacteriana.Ela penetra no
LCR. Os efeitos adversos são infrequentes (porém, já
ocorreu lesão hepática grave). Ela induz as enzimas
hepáticas rnetabolizadcrasdos fámracos.A resistência
pode desenvolver-se rapidamente.
O etambutol inibe c crescimento das micobactériaspor
mecanismo desconhecido. Ele é administrado por via oral
e pode penetrar no LCR. Os efeitos adversos são
incomuns, porem pode ocorrer neurite óptica. A resistência
pode surgir rapidamente.
A plrszlnemlda á tuberculostát¡ para as mioobactérias
intracelulares por mecanismo desconhecido. Administrada
por via oral, ela penetra no LCR. A resistência pode
desenvolver-se rapidamente. Os efeitos adversos incluem
aumento dos uratos plasmáticose toxicidade hepática em
doses elevadas.
Fármacos de segunda linha
o A cepreomlcira é adriristrada por via htramusoular. Os
efeitos adversos incluem lesão renal e do oitavo per
cranieno.
o A clctossartna é um agente de largo espacio. Ela inibe um
estágio precoce na síntese de peptideoglicana.
Adminislradapor via oral, ela penetra no LCR. Os efeitos
adversos ocorrem principalmente no sistema nervoso
central.
0 A estreptomlclne, um antibióticoaminoglicosidicc,age
FARMACOS USADOS PARA TRATARA LEPRA
A lepra é uma das doenças mais antigas conhecidas da
humanidade e tem sido mencionada em textos que datam
de até 600 a.C. Ela é doença crônica desfigurante com latência
longa e, historicamente, seus portadores foram colocados
no ostracismoe forçados a viver separados de suas comunidades,
embora, de fato, a doença não seja particularmente
contagiosa. Vista antigamente como incurável, a introdução
da dapsona nos anos de 1940, e subsequentemente da rifampicina(vertexto
anterior) e da clofaziminanos anos de 1960,
mudou completamente nossa perspectiva sobre a lepra. Ela
é agora em geral curável e os dados globais mostram que as
taxas de prevalênciada doençacairam 90% desde 1985 e tem
ocorrido queda anual de 20% no número de novos casos
detectados desde 2001. A doença foi eliminada de 113 dos
122 países onde era considerada como importante problema
de saúde. Em 2009, cerca de 200.000 novos casos foram relatados.
A maior parte deles (75%) está no subcontinente
indiano, Brasilou Moçambique.
635
Esquemas de fármacos múltiplos (os quais felizmente
parecem desafiar a resistência aos fármacos) iniciados pela
Organização Mundial da Saúde, em 1982, são agora a base
do tratamento. A lepra paudbacilar,caracterizadapor uma a
cinco lesões hipoestésicas, é principalmente do tipo tubercu-
Ioidef' e é tratada por 6 meses com dapsona e rifampicina.A
lepra muitibacilar,caracterizadapor mais de cinco lesões cutâneas
lupoestésicas, é principalmente do tipo Iepromatoso e
tratada por pelo menos 2 anos com rifampicina, dapsona e
clofazimina.O efeito do tratamento com minociclinaou com
as fluoroquinolonasestá sendo investigado.
DAPSONA
A dapsona é quimicamente relacionadacom as sulfonarnidas
e, como sua ação é antagonizada pelo PABA, atua provavelmente
através da inibição da síntese bacteriana de
folato. A resistência ao fármacoestá aumentandocontinuamente
desde sua introdução, e recomenda-se agora o tratamento
com combinaçãode outros fármacos.
A dapsona é administrada oralmente; ela é bem absorvida
e amplamente distribuída pela água corporal e em
todos os tecidos. A meia-vida plasmática é de 2448 horas;
porem, pequena quantidade de dapsona persiste em certos
tecidos (fígado, rim e, em alguma extensão, pele e músculo)
por períodos mais prolongados. Há recirculação êntero-hepática
do fármaco,porem pequena quantidade é acetiladae
eliminada na urina. A dapsona é usada também para tratar
a dermatite herpehforme, doença crônica com formação de
bolhas na pele, associada ã doença celíaca.
Os efeitos adversos são bastante frequentes e incluem
hemólise (geralmente não suficientemente grave para levar
ã anemia intensa), metemoglobinemia,anorexia, náuseas e
vómitos, febre, dermatite alérgica e neuropatia. Podem
ocorrer reunia Ieprótitus (uma exacerbação das lesões lepromatosas),
e uma síndrome potencialmente fatal semelhante
ã mononucleose infecciosa tem sido vista ocasionalmente.
CLOFAZIMINA
A clofazimina é um corante de estrutura complexa. Seu
mecanismo de ação sobre os bacilosda lepra pode envolver
uma ação no DNA. Ela tem também atividade anti-inflamatória
e é útil nos pacientesnos quais a dapsona causa efeitos
adversos inflamatórios.
A clofaziminaé administrada oralmente e acumula-seno
corpo, sendo sequestrada no sistema fagocítioo mononuclear.
A meia-vida plasmática pode atingir 8 semanas. O
efeito antileprótico é retardado e geralmente não é evidente
por
6-7 semanas.
Os efeitos adversos podem estar relacionadoscom o fato de
que a clofazinúna é um corante. A pele e a urina podem
?A base para a diferençaentre a doença tuberculoide e a lcpromatosa
parece ser que as células T dos pacientes com a primeira
produzem vigorosamente interferem-v, que permite que os
macrófagosdestruam os micróbios intraoelulares, enquanto no
últimocaso a resposta imune é dominada pela interleucina-dl, que
bloqueia a ação da interferona-y (Cap. 17).
ECÇÓES, oo CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
6
o Para a lepra tuberculoide: dapsona e rlfamplclna.
o A dapeona é semelhante à sulfonamida e pode inibir a
síntese de folato. Ela é administrada oralmente. Os efeitos
adversos são bastante frequentes. alguns são graves. A
resistência está aumentando.
o Rifampiclna [veja quadro Fámraoos antítuberculose).
0 Para a lepra lepromatoaa: dapsona, rifampicina e
clofazlmlna.
0 A dofazininaé um corante que é administrado oralmente e
pode acumular-se por sequestro nos macrófagos.A ação é
retardada por 6-7 semanas e sua meia-vida é de 8
semanas. Os efeitos adversos incluem pele e urina
avermelhadas, e, às vezes, alterações gastrinteslinais.
desenvolver coloraçãoavermelhada,e as lesões, descoloração
azul-escura. Podem ocorrer também náuseas, tonturas, cefaleia
e alterações gastrintestinais relacionadascom a dose.
Em contraste com as rápidas descobertas e desenvolvimentos
que caracterizaramos anos "heroicos" da ampliação da
pesquisa por antibióticos,aproximadamenteentre as décadas
de 1950-1980, e durante as quais foram produzidos virtualmente
todos os fármacos existentes, o fluxo desde então
diminuiu, com somente dois antibióticos totalmente novos
introduzidos após esse período (Iagusztyn-Kiynicka S:
Wysznska, 2008). Entretanto, atualmente o problema da
resistência é agudo e a principal preocupação. Novos candidatos
a antibióticoscontinuam a ser descobertos em plantas
(Limsuwan et al., 2009) e em bactérias (Sit S: Vederas, 2008),
assim como através da química medicinaltradicional.Além
disso, os pesquisadores na linha de frente desse importante
campo estão utilizandotodas as últimas tecnologias conceituadas
nessa luta: a bioinformática, que utilizainformações
baseadasno sequenciamentodo genoma do patógeno, é um
desses enfoques (Bansal, 2008). A busca por e o direcionamento
para jiztores da virulêntria bacterianos está demonstrando
alguma premissa (Escaich, 2008). Novos tipos de
procedimentos de avaliação têm sido deserlvolvidos (Falconer
8x Brown, 2009), os quais revelariam novos tipos de
alvos, e perfil farmacodinâmicosofisticado foi aplicado ao
problema (Lister, 2006). O mundo aguarda o desenvolvimento
com a respiração suspensa-
636
Fármacosantibacterianos
Alljngton,D-R_, Rivey,M-P., Zllll. Qiúnupristirte/dalfopristima therapeutic
review. Clin Ther. 23, 24-44_
Ball, P., 2001. Future of the quinolones. Semin. Resp. lnfect_ 16,
215-224. (Uma boa visão geral dessa classe de fármacos)
Blondeau, [M, 1999. Expanded activity and utility of the new
fluoroquinolones: a review. Clin. Ther. 21, 3-15. (Bm :visão geral)
Blumer, ].L., 1997. Meropenerrt evaluationof a new generation carbapenem_
Int_
Lowy, F.D-, 1998. Staphylococcus aureus infections. N. Engl. J. Med.
339, 520-541. (Base da patogênese da injeção por Staphylococcus
aureus e resistência; -rgñn-ências extensas; diagramas excelentes)
Moellering, RC., 1985. Principles of anti-infective therapy. ln:
Mandell, Gl., Douglas, R.G-, Bennett, J.E. (Fcis), Principles and
practiceof infectious disease. John Wiley,New York
Perry, CM., Jarvis, B., 2001. Linezolid: a review of its use in the
management of serious grain-positive irlfections. Drugs 61,
5254351-
Quagliarello,VJ., Scheld, W.M., 1997. Treatmentof bacterial menin-
CONSIDERAÇÕES @sms
Este capítulo refere-se aos fãnnacosusados para tratar
as infecções causadas pelos vírus. Oferecemos primeiramente
algumas informações necessárias sobre os
vírus: esboço simples da estrutura viral, a lista dos
principais virus patogênicose breve resumo do histórico
de um vírus infeccioso. Continuamoscom considerações
sobre a interação virus-hospedeiro: as defesas usadas
pelo hospedeiro humano contra os virus e as estratégiasempregadaspelos
vírus para fugirdessas medidas.
Descreveremos, então, os varios tipos de fãnnacos
antivirais e seus mecanismos de ação, com referência
particular ao tratamento da AIDS, infecção causada
pelo virus da imunodeficiência humana (HIV).
¡nronmnçóss BÁSICAS som::
os vírus
ESBOÇO DA ESTRUTURAnos vínus
Os virus são agentes infecciosos pequenos (usualmente na
faixa de 20-30 nm), incapazes de reprodução fora das celulas
de seu hospedeiro. A partícula viral de vida livre (p. ex., fora
de seu hospedeiro) é denominada vfrion, e consiste em segmentos
de ácido nucleico (RNA ou DNA) encerrados em
uma capa proteica composta de unidades estruturais simetricas
repetitivas chamadas de crzpsídeos (Fig. 51.1). A capa
viral, juntamente com o núcleo de acidonucleico, e denominada
nucleocapsiízleo. Alguns vírus possuem, adicionalmente,
um envelope lipoproteico externo extra, que pode ser composto
de glicoprotemas ou fosfolipídeos antigênicos virais
adquiridos de seu hospedeiro, quando o nucleocapsídeo
brota através das membranas da célula infectada. Certos
virus também contem enzimasque iniciamsua replicaçãona
célula do hospedeiro.
Os virus são, geralmente, caracterizados como *vírus de
DNA ou vinis de RNA, dependendo da natureza de seu conteúdo
de ácido nucleíco. Essas duas categorias amplas são
conx-"encíonalmmtedix-'idas em seis subgrupos, que classificam
os vírus dependendo da presença de ácidos nucleicos
de filamento simples ou duplo, e como eles funcionam
durante a replicação.
EXEMPLOS os vínus PATOGÊNICOS
Os vírus podem infectar virtualmente todos os organismos
vivos e comumente causam doença nos seres humanos.
7 Alguns exemplosimportantes das doençasque
os
eles causamsão
638
_
_
Envelope Iipoproteico
Núcleo de
1
acido nucleico
r
Nude
Capa
(capsideo)
“eo
Receptor Fas
Célula do hospedeiro
infectada pelo vírus
Produto
Capsômero
(as unidades
prcteicas morfológicas
da capa)
Flg. 51.1 Diagrama esquemático dos componentes
de uma partícula viral ou vÍrion.
Estrutura celular do
hopedelro'
Giccproteina dos Ihfócitos T-heberCD4
Receptor CCR5 para quimicciias MCP-i
e RANTES
Receptor da quimiocina CXCRA pela a
citocina SDF-1
Receptor de acetilailinano múscdc
esqueléticc
ReceptordeiniócitcBdomnplerrtentc
63d
Receptor de ilterieudna-Zdo linfócito T
[l-.âdenccepmns
Mcléwlas MHC
Vírus
HN (ussmdoAIDS)
HN (usandoAIDS)
HIV (usandoAIDS)
Virus daraiva
Virus da febre glandular
Virus da leucerria de
célula T
Vírus da diarreia 'nfanli
Adencvinrs (transando dores
de garganta e conjuntivite)
Vírus da leucemia de
células T
'Pas mis dahlhas sobre complemento, irtutaucina-a Çccprctsha CD4 nos
:meu: T-hsipcr, moléculas MHC sin., veja o Cqnilulo 6. Para SDF-L veja o
Capitulo 25.
MCP-L pmlsina qirricaiasnlemcncdtica-I; MHC, campismo principd da
histoccrlwliaiidada;RANTES, células T normas mrprsssas e socrshdas,
regiao:: rn ativação; SDF-L fahcrdarivadc da célula do estrume-t.
cópia DNA do RNA xriral. Essa cópia DNA é integrada ao
genoma da célula do hospedeiro, sendo então denominada
prwírus. O provírus de DNA é transcrito tanto no novo
genoma RNA viral quanto em RNAm para translação no
hospedeiro das proteínas virais, e os Vírus completos são
liberados por brotamento. Muitos retrovirus podem replicar-se
sem destruir a célula do hospedeiro.
A capacidade de 'vários vírus em permanecer latentes
dentro do genoma do hospedeiro e de replicar-sejuntamente
com ele é responsável pela natureza periódica de algumas
doenças virais, por exemplo, aquelas causadas pelos vírus
herpes labialis (herpes labial) ou varicella zoster (catapora e
zóster), que reincidem quando a replicação viral é reativada
640
INFECÇÕES, oo CÂNCER E DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
6
mente pela fosforilação do DNA. Isso significa que o gene
não é mais capaz de dirigir a síntese proteica viral adicional,
interrompendo assim o ciclo de replicação. Esse mecanismo
pode ser exploradopara propósitos experimentaisem muitas o Os virus ão pequenos agentes infecciosas que contém
áreas da biologia, e o RNAsi manufaturado (RNA de inter#- ácido nuolaioo (RNAou DNA) envolvidos por urna capa
rência pequeno ou. curto) é uma tecnica barata e útil para
suprimir temporariamente a expressão de um gene de protei.
particular
interesse. As tentativas para aperfeiçoar essa técnica
e, não possuindo maquinaria
0 Eles não são células
para propósitos virulicidas (ou viricidas) obtiveram metabólica
algum
própria, são parasitas intraoelulares obrigatórios.
utilizandoos processos metabólicos da célula do
sucesso (Barik, 2004).
hospedeiro que infectam para replicar-se.
0
ESTRATÉGIASVIRAIS PARA ENGANAR AS
Os virus DNA usualmente, entram no núcleo da célula do
DEFESAS DO HOSPEDEIRO
hospedeiro e promovem a geração de novos VÍTIJS.
o Os vlws RNA dirigem a geração de novos vinis,
Os vírus desenvolveram uma variedade de estratégias para usualmente sem envolver o núcleo da célula do
garantir a infecção bem-sucedida, algumas envolvendo o
hospedeiro (o virus inlluenza é uma exceção. na medida
redirecionamento da resposta do hospedeiro como vantagem
para o vírus (discutido por Tortorella et em
al.,
que ele envolve o núcleo da célula do hospedeiro).
2000).
0 Os :antivirus RNA (p. ex., HIV, virus da leucemia de
subversão da resposta imunológica
células T) contém uma enzima, a transcriptase reversa,
Os vírus podem inibir a síntese ou ação das citocinas, como que faz uma cópia de DNA do RNA viral. Essa cópia de
a interleudna-l, o 'TNF-a e as interferonas antivirais (IFNs), DNA é integrada ao genoma da célula do hospedeiro e
que normalmente coordenam as respostas imunológicas promove a geração de novas particulas virais.
:inata e adaptativa. Após a infecção, por exemplo, alguns
poxvírus expressam proteínas que imitam os domínios de
ligação dos ligantes extracelularesdos receptores de citocina_
exemplo adicional e grave desse grupo: o vírus HIV. Isso é
apropriado porque
Evasão da detecção imunológica e do ataque
HIVl AIDS
pelas células killer
Urna vez dentro das celulas do hospedeiro, os vírus também
podem escapar da detecção imunológica e evadirem-se dos
ataques letais dos linfócitos citotoxicos e células NK de
várias maneiras, tais como as seguintes:
c In terjívrêncirz nos marcadores prefeitos de superficie nas
células infectadas essenciais para ataque pelas células killer.
Alguns vírus inibema geração do peptídeo antigêníco
e/ ou a apresentação das moléculas peptídicas-MIIC.
Isso desliga o sinal de que as células estão infectadas,
permitindo que os vírus permaneçamnão detectados.
Exemplos de !vírus que podem fazer isso são adenovírus,
vírus herpes simples, citomegalovírus humano, vírus
Epstein-Barr e vírus influenza.
c Interferência mz via apoptótica. Alguns vírus (p. ex.,
adenoxrírus, citomegalovírus humano, vírus Epstein-
Barr) podem subverter essa via para garantir sua
própria sobrevivência.
c Adoção da estratégia "bebêperu". Alguns vírus (p. ex.,
citomegalovírus) contornam a abordagem mamãe peru
das células NK expressando um homólogo de classe I
do MHC (o equivalente ao piado de um filhote de peru),
que é próximo o suficiente ao real para enganar as
células NK.
É evidente que a evolução equipou os vírus patogênicoscom
muitas táticas eficazes para enganar as defesas do hospedeiro,
e a compreensão delas com mais detalhes provavelmente
sugerirá novos tipos de tratamento antiviral. Felizmente,
a corrida por armas biológicasnão é apenas unilateral,
e a evolução também equipou o hospedeiro com contramedidas
sofisticadas. Na maioria dos casos, estas prevalecem,
e muitas infecções virais, por fim, resolvem-se espontaneamente,
exceto no hospedeiro imunocompromeüdo. A
situação nem sempre apresenta finalfeliz;algumasinfecções
virais, como a febre de Lassa e a infecção pelo vírus Ebola,
possuem mortalidade elevada, e discutiremos agora um
Esses pseudorreceptores ligam-se às citocinas, impedindo-as
de atingir seus receptores naturais nas células do sistema
imunológico e, assim, moderando a resposta imunológica
normal contra as celulas infectadas por vírus. Outros virus
podem interferir na sinalização das citocinas, incluindo o
citomegalovírus humano, o vírus Epstem-Barr, o herpesvírus
e o adenovírus.
o HIV exibe muitas características
comuns a outras infecções XTÍIaÍS, e a escalada vertical do
problema global da AIDS colocou o HIVno topo da lista dos
alvos antivirais.
O PIN é um retrovírus. Duas formas são conhecidas. O
IHV-I é o microrganismoresponsável pela AIDS humana. O
microrganismo IIIV-Z é similar ao vírus HIV-l na medida
em que ele também causa imunossupressão, porem é menos
virulento. O HIV-l está distribuído por todo o mundo,
enquanto o HIV-Z está confinado a partes da África.
T A situação global vem melhorando, mas, mesmo assim, em
200? a Organização Mundial de Saúde estimou que quase 33
milhõesde pessoas estavam acometidas por AIDS, e que mulheres
e criançasconstituíamaproximadamentemetade do número
total. Durante o mesmo ano, cerca de 2 milhões de pessoas
morreram da doença (incluindo 0,27 milhãode criançasabaixo
de 15 anos) e houve o registro de 2,7' milhões de novos casos
adicionais de infecçãopor AIDS. A epidemia está predominantemente
concentrada na África subsaariana, que perfaz dois
terços do número total de pessoas infectadas e onde a prevalência
em adultos é mais de 20 vezes supaior à da Europa_ Para
a revisão da patogênese da MDS, veja Mindel :Sr Tenant-Flowas
(2CHJ1).
A interação do HIV com o sistema imunológico do hospedeiro
é complexa, e embora envolva, principalmente, os linfócitos
T citotóxicos (LTCs, células T CDF) e os linfócitos T
helper C04'(celulas CD4), outras células imunológicas,como
os macrófagos,as célulasdendrítricase as célulasNK,também
desempenham certo papel. O hospedeiro produz anticorpos
contra vários componentes do HIV,porém é a ação dos LTCs
e das celulas CD4 que inicialmente impede a difusão do
HIV.
Os linfócitos T citotóxicos destroem diretamente as
célulasinfectadaspelos vírus e produzem e liberamcitocinas
antivirais (Fig. 51.2). O evento letal é a destruição da célulaalvo,
porem a indução da apoptose, pela interação do ligante
Fas (Fig. 5.5) nos LTCs, com os receptores Fas na célula
infectadapelo vírus, também pode ter seu papel. As células
CD4* desempenham importante papel como células Helper,
e a perda prograsiva dessas células é a característica que
define a infecção pelo HIV (Fig. 51.4). Trabalhos recentes
sugerem que as células C134' podem elas mesmasdesempenhar
papel direto (p. ex., destruição das células-alvo) no
controle da replicação do HIV (Norris et al., 2004).
O estímulo para que as células T simples se tornemLTCs
durante a fase de indução envolve a interação do complexo
receptor das células T com o peptídeo antigênico do HIV em
associação às moléculas de classe I do IVIHC na superfície
das células apresentadoras do antígeno (APCs; Pigs. 6.3 e
6.4). O estímulo também requer a presença e a participação
das célulasCD4°. Considera-se que ambos os tipos de células
precisam reconhecer o antígeno na superfície da mesma
APC (Fig. 6.3).
Os LTCs assim gerados são efetivos durante os estágios
iniciais da infecção, porem não são capazes de impedir a
progressão da doença. Considera-se que isso ocorra porque
os LTCs se tornam "exaustos" e disfuncionais. Dois mecanismos
diferentes podem estar envolvidos [Jansen et al.,
2004, e Barber et ai., 2006, para mais detalhes).
T O vírion do HIV engenhosamente liga-se a proteínas na
superfície da célula do hospedeiro para entrar nas células- Os
alvos principais são as CD4 (um marcador glicoproteioode um
grupo particular de linfócitos T Itaipu) e o CCRS (um correoeptor
para algumas quimiocinas,incluindoa proteína quimioatrativa
monocitica-l e RANTES [do inglês, rcgulated on activation
normal T-ceIl sed and started, reguladora sobre a ativação
das células T normais expressas e
SEÇÃO s EARMAcos USADOS NO TRATAMENTO oAs INFECÇÕES, DO CÂNCER E DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
Integrase
gp12O -›
Emrelope
RNA
Nuoteooapstdeo
IEVGFSB
\
(1)
Ligação
F (1D) Novosvírlons e¡
'i
r
1 .200
1.000
l/
Intenção primária
Possível síndrome agurh pelo HIV
Ampla dlssamhação do vírus
semeadura dos órgãos Ilnfolcles
Lamncua clínica
Doenças
onomnlstas
Mona
1 :S12
1:256
plasmática
TCD4+ImrIP (010)
Flg. 51.4 Esboço esquemático 200
da evolução da 'afecção pelo HIV.
A titulação da célula T C04* é
frequentemente expressa como célulasímmi.
(Adaptado de Pantaleo et at., 1993 N Engl J
Med 323: 327-335.)
Células
0 3 B s 12' 1
Semanas
Slntomas
oonstltuclonals
l
1234567891011
ÂDOS
12128
1:64
1:32
1:16
1:8
1:4
1:2
viramia
litulação
da
0:0
meia-vida intracelular do trisfosfato ativo é de 3 horas. A
concentração no liquido cefalorraquidiano (LCR) é de 65%
do rtível plasmático. Quimicamente, a zidovudina e um
análogo da timidina. A maior parte do fármacoé metabolizada
em glicuronideoinativo no fígado, sendo apenas 20%
da forma ativa eliminada na urina.
Em razão de sua rápida mutação, o vírus e um alvo
constantemente em movimento, e desenvolve-se resistencia
com o uso por longo prazo de zidovudina, particularmente
na doença em estágio final. Alem disso, as cepas resistentes
podem ser transferidasentre individuos. Outros fatores que
estão subordinados ã perda de eficácia do fármaco são a
diminuição da ativação da zidovudina para o trisfosfato e o
aumentoda carga viral enquanto a redução da resposta imunológica
do hospedeiro diminui.
Os cfc¡tos adversos incluem alterações gastrintestimiis (p.
ex., náusea, emese, dor abdominal), alterações sanguineas
(algumas vezes anemia ou neutropenia) e efeitos sobre o
SNC (p. ex., insônia, tontura, cefaleia),assim como o risco de
acidoselática em alguns pacientes,os quais são compartilhados
por esse grupo inteiro de fármacos, de maior ou menor
amplitude.
Atualmente, outros fármacos desse grupo já estão aprovados,
incluindo abacavir, adefovir dipivoxil, didanosina,
entricitabína, entecavir, lamivudina, estavudina, telbivudina
e tenofovir.
INIBIDORES NÃO NUCLEOSÍDICOS DA
TRANSCRIPTASE REVERSA
Os inibidoresnão nucleosídicosda transcriptase reversa são
compostos quimicamente diversos, que se ligam a enzima
transcriptasereversa próximo ao local catalíticoe a inativam.
A maioria dos inibidoresnão nucleosídicosda transcriptase
reversa são também indutores, substratos ou inibidores,em
graus variados, das enzimas hepáticas do grupo citocromo
P450 (Cap. 9). Os fármacos atualmente disponiveis são a
nevirapína e o efavirenz.
A nevirapinatem boa biodisponibilidadeoral e penetra
no LCR. Ela é metabolizadano fígado, e o metabólito é eliminado
na urina. A nevirapina pode evitar a transmissão
mãe-bebé do HIV se administrada à gestante e ao neonato.
O efavirenz é administrado oralmente, uma vez ao dia,
em razão da sua meia-vida plasmática ("-50 h). Ele está 99%
ligado ã albumina plasmática, e sua concentração no LCR é
de ~1% da plasmática. Entretanto, seus principais efeitos
adversos são insônia, pesadelos e, algumas vezes, sintomas
psicóticos. Também é teratogêrmico se utilizadono inicio da
gravidez.
Os efeitos adversos comuns a ambos os fármacosincluem
de outros sinto-
exantema (comum), assim como uma gama
mas (Tabela51.2).
INIBIDORES DA PROTEASE
Nas infecções pelo HIV, e em muitas outras infecções virais,
o RNAm transcrito a partir do provirus e traduzido em duas
poliproteínas bioquimicamenteinertes. Uma protease especifica
do virus, então, converte as poliproteinasem várias proteínas
estruturais e funcionais pela clivagem nas posições
apropriadas (Fig. 51.3). Dado que essa protease não ocorre
no hospedeiro, ela é alvo útil para a intervenção quimioterápica.
Os inibidoresda protease específica do HIVligam-se
ao local onde a clivagem ocorre, e seu uso, em combinação
com os inibidores da transcriptase reversa, transformou o
tratamento da AIDS. Exemplos atuais de inibidoresda protease
são mostrados na Tabela 51.2 e exemplificados por
vários fármacos,tais como amprenavir, atazarlavir,darunavir,
fosamprenavir(pro-fármacodo amprenavir),indinavir,
lopinavir, nelfinavir,ritonavir, saquinavir e timpranavir.
O ritonavir, um exemplo tipico, liga-se as, e portanto
inativa as, proteases do HIV-l ou HIV-Z Geralmente, é utilizadoem
combinaçãocom outro inibidorde protease (p. ex.,
lopinavir),pois assim potencializa a sua ação. O ritonavir e
administrado oralmente, em geral, duas vezes ao dia. É
comum começarcom dosagem baixa e aumenta-lagradualmente
até a dosagem máxima em período de poucos dias.
A meia-vidaplasmáticado ritonavir varia entre 3-5 horas,
porém a absorção oral pode ser retardada na presença de
alimentos. O fármacoé eliminado,principalmente (> 80%),
nas fezes, mas 10% são eliminadosna urina. O principal metabólito
corresponde a aproximadamente um terço de todo
fármacoeliminado.
Os @tos adversos que são compartilhados pelos integrantes
desse grupo incluem alterações gastrintestiitais (p.
ex., náusea, êmese, dor abdominal), alterações sanguineas
(às vezes anemia ou neutropenia) e efeitos sobre o SNC (p.
ex., insônia, tontura, oefaleia), assim como risco de hiperglicerma.
643
DAS INFECÇÕES, oo CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
11po
Inrlçâoterapêutico
comum
Principais efeitos adversos
Inibidores nucieosidioos da
oanscripiase reversa
inibidores não nuoieosfdioos
da iransairtase reversa
inibidoresda DNApolirneraseviai
inibidorda fusão do HIV às
(retidas hcspedeiras
Inibidoresda desmontagem
do revestimento viral e
inibidores da neuraminidase
.
inibidorde integrase
Antagonista de receptor de
quimiocina (CCR5)
Biofármacose
imunomoduladores
Abacavir.didanosina,
entricitabina, Iamivudina,
estavudina. tenofovir, zidovudina
Adefovirdipivoxii. entecavir,
teibirnrdina
Efavirenz, nevirapina
Amprenavir, tazanavir, danrnavi'.
fosamprenavir, inrinavi'. iopinavir,
neiiinavir. ritonavir, saqrinavi',
timpranavir
Cidofovir, fosoarnete, gandciovir,
valgandciovir
Aciciovir, fancioiovir. idomrridina.
pencioiovir. vaiaciclovir
Enfurvitida
.
Zanamivlr
Raitegravi'
Niavímque
Interferona-a, interferona-a
peguilada
Ribavirina, paiivizumabe
Inosina pranobex
Principalmente HIV, geralmente ern
oombiraçõocom outros
antirretroviais
A iamivudina também é utilizada
para o tratamento de hepatite
HIV, geralmente em combinação
com outros amirretroviais
HIV, geralmente em combinação
com outros antirreiroviais
Citomegalovinrs
HIV, geralmente em combinação
com outros antirreiroviais
iniiuenza A
inñuenza A e B
HIV (refratário a outros tratamentos
HIV (dependente de CCR5)
Hepa1iteBeC
Virus sinoiciai respiratório
Múltiplos efeitos, incluindo: alterações Gl;
sobre o SNC e efeitos relacionados;
musculatura esqueléiica e efeitos
dermatoióycos; alterações sanguíneos;
efeitos metabólicos, inoirindo pancreatite,
lesão hepática. aoidose tática e Iipodistroña
Múltiplos efeitos, incluindo: efeitos
dennatoiógicos; alterações Gl; sobre o SNC
e efeitos relacionados; musmriatura
esqueiética e efeitos hematolõgioos; efeitos
metabólicos incluindo pancreatite, lesão
hepática. acidose tática e lipodistrofia.
O efavienz é teratcgenico
Múltiplos efeitos, incluindo: alterações Gl;
sobre o SNC e efeitos relacionados;
musculatura esqueléiica e efeitos
dennatológicos; alterações sanguíneos;
efeitos metabólicos, incirindo pancreatite,
lesão hepática e Iipodistroiia
Nefrotoxicidade, alterações sanguíneos,
problemas oculares
Principalmentealterações GI e
dennatológitras
Efeitos sobre o SNC. metabolismo e GI
v¡s GI, efeitos sobre o SNC
Alterações GI, cefaieia
Bmncoespasmo (raro)
Principalmentealterações GI e metabóis
Principalmentealterações GI e sobre o SNC
Shtomas de grin. anorexia e fadiga
Febre, alguns efeitos Gi
Hiperuioemia, efeitos Gi
SNC, sistem nervoso central; Gi, gasirirtastinal.
644
INIBIDORES DA DNA-POLIMERASE
Aciclovir
A era do tratamento antiviral seletivo eficaz começou com o
aciclovir,um derivado da guanosina que é típico dos fármacos
desse tipo.
O aciclovir e convertido a monofosfato pela timidina
é muito mais efetiva em executar a fosfo-
quinase viral, que
rilação que a enzima da célula hospedeira; ela é, portanto,
somente ativada adequadamente nas células infectadas. As
quinas-za da célula do hospedeiro convertem então o monofosfato
em trisfosfato, a forma ativa que inibe a DNA-polimerase
viral, inter-rompendo a cadeia nucleotídica. Ele e 30
vezes mais potente contra a enzima do herpesvírus do que
contra a enzima do hospedeiro. O trisfosfato de aciclovir é
muito rapidamente fragmentado dentro das células do hospedeiro,
presumivehnente pelas fosfatases celulares. Foi
relatada a resistência causada pelas modificações nos enes
virais que codificam a
- Infecções por vanbelazostedcatapora, herpes zoster):
- via oral, nos pacientes imunocompetentes
- via intravenosa, nos pacientes imunocomprometidos
0 Infecções pelo herpes simples (herpes gmítaf. herpes
mucocutaneo e encefalrte herpática).
o Protilaiimmte:
-
em pacientesque serão tratados corn fámtacos imunoswpressores
ou radioterapia e que correm risco de
infecção pelo herpesvírus devido à reativação do
vinis latente
- em individuos que sofrem de recorrãncias frequentes
de infecção genital pelos vinis herpes simples.
Os efeítos adversos são mínimos. A inflamaçãolocal pode
ocorrer durante a injeção intravenosa se houver extravasamento
da solução. A disfunção renal tem sido relatada
quando o aciclovir é
administrado intravenosamente; a
infusão lenta reduz o risco. Podem ocorrer náusea e cefaleia
e, raramente, encefalopatia.
Existem atualmente muitos outros fármacos com ação
similar a do acíclovir, incluindo cidofovir, fanciclovir (um
pró-fármaco do penciclovir),ganciclovir, idoxurídina, penciclovir,
valaciclovir(pró-fármaco do aciclovir) e valganciclovir
(pró-fármaco do ganciclovir)- O foscarnete alcança o
mesmoefeito através de mecanismodiscretamentediferente,
assim como a idoxuridina, a qual as vezes é utilizadatopicamente
para tratar as infecções herpéticas na pele.
INIBIDORES DE NEURAMINIÍDASE E INIBIDORES DE
DESMONTAGEM DO CAPSIDEO VIRAL
A neuramirúdase viral é uma das três proteínas transmembrana
codificadaspelo genoma do vírus influenza.A
infecção por esses vírus RNA começa com a ligação da
hemaglutinina viral aos resíduos do ácido neuramínico
(siálico) nas células do hospedeiro. A partícula viral,
então, entra na célula por processo endocítico. O endossomo
é acidificadoapós o influxo de H* através de uma
outra proteína viral, o canal iônica N12- Isso facilitaa desmontagem
da estrutura viral, permitindo que o RNA entre
no núcleo do hospedeiro, iniciando assim uma etapa de
replicação viral. Os vírions recém-replicados escapam da
célula do hospedeiro por brotamento através da membrana
celular. Isso é promovido pela neuraminidase viral
através da ruptura das ligações entra a capa de particulas
e o ácido siálico do hospedeiro. A neuraminidase viral faz
viral e o ácido
isso pela alteração das ligações entre a capa
siálico do hospedeiro.
Os inibidoresde neuraminidasezanamivir e oseltamivir
são ativos contra os virus influenzaA e B, e estão licenciados
para uso nos estágios iniciais da infecção, ou quando o uso
da vacina é impossível. O zanamivir está disponível como
pó para inalação, e o oseltamivir, como preparação oral. No
momento em que escrevo, os governos em todo o mundo
ele miti-
estão estocando esse fármacona expectativa de que
gará antecipadamente os efeitos de possível gripe "suína"
(*H'1N1) pandêmica.
Os z-_jfeihrs adversos de ambos incluemsintomas gastrintestinais
(náusea, vômito, dispepsia e diarreia),porém estes são
menos frequentes e graves na preparação para inalação.
A amantadinaf fármaco bastante antigo (1966) e raramente
recomendado hoje, bloqueia efetivamente os canais
íõnicos M2, inibindoassim a reorganização viral. Ela é ativa
sobre o vírus influenza A (um virus de RNA), porem não
possui ação sobre o virus influenza B. A rimantadina, com
relação muito próxima, possui efeitos similares.
Administradaoralmente, a amantadinae bemabsorvida,
atinge elevados niveis nas secreções (p. ex-, saliva) e a maior
parte é eliminada inalterada através do rim. É possível a
adminisüação na forma aerossol.
Os efeitos adversos são relativamente infrequentes, ocorrendo
em 535-1053; dos pacientes,e não são graves. Tonturas,
insônia e fala arrastada são os mais comuns.
FÁRMACOS QUE ATUAM POR OUTROS
MECANISMOS
A enfurvirlida inibe a fusão do HIV com a célula hospedeira.
O fármaco geralmente é administrado através de
injeção subcutãnea,em combinaçãocom outros, para o tratamento
de infecções causadas pelo HIV quando a resistência
se torna um problemaou quando o pacienteé intolerante
a algum outro fármacoantirreuoviral.
Os efeitos adversos incluem sintomas semelhantes aos da
gripe, efeitos centrais como cefaleia, tontura, alterações de
humor, efeitos gastrintestirtais e, algumas vezes, reações de
hipersensibilidade.
O ratelgraviratua inibindoa integrase do HIV,a enzima
que integra o DNA viral ao genoma do hospedeiro durante
a formação do provírus. É utilizado para
infecções causadas pelo HIV como parte da terapia combinada,
e é geralmente reservado para casos cujo vírus é resistente
a outros agentes antirretrovirais.
O maraviroque é antagonista do receptor de quimiocina
novo conceito na terapia contra o HIV (Dhami et al.,
o tratamento de
-
um
2009) e é o único fármacodesse tipo atualmente disponivel.
Os CCRS, juntamente com CXCR4, são os receptores de
quimiocinas presentes na superfície celular que são sequestrados
por algumascepas de HIV para ter acesso ao interior
da célula hospedeira. Em pacientes que se mostraram ancoradouros
de cepas de "R5", o maviroque pode ser utilizado,
em combinaçãocom fármacosantirretrovirais mais convencionais.
No Reino Unido, atualmente seu uso é restrito. Um
composto semelhante, o vícriviroque, está em desenvolvimento
clinico.
FÁRMACOS ANTIVI RAIS BlOFARMACOlÓGlCoS
Os biofánnacosque foram usados para a luta contra as infecções
virais incluem as preparações com imunoglobulina,
interferonas (IFNs) e anticorpos monoclonais.
lmunoglobulina
As imunoglobulinas contêm anticorpos contra vários vírus
presentes na população. Os anticorpos são direcionados
contra o envelope viral e podem "neutralizaf alguns vírus
e evitar sua ligação com as células do hospedeiro. Se usadas
no inicio dos sinais e sintomas,elas podem atenuar ou evitar
o sarampo, a hepatite infecciosa, a rubéola, a raiva ou a
poliomielite.A globulinahiperimune, específica sobre alguns
vírus, é usada na hepatite B, varicela-zõster e raiva.
Palivisumabe
Relacionadoem termos de seu mecanismo de ação com as
imunoglobulinas está o palivisumabe, anticorpo monoclonal
(Caps. 17 e 59) direcionado contra uma glicoproteínana
superfície do vírus sincicial respiratório. Ele é usado (através
de injeção intramuscular) nos lactentes para evitar a infecção
por esse núcrorganismo.
*Tambemusada por seus efeitos levemente benéficosna doença de
Parkinson(Cap. 39). 645
646
Interferonus
As interferonas são uma famíliade proteínas indutíveis sintetizadaspelas
células dos mamíferose já produzidas comercialmente,
usando-se a tecnologia do DNA recombinante.
Há pelo menos tres tipos, u, f! e qr, constituindo uma família
de hormônios envolvidos no crescimento e na regulação
celular, com modulação das respostas imunológicas. A
IFN-v, denominada interjírronaimunológica, e produzida principalmente
pelos linfócitos T, como parte de resposta imunológica
contra antígenos virais e não virais, estes últimos
incluindo as bactérias e seus metabólitos, riquétsias, protozoários,
políssacarídeosfúngicas e uma variedade de substáncias
químicas poliméricas, alem de outras citocinas. As
[FN-o, e IFN-B são produzidas pelos linfócitos B e T, pelos
macrófagos e pelos fibroblastos em resposta a presença de
virus e de citocinas. As ações gerais das lFNs estão descritas
brevemente no Capítulo 17.
As lFNs ligam-se a receptores gangliosídicosespecíficos
nas membranascelulares do hospedeiro. Elas induzem, nos
ribossomos das células do hospedeiro, a produção de
enzimas que inibem a translação do RNAm nas proteínas
virais, interrompendo assim a replicação viral. Elas possuem
amplo espectro de ação e inibema replicação da maioria dos
virus in vitro.
Administradas intravenosamente, as IFNs possuem
meia-vida de 2-4 horas. Elas não cruzam a barreia hematoencefálica.
A interferona-cr-Za e usada no tratamento das infecções
por hepatite B e nos sarcomas de Kaposi relacionadoscom
a AIDS; a IFN-oi-Zb é usada na hepatite C. Hárelatos de que
as IFNs podem evitar a reativação dos vírus herpes simples
após a secção da raiz do trigêmeo em animais e podem evitar
a disseminaçãodo herpes-zóster nos pacientesportadores de
câncer. As preparações de [FNS conjugadas com o polietilenoglicol
(IFNs pegilados)possuem tempo de vida mais prolongado
na circulação.
Os efeitos adversos são comuns e incluem febre, lassidão,
cefaleia e mialgia. As injeções repetidas causam mal-estar
crônico. Depressão da medula óssea, erupções cutâneas,alopecia
e alterações nas funções cardiovascular, tireoidíana e
hepática também podem ocorrer.
OUTROS AGENTES
Os imunomoduladores são fármacosque atuam pela moderação
da resposta imunológica aos vírus ou usam mecamsmo
imunológico para transformar um vírus, ou outro
microrganismo,em alvo. A inosinapranobexpode interferir
na síntese de ácido nucleico viral, porém também possui
ações imunopotencialiudorasno hospedeiro. Ela, algumas
vezes, e usada para tratar as infecções herpéticas nos tecidos
mucosas ou pele.
A tribavirina e um nucleosídeo sintético, com estrutura
ela atue alte-
semelhante à da guanosina. Acredita-se que
rando os reservatórios dos nucleotídeos virais ou interferindo
na síntese do RNAm viral. Enquanto inibe ampla
gama de vírus de DNA e RNA, incluindomuitos que afetam
as vias aéreas inferiores, tem sido usada principalmente na
forma em aerossol ou comprimido para tratar as infecções
pelo virus síncicirzl respiratório (paramixovírus de RNA). Ela
também se mostrou efetiva na hepatite C, na febre de Lassa,
(infecção extremamentegrave por arenuvirus). Quando administrada
prontamente nas vítimas dessa última doença, ela
reduziu para 9% a taxa de mortalidade previa de 76%.
TRATAMENTOCOMBINADO PARA O HIV
Duas classes principais de antívirais são usadas para tratar
o HIV: os inibidoresda transcriptase reversa e os inibidores
de protease. Como eles possuem diferentes mecanismos de
ação (Fig. 51.3), podem efeüvamente ser utilizadosem combinações,
e essa técnica melhorou acentuadamente o prog-
INFECÇÕES, oo CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
9
A maioria dos fánnacosantivirais localiza-ss nos seguintes
grupos:
o Anãlogos dos nucieosideos que inibem a enzima
transcriptase reversa viral, impedindo a replicação
(p. ex., lemiuudina, zidovudim)
0 Análogos não nudeosiiiieos que possuem o mesmo
efeito (p. ex., eínviroltz)
o Inibidoresde promessa que impedem o pmcessamento
da proteína \IÍIBÍ (p. ex., saquinavir, indinauir)
o Inibidoresde DNA-polimerase vira¡ que impedem a
replicação (p. ex., aciclovir.fanciclovir)
o Inibidoresde desmontagem da cápsula vira! (p. ex..
amantndina)
O Inibidoresde neureminideseque impedem que o VÍIIIS
escape das células infectadas (p. ex.. osollamivir)
o Inibidoresde integrese do HIV que impedem e
inoorporaçãodoDNA viralaogenomadohospedeiro
(mtelgravir).
o Inibidoresde entrada vira! bloqueiam o uso de
receptores presentes na superficie da célula hospedeira
que poderiam ser utilizadoscomo pontos de entrada
pelos VÍIUS (maviroqus).
o imunomoduladores que reforçam as defesas do
hospedeiro (p. ex., interferonas e inosine prancha!)
o Imunogiobuiim e preparações relacionadasque contêm
os anticorpos que neutralizam vários VÍILIS.
nostico da doença. O tratamento combinado é conhecido
como HAART (do inglês, ltighiy active antiretreviml therapy,
tratamento antiiretroviral altamente ativo). Uma combinação
de HAARTtípica de na a quatro fármacosenvolve dois
inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa com um
inibidor não nucleosídico da transcriptase reversa ou com
um ou dois inibidores de protease.
Usando-se um protocolo de HAART, a replicação do
HIV e inibida, a presença no plasma do RNA do HIV é
reduzida a níveis não detectáveis, e a sobrevida do paciente
e mormentente prolongada. Porém, o esquema e complexo
e possui muitos efeitos adversos. A aderência é difícil e é
necessário o tratamento por toda a vida. O vírus não e erradicado,
porém permanece latente no genoma do hospedeiro
das células T de memória, pronto para
ser reativado se o
tratamento for interrompido.
Interações adversas podem ocorrer entre os fármacos
componentes das combinações de HAART, e pode haver
variações interindividuais na absorção. Alguns fármacos
penetram pouco no cénebro, e isso pode levar à proliferação
local do vírus. No momento, não há resistênciacruzada entre
os três grupos de fármacos, mas é necessário ter em mente
que o vírus possui grande taxa de -
mutação de forma que
a resistência pode ser um problema no futuro. O vírus da
AIDS certamente ainda não foi vencido. Mesmo com o total
cumprimento
-
o qual não é alcançadopor periodos longos,
devido ã complexidade do esquema terapêutico e de seus
efeitos adversos -
o
virus somente pode ser manüdo paralisado
("em cl1eque"), mas não eliminado.
A ücolha dos fármacospara tratar mulherm grávidasou
em amamentação é bastante difícil. Os objetivos principais
são evitar lesão no feto e prevenir a transmissão da doença
para
o neonato. O tratamento isolado com a zidovudína é
frequentemente usado nesses casos. Outra área que requer
o Inibidores da transcriptaee reversa (lTRs):
- Os !His madaosidibossão fosforiladospelas enzimas
da célula do hospedeiro para gerar o 5'-trifosfato,
que compete com os triiosfatos celulares equivalentes
do hospedeiro, os quais são os substratos
essenciais para a fonnação do DNA proviral pela
transcriptase reversa viral (os exemplos são a :idovudina
e o ahacavir);eles são usados em combinação
com os inibidoresde protease.
Os Ima :tão nudeostificassão compostos quimicamente
diversos que se ligam à transcriptase reversa
próximo ao local catalltico e a desnaturam; um
exemplo é a navirapina.
o Os inibidores de protease inibem a clivagem da proteina
viral nascente nas proteinas funcionais e estruturais.
Eles são frequentemente usados em combinaçãocom os
inibidoresda tranecriptase reversa. Um exemplo é o
saqulnavlr.
o O tratamento combinadoé essencial no tratamento do
HIV; este caracteristicamentecompreende dois lTRs
nucleosldicos com um ITR não nucleosldicoou com um
ou dois inibidores de protease de protease. Outros
fãnnacoscomo o inibidorde integrase do HIV
ratalgravir, o antagonista de receptores de quimiocinas
maviroqle e o inibidorde fusão do HIV enfuvirtida
também pode ser utilizados nesses esquemas de
combinaçõesterapêuticas..
O
O consenso atual no uso do tratamento retroviral na AIDS
emergiu com base nos seguintes principios:
o Monitorar a carga viral plasmática e a contagem de
o
celulas C04*
Iniciar o tratamento antes que a imunodeficiência se torne
evidente
o Visar reduzir a concentração viral plasmátitanto quanto
possivel e pelo maior tempo possivel
o Usar a combinaçãode pelo menos três fámacos (p. ex.,
dois inibidores da transcriptase reversa e um inibidorde
Pmmasa)
o
Mudar para um novo esquema se a concentração viral
plasmáti aumentar.
patogênicos e da sua ação sobre e dentro da célula do hospedeiro
podem,
-
certamente, se vigorosamenteimplementadas,
possuir potencial para atingir os virus causadores da
maioria das doençasVirais (de Clercq, 2002). Um exemplo é
a recente introdução de fármacosque
profilaxia para indivíduos que
consideração especial é a
podem ter sido expostos ao vírus acidentalmente.Diretrizes
específicasforam desenvolvidaspara esses casos, porém elas
estão além do escopo deste capitulo.
Outros fármacos como a enfurvirtida, maviroque e
ratelgravir são usados em aquemas terapêuticos combinados
e raramente são utilizadossozinhos.
PERSPECTIVAS PARA Novos FÁRMACOS
ANTIVIRAIS
No começo dos anos de 1990, havia somente cinco fármacos
disponíveis para tratar as infecções virais; 20 anos depois,
esse número aumentou em 10 vezes. Novas estratégias
-
baseadas na compreensão crescente da biologia dos vírus
mani tações clinicas da in ecçãb primária pelo HIV e do tratanrento
gera dos pacientes com HI
Norris, P.]., Moffett, H.F., Brander, C., et al., 200=L Fine specificity
and cross-cladereactivitjrof HIV type 'l Gagaspeciñc C04* T cells-
AIDS Res- Hum_ Retroviruses 20, 315-325.
Mecanismos da reação viral a processos imunológicos e
resistência a fármacos
Murphy,RM., 2001. Viral exploitaüonand subversion of theimmune
system through chemolcine
648
FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECÇÕES, DO CÂNCER E DE
Fármacos antifúngicos
CONSIDERAÇÕES @cms
As infecções fúngicas (micoses) estão difundidas na
população; elas estão geralmente associadas ã pele
(p. ex., "pé de atleta") ou às membranas mucosas (p.
ex., "afta”).' Nos climas temperados, como no Reino
Uniclo, nas pessoas saudáveis sob todos os outros
aspectos, elas são particularmente benignas, sendo
mais um incômodo que uma ameaça. No entanto,
elas se tornam problemamais grave quando o sistema
imunológico está comprometido ou quando ganham
acesso ã circulação sistêmica. Quando isso ocorre, as
infecções fúngicas podem ser fatais. Neste capitulo,
revisaremos brevemente os tipos principais de infecções
fúngicas e discutiremos os fármacos que podem
ser usados para trata-las.
runoos E INFECÇÕES FÚNGICAS
Os fungos são celulas eucarióticas sem mobilidade.Diferentemente
das plantas, eles não podem realizar fotossíntese e
são de natureza parasitária. Ia foram caracterizadosmilhares
de espécies. Muitas são de importância econômica, porque
são comestíveis (p. ex., cogumelos), são úteis na manufatura
de outros produtos (p. ex., fermentação na fabricação de
bebidase na produção de antibióticos)ou em razão do dano
que causam a outros animais, às colheitas ou aos gêneros
alimentícios.Aproximadamente50 são patogênicos aos seres
humanos. Esses organismosestãopresentes no meioambiente
ou podem coexistir com os seres humanos como commsais,
sem causar nenhum risco aberto ã saúde. Entretanto, desde
os anos de 1970, tem havido aumento estável na incidencia
das infecçõesfúngicas sistêmicas secundáriasgraves. Um dos
fatores contribuintes foi o uso generalizadode antibióticosde
amplo espectro, que erradicou as populações bacterianasnão
patogênicas que normalmente competem com os fungos.
Outras causas incluem a disseminação da AIDS e o uso de
imunossupressoresou agentmquimioterápicospara o câncer.
O resultado foi o aumento da prevalência das infecções oportunistas,
ou seja, infecções que raramente causam doença nos
indivíduos saudáveis. As pessoas idosas, os diabéticos, as
mulheres grávidas e as vítimas de queimadura estão particularmente
em risco em relação as infecçõesfúngicas, tais como
a candidícse. As infecções fúngicas primárias,raras em muitas
partes do mundo temperado, também têm sido ultimamente
encontradascom mais frequência por
viagens internacionais.
Os fungos clinicamente importantes podem ser classificados
em quatro tipos principais, com base em suas características
morfológicas e outras. É de particular significância
taxonómica a presença de hxjizs
-
causa do aumento das
filamentosasque
projeções
podem entrelaçar-se para formar um micelio complexo, uma
ütrutura em forma de esteira, dando a aparência característica
do mofo. Os fungos são notavelmente :específicos na sua
escolha da localização preferida. Os principais grupos são:
'Embora também possam "infectar" prédios c possam contribuir
para a "sindrome do prédio doente".
o leveduras (p. ex., Cr-_imtococcus neojimnnns)
o fungos semelhantes à levedura, que produzem estrutura
similar ao micelio (p. ex-, Candida albiczms)
o fungos filamentososcom núcelio verdadeiro (p. ex.,
Aspergillusfazmigaius)
o fungos "dimórficos" que, dependendo das limitações
nutricionais,podem crescer tanto como leveduras
quanto como fungos ñlamentosos (p. ex., IIistoplasma
capsulxzfum).
Um outro microrganismo, o Pneumoiystis ccrinií (também
conhecidocomo P.jinroeiii),compartilhacaracterísticastanto
de protozoários (Cap. 53) quanto de fungos,- porém, não é
suscetível aos fármacosantifúngicos e não será considerado
aqui, apesar de ser um patógeno oportunista importante nos
pacientes com os sistemas imunológicos comprometidos (p.
ex., os portadores de AIDS).
A eficácia dos fármacosvaria entre os diferentes grupos
fúngicas. A Tabela52.1 da exemplos de cada tipo de microrganismo
e lista algumas das doenças causadas por esses
agentes e a escolha mais comum das classes de fármacos.
As infecçõesfúngicas superficiais podem ser classificadas
em denmztomicoses e candidiase. As dermatomicoses incluem
as infecções da pele, cabelo e unhas (oniccnniiose). Elas são
mais comumentecausadaspelo Trichophyton,lvlicrosporumou
Epidermophyton,dando origem a vários tipos de "tinhas" (não
confundircom as infecçõeshelminticas genuínas; Cap. 54) ou
iincas. A Timm capitís afeta o couro cabeludo; a Tine:: cruris, a
virilha ("prurido na vírilha"); a Tinea perfis, os pés (pé de
atleta); e a Timm corporís, o corpo. Na candidíase superficial,
o organismo semelhante ã levedura pode infectar as membranas
mucosas da boca ("sapinho") ou da vagina, ou a pele.
As infeoçõübacterianassecundáriaspodem complicara evolução
e o tratamento dessas manifestações.
No Reino Unido, a doença fúngica sistêmica (ou "disseminada")
mais comum é a candidiase.Outras situações mais
graves são a meningite criptocócica, a endocardite, a aspergilose
pulmonar e a mucormicose rinocerebral. A aspergilose
pulmonar invasiva é atualmente uma causa importante
de morte em receptores de transplantes de medula óssea ou
nos indivíduos com neutropenia. A colonização pelo Aspergillus
nos pulmões do paciente com asma ou com fibrose
cística pode levara uma situação similar,denominada::spergilase
broncopulmonuralérgica.
Em outras partes do mundo, as infecções fúngicas sistêmicas
mais comuns incluema blastomicose, a histoplasmose,
a coccidiomicose e a paracoccidiomicose;estas são frequentemente
infecçõa primárias, ou seja, elas não são secundárias
a redução da função imunológica ou ã alteração dos
microrganismos comensais.
FÁIIMACOS usAoos PARA uma¡
As INFECÇÕES FÚNGICAS
Os agentes terapêuticos atuais podem ser amplamente classificados
em dois grupos: o primeiro, os antibióticosantifúngicos
que ocorrem naturalmente, como os polienos e as equinocmrdimzs,
e o segundo, os fármacossintéticos, incluindoos
azóis e as pírimídimsfluoradas. Como muitas infecções são
superficiais, há inúmeras preparações tópicas. Muitos
agentes antifúngicos são bastante tóxicos e, quando o trata- 649
INFECÇÕES, DO CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
Organismo
Doençah]
“aumentomala comun
'°"~='°°'°=*É vem-mum-
312::
Mertingihe
mas«mamas-mX2222
_-
Cartdida eliminam 'Espinho',
candidíase
sistêmica
Fungos filamentuaos
Tñçlvophyionspp.
Epidemophmn
floccosum
Mbmapormn spp.
Todos esses
miaorganismos
l
+++ 4++
Aspergillus ñanigatus
tineas ou “tinha”
Aspergilose
pdmonar
_-
Fungos dimódioos
l-iiatoplasma
capsuiatum
650
É Parede
Sistema de microlúbulos
Terblnaflna
Naftlflna
Amorolflna
Flucltoslna
celular fúngioa
Flg. 52.1
Membranacelular fúngioa
rica em ergosterol
Locais de ação dos fármacosantlfúngioos comuns. Os fungos são morfologioamente miaorganismos muito diversos, e
este diagrama de um fungo "tipico" não tem a intenção de ser tecnimenhe correto. Os pmcipais locais de ação dos agentes antilúngioosmais
imponentes neste capitulo (nos quadros amarelos] eslão indicados como se vê acima.
Efeitos adversos
0 efeito adverso mais comum e mais grave da anfotericina
e a toxicidade renal. Algum grau de redução da função
renal ocorre em mais de 80% dos pacientes que recebem o
fármaco; embora geralmente ocorra recuperação após a
interrupção do tratamento, algum comprometimento da
filtração glomerular pode permanecer. A hipocalemia
ocorre em 25% dos pacientes, que necessitarão de suplemento
de cloreto de potássio. A hipomagnesemiatambém
ocorre, e a anemia pode ser um problema adicional.Outros
efeitos adversos incluem o comprometimento da função
hepática, a trombocitopeiúa e as reações anafiláiicas. A
injeção frequentemente resulta inicialmente em calafrios,
febre, zumbidoe cefaleia, e cerca de um em cinco pacientes
apresenta vômito. O fármaco é irritante para o endotélio
das veias, e a tromboflebite local ocorre algumas após
injeção intravenosa. As injeções intratecais podem causar
neurotoxicidade, e as aplicações tópica-s causam erupção
cutânea. As preparações lipossomo-encapsuladas e com
complexos lipídicos (consideravelmente mais caras) não
possuem eficácia maior que o
fármaco nativo, porem
causam poucas reações adversas.
A nistatina (também chamada de fungicidina) é um
antibióticomacrolídeopoliênico com estrutura similar a da
anfotericirla e com o mesmo mecanismo de ação. Ela não é
absorvida através das membranasmucosas ou da pele, e seu
uso é limitado principalmente às infecções por Candida na
pele, nas membranasmucosas e no trato gasta-intestinal. Os
efeitos adversos podem incluir náusea, vômito e diarreia.
GRISEOFULVINA
A griseofulvina é um agente aniifúngico de pequeno espectro,
isolado das culturas de Penicillíumgriseofulvum. Ela interfere
na mitose pela ligação com os microtúbulos fúngicos.
Pode ser usada para tratar as infecções dermatofíticas da
pele ou das unhas, quando o tratamento local for ineficaz,
porém o tratamento precisa ser muito prolongado. Ela foi
amplamente superada por outros fármacm.
Aspectos formococinéticos
A griseofulvina é administrada oralmente. Ela é pouco
hidrossolúvel, e a absorção varia com o tipo de preparação;
em particular, com o tamanho da partícula. Ela é captada
seletivamente pela pele recém-formada e concentrada na
queratina. A meia-vida plasmática e de 24 horas, porem ela
fica retida na pele por muito mais tempo. Ela induz potencialmente
as enzimas citocromo P450 e causa várias interações
farmacológicasclinicamente importantes.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos com o uso de griseofulvina são infiequentes,
porém o fármacopode causaralterações gasirintestinais,
cefaleia e fotossensibílidade.Reações alérgicas (erupções
cutâneas,febre) também podem ocorrer. 0 fármaconão
deve ser administrado a mulheres grávidas.
EQUINOCANDINAS
As equinocandirlas compõem-se de um anel de seis aminoácidos
ligados a uma cadeia lateral lipofílica. Todos os fár- 651
manos desse grupo estão baseados na estrutura da equinocandina
B, que e encontradanaturalmentena A. nidulmrs. As
equinocandinas inibem a síntese de LS-B-glicano,um polímero
de glicoseque é necasário para manter a estrutura das
paredes celulares fúngicas. Na ausênciadase polímero, as
células fúngicas perdem a integridade e se destroem
A caspofungina é ativa in vitro sobre grande variedade
de fungos, e mostrou-se efetiva no tratamento da candidíase
e de formas da aspergilose invasiva que são refratárias à
e ocorre de maneira
anfotericinaA absorçãooral é pequena,
intravenosa, uma vez ao dia. A anidulafungina é utilizada
principalmente para o tratamento de candidíase invasiva;
novamente, a administração é por via intravenosa. Os principais
efeitos adversos de ambos os fármacosincluemnáusea,
êmese e diarreia, além de exantema cutâneo.
AGENTES ANTIFÚNGICOS SINTÉTICOS
AZÓIS
Os azóis são um grupo de agentes fimgistáticos sintéticos
com amplo espectro de atividade, baseado nos núcleos irnidazol
(clotrimazol, econazol, fenliconazol, cetoconazol,
miconazol,tioconazole sulconazol) ou triazol (itraconazol,
voriconazol e fluconazol).
Os azõis inibema enzima fúngica SA do citocromo P450,
lanosina lala-desmetilase, que é responsável pela conversão
do lanosterolem ergostenol, o principal esterol na membrana
celular fúngica. A depleção resultante de ergosterol altera a
fluidez da membrana e isso interfere na ação das enzimas
associadas ã membrana. O efeito final é a inibição da replicação.
Os azóis também inibema transformação das células
de levedura de Cândida em hifas -
forma invasiva e pato-
a
gênica do parasita. A depleção do ergosterol da membrana
reduz os locais de ligação da
652
cursos FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS
A flncitosinaé um agente antifúngico sintético ativo por via
oral que é efetivo contra certa faixa limitada (principalmente
leveduras) de infecções fúngicas sistêmicas. Se administrada
isoladamente, comumente a resistencia ao fármaco ocorre
durante o tratamento, de modo que ela é usualmente combinada
com a anfotericina para as infecções sistêmicas
graves, tais como a candidíase e a meningite criptococica.
A flucitosina é convertida no antimetabolito 5-fluorouracila
nas células fúngicas, porém não nas humanas. A
S-fluorouracilainibe a timidilato sintetase e, portanto, a
síntese de DNA (Caps. 5 e 55). Mutantes resistentes podem
surgir rapidamente; por isso, esse fármaco não deve ser
usado isoladamente.
A flucitosina é usualmente administrada por infusão
intravenosa, porem também pode ser usada oralmente. Ela
e amplamente distribuída por todos os líquidos corporais,
incluindoo liquido cefalorraquidiano. Cerca de 90% são eliminados
inalterados através dos rins, e a meia-vida plasmática
é de 3-5 horas. A dosagem deve ser reduzida se a função
renal estiver comprometida.
Os efeitos adversos são pouco frequentes. Têm ocorrido
alterações gastrintestinais,anemia, neutropenia,trombocitopenia
e alopecia (possivelmente devido à formação da fluorouracilapelas
bactériasintestinais), porém são efeitos usualmente
brandos (mas podem ser mais significativos nos
pacientes com AIDS) e são facilmenterevertidos quando o
tratamento é interrompido. Relata-se que a uraciladiminui
os efeitos tóxicos sobre a medula óssea sem prejudicar a ação
antimicótica. Foi relatada hepatite, porém isso é raro.
A terbinañnaé um composto fungicida queratinofílico,
altamente lipofílico, ativo em ampla gama de patógenos da
pele. Ela é particularmenteútil nas infecções das unhas. Ela
atua inibindoseletivamente a enzima esqualenoepoxidase,que
está envolvidana síntese do ergostnerol a partir do esqualeito
na parede celular fúng-ica. O acúmulode esqualeito na célula
é tóxico para o núcrorganísmo.
Quando usada para tratar infecçõesfúngicas ou tinhas das
unhas, é administrada oralmente. O fármaco é rapidamente
absorvido e é mpi/ado pela pele, pelas unhas e pelo tecido
adiposo. Administradotopimmente, ele penetra na pele e nas
membranasmucosas. É metabolizadono fígado pelo sistema
citocromo P450, e os metabólitos são eliminados na urina.
Os ilícitos adversos ocorrem em cerca de 10% dos individuos
e são usualmentebrandase autolimitados.Eles incluem
alterações gastrintestinais, erupções cutâneas,prurido, cefaleia
e tonturas. Foram relatadas dores articulares e musculares
e, mais raramente, hepatite.
A naftifina tem ação similar a da terbinafina Entre
outros fármacosdesenvolvidos,um derivado da morfolina,
a amorolñna, que interfere na síntese de esterol fúngico,
está disponivel como esmalte para unha, sendo eficaz nas
oniconucoses.
Inúmeras cepas de fungos estão se tornando resistentes aos
fármacos antifúngicos atuais (felizmente, a resistência ao
fárntaco não é transferível nos fungos), e a toxicidade e a
baixa eficacia também contribuem para a necessidade de
fármacosantifúngicos melhores. Outro problema é que
giram sur-
novas cepas de fungos comensais que se tornaram
patogênicos. As infecções fúngicas estão também aumentando,
em razão da prevalência da quimioterapia para o
câncer e da imunodepressão associada aos transplantm. De
forma encorajadora,novos compostos estão em desenvolvimento,
alguns com novos mecanismos de ação, e a perspectiva
do uso dos tratammtos combinadostem sido explorada
mais profundamente (Lupetti et al., 2003).
Neste momento, uma nova equinocandina, a micafungíria,
foi mtroduzida no Reino Unido no tratamento da candidiase
invasiva. Os efeitos adversos são discretos, e sua
incidência é menor do que com a anfotericzina. Muitos triazóis
de “nova geração" também estão em prospecção
(Boucher et al., 2004).
Como as infecções fúngicas são frequentemente secundárias
ao comprometimento das defesas do hospedeiro,
foram feitas tentativas para incrementa-lascom a administração
da citocinafatorde estimulação das colôniasde macrófagos
granulociticos (GMCSF, do inglês, granulocyte macrophage
colony stimulating jiictor, Cap. 17) e de outros fatores que
aumentam o número ou a função dos leucócitos do hospedeiro
(Lupetti et al., 2003). Por tim, a possibilidadede desenvolvimento
de uma vacina antifúngica, primeiramente
levantadanos anos de 1960, encontrou recentemente sucesso
limitado em animais (Torosantucci et al., 2005 sobre a vacina
da Candida). Espera-se que tais avanços encontrem logo seu
caminho na pratica clinica.
Boucher, HW., Groll, AH., Chiou, C.C., Walsh, TJ., 2004. Newer
systzernic aniifungal agents: pharmacokinetics,safety and
654
tions. 'hands Mol. Med. 9, 269-2176. (Artigo mtemssnntc e acessível que
kda com a uhTização da
FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECÇÕES, no CÂNCER E
Fármacos antiprotozoãrios
CONSIDERAÇÕES @sms
Os protozoúrios são microrganismosunicelulares eucarioticos
móveis que, virtualmente, colonizaramtodos os
habitats e todos os nichos ecológicos. Eles podem ser
convenientemente classificados, com base em seu
método de locomoção, em quatro grupos principais:
amebas, flagelaclos e esporozoários, iuntamente com
um grupo adicional que inclui os ciliados e outros
microrganismos cle filiação incerta, tais como o Pneumocystis
iirovecii, mencionado no último capitulo. Os
protozoãrios possuem diversos comportamentos alimentares,
alguns sendo parasitas. Muitos possuem
ciclos cle vida extremamente complexos, envolvendo,
por vezes, varios hospedeiros, remanescentes dos helmintos
discutidos no Capitulo 54.
Como um grupo, os protozoãriossão responsáveis por
uma carga enonne cle doençasentre os seres humanos,
bem como nas populações de animais domésticos e
selvagens. A Tabela 53.1 lista alguns destes microrganismos
clinicamente importantes, iuntamente com as
doenças que eles causam, e uma consideração geral
sobre os fármacosanti-infestantes. Neste capitulo, discutiremos
primeiramentealgumascaracteristicasgerais
das interações protozoãrio-hospedeiro e, então, discutiremos
o tratamento de cada grupo cle doenças. Em
vista cle sua importância global, a discussão sobre
mal-ãria ocupará muito deste capitulo.
INTERAÇÕES HOSPEDEIRO-PAIIÀSHA
Os mamíferos dmenvolveram mecanismos muito eficientes
para lidar com os parasitas invasores, mas muitos parasitas
desenvolveram, em contrapartida, táticas engenhosas para
evadinem-se dessas respostas defensivas. Uma estratégia
parasitãria comum é refugiar-se dentro das células do hospedeiro,
onde os anticorpos não podem atingi-los. A maioria
dos protozoários faz isso; por exemplo, as espécies Plasmodia
o fazem nas hemácias, as espécies Leshmania infectam exclusivamente
os macrófagos,enquanto as espécies de tripanossomos
invademmuitos outros tipos de células. O hospedeiro
lida com estes fugitivos intracelularesao distribuir as células
T CDS* citotóxicas e a via das citocinas dos T-hclper (Th)1,
como a interleucina (lL)-2, o fator de necrose tumoral-a e a
mterferoim-qr. Essas citocinas (Cap. 17) ativam os macrófagos,
que podem então destruir os parasitas intraoelulares.
As respostas da via Thl podem ser infrarreguladaspelas
citocinas da via Th2 (p. ex., o fator de uansformação do
crescimento-B, a IL-tl e a IL-10). Alguns parasitas intracelulares
desenvolveram mecanismos para manipular o equilíbrio
Th1-Th2 para sua própria vantagem, pela estimulação
da produção de citocinas 'Thl Por exemplo, a invasão dos
macrófagos pela espécie Leishmania induz o fator de transformação
do crescimento-B, enquanto a invasão das células
T, das células B e dos macrófagospelos tzripanossomosinduz
a 1h10 (Handman S: Bullen, 2002 e Sacks :S: Toben-Trauth,
2002, para detalhes adicionais). Mecanismos similares
ocorrem durante as infestações por vermes (Cap. 54).
O Toxoplasvna gondii desenvolveu uma estrategia diferente:
a suprarregulação de algumas respostas do hospedeiro.
D hospedeiro definitivo (i. e., onde a recombinação
sexual ocorre) deste protozoário é o gato, porém os seres
humanos podem inadvertidamentetornar-se os hospedeiros
intermediários, abrigando a forma assexuada do parasita.
Nos seres humanos, o T. ganda' infesta numerosos tipos de
celulas e possui um estágio replicativo altamente xrirulento.
Para garantir que o hospedeiro sobreviva, ele estimula a
produção de interferona-qr, modulando as respostas mediadas
por células do hospedeiro, para promover o encistamento
do parasita nos tecidos.
O entendimento aprimorado das relações hospedeiroprotozoário
abriu novas perspectivas para o desenvolvimento
dos agentes antiprotozoários. A possibilidadede usar
os análogose/ou os antagonistas das citocinas para tratar as
doençascausadaspor protozoáriosjá está sendo investigada
(para revisão, Ddeh, 2001).
MALÁRIA s :AmamosAnnmumcos
A malária' é causada por parasitas pertencentes ao genero
Plasmodium. Quatro espécies de plasmódios infectam os
seres humanos: Plasmodium vivax, Plasmodium jizldpamm,
Plasmodium oval:: e Plasmodium malariae. O inseto vetor e a
fêmea do mosquito Anopheles, que se reproduz na água
estagnada, e a doença que ele transmite é uma das maiores
causas de letalídade em nosso planeta.
As estatisticas são impressionantes. De acordo com um
relatório (2008) da Organização Mundial de Saúde (ONIS), a
malária é um problema de saúde pública significativo em
mais de 90 países habitadaspor cerca de 50% da população
mundial. Em 2006, a doença causou 880 milhões de infestações
agudas estimadas a cada ano e pelo menos 1 milhãode
mortes. Mais de 90% destas ocorrem na Áfricasubsaariana,
e estima-se que a doença mate uma criança africana a cada
30 segundos. Mesmo aqueles que sobrevivem podem sofrer
comprometimento mental permanente. Outros grupos de
risco elevado incluem as mulheres. grávidas, os refugiados e
os trabalhadores que entram nas regiões endêmicas. A
malária também impõe enorme carga econômica nos países
onde a doença é predominante.
Ds sintomas da malária incluem febre, calafrios, dor nas
articulações, cefaleia, 'vômito repetitivo, convulsões generalizadas
e coma. Os sintomas tornam-se aparentes apenas 7-9
dias depois da picada pelo mosquito infectado. De longe, o
parasita mais perigoso é o P. _falciparuiri
A malária foi erradicada da maioria dos países temperados
no século XX, e a OMS tentou erradicar a malária nos
outros lugares usando inseticidas "residuais" poderosos e
fármacosanümalaricosfrancamente efetivos, como a cloroquina,
que se tornaram disponíveis. No final dos anos de
1950, a incidência de malária caiu dramaticamente. No
entanto, durante os anos de 1970 tornou-se claro que a tentativa
de erradicação havia falhado, devendo-se principalmente
ao aumento da resistência do mosquito aos inseticilConsiderou-sc,
cm certa época, que a Irtalária surgia da terra
pantanosa (daí o nome "malária" - ar ruim ou vcnenoso).
655
DAS INFECÇÔES, DO CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
Tratamentofarmacológicocomum
llüuiâjrichi,dluairh
31min, parta-risks.está,dluriira, riufrrur
Nfuinrx,banida-l
Eálrgtmüacbsfnlqaichün,
iadicndncbpatñün
Trichomanasvagina!!!
hhruirbd,irkhai
Nüuithzd,¡rita!
cllados e outros
Pnaumocysriscarirañ'
Hentais
hmdqjra,ahariáiraa chivahs,damas,
dtmqin,dúvida,chuta, cbriddirn
Inmafaiñmadmira.@mim #maia
¡ziirumirnqjin,alabrira,Uauqiàetdrmidira
Fiirmñmerjlazhzim
Oaiirrurazdánmnniaaetiormcbpenaridm
'Este microrganismoé de classificaçãolnoena. Ver tendo para :tenhas e Capitulo 52 para outros comentários.
!ter também Tabela53.2-
656
das, e do parasita aos fármacos.Infelizmente,o caso agora é
que a malária reemergiu em muitos países onde estava previamente
sob controle ou que tinha sido de fato erradicada.
Viagens aéreas internacionais são responsáveis por casos
&poradicos na Europa Oriental e nos Estados Unidos, onde
o risco real de transmissão é desprezível.: Em 1999 teve
início o programa Roll Back Malaria, financiadopor parceria
entre organizaçõestransnacionais,incluindoa OMS. Embora
seja improvável que o programa atinja suas metas, um fato
encorajadoré que a incidênciada doençarealmente começou
a diminuir em algumas partes do mundo após campanhas
públicas de saúde agressivas.
O CIÇLO DE VIDA DO PARASITA DA
MALARIA
O mosquito, e não o homem, é o hospedeiro definitivo para
o plasmódio, e diz-se que a única função dos humanos é
permitir que o parasita infecte mais mosquitos para que
recombinaçãosexual adiciona]possa a
ocorrer. O ciclo de vida
dos parasitas consiste em um ciclo sexuado, que ocorre no
mosquito anófeles fêmea, e em um ciclo assexuado, que
ocorre nos seres humanos (Fig. 53.1 e o quadro À/Ixzlríria).
:A OMS reportou 87 casos de “malária de aeroporto" em 12 países
entre 1969 e 1999. A “malária dc fim de semana”, que ocorre
quando os moradores das cidades africanas passam ñnais de
semana em ambienterural, está se tomando um problema graxre.
9
o A malária é causada por várias especies de plasmódios,
que são transmitidos pela fêmea do mosquito anófeles.
Os esporozoltos (a fonna assexuada do parasita) são
introduzidos no hospedeiro pela picada do inseto, e estes
se desenvolvem no flgado em:
esquizontes (o estágio prá-eritocilico),que
- libera
merozoltos- estes infectam as hemácias, formando
trofozoítos móveis, que, depois do desenvolvimento,
liberam outro grupo de merozoltos que infectam
outros eritrócitos, causandofebre; isto constitui o
ciclo eritrócito
hipnozoltos domientes, que podem liberarmerozoitos
posteriormente (o estágio erroeriuócitioo).
o Os principais parasitas da malária que causam a malária
terça ("cada terceiro dia") são:
- F! vivax, que causa a malária terça benigna
- F! falcipamm, que causa a malária terça maligna;
diferentemente do F! viver. este plasmódio não
possui o estágio exoeriuocltioo.
0 Alguns merozoltos desenvolvem-se em gametócitos, as
fonnas sexuadas do parasita. Quando ingeridos pelo
mosquito, eles dão origem aos estágios adicionais do
ciclo de vida do parasita dentro do inseto.
c. Local da ação
dos fármacosusados
para qulmloprofllaxla
B. Local da ação dos fármacos
t] ¡
f' usados para ouro radloal
l-i-v
í
FKEADO
Q O 2a 2b g Ô
\ 1a tb /
(somam: R. vMro P. auto)
O
O
. .
- Cél Ia
hepâm D. Local do ação
Esporozoitos
injetados _
qüülgmiclfa
P**
wmmhá**
LMLooal do mimos
rmacoousa
para tratar a forma
.
Mosoulro
\@cmg
Flg. 53.1 O ciclo de vida do parasita da malária e o local de ação dos fármacosantimalárioos. O ciclo pré ou exoeritrocitico
no fígado e o ciclo eritrocltico no sangue são: 1a Entrada do esporozoito na célula hepática (o parasita é mostrado como um pequeno circulo contendo
pontos, e o núcleo da célula hepáti como um oval azul)- 2a e 3a Desenvolvimento do esquizonte na célula hepática. 4 Ruptura da célula hepáti
com a liberação dos merozoltos (alguns podem entrar nas células hepáticas para origjnar as formas em repouso do parasita, os hipnczoitos). 5 Entrada
dos merozoltos em um eritrócito_ 6 Trofozoilono eritrócito. 7 e B Desenvolvimento do esquizonte no eritrócito. 9 Ruptura do eritrúcito oom a liberação
de merozoitos. a maior parte dos quais parasita outros eritrócitos. 10-12 Entrada dos merozoltos nos eritrócitos e desenvolvimento dos gametócitos
masculino e feminino. 1b Forma em repouso do parasita no flgado fhipnozolto). 2h e 3h Crescimento e multiplicação dos hipnozoltos. Os locais de
ação do fármaco são os seguintes. A Fármacos usados para tratar a forma aguda (também chamados "agentes esquizonticidas sangüíneos" ou
"fármacospara a cura supressiva ou ollni"). B Fármacos que afetam os hipnczoitos exoeritmcltitxis e resultam em uma cura "radil'do .P. viva:: e do
F! ovale. C Fánnaoos que bloqueiam a ligação entre o estágio exoeritrocltioo e o estágio erítrocltioo; eles são usados para quimioprofilaxia [também
denominados pmiiláticoscausais) e evitam o desenvolvimento de com de malária. D Fámtaocs que evitam a transmissão, prevenindo assim o
aumento do reservatório humano da doença.
T O ciclo no mosquito envolve a fertilização do gametócito
feminino pelo gamehócito masculino, com a formação de um
zígoto, que se desenvolve em um cotista (esporocisto). Um estágio
adiciona] de divisão e de multiplicação ocorre, levando à
ruptura do esporocisto com a liberação dos espomzoítas, que
então migram para as glândulassalivares do mosquito e entram
em outro hospedeiro humano com a picada do mosquito.
Os esporozoítos são inoculados na corrente sanguínea. Em
30 minutos, eles desaparecem do sangue e entram nas células
parenquimatosasdo fígado, onde durante os próximos 10-14
dias passam por um estagio pré-eritrocítim de deserwolvimento
e multiplicação. No final deste estágio, as células
hepáticas parasitadasrompem-se, e um grupo de merozoftos
recentes é liberado. Estes se ligam e entram nos eritrócitos
do sangue e formam parasitas mtracelulares móveis denominados
trolfozoftos. O desenvolvimento e a multiplicação
dos plasmódios dentro destas células constituem o estagio
eritrwítio). Durante a maturação no interior do eritrócito, o
parasita remodela a célula do hospedeiro, inserindo proteínas
e fosfolipídeos parasitárias na membrana do eritrócitos.
A hemoglobinado hospedeiro é transportada para o vacúolo
alimentar do parasita, onde é digerida e oferece uma fonte
de aminoácidos. A porção heme livre, que seria tóxica para o
plasmódio,é tornadainofensivapor polimerizaçãopara hemozofna.
Alguns fármacos antimalãricos agem pela inibição da
encima heme polimerase responsável por este passo (Ver
admnhe).
T Em seguida à replicação mitótica de seu núcleo, o parasita
no eritrócito é denominado um csquizanre, e seu rápido crescimento
e divisão, csqufzogoiria. Outra fase de multiplicação
resulta na produção de merozoítos adicionais,que
são liberados
quando o eritrócito se rompe. 'Estes merozoítos, então, ligam-se
e entram nos eritrócitos novos, e o ciclo eritrocítico começa
novamente. Em algumas formas de malária, alguns espomzoítos
que entram nas células hepáticas formam os hipnczoitos, ou
formas "dormentes" do parasita, que podem ser reativadas
meses ou anos mais tarde para continuar um ciclo exocritrocítico
de multiplicação.
Os parasitas da malária podem multiplicar-se no corpo com
taxa fenomenal -
um único parasita P. viver pode dar
origem a 250 milhões de merozoítos em 14 dias. Para apreciar
a ação necessaria de um fármacoantimalarico,observe
que a destruição de 94% dos parasitas a cada 48 horas serve
somente para manter o equilíbrioe não vai reduzir adicio- 657
DAS INFECÇÔES, oo CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
658
nalmente seu número ou sua propensão para proliferação.
Alguns merozoítos, ao entrarem nos eritrócitos, diferenciam-se
nas formas masculina e feminina do parasita, chamadas
de gametócitos. Estes podem completar seu ciclo
somente quando absorvidos pelo mosquito, quando ele suga
o sangue do hospedeiro infectado.
Os episódios periódicos de febre que caracterizam malária resultam da a
ruptura sincronizada dos eritrócitos,
com a liberação dos merozoítos e de resíduos celulares. O
aumentona temperatura está associado ao aumentona concentração
plasmáticado fator de necrose tumoral-or. As recidivas
da maláriaacontecemprovavelmentenaquelas formas
de malária que possuem um ciclo exoeriuocítico, porque a
forma hipnozoítica dormenteno fígado pode emergir depois
de intervalos de semanas ou meses para começar a infecção
novamente.
7 As apresentações características das diferentes formas da
malária humana são as seguintes (Fig. 53.1, para detalhes)-
e O P. frldparunr, que possui um ciclo eritrodtico de 4B horas
o
o
o
nos seres humanos, produz a :rmlárirr tcrçã nmfigna
-
"terçã" porque se acreditava que a febre recorria a cada
terceiro dia (na vedada, ela varia), "maligna" porque é a
forma mais severa de malária e pode ser fatal. 0
plasmódioinduz adesão de moléculas nas células
infectadas. Estes eritrócitos parasitad aderem-se então
aos eritrócitos não infectados, formando aglomerados
(msetas), e também se aderem e se acumulamrr vasos da
microcirculação, interferindo com o fluxo sanguíneo
tecidual e causandodisfunção orgânica, incluindo
insuficiênciarenal e encefalopaüa (malária cerebral). O P.
_iirlciparum não possui um estágio exoeriüocítico; dessa
forma, se o estágio eritrocítico for erradicado, não ocorrem
recidivas.
OP. vivaxproduz a malária fcrçíibenigna "benigna"porque
-
é menos severa que a malária falcípara e raramente é fatal.
As formasexoeribocíticaspodem persistir por anos e causar
recidivas.
O P. caule, que possui um ciclo de 48 horas e um estágio
exoeritrocítico, é a causa de uma forma rara de malária.
O P. nmlm-inz possui um ciclo de '.72 horas, causa a nmlrir-rh
quarü e não possui um ciclo exoeriüocílico.
Os indivíduos que
vivem em áreas onde a malária e endêmica
podem adquirir imunidade natural, mas isto pode ser
perdido se o imiivíduo estiver ausente da área por mais de
6 mem.
A melhor maneira para lidar com a malária é evitar a
doençapela prevenção das picadas do mosquito, e os viajantes
para áreas infetadas devem sempre usar roupas que
cubram a maior parte da pele e usar repelente-s de insetos
nas áreas de habitação, e especialmente ao dormir, porque
os mosquitos tendem a picar entre o anoitecer e o amanhe-
Os fármacos usados no tratamento da malária podem
possuir vários locais de ação:
0 Os fármacos usados para tratar a a-ise aguda da malária
agem nos parasitas no sangue; eles podem curar as
infecções pelos parasitas (p. ex., Plasmodiumfalcipamm)
que não possuem um estágio exoeritrocltioo.
0 Os fármacos usados para quimioproliaxia (protilálicos
causais) agem nos merozoltos emergindo das células
hepáticas.
0 Os fármacos usados para a cura radical são ativos contra
os parasitas no fígado.
o Alguns fármacosagem nos gametócitos e evitam a
transmissão pelo mosquito.
cer. Redes de cama borrifadas com inseticida, como a permetrina,
podem ser muito efetivas.
FÁRMACOS ANTIMALÁRICOS
Alguns fármacos podem ser usados profilaticamente para
evitar a malária (Tabela53.2),enquanto outros estão direcionados
para tratar as crises agudas. Em geral, os fármacos
antimaláricos são classificadosem termos da ação contra os
diferentes estágios do ciclo de vida do parasita (Fig. 53.1).
A utilização de fármacos para o tratamento da malária
mudou consideravelmente ao longo dos últimos 50 anos
devido ao desenvolvimento de resistência a cloroquina e a
outras combinaçõüpreviamente eficazes de fármacos.Atualmente,
a monoterapia foi abandonada em favor da terapia
combinada com base na artemisina (ACR Tabela 533).
Somente os fármacosantimalária de uso comum são descritos
neste capítulo. Para um curto resumo dos regimes de
tratamento recomendadosatualmente, veja o quadro Fármacos
rrufimaláricos e a Tabela 53.1. Newton 8: W'hite (1999) e
Baird (2005) fornecem cobertura mais completa do tratamento
da malária ao redor do mundo.
Fármacos usados para tratar cr forma aguda
Os agentes esquizonticidassanguíneos (Fig. 53.1, local A) são
usados para tratar a forma aguda, mas também produzem
cura "supressiva" ou "clínica". Eles agem nas formas eritrocíticas
do plasmódio. Nas infecções pelo P. jirlciparum ou P.
maiorias, que não possuem estágio exoeritrocítico, estes farmacosefetuam
a cura; com o P. :ripar ou o P. ovale, os fármacos
suprimem o ataque real, mas as formas exoeritrocíticas
podem reemergir posteriormente para causar recidivas.
o
a
Este grupo
de fármacos inclui:
artemisina e compostos relacionadossão derivados da
herva chinesa qing han, a qual geralmente é utilizada
em combinaçãocom outros fármacos
quirwZinu-metanóis (p. ex., quinina e mefloquina) e
várias ri-rzmincquinolinrrs (p. ex-, cloroquina)
lnfecgão por
Plasmodium
felcpranrm' resistente
a doroquhe ou por
organismos
desconhecidos ou
pistas
Eecolh do
fármacotípico
pra ae crises
agudas
Quinina oral
adicionada de:
program¡ +
emvoquonal' ou
ateméler +
lumefantrire"
Escolhas do
fármacoEpica para
a qrirrloproflexie
Em crrrlrr prazo
(samurai):
atovocpona + proguanil
ou doxicidina
Em longo prazo
imeeeeiarne):
'Deve ser considerado que isto é somente um resumo, não um guie defirilivopara
epreecrbãmnenredideemqreesocmbimgñesdefámnoosmoonmdedes
variam dependendo do paciente, de #ea visiteth, do risco get¡ de irfecção, de
presença de fumus raridades da doença e asim pordieme. Esse informação
baseia-ee nas recomendaçõesaneis do Reino Unido (Fonte: British italiana!
Fomrulery 2008).
"Informe à uma Domingão registrada de invequine e hidruclorelo de proguenie
Wiener', é une oombheção de arteméter e lunefenlrtm.
Alvo
lnine ou antagoniza o metabolismo
do ácido fólico
Mitooôndria
Apicoplasto
Vacúolodigestivo
Bloqueio a produção de energia do
transporte de elétrons
lniie a desintoxicaçãode heme
membranas?
lribigaoda ATPasedependente de
Ca**
Obtido da Fidnck stat., !MIL
c
agentes que
interferem tanto com a síntese de folato
Tç-Ãfjikyc.
H ¡D! NX NH,
_
users
Plrlmnlnrim¡
oct-i,
uma
660
Algum grau de resistência ã quinina está em desenvolvimento,
conferidopela expressão aumentadados transportadores
para efluxo do fármaconos plasmódios.
Aspectos formacocinéticos
A quinina é bem absorvida e e usualmente administrada
oralmente pelo período de 7 dias, porem ela também pode
ser administradapor infusão intravenosa lenta nas infecções
severas pelo P. _falcípnmm e nos pacientes que estejam vomitando.
Uma dose
- - - - - Anal
- - - _ . -
INFECÇÕES, DO CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
pteridínioo
-
Ácido --w--Ácidoglutãmico--x
l p-aninobenzóico(PABA) g .
Flg. 53.3
Estruturas de
alguns fármacosantimnláricos
que atuam na via de
ácido fólico do plasrnódio.
Os antagonistas do folato
(pilimelamina, proguanila)
inibem a di-hidmfolato redutase; a
relação enlre estes fármacos e
a porção pteridínica é ntostrada
em laranja. As sulfonas (p. ex.,
dapsona) e as sulfonamidas (pex.,
sutfadoma) competem com o
ácido p-aminobmzóico pela
ti-hidroptemaln sinletase (relação
mostrada em quadro laranja).
H2N\|rN\
CHECHS
NH¡
N / c'
Plrimetamlna
Sulfadoxlna
N_
0CH3
NX HN
HC
WN g NH
OCHE
HZNTNY NH¡
(CHah
Froguanlla
O
O
Dapoona
lite esinofílica. A combinação pirimetanúna-dapsona pode
causar reações cutâneassérias, discrasias sanguíneas e alveolíte
alérgica; ela não é mais recomendadapara quimioprofilaxia.
Em doses elevadas, a pirimetanúna pode inibir a
di-hidrofolato redutase dos mamíferos e causar anemia
megaloblástica(Cap. 25); suplementosde ácido fólicodevem
ser administrados se este fármacofor usado durante a gravidez.
A resistência aos fármacosaniifolatos surge de mutações
puntiformes isoladas nos genes que codiñcam a di-hidrofolato
redutase parasitãria.
Efeitos adversos
efeitos adversos na maioria dos
A primaquina possui poucos
pacientes, quando usada na dosagem terapêutica normal_ Os
sintomas
PRIMAQUINA
A primaquina é uma S-aminoquinolina, que é (quase que
somente disponível entre os fármacosclinicamente antimalárioos)
ativa sobre os hipnozoítos hepáticos (Fig. 53.2). A
etaquina e a tafenoquina são os análogos mais ativos e mais
lentamente metabolizados da primaquina. Eles podem
efetuar a cura completa daquelas formas de malária nas
quais os parasitas possuem um estágio dormente no fígado
- P. vivax e P. Unale. A primaquinanão afeta os esporozoítos
e possui pouca ou nenhuma ação no estágio eritrocítico do
parasita.No entanto, ela possui ação gameticidae e o fármaco
antimaláricomais efetivo para evitar a transmissão da doença
em todas as quatro espécies de plasmódios. Ela é quase
sempre usada em combinaçãocom um outro fármaco,usualmente
a cloroquina. A resistência à primaquina é rara,
embora a evidência de sensibilidadediminuída de algumas
cepas de P. viva:: tenl1a sido relatada. A farmacologia da
primaquinae dos fármacossimilaresfoi revisadapor Shanks
et ai. (2001).
662
Aspectos formacocinéticos
A primaquinaé administrada oralmente e é bem absorvida.
Seu metabolismo é rápido, e muito pouco do fármaco está
presente no corpo depois de 10-12 horas. A meia-vida e de
3-6 horas. A tafenoquina é degradada mais lentamente e,
assim, tem a vantagem de poder ser administrada em dose
semanal.
ticos arteméta' e artéter possuem maior atividadee são mais
bem absorvidos. Estes compostos são concentrados nos eritrócitos
infectados. O mecanismo de ação provavelmente é
através da inibiçãoda ATPase dependente de Ca** do parasita
(Eclmtein-Ludwig et ai., 2003), é é prmravel que a "ponte
de endoperóxido" desse fármaco(Fig. 53-2)necessite de "ativação"
na presença
do ferro intracelular antes de exercer
seus efeitos- Estes fármacos não têm efeitos nos hipnozoitos
hepáticas. A
nas INFECÇÔES, DO CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
novos fármacos, com novas ações. Um grupo
de cisteíno
proteases utilizadaspelo parasita para digerir a heme parece
ser um alvo atrativo que, atualmente, está recebendomuitas
atençõü.
Devido ao extraordinário estilo de vida do parasita da
malária com suas muitas formas, tanto dentro quanto fora
da célula, os daaños para o desenvolvimentode uma vacina
são enormes. Ainda assim, existem motivos de otimismo, e
em 2009 deu-se início a um teste em larga escala para a primeira
vacina.A discussão desse tópico está além deste capítulo,
porem maiores detalhes podem ser encontrados em
Greenwood et al. (2008).
AMIIÍASI e os !numasAMIIICIDAS
O principal microrganismo, neste grupo,
é a Entamoeba Iristolytira, o agente causador da amebíase, que
pode se manifestar como urna colite severa (disenferia) e,
algumas vezes, com abscessos hepátícos.
7 A infecção é encontradaem todo o mundo, embora seja mais
frequente nos climas mais quentes- Acredita-se que aproximadamente
500 milhõesde pessoas abriguem a doença,rwultando
em 4011005100000 morte-s a cada ano (Stanley,2003)_ Considera-se
que esta seja a segunda causa principal de morte por
doenças parasitárias em todo o mundo.
O microrganismo possui ciclo de vida simples, e os seres
humanos são os hospedeiros principais. A infecção, geralmente
disseminada por falta de higiene, segue-se à ingestão dos cistos
Inaduros na água
de nosso interesse,
ou no alimento contaminado com fezes
humanas. Os cistos infectantes passam para o cólon, onde se
desenvolvem em trofozoz'tos_ Estes :microrganismos móveis
aderem às células epiteliais do cólon, utilizandolecitina contendo
galachosena membranada célula do hospedeiro, onde os
trofozoíhos alimentam-se, multiplicam-se, tornam-se cisücos e,
eventualmente, saemnas fezes, completandoassim seu ciclo de
vida. Alguns indivíduos são "portadores" assintomáticos e
abrigam o parasita sem desenvolver a doença, mas os cistos
estão presentes em suas fezes e eles podem irlfectar outros
indivíduos.Os cistos podem sobreviver fora do corpo por pelo
menos 1 semana em ambienteúmido e fresco.
O trofozoíto lisa as células da mucosa do cólon (por isso "histo1ítica"),
usando os nmcbnporos (peptídeos que formam poros
nas membranas celulares) e proteases, ou por induzir a apoptose
da célula do hospedeiro- O microrganismo, então, invade
a submucosa, onde ele secreta fatores que modificama resposta
do hmpedeiro, o que, se assim não fosse, seria fatal para
parasita. É o
este processo que produz a diarreia sanguinolenta
caracteristicae a dor abdominal, embora em muitos indivíduos
a infecção abdominal crônica possa estar presente na ausência
de disenteria. Em alguns indivíduos,um granuloma amebiano
(anuzbanntr) pode estar presente na parede intestinal. Os trofozoíl
também podem migrar através do teddo intestinal lesado
para o sangue portal e, assim, para o fígado, dando origem ao
sintoma extraintestinal mais comum da doença- os abscessos
hepáticas amebianos.
O uso de fármacos para tratar esta situação (veja quadro
Pánmzcos usados na amebíase)depende amplamente do local e
do tipo da infecção. Os fármacos de escolha para as xrárías
formas de amebíasesão os seguintes:
c
o
c
metronidazol (ou tinidazol),seguido de diloxanida
para a amebíaseintestinal mvasiva aguda, que resulta
em disenteria amebianasevera aguda
diloxanida para amebíaseintestinal crônica
metronidazol, seguido de diloxanida, para amebíase
hepática
o diloxanida para o estado de portador.
Esses agentes são com frequência usados em combinação.
menos efetivo contra os núuorganismosna luz do intestino.
O metronidazolé ativado pelos microrganismosanaeróbicos
para um composto que danifica o DNA parasitário, provocando
a apoptose em células parasitárias.
O metronidazol é usualmente administrado por via oral
e é completamente absorvido. Preparações retais e intravenosas
também estão disponíveis. Ele é distribuído rapidamente
pelos tecidos, atingindo concentrações elevadas nos
líquidos corporais, incluindo o líquido cerebrospinal. Uma
parte é metabolizada, porem a maior parte é eliminada na
urina.
Os efeitos adversos são leves. O fármacodeixa sabor metálico
e amargo na boca, porém, em doses terapêuticas, causa
poucos efeitos adversos. Foram relatadas alterações gastrintestinais
menores, bem como sintomas do sistema nervoso
central (SNC) (tonturas, cefaleia, neuropatias sensitivas). O
fármacocausa uma reação semelhante ao dissulfiram com o
álcool (Cap. 48), o qual deve ser estritamente evitado. O
metronidazol não deve ser usado na gravidez.
O tinidazol é similarao metronidazolem seu mecanismo
de ação e nos efeitos adversos, porém é eliminado mais
lentamente, possuindo meia-vida de 12-14 horas.
DILOXANIDA
A diloxanida ou, mais comumente seu @ter insolúvel, o
furoato de diloxanida,é o fármacode escolha para o paciente
infectado assintomático e e com frequênciaadministrada preventivamente,
após a doençater sido revertida com o metronidazol.
Ambos os fármacos possuem ação amebicidadireta,
afetando os parasitas antes do encistamento. O furoato de
diloxanidaé administradooralmente e age sem ser absorvido.
Possui perñl de segurança excelente, mas efeitos gasirintesiinais
adversos ou outros efeitos podem ser observados.
Outros fármacosque são algumas vezes usados incluem
o antibióticoparomomicina.
rnrmnossomíns¡ s IÁIIMAOOS
rnrmnossomclms
Os tripanossomos pertencem ao grupo dos protozoários flagelados
patogênicos-As três principais espécies de tripanossomos
que causam doenças nos sera humanos são: Trypanosoma
grrmbiense e Trypanosoma rhodesrrnse, que causam
a doença do sono na África,e Trypanosoma LTHZI, que
doença causa de Chagas a
na América do Sul. Segundo a OMS, cerca
de 50-60 milhões de pessoas
estão em risco de contrair a
doença do sono a cada ano. A doença causada pelo T. #rodesíense
é a forma mais agressiva. A instabilidadecivil, a fome
e a AIDS aumentarama disseminação da doença ao reduzir
Aamebiaseé causada pela infecção por E.
9
664
METRONIDAZOL
0 melronidazoldestroi os trofozoítos da E. histolytim,porem
não possui efeito nos cistos. Ele é o fármaco de escolha para
a amebíase invasiva do intestino ou do fígado, porém é
as possibilidadesde recebimento da medicação ou porque
os pacientes estão imunocomprometidos,mas, apesar disso,
a melhora da vigilânciaresultou em uma recente redução do
número total de novos casos reportados. As infecções relacionadas
com o tripanossomo também representam grave
risco à criação de animais e, assim, possuem impacto secundário
na saúde e no bem-estardos seres humanos.
T O vetor é a mosca tsé-tsé. Em ambos os tipos da doença, há
uma lesão local
anfotericina (Cap. 52), que às vezes é usada no tratamento
de acompanhamento.A miltefosina,um fármacoantifumoral,
foi usada com sucesso para tratar a doença e também é
utilizadaem alguns países (não no Reino Unido) como antimoniato
de meglumina.
O estibogliconatode sódio e administrado por via intramuscular
ou intravenosa lenta por período de 10 dias. Ele é
rapidamente eliminado na urina, sendo 70% excretados em
6 horas. Pode ser necessária mais de uma sequência de
tratamento.
Os efeitos adversos incluem anorexia, vômito, bradicardia
e hipotensão. Podem ocorrer tosse e dor subatemal durante
a infusão intravenosa. O tratamento também pode estar
associado ao aumento da incidência de herpes-zóster. O
mecanismo de ação do estibogliconato de sódio não está
esclarecido, porém o fármacopode aumentara produção de
radicais livres de oxigênio tóxicos no parasita.
A miltefosina(fiexadeczilfosfocolina)também é efetiva no
iratamento tanto da leishmaniose cutânea quanto da visceral.
O fármaco pode ser administrado oralmente e é bem
tolerado. Os efeitos adversos são brandos e incluem náusea
e vômito. In vitro, o fármacoinduz a fragmentação do DNA
e a apoptose nos parasitas (Verme8: Dey, 2004).
Outros fármacos,tais como os antibióticos e os antifúngicos,
podem ser administrados concomitantementecom os
agentes citados. Eles podem possuir alguma ação no parasita
por conta própria, porém sua utilidadeprincipal é controlar
a disseminação das infecções secundárias. O uso atual dos
fármacos e os enfoques futuros possíveis para o tratamento
da leishmaniose são discutidos por Mishra et al.
666
Interações parasita-hospedeiro
Brenier-Pinchart, M-P., Pelloux, I-L, Derouich-Guergour, D., et al.,
2GB. ünemokins in host-parasite interactions_ Trends Parasitol.
1'?, 292-296. (Uma boa revisão do papel do sistema imunológico)
Malária
Ashley, EA., White, NJ., 2005.
DAS INFECÇÕES, DO CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
Fármacos anti-helmínticos
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Dentre as infecções crônicas mais disseminados estão
aquelas causadas por varias espécies de parasitas
helminticas (vermes). Estima-se que mais da metade
da população mundial esleia infestada por helmintos
gastrintestinais. Os habitantes dos paises tropicais ou
subtropicais de baixa renda são os em maior risco; as
criançasinfectam-sefrequentemente com uma ou mais
espécies ao nascimento e podem permanecer infestadas
ao longo de suas vidas. Em alguns casos (p. ex.,
nematoides filifonnes), estas infestações resultam
principalmente em desconforto e não causam dano
substancial a saúde; porém em outros, tais como a
esquistossomose (bilharziose)e a ancilostomoseestão
associdadas a morbidades muito sérias. Por causa da
sua prevalência, o tratamento de helmintiase é, porta
nto, de importânciaterapêutica praticamuito grande.
As intestações helminticas também são causa de preocupação
acentuada na medicina veterinária, afetando
tanto animais domésticos quanto os de criações. Em
algumaspartes do mundo, a fascioliaseestá associada
corn perda significativa de criações.
INFESTAÇÕES HsmlurIcAs
o
Tênias: Taeniasaginata, Taeniasoiium, ¡Iymeiwlepis num¡ e
Diphyliobotíiriumlutam. Cerca de 85 milhões de pessoas
na Ásia, África e partes da America abrigam um ou
outro destes tipos de tênias. É provável que apenas os
dois primeiros sejam vistos no Reino Unido. Os
hospedeiros intermediários usuais das duas tênias mais
comuns (T. saginata e T. solium) são o gado e os porcos,
respectivamente. Os sera humanos contaminam-se ao
comer carne crua ou pouco cozida contendo a larva,
que estava encistada no tecido muscular dos
668
Os helmintos compreendem dois grupos principais: os mmatelmintos
(nematoides, vermes redondos) e os platelmintos
(vermes achatados ou planos). O último grupo está subdividido
nos trenmtódeos (fascíolas) e LYBÍÓIÍBDS (tênias). Quase
350 üpédes de helmintos foram encontradas nos seres
humanos, e a maioria coloniza o trato gastrintestinal.
Os helmintos possuem ciclo de vida complexo, frequentementeenvolvendovariasespécies
de hospedeiro. A infecção
por helmintos pode ocorrer de muitas maneiras, sendo a
falta de higiene o fator contribuinte principal. Eles podem
entrar pela boca, através da água não purificada ou da came
mal cozida de animais ou peixes infectados. Todavia, outros
tipos podem entrar através da pele depois de um corte, uma
picada de inseto ou, até mesmo, depois de nado ou caminhada
sobre área infectada- Os seres humanos são, geralmente,
os hospedeiros primários (ou dtjirzitivos) para as infestações
helminticas, no sentido de que eles abrigam a forma
sexualmente madura que se reproduz. Os ovos ou as larvas,
então, saem do corpo e infectam os hospedeiros secundários
(intermediários). Em alguns casos, os ovos ou larvas podem
persistir no hospedeiro humano, tornando-se mcistados,
recobertoscom tecido granuloso, dando origem à LTÍSHCEYLUS-t'.
A larva encistada pode alojar-se nos músculos e nas vísceras
ou, mais seriamente, no olho ou no cérebro. Aproximadamente
20 espécies de helmintos são consideradas clinicamente
significativas,e estas estão em duas categorias principais
aquelas
-
nas quais o verme vive no canal alimentar
do hospedeiro, e aquelas nas quais o verme vive em outros
tecidos do corpo do hospedeiro.
Os exemplos principais de vermes intestinais são:
o
desenvolvimento dentro deste hospedeiro secundário,
as larvas passam para segmentos da boca do inseto e
são reinjetadas nos seres humanos. A maioria das
filarioses é causada por Wuchereria ou Brugia, que
causam a obstrução dos vasos linfáticos,produzindo a
elefantíase- pernas desmesuradamenteedemaciadas.
Outras doençasrelacionadassão a oncocercíase ou
orlcocercose (na qual a presença das microfiláriasnos
olhos causa a "cegueira do rio" -
causa primária, que
pode ser prevenida, de cegueira na África e America
Latina) e a loíase (na qual as microfiláriascausam
inflamaçãona pele e em outros tecidos). A Trichinelia
spiralis causa a niquinose; as larvas dos vermes fêmeas
vivíparos do intestino migram para
esquelélico, o músculo
onde se encistam. Na infecção pela filária,
as larvas liberadaspelos crustáceos em fossos e
cisternas são ingeridas e migram do trato intestinal
para amadurecer e procriar nos tecidos; a fêmea
grávida, então, migra para os tecidos subcutáneos da
perna ou do pé, e pode fazer protrusão através de uma
úlcera na pele. O verme pode ter até um metro de
comprimento e tem que ser removido cirurgicamentne
ou pelo enrolamento mecânico lento do verme em um
bastão durante um periodo de dias.
Ilidâtíde.São cestódeos da espécie Echínoulctws, para os
quais os cães são os hospedeiros primários, e as
ovelhas os hospedeiros intermediários. O estágio
primário, intestinal, não ocorre nos seres humanos,
porém, em al circunstâncias,os seres humanos
podem funcionar como hospedeiros intermediários,
caso em que
as larvas desenvolvem-se em cistos
hidáticos dentro dos tecidos, ãs vezes com
consequênciasfatais.
Algunsnematódeos, que geralmentevivem no trato gastrintütinal
dos animais, podem atingir os seres humanos e
penetrar nos tecidos. Uma infestação da pele, chamada
erupção rasteira ou lama migram; cutânea, é causada pelas
larvas dos nematodeosfiliformesdos cães e gatos que entra
atraves do pé. A toxocarfase ou larva migram; visceral é
causadapelas larvas dos nematelmintos do günero Toxocara
de cães e gatos.
A humanidade tenta tratar as infecções hehnínticas desde a
antiguidade. Os extratos de ervas ou plantas tais como os de
samambaia machoformaram a base de muitas "curas" iniciais,
mas o século XX presenciou o advento de um novo grupo
de fármacos baseado em metais tóxicos, como o arsênico
foram efetivos
(atoxil)ou o antimônio (tártaro emético),que
nas infestações pelos tripanossomos e esquistossomos.
Os tratamentos anti-helmínticos atuais agem ou paralisando
o verme (p. ex., evitando sua contração muscular) ou
danificando-opara que o sistema imunológico possa elirniná-lo,
ou alterando seus metabolismos
DAS INFECÇÕES, DO CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
Helmlntqs)
Nematóclso ñliforme (oxiúm)
Entsrobius varmicdaris
Stmngyioídsssmrcaralis (nematódeoliilorrrte nos Estados Unidos)
Nematelmintno comum
Assada lumbrrcalifss
Outros nemataalmintos (ñlárias)
Wucheria bancmm !.03 ¡oa
Onchocerm valvulas
I-'rlária( memhansis)
Triquinlase(Trichinsilaspíralü) )
Cisticercose (infestação pela larva da Tasnia solium)
Tânia (TeoriaWWE. Teoria sotium)
Hidátide (Ectrinowmusgranulado)
Andlóstomo (Ankytmmmaaiuadsnale, Nscamr arrmrbanus)
Verme chicote (Tnbhurís trichiura)
Fascíolassanguínea: (Schístaaoma app.)
S.
S. Hanson¡
S. japonicum
Fármacots)usados)
Mebendazol,dbendaznl.piperazina
Aibendaznl,tiahendazol, ivermectina
Levamisot, mebendaml,pherazina
Dietilcarbamazina,ivenrlectina
ivermectina
Praziquantel, meberxiazol
Trabendazol,mebendazxol
Praziquantel, albendazol
Praziquantel, nidosamida
Albendazaul
Mebendazcl,atbendazol
Mebendazol,albendaznl.dietirbarrtazina
Praziquantel
Praziquantel
Praziquantel
Albendaml,ivermectina, tiabertclazol
Larva migrans visceral
Bracara mms
Albendaanl,tiabertdazol, dietilcarbamazina
(Baseada pritqialntanla no British National Funnulay 2003.)
670
dos da proteína quínase C, em uma subunidade B dos canais
de cálciocontrolados por voltagem do esquistossomo (Greenberg,
2005). Isto induz o influxo do íon, com contração
rápida e prolongada da musculatura, e a eventual paralisia
e morte do verme. O praziquantel também compromete o
tegumento do parasita, disponibilizandonovos antígenos, e
como resultado ele pode tornar-se mais suscetível às respostas
imunológicas normais do hospedeiro.
Administrado oralmente, o praziquantel é bem absorvido;
parte significativado fármaco é rapidamente transformada
em metabólitos inativos na primeira passagem pelo
fígado, e esses metabólitos são eliminados na urina. A meiavida
plasmáticado composto origina] é de 60-90 minutos.
O praziquantel é considerado um fármacomuito seguro,
com efeitos adversos mir-rimos, na dosagem terapêutica. Tais
efeitos, quando ocorrem, são geralmente uansitórios e raramente
de importância clínica. Eles incluem alterações gastrintestinais,
tontura, dores musculares e articulares, erupções
cutânease febre baixa. Os efeitos podem ser mais marcantes
nos pacientes com infestação acentuada de vermes e
podem ser causados pelos produtos liberadospelos vermes
mortos. O prazíquantel é considerado seguro para as mulheres
grávidas e para as lactantes, propriedade importante
para um fármaco que é comumente usado nos programas de
controle nacional de doença. Desenvolveu-se alguma resisténcia
a esse fármaco (ver adiante).
PIPERAZINA
A piperazina pode ser usada para tratar infestaçõm pelos
nematelnúntos comuns (A. iumbrioiides) e pelo nematódeo
filiforme(E. vermimlaris). Ela inibe reversivelmenbe a transmissão
neuromuscular no verme, provavelmente simulando
o GABA (Cap. 37), nos canais de cloro controlados pelo
GABAno músculo do nenmtódeo. Os vermes paralisadossão
expelidos vivos pelos movimentos peristáltícos intestinais
normais. É administrada juntamente com um laxante, como
o acne (Cap. 29), para facilitara expulsão dos vermes.
A piperazina é administrada oralmente e parte, porém
não toda, é absorvida. Ela é parcialmente metabolizada, e o
restante é eliminadoinalterado,pelos rins. O fármacopossui
pouca ação farmacológica no hospedeiro. Quando usada
para tratar os nematelmintos,a piperazina é efetiva em dose
única. Para os nematódeos filíformes,um período maior (7
dias), em dosagem menor, é necessário.
Os «ejíeitos admrsos podem incluir alterações gastrintestinais,
urticária e broncoespasmo. Alguns pacientes apresentamtonturas,panstesias,vertigens
e dificuldadede coordenação.
O fármaconão deve ser administrado a pacientesgrávidas
ou com fimção renal ou hepática comprometidas.
NICLOSAMIDA
A niclosamida é amplamente usada no tratamento das infestações
pela fatia,juntamentecom o praziquantel. O escolar (a
cabeçado verme que se liga ao intestino do hospedeiro) e um
segmento proximal são irreversivelmertte danificados pelo
fármaco, assim o verme separa-se da parede intestinal e é
expelido. Para a T. solium, o fármacoé administrado em dose
única, após refeição leve, em geral seguida por purgativo 2
horas depois, no caso de os segmentos danificados de tênia
liberarem ovos, que não são afetados pelo fármaco. Para
outras infecções pela tenia, esta precaução não é necessária.
A absorção é desprezível no trato
Os Lfdws adversos: podem ocorrer náuseas, vômitos,
prurido e cefaleia de leve intensidade, mas em geral esses
efeitce são poucos, infrequentes e transitõrios.
DIETILCARBAMAZINA
A dietilcarbamazinaé um derivado da piperazina,ativo nas
infecções pelas filáriascausadaspor B. mslayi, W'. hannah' e
L. Em. A dietilcarbamazinarapidamente remove as microfilárias
da circulação sanguínea e possui efeito limitado nos
vermes adultos dentro dos linfáticos, com pouca ação nas
microfiláriasin vitro. Pode agir alterando o parasita de tal
modo que ele se torna suscetível as respostas imunológicas
normais do hospedeiro. Ela também pode interferir com o
metabolismo araquidônicohelmintico.
O fármaco é bem absorvido por administração oral e é
distribuído pelas células e tecidos do corpo,
exceto o tecido
adiposo. Ela é parcialmente metabolizada,e tanto o fármaco
original quanto seus metabólitos são totalmente eliminados
na urina em 48 horas.
Os efeitos adversos são comuns porém transitórias, desaparecendo
em cerca de 1 dia, mesmo se o fármacocontinuar
sendo administrado. Os efeitos adversos do fármaco em si
incluem alterações gastrintestinais, artralgias, oefaleia e sensação
geral de fraqueza. Os efeitos adversos alérgicos referentes
aos produtos das filáriasmortas são comuns e variam
com a espécie do verme. Em geral, estes começam durante
o primeiro dia de tratamento e duram 3-7 dias; eles incluem
reações cutâneas,aumentodas glândulaslinfáticas,tonturas,
taquicardia, além de alterações gastrintestirtais e respiratórias.
Quando estes sintomas desaparecem, doses maiores do
fármaco podem ser administradas sem problemas adicionais.
O fármaconão é usado em pacientescom oncocercose,
nos quais podem surgir importantes efeitos adversos.
LEVAMISOL
O Ievamisol é efetivo em infestaçõespelo nematelmintomais
comum (A. lumbricoides). Ele possui ação nicotina-símile
(Cap. 13),estimulando e, subsequentemente, bloqueando as
junções neuromusculares. Os vermes paralisados são, então,
expelidos nas fezes. Os ovos não são destruídos. O fármaco
é administrado oralmente, é rapidamente absorvido e é
amplamente distribuído. Ele atravessa a barreira hematoencefálica.
Ele é metabolizadono fígado em metabólitos inativos,
que são eliminados através do rim Sua meia-vida plasmática
é de 4 horas.
Quando o tratamento em dose única é usado, os :gritos
adversos, tais como distúrbios gastrintestinais leves, são
poucos e desaparecem logo.
IVERMECTINA
Introduzida primeiramente em 1981, para uso veterinário, a
ivermectina é segura e muito efetiva em seres humanos; é
frequentemente usada nas cam s de saúde pública em
todo o mundo.: Ela também obteve bons resultados contra a
W'. bemcrofi,causadora da elefantiase. A dose única destrói as
microfiláriasimaturas de O. valvulas, porém não os vermes
adultos. A ivermectina é a primeira escolha de fármacopara
a oncocercose, que causa a cegueira do rio e reduz a incidência
de cegueira em até 80%. Tambémé ativa contra vermes redondos:
nematódeos comuns, verme-chicote e vermes chatos,
tanto do Reino Unido (E. ventricular-is), quanto na variante
americana (S. sterczmzlis), mas não é ativa em ancilóstomos.
Quimicamente, a ivermectina é um agente semissintetico
derivado de um grupo de substancias naturais, as avemzecti-
nas, obtidas a partir de um microrganismoactinorrticético.O
fármacoé administrado oralmente e possui meia-vida de 11
horas. Considera-se que a ivermectina destrói o verme pelas
aberturas dos canais iônicos de cloro controlados pelo glutamato
(encontrados somente nos invertebrados) e pelo
aumentoda condutància ao Cl',e, ainda, por ligar-se em um
novo local alosterico no receptor nicotínico da acetilcolina,
causa aumentona transmissão e leva à paralisia motora; ou
ligando-se a receptores de GABA.
Os ejtitos adversos incluem erupções cutâneas e prurido,
mas em geral o fármacoé muito bemtolerado. Uma exceção
interessante na medicina veterinária é a toxicidade para o
SNC em cães da raça mike (Cap. B).
A resistência aos fármacosanti-helmínticos é um problema
generalizado e crescente, afetando não apmas os seres
humanos,mas também o mercado de saúde animal.Durante
os anos de 1990, as infestações helmínticasnas ovelhas (e em
menor extensão no gado) desenvolveram graus variados de
resistência a vários fármacosanti-helminticos. Os parasitas
que desenvolveramtal resistàicia passaram esta capacidade
à sua prole, levandoao fracassono tratamento. O uso generalizado
de agentes anti-helminticos na lavoura foi relacionado
com a expansão das espécies resistentes.
Há,provavelmente, vários mecanismos moleculares que
contribuem para a resistência ao fármaco. A presença da
glicoproteína-Ptransportadora (Cap. 8) em algumasespécies
de nematódeos já foi mencionada, e agentes como o verapantil,
que bloqueiam esse transportador nos tripanossomos,
pode parcialmente reverter a resistência aos benzimidazois.
No entanto, alguns aspectos da resistência ao benzirnidazol
podem ser atribuídos a alterações em sua capacidade
de ligação de alta afinidade com a B-tubulina parasitária.
Da mesma forma, a resistência ao Ievamisol está associada
a mudanças na estrutura do receptor nicotínico da
acetilcolina.
A maneirapela qual os helmintos enganamo sistema imunológico
do hospedeiro e de grande significância. Ainda que
eles possam prosperar nos locais imunologicamenteexpostos,
como os linfáticos ou a corrente sanguínea, muitos possuem
vida longa e podem coexistircom seus hospedeiros por muitos
anos, sem afetar seriamente sua saúde, ou, em alguns casos,
sem sequer serem notados. É impressionante que
famíliasprincipais de helmintos, embora evoluindoseparadamente,
demonstrem estratégias similarespara evitar a destruição
pelo sistema imunológico. Claramente, isto deve ser de
fundamentalvalor para a sobrevivênciadas espécies.
as duas
T No Capítulo 6, discutimos os dois tipos principais de estratégias
adaptativas imunológicas, denominadas de respostas ThI e
T7122, sendo a últimacaracterizadapelo desenvolvimento de resposta
mediada por anticorpo, em vez do desenvolvimento de
resposta imunológica mediada
*A ivermectina é fornecida pelos produtores de graça, nos paises
onde a cegueira do rio é endêmica. Devido ao fato de os vermes se
desenvolverem lentamente, uma única dose anual de ivermectina e
suficiente para previnir a doença.
ECÇÓES, DO CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
possivelmente conferindovantagens de sobrevivêncianas populações
em que estas doenças são endêmicas. De fato, a infestação
deliberadados pacientescom doença de Crohn com helmintos foi
avaliada como uma mtratégia para reduzir a reincidência da
doença (Hunter 8.: McKay, 2004; Reddv 8.: Fried, 2007)- Pelo lado
negativo, entretanto, elas podem também reduzir a eficácia dos
programas de vacinaçãocontra a tuberculose que dependem de
uma resposta forte do tipo Thl (Elias et al., 2006).
Com base em que as respostas '[112 podem reciprocamente inibir
o desenvolvimento de doençasinduzidas por Thl, há, também, a
hipotese de que a ausência comparativada doençade Crohn, bem
oomo de algumas outras doenças autoimunes, nos países em
desenvolvimento, possa estar associada a elevada incidencia de
infestação-s parasitárias, e o aumentoda incidencia dessas moléstias
no ocidente estaria associado a superior assistênciasanitária e
à reduzida incidencia de infestação por helmintos! Este tipo de
argumento é geralmente conhecido como a "hipótese ltigiñnica”-
Apesar da enormídade do problema clinico, houve recentemente
algunspequenos acréscimosde fármacosanti-helmínticos.
Em uma nota mais positiva, o sequenciamento dos
transcriptomas de varios helmintos pode tornar possível a
criação de espécies uansgênicas que expressem as mutações
encontradasnos vermesparasitáriasresistentes,promovendo,
assim, novas visões sobre os mecanismos subjacentes à
resistencia. Além disso, tais bancos de dados podem revelar
novos fármacos-alvo, assim como a abertura do caminho
para outros tipos de agentes anti-helmíitticos,como também
para aqueles baseados no DNA antissenso ou no RNA de
pequena interferência (Boyle6: Yoshino, 2003).
Mais progresso tem ocorrido no campo das vacinasantihelmínticas
pelo uso da tecnologia do DNA recombinante.
Antigenos proteicos na superfície do estágio lanzal (intensamente
infestante) foram clonados e usados como imunógenos.
Um sucesso considerável foi atingido no campo da veterinária,
com vacinaspara oúcrorganismos, tais como T. ovis
e E. granulosus (em ovelhas),bem oomo T. suginuta (no gado) e
Taeniusolium (nos porcos), com tuais de cura relatados
frequentemente de 903640094: (Dalton 6: Mulcahy, 2001;
Lightowlers et al., 2003). Um sucesso qualificado também foi
obtidocom vacinaspara outras espécies de helmintos (Capron
et al., 2005; McManus 8: Loukas, 2008).
Vacinas de helmintos eñcazes revolucionar-iam o tratamento
dessas infecções generalizadas,
672
FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECÇÕES, DO CÂNCER E DE
Fármacos antícôncer
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Neste capitulo, falamos do cancer e da terapia anticàncer,
enfatizandoprimeiro a patogénese do càncer,
antes de descrever os farmacosque podem ser usados
terupeuticamente. Por fim, consideramos até que
ponto o nosso conhecimento da biologia do câncer
esta levando a novas tratamentos. A utilização de
isótopos radiativos para o tratamento do câncer esta
além do escopo deste livro.
¡urnoouçâo
O câncer é doençacaracterizadapela multiplicação e dissenünação
descontroladas de formas anômalas de células do
próprio corpo. Trata-se da segimda causa de óbito mais
comum em nações desenvolvidas (as doençascardiovasculares
possuem a distinção duvidosa de encabeçaressa lista)
e uma em cada três pessoas tera o diagnóstico de câncer
durante a vida. No Reino Unido, mais de 365.000 novos
casos de câncer foram relatados e a mortalidade em 2006 foi
superior a 154.000 (Cancer Research UK). O câncer é responsavel
por cerca de um quarto de todos os óbitos no Reino
Unido, e o câncer de pulmão e o de intestino representam
a maioria dos casos, seguidos de perto pelo câncer de mama
e pelo câncer de próstata- As estatísticas da maioria dos
outros países desenvolvidos apresentam praticamente os
mesmos dados. À primeira vista, os números da incidência
nos últimos 100 anos, ou em torno disso, dão a impressão
de que a doençaestá aumentandonos países desenvolvidos,
mas o câncer é basicamente doença dos estágios posteriores
da vida e, com os avanços na saúde pública e na ciência
médica, maior número de pessoas vive hoje até idade mais
avançada, na qual estão mais suscetíveis ao desenvolvimento
dessa doença.
Os termos câncer, neoplasia maligna (neoplasia significa
simplesmente "novo crescimento") e tunmr maligno são
sinônimos. Tanto tomara benígnosquanto malignos manifestam
proliferação descontrolada, mas os últimos distinguem-se
pela sua capacidadede desdiferenciação, de invasivídade
e de metastatizar(üpalhar-se para outras partes do
corpo). Neste capítulo, vamos concentrar-nos apenas
terapia da neoplasia maligna na
ou câncer. O surgimento
dessas característicasanómalasreflete padrões alterados de
expressão genética nas células cancerosas, como resultado
de mutações genéticas herdadas ou adquiridas.
Existem três enfoques principais ao tratamento do câncer
estabelecido - excisão cirúrgica, radioterapia e terapia com
jiírmams (em geral denominada zpiimioterapia)
-
e o valor
relativo de cada um desses enfoques depende do tipo de
tumor e do estágio do seu desenvolvimento. A quimioterapia
pode ser usada como monoterapia ou associada a outras
formas de terapia.
Comparadacom a da doençabacteriana,a quimioterapia
do câncer apresenta dificuldade significativa. Em termos
bioquímicos,os microrganismos são diferentes, tanto quantitativa
como qualitativamente, das células humanas (Cap.
49), e as células cancerosas e as células normais são tão
é mais difícilencon-
parecidas, na maioria dos aspectos, que
trar diferenças gerais, exploráveis e bioquímicasentre elas.
Recentemente, o foco da quimioterapia contra o câncer foi
ampliado para incluir, assim como jiírmacos :Titotóxicos convencionais
(que atuam em todas as células, e contam com
uma pequena margem de seletividade para
serem utilizados
como agentes anticãncer),muitos fármacosque afetam
tanto a regulação hormona]do crescimentodo tumor quanto
o controle do ciclo celular defeituoso, que é a base da malignidade
(ver a seguir e no Cap. 5). Em geral, este tem sido
um dos campos mais frutíferos do desenvolvimento de fármacos
nos últimos anos, nos quais a genômica e os biofármacos
desempenharam o papel principal. Aparentemente,
o fluxo de inovações continuará.
A mrooenss¡ oo CÂNCER
Para entender a ação e os problemas dos agentes anticâncer
atuais e para enfrentar as dificuldades terapêuticas que
precisam ser vencidas pelos reputados novos fármacos, é
importante considerarem mais detalhes a biopatologiadessa
doença-
As celulas cancerosas manifestam, em graus variados,
quatro característicasque as distinguem das celulas normais,
que são:
o proliferação descontrolada
c
c
o
desdikrenciação e perda de função
invasiaidade
metástase.
A GÊNESE o¡ UMA CÉLULA CANCEROSA
Uma celula normal torna-se cancerosa em decorrência de
uma ou mais mutações em seu DNA, que pode ser herdada
ou adquirida, geralmente atraves da exposição a vírus ou
substânciascancengenas(p. ex., produtos que contêm tabaco,
amianto). Um bom exemplo é o cancer de mama: mulheres
que herdam uma única cópia defeituosa dos genes de
supressão tumoral BRCAI e BRCA2 (ver adiante) apresentam
risco maior para
o desenvolvimento do cancer de
mama. Entretanto, a carcinogênese é processo complexo de
múltiplos estágios, em geral envolvendo mais de uma alteração
genética, bem como outros fatores epigenétims (hormonais,
cocarcinogênicos e efeitos de promoção tumoral
etc.) que, por si sós, não levam ao câncer, mas aumentama
probabilidade de que mutações genéticas terminem por
resultar em câncer.
Existem duas categorias principais de alterações genéticas
importantes:
1. A ativação de proto-oncogenes a oncogenes. Protooncogenes
são genes que normalmente controlam a
divisão, apoptose e diferenciaçãocelular (Cap. 5), mas
que podem converter-se em oncogenes, os quais
induzem alterações malignas por ação viral ou
carcinogenica.
2. A inaiivação de genes de supressão tumoral. As células
normais contêm genes capazes de suprimir alterações
malignas
- denominados genes de supressão tumoral
(antioncogenes)
-
e mutações nesses genes podem
estar associadas a vários cânceres diferentes. A perda
de função dos genes de supressão tumoral pode ser um
evento crítico na carcinogênese.
673
CER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
Certa de 30 genes de supressão tumoral e 100 oncogenes
dominantes já foram idenüficados.As alterações que levam
à malignidaderesultam de mutações pontuais, ampliñcação
do gene ou translocação cromossômica, em geral causadas
por vírus ou carcinógenos químicos.
CARACTERÍSTICAS ESPECIAIS nas
c LuLAs CANCEROSAS
PROLIFERAÇÃO DESCONTROLADA
Muitas celulas sadias na medula óssea e no epitélio do
trato gastrintestinal, por exemplo, tem a propriedade de
divisão rápida contínua e geralmente não é verdadeira a
afirmação de que as células cancerigenas proliferam-se
mais rapidamente que as normais. Algumas células cancerosas
multiplicam-selentamente(p. ex., aquelasdos tumores
de células do plasma)e algumascom maior rapidez (p. ex.,
as células do linfoma de Burldi-t). A questão crucial é que as
células cancerosas desenham-se do mecanismo que normalmente
regula a divisão celular e o crescimento tecidual. É esse
aspecto, e não sua velocidade de proliferação, que as distingue
das células normais.
Quais são as alterações que levamà proliferação descontrolada
das células tumorais? A inativação de genes de
supressão tumoral ou a transformação de pmto-oncogenes
em oncogenes pode conferir autonomia de crescimento a
uma célula e, assim, promover a proliferação descontrolada
ao produzir alterações em diversos sistemas celulares (Fig.
55.1), incluindo:
o
o
o
o
o
fatores de crescimento, seus receptores e vias de
sinalização
nos transdutores do ciclo celular, como, por exemplo,
ciclinas,quinases dependentes de ciclinas (cdks) ou
inibidoresde cdk.
no mecanismo apoptótico que normalmente coordena as
células anômalas
na expressão da telomcrase
nos vasos sanguíneos locais, resultando em angiogênese
direcionada ao tumor.
Potencialmente, todos os genes que codificam os componentes
citados poderiam ser considerados como oncogettes ou
genes de supressão tumoral (Fig. 55.2), embora nem todos
estejam igualmente propensos à transformação maligna. É
preciso entender que a transfonnação maligna de diversos
componentes é necessária ao desenvolvimento do câncer.
Resistência à apoptose
Apoptose é a morte celular programada (Cap. 5), e mutações
genéticas nos genes antiapoptóticos normalmente são prél
Proto- ] Produtos de l Cancer l Fármacos
onoogene
iproto-omogenes i i
anticãnoer
Genoa dos fatores! Fabre: da g Próstata, | Pescarias
de oresclnento g crescimento ¡ mama, g em anchmemo
ptexsdolGF peorJGF
L color-relatam. 4
WTS
CIBSÚMBNÍO reoaptoreacbEGF' (un receptor l 'ummmú'
oonhadrb
(p at, certa] I tlroshe qulnaee) l
¡ ¡ ¡
enzima que mantém e estabilizaos telõmeros. Se, por um
lado, ela está ausente na maioria das células somáticas diferenciadas,
cerca de 95% dos tumores malignos em estádio
Agentes quimicos,
vinis, radiação etc.
l
final expressam de fato essa enzima, e é isto o que pode
conferir "imortalidade" ãs células cancerosas.
mutações adquiridas
Mutações herdadas'
O controle dos vasos sanguíneos relacionados
-?›:Outmfatoras
com O 'IUITIOT
Os fatores já descritos aqui levam ã proliferação descontrolada
de celulas cancerosas individuais, mas outros fatores,
Expressão do gene atenda
particularmente o suprimento de sangue, determinam o
crescimento real de um tumor sólido. Tumores de 1-2 mm
de diâmetro podem obter nutrientes por difusão, mas qualquer
expansão adicional requer angiogênese, ou seja, desenvolvimentode
novos vasos sanguíneos.A angiogêneseocorre
em resposta a fatores de crescimento produzidos pelo tumor
em evolução (Griffioen E: Molema, 2000).
Proliferaçãocelular descontrolada, Apophose reduzida, alterações
desdiferenciação
\ /
na telomerase
DESDIFERENCIAÇÃO E PERDA DE FUNÇÃO
dando origem a células-filhas.Essas células-filhas,eventualmente,
diferenciam-se e tornam-se células maduras do
tecido em questão, prontas para realizar suas funções programadas.
Por exemplo, quando os fibroblastos amadure-
Produção de metaloproteinasesem.
cem, eles secretam e
l
organizam a matriz extracelular;
células musculares amadurecidas são capazes de contrair-se.
Uma das principais característicasdas células cancerosas
é que elas desdiferenciam-se em graus variados.
Em termos gerais, cânceres mal diferenciados multiplicam-se
com mais rapidez e acarretamprognóstico pior que
Angiogéne
l
cânceres bem diferenciados.
Metástase
l
INVASIVIDADE
Células normais não são, em
_
geral, encontradasfora do seu
tecido "determinado" de origem Isto morreporque, durante
a diferenciação e o crescimento de tecidos e órgãos, as
células normais desenvolvemcertas
Flg. 55.2 Diagrama simplificadoda gênese do
relações espaciaisumas
com as outras. Essas
câncer. O ciagrama resume as infomtações dadas no texto.
relações são mantidas por diversos
fatores de sobrevida
Normalmente, a gênese do câncer é multifatorial, envolvendo mais de
específicos dos tecidos que impedem a
uma alteração genética. 'Outros fatores', oonfomte especiñcados
apoptose (Cap. 5). Assim, qualquer célula que escape acidentalmente
anteriormente, podem envolver as ações de promotores, oocarcinóge
perde esses sinais de sobrevida e morre.
Por
nos, hormônios etc., que, se por si sós
isso, embora as células do
não são tzaroinogênioos,
epitélio mucoso normal do
reto
aumentam a probabilidadedale] mutaçãofões) genéticals) viriam) proliferem-se de forma continua ã medida que
a
o revestimento
se
resultar em câncer.
desintegra, elas permanecem como epitélio de
revestimento. D cancer da mucosa retal, por comparação,
invade outros tecidos que formam o reto e, com frequência,
os tecidos de outros órgãos pélvicos. As células cancerosas
não só perderam, pela mutação, as restriçõü que possuem
nas células normais, como também secretam enzimas (p. ex.,
requisito para o câncer; na verdade, a resistência metaloproteinases;Cap. 5), ã que desintegram a matrizextraoelular,
permitindo
apoptose
é marco importante da doença, podendo ser causada
que elas se movam.
pela
inativação de fatores piú-apoptóticos ou pela ativação de
METÁSTASES
fatores antiapoptóticos.
Metástases são tumores ("sectmdarios"), formados por
Expressão dc¡ telomerase
célulasque foram liberadasdo tumor pñmárioou inicial,e que
Os telõmeros são estruturas especializadasque recobrem os atingiram outros locais através de vasos sanguíneos ou do
terminais dos cromossomos -
como os pequenos tubos de sistema linfática,pelo transporte para outras células, ou como
metal na ponta dos cadarços de sapatos protegendo-os
resultado da sua desintegração nas cavidades ais. As
-
da degradação, da recomposição e da fusão com outros metástases são a principal causa de mortalidade e morbidade
cromossomos. Além disso, a DNA na
polimerasenão consegue
maioria dos cânceres e constituem grande problema na
duplicar facilmenteos últimos poucos nucleotídeos nos terminais
do DNA, e os telõmeros impedem a perda dos genes
terapia do cancer.
Conforme já assinalado antes, o deslocamento ou a
"terminais". Com cada ciclo de divisão celular, uma porção migração anômalade células normaislevariaã morte celular
do telõmero sofre erosão, de maneira que acaba por tornar-se
não funcional. Neste ponto, a replicação do DNA antiapoptóticosfundamentais.Células cancerosas que metas-
programada como consequência da retirada dos fatores
para e a célula torna-se senescente.
tatizamsofreramumaseriede alteraçõesgenéticasque alteram
Células que se dividem com rapidez, como as célulastronco
e as da medula óssea, células da linha germinal e do
epitélio do trato gastrintestinal, expressam a talmnerase,
A multiplicação de células normais em determinado tecido
começa com a divisão de células-tronco indiferenciadas
suas respostas aos fatores reguladores que controlam a
arquitetura celular dos tecidos normais, permitindo que elas
se estabeleçam"extraterritorialmente".O crescimento local 675
INFECÇÕES, oo CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
676
de novos vasos sanguíneos induzido pelo tumor (ver anteriormente)
favorece a metástase.
Tumores secundários acometem com mais frequência
certos tecidos, em relação a outros. Por exemplo, e comum
a ocorrência de metástases de cânceres de mamano pulmão,
nos ossos e no cérebro. A razão disso é que
as células do
câncer de mama expressam receptores de quimiocinas, tais
como o CXR4 (Cap. 17) em suas superfícies, e quimiocinas
que reconhecem esses receptores são expressas em grandes
quantidades nesses tecidos, mas não em outros (p. ex., rim),
facilitandoo acúmulo seletivo de células nesses locais.
Em experimentos com leucemias transplantáveis de crescimento
rápido em camundongos, descobriu-se que uma
determinada dose terapêutica de um fármaco cítotóxicol
destrói uma fração constante das células malignas. Assim,
uma dose que destroi 99,99% das células, se utilizadapara
tratar um tumor com 10" células, ainda deixará 10 milhões
(lili)de célulasmalignasviáveis. Assim, como o mesmoprincípio
se aplica a tumores de crescimento rapido em seres
humanos, os esquemas de quimioterapia têm como objetivo
produzir o maior número possível de destruição do total de
celulas porque, em contraste com o que
ocorre nos microrganismos,
não se pode depender totalmente dos mecanismos
de defesa imunológica do hospedeiro contra as células
malignas remanescentes.
Umas das principais dificuldades em tratar o câncer é
que o crescimento do tumor, geralmente, já esta muito avançado
antes do seu diagnóstico. Vamos supor que um tumor
surge de uma única célula e que o crescimento seja exponencial,
o que pode perfeitamente ocorrer nos estágios iniciais.
O tempo de "duplicação" varia, sendo, por exemplo, em
torno de 24 horas no linfoma de Burkitt, 2 semanasno caso
de algumas leucemias e 3 meses nos cânceres mamários.
Cerca de 30 duplicações seriam necessárias para produzir
massa de celulas com diâmetro de 2 cm, contendo 109
células. Um tumor como este está dentro dos limites dos
procedimentos diagnósticos, muito embora pudesse passar
despercebido se surgisse em um tecido como o fígado.
Outras 10 duplicações produzia-iam 10” celulas, massa
tumoral mais passível de ser letal, e que mediria cerca de 20
cm de diâmetro, se fosse uma única massa sólida.
Entretanto, o crescimento exponencial continuo desse
tipo não ocorre normalmente. No caso da maioria dos
tumores sólidos (p. ex., do pulmão, do estômago, do útero
e outros), diferente das leucemias (tumores dos leucócitos),
a taxa de crescimento cai conforme a neoplasia cresce. Em
parte, isso é devido ao fato de o tumor superar a capacidade
do seu suprimento sanguíneo, e, em parte, porque nem
todas as células proliferam-se de forma continua. As celulas
de um tumor sólido podem ser consideradas de acordo com
três compartimentos:
1. Compartimento A consiste em celulas em divisão,
possivelmente em ciclo celular contínuo.
2. Compartimento B consiste em células em repouso (fase
(I'm) que, embora não se dividem, têm potencial para
faze-lo.
3. Compartimento C consiste em células não mais capazes
de dividiram-se, mas que contribuem para
tumor.
o volume do
'O termo agente citolóxioo aplica-se a qualquer fármacoque consiga
destruir ou matar as células. Na prática, e usado de maneira mais
restrita para referir-se a fármacos que inibema divisão celular e,
portanto, são potencialmente úteis na quimioterapia do câncer.
Essencialmente, apenas as células no compartimento A, que
podem formar no máximo 5% de alguns tumores sólidos,
são suscetíveis aos principais fármacos citotóxicos atuais,
conforme explicado adiante. As células no compartimento C
não representam problema,mas é a existência do compartimento
B que dificulta a quimioterapia do câncer, já que
essas células não são muito sensíveis aos fármacos citotoxicos
e são passíveis de reentrar no compartimentoA depois
da quimioterapia.
A maioria dos fármacos anticãncer, sobretudo os citotoxicos,
afeta apenas um aspecto característico da biologia da
célulacancerosa
-
a
divisão celular -, masnão têm nenhum
efeito inibidorespecífico na mvasixridade, na perda de diferenciação
ou na tendência para criar metástases. Em muitos
casos, a ação antiproliferativaresulta de ação durante a fase
S do ciclo celular, e o dano resultante ao DNA inicia a apoptose
(ver anteriormente). Além disso, na medida em que seu
alvo principal é a divisão celular, elas afetarão todos os
tecidos normais em divisão rápida, e assim é provável que
produzam, em maior ou menor grau, os seguintes efeitos
tóxicos gerais:
o
o
o
o
o
o
toxicidade à medula óssea (mielossupressão) com queda
na produção de leucócitos e, portanto, queda na
resistàicia a infecções
comprometimento da cicatrização
perda de pelos/cabelos(alopecia)
dano ao epitélio gastrintestinal (incluindo membranasda
mucosa oral)
depressão do crescimento em crianças
esterilidade
o teratogenicidade.
Os agentes citotóxicos podem ser, ainda, em algumas circunstâncias,
por si sós carcinogàiicos. A rápida destruição
o O cancer surge como resultado de urna série de alterações
genéticas e epigenétiras. As principais lesões são:
genes de supressão tumoral
inativaçãode -
ativação
- de oncogenes (mutação dos genes normais
que controlam a divisão celular e outros processos).
o As células cancerosas apresentam quatro caracteristicas
que as distinguem das células nonnais:
descontrolada
proliferação
-
perda
- de função em virtude da incapacidadede
diferenciar-se
- invasividade
de produzir metástases.
capacidade
-
0 As células cancemsas apresentam proliferação
descontrolada decorrente de alterações em:
- fatores de crescimento elou seus receptores
- vias de sinalçáointraoelular, sobretudo aquelas
que controlam o cido celular e a apoptose
-
expressão
de telomerase
o Deve ser sustentada por angiogénese relacionada com o
tumor.
o Os fármacos anticãncer. em sua maioria. são
antiproliferativos- muitos deles daniñaam o DNA e,
portanto, inibem a apoptose. Afetam, também, células
nomiais de divisão rápida e, assin. são propensos a
deprimir a medula óssea, prejudicara cicatrização e
deprimir o crescimento. A maioria causa náuseas, vómitos,
esterilidade, alopecia e teratoganicidade.
celular também acarreta o catabolismoextenso da purina, e
os uratos podem precipitar-se nos túbulos renais e causar
lesão renal. Por Em, quase todos os agentes citotoxicos produzem
náuseas e vômitos graves, o que tem sido encarado -
como "impedimento intrínseco” a adesão do paciente aos
esquemas de tratamento completo com asas agentes.
:MaracasAnrrciincen
Os principais fármacosanticârtcer podem ser divididos nas
seguintes categorias gerais:
o Frírmatns citotóxiozrs. O mecanismo de ação dessa
fármacossera discutido em mais detalhes adiante e
está resumido na Tabela 55.1; esses agentes incluem:
agentes aiquiimifes
-
e substânciasrelacionadas, que
formam ligações covalentes com o DNA e, assim,
impedem a sua replicação
-
antimetrrbóiitos, que bloqueiam ou subvertem uma
ou mais vias metabólicasenvolvidasna síntese do
DNA
- antibióticos
Litotóxicos, ou seja, substânciasde
origem microbianaque
evitam a divisão celular
nos mamíferos
derivados de plantas (alcaloides da vinca, tai-canos,
campotecinas): a maioria desses agentes afeta de
forma específica a função nticrotubular e, portanto,
a formação do fuso nútótico.
c IIomãuios, dos quais os mais importantes são os
esteroides (p. ex., os glicocortícoides, estrógenos e
andrógenos), bem como agentes que suprirnem a
secreção hormonal ou antagonizam a ação hormonal.
c Anticorpos monoclomris: esses apresentam utilidade
apenas para alguns tipos de câncer.
' Inibidores de proteína quinase: esses fármacosinibem
proteínas (geralmente iirosina) quinases que
transduzem os sinais de crescimento nas células com
divisão rápida. Apresentam uso muito restrito.
c Diversos agentes que não se encaixam facilmentenas
categorias anteriores.
O uso clínico dos fármacos anticâncer é território do oncologista,
que seleciona esquemas de tratamento apropriados
'Tipo
Grupo
Exemplos
Menlsmo prhclpal
Alcaloides e
agentes
relacionados
Antibióticos
citotóxicos
Derivados de
plantas
Homrôniosf
antagonistas
Inibidoresde
pmtaira quinasos
Anticorpos
monoclonais
Mostardas nitrogenadas
Nitrosureias
Compostos com platina
Outro
Anlagonistas do folalr:
V¡ da pirinidina
Via da purina
Aninaoidinas
Outro
Terrenos
Alcaloides da vi1ca
Campofecinas
Outro
Hormônioslanaiogos
Antagonistas
Inibidoresda arornatase
Inibidoresda tirosina
quinase
Inibidoresgerais de
quinases
Anti-EGP, EGF-2
AnIi-CDZOICDSZ
Anti-VEGF
Ciolofosfamida, ifosfamida, clorambucila. melialma,
estramustina
Lomustina, carmusiina
Carboplaiina, cisplatina. oxaiplalira
Bussuifano, Ireossulfano, tiotepa, daoarbazina,
proearbazira, iemoeolamida
Meiooenzato, railitrexede. pemetrexede
Flroruraoiia. capecitabina, citarabina,gencitabina,tegafur
Fludarabina,cladiirina, nrercapiopurina, üoguanina,
pentlosiatina, clofarabina,nelarabina
Daunanubicina,doxorrubidna,epirrubicina, idanubima,
(miioxanbona). (amasorina)
Bleomicina. dactinomidna,mitorrlioiia
Paclitarrel,docetaxel
Wmblastina, vincristina, vindesira. vinorelbina
lriiotecam, topoteoano, lrabeotedina
Etoposida
Dietilestilbestrol,etinioestradiol. medroxiprogestemna.
nregesterol, noristemm, gosserrelina, Ieuporrelina,
trbtorrelina, Ianreotida. odreotida
Tamoxifeno,toremilina,iulvestranto. dproterona, mtamida,
bilriarnida
Anasirozol, letrozol, exemestano
Dasatinibe,erioiinibe, imaiinire. niloiinibe,sunililibe
Sorafenibe
Panilumumabe.trastuzumabe
Rituximabe,dentummabe
Bevacinrmabe
Ligação cruzada entre as fitas
de DNA
Bloqueio da síntese de DNA
eiou RNA
Múltiplos efeitos na síntese de
DNNRNA e na ação da
topoisomerase
Arrumação dos micmiubüos;
impede a formação do fuso
mitóiioo
inibiçãoda topoisomerase
Amam oomo antagonistas
ñsiológioos, amagonistas ou
inibidores da síntese de
honnón para intemomper o
nascimentode tumores
banhado-dependentes
inibiçãodas quirases envolvidas
na iransdugào do sinal de
receptores do fator de
nascimento
Bloqueio a proiferação celular
inibea proliferação de inióoitos
Previnaa angiogénese
Os ümraoos entra paãniasaspossuam ações farmacológica:samslianhs, mas não estão n ~:›:«:-:
'
677
678
_
INFECÇÕES, DO CÂNCER E DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
para o paciente com o objetivo de curar, prolongar a vida em N? guanina são a excisão da base da guanina com a
ou promover a tera ia paliativa-:Existem mais de 80 fármacos
disponíveis no eino Unido, os quais são, geralmente, alquiladacom timina em vez de citosina, e eventual substi-
cisão da cadeia principal, ou o pareamento da guanina
utilizadosem associações. Aqui, nos discutimos os mecanismos
de ação e os principais efeitos adversos dos agentes
GC pelo par AT. Seu principalimpacto é visto
tuição do par
durante a replicação (fase S), quando algumas zonas do
anticãncer mais empregados. Um livro recente (Airley, DNA estão não pareadas e mais suscetíveis ã alquilação.
2009) fornece informações mais detalhadas.
Isto resulta em bloqueio em G¡ (Fig. 55.3) e subsequente
morte celular apoptótica.
AGENTES ALQUILANTES E SUBSTÂNCIAS
Todos os agentes alquilantesdeprimem a fimção da medula
RELACIONADAS
óssea e causamtranstornosgasirintesmais.Com o uso prolongado,
ocorrem dois outros efeitos adversos: depressão da
Agentes alquilantes e substâncias relacionadas contêm gametogênese (sobretudo
grupos químicos que conseguem formar nos homens),levando ã esterilidadee
ligações covalentes
com substâncias nucleofílicas particulares na célula. cítim aguda e outras malignidades.
ao aumentono risco do desenvolvimento de leucemia não ¡infi-
Com os próprios agentes alquilantes, a etapa principal é a Os agentes alquilantes estão entre os mais empregados
formação de um íon carbono -
um átomo de carbono com de todos os fármacos anticâncer- Grande número esta
apenas seis elétrons em sua camada externa. Esses íons são
disponível para
altamente reatívos e reagem de forma uso instantâneacom na quimioterapia do câncer (algumas
um
dezenas aprovadas no Reino Unido, na época da confecção
doador de elétron, como os grupos amina, hidroxila ou
deste livro).
sulfidroxila. A maioria dos
Apenas os mais utilizados serão discutidos
agentes alquilantes anticâncer
citotóxicos são bifunciunais,ou seja, possuem dois aqui.
grupos
alquilantes (Fig. 55.3).
Mostardas
Por ser extremamente nucleofílico, é possível
nitrogenadas
que
nitrogênio o As mosiardas
na posição 7 (N7) da guanina seja o principal
nitrogenadas estão relacionadascom o "gas
alvo molecular da alquilação no DNA (Fig. 55.3), embora
mostarda" usado durante a Primeira Guerra Mundial; sua
NI e N3 da adenina e N3 da citosina também
fórmula básica (R-N-bis-(Z-cloroetih)é mostrada
possam
afetados.Um agente ser
na Figura
bifuncional,ao reagir com dois
55.4. No
grupos,
corpo, cada cadeia lateral de 2-cloroetilsofre ciclização
intramolecular, com a liberação de um Cl'. O deri-
pode causar entrecruzamento intra ou intercadeias (Fig.
55.3). Isso interfere não só na transcrição, mas também
vado altamente reativo etileno imônio, então formado, consegue
interagir com o DNA (Figs. 55.3 e 55.4) e outras
na
replicação, o que provavelmente é o efeito crítico dos
agentes alquilantes anticâncer. Outros efeitos da
moléculas.
alquilação
A ciclofosfanúda é, provavelmente, o agente alquilante
mais usado. É inativa até ser metabolizada no fígado pelas
oxidases de função mista do P450 (Cap. 9). Tem efeito pronunciado
nos linfócitos e pode, também, ser usada como
imunossupressor (Cap. 26). Em geral, é administradapor via
oral ou
Arcabouço de moléculas
intravenosa, mas pode, também, ser administrada
de açúcar e grupamentos
por via íntramuscular. Os efeitos tóxicos importantes são
náusea e
fosfato
vômito,
(sugar-phosphate
depressão da medula óssea e cistite hemorrágica.
Este últimoefeito (que também ocorre com o fármaco
backbone)
relacionadoífosfamida) é causadopelo metabolito acroleína
e pode ser aliviado pelo aumento da ingestão de líquidos e
administração de substâncias doadoras de sulfidrila, tais
comoN-acetilcisteinaou mesma(Lmencaptoetano-sulfonato
Os agentes
sódico). Essa agentes interagem especificamente com a
elqullentes
acroleína,formandoum composto atoxico.Consulte também
blfunolonelspodem
os Capítulos 9 e 57. Outras mostardas nitrogenadas de uso
causarligação e
corrente são a melfalana e a clorambucila.
enlrecruzamento
A esiremustinaé umacombinaçãode clormetina(mustina)
lntrafllamentoe
com um eslrogeiw. Tem ação tanto citotóxica quanto hormonal
e costuma ser usada no tratamento do câncer de
próstata.
Nitrossoureias
Exemplos incluemlomustinae carmustina. Como são hidrossolúveis
e atravessam a barreira hematoencefálica,podem ser
usadas em tmnores do cérebro e das meninges. Entretanto, a
maioriadas nitrossoureiasapresenta efeito cumulativodepressor
severo sobre a medula óssea, que se instala 3-6 semanas
depois do início do tratamento.
Flg. 55.3 Os efeitos de agentes alquilanlaes
Outros agentes alquilantes
bifuncionaisno DNA. Observe o entrecruzamemo das duas O bussulfano tem efeito seletivo na medula óssea, deprimindo
a formação de granulócitos e plaquetas em baixa
guaninas. A, adenina; C, dtosina; G, guanina; T, timina.
dosagem e de hemácias em dosagens mais elevadas. Tem
pouco ou nenhum efeito sobre o tecido linfoíde ou o trato
gasto-intestinal. É usado na leucemia granulomatosa crônica.
A dacarbazina,um pró-fármaco,é ativada no fígado, e a
'Você deve ter percebido que muitos fármacosarrticànocr são substânciaresultante e clivada subsequentemente na celula-
tóxicos-Um médico disse que "para ser um oncologista, deve-sc
odiar o câncer mais do que se ama a vida".
alvo para liberarum derivado alquilante.Os efeitos adversos
incluem mielotoxicidade, náuseas e vômitos severos. A
CHQCHQCI 4 CH,
FECÇÓES, oo CÂNCER e os ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
,u-Ansldaplaaririna---x-u Ácido
p-Aminobenzóico(PARA)
---¡,---- FIasíciJosdagIutamiI-----.
.
Flg. 55.5
N x4
Ácidofólico
.
OH
Metotraotato
HZN
I
I
'
,
N-\ÍIN/
Y
N
N* CH¡-| C
i' “um” ii
NH-CH-CHQCHQ-C noH
NH,
°"'3
o
cooH
a 1o || | ||
cHz-_N c NH- cH-cHzcHz-c OH
Estrutura do ácido fólico e do metotrexato. Ambas as substânciassão vistas como poliglutamatos. No teua-hidrofolalo,
grupos de um rbono (R, no quadro laranja) são transportados em N5 ou N10 ou ambos [mostrado nas linhas traoejadas. Os pontos em que o
metotrexato difere do ácido fólico endógeno estão assinalados nos quadros azuis.
O
n
680
cutido nos Caps. 25, 49 e 53.) A principal ação dos antagonistas
do folato é interferir na síntese de tirnidilato.
Em termos estruturais, o folato consiste em três elementos:
um me] de pteridfna, ácido p-anrinobenzoicoe ácido glutâmico
(Fig. 55.5). Os folatos são captados ativamente pelas células,
onde são convertidos em poliglutamatos.Para agirem como
coenzimas,os folatos precisam ser reduzidos a tetra-hidrato-
Iato (PPL). Essa reação em duas etapas é catalisada pela dz'.-
hidrqfirluw reduto-se, que converte o substrato printeiro em dihidrofolato
(FHQ e depois em FH4 (Fig. 55.6). O FH. opera
como cofator essencial de transporte de grupos metilanecessários
para a transformaçãode 2"-desoxiuridilato(DUNIP) em
a síntese de
Z-desoxitinúdilato (DTMP), e este é vital para
DNA e purinas. Durante a formação de DTlvtlP a partir de
DUMP, o FH¡ é convertido novamente em FHz, permitindo
que o ciclo se repita. O metotrexato possui maior afinidade
assim, inibe a
que o FH¡ pela di-hidmfolato redutase e,
enzima (Fig. 55.6), depletando o FH, intraoelular. A ligação
de metotrexatoa di-hidrofolatoredutase envolveumaligação
adicionalausente quando o FH¡ se liga_ A reação mais sensivel
à depleção de FH. é a formação de DTMP.
Em geral, o metotrexato é adnúrústrado por via oral, mas
pode também ser administrado via intramuscular, intravenosa
ou intratecal. O fármacoapresenta baixa lipossolubilidade
e, assim, não atravessa prontamente a barreira hematoencefalica.
É, portanto, captado ativamente nas células
pelo sistema de transporte do folato e é metabolizado em
derivados de poliglutamato,que ficam reüdos na célula por
semanas (ou até mesmomeses em algunscasos) na ausência
do fármacoextracelular.A resistência ao meteu-exato pode
desenvolver-se em células tumorais por diversos mecanismos
(ver adiante). O metotrexato também é usado como
agente imunossupressor no tratamento de artrite reumatoide
e outras condições autoimunes (Cap. 26).
Os ejíeitos adversos incluem depressão da medula óssea e
dano ao epitélio do trato gastrintestinal.Pode ocorrer pneumonite.
Além disso, esquemas de doses elevadas - doses
vezes usados
10 vezes maiores do que as doses padrão, por
em pacientescom resistência ao metotrexato- podem levar
a nefrotoxicidade,causada pela precipitação do fármaco ou
um metabólíto seu nos túbulos renais. Esquemas com doses
elevadasdevem ser seguidos por "resgate" com ácidofolínico
(uma forma de FH,)_
Relacionado quimicamente ao folato, o raltiuexede
também inibe a timidilatosinbetasee o pemelrexede, a &núdilato
transferase.
_
A
É É
FH4(glu),,
u
FÍQÍUJn FHâfgluln
DTMP
Fluoruraolla
FH4(glu)n+
unidade de um carbono
DUMP
Flg. 55.6 Diagrama simplificadoda ação do
metolrexato e da ñuoruraoila na síntese da timidilase.
O poliglutamatotetra-hidrofolato FH4 (gluhfuncionacomo transportador
de uma unidade de um carbono, proporcionando o gupo meiil
necessário para a conversão de ZüdesoxiuridilaloÇDUMP) em
Zwlesoxitimidilato(DTMP) por timidilatosintetase. Essa transferência
de um carbono resulta na oxidação de FH. (glu),em FH¡ (glu),A
fluoruraoilaé convertida em FDUMP, que inibe a limidilatosimetase.
DHFR, ii-hidrofoiato redutase.
Anólogos de pirimiclinn
A fluoruracila,um análogo da uracila,também interfere na
síntese de DT'MP (Fig. 55.6). É convertida em um nucleotídeo
"falso", o monofosfizto de jluordesoxíuñdina (FDUIVIP), que
interage com a timidilatosintetase, mas não pode ser convertido
em DTMP. O resultado é a inibição do DNA, mas
não do RNA ou da síntese de proteína.
A tluoruracilaé geralmente administrada por via parenteral.
Os principais efieitos adversos são dano ao epitélio gastrintestinal
e mielotoxicidade.Podem ocorrer, também, trans-
Oferta de
deaoxlrrlbonucleosídeo
trlfosfato
,
G
I I I I
Modelo
"im
l
l
WW**
G A c
||| || |||
c T G A
Os antimetabólitos bloqueiam ou subvertem as vias da
síntese do DNA.
o Antagonistas da falam. 0 metotrexato inibe a
di-Iridrofolato redutase. evitando a geração de teíra-hidrofolato
que interfere na síntese de timidilato. O metobexato
e captado nas celulas pelo transportador de folato e,
assim como o folaio, é convertido à fonna de poliglutamato.
Células nomiais afetadas por doses elevadas
podem ser 'Tesgatadas“pelo ácido foiínico. Os efeitos
adversos são mielossupressao e possível nefrotoxicidade.
o Anãlagos de pirimrwna. A iiuorureclla é convertida em
um nucleotídeo 'Tatoo' e inibe a síntese de timidilato. Em
sua forma trisfosfato, a cítarablne inibe a DNA polimerase.
São agentes mieiossupressores potentes.
o Anãlogos da purina. A mercaptopurina é convertida em
nucleotídeo falso. Ern sua fonna trifosfato, a tludarabína
inibe a DNA polirnarasee é mielossupressora. A
pentostatina inbe a adenosina desaminase- uma via
critica no metabolismoda purina.
Flg. 55.7
O mecanismo de ação da citarabine
(citosina arabinosídeo).Para detalhes da ação da DNA
polimerase, Ver a Figura 49.8. A citarabina é um análogo da citosina.
tornos cerebelares. Outro fármaco,a capecitabina,é metabolizado
em fluoruracíla,bem como o tegafur.
A citarabina (cistosina arabinosídeo) é um análogo do
nucleosídeo de morríência natural Z-desoxicitidina. O fármaco
entra na célula-alvo e sofre as mesmasreações de fosforilaçãoque
o nucleosídeo endógeno, produzindo trispsífízto
de Ltitosina rrrabírwsídeo, que inibe a DNA polimerase (Fig.
55.7). Os principais efeitos adversos envolvem a medula
óssea e o trato gastrintestinal, havendo, também, naúseas e
vômitos.
A gencitabina,um análogo da citarabina,possui poucas
ações adversas, basicamente uma síndrome semelhante à
influenza (gripe) e mielotoxicidade branda. Costuma ser
administrada em combinaçãocom outros fármacos,como a
cisplatina.
Anúlogos da purincr
Os principais analogos da purina anticâncer incluemfludarabina,pentostatina,
cladribina,clofarabina,nelarabrina,
mercaptopurina e tioguanirm.
A fludarabina é metabolizada ao trisfosfato e inibe a
síntese de DNA por ações semelhantes ãs da citarabina. É
mielossupressora. A perttostatina possui mecanismo de
ação diferente. Inibe a rzdenosinrz desmnirrase, a enzima que
transformaadenosina em inosina. Tal ação interfere em vias
críticas no metabolismo da purina e pode ter efeitos significativos
na proliferação celular_ A cladribina, a mercaptopurina
e a tioguanina são usadas principalmenteno tratamento
da leucemia.
ANTIBIÓTICOS crroróxrcos
o
Trata-se de um grupo de fármacos amplamente empregado
e que produz seus efeitos basicamente pela ação direta no
DNA. Como regra, eles não devem ser administrados em
conjunto com a radioterapia, já que a carga
toxicidade é muito elevada-
Doxorrubicinae as antruciclinas
acumulada de
0 principal antibiótico anticáncer do grupo das antraciclinas
é a doxorrubicina.Outros compostos relacionados
incluem idarrubicina,daunorrubicina,epirrubicinae mitoxanmma.
A amascrinatem uma ação similara deste grupo.
A doxorrubicinapossui diversas ações citotóxicas.Liga-se
ao DNA e inibetanto a síntese de DNA quanto a de RNA,
mas sua principal ação citotóxica parece ser mediada por
efeito na topoísomerase II (uma DNA girase; Cap. 49), cuja
atividade é muito intensa nas células em proliferação. A
importância da enzima está no fato que, durante a replicação
da hélice do DNA, é preciso haver rotação reversível em
torno da forquilha de replicaçãopara evitar que a moléculafilha
de DNA fique inexüicavelmenteemaranhada durante
a segregação rrútútica. O "giro" em torno do eixo é produzido
pela topoisomerase II, que corta ambos os filamentos
do DNA e, subsequentemente, fecha novamente as rupturas.
A doxorrubirzina intercala-se no DNA, e seu efeito é
essencialmmte estabilizaro complexoDNA-topoisomerase
II, depois de os filamentosterem sido cortados, interrompendo,
assim, o processo neste ponto.
A doxorrubicinaé administradapor infusãointravenosa.
O extravasamentono local da injeção pode causar necrose
local. Além dos efeitos adversos gerais, o fármaco pode
causar dano cardíaco cumulativo relacionadocom a dose,
levando a disritmias e insuficiência cardíaca. Tal ação pode
resultar da geração de radicais livres. Ocorre, também, com
frequência, perda pilosa acentuada.
Ductinomicina
A dactinomicina intercala-se no sulco menor do DNA,
entre pares adjacentes de guanina-citosina, interferindo
no movimento da RNA polimerase ao longo do gene e,
assim, evitando a transcrição. Há,também, evidências de
que esse agente tem ação semelhante ã das anüaciclinas
na topoisomerase II. O fármaco produz a maioria dos
efeitos adversos descritos anteriormente, exceto a cardio- 681
INFECÇÕES, oo CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
682
toxicidade.É usada principalmenteno tratamentode cânceres
pediátricos.
Bleomicinas
As bleomirzinassão um grupo de antibióticos glicopeptídeos
quelantes de metal que degradam o DNA pré-formado,causando
fragmentação da cadeia e liberação de bases livres.
Considera-se que tal ação envolva quelação de ferro ferroso
e interação com oxigênio, resultando na oxidação do ferro e
geração de radicais superóxido e/ ou hidroxila.A bleomicina
é mais efetiva na fase G¡ do ciclo celular e da mitose,
mas é também ativa nas células em não divisão (i. e., células
na fase Gn; Pig. 5.4). Costuma ser usada para tratar câncer
de células germinativas.Ao contrário da maioria dos fármacos
anticãncer, a bleomicina causa pouca mielossupressão;
seu efeito tóxico mais grave é a fibrose pulmonar,que ocorre
em 10% dos pacientes tratados e é relatada como evento
fatal em 1% dos casos. Podem ocorrer, também, reações
alérgicas. Cerca da metade dos pacientes manifesta reações
muco-cutâneas (as palmas das mãos são atingidas, quase
sempre), e muitos desenvolvem hiperpirexia.
Mifomicínu
Após a ativação enzimática, a mitomicina age como agente
alquilante bif-uncional, ligando-se preferencialmente em
06 do núcleo da guanina. Faz ligações cruzadas no DNA
e pode, também, degradar o DNA por meio da geração de
radicais livres. Causa mielossupressão tardia acentuada e
também pode causar dano renal e fibrose do tecido pul-
11101131'.
DERIVADOS DE PLANTAS
Vários produtos de plantas de ocorrência natural exercem
efeitos citotóxicospotentes e, por isso, conquistaram espaço
no arsenal dos fármacos anticâncer.
Alcaloicles da vinca
Os alcaloidesda vinca são derivados da Mrdagasmrperircvínkie
(Catirarrmfhus russas). Os principais membros do grupo são
vincristina,vimblastina e vindesina. A vinorelbinaé um
alcaloide da vinca semissintetico com propriedades semelhantes,
usada principalmente no câncer de mama. Os fármacos
ligam-se à tubulina e inibem sua polimerizaçãoem
microtúbulos, evitando a formação do fuso, nas células em
divisão, e causandoparadana metáfase.Eles inibemtambém
outras atividades celulares que envolvem os microtúbulos,
o A doxorrublclna inibe a síntese de DNA e RNA; o efeito
no DNA se da principalmente pela interferência na ação
da topoisomerase Il. Os efeitos adversos incluem
náuseas, vômitos, mieloesupresao e alopecia. O fánnaco
e cardiotóxico em doses elevadas.
o A bleomiclna causa fragmentação das deias do DNA.
O fármaco age em células em não divisão. Os efeitos
adversos 'ncluem febre, alergias, reações mucocutânease
fibrose pulmonar. Não há \ririualrnente nenhuma mielossupressão.
0 A dacdnomiclnaintercaIa-se no DNA, interferindo na RNA
polimerase e inbindoa transcrição. Também afeta a ação
da topoisomerase Il. Os efeitos adversos incluem
náuseas, vômitos e mielossupressâo.
o A mltomlclna é ativada para produzir um nretabólito
alquilante.
tais como a fagocitose e a quimiotaxia dos leucócitos, bem
como o transporte axonal nos neurônios.
Os alcaloides da vinca são relativamente atóxicos.A vincristina
tem atividade rnielossupressora muito branda, mas
causa parestesias (alterações sensoriais), dor abdominal e
fraqueza muscular com razoável frequência. A vimblastina
é menos neurotóxica,mas causa leucopenia, enquanto a vindesina
apresenta mielotoxicidade e neurotoxicidade moderadas.
Todos os membros do grupo podem causar alopecia
reversível.
Paclifaxele o clocetuxel
Esses trzxanos são derivados de uma substânciade ocorrência
natural encontrada na casca do teixo (Taxas app). Esses
agentes atuam nos microtúbulos, estabilizando-os (na
verdade, "congelando-os")no estado polimerizado,ocasionandoefeito
semelhante ao dos alcaloides da vinca. O paclitaxel
é administrado por infusão intravenosa e o doceiaxel,
por via oral. Ambos são empregados no tratamento do
câncer de mama, e o paclitaxel,administrado com carbopla-
o câncer de ovário.
tina, é o tratamento de escolha para
Os efeitos adversos, que podem ser graves, incluem supressão
da medula óssea e neurotoxicidadecumulativa. Com o
docetaxel, pode ocorrer retenção hídrica resistente (sobretudo
edema nas pernas). Pode ocorrer hipersensibilidadea
ambos os compostos, e trata-se de evento que requer pretratamento
com corticosteroides e anti-histamínicos.
Ccrmpotecinas
As campotecinas irinotecano e topotecano, isoladas do
tronco da árvore Campothecu asumínata, ligam-se a e inibem
a topoisomerase I, cujos níveis elevados estão presentes
durante todo o ciclo celular. Diarreia e depressão reversível
da medula óssea são eventos possíveis, mas, em geral, esses
alcaloides causammenos efeitos adversos que a maioria dos
outros agentes anticãncer.
Etoposídeo
O etoposídeo é um derivado da raiz da mandrágora (Podoplryilumpelfatum).
Seu modo de ação ainda não esta completamente
esclarecido,mas pode dar-se pela inibiçãoda função
mitocondrial e transporte de nucleosídeo, bem como na
topoisomeraseII, semelhante ao efeito visto com a doxorrubicína(veranteriormente).Os
efeitos adversos incluemnáuseas
e vômitos, mielossupressão e alopecia.
HORMÔNIOS
Os tumores que surgem
em tecidos sensíveis a hormônios
(p. ex., mama, útero, próstata) podem ser ¡romênia-dependentes,
um efeito relacionadocom a presença de receptores
de esteroides nas celulas malignas. Seu crescimento pode
ser inibidopor hormônios com ações opostas, por antagonistas
de hormônios ou agentes que inibem a síntese de
hormônios endógenos. Hormônios ou seus anãlogos, que
possuem ações inibidorasem tecidos específicos, podem ser
usados no tratamento de tumores desses tecidos. Esses procedimentos,
por si sós, raramente causam a cura, mas de
fato retardam o crescimento do tumor e aliviam os sintomas
do câncer e, assim, tem papel importante no manuseio
clínico de tumores dependentes de hormônios sexuais.
Glicocorlicoides
Glicocorticoides, como a prednisolona e a dexametasona,
têm efeitos inibidorespronunciados na proliferação de linfócitos
(Cap. 26) e são usados no tratamento de leucemias e
linfomas.Sua capacidade para diminuir a pressão intracraniana
e aliviar alguns dos efeitos adversos dos fármacos
antícâncer, como náusea e vômito, mostram a utilidade
desses agentes como terapia de apoio quando se trata outros
cânceres, bem como no cuidado paliativo.
0 Avlncdsllnainibe a mitose na metáfase ao ligar-ee à
tubulina. É relativamenteatóxi,mas pode causarefeitos
neuromusculares adversos.
0 A etopoeldeo inibe a síntese de DNA por ação na
topoisomerase II e também inibe a função mitoemdrial.
Os efeitos adversos comuns incluem vômitos,
mielossupressão e alopecia.
0 O paclltaxel estabiizaos microtúbuloe, 'nibindoa mitose;
é relativamente tóxico. e podem ocorrer reações de
hipersensibilidade.
0 0 Irlnotecano inbe a topoisomerase l; tem relativamente
perucas efeitos tóxicos.
Estrógenos
O clietilestilbestrole o etinilestradiolsão dois estrógenos
usados clinicamente como antagonistas fisiológicos no tratamento
paliativo de tumores andrógeno-dependentes da
próstata. O último agente causa poucos efeitos adversos.
Esses tumores também são tratados com aitãlogos do
hormônio liberadorde gonadotrofina (ver adiante).
Os estrúgenos podem também ser usados para recrutar
células de câncer de mama em repouso (i. e., células no
compartimento B; Ver anteriormente) no grupamento de
células em proliferação (i. e., no compartimento A), facilitando,
assim, a morte das células por outros agentes citotóxicos.
Progestúgenos
Progestágenos, como megestrol, norgesterona e medroxiprogesterona
têm sido úteis em neoplasias endometriais e
tumores renais.
Anúlogos do hormônio liberndor de
gonadotrofinu
Conformeexplicadono Capítulo 34, analogos de hormônios
liberadores de gonadouoñxta, tais como gosserrelina, busserrelina,
leupronelina e triptorrelina, podem, sob determinadas
circunstâncias,inibira liberaçãode gonadotrofina.
Esses agentes são, então, usados para tratar câncer de mama
avançado em mulheres na pré-menopausa e câncer de
próstata. O efeito do pico súbito transitório da secreção de
testosterona, que pode ocorrer em pacientes portadores de
câncer de próstata assim tratados, pode ser evitado por
antiandrógeno, um
como a ciproterona.
Anúlogos de somatostotina
Os análogos de somatostatina,como octreotida e a lanreo-
aliviar sintomas de tumores
tida (Cap. 32),são usados para
neuroendocrinos, incluindo tumores secretores de hormônios
do trato gastrintestinal,como VIPomas, glucagonomas,
tumor carcinoide e gastrinomas. Esses tumores expressam
receptores de somatostatina,cuja ativação inibea proliferação
celular, bem como a secreção hormonal.
Antiestrógenos
Um antiestrógeno, o tamoxifeno, é notadamente eficaz em
alguns casos de câncer de mama hormônio-dependente e
pode exercer papel na prevenção desses cânceres. No tecido
mamário, o tamoxifenocompete com estrógenos endógenos
por receptores de estrógeno e, portanto, inibe a transcrição
de genes estrógerto-responsixros. Há relatos também de
efeitos cardioprotetores do tamoxiferto, em parte devido ã
sua capacidadepara proteger as lipoproteínasde baixa densidade
contra o dano oxidativo.
Os efeitos adversos são semelhantes aos sentidos por
mulheres depois da menopausa. Eventos potencialmente
mais graves incluem eventos hiperplãsicos no endomêtrio,
que podem evoluirpara alterações malignase risco de tromboembolia.
Outros antagonistas do receptor de estrúgenos incluem
o toremifeno e o fulvestranto. Inibidores da aromatase,
como anasüozol, letrozol e exemestano, que suprimem a
síntese de estrógeno derivado dos andrógenos, também são
efetivos no tratamento do câncer de mama. A aminoglutetímida,
que bloqueia a geração de todos os esteroides, tem
sido amplamente substituída por inibidoresda aromatase.
Antiondrógenos
Os antagonistas de andrógeno, flutamida, ciproterona e
bicalutamida,podem ser usados como monoterapia ou em
combinação com outros agentes para tratar tumores da
próstata. Podem ser administrados, também, para controlar
picos de testosterona ("surto") que ocorrem quando se
trata pacientes com análogos de gonadorrelina (ver anteriormente).
Inibidores da síntese de hormônio suprurrenul
Diversos agentes da síntese de hormônios suprarrenais têm
efeitos no câncer de mama pós-menopausa. Os fármacos
usados são o trilostano e (raramente hoje) a aminoglutetirnida,
que inibem os estágios
ANTAGONISTAS HORMONAIS
além dos proprios hormônios, os antagonistas hormonais
também podem ser efetivos no tratamento de diversos tipos
de tumores sensíveis a hormônios.
INFECÇÔES, D0 CÂNCER E
DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
684
Os homõnios ou saus antagonistas são utilizadosem tumores
sensíveis a honnónios:
0 Glicocorticoides para leuoamias e linfomas
o Tamoxifeno para tumores da mama
o Anállgos do honnõnio de liberaçãodas gonadoimilnas
para tumores de próstata e de mama
o Aniiandrógenos para câncer da próstata
o Inibidoresda síntese de honnônlos :mui: para o
câncer da mama pós-menopáusico
maços mais tradicionais. Muitos anticorpos monoclonais
estão, atualmente, em uso clínico. Seu custo elevado é um
problema importante.
Rituximabe
O rituximabe é um anticorpo monoclonal licenciado (em
combinaçãocom outros agentes quimioterápicos) para iratamento
de certos tipos de linfoma. O agente lisa os linfócitos
B ao ligar-se ã proteína CD20, formadora do canal de cálcio,
e ativando o complemento. Além disso, sensibilizacélulas
resistentes (ver adiante) a outros fármacosquimioterápicos.
0 agente é eficaz em 40%-50% dos casos, quando combinado
com a quimioterapia padrão.
O fármaco é administrado por infusão e sua meia-vida
plasmática é de cerca de 3 dias, quando administrado pela
primeira vez, aumentando com cada administração para
cerca de 8 dias, em torno da quarta administração.
Os efeitos adversos incluem hipotensão, calafrios e febre,
durante as infusões iniciais, e, posteriormente, reações de
hipersensibilidade.Pode ocorrer reação de liberaçãode citocina,
que tem sido fatal. O fármacopode exacerbartranstornos
cardiovasculares.
O alentuzumabeé um outro anticorpo monoclonal que
lisa linfócitos B e é usado no tratamento da leucemia linfocitica
crônica resistente. Pode causar, também, reação de
liberação de citocinas semelhante à do rituximabe.
Trasiuzumube
0 trastuzumabe (Herceptinñ é um anticorpo monoclonal
murino humanizado, que se liga a uma proteina denominadaIIE122
(o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico
humano),um membroda familiamais ampla dos receptores
com atividade integral de tirosina quinase (Fig. 55.1). Existem
algumasevidências de que, além de induzir as respostas
imunes do hospedeiro, o trastuzumabeinduz os inibidores
p21 e p27 do ciclo celular (Fig. 5.2). As células tumorais,
em cerca de 25% dos pacientes com câncer de mama,
superexpressam esse receptor e o câncer prolifera-se com
rapidez. Resultados preliminares mostram que o trastuzumabe,administrado
com a quimioterapia padrão, resulta
em taxa de sobrevida de 1 ano para 79% dos pacientesnovos
no tratamentocom essa forma agressiva de câncer de mama.
O fármacoé, em geral, administrado com um taxano, como
o docetaxel.
O panitumumabe e o cetuximabe são dois compostos
mecanicamente relacionados, que se ligam aos receptores
do fator de crescimento epidérmico (EGP, do inglês, epidermai
growth _factozj (também supera-apressado em muitos
tumores). São utilizadospara o tratamento de câncer colorretal,
geralmente em combinaçãocom outros agentes.
Os :jeitos adversos são semelhantes aos do rituximabe.
Bevucizumabe
O bevacizumabeé um anticorpo monoclonal humanizado
que também é utilizado para o tratamento de câncer colorretal,
mas espera-se que seja útil também para o tratamento
de outros cânceres. Ele neutraliza o VEGP (fator de crescimento
Vascular endotelíal),prevenindo,portanto, a angiogênese,
que é crucial para a sobrevivência do tumor. Sua
administração é através de infusão intravenosa e geralmente
é associada com outros agentes. Pode também ser
administradopor injeção direta no olho para retardar a progressão
da degeneração macular aguda (DMA), que é causa
comum de cegueira associada ao aumento da vascularização
na retina.
INIBIDORES DE QUINASES PROTEICAS
lmulinibe
Aclamado como descoberta conceitual na quimioterapia
direcionada, o imatinibeé inibidorde pequenas moléculas
das quinases da via de sinalização.Inibeuma quinase citoplasmática
oncogênica (Bor/Abi quinase, Fig. 55.1 e Fig.
55.8), considerada como fator singular na patogênese da
leucemia mieloide crônica (LMC), também inibe o fator de
crescimento plaquetário (um receptor tirosina quinase, Fig.
55.1). O agente melhorou muito o até agora pobre diagnóstico
de pacientes corn LMC, e também é usado no tratamento
de alguns tumores gastrintestinais não passíveis de
cirurgia.
O fármaco é administrado por via oral. A meia-vida é
longa, cerca de 18 horas, e o principal sítio de metabolismo
é o fígado, onde certa de 75% do fármaco é convertido em
um metabólito que também é biologicamente ativo. A
maioria (81%) do fármaco metabolizado é eliminada nas
fezes.
Os efeitos adversos incluem sintomas gastrintesiinais (dor,
diarreia, náuseas), fadiga, cefaleia e, às vezes, erupções
cutâneas.A resistência ao imatinibe,resultante de mutações
nos genes das quinases, é problema crescente. Isso resulta
em ausência de ou pequena
resistência cruzada a outros
inibidores de quinases (ver adiante).
Outros fármacosmecanicamentesemelhantesque inibem
a bcr-abl quinase incluem o desatiníbe e o nilotinibe,
enquanto o erlotinibeé direcionado para as EGFR quinases
e o sunitinibe para outra tirosina quinase. O sorafenibe
inibe todas essas quinases. Atualmente, muitos inibidores
de quinases estão em desenvolvimento, e espera-se que
estes representem contribuição significativa para a terapia
anticãncer em futuro próximo.
OUTROS AGENTES
Crisuniaspase
T Crisantaspase é uma formulação da enzima aspamginasc,
administrada por
via intramuscular ou intravenosa_ Ela converte
a asparagina em ácido aspártico e amônia, e é ativa em
células iumorais, tais como as da leucemia linfoblástica, que
perderam a capacidade de sintetizar asparagína e, portanto,
precisam de uma fonte exógena_ Como a maioria das celulas
corporais normais é capaz de sintetizar asparagina, o fármaco
tem ação razoavelmente seletiva e muito pouco efeito supressor
na medula óssea, na mucosa gastrintesizinalou nos folículos
pilosos. Pode causar náuseas e vômitos, depressão do sistema
nervoso central, reações anaflláticase lesão hepática.
Hidroxicurbomido
T A hidroxicarbamida (hidroxiureia) é um análogo da ureia
que inibe a ribonucleotídeo redutase, interferindo, assim, com
a conversão de ribonucleoiídeos em desoxirribonucleoiídeos.
É utilizadaprincipalmenteno tratamento da policitemia rubra
'
A
PDGFH HERZ
EGFR
T'
VEGFR
V VEGF
V
Flg. 55.8
O mecanismo de ação dos anticorpos monoclonais antioãnoer e de inibidoresde proteina quinases. Muitos
tumores srperexpressam receptores de fator de crescimento como EGFR, o proto-oncogene HER2 ou VEGFR Os monoclonais terapêuticos podem
prevenir esse fenômeno através da interação direta oonr o próprio receptor (p. ex., trastuzumabe,oetuximahe) ou com o ligante (p. ex., bevacizumabe).
Uma via altemativa de redução da proliferação celular é a inibiçãoda cascata de sinalização a juwte. Os receptores de tirosina qLinases são bons
alvos, assim como algumas das quinases onccgênicas, como bafabl.
Bortezomibe
0 Muitos tumores sqrerexpressam receptores de fatores de
crescimento que, por sua vez, estimulam a proliferação celular e
c crescinento do trrrnor. Isso pode ser iniciado por:
-
anticorpos
- iribidoresde
mcnodonaisque se ligam eo dominio extrooeluta'
dos EGFs (p. ex., panltrrmomatre),ao receptor onccgênico
HER2 (p. ex, trnstunrmabe)ou que neutralizam os próprios
fatores de crescimento (p. ex., trerractzrrnube)
proteina quinases que impedem a sinalizagáoa
'psante ativada pelos fatores de crescimento, através da inibição
de quinases oncogénioasespeciñcas (p. ex., lmatlnlbe;bcr-abl)
ou através da inibiçãode receptores especiñ das tircsinas
quinases (p. ex., receptor EGF; ertotlnlbe) ou de diversas
quinases associadasa receptores (p. err., sorefenlbe).
0 Aigrns anticorpos mcnoctonais atmrn diretamente nas proteinas
de superficie das células linfocitáriasusando lise (p. err.,
rtturrlrrratre), prevenindo, portanto, a proliferação.
T O bortezomibe é um tripeptídeo que contém boro e inibe a
função do proteossomo celular. Por alguma razão, as células
que apresentam divisão mais rápida são mais sensíveis a mae
fármaco que as células normais, fazendo com que ele seja um
agente anticâncer útil_ Geralmente, é utilizado para o tratamento
de mieloma (tumor maligno na medula óssea).
Tolidomicla
T Investigações sobre o notável efeito tmatogênico da talidomida
mostraram que ela apresenta múltiplas ações sobre a
transcrição gênica, angiogénese e função do protesomo,
levando a testes para avaliação da sua eficacia como agente
anticãnoer. Neste caso, ela se mostrou eficaz no tratamento de
mielomas, para a qual é amplamente utilizadaatualmente. O
principal efeito da talidorrúda, exceto a teratogenicidade
vera (uma alteração mieloproliferativadas células vermelhas)
e (no passado) da leucemia mielógena crônica. Sua utilização
(em doses um pouco menores) para o tratamento de anemia
falciforme é descrita no Capítulo 25. Apresenta o espectro
usual de efeitos adversos, e a depressão da medula óssea é
significativa.
CÇÓES, oo CÂNCER E
oe ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS
Diz-se que a resistência manifestada pelas celulas neoplasicas
aos fármacos citotóxicos pode ser primária (presente
quando o fármaco é administrado pela primeira vez) ou
adquirida (desenvolve-se durante o tratamento com o fármaco).
A resistência adquirida pode resultar da adaptação
das células tumorais ou da mutação, com a emergência de
células menos suscetíveis ou resistentes ao fármaco e, consequentemente,
têm vantagem seletiva sobre as celulas sensíveis.
A seguir, temos exemplos de diversos mecanismos
de resistência. Consulte lvlimeaultet al. (2008) para atualização
do assunto.
c Diminuição no acúmulo dos fármacos citótóxicos nas
celulas, como resultado da maior expressão de
proteínas de transporte do fármacodependentes de
energia na superfície celular. Essas proteínas são
responsáveis pela multirresisténcia a diversos
fármacosanticancer estruturalmente diferentes (p. ex.,
doxorrubicina,vimblastinae dactinomicina;
Gottesman et ai ., 2002). Um membro importante deste
grupo é a giicoproteína-P (P-gp/MDRI, Cap. 8).
Considera-se que o papel fisiológico da glicoproteína P
seja proteger as células contra toxinas ambientais.Ela
funcionacomo um "aspirador de po" hidrofobico,
coletando substancias químicas estranhas, como os
fármacos,quando eles atravessam a membranacelular
e, a seguir, expelindo-os. Agentes não citotóxicos que
revertem a multirresistência aos fármacosestão siendo
investigados como adjuvantes em potencial ao
tratamento.
o Queda na quantidade de fármaco captada pela célula (p. ex.,
no caso do metotrexato).
o Ativação insuficiente do fármaco. Alguns fármacos
necessitam de ativação metabólica para manifestar sua
atividade antitumoral. Se isto não acontecer, os
agentes podem não continuar sendo eficazes.
Exemplos incluem a conversão da fluoruradlapara
FDUMP, a fosforilação da citarabinae a conversão da
mercaptopurirta em um nucleotídeo fraudulento.
o Aumento na inativação (p. ex., citarabina e
mercaptopurirta).
o Maior concentração da enzima-alvo (metotrexato).
0 Menor demanda por substrato (crisantaspase).
0 Maior utilização de vias metabólicas alternativas
(antimetabólitos).
o Reparo rápido de lesões induzidas pelo fármaco (agentes
alquilantes).
o Atividade alterada do alvo, como, por exemplo,
topoisomerase II modificada (doxorrubicina).
o Mutações em diversos genes, causandoo surgimento de
moléculas-alvoresistentes. Por exemplo, o gene p53 e
a super-expressão da familiado gene Bcl-2 (vários
fármacos czitotóxicos).
viduais. É comum os fármacos serem administrados em
doses mais elevadas,de modo intermitente, em várias séries
de tratamento, com intervalos de 2-3 semanas entre si, em
vez de seremadministradosempequenasdoses, em frequencia
contínua, permitindo,assim, que a medula óssea se regenere
durante os intervalos. Além disso, já se demonstrou
que a mesma dose total de um agente é mais efetiva quando
administrada em uma ou duas doses elevadas, do que em
múltiplasdoses reduzidas.
Ação do fármaco durante o ciclo celular
T As células que atão em constante replicação constituem a
"fração de crescimento" do tumor_ Alguns fármacosanticâncer
atuam em fases particulares do ciclo celular, conforme se verá
a seguir, e, em princípio, tais informações teriam valor na
seleção de agentes individuaisou combinaçõesde agentes para
uso clínico. Entretanto, nem todas as autoridades concordam
que esquemas de tratamentofundamentadosnesses princípios
sejam melhores que esquemas meramente empíricos.
°
Agentes fase-especificos. Muitos fármacos citotóxicos atuam
em diferentes pontos do ciclo. Por exemplo, os alcaloidesda
vinca agem na mitose, enquanto a citarabina, a hidroxicarbarnida,
a fluoruracila,o metotrexato e a mercaptopurina
agem na fase S. Alguns desses agentes também tem certa
ação durante a fase G¡ e, assim, podem retardar a entrada
de uma célula na fase S, onde ela estaria mais vulnerável ao
fármaco_
0
Agentes ciclo-especificos. Esses agentes atuam em todos os
estágios do ciclo celular, mas não bém muito efeito nas
células fora do ciclo (p. ex., agmtes alquilantes,dactinomocina,
doxorrubicinae cisplatina).
0
Agentes ciclo-inespmjicos.Esses agentes atuam em células que
686
O tratamento que envolve combinações de vários agentes
anticamzer aumenta a citotoxicidade para
as células cancerosas,
sem necessariamente aumentar a toxicidade geral
Por exemplo, o metotrexato,com toxicidadeprincipalmente
mielossupressora, pode ser usado em um esquema combinado
com a vincristina, que tem, como pet-El principal, a
neurotoxicidade.Os poucos fármacos que apresentam baixa
mielotoxicidade,como a cisplatina e a bleomicina, são bons
candidatos para esquemas combinados. O tratamento que
envolve combinaçõesde fármacostambém diminui a possibilidadede
desenvolvimento de resistência a agentes indi-
sucesso em alguns casos. Outra possibilidadeé a introdução,
na medula óssea que foi retirada, do gene mutado que
confere resistencia a múltiplos fármacos, de maneira que,
quando substituídas, as células da medula óssea (mas não
as celulas cancerosas) serão resistentes a ação citotóxica dos
fármacosanticáncer.
Como o leitor já terá percebido, nosso enfoque atual à quimioterapia
do cancer abrange certa mistura eclética de fármacos
e técnicas, todos traçados visando as células cancerosas
de modo seletivo. Já foi obtido algum progresso terapêutico
real, muito embora o "câncer", como doença (na
verdade muitas doenças diferentes com desfecho semelhante),
ainda não tenha sido derrotado e continue a representar
enorme desafio às futuras gerações de pesquisadores.
Nessa área terapêutica, provavelmente mais que em qualquer
outra, o debate a respeito do risco/benefíciodo tratamento
e da qualidade de vida do paciente assumiu papel
central, e ela continua a ser importante área de interesse.
Essas questões delicadas tem sido bastante exploradas por
Duric á: Stoclder (2001) e Klastersky á: Paesmans(2001).
A pesquisa por formas de terapia menos tóxicas é, certamente,
o mote central das iniciativasanticáncer, e muitos
novos fármacos ou novos esquemas combinados estão em
ensaio clínico ou nos estágios preliminares de desenvolvimento
(p. ex., Kurta et al., 2MB). A seguir, teremos uma
seleção de novos e diferentes enfoques ao tratamento do
câncer, que podem oferecer frutos ao longo da próxima
década.
Inibidores da angiogênese e de
metaloproteinase
As celulas tumorais produzem metaloproteinases e fatores
angiogênicosque facilitamo crescimento do tumor, a invasão
do tecido normal e as metástases. Visar a esses mecanismos
envolvidos nos daria fármacos que bloqueariam as metástases.
Diversos fármacos existentes já enfocam esse processo
(p. ex., bevacizumabe)e e provável que essa área seja desenvolvida
futuramente
Zümig, M., Hueber, Put-CI., Baum, W., Evan, G., 2001. Apoptosis
regulabors and theirrole in tumorigenesis. Biochim. Biophys. Acta
1551, F1-F37. (Revisão extensa que descreve os genes e os mecanismos
envolvidos na apoptose e resume as evidências de que a falha da apoptose
e un: prá-requisito para o desenvolvimento do câncer)
Terapêutica antineoplásica
Gottesmarl,MM., Fojo, T., Bates, SE., 2002. Multidrug resistance in
cancer: role of ATP-dependem transporters. Nat Rev. Cancer 2,
48-56. (Delineia os mecanismos celulares da resistência; descreve os
transportadores dependentes de ATP, enfatizandoaqueles envolvidos no
câncer humano; cogita sobre as estratégias para a reversão da
resistência)
Houghton, AN., Scheinberg, D., 2000- Monoclonal antibodv
therapies-a 'constant' threat to cancer. Nat. Med_ 6, 373-374.
(Artigo claro; diagrama muito útil)
Krause, D.S-, Van Etten, R., 2005. "Ijrrosíne kinases as targets for
cancer therapy. N. Engl- I. Med. 353, 172-187. (Excelente revisão
sobre as tirosinas quinases como alvos; bons diagramas e tabelas e um
estilo altamente legível)
Kurtz, ].-E., Emmanuel, Ac, Natarajan-Ame, S. et al., 2003. Oral
chemotherapyin colorectal cancer treatment: review of the literature.
Eur. J. Int_ Med. 14, 18-25.(Discute as novas condutas no cãncer
color-retal; tabelas boas que resumem os recentes avanços e ensaios
clínicos)
Norman,KL, Farassati,F., Lee, P.W.K.,2001. Oncolyticviruses and
cancertherapy.
688
TÓPICOS ESPECIAIS
seção a
Variação individual e
interação entre fármacos
CONSIDERAÇÕES seems
Este capitulo se destina a discutir as fontes de variações
entre os individuos (variação interindividual) e suas
respostas aos fármacos. A variação genética nos processos
farmacocinéticose na resposta farmacodinãmica
foi anteriormente discutida no Capitulo 11. Neste capítulo,
mencionaremos de forma breve alguns outros
fatores importantes responsáveis pela variação farmacológica,
incluindo idade, gravidez e doença,e descreverernos
detalhadamente os mecanismos por trás da
interação dos fármacos(i. e., a modificação da ação de
um fármaco por outro).
INTRODUÇÃO
A terapêutica seria consideravelmentemais fácil se as respostas
à mesma dose de um fármacofossem sempre
as mesmas.
Na realidade, a variação inter e mesmointraindiiridual é, com
frequencia, substancial. Os médicos precisam estar atentos as
fontes de tais variaçõispara prescrever os fármacoscom segurançae
eficácia.As variações podem ser causadaspor diferentes
concentrações do fármaco nos locais de ação ou pelas
diferentes respostas ã mesma concentração deste fármaco. O
primeiro tipo é chamado de variação farmacocinéticae pode
ocorrer devido a diferenças de abmrção, distribuição, metabolismo
e eliminação (Caps. 8 e 9). O segurado tipo e denominado
variação farmacodinâmica.
Em geral, a variação é quantitativa, no sentido de que
fármacoproduz o
efeito maior ou menor, ou age por período
de tempo longo ou curto, mesmo que exercendo qualitativamente
o mesmo efeito. Em outros casos, a ação é qualitativamente
diferente.Estes efeitos são corthrerzidoscomo reações
"idiossincrasias" (o Oxjfíird English Didiomzry define idiossincrasia
como "a constituição física peculiar para um indi-
víduo ou classe") e são quase sempre causados pelas diferenças
geitéticas ou imunológicasentre os indivíduos.
FATORE§ RESPONSÁVEIS seu¡
VARIAÇAO INDIVIDUAL QUANHTATIVA
ETNIA
Etnia significa "pertencer a determinada raça", e muitos
antropólogossão céticos quanto ao valor deste conceito (p. ex.,
Cooper et cri., 2003). Os cidadãos de muitas das sociedades
modernas são solicitados a definir sua raça ou etnia a partir
de uma lista de opções (p. ex., "branco", "negro", "mestiço",
"chinês", "asiático" ou "outras", em que todas essas opções
foram oferecidas pelo UI( Office of National Statistics para o
Censo Nacional de 2001). Os membros de tais grupos autodefinidos
chegam a compartilharalgumascaracterísticascom
base na herança genética e cultural, mas há, obviamente,
também, enorme diversidade dentro de cada grupo.
Apesar da simplicidade dessa classificação, ela pode dar
alguns indicadorespara a sensibilidadeaos fármacos (Wood,
2001). Um exemplo é a evidênciadiscutida no Capítulo 22, em
que afro-americanoscom
Varlação Individual
0 A variabilidadea um problema grave; se não for levado
em consideração, pode resultar em:
de eñcáoia
a
perda
-
- efeitos adversos inesperados.
o Os tipos de variabilidadepodem ser olassiñcrados oomo:
- fannacocinétioos
- famiacodinâmicos
- idiossinorásioos.
o As principais causas de variabilidadesão:
- idade
- fatores
- fatores
- estados
-
interações
genéticos
imunológicos (Cap. 5?)
patológioos (p. ex., doençasrenais ou hepátis)
entre fármacos.
IDADE
A principal razão pela qual a idade afeta a ação dos fármacos
é que a eliminação do fármaco é menos eficiente em bebês
recém-nascidos e em idosos, tanto que os fármacos comumente
pnoduzem efeitos maioria e mais prolongados nesses
extremos da vida Outros fatores relacionadoscom a idade, tais
como as variações na sensibilidade farmacodinãmica, são
sempre importantes com alguns fármacos.Fatores fisiológicos
(p. ex., reflexos cardiovascularu alterados) e fatores patológicos
(p. ex., hipotermia), comuns em pessoas idosas, também
influenciamos efeitos dos fármacos. A composição do corpo
muda com a idade; a contribuiçãoda gordura apresenta-se em
proporção maior na massa corporal na fase madura, com consequentes
mudançasno volume de distribuição dos fármacos.
Pessoas idosas consomemmais medicamentosdo que adultos
jovens e, portanto, a probabilidadede interação entre fármacos
(veja adiante) é também aumentada_ Para uma explicação
completa da terapia com fármacosem criançase idosos, veja,
irspectivamente, Fox 8: Balis (Cap. 23) e Abernethie(Cap. 24)
e Atkinson et ai., 2006.
adultos e cerca de 10 horas em bebês nascidos a termo. É
necessário, portanto, reduzir e/ ou espaçar as doses para
evitar toxicidade nos bebês prematuros.
A taxa de filtraçãoglomerular
EFEITO§ DA IDADE SOBRE A ELIMINAÇÃO RENAL
DOS FARMACOS
A taxa de filtraçãoglomerular (TFG) em recem-nascidos,normalizadapara
a área de superfície corporal, é somente cerca
de 20% do valor do adulto, e a função tubular também é
reduzida. Assim, a meia-vida de eliminação plasmática dos
fármacoseliminados por via renal é mais lenta nos neonatos
do que nos adultos (Tabela56.1). Nos bebês nascidos a termo,
a função renal aumentapara valores similares aos de jovens
adultos em menos de 1 semana e, na verdade, continua a
aumentaraté o máximo de em torno de duas vezes o valor de
adultos aos 6 meses de idade. O desenvolvimentoda função
renal ocorre mais lentamente em bebês prematuros. A imaturidade
nenal em bebês prematuros pode ter efeito importante
sobre a eliminação do fármaco.Por exemplo, em prematuros
recem-nascidos, o antibiótico gentamicina tem meia-vida
plasmáticade 18 horas ou mais, comparadocom 1-4 horas nos
Média ou faixa
de meia-vida (h)
Neonato a Adulto Idoso
termo'
Fármacosque são eliminados principalmente em
forma inalterada, na urina
Genlamicina 10 2
Lítio 120 24
690
Fármacosque são preferenclainenternetahollzadca
Diazepam 25-100 15-25 50-150
Fenitoina 10-30 10-30 10-30
Sulfamemaripiridaàra 140 60 100
'Ocorreu em prematuros cliarançasinda supuinras aos valores niños do
adulto.
(Dadas da Hsidsnbarg 1971 Rand function and ring action. Sarndsrs,
Ptrüdalptü; a Do||sry1991 'ITIsI-apaulics drugs. Church¡ Livingstnns,
Erlirhuryr.)
- ministerial¡
- diabetes
VARIAÇÃO INDIVIDUAL E l
_
(h)
plasmática
Mala-vida
120
CDÓ
Flg. 56.2
à
O 20 40 60 B0
Idade (anos)
Aumento da meia-vida plasmáticado
diazepam com a idade, em 33 pessoas saudáveis.
Observe a variabilidadeaumentada tanto quanto a meia-vida, com a
idade- (De Klotz U et al. 19?5 J Clin Invest 55: 347.)
EFEITOS DA GRAVIDEZ
A gravidez causa mudanças fisiológicas que podem influenciar
a distribuição do fármaco (Cap. S) na mãe e no feto. A
concentração plasmática materna de albumina é reduzida,
influenciando a ligação do fármaco ã proteína- O débito
cardíacoé aiunerttado,levandoà elevação do fluxosanguíneo
renal e da TFG, e ã eliminação dos fármacos. As moléculas
lipofílicas atravessam com facilidadea barreira placentária,
enquanto a transferencia de fármacos hidrofóbicos é lenta,
limitando a exposição do feto ao fármacodepois de uma dose
materna única. A barreira placentáriaexclui alguns fármacos
(p. ex., heparinasde baixo peso molecular;Cap. 24) de maneira
tão efetiva que eles podem ser administrados cronicamenbeã
mãe sem causar efeitos no feto. Contudo, os fármacostransferidos
ao feto são eliminados mais lentamente do que da
mãe. A atividade da maioria das enzimas metabolizadoras
no adulto.
dos fármacosno fígado fetal é muito menor do que
Além disso, os rins do feto não são uma via de eliminação
eficiente porque o fármaco eliminado vai para o líquido
amniótico, o qual e engolido pelo feto. Para um relato mais
completo, veja Striker ai: Prederiksen (Cap. 22) em Atkinson
et ai., 2006.
lidade bioquímicaespecífica ao fármaconos bebêjovens, na
realidade resulta do acúmulo tecidual de concentrações elevadas
de cloranfenicoldevido ã baixa conjugação hepática. O
cloranfenicolnão é mais tóxico para os bebês do que para os
adultos, contanto que a dose seja reduzida e levando-se isto
em conta. A baixa conjugação é também uma razão pela qual
a morñna (eliminadaprincipalmentecomo um glicuronídeo,
Cap- 41) não é usada como analgüiconas dores do parto, uma
vez que o fármaco transferido pela placenta tem meia-vida
longa no recém-nascidoe pode causar depressão respiratória
prolongada.
A atividade das enzimas microssõmicas hepáticas declina
lentamente (e de maneira muito variável) com a idade e há
elevação do volume de distribuição dos fármacos lipossolúveis,
porque a proporção de gordura corporal aumentacom o
avanço dos anos. O aumento da meia-vida do fármacoansiolítico
diazepam com o pausar da idade (Fig. 56.2) é uma consequência
disso. Alguns outros benzodiazepinicos e seus
metabólitos ativos mostram aumentos maiores na meia-vida
relacionadoscom a idade. Devidoao fato de a meia-vidadeterminar
o tempo de acúmulodo fármacodurante a repetição da
dose (Cap. 10), efeitos insidiosos, que se desenvolvem apos
dias ou semanas, podem ocorrer em idosos e ser atribuídos
equivocadamente aos problemas de memória relacionados
com a idade, em vez do acúmulo do fármaco. Os efeitos da
idade são menos marcantes para muitos outros fármacos,
porém, ainda que a meia-vida média possa não mudar muito,
é comum existir considerável elevação na variabilidadeda
meia-vida entre indivíduos com o passar dos anos. Isto é
importante, porque na população de idosos haverá alguns
mdixiíduos com taxas excessivamente reduzidas de metabolismo
dos fármacos,enquanto tais extremos não oconent com
tanta frequência na população de adultos jovens. Por esse
motivo, as autoridades que regulamentam os fármacos em
geral exigem estudos em pacientesidosos como parte da avaliação
dos mesmos.
VARIAÇÕES RELACIONADAS COM A IDADE NA
SENSIBILIDADEAOS FARMACOS
A mesma concentração plasmática de um fármaco pode
causar diferentes efeitos em pessoas jovens e idosas. Os benzodiazepínícos
(Cap. 43) exemplificam isto, causando mais
confusão e menos sedação nos idosos do que em pessoas
jovens; de modo similar, medicamentos hipotensores (Cap.
22) causam hipotensão postural com mais frequencia em
idosos do que em pacientes adultos jovens.
EFEITOS DAS DOENÇAS
Fármacosterapêuticos são prescritos para pacientes;assim, os
efeitos da doença na rmponsividade aos fármacos são muito
importantes na farmacologiaclínica. Considerações detalhadas
estão alem do escopo deste livro, e leitores interessados
devem então consultar um texto clínico,tais como os capítulos
sobre doença renal e hepática em Atkinson et al., Zfllõ. As
doenças podem causar variações farmacocirtéticasou farmacodinámicas.
Alterações comuns, tais como deficiencia renal
ou hepática, predispõem ã toxicidadepor causaram inesperadamente
efeitos intensos ou prolongados dos fármacoscomo
resultado do aumento da concentração do fármacoapós uma
dose padrão. A absorção do fármacotorrIa-se demorada em
condições que causemestase gástrica (p. ex, enxaqueca,
paiia diabética) neuro-
e pode ser incompleta em pacientes com má
absorção em virtude de doença ileal ou panlcreática ou de
edema da mucosa ilealcausadopor msuficienciacardíaca ou
síndrome nefrotica. A sindrmne nefrótica (caracterizada por
forte pnoteinúria, edema e uma concentração reduzida de
albuminano plasma)altera a absorção do fármacodevido ao
edema da mucosa intestinal; modifica a distribuição do fármacopor
meio de mudançasnas ligações ã albuminaplasmática;
e causa insensibilidadeaos diuréücos, como a furosemida,
que agem no mecanismode transporte iorúco na superfície
da mucosa luminal do epitélio tubular (Cap. 28), através
da ligação ã albuminano fluidotubular. O hipotireoidismoestá
associado ao aumentoda sensibilidadea muitos dos fármacos
amplamenteutilizados(p. ex., petidina),por motivos que são
idosas são
pouco compreendidos.A hipotermia (à qual pessoas
particularmente predispostas) reduz, de forma marcante, a
depuração de muitos fármacos.
Outras doenças que afetam receptores e mecanismos de
transdução de sinal (Cap. 3), embora raras, são importantes
porque ilustrammecanismos que podem comprovadamente
ter aplicação mais ampla. São exemplos:
o
doenças que influenciamos receptores:
gravis, uma doença autoimunecaracterizada
pelos anticorpos contra os receptores nicotínicos da
acetilcolina(Cap. 13) e aumento da sensibilidadea
agentes. bloqueadores neuromusculares (p. ex.,
vecurõiúo) e a outros fármacosque possam
influenciara transmissão neuromuscular (p. ex.,
rzni-ibiátioosaminoglitwideos, Cap. 50).
insipidus nçfrogêuituassociado ao cromossomo X,
doença caracterizadapor receptores anômalos do
hormônio antidiuretico (HAD, vasopressina) (Cap. 28) 691
-
hipercolesterolemiafrmiIiar,
-
pseudo-hipopamfíreoidismo,que
-
puberdade
6
o A variamo genética é uma importante fonte de variabilidade
iannacocinética.
0 Há muitos exemplos claros em que a variação genéli
influenciaa resposta aos fánnacos, 'ncluindoz
acetiladoresrápidosllentos (hldralazlna,procalnamlda,
lsonlazlda)
-
- variantes das colhesterases plasmáticas(srnrametbnlo)
polimorñsmo
- da hidroxilase(debdeoqulna).
0 No futuro, traçando-se o perlil do DNA do individuo (p. ex.,
para combinaçõesde polimoriismosde um único
nucleotídeo), será possivel antecipar a responsividade ao
fármaco.
Alteração fannacocinéticano(a):
6
o Absorção:
- eslase gástrica (p. ex., enxaqueca)
- má absorção (p. ex., esteatorreia na insuliciênoia
pancreática)
- edema da mucosa ileal (p. ex., insuficiência cardíaca,
sindrome nefrótica).
o Distribuição:
ligaçao
- alterada da proteina plasmática(p. ex., da
- barreira
fenltolna na instrliciênciarenal aônica)
hematoenoefálicaprejudicada (p. ex.,
penicilinana meningite).
o Metabolismo:
doença hepática
- a-ónica
hbolaennia.
-
0 Eliminação:
- insirliciânda
renal aguda elou crónica.
Alterações farmacodinãmicasem:
0 Receptores (p. ex., miastenia gravis, hipercolesterolemia
familiar).
o Transdução de sinal (p. ex., pseudo-hipoparatireoidismo,
puberdade precoce familiar).
0 Mecanismos desconhecidos (p. ex., sensibilidade
aumentada à petldlna no hipotireoidismo).
o Reações nocivas e, às vezes, fatais que ocorrem em
poucos individuos.
0 As reações podem ocorrer com pequenas doses.
9
0 Fatores genéticos podem ser responsáveis (p. ex.,
sensibilidadeà prlmaqulna, hipertennia maligna), embora
a causa seja pouco compreendida (p. ex., a depressão da
medula óssea pelo cloranfenlcol).
o Fatores imunolóçjcos também são hiportantss
(Cap. 57).
por adenomasfuncionais da tireoíde, que são
causados por mutações nos receptores de proteínas
G acoplados que resultam nos receptores que se
mantêm "ligados", mesmo na ausênciados
hormônios que são seus agonistas naturais.
sanções IDIOSSINCRÁSICAS
Reação idiossincrásica é um efeito qualitativamente diferente
e, em geral, nocivo do fármacoque ocorre em uma pequena
proporção de indivíduos. Por exemplo: o cloranfenicolcausa
anemia aplasíca em aproximadamenteum pacienteem 50.000
(Cap. 50). Em muitos casos, anomaliasgenéticassão as responsáveis.
A deficiência de G6PD e as porfirias hepáticas são
exemplos elucidativos disso (Cap. 11). A hipertermia maligna
é uma reação metabólica a fármacos,incluindoo suxametônio
e varios rmesfésiros inclmíánbs,e _jíírmrzcos mapawams. A suscetibilidadea
esses fármacos em indivíduosafetados é causada
pela anormalidadeherdada no canal de liberação de Ca” do
reticulo sarcoplasrnáticono músculo estriado, conhecido como
o receptor da rimwdina (Cap. 4).
Os mecanismos imunológicos evidenciam muitas reações
idiossincrásicas.A propensão a elas é determinada geneticamente
(Cap. 11). A questão é discutida com mais detalhes no
Capítulo 57.
INTERAÇÕES :uma FÁRMACOS
Muitos pacientes,sobretudo os idosos, fazemtratamentocontínuo
com um ou mais fármacospara doençascrônicas, como
hipertmsão,
692
o
e insertsibilidadeao HAD.
doençahereditária com
alteração nos receptores de lipoproteinas de baixa
densidade (Cap. 23); a forma (muito rara)
homozigõiica é relativamente resistente ao tratamento
com estatinas (que funcionamprincipalmenteatravés
do aumentoda expressão desses receptores), embora
a forma heterozigótica, que é muito mais comum,
responda bem ao tratamento com atatinas.
doenças que influenciamos mecanismos de transdução
de sinal:
se origina no
acoplamentoprejudicado de receptores com a
adenililciclase.
precocejirmilirrre hiperiireoidismo ocasionado
VARIAÇÃO INDIVIDUAL E
um fármaco(A) pode alterar a ação de outro (B) por
dois mecanismos gerais?
1. Modificação do deito farmacológicode B sem alterar sua
concentração no líquido intersticial (interação
farmacodinánrica).
2- Alteração da comentração de B que alcançaseu local de
ação (mteração farmacocinetica).
Para que tais interações sejam relevantes do ponto de vista
clinico, é necessário que a faixa terapêutica do fármacoB seja
estreita (i. e., que uma pequena redução no efeito leve à perda
um dos
de eficácia e/ou um pequeno aumentono efeito cause a toxicidade).
Para que as mteraçõafarmacocmeticassejam importantes
sob o aspecto clínico, é também necessário que
concentração-resposta a curva
do fármacoB tenha acentuadainclinação
(de forma que uma pequena mudança na concentração
plasmáticaleve ã substancial alteração no efeito). Para muitos
fármacos,essas condiçõesnão estão presentes: mesmomudanças
muito grandes na concentração plasmática de fármacos
relativamentenão tóxicos,como a penicilina,mostram pouca
probabilidadepara dar início a problemas clínicos, porque,
em geral, há margem de segurança confortável entre as concentraçõesplasmáticasconsequentes
de doses usuais e aquelas
que rüultam tanto em perda de eficiência quanto em toxicidade.
Muitos fármacos apresentam relações concentraçãoresposta
muito sensíveis e margem terapêutica estreita e, por
isso, as mterações. entre fármacos podem causar problemas
maiores, como, por exemplo, com fármacos antitrmnbuítítns,
antiamimitns, antíDirai-a e antiepiléiicos;lítio; e muitos antíneoplásícos
e fármacosimunossupressores.
INTERAÇÃO FARMACODINÂMICA
A interação farmacodinânúcapode ocorrer de muitas maneiras
diferentes (incluindoamiela discutida em Antugonísmodos
_fíímraais no Cap. 2). Há muitos mecanismos e é proxrável que
alguns exemplosde importânciaprática sejam mais úteis do
que tentar classifica-los.
o
o
Antagonistas de receptores B-adrenérgicos diminuem a
efetividade dos agonistas de receptores B-adrenérgicos,
como o salbutamol (Cap. 14).
Muitos diuréticos diminuem a concentração plasmática
de K' (Cap. 28) e, assim, predispõem à toxicidade da
digoxina e ã toxicidade com osjiímiacosantiarrítrrriws do
tipo IU (Cap. 21).
o A sildenafilainibe a isoforma da fosfodiesterase (tipo V)
que inativa o GMPc (Caps. 20 e 34); consequentemente,
ela potencializaos nitratos orgânicos, que
guanililciclase, ativam a
e pode causar l-Iipotensão grave em
o
pacientes que
usam esses fármacos.
Os ÍmlJIHlHES da monoumino-oxidaseaumentama quantidade
c
o
o
o
(p. ex., pelos antibióticos),a ação anticoagulante da
varfarina é aumentada_
O risco de sangramento, sobretudo do estômago,
causado pela varfarina é aumentadopelos fármacos que
causam hemorragia por mecanismos diferentes (p. ex., a
aspirina, que inibe a biossíntese do tromboxano A¡ das
plaquetas, o que pode prejudicar o estômago; Cap. 26).
As suyimamidas impedem a síntese de ácido fólico pelas
bactériase outros microrganismos; a trimetoprimainibe
sua redução a tetra-hidrofolato. Administradosjuntos,
os fármacostêm ação smergica importante no
tratamento da infecção por Pneumocystis (Cap. 53).
Pânmzcos anti-irfhmzatórios mio esteroidais (AlNEs; Cap.
26), como o ibupmfeno ou a indometacina,inibema
biossíntese de prostaglandmas,incluindo as
prostaglandmasvasodilatadoras/natriuréticasrenais
(prostaglandinaE1, prostaglandinaIl). Se administrados
a pacientes recebendotratamento para hipertensão, eles
causam aumentoda pressão sanguínea. Se forem
administrados a pacientestratados com diurelicos para
insuficiênciacardíacacrônica, podem causar retenção de
água e eletrólitos e, em consequência, descompensação
cardíaca?
Antagonistas do receptor H, de histanúna, como a
prometazina, costumam causar sonolürcia como efeito
adverso. Isto é ainda pior se tais fármacos são ingeridos
com álcool,o que pode levar a acidentes no trabalho ou
no trânsito.
INTERAÇÃO FARMACOCINÉTICA
delimitam a farmaco-
Todos os quatro maiores processos que
cinetica absorção, distribuição,
- metabolismo e eliminação
ser afetados pelos fármacos.Alguns dos mecanis-
podem
-
mos mais importantes são citados aqui,com exemplos.
ABSORÇÃO
A absorção gasta-intestinal é diminuída pelos medicamentos
que inibemo esvaziamento gástrico, como a atropina ou narcóticos,
ou aceleradapelos medicamentosque aceleramo esvaziamento
gástrico (p. ex., a metoclopranúda; Cap. 29). Por
outro lado, o fármacoA pode interagir com o fármaco B no
intatino de maneira a
o
mradrenérgicos e interagem perigosamente com alguns
fármacos,tais como a efedrina ou a tiramina, que liberam
a norepinefrinaarmazenada.Isto pode ocorrer também
com alimentos ricos em tiramina - sobretudo queijos
fermentadoscomo o (Ínmembert(Cap. 46).
A varfarina compete com a vitamina K, impedindo a
síntese hepática de vários fatores de coagulação (Cap.
24). Se a produção de vitamina K no intestino é inibida
'Uma terceira categoria de interações farmacêuticasprecisa ser
mencionada, na qual os fármacosinteragem in vitro de modo que
um ou ambos sejam inativados-Não estão envolvidos principios
farmacoló cos, apenas princípios químicos. Um exemplo é a
formação e um complexo entre o tiopental e o suxametônio, que
não podem ser misturados na mesma seringa. A heparina e
altamente carregada (eletricamente) e interage, dessa forma, com
muitos fármacosbásicos; ela e algumas vezes utilizadapara
conservar vias intravenosas ou cânulas abertas e pode inativar os
fármacosbásicos se eles forem injetados sem antes lavar a via com
solução salina.
introdução do segundofármaco"deslocador".Hámuitas consequências
de potencial importancia clínica, como se segue:
o Toxicidade devido ao aumentotemporário na
concentração do fármacolivre antes de ser alcançadoo
novo estado de equilíbrio.
o Se a dose foi ajustada de acordo com os valores da
concentração plasmáticatotal, devera ser levado em
conta que a faixa de concentração terapêutica desejada
será alterada pela coadministração de um fármaco
deslocador.
o Quando o fármacodeslocador reduz adicionalmentea
eliminação do primeiro, de tal modo que a concentração
livre seja aurrtentada não somente de maneira aguda,
mas também de forma crônica ao novo estado de
equilíbrio,pode seguir-se toxicidade grave.
Embora muitos fármacos tenham apreciável afinidade pela
albumina plasmática (Cap. S) e, portanto, possam ter potencial
de interagir neste sentido, há poucos exemplos de interações
importantm do ponto de vista clínico deste tipo. Fármacos
ligados a proteina que são administrados em dose suficientemente
elevada para agir como agente do deslocamento
incluem várias sulfmamidas e hidrata de cloral; o ácido tricloroacetico,
um metabólito do hidrato de cloral, liga-se fortemente
ã albumina plasmática.O dalocamento da bilirrubina
da albumina por tais fármacosem neonatos prematuros ictéricos
teria desastrosas consequencias clínicas: o metabolismo
da bilirrubinanão está desenvolvidono fígado prematuro e a
694
VARIAÇÃO INDIVIDUAL E
pmtromblna
(s)
de
Tempo
6
Fármacots)quo causam] inibição
Probanacida
Suiiimpirazom
Feniibuiazona
&riionamidas
Aspirina
Diursiicos iñzidicos
lndomotacirn
Vermont
Amiodaroro
Quiniciwa
Indomsiacim
Aspirina
FármacosanIi-iniiamaiúrioe
rio estamidais
Fánnacois)afotadots)
Peniclirn
Azidutinidha
hrlomeiaciro
Digoxina
Furoasmim(fmssmida)
Montante
NoiadaRevisão: Onunedofánnaooaspiitatomar-sedemofannazoióyw
livra mos os 100 mos de sua síntese [ácido acetilsaliiiizo).
houver dúvida sobre a possibilidadede interação, o melhor e
fazer uma pesquisa especifica sobre essa possibilidade(p. ex.,
no British National Fonnuiary, que possui um inestimável
apêndicesobre interações entre fármacos,trtdicaruio quais são
de importânciaclinica conhecida).
Efeitos hemodínãmicos
Variações no fluxo sanguíneo hepático mfluemziama taxa de
inativação dos fármacos sujeitos ao eactaenso metabolismo
hepático pré-sistêmico (p. ex., a lidocaina e o propranolol). O
débitocardíacoreduzido diminui o fluxosanguíneo hepático;
logo, fármacos que reduzem o débitocardíaco, como o propranolol,
reduzem a taxa de metabolismo da lidocairla por
meio desse mecanismo.A depuração da lidocainapelo fígado
aproxima-se de 100% e a medição da eliminação da lidocaina
vem sendo utilizadapara estimar o fluxo hepático da mesma
maneira que a eliminação do ácido p-amino-hipíirico (PAH)
vem sendo utilizada para estimar o fluxo sanguíneo renal
(Cap. 9).
ELIMINAÇÃO oo FÁRMACO
Os principais mecanismos pelos quais um fánnaco pode
afetar a taxa de eliminação renal de outro são por:
o
o
o
0 Elas são muitas e variadas: se esliver em dúvida,
pesquise mais.
o As interações podem ser fannacodinâmicasou
fannaoodneiicas.
0 As interações fannacodinámssão, oom frequência,
prsvisiveis a parti' das ações dos fánnaoos que hieragsm.
o Ae interações fannacocineiicaspodem envolver efeitos
sobre:
-
absorção
disiriauição(p. ex., oorrpetímo pela ligação à proteina)
metabolismo hepático (indução ou inibição)
eliminação renal.
alteração da ligação com a proteína e, em consequência,
da filtração
inibiçãoda secreção tubular
alteração do fluxo da urina e/ou do pH urinário.
inibiçãodo secreção tubular
A probenecída(Cap. 28) foi desenvolvida para
696
Sproule, BA., Hardy, BG., Shulmart, KI., 2000. Díñerettfial pharmacokinelics
in elderly patients. Drugs
VARIA
SEÇÃO a
PICOS ESPECIAIS
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Neste capitulo, comemoramos os efeitos nocivos oausados
por famtacos,tanto dentro do contexto do uso terapêutico-
denominadosreações adversasaos fármacos,
quanto em relação a superdosagem. A classificaçãodas
reações adversasé considerada,seguida pelos aspectos
tóxicos do fármaco: testes de toxicidade na desenvolvimento
dos fármacos, mecanismos gerais de lesão e
marte celular induzidos por toxinas, mutagênese e carcinogênese,
teratogênese e reações alérgicas.
INTRODUÇÃO
É de Paracelsus, alquimista do seculo XVI, o credito pelo
aforismo de que
todos os fármacos são 'venenososz "... a
dosagem faz com
àiue
seja veneno ou remédio." Atualmente,
os efeitos tóxicos
os fármacoscontinuam e ser clinicamente
relevantes no contexto da super-dosagem deliberada (o autoenvenenamento
conta por aproximadamente 10% dos casos
de atendimentode emergenciano Reino Unido; em contraste,
o mvenenamentohomicida, obviamente importante, é extremamenteraro
.
Al indivíduos suscetíveis podem experimentar
toxic¡ ade associada ã dosagem, mesmo na dosagem
terapêuiica; algumas dessas suscetibilidadessão determinadas
pela genética, e na clínicajá estão sendo utilizadostestes
genômicos com o objetivo de evitar tais danos (Cap. 11).
Testes rigorosos em animais (ver adiante),incluindo testes
de carcIn'ogenicidade, teratogeniycidadee
'
de toxicidade ór 'oespecífica,
estão sendo realizados com os novos
fármaco-fã em
potencial durante o seu desenvolvimento (Cap. 60), o que, em
muitos casos, leva ao abandonodo composto antes que este seja
testado em humanos. Tais estudos de toxicidade em animais
compõem um pacote de informações rotineiramente submendas
as agendas de regulação de fármacos,quando se requisitar
sua aprovação para comercialização de um novo fármaco. Ás
vezes, esses estudos focalizam-se em um órgão em especifico,
cuja função pode ser monitorada prospectivamente durante os
estudos em humanos. Contudo, muitas vezes ocorrem efeitos
nocivos durante o uso terapêutico, em geral em decorrência de
erros de prescrição, mas também podem ocorrer devido a
efeitos tóxicos ema-gentes que não foram determinados em
698
Foi dificilprovar esse efeito e somente quando estudos controlados
com placebosforam realizadospara outra indicação
(na mperança de que inibidores da COX-2 possam prevenir
câncer de intestino) é que se pode confirmar, sem dúvidas, a
ação pró-trombótica.
EFEITOS ADVERSOSNÃO RELACIONADOS
com A PRINCIPAL AçAo FARMACOLÓGICA
oo MEDICAMENTO
Efeitos adversos não relacionadoscom a principal ação farmacológica
podem ser previsíveis quando um fármacoé tomado
em dose¡ excessivas, como, por exemplo, a hepatotoxirzidade
pelo paracetamol (ver adiante), ou zumbido induzido por
aspirina, ou, então, quando a suscetibilidadeaumenta, como
no caso de gravidez ou por alteração predisponente, tal como
a deficiênciada glicose-6-fosfatodeidiogenaseou umamutação
no DNA nútocondrial (Cap- 11).
Reações idiossincrãticasimprevisíveisgeralmentetêminício
devido a um metabólitoquimicamenterest-ivo e não ao fármaco
parental- Exemplm desse tipo de RAFs, que muitas vezes são
de natureza imunológica, incluem necrose hepática e renal
induzidapelo fármaco,supressão da medula óssea, carcinogênese
e desenvolvimento fetal deficiente. Os efeitos adversos
foram mencionados em
imprevisíveis, raros, porem graves,
capítulos anteriores, incluindoanemia falciforme associada ao
cloranfenicole anafilaxiacom o uso de penicilinaAs reações
idiossinmátims são chamadas do tipo B ("bizarras")na classificação
de Rawlins B: Thomson (1985). Em geral, são graves
esuaeacistàmiaé
dos fármacos.
- casocomrárionãosaiamreconhecidzmimportante
para se estabelecer a segurança
T Se a incidência de un1a reação adversa é de um em 6.000
pacientes expcstos, cerca de 18.000 pacientes teriam que ser
expostos ao fármaco para que três eventos ooorressem, e em homo
do dobro desse número para que tres eventos fossem detectados
e tivessem sua pomível relação com o fármaco reconhecida e
relatada, mesmo que não houvesse nenhum histórico de incidência
para o evento em questão. Consequentemente,tais reações não
podem ser excluídas por testes clínicos em fase inicial [o que
poderia, usualmente, exporapenasalgum milharesde 'Indivíduos
ao fármaco),e a associação pode vir à tona somente após anos de
uso, havendo, portanto, a necessidade de monitoramento continuo
pelas agênciasreguladorasapós o
700
maca (o oposto da toxicidade) só pode ser estabelecida
durante o uso em humanos-
MECANISMOS GERAIS os LEsÀo E MORTE
CELULAR INDUZIDAS POR TOXINAS
Concentrações tóxicas de fármacos ou de seus metabólitos
podem causar necrose; no entanto, a morte celular programada
(apoptose Cap. 5) é cada vez mais reconhecida como
sendo de grandeimportância,sobretudona toxicidadecrônica
(ver, p. ex., Pirmohamed, 2MB).
Metabólitos quimicamente reativos podem formar ligações
covalentes com moléculas-alvoou altera-las por
meio de
mterações não covalentes. O fígado é importantíssimo no
metabolismo dos fármacos (Cap. 9) e os hepatócitos são
expostos a concentrações elevadas de metabólitos nascentes.
Os fármacos e seus metabólitos polares são concentrados no
liquido tubular renal à medida que a água é reabsorvida,
estando os túbulos renais, portanto, expostos a concentrações
mais elevadas que os outros tecidos- Além disso, os mecanismos
vasculares renais são críticos na manutenção da filtração
glommular e vulneráveis a fármacos que interfiram no controle
da contratilidade arteriolar aferente e eferente. Vários
medicamentoshepatotóxicos(p. ex., paracetamol)são também
neñotóxicos. Por consequência, lesões hepáticas ou renais são
razões comuns para o abandono do desenvolvimento de fármacos
durante os testes de toxicidade.
INTERAÇÕES NÃO COVALENTES
7 Os metabólitos reativ podem estar envolvidos em muitas
interações relacionadas,potencialmente citotóxicas e não covalentes,
incluindo:
o
o
o
o
per-oxidação de lipídeos
geração de espécies realivas de oxigênio tóxicas
reações que causam depleção da glutationa(GSI-l)
modificação de grupos sulfidrila.
Peroxidoção de lipídeos
T A peroxidação de lipídeos insaturados pode ser iniciada por
metabólitosreativos, bemcomo por espécies reativasde oxigênio
(Ver adiante)- Radicais peróxido de lipídeos (ROCY) podem produzir
hidroperóxcidos de lipídeos (ROOI-F) que, por sua vez,
produzem mais radicais peróxido de lipídeos. Essa reação em
cadeia - cascata peroxidativa pode,
-
por Em, afetar muitos
dos lipídeos de membrana. Mecanismos de defesa, como, por
aremplo, GSH peroxidase e vitamina E, protegem contra tais
reações. A lesão celular é resultado de alterações na permeabilidade
da membrana ou de reações de produtos da peroxidarção
de lipídeos com proteínas.
Espécies reativa: de oxigênio
'I' A redução do oxigênio molecular ao ãnion superóxido (Of.)
pode ser seguida pela conversão enzimática a peróxido de hidrogênio
(l-LOJ, radicais hidroperóxido (HCO) e hidroxila(OH'),
ou a oxigênioreativo isolado_ Essas espécies reativas de oxigênio
são citotóxicas, tanto diretamente, quanto pela peroxidação de
lipídeos (ver anteriormente),e importantes na excitotoxicidadee
na neurodegeneração (Cap. 39, Fig. 39.1)-
Depleção do glutotíono
7 O ciclo redutivo do GSH protege a célula do estresse oxidativo.
O GSH pode ser depletado pelo acúmulode produtos oxidativos
normais do metabolismocelular ou pela ação de produtos quimicos
tóxicos. Normalmente, ele é mantido em um par redulivo
com seu dissulfeto, GSSG. Espécies oxidativas convertem (EH
em GSSG e o CSH é regenerado pela GEG redutase dependente
de NADPH. Quando o @H celular diminui para aproximadao
A lesão/norte oelular induzida por fánnaoos é, em geral,
causada por metabólitos reativos deles, envolvendo interações
não oovalentes elou oovalentes com moléculas-alvo.
A morte celular é quase sempre 'autoinfligida',via
ativação da apoptose.
o As interações não oovalentes incluam:
peroxidação Iipldi via reação em cadeia
geraào de espécies reativas de oxigénio citotóiricas
depleção da glulationareduzida
modillcaçãode grupos sullidrilaem enzimas-move
(p. ex., Oak ATPase)e proteínas estruturais.
Interações covalentes. por exemplo, a formado de
complexo entre um metabóliho do paraoetamol (NAPBQI:
N-aoelil-p-benzoquinonaimina) e macromoléoulas
celulares (Fig. 57.1). A ligação oovalente a uma proteína
pode produzir um imunógeno; a ligação ao DNA pode
causarcarcinogénese e teralogãnese.
mente 20%-30% do normal, a defesa celular contra compostos
tóxicos é prejudicada, podendo resultar em morte celular.
Modificação de grupos sulfidrilu
T A Irlodificação de grupos sulfidrila pode ser produzida por
espécies oxidativas que os alteram reversivelmente, bem como
por interações covalentes. Grupamentos sulfidrilalivra desempenham
papel decisivo naatividadecatalíticade muitas enzimas.
Alvos importantes para a modificação da sulfidrila por metabólitos
reativos incluem a proteína do citoesqueleto actina, a GSH
redutase (ver anteriormente) e as ATPases transportadoras de
Ca” na membrana plasmática e no retículo endoplasmálico.
Estas mantém a concmtraçãocitoplasmãlicade Ca” em aproximadamente
0,1 umolj'l contra a concentração extracelular superior
a 1 mmol/l. O aumento sustentado no Ca** celular ocorre
com a inativação dessas enzimas (ou com o aumentoda permeabilidadeda
membrana;ver anteriormente) e isto compromete a
viabilidadeda célula. Processos letais que levam à morte celular
após a sobrecarga aguda de Ca”incluem a ativação de enzimas
degradalivas [proteases noutras, fosfolipases, Hidonucleases) e
proteínas quinases, lesão mitocondrial e alterações no citoesqueleto
(p. ex., modificação da associação entre a actina e proteínas
que a ela se ligam).
INTERAÇÕES COVALENTES
Os alvos para a interação covalente incluemo DNA, proteínas/
peptídeos, lipídeos e carboidratos. A ligaráo covalente ao DNA
é mecanismobásico de produtos químicos mutagàúcos; isto é
consideradomais adiante.Muitos produtos químicosnão mutagenicos
também formam ligações covalentes com macromolécolas,
mas a relação entre eles e a lesão celular não está complelonas-ntecompreendida.Por
exemplo,o inibidorda colinestaase
paroxano (metabólito ativo do
Dose tóxica
de paracetamol
GSH
hI-aoetiI-pbenzoquinonaimina
(NAPBOI)
Oxidação de grupos SH
' nas Ga** ATPase celulares
Complexo
NAPBQl-GSH
Complexos
NAPBQIproteínas
Peroxidação
de lipídeos
Aumento
sustentável
na [Caali
Depleção do GSH
Penneabilidade
da membrana
aumentada
Estresse oxidativo
Estimulação das
enzimasdegradativas
ativadas por Ga**
MORTÊÊELULAR 1;
_
Flg. 57.1
Mecanismos em potencial de morte das células hepáticas resultante do metabolismodo paraoetamol em
N-acetil-p-benzoquinonaimina (HAPBQI). GSH, glutationa. (Com base em dados de BoobisA R el' ai. 1969. Trends Fharmaool Sci 10:
275-280 e Nelson S D, Pearson P G 1990 Annu Rev Phannaool Toxiool 30: 169.)
liberadapor células hepáticas lesadas). O paracetamol,a iproniazída
e o halotano causamhepatotovdcidade pelos mecanismos
de lesão celular descritos anteriormente. Diferençasgeneticas
no metabolismo dos fármacos(Cap. 11) foram consideradas
em alguns casos (p. ex., isoniazidae feniboirta). Anomalias
leves da função hepática induzidaspor fármacosnão são incomuns,
mas o mecanismo de lesão ao fígado é quase sempre
incerto (p. ex., catarina; Cap. 23). Nem sempre é necessário descontinuar
um fármaco quando tais anomalias laboratoriais
brandas ocorrem, mas o aparecimento de cirrose como resultado
do tratamento de longo prazo com baixas doses de metolrexato,para
artrite ou psoríase (doençaque causa descamação
cronica da pele, de causa desconhecida e que, em geral, é
branda,maspode raramenteser bastantegrave?,implicamaior
promoção. A hepatotoxicidade de um tipo diferente, denominada
icterícia obstrutiva reversível, ocorre com a clorpromanina
(Cap. 45) e andrógertos (Cap. 34).
A hepatobondcidade causada pela superdosagem de paracelamol
ainda é causa de morte comum apos autoenverteitamento.
Háuma revisão no Capítulo 26. Como a maneira de o
corpo lidar com esse fármacoexemplifica muitos dos mecanismos
gerais de dano celular descritos anteriormente, a hisbória
é levantada aqui. Com doses tóxicas de paraoetamol, as
enzimas que catalisam as reações de conjugação normais estão
saturadas, e oxidases de funções mistas convertem o fármaco
6
0 Os hepatócitos são expostos a metabólitos reativos de
fánnaoos à medida que eles são fonnados por enzimas
P450.
o A lesão ao fígado é produzida por tivemos mecanismos de
agressão celular; o peracelannol examplifi muitos deles
(H9. 57.1).
o Alguns fánnaooe (p. ex., clorpromazlna) podem causar
icterícia oolestática reversível.
o Mecanismos imunológicoe algumas vezes estão
envolvidos (p. ex., Inlotano).
nometabólitoreativoN-acetil-p-bertzrquirmonaiminamAPBQl).
Como foi explicadonos Capítulos 9 e 56, a toxicidadedo paracetamol
está aumentada em pacientes nos quais as enzimas
P450 foram induzidas, por exemplo, pelo consumo excessivo e
crônico de álcool.A NAPBQI
*Os fãs dc Dennis Potter vão lembrar do protagonista do drama
televisivo 'D12 s~ingíng Detective; Potter foi, ele mesmo, atingido pela
forma mais grave da doença.
Causa
Principd ação farmacológica(r. e., iribiçãoda biossintese de pmsragrandna)
Não relacionadacom a principal ação farmacológica(nefrileintersticial
do tipo alérgica).
Nãosesaheseesláreladonadaounãocomapnnpelaçaofarmacolódoa
(MWM PN WWW)
(Armindo da Munay E Bratar1993.]
A lesão ao fígado também pode ser produzida por mecanismos
imunológicos (ver adiante),que tem sido implicados,
particularmente, na hepatite pelo halotano (Cap. 40).
N EFROTOXICIDADE
A nefrotoxirzidade induzida por fármacos é situação clínica
comum: fármacosanti-inflamatóriosnão esteroidais (AINÊs)
(Tabela57.1) e inibidoresda enzima conversora de angiotensina
(ECA) estão entre as causas mais frequentes de precipitação
da insuficiência renal aguda. Em geral, isto é causado
pelas principais açõa farmacológicas desses fármacos que,
apesar de bem tolerados em pessoas saudáveis,causam insu-
702
0 A mutagênese envolve a modilicação do DNA.
0 A mutação de pmto-onoogenes ou genes eupreseores de
tumores leva à carcinogãnese. Em geral, e necessária
mais de uma mutação.
0 Fámtaooe são causas relativamente incomuns (mas não
sem hoorláncia) de defeitos congênitas e cânceres.
6
proteína enxrolvida na regulação do crescimento. Em geral, é
necessária mais de uma mutação em uma celula para que se
o Os cercinógenos podem ser:
genotórdoos,
-
ou seja, causando mutações diretamente
(carcinógmos prirrtários) ou após a conversão em
metabólitos reativos (carchógenos secundários)
epigenélicoe,
-
ou seja, aumentandoa possibilidadede
um mutageno causarcâncer, embora não sejam, eles
mesmos. mutagànicos.
o Novos fánnacosestão sendo testados para mutaganicidade
e carcinogenicidada.
o O principal teste para mutagenicidade mede a notação
reversa, em meio livre de trislidina, de um mutante de
Salmonella typhimuntrm (que, ao contrário de sua fomra
selvagem, não pode crescer sem histidina) na presença de:
substancia química a ser testada
- da
- de um preparado de enzimas micmssomais hepáticas
para gerar metabólitos reativos.
o O crescimento da colónia indica que a mutagénese
ocorreu. 0 teste é rápido a barato, mas ocorrem alguns
falso-positivos e falso-negativos.
o Teste para carcinogenicidade:
- envolve
- é
- não
a dosagem crônica de gmpos de animais
caro e demorado
6
existe teste que realmente sirva para ctarcinógenos
epigenélicos.
evidências equivocadas a respeito da carcinogenicidade do
fármacotstado, tornando difícil para a indústria e para as agências
reguladoras decidirem o posterior desenvolvimento e o possível
licenciamentode um produto. Nenhum dos tales descritos
até agora pode, de maneira confiável, detectar carcinógmos epigenéticos_
Para faze-lo,é necessário medir o efeito da substância
testada na produção de tumores com doses-limite do agente
genotóxíco. Tais testes ainda es tão sendo validados.
São conhecidos poucos fármacosterapêuticos que aumentam
o risco de câncer, sendo os grupos mais importantes aqueles
que agem no DNA, ou seja, fármacosczitotóxicos e imtmossupressores
(Caps. 55 e 26, respectivamente)e hormôniossexuais
(p. ex., estrógenos, Cap-
Agente
Talidomida
Penicilamina
Vufarina
Corlicostaroides
Andnógenos
Estrógenos
Estilrestrol
Fenitoina
Valproatro
Carhamazepina
Fármacoscitoloxioos
(especialmente antagonistas do
folato)
Aminndionsldeos
Tetradclina
Etanol
Retinoides
lnllidores da enzima
conversam de angiotensina
Efeltols)
Fooomelia, defeitos cardíacos, alresia do intestino etc
Pele frouxa etc
Nariz em cela; cresmentro retardado; defeitos nos membros.
olhos, sistema nervoso central
Fenda palatina e tarata congênita
-
Nlascuinização em mulheres
Atroña testicular em homens
ou do ooIo memo
Fenda palatinallabial,microoefalia. retardamento mental
Defeitos do tubo neurd (p. ex., espinha blñda)
Relardo do crescimento da cabeçado feto
Hidrooefalia,fenda palalira, defeitos do tubo neural etc
Surdez
orescinento ósseo prejudicado
Sindrome alcoólica fetal
Hidrooefaliaetc.
Oligo-hidrâmnio, insuñciénda renal
rara
Adennse vaghal em fetos famintos, e também câncer vaginal
704
Estágio
Período de gestação em
humanos
Principais processos
celulares
afetado por
Formação do blasmdslo
Organogénese
0-16 dias
17-60 dias mrcximadamente
Divisão celular
Fármacosdbióxicos,ücnol i?)
Histogénese e
maturação funcional
60 dias até o fml
MFármacnsdiversos (p. ex., álcool, nicotina,
fármacosantitireoidancs, eslercides)
que se desenvolveria normalmente. Exemplos de fármacos
que afetam o desenvolvimentofetal de maneiraadversa estão
assinalados na Tabela57.2
Sabe-se que agentes externos podem afetar o desenvolvimento
fetal desde a década de 1920, quando se descobriu que
a radiação X durante a gravidez causavamalformaçõesfetais.
A importancia da infecção por
rubéola foi reconhecida duas
os fármacos
décadas mais tarde, mas apenas em 1960 é que
passaram a ser vistos como agentes causadores da teratogênese:
a experiàmia chocante com a talidomida levou à reavaliação
amplamentedifundidaquanto ao uso clínico de muitos
outros fármacos e ã criação de entidades reguladoras de fármacos
em muitos paises. A maioria dos defeitos congênitas
(cerca de 70%) ocorre sem o reconhecimentode qualquer fator
causal. Acredita-se que a exposição a fármacos ou a substâncias
químicas durante a gestação seja responsável por apenas
1% de todas as malformações fetais. Essas malformaçõessão
comuns; portanto, os números absolutos de criançasafetadas
são substanciais.
MECANISMO DA TERATOGÊNESE
A época da lesão teratogênica em relação ao desenvolvimento
fetal é critica na determinação do tipo e da magnitude do
dano. O desenvolvimento fetal em mamíferos passa por tres
fases (Tabela57.3):
1. formação do blastocisto
2. organogênese
3. histogênese e maturação da função.
A divisão celular é o principal procaso que ocorre durante a
formação do blastocisto. Durante essa fase, fármacospodem
destruir o embriãopela inibiçãoda divisão celular, mas, ocortendo
sua sobrevivência, seu subsequente desenvolvimento,
em geral, não parece ser comprometido. O etanol é exceção,
afetando o desenvolvimento neste estágio inicial (Cap. 48).
Os fármacos podem causar malformações grosseiras, se
administrados durante a organogênese (dias 17-60 em humanos).
A organização estrutural do embrião ocorre em sequência
bem definida: olhos e cérebro, esqueleto e membros,
coração e vasos maiores, palato e sistema urogenital. O tipo
de malformação produzida depende da epoca de exposição
ao teratógeno.
Os mecanismos celulares através dos quais substâncias
teratogênicasproduzem seus efeitos não são bem compreendidos-
Há sobreposição considerável entre mutagenicidade e
teratogenicidade.Em uma grande pesquisa, entre '78 compostos,
34 eram tanto teratogênicosquanto mutagênicos, 19 eram
negativos em ambos os testes e 25 (entre eles, a talidomida)
eram positivos em um, mas não no outro. A lesão ao DNÀ é
importante, mas, como na carcinogênese, não é o único fator.
O controle da morfogenese é mal compreendido; derivados
de vitamina A (retinoides) estão envolvidos e são teratógenos
potentes (Ver adiante). Teratógmos conhecidos também
incluemmuitos fármacos(p. ex., metotrexatoe fenitoína) que
não reagem diretamente com o DNA, mas que
inibem sua
síntese pelo seu efeito no metabolismo do folato (Cap. 25). A
administração de folato durante a gravidez reduz a frequencia
tanto de malformações espontâneasquanto as induzidas
por fármacos,sobretudo defeitos do tubo neural.
0 feto depende do suprimento adequado de nutrientes
durante o estágio final da histogêitese e da maturação funcional,
e seu desenvolvimento é regulado por vários hormônios.
Neste estágio, malformaçõesestruturais grosseirasnão surgem
a partir da exposição a mutágenos, mas fármacosque interfiram
no suprimento de nutrientes, ou no meio hormonal,
podem apresentar efeitos deletérios no crescimento e no
desenvolvimento. A exposição de um feto feminino a andrégenos
a esta altura pode causar masculinização. Nos anos
1950 (por motivos infundados),o estilbeslrolfoi comumente
administrado a mulheres grávidas com histórico de aborto
recorrente, e ele causadisplasiada vaginano bebêe incidência
elevada de carcinoma da
vçglna em adolescentes e jovenspor
volta dos 20 anm de ida e. A angiotensina II representa
importante papel nos estágios mais avançados do desenvolvimento
fetal e no funcionamentorenal do feto, e inibidores
de ECA e antagonistas dos receptores de angiotensina "sartanas")
causam oligo-hidrãmnios e insuficiência renal, se
administrados durante essa fase da gravidez, e malformações
fetais, se administrados mais cedo.
TESTE PARA TERATOGENICIDADE
O desastre com a talidomida trouxe de maneira dramática a
necessidade de testes de rotina para teratogenicidade em
novos fármacosterapêuticos.A avaliação da terato 'cidade
em humanos é um problema particularmente difícilpor inúmeras
razões.Uma delas é que a taxa de malformação"espontânea"
e elevada (3%-10%, dependendo da definição de malformação
significativa) e muito variável entre diferentes
regiões, grupos etários e classes sociais. São necessários
estudos em larga escala, que consomem muitos anos e muito
dinheiro para serem realizados, além de levarem a resultados
sugestivos, e não conclusivos.
T Estudos utilizandocélulas-troncoembrionáriaspara avaliação
da toxicidadeno desenvolvimento têm-se mostrado promissores
(ver Bremer &
2004, para revisão sob o ponto de vista
regulador). Métodos in vitro, com base na cultura de células,
órgãos ou embriõesinteiros, não foram, no entanto, desenvolvidos
até o momento, a ponto de predizer satisfatoriamattea teratogêne-se
in IFÍUO, e a maioria das agendas reguladoras requer
testes de teratogmicidadeem roedores e mais
706
ALGUNS TERATÓGENOS DEFINITIVOS E PROVÁVEIS
EM HUMANOS
Embora se tenha descoberto que muitos fármacossão teratogênicos
em graus variados em experiênciascom animais,relativamentepoucos
são sabidamenteteratogênicosemhumanos
(Tabela 572). Alguns dos mais importantes são discutidos a
seguir-
Toliclomida
Em dosagens terapêuticas, a talidomida é virtualmente única
na produção de praticamente 100% de bebês malformados
quando administrada nas primeiras 3 a 6 semanas de gestação.
Foi introduzida em 1957, como hipnoticoe sedativo, com
a característica especial de ser muito menos prejudicial em
superdosagens que os barbitúricos, sendo, inclusive, recomendada
para uso apecifico durante a gravidez (com a propaganda,
"o hipnótico seguro") Ela foi submetida ao teste de
toxicidadeaguda apenas em ratos, que são rmistentes à tera-
as células
togenicidadeda talidomida (provavelmenteporque
embrionárias de camundongos têm niveis maiores de glutationa
do que as de humanos; Knobloch et ai., 2008). A talidomida
foi comercializada em larga escala e com sucesso, e a
primeira suspeita de sua teratogenicidadesurgiu no inicio de
1961, através de relatos de súbito aumento na incidência de
focomelía. Essa anomalia ("membros de foca") consiste na
ausênciado desenvolvimento dos ossos longos dos braços e
das pernas e era, até aquele momento,virtualmente desconhecida.
Mas, àquela altura, cerca de um milhãode comprimidos
já estavam sendo vendidos diariamentena AlemanhaOcidental.
Relatos de focomelia vieram simultaneamente de Hambursgo
e Sidney,sendo feita, então, a conexão com a talidomida.
O fármaco foi retirado do mercado no final de 1961,
quando a estimativa era a de 10 mil bebês nascidos com malformação
(a Fig. 57.3 ilustra o uso da ligação de dados na
detecção de RAFs em atraso). Apesar dos estudos intensivos,
seu mecanismo permanece pouco compreendido, embora
investigações epidemiológicas tenham mostrado de maneira
muito clara a correlação entre o tempo de exposição e o tipo
da malformaçãoproduzida (Tabela57.4).
Fármacos citotóxicos
Muitos agentes alquilantes (p. ex., clorambucilae cliclofosfanúda)
e antimetabólitos(p. ex, azalioprinae mercaptopurina)
causam malformações quando utilizados no início da gravidez,
porém, com mais frequência, levam ao aborto (Cap. 55).
;antagonistas do folato (p. ex., metotrexato) produzem incidência
muito maior de grandes malformações,evidentes tanto
em nascidos vivos quanto em fetos naiimortos.
Retinoides
0 atrai-inato,um retinoide (i. a, derivativoda vitaminaA) com
efeitos marcantes na diferenciação da epiderme, é um teratógeno
conhecido e causa grande quantidade de anomalias
importantes (notadamente dd-ormidades esqueléticas) nos
fetos expostos. Dermatologistasutilimmretinoides para tratar
doenças da pele, incluindo as severas, como acne e psoríase,
comuns em mulheres jovens. O elrelinato acumula-se na
"Neuropatia periférica grave, levando a paralisia irreversível e a
perda sensorial, foi relatada 1 ano após a introdução do fármaco e,
posteriormente, confirmada em varios relatos. A empresa
responsável pelo fármaconão foi tão escrupulosa em sua ação a
respeito desses relatos (Sjõsuüm Nilsson, 1972),que foi logo
eclípsado pela descoberta de efeitos tcratogênieos, mas o efeito
neurotóxico foi grave o suficiente por si só, para que
se tornasse
inevitável sua retirada do mercado para uso geral. Atualmente, o
uso da talidomida ressurgíu de maneira limitada, com \rarias
aplicações altamente especializadas. Ela e prescrita r
especialistas (em dermatologia e em infecção por entre ,
outros) sob condições restritas e controladas com rigor.
_
--------------------------------------------------
10o
Vendasde Talidomida
(1960 . 1 00)
Faoomelia e anomalias
fatais relacionadas
50 (1961 . 100)
Flg. 57.3
1957 1958 1959 1960 1961 1962
llnoiclência de anomaliasfatais maiores na
Europa Ocidental seguida da introdução e retirada da
talidomida, ligada aos dados de venda da talidomida.
Tipo de defonnidada
Mdfonnação das orelhas
Defeitos do nervo craniano
Foonmeliadosbmços
Foootrleliadosbiaçosedaspemas
Mdfonnação das mãos
Estenose anorretal
gordura subcutánea e é eliminado de modo extremamente
lento, com quantidades detectáveis persistentes por muitos
meses após a descontinuação da dosagem crônica. Por isso, as
mulheres devem evitar a gravidez por pelo menos 2 anos após
o tratamento.A acitretinaé um metabólitoativo do etretinato.
Ela é igualmente teratogêrnica, mas o acúmulo tecidual é
menor, e a eliminação pode, portanto, ser mais rápida.
Metais pesados
Grumbo, câdnrio e mercúrio causam malformações fatais em
humanos. A principal evidênciavem da doençade Minamata,
que recebeu este nome em razão do lugar no Japão onde
ocorreu epidemia na população local, após a ingestão de peixe
contaminado com metilmercúrio, que havia sido utilizado
como fungicidapor agricultores. Isto prejudicou o desenvolvimento
cerebral nos fetos expostos, resultando em paralisia
cerebral e retardamento mental, frequentementecom microcefalia.
O mercúrio, como outros metais pesados, inativamuitas
enzimas atraves da formação de ligações oovalentes com sulfidrilae
outros grupamentos, e acredita-se que seja responsável
por essas anomaliasdo desenvolvimento.
Fármacos ontiepilépticos
Malformações congênitas estão aumentadasem duas a três
vezes em bebês de mães epilépticas. O interüsante é que
todos os fármacos existentes para a epilepsiaforam implicados,
incluindo a fenitoína (sobretudo fenda palatina/labial),
o valproato (defeitos do tubo neural) e a carbamazepina
(espinha bífida e hipospadia, malformação da uretra masculina),bem
como os mais recentes agentes, incluindo a lamotrigina
(Cap. 44).
o Teratogênese signilica a produção de malfonnaçoes
estruturais grosseira:: do feto (p. ex.. a ausênciados
membros após a talidomida). Lesões menos abrangentes
podem ser produzidas por muitos fánnacos (Tabela 57.2).
Menos de 1% dos defeitos fatais congênitas é atribuído
aos fármacos administrados à mãe.
o Malfonnaçbeegrosseiras são produzidas somente se os
teratógmoe agem drrann a organogetreee. Isto ocorra
durartte os primeios 3 meses de gravidez, mas após a
formação do blashcista.Aleeão fetal induzida porfâmaooe é
rara duram a formam do blastocisto (exceção: síndrome
alooóicafelabeapóeoepirteimsmrteeeetexoeçãor
hibidoresda enzima oonvereora de angiotensina e sarlanas).
0 Os mantemos de ação de teratógenoe não são
claramente compreendidos, embora a lesão ao DNA seja
um fator.
o Em geral, novos fánnacossão testados em femeas
grávidas de pelo ntenos uma espécie de roedor e uma de
não roedor (p. ex., coelho).
Varfarína
A administração de varfarina(Cap. 24) no primeiro trimestre
está associada ã hipoplasia nasal e a várias anomalias do
sistema nervoso central, afetando cerca de 25% dos bebês
expostos. No últimotrimestre, ela não deve ser usada devido
ao risco de hemorragia intracraniana no bebê durante o
parto.
AVALIAÇÃO DO POTENCIAL GENOTÓXICO
O registro de produtos farmacêuticosrequer avaliaçãoabrangente
de seu potencial genotoxico. Por não haver qualquer
teste adequado, o método mais comumente recomendado
pela InternationalConference on Harmonisation (ESRA Rapporteur
1997 4: 5-7) é realizaruma bateria de testes in vitro e
in vivo para genotoxicidade. A bateria a seguir e frequentemente
utilizada:
o
o
o
o
o
um teste para mutação gênica em bactéria
um teste in vit-ro com avaliação citogertética do dano
cromossômico
um teste tn vivo para dano cromossõmico usando celulas
hematopoéticas de roedores
teste de toxicidade reprodutiva
teste para carcinogenicidade.
c
c
A alergia pode resultar de doses muito pequenas para
provocar efeitos farmacodinãmicos.
A reação ocorre conforme uma das síndromes clinicas
associadas a alergias tipos
-
I, ll, III e IV da
classificaçãode Gell e Coombs (ver adiante e Cap. 6)
-
e não e relacionadacom a principal ação do fármaco.
A incidênciageral de reações alérgicasaos fármacose relatada
variadamente como estando entre 2% e 25%. A maioria são
pequenas erupções cutâneas. Reações grava (p- ex., anafilaxia,
hemólise e depressão da medula óssea) são raras. As
penicilinas, causa mais comum de anafilaxia induzida por
fármacos,produzem asa resposta em cerca de um em 50.000
pacientes expostos. Erupções cutâneas podem ser graves, e
fatalidadesocorrem com a sindromede Stevens-Johnson(provocada,
por exemplo, por sulfonamidas) e com nemúliseepidérmica
tóxica (NET, que pode ser causada pelo alopurinol).
A associação entre NET induzidapor carbamazepinae o gene
para HLA, em particular o lILàB*I502,em indivíduos com
descendütcia asiática é mencionadano Capítulo 11. A suscetibilidadepara
erupções (nrshes) graves em resposta ao abacavir
atá intimamente relacionada a variante IlLAB*5?U1 do
antígeno Ieucocítárío humano (FILA) e isso compõe a base
para um teste genômica clinicamenteútil (Cap. 11).
MECANISMOS IMuNoLócIcos
A formaçãode um conjugadoimunogênicoentre uma pequena
molécula e irma proteína endógena requer uma ligação cova-
Iente. Na maioria dos casos, metabólitos reativos, e não o
fármaco em si, são os responsáveis- Tais metabólitos reativos
podem ser produzidos durante a oxidação do fármacoou por
fotoativação na pele. Também podem ser' produzidos pela
ação de metabólitos tóxicos de oxigênio gerados por leucócitos
ativados. Raramente (p. ex., no lúpus eritematoso induzido
por fármacos),a parte reativa interage para formar um
imunógerto com componentes nucleares (DNA, historia), em
vez de proteínas (ver adiante). A conjugaçãocom uma macromolécula
é, em geral, essencial, embora a penicilinaseja uma
exceção, pois ela pode formar polímeros suficientemente
grandes em solução para provocar reação anafiláticaem indivíduos
sensibilizados,mesmo sem a conjugação com uma
proteína, embora conjugados de
menções ALÉRGICAS Aos FÁIIMAOOS
Reações alérgicas de diversos tipos são uma forma comum de
resposta adverse aos fármacos.A maioriados fármacos,sendo
substânciasde baixo peso molecular, não é, por si só, imunogênica.
Um fármacoou seus metabólitos podem, no entanto,
agir como hapterro pela interação com uma proteína, para
formar um conjugado estável que é imunogênico (Cap. 6). A
base imunológicade algumas reações alérgicas a fármacosfoi
bem compreendida, mas quase sempre as reações são inferidas
pelas suas características clinicas, e faltam evidências
diretas a respeito do mecanismo imunológico. Os principais
criterios que sugerem resposta imune são os seguintes:
o O tempo de duração difere da ação principal do
fármaco;ele é atrasado em relação ao início do
tratamento ou ocorre apenas com exposição repetida ao
fármaco.
ocorrer anañlaxiacom anestésicos locais (Cap. 42),o antisséptico
clorexidinae muitos outros fármacos(às vezes como consequência
de contaminantes, como o látex usado para selar
frascosreutilizáveis,ou de corante, ou excipiente, do que pelo
fármaco em si). O tratamento para anafilaxiaé estudado no
Capítulo 27.
Em alguns casos, é possível realizarrates cutâneospara a
presença de hipersensibilidade anafilática, o que envolve
a injeção de pequena dose intradermica. O pacienteque relata
ser alérgico a um fármaco, como a penicilina, deve, na realidade,
ser alérgico a fungos contaminantes nas preparações
originais, mais do que ã penicilinaem si mesma. A utilização
de peniciloilpolilisma,como reagente para o teste cutâneo de
alergia a penicilina,é um importante avanço quanto ao uso
da
708
rim), causada, particularmente mas não exclusivamente, por
reações de hipersensibilidadedo tipo HI. A enorme gama
anticorpos de
direcionados contra componentes “proprios” foi
chamada de "tempestade autoimune"- Os anticorpos reagem
com determinantes compartilhados por muitas moléculas,
como, por exemplo, o componente fosfodiéster do DNA, RNA
e fosfolipídeos. No lúpus eribematoso sistêmico induzido por
fánnacos,o irnunógeno pode ser !multado da parte reativa do
fármaco interagindo oom o material nuclear, sendo comum a
lesão às articulações e ao pulmão. Em geral, a condição se
resolve quando se intmrompe o tratamento com o fármaco
agressor.
REFERÊNCIAS s LEITURAADICIONAL
Reações adversas a fármacos
Aronson,].K., Ferner, R.E., 200a_ Joíning the DoTS'. a new approach to
classifying adverse drug reactions Br. Med. I. 327, 1222-1225. (Descrição
de RAl-"s em termos de dose, curso da duração e SHSCEHMÍÍÊHÉE)
Pirmohamed, M., James, S., Meakin, S. et al., 21114. Adverse drug
reactions as cause of admission to hospítak prospectivo
SEÇÃO a
PICOS ESPECIAIS
Fármacos e substânciasrelacionados
com O estilo de vida e com O esporte
CONSIDERAÇÕES oEnAIS
O termo fármacos relacionados com o estilo de vida
(lifestyledrugs, em inglês) refere-se a um grupo eclético
de fármacos ou substânciasusados com finalidades
náo medicamentosas. A categoria inclui substáncias
de abuso, substânciasempregadas para melhorar
o desempenho atlético e aquelas com finalidades
cosméticos ou por motivos puramente sociais. Álcool,
nicotina e várias outras substâncias de abuso são
abrangidos no Capitulo 48. Muitos fànnacos relacionados
com o estilo de vida são também usados como
agentes terapêuticos convencionais e sua farmacologia
está comentada em outras partes deste livro.
Neste capitulo, apresentamos um resumo geral das
classes de fármacose substânciasutilizadascom finalidades
náo médicas e discutimos alguns dos problemassociais
e médico-legaisassociadosao uso crescente
delas. As substânciasoficialmente proibidas, destinadas
a melhorar o desempenho no esporte, representam
uma categoria especial de fánnacos/substáncias/
drogas ligados ao estilo de vida. De novo, uma ampla
gama de agentes usadas com tal finalidade, bem
como suas propriedades farmacológicas,esta descrita
em outros capitulos. Aqui, discutiremos questões especificas
relacionadas com o seu uso em esportes de
competição.
CLASSIFICAÇÃO DE FÁRMACOS Ou
SUBSTÂNCIAS RELACIONADOS com O
ESnLO DE VIDA
Classificartodas as substânciase fármacos que se
O QUE E um FÁRMACO Ou SUBSTÂNCIA
RELACIONADO com O ES11I.O DE VIDA?
O termo ;tinham relacionado com o estilo de aid:: é de origem
:relativamente recente e não está definido de maneira precisa
A definição mais aceita refere-se a um agente ou fármaco*
usado para satisfazer uma aspiração ou um objetivo não relacionado
com a saúde. Exemplos incluemo uso do anti-hipertensivo
minoxidilpara tratar a calvície e da sildenañla para
tratar dificuldades de ereção na ausência de doença subjacente.
Os conuaceptivos orais, que claramente estão no
domínio da Medicina de fato, poderiam ser considerados fármacos
do estilo de vida- O termo é usado também para descrever
fármacos utilizadospara tratar "doençasrelacionadas
em decor-
com o estilo de vida", ou seja, doençasque surgem
rência de "escolhas do estilo de vida", como tabagismo, alcoolismo
ou obesidade, e há muitas outras vertentes de significado.
Algumas incluem ainda nessa categoria suplementos
alimentares e outras formulações usadas pelo público em
geral por escolha própria, mesmo na ausênciade evidências
concretas de sua efetividade.
710
'Utilizamosos termos "droga" e "medicamento ou fármaco”
alternadamente neste capitulo com propósitos de discussão e
classificação.
FÁRMACOS E
SUBSTÂNCIAS RELACIONADOS COM o ESTILO DE
Categoria
Meditações aprovadas para
indicações especlñms, mas
que podem também ser usadas
para para outras iiialidades do
'estilo de vida”
Medioações aprovadas pera
indicações especlñcas, mas que
tanbém podem ser usadas para
satislazer "opções do estilo de
vida' ou para tratar 'doençasdo
estilo de vida'
Substânciasque têm pouco ou
nenhum uso dlnioo corrente,
mas se encaixam na categoda
de estilo de vida
Exemplo”
Sidenafila
contraceptivos orais
Odistate
Sibutramina
Bupropiona
Metadona
Miioxidil
Metilfenidato
Modañnia
Opiáceos
Alcool
Toxina botulinitra
Cafeína
Cannabis
Drogas (geralmente ilegal
sem nenhLIna utilidade clinica,
mas usadas para satisfazer
necessidades do estilo de vida
Produtos naturais, na maioria
não regulamentados, com
alegados efeitos
(frequentemente anedótioos e
infundados),mas que
oosturnam servi para satisfazer
necessidades ou desejos do
estilo de vida
Metilenodioxinetantetamina
(MDMA, ecstasy)
Tabaco (nicotina)
Cocaína (algumasformulações)
Óleos de peixes
Ácido ascórbico
Melatonha
Numerosas preparações
ñtoterápicas
(Depois da Gibart at al'. 2000 a Young 2MB.)
tânciasativasque, assimcomo as substâncias sintéticas,podem
produzir tanto efeitos adversos quanto benéficos.
SUBSTÂNCIAS USADAS NO esporos
O uso de substânciaspara melhorar o desempenho esportivo*
é algo muito disseminado, embora
Exemplote)
Efeitos
Observações
Esteroides androgênicos
(testosterona, nandrolona
e muitas outras; Cap. 34)
Clembuterol (Cap. 14)
Aumentam o desenvolvimento
muscular. Aumenta a agressividade e a
oompetilividde
Efeitos adversos graves a longo prazo
(veja texto)
Ação anabólica e agonista combinada
nos receptores Bredrenérgicos, pode
aumentara força muscular
Eritropoetina (Cap. 22) Aumentam a formação de eritrócitos e.
consequentemente, aumentamo
transporte de oxigênio.
Aumento na viscosidade do sangue
causa hipertensão, risco de derrame e
crise cardlaca aguda.
Usados prinriralmente para aumentara
Hormônio do crescimento
humano (Cap. 32)
Insrlina (Cap- 30)
Salbulamol outros
(Cap. 14)
Propranolol etc. (Cap.14)
resistencia esportiva'
Aumenta a massa corpord magra e
reduz a gondLra.
Pode acelerara recruperagráo de lesões
teciduais.
Causa hipertrolia rdlaca,
acromegalia,lesão hepática e,
aumento no risco de desenvolvimento
de câncer
Às vezes usada (com glicose para
evitar hiroglioemia) para promover a
captura de gicose e a produção de
energia no múscLIo.
Provavelmente ineñcaz em melhorar o
desempenho
Usados por corredores, ciclistas,
nadadores etc. para aumentara
cqrtura de oxigênio (por broncorilatação)
e a funçaocardíaca
Estudos controlados não mostram
melrora no desempenho
Usados para rechzir tremor e
ansiedade em esportes "de precisão'
(p. ex., tio, ginástica, mergrlhc)
'Eslimrlantes' Efedrina e derivados Muitos ensaios mostram pequeno
aumento na força muscular e no
Anfetaminas, cocaína.
cafeína (Cap- 47)
Trazidas,furosemida
Codeina. morñna etc.
(Cap. 41)
desempenho em eventos de menor
resistência (corrida, natação, eventos
de campo etc.)
Usados principalmente para rápida
perda de peso antes da pesagem
Também mostraram a presença de
outros agentes na mira por diluigáo
Usados para mascarar a dor
associada a lesões
Amostras de plasma
Muitos são hormônios endógenos;
por isso, são necessários
resultados signiñcativamenle
acima da faixa nonnal
A gonadotroñna corionica humana,
às vezes, é usada para aumentar
a secreção de andrógeno
Uso de outros marcadores
plasmáticos indica que a
adrrinisnaçãode erilropoetina
pode ser possível
É diflci distinguir o fator de
crescimento humano endógeno
(altamente variável) do exógeno
Não estao banidos na maioria dos
esportes nos quais eles realmente
prejudm o desempenho
O grupo mais amplamente usado,
em conjunto com esteroides
anabolizantes
“Doping sanguíneo” (remoção de 1
eéatémaisditicldedetactar:
a 2 litres de sangue antes, seguida por retransfusão 'rneciatamente antes ch competição) tem un efeito einiler
712
FÁRMACOS E
SUBSTÂNCIAS RELACIONADOS COM o ESTI
6
0 Abrangem um gnpo de fámracose substânciasusados
basicamente por nmlivos não medicos. Deveriam ser
denominados mais corretamente de "usos no estilo de
vida".
o incluem medicamentos prescritos, como a elldenailla,
substâncias,como o álcool e a cafeína, esteroides
“planejados” e diversos compostos nutricionais.
o Estão ligadas ao conceito de 'não doença".
0 São um setor em crescimento do mercado farmacêutico.
0 Em geral, são levadas à atenào do consumidor pela
Intemet e pela propaganda direta das mesmas.
com cerca de 5D substânciasconhecidas na lista de proibições.
Novos derivados químicos ("esteroides planejados") como a
tetra-hidrogestrinorm (TI-IG), foram desenvolvidos e oferecidos
de forma ilícitaaos atletas,o que representa um problema
contínuo para as autoridades encarregadas de detecta-los e
identifica-los. Outro problema é que algumas subsãncias em
uso são endógenas ou o são seus metabólitos, o que dificulta
provarque a substânciafoi administrada ilegalmente.Técnicas
de comparação isol-ópica, com base no fato de que
erndógenos esteroides
e exógenos tem relações de “CPC discretamente
diferentes, podem permitir distingui-los analiticamente.
Os esteroides anabolizantes produzem efeitos a longo
prazo e habitualmentesão usados durante o treinamento,não
durante as competições, de maneira que é preciso realizar os
rates fora das provas.
Embora os esteroídes anabolizantes,quando administrados
em combinação com o treinamento e a ingestão elevada de
proteinas, sem dúvida aumentem a massa muscular e o peso
corporal, há poucas evidências de que promovam o aumento
da forçamuscular além dos efeitos do treinamento ou melhorem
o desempenho esportivo. Por outro lado, essas substâncias
apresentam efeitos grava a longo prazo, incluindo infertilidade
masculina,masculinizaçãoda mulher, tumores hepáticos
e renais, hipertensão e aumentodo risco cardiovascular;já nos
adolescentes, ocorre maturação esquelética prematura, com
paradairreversível do crescimento. Os esteroides anabolizantes
produzem sensação de bem-estarfísico e aumento da agressividade,
as vezes progredindo para a psicose de fato. É comum
haver depressão se o indivíduointerrompeabruptamente o uso
dessas substâncias,levando, por vezes, a problemaspsiquiátricos
no longo prazo.
üclembuteroLumantagonistadmrecre-ptormB-adrenergicos
(Cap. 14),passou a ser usado recentemente por
atletas.Por meio
de um mecanismo de ação desconhecido, o clembuterolproduz
efeitos anabólicossemelhantes aos dos esteroides androgênicos,
aparentementecom poucos efeitos adversos. Pode ser detectado
naurinaeseuusoestáproibidono aporte.
O principal efeito adverso do hGH é o desenvolvimentode
acromegalía,causandocrescimento excessivo da mandíbula e
espessamento dos dedos (Cap. 32),podendo ainda ocasionar
hipertrofia cardíaca e cardiorniopatia e, pmsivelmente, risco
maior de desenvolvimento de câncer.
É difícildetectar a administraçãode hGH porque a secreção
fisiológica é pulsátil, de maneira que as concentrações plasmaticasvariammuito.
A areia-vidaplasmáticaé curta (20-30 min)
e apenas quantidades mínimas da substância são eliminadas
na urina. Entretanto, o hGH secretado consiste em tres isoformas
de peso molecular diverso, enquanto o hGH recombinante
corntém apenas uma, permitindo, portanto, medir quantidades
relativas das isoformas para detectar o material
exógeno.
0 hormônio do crescimento age, em parte, liberandofator
de crescimento insulina-sírniledo fígado, e o próprio fator de
crescimento insulina-símileesta começandoa ser usado pelos
atletas.
Um outro hormônio, a eritropoetina,que aumentaa produção
de eritrócitos (Cap. 25), é administrado por injeção durante
diasou semanaspara elevar a contagem de eritrócitos e, assim,
a capacidade transportadora de O¡ do sangue. O desenvolvimento
da eritropoetina recombinante tornou a subsância
amplamentedisponível e é difícildetectar seu uso. A substância
acarreta risco de doença neurológica e trombose.
SUBSTÂNCIAS ESTIMULANIES
As
HORMÕNIO oo cnescrmemo HUMANO
O hormônio do crescimento humano (l-GH; Cap. 32) passou
a ser usado por atletas a partir da disponibilidadeda forma
recombinantede hGH, empregado para tratar alterações endócrirnas.
O agente precisa ser administrado por injeção e seus
efeitos parecem semelhantes aos dos esteroides anabolizantes.
Ha relatos de que o hGH produz sensação semelhantede bemestar,
muito embora sem a agressividade e as mudanças subsequentes
no desenvolvimento e comportamento sexual. A
subsüncia aumentaa massa corporal magra e reduz a gordura
corporal, mas seus efeitos na forçamuscular e no desempenho
atlético não estão claros. Alega-se que a substânciaaumentaa
taxa de recuperação de leões teciduais, permitindo rotinas de
treinamento mais intensivas.
6
0 Muitas substancias de diferentes tipos são usadas
comumente por atletas com o objetivo de melhorar o
desempenho na competição.
o Os principais tipos usados são:
agentes anabolizantes, sobretudo esteroides andrégenos
e clembuterol
hormônios, particularmente eritropoetina e honnônio
do crescimento humano
estimulantes, principalmente derivados de anfetamina
e efedrlna e a cafeína
antagonistas dos receptores B-adrenérgioos, para
reduár a ansiedade e tremores em "esportes de
precisão”.
0 uso de substânciasno esporte é oficialmente proibido
- na maioria dos casos, dentro e fora das competições.
A detecção depende basimente da análise da
substancia ou de seus metahólitos em amostras de urina
ou sangue. É dificildetectar o abuso de honntlnios
endógenos, como eritropoetina, honnõnio do crescimento
e testosterona.
Ensaios controlados mostraram basicamente que as substancias
não produzem melhora no desempenho esportivo.
Osagentasartabolizmteeaumentamopesocorporaleo
volume muscular sem aumentarclaramente a força. 0
efeito dos estimulantes é psicológico e não fisiológico.
Hádiversas razões que explicamporque o fenômeno"substânciasrelacionadascom
o estilode vida" - não importa como
optamos por defini-las - é uma preocupação crescente. A
maior disponibilidadede informações a respeito das doenças
na Internet, bem como a propaganda direta da mdústzria farmacêuticaao
público, que ocorre em alguns paises, assegura
que a demanda permaneça intensa e que o setor farmacêutico
sem dúvida desenvolva mais agentes desse tipo. A poderosa
mfluênciados pacientes que defendem particularmente esses
agentes, a despdto dos custos em potencial ou da utilidade
comprovada, esta causando grandes problemas para as entidades
reguladoras de medicamentos, substânciase drogas e
para os que estabelecemprioridadesde saúde para os sistemas
de Medicina social subsidiados pelo governo. A utilizaçãode
substâncias que melhoram a memória de curto prazo para
tratar pacientes com demência (Cap. 39) geralmente é vista
como desejável (embora as substâncias atuais sejam pouco
eficazes).A extensão do uso de substânciasexistentes e futuras
para crianças e estudantes sadios com o objetivo de oferecer
uma vantagem competitiva nas avaliações é muito mais controversa.
Mais para frente será a prospecção de subsãnciasque
netardarn a senescência e prolongam a vida - outro campo
minado social e ético em um mundo superpovoado.
Do ponto de vista farmacológico,é razoável dizerque
de substânciasque melhoram o uso
o desempenho esportivo acarreta
muitos riscos e é de eficácia muito duvidosa. Sua crescente
prevalência reflete muitas das mesmas pressões que
introdução levam ã
das substânciasrelacionadascom o estilo de vida,
notadammteo desejo de melhoraratributos humanosque
estejam não
comprometidospor doença,agregadoa desconsideração
das evidências cientificas relacionadascom a eficácia e o
risco.
REFERENCIAS a LEITURA ADICIONAL
Fármacos e substânciasrelacionadosao estilo de vida e leitura
genenca
Atkinson, T., ZtIYL Lifestyle drug marketbooming_ Nat. Med- B, 909.
(Conrentários interessantes sobre o custo 'financeiro dessa área)
Bostrom,N., Sandberg,A., 2039. 'tive methods,ethics,
iegtrlrztory
714
TÓPICOS ESPEC
i
Produtos biofarmacêuticos
e terapia gênica
seção a
59
CONSIDERAÇÕES seems
Neste capitulo revisamos o impacto de dois conceitos
terapêuticos baseados nos nossos crescentes conhecimento
e capacidade de manipular os genes. Produtos
biofarmacéuticossão o termo guarda-chuva aplicado
ao uso de ácidos nucleicos ou de proteinas e antibióticos
"fabricados" na medicina, enquanto tratamento
com genes refere-se especificamente às tentativas de
usar aqueles ácidos nucleicos para reprogramar as
células no sentido de evitar, aliviar ou curar doenças.
Dos dois, o primeiro ia foi comprovado na clinica,
enquanto o último ainda não levou a produtos licenciados)
embora existam muitos ensaios em andamento
e alguns sucessos convincentes. Esta claro que,
superadas as dificuldades técnicas residuais, ele
parece muito promissor. Além de introduzir os conceitos
centrais neste capitulo, levamos em conta os signiñcativos
problemas técnicos associados a esses
tratamentos, discutimos temas relativos à segurança
e revisamos o progresso feito até o momento.
INTRODUÇÃO
A "revolução da biologia molecular”, que tem suas raízes
na descoberta da estrutura do DNA, nos anos 1950, e os
avanços na biologia celular, que seguiram sua trilha, nos
permitiram a capacidade para manipular material genético
das células, de modo útil para as práticas terapêuticas. A
noção sedutora de que um gene de interesse possa ser
isolado e preparado para ser expresso in vitro e gerar proteínas
úteis que não poderiam ser preparadas de forma sintética
ou, de modo mais audacioso, que um gene poderia
ser introduzido diretamente in vivo e ser persuadido a sintetizar
algum componente celular crucial, acelerou em
muito a velocidade das pesquisas nesse campo.
A biofarmacêutica(consideradapara os propósitos deste
capítulo para englobar as proteínas fabricadas geneticamente
e os anticorpos monoclonais) é uma parte já bem
conhecida do tratamento, e encontramos alguma coisa dela
em outras paginas deste livro (ver, por exemplo, anticorpos
antifator de necrose tumoral [FNT], no Cap. 26). Há,ainda,
muitos problemas a serem superados nesta área, e o menor
deles não é o custo da fabricação; porem, a tecnologia está
estabelecida e amadurecendo com rapidez. Revendo o
assuntoem 2004, Walsh observou que cerca de 140 produtos
biofarmacêuticoshaviam sido liberados no mundo no ano
anterior e que 250 milhõade pacientes estavam recebendo
esses produtos ao custo de, mais ou menos, 30 bilhões de
dólares.:
'Pelo menos não nos países ocidentais. Um produto de terapia
85nice foi licenciado na China em 2003.
¡Biofárrrtacos compreendem atualmente cerca dc 25% dos novos
fármacosaprovados.
Embora os mesmos conceitos básicos e tecnologias
estejam por trás de ambos os estudos, o tratamento com
genes é o desafio mais importante. Entretanto, a ideia tem
tal apelo, que vastos recursos (tanto públicos quanto privados)
tem sido destinados para
seu desenvolvimento. Há
vários motivos para esse apelo. Primeiro, o enfoque oferece
potencial para cura radical de doenças causadas por um
único gene, tais como a _fibrose cística e as hemoglobínoprztias,
que são coletivamente responsáveis por muito sofrimento
em todo o mundo. Segundo, muitas outras situações mais
comuns, incluindodoençasmalignas,neurodegenerativase
infecciosas,apresentam importante componentegenético.O
tratamento convencional dessas alterações é, como os leitores
deste livro poderão verificar, o mais inadequado possível,
de forma que a promessa de alguma atuação inteiramente
nova tem enorme atrativo. Por fim, a capacidadepara
controlar a expressão dos genes poderia revolucionaro tratamento
das doençasnas quais não haja componente genético
algum.
Os gurus são enfáticos em afirmar que "a parte conceitual
da revolução do tratamento com genes já ocorreu..."
-
assim, onde estão os tratamentos? D problema, é claro,
está nos detalhes; e, neste caso, nos seguintes:
o _fanmzrurínéticrzz oferta do gene às células-alvo
apropriadas (especialmente no SNC)
o farmccodinâmica:apra-são controlada do gene
questão
em
o
segurança
o eficácia clínica e aplicabilidadea longo prazo.
Porém, talvez o obstáculo mais crucial esteja no problema
da oferta; aqui, a moderna virologia ajudou com técnicas
emprütadas dos vírus que podem ser usadas para introduzir
ácidos nucleicos funcionais nas células dos mamíferos.
D princípio é tão simples que qualquer leitor de folheto
pode apreende-lo, e as recompensas potenciais (humanitárias,
cientificas e comerciais) são tão grandes que levaram
inevitavelmentea imensas expectativas e, talvez igual e inevitavelmente,
ã frustração pela falta de progresso prático.
Há consenso amplo de que a barreira de Weismamia não
deve ser quebrada, e, portanto, os testes com terapia gênica
focaram-se nas células somáticas. Foi de comum acordo
uma moratória das terapias, que tem a intenção de alterar
o DNA das células germínativas, o que poderia influenciar
as gerações futuras.
BIOFÁRMACOS
De inicio, considerar-emos o uso das proteínas como agentes
terapêuticos. É claro que isto, em si, não é ideia nova; a
insulina, extraída de tecido pancreatico animal (Cap. 30), e
o hormônio do crescimento humano, extraído de hipófises
de cadáveres humanos (Cap. 32),estiveram entre as primeiras
proteínas terapêuticas a serem usadas e, por muitos
anos, forneceram a única opção para o tratamento das alterações
por deficiênciashormonais. Entretanto, existiamproblemas.
Em primeiro lugar, dificuldades na extração e,
*Denominadoconforme August Weismann (1834-1914),que
formulou o conceito de que a herança utilizeapenas células
germinativas,e não somáticas.
715
decepcíonantemente, baixos rendimentos. Em segundo
lugar, no caso da insulina, a adminisuação dos hormônios
animais aos seres humanos poderia evocar resposta irnunológica.
Tenoeiro ponto, há sempre o perigo da transmissão
de agentes infecciosasentre as espécies ou entre as pessoas.
Isto foi destacado na década de 1970, quando casos de
doença de Creu tzfeldt-Iakob (Cap. 39) ocorreram em pacientes
tratados com hormônio do crescimentoobtido de cadáveres.
foi mais tarde relacionadocom a con-
Esse problema grave
taminação das hipóñses dos doadores com príons infecciosos
(Cap. 39). O advento das técnicas de "engenharia genética"
forneceu nova maneira de lidar com esses problemas
perenes.
0 Os biofánnacosincluem proteinas. anticorpos (e
oligonuclaotldeos) usados como fármacos:
-
os biofámracosda primeira geração são principalmente
cópias de proteinas ou anticorpos endógenos
produzidos pela tecnologia do DNA reoornbinante.
-
os biofámracosda segunda geração foram *fabricados'
para melhorar o desempenho da proteina ou do
anticorpo.
0 Aplicações:
-
anticorpos
- hormônios
morroclonais terapêuticos
reoombinantes.
o A terapias gênica é a modilicaçaogenética das células para
evitar, aliviar ou curar doenças.
0 Aplicações potenciais:
-
cura radical de doençasproduzidas por um único
gene (p. ex., ñbrose cística, hemoglobinopatias)
- melhora da doençascorn ou sem componente genético,
incluindomuitas doençasmalignas, naurodagenarafivas
e infecciosas.
PROTEÍNAS E POLIPEIÍDEOS
Em geral, os biofarmacosque estão hoje em uso são classificados
como agentes de "primdra" ou de "segunda" geração.
Os biofarmacosde primeira geração são quase sempre cópias
diretas de hormônios humanos ou de outras proteínas preparadas
pela trrrtnsfecção do gene humano para um :rísfemrr de
expressão adequado (linhagem celular que produz a proteína
com bom rendimento), colhendo e purificando a proteína
recombinante produzida e usando-a como fármaco. O primeiro
agente a ser produzido dessa maneira foi a insulina
recombinantehumana, em 1982.
Os biofármacosde segunda geração são aqueles que foram
fabricados;ou o gene
foi deliberadamentealterado antes da
transfecção,de ta]forma que a estrutura da proteína expressa
esteja mudada, ou alguma modificação é feita nos produtos
purificados terminais. Em geral, essas alterações são feitas
para melhorar algum aspecto do perfil de atividade da proteína.
Insulinas humanas concebidas para agir com mais
rapidez ou por período mais prolongado estiveram entre os
primeiros, nessa classe, a serem comercializados; a Tabela
59.1 contém outros exemplos. Os agentes de terceira geração
são aqueles nos quais as proteínas são concebidas desde o
inicio para desempenhar determinada função biológica.
Essa tecnologia ainda está algo distante.
PROBLEMAS NA PRODUÇÃO
Há vários problemas associados a produção de qualquer
tipo de proteína recombinante,e um dos mais importantes
e a escolha do sistema de expressão. Muitas proteínas
recombinantes são expressas em sistemas bacterianos
'Fpo de alteração
Sequência alterada de aminoácidos
Proteína
Insulina
Análogo do atirador do plasrrinogênio
tecidual
Análogo da interferona
Análogo do fator VIII
Proteína de fusão da difteria
toxina-inlarleucira2
Protein de fusão do receptor humano do
716
produção e menor, tudo contribuindopara o custo final do
medicamento.
Há, entretanto, várias tecnologias emergentes que poderiam
revolucionaro processo de produção. O uso de plantas
para produzir as proteínas recombinantesatraiu considerável
interesse (Daniellet a1., 2001 e Fischer et ai., 2004). Várias
espécies mostraram-se promissoras, incluindo a planta do
tabaco. Os genes humanos de interesse podem ser prontamente
transfectados para a planta, usando-se o vírus do
mosaico do tabaco como vetor; a produção cresce rapidamente
(rende muita biomassa) e oferece várias outras vantagens.
Porém, a atenção foi também focalizada nas plantas
comestíveis, como a alface e as bananas. A vantagem aqui
é que algumasproteínas ativas oralmente, como as vacinas,
expressas na planta, poderiam ser consumidas diretamente,
sem a necessidade de purificação prévia. Várias proteínasjá
foram produzidas nas plantas, e algumas estão em estagio
avançado de ensaio clinico.
Outra tecnologia que poderia aumentarexpressivamente
o rendimentodas proteínas recombinanteshumanas é o uso
de gado transgênico. Uma vaca leiteira pode produzir cerca
de 10.000 litros de leite por ano, e as proteínas recombinantes
introduzidas no genoma, sob controle dos promotores
que regulam as outras proteinas do leite, podem, ainda,
gerar rendimentos tão grandes quanto 1 g/ 1 (Brink et al.,
2000;
PROTEÍNAS FABRICADAS
Há várias maneiras pelas quais as proteínas podem ser alteradas
antes da expressão. A alteração da sequência de nucleotideos
do gene que codificaa proteína em questão pode ser
usada para trocar aminoácidos isolados ou, de fato, regiões
inteiras da cadeia polipeptidica.Há boas razões pelas quais
é vantajoso "fabricar" as proteínas antes da expressão:
1. Modificação das propriedades farmacocméticas.
2. Geração de novafusão ou de outras proteínas.
3. Redução da imunogenicidade, por exemplo, por
humanização.
Quase sempre é vantajosomodiiicaras propriedadesfarmacocinéticas
das proteínas recombinantes. As alterações na
estrutura da insulina humana, por exemplo, forneceram aos
diabéticos uma forma de hormônio que não se autoassocia
durante o armazenamento,sendo assim de ação mais rápida
e mais fácil de manipular. A meia-vida das proteínas no
sangue pode ser frequentemente estendida pela PEGiiaçtío
(CapJO), a adição de polietilenoglicolã molécula. Esse
aspecto da engenhariapós-traduçãofoi aplicado a alguns hormônios
humanos, tais como o hormônio do crescimento
recombinante, interferons e outros- O prolongamento da
meia-vida não e apenas uma conveniência para os pacientes;
ele também reduz o custo geral do tratamento, e os
fatores econômicos são importantes na adoção desse tipo de
terapia
As proteínas fundidas compreendem duas ou mais proteínas
fabricadas para serem expressas
como uma única
cadeia polipeptídica, as vezes unidas por um ligante mais
curto. Um exemplo é o etanercepte, um anti-inilamatório
usado no tratamento da artrite reumatoide e de outras afecções
(Cap. 26). Ele consiste em um domínio de ligação do
ligante tomado do receptor do fator de necrose tumoral,
ligado ao domínio P, de um anticorpo da imunoglobulina
G humana. A parcela tardia aumenta sua persistência no
sangue. A questão da redução da imunogenicidade através
da bioengenhariaserá estudada mais adiante.
ANTICORPOS MONOCLONAIS
Embora os anticorpos sejam usados para conferir imunidade
passiva, ha varias desvantagens inerentes à sua produção e
uso que limitam sua utilidade. Convencionalmente, os
antissoros são produzidos a partir do sangue de seres
humanos imunizados (p. ex., para
coletar o soro antitetãnico)
ou de animais imunizadoscom o antígeno em questão
(p. ex., com toxinasbacterianasinativadas).Eles são convertidos
em soro com niveis elevados de anticorpos especificos,
que podem, então, ser usados clinicamentepara neutralizar
patógenos ou outras substâncias danosas no sangue
paciente.
do
Essas preparações contêm anticorpos poiiclonais
- isto é,
a mistura de anticorpos de todos os clones celulares plasmáticos
que reagiram àquele antígeno em particular. A
composição real e a eficacia deles variam com o tempo e, é
óbvio, há limite para quanto plasma pode ser coletado de
cada vez. A descoberta dos ganhadores do Prêmio Nobel,
Milstein and Kõhler, em 1975, do método de produção a
partir de ratos imunizados de um hibridoma irnortalizado,
isto é, a fusão de um clone linfocítico particular com uma
célula tumoral imortalizada, ofereceu, pela primeira vez,
um método de produção de anticorpos monoclonais, compreendendo
uma única espécie de um anticorpo definido em
grande abundânciain vitro. Como esses hibridomas eram
imortais, a linhagem celular poderia ser mantida indefinidamente
e expandida para qualquer densidade, preservando
a integridade do produto.
Os anticorpos monoclonais podem ser classificados
como reagentes de primeira ou de segunda geração, seguindo-se
as linhagens similares às outras proteínasjá relatadas
antes. Os anticorpos monoclonais de primeira geração eram
¡ssencialmentemonoclonaismurinos (ou fragmentosdeles),
porém apresentaram vários inconvenientes. Como proteínas
derivadas do rato, elas provocavam resposta imunológica
em 50% a 75% de todos os receptores. Outros fatores
limitantes eram a meia-vida curta na circulação e a incapacidade
dos anticorpos do rato em ativar o complemento
humano.
A maioria desses problemas foi contornada com a utilização
de anticorpos monoclonais quiméricos ou humanizados.
Esses dois termos referem-se ao grau até o qual os
anticorpos monoclonais foram fabricados. A Figura 59.1
mostra como isso é feito: a molécula de anticorpo consiste
em um domínio constante (F,) e o domínio de ligação do
anticorpo (Fab),com regiões hiperoanãoeis que reconhecem
o, e se ligam ao antígeno em questão. Os genes dos monoclonais
quiméricos são fabricados para conter o DNAc do
domínio Fab murino acopladoàs sequências do domínio F,
humano. Isto estende em muito (cerca de cinco vezes) a
meia-vida plasmáticae melhora a capacidade do anticorpo
em ativar os mecanismos humanos de defesa. Um desenvolvimento
adicional (e agora o enfoque preferido) é substituir
tanto toda F, quanto a região Fab com o equivalente
humano, com exceção das regiões hipervariãveis, originando
uma molécula que, por
ser de natureza essencialmente
humana, contém os locais de ligação do anticorpo
do rato. O anticãncer monmlonal herceptíne (trastuzumabe;
Cap. 55) é um exemplo desse tipo de anticorpo útil
sob o aspecto terapêutico, e alguns outros são apresentados
na Tabela 59.2.
SEGURANÇA
Atualmente, estamos habituados com o conceito da utilização
de proteínasterapêuticas, e muitos dos riscos associados
com (por exemplo) a terapia anti-TNF são bem compreendidos
(Cap. 26). Para a maioria, as proteínas terapêuticas
não causam a gama
de efeitos tóxicos encontrados com
moléculas pequenas, discutidas no Capítulo 57, porem,
ainda existem perigos reais.
Em 2006,no Reino Unido, por exemplo, um teste clínico
de um novo anticorpo monoclonal (IGN 1412),desenhado
para ativar as células T (Cap. 6), e, portanto, tratar a leucemia
Iinfocítica de células B, mostrou-se completamenteinadequado.
Todos os seis indivíduos ficaram muito doentes
717
AntIcor-po
11po
Alvo
Uso
lnñiximabe
Adalirmnnabe
Etanercepte
Trastuzumabe
Palivizurrtdie
Omalzumabe
#hilariante
Mabe qtimérico
Mabe firmando
Proteína de fusão
Mabe firmando
Mabe nintendo
Mabe iunanizarlo
Pmteina de fusão
Fator de necrose tumoral
Fator de necrose mmoral
Fator de necrose tumoral
Receptor do fator de crescimento
epidémioo 2
Vlms sincicial respiratório
lmunodobulira E
Epltopo B? presente nas oélilas
apresentadoras de antígeno
Doençade Crohn, doença reumatoide
Doença reumaloide 26
Doença reumatoide 26
Cancer de mama 55
Infecções respiratórias em criançaspequenas
-
Asma mediada pela imunoglobulita E 27
Doença reumatoide 26
Mabe, anticorpo nmoclonal. Todos os anticorpos mcnoctonais tarapãulicos terminam am 'drama', praoaditos pala indicaram da sua natureza -umabe (humano), -onama
(cantundongo),-rrinrabe lquimara), -zumabo (humano).
Fonte: Walsh, 2004 e British Nation¡ Folmrlary.
Região
hlpervarlável
Ligações
718
Vetor Vantagem Desvantagens
Lipossomos
Livres de virus,
baratos para
produzir
Altamente
infectmte,
expressão
pemianente
Altamente
infectmte nos
epitéios
Estável
Baixa eiiciência, às vezes
citntóxicos
Cassetes de DNA Livres de vinis Baixa eñciência, expressão
termorária
Virus herpes
Não se integra com o DNA
simples do lilo l
do hospedeio, citotóxico,
tifici de manipular
Coniumis Wolf 8¡ Jenkins, 2002.
Eñcienle,
pemianente
lmunogénico e temporário,
exige reedmhisiraçao
Baixa @paridade
Baixa trapacidade, instável.
pecisa integrar-se ao DNA
do hospedeio ,
necessita de
células em divisão
proteínas virais. Desde que a célula na qual ele é injetado
seja ela própria de vida longa, o vetor deveria, idealmente,
causar expressão persistente, evitando a necessidade de
repetição do tratamento. A última consideração pode ser
um problema em alguns tecidos. Na alteração autossômica
recessiva _fibrose nation, por exemplo, o epitélio das vias
aéreas funcionamal porque ele não apresenta um transportador
de Cl'na mertnbra, conhecido como regulador do transporte
dajíbrose cística (CFTR,do inglês, Lysticfbrosis transport
regulotor). As células epiteliais nas vias aéreas estão continuamente
morrendo e sendo substituídas, de forma que,
mesmo se o gene CFTR fosse transferido estavelmente para
o epitélio, haveria a necessidade periódica de tratamento
adicional, a menos que o gene pudesse ser inserido nas
células progenitoras (tronco). Problemas semelhantes são
antecipados em outras células que se renovam continuamente,
como as do epitélio gastrintestinal e da pele.
VETORES VI RAIS
Muitas üiratégiascontemporâneas de oferta de genes
capitalizar visam
a capacidade dos virus em subverter o sistema
transcricional das células invasoras e sua capacidade (em
alguns casos) de fundir-se com o genoma do hospedeiro.
Apesar de produzir uma visão tantalizante do possível, há
ainda problemaspráticos substanciais com este enfoque, em
parte porque
os vírus desenvolveram suas maneiras de
invadir as células humanas, assim como os seres humanos
desenvolveram respostas imunológicas e outros mecanismos
protetores para frustrã-los. Embora irritante em alguns
aspectos, não há apenas más noticias, partindo-se do ponto
de vista da segurança.
Como muitos desses vírus são patogênicos, geralmente
sãomodificadosdeformaque sua replicaçãoseja"defeituosa"
para evitar toxicidade.
Retrovírus
Se introduzidos nas células-tronco, os vetores retrovirais
teriam o atrativo de seus efeitos serem persistentes, porque
eles são incorporados e replicam-se com o DNA do hospedeiro;
assim, o gene "terapêutico" é passado para cada
célula-filha, durante a divisão. Contra isto, os reirovírus
inserem-se aleatoriamentenos cromossomos, de forma que
podem causar lesões (ver adiante). Ainda, por mostrarem
pouca especificidade, eles poderiam infectar células germinativas
e não germinaiívas e produzir efeitos adversos se
administrados in vivo. Por isso, os retrovírus são usados,
principalmente,para o tratamento com gana
de vida dos retrovírus que ocorrem naturalmente pode ser
exploradopara criar vetores úteis para a terapia gênica (Fig.
59.2).
Muitos vírus são equipados para infectartipos celulares
específicos, embora não necessariamente a célula-alvo de
interesse. É possível alterar o envelope retroviral para
alterar a especificidade, de forma que o vetor possa ser
administrado de modo sistêmico, porém tenha como alvo
apenas a população celular desejada. Um exemplo desse
enfoque com ?antivirus (um tipo de retrovírus) é a substituição
do envelope protéico de um vetor não patogénico
(p. ex., vírus da leucemia de camundongos) pelo envelope
proteico do vírus da estomatite vesicular humana, de
modo a usar especificamente como alvos as células epiteliais
humanas.
A maioria dos vetores retrovirais é incapaz de penetrar
ex vivo. O ciclo
o envelope nuclear, e como a membrananuclear se dissolve
durante a divisão celular, eles infectarnapenas as célulasem
divisão, e não as células que não se dividem, como os neurônios
adultos.
Adenovírus
Os vetores adenovirais são populares por causa da grande
expressão iransgêrúca que pode ser alcançada.Eles transferem
genes para o núcleo da célula hospedeira, porém (ao
contrário dos retrovírus) eles não são inseridos no genoma
do hospedeiro e, assim, não produzem efeitos que ultrapassem
o tempo de vida da célula transfectada. Esta propriedade
também evita o risco de alterar a função dos outros
genes celulares e o risco teórico de carcinogenicidadee transfecção
de células germinativas,embora ao custo de produzir
apenas efeito temporário. Por causa dessas propriedades
favoráveis, os vetores adenovirais têm sido usados para o
tratamento com genes in vivo. Os vetores são geneticamente
modificados,fazendo-sealterações no genoma viral, tomando-o
incapaz de replicar-se ou de causar infecção generalizada
no hospedeiro, enquanto, ao mesmo tempo, é criado
um espaço no genoma viral para que o transgeneterapêutico
seja inserido.
Um dos primeiros vetores adenovirais a serem usados
não apresentava uma parte da região controladora do crescimento
chamada de E1. Esse vírus defeituoso foi cultivado
em uma linhagem celular que substitui a função E1 que
falta. O vírus recombinantefoi produzido infectando-seas
células-alvo com um plasmideo contendo o DNA clonado
de interesse terapêutico,juntamente corn um agrupamento
de expressão e porções do DNA adenoviral. A recombinação
entre este e o "arcabouço" do genoma adenoviral deficiente
em E1 resultou em um vírus que codifica o transgene
desejado. Este estudo levou a resultados aparentemente
espetaculares, demonstrando transferência de genes para
linhagens celulares e modelos animais da doença, porem
foi desapontador (p. ex., na fibrose cística) em seres
humanos. O principal problema é que doses baixas [administradas
por aerossol aos pacientes com a doença) produzem
apenas transferência de eficiência muito pequena,
enquanto doses maiores causam inflamação,uma resposta
imunológica do hospedeiro e a expressão do gene de curta
duração. Além do mais, o tratamentonão pode ser repetido
por causa dos anticorpos neutralizadores. Isto levou a
recentes tentativas em manipular os vetores adenovirais,
no sentido de mutar ou remover os genes que são mais
fortemente imunogênicos. 719
Promotor-retorçador
“x
Flg. 59.2 Estratégla para a confecção de vetores retrovlrals. O vantagem-a (o exemplo mostra o gene para o fator IX) em um
arcabouço que serve como vetor é 'ntroduzido (a) em uma célula de empaootamenm, onde ele é integrado a um cromossomo no núcleo, e (b) transcrito
para a confecção do vetor RNAm, que é empaontado no vetor relmrviral e separado da oéhla de empacotamento. Ele então infecta a sábia-alvo (c). A
transcriptase reversa. mdiñcada pelo vlws (d), converte o RNA vetor em um RNA-DNA híbrido, e, então. em DNA de duplo ñlamento. que é integrado
(e) no genoma da célula-atuo. Então, ele pode ser transmite e traduzido para iazer a proteína fator IX. (Redesenhado de Venna l M, Somia N 1997
Nature 389: 239-242.)
720
Outros vetores virais
Outros vetores virais potenciais em investigação incluem o
vírus associado ao adenooínrs, herpesofrus, e versões desabilitadas
do vírus da imunodeficiência humana (HIV). 0 vírus
associado ao adenovírus associa-se ao DNA do hospedeiro,
porém não é ativado, a menos que a célula seja infectada
por um adenovírus. Ele é menos imunogêtúco que os outros
Vetores,porémmais difícilde ser produzido em massa e não
pode ser usado para transportar grandes trartsgenes. 0 herpesvírus
não se associa ao DNA do hospedeiro, porém tem
longa vida no tecido nervoso e poderia ter aplicação específica
no tratamento da doençaneurológica. O HIV,ao contrário
da maioria dos outros retrovírus (Ver anteriormente),
pode infectar células que não se dividem, como os neuronios.
É possível remover os genes do HIV que controlam a
replicação e substitui-los por outros genes. Por outro lado,
pode ser possível transferir para outros retrovirus não patogênicos
aqueles genes que permitem que o HIV penetra o
envelope nuclear.
VETORES NÃO VIRAIS
lipossomos
Os vetores não virais incluemuma variação dos lipossomos
(Cap. B). Os plasmídem(diâmetro de cerca de até 2 um) são
muito grandes para serem empacotados nos lípossomos
regulares (diâmetro de 0,025~0,1 um), porém partículas
maiores podem ser feitas de lipídeos carregados positivamente
(”lipoplexos”),que interagem tanto com as membra-
nas celulares carregadasnegativamentequanto com o DNA,
melhorando a oferta no núcleo da celula e a incorporação
no cromossomo do hospedeiro. Tais partículasforamusadas
para oferecer genes para HLA-B?, interleucina-2 e CFTR.
Eles são muito menos eficientes que os vírus, e, atualmente,
estão sendo feitas tentativas para melhorar isto pela incorporação
de várias proteínas sinalizadorasvirais (p. ex., proteínas
de fusão com a membrana) no seu revestimento
externo. A injeção direta desses complexos nos tumores
sólidos (p. ex., melanoma, cânceres de mama, rim e cólon)
pode, entretanto, alcançar concentrações locais elevadas
dentro do tumor.
Microesferas
Mictoesferas biodegradáveisfeitas de copolímeros de polianidridos
dos ácidos fumárico e sebacico (Cap. 8) podem ser
carregadas com DNA dos plasmídeos. Um plasmídeo com
atividadeB-galactosidasebacterianaformuladodessamarmeira,
e admirústrado por vía oral a ratos, resultou em absorção
sistêmicaeeatpressãodaenzimabacteiiarwanofígadodo rato,
levantando a possibilidadede tratamento com genes por via
oral.
DNA de plasmídeo
De forma surpreendente, o próprio DNA do plasmideo
("DNAnu") entra no núcleo de algumascélulase é apresso,
embora com muito menos eficiência do que quando empacotado
em um vetor. Este DNA não transporta o risco da
replicação viral e, em geral, não é imunogérúco (embora
anticorpos anti-DNA ocorram no lúpus eritematoso sistemico),
porem não podem ser direcionados para uma célula
de interesse. Há considerável interüse na possibilidadede
usar o DNA nu para vacinas, porque até mesmo quantidades
muito pequenas de proteína estranha podem estimular
a resposta imunológica.Uma dessasVacinaspara o influenza
está em desenvolvimentoclínico, e objetivos de longo prazo
mais ambiciosos incluem malária, tuberculose, Chiamydirr,
Ileiíeobrretere hepatite.
CONTROLANDO A EXPRESSÃO GÊNICA
Para se concretizar o potencial completo da terapia gênica
não é suficiente transferir o gene seletivamente para
células-alvodesejadas as
e manter a expressão aceitável de seu
produto
-
por mais difícil que este objetivos sejam. É
também essencial que a atividade do gene seja controlada.
Historicamente,foi a percepção da magnitude dessa tarefa
que desviou a atenção das hemoglobinopatias(que foram
os primeiros alvos projetados para a terapia gênica). A correção
dessas alterações exige que um equilíbrioapropriado
na síntese das cadeias o, e B-globinasseja eficaz, e para isto,
e para muitas outras aplicações potenciais, é essencial que
a expressão do gene seja controlada de modo muito
preciso.
Não se comprovou, ainda, se é possível controlar transgenes
nos receptores humanos, porem há trêcnicas que
podem eventualmente permitir que alcancemos essa meta.
Uma delas depende do uso de um sistema de expressão induzível.
Essa é uma técnica razoavelmente padrão, em que o
gene inserido também inclui um promotor induzido por
doxiciclina, de modo que a expressão gênica possa ser
ativada e desativada pelo tratamento com ou sem a retirada
da doxiciclina.
O controle dos genes transfectados é importante também
no estabelecimentodos alvos genéticos. Aüavés do processamento
do gene de interesse com um promotor espedfico para
o tecido, seria possível restringir a expressão do gene para o
tecido-alvo. Esse enfoquefoi usado no desenho da construção
do tratamento com genes para uso no câncer ovariano, cujas
celulas expressam várias proteínas com grande abundância,
incluindoo inibidorda proteinaseSLP1. Em combinaçãocom
o promotor SLPI, plasmídeosque transportam vários genes
foram expressos com sucesso e seletivamente nas linhagens
celulares do câncer ovariano (Wolf ri: Jenkins, 2002).
SEGURANÇA
A terapia gênica levanta uma série de preocupações específicas
que, geralmente, se relacionamcom o uso de vetores
virais. Estes, em geral, são selecionados porque são não
patogênicos, ou modificados para se tornarem inócuos,
porém existe a preocupação de que esses agentes possam
ainda adquirir virulência durante o uso. Os retrovírus, que
se inserem de forma aleatória no DNA do hospedeiro,
poderiam lesar o genoma e interferir nos mecanismos protetores
que regulam normalmente o ciclo celular (Cap. 5);
se isso acontecer e eles comprometerem funções celulares
essenciais, isto poderia aumentar o risco de malignidade.
Esse risco é mais do que uma possibilidadeteórica; diversas
crianças tratadas para imunodefírvíêrrcia combinada grave
(SCID, do inglês, severe combined immunodeñrviency; ver
adiante) comum vetor do retrovírus desenvolveramdoença
similar à leucemia (Woods et ai., 2006 ). Mostrou-se que o
vetor retroviral havia se inserido em um gene chamado
LMO-2. As mutações do LMO-Z estão associadas a cânceres
da infância.
Outro problema é que podem ser expressas proteínas
virais imunogênicas que desencadeiam resposta inflamatória,
o que poderia ser prejudicial em algumas situações (p.
PRODUTOS BIOFARMÀC
6
0 A oferta de genes é um dos principais obstáculos para o
tratamento prático oon1 genes.
o Os genes recorrrhinantes são transferidos usando-se um
vetor, frequentemente um virus adequadamente modificado.
o Existem duas estrategias principais para oferecer genes
aos pacientes:
in vivo do vetor diretamente no paciente
injeção
-
(p. err., dentro de um tumor nraligno)
- tratamento ex vivo das células do paciente (p. ex.,
células-troncoda medula ou do sangue circulante), que
são, em seguida, reintroduzidas no paciente.
o O vetor ideal deveria ser seguro, eficiente, seletivo e
produzir expressão duradoura do gene terapêutico.
0 Os vetores virais incluem relrovlrus, adenovlnrs, virus
associado ao adenovtms, herpesvlnre e vinis da
imunodeficiência humana (HM inabilitado:
-
os
-
os
-
o
-
o
retrovims infectam muitos tipos diferentes de
células em divisão e incorporam-se de fomta aleatória
ao DNA do hospedeiro
adenovfms são geneticamente modificados para
evitar a replicação e acomodaro transgene terapêutico.
Eles transferem genes para o núcleo, porém não
para o genoma da célula hospedeiro. Os problemas
incluem intensa resposta imunológica do hospedeiro,
inflamaçãoe expressão de curta duração. 0 tratamento
não pode ser repetido por causa dos anticorpos neutralizadores
vlnrs associado eo adenovlnrscia-se com o DNA
do hospedeiro e não é imunogénico, porém é dificilde
ser produzido em massa e tem pou capacidade
herpes-virus não se associam ao DNA do hospedeiro,
porém persistem no tecido nervoso e podem ser
úteis no tratamento da doença neurológica
-
as versões não habilitadasdo HIV diferem da maioria
dos outros retrovlrus porque eles infedam células que
não se dividem, incluindo os neurônios
0 Os vetores não virais incluem:
-
uma
- microesferas
variação dos Iipossomos, produzida usando-se
lipídeos carregados positivamente e chamada de 'tipopleitos'
biodegradáveis, que podem oferecer tratamento
com genes ativos oralmente
- DNA de plasmideo ("DNAnu'), que pode ser usado
como uma vacina.
o Um sistema de expressão ¡ndutível pela tetraciclina,ou
técnica similar, pode controlar a atividade do gene
terapêutico.
ex., nas vias aéreas de pacientescom fibrose cística). A experiênciaclínicainicialfoi
confortadora,porem a morte trágica
de Jesse Gelsinger, voluntário de 18 anos de idade, em um
ensaio clínico de tratamento com gemas da doença não fatal
deficiente¡ da mvritina decarboriiase (que pode ser controlada
corn dieta e com fármacos),mostrou que as preocupações
com a segurança relacionadas as respostas aos vetores
mediadas imunologicamente são muito reais (Marshall,
1999).
721
modiñcado
à'
722
Flg. 59.3
Utilizaçãoda terapia gênica para a
correção de defeito congênita. Neste leste clinico,
dois pacientes com doença granulomatosa añnica associada
ao cromossomo X sofreram transfusão com células
sanguíneas periféricas tratadas com GMCSF que haviam sido
geneticamente modificadas com um vetor retroviral que
portava o gene gpgtt"" intacto ("protocolo in vitro", ver
texto). O gráñoo mostra que o número de leucócitos
periféricos com o gene moliñcado manteve-se elevado por
mais de 1 ano, e isso foi acompanhadopor bons niveis de
produção de células- superóxido nessas a 'cura" clinica.
(Dedos redesenhados de Ott et el., 2006.)
6
0 Há aquelas preocupações com a segurança especificas
para qualquer tratamento em partinilar (p. ex., policitemia
pela superexpressao da edhopoetina)e preocupações
gerais adicionais relacionadas,por exemplo, com a
natureza dos vetores.
o Vetores viais:
podem adquirir
- vimléncia durante o uso
- contem proteínas virais que podem ser imunogénicas
desencadear resposta inflamatória
podem
-
podem
- danificaro genoma do hospedeiro e interferir
no ciclo celular, provocando malignidade.
o Até o momento, a limitada experiencia clinica não
demonstrou evidênciasde problemas hoontomáveis.
Mas, apesar da preocupação com a segurança,
alguns ocorreram
sucessos encorajadores. Terminaremos passando
rapidamente por algumas das áreas onde a terapia gênica
já provou seu valor - assim como muitas áreas promissoras
em particular.
ALGUNS usos TERAPÊUTICOS
DEFEITOS DE GENE ÚNICO
As alterações de gene único (monogênícas) foram o ponto
óbvio de partida dos ensaios clínicos para o tratamento com
genes. As hemoglobirtopatziasforam os primeiros alvos projetados,
porém as tentativas iniciais (na década de 1980)
foram colocadas "em espera” por causa dos problemasmencionados
anteriormente, representados pela necessidade de
controlarcom precisão a expressão dos genes que codificam
as diferentes cadeias polipeptídicasda molécula da hemoglobina.
Os pacientes com talassemia (a mais comum das
doenças monogênicas) mostram enorme diversidade fenotípica
e daí sintomas clínicos variáveis, porque,
gene
com
células
Porcentagem
de
até mesmo
bemcomo fatores
BBSSESB
Granulócitos
o
M O 120 220 320 420 520
Dias após o transplante
nas alterações monogênicas,outros genes,
ambientais,também são importantes.
O foco desviou-se, então, para uma alteração genética
rara, denominada defcüncia de Menina desamincse, que
resulta em SCID. Isto levou ao primeiro protocolo de transferência
terapêutica de genes aprovado pelo US National
Institutes of Health, e em seguida um grupo francêstratou
11 criançascom outra forma de SCID_ Os resultados forneceram
a primeira prova de que o tratamento com genes
pode curar doençacom risco de morte, porém, infelizmente,
também evidências de que os vetores retrovirais podem
causar malignidade.
Outro alvo inicial foi a fibrose cística. O progresso nesse
campo foi lento: Atkinson (2008) explicou os muitos problemas
associados a esse enfoque.
Entretanto, mais recentemente, houve muitos sucessos.
Por exemplo, a doença granulomxztosa crônica associada ao
cromossomo X (Cap. 17) foi tratada com sucesso utilizando-se
uma técnica com vetor retroviral para entregar uma
versão funcional mutada da proteína NADPH oxidase (Ott
et al., 2006 e Fig. 59.3), e uma forma de cegueira hereditária,
a amaurose congênita de Leber, associada a uma mutação em
um gene que produz o pigmento da retina, foi reparada,
usando-se um vetor de vírus associado ao adenovírus que
transportava um DNAc codificante para o gene intacto
(Maguire et ai., 2008).
TERAPIA GÊNICA PARA o CÂNCER
Muitos dos atuais ensaios clínicos de terapia gênica relacionam-se
com o seu uso no câncer. A primeira experiência
com transferencia de gene aprovada pelos National Institutes
of Healthfoi um protocolo não terapêutico no final dos
anos de 1980, concebidopara inüoduzir um marcador genético
(conferindoresistência a um análogo da neomicina),em
uma classe de linfócitos que infiltravários tumores. A transferência
de gene foi realizada ex vino e as células foram
reinjetadas no paciente de modo a acompanhar sua distribuição
subsequente. Essa estratégia foi útil para acompanhar
outras celulas e, assim, identificar a causa da recidiva
depois do transplante de medula óssea em váriasleucemias.
Várias possibilidadesterapêuticas estão sob investigação.
As ideias promissoras incluem:
o
o
o
o
o
restaurar as proteínas "protetoras", tais como o gene
supressor tumoral (Cap. 5)
inativarexpressão oncogênica (p. ex., pelo uso de
vetor retroviral transportando transcrição de RNA em
sentido inverso para o oncogene k-ms; ver adiante)
oferecer um gene às células malignas que as tornem
sensíveis aos fármacos (p. ex., timidilatoquinase, que
ativa o ganciclovir)
-
a chamada abordagem de
"gene suicida"
oferecer proteinas às células saudáveis do hospedeiro
de maneira a protege-las (p. ex., adição do canal de
resistência a múltiplos fármacosàs células da medula
óssea ex vivo, tornando-as,assim, resistentes aos
fármacosusados na quimioterapia)
marcar as células cancerosas com genes de proteínas
de expressão que tornem as células malignas mais
0 As ideias promissoras incluam:
restaurar as proteínas protetoras, como a p53
inativaroncogenes
oferecer um gene às celulas malignas que as tome
sensiveis aos fánnaoos
oferecer um gene às células saudáveis do hospedeim,
para protegã-ias da quimioterapia
mamaras células cancerosas com genes que as
tomem imunogênicas.
visíveis ao sistema imunológico (p. ex., para antígenos
como o HLA-B? ou citocinas, tais como o fator
estimulante de colônias dos macrófagos granulocíticos
e interleucina-Z).
O câncer de ovário é considerado bom alvo para tratamento
com genes porque o vetor pode ser introduzido diretamente
na cavidade peritoneal, onde ele e mantido em ambiente
"fechado". Vários ensaios clínicos estão em andamento ou
já se completaram (Wolf 8: Jenkins, 2002),com certa variedade
de genes, incluindo o p53 e o gene da resistência a
múltiplosfármacos,e utilizandovetores retroviraís,adenovirais
e lipossomos. Para revisão recente da terapia genética
no câncer de mama, ver Takahashi et al. (2006).
TERAPIA GÊNICA E DOENÇA INFECCIOSA
Alem das vacinas DNA mencionadas anteriormente, há
corasideráxrel interesse no potencial do tratamento com
genes para as infecções pelo HIV. Cerca de 10% das pesquisas
sobre o tratamento clínico com genes
esño focalízadas
nessa área e, por tornarem as células-tronco (que se diferenciam
em células imunológicas) resistentes ao HIV antes de
amadurecerem,visam evitar a replicação do I-lIV,bemcomo
sua disseminação para as células não infectadas. Várias
estratégias estão em investigação, incluindoo uso de genes
que codificamvariantes das proteínas dirigidas ao HIV, que
servem como agentes bloqueadores (as chamadas mutações
"dominantes negativas", p. ex., rev, que começaram a ser
testadas clinicamenteem 1995), iscas de RNA e formas solúveis
de CD4 (o receptor celular usado pelo HIV para entrar
nos linfócitos; Cap. 51), que se ligarão, e espera-se que inatitrem
o HIV extracelularmente.
TERAPIA GÊNICA E DOENÇA
CARDIOVASCULAR
A transferência de um gene vascular é atrativa não somente
porque os cardiologistas e os cirurgiões vasculares realizam
rotineiramente studos invasivos que oferecem a oportunidade
de administrar vetores do tratamento com genes ex
vivo (p. ex., em um vaso sanguíneo que tenha sido removido
para ser usado como autoenxerto),ou localmente in vivo (p.
ex., por injeção através de um cateter diretamente em uma
artéria coronaria ou femoral com doença). A transferência
novos trata-
de um gene vascular oferece o potencial para
mentos para várias doençascardiovasculares(Ylã-Herttuala
8: Martin, 2000). A natureza de muitas alterações vasculares,
tais como a reestenose pós-angioplastia(correção de estreitamento
arterial usando um balão, que pode ser inflado
através de um cateter), é tal que a expressão de gene transitório
pode ser tudo o que se precisa terapeuticamente. As
abordagens sobre a mamão da desobstrução do enxerto
venoso pela terapia gênica têm sido revisadas por Chandieval
«Sr Balasubiramian(2005.) Não faltam candidatos atraentes
para a superexpressão nos casos sanguíneos, incluindo
a óxido nítrico sintase, a prostaciclinasintase, a timidilato
quinase, proteínas lzomeohox e muitas outras. Alguns destes
candidatos foram estudados em modelos animais de reestenose,
observando-se que a super-expressão do fator de crescimento
endotelial vascular e do fator de crescimento dos
fibroblastosaumentao fluxosanguíneo e o crescimento dos
vasos colaterais no músculo da perna e do miocárdio isquemicos.
Esta é uma área promissora; para revisão do tratamento
com genes angiogênicos, ver Hammond 8: McKirnan
(2001), e consulte Ghosh et al. (2008) para mais detalhes
sobre doença vascular periférica.
Muitos testes encontram-se em andamento e podem ser
acompanhadosonlineno endereçoeletr-ônicoda Gene Therapy
Review (http:/fmvwgenetherapyreviewcom)e em outros
sites (ver Leitura Adicional). Outras utilizações da terapia
gênica incluem condições diversas, como Zeiomimna uterino
(fibroides, Al-Hendy 8: Salama, 2006) e doença periodontal
(KarthikeyanS: Pradeep, 2006).
OUTROS ENFOQUES BASEADOS NOS
GENES
Até então, temos amplamenteconsideradoa adição de genes
inteiros, porém há outras estratégias terapêuticas relacionadas,
com base nos ácidos nucleicos. Uma dessas tentativas é
corrigir um gene adversamente alterado por mutação. Isso
tem a enorme vantagem teórica de o gene corrigido perrnanecer
sob controle fisiológico, evitando muitos dos problemas
discutidos anteriormente. Esse enfoque está em sua
infância e além do escopo deste livro.
Outros enfoque terapêuticos que são, com efeito, tratamentos
com genes, estão convencionalmenteexcluídos dessa
categoria_ Estes incluem o transplante de orgão para corrigir
deficiência genética (p. ex., transplante hepático para corrigir
a deficienciade receptores de lipoproteínade baixa densidade,
na hipercolesterolentia familiarhomozigotica; Cap. 23).
Dutra técnica e o uso de oligonucleotídeos antissenso.
Estes são oligonucleotideos curtos (15-25 mer), complementares
ã parte do gene ou do produto com genes que se
deseja inibir.Esses fragmentos de materialgenéticopodem
ser concebidospara influenciara expressão de um gene ou
pela formação de uma tríade (hélice com três Elementos),
com um componente regulador do DNA czromossômico,
ou formandoum complexo com uma região do RNAm. Os
oligonucleotídeospodem cruzar as membranasplasmática
e nuclear por endocitose, bem como por difusão direta, a
despeito do tamanho e da carga molecular. Entretanto, há
número abundante de enzimas que clivam o DNA estranho
no plasma e no citoplasma celular; assim, análogos
metilfi.›s_forados foram sintetizados, nos quais um grupo
metilasubstitui um átomo de oxigênio no arcabouço nucleotídico.
Outra estratégia é usar analogospsptiouratos, nos
quais um átomo de enxofre carregado negativamentesubstitui
o oxigênio [os chamados"S oligômeros") Isso aumenta
a hidrossolubilidade,bemcomo confereresistênciaà degradação
enzimática. O oligômero precisa ter comprimento de
pelo menos 15 bases para conferir especificidade e ligação
firme.
Depois da administração parenteral, tais oligômeros
distribuem-se amplamente (embora não para o sistema
nervoso central) e trabalham em parte interferindo na transcrição
do RNAm, e em parte pela estimulação de sua inativação
pela ribonuclease H, que cliva o RNAm ligado. Essa
¡Btratégia está sendo usada em estudos clínicos nos pacientes
portadores de doença viral (incluindoinfecção pelo HIV)
e malignidade (incluindo o uso do tratamento com Bcl-2
antissenso, administrado subcutaneamente em pacientes
723
o Correção de um gene mutado. Isso está na sua infância.
0 Oligonucieottdeos antissenso são oligonucteotídeos curtos
(15-25) complementares à parte do gene-alvo que
influenciamsua expressão pela formaáo de uma tríade
(uma hélice com três ñlamentos) com um componente
regulador do DNA cronrossómioo, ou fonnando um
complexo com uma regiao do RNAm. Os siRNAs podem
ser usados da mesma maneira.
o Os oligonucteotldeos podem cruzar as membranas
plasmáticae nuclear, porém há número abundante de
enzimas que clivam o DNA estranho; desta fonna, são
usados os análogos hidrossolúveisdo metilfosforato ou do
fosfoliorato, resistentes à degradação enzimática. Essa
estratégia é usada em ensaios dinioos nas infecções pelo
HIV e nas doenças malignas.
com linfoma não Hodgkin). Um mecanismo relacionado
(Castanatto:E: Rossi,2009),que fornece silenciamento gênica
mais eficaz que os oligonucleotídeos antissenso, é a utilização
de pequenos RNAs de interferência (siRNA),5 pelos quais
pequenas moléculas de RNA de fita dupla recrutam um
complexo enzímático, conhecido como RISC, que seletivamente
degrada o RNAm correspondente produzido pela
célula, bloqueando, dessa forma, sua expressão. Os testes
clínicos de síRNAs terapêuticos estão em andamento.
*Descobertm por cientistas em plantas, para surpresa dos mesmos,
que estavam introduzindo RNA que codificava enzima produtora
de coloração em petúnias, Fzeram com que as flora ficassem
menos, ao invés de mais, coloridas. Assim, os siRNAs surgiram
o controle da
como mecanismo fisiológico importante para
expressão gênica, possibilitandoo Premio Nobel de 2006 a Mello e
Fire
asreaeucmse LEITURAADICIONAL
Revisões gerais sobre biofármacos,terapia gênica
e seus instrumentos
A ScientificAmerican publicou um número dedicado à terapia genética
em junho de 1997. Trata-se de uma excelente introdução que
incluí artigos de T Friedmann (sobre "a superação dos obstáculos
a terapia genetíca”),de P L Folga (sobre as estrategias não virais
para a terapia genética), de R Blaese (sobre a terapia genética
do câncer) e de D Y Ho e R M Sapolsky (sobre a terapia genética
para as alterações do sistema nervoso).
Brírtk, M.F., Bishop, MD., Pieper, F.R., 2000. Developing efficient
strategies for the generation of transgenic cattle which produce
biopharmaoeuticals in milk. Theriogenology 53, 139-148. (Um
pouco especializado, uma 'oez que enjbcaprincipalmentea criação de gado
transgênico, mas interessante apesar de tudo)
Castanatto, D., Rossi, JJ., 2009.
The promises and pitfalls of
RNA-interference-based therapeutics. Nature 457, 426-433.
(Revisão útil sobre o mecanismo, estado atual e aplicações em potencial
dos RNA¡ conto meio de controlar a expressão gênica)
Daniell, H., Streatñeld, SJ., Wycotf, K., 2001. Medical molecular
farming: production of antibodies,
bioÊharmaoeuticals
and edible
19-226. (Artigo interessante
vaccines 1n plants. TrendsPlant Sci. 6,
com alguns bons exemplos)
Fischer, N-, Leger, O., 2007'. Bispecíiic antibodies: molecules that
enable novel therapeutic strategies. Pathobiology74, 3-14. (Interesting
new tteist to the therapeutic rnonoelonai story)
Fischer, R., Stoger, E., Schillberg Ș., et al., 2004. Plant-based production
of biopharmaceuticals.Curr. Opin. Plant Biol. 7, 152-158.
(Revisão geral interessante sobre o uso de plantas para a elaboração de
produtos biofamtacêutieos)
Guttmacher,JLE., Collins, F.S., 2002 Genomic medicine: a primer.
N. Engl. I. Med. 34?, 1512-1520. (O primeiro de uma série sobre
medicina genõznica)
Verma, I-M., Somia, N-, 1997. Gene therapy-promises, problems
and prospects. Nature 389, 239-242. (Os autores, do Salk Institute,
descrevem o fu-ndantento do transporte de material genético corretivo
para dentro das celulas, corn o oiqietioo de mitigar uma doença, os obstáculos
724
Karthikeyan,B.V., Pradeep, JLR., 2006. Gene therapyin periodontios:
a review and future implications. J. Contemp_ Dent. Pract. 7,
83-91.
Li, F., Hayes,LK,Wong, KC, 2000. Gene therapy: a novel method
for the treatment of myocardial ischemia and reperfusion
injury-mini-review. Acta Anaesthesinl.Sin. 38, 207121510 titulo
é autoerpiicattvo)
Maguire, AM., Simonelli, F., Pierce, EA., et a1., 2008. Safety and
efficâ of
transfer for Leber's congenital amaurosis.N.
SEÇÃO ó
60
OS ESPECIAIS
Descoberta e desenvolvimento
dos fármacos
726
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Com o desenvolvimento da indústria fannacêuticanas
proximidades do fim do século XIX, a descoberta de um
fármacotornou-se um processo altamente fo-calizadoe
gerenciado. A descoberta de novos fármacosdeixou de
ser realizada por pesquisadores e passou a sê-Io por
cientistascontratadoscom esse propósito. Hoie, a maior
parte da terapêutica e da farmacologiamoderna está
baseada em fármacos provenientes de laboratórios
das companhias farmacêuticas,sem que a prática da
terapêutica ou a ciência da fannacologiafossem mais
do que um pálidofragmento do que se tomaram.
Neste capítulo, descrevemos o desenvolvimento dos
principais estágios do pro-cesso, especificamente (i) a
fase do descobrimento, ou seia, a identificação de um
novo composto quimico como agente terapêutico potencial;
e (ii) a fase de desenvolvimento, durante a qual o
composta é testado quanto às suas segurança e eficácia
em uma ou mais situações clinicas e em relação ás formulações
e ás dosagens adequadas. O obietivo é obter
o registro por uma ou mais autoridades reguladoras,
pennitindo que o fármaco seia comercializado legalmente
como medicamento para uso humano.
Nossa apresentação é necessariamente curta e
superficial e mais detalhes podem ser encontrados em
outras fontes (Rang, 2006).
os ESTÁGIOS os um PROJETO
A Figura 60.] mostra, de maneira idealizada, os estágios de
um projeto "típico", com o objetivo de produzir um fármaco
comercializável que atenda a uma necessidade médica em
particular (p. ex., retardar a evolução da doença de Parkinson
ou da insuficiênciacardíaca, ou evitar as crises de enxaqueca).
De maneira ampla, o processo pode ser dividido em tres
componentes principais:
1. Descoberta do fármaco,durante a qual as moléculas
candidatassão escolhidas com base nas suas
propriedades farmacológicas.
2. Desenvolvimentopre-clínico, durante o qual é realizada
ampla variação de estudos não humanos (p. ex., teste de
toxicidade, análise farmacocinéticae formulação).
3. Desenvolvimentoclínico,durante o qual o composto
selecionado é testado em relação à sua eficácia, aos
efeitos adversos e perigos potenciais em voluntários e
pacientes.
Estas fases não seguem necessariamente essa sucessão estrita,
como indicado na Figura 60.1, mas, geralmente, elas se superpõem.
A FASE DA DESCOBERTA oo FÁRMACO
Depois de estabelecida a tarefa de planejar o projeto para
descobrir um novo fármacopara tratamento -
da
digamos,
doença de Parkinson- por onde começar? Presumindo que
estejamos procurando por um novo fármaco, em vez de
desenvolver uma versão "eu também” levementemelhorada
de um fármaco já em uso) nos temos primeiramente que
escolher um novo alvo molecular.
SELEÇÃO DO ALVO
Como discutido no Capítulo 2, os alvos dos fármacossão, com
poucas exceções, proteínas funcionais (p. ex., receptores,
enzimas, proteinas transportadoras). Embora, no passado, os
programas de descoberta de fármacos estivessem frequentemente
baseados -
medida de complexa
com sucesso
-
na
resposta in crivo, tal como evitar convulsões. induzidasexperimentalmente,
dintinuir o açúcar sanguíneo ou suprimir a resposta
inflamatória,sem necessidade de identificação prévia
de alvo para o fármaco,nos dias de hoje é raro começar um
projeto sem a proteína-alvodeñnida, de forma que o primeiro
passo é a identificaçãodo alvo. Isto frequentemente deriva da
inteligênciabiológica.Sabese,por exemplo, que a inibiçãoda
enzima conversora de angíotensina diminui a pressão pela
supressão da formação de angiotensina; assim, fez sentido
procurar antagonistas do receptor vascular da angiotensinaII
- dai o sucesso da série "sartana" dos fármacos anti-hipertensivos
(Cap. 22). De modo semelhante, o conhecimento de
que o câncer de mama é frequentementesensível ao estrogeno
levou ao desenvolvimentodos inibidoresda aromatase,como
o anastmzol, que evita a síntese de estrógeno- Os fármacos
terapêuticos atuais dirigem-se a cerca de 120 alvos distintos
(Hopkins 8: Groom, 2002; Rang, 2006),porem ainda há muitas
proteínas que parecem desempenhar um papel na doença
para a qual não temos ainda um fármaco conhecido, sendo
que muitas delas representam pontos potenciais de iníciopara
a descoberta de um fármaco. As estimativas variam de
algumas centenas a vários milhares de alvos potenciais que
ainda podem ser explorados terapeuticamente (Betz, 2005). A
seleção de alvos "atingíveis" e válidos é o grande desafio.
A sabedoria biológica convencional, com base em rico
fundo de conhecimento sobre os mecanismos da doença e as
vias de sinalização quimica, mantém-se a base sobre a qua]
novos alvos são constantemente escolhidos- Entretanto, a
genética vai desempenharpapel cada vez maior na revelação
de novas proteínas envolvidas na sinalização química e de
novos gene envolvidosnas doenças.O pouco espaço impossibilitaaqui
a discussão sobre esta área que se inicia; os leitores
interessados devem recorrer a relatos mais detalhados
(Lindsay, 2003; Kramer 3: Cohen, 2004; Betz, 2005; Rang,
2006
Dle.
modo geral, é evidente que, em futuro previsível, ha
amplo escopo biológico, em termos de novos alvos para os
fármacos, para a movação terapêutica. D fator de limitação
*Muitos fármacosbem-sucedidoscomercialmente emergiram no
passado exatamente destes projetos “eu também", sendo exemplos
as dúzias de fármacosbloqueadores dos B-adrenergicos
desenvolvidos na esteira do propranolol ou a pletora de
"triptanas" que se seguiu à introdução da sumatriptana para tratar
a enxaqueca As pequenas melhoras (p. ex., na farmaoocineticaou
nos efeitos adversos), associadas a nmrkefirag agressivo,
mostraram-se suficientes, porém as barreiras para o registro estão
se tornando maiores, de forma que a ênfase se desviou para o
desenvolvimento de fármacosinovadores (primeiros na classe),
dirigidos para novos alvos moleculares.
Fase¡
Farmaooclnádca.
interditada,
atenas acharam
em voluntários
sedes
A
fármaco que esta sendo desenvolvido.
não é a biologiae a farmacologia,mas outros fatorm, como o
surgimento de efeitos adversos mespetadosdurantes os testes
clínicos e o custo e complexidade da descoberta e do desenvolvimento
do fármacocom relação a recursos econômicos e
aumentodos obstáculos regulatórios.
PROCURA PELO COMPOSTO GUIA
Quandojá se decidiu sobre o alvo bioquímicae a viabilidade
do projeto já foi avaliada, o próximo passo é encontrar os
compostos-guias. O estudo
728
micinae muitos outros antibióticos;alcaloides da vinca;paclitaxel;
ciclosporina;sirolimus (rapamicina).Estas substâncias
servem presumivelmente como função protetora específica,
tendo evoluído a ponto de reconhecerem com grande precisão
as moléculas-alvo vulneráveis em organismos inimigos
ou competidores. A superfície deste recurso foi apenas arranhada,
e muitas companhias estão ativamente engajadas em
gerar e testar bibliotecasde produtos naturais com o propósito
de encontrar guias. Os fungos e outros microrganismos
são particularmente apropriados para isto, porque eles são
ubíquos,altamente diversificadose fáceis de coletar e cultivar
em laboratório. Os compostos obtidos das plantas, dos animais
ou dos organismos marinhos são muito mais trabalhosos
para se produzir comercialmente.A principal dificuldade
dos produtos naturais para serem compostos guias é que eles
são, frequentemente, moléculas complexasdifíceis de sintetizar
ou de modificar pela química sintética convencional, de
forma que a otimização do guia pode ser difícile a produção
comercial, muito dispendiosa,
OTIMIZAÇÃO oo GUIA
Os compostos guias encontrados por análise aleatória são a
base para o próximo estágio, a otimização do guia, no qual o
objetivo é (geralmente) aumentar a potência do composto no
seu alvo e otimiza-locom respeito a outras propriedades, tais
como a seletividade e a estabilidademetabólica. Nesta fase,
os testes aplicados incluem ampla faixa de ensaios em diferentm
sistemas de teste, a
o estudos para medir a
atividade e o tempo de atividade dos compostos in vivo (se
possível, em modelos animais simulando os aspectos da situação
clínica, Cap. 7) e observando os efeitos adversos nos
animais, evidências de genotoxicidade e, usualmente, a possibilidadede
absorção oral. O objetivo da fase da otimização
do guia é identificar um ou maisjiímruoos candidatos adequados
para desenvolvimentoadicional.
Como mostrado na Figura 60.1, apenas um em cada quatro
projetos é bem-sucedido na geração de um fármaco candidato,
e isto pode levar até 5 anos. O problema mais comum
ocorre quando a otimização do guia se mostra impossível; a
despeito da quimica engenhosa e trabalhosa, os compostos
guias, como adolescentes antissociais, recusam-se a abandonar
os maus hábitos. Em outros casos, embora produzam os
efeitos desejados na molécula-alvo e não apresentem outros
defeitos óbvios, eles não produzem os efeitos esperados nos
modelos animais da doença, implicando que o alvo não seja
provavelmente bom. A minoria virtuosa prossegue para a
próxima fase: o desenvolvimentopré-clinico.
DESENVOLVIMENTOPRÉ-CLÍNICO
O objetivo do desenvolxrimento pré-clínico é satisfazer todas
as exigênciasexperimentais antes que um novo composto seja
considerado pronto para ser testado pela primeira vez em
seres humanos. O trabalho enquadra-se em quatro categorias
principais-
analisar se o fármaconão
1. Testes farmacológicospara
produz quaisquer efeitos agudos obviamente perigosos,
tais como constricção brõnquica, disritmias cardíacas,
alterações da pressão sanguínea e ataxia Isto é
denominado_firmamlogia de segurança.
2. Testes toxicologicospreliminares para eliminar a
genotoxicidade e determinar a dose não tóxica máxima
do fármaco (geralmente, administrado diariamente, por
28 dias, e testado em duas espécies). Tal como na análise
usual para perda de peso e outras alterações grosseiras,
os animais assim tratados são também examinados
minuciosamente post-miriam no final da experiência, com
o intuito de procurar evidênciashistológicas e
bioquimicasde lesão tecidual.
3. Testes farmacocinéticos,incluindoatudos sobre
absorção, metabolismo, distribuição e eliminação
(estudos ADB/IE) nos animais de laboratório.
4. Desenvolvimentoquimico e farmacêuticopara analisar a
viabilidadeda síntese e da purificação em larga acala,
avaliar a estabilidadedo composto em várias situações e
desenvolver a formulação adequada para os estudos
clínicos.
Muito do trabalho do desenvolvimento pré-clínico, especialmente
o que se relaciona com os assuntos de segurança, é
realizado com um código operacionalformal, conhecido com
Boa Prática Laboratorial (GLP, do inglês, Good laboratory Praciite),
que cobre aspectos como procedimentos de manutenção
dos registros, análise de dados, calibração dos instrumentos e
treinamento do pessoal. O objetivo do GLP é eliminar o erro
humanotanto quanto possível e assegurar a confiabilidadedos
dados submetidos às autoridadesreguladoras; os laboratórios
são regularmentemonitorados para se observar sua aderência
aos padrões GLP. A disciplina estrita ao se trabalhar com este
código é geralmenteinadequadaà pesquisa criativarmomsária
nos estágios precoces da descoberta de um fármaco;assim, os
padrões GLP não são adotados até que os projetos avancern
além da fase de descoberta.
Aproximadamente metade dos compostos identificados
como candidatos a fármacofalha durante a fase de desenvolvimento
pre-clinico; quanto ao restante, um relatório detalhado
e preparado para ser submetido as autoridades reguladoras,
tais como a European Medicinas Evaluation Agency,
ou, nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration,
cuja permissão é necessária para prosseguir com os estudos
em seres humanos. Esta permissão não e obtida com facilidade,
e a autoridadereguladora pode recusar a permissão ou
exigir que se realize algum trabalho adicionalantes de conceder
a aprovação.
O trabalho de desenvolvimento não clínico continua por
todo o período dos ensaios clínicos, quando muito mais
dados têm de ser gerados, particularmente em relação ã toxicidade
de longo prazo em
dose necessaria. Somente serão estudados novos alvos
para esses fármacos quando os ensaios clínicos da fase II
estiverem completos e soubermos se a l-ripótese
ano
registrados
por
compostos
Novos
bilhões)
(US$
(US$
nao
com
Custo
bllhõesñ
O)
global
Escala
*nlO
E3
8
à
“à”
ruO
õ”
o
Custos com PED
1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010
Ano
Fig. 60.2
Gasto com pesquisa e desenvolvimento
(IMD, do inglês, research and devefopment),vendas e
registros de novos fármacos,1980-2010. Os registros
referem-se a novas entidades qulmis (incluindo hiofánnaoos e
excluindo novas formulações e combinaçõesdos compostos
existentes e registrados). (Dados de várias fontes, como o Centre for
Medicinas Research. FhamiaceutilResearch and Manufactures
Association of America.)
mente, a taxa de sucesso não melhorou (Fig. 60.2) e os tempos
de desenvolvimentonão diminuíram
A Figura 60.2 ilustra o constante declínio no número de
medicamentosnovos lançadosnos principais mercados mundiais,
apesar dos custos crescentes e da tecnologia aprimorada.
Há muita especulação sobre as causas; a visão otimista
(ver adiante) é que menor número de fármacos,porem melhores,
vêm sendo mtmduzidos, e que o recente salto tecnológico
ainda precisa provocar seu impacto.
Se os novos fármacos que ütão sendo desenvolvidos
melhorarem a qualidade dos cuidados médicos, há espaço
para otimismo. Nos anos recentes (”pré-revolucionários),os
fármacossirttéticos dirigidos para novos alvos (p. ex., inibidores
seletivos da captação de serotonina, estatinas e o inibidor
da quinase intatinibe) trouxeram importantes contribuições
aos tratamentos dos pacientes. Mesmo que as novas tecnologias
não aumentem a produtividade, podemos esperar, com
razão, que sua capacidade de tornar novos alvos disponiveis
para a máquina de descoberta de fármacosterá efeito real nos
cuidados com o paciente.
REFERENCIAS s LEITURAADICIONAL
An
, M., 3114. The truthabout thedrug compania. Random House,
cw York Um ataqueviolentodirigido contra as práticas conzerdais das
companhias nnacêutieas)
Betz, U.A_l(.,2005. How man mics r tar ets can a portfolio afford?
Drug Díscov. Todav 10, 'l 4063. (Anti ise interessante -
apesar
título mtrarzho do
- de aãordagerzs para a identifkação de alvos 'nos prmgmmas
para a descoberta de _fifnnacos]
Drews, I., 1998. In umt of tomorrow's medicina. Springer,
York_ Relato cuida New
eso e não tecnico da história, dos principios e dos
rumos Euros da descoberta deja-araras)
Etrans, WE., Rolling, MV., 2004. Moving towards individualiscd
medicinewithpharmaoogenorrúes. Nature 429, 464-468. (Born artigo
de revisão que discute a provam! irçltlêrzda da _iirmracogenônziea sobre a
terapêutica)
Friedman,LM., Furberg,CD., DeMets, D.L., 1996_ Fundamentals of
clinical mais, third ed. Mosby, St Louis. (Livro classico]
Hopkins, Al., Groom, CR., 200?_ The druggable genoma. Nat_ Rev.
Drug Discov. 1, 727-730. (Analise interessaram do mimero de
730
especialmente
Apêndice
Alguns agentes farmacológicosimportantes
Os estudantes podem sentir-se intimidados com o número de
fármacos descritos nos textos de farmacologia. Nós deveriamos
enfatizar que e mais importante entender os princípios
gerais farmacológicose valorizar a farmacologiadas principais
classes de fármacos, do que tentar memorizardetalhes de agentes
individuais. Fármacos específicos são mais bem aprendidos
quando são encontrados em um quadro de topicos particulares
(p. ex., transmissão noradrenérgiea), durante as aulas práticas
ou (para fármacos terapêuticos) ao lado do leito do paciente.A
lista fornecida adiante dá exemplos de alguns dos agentes farmaeológicosmais
importantes. Ela não tem a intenção de ser o
ponto de partida para se aprender farmacologia, e devemos ter
prudência em relação a memorizar listas de nomes e propriedades.
Os importantes agentes que listamos aqui foram selecionados
subjetivamente; eles incluem (mas não se limitam a) os
100 fármacos que mais foram prescritos recentemente pelos
mais renomados medicos no Reino Unido (Baker, 2010). Os
exemplos que fornecemos aqui estão divididos em agentes de
importância primária e secundária. Para estudantes de algum
assunto em particular, e em diferentes regiões geográficas, uma
ou outra classe de fármacos terá maior ou menor importância
(p. ex., anti-helmíntieos são muito importantes para veterinários
e para todos os clínicos em regiões onde a helmintíasc e
comum), portanto estas categorias significam somente um guia
amplo. A lista inclui não somente fármacos usados terapeutieamente,
mas tambem mediadoresftransmissores endógenos e
certos fármacos importantes utilizados principalmente como
ferramentas experimentais importantes
-
para
estudantes de farmacologiabásica ou aplicada como uma materia
cientifica -, e fármacos utilizados para propósitos recreativos
(entretenimento) em vez de terapêuticos. Alguns mediadores
endógtznos (p. ex., cpinefrina [adrenalinaD são tambem
fármacos terapêuticos importantes.
O ("leneral Medical Couneil's Tomorroxws Doctors' Setembro
de 2009; http:.-".›'v.-xvxv.gmc-uleorgf) especifica que os estudantes
devem sm capazes de demonstrar conhecimento sobre as ações dos
fármacos; a terapêutica e a farmacocinetica;seus defeitos adversos
e suas interações, incluindo para tratamentos diversos, condições
de longo prazo c medicamentos não prescritos. e também incluem
efeitos de fármacos sobre a populaçao, como a variedade de
resistência a antibióticos. O conhecimento útil dos fármacos na
categoria “importânciaprimária", incluindo os efeitos e modo de
ação, e (para aqueles utilizadosterapeuticamentc) as propriedades
fannaeecinetieas, efeitos adversos, toxicidade c principais usos,
devem ser construídos gradualmente, de acordo com os estudos.
Para os fármacosna categoria secundária, e geralmente suficiente
estar informado sobre o mecanismo de ação e compreender como
eles diferem daqueles da categoria primária, quando for relevante.
A escolha dos fármacosno uso clinicoe inevitavelmentearbitrária_
Os comitês de formulários hospitalares (nos quais os farmacêuticos
:lesemptnham papel crucial) lutam para escolher quais os fármacos
individuais que se devem
Primário
Secundário
Agoniata:
aoelilcolina(medhransm-)
summemnio
nicotina (recreac)
Antagonlstas
almpiu
lubocurarina (ferr. exp.)
hexameiñrio (ferr. exp.)
vewrñnio
oxiruüina
!mma botullnica (ação pré-sinaplica)
ropioarrida
pirenzepina
aireoúrio
a-hungarotoxina (ferr. exp.)
toxina
Fármacosque agem nos receptores 5-HT (ver cap. 46
para inibidoresda captação de S-I-IT)
5-HT (serotonina) (medllransm.)
LSD (reoreec)
ondanseirma
melissergida
lriptanos (p. ex., surnnirirtano)
5m_ õ-hidroxinplaminn; LSD, diulílanúhdo árido Iisñrgiro.
Agonlstas
epinefrira (atendia)(medñransm.)
mrepinefrina (nnradrenalina)
(medjlrensm.)
isopremlina (rsoproherenol) (fan: exp.)
salbulnmol
donidina
iefnelrin
dopamira (medflrensm.)
dobutamina
Fármacos/mediadoresque agem nos prrinoneoeplores
ou na captaçio da purina
adenna (medjlransm.)
diririduml
(+ temp.: Cap. 21)
heoñlin, aminoñline presugal (Cap. 24)
oafeha (reaeac)
ATP (medjlrzmm.)
ADP (medjlrmsm.)
clopüugrel
Anllgonistal
propranolnl
ahenolol
nnempmlol
bisoprolol
premsine
doxemsíne
larmsolira
Fármacosque afetam os neurônios noradrenérglooa
cocaína (recreec) (Cep. 48)
gumeiidina (ferr. exp.)
iiarrina (ferr. exp.)
reserpire (ferr. exp.)
nrelidopa (Oq). 22) amilriptiina(em. 46)
anfetamina (recreac) (Cap. 4B)
u-nreiillinsina
(fem em.)
fenelzina(Cap. 46)
732
Primário
Secundário
citocinas (todos: mcdJtInsm.)
inlerlwcinas
qiminas
faltar de rtecrose tumoral)
Antcuonistas do fator de necrose tumoral
etnnerceptores, lnfllxinnbe
inlerfemnas(medjhnsm.)
fama eslirwlmtes de colunista (Cap25)
(meditmsm.)
Histnminc e antagonistas (H. e Hà
hislnmina (medllmsm.)
oeürizin
fexokruina
cidizina
Eiccaunoidese substânciasrelacionadas
prustagandinas E e F (medJunsIn.)
prustndandina l2 (madjllnam.)
trunboxmoA2 (maximum.)
lwontienos(med/tum.)
Peplídcosinllamntóñc:
braaiciina
fator de ativação
plaquetána (medlllnsm.)
latmnpmsln Ibouinas
(medium.)
icalibanm(anlngaisln
da bradidnina)
subslância P
gene relacionadoà
caldtorina
neumtzininaA
(Saúdo nilrico(medjlrmsm.)
L-Na-ITIJHOIIISÍÍÍ (medflransln.)arginin (L-NMMA) (ferr. exp.)
Fármacoscntldisrilmlccc(clcssllicaçic
de Vaughan-williams)
Classe l
Classe II
Classe III
Classe N
Não classiñcados
Iiducaina
acletmina
dignxina
Fármacosmtlanglncscs
Nltratcs
lrinilratnde glicerila
mononitlnb de isnssorbída
ninormdl (combinado::um ativação do canal IC)
B-bloqueadorcs
metnprolol
Antagcnistas dc cálcio
diltiazem
flacainida
af-hetra-lidrocunbinol(moram)
anandamida (medjlrmsm.)
733
Secundário
Primário
Secundário
Fármacosanti-hipertensivos (A, B, c e D)
A: inibidoresda enzima conversora de angiotensina
e antagonista: da angiotensina Il (receptores AT.)
naomi¡
¡5¡"0P|'¡
Iranclolapril
'rbesarlana
'
'
B: antagonistasde receptores B-adrenérgicos
metopmlol
c: antagonistas do cálcio
anloiipinc
nifecipino
D: tiazidos e diuréticos relacionados
bendmflumetiaüda
hicindoroiiazida
inclqnamida
clortniidona
Antagonistas dos receptores nearienêrgicos
doxazosina
Outros vasodilatadores
hidralazina
minoxidil
Fannacosque agem centralmentemeüuom
momnidina
nilropmssim
alisquireno (nliidor da lenha)
Fámiacosutilizadosna insuficiênciacarioca e choque
Diuréticos (ver também cap. 28)
mmsemida
amilcrida
espimnohctcna
eplerenma
Inibidoresda enzima conversora de angiotensina e
antagonistasAT.: ver tabela de anti-hipertensivos
anteriormente
Giicoaídsocardíaco
digoxina
Fármacosque agem nos receptores adronórglcos
carvediol
dobuiarnina
bisnprolol
doparrina
meioproiol
Vasodfiadoras
hidralazina
alivadniesde cmd de K*
monoidrato de isossorbida
sinvaslalin
atorvastaüna
ezetiniba
pravasiaiina
ñbratos (genñbmaála,
fenoñbram)
resinas derivadas de àddo
niootinim (oolesliramína,
condenam)
óleo de peixe
Anticoagulantes orais e fármacosrelacionados
varfarina
rivamxabana
vitamina K (aniag)
ehexilam de dabigalnna
Fármacosrelacionadosà heparina e fármacos
análogos
heparina
enoxaporina
Fármacosantiplaquetários
aspirina
dopidogrel
abdxirlabe
protamina (antag)
iondaparinux
diiiridarnol
epopmsienol
prasugrel
Fármacosfibrinolílicose inibidoresda fibrinólise
eshepioquinase
alivador tecidual do plasmiiogénio
ácido iranexãmíoo ünibidu)
sulfato feitosa
desfeniooianina
(queiante do feno)
ácido fólico
hidmxocobalamiia
epoeüna
ñlgasiin
hidmocicubamida
(hidmxiuraia)
eculizumabe
734
Primário
Secundário
Inibidoresde cicIo-oxigenase(AINEs)
aspii-n (Cap. 24)
indomelaciua
permeiam¡ (acetaminofeno) tidofenaoo
ibupmfenn
mxibes (ex.: celeuoxiie]
naproxeno
Fánnacosurtirreumáticos modificadores da doença
(ARMDs)
metotrexato
complexos de ouro
antagonista do falnr de necrose lumord: (p. ex, aumnnñna)
einneroepte. inílbiimdie
iidroxidoroquila
glicocuriiooides (p. ex., prednisolona)
peiiciamina
sulfassalazina
prednisolon
Fármacosusados na gota
NNES(ver
BÍOPUIÍDOÍ (FÍUÊIBIÍS)
AlNEs. fàmuons
mkmkina
woheneáda mamada)
sulñrmírazona
Primário
Secundário
Antiácidos e cicatrizantcsde úlcera
magnésioou sais de aluminio
algiraiaos
Antagonistas do receptor H2
rmilidira
Inibidoresda bomba de prótons
omeprazol
Iansopaml
Antibióticos para Hollcobactorpylorl
amoxioiina
daitromioina
melroniclazol
Análogosda prostaglondina
Laxativos
Iaotrlose
senna
formadores de volume
(p. ex., sua de ispaghuia)
Antiemétioos
fenotiazinas
arrli-histarrrlnioos
dompaidona
meloclopramida
ondanselrona
Fármacosantidiarreicos
oodelna
Ioperanida
suualfalao (complexos)
de alunlnio)
trineiidina
misoprosml
pioossulfato de sódio
Fánnacospara doençasintestinais inflamatórias
prednisolona
mesalazina
sulfassalazina
Antiespasmódioos
hioscina
ciolizin
Socretagogos gástricos
goslrina (medllranstn.)
Hormônios
insuina
insuina @argila
insulna lispro
glugon
inaelinas(GIF, GLP1)
amiina (medllransm.)
sormtostatína (medjtransnr.)
Fámracosque agem no receptor sulfonilureia
tolbulamida
gliclañrla
Biguanida
metfonnina
inibidorda a-glicosidase
aoartrooe
'riazolidinedionas
rosiglitazona
pioglilazona
naleginida
giburirla
lncrtinas mimétioase fármacosrelacionados
exenelida
silagiplina
leptina (medjlransm.)
\rildagiplina
Glicocorticoidese fármacosrelacionados
iidroomisona (medJIransm.)
prednisolona
dexarnetasona
nauropqrlideoY (nredjlransm.)
orlistahe
metirapona (bloqueador
de síntese)
Mineralocorticoides (e seus antagonistas)
ddosmerona (med.flransmJ
eplerenom (antagonista)
ñudrooorüsona
espironolaotona (antagonista)
Hormônios pituitários e fármacosrelacionados
oorlicolropina(hormônio adrenooorlicomi-pico)
(medmonsm.)
lnnnônio do aosoimerm (medj
tansm.)
somatoslnlina(medflransm.)
oclreolida
vasopressina (medjlransm.)
ooitodna (medjtnansm.)
prolaolina (medjlransm.)
gonadorrelina
hromotrriplina
sermoneina (análogo
hormonal liberadordo
hormônio do nascimento)
lanreolida
desmopressina
736
Hormônios e precursores
Iirnxin (nnedjtransm.)
linürnrina (medJlransm.)
::alemanha (Irladllransm.)
iodolindeho
Fármacosentitireoideenos
carhimaaol
pmpilliunc¡
radioiodo (ml)
rlormbnio th paralireoide (rnedjhnnsm-) cddtorina
vitamina D
heriparaüda
sais de cálcio
estrógeno (medjlransln.)
raloxifeno
alemionaln
Iiseúnnab
dnaealueie
elidmnaln
mnelam de eslrúnnio
Estrógennn
estradiol (medfunsm.)
eliilestradiol I
Antieshógenos
Neurotrensmlsscrese fármacosrelaeiomdos
@mantem
NMDA (ferrari. exp.)
@cha (nnedllransm.)
GABA(medhransm.)
oetanina bloqueador do canal
NMDA)
estimña (antngorisla da didna)
(fem exp-l
baclofeno(agonísta GABA.)
biwulina[anlng GABAQ
heshnsleruna (medilransn.)
Antiandrógeno: e fármacosrelacionados
dpmhemna
bicahlamida
mtanida
ñnaslerida(iniidor da
5-a. redulnse)
Análogos do homrõnlo liberadorde gonedotrofina
busenelina
goaanalina
Fármacosque agem no útero
ergmretrim
odlnciu
diloprnsmna(pruslaglandinaEg)
Disfunção erétil
sldenaña
taddañla
Amin::
norepinefrina (naradlermlina)
(medllransm.)
dopamine (medjlrmsm.)
ã-tidroxilriplnmina(medflramm.)
oelilculina(medmamm.)
hislanina (medjlransrrl.)
Doença de Parkinson
Esclerose lateral emiotràfiea
melalonim (medllmnsm.)
selegiina
Iidrodoreto de lli-hexdfenicila
(benmxd)
arantadha
apomorñna
MPTP flerr. exp.)
Doença de Alzheimer
dnnepezil
mashgn'
'
ina
737
"amy-h,
ttumnns (ennurano, isotluram, éter, domfórmio, (WT Ílmbêm CIIII- 45)
desumano, sevnñulann) halolano (inter. tist.) 310308508
amo “mm
Antidepressivos usados como fánnacosanslolítioos
pamanetina
satlralina
Bertzodiazepínicose correlatos
temazepam
diazepam
midamlam
ritrampam
lorazepaln
tlumazenil(antagonista)
zopidom
Outros
buspiona (agonista do reoeptors-HT1,)
Opioides e fánnacosrelacionados
Imrñna
uodeha
fentania
petidina
¡Idoxnna (antagonista)
oatíoodona
nnetadona
tiamorñma (recreac)
ndkexma (antagonista)
Analgésicos leves
aspirina e outros AINEs
paraoetamol
Outros fármacosanalgésicos
tramadol
carhamazepina
gabapenma
anitrbtilina
Outros compostos envolvidos na noclcepçio
enoefdinas e endnfñnas:dimrñna
(medflransln.)
capsicin (tem exp.)
Anestésicos locais
ldocalna
bupivacaina(e Ievnbupivacaina)
Bloqueadores seletivos do canal de sódio
lalmdomina (tem exp.)
Antagonislns do canal de potássio
letraetilamônio(ferr. exp.)
wlhrilureias(Cap. 30]
helracaina (ametocaína)
mpivacaina
Ativadoresdo canal de potássio (cap. 22 e Tabela
17)
nioorandi
miloxidi
aumacalim
738
Primário
Secundário
Primário
Antidepressivos tlicielicos
amilriplilina
imhmmida
Inibidoresseletivos da captação de serotonina (5-|-l'l')
ñuoxetina
serlralina
Inibidoresda monoamino-oxidase
modobemida ('RIMA')
Antidepressivos mistos
vertlafaxina
Estabilizadoresdo humor
Illio
carbarrlezepina
ñavoxamina
fenelzina
Iranicipromira
Inibidoresda parede celular bacteriana
bemipenilhe
amoxiciina
ñudoxadlina
cefalosporines (cefadrnxia, oefotaxima,
cellrianona)
vanoorriciu
inibidorda topoisomerase
dprolloxaom
Inibidoresdo folato
trimetoprim
piieraciliia
stlfonamidas
Inibidoresda síntese de proteínas bacterianas
gentanidna
amicacina
tetraciclina
cloranfeniool
erilromicina
darlrom'icina
anietanina (recreao)
cocaína (reueac)
cafeína (recuam)
melilferidato
MDMA ("ecstasyü
LSD (moroso)
fenoicidina (recmac)
estrionine (lerr. exp.)
bioucuina(fem exp.)
penlilemtetmml(ferr. exp.)
Fánnacosantianoeróbios
metronidazol
Agentes snlimicobacterianos
isoníazida
rilampidna
piraziurida
dapsona
dcfazimin
benzilpenioiina
LSD, diatilamidado ácido isérgico¡ MDMA,
metilanodiootimstanlatanita.
qüoeos (morñm, cinnrfna- lamina)
nicotina (merece)
etanol (recreac)
cocaína (reueac)
É-IeIre-iidrocmdzinoi(mermo)
anietamina (moreno)
solventes (recreac)
benzodiazepiicos
739
Secundário
Primário
Secundário
Inibidoresda DNA polimersse
&ciclovi-
Inibidoresd¡ trmscriptsse reverse
zidovutina (AZT)
Iamivucina
efarvirerlz(libidornão mciensideo)
Inibidorde protesse
saquinavir
Imunomodulsdores
irrierferonas (medfkmsm.)
Inibidoresd¡ neuramldsse
zanamavir
foscuneie
gancicioirir
iribarviim (ribavirina)
didanosina
Inibidords fusão do HIV à célula hospedeiro
enfurviiide
Inibidords entrada viral
rmraviroque
Antimaláricos
doroquiia
quinha
artemesinina
primaquina
Para Pnoumocystisprroumoniao
coirimoxazol (alias doses)
Fármacosamebicidas
melronidaznl
FármacosIeishmsnicidss
aniimoniais (p. ex, esiiboglimnab)
periiamidina
Fármacoslripsnossomicidss
surnmina
Fármacostoxopiasmicitlss
piimeIamina-suifadiazina
pirinneiarrinamais srliarioxin
peninmirina
peniamiina
Antlbiólicospoliênicos
anfoiericina B
Azóis
iiuonmzol
Antimetobólicos
Outros
Nematelmintos, nemctoldes
p.
ievurisoi (nermiairrinms)
.
Esquistossomos
praziquaniel
cegueira dos rios
ivermectina
740
Primário
Secundário
Agentes alqullantes e compostos relacionados
'
achfosfamda'
melfahm
plafm
Antimelabólitos
ciiarahiu
meblremln
iioguaniia
penhsmína
Antibióticoscitotóazieos
daxonubicína
bleomicina
Derivados de plantas
alcdoídas da vínca (vincrisliia,
vimblaslha)
laminas (paclitaaiel, dnuelaxel)
'Iinonecano
Iomusiina
bussuliarln
dmmbucin
- - 2nd
'
(Este apêndice foi originalmente adaptado de Dale M M,
DickenscnA H, HaylettD G 1996 Companion to pharmacology,
edn. Churchill livingstone, Edinbmgh, com permissão.)
Hormônios e ÍÍIIIIIOOO relacionados
pramisolona
dexnmelnsona
ilulamih
busenelna
tnmoxifano
Anticorpos monnclonais
.
.¡ ¡
trasiummabe
panilumumabe
bevacizumahe
74|
(página deixada intencionalmenteem branco)
Os números das páginas seguidos de "f" indicam figuras, "t" indicam tabelas e "q" indicam quadros.
A
Ábacavir,643, 647q
e I-IlAB°5701,135
efeitos adversos, 707
Ábatacepte,330, 331t, 718t
Ábcbcimabe,69, 305
Absorção,fármacos, 106-110, 107f, 110q
efeito na variação da taxa de, 126
fatores
ÍNDICE
744
Administração,vias de, 106-110, 107f
dependencia de fármacos/drogas, 592
ver tczrrabéna medicamentos especafcvs; :rias
:strccijficas
ADP ver Adenosinadifosfato (ADP)
ADP-ribosecíclica (cADPR),52
Adrenomedulina,37, 267
Aequorina, 49
Afinidade, 8
Agar, 368
Agentes adsorventes, 370
Agentes alquilantes, 677, 677t, 678f
ação/efeitos, 615
e compostos relacionados,678-679, 679q
teratogenicidade, 706
ver também medicamentos especificos
Agentes antidiarreicos, 369
Agentes antifator de necrose tumoral, 330,
334, 717
Agentes antimicobacterianos,624t, 634-636
Agentes antimotilidade,369-370
Agentes antiproliferativos,implantáveis,
113
Agentes bloqueadores despolarizantes,
166-167, 167:¡
comparação com agentes bloqueadores
não despolarizantes, 166
efeitos adversos, 166-167
Agentes bloqueadores não despolarizantes,
164-166, 167:¡
aspectos farmacocinétíoos,164-166
comparação com agentes bloqueadores
despolarizantes, 166
efeitos adversos, 164
efeitos de, 164
mecanismo de ação, 164
velocidade de recuperação, 164f
Agentes citoprotetores, 365
Agentes de contraste radiológicos, 707-708
Agentes espasmoliticos,369-370
Agentes hematínicos, 309-314
Agentes ltipoglicenúantiz-s
usos clínicos, 379q, 383q
ver também Insulina; tipos espeaficos
Agentes quelantes, 15
Agentes uricosúricos, 332, 357
AGEPC ver Fator ativador de plaquetas
(PAP)
Agomelatina,471
Agonismo proteiforme, 37
Agonistas, 8, 14q
inversos, 13, 14f
parciais 8, 11-15, 12f
totais, 8, 11-13
bãnsito, 37
trersus antagonistas, 7
Agonistas de receptor ¡Bz-adrenergico,
174-175
ações/efeitos
adversos, 186
no útero, 428
potenciação do óxido nítrico, 243
uso no esporte, 712t
usos clínicos, 186
Agonistas de receptors [S-adrenergioos, 181,
261
efeitos adversos, 341
usos clínicos
asma, 340-341
doença de Parkinson,486, 488
Fibromialgia, 522
Agonistas dos receptores adrenérgicos,
181-186, 186:¡
ações, 181-186, 182t-184t, 185f
usos clínicos, 186, 186:¡
Agonistas dos receptores apadrenergicos,
271
Agonistas dos receptores ct-adrenérgicos,
181
Agranulocitose, 414, 561, 708
Agregação, 476, 478t
Agressão, 534
Agua corporal
distribuição de fármacos pela, 111, 112t
distribuiçao,110, 110f
AIDS ver HIV]AIDS
Akt, 39-40, 238-239
Alanina 8-, 458
Albendazol,670
ação,íefeitos, 616
usos clínicos, 669
Albinismo,133
Albumina, 103-105, 120, 694
Alça de I-Ienle, 347, 3494350, 351f
Alcalinização,urinária, 356-357
Alcaloides da vinca, 682, 727-728
ação,íefeitos, 616, 617q
efeito no hormônio antidiuretico, 399-400
inibiçãodo hormônio antidiuretico,352
Alcaloides do ergot (esporão do centeio),
197-199, 198q
açãojefeitos, 174, 199
efeitos adversos, 199
intoxicação, 198
propriedades, 199t
usos clínicos, 199
vasocortsbição,271
Alcool ver Etanol
Alcool desidrogenase, 605
AldeIdo desídrogenase, 179, 605-606
Aldesleucina, 685
Aldosterona, 64, 231, 350.351, 400.401, 401:,
406-407
antagonistas, 274t, 355-356
efeitos adversos, 355-356
farmacocinetixa,355
escape, 280
liberação,407
síntese, 407
Alendronato,438
Alentuzumabe,684
Alergia, 87
anti-histairtinicos, 333-334
emergências, 344
ver tmnbém Hipersensibilidade
Alfacalcidiol,357-358, 439
Alfadrotrecogirxa, 281, 296-297
Alfainterferona, 210, 646
açãojefeitos, 209t
usos clínicos, 210, 685
Alfainterferona 2a, 646
Alfainterferona 2b, 646
Alfaxolona,458, 492
Alfentartila,497, 510, 519
Alginatos, 364
Alimenazina,333t
Alimentação, ver Ingestão alimentar
Alisquireno, 274, 274t
Almotriptaxia, 202t
Alodinia, 503-505
Alopatia, 2
Alopecia, 676
Alopurinol, 331-332, 357
interações medicamentosas,332, 695
reações alérgicas, 707
Alprazolam
características, 533t
usos clínicos, 534
Alprenolol, 182t-184t, 187-188
Alprostadil,216q, 429
Alteplase, 307, 481, 481:¡
Alucinações
efeitos da S-hidroxitriptanúna,468
fármacosque causam 'ver Fármacos
psicotomiméticos
Alvimopana, 515, 520
Alves para ação de fármacos,6-15, 7:¡,
20-23, 211, 221, 444
no desenvolvimento de fármacos, 726-727
testes genéticos relacionados a, 137
Amanha pfralloides (cicuta verde), 700
Amanrtadixta, 645, 646q
usos clínicos
distúrbiobipolar,581
doença de Parkinson,487, 489
Amascarina,681
Amaurosecongênita de Leber, 722
Amebaporos, 664
Amebas, 655, 656t
Amebíase,664
Amicacina,630
espectro antibacteriano,630
resistencia, 630
Amida lúdmlase de ácido graxa (FAAH),
224-225
Anúdação, 228
Anúfenazol,713
Amfgdala, 388
Amila, nitrito de, 259-261, 589
Amilina,372, 377, 387t
Amiloide, 377, 481-482
Amilorida,356
bloqueio do canal de sódio, 64
efeitos adversos, 356
eliminação, 352-353
farmacocinética,356
Aminas simpatomimeticas
de ação direta 'um' Agonistas dos
receptores adrenergicos
de ação indireta, 182t-184t, 191-192
ações, 192
mecanismos de ação, 191
relações estrutura-atividade, 191
vasoeonstrição,271, 272q
Aminoácidqs)
excitatórios ver Transmissoresde
aminoácidos excitatóríos, 448-460,
449f
Aminoácidos excitatôrios, 448, 455q
como transmissores no SNC, 448
liberação,448
metabolismo,448
ver também amirzoaddes individuais
Aminofilina,588
usos clínicos
asma, 341
estado de mal asmãtico,343
Aminoglutetinúda, 402, 683
Aminopiridinas,172
Aminossalicilatos,370
Anúodarona, 257, 259
ação]efeitos, 256
disfunção tíneoidiaim, 413
dosagem repetida, 126
fracionamentonos tracidos/tecido adiposo,
106
interações medicamentosas,694
mecanismo de ação, 255t
usos clínicos, 257q
Amissulprida
ação]efeitos, 558
eficácia clinica, 563
usos clínicos, 562q
Amitriptílirta, 567, 574, 576q
características,568t-570t
interações medicamentosas,365
usos clínicos, 581
dor neuropatica, 521
enurese noturna, 358
ÍNDICE
Amnésia anterógrada, 535
Amnésia, 535
Amodiaquina, 660
Amorolñna, 653
Amoxicilirla,627
interações medicamentosas,426
usos clínicos, 627q, 630q
AlvIPAcinas,455, 555
Ampalex, 455
AlvIPc, 32, 33f, 64
efeito cardíaco, 251-252
vasodilatação,272-273
Ampicilina,627
resistência, 619
Ampliñcação gênica, 617
Amprenavir, 643
Anabolismo, 115
Anacetrapibe,288
Anacinra,330, 331t
Anáfase, 68
Anafilatoxina,79
Anafilaxia,344
Análise bayesiana, 96
Análise de ruído, canais iónicos dependents
de ligantes, 27, 27f-28f
Análise frequentista, 96
Análise geral, 97
Análogo do clofibrato, 381
Análogos de nucleosideos, 641, 646q
Análogos metilfosforados,723
Anandamida, 223, 224f, 452, 472
açõesfefeitos, 473, 508
biossíntese, 223
transporte, 224
Anastrozol, 683, 726
Ancilóstomo, 668
Androgêrúos, 418-419,422-423
ações, 423
comportamento sexual, 419-420
controle hormonal do sistema reprodutor
masculino, 423:¡
efeitos adversos, 423, 704t
farmacocinetica,423
mecanismo de ação, 423
preparativos, 423
uso no esporte, 712t
usos clínicos, 423q
Androstenediona,422-423
Anemia
aplástica, 692, 699, 708
hemolitica, 315-317, 708
tipos de, 309
tratamento, 309314
Anemia falciforme, 282
Anestesia de superficie, 529t
Anestesia epidural, 529t
Anestesia espinal, 529t
Anestesia infiltrativa,529t
Anestesia intravenosa regional, 529t
Anestesia para bloqueio de nervos, 529t
Anestésicos, gerais, 446t, 492-502
antagonistas muscarinicos e, 163q
dependência, 593t
em combinaçãocom outros medicamentosj
drogas, 502
inalação, 497-500, 499f
características,498t
farmacocinetica,497-500,w
indução e recuperação, 498-499
metabolismo,500
reaçõm idiossincráticas,692
solubilidade,498
toxicidade, 500
uso atual, 500-501, 501q
usos clínicos, 501q
intravenosos, 495-497, 4961, 497q, 501q
mecanismo de ação, 492-495
efeitos em canais iônicos,493-494
efeitos no sistema cardiovascular,
494-495
efeitos no sistema nervoso, 494
efeitos no sistema respiratório, 494-495
efeitos, 495q
lipossolubilidade,492-493
teorias de, 494q
usos clínicos, 501q
Anestésicos, locais, 525-530
aspectos químicos, 525
efeitos adversos, 528, 528q, 707-708
estrutura, 526f
farmacocinetica,528529, 528q
ltistórico, 525-530
mecanismo de ação, 525-526, 526f, 528q
métodos de administração, 529t
outros usos terapêuticos, 529-530, 5304:¡
propriedades, 527t
receptor, 7
Anexina-l,81, 343, 402
Anfenicol,629-630
efeitos adversos, 630
espectro antibacteriano,629
farmacocinetica,630
mecanismo de ação, 624t
usos clínicos, 630q
(s),191, 462, 584-586, 585t, 586q
açãojefeitos, 182t-184t, 193q, 554, 559-560
dependência, 593t
efeitos adversos, 586
efeitos comportamentais, 465
efeitos farmacológicos,584-585
estrutura, 585f
exaustão de mediadores, 16
farmacocínetica,586
interações medicamentosas,578
relacionadoa fármacos,584-586
uso crônico, tolerãrlcia e dependência,
585-586
uso no esporte, 712t, 713, 7144:¡
uso quimico, 586
usos clínicos, 391
Anfotericina,615, 617q, 650-651
açãojefeitos, 650
efeitos adversos, 651
empacotamentonos lipossomos, 113
farmacocinetica,650
usos clínicos, 666
Angina, 253
controle ver Fármacosantianginosos
estável, 253
instável, 253
variável, 253
Angioedema, 275, 344
Angiogênese, 66, 70, 99
celulas tumorais, 687
endotélio vascular em, 267
inibidores, 75
Angioplastia, 253-254
Angiotensina, 62
ação, 231
especificidade, 7
ver também Sistema renina-angiotensina
Angiotensina I, 270
Angiotensina H, 267, 270
são, 270
antagonistas, 357-358
receptores antagonistas ver Bloqueadores
do receptor de angiotensina (ARBs)
vasoconslrição,271
Angiotensina III, 270
Angiotensina IV, 270, 296-297
Angíotensinogêrúo, 270
Anidulafungina, 652
Anion peroxinitrito, 239-240
Ânion superóxido, 239-240
Ankylostomaduodertalc, 668
Anorexia, 488
Anos de vida ajustados à qualidade (de
man) ÍQALYs),96
Anrinona, 259
Ansiedade
distúrbios de, 531
ensaios humanos, 532
modelos animais de, 531-532
natureza da, 531
tratamento ver Ansiolíticos
Ansiolíticos,446t, 533q
benzodiazepíiúcos,533-538
buspirona, 538-539
dependência, 593t
fármacosantiepileticoscomo, 550
medida da atividade ansiolítica, 531-532
potencial, 539
Antagonismo
competitivo, 10-11, 10f-11f,11q
efeitos alostéricos, 11
reversível, 10f, 11
irreversível, 10f, 11, 12f
farmacocinético,15
fisiológico, 15
iniransponivel, 10
químico, 15
transponível, 10
Antagonistas, 8, 14q
alostericos, 11
neutros, 13
Versus agonistas, 7
Antagonistas de receptores de cisteinil
Ieucouíenos, 340, 341q, 342
Antagonistas de receptores de monoamínas,
567, 568t-570t, 577
Antagonistas de receptores B-adrenergicos,
181, 182t-184t, 187-190, 189q, 257
ação antiarritmica, 254, 256
ação¡efeitos, 174, 182t-184t, 188-189
e etnia, 689
efeitos adversos, 189-190, 257
infarto do miocárdio, 254
uso no esporte, 712t
usos clínicos, 189, '189q, 257:¡
ÍNDICE
746
antiarrítnúeos, 256
cardíacos, 25-4, 262
musculatura lisa vascular, 262-263
proteção tecidual isquõmica, 263
farmacocinetica,263
mecanismo de ação, 262
usos clínicos, 263q
angina, 259, 262-263, 262f
hipertensão, 277, 2791
vasodilatação,272
Antazolina,332-333
Antecedentes da farmacologia,1-2
Antiacidos,364
Antiandrogñnios,423q, 424
usos clínicos, 683, 684q
Antibióticos
aminoglioosídeosver Antibióticos
aminoglicosídeos
antifúngicos, 650-652
cítotóxicos, 677, 677t, 681-682, 682q
e varfarina, 301
injeção intratocal, 109-110
polieno, 615
usos clínicos
choque, 281
ver também Quimioterapia
Antibióticosaminoglicosídeos,167, 167q,
630-631
açãofefeitos, 631q
efeitos adversos, 630-631, 704t
eliminação¡excreção, 120
espectro antibacteriano,630
farmacocinótica,630
inativação, 619
mecanismo de ação, 624t, 630
ototoxicidade, 135
resistência, 619, 630
AntibióticosInacrolídeos,622, 631
açãofefeitos, 631q
efeitos adversos, 631
espectro antimicmbiano,631
farmaoocinetica,631
interações medicamentosas,430
mecanismo de ação, 624t, 631
Antibióticospoliênicos, 615, 649-650
Anticoagulantes
efeitos adversos, 302
fatores que diminuem o efeito dos, 301
fatores que potencializar),orais, 301
hipertensão pulmonar, 282
Anticolirtesterasicos, 168-171, 170t, 171q,
483-484, 484t
ação, 169f
de ação curta, 168-169
de duração intermediária, 169
efeitos de, 170-171
irreversíveis, 169-170
usos clínicos, 171q
Anticonvulsivantes ter Fármacos
antiepileticos
Anticorpos, 235t, 645
e a fagocitose de bactéria, 85
e basófilos,86
e citotoxicidade, 85
e complemento, 85
e mastócitos, 86
hmnanizados,234-235
Anticorpos humanizados,234-235
Anticorpos monoclonais, 235t, 683-684,
685q, 685f, 717-718
oomo fármacosanticãncer, 677, 677t
de segunda geração, 718t
efeitos adversos, 707-708
humanizados,717, 718f
questões :Ie seguranca, 717-718
quimórícos, 717, 718f
Anticorpos polielonais, 717
Antidepressivos triciclicos,567, 574-576,
576q
ação,lefeitos, 7, 192, 193:¡
distribuição, 111
efeitos adversos, 575-576
farmacocinetica,576
interações medicamentosas,576
mecanismo de ação, 575
toxicidade aguda, 576
usos clínicos
ansiedade, 532
cessação do tabagismo, 602
dor neuropãtica, 521, 522q
Antíesuogñnios, 421, 421q
usos clínicos, 421q, 683
Anti-histamírxicosver Receptor de histamina
H1, antagonistas
Arrtimetabólitos, 677, 677t, 680-681, 681q,
706
Arrtimoniato de meglumina,666
Arttioncogerlicosver Genes supressores de
tumor
Antioxidantes, 288, 480
Arrtipiróticos, 321
Arttiprogestágenos, 422, 422q
ArrtitrombinaIII, 294, 299
Artlraciclirlas,681-682
Anturane Reirtfzrction Trial Research Group, 97
Apaf-l, 72
Aparelho just-aglomerular,270, 347, 348f
Apatia, 560
Apetite, 388, 468
ApoA-I Milano, 288
Apoferritina,311
Apomorñna, 488
barreira hematoenoefãlica,110
usos clínicos, 429
Apoproteína, 286
Apoptose, 50-51, 70-72, 477-478
alterações morfológicas na, 71
e desenvolvimento do câncer, 674-675
excessivo, 70
principais envolvidos na, 71, 71f
promotores, 74-75
vias para, 71-72
Apoptossomo, 71f, 72
Aprendizagem,470
Aprepitanto, 231, 367
Apresentação do antígeno, 81
Aprisionamentode íons, 101, 120
Aquaporinas, 100, 351, 399
Araquidonato,212
Araquidonilglicerol (2-AG) 2-, 223, 472
biossíntese, 223-224
transporte, 224
Area postrema, 196, 467, 515
Área tegmentar ventral (XÍTA),594
Arocolina, 588-589
Arenavírus, 646
Aripiprazol
ação]efeitos, 560
características,556t-557t
usos clínicos, 5814582, 582q
Armazenamentoem vesículas/grânulos,
61-62
Arritmias, 247-249, 249q
efeitos adversos de xantinas, 341
efeitos de agonistas do receptor
Bz-adrenergico, 341
tratamento, 550
Arsenico, 2
Arteméter, 661-662
Artemisirtina, 658, 662-663, 663:¡
Artérias de resistência, 141
Arterias, 265-266
Arteríolas, 265
Artesuxtato, 662, 663:¡
Arteter, 662
Articaína
efeitos adversos, 528
propriedades, 527t
Artrite reumatoide, 326
Ascaris lurrzbricoidcs, 668
Asma, 337-339,340q
adenosina e, 206
características,337
e óxido nítrico, 243
estado de mal asmático,337, 343
fase imediata, 338, 33863391"
fase tardia, 338f-339f,339
patogenese, 337-339,338f
sensível a aspirina, 323, 339
tratamento, 339-343
agents artti-inñamatórios,340, 342-343,
344a
agonistas 8;, 186
broncodilatadores,340-342, 341q
Asparaginase,235t, 685, 707-708
Aspañato, 448
Aspergillus, 649, 650t
Aspergilosebroncopulmonaralérgica, 649
Aspirina, 302-304, 319t, 3213-325, 324q
absorção, 101
ação, 319
angina, 253
asma, 339
asma sensível a, 323
causando angioedema, 344
e doença de Alzheimer, 484
e warfarina, 301
efeitos adversos, 324-325, 699
farmaoocinetica,130, 324
inibiçãoda secreção de uratos, 357
interações medicamentosas,325
mtoximção/envenenamento,324-325
metabolismo, 118-119
resistência, 304
usos clínicos, 3041', 323-324
Assistolia, parada em, 247-248
Astemizol, 652
Astróeitos, 443
Ataque cardíaco ver Infarto do miocárdio
Atazarlavir,643
Atenção seletiva, 553
Atenolol, 187-188
Aterogênese, 285-286, 601
Aterosclerose, 285-293, 604
Ativação da ciclase, 272
Ativador de plasminogêiúotipo uroquinase,
306
Ativadores de plasminogêrúo,306
Ativadores do canal de potássio, 261, 272,
273f
Atividade de marca-passo ectópica, 248-249
Atividade vagal, 252
Atomoxetina,191, 567, 577
ação/efeitos, 193q
usos clínicos, 581, 586
Atordoamento miocãrdico, 249
Atorvastatina,289
Atosibana, 428, 429q
Atovaquona, 658, 663, 663q
ATP ver Adenosinatrifosfato (ATP)
Atracúño, 164, 167q
características,165t
efeitos adversos, 164
farmacocinótica,165-166
Atrio, 246
Atropina, 139, 151, 159, 590
efeitos
sistema nervoso central, 161
taquicardia, 161
eliminação, 352-353
estilo de vida, 710
interaçõis medicaunentosas,693
usos clínicos, 255t, 369
Augmeroscno, 687
Auranofina, 328
Aurotiomalatode sódio, 328
Autoanticorpos, 45-46
Avermectínas,616, 617q, 671
Azapropazona,319t
Aratioprina,330
efeitos adversos, 706
interaçõm medicamentosas,332, 695
metabolismo,118-119
usos clínicos, 370
Azelastina,332-333
_
excitação
ÍNDICE
efeitos de opioides, 515 Cálcio, cloreto, 255t Canais de potencial receptor transitórias
óxido nítrico, 242 Cálcio, gluoonato,358, 439-440 (TRF),507-508, 50Bt
Bronoodilatadores Cájcío, lactato,439.440 Canais de sódio
administração da inalação, 109 Cálcio [mineral ósseo), 434, 435f agentes que afetam, 530
usos Clínicüs Cálcio, poliestireno sulfonato, 358 JÍÍVHÇÃO¡ 255
asma, 340-342, 341q Cajcitgnjna¡ 235:, 410 efeitos de fármacosantiepileticos,545-546
doença pulmonar obstrutiva crônica metabolismo e remodelamento ósseas, 437 epitelial, 64
(DPOC),- 345 usos clínicos estimulação e, 54-57, 55h 57f
Bronquite, 344 ana] ¡a! 522 motivação, 255
Bfufúllü, 623* distiüsios ósseos, 439, 439q operados por voltagem, 44, 54
EMS** mamy!? 563-559 vias de adlninistração, 109 Canais iônicos, 20-21. 21f. 22t
Budüwilfb Rudá# 1
Calcitriol, 35o, 4.34, 436 alvos de proteína G, 32, 34
Budesomda, 343, 370
usos cmúms, 357.353, 439 arquitetura molecular, 44, 451'
3113105311153; 353-354 cajado hmm-I 37g como alvos de fármacos,43-44
Bungarotoxina oL-, 23
Canarana¡ 213¡ 219% 306 dependentes de ligantes ver Canais
Bungarotoxina 0-, 162-168 Canarana tecidual¡ 21g iõnioos dependentes de ligantes
BUPÍVECB-Íllíi Cahd-¡na! 21;', 5m; dependentes de voltagem ver Canais
flÇ-ÍD/41531505; 523 calmodul-lna, 52 iõnioos dependentes de voltagem
1111090 1113353031; 109-110 Cajomclano (c1ordo mcrcumso), 1 efeito dos anestesiços gerais nos, 493-494,
PWPÍIMÊÉICSISÊÉ Camptotecirtas, 682 493¡
"SOS ÍIUCOS¡
-
e, 55-59, 56f
Buprenorfina, 510, 518651911.. 520
CJm”. mílãgããfgâpp" 36g' 62m
farmacologiade, 44
ad““"¡5'_'°°5°› m3 Canabinoides,221.227 modulação Pré-SÍHÉPÚC-'ír144
usos clírucos
derivados de plantas, 221492 operação (gating) ver Operação (guri-tag) de
. _ A
dependência opnoide, 597:¡ aspectos analíüms 222 Camus
dor de cálculo biliar,370
de “dência 222 ' sclcuvidadc, 43
B“Pr°PÍ°m: 567: 577: 57744 cfâfos advmêos 222
ver também canais iôniws especificos
C-IY-ICÍEYÍSÚCBS;5535570¡
›
es
od e
m d .da 7m 711t
-
efeitos Canais
farmacológloos,221
'
iõnicos operados por ligantes, 20, 23,
Captopril, 235t
efeitos adversos, 702
vasodilatação,274-275, 274t
Carbacol, 154, 158
Carbamazepina
e I-HAB'1502, 135
efeito no hormônio antidiurético,399-400
efeitos adversos, 546
no feto, 704t, 706
reaoõm alérgicas, 707
farmacocinética,546
indução de enzimas microssômicas, 118
interaçõcs medicamentosas,342, 426, 430,
634, 694
na gravidez, 551
propriedades, 544t-545t
usos clínicos
distúrbiobipolar,581-582, 582q
dor neuropártica, 521, 522q
epilepsia, 543, 546, 550q
Carbamil estores, 169
Carbapenens, 618, 624t, 628, 629q
Carbenicilina,111
Carbenoxolona,407
Carbidopa, 182t-184t, 190, 193q, 487
Carbímazol,414, 414f, 415q
efeitos adversos, 699q, 708, 708q
Carboidratos, efeito dos glicocortícoides,
402-403, 402q
Carbonato de cálcio,440
Carboplatína, 679
Carboprosia, 216q, 428
Carboxilação,228
Carcinogénese, 702-704, 703q
medida da, 703-704
Carçinógenos,673, 699, 704q
Cardiopatia isquñnúca, 253-254
efeitos do etanol, 604
efeitos do tabagismo, 641]
ver também
ÍNDICE
750
Cielopentolato, 159-160
Cicloplegía, 161
Cielopropano, 493
Ciclosporina, 21, 84, 235, 2351, 328-329,
727-728
e dislipidemia, 288
efeitos adversos, 702
interações medicamentosas,652
Cielosserina
açãojefeitos, 612
efeitos adversos, 635
usos clínicos, 634-635
Cielotiazida, 455
Cidofovir, 357, 645
Ciglitazona,381
Cilastatirta, 628
Ciliados,655, 656t
Cilostazol
usos clínicos, 281
vasodilatação,272-273
Cimetidina, 211
açãojefeitos, 363, 363t
efeitos adversos, 363
interações medicamentosas,430, 695
Cinacalcete,440
Cinarízirta, 333t, 366
Cinchonismo,661
Cinética de ordem zero, 128-129
Cinética de primeira ordem, 125
Cinética de saturação, 128-129, 129f
Cininas, 62, 218, 508
sistemas, 78-80, 80f
Cininase H, 218
Cininases, 218
Ciruhogénio, 219q
Cinirtogõnio de alto peso molecular, 218,
218f
Cinoxacirta, 613-615
Ciproept-adirta, 333, 333t
controle da enxaqueca, 202t
manejo da sindrome carcinoíde, 202-203
Ciprofibrato, 290
Ciprofloxacirta,616q, 631, 632q
ação/efeitos,613-615
espectro antibacteriano,632
farmaoocínética,632
interações medicamentosas,342
resistência, 620
usos clínicos, 630q
diarreia, 369
tuberculose, 634
Ciproterona, 424, 683
Circulação éntero-hepática, 119
Cirrose (hepática)
e óxido nítrico, 243
efeitos do etanol, 604
Cisaprida, 198, 368-369
Cisplatina, 366-367, 679, 679q
Cisticereose, 668, 670
Cit-alopram, 567, 568t-570t, 573
Citarahina, 613, 681, 681q, 681f
Citocinas, 208-210, 209t, 330-331, 444t
classificação, 208
inibiçãoda síntese por vírus, 640
papel na inflamação,86
receptores, 37, 210q
remodelação óssea, 432-434, 433f
resposta imune inata, 78
ver tczrrzbéna citocinas estreafcas
Citocromo c oxidase, 240
Citoplasma,610
Citosina arabinosídeotrifosfato, 681
Citotoxicidade, 241-242
Citrato, 356-357
Cladribirm,681
Claritrorrúcirta, 631
espectro antimicrobiano,631
farmacocmetica,631
interações mcdicamentosas,342
uso clinico
toxoplasmose,666
tuberculose, 634
Classificação de VaughanWilli-ant, 255t
Clerrrcmce (depuração), 123-124
Clemastina,333t
Clembuterol
ação,lefeitos, 182t-184t, 186
uso no esporte, 712t, 71.3, 714q
Clindamicina,633
ação,lefeitos, 631q, 633
efeitos adversos, 633
usos clínicos
malária, 659
toxoplasmose,666
Clobazam
ação,fefeitos, 548
usos clínicos, 543
Clodronato,438
Clofarabrina,681
Clofazimina
ação,lefeitos, 636
efeitos adversos, 636
farmacocinética,636
usos clínicos, 635-636, 636q
Clofibrato, 290
(Llometiazol, 607
Clomifeno, 421, 424-425
Gomipramirta, 567, 574, 576q
caracteristicas,568t-570t
interações medicamentosas,579q
Clonagem molecular, 8
Clonazepam, 533, 538q
ação,Íefeitos, 546, 5-48
caracteristicas,533t
usos clínicos, 535, 543
via de administração, 548
Clonidina, 189
ação,fefeitos, 182t-184t, 462, 571
usos clínicos
cessação do tabagismo, 602
dependência de álcool,607
dependência de opioides, 597q
hipertensão, 277-278
transtorno do déficit de atenção com
hiperatividade, 586
Clopidogrel, 204, 205q, 206, 304
ÍNDICE
Colesterol, 285, 402, 422-423
alta densidade mr Lipoproteina de alt-a
densidade (HDL)
baixa densidade :Per Lipoprorteirta de baixa
densidade (HDL)
fármacos inibidoresda absorção de,
290-291, 291q
transporte, 286, 287f
Colestiramina, 330, 438
absorção, 108
e warfarina, 301
interaçõts medicarnentosas,693
Cólica biliar,370
Colina acetiltransferase(CAT), 154-155, 483
Colinesterase, 154-155, 171q
distribuição e função da, 168
fármacos inibidores :ter
Anticolinesterásioos
reativação, 171-172
Colírio, 109
Colistina, 633, 634q
Colite pseudomembranosa, 633
Colite uloerativa, 370, 601
Coloração de Gram, 610, 622
Comensais, 609, 649
Compartimentos
bem homogeneizados,99
líquidos do organismo, 110-111, 110f
modelo de compartimento único, 125-126,
125f-126f
modelo de dois compartimentos, 128, 128f
pH, 101
Compartimentos bem homogeneizados, 99
Compartimentos líquidos corporais ver
Compartimentos, líquido corporal
Complexo de histocompatibilidade
principal (MHC), 82-83, 639
Complexo pré-Bützmger, 514-515
Componente 1 da vitamina K redutase
(VKORCI), 137, 300-301
Comportamento
efeito da dopamina no, 465
efeito de antipsicóticos no, 559-560
efeitos do etanol, 603
sexual, 419-420
Comportamento alimentar, circuitos
neurológicos que controlam, 388-389
Compostos do amônio quaternário, 1594160
Compostos guia
descoberta, desenvolvimento de fármacos,
727-728
otimização, desenvolvimento de fármacos,
728
produtos naturais como, 727-728
teratogenicidade, 706
Concentração alveolar minima (CAM), 492
Concentração, fármacos,125, 125f
bioensaios, 89
relação entre efeito e, 9-10, 10f
Concentração plasmáticamaxima, 123
Conivaptan, 280
Conjugados anticorpo-fármaco]droga, 113
Constante de equilíbrio,17
Constrição pupilar, 158-159
Constrição pupilar,efeitos dos opioides, 515
Construção, validade de, 92-93
Consumo de oxigênio miocárdico, 250-251
Contração, muscular, 59-61, 60f, 62q
musculatura lisa, 59-61, 61f
músculo cardíaco, 59-60
músculo esquelétioo, 59
Contracepção de emergencia, 427
Contracepção,425-427
contraceptivos orais, 425-426
pós-coíto (emergência),427
progestogênios de longa ação, 427
Contraceptivos orais, 425-426
comprimidos combinados,425-426
estilo de vida, 711t
farmacocinetica,426
interações medicamentosas,426
somente de progesterona, 426
Contratilidademiocárdica ver lwíiocardio,
contração
Controle da glicose sanguínea, 372, 373f, 378
Controle de gasto energético, 388-389
ConvulsãoqfõesyCrisefs), 540
de ausencia, 541-542
efeitos adversos de fármacoscontendo
xantinas, 341
generalizadas,541-542
parciais, 540x541
tónioo-clôrúcas, 541-542
Coração, 246-264
consumo miocardioo de oxigñnio, 250-251
contração ver Miocárdio, contração
controle autônomo, 142t, 251-252
parassimpático,252
simpático, 251-252
efeitos de agonistas de receptores
adrenergicos, 181-184, 185f
efeitos de antagonistas do cálcio, 262
efeitos de receptores adrenergicos, 176t
fluxo sanguíneo coronário Uff Fluxo
sanguíneo coronário
insuficiência,249-250, 278-280, 2791¡
medicamentos que afetam, 254-263
músculo 'ver Miocardio
ritmo, 246-249
distúrbios do, 247-249
efeitos de glicosídeoscardíacos, 258-259
velocidade, 246-249
controle, 249
efeitos de antagonistas muscarínioos,
161
efeitos de glicosídeoscardíacos, 258-259
Corno lateral (da medula), 140-141
Corpo estriado, 463
Corpo lúteo, 417-418, 418f
Corpos de Leary, 486
Cortex suprarrenal, 400-407
Corticosteroides, 400-401
açãojefeitos, 192
comparação entre, 401t
deficiencia ver Doença de Addison
excesso ver Sindrome de Cushing
teratogenicidade, 704t
usos clínicos
asma, 340
choque, 281
ver também Esteroides suprarrenais;
Mineralocorticoides; Fsteroides/
hormônios esteroides
Corticotrofina, 707-708
Corticotrofos, 394
Cortisol ver Hidrocortisona
Cortisona, 400-401, 401t
Caryncbacleriumspp., 623t
'
Cotnun'
a, 599
Cotransmissão, 145-147, 147f, 149f
Cotrimoxazol, 611, 622
interferência com a ação do folato, 626:¡
usos clínicos, 625q-626q, 630q
Pneumocystis, 666
toxoplasmose, 666
Couve de Bruxelas, 117
Coxim-s, 318-319, 325-326
asma, 339
comumente usados, 323-326
desenvolvimentos futuros, 334
efeitos adversos, 322-323, 325-326
Crescimento
efeitos dos hormônios da tireoide, 412
toxicidade de fármacosanticancer, 676
ver Hormônio do crescimento
Crisarttaspase, 684
Cristais de urato, 331-332, 357
C-ristal meth, ver Metanfetamina
Cromacalim,58
Cromoglicato,340, 343
Cromoglicato de sódio, 370
Cromogranina A, 177
Cromossomos, 610
C-ryptococcus neoforattans, 650t
C-ryptosperidium spp., 369
CSFs :ter Fatores estimuladores de colônias
(CBR)
CTOP, 513t
Curare, 106, 139, 164
Curva concentração-efeito, 9-10, 10f, 121'
Curva dose-resposta, 9-10, 91
Curvas de função ventricular, 249-250, 250f
Curvas de sobrevida, 94-95, 95f
CX-516, 455
CXCR4, 645, 647
CYP2CI9,695
CYP2D6,136-137
Dabigatrana,300
etexilatode dabigairana, 300
Dacarbazina,678-679
Daclizmnabe,330, 331t
Dactmonúcina,613, 681-682, 682q
Daidzina, 605-606
Dalfopristina,631q, 633
DAMGO, 513t
D-amínoácido oxidase (DAAO),554
D-aminoácidos, 234
Danaparoide, 299
Danazol, 344, 424-425, 425q
Dantrolene, 52, 167, 500
Dantrona, 368
Dapsona
ação]efeitos, 636
efeitos adversos, 636
farmacocinétíca,636
interações medicamentosas,635
metabolismo, 135
usos clínicos
hanseníase, 635-636, 636:¡
malária, 658, 661-662, 663q
quimioprofilaxíada malária, 659
Daptomicina,633
Darbepoetirta, 314
Darifenacina,154, 159-160
DARPP-32, 464
Dartmavir, 643
Dasatinibe, 137, 684
Daunorrubicina,681
DDT, 530
Débitocardíaco, 249
Debrísoquina, 190, 692q
Decametõnio, 163, 166
Dedaleira (digitalis),258
ver também Glicosídeoscardíacos
Defeitos de gene único, 722
Deferasirox, 311
Deferiprona, 311
Defesa do hospedeiro
células de, 77-88
óxido nítrico, 241-242
Deficiênciade aoetilação de fármacos,
134-135
Deficiênciade adenina desaminase, 722
751
ÍNDICE
Deficiênciade colinesterase plasmática,
133-134
Deflazacorte,401t
Degeneração macularaguda (DIS/IA), 684
Delirium trenzens, 607
Demeclociclina,628
efeito no hormônio antidiuretico,399-400
inibiçãodo hormônio antidjurótico,352
usos clínicos, 629q
Demência
fármacos usados em, 484q
ver tarrzbénz Doença de Alzheimer
Denosumabe,440
Dependência, 592-608, 593f, 596q
administração de drogas, 592
dependencia física, 595
dependencia psicológica, 595, 595f
efeitos nocivos, 592-594
mecanismos da, 595-597
recompensa induzida por drogas, 594-595
terminologia, 593t
tratamento farmacológico,596t, 597
ver também medicamentos especificos
vias de recompensa, 594-595
Depósitos amiloides,476, 481-483
Depressão, 451-452, 472
Depressão (humor), 4-42
distúrbiobipolar,.550, 564, 581-582
endógena, 564
hipótese catecolarrtinórgica da, 462
modelos animais, 571, 571t
natureza da, 564
reativa, 564
teoria monoaminergíca da, 564-566
testes humanos, 571
tratamento ver Fármacosantidepressivos
unipolar, 564
Depressão (transmissão sinãptica),longo
prazo, 451-452, 472
Depressão alastrante cortical, 200
Depressão cardíaca, antagonistas de
receptorm B-adrenórgicos, 189
Depuração (dear-trace),123-124
Derivados da artemisinina, 659
Derivados da tebaina, 510
Derivados de plantas, 677, 677t, 682, 683q,
717
Dermatomieoses, 649
Des-Argãl-bradicinina,218-219, 219q, 508
Descoberta de fármacosver Desenvolvimento
de fármacos
Desejo, 595
Desenvolvimentofetal, 604-605
Desenvolvimento
752
ÍNDICE
Distúrbiobipolar,550, 564
tratamento medicamentosodo, 581-582,
582q
Distúrbio de neurodesenvolvimento
relacionadoao álcool (ARND),
604-605
Distúrbios afetivos, 564
Distúrbios farmacocinetícosde gene único,
133-135
Distúrbios motores extrapiramidais, 560,
561q
Diurese, efeitos do etanol, 603-604
Diureticos, 347, 353-356,357q
alçaver Diuretricos de alça
efeitos, 91-92
interações medicamentosas,696
osmóticos, 356
poupadores de potássio, 355-3.56, 356q
tiazidicos BET Dietéticos tiazfdicos
uso no esporte, 712t
usos clínicos, 269
Diuretzicos de alça, 353-354
efeitos adversos, 354
farmacocinetica,354
interações medicamentosas,696
usos clínicos, 269, 354q
Diureticos osmóticos, 356
Diuretzicos poupadores de potássio, 355-356,
356q
Diuretzicos tiazídicos, 354-355
adaptação fisiológica, 16
efeitos adversos, 355
eliminação, 352-353
farmacoártética,355
interações medicamentosas,696
uso no esporte, 712t
usos clínicos, 277, 279t, 355q
Dizocilpina
ação]efeitos, 554-555
bloqueadores do receptor NIVÍDA, 450,
453-454
DMT (dimetilbiptarrúna),590
DNA
estrutura, 615f
lesão, 72
plasmídeo,720-721
replicação, 66, 616!'
sequência, 132-133
síntese, 612-615
transcrição, 132-133
DNA girase, 612
inibição,613-615, 615f
DNA plasmidjal,720-721
DNA polimerase, 612
inibição,613, 644-645, 644t, 646q
DNAase, 235t
Dobutamina, 252
ação/efeims, 182t-184t
efeito na contração miocárdica, 259
usos clínicos
choque, 281
insuficiência cardíaca, 280
Docetaxel, 682
Docusato de sódio, 368
Doença
e anticoagulantes orais, 301
e responsividade/eficácia do fármaco,
691-692, 692q
modelos animais de, 92-93
receptores e, 45-46
Doença ateromatosa, 28.5, 289q
fatores de risco, 285
prevenção, 288
Doença autoímune, 87, 328
Doença cerebral isquêmica, 476, 480-481,
481q
estrategias terapêuticas, 481
excitotoacicidade,478
fisiopatologia,480-481
Doença da artéria coronária zm' Cardiopatia
isquêmica
Doença de Addison, 401, 406-407
Doença de Alzheimer,476, 481-485, 483q
abordagem terapêuticas, 483-485
inibidoresde colinesterase, 483-484, 484t
memantina,483-485
dobramento incorreto da proteina e
agregação, 478t
em tabagistas, 601
modelos animais, 93
patogénese, 481-483, 482f
perda de neurônios oolinergicos, 483
Doença de Alzheimer, 93
ansiedade, 531-532
depressão, 571, 571t
doença de Parkinson,93
doença, 92-93
epilepsia, 542-543
genética e transgênica, 93
gratificação induzida por fármacos]
drogas, 594
obesidade, 93
toxicidade, 698-700
Doença de (Ihristrnas, 297
Doença de Creutzfeldt-Iaoob variante
(VCID),489-490
Doença de Creutzfeldt-Iaoob, 397, 478t,
489-490, 715-716
Doença de Crohn, 370, 601
Doença de Graves, 415
Doença de Huntington, 478t, 489
Doença de Mirtamata, 706
Doença de Paget, 437, 438q
Doença de Parkinson,489
Doença de Raynaud, 281-282
Doença de Wilson, 328
Doença do neurônio motor, 478t, 480
Doença do refluxo gastroesofagico (DRG),
360, 362
Doença do sono africana, 665
Doença granulomatosa crônica, 722
Doença inflamatóriaintestinal, 370
Doença macrovascularno diabetes mellitus,
377-378
Doença pulmonar obstrutiva crónica
(DPOC), 344-345
caracteristicasclirúcas, 344-345
e óxido nítrico, 243
efeitos do tabagismo, 600
exaoerbações agudas, 345
patogênese, 344
tratamento
mpecificos, 345
principios, 344-345
Doençavascular periférica, 281, 6m
Doençasneurodegenerativas,476-491
dobramento incorreto de proteinas e
agregação, 476, 477q, 477f, 478t
morte neuronal, 477-480
ver também doenças especificas
Doençasneurodegenerativasde repetição
de trinucleotídeos, 489
Dolasetrona, 366-367
DOM (LS-dimetoxi-Lmetilanfetanúna),590
Dominio de dois poros de canais de
potássio, 58-59, 58t
Domperidona, 427
barreira hematoencefálica,110
usos clínicos, 488
antiénrese, 367
motilidadegastrintestinal, 368
Donepezila,483, 484q, 484t
Dopa descarboxilase,177
Dopa, 175-177
Dopamina, 174, 177
aspectos funcionais, 464-466
e sistemas motores, 464-465
efeitos comportamentais, 465
esquizofrenia, 554
função neuroendócrina,465-466
função nos sinais de saciedade, 388
metabolismo,463, 463f
no doença de Parkinson,485
no SNC, 463-466, 466-q
transmissão NANC, 145, 148t
transportador, 147-148
vasodilatação/vasoconstrição,272
vômitos, 365, 466
Dopamina B-hidroxilase(DEI-I), 177
inibição, 177
Dor
canais de potencial transitório, 507-508
e nocicepção, 507
mecanismos neurais de, 503-510
mecanismos, 509q
neuropática, 515x507, 509q, 521-522, 522q,
550
transmissão para centros mais altos, 505
Dor neuropátiça,506-507,509:¡
tratamento, 521-522, 522q, 550
Dorzolaiznida, 109
Dosef dosagem, efeito da repetição, 126
Doxazosina
usos clínicos
hipertensão, 277-278
hipertrofia prostática benigna,358
Doxepina, 574-575
Doxiciclina, 70, 628
farmacocinética,629
usos clínicos, 629:¡
malária, 659
quimioprofilaxiada malária, 659
Doxorrubicirla,613-615, 681-682, 682q
DPDPE, 513t
Dracuneulus knedfnensís, 668-669
Dronabinolver Tetra-hidrocanabinol(TI-IC)
Dronedarona,257
Droperidol, 497
Droxidopa, 182t-184t, 190
D-serina, 450
Duetos coletores, 347, 350-352
Duloxetina, 567, 568t-570t, 576-577, 577q,
581
Duplicação genética, 617
Duteplase, 307
Echfrlococcus spp., 669
Eclâmpsia, 244
Econazol, 652
Ecotiopato, 169-170, 170t, 171q
Ecstasy zw MDMA
(metilenodioacimetanfetamina)
Eculizumabe,309, 316, 316f
Edema, efeitos de fármacosanti-inflamatóriosnão
esteroidais, 321
Edrofõruio, 168-169, 170t, 171q
Efalizunrabe,330, 331t
Efavirenz, 643, 646q
Efedrina, 191, 586
ação]efeitos, 182t-184t, 193q
interações medicamentosas,578, 579q, 693
uso no esporte, 712t, 713, 714q
Efeito Somogyi, 379
Efeitos nocivos de fármacosfdrogas 'um'
Reações adversas]efeitos prejudiciais
dos fármacos;fármacos/drogas
especificos
753
ÍNDICE
754
Efeitos vascularis
do óxido nítrico, 241
dos alcaloides do ergof (esporão do
centeio), 199
dos diuréticos de alça, 353
Efetor(es)
bloqueio da ligação efe-tor-reeeptor, 15
controlado por proteínas G, 34q
Eficácia, 8, 12-15, 14q
Eficácia intrínseca, 13
Eflornitina,665
Efluxo simpático toracolombar,140-141
Ehrlich, Paul, 6
Eicosanoides, 84, 212-217, 472
biossintme, 212-213
estrutura, 212-213
vasoconstrição,271, 272q
Eixo gastrina-ECL-oélulaparietal, 362
Elastase neutrofílica, 306
Elastina, 69
Eletriplana, 202t
Eletroencefalografia(EEG), 540, 541f
Elebólitos, 369
Eliminação, 119-121
definição, 115
expressa como depuração, 124
fármacos e metahólitos, 119
interações farmaeocinéticas,696
Eliminação fecal, 115
Eliminação pré-sistêmica, 108, 118, 118t
Eliprodil, 450
Emadastina,332-333
Emaranhados neurofibrilares,481-483
Embalo pulmonar, recorrente, 282
Embriegenese, 70
Emergência craniana, 141
Emolientes fecais, 368
Emprofilina,341
Enadolina,513t
Enalapríl, 2351
metabolismo, 118-119
vasodilatação,274t
Enalaprílate, 118-119
Encainida, 255-256
Encefalinas,512
via inibitóriadescendente, 506
trâmites, 365
Encefalopatia espongiforme bovina (ESE),
489-490
Encefalopatia espongiforme, 489-490
Endocanabinoides,223-225, 223t, 225q,
472-473
biossmtese, 223-224, 224f
envolvimento patológica, 225
mecanismos fisiológicos, 225
termino do sinal, 224-215
usos clínicos, 392-393
Endoperóxidos, 213
Endorfina a-, 232
Endorfina [3-, 232, 513t
Endorfina 1¡-, 232
Endorfinas, 232, 512
Endotelina, 267-269
biossintese, 267-268, 268f
descoberta, 267-268
funções da, 269, 269f
receptores, 268-269, 268t
secreção, 267-268
vasooonshição,271, 272q
Endotélio
disfunção, 285
lesão, 285
movimento de fármacosatravés do, 99
vascular, 266-269, 266f
em hemostasia e trombose, 296-297
endotelina, 267-269
na angiogemse, 267
Endoteacina, 622
Enflurano,492, 500, 501q
caracteristicas,498t
metabolismo, 511)
Enfurvitida, 235t, 645, 647, 647q
Engenharia de proteinas, 717
Enricasana,75
Ensaio ALLHAT, 96
Ensaio paralelo, 91
Ensaios clínicos, 94-98, 95f
abordagem &equentista e bayesiana, 96
aleatório controlado, 94
controles, 94
equilíbrioentre risco e beneficio,97-98
erros, 95-96
ético, 94
evitando viés, 95
força,95-96
metanálise, 97
placebos, 96
resultados clínicos, 96
tamanho da amostragem, 95-96
Ensaios de ligação, 90
Entacapona,487
Entmnoeba histolytíca, 663
Entecavir, 643
Enterobíase,668, 669t, 670-671
Enterobius zremzfcularís, 668
Entricitabina,643
Enurese, 358
Enurese noturna, 358
Envelope bacteriano, 610
Enxaqueca
fisiopatologia, 200
hipótese encefálica,200
hipótese inflamatória,200
manejo de fármacos,199-201, 201q, 202t
alcaloides do target (esporão do centeio),
199
profilaxia,Fármacosantiepíléticos, 550
teoria Vascular, 200
Enzima conversora de angiotensina (ECA),
218, 270
ação, 275f
inibidoresver Inibidores da enzima
conversor:: de angiotensina
ÍNDICE
Esqualeno epoxidase, 653
Esquistossomose, 668, 670
Esquiaofrenia, 442
base neuroanatõrrüca e neuroquimica,
554-555
etiologia, 554-555
fatorm ambientais,554
fatores genéticos, 554
natureza da, 553-555, 555q
patogenese, 554-555
sintomas negativos, 553
sintomas positivos, 553
tratamento :rar Fármacosantipsícoticos
Esquizonte, 657
Estado de ma] asmático,337, 343
Estado de ma] epiletico,548
Estados hipotensivos, fármacosvaso-ativos
para, 280281
Estatinas, 285, 289-290
ação/efeitos, 289-290
efeitos adversos, 290
farmacocixretica,289-290
usos clínicos, 281, 290q
Estavudina, 643
Estenose da artéria renal, bilateral,701-702
Estereosseletividade, 117
Esteroides anabolicos, 423, 711-713
Esteroídes cardiotõnioos, 258
Esteroides suprarrenais, 84, 396, 399q,
402-406
ação]efeitos, 343, 400-405
adversos, 343
anti-inflamatórios,404-405
imunossupressores, 404-405
metabólicos e sistêmicas, 402-403, 402q
retroalimentação (i-edbnck) negativa na
adeno-hipófise e hipotálamo,403-404
administração da inalação, 109
como imunossupressores, 330
efeitos adversos, 406, 698
em hipoglicemia,372
farmacocirtética,406
interações medícamentosas,635, 695
liberação,402
mecanismo de ação, 402, 405q
metabolismo ósseo e remodelamento, 437
novas orientações, 407-408
secreção, 399q
síntese, 402
terapia de substituição, 401
usos clínicos, 401, 406o
antíêmese, 367
asma, 342-343, 344q
distúrbiosda tireoide, 415
doença intestinal crônica, 370
doença pulmonar obstrutiva crônica,
344-345
fármacos anticãncer, 683, 684q
ver também Mineralooorticoides; esteraides
suprarrcrmis especificos
Esteroides/hormônios esteroides, 444t
como anestésícos, 492
efeito do etanol sobre, 605
esterificação, 109
receptores, 42
retardo da absorção de, 109
Esterois, 609
Estibogluconatode sódio, 666
Estilbestrol,704t, 705
Estimulação cerebral, 579-580
Estimulação magnética bmwscrarúarta (IMS),
579-580
Estimulantes psioomotores, 446t, 584-589,
585t
dependência, 593t
usos clínicos, 447
Estiripentol, 550
Estradiol, 420
Estramustirta, 678
Estrategia da concentração alvo, 123
Estreptooooos, 623t, 630
Estreptograminas, 624t, 633
Estreptomicirm, 622, 630, 727-728
resistencia, 619
usos clínicos, 634
Estreptoquinase, 235t, 307
Estresse, 110-111
Estresse de cisalhamento (slumr stress),
238-239
Estrias gordurosas, 285
Estricnina, 458, 459q, 713
Estriol, 420
Estrogêrúotzs), 420-421, 421q
ações, 420
atividade antiandrogênica,424
ciclo menstrual, 417
como antidepressivos, 579
efeito na secreção de prolactina,397
efeitos adversos, 420, 704t
farmacocínetica,420
interações medicamenrtosas, 635
mecanismo de ação, 420
metabolismo ósseo e remodelamento, 436
modulador do receptor, 420-421
preparativos, 420
prevenção da doença ateromatosa, 288
receptores, 420
reposição ver Terapia de reposição
hormonal (TRI-I)
teratogenicidade, 704t
usos clínicos, 421q
distúrbios ósseas, 438-439
fármacosanticãnoer, 683
vias de administração, 109
Estrona, 420
Estrôncío, ranelato de, 437, 439
Estudos clínicos controlados randomizados
(“aleatóríos"),94
Estudos clínicos duplo-cegos, 95
Estudos de preferencia condicionada,594
Estudos farmacológicosem seres humanos,
93-94
ver trrrrtbém Ensaios clínicos; estudos
específicos
Etambutol
efeitos adversos, 635
usos clínicos, 634-635
Etaneroepte, 330, 331t, 717, 718t
Etanol
açãojefeitos, 547
bebidascontendo, 602
cinética de saturação, 128
dependência, 593t, 597q, 602-607
tratamento, 607
disfunção erétil, 429
distribuição, 111
efeitos farmacológioosdo, 602-605, 605q
aterosclerose, 604
efeitos comportamentais, 603
em outros sistemas, 603-604
função plaquetária, 604
metabolismolipídico, 604
neurotoxicidade, 603
no drsenvolvimento fetal, 604-605
no fígado, 604
no SNC, 602-603
estilo de vida, 710, 711t, 713q
farmracocinetica,605-607
fatores genéticos, 606
metabolismo e toxicidade do metanol e
etilenoglicol,606-607
metabolismo,605-606,606f, 607q
indução das enzimas uúcrossômicas, 118
interações medicamentosas,694
metabolismo, 117
secreção do hormônio antidiurético,352
síndrome de abstinência, 607
teratogenicidade, 704t
tolerância, 16, 607
vasodilatação,273
Etaquina, 662
Éter, 501q
características,498t
indução e recuperação, 498
Etidronato,438
Etileno inuórúo, 678
Etilenoglicol
metabolismo,606-607
toxicidade, 118-119, 606-607
Etinilestradiol,119, 425, 683
Etinodiol, 421, 425-426
Etnia e responsividade/eñcáciade
fármacos,689
Etodoláco, 319t
Etomidato, 496, 496t, 497q
Etoposideo, 682, 683q
Etorfina, 510, 513, 520
Etoricoxibe,319t, 326
Etossuximida, 262
ação¡efeitos, 546
interaçõü medicamentosas,634
propriedades, 544t-545t
usos clínicos, 543, 548, 550q
Etretinato, 706
Eucarióticos, 609
Euforia, 514
Excitação (estimulação),53-59, 54f, 56f-57f
Excitação, 462, 470
Excitortoxicidade, 50-51, 477-478, 479f, 480q
Excreção :nar Eliminação
Exemestano, 683
Exenatida, 382-383
Exendina-4, 382
Exercício fisico, 390-391
Exodtose, 61-63, 62f
Éxons, 132-133
Expressão gene-tica, 573
controle, 721
sistema de indução, 721
Extratos de plantas, 1-2
Extremidades frias, 189-190
Ezetimiba, 291, 291q
Fadiga, antagonistas de receptores
B-adrenergicos, 189
Fadiga botânica,166
Fagocitose, 85
Família CIP de proteinas (ciclo celular), 68
Familiada proteína Bel-Z, 72, 478
Família FPR (receptor de formil peptídeo),
77-78
Família Ink, 68
Família KIP, 68
Famotidina, 363
Fancíclovir,112-113, 645, 646q
Fármaco,definição, 1
Farmacocirtética,99-114, 123-131
cinética de saturação, 128-129, 129f
definição, 123-124
eliminação de fármacos,124
limitações de, 129-130
modelo de compartimento único, 125-126,
125f-126f
modelo de dois compartimentos, 128, 128f
modelos complexos, 127-129
população, 129
usos da, 130q
755
ÍNDICE
ver tarribérrifármacosindividuais; parametros
individuais
Farmacocineticapopulacional, 129
Farmacodinãmica,123
Farmacoeconomia,45
Farmacoepidemiologia,4
Farmacogenetica,4, 132-138
Farmacogenônúca,4, 132-138
teste, 571
tipos de, 567, 567q, 568t-570t
tricíclicover Antidepressivos tricíclicos
usos clínicos, 447, 581
ansiedade, 532, 538q
fibromialgia,522
'ver fmnbém medicamentos especificos; tipos
especificos
e ciclo de vida do parasita, 658:¡
estrutura, 660f
novo potencial, 663
partição em função de pH, 101
prevenção na transmissão, 659
que afetam metabolismodo folato,
661-662
quimioprofilaxia,659
Farmacologiade segurança, 728 Fármacos antieméticos, 366-367, 368q Fármacosantiplaquetários, 302-305, 305o
Farmacologiado século XX, 21, 2-5 antagonistas de receptores, 366-367
756
Fármacosamebicidas,664
Fármacosanalgésicos, 446t, 503-524
bioensaios, 92, 92f
efeitos de opioides, 514
em anestesia geral, 494
fármacos anti-inflamatóriosnão esteroidais,
321-322
novas abordagens, 522523
usos clínicos, 523q
Fármacosantianginosos, 259-263
Fármacosantiarrítnticos, 254-258
classe I, 254-256
classe Ia, 255-256, 257q
classe lb, 255, 257q
classe Ic, 255, 257q
usos clínicos, 257q
classe II *ser Antagonistas de receptores
B-adrenergicos
classe III, 255-257
usos clínicos, 257q
classe IV 'ou' Canal de cálcio
antagonistas/bloqueadores
classificação de VaughanWilliam, 254,
255t
interações medicamentosas, 693
mecanismos de ação, 255-256
usos clínicos, 521
Fármacosantibacterianos,622-637
alvos, 610
mecanismo de ação, 624t
novas possibilidades,636
que afetam a síntese proteica bacteriana,
628-631, 631q
que afetam a topoisomerase, 631-632, 632q
que interferem com a síntese ou ação de
folatos, 622-625
resistência, 618q
determinantes genéticos, 617-618
estado atual, 619-620
mecanismos hioquimicos, 618-619, 619q
ver também classes espedàas;_firmam-sf
drogas envemjicos
Fármacosanticáncer, 673-688, 677t
cronograma de tratamento, 686
desenvolvimentos futuros, 687
eme-se, 686
interações medicamentosas, 693
mielossupressão, 686-687
princípios gerais, 676-677, 676:¡
resistência, 686
Fármacosanticitocinas,330-331
Fármacosantidepressivos, 446t, 564-583
caracteristicas,568t570t
efeitos, 18, 445
eficácia clínica de, 580
futuro, 579
mecanismo de ação
expressão gênica, 573
liberaçãodo controle noradrenergico da
5-HT, 572-573, 572f-573f
mudançasadaptativas crônicas, 571-572
neurogênese, 573
efeitos adversos, 706
espasmos musculares e relaxamento
muscular, 551
interações medicamentosas,693-694
mecanismo de ação, 543-546, 546q
inibiçãoda função dos canais de sódio,
545-546
inibiçãode canais de cálcio, 546
potencializadorda ação do GABA, 54.5
propriedades, 544t-545t
usos clínicos, 550, 551q
distúrbiobipolar,582, 582q
dor neuropática, 521, 522q
fibromialgia,522
ser tmnbém_famintos individuais
Fármacosantiesquizofrenicosver Fármacos
antipsicóticos
Fármacosantifúngicos, 649-654
antibióticos,650-652
desenvolvimentos futuros, 653
locais de ação, 651f
sintético, 652
Fármacosanti-helmintícos, 668-672
ação,Íefeitos, 616, 617q
resistência, 671
Fármacosanti-hipertensivos, 132, 277-278,
279t
Fármacosanti-inflamatórios,318-335
prevenção da doença ateromatosa, 288
tratamento de asma, 340, 342-343, 344q
Fármacosanti-inflamatóriosnão esteroidais
(AlNEs), 318-319
ação,Íefeitos
analgesia, 321-322
anti-inflamatório,321
antipiretico, 321
farmacológicos,321
no trato gastrintestinal, 362
sobre o hormônio antidiurütico, 399-400
terapêuticos, 321-323
asma,339
com opioides, 521
comumente usados, 323-326
desenvolvimentos futuros, 334
e doença de Alzheimer,484
e função renal, 353
e warfarina, 301
efeitos adversos, 322623, 323q, 698-699
cardiovascular,323
gastrintestinal, 322, 322f
pele, 322
reações alérgicas, 708
rins, 322-323, 701-702, 702t
interações medicamentosas,693
mecanismo de aáo, 319-321, 320f
usos clínicos, 324q
Fármacosantimaláricos, 655-663, 658t
alvos, 659t
como fármacosantirreumáticos modificadores
da doença, 328
crise aguda, 658-659
cura radical, 659
íNmcE
Fármacoshipolipidemiantes, 288-292
Fármacos imunossupressores, 328-330, 329q
citotóxicos, 84
etanol, 604
interaçõm medicamentosas,693
usos clínicos, 329q
Fármacoslipofílicos, 115
Fármacosnatriureücosver Diurétícos
Fármacosneurolepticos 'ser Fármacos
antipsicúticos
Fármacosnootropicos ver Potencializadores
de memória
Fármacosopioides, 510-520
ações celulares, 513614
ações farmaoológicas,514-516
aspectos químicos, 510
com fármacosanti-inflamatóriosnão
esteroidais, 521
dependência, 516, 593t, 597q
efeitos adversos, 517
efeitos, 18
estrutura, 511f
farmacocinetica,516-517
mecanismo de ação, 513-514
terlninologia, 510q
tolerância, 516
usos clínicos, 345
ver também Opioides
Fármacos psicodelicos :ver Fármacos
psiootomimeticos
Fármacos psicotomiméticos,446t, 585t,
589-590, 591q, 593t
Fármacospsicotrópicos
classificação dos, 446-447
efeitos, 445
Fármacostripanossomicidas, 664-665
Fármacosvasoativos, 271-276, 271t
usos clínicos, 277-282, 283q
ver também Fármacosvasoconstritores;
Fármacosvasodilatadores
Fármacosvasoconstritore-s, 271, 271t, 272q
Fármacosvasodilatadores,271-276, 271t,
va
ação direta, 272-273, 276q
ação indireta, 273-276, 276q
oom mecanismo de ação desconhecido,
273, 276q
usos clínicos
doença de Raynaud,281-282
hipertensão pulmonar, 282
Fasciolas, 668
sanguineas, 670t
Fase G., do ciclo celular, 66-68, 67f, 69f
Fase G¡ do ciclo celular, 66, 67f, 68
Fase G¡ do ciclo celular, 67f, 68
Fase M do ciclo celular, 66, 67f, 68
Fase S do ciclo oelular, 66, 67f, 68
Fator ativador de plaquetas fPAF),212, 217,
217q
ações, 217
papel na inflamação,217
Fator ativador de plasminogerúo tecidual
(tPA),296-297, 306
Fator de cre-scimento de fibroblastos (FGF),
69
Fator de cre-scimento derivado de plaquetas
(PDGFJ: 69
Fator de cre-scimento do nervo (NGF), 37,
478
facilitaçãocentral, 505
usos clínicos, 522-523
Fator de cre-scimento endotelial vascular
(VEGF),69-70, 99, 267
Fator de cre-scimento epidermioo (ECF), 37,
69
Fator de cre-scimento insulina-simile (IGF)-1,
396
Fator de crescimento transformador (IEF),
37
Fator de crescimento transformador
(ICE-nn, 209t
Fator de crescimento transformador
(PGFN. 69
Fator de crescimento vascular derivado de
glândulaendocrina (EG-VEGF),99
Fator de Hageman, 218, 294
Fator de inibiçãoda liberaçãodo hormônio
do cresdmento, 395t
Fator de iniciação apoptôtioo (AIF), 71
Fator de liberação do hormônio do
crescimento (Gl-TRF),395, 395t, 399q
Fator de necrose tumoral (TNF), 71f, 72,
432-433
Fator de necrose tumoral (TMB-a, 208
ação/efeitos, 209t
e obesidade, 390
estresse oxidativo, 480
resposta imune inata, 78
Fator de necrose tumoral (TNFHL 2091;
Fator de relaxamento derivado do
endotélio, 237, 2381', 266-267
Fator estimulante de colôniasde granulôcitos,
315
Fator estimulante de colôniasde granulôcitos/macrófagos
(GMCSF),653
Fator inibidorda liberaçãode hormônio
melanócito-estimulante (ls/BH),395t
Fator inibidorda liberaçãode prolactina,
395t
Fator intrínseco, 313, 360
Fator liberadorde cortiootrofina (CRF), 395t,
396, 399q, 403-404
Fator liberadorde gonadotrofinas,399q
Fator liberadorde prolactina (PRF),395t
Fator liberadorde tireotroüna, 399q
Fator liberadordo hormônio melanocitoestimulante
(TvfSI-l),395t
Fator neurotrófico, 444q
Fator neurotrôfioo derivado do cérebro
(BDNF), 455, 478, 543
e depressão, 565
facilitaçãocentral, 505
Fator nuclear kappa B (NFKB), 39
Fator XH, 79-80
Fatores da coagulação, 235t, 294
fator H, 297, 298f
fator IIa ver Trombina
fator D(, 294, 297
fator IXa, 294
fator V Leiden, 296-297
fator Va, 294
fator VII, 294, 297
fator VlIa, 294
fator X, 294, 297
fator Xa, 294
fator XIa, 294
fator Xll, 294
fator XIIa, 294
fator X111, 295-296
Fatores de crescimento, 229
ação de, 69
ciclo celular, 66, 69f
e desenvolvimento de câncer, 674, 6741
em lúpertertsão, 277
interações com caí-lulase matriz extracelular,
69h70
na asma, 339
Fatores de crescimento hematopoieticos,
309, 314-315, 3151'
Fatores de hiperpolarização derivado do
endotélio [EDI-IFs), 267
Fatores de transcrição ativados por ligante,
40
:ter também Reoeptores nucleares
Fatores estimulantes de colônias (CSFs), 37,
309, 314-315
administração, 315
efeitos adversos, 315
usos clínicos, 316q
Fatores físico-químicosque afetam a
absorção de fármacos, 108
Fatores semelhantes ao digital, 258
Febre de Lassa, 646
Feixe de His, 246
Felbamato, 549
propriedades, 544t-545t
usos clínicos, 543
Felipressina, 400, 40Dq, 529
Fembufeno, 319t
Fenacetina,323, 702
Fenciclidina,496, 589-590, 591q
açãojefeitos, 554-555, 560
bloqueador do receptor NUMA, 450,
453-454
efeitos farmacológicos,590
Fenelzina,567, 568157011, 577, 579q
Fenflurarnina
efeitos adversos, 699
uso no esporte, 713
usos clínicos, 391
Fenilalquilaminas,262
Fenilbutazona
efeitos adversos, 708
interações medicamentosas,694
Feniletrina,12-13, 12f
ação,lefeitos, 182t-184t
usos clínicos, 429
FeniletanolaminaN-metil transferase
(PNMT), 177, 462
Fenilpiperidinas,510
Fenindiona,300
Fenitoína, 256
ação,Íefeitos, 546
cinética de saturação, 128
distribuição, 111
efeitos adversos, 547
fígado, 700-701
no feto, 704t, 705-706
reações alérgicas, 708q
farmacocirletica,547
hipersensibilidade,135
interações medicamentosas,342, 426, 634,
694
na gravidez, 551
propriedades, 544t-545t
usos clínicos, 543, 547, 550q
Fenobarbital,703
ação/efeitos, 5-47
antagonismo farmacocinetioo,15
efeitos adversos, 548
farmacocinetica,548
interações medicamentosas,695
propriedades, 544t-545t
receptores nucleares, 42
usos clínicos, 543, 548
Fenobarbitona,605
Fenoñbrato, 290
Fenoldopam, 277-278
Fenoprofeno, 319t
efeitos adversos, 702
Fenoxibenzarrtina,182t-184t, 186-187, 192
Fenoximetilpenicilina,627, 627q
Fentanila,109, 497, 510, 518t-519t, 519
Fentioonazol,652
Fentolamina
ação,lefeitos, 182t-184t, 186-187
usos clínicos, 429
Feocromocitoma, 186-187
Feridas do frio (vesículas herpeticas), 639
Ferritina, 310-311 757
ÍNDICE
758
Ferro, 312:¡
absorção intestinal, 106
administração, 311
deficiencia,309
distribuição, 310, 310f, 3101
efeitos adversos, 311
equilíbrio,319311
renovação (fumam),310-311, 310f
sobrecarga, 311
toxicidade, 311
Ferro (ferroso)
succinato, 311
sulfato, 311
Fexofenadina,333t
Fibras de Purkinje,246
Fibratos, 290
efeitos adversos, 290
receptores nucleares, 42
usos clínicos, 290q
Fibrilaçaoatrial, 247-248
Fibrilaçaoventricular, 247-248
Fibrina, 79-80, 294
Fibrinogenio, 294
Fibrinólise, 305-307, 306f
fármacos antifibrinoliticos,307
fármacosfibrinolíticos,306-307, 307q
contraindicações, 307
efeitos adversos, 307
selecionando, 307
usos clínicos, 307, 307q
infarto do miocárdio, 253-254
Fibromialgia,522
Fibrose cística, 715, 722
Fígado
circulação entrara-hepática, 119
efeitos adversos de anticoagulantes, 302
efeitos do etanol, 604
lesão alérgica, 708
toxicidade de fármacos, 136
toxicidade ver Hepatotoxicidade
Filária, 668-669
Filárias,668-670
Filgrastinr,314-315
Filtração glomerular, 120, 347-349
efeito da idade sobre, 690
taxa de, 701-702
Finasterida
atividade antiandrogénica,424
usos clínicos, 358
Fisostigmina, 139, 161, 169, 1701;, 171q
Fitomenadiona,297
FKBP (proteína ligante de FK), 329
Flagelados, 655, 656t
FLAP (proteína atívadora da 5-lipo-oxigenase),
215
Flavina adenina dinucleotideo (PAD),237
Flavina mononucleotídeo (Flv/IN),237
Flavopiridol, 75
Flecairúda, 255-256, 255t
Fleming,Alexander, 622
Flucítosína, 611, 650, 653
Flucloxaciliila,627, 627q
Fluconazol,652
efeitos adversos, 652
interações medicamentosas, 342
Fludarabína,681, 681q
Fludrocortisona,401t, 407
Fluido transcelular, 110
Flumazenil,497, 533, 535-537, 538q, 602
Flunitrazepam,535
Fluoreto (íons), 32
Fluorodesoxiuridinamonofosfato (FDUNIP),
681
Fluorquinolonas
ação¡efeitos, 613-615
ver tcznabéna Quinolonas
Fluoruracila,21, 616q, 681, 681q
absorção intmtinal, 106
ação,lefeitos, 611, 680f
Fluoruracila(5-FU) 5-, 136
Fluoxetina,466-468, 469q, 567, 573
características,568t-570t
efeitos adversos, 574
usos clínicos, 581-582
Flupentixol
características,556t-557t
decanoato, 562:¡
usos clínicos, 562q
Flurazepam,533t
Flurbiprofeno,319t
Flutamida,424, 683
Fluticasona,343
Fluvoxarnina,567, 568t-570t, 573
Fluxo san o coronárío, 250-251, 251:¡
controle neural e humoral, 251
controle vascular, 251
fatores físicos, 250, 251f
Fobias,531
Fogo de Santo António (ergotismo),198-199
Folato/ácido fólico, 311-314
ação,Íefeitos, 610-611
agentes antimicrobianosque interferem
com, 622-625, 626q
antagonistas, 680-681, 681:¡
teratogenicidade, 706
deficiência, 309
durante a gravidez, 705
efeitos adversos, 312
estrutura, EBOÍ
farmacocinética,312
fármacosantimalãricos que afetam
metabolismodo, 661-662
mecanismo de ação, 312
síntese, agentes antimicrobianos que
interferem com, 622-625, 626q
usos clínicos, 312q
Folcodina
ações]efeitos, 515
usos clínicos, 345
Folículo de Graaf, 417, 418f
Folitropina, 425
Fomepizol,606
Formaldeído, 600, 606
Formorterol
asma,340-341, 341q
doença pulmonar obstrutiva crõrúca
(DPOC), 345
Formulação, 106-108
Forscolina, 32
Fosampnenavir, 643
Fosaprepitanto, 367
Foscarnete, 613, 616q, 645
Fosfatases, 39
Fosfatidilinositol(4,5) bisfosfonato(PIP),
32-33, 34f
Fosfatidilinositol-S-quinase(IP: quinase),
39-40
Fosfato (inorgãnico ósseo), 434
excesso de, *ser Hiperfosfatemia
preparações, 358
Fosfodiesterase, inibidores da, 588
efeitos adversos, 430
efeitos na contração miocárdica, 259
farmacocinética,430
interações medicamentosas,430
mecanismo de ação, 429
usos clínicos
asma, 341
disfunção erétil, 429-430, 430f
doença pulmonar obstrutiva crónica,
345
insuficiência cardíaca, 280
vasodilatação,272-273
Fosfodiesterase V, inibidores,243
Fosfodiesterasz-s fPDEs), 32
Fosfoinositídeos (PIS), 32-33, 35¡
Fosfolipase A, 212-213
Fosfolipase C, 32-34, 212
Fosfolipase C0, 32-33
Fosfolipase D, 212
Fosfolipases, 374
Fosfolipídeos
clivagem, 472
estrutura, 2131'
mediadores derivados de, 212f, 213q
Fosforamidona, 267-268
Fosforilação,35, 39-40, 228
Fosfotiorato, análogos do, 723
Fração, 125
Frantcshifl ?FHIÍHHOYI (mutação da fase de
leitura), 613
Frovatriptana,2021
Fulvmtranto, 683
Fumaça de cigarro, 117
ver também Nicotina; Tabagismo; Tabaco
Fumarato, 311
Funcionalização,115
Fungicidina, 651
Fungos dimórñcos, 649, 650t
Fungos filamentosos,649, 650t
Fungos semelhantes a leveduras, 649, 650t
Fura-2, 49
Furoato de diloxanida, 664
Fumsemida, 353-354, 354f
eliminação, 352-353
influenciada doençana, 691
uso no esporte, 712t
G
GABA (ácido gama-arrúnobutirico),456-458,
459q
armazenamento,456
efeito dos fármacosantiepiléticos,545
função, 456
no cerebro, 448
receptores 'cer Receptores de GÀBÀ
simao, 456
transmissão NANC, 145, 148t
transportador, 147-148
via nocíceptiva, 510
Gabapentina
ação]efeitos, 545-546
canais de cálcio e, 50
propriedades, 544t-545t
usos clínicos
ansiedade, 532
distúrbiobipolar,582
dor neuropática, 521, 522:¡
epilepsia, 543, 549
Gabazina, 458
Gaboxadol, 456-458
Gado, transgênico, 717
Galamirm, 154, 164
Galanina, 397, 509
Galantamirta, 145, 483, 484q, 484t
Gamainterferona, 210, 646
ação/efeitos, 209t
usos clínicos, 210
Gametócítos, 657-658
Gametogénese, 678
Ganaloxona, 550
Ganciclovir, 645
Gãnglio(s)
bloqueio farmacológico,163
efeitos de, 163
usos clínicos, 163, 277
estimulantes, 161-162
medicamentosque afetam, 161-163
ÍNDICE
Gânglio autônomo, 140
Gânglio pélvico, 141
Gânglio pre-vertebral, 140-141
Gastrina, 360-362
GDP e proteinas G, 30
Gefitinibe, 75, 689
Gemeprcsta, 216q, 422, 428
Gencitabina,681
Gene(s)
e obesidade, 390-391
influênciana farmacocinetica,132
medicina personalizada,132-133
mutação, 133
polimorfismos,133
transcrição, 42-43
Gene CFTR, 64
Gene Db, 385-386
Gene Fat, 385-386
Gene OI), 385-386, 390
Gene Tab, 385-386
Genes “econômicos”, 385
Genes supressores de tumor, 673
Genfíbrozila,290
Genisteína, 420
Genoma humano, 28
Genótipo CYP2C9 + VKORCI, 137
Gentarrlicina, 630
distribuição, 111
efeito da idade sobre, 690
espectro antíbacteriano,630
Gepirona, 538
Gestodeno, 118, 421, 425-426
Giardü¡ lamblth, 666
GÍHTÊÍH spp., 369
Giardiase, 666
Gígantismo, 397
Glândula hipóñse, 394-400
adeno-lnipófise, 394, 399q
efeitos de glicooorticoides,40Qq, 403-404
hormônios, 396-399
hormônios hipotalâmicos, 394-396, 395t
neuro-hipófíse, 399-400, 400q
Glândula mamária, 399q
Glãndulas salivares, 141
Glãndulas sudoríparas, 141
Glargina, 376, 379, 383
Glaucoma
fármacosque causam, 158-159
fármacosusados para, 159t
Glibenclamida,380t, 381
Glicerol,368
Glicina,450, 453f, 458, 459q
antagonistas, 454-455
receptor, 457t, 458, 602
transportadores, 147-148, 458
Glicocembrosídase,235t
Glicocortiooides zuar Fsteroicles suprarrenais
Glicofosfatidilinositol(CPI), 316
Glicogenio sintase quinase 3 (GSK3),581
Glicólise, 374
Glicopeptídeos,624t, 633, 634q
GlicoproteinaIIB/IILÀ,antagonistas do
receptor, 305
Glicoquinase,374
Glicose
sanguínea ver Glicose sanguínea
tolerância prejudicada, 355
Glicose ó-fosfato desídrogermse
deficiencia de, 133, 662, 692
Glicosídeoscardíacos, 258-259
ação]efeitos, 258
aspectos farmacocinéticos,.'59
efeitos adversos, 258
efeitos de potássio extraozlular, 259
no mecanismo, 258-259
usos clínicos, 280
Glioosílação, 228
Glipizida,380t
Gliptinas,382-383, 383q
Glitazonasver Tiazolidinadionas
Globulina hiperimune, 645
Globulina ligante de corticosteroide (CBG),
406
Globulma ligante de tireoxina (PEC),
412-413
Globulina 8-, 103
Glomerulo, 347
Glucagon, 376-377
ação/efeitos,376-377
efeito na contração miocárdica, 259
em hipoglicemia,372
papel na regulação do peso corporal, 387t
secreção, 372, 376
síntese, 376
usos clínicos, 377q
Gluoonato,311
Gluoonatode cálcio, 358, 439-440
Glut-Z, 374
Glut-4, 374
Glutamato
e anestésioos gerais, 494
efeitos do etanol, 603
esquizofrenia, 554-555
excitotoxicidade, 477, 481
metabolismo,448
no SNC, 448
plasticidadesináptíca, 451-453
potenciação de longo prazo, 451-453
transporte, 449f
via nociceptíva, 509-510
Glutamina,448
Glutationa,117, 480, 700
GMP cíclico (GluIPc),237, 240-241, 272-273
GMPc ver GMP cíclico (GMPc)
Golimumabe,334
Gonadorrelina,395, 395t, 424, 425q
Gonadotrofinacoriñrúca humana (HCG),
417-418, 425
farmacocinetica,425
preparados de, 425
usos clínicos, 425
Gonadotrofinas,425, 425q
analogos, 425
farmacocinética,425
preparados, 425
usos clínicos, 425
Gonadotrofos, 394
Gordura (alimentar),390
Gordura do organismo
branca, 388-389
fracionamentode fármacos na, 105-106
marrom, 388-389
Gosserrelina, 424, 683
Gota, 331-332, 331q ,
357
Graaf, folículo de, 417, 418f
Gráfico de Scatchard, 17
Gráfico de Schild, 18
Granisetrona, 366-367, 686
Gravidez
e fármacosantiepileticos,551
e responsívidade/eficácia do fármaco,691
efeitos do tabagismo na, 600
Gregory, James, 2
Grelina, 387t, 388
Griseoñilvína,651
CTF' e proteínas G, 30
Guanetidina, 191
açãojefeitos, 182t-184t
usos clínicos, 415
Guanfacina,586
Guanililciclase, 40, 240-241
Guvacina,456
l-IAART ver Terapia arttirrebovlral
altamente ativa
760
ÍNDICE
Hidratode cloral
e tvarfarina, 301
interações medicamentosas,694
usos clínicos, 532
Hidrocarbonetos,600
Hidrocarbonetosaromáticos policíclícos,118
Hidrocarbonetoshalogenados, 492
Hidrocortisona,400-401, 401t
farmacocínetica,406
usos clínicos
doença pulmonar obstrutiva crônica,
345
emergências alérgicas, 344
estado de mal asmático,343
Hidromorfona,518t-519t
Hidroxi-2-(di-n-propilamino]tetralina
(S-OH-DPAT)8-, 468
Hidroxibutirato(GI-TB) th, 458
Hidroxicarbanúda,309, 684-685
administração, 317
efeitos adversos, 317
mecanismo de ação, 317
usos clínicos, 316-317
Hidroxicloroquina,328
Hidroxicobalaminaver Vitamina Bu
Hidróxido de aluminio, 358, 364
Hidróxido de magnésio, 364, 368
Hidroxidopamirta6-, 190, 193q, 463, 584-585
Hidroxiesteroidedesidrogenase 11 8,
400-401, 407
Hidroxilaçãodo anel, 576
Hidroxiprogesterona,421
Hidroxisaclofeno2-, 458
Hidroxitñptarrúna (SJ-IT) 5-, 194-199
ações]efeitos, 196q, 509
alimentação e apetite, 468
aspectos funcionais,467-468
biossintese, 194, 195f
degradação, 194
distribuição, 194
e enxaqueca, 199-201
e hipertensão pulmonar, 203
e síndrome carcinoide, 202-203
efeitos alucinógenos, 468
efeitos farmacológicos,194-195
fármacosclinicamente usados, 468
função nos sinais de saciodade, 388
humor, 468
liberação,controle de, 572573,. 572f-573f
metabolismo,466-467
no SNC, 466-468, 469q
receptores, 198q, 467 (ver também receptores
astra-micos)
ação de fármacos em, 196-199, 1971
classificação, 195-196
na esquizofrenia, 559
sono/vigília, 468
transmissão NANC, 145, 148t
transmissão sensorial, 468
transportador, 147-148
via inibitóriadescendente, 506
via nocioeptiva, 510
vias [serotoninergicas),467, 467f
vômitos, 365
Hidroxizina,333t
Hiosciamina,590
Hioscina, 159, 590
açãofefeitos, 470
efeitos, 161
usos clínicos
antiêmese, 366
motilidadegaslrintestinal,369
Hiperaldosteronismo,401
Hiperalgesia,503-505
Hiperbole retangular, 17, 17f
Hipercalemia, 355-356, 358
Hipercolesterolemia,243-244, 290-291
Hipercolestemlemiafamiliar(PH), 286,
691-692
Hiperfagia, 385
Hiperfosfatemia,358
Hiper-glicemia,379
efeitos de glicocorticoicles,406
induzida por epinefrina, 184-186
Hiperlipoproteinemia,287t
Hiperpirexia maligna, 133-134, 500
Hiperpirexia, maligna ver Hiperpirexia
maligna
Hiperplasia, 73
I-Iiperplasia prostãtica benigna,181, 187, 358
Hiperprolactinenúa,397-398
Hiperreatividadebrñnquica, 337
Hipersensibilidade,707-709, 708q
efeitos adversos da heparina, 300
efeitos de anestésicos locais, 528
mecanismos imunológioos, 707
tipo I (anafilática/imediata),87
tipo II (citotóacicadependente de
anticorpo), 87
tipo III (mediada por complexos),87
tipo IV (mediada por celulas), 87
tipos cllrtioos de, 707-709
Hipersensibilidadefchoque anañlático,87,
699, 707-708, 708q
I-Iipersensibilidadeeitotóxica dependente de
anticorpos, 87
I-Iipersensibilidadeimediata, 87
Hipersensibilidademediada por celulas, 87
Hipersensibilidademediada por complexo,
87
Hipertensão, 188, 277-278, 278f
díuréticos tiazídicos na, 355
efeitos de WLAOs, 578
na insuficiência renal, 357-358
pulmonar, 195, 203, 282, 282q, 282f
Hipertensão essencial, 277-278
Hipertensão pulmonar, 195, 203, 282, 282q,
282f
ÍNDICE
Hormônio do crescimento, 2351, 396-397,
715-716
ações, 396-397
distúrbiosde produção de, 397
e hormônios da tireoide, 412
efeito da dopamina no, 465-466
em hipoglicemia,372
regulação da secreção, 396
uso no esporte, 712t, 713
usos clínicos, 397
Hormônio estimulante de células intersticiais
(ICSI-I), 418-419
Hormônio folículo-estimulante(PSI-I), 395,
425
ciclo menstrual, 417
farmacocinética,425
preparativos, 425
sistema reprodutor masculino, 418-419
usos clínicos, 425
Hormônio liberadorde cortíooüofirla
(CRH),565
Hormônio liberadorde gonadotroñnas
(GnRI-I), 395, 395t, 425:¡
agonistas e antagonistas, 424-425
efeitos adversos, 424
farmacocinética,424
usos clínicos, 424
analogos, 235t, 683, 684q
ciclo menstrual, 417
sistema reprodutor masculino, 418-419
üanslocação de receptores, 16
transmissão NANC, 148t
vias de administração, 109
Hormônio liberadorde tireotrofina (TRH),
395-396, 395t, 410-412
Hormônio luteinizante (LI-I), 395, 395t, 425
ciclo menstrual, 417
farmacodnetica,425
preparações, 425
sistema reprodutor masculino, 418-419
usos clínicos, 425
Hormônio melanócito-estimulante (MSI-I),
394, 398-399
Hormônio melanócito-estimulantc-a
(lvISH-a), 388
Hormônio tireoestimulante (TSH),399q
produção, 412
regulação da função da tireoide, 410-412
Hormônios da tireoide
ações, 412
armazenamento,410
mecanismo de ação, 412
metabolismo,412-413
secreção, 399q, 410, 411f
síntese, 410, 411f
transporte, 412-413
ver também Tiroxina (TdiTYÍ-¡OÕOÍÍNHÍDB
(Ta)
Hormônios das ilhotaspancreáticas, 372-377
Hormônios hipotalãnúoos, 394-396, 3951
Hormônios peptidicos, 386
Hormônios sexuais, 399q, 417
efeitos comportamentais dos, 419-420
Humor
efeitos da S-hidroxitripbamina,468
efeitos da norepinefrina,462
Humor aquoso, 158-159
Huntingtina, 489
Hymenolepsis -naruL 668
Ibandronato, 438
Ibogaina, 590
Ibuprofeno, 319t
e doença de Alzheimer, 484
interaçõts medicamentosas,693
Icatibanto, 219
ações,fefeitos, 508
usos clínicos, 344
Ice mr Metanfetannirm
Icterícia, 561
Idade e responsividade/eficácia de
fármacose drogas, 690-691
eliminação renal, 690
metabolismo dos fármacos,690-691
sensibilidadea medicamentos, 691
Idarrubicina,681
Idazoxano, 187, 462
Idoxuridina, 645
Ifemprodil,450
Ifosfamida, 678
Ilhotasde Langerhans, 372
Imatinibe,40, 75, 685q, 730
e BCR-ABLI,137
usos clínicos, 684
Imidazol N-metilhansferase,211
Imidazolinas,430
Imidazoquinolonas,78
Imipenem, 628, 629q
Imipramina, 191, 567, 574, 576q
ação/efeitos, 182t-184t, 192
caracteristicas,568t-570t
farmacocinetica,575f
Imunodeficiênciacombinada grave (SCID),
721-722
Imunoglobulinas,84, 645, 646q, 683-684
Imunomoduladores, 644t, 646, 646:¡
Imunossupressão e etanol, 604
Inalação, administração por, 109
Inoonsciência,494
Incontinência,358
Increiína-númeticos,382
Incretinas,372-373, 377
Indapamida, 355
Índice de massa corpórea (IMC), 385
Indíoe terapêutico, 97
Indinavir,643, 646q
Indometacina,319t
absorção, 107-108
e doença de Alzheimer, 484
interações medicamentosas,693
Indução, enzima, 118
Infarto do miocárdio, 252-254, 698-699
Infecção
geneterapía para, 723
resposta a, 406
Infecções fúngicas/fungos, 649, 650t
tratamento ser Fármacosantifungicos
Infecções helrnintícas, 668-669
ser fcrrtbém tipos espccrfcvs
Infecções oportunistas, 649
Infestação por Strmgylaidcs, 670
Inflamação
adenosina trifosfato na, 207
adversos, 87
citocinas na, 208
efeitos de glicocortiooides, 402q, 404-405,
407-408
fator ativador de plaquetas (PAP) na, 217
neurogênico, 219, 337, 504-505
óxido nítrico na, 219
papel da bradicinina na, 219
papel do sistema nervosa na, 86-87
papel dos leucortrienos na, 216-217
prostanoídqzs na, 214-215
respostas sistêmicas, 86-88
resultados, 87-88
Inflamaçãoneurogerúca, 219, 337, 504-505
Infliximabe,330, 331t, 718t, 730
antagonismo quimico, 15
usos clínicos, 370
Ingestão alimentar
controle da, 388
e obesidade, 390
efeitos da S-hidroxitriptamina,468
Inibiçãoda via apoptõtica, 640
Inibidor-I do ativador de plasminogônio,
270, 296-297
Inibidoresda captura ("recaptura") de
S-lúdroxitriptanúna(E-HI),532
Inibidoresda captura ("recaptura") de
monoaminas, 567, '568t-570t, 573-577
ver manbén¡ tipos especfñcos
Inibidoresda aldose redutase, 378
Inibidoresda anidrase carbônica, 356-357
Inibidoresda bomba de prótons
efeitos adversos, 363-364
farmacocinética,363-364
interações medicamentosas,695
usos clínicos, 363-364
Inibidoresda captura (”recaptura”) da
norepinefrina,567, 576-577, 577:¡
características,568t-570t
usos clínicos, 532
Inibidoresda ciclo-oxigenase(COX),
318-326, 320q
ações/efeitos, 428
comparação de, 319t
efeitos adversos, 323q, 698-699
usos clínicos, 687
ver também Coxibes; Fármacosantiinflamatóriosnão
esteroidais (AlNEs)
Inibidoresda DNá polimerase, 644t, 646:¡
imunomoduladores, 644t, 646q
inibidoresda integrase, 644t
inibidoresda neuraminidase, 644t
inibidoresde desmontagemviral, 644t,
646q
inibidoresde fusão do HIV com celulas
hospedeiras, 644t, 646q
inibidoresde protease, 643-644, 644t, 646:¡
inibidoresde transcriptase reversa não
nucleosidioos, 643, 644t, 646q
inibidoresde transcriptase reversa
nucleosidioos, 641-646, 644t, 646q
interações medicamentosas,693
perspectivas para novos, 647
Inibidoresda enzima conversora de
causandoangioedema, 344
efeitos adversos, 275
no feto, 704t
rins, 702
efeitos farmacologicos,275
infarto do miocárdio, 254
prevenção da doença ateromatosa, 288
usos clínicos, 275:¡
hipertensão, 277, 279t
insuficiência cardíaca, 280
insuficiência renal, 357-358
vasodilatação,274-275, 274t, 276f
Inibidoresda monoamino-oxidase (ILILÀOS),
567, 5774579, 577t, 579q
aspectos químicos, 578
características,568t-570t
e anfetaminas,584-585
efeitos adversos, 578
efeitos farmacologicos,578
farmacocinética,130
interações com alimentos, 578-579
interações medicamentosas,578-579, 693
toxicidade, 578
usos clínicos
ansiedade, 532
cessação do tabagismo, 602
Inibidoresda a-glicosidase, 382-383
Inibidoresda neuraminidase, 644t, 645, 646q
Inibidoresda oxidação de ácidos graxos,
383
761
ÍNDICE
762
Inibidores da protease, 288, 643-644, 644t,
646q-647q
Inibidores da Rho quinase, 34
Inibidores da síntese dos hormônios da
suprarrenal, 683, 684q
Inibidores das quinases, 68
Inibidores de metaloproteinases, 687
Inibidores de proteinas quinases, 383, 677,
677t, 684, 685q, 685f
Inibidores de renina, 274, 274t
Inibidores de trombirmdiretos, 300
Inibidoresnão nucleosidicos da transcriptase
reversa, 643, 644t, 646q-647q
Inibidoresnucleosídicosda transcriptase
reversa, 641-646, 644t, 647q
Inibidores seletivos da captura (“recaptura")
de serotonina (SSRIs), 194, 466-467,
469q, 567, 573-574, 574q
caracteristicas,56865701
efeitos adversos, 574
farmacocinetica,574
usos clínicos
ansiedade, 532
cessação do tabagismo, 602
Inibidorestociduais de metaloproteinases
(TTMPS),70
Injeção de medicamentos, 109-110
Injeção intramuscular de medicamentos, 109
Injeção intratecal, 109-110
Injeção intravenosa de fármacos, 109
Injeção intravítrea, 110
Injeção subcutãnea de fármacos,109
Inosina monofosfato desidrogenase, 330
Inosina pranobex,646, 6461:¡
Inositol [1,4,5) trisfosfato (IPs). 32-33, 43-44,
52
Inositol fosfato, sistema do, 32-34
Inositol monofosfatase, 581
Inseticidas, 530
Insuficiênciacardíaca, antagonistas de
receptorm [í-adrenergicos, 189
Insulina, 235t, 372-376, 383, 715-716
ações/efeitos, 372, 374-376, 374f
de ação longa, 376
células secretoras, 74
efeitos adversos, 379
farmacocinetica,379
mecanismo de ação, 376
papel na regulação do peso corporal, 387t
preparativcs, 379
secreção, 372-374, 373f
fármacosque estimulam, 381-382
síntese, 372-374
tratamento do diabetes mellitus, 3784379
uso no esporte, 712t
usos clínicos, 379q
vias de sinalização,375f, 376
Insulina glargina, 376, 379, 383
Insulina isófana, 379
Insulina lispro, 379, 383
Insulina-simile,fator de crescimento (IGE-l,
396
Integrase, inibidores da, 644t
Integrinas, 69, 78
Integrons, 617-618
Interações heterotôpicas, 144
Interações homoiropicas, 144
Interações medicamentosas,692-696, 696q
farmacocineticas,693-696
farmacodinãmicas,693
receptores, 8-10, 17-19
ver também medirmirentos especificos
Interferona-a, 210, 646
Interferona-rz-Za, 646
Interferona-a-2q, 646
Interferonas, 37, 82, 210, 235!, 646
ação/efeitos, 209t
usos clínicos, 210, 210q
Interferona-B, 210, 646
Interferona-y, 210, 646
ação,lefeitos, 209t
usos clínicos, 210
Interleucina (TH-l, 78, 208
Interleucina (IU-Z, 84
Interleucina (IL)-3, 343
Interleucinas, 208
ação,lefeitos, 209t
anti-inflamatórias,208
na asma, 339
International' Union ofPhammcological Sciences
(TUPI-JAR),8
Intestino
absorção de fármacos¡drogas no, 106,
107f
celulas epiteliais, reconhecimento de
patógenos, 78
hidroxitriptaminano 5-, 194
metabolismo dos fármacos no, 117
motilidadever Mortilidade, gastrintestinal
Intoxicação botulinica, 168
Íntrons, 132-133
Iodo, 415, 415:¡
captação de, 410, 412
concentração plasmática,412
oxidação, 410
Iodo Lugol, 415, 415q
Ioímbina
ação,lefeitos, 182t-184t, 187
usos clínicos, 429
Íon carbono, 678
Ionização, 101-101, 120
Íons guanidlrtio, 530
Iprabópio, 159-160
administração da inalação, 109
usos clínicos
asma, 342
doença pulmonar obstrutiva crónica,
345
estado de mal asmático,343
Iproniazida, 577, 700-701
Ipsapirona, 538
Irbesartana, 276
Irinotecano, 136, 682, 683q
Isocaiboxazida, 568t-570t, 579q
Isotlurano, 494, 497, 498t, 500, 501q
Isoniazida
ação,fefeitos, 634
deficiência de aoetilação de fármacos,
134-135
efeito da genética sobre, 692q
efeitos adversos, 634
farmacocinétim,634
interações mcdicamentosas,634
usos clínicos, 634
Isoprenalina, 174, 182t-184t
translocação de receptores, 16
usos clínicos, 255t
Isotretirloína, 288
Ispaghula Itusk, 368
Itraconazol,615-616, 652
Ivabradina,247, 259
Ivermectina, 671
testes farmacogenõmicos,135
usos clínicos, 669
.l
Jacksoniana,epilepsia, 541
Jak, 39
Junção neuromuscular, 171-172, 172f
acetilcolina na, 155-156
efeitos de anticolimsterásicos,170-171
K
Kemicfems, 690-691, 694
Klebsiella, 623t
Kuru, 489-490
L
Labetalol, 182t-184t, 187
Lacosamida,522, 550
Lacrimejamento
efeitos de agonistas muscarínioos, 158
efeitos de antagonistas muscarínicos, 161
Lactamases 8-, 618-619
Iactãmicos 0-, 616q, 625-628, 629q
açãojefeitos, 612
mativação, 618-619
mecanismo de ação, 6241:
resistência, 619
ver também tipos específicos
Lactato de cálcio, 439-440
Iactotrofos, 394, 397
Lactulose, 368
Lamivudina, 643, 646q
Lamobigina,549
na gravidez, 551
propriedades, 544t-545t
teratogenicidade, 706
usos clínicos
distúrbiobipolar,581-582, 582q
dor neuropártica, 521
epilepsia, 543
Lanreotida, 395, 399q, 683
Lansoprazol, 363
L-arginina, 237-238
Lesão, resposta a, 406
Letrozol, 683
Leucemia mieloide crônica (CIVIL),684
leucócitos, 330-331
Leucócitos polimorfonucleares,80
Leucocitose, 86
Leucopenia, 561
Leucortrieno
764
ÍNDICE
Mefloquina
efeitos adversos, 661
farmacocinetica,661
usos clínicos
quimioprofilaxiada malária, 659
tratamento da malária, 658, 661, 663q
Megestrol, 683
Meglumina,antimoniato, 666
Meia-vida de eliminação, 125
Meissner, plexo (plexo submucoso), 360
Melanina, 398-399
Melanócitos, 398
Melanocortinas, 392, 398-399
Melarprosol, 665
Melatonina, 471, 473q
estilo de vida, 711t
metabolismo, 471
receptores, 471
secreção, 471
Melfalana, 678
Meloxicam, 319t
Memantina, 478, 522
bloqueador do receptor NÍVÍDA, 453-454
usos clínicos,454-455
distúrbiobipolar,581
doença de Alzheimer,483-485
Membrana plasmática,609, 615-616, 617q
Membranas,celula, movimento de fármacos
através, 99-103, 100f
Memória, 470
e benzodiazepínícos,535
Menadiol, fosfato sódico, 297
Menorragia, 428
Mepacrina,328, 666
Meperidina ver Petidina
Mepiramína, 211, 363t
Mepivacaina,527t
Meprobamato, 532, 5-49
Meptazinol, 520
Mercaptopurina 6-, 117, 370
Mercaptopurina, 118-119, 616q, 681, 681q
ação¡efeitos, 611
efeitos adversos, 706
interações medieamentosas,332, 695
teratogenicidade, 706
Mercúrio, teratogenicidade, 706
Mercuroso, cloreto (calomelano),1
Meropenem, 628
Merozoítos, 657
Mesalazina
absorção, 108
usos clínicos, 370
Mescalina, 585t, 589-590,. 591q
dependencia, 589, 593t
efeitos adversos, 589
efeitos farmacológicos,589
Mesna, 678
Mestranol, 425
Metabolismo (de fármacos),115-119
alterado, 16
de primeira passagem (eliminação
pre-sistêmica), 108, 118, 118t
definição, 115
efeito da idade sobre, 690-691
estereosseletividade, 117
indução de enzimas microssômicas, 118
inibiçãode P450, 118
interações farmacocineticas,694-696
metabolitos de fármacosfarmacologicamente
ativos, 118-119, 119t
reações de fase 1, 115-117, 116f
reações de fase 2, 116f-117f, 117
testes gêmeos relacionados ao, 135-137
Metabolismo (humano)
efeitos de agonistas dos reoeptores
adrenergicos, 184-186, 185f
efeitos dos hormônios da tireoide, 412
liaíeiabolismode primeira passagem, 108,
118, 118t
liaíeiabolismopre-sistêmico, 108, 118, 118t
lvíetrbólitos
eliminação, 119-121
farmacologicamenteativos, 118-119
liaíeiacolirta,158
Meiadona, 510, 513, 518t-519t, 519-520
dependencia, 593t
estilo de vida, 711t
usos clínicos, 597q
Níeiáfase, 68
Nida-hemoglobina,261
Metais pesados
intoxicação por, 328
teratogenicidade, 706
Metaloproteinases da matriz (hIlvIPs),69-70
inibidores,75
Metanálise, 97
lvíetmamina,633
Metanfetanúna, 584
Metanol
metabolismo,606-607
toxicidade, 118-119,606-607
Metaqualona, 532
Níetástases, 673, 675-676
Met-enoefalina, 232, 513t
Metfornúna
ação, 103, 379-380
efeitos adversos, 380
mecanismo de ação, 379-380
transporte, 103, 105f
usos clínicos, 380, 383q
Meticilina,622, 627
efeitos adversos, 702
Metil-4-ferúl-1,2,3,6-tetra-hidropiridina
(NIPIP) 1-, 486
Metiloelulose, 368
Metilcobalauúna,313
Metildopa, 190
ação,fefeitos, 182t-184t, 193q, 462
efeitos adversos, 708, 708q
usos clínicos, 277-278
Metilefedrina,713
Metilenedioximetanfetaminam' MDMA
(metileno-dionmetartfetanúrla)
livíeülfenidato,191, 584
ação,Íefeitos, 193q
«nz-stilo de vida, 710, 711t, 713q
uso no esporte, 713
usos clínicos, 586
Metilfolato,579
Meülfosforados, análogos, 723
Metilnaltrexona,brometo de, 520
ação,lefeitos, 515
barreira hematoencefálica,110-111
híeülnorepinefrinam, 190
Metilprediúsolona,40'lt
híeül-p-tirosinaa-, 182t-184t
Metziltirosina m, 177, 190, 193q, 584-585
Níeülxantinas,32, 585t, 588, 588q
efeitos adversos, 588
efeitos farmacológioos,588
usos clínicos, 206,588
vasodilatação,272-273
Metimaionil-Coà,313
Metimazol, 414
Metíonina, 325, 701
Níeürapona, 402
Nliocardio
característicaseletroñsiológicas, 246
contração, 59-60, 249-250, 250q
contratiliclademiocárdica e viabilidade,
249
curvas de função ventricular, 249-250,
250f
fármacos que aumentam,258-259
força do, 259
insuficiência cardíaca, 249-2.50
na insuficiência cardíaca, 280
excitação, 56-57
regeneração, 74
Miosina, 59
Miosina de cadeia leve, 61
Miosina fosfatase, 61
lvliosite
efeitos adversos das estatinas, 290
efeitos adversos dos fibratos, 290
Mipomersen, 288
Mirtazapina, 567, 568t-570t, 574, 577, 579q
Misoprostol, 362, 428
efeitos adversos, 365
proteção da mucosa gástrica, 365
usos clínicos, 216q, 322
Mitocóndrías, 610
estresse oxidativo, 480
liberação de cálcio, 52
na apoptose, 71f, 72
Mitomicina, 615, 682, 682o
htitose, 66, 68
Mitoxanüona ,
681
htivacúrio, 167q
características, 1654
efeitos adversos, 164
farmacocirtética, 165
lldixedema, 413
Mizolastina,333t
Mocloberrlida,567, 568t-570t, 578, 579q
Modafinila
estilo de vida, 710, 711t
uso clinico
narcolepsia, 586
transtorno de déficit de atenção com
hiperatividade, 586
Modelarnento não linear de efeitos mistos
(NONNIEM), 129
Modelo de compartimento único, 125-126,
125f-126f
Modelo de dois compartimentos, 128, 128f
Modelo de dois estados (receptor), 13, 14f
Modelo kindling,542
Modelos animais transgênicos, 93
Modelos genéticos animais, 93
Modelosftestes animais, 92-93
Modificação pós-translaeionalde peptídeos,
232-233
Modificadores da resposta biológica,685
Modulação pos-sináptzica, 144-145
Modulação pré-sirláptica, 144, 145f, 156, 178
Modulador seletivo do receptor estrogúnico
(SERM), 420-421, 438
Moduladores de canais, 458
Molécula de adesão de plaquetas ao
endotélio (PECAM), 80
Moléculas de adesão, 78, 80
Molgramostim,686-687
Mometasona, 343
Monitoramento terapêutico de fármacos
(IBM), 123, 124t
Monoaminas, 388
Monoamino-oacídase(uma), 117, 179, 191,
194, 577-578
Monoamino-oacídatse-AWMO-A), 554,
577-578
Monoamino-oacídase-B(INJIAO-B), 577-578
inibidoresda, 486, 488
hionobactánúcos,618, 624t, 628, 629:¡
Monocitos
remodelação óssea, 432
resposta imune inata, 81
hionoiodoümsina (NET), 410
Mononitrato de isossorbida
farmacocinetica,261
usos clínicos, 260
hionóxido de carbono, 267, 472, 601
Montelucaste
ações/efeitos, 215-216
usos clínicos, 340, 342
lviorfina, 272-273, 499, 510-513, 518t-519t
ações farmacológicas,514-516
ações/efeitos, 468, 516q
análogos, 510
bíoensaios, 92, 92f
circulação entao-hepática e, 119
dependencia, 516, 593t
derivados sintéticos, 510
distribuição, 111
efeito da idade sobre, 691
efeitos adversos, 164, 517
eliminação, 352-353
farmacocinetica,516-517
fracionamentoem tecidos/gorduras, 105
liberaçãode lúsmmirm, 211
locais de ação, 514
superdosagerrl, 517
tolerância, 516
uso no esporte, 712t
usos clínicos
dor biliar,370
motilidadegastrintmtínal, 369
tosse, 345
lvíorñna ú-glicuronídeo,117
Morte neuronal, 477-480
Ivíosquito Anopheles, 655-658, 657f
Mostardas nitrogenadas, 615, 678-679, 679q
Ivíotilidadegastrintestinal, 367-370
efeitos de antagonistas muscarínicos, 161
efeitos na absorção de fármacos, 106
fármacosque aumentam a, 368-369
fármacos que diminuem a, 369-370
Movimento circular, 248
híoxilloxacina,631
Moxoniclina
ações,Íefeitos, 462
usos clínicos, 277-278
MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,5-tetra-hidropiridina),190
RNAm ver RNA mensageiro
ÍNDICE
766
Necrose, 477
Nedocromil, 343
Nefron ver Rim(s), nefron
Néfrons justamedulares, 347, 348f
Nefropatia analgesica, 323, 702
Nefrotoxicidade, 630, 701-702
Ncfsseña spp-, 623t, 628-629
Nelarabina, 681
Nelfinavir, 643
Nematelmintos, 668
Nematódeos, 668-669,671
Neomicina, 630
Neostigmina, 169, 170t, 171q
bloqueadores não despolarizantes, 166
efeitos, 170
Nervo facial, 141
Nervo glossofaringeo, 141
Nervo oculomotor, 141
Nervo vago, 141
Nervos cranianos, 141
Nervos erigentes, 141
Nesiritida, 272
Neuraminidase, inibidores da, 644t, 645,
Maq
Neurocinina A, 219, 337
Neurocinina B, 337
Neurodegeneração na esquizofrenia, 555
Neuroesteroides, 458
Neurogênm, 573
Neuro-hipófise, 399-400, 400q
Neuroleptoanalgesia,497
Neuromodulação, 139, 144-145, 149f,
442-443
Neuromoduladores, 444q
Neurônios anorexigôrticos, 388
Neurônios histaminergicos, 211
Neurônios noradrerlergicos, 175-178
armazenamentoda norepirtefrina, 177
liberaçãode norepinefrina,178
medicamentosque afetam, 190-192, 193q,
277
síntese de norepinefrina, 175-177
Neurônios orexigüúccs, 388
Neurônios pós-ganglionares,140
Neurônios pró-ganglionares,140
Neurônios sensitivos periféricos
efeitos do tabagismo, 598-599
papel na inflamação,87
Neuropatia diabética, 377-378
Neuropeptídeo Y, 388
e obesidade, 392
modulação pós-sináptica, 145
transmissão NANC, 145, 148t
Neuropeptídeos, 219, 4-44t
usos clínicos, 522
Neuroplastícidade,@
Neurotoxicidade, 603
Neurotoxina derivada de eosinófilos, 339
Neurotoxinas, 486
Neurotraitsmissão
no sistema nervoso central, 442-447, 444:¡
passos básicos, 149
principios gerais, 143-149
Neuroüansmissores, 21-23, 28, 228, 444q
adenosina trifosfato, 207
aminoácidos mr Aminoácidolfs),
transmissores
no sistema nervoso autônomo, 141-143,
143q
temtino da ação, 147-149
Neurotrofinas,444t, 543
Neurregulina, 554
Neutrofilia,86
Neutrüfilos, 80, 216
Neutropenia, 414
Nevirapirm, 643, 647q
C-monometil-L-arginirta(L-NMMA),242
Nc-nitto-L-argirúnameti] ester (L-NANIE),
242
Nicetamida, 713
Niclosamida, 669-670
Nioorandil,261
interações medicamentosas,430
vasodilatação,272
Níootirma, 139, 151, 161, 601
absorção, 108-109
ação]efeitos, 470
dependência, 593t, 597-602, 597:¡ (ver
também! Tabagismo]
tratamento, 601-602
farmacocinetica,599, 600q
secreção do hormônio antidiurético,352
terapia de substituição, 601
tolerância, 599
Niootirmanúda adenina dinucleotídeo (NAD),
52, 605
Niootirmanúda adenina dinucleotideo fosfato
(NADP),52
Nifurtimox, 665
Nílotinibe, 684
Nimodípma, 263
Nístatina, 615, 651
Nitrato(s), 261q
ação]efeitos, 259-261
alimentar, 242
aspectos farmacocinéticos,261
efeitos adversos, 261
tolerância, 261
usos clínicos, 259-261, 261q
Nítrazepam, 533t
Nitrito de amila, 259-261, 589
Nitrofurantoma, 633
Nitroindazol 7-, 242
Nitroprussíatao, 240, 272
Nitrosoureias, 615, 678, 679q
Nítrovasodilamdores,16, 242
Nimtidina, 363
Nó atriovertlricular(AV),246
Nó sinoatrial (SA), 246
NO sintase induzível (iNOS), 219, 237, 239,
242
Nocioepção
adenosina trifosfato na, 207
e dor, 507
mecanismos, 509q
modulação em, 5413-506,504f, 506q
moduladores, 5094510
neuronios aferentes, 503, 504f
sinalizaçãoquímica na, 507-509
transmissores, 509-510
Nocioeptina, 229, 513t
Nociceptores polimodais (PhrtNs), 509q
Nocistatina, 229
Nor-binaltorfimma,513t
Nordazepam, 536, 538q
Noreisterona, 683
Norepineüina (noradrenalirm),139,141-143,
174
ação]efeitos, 182t-184t
armazenamento,177
medicamentos que afetam, 190
aspectos funcionais, 461-462
captura ("recaptura")
inibidores,192, 192f
medicamentos que afetam, 182t-184t
cotransmissão, 145-147, 147f
estímulo e humor, 462
inibição da aoetilcolina,156
liberação, 178
medicamentos que afetam, 182t-184t,
190
regulação, 178, 178f
medicamentos que afetam, 182t-184t, 190
no SNC, 461-462, 462q
papel nos sinais de sadedade, 388
regulação da pressão sanguínea, 462
síntese, 175-177
transportador, 147-148
xrasodilatação,272
via nocíoeptiva, 510
Noretisterona, 421, 422q, 425-426
Norfloxacina,631
ação/efeitos,613-615
farmacocinetica,632
resistência, 620
usos clínicos, 632q
Norgestnel, 421
Nortríptilina, 567, 574, 57617
características,568t-570t
usos clínicos, 521, 581
Novobiocina,622
Núcleo accumbens(IQAc), 388, 463
Núcleo amigdaloide, 463
Núcleo arwqueado (ARC), 388
Núcleo basal de Meynert, 468-469
Núcleo do trato solitário (NTS),388
Núcleo paraverrtricular, 388, 399
Núcleo septo-hipocampal, 4168-470
Núcleo supraóptioo, 399
Nucleocapsídeo, 638
Nucleotídeos ciclicos ver ñNlPc; CMP cíclico
(GNIPC)
Nucleotídeos guanina
proteinas G e, 30
ver também GDP; GTP
Número necessário para tratar (NNT), 97-98
O
Obatoclax, 74
Obesidade,385-393, 391q
circuitos neurológicos de peso corporal e
comportamento alimentar, 388-389
como problema de saúde, 389-391
como um distúrbio do controle homecstático
do equilíbrioenergético, 390
controle do gasto de energia, 388-389
definição, 385
exercicio físico e, 390
fatores genéticos, 390-391
fisiopatologia da, 389-390
ingestão alimentar e, 390
modelos animais, 93
novas estratégias de tratamento, 392-393
obesidade mórbida, 385
papel dos hormônios na regulação do
peso corporal, 385-388, 386838717
recursos farmacológicospara, 391-392,
391f
Obesidade mórbida, 385
Oblimerseno, 74
Ocitocina, 235t, 397, 399, 427, 429o
Ocrelizumabe,334
Octreotida, 235t, 394-395, 397, 399q
ação, 377
usos clínicos
fármacos anticánoer, 683
tratamento da síndrome carcinoide,
202-2113
vasooonsüição,271
Ocupação (de receptores), 11-13
Odanacatibe,440
Ofatumumabe,334
Ofloxacina,631
farmacocinetica,632
usos clínicos, 632q
Olanzapina, 561
ação]efeitos, 559-560
eficácia clinica, 563
usos clínicos, 562q, 581
ansiedade, 532
distúrbiobipolar,581-582, 582q
Olapatadina, 332-333
Óleo de Amdifs (óleo de amendoim),368
Óleos de peixe, 217, 288, 291-292, 711t
Olho(s)
efeitos de agonistas muscartnicos, 158-159,
159f
efeitos de antagonistas muscartnicos, 161,
163q
efeitos do sistema nervoso autônomono,
142t
Oligômeros S, 723
Oligonucleotídeosantiscnse, 687, 723-724,
na
Olsalazina
absorção, 108
usos clínicos, 370
Omalizumabe,338, 343, 718t
Omega-S, 291-292
Omeprazol, 304
farmacocinñtica,363-364
interações medicamentosas,695
usos clínicos, 363
Onchacerca valvulas, 668-669
Oncocercíase, 671
Oncogenes, 673
Ondansetrona, 366-367, 467-468, 469q, 679,
686
Onicomicose, 649
Oocisto, 656-657
Operação (gtzfing) de canais, 43-44
canais de cálcio operados por armazenamento,
44
canais de liberação de cálcio,43-44
canais operados por ligantes, 43
canais operados por voltagem, 43
Ópio, 510
Opioides
estilo de vida, 7111:
injeção intratecal, 109-110
interações medicamentosas,693
Peptídeos opioides, 232, 233f, 509, 513t
Receptores, 511-512, 513q
agonistas, 513, 513t
antagonistas, 513, 513t, 520
efeitos funcionais, 512t
usos clínicos, 369
ver também Fármacosopioides
Opsonina, 79-80
Orail, 51
Orexinas, 229
Orfanina PQ, 513t
Organofosforados, 108, 171
Origens da farmacologia,1-2
Orlistate, 392
efeitos adversos, 392
estilo de vida, 7111:
farmacocinetica,392
usos clínicos, 391
Ornitina descarboxilase,deficiencia de, 721
Ortostática, hipotensão, 561
Oseltamivir, 645, 646:¡
Osso
composição, 432
distúrbios, 437-440 [ver também distútrbías
“SWUFWSJ
estrutura, 432
metabolismo,432-441
remodelamento, 432-437, 434q
ação das celulas e citocinas, 432-434,
433f
celulas importantes para, 432
hormônios envolvidos no, 435-437
renovação [turneveñ mineral, 434, 435f,
437q
Osso cortiml, 432
Osso trabecular, 432
Ostabolina, 439
Osteoblastos, 432, 434f
Osteocalcina, 432
Osteócitos, 432
Osteoclastos, 432-433, 434f
Osteoide, 432
Osteomalacia,437
Osteonectina, 432
Osteopenia, 437
Osteopontina, 69
Osteoporose, 437, 698
efeitos adversos da heparina, 300
efeitos de glicocorticoides,406
tratamento, 437, 438q
Osteoprotegeñna (OPG), 433-434
Ototoxicidade, 630
Ouabaína, 258
Ouro, compostcs de, 327-328
Ovulação, 399q, 417-418
Oxaliplaüna,679
Oxazepam
características,533t
farmacocinética,536
Oxazolidinonas,624t, 6433
Oxcarbazepina,546
usos clínicos
dor neuropática, 521
epilepsia, 543
Oxibato de sódio, 586
Oxibutinina,159-160, 358
Oxicintomodulina,387t
Oxicodona,510, 518t-519t, 519
dependencia, 593t
farmacocinetica,516-517
Oxidação, 117
pelo sistema P450, 115-116
Oxidase LDL (oxLDL),285
Oxidativo, estresse, 480, 480q
Óxido nítrico (NO), 237-245, 444t
ações,Íefeitos do, 240-242, 241q, 472
bioquímicoe celular, 240-241
defesas do hospedeiro, 241-242
neuronal, 241
vascular, 241
bíossíntese e controle, 237-239
comportamento, 239-240
condições clínicas, 243-244
degradação, 239-240
doadoresjprecursores, 242
e apoptose, 72
em hemostasia e trombose, 296-297
endotélio vascular, 266-267
:estratégias terapêuticas, 242-243, 24-4q
facilitaçãocent-ral, 505
inibiçãoda síntese, 242-243
inibição,243q
liberação,151
metabólitos, 63
na fisiopatologia, 244q
no SNC, 471-472, 473q
papel na inflamação,219
potenciação, 243
transmissão NANC, 145, 148t
Óxido nítrico sintase (NOS), 237, 472
constitutiva, 237-238, 239f
endotelial, 237-240
induzível, 208, 237, 239, 242
neuronal, 237
Óxido nítrico sintase endotelial [eN%),
237-241)
Óxido nítrico sintase neuronal (nNOS), 237
Óxido nitroso, 492, 494, 497, 501, 501q
açãofefeitos, 495q
características,498t
efeitos no sistema cardiovascular, 494
farmacocinetica,500q
indução e recuperação, 498
íNmcE
Oacigenoterapia
doença pulmonar obstrutiva crônica, 345
emergênciasalérgicas, 344
estado de mal asmático, 343
Oacitetraciclina,628
Oxiúro, 668, 669t
Oxoglutaratom, 448
Oxotr-emorina,154
Oxprenolol, 187-188
p21 (proteína inibidorade quinasm),68, 72
P450, sistema, de mono-oxigenasm,115-117,
116f, 116t, 652
e variação biológica,117
inibição,118, 695
p53 (proteína inibidorade quinases),68
PABA ver Ácido P-aminobenzoico(PARA)
Paclitaxel,94-95, 682, 683q, 727-728
Padrões moleculares associados a patógenos
(PAlvTs),77-78
PAF-aceterver Fator ativador de plaquetas
(PAP)
PAG (substancia cinzenta periaquedutal),
505-506
Pagoclone, 534
Palivisunuabe, 645-646, 718t
Palonosetrona,366-367
Palpitacões, 247-248
Pamidronato,438
PAlviPs ver Padrões moleculares associados
a patógenos (PAlvfPs)
Pancitopenia, 630
Pancurõnio, 164, 167q
características,165t
efeitos adversos, 164
Panitumumabe, 684, 685q
Pantoprazol, 363
Papaverina, 272-273, 429
PAR-Z, 29
Paracalcitol,439
Paracelso, 698
Paracetamol,117, 325, 325q, 521, 522q
efeitos adversos, 325, 699-700, 699q
fígado, 700-701, 701q
farmacocinetica,325
hepatotoxicídade, 118-119
interações medicmnentosas,694-695
superdosagem, 323
terapia combinada,521
Parada assistólica, 247-248
Parafina líquida, 368
Paralisia
aminoglicosídeos,630-631
prolongada, induzida por suxametõnio,
166-167
Para-metoxianfetantina,590
Parassimpatolítícosver Receptores
muscartnicos de ACh, antagonistas
Parassimpatomimeticosver Receptores
muscartnicos de ACh, agonistas
Paration, 169-170, 170t
Paratormónio,350
ver tcrnzbém Hormônio da paratireoide
Parcina, 485-486
Parecoxibe,319t, 326
Parede celular, 609-610
Pargilina,578
Parkinson,doença de, 476, 485-489
alterações neuroquímícas,485-486
características,485-486, 485f
dobramento incorreto de proteínas e
agregação, 478t
767
ÍNDICE
768
em mbagistas, 601
modelos animais, 93
patogenese, 486
aspectos moleculares, 486
neurotoxinas,486
transplante neural e &timulação cerebral,
489
tratamento medicamentoso,486-489, 489:¡
agonistas da dopatnina, 488
amantadina,489
antagonistas da aaaetilcolma,489
inibidoresda MAO-B, 488
levodopa, 487-488
Paroxetina,567, 568t-570t, 573
Partição (de fármacos),105-106
Pasteur, Louis, 1
Patch ciamp, técnica, 27, 28f
P-clorofenilalanina(PCPA),466-468
PECAM (molécula de adesão de plaquetas
ao endotélio), 80
Pegülgrastim,314-315
PEGilação, 717
Pegvisomanto, 397
Pele
como defesa contra Virus, 639
como via de administração, 108-109
efeitos :lo sistema nervoso autônomo na,
142t
efeitos dos fármacosanti-inflamatórios
não esteroidais, 322
Pemetrexede, 681
Penciclovir, 112-113, 645
Pendred, sindrome de, 413-414
Pendrina (PDS), 410
Penicilamina,327-328
efeitos adversos
no feto, 704t
rins, 702
Penidlina(s),328, 357, 616q, 618, 625-627,
629q, 727-728
ação¡efeitos, 612
atividade antimicrobiana,627
barreira hematoenoefálica,110
descoberta de, 622
efeitos adversos, 627, 699
reações alérgicas, 707-708, 708q
rins, 702
eliminação, 119-120, 352-353
farmacocinetica,627
mterações medicamentosas,693, 696
mecanismo de ação, 624t, 626-627
tipos de, 627
usos clínicos, 627q
PenicilinaG (Benzílpenicilina),622, 627,
627q, 629q
PenicilinaG var Benzilpenicilina
Penicilinaprocaina, 109
PenidlinaV ver Fenoxzimetilpeilicílína
Penicilliuwigriseqñiloum, 651
Pentamidina, usos clínicos
leishmaniose, 665
tripanossomjase, 664-665
Pentazocina, 510, 513, 518t«519t, 520
Pentilenotetrazol,535, 542
Pentosana, polifosfato sódico, 490
Pentosintina, 681, 681q
Pepsinogenio, 360
Peptidoo C, 372
Peptídeo insulinotrópico glucagon-símile
(GIF), 372-373, 377
Peptídeo intestinal vasoativo (WP), 145,
148t, 336
Peptídeo natriuréticoatrial (ANP), 252, 270
Peptídeo natriuretico B (BNP), 252
Peptideo natriuréticoC (CNP), 252, 267
Peptídeo natriureticocardíaco,252-253
Peptideo relacionadoao Agouti (AgRP),
388, 399
Peptideo relacionadoao gene
da calcitonina
(CGRP), 37, 219, 504-505
antagonistas, 509
descoberta de, 229
e enxaqueca, 200
facilitaçãocentral, 505
transmissão NANC, 148t
via nocicepüva, 509
Peptideo relacionadoao gene da pró-calcitonina
(pro-CGRP), 232
PeptIdeo-l gIucagon-símile(GLP-l),
372-373, 377, 387t
Pepttdeos
agonistas, 234
antagonistas, 234
aspectos históricos, 228
barreira hematoemefálica,110-111
biologia molecular, 229
biossmtaae,231-233, 232f, 233q
como fármacos, 234-235, 234o, 235t
diversidade, 232-233
modificação pós-hanslacional,232-233
spiici-ng de gene, 232
endotéliovascular, 267
estrutura, 228, 231q
liberação,233q
no sistema nervoso, 229-231
papéis fisiológicos múltiplos de, 231
precursores, 231-232
regulação, 231-233
secreção, 233
tipos de, 228-229
trânsito, 233
vasoconstrição,271, 272q
Peptideos natriureticos,352-353
Peptideos opioides, 232, 233f, 509, 513t
Peptidoglicanas,609
síntese, 611-612
Peptidomimeticos,228
Peptoides, 234
Perda de audição,induzida por aminoglicosideos,
135
Perfenazina,367
Pergolida, 488
Periciazina,559
Perieitos, 99
Perifosina, 75
Permetrina, 658
Peróxido de lúdrogênio, 267
Pesadelos, 189
Peso corporal 'ver Regulação do peso
corporal
Petidina, 510, 518t«519t, 520
efeito da doença sobre a, 691
interações medicamentosas,579, 579:¡
usos clínicos, 370
P-gliooproteína,259, 686
transportadores, 103, 119
pH urinário, interações medicamentosas,
696
pH, 100-101
partição de, 101, 102f
Picossulfato de sódio, 368
Picrotoxina,458, 459q
Pill sexuais, 618
Pilocarpina, 157-158
Pílula combinada,425-426, 426q
considerações, 426
efeitos adversos comuns, 426
efeitos benéficos,426
Pimecrolimo, 329
PIN, 243
Píndolol, 571-572
Pinocitose, 100
Pioglitazona,381-382, 390
Piperacilina,627, 627:¡
Piperazina, 616, 670
Piraoetam, 455, 549
Pirantel, 616, 617:¡
Pirazinamida
efeitos adversos, 635
usos clínicos, 634-635
Pirenzepina, 154, 159-160
Piretrinas, 530
Piridostigmina, 169, 170t
barreira hematoencefalica,110111
efeitos, 170
Pirimetamina, 616:¡, 625
acão/efeitos, 610-611, 661
efeitos adversos, 703-704
estrutura, 662
farmacocinética,662
usos clínicos, 625q
quimioprofilaadada malária, 659
toxoplasmose,666
tratamento da malária, 611, 658, 663q
Pirimidixxas, 204
ação]efeitos, 611
analogos, 681, 681q
fluoradas,649-650
Pirimidixxas fluoradas, 649-650
Pironaridina,663
Piroxicam, 319t
Pivmecilinam,627
Pizotifeno,202t
Placebos, 96
Plaqueta(s)
adesão e ativação, 302-305, 303f
e adenosina difosfato, 206
efeitos da S-hidroxitriptaminanas, 195
efeitos do etanol, 604
efeitos do hormônio antidiuretico,400
função, 304q
hidroxitriptanúnaem 5-, 194
resposta imune inata, 81-82
Plasma
concentradas de fármacos no, 123
e distribuição de fármacos, 111, 112t
metabolismo de fármacos no, 117
Plasmideos
conjugados, 618
pmmiscuos, 618
resistencia a antibióticos,617
Plasmídeosconjuntivos, 618
Plasmídeospromíscuos, 618
PlasmídeosR, 617
Plasmina, 286, 306
Plasminogénio,286
Plasmóeitos, 84
Plasmodiumfaiciparum, 658-660
Plasmodiumtitular-fue, 658
Plasmodiumomlc, 658
Plasmodiumspp., 655
Plasmodiumoioax, 658-659
Plasticidade sináptica, 451-453, 472
Platelmintos, 668
Platina, compostos de, 679, 679q
Plexo núoentérioo [plexo de Auerbach),360
Plexo mioentérioo, 360
Plexo submucoso (plexo de Meissner), 360
Plexo submueoso, 360
PLTP (proteina transferidora de fosfolipideos),
286
Pneumocysfís carinii, 649, 655, 666
Pneumoqystis spp., 666
PNMT (feniletanolaminaN-metil transferase),
177, 462
"Pó de anjo" ver Fenciclidina
Policitemia rubra vera, 3164317
Poliestireno sulfonato de cálcio, 358
Poliestireno sulfonato de sódio, 358
Polimixina B, 633
Polimixinas,615, 6241, 633, 634:¡
Polimorfismos, 133
ver também Polimorfismos de nucleotídeo
único (SNPs)
Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs),
103, 133
Polipeptídeo amiloide das ilhotas,372, 377
Polipeptídeos, 716-717
Poliproteinas,643
Polissacarídeos,complexos, 622
Poractante alfa, 345
Porfirias, intermitente aguda, 134
Porfobilinogàrúodesaminase fPBGD), 134
Porinas, 619
Pós-carga, 249-250, 265
Posconazol, 652
Pós-despolarização,248, 248f
Potássio (íons)
efeitos dos glicosídeoscardíacos, 259
equilibrio,352
excitação e, 54
liberação,induzida por suxametõnio, 166
perda de, e diureticos tiazídicos,355
transporte, renal, 350
Potência relativa, 90-91, 92f
Potenciadores de cognição, 4461
Potenciais de ação, 53-55, 57f, 246, 247f
Potenciais miniatura, de placaterminal, 62
Potencial de placa terminal (epp), 156
Potencial põs-sirúptico excitatório lento, 156
Potencial pós-sinápticoexcitatorio rápido,
156
Potencial pós-sinápticoinibitóriolento
(hiperpolarizante),156
Potencialimçãode longo prazo, 451-453,
4541', 472
PPADS, 207
PPARs :Per Receptores ativados por
proliferadores de peroxissomos
(PPARs)
Practolol,187-188
Pralidoxima,171, 172f
Pramípexol,488
Pranlintida,377
Prasugrel, 304
ÍNDICE
770
como fármacos,234-235, 234q, 2351,
716-717
de fusão, 234-235
dobramento incorreto, 476, 477q, 477f,
478t
efeitos dos glicocorticoides,402-403, 402:¡
"fabricadas",717
fosforilação,39-40
"planejadas",234-235
problemas de fabricação, 716-717
síntese, 610
ver tcznzbéna Peptideos
Proteína básica principal, 339
Proteína básica principal do eosirtófilo, 81
Proteína C, 296-297
Proteína catiônica de eosinofilos,81, 339
Proteína C-reativa, 86, 288
Proteína de domínio 81-12, 39
Proteína de transferencia de colesteril ester
(CETP), 286, 288
Proteína de transferencia de fosfolipídeos
(Pl-TP), 286
Proteína(s) G, 9, 30-32
alvos para, 31t, 32-35
mutações, 46
papel da, 30-32, 31f,31t
sinalização independente, 37
Proteína inflamatóriade !macrófagos
m4# m
Proteína ligante do elemento de resposta ao
AMPc (CREB), 596-597
Proteína precursora do amiloide, 93, 481-483
Proteína quimioatraentede monócitos
(MCP)-1, 209t
Proteína quinase A, 35, 238-239
Proteína quinase ativada por ABAP (AMPK),
380
Proteína quinase ativada por nútógerm
(NIAP quinase), 32, 34-35, 39
Proteína quinase B, 39-40, 238-239
Proteína quinase C, 33-35, 238-239
Proteína Rb, 67-68
Proteína sinalizadorado Agouti, 399
Proteínas adaptadoras, 37
Proteínas chaperonas, 476
Proteínas de fase aguda, 86
Proteínas de fusão, 234-235
Proteínas de sinalização de reguladores de
proteína G (RGS), 37
Proteínas do substrato do receptor de
insulina (IRS), 376
Proteínas inibidorasde Cdk, 68
Proteínas ligantes de penicilina,612, 626
Proteínas rnitocondriais desacopladoras
(UCP),388-390
Proteínas modificadorasda atividade do
receptor (RAMPs),37
Proteínas morfogenéticas ósseas (BNIPs),
432-433
Proteínas não acopladas (UCP),388-390
Proteínas plasmáticas,103-105, 105f
Proteínas quinases, 32
ver Inibidoresde proteínas quinases
ver tipos especificos
Proteínas RCS, oer Proteínas de sinalização
de reguladores da proteína G (RGS)
Proteoglicanas,69, 432
Protirrelina, 395-396, 3951, 399q, 410-412
Proto-oncogenes, 673
Protozoários, 655, 656t
interações parasita-hospedeiro, 655
tratamento ver Fármacosantiprotozoários
Protrombina,298f
Provírus, 638-639
PRRs ver Receptores de reconhecimento de
padrão (PRRs)
Prurido
efeitos da histamina, 211
efeitos dos opioides, 515
Pseudocolinmterasever Butirileolinesterase
(BUChE)
Pseudo-hipoparatireoidismo,692
Pseudomonas acrugfnosa, 622, 630
Pseudomonas spp., 623t
Pseudorreceptores, 640
Psicodislépticoster Fármacos
psicotomimêticos
Psicoestimulantes :ter Estimulantes
psicomotores
Psicose por anfetamina, 585-586
Psicotomiméticos,4461;, 585t, 589-590, 591q,
593t
Psilocibina,585t, 589-590, 591:¡
dependência, 589
efeitos adversos, 589
efeitos farmacológícos,589
Psoríase, 7011701
Puberdade precoce, 692
Pulmões
doenças,337-345 (ver tmnbém doenças
especificas)
eliminação, via de, 115
metabolismo de fármacos nos, 117
ver tmnbém Sistema respiratório; entradas
com Pulmonar
Purgativos, 368
Purinas, 204-207, 470-471, 473q
análogos, 611, 681, 681q
como mediadores, 204-206,205q, 205f
perspectivas para o futuro, 207
receptores zw Receptores de adenosina;
Receptores íonotrópicos P2X;
Receptorm metabotrúpicos P2Y
Púrpura trombocitopénica, 302
Q
Quetiapirm
ação]efeitos, 559
características,556t-557t
usos clínicos, 581-582, 582q
Quilomjcrons,286
Quimase, 276
Quimiocinas, 208, 210
antagonistas, 345, 644t
resposta imune inata, 78
Quimioprofilaxia,malária, 659
Quimiotaxinas, 78, 80
Quimioterapia, 609-621
alvos, 610-615, 616q-617q
fibras musculares, 616
membrana, 615-616
organelas intracelulares, 616
reações de classe I, 610
reações de classe H, 610-611
reações de classe 1D, 611-615
base molecular, 609-616, 610q
histórico, 609
para
cancer 'ver Fármacosanticãncer
Quinacrina,490
Quinagolida, 397-398
Quinase da miosina de cadeia leve [MLCKL
32, 61
Quinase de adesão focal, 69
Quinasgsdo
receptor [S-adrenergico (BARK),
Quinasm,39
inibidoresde, 75, 484
proteínas inibidorasde, 68
Quinases de receptores acopladosà proteína
G (GRKs),35, 77-78
Quinascrs dependentes de ciclina (cdks),
66-68, 67f, 75
Receptor de histamina H1, 8, 471
antagonistas, 211, 332-334
ações farmacológicas,333
antiêmzz-se, 365-366
comparação entre os mais usados, 333t
farmacocinetica,333-334
interações medicamentosas,693
usos clínicos,
ÍNDICE
772
antagonistas, 153t, 154, 159-161, 160t
efeitos dos, 161
usos clínicos, 161, 162o
antiñmese, 366
asma, 340, 342, 342q
doença de Parkinson,486, 489
incontinência,358
motilidadegastrintestirual, 369
fármacos que afetam, 157-161
M, (neurais), 153, 336
M¡ (cardíacos),153, 156, 252, 336
lvl, [glandulares/de musculatura lisa), 154,
336
M., 154
M5, 154
na esquizofrenia, 559
sistema respiratório, 336
subtipos, 153, 153t
Receptores nicotlnicos da acetilcolina,141,
151-153, 469
ações da ACh, 151
agonistas, 151-153, 152t, 162t, 522
antagonistas, 151-153, 152t, 162t, 468-470
dependencia de nicotina, 598-599
estrutura, 25, 26f
modulação pre-sinãptica, 144-145
subtipos, 151, 152t
Receptores NlvfDA
antagonistas, 4841:¡
ativação, 477
caracteristicasespeciais, 450, 452-453
efeitos de anestesicos gerais nos, 494
efeitos do etanol, 60.3
glutamato,44, 50-51, 449, 451, 452f-453f,
453-454
na esquizofrenia, 554-555
Receptores nucleares, 24f-25f, 24t, 25, 40-43,
41f
classificação,42, 42q
controle da transcrição de genes, 42-43
estrutura de, 40-42
Receptores órfãos, 40
Receptores P2X ionotrópicos, 204, 206t, 207,
471, 509
Receptores P21' metabolrópicos, 204, 206t,
207, 471
Receptores semelhantes à NOD, 77-78
Receptores semelhantes à Toll (TLRs), 37,
78, 79t
Receptores tirosina quinases (RTKs),37, 78
Receptores transmembrana7 ver Receptores
acoplados ã proteina G
Receptores vaniloides,43-44
Receptores aradrenergícos,174
ação]efeitos, 175, 176t, 181
no SNC, 461-462
Receptores ctz-adrenergicos, 174
açãofefeitos, 176t, 181, 184-186
infrarregulação (doummgulatíon),571
no SNC, 461-462
vasodilatação,274
Receptores a-adrenergicos, 143, 181
Recompensa, vias de, 594-595
Reconhecimento do patógeno, 77-82
Reflexo de Straub (reflexo da cauda),515
Reforço positivo, 594
Refratariedade, 15
circuitos neurológicos que controlam,
388-389
papel dos hormônios na, 38.5-388,
386f-387f
Regulador de condutândatransmembrana
da fibrose cística (CFTR),64, 7191
Relação de doses agonistas, 19
Relação NormalizadaInternacional (INK),
301
Remacemida,453-454
Remifentanila,510, 517, 518t-519t, 519
Remoxiprída, 558
Renina, 347
inibidores,274, 274t
Repaglinida, 381
Reposição de fluidos
choque, 281
diarreia, 369
Repouso, celulas em, 53-54, 54f
Rmerpina, 177, 190
ação/efeitos,182t-184t, 193q, 554
e anfetaminas, 584-585
e doença de Parkinson,485
usos clínicos
hipertensão, 277
motilidadegastrintestirtal, 369
Resinas ligantes de ácido biliar,290, 291q
Rmisténcia a fármacos,15
ver também medicamentos especificos;
?raiar-organismos específicos
Resistência a múltiplos fármacos (mulfidrug
resistance, MDR), 617-618, 620q
reversão da, 687
transportadores, 21-23
Resistência de enterococos, 620
Resolvinas, 217
Respiração, 336-337
controle da respiração, 336
fisiologia da, 336-337
glândulas,336-337
receptores sensitivos, 337
regulação da musculatura, 336-337
vasos sanguíneos, 336-337
vias aferentes, 337
vias eferentes, 336-337
Resposta humoral, 84-86
Rmposta imune
adquirida/adaptativaver Resposta imune
(adquirida) adaptativa
adversos, 87
apoptose e, 70
inata :ter Resposta imune inata
subversão pelos vírus, 640
Resposta imune adquirida :ref Rmposta
imune (adquirida) adaptativa
Resposta imune (adquirida) adaptativa, 77,
82-86, 82q
fase de indução, 82-84, 83f
fase efetora, 83f, 84-86
mediada por anticorpos (humoral),84-86
mediada por células, 86
Resposta imune inata, 77-82
eventos celulares, 80-82
eventos vasculares, 78-80
reconhecimento do patógeno, 77-82
Resposta imune mediada por celulas, 86
Rmposta inflamatória,77, 77q
Resposta [máxima, 9-10
Rmposta mediada por anticorpos (humoral),
84-86
Resposta tríplice, 211
Resultados clínicos, 96
Reteplase, 307
Retigabina,522, 550
Retinoídes, 704t, 706
Retroalimentição (fizcdback)autoinibitória,
144, 178, 178f
Retrovírus, 613, 640q
replicação, 638-639
vetores genéticos, 719, 720f
Rho A/Rho quinase, 32, 34
Rianodina, 52
Ribonucleotídeoredutase, 317
Ribossomos, 610
Rickcttsiac, 623t, 628-629
Rifabutina
interações modicamentosas,426
usos clínicos, 634
Rifamicina, 613
Rifampicirla, 613, 622
ação,fefeitos, 634
efeitos adversos, 635
eliminação, 119
farmacocinética,634-635
indução de enzimas microssonúcas, 118
interações medicamentosas,342, 426, 430,
635, 652, 694-695, 695f
resistencia, 619
uso clinico
hanseníase, 635-636, 636q
tuberculose, 634-635
Riluzol,478, 582
Rimfns), 347-359
ação de fármacosem ver Díurñ-ticos
depuração [clccmncc] renal, 121
difusão pelos túbulos renais, 120, 120t
efeitos da anfotericina no, 651
efeitos de fármacosanti-inflamatóriosnão
esteroidais, 322-323
efeitos do hormônio antidiuretico,399-400
eliminação, via de, 115, 1194121
moléculas orgânicas, 352-353, 357
equilíbrioácido-básico,352
filtração glomerular, 120
função renal, 347
prostaglandinase, 353
função tubular, 349-352, 352q
insuficiência, fármacos utilizadospara,
357-358
nefron, 347-353
aparelho justaglomerular,347, 348f
diureticos que agem diretamente nas
celulas do, 353-356
filtração glomerular, 347-349
suprimento sanguíneo, 347, 348f
peptídeos natriurúticos,353
secreção tubular, 120, 120t
toxicidade 'cer Nefrortoaciddade
Rimantadina, 645
Rimonabanto, 225-226
ações/efeitos, 473
usos clínicos, 392-393
Risco, ensaios clínicos, 97-98
Risedronato, 438
Risperidona, 555
ação,fefeitos, 559
características,556t-557t
eficácia clinica, 563
usos clínicos, 562:¡
ansiedade, 532
distúrbiobipolar,581-582, 582q
Ritalina :Per Metílfenidato
Ritmo reentrante, 248, 248f
Ritodrina, 182t-184t, 428, 429q
Ritonavir,430, 643
Rituximabe,330, 331t, 334, 684, 685q
Rivaroxahana, 300
Rivastigrrtina,483, 484q, 484t
Rizatriptana, 202t
RNA
síntese, 612-615
tipos de, 612
tradução, 132-133
RNA mensageiro (RNAm), 132-133, 229
splicing, 25-26
RNA polimerase, 638
inibição,613
Ro64-6198, 513t
Rodopsina, 28
Rofecoxibe,323, 698-699
Rolipram, 32
ÍNDICE
Ropinirol, 488
Ropivacaina,528
Rosiglitazona,381-382, 390
Rosuvastatina, 289
Rotenona, 486
Rotigotina, 488
“Roubo vascular”, 260
Rubéola, 704-705
Rubor, 291
Ruboxistaurina,383
Rufinamida, 550
propriedades, 544t-545t
usos clínicos, 543
Rupatidina, 217
RXR, 40
S
Sacral, emergência, 141
Sais de alumínio, 364
Sais de cálcio, 439-440, 440q
Sais de magnésio, 364
Salbutamol, 428
ação]efeitos, 182t-184t
interações medicarnentosas,693
uso no esporte, 712t
usos clínicos
asma, 341, 341q, 343
doença pulmonar obstrutiva crônica,
345
hipercalemia, 358
Salcatonirla, 439, 439q
Sa]icilato(s),324
cinética de saturação, 128
deficiência de acetilação,134-135
eliminação, 352-353
interações medicamentosas,694
ver também Aspirina
Salicilismo,324
Salivação
efeitos de agonistas muscarínicos, 158
efeitos de antagonistas mmscarüúcos, 161
Salmeterol
ação]efeitos, 182t-184t
usos clínicos
asma, 340-341, 341q
doença pulmonar obstrutiva crônica,
345
Salmonella spp., 369, 623t
Salmonella fvphfmurium, 703, 704q
Salvinorina A, 585t, 589-590
sangramento PET Hemorragia
Sangue
coagulação ver Coagulação
fluxo sanguíneo, 265
hidroxitriptamina no 5-, 194
reações ver Reações hematológicas
sistema hematopoieüco,309
Saquinavir, 643, 646q
Sarafotoxina S6c, 268-269
Sarna (escabiose),489-490
“Sartanas” (antagonistas do receptor AT¡ da
angiotensina)
usos clínicos, 276q
vasodilatação,276
Sativex, 522
Saxitoxina, 530
SB 612111, 513t
Scandirtrmian S-immstatir¡ Survival Study, 289
Sdtistosmnahammtobium, 668
Sdtistosomaçfaponfcum,668
Sdtistosmna mansam', 668
Secreção brónquica
efeitos de agonistas muscarínicos, 158
efeitos de antagonistas muscarínicos, 161
Secreção de polipeptideos pancreáticos, 372
Sedativos, 446t
Sede, 399
Segundos mensageiros, 52
Segurança de fármacos,698
Selegilina,486, 488, 577-578
Senna, 368, 670
Semação térmica, 507-508, 508t
Sepse, 243
Serina/treoninaquinases, 37
Sermorrelina, 395, 395t, 399q
Serotonina ver S-hidroxitriptanüna[S-HT)
Sertindol
acão/efeitos, 560
características,556t-557t
Sertralina, 567, 568t-570t, 573-574
Sertürner, Friedrich, 1-2
Sevelámer, 358
Sevoflurano,497, 500, 501q
características,498t
indução e recuperação, 499
metabolismo, 500
Shift despolarizante paroxistico (PDS),
542543, 542f
Shigclla, 369, 623t
Sibutramina
efeitos adversos, 392
estilo de vida, 711t
farmacocmetica,392
usos clínicos, 391-392, 581
Sildenafila,32, 240, 429430
estilo de vida, 710, 711t, 713q
interações medicamentosas,693
usos clínicos, 711t
Silendamentogênico, 639640
Simeticona, 364
Sinalização química
em via nociceptíva, 507-509
no sistema nervoso central, 442-443, 443f
Sinapse
colinérgíca
efeito de anticolinesterásicos,170
eventos eletricos, 156-157, 156f
ganglionar,156, 156f
Sinapse ganglionar,156, 156f
Sinaptobrevina,63
Sinaptotaglnina,63
Sinaptotaxina, 63
Sindrome alcoólica fetal (FAS),604
Síndrome carcinoide, 202-203
Sindrome da angústia respiratória, 242, 345
Síndrome da imunodeficiênciaadquirida
(AIDS) ver HIV]AIDS
Síndrome da secreção inapropriada de ADH
(SIADH),399-441)
Síndrome de abstinência, 516, 595
Sindrome de abstinência¡retirada, 595-597
Síndrome de Conn, 401, 406-407
Sindrome de Cushing, 401-403, 405f
Síndrome de Prader-Willi,388
Sindrome de Reye, 324
Síndrome de Stevens Johnson, 135, 707-708
Sindrome de Turner, 397
Síndrome de Ward-Romano, 256
Síndrome de Wolff-Parkínson-White,258
Síndrome de Zollinger-Ellison, 362
Síndrome do “viciado congelado", 486
Síndrome do bebé cinzento, 630, 690-691
Síndrome do intestino irritável, 369-370
Síndrome do QT longo, 59, 256
Síndrome do restaurante chinês, 477
Síndrome maligna antipsicótica, 561
Síndrome nefrótrica, 354
e responsividade/eficácia do fármaco,691
Síndrome serotonínica, 574
Síntese de ácidos nucleicos, 612-615
inibição, 612
Sinucleina a-, 486
Sinucleina, 93, 485
Sinvastatina, 289
Sirolimo, 113, 329, 727-728
Sistema biliar
eliminação, 119
medicamentos que afetam, 370
Sistema cardiovascular
adenosina e, 205
doença, geneterapia para, 723
efeitos da histamina, 211
efeitos de agonistas muscarínicos, 158
efeitos de anestesicos gerais no, 494-495
efeitos de anestesicos locais, 528
efeitos de antagonistas de receptores
B-adrenergicos, 189
efeitos de antagonistas muscarínicos, 161,
163
efeitos d: fármacosanti-inflamatóriosnão
esteroídais, 323
efeitos de glicocorticoides,402q
efeitos de leucotrienos, 216
efeitos de prostanoides, 216q
efeitos do etanol, 603
ver também Coração; Sistema vascular
Sistema de expressão induzivel, 721
Sistema do citocromo P450, ver Sistema P450
de mono-oxfgenases
Sistema do complemento
anticorpos e, 85
resposta imune inata, 78-79, 80f
Sistema endócrino
efeitos de fármacosantipsícóticos, 560
efeitos do etanol, 603
ver também» Sistema neuroendóa-ino
Sistema fibrinolitico,78-80, 80f
Sistema hematopoiético,309
Sistema imunológico
efeitos de glicocorticoides,402q, 404-405
helmintos, 671
mediadora, 229
Sistema motor, 464-465
Sistema musculoesquelético, efeitos dos
glicocorticoides,402q, 406
Sistema nervoso
efeitos de anestesicos gerais no, 494
papel na inflamação, 86-87
peptldeos no, 229-231
ver também» Sistema nervoso autónomo,-
Sistema nervoso central; Sistema
neuroendócrino
Sistema nervoso autónomo
anatomia básica e fisiologia, 140-141, 140f,
143q
mediadora químicos em, 139-150
papel na inflamação, 86-87
principais efeitos do, 142t
sistema respiratório, 336-337
transmissores no, 141-143, 143q
zw também Sistema nervoso enterico;
Sistema nervoso parassimpático;
Sistema nervoso simpático
Sistema nervoso central
ação de fármacos,445-446, 445~q, 446t
adenosina no, 206
arninas simpatonúmeticasno, 191
efeitos da S-hídroadtriptaminano, 195
efeitos da histamina no, 211
efeitos da monoamino-oxidase no, 179
efeitos da nicotina no, 598
efeitos das quinolonas no, 632
efeitos de ação indireta
efeitos de anestesicos locais em, 528
efeitos de antagonistas muscarínicos no,
161, 163q
efeitos de anticolinesterásicos no, 171
efeitos de anti-histamínicos no, 333
efeitos de glicocorticoidesno, 406 773
ÍNDICE
774
efeitos de opioides no, 514-515
efeitos do etanol no, 602-6413
efeitos do tetra-hidrocanabmol no, 221
lúdroxitriptamina no 5-, 194
papel na inflamação,86
regulação do peso corporal, 388
sinalizaçãoquimica, 442-443, 443f
transmissão quimica em, 442-447, 444q
(var também Neurotrarumissão)
Sistema nervoso ente-rico, 140-141, 360
Sistema nervoso parassimpártico, 140-141
controle cardíaco, 252
sistema respiratório, 336637
Sistema nervoso simpático, 140-141
controle do coração, 251-252
liberaçãode insulina, 374
papel no controle do gasto energético,
388-389
sistema respiratório, 337
Sistema neuroendócrino
efeitos da dopamina no, 465-466
mediadores, 228
papel na inflamação,86
teoria monoaminergíca da depressão, 565
Sistema renina-angiortensina, 270-271, 270f
Sistema renina-angiotensina-aldosterona,
271, 273-274, 274t
inibição,280
Sistema reprodutor, 417-431
controle endócrino do, 417-420
feminino, controle muro-hormonal,
417-418, 4181', 419q
masculino, controle neuro-hormonal,
418-419,419f, 423:¡
medicamentosque afetam, 420-425
Sistema respiratório, 336-346
efeitos de anestesicos gerais no, 494-495
efeitos de antagonistas muscarínicos, 163:¡
efeitos de leucotrienos, 216-217
efeitos de opioides, 514-515
fisiologia da respiração, 336-337
Sistema tuberoinfundibularver Via
dopaminergica túbero-hipofisária
Sistema vascular, 265-284
endotélio, 266-269, 266f
endotelina, 267-269
na angiogenese, 267
na hemostase e trombose, 296-297
estrutura, 265-266
função, 265-266
musculatura lisa (nar também Fármacos
vasooonsbitores;Fármacos
vasodilatadores)
relaxamento, 280
tônus, 266-271
Sistemas de administração, 111-113
Sistemas de cininas, 78-80, 80f
Sitagliptina,382
S-meül-L-tiocitrulina,242
SNAREs, 63
S-nitcrosoacetilpenicilamina(SNAP),240
S-nibosoglutationa(SNOG), 240, 242
Sódio (íons)
excitação e, 5-4
transporte, 64
renal, 349-350
Solventes, 593t
Somatomedinas,396
Somatorrelina, 395, 395t
Somatostatina,235t, 377, 394-395, 399q, 412
analogias, 683
efeitos adversos, 395
secreção de áddo gástrico, 362
secreção, 372
usos clínicos, 522
Somatotrofina,396-397
Somatótmfos,394
Somatropina, 399q
Sono
e benzodiazeplnicos,534-535
efeitos da S-hidroxibiptamina,468
Sorafenibe, 684, 685q
Sotalol, 257
ação]efeitos, 256
estereosseleüvidade, 117
mecanismo de ação, 255t
usos clínicos, 257q
Speed ver Anfetamirlqs)
Spl-idng genico, 232
Sprays (aerossóis) nasais, 109
Staphylococcf,618, 623t
resistencia, 619-620
Staphylococcus aureus resistente à meticilina
[h/IRSA), 617, 620
Staphylococcus aureus, 611-612
resistencia, 619-620
Stat, 39
Stenfs, 113
Sterculia, 368
Stiml, 51
Strepttmryces, 627-629, 650
Strongyloidcs stcrcoralfs, 668
Substânciacinzenta periaquedutal (PAG),
505-506
Substânciada reação lenta da anafilaxia
(SRS-A),215
Substânciagelatinosa (SG), 506
Substância negra, 464
SubstânciaP, 219, 504-505
e síndrome carcinoide, 202
facilitaçãocentral, 505
modulação pós-sináptica, 145
sistema respiratório, 337
transmissão NANC, 145, 148t
via nociceptiva, 509
vômitos, 365
Suocinato ferroso, 311
Suocinil-CoA, 313
Suco de toranja, 117, 430
Sucralfato
efeitos adversos, 365
proteção da mucosa gástrica, 365
Sufentanila,510, 519
Sugamadex, 166, 167q
Suicídio e antidepressivos, 580
Sulconazol, 652
Sulfadiazina,622, 666
Sulfadoxina, 611, 661-662, 663:¡
Sulfametoxazol, 622, 626q
Sulfanilamida,622-623
Sulfapiridina, 327-328, 370
Sulfassalazina,327-328, 622
inibição da secreção de uratos, 357
usos clínicos, 370, 625q
Sulfatação, 228
Sulfato de magnésio, 368
Sulfato ferroso, 311
Sulfeto de lúdrogénio (ácido sulfidrico),267
Sulfidril, modificação de grupos, 700
Sulfinpirazona, 332
ação, 357
ensaios clínicos, 97
interações medicamentosas,325
Sulfonamidas,327-328, 356-357, 622-623
ação]efeitos, 610, 661
descoberta de, 2
efeitos adversos, 623, 708
farmacocinética,623
interações medicamentosas,693-694
ligação, 105
mecanismo de ação, 622-623, 624t
metabolismo, 135
que interferem com ação do folato, 626q
resistencia, 619
usos clínicos, 625q
Sulfonas, 661
Sulfonilureias,58, 380-381, 380t
dependente de canal, 20-21
efeitos adversos, 381
farmaoocinética,381
interações medicamentosas,381
mecanismo de ação, 380
receptor (SUR), 44
usos clínicos, 381, 383
Sulindaco,319t, 322
Sulpirida
ação]efeitos, 558
caracteristicas,556t-557t
usos clínicos, 562
Sumatriptano, 196, 468, 469q
controle da enxaqueca, 202t
vasooonstrição,271
Sunitinibe, 684
Suor
efeitos de agonistas muscarinicos, 158
efeitos de antagonistas muscarinicos, 161
eliminação Via, 115
Superfusão em cascata, 89, 91f
Superóxido dismutase (SGD), 480
Supersensibilidadede desnervação, 8-9,
143-144
Supressão de inibiçãoinduzida por
despolarização (DSI), 225
Supressão do apetite, 586
Suramina, 207
efeitos adversos, 665
usos clínicos, 665
Surfactantes, 345
Survívina, 74-75
Suxametôiúo, 156-157, 166, 167q, 168
caracteristicas,165t
efeito da genética sobre, 692q
efeitos adversos, 166-167, 167f
farmaeocinética,165
reações idiossincráticas,692
sensibilidade,133-134
T
Tabaco
estilo de vida, 711t
ver fanabén¡ Nicotina; Tabagismo
Tabagismo, 598q
consumo anual de cigarros, 598f
efeitos do, 598-599
efeitos perifericos, 598
no sistema nervoso central, 598
nocivo, 600-601, 601q
emprego de fármacos para o abandono,
601-602
sindrome de abstinência, 599
Tacrina,483, 484t
Tacrolimo,329-330
Tadalafila,240, 429
Tamil¡saginafa, 668
Twainselfum, 668, 670
Tafenoquina, 659, 662
Talassemia, 311
Talidomida, 685, 704-706,704t
Tamanho da partícula e absorção intestinal,
106-107
Tamoxifeno,286
ação antiestrogenica, 420-421
e CYP2D6,136
e dislipidemia, 288
usos clínicos, 683, 684q
Tansulosina,424
ação]efeitos, 182t-184t, 187
usos clínicos, 358
Tapsigarina, 51-52
ÍNDICE
Taquicardia,247
efeitos de agonistas dos receptores
Bradrenergícos, 341
induzida por atropina, 161
Taquicmwdiasupraventricular (SVT),247-248
Taquicardiaventricular, 247-248
Taquiülaxia,15-16
Tau,483
Taurina,713
Taxanas,682
Tecido adiposo, 388-389
Tegafur, 681
Tegaserode, 198, 368-369
Teicoplanina,633
Telbivudina,643
Telcagepanto,200
Telitromicina,631
Telófase, 68
Telomerase,674-675, 687
Tentazepam, 5384:¡
características,5331
usos clínicos, 532
Temocilina,627
Temozolomida,679
Tempo de protrombina (TP), 301
Tempo de tromboplastcinaparcial ativada
(ITPA),299
Tendências,95
Tenía,668, 670
Tenofovir,643
Tenoxicam,3191
Teofilina,205q, 258
ação/efeitos, 588
efeitos adversos, 341
farmacocinética,342
interações medicamentesas,342, 365,
631-632
mecanismo de ação, 341
usos clínicos
asma, 205-206,340-341, 341q
doença pulmonar obstrutiva crônica,
345
ver também Aminofilina
Teoriacelular, 1
Teoria monoaminergica da depressão,
564-566, 567q
efeitos húfícos, 565-566
evidênciasque sustentam, 5681-5701
mecanismos neurcendocrinos, 565
neuroplasticidade,565-566
Terapia antirretroviral altamente ativa
(HAART),646-647, 647q
Terapia de reposição hormonal (TRI-I),422
Terapia eletrocommlsiva (ECT), 579-580
Terapia gênica, 715, 718-721
administração, 718-721, 7191, 721q
vetores não virais, 720-721
DNA plasmidial,720-721
lipossomos, 720
microesferas, 720
vetores virais, 719-720
adenovirus, 719-720
retrovírus, 719, 720f
aplicações, 722-724
câncer, 722-723, 723q
defeitos de gene único, 722
doença cardiovascular, 723
doença infecciosa, 723
outras abordagens baseadas em genes,
723-724
controle da expressão genética, 721, 721q
defirúção, 716q
fármacosanti-câncer, 687
possibilidadesde utilização,716q
questões de segurança, 721-722, 722:¡
Teratogenicidadeda acitretina, 706
Teratogerúcidade, 704-707, 7041, 707:¡
anticoagulantes, 302
fármacos anticãncer, 676
mecanismo de, 705
natureza do efeito dos fármacos,7051
teratogenos humanos definidos e
prováveis, 705-706
testes de potencial genotoxico, 707
testes para, 705
ver também medicamentos cspcajñcm
Terazosina,424
Terbinafina,653
Terbutalina
ação]efeitos, 182t-184t
usos clínicos, 341
Teriparaizida,439
Terlipressina,400, 400q
Termínaçõesnervosas
efeitos da S-túdroxitriptarrúrta nas, 195
efeitos de agonisms dos receptores
adrenergicos, 181
efeitos dos receptores adrenérgicos, 1761
notice “vas, 507-509
pré-sináptims :ver Terminaçõespresináptícas
Termínaçõesnervosas nocioeptivas
quimiossensíbilidade,507-.509
Termínaçõespré-sináptícas, 144
Termogênese, 388
Teste de Amos, 703
Teste de supressão da dexametasona, 398,
406, 565
Testes de potencial genotoxico, 707
Testes gene-ticos
combinados(metabolismo e alvo), 137
HLA 135
relacionadoao alvo de fármacos,137
relacionadosao metabolismode fármacos,
135-137
Testes gene-ticos de HLA, 135
Testes neuropsicológicos,532
Testosterona,418-419
administração, 109, 423
farmacocinútíca,423
síntese, 422-423
Tetrabenazina,136-137, 489
Tetracaína,5271
Tetraciclirna(s),628-629
absorção, 108
ação¡efeitos, 631q
efeitos adversos, 629, 7041
espectro antibacteriano,628-629
farmacocinética,629
fracionamentoem gordura]tecidos, 106
interações medicamentosas,365, 693
mecanismo de ação, 624t, 628
resistência, 619
teratogenicidade, 7041
usos clínicos, 629q
Tetracosacüda,398
Tetraeizilamôrúo,172
Tetra-hidrobiopterina(H4B), 237
Tetra-hidrocanabinol(PHC), 221-222, 2221',
551, 585t, 589, 710
Tetra-hidrefolato,312-313, 610-611, 680
Tetra-hidrogestrinona(TI-IG), 711-713
Tetrodotoxina,56, 530
Tiabendazol,669-670
Tiagabirla,456, 549
ação¡efeitos, 545
propriedades, 5441-5451
usos clínicos
ansiedade, 532
epilepsia, 543
Tiamina, deficiênda de, 604
Tiazolidinadionas,381-382, 383q
e obesidade, 390
efeitos adversos, 382
efeitos, 381
farmacocmetica,382
mecanismo de ação, 381-382
receptores nucleares, 42
usos clínicos, 382-383
Tibolona, 422
Ticarcilirma, 627, 627q
Ticlopidir1a, 206, 304
Tienopiridinas,304-305
efeitos adversos, 304
farmacocinética,304
usos clínicos, 304-305
Tigeciclina, 628
Timidilato,680f
Timolol, 109
Timpranavir, 643
TIMPS (inibidoresteciduaís de metaloproteinases),
70
Tínea, 649
Tinidazol, 664, 664q
usos clínicos
giardjase, 666
tricomoníase,666
Tioconazol, 652
Tioguanina, 611, 681
Tiopental, 105, 492, 495-496, 4961, 497q
Tioperamida, 211, 3631
Tiopurinas, 135
Tiopurma-S-metilüartsferase(IPMT), 136
Tiotepa, 679
Tiotrópio, usos clínicos
asma, 342
doença pulmonar obstrutiva crónica, 345
Tioureilenos,414, 415q
efeitos adversos, 414
farmacocinética,414
mecanismo de ação, 414
Tiramina, 191, 578, 586
ação,lefeitos, 1821-1841, 193q
mhz-rações medicameniosas,693
Tireoglobulina, 410
Tireoide, 410-416, 413q
ácinos, 410
distúrbios,413-415, 415q
folículo, 410
hormônios ver Hormônios da tireoide
regulação da função, 410-412
Tireoidite de Hashimoto,413
Tireoperoxidase, 410
Tireotoxicose ver Hipertireoidismo
Tireoirofina, 399q
Tireotrofos, 394
Tireoxina (T4),410
absorção, 108
açõü, 412
metabolismo ósseo e remodelamento, 437
metabolismo,412-413
transporte, 412-413
usos clínicos, 415, 415q
Tirofibana, 305
Tirosina hídroxilase,175-177, 554
Tirosina, 512
resíduos, íodação, 410, 411f
Tizanidina, 551
Tobrarnicina,630
Toclizumabe,334
Tocoferol 01-, 480
Tolazolina, 11-13, 121'
Tolbutamida, 104, 380, 3801
Tolerância, 15, 595-597
mecanismos de, 595-597
'Der também medicamentos especificos
Tolterodina, 159-160, 358
Tolvaptana, 280
Tomografia por emissão de púsitrons (PET),
9
775
ÍNDICE
Tonabersate, 550
Topiramato, 549
ação¡efeitos, 543
na gravidez, 551
propriedades, 544t-545t
usos clínicos
dependencia de álcool,607
dependencia de etanol, 605q
distúrbiobipolar,582
dor neuropática, 521
epilepsia, 543
Topoisomerase, 631-632, 632q
Topoisomerase H, 612, 681
Topotecana, 682
Torcetrapibe, 288
Toremifeno, 683
Tormenta tireoídiana,415
Torsadc de pofnles, 256-257
Tosse, 345
depressão do reflexo,efeitos de opioides,
515
tratamento, 345
Toxicidade, 699-707
ensaio de, 699-707, 728
interações covalerrtes, 700
interações não covalentes, 700
lesão e morte celular, 700-702
tipos de, 699q (ver laxubém
776
ÍNDICE
Trypanosoma spp., 655
Tuberculose, 634-635
Tubocurarina,156, 156f, 164, 167q, 469
caracteristicas,165t
efeitos adversos, 164
liberação de histamina, 211
Tubulina,332
Túbulocontorcido proximal, 349, 349f
Túbulo distal, 350
Túbulofs) (renaljis), 347, 349-352
ação de diuréticcus nos, 35-4-355
alça de Henle, 349-350
ooletores, 350-352, 351f
oontorcido proximal, 349, 349f
distais, 350
multiplicador e trocador de oonhacorrente
medular, 349-350
secreção, 120, 120t, 696, 696f
Túbulos coletores, 350-352, 351f
TúbulosT, 59
U
Ubiquinona,663
Ubiquitina,66
UCHA1"28, 136
UK Prospcciivc Diabetes Study, 378
Úloera peptica, 360, 362
Uniporters, 101-102
Urina
alcalinização,356-357
alteração do fluxo, interações medicamentosas,
696
eliminação na, ver Rim(ns), eliminação via
de
pH
efeitos na eliminação, 120, 121f
substânciasque alteram, 356-357
Urinar na cama (enurme noturna),358
Urodilatina,353
Urticãria, 561
Útero, 427-428
estimulantes, 427-428, 428q
motilidade,427
relaxantes, 428, 428q
'V
Vacinação]vacinas
anti-helminticos, 672
contra vírus, 647
efeitos adversos, 707-708
Vacúolosalimentares, 616
Vago, 139
Vagusstqj, 139
Valaciclovir,112-113, 645
Valdecoxibe,326, 698-699
Valganciclovir,645
Validade, 92-93
Validade de apresentação, 92
Valor preditivo, 92-93
Valproato, 445-446
ação/efeitos, 543, 546
efeitos adversos, 548, 704t, 706
farmacocixiñtica,548
na gravidez, 551
propriedades, 544t-545t
teratogenicidade, 704t, 706
usos clínicos
ansiedade, 532
distúrbiobipolar,581-582, 582q
epilepsia, 543, 547-548, 550o
Valsartana, 234, 274t, 276
Vancomícina,622, 633, 634q
absorção, 108
açãojefeitos, 612
efeitos adversos, 633
usos clínicos, 620, 633
Vardenafila,429
Vareniclina,161, 597o, 601
Vartarina, 297f, 300-301
absorção, 108
administração, 301
antagonismo farmacocinetioo,15
e genotipagem CYP2C9 + VKORCI, 137
efeito dos etanol na, 605
eliminação, 120
mtereosseletividade, 117
farmacocinetica,2981', 301
fatores que diminuem o efeito da, 301
fatores que potencializam,301
mterações medicamentosas,325, 332, 635,
693-695, 695f
mecanismo de ação, 300-301
personalização (da posologia), 132
teratogenicidade, 704t, 706
testes farmacogenônúcos,135
Variação individual, 689-692, 689q
doença, 691-692, 692o
etnias, 689
fatores genéticos, 692q
gravidez, 691
idade, 690-691
Varioela (catapora), 639, 64.5q
Vaso recta, 347
Vasoconsh-ição,265
alcaloidcs do ago! (esporão do centeio),
199
epinefrina, 174
hidroxitriptamina5-, 195
hormônio antidiuretico,400
receptores de endotelina, 268-269
Vasodilatação,265
bradicinina,219
diuréticos tiazídicos,355
efeitos de &DCSÍÕSÍCDS locais, 528
epinefrina, 174
fármacosanti-inflamatóriosnão esteroidais,
321
hidroxitriptamina5-, 195
óxido nítrico, 242
receptores de endotelina, 268-269
Vasopressina :ref Hommnio arttidiuretioo
(ADH)
Vasos sanguíneos, 141
efeitos da S-hidroxitriptanlinanos, 195
efeitos no sistema nervoso autónomoem,
142t
ver tmrtbém Sistema vascular
Vecurõnio, 164, 167q
características,165t
distribuição, 111
efeito da doença sobre o, 691
eliminação, 119
Velocidade de eliminação constante, 125
Venlafaacirua,567, 576-577, 577o
características,568t-570t
usos clínicos, 521, 581
Verapamil,257-259, 671
açãojefeitos, 262
canais de calcio e, 50
efeitos adversos, 263
interações medicamenrtosas, 694
mecanismo de ação, 255t
reversão de resistencia a multífármacos,
687
usos clínicos, 205
vasodilatação,272
Veratridina,57, 530
Verme chicote, 668, 671
Vesamiool, 155, 167
Via alternativa, 79
Via de Embden-Meyerhof,610
Via do fosfatidilinositol, 581
Via do receptor de morte, 72
Via dopaminérgica túbero-hipoüsãria,394,
463, 465
Via eferente autônoma,140
Via inibitóriadescendente, 505-506
Via mesocortical, 463
Via mesolimbica,463, 554
Via nigroestriatal, 463
Vias de administração, 106-110, 107f
ver manbén¡jiímzacosespecificos; vias
espcmficas
Vias dopaminérgicas no SNC, 463-464, 463f
Vias noradrenergicas no SNC, 461
Vício ver Dependência;_ñímtacos/d-rogas
espccfíiiws
Vicriviroque, 645
Vidarabina,616q
Vigabatrina, 456, 549
ação]efeitos, 545
propriedades, 544t-545t
usos clínicos, 543
Vigília, efeitos da S-lúdroxitriptamina,468
Vildagliptina,382
Vimblastina,616, 682
Vineristina,616, 682, 683q
Vindesina, 682
Vinorelbina,682
Virchow, Rudolf, 1
Virion, 638, 639k'
Virus, 640q
defesas do hospedeiros contra, 639-640
DNA ver Virus de DNA
estrutura, 638, 639f, 639t
evasão das defesas do hospedeiros, 640
função e história de vida, 638-639
interação virus-hospedeiro, 639-640
patogênioo, 638
RNA ver Virus de RNA
vetores de genes, 719-720
Virus adeno-associado, 720
Virus da
ÍNDICE
Volumeexpiratórioforçadoem 1 s (FEVJ, farmacocinéüca,342 farmacocinética,641-643
336 mecanismo de ação, 341 interações mcdicnrrtcntosas, 696
Vômibos, 365-367 usos clínicos, 341-342 Zigoto, 656-657
dopamirm, 466 Xcnobióticos,115 2501111313; 215-215
efeitos de opioides, 515 Xenônio, 492-494, 495421, 500 ZÍPTBSÍÕDDEL5555557*
fármacosantícãnsccr, 686 Züledrünñtü¡ 433
fármacospara UE! Fármacosantíemétrícos ZOÍITEÍÍYÍPÊM; 202*
mecanismo reflexo de, 365, 367q Y 20113154301: 553.: 5384
Voriconazol,652 931391975531535: 533*
Yersfrxia, 623k “S05
511111595' 532_
_
Zona
w
Hñzchemnh bancmpi,668-669
z
dflgaãlàlàü
qumuormccplora [ZGQL
Zona fasdêulada, 400