Casos Clínicos

Compartilhando Experiências
em Angioedema Hereditário:
Casos Clínicos
Sinais e Sintomas
Dr. Herberto José Chong Neto – CRM-PR: 15.903

Apresentação
O angioedema hereditário (AEH) é considerado uma
doença rara. Assim, profissionais de saúde podem presumir
que a chance de se deparar com o diagnóstico
dessa enfermidade seria remota. Em nosso país, a
identificação de pacientes com AEH está aquém do que
seria previsto (aproximadamente 4.400 pacientes). A
investigação de casos com angioedema sem urticária
não tem somente auxiliado no diagnóstico dessa doença,
mas também no reconhecimento de outras situações
que se manifestam de forma muito semelhante. A
apresentação de casos clínicos reais pode demonstrar
as dificuldades vivenciadas por médicos e profissionais
da saúde. Esta série descrevendo a história clínica de
pacientes atendidos por profissionais com expertise em
AEH permitirá rever características clínico-laboratoriais
e, mais importante, melhorar a abordagem terapêutica
dos pacientes com suspeita de AEH. Sempre é relevante
salientar que, embora o edema de glote ocorra com
menor frequência que as outras manifestações clínicas
da doença, o óbito por asfixia foi descrito em 25% a
40% dos pacientes não tratados!
Profa. Dra. Anete Sevciovic Grumach, Coordenadora
Prof. Dr. Herberto José Chong Neto – CRM-PR: 15.903
Professor adjunto de Pediatria da Universidade Federal do Paraná.
Doutor em Medicina Interna pela Universidade Federal do Paraná.
Especialização em Alergia Pediatrica-Hospital de Clínicas-Universidade Federal
do Paraná
COORDENADORA
Prof a . Dra. Anete Sevciovic Grumach – CRM-SP: 35.963
Professora livre docente da Disciplina de Imunologia Clínica da Faculdade de
Medicina do ABC.
Presidente 2015-2017 do Grupo de Estudos Brasileiro em Angioedema
Hereditário (GEBRAEH).
Participante dos Comitês em Angioedema Hereditário da Organização
Mundial de Alergia (WAO) e de Registro de AEH.
2

Caso clínico
Sinais e Sintomas
Identificação: R. R. P., 29 anos,
sexo feminino, natural e procedente
de Adrianópolis (PR).
Queixas principais: inchaços nas
mãos e nos pés e dores de barriga.
História mórbida atual: aos 5 anos,
iniciou episódios mensais de dores
abdominais de forte intensidade, com
duração de dois a três dias, sem resposta
a analgésicos, sem diarreia,
náuseas ou vômitos. Aos 9 anos,
apresentou episódios de edema assimétrico
das mãos e dos pés não pruriginosos,
com duração de três dias
e sem outras lesões de pele. Aos 11
anos, associaram-se edema das mãos
com edemas de genitália, pálpebras
e lábios e dispneia. No pronto-socorro,
foram administrados adrenalina
Heredograma
e corticosteroide intramuscular, sem
resposta ao tratamento, durante dois
dias. Persiste com crises de dores abdominais
e edema de genitália. No último
ano, apresentou crises mensais
de dores abdominais com duração
de três dias, não conseguindo ir ao
trabalho, e dois episódios de edema
assimétrico de extremidades. Há três
meses, desenvolveu um episódio de
edema das vias aéreas superiores, necessitando
de entubação orotraqueal
e obtendo melhora após quatro dias.
História mórbida pessoal: sem história
de outras doenças.
História mórbida familiar: avô faleceu
por edema de glote. Outros irmãos
e filho com quadro semelhante
(Figura 1).
Avô faleceu
por edema de
glote
52a
50a 48a 39a 34a
29a
27a 23a 20a 16a 11a 9a 14a
10a
7a
7a
Figura 1: Heredograma de R. R. P.
3

Ao exame físico
Pressão arterial (PA): 115 x 70 mmHg.
Frequência cardíaca (FC): 72 bpm.
Frequência respiratória (FR): 16 ipm.
Temperatura (T): 36,2°C.
Pele: normal.
Cabeça e pescoço: normais.
Tórax: bulhas cardíacas normofonéticas
em dois tempos e sem sopros.
Campos pulmonares com murmúrio
vesicular presente e sem ruídos
adventícios.
Abdômen: plano, com ruído hidroaéreo
presente e sem visceromegalias.
Membros: normais.
A paciente procurou atendimento
médico por apresentar crises de
angioedema recorrentes e dores
abdominais. Embora tenha 29 anos,
as dores abdominais iniciaram-se
aos 5 anos de idade e, somente aos
9 anos, apresentou os primeiros
episódios de edema em pele, sem
mencionar a ocorrência de urticária
associada.
No angioedema hereditário (AEH),
o edema é localizado, não inflamatório,
assimétrico, desfigurante e
autolimitado, acometendo derme
profunda, tecidos subcutâneos ou
submucosa, em decorrência da ação
da bradicinina 1,2 . Em algumas crises,
a paciente apresentou dor abdominal
associada, sendo difícil edema
subcutâneo apresentar-se isoladamente
na maioria dos pacientes.
AEH ainda é pouco conhecido e subdiagnosticado
pela maioria dos profissionais
de saúde. Há evidências de
que pacientes com AEH consultem
até 4,4 médicos em média até obter
o correto diagnóstico e 65% tiveram
erro diagnóstico. Apesar de AEH representar
uma minoria dos casos de
angioedema, estimativas mostram
prevalência de 1:50 mil casos 1 .
Ao ser atendida na emergência,
a paciente não respondeu ao uso
de adrenalina nem a corticosteroide
sistêmico. Nos Estados Unidos,
AEH é responsável por 1 mil a 30
mil consultas em serviços de emergência,
com absenteísmo entre 20
A história familiar é bastante sugestiva,
pois o avô faleceu com edema de
glote e vários membros da família foram
acometidos por essa enfermidade.
4

e 100 dias/ano 3 . Pacientes não
tratados adequadamente têm mortalidade
estimada entre 25% e 40%
por angioedema de laringe.
A história familiar é bastante sugestiva,
pois o avô faleceu com edema de
glote e vários membros da família foram
acometidos por essa enfermidade.
A herança do AEH é autossômica dominante,
assim várias gerações podem
ser afetadas, mas mutações novas podem
ocorrer em até 25% dos casos 1,2 .
O exame físico não mostrou alterações,
por isso é importante documentar
as crises de angioedema
para que o médico possa avaliar a
intensidade e a localização do edema
e a ausência de urticária associada.
Diante da suspeita diagnóstica,
realizou-se dosagem de C4. A dosagem
sérica de C4 é um recurso de
triagem para o diagnóstico, sendo
reduzida nas crises e nos períodos
intercríticos, com apenas 2% a 5%
dos pacientes normalizando seus
níveis fora das crises. Após uma
semana, a paciente retornou e o
resultado do exame mostrou dosagem
sérica de C4 igual a 6,1 mg/dL
(normal: 10 a 40 mg/dL).
Nesse momento, solicitaram-se
dosagem sérica e avaliação funcional
do inibidor de C1 esterase (C1-I-
NH). Recente classificação sugere
uma nova nomenclatura para os diferentes
tipos de AEH¹ , ². (Tabela1).
Em nosso serviço, 38 pacientes
apresentaram AEH com deficiência
quantitativa de C1-INH, 4, AEH com
disfunção do C1-INH e há um grupo
sob investigação para AEH com inibidor
de C1 normal 4 .
Os exames foram os seguintes:
C1-INHq = 3,5 mg/dL (normal de
21 a 40 mg/dL) e C1-INH funcional
= 30% (normal > 50%). Os exames
foram repetidos e confirmados.
É importante ressaltar que se poderia
efetuar a dosagem quantitativa
de C1-INH na paciente e identificar
quase 85% dos casos de AEH.
A repetição do exame é recomendada
pela maioria dos consensos ou
diretrizes.
Tabela 1. Nomenclatura e classificação atual do AEH e percentual de
distribuição 1,2 .
Nomenclatura antiga
AEH Tipo I
AEH Tipo II
Nomenclatura atual
AEH com déficit quantitativo
de C1-INH
AEH com disfunção
de C1-INH
Percentual de
distribuição
80% - 85%
15% - 20%
AEH Tipo III AEH com C1-INH normais Minoria
5

Para auxiliar no diagnóstico e lembrar
os profissionais da saúde do
AEH, as Diretrizes Brasileiras sugerem
uma lista de sinais de alerta
para a doença (Quadro 1).
Quadro 1. Sinais de alerta para o
diagnóstico de AEH 1
Hereditariedade
Angioedema recorrente
(início precoce)
Abdominal (dor recorrente)
Ausência de urticária
Ausência de resposta a anti-histamínicos
Estrógenos associados ao desencadeamento
da doença
C4 baixo
Critérios de diagnóstico
Critérios diagnósticos padronizados
para AEH com deficiência de inibidor
de C1 foram estabelecidos pelas
Diretrizes Brasileiras em 2017 1 .
De acordo com tais critérios, AEH
com deficiência de inibidor de C1
é confirmado quando os pacientes
atendem a um critério clínico e a um
critério bioquímico (Quadro 2).
Critérios clínicos secundários
• Histórico familiar de AEH
Critérios bioquímicos
• Deficiência quantitativa de C1-I-
NH (menos de 50% em duas
amostras)
• Deficiência funcional de C1-INH
(menos de 50% em duas amostras)
• Mutação do gene codificador de
C1-INH (SERPING1)
A paciente apresentou os primeiros
sintomas precocemente,
ou seja, dor abdominal seguida de
angioedema em subcutâneo. As crises
eram autolimitadas, pois não
respondiam à medicação usual 5 ,
com desencadeantes não definidos
e história familiar importante.
Os exames complementares confirmaram
o diagnóstico de AEH com
déficit de C1-INH.
Quadro 2. Critérios diagnósticos do
AEH com deficiência de C1-INH 1
Critérios clínicos primários
• Angioedema subcutâneo não
inflamatório com duração superior
a 12 horas
• Dor abdominal de etiologia orgânica
indefinida de duração superior
a seis horas
• Edema de laringe
6

Referências bibliográficas
1. Giavina-Bianchi P, Arruda LK, Aun MV, Campos RA, Chong-Neto HJ, Constantino-
Silva RN, et al. Diretrizes brasileiras para o diagnóstico e tratamento do angioedema
hereditário _ 2017. Arq Asma Alerg Immunol. 2017;1(1):23-48.
2. Cicardi M, Aberer W, Banerji A, Bas M, Bernstein JA, Bork K, et al.; HAWK under
the patronage of EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology).
Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus
report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy. 2014
May;69(5):602-16.
3. Zilberberg MD, Nathanson BH, Jacobsen T, Tillotson G. Descriptive epidemiology of
hereditary angioedema emergency department visits in the United States, 2006-
2007. Allergy Asthma Proc. 2011 Sep-Oct;32(5):390-4.
4. Rosário CS, Machado AF, Thomaz JE, Piragine C, Bitencourt A, D’agulham I, et
al. Layngeal edema is common in HAE and demands preventive measures. World
Allergy Organ J. 2015;8(suppl. 1):A190.
5. Ismail S, Cheng L, Grigoriadou S, Laffan J, Menon M. Lesson of the month 2: the
limitations of steroid therapy in bradykinin-mediated angioedema attacks. Clinical
Medicine. 2015;15(1):101-3.
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Alguns tipos de angioedema
podem ser fatais.
A rápida identificação do
Angioedema Hereditário (AEH)
pode salvar vidas. 1
Tratamento de AEH aprovado para
autoaplicação, que pode acompanhar
os pacientes em qualquer lugar* 2
FIRAZYR ® (icatibanto) - Solução para injeção. Uso subcutâneo. FIRAZYR é apresentado em seringas preenchidas de 3 mL. USO ADULTO. Cada seringa preenchida com 3 mL contém 37,5 mg de
acetato de icatibanto equivalente a 30 mg de icatibanto. Cada mL da solução contém 10 mg de icatibanto. INDICAÇÕES FIRAZYR é indicado para o tratamento sintomático de crises agudas de
angioedema hereditário em adultos (com deficiência do inibidor da C1-esterase). CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. POSOLOGIA A dose recomendada
de FIRAZYR é uma injeção subcutânea de 30 mg administrada preferencialmente na região abdominal. FIRAZYR deve ser utilizado sob a orientação de um profissional da saúde. FIRAZYR
pode ser autoadministrado ou administrado por um cuidador apenas após treinamento em técnicas de injeção subcutânea, por um profissional da saúde. Somente para uso único. Os pacientes com
crises laríngeas precisam ser atentamente monitorados após a injeção em uma unidade de saúde apropriada, até que o médico considere seguro conceder-lhes a alta. FIRAZYR solução para injeção
deve ser administrado lentamente. Não devem ser administradas mais de 3 injeções de FIRAZYR em um período de 24 horas. Nos estudos clínicos, não foram administradas mais do que 8 injeções
de FIRAZYR por mês. Não há experiências em crianças. A informação disponível sobre pacientes com mais de 65 anos de idade é limitada. ADVERTÊNCIAS Autoadministração: Para pacientes
que nunca receberam FIRAZYR, o primeiro tratamento deve ser administrado em uma unidade de saúde sob orientação de um médico especialista. No caso de alívio insuficiente ou recorrência de
sintomas após a autoadministração, é recomendado que o paciente procure orientação médica e que as doses subsequentes sejam administradas em unidade de saúde. Pacientes sofrendo crises
laríngeas, após a administração da injeção, devem sempre procurar orientação médica e ficar sob observação em unidade de saúde. Doença cardíaca isquêmica Na vigência de doença isquêmica,
uma piora da função cardíaca e uma redução no fluxo sanguíneo coronário poderiam teoricamente surgir decorrente do antagonismo do receptor de bradicinina do tipo 2. Deve-se tomar cuidado,
portanto, na administração de FIRAZYR em pacientes com doença cardíaca isquêmica aguda ou angina pectoris instável. Acidente vascular cerebral Apesar de existir evidência que apóie um efeito
benéfico do bloqueio do receptor B2 imediatamente após um acidente vascular cerebral, há a possibilidade teórica de que o icatibanto possa atenuar os efeitos positivos neuroprotetores de fase
tardia da bradicinina. Desta forma, deve-se tomar cuidado na administração de icatibanto a pacientes nas semanas seguintes a um acidente vascular cerebral. Gravidez – Categoria C. FIRAZYR
deve ser usado durante a gravidez, somente se o benefício justificar o potencial risco para o feto (p.ex. para o tratamento de crises laríngeas que colocam em risco a vida). Lactação. É desconhecido
se o icatibanto é eliminado no leite humano, porém, recomenda-se que as mulheres que estejam amamentando e que precisem tomar o FIRAZYR não amamentem nas 12 horas subsequentes ao
tratamento. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
FIRAZYR possui influência mínima ou moderada sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Recomenda-se não dirigir e a não operar máquinas, caso sintam cansaço ou tontura. INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS Não são esperadas interações medicamentosas farmacocinéticas envolvendo o sistema CYP450. Os inibidores da ECA são contraindicados em pacientes com angioedema
hereditário devido ao possível aumento dos níveis de bradicinina. REAÇÕES ADVERSAS Quase todos os pacientes que foram tratados com injeção subcutânea de icatibanto nos estudos clínicos
desenvolveram reações no local da injeção (como irritação da pele, inchaço, dor, coceira, eritema, vermelhidão da pele e sensação de queimação). Esses efeitos são, geralmente, leves e desaparecem
sem a necessidade de qualquer tratamento adicional. As reações adversas muito comuns relatadas após o uso de icatibanto foram as relacionadas ao local de injeção. As reações adversas comuns
foram dor abdominal, tontura, náusea, cefaleia, erupção e vermelhidão cutânea, prurido e prolongamento do tempo de protrombina. As reações adversas incomuns foram, congestão nasal, espasmo
muscular, vômitos, fadiga, faringite, contusão, ganho de peso, herpes zoster, hiperglicemia, proteinúria, asma, tosse, e vasodilatação. Armazenar entre 2 e 8ºC. Não congelar. Informações técnicas
completas - Vide Bula - VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. MS - 1.6976.0003. SAC: 0800 773 8880. Este resumo é da bula aprovada pela Anvisa em (16/12/2015).
*Armazenar o produto entre 2 e 8°C. Firazyr é indicado para o tratamento das crises de Angioedema Hereditário tipo I e tipo II em adultos.
Referências: 1. Agostoni, A. et al. Hereditary and acquired angioedema: Problems and progress: Proceedings of the third C1 esterase inhibitor
deficiency workshop and beyond. J. Allergy Clin. Immunol. 114, S51–S131 (2004). 2. Bula do produto Firazyr ® (Icatibanto).
Janeiro/2018
C-APROM/BR//0408
Material destinado à classe médica.