TOXICOLOGIA: histórico Toxicologia Moderna (1900 - ) - Instituto de ...

Interação químico-biológicoPor outro lado….Informações toxicológicas 7.000Incorporamos outras 1.000 a cada anoIntoxicações vem ganhando mais espaço dentro dasestruturas da saúde públicaSão apenas uma fração do problemaEfeitos crônicosEfeitos reprodutivosEfeitos imunológicosEfeitos teratogênicosEfeitos genotóxicosEfeitos carcinogênicos

Metais - ChumboLinhas de Burton em uma intoxicação ocupacional por chumbo.

Sídrome de itai-itai - Cádmio

Dermatites - Arsênio

Úlcera do cromo

Perfuração do septo nasal - Cromo

Uso de agrotóxicos no Brasil e no MundoVendas de agrotóxicos no Brasil, 1992-2004.5.000.0004.500.0004.000.0003.500.000US$ 4,5 bilhõesR 2 = 0,7401US$ x 1.0003.000.0002.500.0002.000.0001.500.0001.000.000500.000-1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004ANO

Uso de agrotóxicos no Brasil e no MundoLevando-se em conta apenas o volume de vendas, o Brasil é hojeo 4° cosumidor mundial de agrotóxicos. 1° na América Latina, onderesponde por 50% do consumoConsumo mundial de defensivos agrícolas - kg/ha20181614Quilos121086420HolandaBelgicaItáliaGréciaAlemanhaFrançaReino UnidoBrasilLuxemburgoEspanhaDinamarcaIrlandaPortugalPaíseskg/há

Agrotóxicos: efeitos sobre a saúde humana•Intoxicações agudas no mundo e no Brasil•OMS: 3 milhões de intoxicações a cada ano•2/3 intencionais (suicídios e homicídios)•1/3 não intencionais (70% ocupacionais)•220.000 mortes• Limitações: somente casos mais severos ecom acesso a rede hospitalarFolha do Amapá (folhadoamapa.com.br) 24/11/03 | 22:14Dos 42 milhões de casos de Aids no mundo, 30 milhões estão concentrados naáfrica. Os números não param de crescer e a situação no continente é umexemplo para o resto do mundo do que acontece quando o controle dadoençaa não é priorizado pelos governos.

Agrotóxicos: efeitos sobre a saúde humana•Intoxicações agudas no mundo e no Brasil•Estudos epidemiológicos•Agricultores de países em desenvolvimento•Ásia, América Central, América do Sul•Incidência anual de intoxicação: 3 a 10%•Considerando-se 840 milhões de trabalhadoresagrícolas•Aplicando-se a menor incidência, 3%, estimasecerca de 25 milhões de intoxicações anuais,decorrentes da exposição a agrotóxicos

Inseticidas são neurotóxicos!NeonicotinóidesOrganocloradosPiretróidesAgonistas nAChRRetardam o fechamentode canais de Na +Inibem a enzima dedegradação da acetilcolinaCarbamatosOrganofosforados

ORGANOCLORADOS:

ORGANOCLORADOS:

• aspectos toxicológicos : ação sobre o sistemanervoso central em casos agudos.• Estimulante das enzimas microssomaishepáticas em casos crônicos• Armazenamento em tecidos adiposos ecompostos altamente cumulativos.ORGANOCLORADOS QUADRO CLÍNICO• Convulsões são as manifestações maisimportantes• Cefaléia persistente, contrações musculares,tremores, convulsões. Parestesias ( língua, lábio,face e mãos), perturbações no equilíbrio. Perda doapetite, mal-estar geral. Hepatomegalia, lesõeshepáticas e renais. Pneumonite química.

ORGANOFOSFORADOS e CARBAMATOS:• Usos: inseticidas e acaridas• Vias de absorção: oral, respiratória e dérmica.• Aspectos toxicológicos: inibidores dacolinesterase.• Seis subclasses: fosfatos, fosfonatos,fosforotioatos, fosforoditioatos,

ORGANOFOSFORADOSQUADRO CLÍNICOSLUDGManifestações muscarínicas:• broncoespasmo, dificuldade respiratória, aumento desecreção brônquica, cianose, edema pulmonar• falta de apetite, náuseas, vômitos, cólicas abdominais,diarréia, incontinência fecal• suor excessivo, salivação, lacrimejamento• pupilas contraídas (miose), visão borrada• incontinência urinária• bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos)

ORGANOFOSFORADOSQUADRO CLÍNICOManifestações nicotínicas:• fasciculações musculares (pequenas contraçõesmusculares), câimbras, fraqueza, ausência de reflexos,paralisia muscular;• hipertensão, taquicardia (aumento dos batimentoscardíacos), palidez, pupilas dilatadas.Manifestações do Sistema Nervoso Central:• inquietação, dor de cabeça, tremores, confusão,marcha incoordenada (ataxia), coma, convulsões,depressão do centro respiratório.

FASES DAFASE DE EXPOSIÇÃOAGENTE QUÍMICOnoARÁGUAALIMENTOSINTOXICAÇÃOAVALIAÇÃOAMBIENTALVIAS DE INTRODUÇÃOFASETOXICOCINÉTICAFASETOXICODINÁMICAELIMINAÇÃOLIGAÇÃO EM MOLÉCULASCRÍTICASABSORÇÃODISTRIBUIÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃOLIGAÇÃO EM MOLÉCULASNÃO-CRÍTICASAVALIAÇÃOBIOLÓGICAEFEITOS ADVERSOSEFEITOS NÃO ADVERSOSFASE CLÍNICALESÕES PRÉ-CLINICALESÕES CLINICAVIGILÂNCIA DASAÚDE

Estratégias de monitoramentoocupacional de caráter preventivo•Monitoramento Ambiental•Monitoramento BiológicoOutras estaratégias•Monitoramento pré-clinico•Monitoramento clinico

MONITORIZAÇÃO AMBIENTAL:• Preferível• Estabelecer limites de tolerância• No Brasil: Portaria 3.214 (MT e Previ, 1978)• NR15, anexo 11• EUA: Threshold Limit Value (TLV), ACGIH• Substâncias no ar;• Valores medianos, trabalhadores susceptíveis• Trabalhadores: adultos “saudáveis”

MONITORIZAÇÃO AMBIENTAL:•TLV-TWA (Time Weighted Average)• Média ponderada pelo tempo; Para substâncias comefeitos de médio e longo prazo. A exposição podeultrapassar a TLV por curto intervalo de tempo.• TLV-STEL (Short Term Exposure Limit)• Limite de exposição de curto prazo; Exposições de curtoprazo sem ocorrência de: 1) Irritação; 2) lesão tecidual e 3)Narcose• TLV-C (Ceiling)• Teto; Substâncias de elevada toxicidade. Concentração nãopode ser ultrapassada

Monitorização BiológicaAtividade sistemática destinada a quantificar os níveis deagentes químicos e/ou seus produtos de biotransformação,ou ainda, alterações biológicas (bioquímica, fiosiológica,morfológica) que ainda não tem relação com agravo asaúde, em tecidos, fluidos, excreções, ar exalado, com oobjetivo de caracterizar os riscos a saúde decorrentes daexposição a substâncias químicasIndicadores biológicos de exposição (IBE)

Existem 3 categorias de IBE•Indicadores biológicos de doseinterna•Indicadores biológicos de efeito•Indicadores biológicos desusceptibilidade

Existem 3 categorias de IBE•Indicadores biológicos de doseinterna•Indicadores biológicos de efeito•Indicadores biológicos desusceptibilidade

Indicadores Biológicos de Dose InternaSubstância e/ou seus produtos debiotransformação em fluidos (sangue),excreções (urina, fezes), tecidos, outros(ar exalado, cabelo). Ex.: Chumbo noSangue, Mercúrio na Urina, Benzeno noAr exalado, Ác. Fórmico na urina,Chumbo em cabelo, Organoclorados emleite materno

Quadro I da NR-7Parâmetros para Controle da ExposiçãoOcupacional a Alguns Agentes Químicos

Metais

Indicadores Biológicos de Dose Interna – ExemplosMETAIS•Arsênio (As) – arsênio na urina•Cádmio (Cd) – cádmio na urina•Cromo (Cr) – Cromo na urina

Quadro I da NR-7Parâmetros para Controle da ExposiçãoOcupacional a Alguns Agentes Químicos

Indicadores Biológicos de Dose Interna – ExemplosMETAIS•Mercúrio metálico (Hg 0 ) – mercúrio na urina•Mercúrio inorgânico (Hg 2+ ) – mercúrio na urina•Mercúrio orgânico (metilmercúrio MeHg) – mercúriono cabelo

Solventes

IBE - Dose InternaExemplos - METANOL

IBEDose InternaExemplosESTIRENO

Quadro I da NR-7Parâmetros para Controle da ExposiçãoOcupacional a Alguns Agentes Químicos

Indicadores Biológicos de EfeitoQuantificação das alterações biológicas(Bioquímicas, fisiológicas, morfológicas) produzidaspela interação do agente químico com o organismo.Ex.: Atividade da Acetilcolinesterase eritrocitária,Atividade da Ácido Delta-Aminolevulínicodesidratase no sangue, níveis de ácido deltaaminolevulínicona urina.

Agrotóxicos

Quadro I da NR-7Parâmetros para Controle da ExposiçãoOcupacional a Alguns Agentes Químicos

Quadro I da NR-7Parâmetros para Controle da ExposiçãoOcupacional a Alguns Agentes Químicos

AnilinaBenzocaínaCloratosNitratos y nitritosNitrofenolPlaguicidas como el propanilNitrito de sodio

Indicadores de SusceptibilidadeDiferenças (variabilidade) biológicas que confere àdiferentes populações habilidades distintas deresponder a exposições a agentes tóxicos. Ex.:expressão de diferentes subtipos da enzimaparaoxonase, polimorfismos genéticosPorque alguns individuos adoecem e outros não?

Indicadores de Susceptibilidade - exemplosPolimorfismos gênicosEnzimas de biotransformação polimórficas

Indicadores de Susceptibilidade - exemplosEnzima paraoxonase – intoxicação por inseticidasorganofosforados

Indicadores de Susceptibilidade - exemplosEnzima Glutationa-S-Transferase – intoxicação pormetais

Monitoramento pré-clinico•Biomarcadores de nefrotoxicidade•marcadores funcionais (por exemplo, creatininasérica e b2 — microglobulina);•proteínas de baixo ou alto peso molecular (porexemplo, albumina, transferina, globulina ligada aoretinol);•marcadores de citotoxicidade (por exemplo,antígenos tubulares);•enzimas urinárias (por exemplo, N-acetilglicosaminidade, b-galactosidade).

Monitoramento pré-clinico•Biomarcadores de neurotoxicidade•Neurofisilogicos – condução nervosa,eletroencefalograma•Neurocomportamentais – testes parafunçoes motoras, cognitivas, humor eafeição•Neuroquímicos – atividade de enzimas demetabolismo de neurotransmissores,níveis de neurotransmissores

Monitoramento pré-clinico•Biomarcadores de genotoxicidade•micronucleo•Aberrações cromossômicas•Ensaio cometa

Testes para mutagênese•Testes….ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICASMais um ensaio in vitro de curtaduraçãoDetecta mutações estruturaisCultura Linfócitos mamíferos(roedores)Cultura Linfócitos humanos

Testes para mutagênese•Testes….MICRONÚCLEOTeste in vivoEritrócitos policromático medulaóssea de camundongos (ratostambém)Divisão celular (telófase)Perda de fragmentos oucromossomos inteirosPequenos núcleos (micronúcleos)

Testes para mutagênese•Testes….ENSAIO COMETAGrande variedade de materialcelularLinfócitosEletroforeseRápido e sensívelMigração de fragmentos