Bloqueio farmacológico do sistema renina- angiotensina-aldosterona

293Bloqueio farmacológico do sistema reninaangiotensina-aldosterona:inibição da enzimade conversão e antagonismo do receptor AT 1José Márcio Ribeiro, Leonardo P. FlorêncioResumoO sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)desempenha importante função na regulação da pressãoarterial e na manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico. Aangiotensina II atua como principal mediador do SRAA ea hiperatividade desse sistema tem sido relacionada com odesenvolvimento da hipertensão e de outras formas dedoenças cardiovasculares e renais. Os agentes que bloqueiamfarmacologicamente o SRAA reduzem a pressãopor mecanismos diversos, como redução da atividadevasoconstrictora da angiotensina II, aumento na concentraçãode bradicinina, redução do tônus simpático, melhorada função endotelial e remodelação estrutural dos vasossanguíneos. Estes fármacos têm demonstrado eficácia,segurança, tolerabilidade e proteção de órgãos-alvo.Palavras-chave: Sistema renina-angiotensina-aldosterona; IECA; Antagonistas de angiotensina II.Recebido: 26/4/00 – Aceito: 29/7/00 Rev Bras Hipertens 3: 293-302, 2000IntroduçãoO sistema renina-angiotensina-aldosterona(SRAA) desempenha importantefunção na regulação da pressãoarterial e da homeostase eletrolítica1,2 . Tem sido atribuído papel relevanteà hiperatividade desse sistema,na fisiopatologia da hipertensãoarterial e em outras patologias cardiovasculares.No que diz respeito aocoração, várias conseqüências hemodinâmicase humorais têm sido relacionadasà ativação do SRAA, comoisquemia miocárdica, hipertrofia ventricularesquerda, arritmias, alteraçõesno equilíbrio coagulação-fibrinólise eaumento do estresse oxidativo 3 . Oscomponentes e as fontes dessa cascatabioquímica (Figura 1) incluem a renina,o substrato da renina, derivado dofígado, denominado angiotensinogênio,e a enzima de conversão de angiotensina(ECA), liberada principalmentepelo endotélio capilar dos pulmões 4 .Desde a introdução dos inibidoresda ECA há quase 20 anos, essas substânciasdesempenharam relevante pa-pel na terapia da hipertensão arterial enas doenças cardiovasculares. Essaclasse de fármacos apresentou grandeavanço desde que o primeiro composto,o captopril, foi liberado para usoclínico em 1981. Atualmente, existemno mercado em torno de 20 inibidoresda ECA usados em vários países 5 .Essas drogas demonstraram atuar nãosomente na redução da pressão arterial,mas, experimentalmente, essescompostos foram capazes de reduzir aprogressão de doenças renais, cardíacase/ou vasculares, com benefícios naCorrespondência:José Márcio RibeiroRua Guajajaras, 2241, salas 503/504 – 30180-101 – Belo Horizonte, MGUnidade de Hipertensão Arterial/MAPA – Serviço de Cardiologia – Hospital Felício Rocho – Belo Horizonte, MGRibeiro JM, Florêncio LP Rev Bras Hipertens vol 7(3): julho/setembro de 2000

294Tabela 1 – Indicações para os IECA (aprovadas pelo FDA) (modificado da referência 6)Droga Hipertensão ICC Nefropatia Disfunção VEarterialdiabéticaCaptopril + + + + (pós-IM)Benazepril +Enalapril + + + (assintomática)Lisinopril + +Fosinopril + +Quinapril + +Ramipril + +Perindopril +Trandolapril + + (pós-IM) + (pós-IM)ICC: insuficiência cardíaca congestiva; IM: infarto do miocárdio; VE: ventrículo esquerdo.morbidade e na mortalidade cardiovascular6 . O contínuo desenvolvimentoe a procura de outras indicaçõespara os agentes que bloqueiam o SRAAtêm permitido seu uso em outras condições,tais como insuficiência cardíaca,infarto agudo do miocárdio, nefropatiadiabética e disfunção ventricularesquerda 6-9 (Tabela 1).O SRA pode também ser bloqueadoseletivamente por meio decompostos que antagonizam osreceptores de angiotensina II (AT 1 ).Esses agentes denominados bloqueadoresdos receptores de angiotensinaII (BRAII) promovem bloqueio maisespecífico do SRA pela inibição dasações deletérias da AII em nível dereceptor, independentemente da viapela qual a AII foi formada.Mais recentemente, outra alternativade intervenção farmacológica no SRAAtem sido possível por meio dos inibidoresda vasopeptidase, uma nova classe deagentes cardiovasculares que atuasimultaneamente inibindo a endopeptidasee a enzima de conversão de angiotensina.Isso possibilita proporcionar todasas ações já conhecidas dos inibidores daECA, acrescidas da ação vasodilatadoraproporcionada pelos peptídeos vasodilatadorese prováveis propriedades deproteção a órgãos-alvo.Neste artigo, revisaremos os conhecimentosatuais dos principais agentesque interferem no SRAA e seu usocomo agentes anti-hipertensivos.Sistema reninaangiotensina-aldosteronaO SRAA tem importante atuaçãona regulação da pressão arterial, equilíbriohidroeletrolítico, estruturação efunção cardiovascular 10 . O eixo reninaangiotensina-aldosteronaestá relacionadoa inúmeras áreas da síndromehipertensiva, tanto em sua origem,como em sua progressão. A ativaçãoexcessiva do SRAA tem sido reconhecidacomo elemento de importânciana progressão de lesões deórgãos-alvo como hipertrofia ventricularesquerda, insuficiência cardíacacongestiva, hipertrofia vascular, remodelaçãoventricular pós-infarto do miocárdioe alterações renais 11 .Suas ações são mediadas principalmentepela angiotensina II, umpotente peptídeo biológico, que estárelacionado com a etiologia da hipertensãoe várias outras formas de doençascardiovasculares e renais 12 . Suaatuação na homeostase cardiovascularé incontestável, talvez mais como fatorde crescimento que como hormôniovasopressor (Figura 1).A formação da AII envolve umaclivagem seqüencial do angiotensinogênio,proteína derivada principalmenteda zona pericentral dos lóbuloshepáticos. Pela ação da enzima glicoproteolítica,sintetizada no rim, denominadarenina, mas também encontradaem outros tecidos como cérebro,vasos sangüíneos do trato genital, suprarenaise tumores 13 , o angiotensinogênioé desdobrado no decapeptídeo angiotensinaI, que é desprovido de açãovascular, e então hidrolizado no octapeptídeoativo angiotensina II, pela açãoda enzima de conversão da angiotensina.Além de sua formação plasmática,a AII pode ser formada localmente nosrins, nos vasos, no coração, nos rins, nocérebro, proporcionando sua funçãoautócrina, parácrina e intrácrina. Apresença de todos os componentes queFigura 1 – Influência da AII na estrutura, na função e na aterosclerose (modificado,referência 22).Ribeiro JM, Florêncio LP Rev Bras Hipertens vol 7(3): julho/setembro de 2000

297diferencialmente melhorada com osinibidores da ECA, com maior afinidadetecidual 25 .Para a compreensão do mecanismode ação, pelo qual esse grupo de medicamentosreduz a pressão arterial, énecessário conhecer como é feita ainteração com o SRAA e como elesdiferem de outros compostos. A reduçãoda produção de AII promovidapelos inibidores da ECA é semelhanteàquela feita pelos betabloqueadores,que reduzem a atividade de reninaplasmática. Os bloqueadores dereceptores de AII interferem nessesistema, bloqueando o receptor nonível da parede do vaso. Os inibidoresda ECA atuam especificamente naenzima de conversão de angiotensina,que catalisa a transformação deangiotensina I em angiotensina II etambém controla a degradação dabradicinina e de outros peptídeos vasoativos.Embora os inibidores da ECAdiminuam a produção de AII, estapode ser formada por vias alternativasnão dependentes da ECA. Essas viasde formação de AII pela quimase eoutras proteases formam AII nomiocárdio e no tecido vascular 26 .Os níveis de AII aumentam gradualmente,apesar da manutenção dainibição da ECA 27 . Pelo fato de osinibidores da ECA reduzirem transitoriamenteos níveis de AII, outros mecanismosde redução de pressão arterialdevem ser considerados. Parece existirparticipação da bradicinina e de outroscompostos vasodilatadores influenciandoesse processo 28 , mas o papeldas prostaglandinas na redução dapressão arterial ainda permaneceincerto 6 .O primeiro inibidor da ECA, oralmenteativo, foi o captopril, que teminício de ação rápido e curta ação.Outros compostos com ação maisprolongada foram desenvolvidos, comoo enalapril, que sofre transformaçãometabólica no fígado e na parede intestinal,como os demais inibidores daECA, exceto o captopril e o lisinopril.Os efeitos na redução da pressãoarterial são semelhantes entre os váriosinibidores da ECA, embora possa haverdiferenciação na absorção, meiavidae na ligação a proteínas 6 (Tabela2). A eliminação se dá quase exclusivamentepor via renal, exceto emrelação ao trandolapril e no fosinopril,cuja eliminação hepática é bastanteexpressiva 29 . Outra propriedade dosinibidores da ECA muito discutida serefere à lipossolubilidade. Compostoscomo o quinapril e o ramipril, altamentelipofílicos, ligam-se à ECA tissular porperíodo de tempo mais prolongado, etem sido atribuído a essa característicaefeito favorável no controle da pressãoarterial e/ou proteção de órgãos-alvo,entretanto, existem poucos estudoscomparando esses dados 30 .Os efeitos hemodinâmicos dosinibidores da enzima de conversão deangiotensina podem ser observadosna tabela 3.Bloqueio do sistemarenina-angiotensinaaldosteronapelosbloqueadores dosreceptores deangiotensina IIOs bloqueadores dos receptoresde angiotensina II são uma nova classede anti-hipertensivos, que bloqueiam oSRA, antagonizando seletivamente osreceptores de AII, subtipo AT 1 . Fazemparte dessa classe o losartan, o valsartan,o irbesartan, o candesartan e otelmisartan. Existem dois tipos de receptoresde angiotensina II, subtipo 1(AT 1 ) e subtipo 2 (AT 2 ). Esses receptoresmediram as principais ações daAII, que são relevantes na fisiopatologiae na manutenção da hipertensãoarterial e na insuficiência cardíaca,principalmente a vasoconstricção e osefeitos tróficos nos vasos sanguíneose no coração. Os BRAII são altamenteseletivos para os receptores AT 1 , sematuação nos receptores subtipo AT 2 .As funções dos receptores AT 2 nãoestão bem definidas. Esses receptorespodem inclusive não existir emadultos sadios. Desempenham papelde importância no feto e em adultos,em resposta à injúria. É provável queTabela 2 – Farmacocinética dos inibidores da ECA (modificado da referência 6)Substância Início da ação/ Ef. máx. Meia-vida Ef. da alimentação Ligação a EliminaçãoDuração (h) (h) plasmática na absorção proteínas (%)Captopril Dose 1-1,5 < 2 Reduzido 25-30 RenalrelacionadaEnalapril 1 / 24 4-6 11 Nenhum 50 RenalBenazepril 1 / 24 2-4 10-11 Nenhum > 95 Renal/biliarLisinopril 1 / 24 6 13 Nenhum 10 RenalFosinopril 1 / 24 2-6 11 Nenhum 95 Renal/hepáticaRamipril 1-2 / 24 3-6 13-17 Reduzido 73 RenalTrandolapril 2-4 / 24 6-8 16-24 Nenhum 80-94 Renal > hepáticaQuinapril 1 / 24 2 2 Reduzido 97 Renal > hepáticaRibeiro JM, Florêncio LP Rev Bras Hipertens vol 7(3): julho/setembro de 2000

298Tabela 3 – Principais efeitos hemodinâmicos dos inibidores da ECA (modificado da referência 6)Parâmetro Efeito Importância clínicaCardiovascularResistência periférica totalReduzidaPA médiaReduzidaDébito cardíaco Aumentado ou não alterado Contribuem para a aumentada reduçãoVolume sistólico Aumentada da pressão arterialPressão artéria pulmonarReduzidaPré e pós-cargaReduzidaPressão do átrio direitoReduzidaDisfunção diastólicaMelhoradaRenalFluxo sanguíneo renalGeralmente aumentadoFiltração glomerular Variável Contribuem paraResistência arteriolar eferente Reduzida renoproteçãoFração de filtraçãoReduzidaSistema nervoso periféricoSíntese de noradrenalina Reduzida Ampliam o efeitoRecaptação de adrenalina Inibida hipotensorCatecolaminas circulantesReduzidadanos desencadeados por condiçõescomo hipertensão arterial, insuficiênciacardíaca, re-estenose pós-angioplastiapossam ser suficientementecapazes de expressar esses receptorese torná-los clinicamente relevantes 31 .A tabela 4 demonstra as característicase os efeitos do bloqueio dessesreceptores. Os BRAII podem atuarde modo duplo, ou seja, bloqueando asações da AII pelo antagonismo dosreceptores AT 1 e estimulando osreceptores AT 2 por meio de níveiscirculantes elevados de AII. Dadosinteressantes de pesquisas recentesdemonstram que células dos rins e domiocárdio têm habilidade de retermoléculas de AII 32,33 . A angiotensinaé provavelmente seqüestrada e podeentão exercer tardiamente açãofuncional e estrutural nos tecidos. Arecaptação da AII ocorre nos receptoresAT 1 , indicando que o bloqueioseletivo dos receptores de AII podeser efetivo na prevenção dessa ação.Terapia anti-hipertensiva segura eefetiva é o maior objetivo no tratamentodas doenças cardiovasculares,e os BRAII têm demonstrado, emestudos duplo-cegos, placebo-controlados,serem efetivos e seguros nocontrole da pressão arterial durante operíodo de 24 horas, em pacientescom hipertensão arterial essencial 34,35 .O efeito anti-hipertensivo dos BRAIIé comparável aos outros agentes antihipertensivos,como os inibidores daECA, os antagonistas do cálcio e osbetabloqueadores. O irbesartan (300mg/dia) e o candesartan (16 mg/dia)parecem ter efeito anti-hipertensivomais acentuado que o losartan (100mg/dia e 50 mg/dia, respectivamente)em pacientes com hipertensão arterialprimária. Essa maior eficácia antihipertensivaparece estar relacionadapela ação mais prolongada dessescompostos 12 . O telmisartan, o maisrecente BRAII em nosso meio, temação que se prolonga por mais de 24horas e relação vale-pico (trough/peak ratio) em torno de 92% e ~100% para a pressão sistólica e adiastólica, respectivamente 36 . Aeficácia anti-hipertensiva dos BRAIIpode ser potencializada com a adiçãode diurético. Essa combinação permiteatenuar os efeitos metabólicosadversos dos diuréticos.Embora essa nova classe de antihipertensivostenha boa eficácia, segurançae perfil de efeitos colateraiscomparável ao placebo, ainda não existemdados consistentes a respeito damorbidade e da mortalidade a longoprazo. Teoricamente, os BRAII deverãoter os mesmos efeitos benéficosdos inibidores da ECA em pacientescom hipertrofia ventricular esquerda ,disfunção ventricular esquerda, infartoagudo do miocárdio, nefropatiadiabética e hipertrofia vascular. Váriosestudos de acompanhamento a longoprazo estão em evolução, como, porexemplo, o LIFE (Losartan InterventionFor End-point), estudo prospectivo,duplo-cego, comparando os efeitos dolosartan com o atenolol na morbidadee na mortalidade cardiovascular empacientes hipertensos com hipertrofiaventricular esquerda 37 .Outro estudo de longa duração,este com participação de pesquisadoresbrasileiros, é o ValsartanRibeiro JM, Florêncio LP Rev Bras Hipertens vol 7(3): julho/setembro de 2000

299Tabela 4 – Receptores de AII/bloqueio (modificado da referência 30)Receptores vasculares AT 1 Receptores vasculares AT 2Expressão permanenteExpressão pós-injúria (hipertensãoVasoconstricçãoarterial pode promover expressão)Efeitos tróficos na parede arterialVasodilataçãoAção antiproliferativaAtiva outros fatores (ex.: óxido nítrico)Potencial de dupla ação pelo bloqueio seletivo dos receptores de AIIBloqueio da vasoconstricção e de ações tróficas da AII nos receptores AT 1Aumento da AII circulanteEstímulo dos receptores AT 2 (quando expressos) pela AII, mediando vasodilatação e inibição do estímulo tróficoAntihypertensive Long-term UseEvaluation (VALUE), prospectivo,duplo-cego, que compara os efeitosdo valsartan com a amlodipina namorbidade e na mortalidade cardiovascularem pacientes com hipertensãoarterial primária e outros fatores derisco cardiovascular conhecidos 38 . Osefeitos da redução da pressão arterialcom candesartan na morbimortalidade,em pacientes com acidente vascularencefálico agudo e hipertensão, sãoestudados no ACCESS (Acute CandesartanCilexetil Evaluation in StrokeSurvivors) 39 .Os resultados destes estudos,certamente, dar-nos-ão informaçõesseguras sobre o papel dos BRAII notratamento das doenças cardiovascularese colocarão essa classe demedicamentos como primeira linha notratamento da hipertensão arterial. Asmesmas precauções relacionadas aouso de inibidores da ECA, em pacientescom hipertensão renovascular,mulheres com potencial de engravidarem,gravidez, hipovolemia, insuficiênciarenal crônica, aplicam-se aosBRAII. A tabela 5 lista os BRAIINomeLosartanValsartanIrbesartanCandesartanTelmisartandisponíveis para uso em nosso meio ea tabela 6 expõe as suas propriedadesfarmacológicas 40 .Comparação entre IECAe BRAII no tratamentode pacientes comhipertensão arterialExistem diferenças teóricas entreos inibidores da ECA e do BRAII emsuas ações no SRAA. Os inibidoresda ECA previnem a formação de AII,entretanto sua ação não é completa.Os níveis circulantes de AII voltam ase elevar em pacientes com uso continuadode inibidores da ECA por meioda formação de AII por vias alternativas,pois a enzima de conversãode angiotensina é somente uma dasvárias enzimas que podem ter açãoproteolítica convertendo AI em AII.Além disso, o efeito dos inibidores daAII não se dá somente pelo bloqueioda formação de AII, mas pelo aumentoda concentração de bradicinina. Esta,facilita a formação de óxido nítrico eTabela 5 – BRAII disponíveis para o uso no BrasilDose média /dia50 mg a 100 mg80 mg a 160 mg150 mg a 300 mg8 mg a 16 mg20 mg a 160 mgprostaglandinas vasodilatadoras.Portanto, os inibidores da ECAexercem seus efeitos na AII, bradicinina,óxido nítrico e prostaglandinas,reduzindo a pressão arterial e promovendoefeito antiproliferativo nosvasos, no coração e nos rins.A maior experiência clínica com ouso dos BRAII tem sido na hipertensãoarterial, que raramente é condição clínicaisolada. Faz parte da chamada síndromehipertensiva e, portanto, os efeitosdos inibidores da ECA e dos BRAIIdevem ser avaliados em relação àsalterações lipídicas, ao metabolismo dainsulina e nas alterações estruturaisrenais, cardíacas e vasculares.Os efeitos sobre a pressão arterialpelos inibidores da ECA e dos BRAIIsão comparáveis, como demonstramvários estudos clínicos já citados. Asanormalidades lipídicas, principalmenteo aumento da fração LDL-colesterol,freqüentemente encontradas empacientes hipertensos, não parecemestar afetadas pelo uso dos inibidoresda ECA. Não existem, até o momento,estudos adequados referentes àinterferência dos BRAII sobre o perfillipídico. A resistência à insulina, conhecidamenteimportante componente dasíndrome hipertensiva, mostra resultadosfavoráveis com o uso de captopril.Os achados com outros agentesdessa classe não foram consistentese, portanto, não parece claro se essesagentes, como classe, uniformemente,melhoram a sensibilidade à insulina 41 .Ribeiro JM, Florêncio LP Rev Bras Hipertens vol 7(3): julho/setembro de 2000

301da endopeptidase neutra, principalenzima responsável pela degradaçãodos peptídeos vasoativos em metabólitosinativos, por um lado proporcionaaumento dos peptídeos com propriedadesvasodilatadoras e possivelmenteprotetoras de acometimento deórgãos-alvo e por outro, inibe a formaçãode AII. O primeiro fármacodesenvolvido dessa classe é o omapatrilat,que em estudos pré-clínicosdemonstrou efeitos independentes dosníveis de renina plasmática e aumentoua sobrevida em modelos animaisde insuficiência cardíaca 43 . Estudosem humanos têm demonstrado expressivaredução da pressão arterial sistólicae diastólica, com maior ação naredução da pressão sistólica e atuandoem hipertensos, independentementeda raça, da cor e da idade 45 .Concluindo, podemos afirmar queo bloqueio do SRAA com os agentesinibidores da ECA representa hojeuma das maiores conquistas na terapiacardiovascular dos últimos anos,contribuindo de modo expressivo naredução da morbimortalidade cardiovascular.Ainda não dispomos dosresultados dos grandes estudos clínicoscom novos agentes, como os BRAII eos IVP, mas provavelmente todos osbenefícios obtidos com os inibidoresda ECA e benefícios adicionaisdeverão ser alcançados com essesnovos fármacos.AbstractPharmacological blockade of renin – angiotensinaldosterone system: ACE Inhibition and angiotesinII receptor blokade.The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) playsan important role in maintaining water and electrolyticbalance and regulating blood pressure. As the principalmediator of the renin-angiotensin-aldosterone system,angiotensin II has been implicated in the development ofhypertension and others forms of renal and cardiovasculardisease. The agents that block the RAAS reduce the bloodpressure by a number of mechanisms including ren inangiotensin vasoconstrictor activity, increase in bradykininconcentrations, decreased sympathetic outflow, andimproved endothelial dysfunction and structurallyremodeling blood vessels. These drugs have showed safety,efficacy, tolerability and end organ protection.Keywords: Renin-angiotensin-aldosterone system; ACE inhibitors; Angiotensin II antagonist.Rev Bras Hipertens 3: 293-302, 2000Referências1. Dzau VJ, Pratt RE. Renin-angiotensinsystem: biology, physiology andpharmacology. In: Haber E, Morgan H,Katz A, Fozard H. Handbook ofExperimental Cardiology. New York,Raven Press, pp. 1631-61, 1986.2. Sealey JE, Laragh JH. The reninangiotensin-aldosteronesystem fornormal regulation of blood pressure andsodium and potassium homeostasis. In:Laragh JH, Brenner BM. Hypertension:pathophysiology, diagnosis and management.New York, Raven Press pp. 1317-987, 1990.3. Gavras I, Gavras H. The reninangiotensinsystem in hypertensivecardiac disease. In: Ulfendahl HR, AurellM (eds.), Renin-Angiotensin. ACentenary Symposium of the discoveryof the renin-angiotensin system. PortlandPress Ltd., London, pp. 265-72, 1998.4. Lee RJ. Non peptide angiotensin IIreceptor antagonists. Am J Hypertension4: 271S-2S, 1991.5. Sica DA, Ripley E. Angiotensinconverting enzyme inhibitors. In: IzzoJL, Black HR (eds.), HypertensionPrimer, 2 nd edition. Baltimore, MD.Lippincott Williams & Wilkins 372-6,1998.6. Sica DA, Gehr TWB. ACE inhibitors:current consideration in their use. J ClinHypertens 1: 218-30, 1999.7. Giatras I, Lau J, Levey SS. Effects ofangiotensin converting enzyme inhibitorson the progression of nondiabetics renaldisease: a meta-analysis of randomizedtrials. Ann Intern Med 127: 337-45, 1997.8. Navis G, de Jong PE, de Zeeuw D.Optimizing the renal response to ACEinhibition: a strategy toward moreeffective long-term renoprotection. AdvNephrol 27: 57-66, 1988.9. Garg R, Yusuf S, for Collaborative Groupon ACE Inhibitor Trials: overview ofradomized trials of angiotensin convertingenzyme inhibitors on mortality andmorbidity in patients with heart failure.JAMA 273: 1450-6, 1995.10. Johnston CI. Franz Volhard lecture: reninangiotensinsystem: a dual tissue andhormonal system for cardiovascular control.J Hypertension 10 (Suppl 7): S13-S26, 1992.11. Cheng A, Frishman WH. Use ofangiotensin-converting enzyme inhibitorsas monotherapy and in combination withdiuretic and calcium channel blockers. JClin Pharmacol 38: 477-91, 1998.12. Fabiani ME, Johnston CI. Spectrum ofuse for the angiotensin-receptor blockingdrugs. Current Hypertension Reports I:394-401, 1999.13. Kostis JB. Angiotensin convertingenzyme inhibitors. I. Pharmacology. AmH Journal 6: 1580-8, 1998.Ribeiro JM, Florêncio LP Rev Bras Hipertens vol 7(3): julho/setembro de 2000

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