Antifúngicos <strong>em</strong> infecções oculares: drogas e vias <strong>de</strong> administração137<strong>de</strong> falha terapêutica com o uso do VCZ. Giaconi et al. reportamdois casos, uma ceratite por Fusarium oxysporum e outra porColletotrichum d<strong>em</strong>atium que não respon<strong>de</strong>ram a terapia tópicacom VCZ (108) .Estudos in vitro d<strong>em</strong>onstram superiori<strong>da</strong><strong>de</strong> do VCZ sobrea AMB contra Aspergillus spp (109-112) . Contra espécies <strong>de</strong>Fusarium, o MIC absoluto do VCZ, NTM e AMB foram s<strong>em</strong>elhantes,com o MIC relativo do VCZ inferior ao dos polienos (47) .Mesmo assim, a concentração inibitória mínima às espécies <strong>de</strong>Fusarium foi superior quando compara<strong>da</strong> às <strong>de</strong> espécies <strong>de</strong>Candi<strong>da</strong> e Aspergillus (77) .- PosaconazolAssim como o VCZ, o PCZ é um triazol <strong>de</strong> segun<strong>da</strong> geraçãorecent<strong>em</strong>ente introduzido na prática médica. Resultado doaperfeiçoamento <strong>da</strong> molécula do ICZ, sua principal indicaçãoestá no tratamento <strong>de</strong> infecções fúngicas invasivas <strong>em</strong> pacientesonco-h<strong>em</strong>atológicos. Disponível apenas <strong>em</strong> solução oral (Noxafil ®- Schering-Plough, Kenilworth, NJ), <strong>de</strong>ve ser administrado nadose <strong>de</strong> 200mg, 4 vezes ao dia, ou 400mg, duas vezes ao dia. Aapresentação parenteral encontra-se <strong>em</strong> <strong>de</strong>senvolvimento. Queixasgastrointestinais foram os únicos efeitos adversos relatadosaté o momento (113) .Estudos in vitro e in vivo d<strong>em</strong>onstram amplo espectrocontra Candi<strong>da</strong> spp., Criptococcus neoformans, Aspergillus spp.,Fusarium spp. entre outros. Foi eficaz contra a maioria dos agentesresistentes ao ICZ e FCZ (114,115) , apresentando, juntamentecom o VCZ, as menores MIC’s contra diversos agentes (47) .Sua experiência <strong>em</strong> infecções oculares ain<strong>da</strong> é restrita,entretanto com resultados animadores. Em uma série <strong>de</strong> três casos<strong>de</strong> ceratite por Fusarium, evoluindo com endoftalmite nãoresponsiva ao tratamento oral e tópico com VCZ, houve rápi<strong>da</strong>resposta terapêutica ao PCZ (36) . Sponsel et al. também <strong>de</strong>screv<strong>em</strong>um caso <strong>de</strong> ceratite por Fusarium solani resistente à AMBe NTM, tratado com sucesso após introdução <strong>de</strong> PCZ 200mg, 4vezes ao dia, via oral, associado ao uso tópico (100mg/ml preparadoa partir <strong>da</strong> solução oral) (116) . Porém, faltam estudos controladose comparativos com drogas antifúngicas <strong>de</strong> primeira linha.PIRIMIDINASRepresenta<strong>da</strong> pela 5-fluorcitocina (5FC) ou flucitocina, éa única droga antifúngica com ação intracelular. Quando absorvi<strong>da</strong>pelo fungo é converti<strong>da</strong> <strong>em</strong> 5-fluoracila, potenteantimetabólico, que atua inibindo a síntese do DNA (4,117) .Seu uso <strong>em</strong> infecções oculares é restrito <strong>de</strong>vido ao seuestreito espectro antifúngico e baixa penetração nos tecidos oculares(17) . É eficaz contra Candi<strong>da</strong> spp. e possui ação varia<strong>da</strong> contraAspergillus spp. Não possui ação sobre Fusarium spp. Seu usosistêmico ou tópico <strong>de</strong>ve ser feito juntamente com AMB, primeiramentepelo seu efeito potencializador (sinergismo) e pelaindução <strong>de</strong> resistência ao uso isolado do 5FC (4,6,77,118) .EQUINOCANDINASEquinocandinas são lipopeptí<strong>de</strong>os s<strong>em</strong>issintéticos que inib<strong>em</strong>a síntese <strong>de</strong> glucana na pare<strong>de</strong> celular do fungo através <strong>da</strong>inibição não competitiva <strong>da</strong> enzima 1,3-β-glucano sintase, causando<strong>de</strong>sequilíbrio osmótico e lise celular (8,119,120) . São representantes<strong>de</strong>ssa classe <strong>de</strong> medicamentos a caspofungina (CFG)e a micafungina (MFG).Utilizado <strong>em</strong> infecções por leveduras, t<strong>em</strong> rápi<strong>da</strong> açãofungici<strong>da</strong> contra a maioria <strong>da</strong>s espécies <strong>de</strong> Candi<strong>da</strong>, inclusivecepas resistentes ao FCZ, mas não contra Cryptococcus,Rhodotorula e Trichosporon (121) . Fungistática contra alguns fun-Rev Bras Oftalmol. 2013; 72 (2): 132-41
138Müller GG, Kara-José N, Castro RSgos filamentares como Aspergillus, mas s<strong>em</strong> atuação sobreFusarium e Rhizopus (47,122) . A CFG é administra<strong>da</strong> por viaendovenosa (Canci<strong>da</strong>s ® - Merck & Co - Whitehouse Station, NJ)na dose <strong>de</strong> 70mg no primeiro dia, com redução para 50mg nosdias seguintes (4,8) . E a MFG (Mycamine ® - Astellas Ireland -Killorglin,Irlan<strong>da</strong>) é administra<strong>da</strong> na dose <strong>de</strong> 100 a 150mg/dia,também por via parenteral.Utiliza<strong>da</strong> topicamente na concentração 1,5 a 5mg/ml, aCFG mostrou eficácia s<strong>em</strong>elhante à AMB no tratamento <strong>de</strong> úlceracorneana por Candi<strong>da</strong> albicans <strong>em</strong> mo<strong>de</strong>lo animal (123) . Outrosdois estudos envolvendo o uso tópico do MFG 1mg/ml mostrarameficácia comparável ou superior a do FCZ no tratamento<strong>de</strong> ceratites por Candi<strong>da</strong> albicans e Candi<strong>da</strong> parapsilosis (124,125) .ASSOCIAÇÃO DE ANTIFÚNGICOSNo intuito <strong>de</strong> aumentar a eficiência no tratamento ou atémesmo ampliar o espectro antifúngico, é comum associarmosdrogas no tratamento <strong>de</strong> infecções oculares. Embora algumascombinações <strong>de</strong> antifúngicos, tal como 5FC e AMB tenham usoconsagrado (126) , outras associações menos estu<strong>da</strong><strong>da</strong>s pod<strong>em</strong> nãoaten<strong>de</strong>r as nossas expectativas.É comum observamos a associação <strong>de</strong> um azol à terapiaantifúngica tópica padrão com NTM ou AMB. Entretantodiversos estudos d<strong>em</strong>onstram ação antagônica entre essas drogas.Ao introduzirmos um azol, diminuímos a síntese do ergosterol<strong>da</strong> m<strong>em</strong>brana celular, sítio <strong>de</strong> ligação dos polienos, comconsequente per<strong>da</strong> <strong>da</strong> função <strong>de</strong>ste.Arora et al. observaram esse efeito antagônico ao associaro uso <strong>de</strong> ECZ e AMB no tratamento <strong>de</strong> ceratomicoses, obtendoo mesmo resultado terapêutico com o uso isolado do ECZ (127) .Em estudo <strong>de</strong> revisão, Sugar et al. d<strong>em</strong>onstram efeito antagônicoin vitro entre AMB e diversos azóis (MCZ, KCZ, FCZ e ICZ),com per<strong>da</strong> <strong>da</strong> ação do polieno (128) . Li et al., <strong>em</strong> estudo s<strong>em</strong>elhante,observaram antagonismo na combinação NTM + ICZ e NTM+ FCZ, e sinergismo entre AMB e ICZ (48) .Estudos <strong>em</strong> humanos e animais comumente não reproduz<strong>em</strong>esses achados laboratoriais. Inúmeros são os relatos d<strong>em</strong>elhora na associação <strong>de</strong> antifúngicos, principalmente na combinaçãoAMB tópica com triazóis <strong>de</strong> primeira e segun<strong>da</strong> geraçãosistêmicos (129,130) . Tal combinação <strong>de</strong>ve ser utiliza<strong>da</strong> <strong>em</strong> infecçõescorneanas profun<strong>da</strong>s ou com acometimento intraocular.A associação <strong>de</strong> duas drogas <strong>de</strong> mesma classe <strong>de</strong>ve ser<strong>de</strong>sencoraja<strong>da</strong> (ex. NTM + AMB), pois, além <strong>de</strong> aumentar atoxici<strong>da</strong><strong>de</strong> local, não há aumento na eficácia terapêutica (131) .OUTRAS DROGASO uso <strong>de</strong> terapêuticas alternativas aos antifúngicos t<strong>em</strong>sido estu<strong>da</strong>do com o intuito <strong>de</strong> tratar ceratites com diagnósticosuspeito ou interrogado. Em uma série <strong>de</strong> casos, o uso <strong>de</strong> iodopovidona 2,3% foi utilizado no tratamento <strong>de</strong> ceratites porCandi<strong>da</strong> albicans e Acr<strong>em</strong>onium strictuim com bons resultados(132) . Porém, num estudo comparativo, a iodo povidona 0,5%não d<strong>em</strong>onstrou benefício quando comparado a NTM 5% no tratamento<strong>de</strong> ceratites experimentais por Fusarium solani (40) . Emoutro estudo experimental, Fiscella et al. d<strong>em</strong>onstraram eficáciano tratamento com Polihexametileno biguani<strong>da</strong> (PHBM) a 0,02%<strong>em</strong> olhos <strong>de</strong> coelhos infectados por Fusarium solani (133) . Porém,não há registros <strong>de</strong> estudos comparativos entre PHMB eantifúngicos.Ensaios experimentais associando corticosterói<strong>de</strong>s tópicosà terapia antifúngica mostram efeito <strong>de</strong>letério ao tratamento.O’Day et al. d<strong>em</strong>onstraram modificação <strong>da</strong> resposta dohospe<strong>de</strong>iro após introdução do corticoi<strong>de</strong>. Em seu estudo, coelhosinfectados por Candi<strong>da</strong> albicans, Aspergillus fumigatus eFusarium solani, que receberam corticói<strong>de</strong> subconjuntival, apresentaramretardo na esterilização corneana <strong>em</strong> comparação aogrupo controle (134) . Weiyun et al. estu<strong>da</strong>ndo fatores <strong>de</strong> risco pararecorrência <strong>da</strong> infecção fúngica após transplante, refer<strong>em</strong> aumento<strong>de</strong> seis vezes no risco <strong>de</strong> recorrência <strong>da</strong> infecção <strong>em</strong> pacientesque receberam corticoi<strong>de</strong> tópico prévio ao transplante (135) .CONCLUSÃOPud<strong>em</strong>os observar que várias são as opções <strong>de</strong> drogase vias <strong>de</strong> administração dos antifúngicos, e que sua escolha <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>tanto do agente etiológico quanto <strong>da</strong> localização e extensão<strong>da</strong> infecção (Tabela 1).A terapia padrão, basea<strong>da</strong> nos polienos, ain<strong>da</strong> se mantémeficaz. Embora existam inúmeros relatos <strong>de</strong> infecções que nãorespond<strong>em</strong> às drogas <strong>de</strong> primeira linha, com melhora após a introdução<strong>de</strong> novas medicações, <strong>em</strong> especial os triazóis <strong>de</strong> segun<strong>da</strong>geração, mas faltam estudos comparativos que d<strong>em</strong>onstr<strong>em</strong> asuperiori<strong>da</strong><strong>de</strong> <strong>de</strong>sses últimos.Até que se prove o real benefício <strong>da</strong> nova geração <strong>de</strong>antifúngicos, entend<strong>em</strong>os que tais medicamentos <strong>de</strong>v<strong>em</strong> ser utilizadoscomo alternativa à terapia padrão (Figura 1).REFERÊNCIAS1. Leber TH. Keratomycosis aspergillina als ursache von hypopyonkeratites.Graefes Ach Clin Exp Ophthalmol. 1879;25:285-301.2. Alfonso EC GA, Miller D. Fungal keratitis. In: Krachmer JH, MannisMJ, Holland EJ, editors. 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