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GUILHERME HENRIQUE ESPÍNDOLAEFEITOS ADVERSOS DOS ANTIRETROVIRAIS EMPEDIATRIATrabalho apresentado à UniversidadeFederal de Santa Catarina para a conclusãodo Curso de Graduação em MedicinaFLORIANÓPOLIS – SANTA CATARINA2005

GUILHERME HENRIQUE ESPÍNDOLAEFEITOS ADVERSOS DOS ANTIRETROVIRAIS EMPEDIATRIATrabalho apresentado à UniversidadeFederal de Santa Catarina para a conclusãodo Curso de Graduação em MedicinaPresidente do Colegiado: Prof. Dr. Ernani Lange de S’ TiagoProfessor: Prof. Dr. Aroldo Prohmann de CarvalhoFLORIANÓPOLIS – SANTA CATARINA2005

Espíndola, Guilherme HenriqueEfeitos Adversos dos Anti-retrovirais em Pediatria/ Guilherme HenriqueEspíndola – Florianópolis, 2005.44p.Trabalho apresentado à Universidade Federal de Santa Catarina para aconclusão do Curso de Graduação em Medicina – UFSC.1. Anti-retrovirais (ARV) 2. Criança 3. Efeitos Adversos 4. Título

DEDICATÓRIARealmente foi difícil executar essa tarefa. Entretanto, não foiimpossível. Não, graças a Deus – Jeová Deus – que me deu orientação erefúgio nos momentos de que necessitei.Dedico estas páginas também aos meus queridos e carinhosos pais,Tanuir Carlos e Vera Lúcia, que sempre apoiaram meus estudos, apesar denão ser eu o único que ansiava por tanto.Não, nunca irei esquecer de alguém que entrou na minha vida,tornando-a mais alegre e objetiva. Uma pessoa companheira das horasdifíceis. Uma amiga nos momentos preciosos. Uma jóia que ostenta rarabeleza. Este trabalho é dedicado especialmente para Tatiana de Souza, embreve a Senhora Espíndola. Obrigado.Obrigado a todos vocês.

AGRADECIMENTOSMeus sinceros agradecimentos a meu irmão Felipe que esteve durante todo nossopercurso universitário e me apoiou, mesmo que inconscientemente, em váriosmomentos da minha vida universitária.Ofereço gratidão para meu orientador, Professor Doutor Aroldo Prohmann deCarvalho que esteve disponibilizando seu tempo, paciência e acima de tudo, seu sabercientífico em prol de meu trabalho de conclusão e de minha formação universitária.Aos meus amigos de faculdade, todos com uma indistinta atribuição em minhaformação como médico: Antônio Krieger, Elisa Haas, Lucas Pioner, Daniel Hartmann,Daniel Codonho, Jaime Kruger, Daniela do Carmo De Stefani, Rafaela Schwingel,Larissa Martini, Marcos Marques, Bárbara Falcone e Nadya Silva, enfim a todos osmeus colegas, seria difícil lembrar todos, um a um. Foram tempos muito proveitosos,com etapas ótimas, outras boas e algumas vezes muito ruins. Faz parte de nossa vidaacadêmica, faz parte de nossa formação como médicos. Espero que esse tempo ao ladode tantos colegas me faça compreender a importância de bons relacionamentos, tantoagora quanto no futuro que há de vir.Agradeço novamente a meus pais, que tanto me incentivaram nesta caminhadacientífica e que me apoiaram emocional e financeiramente por tanto tempo. Obrigadomeus queridos pais por se mostrarem do meu lado desde minha tenra infância.

RESUMOIntrodução: A toxicidade às medicações antiretrovirais é um dos fatores decisivos naadesão ao tratamento e, conseqüentemente, na sua eficácia em modificar amorbimortalidade dos pacientes infectados pelo HIV.Objetivo: verificar se existerelação direta entre o uso de medicamentos antiretrovirais e os resultados de parâmetroslaboratoriais em uma população pediátrica ambulatorial.Métodos: Revisão deprontuários de 80 crianças atendidas no Serviço de Assistência Especializada (SAE) doHospital Infantil Joana de Gusmão (Florianópolis, SC). As crianças foram classificadassegundo a faixa etária, esquema e tempo de tratamento e os seguintes dadoslaboratoriais foram avaliados: colesterol total, triglicerídeos, amilase, transaminases,glicemia e hemoglobina. Resultados: A maioria das crianças (55%) foi do sexomasculino. Dezenove crianças (23,75%) tinham idade inferior a sete anos, 29 (36,25%)entre sete a dez anos e 32 (40%) acima de 10 anos, sendo a média de 9,06 anos deidade. 68,75% das crianças tinham mais de cinco anos de tratamento com o mesmoesquema ARV. Quanto à classificação clínica e imunológica, o grupo maisrepresentativo foi o A2, com 28,75%. Trinta crianças (37,5%) tinham valor detriglicerídeos acima do normal assim como o mesmo número de crianças apresentavaníveis de hemoglobina abaixo do normal. O grupo que usou didanosina teve os níveisde triglicerídeos abaixo daqueles que não usaram. Entre os grupos com e sem uso deAZT, os níveis de colesterol total e triglicerídeos foram maiores no grupo com amedicação. Conclusões: Não houve diferença estatística significativa para nenhum dosparâmetros laboratoriais comparando os grupos com IP x ITRNN, os grupos com esem IP e entre os grupos com e sem d4T.As crianças que utilizaram d4T tiveram umachance 11 vezes maior de apresentar os níveis de triglicerídeos elevados do queaqueles que não usavam o d4T. As crianças com TARV contendo IP apresentaram-secom uma chance 2,94 vezes maior de ter níveis séricos de colesterol total elevadosque aquelas sem uso de IP. As crianças que não faziam uso de AZT apresentaramvalores médios maiores de triglicerídeos e colesterol total do que nas crianças sem o

AZT na TARV utilizada. As crianças que continham ddI em sua TARV obtiveramníveis de triglicerídeos menores do que as crianças que não o continham em suaformulação.

SUMMARY1. Introduction: the toxicity of antiretroviral drugs is one of the most importantfactors about treatment, adherence and consequently, in their efficacy to changeHIV-infected patients morbility and mortality.2. Objective: the aim this study was verify if there is any direct relation betweenantiretroviral drugs use and the values of laboratorial parameters in anambulatorial pediatric population.3. Methods: we revised 80 records of children attended in a Serviço de AssitênciaSpecialized of Hospital Infantil Joana de Gusmão (Florianópolis, SC). Childrenwere classified by age, treatment scheme and time of treatment, and thefollowing laboratorial data were evaluated: cholesterol, triglycerides, amylase,asparte and alanine aminotransferasis, glycemic levels and hemoglobin.4. Results: the majority of children was male (55%). The mean of age was 9,06years old. 68,75% of those infants have been treated with ARVT for five yearsor more time. About clinical and immunological classification the mostrepresentative group was A2 with 28,75%. The group that used ddI hadtriglyceride level than the group that not used it. Between the groups with andwithout AZT use, the total cholesterol and triglycerides levels were higher in thegroup with the drug. The infants that have used d4T had a chance 11 timeshigher that present elevated levels of total cholesterol than the group that haveno use it. The children with ARVT containing PI had a chance 2,94 times higherthat have elevated total cholesterol blood levels than the group that have no useit.5. Conclusions: There was no significative difference for none laboratorialparameter among the groups with PI versus NNRTI, with PI versus without PIand with d4T versus without d4T.

GLOSSÁRIO1. HIV – Human Immunodeficiency Virus - Vírus da ImunodeficiênciaHumana2. ARV – Antiretroviral3. TARV – Terapia Antiretroviral4. AZT – Zidovudina5. ddI – Didanosina6. IP – Inibidor de Protease7. ITRN – Inibidor de Transcriptase Reversa Análogo de Nucleosídeos8. ITRNN - Inibidor de Transcriptase Reversa Não-Análogo deNucleosídeos9. d4T – Estavudina10. HAART – Highly active antiretroviral therapy – terapia antiretroviral dealta atividade11. CDC – Central and Control Disease12. PENTA – Pediatric European Network for Treatment of AIDS13. FDA - Food and drug administration14. RTV – Ritonavir15. NFV – Nelfinavir

ÍNDICEDedicatória......................................................................................................................iAgradecimentos..............................................................................................................iiResumo..........................................................................................................................iiiSummary........................................................................................................................vGlossário........................................................................................................................viIntrodução.......................................................................................................................01Objetivo...........................................................................................................................05Método............................................................................................................................06Resultados.......................................................................................................................09Discussão........................................................................................................................23Conclusão........................................................................................................................30Referência Bibliográfica.................................................................................................31Normas Adotadas............................................................................................................34

1. INTRODUÇÃONo decorrer da década de 1990, importantes avanços na atenção às criançasinfectadas pelo HIV levaram a mudanças na progressão clínica da doença, resultandoassim em menor morbidade e mortalidade. Estudos cada vez mais aprofundados sobre adinâmica viral e celular na infecção pelo HIV e o surgimento de novos e eficazesmedicamentos resultaram em aperfeiçoamento na terapêutica anti-retroviral (ARV)explorando o tratamento combinado com uma ou mais drogas 1 .Existem alguns grandes avanços no manuseio da infecção pelo HIV nos doisúltimos anos. Ademais, há um crescente reconhecimento dos problemas de aderência alongo termo, resistência à droga e toxicidade cumulativa em adultos e crianças 2 .Apesar de inúmeros benefícios do uso de medicamentos anti-retrovirais, aterapêutica deve ser usada de maneira bastante criteriosa, pois do contrário, corre-se orisco da indução da resistência e esgotamento precoce do arsenal ARV disponível. Paratanto, existem diretrizes como as da rede européia para tratamentos pediátricos da Aids(PENTA) de 2004, que provêem uma revisão da base evidente para o tratamento 2 .Pela história natural da infecção pelo HIV em pediatria, observa-se que aevolução varia desde crianças que apresentam progressão rápida para a Aids, atéaquelas denominadas “não-progressoras”, podendo chegar na adolescênciapraticamente livres de manifestações ou com apenas manifestações leves 1 .O diagnóstico preciso do HIV entre mulheres grávidas e a redução detransmissão perinatal diminuiu drasticamente o número de crianças nascidas com HIVna Europa 2 .Alguns fatores contribuem para os diferentes padrões da doença em crianças,incluindo época da infecção, carga viral no estado de equilíbrio, genótipo e fenótipoviral, resposta imune e constituição genética individual 1 .

Os acompanhamentos clínico, imunológico e virológico tornam-sefundamentais para orientação do prosseguimento da terapêutica adequada 1 .Um fator fundamental para eficácia terapêutica é uma adequada adesão aotratamento, tanto pela criança como por seu responsável 1 . O nível subterapêutico dasdrogas ARV resultantes de uma pobre aderência pode aumentar o desenvolvimento daresistência de uma ou mais drogas de um determinado regime e uma possívelresistência a outras drogas da mesma classe 2 .Alguns aspectos precisam ser considerados para uma boa adesão e resposta aotratamento como: a) disponibilidade e palatabilidade da medicação; b) impacto doesquema na qualidade de vida, incluindo número de medicamentos, freqüência enecessidade de ingestão com ou sem alimentos; c) habilidade dos responsáveis naadministração de regimes complexos; d) potencial de interação com outras drogas e e)efeitos colaterais e adversos 1 .A utilização de uma TARV de resgate para uma criança pode ser difícil, pois,geralmente uma terapia antiretroviral de alta atividade (Highly active antiretroviraltherapy - HAART), pode requerer a administração de um grande número de pílulas, oulíquidos não palatáveis, cada um com possíveis efeitos colaterais e interação entre asdrogas, e múltiplas doses diárias 3 . Tanto quanto possível, os regimes de tratamentodevem ser simplificados com respeito ao número de pílulas ou volume de líquidoprescrito, freqüência da terapia e reduzir os efeitos colaterais e a interação entre asdrogas.A introdução da HAART tem conduzido para uma significativa redução namorbidade e mortalidade nos casos relatados de AIDS 4 . Infelizmente, mais de 25% dospacientes descontinuam o uso inicial da HAART por falha no tratamento, sejam estes ainabilidade de suprimir a replicação viral do HIV, efeitos tóxicos ou a inconformidadecom os primeiros meses de terapia 5 .A utilização da TARV combinada por períodos prolongados fez com que, a partirde 2002, se constatasse uma maior freqüência de toxicidade, dando-se maior ênfase naaderência monitorada e o conhecido aumento do problema de resistência das drogas 3 .O alvo agora é maximizar a eficiência do uso da HAART e minimizar a toxicidadeem longo prazo 6 .

Enquanto o desenvolvimento de novos agentes ARV continua, esforços sãorealizados para maximizar os efeitos de uma avaliação constante dos tratamentos,inclusive tentativas de melhorar o conhecimento e o manuseio dos efeitos adversos.Cada medicação ARV está associada com seus próprios efeitos adversos ou podecausar problemas somente em circunstâncias particulares 5 .Uma droga segura não está livre de riscos, mas os riscos razoáveis dão extensão aobenefício esperado e a alternativas de avaliação da referida droga. Por causa da grandemorbidade associada ao HIV – 1, o grau de toxicidade considerada razoável para aHAART é maior do que para outras drogas.A toxicidade e tolerância da TARV combinada, entretanto, são importantes ecrescentes fatores que influenciam na decisão de prescrever uma das mais de 300combinações possíveis de tratamento. Um esquema potente, porém intolerante ésentenciado a falha. Uma aderência a certo tratamento que demande um longo períodode tempo e que precise ser quase perfeita praticamente não existe em qualquer outradoença infecciosa crônica como o HIV/Aids. Desta forma, as pesquisas edesenvolvimento de drogas relativas a tais doenças, não tem sido amplamenterealizadas 7 .Os efeitos adversos são estudados para caracterizar a segurança da droga e suatolerância. Os efeitos que são raros, que demoram a surgir, ou que são quase exclusivasa uma ou mais populações, são considerados efeitos adversos inesperados 8 .O estudo dos efeitos adversos em ensaios clínicos relata que os tipos de efeitos sãogeralmente avaliados somente com análise laboratorial antes mesmo de uma avaliaçãoclínica propriamente dita. Os tamanhos da amostra são muitas vezes pequenos e quaseinsignificantes. O ensaio HAART 23, por exemplo, possui uma mediana de 81pacientes por grupo e, portanto, tem individualmente menor poder para detectar comeficácia os efeitos adversos. Para serem considerados estudos seguros e de informaçãoadequada, Andrew Carr et. al declarou em seu artigo, em um periódico de julho de2002, que os estudos precisam apresentar de 400 a 500 pacientes em tratamentocontrole por seis meses, ou estudos cegos de aproximadamente 100 pacientes emtratamento por no mínimo 12 meses.

Existem diretrizes claras com respeito à análise e relatório dos efeitos adversossujeitos a regulamentação. Efeitos adversos que se elevam no mínimo 1% dos pacientesdevem ser descritos em literatura, classificados e comparados entre estudos controle edas drogas em tratamento. Além disso, freqüência, gravidade da doença, estudoscorrelacionados com outras drogas, estudos da população, de doses e concentrações dasdrogas devem ser listadas. Estatísticas semelhantes precisam ser detalhadas, incluindointervalos de confiança sobre diferenças de cálculos dos determinados efeitos adversosentre o estudo da droga e grupos controle, especialmente se não existir diferençaindicada. Intervenções também devem ser relatadas, assim como grupos de efeitosadversos e razões para a retirada da droga 9 . Quanto pior for o efeito adverso, maioresserão os detalhes a serem apresentados.Os efeitos adversos podem comumente ser divididos em efeitos precoces, quandoocorrem de três a seis meses de tratamento e tardios. Os efeitos precoces sãogeralmente previsíveis e transitórios e podem ser tratados com sintomáticos. Náusea,diarréia, rash cutâneo e distúrbios do sono incluem-se entre estes. Já os efeitos comoanemia, neuropatia periférica, pancreatite, lipoatrofia e acidose láctica são consideradosefeitos adversos tardios. Esses têm por característica ocorrerem em apenas algunsindivíduos, serem difíceis de tratar e que, na maioria das vezes, acarreta em mudançaou interrupção do tratamento 21 .A terapia antiretroviral está se tornando progressivamente mais eficaz, porém,progressivamente complexa. Os muitos efeitos adversos da terapia podem causarsintomas afetando uma variedade de sistemas orgânicos 10 . Considerando esses detalhes,devem-se manter os esforços em continuar o desenvolvimento de medicações comefeitos adversos menos incômodos ou menos inoportunos e considerar que os médicosdevem continuar cautelosos quanto a novos medicamentos e o desenvolvimento desíndromes associadas ao uso do ARV.

2. OBJETIVOO objetivo do presente estudo é avaliar a ocorrência de alguns efeitos adversosrelatados em literatura aos medicamentos antiretrovirais em uma população pediátrica.Objetiva-se também tentar relacionar os efeitos adversos que porventura possam serobservados com classes ou tipos específicos de medicamentos.

3. MÉTODORealizou-se um estudo descritivo, transversal, no Serviço de AssistênciaEspecializada (SAE) do Hospital Infantil Joana de Gusmão (Florianópolis, SantaCatarina, Brasil), serviço de referência para o tratamento de crianças residentes nesteestado, infectadas pelo HIV.As informações foram obtidas através de revisão de prontuários médicos decrianças acolhidas em consulta no período compreendido entre março e dezembro de2004, cujo atendimento é realizado regular e atentamente, com preenchimento de umaficha de coleta de dados (Apêndice 1).3.1 Aspectos ÉticosFoi entregue a todos os responsáveis legais um impresso sobre o estudoinformando-lhes de todos os possíveis riscos e desconfortos que por acasoapresentassem.3.2 Seleção da Amostra3.2.1 Critérios de Inclusão:Foram selecionadas para fazer parte do estudo as crianças:a) Comprovadamente infectadas pelo HIV;b) Maiores de seis meses de idade;c) Em uso de um mesmo esquema de terapia antiretroviral (TARV) por no mínimoseis meses, englobando os esquemas duplo ou tríplice;d) Cujos pais ou responsáveis concordaram com a participação do estudo medianteconsentimento livre e esclarecido.3.2.2 Critérios de Exclusão:a) crianças que tiveram modificação em sua terapêutica antiretroviral nos seis mesesque antecederam a coleta dos exames;b) Intercorrências clínicas que poderiam ser implicadas nos efeitos estudados;

c) Recusa dos responsáveis na participação do mesmo.3.3 Parâmetros laboratoriais analisados:As crianças que preenchiam os critérios de inclusão, no momento de sua avaliaçãolaboratorial de rotina, quando eram solicitados avaliação de linfócitos T CD4+,hemograma e carga viral do HIV, acresciam-se as seguintes análises laboratoriais:colesterol total, triglicerídeos, amilase, transaminases e glicose.Estes exames laboratoriais foram coletados em jejum e processados peloLaboratório Médico Ciência de Florianópolis, responsável por toda a avaliaçãolaboratorial das crianças atendidas e hospitalizadas no HIJG, seguindo as técnicasrotineiramente empregadas.Os valores considerados normais para cada faixa etária seguiram os critérios dolaboratório.3.4 Divisão Etária dos pacientes:As crianças foram divididas nas seguintes faixas etárias: menores de sete anos, desete a 10 anos de idade e maiores de 10 anos de idade.3.5 Classificação Clínica e Imunológica:As crianças foram classificadas segundo o critério do CDC de 1994.3.6 Esquema de Tratamento:Os pacientes foram agrupados de acordo com o esquema de tratamento que vinhamutilizando, se duplo ou tríplice, e considerando por último o tempo de uso da terapiaantiretroviral. Sobre este acima, tempo de uso da TARV, os pacientes selecionadosforam os acima de seis meses de tratamento e classificados em no mínimo cinco anos,de cinco a oito anos e acima de oito anos.

3.7 Associação entre possíveis efeitos com o esquema utilizado:Com base em dados de literatura procurou-se associar alterações hematológicascom a utilização de zidovudina (AZT), para isso dividiu-se o grupo em dois, aquelesque a estavam utilizando e aqueles que não estavam.Da mesma forma procurou-se associar as alterações nos níveis de colesterol etriglicerídeos com a utilização de estavudina (d4T), didanosina, (ddI), e inibidores deprotease (IP).3.8 Análise estatística:Os testes estatísticos utilizados foram estudos de variabilidade como média, desviopadrão e variância, comparação das médias e avaliação dos riscos.A significância estatística utilizada foi de 5% (p=0,05) e os cálculos foramrealizados pelos programas Epi Info 6.04d e Excel do Windows.

4. RESULTADOSNo período compreendido entre março e dezembro de 2004 foram selecionadosprontuários de 80 crianças acompanhadas no Serviço de Assistência Especializada(SAE) do Hospital Infantil Joana de Gusmão. Das 80 crianças acolhidas ao estudo, 44(55%) eram do sexo masculino e 36 (45%) do sexo feminino.(Graf. 1).Gráfico 1 - Distribuição dos pacientesdo Servido de Assitência Especializada(SAE) por gênero36; 45%44; 55%MasculinoFe mininoQuanto à faixa etária, dezenove (23,75%) crianças de um total de 80 possuíammenos de sete anos. Vinte e nove (36,25%) estavam entre sete a dez anos e 32 crianças(40%) eram maiores de 10 anos. (Graf. 2). A média de idade obtida foi de 9,06 anos.Gráfico 2 - Distribuição das crianças doServiço de Assistência Especializada(SAE) por faixa etária32; 40%19; 24%29; 36%< 7 anos7-10 anos> 10 anos

No que diz respeito ao tempo de TARV 25 (31,25%) estavam incluídas em menosde cinco anos de tratamento, 34 (42,5%) das 80 crianças encontravam-se entre cinco aoito anos de tratamento e 21 (26,25%) do total se achavam naquelas com mais de oitoanos de tratamento. (Graf. 3).Gráfico 3 - Distribuição das crianças doServiço de Assistência Especializada(SAE) por tempo de tratamento25; 31%21; 26% < 5 anos5-8 anos> 8 anos34; 43%Segundo os critérios do CDC de 1994, quanto à classificação clínica (N, A, B eC) e imunológica (1, 2 e 3) dos pacientes infectados pelo HIV, das 80 crianças doestudo, uma (1,25%) pertencia ao grupo de pacientes N2, seis (7,5%) ao grupo A1, 23(28,75%) classificados em A2, oito (10%) em A3, oito (10%) em B1, nove (11,75%) emB2 como também em B3. Aqueles classificados clinicamente no grupo C encontravamsetrês (3,75%) com classificação imunológica 1 (C1), outros seis (7,5%) classificadosno 2 (C2) e oito (10%) restantes com classificação imunológica do grupo 3 (C3). (Graf.4).Gráfico 4 - Distribuição das crianças do Serviço de AssistênciaEspecializada (SAE) por Classificação Clínica e Imunológica do CDCde 1994Número deCrianças252015105016238 8 9 9N2 A1 A2 A3 B1 B2 B3 C1 C2 C3Classificação Clínica e Imunológica368Crianças

4.1 Níveis séricos de Colesterol Total e Triglicerídeos:Em relação ao nível sérico de colesterol total, em 80 crianças nas quais o exame foirealizado, as determinações variaram de 68mg/dL a 299mg/dL, com média de149,842mg/dL. O desvio padrão observado foi de 40,33201. (TAB. 1). Onze destascrianças (13,75%) estavam com seus valores acima do limite superior da normalidadepara a faixa etária correspondente.Quanto ao nível sérico de triglicerídeos, na mesma amostra de 80 crianças, obteveseuma média de 75,912mg/dL de valores que variaram de 34mg/dL a 275mg/dL. Odesvio padrão observado foi de 39,401. (TAB. 1) Destes pacientes, 30 (37,5%) estavamcom seus valores acima do limite superior da normalidade para a faixa etáriacorrespondente.4.2 Níveis de Hemoglobina:Observando os valores de hemoglobina, percebeu-se que estes variaram de 9,1g/dLa 14,2g/dL com uma média de 11,697g/dL e um desvio padrão de 1,0681.(TAB. 1)Trinta das 80 crianças (37,5%) estavam com seus valores abaixo do limite inferior danormalidade para a faixa etária correspondente.4.3 Níveis séricos de Transaminases, Amilase e Glicose:Quanto ao nível sérico da transaminase glutâmico oxalacética (TGO) obteve-sevalores variando entre 5mg/dL a 70mg/dL com uma média de 28,952 mg/dL e umdesvio padrão de 11,437.(TAB. 1) Das 80 crianças do total, nove (11,25%) estavamcom seus valores acima do limite superior da normalidade para a faixa etáriacorrespondente.Quanto ao nível sérico da transaminase glutâmico pirúvica (TGP) os valoresvariaram de 6mg/dL a 61mg/dL com uma média de 20,673 mg/dL e um desvio padrãode 12,901. (TAB. 1) Sete crianças (8,75%) estavam com seus valores acima do limitesuperior da normalidade para a faixa etária correspondente.

Em relação ao nível sérico de amilase, também nas 80 crianças nas quais o examefoi realizado, os valores variaram de 15mg/dL a 356mg/dL, com uma média de72,795mg/dL. O desvio padrão observado foi de 42,708. (TAB. 1) Apenas uma(1,25%) estava com seu valor acima do limite superior da normalidade para a faixaetária correspondente.Finalmente, quanto aos valores séricos de glicose, no mesmo grupo de crianças doestudo, verificou-se que estavam compreendidos entre 51mg/dL a 111mg/dL com umamédia de 79,652mg/dL e um desvio padrão de 12,69.(TAB. 1) Três crianças (3,75%)tiveram seus valores abaixo ou acima da faixa de normalidade.Tabela 1 – Determinações bioquímicas e hematológicas, com respectivosvalores máximos e mínimos, médias e desvio padrão em 80 crianças cominfecção pelo HIV submetidas a tratamento antiretroviral, no HIJG,Florianópolis, Santa Catarina, de março a dezembro de 2004.ParâmetrosHb TGO TGP TOT TGL AML GLI(g/dL) (mg/dL) (mg/dL) (mg/dL) (mg/dL) (U/L) (mg/dL)Média 11,697 28,952 20,673 149,842 75,912 72,795 79,652DP 1,0681 11,437 12,901 40,33201 39,401 42,708 12,69Máx. e Mín. 9,1-14,2 5-70 6-61 68-299 34-275 15-356 51-111M, Média; DP, Desvio Padrão; TOT, Colesterol Total; TGL, Triglicerídeos; AML, Amilase; GLI, Glicose4.4 Relação dos Valores Bioquímicos com o Esquema ARV:4.4.1 Comparação entre o Grupo com IP e o Grupo com ITRNN:Fez-se em seguida, uma comparação dos valores bioquímicos entre as crianças queusavam TARV tríplice contendo IP com as que usavam ITRNN.A média dos valores de colesterol total naqueles em TARV tríplice contendo IP foide 160,757 mg/dL com desvio padrão de 46,3236 enquanto que nas crianças comTARV tríplice com ITRNN a média ficou em 154,862 mg/dL com desvio padrão de

44,6168. Esta comparação não demonstrou significância estatística (p = 0,6616).(TAB.2)Quanto à média dos valores de triglicerídeos naqueles em TARV tríplice contendoIP o resultado obtido foi de 99,0676mg/dL com desvio padrão de 201,205 enquanto quenas crianças com TARV tríplice com ITRNN a média dos valores de triglicerídeosficou em 74,2221mg/dL com desvio padrão de 32,2083. Esta comparação nãodemonstrou significância estatística (p = 0,4216).(TAB.2)Os valores de TGO e TGP nas crianças com TARV contendo IP ficaram com umamédia respectiva de 29,2232mg/dL e 20,9449mg/dL com desvio padrão de 11,933 paraos valores de TGO e de 14,8856 o desvio padrão para os valores de TGP. O valormédio de TGO para os pacientes em uso de TARV com ITRNN ficou em31,4488mg/dL com desvio padrão de 12,0961 e o valor médio de TGP obtido foi de22,9965 com desvio padrão de 13,8868. Também não apresentou diferença estatísticasignificativa (p TGO = 0,5241 e p TGP = 0,6317) entre os valores de TGO e TGP nospacientes em uso de TARV contendo IP ou ITRNN. (TAB.2)No que se refere aos valores médios de amilase nos pacientes em uso de TARVcontendo IP o resultado obtido foi de 72,3087 U/L com 61,323 de desvio padrão. Nospacientes que usaram TARV com ITRNN o valor médio obtido foi de 70,4249 U/Lcom desvio padrão de 71,5448. Também não demonstrou diferença estatísticasignificativa (p = 0,9221) comparando os dois grupos.(TAB.2)O valor médio da glicemia nos paciente com TARV contendo IP foi de79,4447mg/dL com desvio padrão de 12,4665 enquanto que nos pacientes em uso deTARV com ITRNN a média foi de 80,5032mg/dL com 10,5686 de desvio padrão.Nos pacientes em que se fez a comparação de média de valores com TARVcontendo IP ou contendo ITRNN não foi observada nenhuma significância estatística(p= 0,7604). (TAB.2)

Tabela 2 – Média de valores bioquímicos comparativos entre o grupo decrianças com infecção pelo HIV em TARV contendo IP ou ITRNN, noHIJG, Florianópolis, Santa Catarina, de março a dezembro de 2004.Grupo de TratamentoIPITRNNParâmetros N. Média Variância N. Média Variância Valor de pColesterol Total (mg/dL) 30 160,757 2145,87 19 154,862 1990,65 0,6616Triglicerídeos(mg/dL) 30 99,0676 40483,3 19 74,2221 1037,37 0,4216TGO (mg/dL) 30 29,2232 142,395 19 31,4788 146,316 0,5241TGP (mg/dL) 30 20,9449 221,582 19 22,9965 192,842 0,6317Amilase (U/L) 30 72,3087 3760,51 19 70,4249 5118,65 0,9221Glicemia (mg/dL) 30 79,4447 155,413 19 80,5032 111,696 0,76044.4.2 Comparação entre o Grupo com IP no Esquema e o Grupo sem IP:Inicialmente quanto à média de valores séricos de colesterol total com o uso deTARV com IP o resultado obtido foi de 160,757mg/dL com desvio padrão de 46,6236enquanto nos pacientes que não usaram o IP o valor ficou em 145,461mg/dL e 38,7756de desvio padrão não havendo entre estes diferença estatística significativa (p =0,1147).(TAB.3)Os valores médios de triglicerídeos com IP foram de 99,0676mg/dL com 201,205de desvio padrão. A média de valores sem o IP foi de 68,2898mg/dL com 39,4296 dedesvio padrão. Não houve nesta comparação uma diferença estatística significativa (p =0,2910). (TAB.3)Quanto aos valores de TGO e TGP, os valores médios com o a TARV contendo IPforam 29,2232mg/dL e 20,9449mg/dL com o desvio padrão de 11,933 e 14,8856 ,respectivamente. Nos que usaram a TARV sem o IP os valores foram 29,1164mg/dL e20,7645mg/dL com 11,2185 e 11,6198 de desvio padrão respectivamente para o TGO eo TGP. Novamente, não houve diferença estatística significativa. (p TGO = 0,96782 ep TGP = 0,9517). (TAB.3)

Os valores médios de amilase com TARV com IP foram de 72,3087 U/L com desviopadrão de 61,323, enquanto que aqueles com TARV sem o IP foram de 70,8187 U/Lcom 48,1898 de desvio padrão. Neste grupo comparativo também não houve diferençaestatística significativa (p =0,9037).(TAB.3)Apresentou-se por último os valores de glicemia nos pacientes em uso de TARVcom IP e cuja média de valores ficou em 79,4447mg/dL e 12,4665 de desvio padrão.Os valores de média para os que não faziam uso de TARV sem o IP foram de79,1811mg/dL com desvio padrão calculado em 12,4868. Este grupo não demonstroutambém ter uma diferença estatística significativa (p =0,9270) (TAB.3)Tabela 3 – Média de valores bioquímicos comparativos entre o grupo decrianças com infecção pelo HIV em TARV com ou sem IP, no HIJGFlorianópolis, Santa Catarina, de março a dezembro de 2004.Grupo de TratamentoCom IPSem IPParâmetros N. Média Variância N. Média Variância Valor de pColesterol Total (mg/dL) 30 160,757 2145,87 51 145,461 1503,55 0,1147Triglicerídeos(mg/dL) 30 99,0676 40483,3 51 68,2898 1554,69 0,2910TGO (mg/dL) 30 29,2232 142,395 51 29,1164 125,855 0,9678TGP (mg/dL) 30 20,9449 221,582 51 20,7645 135,02 0,9517Amilase (U/L) 30 72,3087 3760,51 51 70,8187 2322,25 0,9037Glicemia (mg/dL) 30 79,4447 155,413 51 79,1811 155,921 0,92704.4.3 Comparação dos parâmetros Bioquímicos entre os Grupos com TARV contendoou não Estavudina (d4T):A média de valores dos níveis séricos de colesterol total dos pacientes com TARVcom a presença de d4T (Estavudina) que foi de 160,008mg/dL com 45,117 de desviopadrão. Já os que não usaram d4T em sua TARV obtiveram 149,442mg/dL de média

com desvio padrão de 36,6535. O resultado comparativo não obteve diferençaestatística significativa (p =0,4005).(TAB.4)O valor médio do nível sérico de triglicerídeos nos pacientes em uso de d4T foi de89,5381mg/dL com desvio padrão obtido de 35,9919. Já os que não usavam o d4Tobtiveram de média o valor de 76,5898mg/dL com 32,0349 de desvio padrão. Tambémnão mostrou diferença estatística significativa (p =0,2102).(TAB.4)Quanto aos valores médios de enzimas hepáticas, a saber, TGO e TGP, obteve-se asseguintes médias de valores: 30,8165mg/dL e 22,8868mg/dL respectivamente. Odesvio padrão calculado foi de 11,8185 para TGO e 14,7591 para o TGP. Estes doisgrupos também não demonstraram diferença estatística significativa (p TGO = 0,6066 e pTGP = 0,3890).(TAB.4)Tabela 4 – Média de valores bioquímicos comparativos entre o grupo decrianças com infecção pelo HIV em TARV com ou sem Estavudina (d4T)no HIJG Florianópolis, Santa Catarina, de março a dezembro de 2004.Grupo de TratamentoCom d4TSem d4TParâmetros N. Média Variância N. Média Variância Valor de pColesterol Total (mg/dL) 32 160,008 2035,54 18 149,442 1343,48 0,4005Triglicerídeos(mg/dL) 32 89,5371 1295,42 18 46,5898 1026,24 0,2402TGO (mg/dL) 32 30,8165 139,677 18 28,9072 187,154 0,6066TGP (mg/dL) 32 22,868 217,83 18 19,2221 175,82 0,3840Amilase (U/L) 32 70,2472 1059,76 18 80,3455 5037,55 0,4583Glicemia (mg/dL) 32 80,6735 145,613 18 80,9592 167,529 0,93784.4.4 Comparação dos parâmetros Bioquímicos entre os Grupos com TARV contendoou não Didanosina (ddI):Consideram-se agora os valores médios de colesterol total nos pacientes comTARV com o uso de ddI. O valor obtido foi 147,8319mg/dL com desvio padrão de

39,1726. As crianças que não usavam ddI obtiveram 152,75mg/dL como média devalores de colesterol total com um desvio padrão de 42,3633. Não houve uma diferençaestatística significativa no referido grupo comparativo (p = 0,5942).(TAB.5)Os valores médios de triglicerídeos obtidos foram 63,01mg/dL para o grupo depacientes que fazia uso de ddI enquanto que o grupo que não o fazia obteve80,41mg/dL como média. O desvio padrão do primeiro grupo ficou estabelecido emcálculo com 23,6406 e no segundo grupo, os que não usavam ddI em sua TARV, odesvio padrão foi 51,7946. Neste grupo houve uma diferença estatística significativa(p= 0,0461).(TAB.5)No que se refere aos valores de TGO e TGP para os usuários de ddI em sua TARV,os valores respectivos ficaram em 29,46mg/dL com 11,4163 de desvio padrão para oTGO e de 19,77mg/dL com desvio padrão de 11,9757. Naqueles que não utilizavam oddI os valores encontrados foram 28,23mg/dL com 11,6207 de desvio padrão e22,02mg/dL com 14,1365 de desvio padrão. Também não foi encontrada nenhumadiferença estatística significativa ( p TGO = 0,6468 e p TGP = 0,4458). (TAB.5)Nos valores médios de amilase, os pacientes que usavam ddI apresentaram umamédia de 75,68 U/L com 48,8902 de desvio padrão enquanto o grupo não usuário deddI em sua TARV obteve uma média de 68,86 U/L com 31,7440 de desvio padrão. Nãohouve diferença estatística significativa ( p =0,4837). (TAB.5)Quanto ao valor médio de glicemia sangüínea, os valores para as crianças quetinham o ddI como parte integrante da TARV, o resultado obtido foi de 79,51mg /dLcom 12,1579 de desvio padrão. Já o grupo seguinte, sem o ddI na composição daTARV teve 79,84mg/dl de média de glicemia sangüínea e desvio padrão de 13,5990. Ogrupo não apresentou diferença estatística significativa (p = 0,9086). (TAB.5)

Tabela 5 – Média de valores bioquímicos comparativos entre o grupo decrianças com infecção pelo HIV em TARV com ou sem Didanosina (ddI)no HIJG Florianópolis, Santa Catarina, de março a dezembro de 2004.Grupo de TratamentoCom ddISem ddIParâmetros N. Média Variância N. Média Variância Valor de pColesterol Total (mg/dL) 47 147,83 1534,49 33 152,75 1794,65 0,5942Triglicerídeos(mg/dL) 47 63,01 558,88 33 80,41 2682,68 0,0461*TGO (mg/dL) 47 29,46 130,33 33 28,23 135,04 0,6468TGP (mg/dL) 47 19,77 143,41 33 22,02 199,84 0,4458Amilase (U/L) 47 75,68 2390,25 33 68,86 1007,68 0,4837Glicemia (mg/dL) 47 79,51 147,81 33 79,84 184,93 0,90864.4.5 Comparação dos Níveis de Hemoglobina entre os Grupos com TARV contendoou não Zidovudina (AZT):No que se refere aos valores médios de hemoglobina nos pacientes que faziam usode AZT na formulação da TARV a média obtida foi 11,4981g/dL com desvio padrão de1,0631. O grupo que não utilizou o AZT obteve 11,9567g/dL como média dehemoglobina e desvio padrão de 1,0338. Não houve diferença estatística significativano referido grupo estudado (p = 0,0574).(TAB.6) Quanto aos valores relacionados aouso ou não de AZT com os parâmetros bioquímicos de Colesterol total e triglicerídeosfoi percebido que com o uso de AZT o valor médio de colesterol total ficou em140,70mg/dL com desvio padrão de 31,1746 e sem o uso do mesmo o valor foi a161,26mg/dL com desvio padrão calculado em 46,47023. O valor de p encontrado foide 0,017580, sendo estatisticamente significante. (p

Tabela 6 – Média de valores bioquímicos e hematológicos comparativosentre o grupo de crianças com infecção pelo HIV em TARV com ou semZidovudina (AZT) no HIJG Florianópolis, Santa Catarina, de março adezembro de 2004.Grupo de TratamentoCom AZTSem AZTParâmetros N. Média Variância N. Média Variância Valor de pColesterol Total (mg/dL) 44 140,7001 971,9 36 161,826 2159 0,0175*Triglicerídeos(mg/dL) 44 66,98 1691 36 89,938 1159 0,0066*TGO (mg/dL) 44 28,651 104,7 36 29,625 165,4 0,7956TGP (mg/dL) 44 19,335 122,9 36 29,434 214,8 0,7946Amilase (U/L) 44 73,019 672,1 36 75,522 3270 0,2848Glicemia (mg/dL) 44 80,645 153,2 36 78,455 172,9 0,4461Hemoglobina (g/dL) 44 11,4988 1,1302 36 11,9567 1,0688 0,0565* p < 0,054.5 Avaliação da TARV como Fator de Risco para Alterações Metabólicas eHematológica:4.5.1 Alterações dos Níveis de Hemoglobina com a Utilização de Zidovudina (AZT):Dos 44 pacientes que fazem uso de AZT, 18 (40,91%) deles apresentaram alteraçãodo valor de hemoglobina enquanto que 26 (59,09%) não demonstravam a alteração.Dos 30 pacientes com anemia, ou alteração do valor, 18 (60%) faziam uso de AZT e 12(40%) não faziam uso de uma TARV com AZT. O valor de Odds Ratio (OR) = 1,38,com Intervalo de Confiança (IC) = 95%, variando de 0,5 a 3,84. Não apresentoudiferença estatística significativa (p=0,64) nem uma maior chance para baixos níveis dehemoglobina nas crianças que faziam uso do AZT.(TAB.7)

Tabela 7 – Relação entre Níveis Baixos de Hemoglobina com a Utilizaçãode Zidovudina (AZT) entre crianças infectadas pelo HIV no HIJGFlorianópolis, Santa Catarina, de março a dezembro de 2004.Esquema TARV Nível de Hemoglobina TotalBaixo Normalc/ AZT 18 26 44s/ AZT 12 24 36Total 30 50 80OR=1,38 (Intervalo de confiança 95% = 0,5 – 3,84) p=0,644.5.2 Alterações dos Níveis de Colesterol Total com Utilização de Estavudina (d4T) eInibidores de Protease (IP):Fez-se uma comparação entre o número de crianças infectadas pelo HIVusando TARV com d4T ou IP e com alteração ou não do valor de colesterol total comcrianças que não fazem uso do esquema com d4T ou IP. Das 35 crianças em uso ded4T, sete (20%) apresentaram um valor de colesterol total acima do limite danormalidade para a faixa etária. Das 45 crianças que não usavam d4T 44 (97,78%)delas não apresentava valor de colesterol total elevado. O Odds Ratio (OR) calculadofoi de 11, IC = 95% de 1,23 a 250,9, sendo, portanto uma chance 11 vezes maior de umpaciente apresentar alteração no colesterol total usando uma TARV com d4T.Entre as crianças infectadas pelo HIV e em uso de TARV contendo IP, ou seja, 30crianças, seis (20%) delas apresentaram alterações nos valores de colesterol total e 24(80%) permaneceram dentro da faixa considerada normal. As crianças infectadas peloHIV e que não faziam uso da TARV contendo IP totalizaram um número de 50crianças. Destas, cinco (10%) apresentavam alterações do valor de colesterol total.Outras 45 crianças (90%) não apresentavam uma elevação da taxa de colesterol total. OOR calculado foi de 2,25, IC = 95%, variando de 0,53 – 9,7. O valor de p obtido foi0,3564 - valor corrigido por YATES. Portanto, o valor sérico de colesterol nas criançasinfectadas pelo HIV que faziam uso de IP não tiveram diferença estatística significativaem relação àquelas que não faziam uso da droga em uma TARV.

Tabela 8 – Comparação entre Níveis Elevados de Colesterol Total com aUtilização de Estavudina (d4T) e Inibidores de Protease e, sem os mesmos,entre crianças infectadas pelo HIV no HIJG Florianópolis, Santa Catarina,de março a dezembro de 2004.Esquema TARV Nível de Colesterol Total TotalAlto Normalc/ d4T 7 28 35s/ d4T 1 44 45c/ IP 6 24 30s/ IP 5 45 50OR d4T =11 (Intervalo de confiança 95% = 1,23 – 250,9) p=0,02421OR IP =2,25 (Intervalo de confiança 95% = 0,53 – 9,7) p=0,3564corrigido YATEScorrigido YATES4.5.3 Alterações dos Níveis de Triglicerídeo com Utilização de Estavudina (d4T) eInibidores de Protease (IP):Fez-se uma comparação entre o número de crianças infectadas pelo HIV usandoTARV com d4T ou IP e com alteração ou não do valor de triglicerídeos com criançasque não fazem uso do esquema com d4T ou IP. Das 32 crianças em uso de d4T, 15(46,875%) apresentaram um valor de triglicerídeos acima do limite da normalidadepara a faixa etária. Das 48 crianças que não usavam d4T 33 (97,78%) delas nãoapresentava valor de triglicerídeo elevado. O Odds Ratio (OR) calculado foi de 1,94com Intervalo de Confiança (IC) = 95%, sendo, portanto uma chance quase duas vezesmaior de um paciente apresentar alteração no triglicerídeo usando uma TARV comd4T.Entre as crianças infectadas pelo HIV e em uso de TARV contendo IP, ou seja, 30crianças, 16 (53,33%) delas apresentaram alterações nos valores de triglicerídeos e 14(46,67%) permaneceram dentro da faixa considerada normal. As crianças infectadaspelo HIV e que não faziam uso da TARV contendo IP totalizaram um número de 50crianças. Destas, 14 (28%) apresentavam alterações do valor de triglicerídeos. Outras36 crianças (72%) não apresentavam uma elevação da taxa de triglicerídeos. O ORcalculado foi de 2,94, IC = 95% de 1,03 – 8,48. O valor de p obtido foi 0,0426481.

Tabela 9 – Comparação entre Níveis Elevados de Triglicerídeo com aUtilização de Estavudina (d4T) e Inibidores de Protease e, sem os mesmos,entre crianças infectadas pelo HIV no HIJG Florianópolis, Santa Catarina,de março a dezembro de 2004.Esquema TARV Nível de Triglicerídeos TotalAlto Normalc/ d4T 15 17 32s/ d4T 15 33 48c/ IP 16 14 30s/ IP 14 36 50OR d4T =1,94 (Intervalo de confiança 95% = 1,7 – 5,44) p=0,23859OR IP =2,94 (Intervalo de confiança 95% = 1,03 – 8,48) p=0,0426481*(*Estatisticamente significativo p

DISCUSSÃOUma vez não havendo uma cura definitiva para a infecção pelo HIV-1, a redução ouamenização dessa doença é realizada pelo uso de agentes antiretrovirais por um períodoindefinido de tempo. Durante este momento, a probabilidade de se desenvolver efeitosadversos ou tóxicos é relativamente alta, e as drogas antiretrovirais, usadas paraaumentar a sobrevida dos pacientes infectados pelo HIV, estão fortemente associadas aefeitos adversos a curto e longo prazo 22 .A TARV tem representado uma grande influência entre os efeitos adversos relativostanto a adultos quanto a população pediátrica. Aqueles efeitos comuns, porém não tãoofensivos, como a diarréia, náusea e pirose, podem ser transitórios, como podempersistir durante todo o tratamento com a TARV 13 .Efeitos adversos graves, porém não tão comuns, fazem uma associação do AZTcom níveis baixos de hemoglobina. A Estavudina (d4T) é associada com maiorfreqüência à neuropatia periférica como também a hepatotoxicidade. Já os inibidores deproteases são relatados em literatura causando efeitos como retinopatia, rash cutâneo,cefaléia, citando apenas alguns deles. Há muito mais efeitos adversos que merecematenção. Muitos destes efeitos, como acidose lática, esteatose hepática,hepatotoxicidade, são citados em inúmeras literaturas e não são de somenosimportância 14 .Entre as associações dos efeitos adversos com as drogas da TARV, os inibidores deprotease (IP) tem sido freqüentemente associados a distúrbios do metabolismo daglicose. Isto tem ocorrido principalmente em pacientes adultos infectados pelo HIV etratados com TARV contendo IP 15 . Em 1997 o órgão norte-americano Food and DrugAdministration (FDA) publicou um artigo fazendo uma associação entre a TARVcontendo IP e a Diabetes 23 . Entretanto, outra literatura descreve que a resistência àinsulina pode estar associada pela própria infecção pelo HIV e não exclusivamente aouso de uma TARV contendo um inibidor de protease 16 .O mecanismo de resistência à insulina nos pacientes infectados pelo HIV e tratadoscom HAART não é plenamente compreendido e pode ter origem de múltiplos fatores 17 .

Embora haja casos de desenvolvimento de Diabetes Mellitus Insulino-Resistentes emtais pacientes, as conseqüências em longo prazo de diminuição do grau de resistênciainsulínica são ainda desconhecidas 23 . Existem também vários relatos em que se fazassociação entre má distribuição de gordura em crianças com infecção pelo HIV comresistência à insulina. Porém, a presença de muitas variáveis misturadas, oucombinadas, impedem uma ligação definitiva entre essas duas condições 18 .Não foram percebidas neste trabalho alterações de glicose sangüínea, cuja médiageral de glicose ficou em 79,65mg/dL. Quanto à elucidação comparando os pacientescom uso de TARV contendo IP das que não continham, também não foi percebidoresultado estatístico significativo (p= 0,9270). Também comparando a glicemia entre ascrianças que usaram IP daquelas que usavam ITRNN na formulação da TARV não foiverificada significância estatística (p= 0,7604).Quanto às alterações no metabolismo de lipídeos (colesterol e triglicerídeos) umagrande quantidade de artigos tem sido comumente relatada acerca de adultos infectadospelo HIV relacionando-os inclusive, com uma síndrome de lipodistrofia ou até deoutras anormalidades isoladas 17 . Mesmo com a disponibilidade da TARV, baixos níveisde HDL (High densidity lipoprotein cholesterol) e altos níveis de triglicerídeos temsido associados com a infecção pelo HIV 24 . Com o advento da terapia com Inibidor deProtease, a dislipidemia se tornou mais prevalente e mais pronunciada; muitospacientes têm demonstrado um aumento substancial, tanto no LDL (Low densiditylipoprotein cholesterol) como no valor médio de triglicerídeos 17 .Também há desordens no metabolismo de lipídeos relatados em crianças eadolescentes infectados pelo HIV, porém com literatura científica publicada muito maisraramente do que as pesquisas em adultos. Muito estudos cruzados demonstraramelevação dos níveis de colesterol nas crianças infectadas pelo HIV. E assim como emadultos, a TARV contendo IP, também revelou um aumento na média de valores.Muller et al. em seu estudo utilizou monoterapia com RTV (Ritonavir) por 12 semanasem 48 crianças (compreendidos entre seis meses a 14 anos) demonstrando um aumentosignificativo do nível sérico de colesterol de 124 a 184 mg/dL 18 . Cheseaux et al. 25publicou os resultados de uma revisão retrospectiva dos níveis lipídicos em 66 criançassuíças antes e depois da adição da terapia com IP em um esquema contendo duas

drogas da classe dos ITRN. Vinte e nove crianças foram tratadas com Ritonavir (RTV)e 37 com Nelfinavir (NFV). Embora ambos os grupos mostraram aumentossignificativos no colesterol total após a terapia com IP, o grupo do RTV teve umaumento maior dos valores de colesterol total que no grupo com Nelfinavir. Ademais, ogrupo com RTV, e não o grupo com NFV, teve um aumento significante nos valoresmédios de triglicerídeos 17 .O manuseio dos distúrbios de lipídeo em adultos infectados pelo HIV tem seprovado difícil. E não existem dados publicados que a respeito de um tratamento decrianças com infecção pelo HIV com hiperlipidemia. O órgão The CardiovascularSubcommittee of the AIDS Clinical Trial Group (ACTG) sugeriu um acompanhamentopelo Programa Nacional de Educação em Colesterol com diretrizes para avaliação etratamento da dislipidemia em pacientes infectados pelo HIV 26,27 .No presente estudo o valor médio do nível sérico do colesterol ficou em 149,842mg/dL variando de 68 a 299 mg/dL, sendo que, das 80 crianças do total, 11 (13,75%)estavam com os valores de colesterol total acima do considerado normal para faixaetária correspondente. Da mesma forma, o valor médio do nível sérico de triglicerídeosficou em 75,912mg/dL com valores compreendidos entre 34 e 275 mg/dL. Trinta(37,5%) do total de 80 crianças mantiveram os valores de triglicerídeos acima doconsiderado normal para faixa etária correspondente.Entre os valores de triglicerídeos e colesterol total de crianças infectadas com HIV eem uso de TARV com IP comparados com TARV contendo ITRNN não havendodiferença estatística significativa para o nível médio de colesterol (p= 0,6616), comotambém não havia diferença estatística significativa para triglicerídeo (p= 0,4216). Nogrupo comparativo de crianças infectadas pelo HIV fazendo uso de TARV contendo IPe não o contendo também não mostrou diferença estatística significativa com os valoresde p= 0,1147 e p= 0,2910. A literatura associa com certa freqüência o uso de IP comalteração no nível sérico de colesterol total e principalmente, triglicerídeos. Nãoobstante, em uma comparação entre os valores elevados ou normais de colesterol total etriglicerídeos com o uso ou não de TARV contendo IP, percebeu-se que das 30 criançasque usavam o IP, seis (20%) apresentavam valores de colesterol total acima doconsiderado normal para faixa etária. E das 50 crianças que não faziam uso do IP no

esquema ARV cinco (10%) estavam com seus valores elevados. (p= 0,3564) Nestecaso, a chance de uma criança infectada pelo HIV ter um valor elevado de colesteroltotal para sua faixa etária fazendo uso de IP é de 2,25 vezes maior do que nas criançasque não usavam IP. Quanto ao nível sérico de triglicerídeos, 16 crianças (53,33%) das30 que usavam o IP apresentavam níveis elevados de triglicerídeos. Enquanto que das50 crianças que não usavam o IP em sua formulação da TARV, 14 (28%) apresentavamseus valores elevados em relação ao considerado normal para a faixa etária. Portanto, achance de uma criança infectada pelo HIV de apresentar níveis elevados detriglicerídeos usando o IP é de 11 vezes maior do que nas crianças que não contém o IPem sua formulação terapêutica.Os Inibidores de Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos (ITRN) previnemo prolongamento e a reprodução viral, ou replicação. Estas drogas são trifosforiladasintracelularmente para se tornarem nucleotídeos e então são incorporadas as cadeias deDNA viral, pela enzima transcriptase reversa. Sua presença na célula pára a transcrição.Infelizmente estas drogas podem funcionar como substratos para outras enzimas comcapacidade de formação do DNA, incluindo a DNA-polimerase, única enzimaenvolvida na replicação mitocondrial. Artigos recentes têm descrito uma interrupção dafunção mitocondrial com subseqüentes efeitos adversos, desde o acido láctico, nãopesquisada no estudo, incluindo esteatose hepática e hepatotoxicidade 5 .Transaminases e hepatotoxicidade são associadas com muitos dos agentes ARV,embora inicialmente o foco se mantenha nos Inibidores de Protease (IP). Em um estudoprospectivo de coorte, 30% dos pacientes que iniciaram a TARV com RTV e apenas6% a 7% dos que iniciaram com outro IP que não o RTV, experimentaram umahepatotoxicidade severa, com aumentos dos níveis de TGO e TGP. A taxa dehepatotoxicidade associada com qualquer IP entre pacientes com infecção pela HepatiteC era 12%, duas vezes tanto quanto entre os pacientes sem a infecção pelo vírus daHepatite C. Um outro estudo, dirigido por Brinker and colleagues demonstrou que orisco de enzimas hepáticas elevadas em pacientes com Hepatite Crônica B ou C, erarespectivamente, 2,77 - ou 2,47 - maior do que o dobro depois de iniciar o esquemaARV contendo IP do que entre os pacientes sem evidência de hepatite viral. Nessecontexto, tem sido sugerido que o sucesso do tratamento em pacientes com Hepatite C e

também infectados pelo HIV pode facilitar a introdução de um IP na TARV 5 . Porém,neste estudo não foram verificadas alterações estatisticamente significantes nos valoresmédios de TGO e TGP comparando entre os que usavam o d4T dos que não usavam,(p TGO = 0,6066 p TGP =0,3840); dos que usavam ddI com os que não faziam uso desse edo grupo (p TGO = 0,6468 p TGP =0,4458); e os que usavam IP no esquema ARV com osque não usavam um inibidor de protease no esquema (p TGO = 0,9678 p TGP = 0,9517).Em 1998 foi registrada a primeira descrição de lipodistrofia em pacientes infectadospelo HIV. O aspecto clínico principal é perda de tecido adiposo em face, braços enádegas, acompanhados por acumulação de gordura no abdome, peito e coluna cervical(buffalo hump). A TARV com IP tem se mostrada fortemente relacionada com asíndrome de lipodistrofia, embora alguns ITRN, especialmente o d4T tem sidoamplamente associado com a lipodistrofia 5 . No grupo comparativo de colesterol total ede triglicerídeos nas crianças infectadas pelo HIV e em uso de TARV com Estavudina(d4T) e sem Estavudina também não demonstrou diferença estatística significativa. Ovalor de p = 0,4005.Já em um estudo suíço de prevalência dos efeitos adversos associados com TARVpotentes – estudo de coorte – mostrou diferença significativa entre os valores decolesterol total e de triglicerídeos no esquema TARV usando Estavudina (d4T) 19 o quenão foi percebido no presente estudo, como demonstraram os valores de p = 0,400581 ep = 0,2102.Os efeitos colaterais mais importantes do uso de didanosina (ddI) e descritosamplamente na literatura são a pancreatite, hiperamilasemia, neuropatia periférica,náuseas, diarréia e aumento do ácido úrico sérico. Em alguns estudos clínicoscontrolados foi observado que 9% dos pacientes com doses adequadas do ddIapresentam pancreatite. Em pacientes com história prévia de pancreatite de qualqueretiologia a incidência pode elevar-se a 30%. A neuropatia é mais comumente observadaem pacientes que utilizam altas doses do ddI, podendo acontecer em fases precoces dautilização. O ddl é metabolizado em hipoxantina no estômago e por isso a formulação éapresentada tamponada. Este tampão causa a maioria dos efeitos gastrointestinais comonáuseas, vômitos, desconforto abdominal e diarréia 28 . Entre os efeitos consideradosneste estudo o valor do nível sérico de amilase nas crianças em uso de ddI foram de

75,68U/L enquanto que naquelas em que não se utilizava o ddI na formulação daTARV o valor médio ficou em 68,86U/L não apresentando diferença estatísticasignificativa (p= 0,4837). O valor do nível sérico de triglicerídeos utilizando TARVcom didanosina (ddI) foi de 63,01 mg/dL e no grupo sem ddI ficou em 80,41 mg/dLcom valor de p= 0,0461, ou seja, agora com diferença estatística significativa. Já ovalor de colesterol total com ddI foi de 147,83 e sem o ddI foi de 152,75 com valor dep= 0,5942, não obtendo resultado estatístico significativo.As maiores toxicidades do composto Zidovudina (AZT) estão voltadas para osistema hematológico podendo haver: anemia, leucopenia e plaquetopenia. Observamseainda com menor freqüência a miopatia, neuropatia periférica, pancreatite, hepatite,náuseas, vômitos, cefaléia e diarréia. Muitos destes efeitos colaterais são dosedependentese também relacionados com a fase de evolução da infecção pelo HIV. Noinício da utilização do AZT, 1987/88, as doses empregadas eram mais elevadas, emtorno de 1.200mg, e nesta ocasião os efeitos colaterais eram mais freqüentes e maisgraves. O seu principal efeito colateral, anemia, pode ocorrer em 8 a 20% dos pacientesgerando por inúmeras vezes a necessidade de transfusão de glóbulos vermelhos,redução na dose utilizada ou até a suspensão definitiva. A neutropenia é usualmenterevertida com a redução da dose diária do AZT ou interrupção temporária da utilização.Em alguns casos pode ser necessária a utilização de fatores estimulantes degranulócitos ou granulócitos-macrófagos (GCSF ou GMCSF) 28 . Os resultados desteestudo trouxeram um valor médio de 11,98g/dL para as crianças que faziam uso doAZTT, enquanto que o grupo que não o fazia obteve 11,96g/dL, não significativoestatisticamente (p=0,0565). Já em uma análise de valores bioquímicos entre os gruposde crianças infectadas pelo HIV usando AZT comparadas com as que não usavam AZTos valores médios de colesterol total e de triglicerídeos foram de 140,7001 mg/dL e de66,98 mg/dL respectivamente para o primeiro grupo. Já as médias das que não usavamAZT foram de 161,826 mg/dL e de 89,938 mg/dL de colesterol e triglicerídeorespectivamente. O valor de p= 0,0175 demonstra que houve uma diferença estatísticasignificativa nas crianças que usaram AZT comparadas às que não usaram. Da mesmaforma, como valor de p= 0,0066 para o triglicerídeo demonstrou uma diferençaestatística significativa. Aquelas crianças, portanto, que não utilizaram o AZT no

esquema da TARV, obtiveram um valor médio maior do que as outras crianças queutilizaram o AZT. Sendo que de todas as 30 crianças com níveis elevados detriglicerídeos 14 (46,67%) faziam uso de AZT. Este, por certo, é um dado, um tanto,inesperado. Nenhuma literatura consultada faz associação, direta ou indiretamente entreo nível de triglicerídeos e o uso de AZT. E mesmo que porventura houvesse, seriaesperado um aumento dos níveis de triglicerídeos nos pacientes que usavam o AZT enão nas crianças que não o utilizavam.

CONCLUSÃODas oitenta crianças deste estudo trinta (37,5%) apresentaram níveis detriglicerídeos acima dos valores normais para a faixa etária correspondente. Em37,5% das crianças, os níveis de hemoglobina estavam abaixo do valor consideradonormal para suas respectivas idades.Não houve diferença estatística significativa para nenhum dos parâmetroslaboratoriais comparando os grupos com IP x ITRNN, os grupos com e sem IP eentre os grupos com e sem d4T.As crianças que utilizaram d4T tiveram uma chance 11 vezes maior deapresentar os níveis de triglicerídeos elevados do que aqueles que não usavam od4T.As crianças com TARV contendo IP apresentaram-se com uma chance 2,94vezes maior de ter níveis séricos de colesterol total elevados que aquelas sem usode IP.As crianças que não faziam uso de AZT apresentaram valores médios maioresde triglicerídeos e colesterol total do que nas crianças sem o AZT na TARVutilizada.As crianças que continham ddI em sua TARV obtiveram níveis detriglicerídeos menores do que as crianças que não o continham em sua formulação.

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