Fluconazol - Farmanguinhos - Fiocruz

FLUCONAZOLNome Genérico: fluconazolClasse Química: derivado triazólicoClasse Terapêutica: antifúngicoForma Farmacêutica e Apresentação: Fluconazol 100 mg em blistercom 10 cápsulasINDICAÇÕES• Candidíase oral, esofagiana• Candidíase vaginal aguda e recorrente e balanites por Candida,bem como profilaxia para reduzir a incidência de candidíasevaginal recorrente (3 ou mais episódios por ano).• Dermatomicoses, incluindo Tinea pedis, Tinea corporis, Tineacruris, Tinea unguium (onicomicoses) e infecções por Candida.• Criptococose• Outros usos: coccioidomicose, histoplasmose, candidíasemucocutanea, blastomicoose.Fluconazol é ainda utilizado emprofilaxia de infecções fúngicasem pacientes com infecção por HIV e outros pacientesimunocomprometidos, como em quimioterapia para tratamentode neoplasias, transplantados de medula óssea, ou outrospacientes transplantados em uso de imunossupressoresFLUCONAZOL • ANTIFÚNGICOCONTRA-INDICAÇÕESFluconazol é contra-indicado a pacientes com conhecida sensibilidade aofármaco, a compostos azólicos ou a qualquer componente da fórmula.A co-administração com terfenadina é contra-indicada a pacientesrecebendo doses múltiplas de fluconazol de 400 mg (por dia) ou mais, baseadaem um estudo de interação com doses múltiplas. A co-administração decisaprida é contra-indicada a pacientes recebendo fluconazol (vide“Interações Medicamentosas” - pág. 143).POSOLOGIAA dosagem e via de administração de fluconazol devem ser baseadas no tipoe na gravidade da infecção, considerando-se a função renal e a respostaterapêutica. A duração do tratamento depende dos parâmetros clínicos elaboratoriais de avaliação e, em muitos casos, havendo necessidade dedoses de manutenção, para se evitar recorrência da infecção.Farmanguinhos/Fiocruz141Memento TerapêuticoMiolo Memento14X21_2006_4.PMD 14129/6/2006, 15:17

FLUCONAZOLUso em adultos:— Candidíase da orofaringe e esofagiana: 200 mg como dose única noprimeiro dia seguindo-se 100 mg por dia durante 7 a 14 dias. Dependendo dagravidade da infecção a dose diária pode ser de 200 mg, com doses até de800 mg ao dia sendo empregadas. Manutenção com 100 mg a 200mg por diapode ser necessária em pacientes imunocomprometidos sem reconstituiçãoimunológica. Nestes pacientes o tratamento tópico é preferido.ANTIFÚNGICO • FLUCONAZOL— Candidiase vulvovaginal: 150 mg, como dose única. Em pacientes comhistória de infecção recorrente, uma dose oral de 150 mg pode ser dada de30/30 dias, ou ainda 100 mg a cada semana por 6 meses.— Meningite criptocócica: O tratamento alternativo em pacientes HIVpositivos com doença leve a moderada é o fluconazol 400 mg a 800 mg aodia por 10 a 12 semanas, seguido de tratamento de consolidação de 400mgVO 1 vez ao dia durante 8 semanas. Este deve ser seguido de tratamentode manutenção de 200mg/dia até a reconstituição imunológica com CD4>100 a 200 células/ mm 3 durante mais de 6 meses.O tratamento de escolha para quadro agudo costuma ser anfotericina B.— Coccidioidomicose: (meningite): 200 a 800 mg ao dia; 400 a 800 mg aodia em pacientes com AIDS.No caso de doença não-meníngea costuma-se usar a anfotericina B, excetono caso de doença leve.— Blastomicose e Histoplasmose: 800 mg ao dia. As drogas de escolha sãoanfotericina B e itraconazol.— Profilaxia de infecções fúngicas: 100 a 200 mg ao dia, ou 400 mguma vez por semana.— Dosagem pediátrica: 3 a 12 mg/kg/dia. Doses excedendo 600 mg aodia não são recomendadas.— Dosagem na insuficiência renal: redução da dosagem em 50% nos casosde clearance da creatinina inferior a 50 ml/min. Pacientes submetidos àdiálise regularmente: 100% da dose após cada diáliseFluconazol é administrado por via oral, ou por infusão venosa. Como aabsorção oral é rápida e quase completa, o uso venoso deve ser reservadoa pacientes com dificuldade de ingestão oral.Por via oral pode ser administrado independente do horário dos alimentosPRECAUÇÕES• Doença renal• Doença hepática• Hipersensibilidade a outros azóis• Fluconazol deve ser suspenso em casos de sinais e sintomas de lesãohepática, com monitoramento do paciente, especialmente em pacientescom infecção pelo HIV.Farmanguinhos/Fiocruz142Memento TerapêuticoMiolo Memento14X21_2006_4.PMD 14229/6/2006, 15:17

FLUCONAZOL• Fluconazol tem sido usado em crianças menores de 6 meses e inclusiveem neonatos, mas sua segurança ainda não está totalmente estabelecidanestes pacientesGRAVIDEZ E LACTAÇÃO: “categoria C” do FDA (vide pág. 10)Não há evidencia de danos ao feto, mas não há estudos controladosadequados sobre uso durante a gestaçãoÉ distribuído no leite materno em concentrações semelhantes às do plasmaEFEITOS ADVERSOS / REAÇÕES COLATERAISFluconazol geralmente é bem tolerado, mas há relatos de casos graves dehepatotoxicidade, (necrose, hepatite, colestase, insuficiência hepáticafulminante) incluindo mortes, em pacientes recebendo fluconazolNão há relatos de inibição da síntese de esteróides com o uso de fluconazol+ – 0Mais freqüentes menos freqüentes raros ou muito rarosSNC: tontura, sonolência, cefaléia, distúrbios psiquiátricos, delírio,convulsãoAD: dor abdominal, náuseas, vômitos, constipação, flatulência, perda deapetite, dor epigástrica, diarréia, icterícia, hepatotoxicidadeDERM: dermatite alérgica, reação alérgica, urticária, exantema, dermatiteesfoliativa, síndrome de Stevens-JohnsonHEMAT: trombocitopenia, anemia, leucopeniaOUTROS: febre medicamentosaFLUCONAZOL • ANTIFÚNGICOINTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS• 3 – Alprazolam: aumento das concentrações plasmáticas do alprazolam• 3 – Amitriptilina: aumento das concentrações plasmáticas do antidepressivo• 3 – Anticoagulantes orais: aumento da resposta hipoprotrombinêmica, comrisco de sangramentos• 1 – Astemizol: prolongamento do intervalo QT, com surgimento de arritmiascardíacas graves• 3 – Atorvastatina: aumento das concentrações plasmáticas da atorvastatina,com risco de rabdomiólise• 3 – Buspirona: aumento das concentrações plasmáticas de buspirona• 3 – Cafeína: aumento das concentrações plasmáticas da cafeína• 3 – Carbamazepina: aumento das concentrações da carbamazepina, compossibilidade de efeitos tóxicos• 3 – Celecoxib: aumento dos efeitos do antiinflamatório• 2 – Cisaprida: prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas• 3 – Ciclosporina: aumento das concentrações plasmáticas da ciclosporina• 3 – Diazepam: aumento das concentrações plasmáticas do diazepamFarmanguinhos/Fiocruz143Memento TerapêuticoMiolo Memento14X21_2006_4.PMD 14329/6/2006, 15:17

FLUCONAZOLANTIFÚNGICO • FLUCONAZOL• 3 – Felodipina: aumento das concentrações plasmáticas da felodipina• 2 – Fenitoina: redução acentuada da concentração plasmática do fluconazol• 3 – Fluvastatina: aumento das concentrações plasmáticas da fluvastatina,com risco de rabdomiólise• 3 – Losartan: redução das concentrações dos metabólitos ativos dolosartam, com possibilidade de redução de sua eficácia• 2 – Lovastatina: aumento das concentrações plasmáticas da lovastatinacom risco de rabdomiólise• 3 – Metadona: aumento das concentrações plasmáticas da metadona• 3 – Midazolam: aumento das concentrações plasmáticas do midazolam• 3 – Pravastatina: aumento das concentrações plasmáticas da pravastatina,com risco de rabdomiólise• 3 – Quinidina: aumento das concentrações plasmáticas da quinidina• 3 – Rifampicina: redução da concentração plasmática do fluconazol;redução da concentração plasmática da rifampicina• 2 – Sinvastatina: aumento das concentrações plasmáticas da simvastatina,com risco de rabdomiólise• 3-Sulfoniluréias: o fluconazol demonstrou prolongar a meia-vidaplasmática de sulfoniluréias orais. Deve ser considerada a possibilidade deepisódios de hipoglicemia.• 3 – Tacrolimus: aumento das concentrações plasmáticas do tacrolimus• 3-Teofilina: fluconazol reduz a taxa do clearance plasmático de teofilina.Pacientes que estejam recebendo altas doses de teofilina, ou que estejamsob risco elevado de toxicidade à teofilina, deverão ser observados quantoaos sinais de toxicidade.• 1 – Terfenadina: aumento do intervalo QT, com risco de arritmiascardíacas graves• 3 – Tolbutamida:aumento das concentrações plasmáticas da tolbutamida• 3 – Triazolam: aumento das concentrações plasmáticas do triazolam• 3-Zidovudina: Os pacientes recebendo esta combinação devem sermonitorados devido ao desenvolvimento de reações adversas relacionadasà zidovudina.SUPERDOSAGEMAs informações sobre superdosagem de fluconazol são limitadasA eliminação do fluconazol pode ser facilitada por hemodiáliseFARMACOLOGIA CLÍNICAFluconazol é ativo contra diversos fungos, incluindo leveduras edermatófitos.Resistência ao fluconazol pela Candida albicans pode ocorrer e outrascepas podem apresentar resistência intrínseca ao fluconazol. O usoprolongado ou intermitente em pacientes com HIV parece contribuir paraa resistência.Farmanguinhos/Fiocruz144Memento TerapêuticoMiolo Memento14X21_2006_4.PMD 14429/6/2006, 15:17

• Mecanismo de Ação:Fluconazol é usualmente fungistáticoFLUCONAZOLMecanismo de ação semelhante a outros imidazóis: interfere com atividadedo citocromo P450, reduzindo a síntese do ergosterol, principal esterol namembrana dos fungos; alteração da permeabilidade da membrana, comperda de elementos essenciais, como aminoácidos e potássio e dificuldadede utilização de moléculas precursoras do DNA, como purina e pirimidina• Farmacocinética:A farmacocinética do fluconazol é similar por administração oral ouendovenosa. Absorção rápida e quase completa por via oral, não havendoevidencia de metabolismo de primeira passagem. Pico plasmático em 1 a 2horas; 11 a 12% se ligam às proteínas; extensa distribuição nos tecidos efluidos orgânicos; atinge a saliva, escarro, unhas, pele, tecidos vaginais; aconcentração no líquido cefalorraquiano pode ser 50 a 94% do plasma;vida-média de 20 a 50 horas; eliminação pelos rinsFLUCONAZOL • ANTIFÚNGICOFarmanguinhos/Fiocruz145Memento TerapêuticoMiolo Memento14X21_2006_4.PMD 14529/6/2006, 15:17