produção pública de insulina - Farmanguinhos - Fiocruz
produção pública de insulina - Farmanguinhos - Fiocruz
produção pública de insulina - Farmanguinhos - Fiocruz
- No tags were found...
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
ca<strong>de</strong>rnos <strong>de</strong> farmanguinhos4produçãopública <strong>de</strong><strong>insulina</strong>Bárbara Ferreira1
Sumário1. Introdução 11.1 Epi<strong>de</strong>miologia 11.2. Natureza da doença/prevenção/tratamento 21.3. Histórico tecnológico 31.4 Produção <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> no Brasil 52. Negociações <strong>Farmanguinhos</strong>/Indar 83. Inovação tecnológica 104. Etapas 115. Complexo produtivo <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> humanarecombinante: laboratório <strong>de</strong> apoiotecnológico e planta <strong>de</strong> produção 136. Investimentos totais 147. Transferência <strong>de</strong> tecnologia 168. Importação e distribuição 178.1 Qualida<strong>de</strong> da <strong>insulina</strong> 198.2 Farmacovigilância 228.3 Inspeções da Anvisa 249. Regulação do mercado 2710. Dificulda<strong>de</strong>s e ameaças 3211. Perspectivas 35Notas 36PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
1. INTRODUÇÃO1.1 Epi<strong>de</strong>miologiaO diabetes mellitus (DM) é um grave problema <strong>de</strong> saú<strong>de</strong> pública mundial e causaimportante <strong>de</strong> morbida<strong>de</strong> e mortalida<strong>de</strong> em indivíduos <strong>de</strong> diferentes gruposetários e condições sociais. 1 O número <strong>de</strong> casos aumenta em todo o mundo: em2000 estimava-se existirem cerca <strong>de</strong> 171 milhões <strong>de</strong> diabéticos e que esse númeroaumentaria para 194 milhões em 2003 e 366 milhões em 2030. 2 Fatores comocrescimento e envelhecimento populacional, urbanização, aumento da obesida<strong>de</strong>e inativida<strong>de</strong> física contribuem para o agravamento <strong>de</strong>sse cenário. 3 King e col.,ao relacionarem o crescimento da população adulta com o aumento da prevalênciae do número <strong>de</strong> pessoas maiores <strong>de</strong> 20 anos com diabetes em vários países,mostraram que o crescimento previsto <strong>de</strong> 64% da população adulta acrescentariaem 35% a prevalência <strong>de</strong> diabetes, resultando em aumento <strong>de</strong> 122% dos indivíduosmaiores <strong>de</strong> 20 anos vivendo com a doença em 2025. A maior parte estáem países em <strong>de</strong>senvolvimento on<strong>de</strong> se observa uma maior projeção do número<strong>de</strong> casos, principalmente em grupos etários mais jovens. 3, 4O Brasil reflete o panorama mundial. No final da década <strong>de</strong> 80 a prevalência <strong>de</strong>DM na população adulta era estimada em 7,6%. Dados mais recentes, <strong>de</strong> estudorealizado em Ribeirão Preto na década <strong>de</strong> 90, mostram a elevação <strong>de</strong>ssa taxa para12,1%. 5 Esses dados se refletem nas taxas <strong>de</strong> mortalida<strong>de</strong> – embora subestimadas,<strong>de</strong>vido à não menção ao DM na <strong>de</strong>claração <strong>de</strong> óbito, por serem as complicações,particularmente as cardiovasculares, a causa da morte. 6 Adicionando-se a característica<strong>de</strong> abranger uma gran<strong>de</strong> faixa etária, sua natureza crônica e a gravida<strong>de</strong><strong>de</strong> suas complicações, tem-se um forte impacto nos problemas <strong>de</strong> saú<strong>de</strong> queafetam a qualida<strong>de</strong> <strong>de</strong> vida dos seus portadores. Esse impacto, medido pelo DALY(disability-adjusted-life-years) mostrou que no Brasil o diabetes mellitus (5.1%),as doenças isquêmicas do coração (5.0%) e as doenças cerebrovasculares (4.6%)englobaram 14,7% do total do DALY avaliado para o grupo <strong>de</strong> doenças não-transmissíveis,que incluiu gran<strong>de</strong>s grupos <strong>de</strong> doenças como cânceres, doenças respiratórias,doenças <strong>de</strong> pele, anomalias congênitas, entre outros. 7A doença é também um sério problema econômico. Em 2006 o po<strong>de</strong>r públicogastou R$ 47,6 milhões com internações <strong>de</strong>correntes do diabetes, além <strong>de</strong> outras<strong>de</strong>spesas como aposentadoria por invali<strong>de</strong>z <strong>de</strong>vido à amputação <strong>de</strong> membros,que gera um gasto <strong>de</strong> R$ 415 milhões por ano no país. 8A gravida<strong>de</strong> do problema levou o Ministério da Saú<strong>de</strong> a instituir em 2002 o ProgramaNacional <strong>de</strong> Assistência Farmacêutica para Hipertensão Arterial e diabetesmellitus com o objetivo <strong>de</strong> distribuir medicamentos, inclusive <strong>insulina</strong>, entrepacientes cadastrados na re<strong>de</strong> do SUS. 91
1.2. Natureza da doença/prevenção/tratamentoSão dois, os tipos <strong>de</strong> diabetes mais comuns: tipo 1 (DM1) e tipo 2 (DM2). O DM1atinge crianças e adolescentes e ainda não há medidas <strong>de</strong> prevenção antes doinício da doença. Quanto ao DM2, atinge principalmente a população entre 30e 69 anos, embora o quadro seja crescente em crianças, <strong>de</strong>vido à obesida<strong>de</strong> eao se<strong>de</strong>ntarismo infantil. 5, 9 Gran<strong>de</strong> parte <strong>de</strong>stes casos po<strong>de</strong>ria ser prevenidaevitando-se o excesso <strong>de</strong> peso e combatendo-se o se<strong>de</strong>ntarismo. 10A prevenção no início da doença (prevenção primária) e <strong>de</strong> suas complicações(prevenção secundária) é a melhor forma <strong>de</strong> minimizar os impactos sociais eeconômicos. Da mesma forma, o diagnóstico precoce po<strong>de</strong> evitar inúmerascomplicações, retardando os efeitos da doença e melhorando a qualida<strong>de</strong> <strong>de</strong> vidados pacientes. O primeiro passo talvez seja o rastreamento <strong>de</strong> casos potenciais e<strong>de</strong> novos casos propriamente ditos. Um bom exemplo foi a realização da campanhanacional <strong>de</strong> rastreamento na comunida<strong>de</strong> <strong>de</strong> usuários do Sistema Único <strong>de</strong>Saú<strong>de</strong> para <strong>de</strong>tecção do DM, conduzida entre março e abril <strong>de</strong> 2001 pelo Ministérioda Saú<strong>de</strong>. 11 Uma vez diagnosticados os novos casos e apontados os riscos<strong>de</strong> complicações, é necessária a aplicação <strong>de</strong> medidas educacionais efetivas. A8, 11informação é a melhor política <strong>de</strong> combate aos sintomas do diabetes.As estratégias <strong>de</strong> prevenção variam tanto quanto a diferença na fisiopatologiaexistente entre o DM1 e o DM2. A prevenção primária no DM1 é pouco estudada,mas alguns autores acreditam que o aleitamento materno e a introdução <strong>de</strong> leite<strong>de</strong> vaca apenas após os três primeiros meses <strong>de</strong> vida previnem o aparecimentoda doença. 12 Já no DM2 a prevenção <strong>de</strong> seu início está ligada ao tratamento <strong>de</strong> outraspatologias relacionadas com o diabetes, como a obesida<strong>de</strong>, a hipertensão arterial,a dispile<strong>de</strong>mia e a hiperinsulinemia. A prevenção secundária é comum aosdois tipos <strong>de</strong> DM e abrange um controle metabólico estrito por meio da manutençãodos padrões normais da glicemia, 13, 14 pois evitará as complicações vasculares<strong>de</strong>correntes da hiperglicemia, como a hipertensão arterial, os problemas cardiovasculares,as ulcerações nos pés e amputações, a retinopatia e a insuficiênciarenal. 15 O monitoramento glicêmico <strong>de</strong>ve estar inserido na rotina do paciente,principalmente quando tal controle envolve tratamento medicamentoso.Existem dois gran<strong>de</strong>s grupos <strong>de</strong> medicamentos utilizados no diabetes: os antidiabédicosorais e a insulinoterapia. Os antidiabéticos orais são utilizados no DM2 esua prescrição vai <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>r do grau <strong>de</strong> resistência à <strong>insulina</strong> e da produção <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>endógena pelo paciente, pois esses parâmetros caracterizam a fase evolutivada doença, normalmente dividida em quatro, e orientam o profissional <strong>de</strong> saú<strong>de</strong>quanto ao tratamento. 16, 17, 18, 19 Nas primeiras fases (1 e 2) emprega-se principalmentemonoterapia, enquanto nas fases mais avançadas (3 e 4) costuma ser necessárioassociar os agentes orais às injeções <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>, quando modificações no estilo<strong>de</strong> vida e comprimidos forem insuficientes para obter o controle glicêmico. 202 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
O tratamento insulínico estrito é comum aos pacientes com DM1, pela própriacaracterística da doença, <strong>de</strong> perda parcial ou total das células beta das ilhotas <strong>de</strong>Langerhans pancreáticas, que resulta na incapacida<strong>de</strong> progressiva <strong>de</strong> produzir<strong>insulina</strong>. Muitos tratamentos à base <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> estão disponíveis no mercado:<strong>insulina</strong>s humanas e seus análogos <strong>de</strong> ação rápida (regular, lispro, aspart, glulisina),intermediária (NPH, Detemir) ou prolongada (Ultralenta Protamina zíncica,Glargina); e ainda formulações <strong>de</strong> pré-misturas <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>s (<strong>insulina</strong>s bifásicas)que diminuem as múltiplas injeções diárias. 211.3. Histórico tecnológicoInúmeros avanços marcam a história do uso terapêutico da <strong>insulina</strong>, que teveinício com a purificação e a cristalização da proteína, passando por sua extraçãoa partir <strong>de</strong> pâncreas bovino e suíno e pela tecnologia do DNA recombinantepara produção <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> humana, até chegar aos análogos <strong>de</strong> proteína humanadisponíveis hoje no mercado. Po<strong>de</strong>mos <strong>de</strong>stacar como gran<strong>de</strong> salto tecnológico<strong>de</strong>ssa trajetória o <strong>de</strong>senvolvimento da proteína humana por engenharia genéticaou tecnologia <strong>de</strong> DNA recombinante, no final da década <strong>de</strong> 70, tornando obsoletaa extração <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> <strong>de</strong> origem animal. Essa inovação tecnológica teve gran<strong>de</strong>simplicações não só no processo produtivo do medicamento, com a obtenção daproteína utilizando microorganismos por meio <strong>de</strong> fermentação biológica, mastambém no seu uso terapêutico, uma vez que a técnica <strong>de</strong> biologia molecularabriu caminho para a criação das <strong>insulina</strong>s análogas por meio <strong>de</strong> mudançasestruturais na proteína nativa. Estudos objetivando novos métodos <strong>de</strong> produção<strong>de</strong> <strong>insulina</strong> avançam e já se encontra no estágio <strong>de</strong> ensaios clínicos a <strong>insulina</strong>humana obtida por meio <strong>de</strong> plantas geneticamente modificadas. 22A primeira versão do <strong>de</strong>senvolvimento <strong>de</strong> DNA recombinante <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> foi<strong>de</strong>senvolvida pela empresa <strong>de</strong> biotecnologia Genentech em colaboração comduas gran<strong>de</strong>s empresas farmacêuticas, a Eli-Lilly, americana, e a Novo-Nordisk,dinamarquesa, 23, 24 inovação protegida por patente <strong>de</strong>positada pela Genentech(EP0055945, 1982). Nos anos subsequentes muitas inovações foram feitas noprocesso <strong>de</strong> produção, com patentes <strong>de</strong>positadas pela Eli-Lilly e Novo-Nordisk. Aproteína humana foi rapidamente formulada para a versão contendo protamina,que aumenta o tempo <strong>de</strong> ação do medicamento (NPH - Neutral Protamine Hagedorn– <strong>insulina</strong> <strong>de</strong> ação intermediária), além da regular (R), tecnologia <strong>de</strong>senvolvidaprimariamente em 1950 pela Novo-Nordisk para a <strong>insulina</strong> animal. Essacorrida tecnológica foi acompanhada também pela empresa alemã Hoeschst,hoje conhecida como Sanofi-Aventis, que já colecionava histórias <strong>de</strong> sucesso naárea <strong>de</strong> diabetes: foi, ainda em 1936, o primeiro fabricante a modificar a forma<strong>de</strong> produção <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> animal, gerando <strong>insulina</strong> cristalina com melhor nível <strong>de</strong>pureza e maior tolerância e, em 1966, responsável pela humanização da <strong>insulina</strong>3
Paralelamente às inovações realizadas no próprio medicamento, a busca <strong>de</strong> novasformas <strong>de</strong> aplicação <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> foi intensificada no final da década <strong>de</strong> 80, comgran<strong>de</strong> ênfase na utilização <strong>de</strong> canetas injetoras <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> 33 e bombas <strong>de</strong> infusão.Além da forma <strong>de</strong> aplicação, outras vias <strong>de</strong> administração que não a subcutâneatêm sido estudadas, como as vias oral, bucal/sublingual, transdérmica, respiratóriae outras. Como resultado <strong>de</strong>sses estudos foi lançado em 2006, pela Pfizer, a <strong>insulina</strong>inalável, constituída por <strong>insulina</strong> em pó <strong>de</strong> ação rápida. No entanto, pela poucaa<strong>de</strong>são por parte dos diabéticos, não aten<strong>de</strong>ndo assim às expectativas da empresa,foi retirado do mercado em outubro <strong>de</strong> 2007. 34 Outro estudo em andamento,pela empresa Emisphere, trata <strong>de</strong> um spray oral, que permite que a <strong>insulina</strong> sejaabsorvida pela mucosa bucal e não passe pelo trato gastrintestinal. 351.4 Produção <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> no BrasilNo Brasil, a produção <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> animal teve início em 1978 com a empresabrasileira Biobrás e sua parceira na época, a Eli-Lilly, <strong>de</strong>tentora <strong>de</strong> 46% <strong>de</strong> suasações. A Biobrás fabricava a matéria–prima, fornecida à própria Lilly, e entre 1978e 1983 a Biobrás-Lilly absorvia 95% do mercado interno. Ao final <strong>de</strong> 1983 se <strong>de</strong>ua dissociação, quando a Biobrás, em busca <strong>de</strong> in<strong>de</strong>pendência <strong>de</strong> mercado, resolveuverticalizar a produção, transformando-se em empresa farmacêutica. Ao finalda década <strong>de</strong> 80 a empresa brasileira atingiu o equilíbrio financeiro e começoua <strong>de</strong>scentralizar seus investimentos, buscando novas tecnologias <strong>de</strong> produção.Assinou um acordo com a Fundação Universida<strong>de</strong> <strong>de</strong> Brasília para o <strong>de</strong>senvolvimentoconjunto <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> humana por engenharia genética, 36 o que culminouna aquisição <strong>de</strong> patentes no país, nos Estados Unidos, Canadá, Europa e Ásia. 37A comercialização do produto foi anunciada no início <strong>de</strong> 1999, mas não foi significativa,<strong>de</strong>vido à alta competitivida<strong>de</strong> promovida pela abertura comercial aocapital estrangeiro no início da década <strong>de</strong> 90, que favoreceu a instalação no paísdas multinacionais Lilly e Novo. A subsequente queda no preço da <strong>insulina</strong> ofertadonas licitações fe<strong>de</strong>rais por estas multinacionais culminou em duas açõesmovidas na Câmara <strong>de</strong> Comércio Exterior (CAMEX) pela Biobrás: a aplicação <strong>de</strong>direito anti-dumping contra a Novo Nordisk e o compromisso <strong>de</strong> preço contraa Eli Lilly sobre as importações <strong>de</strong> medicamentos contendo <strong>insulina</strong> realizadaspelas duas empresas. 38, 39 Sob forte concorrência <strong>de</strong>sleal, a Biobrás acabousendo adquirida por US$ 31 milhões pela empresa dinarmaquesa Novo Nordiskao final <strong>de</strong> 2001. 40 Com a aquisição pela Novo, as duas passaram a fazer parte <strong>de</strong>um mesmo grupo empresarial, o que ensejou que o CAMEX <strong>de</strong>cidisse suspen<strong>de</strong>rtodas as medidas anti-dumping. 41 A mudança no mercado foi tão somente o fimda existência do produtor nacional e a criação da sucessora Biomm, que reteveo laboratório <strong>de</strong> pesquisa, os 15 pesquisadores, além da patente <strong>de</strong> processo <strong>de</strong>5
uso do DNA recombinante, <strong>de</strong>dicando-se apenas às ativida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> pesquisa. 39Após a venda da Biobrás observa-se a elevação continuada dos preços praticadosnas licitações fe<strong>de</strong>rais e consequente oligopolização do mercado públicopelas multinacionais (Gráfico 1). 42No momento <strong>de</strong> sua criação, a Biomm comprometeu-se a não realizar ativida<strong>de</strong>sprodutivas por três anos, completados em <strong>de</strong>zembro <strong>de</strong> 2004. 43 Apesardo Conselho Administrativo <strong>de</strong> Defesa Econômica (CADE), em julho <strong>de</strong> 2003,ter aprovado a operação <strong>de</strong> venda e <strong>de</strong>cidido pela exclusão da cláusula <strong>de</strong> nãoconcorrência, até on<strong>de</strong> se sabe a Biomm não tem produzido em escala industrial.É <strong>de</strong> se notar que a Biobrás, antes <strong>de</strong> ser adquirida teria realizado o aumento<strong>de</strong> escala <strong>de</strong> produção <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>, mas não chegou a produzir <strong>insulina</strong> humanarecombinante em escala industrial, nem forneceu ao Ministério da Saú<strong>de</strong>. Por suavez, até agora, a Novo Nordisk também não o fez no Brasil.Esses episódios ressaltam, <strong>de</strong> um lado uma ativida<strong>de</strong> oligopolista, <strong>de</strong> outro, a fraquezado setor empresarial brasileiro ante as gran<strong>de</strong>s transnacionais, que, a <strong>de</strong>speito<strong>de</strong> receber incentivos governamentais, frequentemente acabam ven<strong>de</strong>ndosuas empresas exatamente para aquelas que inviabilizam sua manutenção. Defato, em conhecido episódio recente envolvendo compras do Ministério da Saú<strong>de</strong>,foram i<strong>de</strong>ntificados “vampiros”, intermediários que agiam manipulando paraempresas internacionais as aquisições a serem feitas; entre os produtos manipuladosestava a <strong>insulina</strong> da Novo Nordisk. Por essa razão a auditoria da ControladoriaGeral da União (CGU) solicitou ao Ministério o rompimento do contratocom a empresa Novo para compra <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>. No relatório, os auditores acusama empresa <strong>de</strong> oligopólio por ter adquirido o controle acionário da Biobrás. 44Em 2007 o governo fe<strong>de</strong>ral lançou a política nacional que prevê um investimento<strong>de</strong> R$ 10 bilhões em biotecnologia, que será direcionada para quatro áreas:saú<strong>de</strong> humana, agropecuária, indústria e meio ambiente. O plano é colocar oBrasil entre os países lí<strong>de</strong>res em biotecnologia daqui a alguns anos e tentarreverter esse quadro.6 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
Gráfico 1:grafico 1Variação <strong>de</strong> preço no mercado públicobrasileiro <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> 1995-2005US$ 10,00US$ 9,00US$ 8,00US$ 7,00US$ 6,00US$ 5,00US$ 4,00US$ 3,00US$ 2,00US$ 1,00R$ 20,00R$ 18,00R$ 16,00R$ 14,00R$ 12,00R$ 10,00R$ 8,00R$ 6,00R$ 4,00R$ 2,001995 1996 1997 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005Venda da Biobrásà Novo NordiskAnimalUS $HumanaUS $AnimalR$HumanaR$Fonte: Banco <strong>de</strong> preços do Ministério da Saú<strong>de</strong>.grafico 490.000.00080.000.00070.000.00060.000.00050.000.00040.000.00030.000.00020.000.00010.000.0001110987654321Nov Dez Jan Fev Mar Abr Mai Jun Jul Ago2007 2008Total Insulina expedida(doses acumuladas)Suspeita RAM7
2. NEGOCIAÇÕESFARMANGUINHOS/INDAREm junho <strong>de</strong> 2003 uma missão <strong>de</strong> alto nível da Ucrânia visitou a <strong>Fiocruz</strong> buscandoestreitar relações na área científica, tecnológica e comercial relacionadasa produtos farmacêuticos, com ênfase em antirretrovirais. Nas reuniões mantidas,o então presi<strong>de</strong>nte da Comissão <strong>de</strong> Saú<strong>de</strong> do Parlamento Ucraniano abriutambém a possibilida<strong>de</strong> <strong>de</strong> cooperação na área <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>, já que a Ucrânia haviainvestido em uma instituição mo<strong>de</strong>lar, o Indar: após a in<strong>de</strong>pendência e a monopolizaçãodo mercado pela Novo-Nordisk e o fechamento <strong>de</strong> todos os produtoresdo país e também da Rússia, criou-se uma empresa <strong>de</strong> economia mista (daqual o governo <strong>de</strong>tém 70% das ações), foi comprada uma fábrica da Hoescht erealizados investimentos na infra-estrutura, acatando-se as normas regulatórias.Foi uma clara opção por investir na segurança e saú<strong>de</strong> <strong>de</strong> seus diabéticos, oferecendosoluções variadas e personalizadas, inclusive com o <strong>de</strong>senvolvimento e aprodução por tecnologia recombinante.Contatos subsequentes, sempre com conhecimento do Ministério da Saú<strong>de</strong> edo Ministério das Relações Exteriores do Brasil, acabaram por levar a <strong>Fiocruz</strong> aenviar uma missão exploratória à Ucrânia (outubro <strong>de</strong> 2004).Os entendimentos preliminares com o Indar incluíam, além da transferência datecnologia recombinante <strong>de</strong> produção da <strong>insulina</strong>, o <strong>de</strong>senvolvimento conjunto<strong>de</strong> aprimoramentos e cooperação para <strong>de</strong>senvolvimento e produção <strong>de</strong> outrosmedicamentos em ambas as direções (inclusive <strong>de</strong> antirretrovirais), entendimentosformalizados por meio <strong>de</strong> protocolo firmado entre a <strong>Fiocruz</strong> e o Indar. Oacordo incluía o pleno licenciamento para a <strong>Fiocruz</strong>, inclusive para exportação naAmérica Latina e África.É digno <strong>de</strong> registro o fato <strong>de</strong> que após essa missão a <strong>Fiocruz</strong> foi procurada porum diretor da Novo-Nordisk do Brasil (em novembro <strong>de</strong> 2004) para especularsobre possível cooperação; ao ser cientificado <strong>de</strong> que a <strong>Fiocruz</strong> <strong>de</strong>sejava o plenolicenciamento, argumentou que <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>ria da matriz e não mais procurou a<strong>Fiocruz</strong> até a visita do diretor do Indar ao Brasil em junho <strong>de</strong> 2005. Logo apósa <strong>Fiocruz</strong> foi novamente procurada pelo diretor geral da Novo-Nordisk, dizendoque continuavam interessados em apresentar uma proposta <strong>de</strong> transferência <strong>de</strong>tecnologia. Nunca enviaram tal proposta.Alguns meses <strong>de</strong>pois do encaminhamento do plano <strong>de</strong> negócios (elaborado naocasião da visita do Indar) ao secretário <strong>de</strong> Ciência e Tecnologia e Insumos Estratégicosdo Ministério da Saú<strong>de</strong>, o novo ministro da Saú<strong>de</strong> solicitou que a <strong>Fiocruz</strong>apreciasse uma proposta da Biomm. Na verda<strong>de</strong>, tal proposta nunca existiuformalmente, mas ocorreram conversações entre o presi<strong>de</strong>nte da <strong>Fiocruz</strong> e um8 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
executivo da Biomm que retificaram as notícias iniciais: a Biomm estava consorciadacom a Novo- Nordisk, mas ainda não <strong>de</strong>finira uma proposta concreta.Foi criada uma coor<strong>de</strong>nação para refazer o cronograma <strong>de</strong> implementação, eapós visita à fábrica da Novo-Nordisk em Montes Claros foi elaborado um relatório,repassado ao ministro da Saú<strong>de</strong>, não recomendando a proposta inicial doconsórcio Biomm/Novo-Nordisk exposta verbalmente. A Presidência da <strong>Fiocruz</strong>,ao receber visita conjunta da Biomm/Novo-Nordisk, sugeriu que qualquer propostafutura fosse apresentada por escrito ao secretário <strong>de</strong> Ciência e Tecnologiae Insumos Estratégicos. Era opinião institucional que tais movimentos pareciamuma manobra protelatória, apenas para que não fosse efetivado o acordo com oIndar, mantendo assim in<strong>de</strong>finidamente a ativida<strong>de</strong> oligopolista da Novo-Nordisk.Em janeiro <strong>de</strong> 2006, por <strong>de</strong>terminação do presi<strong>de</strong>nte da <strong>Fiocruz</strong>, a condução doprojeto foi transferida para <strong>Farmanguinhos</strong> e em 18 <strong>de</strong> julho do mesmo ano foiassinado o acordo técnico-científico entre a <strong>Fiocruz</strong> e o instituto ucraniano CJSC-Indar visando a transferência <strong>de</strong> tecnologia para produção <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> humanarecombinante na unida<strong>de</strong>.Nos termos acertados, a transferência se fará em um período <strong>de</strong> 40 meses, aofim dos quais <strong>Farmanguinhos</strong> estaria capacitado a produzir cristais <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>.Simultaneamente à transferência <strong>de</strong> tecnologia, o acordo estabelece a importaçãodo produto acabado e <strong>de</strong>s<strong>de</strong> novembro <strong>de</strong> 2007 <strong>Farmanguinhos</strong> vem importando omedicamento. As primeiras importações foram realizadas <strong>de</strong> novembro <strong>de</strong> 2007 aagosto <strong>de</strong> 2008, em sete partidas <strong>de</strong> 500 mil frascos/mês suprindo, segundo pauta<strong>de</strong>finida pelo Ministério da Saú<strong>de</strong>, a distribuição <strong>de</strong> medicamentos ao EspíritoSanto, Pernambuco, Minas Gerais, Rio Gran<strong>de</strong> do Sul, Rio <strong>de</strong> Janeiro e Bahia. Apósesse período, as importações foram suspensas <strong>de</strong>vido ao início do processo <strong>de</strong>renovação <strong>de</strong> BPF das instalações ucranianas, finalizada em 17 <strong>de</strong> março <strong>de</strong> 2009.Para os diabéticos brasileiros a produção nacional representará maior segurançano abastecimento <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> humana recombinante dos tipos NPH e R (<strong>de</strong> liberaçãolenta e <strong>de</strong> liberação rápida), já que hoje nossas necessida<strong>de</strong>s são integralmentecobertas através <strong>de</strong> importação. Na estratégia <strong>de</strong>senhada, <strong>Farmanguinhos</strong>produzirá os cristais <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> – o insumo farmacêutico ativo (ifa) – e estabelecerácom empresas privadas instaladas em território nacional parcerias paraformulação e envase do produto. A produção <strong>de</strong>verá cobrir 50% da <strong>de</strong>manda doMinistério da Saú<strong>de</strong>, responsável pelo Programa Nacional <strong>de</strong> Assistência Farmacêuticapara Hipertensão Arterial e Diabetes. Tal <strong>de</strong>senho tem três objetivos:1) manter a competitivida<strong>de</strong> no mercado público e preservar um ambiente queestimule a inovação tecnológica; 2) garantir a regulação <strong>de</strong>ste mercado pela presença<strong>de</strong> um produtor nacional capaz <strong>de</strong> inibir a elevação especulativa <strong>de</strong> preços;3) estimular a indústria farmacêutica nacional.9
3. Inovação tecnológicaA tecnologia <strong>de</strong> produção <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> humana recombinante (IHr) do Indar envolvea utilização por expressão da <strong>insulina</strong> Escherichia coli transgênica (E. coli), naqual o precursor da proteína é obtido por fermentação biológica e, então, processadoe purificado. Após esses procedimentos, reações enzimáticas específicastransformam tal precursor em <strong>insulina</strong> humana.A IHr ucraniana é fruto <strong>de</strong> inovação tecnológica na Ucrânia e tem seu processo<strong>de</strong> produção protegido por patentes <strong>de</strong>positadas na Rússia e na Ucrânia, sendotambém registrado e comercializado nestes países. A a<strong>de</strong>são ao acordo geral doTRIPS está sendo negociada pela Ucrânia.Poucas empresas no mundo dominam todo esse ciclo tecnológico produtivo eé importante enfatizar que ao final do processo <strong>de</strong> transferência <strong>de</strong> tecnologia<strong>Farmanguinhos</strong> estará capacitado tecnologicamente para produzir no país oifa, ou seja, os cristais <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>, bem como o medicamento <strong>insulina</strong> humanarecombinante R e NPH. É importante registrar que a purificação da <strong>insulina</strong> doIndar está <strong>de</strong> acordo com as exigências da Anvisa, com menos <strong>de</strong> 10 ppm (partespor milhão) <strong>de</strong> proteínas <strong>de</strong>rivadas da célula hospe<strong>de</strong>ira (E. coli), responsávelpor muitas reações adversas e processos alérgicos e que o Indar tem certificaçãoBPF da Ucrânia e da Alemanha e exporta <strong>insulina</strong> para a Rússia.A incorporação da tecnologia recombinante é útil para a <strong>Fiocruz</strong> não só parasuprir o país e regular o mercado, mas, principalmente, para abrir um capítulo<strong>de</strong> <strong>de</strong>senvolvimento tecnológico associado visando outros biofármacos. A<strong>de</strong>mais,abre um capítulo <strong>de</strong> incorporação imediata da tecnologia master inovadorna área pública brasileira, pois não estabelece etapas <strong>de</strong> trás para diante, maspropõe a absorção simultânea <strong>de</strong> todas as etapas <strong>de</strong> produção, encurtando oprocesso, em tudo compatível com a estrutura que está sendo projetada em<strong>Farmanguinhos</strong>-<strong>Fiocruz</strong> e ainda libera o governo <strong>de</strong> investimentos completospara a produção <strong>de</strong> fases on<strong>de</strong> a tecnologia é <strong>de</strong> fácil domínio, tais como controle<strong>de</strong> qualida<strong>de</strong>, envase etc.A produção em <strong>Farmanguinhos</strong> não propõe suprir o Ministério da Saú<strong>de</strong> com100% das <strong>de</strong>mandas, mas apenas 50%, criando assim um ambiente <strong>de</strong> segurançapara os pacientes, estabilida<strong>de</strong> do mercado e efetiva regulação competitiva, <strong>de</strong>modo a estimular a inovação tecnológica.10 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
4. ETAPASO acordo <strong>de</strong> transferência da tecnologia <strong>de</strong> produção <strong>de</strong> IHr estará vigente por 44meses divididos em cinco etapas. A transferência <strong>de</strong> tecnologia tem início apóso término da Etapa I (etapa preparatória <strong>de</strong> registros, com a duração <strong>de</strong> quatromeses, já encerrada). De forma concomitante à transferência <strong>de</strong> tecnologia, noperíodo <strong>de</strong> 40 meses serão importados por <strong>Farmanguinhos</strong> 18 milhões <strong>de</strong> frascos<strong>de</strong> IHr ucraniana, que serão entregues ao Ministério da Saú<strong>de</strong> em partidas <strong>de</strong>500 mil frascos mensais (po<strong>de</strong>ndo variar, segundo entendimentos prévios entre<strong>Farmanguinhos</strong> e o Ministério da Saú<strong>de</strong>).As ativida<strong>de</strong>s <strong>de</strong>terminadas no acordo <strong>de</strong> transferência <strong>de</strong> tecnologia estão listadasabaixo:Etapa I (2006): registro do contrato no INPI e registro da IHr ucraniana naAnvisa, por <strong>Farmanguinhos</strong> (encerra-se com a abertura da carta <strong>de</strong> crédito doprimeiro fornecimento).Etapa II (2007): transferência <strong>de</strong> informação técnica da engenharia <strong>de</strong> base paraas instalações produtivas e confecção do projeto; treinamento <strong>de</strong> pessoal naprodução dos cristais em escala <strong>de</strong> bancada e piloto. Implementação do laboratório<strong>de</strong> apoio tecnológico à produção do ifa Ihr. Importação e distribuição <strong>de</strong> 3,5milhões <strong>de</strong> frascos <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>.Etapa III (2008): aprovação do projeto na VISA; treinamento com os lotes sementese sua transferência. Obras para construção da planta <strong>de</strong> cristais. Importaçãoe distribuição <strong>de</strong> 5,5 milhões <strong>de</strong> frascos <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>.Etapa IV (2009): conclusão das instalações produtivas <strong>de</strong> cristais e produção <strong>de</strong>lotes-piloto do ifa. Importação e distribuição <strong>de</strong> 5,5 milhões <strong>de</strong> frascos <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>.Etapa V (2010): produção <strong>de</strong> lotes piloto <strong>de</strong> produto final fabricado por terceirocom a utilização <strong>de</strong> cristais <strong>de</strong> <strong>Farmanguinhos</strong> para registro na Anvisa e certificaçãopela agência da área produtiva. Realização <strong>de</strong> testes clínicos pós-registro.Importação e distribuição <strong>de</strong> 3,5 milhões <strong>de</strong> frascos <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>.Serão realizadas pesquisas clínicas, tanto da <strong>insulina</strong> importada do Indar (EtapaII e III) quanto da IHr produzida por <strong>Farmanguinhos</strong> (Etapa V), zelando pelaqualida<strong>de</strong> da pesquisa e segurança dos pacientes envolvidos. Nesta ativida<strong>de</strong>incluem-se as seguintes ações: i<strong>de</strong>ntificação <strong>de</strong> questões clínicas relevantes,elaboração <strong>de</strong> protocolos <strong>de</strong> pesquisa, coleta <strong>de</strong> dados, análise estatística dosdados, gerenciamento dos dados, apresentação e divulgação dos resultados,monitoramento da pesquisa clínica e publicação <strong>de</strong> artigos.11
O projeto conta não apenas com o gerenciamento feito pela área <strong>de</strong> gestão <strong>de</strong>projetos <strong>de</strong> <strong>Farmanguinhos</strong>, mas também com o acompanhamento a ser realizadopelo Comitê Técnico, conforme <strong>de</strong>terminado no acordo entre as partes.Este Comitê é composto por oito membros, quatro <strong>de</strong> cada parceiro, incluindo osresponsáveis técnicos pelo projeto.São <strong>de</strong> responsabilida<strong>de</strong> <strong>de</strong>ste Comitê:_Coor<strong>de</strong>nar e dar seguimento às etapas da transferência <strong>de</strong> informação técnicaprevista neste contrato._Emitir um certificado <strong>de</strong> aceitação do encerramento <strong>de</strong> cada etapa da transferênciada informação técnica._Assessorar as partes na tomada <strong>de</strong> <strong>de</strong>cisões relacionadas à transferência dainformação técnica._Revisar e propor às partes o cronograma das ativida<strong>de</strong>s das etapas da transferênciatecnológica.A Etapa I ou preparatória foi concluída com o registro da <strong>insulina</strong> ucraniana concedidoem março <strong>de</strong> 2007 pela Anvisa a <strong>Farmanguinhos</strong> sem nenhuma exigênciaa cumprir. 45 Vale mencionar que a agência brasileira, em sua inspeção às instalaçõesprodutivas do Indar, conce<strong>de</strong>u o certificado <strong>de</strong> BPF à empresa ucraniana. 46Ainda assim, <strong>Farmanguinhos</strong> realizará estudo clínico fase IV (pós-comercialização)comparando os resultados na <strong>insulina</strong> do Indar com pelo menos uma dasexistentes no mercado brasileiro. É também <strong>de</strong> se registrar que nas fases preliminares,<strong>Farmanguinhos</strong>, com o apoio do INCQS, promoveu a análise físico-químicado produto da Ucrânia, sendo todos os parâmetros consi<strong>de</strong>rados satisfatórios.O Comitê encerrou a Etapa I em março <strong>de</strong> 2007, o que já computou atrasos nocronograma. Mais atrasos ocorrem na Etapa II, que ainda está em execução, emboraa previsão inicial <strong>de</strong> término fosse em 2007. Os trâmites regulatórios foramos principais causadores <strong>de</strong>ssa <strong>de</strong>mora, como veremos adiante. A atualização docronograma oficial está sendo discutida pelo Comitê Técnico.O Comitê Técnico se reúne pelo menos duas vezes ao ano para avaliar a transferênciadas informações técnicas e ao final <strong>de</strong> cada etapa <strong>de</strong> <strong>de</strong>senvolvimentodo projeto, será responsável pela certificação da a<strong>de</strong>quação dos procedimentosrealizados. Até o momento o Comitê já se reuniu três vezes: em setembro/2007no ato <strong>de</strong> encerramento da Etapa I; em julho/2008 para revisão da Etapa II e emsetembro/2008 <strong>de</strong>cidindo por interromper temporariamente a transferência <strong>de</strong>tecnologia até a conclusão dos trâmites <strong>de</strong> concessão <strong>de</strong> BPF ao Indar pela Anvisa.12 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
5. COMPLEXO PRODUTIVO DEINSULINA HUMANA RECOMBINANTE:LABORATÓRIO DE APOIOTECNOLÓGICO E PLANTADE PRODUÇÃOA estrutura física para produção <strong>de</strong> IHr em <strong>Farmanguinhos</strong> contará com duasestruturas distintas:_laboratório <strong>de</strong> apoio tecnológico (LAT): estrutura laboratorial <strong>de</strong>dicada à pesquisae <strong>de</strong>senvolvimento na área <strong>de</strong> biotecnologia, viabilizando a otimização eatualização permanente da tecnologia absorvida. Nele será realizado o treinamento<strong>de</strong> pessoal e a reprodução dos ensaios para obtenção do ifa em escala<strong>de</strong> bancada e piloto realizados no Indar, que incluem estudos <strong>de</strong> engenhariagenética do microorganismo e análise <strong>de</strong> parâmetros das etapas <strong>de</strong> fermentação,purificação e cristalização da proteína <strong>insulina</strong>._planta <strong>de</strong> produção <strong>de</strong> cristais: estrutura fabril para a produção do ifa em largaescala com cinco pavimentos, contendo <strong>de</strong>s<strong>de</strong> fermentadores <strong>de</strong> pequeno volume(30 a 2.000 litros), utilizados como pré-inóculo, até gran<strong>de</strong>s fermentadores(5.000 a 10.000 litros). Os menores servirão como inóculo para os fermentadoresmaiores, <strong>de</strong> forma a seguir uma linha vertical <strong>de</strong> injeção <strong>de</strong> inóculo. Noúltimo fermentador da linha (o fermentador <strong>de</strong> maior volume), a biomassa seráseparada do sobrenadante, e a IHr concentrada e cristalizada. A área seguiráparâmetros internacionais <strong>de</strong> <strong>de</strong>sign e seu projeto executivo será apreciado porconsultores do Indar. A operação será planejada <strong>de</strong> forma a garantir segurança equalida<strong>de</strong> ao produto recombinante conforme as normas <strong>de</strong> BPF, biossegurançae exigências da Anvisa.O ifa produzido em <strong>Farmanguinhos</strong> será formulado e envasado por uma empresaprivada, parceria que ainda está sendo negociada sob o acompanhamento do Indar.Com a estrutura pronta, <strong>Farmanguinhos</strong> preten<strong>de</strong> abastecer 50% da <strong>de</strong>manda doMinistério da Saú<strong>de</strong>, que hoje é <strong>de</strong> 9,9 milhões <strong>de</strong> frascos/ano (uma capacida<strong>de</strong>produtiva <strong>de</strong> 400 kg <strong>de</strong> cristais <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>/ano) e eventualmente po<strong>de</strong>rá ampliar suaprodução até 600 kg/ano (equivalentes a 15 milhões frascos/ano) em caso <strong>de</strong> crise<strong>de</strong> outros produtores ou <strong>de</strong> abertura <strong>de</strong> mercados na América Latina ou África.13
6. INVESTIMENTOS TOTAISA produção <strong>de</strong> cristais <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> exigirá recursos na or<strong>de</strong>m <strong>de</strong> R$ 64,7 milhões,sendo R$ 40 milhões para a planta produtiva e R$ 24,7 milhões para o Laboratório<strong>de</strong> Apoio Tecnológico.Des<strong>de</strong> a negociação do contrato <strong>de</strong> transferência <strong>de</strong> tecnologia, em julho <strong>de</strong>2006, algumas ações foram iniciadas no sentido <strong>de</strong> aportar recursos para aimplementação da produção <strong>de</strong> IHr. Em resultado, o Ministério da Saú<strong>de</strong> <strong>de</strong>stinouR$ 40 milhões para a implementação da planta <strong>de</strong> produção. Com esta garantia,buscamos recursos na or<strong>de</strong>m <strong>de</strong> R$ 24,7 milhões necessários à implementaçãodo Laboratório <strong>de</strong> Apoio Tecnológico junto ao programa Fundo Tecnológico(Funtec) do BNDES que se <strong>de</strong>stina a apoiar financeiramente projetos que objetivamestimular iniciativas voltadas ao <strong>de</strong>senvolvimento tecnológico e inovações<strong>de</strong> interesse estratégico para o país.Os investimentos totais e o cronograma anual <strong>de</strong> transferências para a absorçãoda tecnologia <strong>de</strong> produção <strong>de</strong> IHr com a implementação da planta <strong>de</strong> produção edo Laboratório <strong>de</strong> Apoio Tecnológico estão especificados nas Tabelas 1 e 2.Tabela 1:Cronograma anual <strong>de</strong> transferências <strong>de</strong> recursos para aimplementação da planta <strong>de</strong> produção <strong>de</strong> cristais (Em R $)Planta <strong>de</strong> produçãoDescrição doinvestimentoProjetos <strong>de</strong> engenharia/infra-estruturaContrapartida <strong>de</strong><strong>Farmanguinhos</strong>A realizar com aportedo Ministério da Saú<strong>de</strong>2007 2008 2009 2010 2011Total <strong>de</strong>transferênciasdoMinistérioda Saú<strong>de</strong>1.000.000 1.000.000 10.000.000 8.000.000 1.000.000 20.000.000Equipamentos 0 2.000.000 2.000.000 4.000.000 2.000.000 10.000.000Recursos humanos 1.000.000 1.000.000 1.500.000 2.000.000 3.000.000 7.500.000Gestão ambiental 1.000.000 500.000 500.000 500.000 1.000.000 2.500.000Total 3.000.000 4.500.000 14.000.000 14.500.000 7.000.000 40.000.000Fonte: Indar/<strong>Farmanguinhos</strong>14 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
Tabela 2:Cronograma anual <strong>de</strong> transferências <strong>de</strong> recursos paraa implementação do Laboratório <strong>de</strong> Apoio Tecnológico(em reais) que está sendo pleiteado ao BNDESLaboratório <strong>de</strong> Apoio TecnológicoDescrição contrapartida dE a Realizar :do investimento <strong>Farmanguinhos</strong> consulta aobndES/FUNTECaté 2008 2009-2010Infra-estrutura associada ao P&D 1.300.000 13.500.000Máquinas e equipamentos 850.000 8.710.000Pesquisa e <strong>de</strong>senvolvimento 1.950.000 1.747.000Meio ambiente 300.000Garantia da qualida<strong>de</strong> 100.000 440.000Taxas administrativas Fiotec* 1.000.000Total 5.200.000 24.697.000Fonte: Indar/<strong>Farmanguinhos</strong>15
7. TRANSFERÊNCIA DE TECNOLOGIAO registro da <strong>insulina</strong> concedido a <strong>Farmanguinhos</strong>, em março <strong>de</strong> 2007, marcou oinício da transferência <strong>de</strong> tecnologia e da Etapa II do cronograma <strong>de</strong> ativida<strong>de</strong>s.Nesta etapa, ainda em andamento, ocorreu intensa troca <strong>de</strong> informações técnico–científicas,com envio <strong>de</strong> documentos técnicos pelo Indar e viagens à Ucrânia.À medida que as informações chegavam a <strong>Farmanguinhos</strong>, a equipe analisava adocumentação registrando seus questionamentos em documentos <strong>de</strong>nominados“Análise Crítica”, em seguida encaminhados ao Indar. O envio das análises críticasocorreu nas seguintes datas:_Análise Crítica n° 1: outubro <strong>de</strong> 2007;_Análise Crítica n° 2: fevereiro <strong>de</strong> 2008;_Análise Crítica n° 3: março <strong>de</strong> 2008;_Análise Crítica n° 4: maio <strong>de</strong> 2008;_Análise Crítica Consolidada: julho <strong>de</strong> 2008.Apesar <strong>de</strong> reuniões promovidas em julho <strong>de</strong> 2008 pelo Comitê Técnico, notou-segran<strong>de</strong> dificulda<strong>de</strong> por parte do Indar em respon<strong>de</strong>r aos questionamentos técnicos<strong>de</strong> <strong>Farmanguinhos</strong>. O fato ficou claro em <strong>de</strong>poimento do próprio diretor do Indar, quealegou que a equipe ucraniana não tinha experiência em transferência <strong>de</strong> tecnologia,sugerindo que o método <strong>de</strong> trabalho fosse revisto. Somando–se a isso a necessida<strong>de</strong><strong>de</strong> foco na resolução <strong>de</strong> entraves promovidos pela paralisação das importações porcausa do trâmite regulatório, a etapa em andamento, que tinha previsão para findarno início <strong>de</strong> 2008, ainda guarda pendências para sua finalização, como:_envio <strong>de</strong> documentos técnicos para a preparação dos projetos executivos dainstalação produtiva para obtenção dos cristais <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>;_envio <strong>de</strong> documentos técnicos para subsidiar o treinamento do corpo técnico <strong>de</strong><strong>Farmanguinhos</strong>, nas instalações produtivas do Indar;_treinamento nas instalações do Indar, no que tange à escala laboratorial e oaumento <strong>de</strong> escala até a produção industrial (scale up).Assim, em setembro <strong>de</strong> 2008, <strong>de</strong> comum acordo as partes <strong>de</strong>cidiram interrompera transferência <strong>de</strong> tecnologia até que fosse finalizado o trâmite na Anvisa econcedida a BPF para a retomada das importações. Em seguida, em <strong>de</strong>zembro<strong>de</strong> 2008, as partes iniciaram as discussões para a atualização do cronograma datransferência <strong>de</strong> tecnologia que será oficializado em reunião do comitê técnicoprevista para junho <strong>de</strong> 2009.16 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
8. IMPORTAÇÃO E DISTRIBUIÇÃOComo já foi dito, simultaneamente à transferência <strong>de</strong> tecnologia, o acordo prevê aimportação do produto acabado e <strong>de</strong>s<strong>de</strong> novembro <strong>de</strong> 2007 <strong>Farmanguinhos</strong> vemcomprando 500 mil frascos/mês, suprindo, segundo pauta <strong>de</strong>finida pelo Ministérioda Saú<strong>de</strong>, a distribuição <strong>de</strong> medicamentos no Espírito Santo, Pernambuco,Minas Gerais, Rio Gran<strong>de</strong> do Sul, Rio <strong>de</strong> Janeiro e Bahia.As primeiras importações, seguindo o mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> carta <strong>de</strong> crédito e liberação <strong>de</strong>pagamento por importação via marítima concluída, seguiu conforme tabela abaixo.Tabela 3:Cronograma <strong>de</strong> expedição, chegada e quantida<strong>de</strong> <strong>de</strong><strong>insulina</strong> dos embarques realizadosEmbarques cHEGada quant. frascos1º 04/09/07 23/10/07 503.0002º 16/10/07 26/11/07 504.0003º 14/11/07 13/01/07 505.7084º 02/01/08 05/02/08 505.5905º 02/01/08- 19/03/08 505.9456º 05/03/08 14/04/08 505.2257º 19/04/08 19/06/08 469.532Total 3.499.000Fonte: Setor <strong>de</strong> importação <strong>de</strong> <strong>Farmanguinhos</strong>17
Após a importação e estocagem em armazém refrigerado o medicamento foidistribuído aos estados por via terrestre, seguindo a pauta <strong>de</strong>finida pelo Ministérioda Saú<strong>de</strong> (Tabela 4).Tabela 4:Cronograma <strong>de</strong> entregas <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> – nov. 2007-jun. 2008LOCAL DE ENTREGAPERIODICIDADEPERÍODO DAS ENTREGASSTATUSAlmoxarifado <strong>de</strong> Medicamentos daSecretaria Estadual <strong>de</strong> Saú<strong>de</strong>-ESBimensal7/11/2007 - 19/05/2008118.000Almoxarifado <strong>de</strong> Medicamentos daSecretaria Estadual <strong>de</strong> Saú<strong>de</strong> - MGBimensal7/11/2007 -19/05/20081.040.000Almoxarifado <strong>de</strong> Medicamentos daSecretaria Estadual <strong>de</strong> Saú<strong>de</strong>- PEBimensal7/11/2007 -11/06/2008229.000Almoxarifado <strong>de</strong> Medicamentos daSecretaria Estadual <strong>de</strong> Saú<strong>de</strong>- RSBimensal7/11/2007 -19/05/2008526.000Almoxarifado <strong>de</strong> Medicamentos daSecretaria Estadual <strong>de</strong> Saú<strong>de</strong> - BAMensal14/02/2008 -11/06/2008234.000Almoxarifado <strong>de</strong> Medicamentos daSecretaria Estadual <strong>de</strong> Saú<strong>de</strong> -RJMensal9/01/2008-19/05/2008330.000TOTAL2.477.000Fonte: gerência <strong>de</strong> logística <strong>de</strong> <strong>Farmanguinhos</strong>Apesar da especificida<strong>de</strong> exigida <strong>de</strong> acondicionamento <strong>de</strong> 2º a 8º C, a distribuiçãofoi realizada com sucesso, exceto por uma unida<strong>de</strong> <strong>de</strong> transporte que sofreuqueda <strong>de</strong> temperatura a 0º C por três dias consecutivos. Os lotes avariadosforam colocados em quarentena e os testes <strong>de</strong> revalidação foram provi<strong>de</strong>nciadosno laboratório do Centro <strong>de</strong> Desenvolvimento <strong>de</strong> Testes e Ensaios Farmacêuticos(CTEFAR) da Universida<strong>de</strong> Fe<strong>de</strong>ral <strong>de</strong> Santa Maria: além <strong>de</strong> testes <strong>de</strong> qualida<strong>de</strong><strong>de</strong> rotina, foi feito também teste <strong>de</strong> potência em camundongos a fim <strong>de</strong> comprovara não alteração da ativida<strong>de</strong> biológica do produto, conforme normas constituídasnas farmacopéias brasileira e européia. Os resultados foram satisfatórios,indicando que o inci<strong>de</strong>nte não alterou a especificação do produto.18 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
da qualida<strong>de</strong> do medicamento ao longo dos primeiros seis embarques realizados(Tabela 5). A análise foi realizada no laboratório do CTEFAR da Universida<strong>de</strong>Fe<strong>de</strong>ral <strong>de</strong> Santa Maria, conforme norma instituída pelas farmacopéias brasileirae européia._análise <strong>de</strong> todos os 34 lotes providos das duas últimas importações para documentaçãoda qualida<strong>de</strong> e conforme exigência da Anvisa quando da interrupçãoda distribuição. Foram analisados nos laboratórios do Instituto Nacional <strong>de</strong>Controle <strong>de</strong> Qualida<strong>de</strong> em Saú<strong>de</strong> (INCQS) e no CTEFAR (Tabela 6).Além dos testes <strong>de</strong> qualida<strong>de</strong> <strong>de</strong> rotina, foram feitos testes <strong>de</strong> potência (método<strong>de</strong> convulsão em camundongos) para comprovação da manutenção da ativida<strong>de</strong>biológica do produto. Todos os testes realizados tiveram como resultado “aprovado”(Tabelas 5 e 6).Tabela 5:Testes <strong>de</strong> qualida<strong>de</strong> <strong>de</strong> lotes provindosdo primeiro e sétimo embarqueEmbarqueData <strong>de</strong>realizaçãoPrimeiro 17/3/2008 0200807,0210807,0220907Sexto 29/7/2008 0010108,0160108,0120108N° do lote Especificaçãodo testeCaracterísticas físico-químicas:dímeros e polímeros<strong>de</strong> alta massa; i<strong>de</strong>ntificação;doseamento e compostosrelacionados; controle biológico: endotoxinas bacterianas;teste <strong>de</strong> esterilida<strong>de</strong> e teste<strong>de</strong> potência (método <strong>de</strong> convulsãoem camundongos).Características físico-químicas:dímeros e polímeros<strong>de</strong> alta massa; i<strong>de</strong>ntificação;doseamento e compostosrelacionados; controle biológico: endotoxinas bacterianas;teste <strong>de</strong> esterilida<strong>de</strong> e teste<strong>de</strong> potência (método <strong>de</strong> convulsãoem camundongos).ResultadoAprovadoAprovadoFonte: Garantia da Qualida<strong>de</strong> <strong>de</strong> <strong>Farmanguinhos</strong>20 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
8.2 FarmacovigilânciaO número <strong>de</strong> frascos <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> distribuídos aos estados e o presumível consumo<strong>de</strong>sse medicamento por pacientes do SUS estimam um total <strong>de</strong> 569.520pacientes expostos (Tabela 7).Tabela 7:Total <strong>de</strong> frascos expedidos e número <strong>de</strong> pacientesexpostos no período <strong>de</strong> nov/2007 a jun/2008DESCRIÇão ano Total <strong>de</strong>unida<strong>de</strong>sexpedidaspor anoTotalexpedidopor mêsPacientesexpostospor mês(= 1 frasco /paciente por mês)Insulina NPH 100 UI 2007 (*1) 470.000,00 235.000,00 235.000,002008 (*2) 2.007.120,00 334.520,00 334.520,00TOTAL 2.477.120,00 569.520,00 569.520,00MÉDIA 1.238.560,00 284.760,00 284.760,00*1 = novembro e <strong>de</strong>zembro*2 = janeiro a junhoFonte: FAC <strong>de</strong> <strong>Farmanguinhos</strong>Para o atendimento direto aos profissionais <strong>de</strong> saú<strong>de</strong> e ao usuário, o setor <strong>de</strong>Farmacovigilância e Atendimento ao Cidadão (FAC) mantêm um telefone gratuitopara contato (0800 24 16 92) e os aten<strong>de</strong>ntes são treinados para reconheceremsuspeitas <strong>de</strong> reações adversas ao medicamento e captarem as informaçõesnecessárias à avaliação a<strong>de</strong>quada.Os atendimentos foram coletados no período <strong>de</strong> nov/2007 a ago/2008 e foramclassificados em: pedido <strong>de</strong> informação, reclamação e suspeita <strong>de</strong> reação adversaao medicamento (RAM) (Gráfico 2).Os contatos recebidos pelo FAC aumentaram <strong>de</strong> forma proporcional ao número<strong>de</strong> frascos distribuídos, não havendo, portanto picos <strong>de</strong> notificação, o que indicaa ausência <strong>de</strong> <strong>de</strong>svio <strong>de</strong> qualida<strong>de</strong> dos lotes consumidos (Gráfico 3).22 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
R$ 20,00R$ 18,00R$ 16,0025Gráfico grafico 2:Quantida<strong>de</strong> <strong>de</strong> atendimentos feitos pelo FACclassificados em informação, reclamação esuspeita <strong>de</strong> reação adversa a medicamentos (RAM)no período <strong>de</strong> nov/07 a ago/20083.000R$ 14,00R$ 12,00R$ 10,00R$ 8,00R$ 6,00R$ 4,00R$ 2,0020151052.5002.0001.5001.000500Nov Dez Jan Fev Mar Abr Mai Jun Jul Ago2007 2008InformaçãoReclamaçãoSuspeita RAM(Número <strong>de</strong> Contatos FAC)Fonte: FAC <strong>de</strong> <strong>Farmanguinhos</strong>grafico Gráfico 3 3:Atendimentos acumulados feitos pelo FAC emrelação ao número <strong>de</strong> frascos expedidos noperíodo <strong>de</strong> nov/07 a ago/20083.000.000grafico 5 - era o mesmo mesmo16011109876543212.500.000US $ 10,002.000.000US $ 9,001.500.000US $ 8,001.000.000 US $ 7,00US $ 6,00500.000US $ 5,00US $ 4,00US $ 3,00US $ 2,00US $ 1,00Nov Dez Jan Fev Mar Abr Mai Jun Jul Ago2007 2008Total Insulina expedida(frascos acumuladas)Total Contatos FAC(acumulado)140120R$ 20,00100R$ 18,0080R$ 16,0060R$ 14,0040R$ 12,0020R$ 10,00R$ 8,00R$ 6,00R$ 4,00Fonte: FAC <strong>de</strong> <strong>Farmanguinhos</strong>R$ 2,001995 1996 1997 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 1º 2º 2007 20082006Venda da Biobrásà Novo NordiskContrato coma UcrâniaDistribuição<strong>Farmanguinhos</strong>AnimalUS $HumanaUS $AnimalR$HumanaR$23
US$ 3,00R$ 6,00US$ 2,00US$ 1,00R$ 4,00R$ 2,0051995 1996 1997 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005A mesma proporcionalida<strong>de</strong> é vista quando contrastamos o número acumuladoVenda da Biobrás AnimalHumanaAnimalHumana<strong>de</strong> suspeita <strong>de</strong>à NovoRAMNordiskcom as dosesUS $distribuídasUS $(Gráfico 4).R$Foram disponibilizadasem torno <strong>de</strong> 85 milhões <strong>de</strong> doses no período <strong>de</strong> nove meses e restaramR$apenas <strong>de</strong>z contatos classificados como suspeita <strong>de</strong> RAM.Gráfico 4:Atendimentos acumulados feitos pelo FAC em relação aonúmero <strong>de</strong> doses acumuladas expedidas no período <strong>de</strong>grafico 4nov/07 a ago/200890.000.00080.000.00070.000.00060.000.00050.000.00040.000.00030.000.00020.000.00010.000.0001110987654321US $ 10,0US $ 9,0US $ 8,0US $ 7,0US $ 6,0US $ 5,0US $ 4,0US $ 3,0US $ 2,0US $ 1,00Nov Dez Jan Fev Mar Abr Mai Jun Jul Ago2007 2008Total Insulina expedida(doses acumuladas)Suspeita RAMFonte: FAC <strong>de</strong> <strong>Farmanguinhos</strong>Vendà No8.3 Inspeções da AnvisaApós a primeira inspeção à fábrica do Indar na Ucrânia, realizada em janeiro <strong>de</strong>2007, foi concedido o certificado <strong>de</strong> Boas Práticas <strong>de</strong> Fabricação (BPF) ao institutoe o registro do produto a <strong>Farmanguinhos</strong>, em março <strong>de</strong> 2007, sem nenhumaexigência a se cumprir. Em seguida, <strong>Farmanguinhos</strong> abriu a primeira carta <strong>de</strong> créditopara a compra <strong>de</strong> 3,5 milhões <strong>de</strong> frascos <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>, dos quais 2,4 milhões jáforam distribuídos à população entre novembro/2007 a agosto/2008.Em junho <strong>de</strong> 2008, a agência reguladora voltou a inspecionar a unida<strong>de</strong> ucraniana,e, ao contrário do ocorrido na primeira visita, houve problemas <strong>de</strong> comunicaçãoentre os técnicos do Indar e os inspetores da agência, que enten<strong>de</strong>ram que24 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
parte do processo produtivo do produto importado pelo Brasil era feita na fábricarecentemente inaugurada na cida<strong>de</strong> <strong>de</strong> L’viv e não na fábrica <strong>de</strong> Kiev, foco <strong>de</strong>inspeção, ferindo uma norma da agência, a RDC 315/05. Questionou-se tambéma capacida<strong>de</strong> <strong>de</strong> produção da planta <strong>de</strong> Kiev. Ainda que o diretor do Indar tenha,em exposição pessoal e por documentos, comprovado que a origem do produtoexportado ao Brasil era Kiev, os argumentos não foram aceitos pela Agência.Antes da inspeção <strong>Farmanguinhos</strong> transmitira a Anvisa o pedido do fabricante <strong>de</strong>incluir na inspeção a visita ao local <strong>de</strong> fabrico <strong>de</strong> L’viv, mas a Agência recomendouque ela fosse realizada em uma segunda ocasião por não po<strong>de</strong>r esten<strong>de</strong>r aviagem <strong>de</strong> seus inspetores por mais alguns dias.A inspeção em andamento foi cancelada com a volta dos inspetores ao Brasil ese iniciou intensa troca <strong>de</strong> informações e realização <strong>de</strong> reuniões entre a Agência,o Indar e <strong>Farmanguinhos</strong> para esclarecer o ocorrido. Por precaução, em agosto<strong>de</strong> 2008 a Anvisa suspen<strong>de</strong>u as importações e a distribuição <strong>de</strong> um milhão <strong>de</strong>frascos <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> recebidos nas últimas importações, exigindo testes <strong>de</strong> qualida<strong>de</strong>que comprovassem que a qualida<strong>de</strong> do produto não se alterara <strong>de</strong>s<strong>de</strong> aprimeira inspeção. Prontamente <strong>Farmanguinhos</strong> encaminhou testes <strong>de</strong> qualida<strong>de</strong>já realizados em alguns lotes do produto e provi<strong>de</strong>nciou a execução <strong>de</strong> testes <strong>de</strong>qualida<strong>de</strong>, incluindo teste <strong>de</strong> potência biológica em camundongos, <strong>de</strong> 34 lotesarmazenados. <strong>Farmanguinhos</strong> contestou a <strong>de</strong>cisão da agência <strong>de</strong> suspen<strong>de</strong>r asdistribuições, pelas consequências que essa medida traria a milhares <strong>de</strong> brasileirosjá adaptados ao uso do produto, <strong>de</strong> altíssima qualida<strong>de</strong>, como <strong>de</strong>monstravamos testes realizados e os dados <strong>de</strong> farmacovigilância. É <strong>de</strong> se registrar a ação <strong>de</strong>concorrentes – milhares <strong>de</strong> mensagens eletrônicas foram encaminhadas a diabéticospedindo que <strong>de</strong>nunciassem problemas com o produto – mas, ainda assimrestou o registro <strong>de</strong> apenas três reações do tipo alérgico, notificados <strong>de</strong>pois daaplicação <strong>de</strong> 2,5 milhões <strong>de</strong> frascos, ou seja, 85 milhões <strong>de</strong> aplicações, sendo queum milhão dos mesmos supostamente proveio <strong>de</strong> etapas <strong>de</strong> produção realizadaem L’viv. <strong>Farmanguinhos</strong> requisitou a realização, com maior brevida<strong>de</strong> possível,<strong>de</strong> nova inspeção ao Indar focando os pontos <strong>de</strong> <strong>de</strong>FACordo levantados. A Anvisamanteve a restrição à distribuição do produto ucraniano e agendou para o final<strong>de</strong> setembro a visita à fábrica ucraniana.Para minimizar os <strong>de</strong>sentendimentos vistos na última inspeção, <strong>Farmanguinhos</strong>encaminhou, no início <strong>de</strong> setembro, uma missão <strong>de</strong> técnicos especialistas eminspeção <strong>de</strong> produto biológico à Ucrânia, a qual contou inclusive com o auxílio <strong>de</strong>Biomanguinhos, numa missão <strong>de</strong> pré-inspeção. O objetivo principal era levantartodas as não-conformida<strong>de</strong>s apontadas pela Anvisa que levaram ao diagnóstico<strong>de</strong> que parte do processo <strong>de</strong> produção da <strong>insulina</strong> tinha passagem pela fábrica<strong>de</strong> L’viv e auditá-las. Como resultado, a pré-inspeção comprovou a dificulda<strong>de</strong> norastreamento documental do dossiê <strong>de</strong> produção, principalmente no cálculo daprodutivida<strong>de</strong> nas diferentes etapas do processo produtivo. Em alguns pontos25
do dossiê faltava conexão, por exemplo, entre a cepa produtora e o material doinóculo preparado no laboratório. Medidas corretivas foram colocadas em práticapela equipe <strong>de</strong> pré-inspeção e os técnicos do Indar. A terceira inspeção ocorreuem seguida, entre 22 <strong>de</strong> setembro e 3 <strong>de</strong> outubro, e teve como principal pontopositivo a avaliação da capacida<strong>de</strong> produtiva da planta <strong>de</strong> ifa do Indar localizadaem Kiev. Desta forma, o problema da inspeção anterior (Kiev x L’viv) foi superadoe comprovou-se que os lotes enviados ao Brasil provinham da planta <strong>de</strong> Kiev.Foram feitas exigências, sem maiores implicações, como a<strong>de</strong>quação <strong>de</strong> registro,manutenção, calibração e i<strong>de</strong>ntificação <strong>de</strong> equipamentos e instrumentos; apresentaçãodos dossiês <strong>de</strong> produção do insumo biológico e produto final farmacêuticojunto à documentação que instrui os pedidos <strong>de</strong> importação. As exigênciasforam atendidas pelo Indar, e foi concedida e publicada a nova BPF, retomandoseentão o processo <strong>de</strong> negociação para importação da <strong>insulina</strong>.Superadas as dúvidas sanitárias quanto à procedência dos lotes enviados aoBrasil, a Anvisa liberou a distribuição do medicamento em estoque e <strong>Farmanguinhos</strong>reiniciou as entregas aos estados da Bahia, Espírito Santo, Minas Gerais eRio <strong>de</strong> Janeiro a partir <strong>de</strong> <strong>de</strong>zembro; estão sendo retomadas as negociações como Indar para abertura da cartas <strong>de</strong> crédito seguintes e a compra <strong>de</strong> 2,5 milhões<strong>de</strong> frascos <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> e abastecer o SUS em 2009.26 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
grafico 2R$ 20,00R$ 18,00R$ 16,00R$ 14,00R$ 12,00R$ 10,00R$ 8,00R$ 6,00R$ 4,00R$ 2,002520151059. REGULAÇÃO DO MERCADODe novembro <strong>de</strong> 2007 até agosto <strong>de</strong> 2008 <strong>Farmanguinhos</strong> comprou 500 milfrascos/mês ao preço <strong>de</strong> R$ 9,18, num total <strong>de</strong> 3,5 milhões <strong>de</strong> frascos e R$ 32milhões. O acordo, assim, possibilitou a entrada <strong>de</strong> um ator público fe<strong>de</strong>ral nomercado público <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>s que vem cobrindo, <strong>de</strong>s<strong>de</strong> novembro <strong>de</strong> 2007, cerca<strong>de</strong> 33% da <strong>de</strong>manda do Ministério da Saú<strong>de</strong>, resultando em nova estruturaçãoda concorrência. Essa remo<strong>de</strong>lação teve como consequência uma regulação <strong>de</strong>preços, como se po<strong>de</strong> ver pelo relato a seguir.Até 2001 participavam das concorrências fe<strong>de</strong>rais a Biobrás (produtor nacional <strong>de</strong><strong>insulina</strong>), a Novo-Nordisk (dinamarquesa) e a Eli-Lilly (americana). Após a compra doNov único produtor Dez Jan nacional Fevpela Novo, Mar em Abr 2001, os Maidois Jun players restantes Jul Ago passaram a2007 2008dominar as compras públicas, tendo como efeito a elevação dos preços nas licitaçõesfe<strong>de</strong>rais e a total <strong>de</strong>pendência brasileira <strong>de</strong> importação do cristal <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>.InformaçãoReclamaçãoSuspeita RAM(Número <strong>de</strong> Contatos FAC)O preço praticado no período <strong>de</strong> 2001 a 2006 continuou subindo até o segundosemestre <strong>de</strong> 2006, quando dois fatos novos interferiram nesse panorama: oanúncio da entrada <strong>de</strong> um novo ator, <strong>Farmanguinhos</strong>/Indar, e a mudança no sistema<strong>de</strong> compras do Ministério da Saú<strong>de</strong> para modalida<strong>de</strong> <strong>de</strong> pregão eletrônico.Neste pregão, a Novo-Nordisk e a Eli-Lilly, que participavam da licitação anual realizadapelo Ministério da Saú<strong>de</strong>, <strong>de</strong>rrubaram seus preços em quase 50%, numaeconomia <strong>de</strong> cerca <strong>de</strong> R$ 80 milhões aos cofres públicos. O Gráfico 5 mostra asérie histórica <strong>de</strong> variações nos preços praticados no período.grafico 5 - era o mesmo mesmoGráfico 5: Variação <strong>de</strong> preço no mercadopúblico brasileiro <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> – 1995-20083.0002.5002.0001.5001.00050011US $ 10,00R$ 20,001098765432US $ 9,00US $ 8,00US $ 7,00US $ 6,00US $ 5,00US $ 4,00US $ 3,00US $ 2,00R$ 18,00R$ 16,00R$ 14,00R$ 12,00R$ 10,00R$ 8,00R$ 6,00R$ 4,001US $ 1,00R$ 2,001995 1996 1997 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 1º 2º 2007 20082006Venda da Biobrásà Novo NordiskContrato coma UcrâniaDistribuição<strong>Farmanguinhos</strong>AnimalUS $HumanaUS $AnimalR$HumanaR$Fonte: Banco <strong>de</strong> preços do Ministério da Saú<strong>de</strong>.27
O fator causal na redução <strong>de</strong> preços foi a presença <strong>de</strong> <strong>Farmanguinhos</strong>/Indar, jáque: a) com a mudança no processo <strong>de</strong> compras já estabelecida, a continuida<strong>de</strong>do cronograma <strong>de</strong> transferência <strong>de</strong> tecnologia garantiu a manutenção do preço(R$ 9,18) em 2007; b) em 2008 ocorreu uma redução <strong>de</strong> R$ 9,18 para R$ 5,48no preço praticado, sendo o único fator novo a comprovação da qualida<strong>de</strong> da<strong>insulina</strong> ucraniana, a estas alturas, amplamente distribuída; c) neste último anofoi introduzido um novo ator, a Neoquímica, que, no entanto não chegou a fazerparte <strong>de</strong> toda a concorrência licitatória, ficando a disputa entre Lilly e Novo, vencendo,mais uma vez, a Lilly.Essa sequência <strong>de</strong> quedas no preço da <strong>insulina</strong>, provocada pela atuação e permanência<strong>de</strong> <strong>Farmanguinhos</strong>/Indar, geraram uma economia <strong>de</strong> R$ 203.714.240,00aos cofres públicos, pois sem esta interferência os preços provavelmente seriammantidos no patamar anterior <strong>de</strong> R$ 15,28 (Tabela 8, 9 e 10) o que correspon<strong>de</strong>riaa um gasto <strong>de</strong> R$ 421.636.320,00.Apesar <strong>de</strong> acarretar economia aos cofres da União, a sucessão <strong>de</strong> quedas no preçoda <strong>insulina</strong>, primeiro (em 2001) como instrumento para impedir o crescimentodo único produtor nacional, a Biobrás, e mais tar<strong>de</strong> (em 2006) para <strong>de</strong>sestimulara entrada do novo ator público, <strong>Farmanguinhos</strong>, no mercado <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>, caracterizaclaramente movimento <strong>de</strong> dumping que, a exemplo da ação concedida àBiobrás pouco antes <strong>de</strong> sua venda, pelo CAMEX, culminou em direito anti-dumpinge compromisso <strong>de</strong> preços nas importações <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> realizadas pela NovoNordisk e Eli Lilly. A última queda promovida na recente licitação fe<strong>de</strong>ral ganhapela Lilly, que baixou os preços <strong>de</strong> R$9,18 a R$ 5,48, <strong>de</strong>monstra o gran<strong>de</strong> po<strong>de</strong>r<strong>de</strong> barganha das multinacionais que parecem baixar os preços a valores que nãocobrem sequer o custo <strong>de</strong> produção do medicamento. Como comparação, apesar<strong>de</strong> mo<strong>de</strong>los <strong>de</strong> compra diferenciados, nos Estados Unidos a mesma empresa, EliLilly, ven<strong>de</strong> o frasco <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> NPH a US$ 35,00.Tais quedas <strong>de</strong> preços são práticas bem conhecidas nos mercados oligopolistas– conforme acontecido após a venda da Biobrás, como se po<strong>de</strong> ver no Gráfico 5 –e têm o evi<strong>de</strong>nte propósito <strong>de</strong> <strong>de</strong>sestimular a continuida<strong>de</strong> do projeto <strong>de</strong> internalização<strong>de</strong> tecnologia em curso. A interrupção do processo <strong>de</strong> compra da <strong>insulina</strong>ucraniana, se viesse a ocorrer, teria como óbvia consequência a volta dos preçosaos antigos patamares.28 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
Tabela 8:Demonstrativo das compras <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>período 2001 a 2008Períodoanterior à<strong>insulina</strong> IndarPeríodoposterior àInsulina IndarLaboratórios Período Qt<strong>de</strong>.InsulinasValor pago R$BIOBRÁS 2001 a 2003 14.641.894 210.925.406,30 14,41Preçomédio R$Novo Nordisk 2000 a 2005 25.684.030 392.497.629,00 15,28Eli Lilly 2005 200.000 3.770.000,00 18,85Eli Lilly 2006 a 2008 12.956.000 118.936.080,00 9,18Far/Indar 2007 a 2008 3.500.000 32.130.000,00 9,18Eli Lilly Licitação 2008 12.200.000 66.856.000,00 5,48Fonte: Banco <strong>de</strong> preços do Ministério da Saú<strong>de</strong>Tabela 9:Cenário alternativo dos custos <strong>de</strong> aquisiçãoda <strong>insulina</strong> pelo Ministério da Saú<strong>de</strong> – 2006 a 2008CENários QUANTIDADE PREÇOEM R$(1) Consi<strong>de</strong>rando-se mantidos nas licitaçõesos preços anteriores ao contrato Far/IndarValor a pagarem R$28.656.000 15,28 437.863.680,00(2)Eli Lilly 12.956.000 9,18 118.936.080,00Preços reais <strong>de</strong>Indar 3.500.000 9,18 32.130.000,00aquisição 2006 a 2008(3) Eli Lilly* 12.200.000 5,48 66.856.000,00economia = 1 - (2 + 3) 219.941.600,00Fonte: Banco <strong>de</strong> preços do Ministério da Saú<strong>de</strong>29
Tabela 10Aquisições pelo Ministério da Saú<strong>de</strong> <strong>de</strong> InsulinaHumana NPH100 UI/ml Injetável (Fr. 10ml)Laboratório Ano Qt<strong>de</strong>. Data Biobrás Novo Eli Lilly FAR/ Valor Pagonordisk I indarNovo Nordisk 2000 3.934.741 2000 7,8535 30.901.488,44Novo Nordisk 2001 983.685 2001 7,7400 7.613.721,90Biobrás 2001 983.685 2001 10,7365 10.561.334,00Biobrás 2001 616.315 2001 10,7365 6.617.066,00Biobrás 2001 1.600.000 2001 10,7365 17.178.400,00Biobrás 2001 437.143 2001 13,9900 6.115.630,57Novo Nordisk 2001 437.144 2001 13,9900 6.115.644,56Biobrás 2001 1.311.430 2001 13,9900 18.346.905,70Biobrás 2001 766.950 2001 13,9900 10.729.630,50Novo Nordisk 2001 1.066.400 2001 13,9900 14.918.936,00Novo Nordisk 2004 7.162.530 2004 17,7900 127.421.408,70Biobrás 2001 437.143 jul-01 13,9900 6.115.630,57Biobrás 2002 2.965.228 jul-02 14,8200 43.944.678,96Biobrás 2003 3.199.000 fev-03 15,8700 50.768.130,00Biobrás 2003 2.325.000 set-03 17,4400 40.548.000,00Novo Nordisk 2002 1.599.530 mar-02 13,9800 22.361.429,40Novo Nordisk 2005 600.000 mar-05 19,0000 11.400.000,00Novo Nordisk 2005 9.900.000 abr-05 17,3500 171.765.000,00Eli Lilly 2005 200.000 abr-05 18,8500 3.770.000,00Eli Lilly 2006 1.273.000 set-06 9,1800 11.686.140,00Eli Lilly 2006 450.000 out-06 9,1800 4.131.000,00Eli Lilly 2006 700.000 nov-06 9,1800 6.426.000,0030 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
Laboratório Ano Qt<strong>de</strong>. Data Biobrás Novo Eli Lilly FAR/ Valor Pagonordisk I indarEli Lilly 2006 772.100 <strong>de</strong>z-06 9,1800 7.087.878,00Eli Lilly 2006 400.000 <strong>de</strong>z-06 9,1800 3.672.000,00Eli Lilly 2007 1.213.000 fev-07 9,1800 11.135.340,00Eli Lilly 2007 450.000 mar-07 9,1800 4.131.000,00Eli Lilly 2007 1.300.000 abr-07 9,1800 11.934.000,00Eli Lilly 2007 468.000 mai-07 9,1800 4.296.240,00Eli Lilly 2007 1.200.000 jun-07 9,1800 11.016.000,00Eli Lilly 2007 773.900 jul-07 9,1800 7.104.402,00Eli Lilly 2007 1.325.000 set-07 9,1800 12.163.500,00Eli Lilly 2007 493.000 out-07 9,1800 4.525.740,00Eli Lilly 2007 776.000 nov-07 9,1800 7.123.680,00Eli Lilly 2007 300.000 <strong>de</strong>z-07 9,1800 2.754.000,00Eli Lilly 2008 300.000 fev-08 9,1800 2.754.000,00Eli Lilly 2008 762.000 mar-08 9,1800 6.995.160,00FAR/Indar 2007 504.000 set-07 17,3500 17,3500 9,1800 4.626.720,00FAR/Indar 2007 504.000 out-07 9,1800 4.626.720,00FAR/Indar 2007 505.708 nov-07 9,1800 4.642.399,44FAR/Indar 2007 505.590 <strong>de</strong>z-07 9,1800 4.641.316,20FAR/Indar 2007 505.945 <strong>de</strong>z-07 9,1800 4.644.575,10FAR/Indar 2008 505.225 mar-08 9,1800 4.637.965,50FAR/Indar 2008 469.532 abr-08 9,1800 4.310.303,76Eli Lilly 2008 12.200.000 ago-08 5,4800 66.856.000,00Fonte: Banco <strong>de</strong> preços do Ministério da Saú<strong>de</strong>.31
10. DIFICULDADES E AMEAÇASDes<strong>de</strong> as negociações prévias à assinatura do contrato com o Indar, <strong>Farmanguinhos</strong>/<strong>Fiocruz</strong>tem sido alvo <strong>de</strong> movimentos que visam frear o processo <strong>de</strong>incorporação <strong>de</strong>ssa tecnologia, como po<strong>de</strong>mos ver abaixo:_Em 2004, a Novo apresentou uma proposta formal <strong>de</strong> compra do Indar, exatamentequando se estreitavam as negociações entre a <strong>Fiocruz</strong> e o instituto ucraniano. Noentanto, sendo este majoritariamente governamental, não ce<strong>de</strong>u à proposta._A redução <strong>de</strong> preço ofertado por ambas concorrentes – Eli Lilly e Novo Nordisk– <strong>de</strong> quase 50% em licitação subsequente à assinatura do contrato é praticamenteo mesmo valor que, no plano <strong>de</strong> negócios elaborado pela <strong>Fiocruz</strong>, seatingiria com a absorção <strong>de</strong> tecnologia da Ucrânia. Esta redução acentuada e aproximida<strong>de</strong> entre os preços propostos pelas duas empresas – uma diferença<strong>de</strong> apenas um centavo <strong>de</strong> real – apontam para uma possível ação combinadaque visava atingir o processo <strong>Fiocruz</strong>-Indar, sugerindo sua inutilida<strong>de</strong>, dada aredução <strong>de</strong> preços. De fato, a possibilida<strong>de</strong> da <strong>de</strong>scontinuação foi consi<strong>de</strong>rada,mas após várias pon<strong>de</strong>rações a <strong>Fiocruz</strong>, com o aval do Ministério da Saú<strong>de</strong>,optou pela continuação do processo, tendo em vista a possibilida<strong>de</strong> <strong>de</strong> novaselevações <strong>de</strong> preços em consequência <strong>de</strong> manobras monopolistas ou cartelizadas,nas quais po<strong>de</strong>ria estar envolvida a sucessora da Biobrás, a Biomm,que apesar <strong>de</strong> ter acumulado as patentes do único produtor nacional após suavenda, parecia estar consorciada à Novo Nordisk, o que <strong>de</strong> fato foi confirmadomais tar<strong>de</strong>. Nisto contou a experiência da <strong>Fiocruz</strong> com outros produtos, comoantirretrovirais, on<strong>de</strong> a <strong>de</strong>sistência <strong>de</strong> produção resulta quase sempre em preçosnovamente altos._Em abril <strong>de</strong> 2007, a Lilly e a Novo pressionaram o MDIC para alterar a taxa externacomum do Mercosul (TEC) <strong>de</strong> produtos contendo <strong>insulina</strong>, <strong>de</strong> 14% para 8%,e assim colocar a <strong>insulina</strong> na lista <strong>de</strong> exceção à TEC do Mercosul, alegando nãohaver produtor nacional do medicamento. O MDIC consultou <strong>Farmanguinhos</strong>,que reagiu prontamente, <strong>de</strong>ixando clara sua posição contrária à queda na taxa.O pedido <strong>de</strong> <strong>Farmanguinhos</strong> foi atendido, ao expor a proposição governamental<strong>de</strong> produzir internamente o medicamento na unida<strong>de</strong> e que a alteração da taxacaberia apenas em casos em que há total <strong>de</strong>pendência <strong>de</strong> fornecimento externo.A queda significaria <strong>de</strong>sestímulo aos investimentos em produção local, o quese opõe à política industrial para o setor farmacêutico. A<strong>de</strong>mais, como po<strong>de</strong> servisto no gráfico anterior, os oligopólios produtores <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> têm se mostradocapazes <strong>de</strong> reduções <strong>de</strong> preços extremamente significativas, muito maiores doque a diferença entre as duas alíquotas._Em junho <strong>de</strong> 2007 a Biomm/Novo apresentou ao BNDES um sumário executivo do32 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
contrato celebrado entre a <strong>Fiocruz</strong> e o Indar e questionou que a tecnologia a ser absorvidapelo laboratório público já havia sido <strong>de</strong>senvolvida pela Biomm, sucessorada Biobrás, com aporte financeiro público promovido principalmente pelo BNDES,um <strong>de</strong> seus principais acionistas. Expôs que apresentou proposta <strong>de</strong> prestação <strong>de</strong>serviços <strong>de</strong> transferência <strong>de</strong> tecnologia recombinante para análise do Ministério daSaú<strong>de</strong> e <strong>Fiocruz</strong>, sem manifestação subsequente. De fato, a proposta da Biomm/Novo foi avaliada pelo Ministério e informada oralmente à <strong>Fiocruz</strong> que havia sidoconsi<strong>de</strong>rada <strong>de</strong> baixa competitivida<strong>de</strong> face à proposta do Indar._Em agosto <strong>de</strong> 2007 a Biomm/Novo Nordisk entrou com ação no Ministério Públicopleiteando a anulação do contrato <strong>Fiocruz</strong>-Indar justificando a inexistência <strong>de</strong> processolicitatório. A <strong>Fiocruz</strong> respon<strong>de</strong>u à ação baseando a oportunida<strong>de</strong> <strong>de</strong> realizaro projeto na lei <strong>de</strong> inovação tecnológica que modificou a lei <strong>de</strong> licitações criandoa dispensa <strong>de</strong> licitação para a contratação por instituição científica e tecnológicapara transferência <strong>de</strong> tecnologia e licenciamento <strong>de</strong> direito <strong>de</strong> uso ou <strong>de</strong> exploração<strong>de</strong> criação protegida. Foram justificados a escolha do fornecedor da tecnologia, opreço da <strong>insulina</strong> ucraniana e da transferência <strong>de</strong> tecnologia e ainda os benefícioseconômicos aos cofres públicos ocasionados pelo contrato recém assinado._Mobilização <strong>de</strong> associações com repercussão no Senado Fe<strong>de</strong>ral: ações <strong>de</strong>nossos concorrentes <strong>de</strong>nunciando a <strong>insulina</strong> <strong>de</strong> <strong>Farmanguinhos</strong> como <strong>de</strong> máqualida<strong>de</strong> têm sido feitas também <strong>de</strong> forma indireta, por meio <strong>de</strong> mobilização<strong>de</strong> associações não governamentais como a Re<strong>de</strong> Nacional <strong>de</strong> Pessoas comDiabetes (RNPD) com o intuito <strong>de</strong> <strong>de</strong>sestimular o processo em curso. A associaçãoencaminhou à Anvisa um dossiê questionando a qualida<strong>de</strong> do produto, quejá havia sido apresentado ao Ministério da Saú<strong>de</strong> da Ucrânia em 2004 (exatamentequando a Novo Nordisk queria comprá-lo) e não acatado pelas autorida<strong>de</strong>ssanitárias daquele país, que continua utilizando o produto normalmente. Odocumento parece ter sido criado para forçar a venda do Indar à mesma (NovoNordisk), oferta rechaçada pelo governo da Ucrânia e que recebeu ampla divulgaçãona imprensa. Não surpreen<strong>de</strong>u o fato <strong>de</strong> que tal dossiê, como hoje estádocumentado na Anvisa, tenha sido tirado <strong>de</strong> um site da Internet por membroda direção Eli Lilly do Brasil, atual fornecedora do Ministério da Saú<strong>de</strong>._Mais recentemente, nossos concorrentes passaram a outra prática: temosinformações <strong>de</strong> que estão estimulando até financeiramente médicos a <strong>de</strong>nunciara qualida<strong>de</strong> da <strong>insulina</strong> <strong>de</strong> <strong>Farmanguinhos</strong>/Indar – milhares <strong>de</strong> mensagenseletrônicas foram encaminhadas aos diabéticos pedindo que <strong>de</strong>nunciassemproblemas com o produto.Esses movimentos custaram a <strong>Farmanguinhos</strong> exaustivas explicações por meio<strong>de</strong> correspondências, entrevistas, ofícios e discussões técnicas encaminhados aAnvisa, ao coor<strong>de</strong>nador da RNPD e ao Senado Fe<strong>de</strong>ral.Diante <strong>de</strong>sse cenário, é fundamental afirmar: a <strong>insulina</strong> humana recombinante <strong>de</strong>33
<strong>Farmanguinhos</strong> é um produto <strong>de</strong> alta qualida<strong>de</strong>, em uso na Ucrânia e outros paísesda região, com excelente <strong>de</strong>sempenho farmacológico, comprovados por testes rotineiros<strong>de</strong> controle <strong>de</strong> qualida<strong>de</strong> e dados <strong>de</strong> farmacovigilância emitidos pelo Ministérioda Saú<strong>de</strong> da Ucrânia. No Brasil, a <strong>de</strong>speito do estímulo <strong>de</strong> concorrentes e após ouso <strong>de</strong> 2,5 milhões <strong>de</strong> frascos, ou seja, 85 milhões <strong>de</strong> aplicações, restou o registro <strong>de</strong>apenas três reações do tipo alérgico, classificadas como “não graves” e <strong>de</strong>scritas embula ao paciente. Adicionalmente, foi realizado no Brasil, além <strong>de</strong> testes <strong>de</strong> controle<strong>de</strong> qualida<strong>de</strong> <strong>de</strong>scritos na farmacopéia para o produto, teste biológico <strong>de</strong> potênciaem animais <strong>de</strong> laboratório que reiteraram a qualida<strong>de</strong> do mesmo.Associação da Biomm com a União QuímicaEm fevereiro <strong>de</strong> 2009 a Biomm anunciou a associação com a farmacêutica privadaUnião Química para produção <strong>de</strong> cristais <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> no Brasil. A sucessorada Biobrás e, como <strong>de</strong> conhecimento público, consorciada à Novo, transferirá atecnologia à União Química, que investirá cerca <strong>de</strong> R$ 150 milhões em uma novaunida<strong>de</strong>, no distrito industrial JK, em Brasília (DF), com expectativa <strong>de</strong> produção<strong>de</strong> 800 kg <strong>de</strong> cristais em três anos.A internalização da tecnologia <strong>de</strong> produção <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> através <strong>de</strong> um ente privadocontribui para o fortalecimento da indústria <strong>de</strong> biofármacos no país e para a concorrênciado mercado, hoje nas mãos <strong>de</strong> um duopólio. No entanto, nada garanteque não haja um novo retrocesso em caso <strong>de</strong> interrupção da produção nacional,como ocorrido com a Biobrás, vendida à Novo Nordisk em 2001, após longa disputapelo fornecimento ao governo fe<strong>de</strong>ral. Nada garante também a regulação <strong>de</strong> preços,visto que as multinacionais são capazes <strong>de</strong> reduções extremas para garantir omercado, a exemplo da oscilação <strong>de</strong> preços vista nas licitações fe<strong>de</strong>rais (Gráfico 5),o que culminaria novamente em extinção do produtor nacional privado.Como vemos, o histórico da produção <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> no Brasil mostra que a nacionalização<strong>de</strong>finitiva da produção <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> é estratégica para garantir a segurança<strong>de</strong> tratamento continuado aos diabéticos e só se dará por interferência <strong>de</strong> umlaboratório oficial capaz <strong>de</strong> aten<strong>de</strong>r ao mercado público, que po<strong>de</strong>rá ser acionadoa aumentar sua escala <strong>de</strong> produção caso haja <strong>de</strong>sabastecimento, até mesmo porempresa nacional, que se torna frágil diante do duopólio que se apresenta. Consi<strong>de</strong>ramosassim que a existência <strong>de</strong> empresas nacionais produzindo e absorvendonovas tecnologias <strong>de</strong> produção <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> é importante e aumenta a atuaçãonacional na área <strong>de</strong> biofármacos, além <strong>de</strong> contribuir ao potencial tecnológico doPaís. No entanto, é importante dizer que o papel do laboratório público é diferenciado,uma vez que garante que a tecnologia adquirida não será vendida ouque a produção será extinta por falência ou concorrência <strong>de</strong>sleal. E ainda, temprodução estratégica, com foco na saú<strong>de</strong> pública e não visando lucros: o volume<strong>de</strong> produção obe<strong>de</strong>cerá ao cenário mercadológico, abastecendo apenas partedo mercado público, incentivando a concorrência, ou abrangendo a totalida<strong>de</strong> da<strong>de</strong>manda, caso seja necessário.34 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
11. PERSPECTIVASAs negociações para a abertura da segunda carta <strong>de</strong> crédito foram retomadasem <strong>de</strong>zembro <strong>de</strong> 2008 e já avançaram com entendimentos sobre a quantida<strong>de</strong>,que será <strong>de</strong> 2,5 milhões <strong>de</strong> frascos, e sobre o transporte das duas primeiras remessas,que serão encaminhadas por via aérea, o que evitará atrasos na pauta <strong>de</strong>distribuição. O acerto quanto ao preço e fechamento da carta está em curso, coma próxima reunião prevista para junho <strong>de</strong> 2009.Quanto à transferência <strong>de</strong> tecnologia, a atualização do cronograma já está emdiscussão entre as partes e será assinada no momento do fechamento da carta<strong>de</strong> crédito citada acima. A transferência será retomada com o treinamento nasinstalações do Indar, no que tange à escala laboratorial e <strong>de</strong> produção <strong>de</strong> cristais<strong>de</strong> <strong>insulina</strong>. Tal treinamento é consi<strong>de</strong>rado a fase mais importante para o conhecimentoda tecnologia, no qual será passada a base tecnológica que alavanca aprodução do medicamento. Paralelamente a esse treinamento serão avaliadosos projetos para construção da planta <strong>de</strong> produção <strong>de</strong> cristais em <strong>Farmanguinhos</strong>,o que subsidiará os processos <strong>de</strong> licitação das obras. Nesse ínterim,<strong>Farmanguinhos</strong> aguarda a liberação <strong>de</strong> recursos financeiros do BNDES para aimplementação do laboratório <strong>de</strong> apoio, que abrirá uma nova linha <strong>de</strong> pesquisa e<strong>de</strong>senvolvimento tecnológico na área <strong>de</strong> produção <strong>de</strong> proteínas recombinantes.Para isso <strong>Farmanguinhos</strong> conta com uma equipe especializada em engenharia <strong>de</strong>produção, processos fermentativos e biologia molecular que já vem pesquisandometodologias e inovações em produção <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> humana.A <strong>de</strong>speito das dificulda<strong>de</strong>s e movimentos contrários ao prosseguimento da internalizaçãoda produção <strong>de</strong> <strong>insulina</strong> no Brasil, tem se conseguido avançar, graçasa esforços <strong>de</strong> técnicos e gestores <strong>de</strong> diversas instâncias em <strong>Farmanguinhos</strong> e noMinistério da Saú<strong>de</strong> e com apoio governamental, que ratifica a importância <strong>de</strong>sseprocesso ao incluí-lo no Programa <strong>de</strong> Aceleração do Crescimento/PAC da Saú<strong>de</strong>.35
Notas:1. World Health Organization on Diabetes Mellitus. Second report. Genebra: OrganizaçãoMundial da Saú<strong>de</strong>; 1985, Technical Report Series, 727.2. Internacional Diabetes Fe<strong>de</strong>ration: Diabetes Atlas 2003. Bruxelas, InternationalDiabetes Fe<strong>de</strong>ration.3. Wild S., Roglic G., Greeen A., Sicref R. e King H. “Global prevalence of diabetes”.Diabetes Care, 2004; 27 (5); 1047-53.4. King H., Aubert R. E., Herman W. H. “Global bur<strong>de</strong>n of diabetes, 1995-2025”.Diabetes Care, 1998; 21 (9); 1414-31.5. Torquato, M. T. C. G.; Montenegro Jr, R. M.; Viana, L. A. L.; Souza, R. A. H. G.;Lanna, C. M. M.; Lucas, J. C. B.; Bidurin, C.; Foss, M. C. “Prevalence of diabetesmellitus and impaired glucose tolerance in the urban population aged 30-69years in Ribeirão Preto (São Paulo), Brazil”. São Paulo Medical Journal, 2003;121 (6); 224-30.6. Franco L. J. “Um problema <strong>de</strong> saú<strong>de</strong> pública. Epi<strong>de</strong>milogia”. In: Oliveira J. E. P.,Milech A. edrs. Diabetes melittus: clínica, diagnóstico, tratamento multidisciplinar.São Paulo: Atheneu; 2004; p.19-32.7. Campos, M. R., Portela, M. C., Ga<strong>de</strong>lha, A. M. J., Valente, J. G., Leite, I. C., Oliveira,A. F., Schramm, J. M. A.. “Transição epi<strong>de</strong>miológica e o estudo <strong>de</strong> carga <strong>de</strong>doença no Brasil”. Ciência & Saú<strong>de</strong> Coletiva, 2004; 9 (4); 897-908.8. Fe<strong>de</strong>ração das Indústrias do Estado do Rio <strong>de</strong> Janeiro (FIRJAN). Impactos econômicose benefícios da prevenção do diabetes, 2007.9. Fonte internet: http://hiperdia.datasus.gov.br10. Knowler, W., Narayan, K., Hanson, R., Nelson, R., Bennett, P., Tuomilehto, J.“Preventing non insulin-<strong>de</strong>pen<strong>de</strong>nt diabetes”. Diabetes, 1995; 44:483-8.11. Georg, A. E., Duncan, B. B., Toscano, C. M., Schmidt, M. I., Mengue, S., Duarte,C., Polanczyk, D. “Análise econômica <strong>de</strong> programa para rastreamento do diabetesmellitus no Brasil”. Revista <strong>de</strong> Saú<strong>de</strong> Pública, 2005; 39 (3): 452-60.12. Rosenbauer, J., Herzig, P., Giani, G. “Early infant feeding and risk of type 1 diabetesmellitus nationwi<strong>de</strong> population-based case –control study in pre-schoolchildren”. Diabetes Metab Res Rev, 2007; 24 (3): 211-22.13. Knowler W. C., Barret-Connor E., Fowler S. E., Hamman R. L., Lachin J. M.,Walker E. A., Nathan D. M. “Diabetes prevention program research group.Reduction of the inci<strong>de</strong>nce of type 2 diabetes with life style intervention ormetformim”. N Engl J Med, 2002; 346 (6): 393-403.36 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
14. Tuomilehto, J., Lindstrom, J., Eriksson, J. G., Valle, T. T., Hamlainen, H., HanneParikka, P., Keinanen-Kiukkanniemi S. “Prevention of type 2 diabetes mellitusby changes in life style among subjects with impaired glucose tolerance”.N Engl J Med, 2001; 344 (18) 1343-50.15. Organização Mundial da Saú<strong>de</strong>. “The World Health Organization Report 2002:reducing risks, promoting healthy life”. Genebra, OMS, 2002.16. Shaw, J., Hodge, A., <strong>de</strong> Courten, M., Chitson, P., Zimmet, P. “Isolated postchallengehyperglycemia confirmed as risk factor for mortality”. Diabetologia,1999; 42:1050-4.17. Tominaga, M., Eguchi, H., Manaka, H., Igarashi, K., Kato, T., Sekekawa, A.“Impaired glucose tolerance is risk factor for cardiovascular disease, but notimpaired fasting glucose: the Fumagata Diabetes study”. Diabetes Care, 1999;22:920-4.18. Bakau, B., Shipley, M., Jarrett, R., Poyorala, K., Poyorala, M., Forhan, A. “Highblood glucose concentration is a risk factor for mortality in middle-aged nondiabeticmen: 20-year follow-up in the Whitehall study, the Paris prospectivestudy and Helsinki policemen study”. Diabetes Care, 1998; 360-7.19. Deco<strong>de</strong> study group. “Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO andAmerican Diabetes Association diagnostic criteria”. Lancet, 1999; 354:617-21.20. Socieda<strong>de</strong> Brasileira <strong>de</strong> Diabetes. “Medicamentos orais no tratamento doDiabetes mellitus: como selecioná-los <strong>de</strong> acordo com as características dospacientes”. In: Tratamento e acompanhamento do diabetes mellitus, 2007;Diretrizes SBD, 2007.21. Garber, A. J. “Premixed insulin analogues for the treatment of diabetes mellitus”.Drugs, 2006; 66 (1): 31-49.22. Fonte da internet: http://www.sembiosys.com23. Wolff, S. P. “Trying times for human insulin”. Nature, 1992; 356 (6368):375-376.24. Teuscher, A., Berger, W. B. “Hypoglycaemia unawareness in diabetics transferredfrom beef/ porcine insulin to human insulin”. Lancet, 1987; 2 (8555):382-385.25. Fonte da internet: http://www.diabetes.org.br26. Deckert, T. “The immunogenicity of new insulins”. Diabetes, 1985; 34 Supl 2:94-6.27. Mather, C. M .” Medical innovation, unmet medical need, and the drug pipeline”.Canadian Journal Clinical Pharmacology, 2006; 13 (1) e85-e91.37
28. Nielsen, F. S., Jorgensen, L. N., Ipsen, M., Voldsgaard, A. I., Parving, H. H. “Longtermcomparison of human insulin analogue B10 Asp and soluble human insulinin IDDM patients on basal bolus insulin regimen”. Diabetologia, 1995; 38:592-8.29. Slieker, L. J., Sun<strong>de</strong>ll, K. “Modifications in the 28-29 position of the insulinB-chain alter binding to the IGF-I receptor with minimal effect on insulin binding”.Diabetes, 1991; 40 Supl 1:168.30. Slieker, L. J., Brooke, G. S., Chance, R. E. “Insulin and IGF-I analogs: novel approachesto improved insulin pharmacokinetics”. Inle Roith, D., Raizada,M. K.,orgs. Current directions in insulin-like growth factor research of advances inexperimental medicine and biology. New York: Plenum Press; 1994; p. 25-32.31. Vajo, Z., Fawcett, J., Duckworth, W. C. “Recombinant DNA technology in the treatmentof diabetes: insulin analogs”. Endocrine Reviews, 2008; 22 (5): 706-17.32. Wannmacher, L. “Novas <strong>insulina</strong>s: qual a real vantagem?” ISSN, 2005; 2 (8):1810-0791.33. Swa<strong>de</strong>k, C. D. “Novel forms of insulin <strong>de</strong>livery”. Endocrinol Metab Clin NorthAm, 1997; 3:599-601.34. Fonte da internet: http://www.pfizer.com.br.35. Fonte da internet: http://emisphere.com/oral_insulin.36. Brasil, H. V., Silva, A. B., Santos, M. P. “Como fazer da ciência um bom negócio”.Estratégia empresarial, 1998; Maio/Junho 80-7.37. Patentes <strong>de</strong>positadas n° US 6,068.993 e n° US 6.281.329 B1.38. Brasil. Câmara do Comércio exterior/CAMEX; 23 Fevereiro 2001. Resolução n°2.39. Brasil.Diário Oficial da República Fe<strong>de</strong>rativa do Brasil, Brasília, 6 Março 2001.Resolução n° 2.40. Fonte da internet: http://www.inova.unicamp.br/inventabrasil/biobras.htm.41. Brasil. Câmara do Comércio exterior/CAMEX; 03 mar. 2005. Resolução n°442. Fonte da internet: http://www.sau<strong>de</strong>.gov.br/banco.43. Brasil. Conselho Administrativo <strong>de</strong> Defesa Econômica/CADE, 2001. Ato <strong>de</strong>Concentração n° 08012.007861/2001-81.44. Fonte da internet: http://www.cgu.gov.br/Imprensa/Noticias/2005/noticia02205.asp.38 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
45. Brasil. Diário Oficial da República Fe<strong>de</strong>rativa do Brasil, Brasília, 21 Março 2007.Resolução nº 771.46. Brasil. Diário Oficial da República Fe<strong>de</strong>rativa do Brasil, Brasília, 09 Março2007. Resolução nº 640.47. Brasil. Diário Oficial da República Fe<strong>de</strong>rativa do Brasil, Brasília, 20 Agosto2008. Resolução n° 2962.48. Fonte da internet: http:// www. anvisa.gov.br; Ascom/Assessoria <strong>de</strong> Imprensada Anvisa, 22 Agosto 2008.49. Fonte da internet: http://www.dsnews.va/companies/art15954.html39
Presi<strong>de</strong>nte da <strong>Fiocruz</strong>Paulo Ernani Ga<strong>de</strong>lhaVice-presidência <strong>de</strong> Pesquisa e Laboratórios <strong>de</strong> ReferênciaClau<strong>de</strong> PirmezVice-presi<strong>de</strong>nte <strong>de</strong> DesenvolvimentoInstitucional e Gestão do TrabalhoRomulo Maciel FilhoVice-presi<strong>de</strong>nte <strong>de</strong> Ensino, Informação e ComunicaçãoMaria do Carmo LealVice- presidência <strong>de</strong> Ambiente e Promoção à Saú<strong>de</strong>Valcler Rangel Fernan<strong>de</strong>sVice- presidência <strong>de</strong> Produção e Inovação em Saú<strong>de</strong>Carlos Augusto Grabois Ga<strong>de</strong>lhaDiretor <strong>de</strong> <strong>Farmanguinhos</strong>Eduardo CostaVice-diretora <strong>de</strong> Ensino, Pesquisa e InovaçãoMárcia Coronha Ramos LimaVice-diretor <strong>de</strong> Administração e Infra-estrutura (interino)Furio DevescoviVice-diretor <strong>de</strong> OperaçõesHilbert Pfaltzgraff FerreiraVice-diretor <strong>de</strong> Serviços TecnológicosCarlos Mauricio <strong>de</strong> Andra<strong>de</strong>Coor<strong>de</strong>nadora <strong>de</strong> Assuntos EstratégicosJamaira Moreira GioraCoor<strong>de</strong>nadora <strong>de</strong> Assuntos InstitucionaisCarla Corrêa Tavares do ReisCoor<strong>de</strong>nador <strong>de</strong> Assistência FarmacêuticaAntonio Carlos Morais
Ca<strong>de</strong>rnos <strong>de</strong><strong>Farmanguinhos</strong>:1. Balanço da GestãoJaneiro 2006 / Junho 20072. <strong>Farmanguinhos</strong>:<strong>de</strong> coadjuvante a agentena construção do país3. Reorientação estratégica<strong>de</strong> <strong>Farmanguinhos</strong>Análise e propostas para 2009-20124. PRODUÇão pública <strong>de</strong> <strong>insulina</strong>Ministérioda Saú<strong>de</strong>Ministérioda Saú<strong>de</strong>42 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA