produção pública de insulina - Farmanguinhos - Fiocruz

cadernos de farmanguinhos4produçãopública deinsulinaBárbara Ferreira1

Sumário1. Introdução 11.1 Epidemiologia 11.2. Natureza da doença/prevenção/tratamento 21.3. Histórico tecnológico 31.4 Produção de insulina no Brasil 52. Negociações Farmanguinhos/Indar 83. Inovação tecnológica 104. Etapas 115. Complexo produtivo de insulina humanarecombinante: laboratório de apoiotecnológico e planta de produção 136. Investimentos totais 147. Transferência de tecnologia 168. Importação e distribuição 178.1 Qualidade da insulina 198.2 Farmacovigilância 228.3 Inspeções da Anvisa 249. Regulação do mercado 2710. Dificuldades e ameaças 3211. Perspectivas 35Notas 36PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA

1. INTRODUÇÃO1.1 EpidemiologiaO diabetes mellitus (DM) é um grave problema de saúde pública mundial e causaimportante de morbidade e mortalidade em indivíduos de diferentes gruposetários e condições sociais. 1 O número de casos aumenta em todo o mundo: em2000 estimava-se existirem cerca de 171 milhões de diabéticos e que esse númeroaumentaria para 194 milhões em 2003 e 366 milhões em 2030. 2 Fatores comocrescimento e envelhecimento populacional, urbanização, aumento da obesidadee inatividade física contribuem para o agravamento desse cenário. 3 King e col.,ao relacionarem o crescimento da população adulta com o aumento da prevalênciae do número de pessoas maiores de 20 anos com diabetes em vários países,mostraram que o crescimento previsto de 64% da população adulta acrescentariaem 35% a prevalência de diabetes, resultando em aumento de 122% dos indivíduosmaiores de 20 anos vivendo com a doença em 2025. A maior parte estáem países em desenvolvimento onde se observa uma maior projeção do númerode casos, principalmente em grupos etários mais jovens. 3, 4O Brasil reflete o panorama mundial. No final da década de 80 a prevalência deDM na população adulta era estimada em 7,6%. Dados mais recentes, de estudorealizado em Ribeirão Preto na década de 90, mostram a elevação dessa taxa para12,1%. 5 Esses dados se refletem nas taxas de mortalidade – embora subestimadas,devido à não menção ao DM na declaração de óbito, por serem as complicações,particularmente as cardiovasculares, a causa da morte. 6 Adicionando-se a característicade abranger uma grande faixa etária, sua natureza crônica e a gravidadede suas complicações, tem-se um forte impacto nos problemas de saúde queafetam a qualidade de vida dos seus portadores. Esse impacto, medido pelo DALY(disability-adjusted-life-years) mostrou que no Brasil o diabetes mellitus (5.1%),as doenças isquêmicas do coração (5.0%) e as doenças cerebrovasculares (4.6%)englobaram 14,7% do total do DALY avaliado para o grupo de doenças não-transmissíveis,que incluiu grandes grupos de doenças como cânceres, doenças respiratórias,doenças de pele, anomalias congênitas, entre outros. 7A doença é também um sério problema econômico. Em 2006 o poder públicogastou R$ 47,6 milhões com internações decorrentes do diabetes, além de outrasdespesas como aposentadoria por invalidez devido à amputação de membros,que gera um gasto de R$ 415 milhões por ano no país. 8A gravidade do problema levou o Ministério da Saúde a instituir em 2002 o ProgramaNacional de Assistência Farmacêutica para Hipertensão Arterial e diabetesmellitus com o objetivo de distribuir medicamentos, inclusive insulina, entrepacientes cadastrados na rede do SUS. 91

1.2. Natureza da doença/prevenção/tratamentoSão dois, os tipos de diabetes mais comuns: tipo 1 (DM1) e tipo 2 (DM2). O DM1atinge crianças e adolescentes e ainda não há medidas de prevenção antes doinício da doença. Quanto ao DM2, atinge principalmente a população entre 30e 69 anos, embora o quadro seja crescente em crianças, devido à obesidade eao sedentarismo infantil. 5, 9 Grande parte destes casos poderia ser prevenidaevitando-se o excesso de peso e combatendo-se o sedentarismo. 10A prevenção no início da doença (prevenção primária) e de suas complicações(prevenção secundária) é a melhor forma de minimizar os impactos sociais eeconômicos. Da mesma forma, o diagnóstico precoce pode evitar inúmerascomplicações, retardando os efeitos da doença e melhorando a qualidade de vidados pacientes. O primeiro passo talvez seja o rastreamento de casos potenciais ede novos casos propriamente ditos. Um bom exemplo foi a realização da campanhanacional de rastreamento na comunidade de usuários do Sistema Único deSaúde para detecção do DM, conduzida entre março e abril de 2001 pelo Ministérioda Saúde. 11 Uma vez diagnosticados os novos casos e apontados os riscosde complicações, é necessária a aplicação de medidas educacionais efetivas. A8, 11informação é a melhor política de combate aos sintomas do diabetes.As estratégias de prevenção variam tanto quanto a diferença na fisiopatologiaexistente entre o DM1 e o DM2. A prevenção primária no DM1 é pouco estudada,mas alguns autores acreditam que o aleitamento materno e a introdução de leitede vaca apenas após os três primeiros meses de vida previnem o aparecimentoda doença. 12 Já no DM2 a prevenção de seu início está ligada ao tratamento de outraspatologias relacionadas com o diabetes, como a obesidade, a hipertensão arterial,a dispiledemia e a hiperinsulinemia. A prevenção secundária é comum aosdois tipos de DM e abrange um controle metabólico estrito por meio da manutençãodos padrões normais da glicemia, 13, 14 pois evitará as complicações vascularesdecorrentes da hiperglicemia, como a hipertensão arterial, os problemas cardiovasculares,as ulcerações nos pés e amputações, a retinopatia e a insuficiênciarenal. 15 O monitoramento glicêmico deve estar inserido na rotina do paciente,principalmente quando tal controle envolve tratamento medicamentoso.Existem dois grandes grupos de medicamentos utilizados no diabetes: os antidiabédicosorais e a insulinoterapia. Os antidiabéticos orais são utilizados no DM2 esua prescrição vai depender do grau de resistência à insulina e da produção de insulinaendógena pelo paciente, pois esses parâmetros caracterizam a fase evolutivada doença, normalmente dividida em quatro, e orientam o profissional de saúdequanto ao tratamento. 16, 17, 18, 19 Nas primeiras fases (1 e 2) emprega-se principalmentemonoterapia, enquanto nas fases mais avançadas (3 e 4) costuma ser necessárioassociar os agentes orais às injeções de insulina, quando modificações no estilode vida e comprimidos forem insuficientes para obter o controle glicêmico. 202 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA

O tratamento insulínico estrito é comum aos pacientes com DM1, pela própriacaracterística da doença, de perda parcial ou total das células beta das ilhotas deLangerhans pancreáticas, que resulta na incapacidade progressiva de produzirinsulina. Muitos tratamentos à base de insulina estão disponíveis no mercado:insulinas humanas e seus análogos de ação rápida (regular, lispro, aspart, glulisina),intermediária (NPH, Detemir) ou prolongada (Ultralenta Protamina zíncica,Glargina); e ainda formulações de pré-misturas de insulinas (insulinas bifásicas)que diminuem as múltiplas injeções diárias. 211.3. Histórico tecnológicoInúmeros avanços marcam a história do uso terapêutico da insulina, que teveinício com a purificação e a cristalização da proteína, passando por sua extraçãoa partir de pâncreas bovino e suíno e pela tecnologia do DNA recombinantepara produção de insulina humana, até chegar aos análogos de proteína humanadisponíveis hoje no mercado. Podemos destacar como grande salto tecnológicodessa trajetória o desenvolvimento da proteína humana por engenharia genéticaou tecnologia de DNA recombinante, no final da década de 70, tornando obsoletaa extração de insulina de origem animal. Essa inovação tecnológica teve grandesimplicações não só no processo produtivo do medicamento, com a obtenção daproteína utilizando microorganismos por meio de fermentação biológica, mastambém no seu uso terapêutico, uma vez que a técnica de biologia molecularabriu caminho para a criação das insulinas análogas por meio de mudançasestruturais na proteína nativa. Estudos objetivando novos métodos de produçãode insulina avançam e já se encontra no estágio de ensaios clínicos a insulinahumana obtida por meio de plantas geneticamente modificadas. 22A primeira versão do desenvolvimento de DNA recombinante de insulina foidesenvolvida pela empresa de biotecnologia Genentech em colaboração comduas grandes empresas farmacêuticas, a Eli-Lilly, americana, e a Novo-Nordisk,dinamarquesa, 23, 24 inovação protegida por patente depositada pela Genentech(EP0055945, 1982). Nos anos subsequentes muitas inovações foram feitas noprocesso de produção, com patentes depositadas pela Eli-Lilly e Novo-Nordisk. Aproteína humana foi rapidamente formulada para a versão contendo protamina,que aumenta o tempo de ação do medicamento (NPH - Neutral Protamine Hagedorn– insulina de ação intermediária), além da regular (R), tecnologia desenvolvidaprimariamente em 1950 pela Novo-Nordisk para a insulina animal. Essacorrida tecnológica foi acompanhada também pela empresa alemã Hoeschst,hoje conhecida como Sanofi-Aventis, que já colecionava histórias de sucesso naárea de diabetes: foi, ainda em 1936, o primeiro fabricante a modificar a formade produção de insulina animal, gerando insulina cristalina com melhor nível depureza e maior tolerância e, em 1966, responsável pela humanização da insulina3

Paralelamente às inovações realizadas no próprio medicamento, a busca de novasformas de aplicação de insulina foi intensificada no final da década de 80, comgrande ênfase na utilização de canetas injetoras de insulina 33 e bombas de infusão.Além da forma de aplicação, outras vias de administração que não a subcutâneatêm sido estudadas, como as vias oral, bucal/sublingual, transdérmica, respiratóriae outras. Como resultado desses estudos foi lançado em 2006, pela Pfizer, a insulinainalável, constituída por insulina em pó de ação rápida. No entanto, pela poucaadesão por parte dos diabéticos, não atendendo assim às expectativas da empresa,foi retirado do mercado em outubro de 2007. 34 Outro estudo em andamento,pela empresa Emisphere, trata de um spray oral, que permite que a insulina sejaabsorvida pela mucosa bucal e não passe pelo trato gastrintestinal. 351.4 Produção de insulina no BrasilNo Brasil, a produção de insulina animal teve início em 1978 com a empresabrasileira Biobrás e sua parceira na época, a Eli-Lilly, detentora de 46% de suasações. A Biobrás fabricava a matéria–prima, fornecida à própria Lilly, e entre 1978e 1983 a Biobrás-Lilly absorvia 95% do mercado interno. Ao final de 1983 se deua dissociação, quando a Biobrás, em busca de independência de mercado, resolveuverticalizar a produção, transformando-se em empresa farmacêutica. Ao finalda década de 80 a empresa brasileira atingiu o equilíbrio financeiro e começoua descentralizar seus investimentos, buscando novas tecnologias de produção.Assinou um acordo com a Fundação Universidade de Brasília para o desenvolvimentoconjunto de insulina humana por engenharia genética, 36 o que culminouna aquisição de patentes no país, nos Estados Unidos, Canadá, Europa e Ásia. 37A comercialização do produto foi anunciada no início de 1999, mas não foi significativa,devido à alta competitividade promovida pela abertura comercial aocapital estrangeiro no início da década de 90, que favoreceu a instalação no paísdas multinacionais Lilly e Novo. A subsequente queda no preço da insulina ofertadonas licitações federais por estas multinacionais culminou em duas açõesmovidas na Câmara de Comércio Exterior (CAMEX) pela Biobrás: a aplicação dedireito anti-dumping contra a Novo Nordisk e o compromisso de preço contraa Eli Lilly sobre as importações de medicamentos contendo insulina realizadaspelas duas empresas. 38, 39 Sob forte concorrência desleal, a Biobrás acabousendo adquirida por US$ 31 milhões pela empresa dinarmaquesa Novo Nordiskao final de 2001. 40 Com a aquisição pela Novo, as duas passaram a fazer parte deum mesmo grupo empresarial, o que ensejou que o CAMEX decidisse suspendertodas as medidas anti-dumping. 41 A mudança no mercado foi tão somente o fimda existência do produtor nacional e a criação da sucessora Biomm, que reteveo laboratório de pesquisa, os 15 pesquisadores, além da patente de processo de5

uso do DNA recombinante, dedicando-se apenas às atividades de pesquisa. 39Após a venda da Biobrás observa-se a elevação continuada dos preços praticadosnas licitações federais e consequente oligopolização do mercado públicopelas multinacionais (Gráfico 1). 42No momento de sua criação, a Biomm comprometeu-se a não realizar atividadesprodutivas por três anos, completados em dezembro de 2004. 43 Apesardo Conselho Administrativo de Defesa Econômica (CADE), em julho de 2003,ter aprovado a operação de venda e decidido pela exclusão da cláusula de nãoconcorrência, até onde se sabe a Biomm não tem produzido em escala industrial.É de se notar que a Biobrás, antes de ser adquirida teria realizado o aumentode escala de produção de insulina, mas não chegou a produzir insulina humanarecombinante em escala industrial, nem forneceu ao Ministério da Saúde. Por suavez, até agora, a Novo Nordisk também não o fez no Brasil.Esses episódios ressaltam, de um lado uma atividade oligopolista, de outro, a fraquezado setor empresarial brasileiro ante as grandes transnacionais, que, a despeitode receber incentivos governamentais, frequentemente acabam vendendosuas empresas exatamente para aquelas que inviabilizam sua manutenção. Defato, em conhecido episódio recente envolvendo compras do Ministério da Saúde,foram identificados “vampiros”, intermediários que agiam manipulando paraempresas internacionais as aquisições a serem feitas; entre os produtos manipuladosestava a insulina da Novo Nordisk. Por essa razão a auditoria da ControladoriaGeral da União (CGU) solicitou ao Ministério o rompimento do contratocom a empresa Novo para compra de insulina. No relatório, os auditores acusama empresa de oligopólio por ter adquirido o controle acionário da Biobrás. 44Em 2007 o governo federal lançou a política nacional que prevê um investimentode R$ 10 bilhões em biotecnologia, que será direcionada para quatro áreas:saúde humana, agropecuária, indústria e meio ambiente. O plano é colocar oBrasil entre os países líderes em biotecnologia daqui a alguns anos e tentarreverter esse quadro.6 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA

Gráfico 1:grafico 1Variação de preço no mercado públicobrasileiro de insulina 1995-2005US$ 10,00US$ 9,00US$ 8,00US$ 7,00US$ 6,00US$ 5,00US$ 4,00US$ 3,00US$ 2,00US$ 1,00R$ 20,00R$ 18,00R$ 16,00R$ 14,00R$ 12,00R$ 10,00R$ 8,00R$ 6,00R$ 4,00R$ 2,001995 1996 1997 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005Venda da Biobrásà Novo NordiskAnimalUS $HumanaUS $AnimalR$HumanaR$Fonte: Banco de preços do Ministério da Saúde.grafico 490.000.00080.000.00070.000.00060.000.00050.000.00040.000.00030.000.00020.000.00010.000.0001110987654321Nov Dez Jan Fev Mar Abr Mai Jun Jul Ago2007 2008Total Insulina expedida(doses acumuladas)Suspeita RAM7

2. NEGOCIAÇÕESFARMANGUINHOS/INDAREm junho de 2003 uma missão de alto nível da Ucrânia visitou a Fiocruz buscandoestreitar relações na área científica, tecnológica e comercial relacionadasa produtos farmacêuticos, com ênfase em antirretrovirais. Nas reuniões mantidas,o então presidente da Comissão de Saúde do Parlamento Ucraniano abriutambém a possibilidade de cooperação na área de insulina, já que a Ucrânia haviainvestido em uma instituição modelar, o Indar: após a independência e a monopolizaçãodo mercado pela Novo-Nordisk e o fechamento de todos os produtoresdo país e também da Rússia, criou-se uma empresa de economia mista (daqual o governo detém 70% das ações), foi comprada uma fábrica da Hoescht erealizados investimentos na infra-estrutura, acatando-se as normas regulatórias.Foi uma clara opção por investir na segurança e saúde de seus diabéticos, oferecendosoluções variadas e personalizadas, inclusive com o desenvolvimento e aprodução por tecnologia recombinante.Contatos subsequentes, sempre com conhecimento do Ministério da Saúde edo Ministério das Relações Exteriores do Brasil, acabaram por levar a Fiocruz aenviar uma missão exploratória à Ucrânia (outubro de 2004).Os entendimentos preliminares com o Indar incluíam, além da transferência datecnologia recombinante de produção da insulina, o desenvolvimento conjuntode aprimoramentos e cooperação para desenvolvimento e produção de outrosmedicamentos em ambas as direções (inclusive de antirretrovirais), entendimentosformalizados por meio de protocolo firmado entre a Fiocruz e o Indar. Oacordo incluía o pleno licenciamento para a Fiocruz, inclusive para exportação naAmérica Latina e África.É digno de registro o fato de que após essa missão a Fiocruz foi procurada porum diretor da Novo-Nordisk do Brasil (em novembro de 2004) para especularsobre possível cooperação; ao ser cientificado de que a Fiocruz desejava o plenolicenciamento, argumentou que dependeria da matriz e não mais procurou aFiocruz até a visita do diretor do Indar ao Brasil em junho de 2005. Logo apósa Fiocruz foi novamente procurada pelo diretor geral da Novo-Nordisk, dizendoque continuavam interessados em apresentar uma proposta de transferência detecnologia. Nunca enviaram tal proposta.Alguns meses depois do encaminhamento do plano de negócios (elaborado naocasião da visita do Indar) ao secretário de Ciência e Tecnologia e Insumos Estratégicosdo Ministério da Saúde, o novo ministro da Saúde solicitou que a Fiocruzapreciasse uma proposta da Biomm. Na verdade, tal proposta nunca existiuformalmente, mas ocorreram conversações entre o presidente da Fiocruz e um8 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA

executivo da Biomm que retificaram as notícias iniciais: a Biomm estava consorciadacom a Novo- Nordisk, mas ainda não definira uma proposta concreta.Foi criada uma coordenação para refazer o cronograma de implementação, eapós visita à fábrica da Novo-Nordisk em Montes Claros foi elaborado um relatório,repassado ao ministro da Saúde, não recomendando a proposta inicial doconsórcio Biomm/Novo-Nordisk exposta verbalmente. A Presidência da Fiocruz,ao receber visita conjunta da Biomm/Novo-Nordisk, sugeriu que qualquer propostafutura fosse apresentada por escrito ao secretário de Ciência e Tecnologiae Insumos Estratégicos. Era opinião institucional que tais movimentos pareciamuma manobra protelatória, apenas para que não fosse efetivado o acordo com oIndar, mantendo assim indefinidamente a atividade oligopolista da Novo-Nordisk.Em janeiro de 2006, por determinação do presidente da Fiocruz, a condução doprojeto foi transferida para Farmanguinhos e em 18 de julho do mesmo ano foiassinado o acordo técnico-científico entre a Fiocruz e o instituto ucraniano CJSC-Indar visando a transferência de tecnologia para produção de insulina humanarecombinante na unidade.Nos termos acertados, a transferência se fará em um período de 40 meses, aofim dos quais Farmanguinhos estaria capacitado a produzir cristais de insulina.Simultaneamente à transferência de tecnologia, o acordo estabelece a importaçãodo produto acabado e desde novembro de 2007 Farmanguinhos vem importando omedicamento. As primeiras importações foram realizadas de novembro de 2007 aagosto de 2008, em sete partidas de 500 mil frascos/mês suprindo, segundo pautadefinida pelo Ministério da Saúde, a distribuição de medicamentos ao EspíritoSanto, Pernambuco, Minas Gerais, Rio Grande do Sul, Rio de Janeiro e Bahia. Apósesse período, as importações foram suspensas devido ao início do processo derenovação de BPF das instalações ucranianas, finalizada em 17 de março de 2009.Para os diabéticos brasileiros a produção nacional representará maior segurançano abastecimento de insulina humana recombinante dos tipos NPH e R (de liberaçãolenta e de liberação rápida), já que hoje nossas necessidades são integralmentecobertas através de importação. Na estratégia desenhada, Farmanguinhosproduzirá os cristais de insulina – o insumo farmacêutico ativo (ifa) – e estabelecerácom empresas privadas instaladas em território nacional parcerias paraformulação e envase do produto. A produção deverá cobrir 50% da demanda doMinistério da Saúde, responsável pelo Programa Nacional de Assistência Farmacêuticapara Hipertensão Arterial e Diabetes. Tal desenho tem três objetivos:1) manter a competitividade no mercado público e preservar um ambiente queestimule a inovação tecnológica; 2) garantir a regulação deste mercado pela presençade um produtor nacional capaz de inibir a elevação especulativa de preços;3) estimular a indústria farmacêutica nacional.9

3. Inovação tecnológicaA tecnologia de produção de insulina humana recombinante (IHr) do Indar envolvea utilização por expressão da insulina Escherichia coli transgênica (E. coli), naqual o precursor da proteína é obtido por fermentação biológica e, então, processadoe purificado. Após esses procedimentos, reações enzimáticas específicastransformam tal precursor em insulina humana.A IHr ucraniana é fruto de inovação tecnológica na Ucrânia e tem seu processode produção protegido por patentes depositadas na Rússia e na Ucrânia, sendotambém registrado e comercializado nestes países. A adesão ao acordo geral doTRIPS está sendo negociada pela Ucrânia.Poucas empresas no mundo dominam todo esse ciclo tecnológico produtivo eé importante enfatizar que ao final do processo de transferência de tecnologiaFarmanguinhos estará capacitado tecnologicamente para produzir no país oifa, ou seja, os cristais de insulina, bem como o medicamento insulina humanarecombinante R e NPH. É importante registrar que a purificação da insulina doIndar está de acordo com as exigências da Anvisa, com menos de 10 ppm (partespor milhão) de proteínas derivadas da célula hospedeira (E. coli), responsávelpor muitas reações adversas e processos alérgicos e que o Indar tem certificaçãoBPF da Ucrânia e da Alemanha e exporta insulina para a Rússia.A incorporação da tecnologia recombinante é útil para a Fiocruz não só parasuprir o país e regular o mercado, mas, principalmente, para abrir um capítulode desenvolvimento tecnológico associado visando outros biofármacos. Ademais,abre um capítulo de incorporação imediata da tecnologia master inovadorna área pública brasileira, pois não estabelece etapas de trás para diante, maspropõe a absorção simultânea de todas as etapas de produção, encurtando oprocesso, em tudo compatível com a estrutura que está sendo projetada emFarmanguinhos-Fiocruz e ainda libera o governo de investimentos completospara a produção de fases onde a tecnologia é de fácil domínio, tais como controlede qualidade, envase etc.A produção em Farmanguinhos não propõe suprir o Ministério da Saúde com100% das demandas, mas apenas 50%, criando assim um ambiente de segurançapara os pacientes, estabilidade do mercado e efetiva regulação competitiva, demodo a estimular a inovação tecnológica.10 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA

4. ETAPASO acordo de transferência da tecnologia de produção de IHr estará vigente por 44meses divididos em cinco etapas. A transferência de tecnologia tem início apóso término da Etapa I (etapa preparatória de registros, com a duração de quatromeses, já encerrada). De forma concomitante à transferência de tecnologia, noperíodo de 40 meses serão importados por Farmanguinhos 18 milhões de frascosde IHr ucraniana, que serão entregues ao Ministério da Saúde em partidas de500 mil frascos mensais (podendo variar, segundo entendimentos prévios entreFarmanguinhos e o Ministério da Saúde).As atividades determinadas no acordo de transferência de tecnologia estão listadasabaixo:Etapa I (2006): registro do contrato no INPI e registro da IHr ucraniana naAnvisa, por Farmanguinhos (encerra-se com a abertura da carta de crédito doprimeiro fornecimento).Etapa II (2007): transferência de informação técnica da engenharia de base paraas instalações produtivas e confecção do projeto; treinamento de pessoal naprodução dos cristais em escala de bancada e piloto. Implementação do laboratóriode apoio tecnológico à produção do ifa Ihr. Importação e distribuição de 3,5milhões de frascos de insulina.Etapa III (2008): aprovação do projeto na VISA; treinamento com os lotes sementese sua transferência. Obras para construção da planta de cristais. Importaçãoe distribuição de 5,5 milhões de frascos de insulina.Etapa IV (2009): conclusão das instalações produtivas de cristais e produção delotes-piloto do ifa. Importação e distribuição de 5,5 milhões de frascos de insulina.Etapa V (2010): produção de lotes piloto de produto final fabricado por terceirocom a utilização de cristais de Farmanguinhos para registro na Anvisa e certificaçãopela agência da área produtiva. Realização de testes clínicos pós-registro.Importação e distribuição de 3,5 milhões de frascos de insulina.Serão realizadas pesquisas clínicas, tanto da insulina importada do Indar (EtapaII e III) quanto da IHr produzida por Farmanguinhos (Etapa V), zelando pelaqualidade da pesquisa e segurança dos pacientes envolvidos. Nesta atividadeincluem-se as seguintes ações: identificação de questões clínicas relevantes,elaboração de protocolos de pesquisa, coleta de dados, análise estatística dosdados, gerenciamento dos dados, apresentação e divulgação dos resultados,monitoramento da pesquisa clínica e publicação de artigos.11

O projeto conta não apenas com o gerenciamento feito pela área de gestão deprojetos de Farmanguinhos, mas também com o acompanhamento a ser realizadopelo Comitê Técnico, conforme determinado no acordo entre as partes.Este Comitê é composto por oito membros, quatro de cada parceiro, incluindo osresponsáveis técnicos pelo projeto.São de responsabilidade deste Comitê:_Coordenar e dar seguimento às etapas da transferência de informação técnicaprevista neste contrato._Emitir um certificado de aceitação do encerramento de cada etapa da transferênciada informação técnica._Assessorar as partes na tomada de decisões relacionadas à transferência dainformação técnica._Revisar e propor às partes o cronograma das atividades das etapas da transferênciatecnológica.A Etapa I ou preparatória foi concluída com o registro da insulina ucraniana concedidoem março de 2007 pela Anvisa a Farmanguinhos sem nenhuma exigênciaa cumprir. 45 Vale mencionar que a agência brasileira, em sua inspeção às instalaçõesprodutivas do Indar, concedeu o certificado de BPF à empresa ucraniana. 46Ainda assim, Farmanguinhos realizará estudo clínico fase IV (pós-comercialização)comparando os resultados na insulina do Indar com pelo menos uma dasexistentes no mercado brasileiro. É também de se registrar que nas fases preliminares,Farmanguinhos, com o apoio do INCQS, promoveu a análise físico-químicado produto da Ucrânia, sendo todos os parâmetros considerados satisfatórios.O Comitê encerrou a Etapa I em março de 2007, o que já computou atrasos nocronograma. Mais atrasos ocorrem na Etapa II, que ainda está em execução, emboraa previsão inicial de término fosse em 2007. Os trâmites regulatórios foramos principais causadores dessa demora, como veremos adiante. A atualização docronograma oficial está sendo discutida pelo Comitê Técnico.O Comitê Técnico se reúne pelo menos duas vezes ao ano para avaliar a transferênciadas informações técnicas e ao final de cada etapa de desenvolvimentodo projeto, será responsável pela certificação da adequação dos procedimentosrealizados. Até o momento o Comitê já se reuniu três vezes: em setembro/2007no ato de encerramento da Etapa I; em julho/2008 para revisão da Etapa II e emsetembro/2008 decidindo por interromper temporariamente a transferência detecnologia até a conclusão dos trâmites de concessão de BPF ao Indar pela Anvisa.12 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA

5. COMPLEXO PRODUTIVO DEINSULINA HUMANA RECOMBINANTE:LABORATÓRIO DE APOIOTECNOLÓGICO E PLANTADE PRODUÇÃOA estrutura física para produção de IHr em Farmanguinhos contará com duasestruturas distintas:_laboratório de apoio tecnológico (LAT): estrutura laboratorial dedicada à pesquisae desenvolvimento na área de biotecnologia, viabilizando a otimização eatualização permanente da tecnologia absorvida. Nele será realizado o treinamentode pessoal e a reprodução dos ensaios para obtenção do ifa em escalade bancada e piloto realizados no Indar, que incluem estudos de engenhariagenética do microorganismo e análise de parâmetros das etapas de fermentação,purificação e cristalização da proteína insulina._planta de produção de cristais: estrutura fabril para a produção do ifa em largaescala com cinco pavimentos, contendo desde fermentadores de pequeno volume(30 a 2.000 litros), utilizados como pré-inóculo, até grandes fermentadores(5.000 a 10.000 litros). Os menores servirão como inóculo para os fermentadoresmaiores, de forma a seguir uma linha vertical de injeção de inóculo. Noúltimo fermentador da linha (o fermentador de maior volume), a biomassa seráseparada do sobrenadante, e a IHr concentrada e cristalizada. A área seguiráparâmetros internacionais de design e seu projeto executivo será apreciado porconsultores do Indar. A operação será planejada de forma a garantir segurança equalidade ao produto recombinante conforme as normas de BPF, biossegurançae exigências da Anvisa.O ifa produzido em Farmanguinhos será formulado e envasado por uma empresaprivada, parceria que ainda está sendo negociada sob o acompanhamento do Indar.Com a estrutura pronta, Farmanguinhos pretende abastecer 50% da demanda doMinistério da Saúde, que hoje é de 9,9 milhões de frascos/ano (uma capacidadeprodutiva de 400 kg de cristais de insulina/ano) e eventualmente poderá ampliar suaprodução até 600 kg/ano (equivalentes a 15 milhões frascos/ano) em caso de crisede outros produtores ou de abertura de mercados na América Latina ou África.13

6. INVESTIMENTOS TOTAISA produção de cristais de insulina exigirá recursos na ordem de R$ 64,7 milhões,sendo R$ 40 milhões para a planta produtiva e R$ 24,7 milhões para o Laboratóriode Apoio Tecnológico.Desde a negociação do contrato de transferência de tecnologia, em julho de2006, algumas ações foram iniciadas no sentido de aportar recursos para aimplementação da produção de IHr. Em resultado, o Ministério da Saúde destinouR$ 40 milhões para a implementação da planta de produção. Com esta garantia,buscamos recursos na ordem de R$ 24,7 milhões necessários à implementaçãodo Laboratório de Apoio Tecnológico junto ao programa Fundo Tecnológico(Funtec) do BNDES que se destina a apoiar financeiramente projetos que objetivamestimular iniciativas voltadas ao desenvolvimento tecnológico e inovaçõesde interesse estratégico para o país.Os investimentos totais e o cronograma anual de transferências para a absorçãoda tecnologia de produção de IHr com a implementação da planta de produção edo Laboratório de Apoio Tecnológico estão especificados nas Tabelas 1 e 2.Tabela 1:Cronograma anual de transferências de recursos para aimplementação da planta de produção de cristais (Em R $)Planta de produçãoDescrição doinvestimentoProjetos de engenharia/infra-estruturaContrapartida deFarmanguinhosA realizar com aportedo Ministério da Saúde2007 2008 2009 2010 2011Total detransferênciasdoMinistérioda Saúde1.000.000 1.000.000 10.000.000 8.000.000 1.000.000 20.000.000Equipamentos 0 2.000.000 2.000.000 4.000.000 2.000.000 10.000.000Recursos humanos 1.000.000 1.000.000 1.500.000 2.000.000 3.000.000 7.500.000Gestão ambiental 1.000.000 500.000 500.000 500.000 1.000.000 2.500.000Total 3.000.000 4.500.000 14.000.000 14.500.000 7.000.000 40.000.000Fonte: Indar/Farmanguinhos14 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA

Tabela 2:Cronograma anual de transferências de recursos paraa implementação do Laboratório de Apoio Tecnológico(em reais) que está sendo pleiteado ao BNDESLaboratório de Apoio TecnológicoDescrição contrapartida dE a Realizar :do investimento Farmanguinhos consulta aobndES/FUNTECaté 2008 2009-2010Infra-estrutura associada ao P&D 1.300.000 13.500.000Máquinas e equipamentos 850.000 8.710.000Pesquisa e desenvolvimento 1.950.000 1.747.000Meio ambiente 300.000Garantia da qualidade 100.000 440.000Taxas administrativas Fiotec* 1.000.000Total 5.200.000 24.697.000Fonte: Indar/Farmanguinhos15

7. TRANSFERÊNCIA DE TECNOLOGIAO registro da insulina concedido a Farmanguinhos, em março de 2007, marcou oinício da transferência de tecnologia e da Etapa II do cronograma de atividades.Nesta etapa, ainda em andamento, ocorreu intensa troca de informações técnico–científicas,com envio de documentos técnicos pelo Indar e viagens à Ucrânia.À medida que as informações chegavam a Farmanguinhos, a equipe analisava adocumentação registrando seus questionamentos em documentos denominados“Análise Crítica”, em seguida encaminhados ao Indar. O envio das análises críticasocorreu nas seguintes datas:_Análise Crítica n° 1: outubro de 2007;_Análise Crítica n° 2: fevereiro de 2008;_Análise Crítica n° 3: março de 2008;_Análise Crítica n° 4: maio de 2008;_Análise Crítica Consolidada: julho de 2008.Apesar de reuniões promovidas em julho de 2008 pelo Comitê Técnico, notou-segrande dificuldade por parte do Indar em responder aos questionamentos técnicosde Farmanguinhos. O fato ficou claro em depoimento do próprio diretor do Indar, quealegou que a equipe ucraniana não tinha experiência em transferência de tecnologia,sugerindo que o método de trabalho fosse revisto. Somando–se a isso a necessidadede foco na resolução de entraves promovidos pela paralisação das importações porcausa do trâmite regulatório, a etapa em andamento, que tinha previsão para findarno início de 2008, ainda guarda pendências para sua finalização, como:_envio de documentos técnicos para a preparação dos projetos executivos dainstalação produtiva para obtenção dos cristais de insulina;_envio de documentos técnicos para subsidiar o treinamento do corpo técnico deFarmanguinhos, nas instalações produtivas do Indar;_treinamento nas instalações do Indar, no que tange à escala laboratorial e oaumento de escala até a produção industrial (scale up).Assim, em setembro de 2008, de comum acordo as partes decidiram interrompera transferência de tecnologia até que fosse finalizado o trâmite na Anvisa econcedida a BPF para a retomada das importações. Em seguida, em dezembrode 2008, as partes iniciaram as discussões para a atualização do cronograma datransferência de tecnologia que será oficializado em reunião do comitê técnicoprevista para junho de 2009.16 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA

8. IMPORTAÇÃO E DISTRIBUIÇÃOComo já foi dito, simultaneamente à transferência de tecnologia, o acordo prevê aimportação do produto acabado e desde novembro de 2007 Farmanguinhos vemcomprando 500 mil frascos/mês, suprindo, segundo pauta definida pelo Ministérioda Saúde, a distribuição de medicamentos no Espírito Santo, Pernambuco,Minas Gerais, Rio Grande do Sul, Rio de Janeiro e Bahia.As primeiras importações, seguindo o modelo de carta de crédito e liberação depagamento por importação via marítima concluída, seguiu conforme tabela abaixo.Tabela 3:Cronograma de expedição, chegada e quantidade deinsulina dos embarques realizadosEmbarques cHEGada quant. frascos1º 04/09/07 23/10/07 503.0002º 16/10/07 26/11/07 504.0003º 14/11/07 13/01/07 505.7084º 02/01/08 05/02/08 505.5905º 02/01/08- 19/03/08 505.9456º 05/03/08 14/04/08 505.2257º 19/04/08 19/06/08 469.532Total 3.499.000Fonte: Setor de importação de Farmanguinhos17

Após a importação e estocagem em armazém refrigerado o medicamento foidistribuído aos estados por via terrestre, seguindo a pauta definida pelo Ministérioda Saúde (Tabela 4).Tabela 4:Cronograma de entregas de insulina – nov. 2007-jun. 2008LOCAL DE ENTREGAPERIODICIDADEPERÍODO DAS ENTREGASSTATUSAlmoxarifado de Medicamentos daSecretaria Estadual de Saúde-ESBimensal7/11/2007 - 19/05/2008118.000Almoxarifado de Medicamentos daSecretaria Estadual de Saúde - MGBimensal7/11/2007 -19/05/20081.040.000Almoxarifado de Medicamentos daSecretaria Estadual de Saúde- PEBimensal7/11/2007 -11/06/2008229.000Almoxarifado de Medicamentos daSecretaria Estadual de Saúde- RSBimensal7/11/2007 -19/05/2008526.000Almoxarifado de Medicamentos daSecretaria Estadual de Saúde - BAMensal14/02/2008 -11/06/2008234.000Almoxarifado de Medicamentos daSecretaria Estadual de Saúde -RJMensal9/01/2008-19/05/2008330.000TOTAL2.477.000Fonte: gerência de logística de FarmanguinhosApesar da especificidade exigida de acondicionamento de 2º a 8º C, a distribuiçãofoi realizada com sucesso, exceto por uma unidade de transporte que sofreuqueda de temperatura a 0º C por três dias consecutivos. Os lotes avariadosforam colocados em quarentena e os testes de revalidação foram providenciadosno laboratório do Centro de Desenvolvimento de Testes e Ensaios Farmacêuticos(CTEFAR) da Universidade Federal de Santa Maria: além de testes de qualidadede rotina, foi feito também teste de potência em camundongos a fim de comprovara não alteração da atividade biológica do produto, conforme normas constituídasnas farmacopéias brasileira e européia. Os resultados foram satisfatórios,indicando que o incidente não alterou a especificação do produto.18 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA

da qualidade do medicamento ao longo dos primeiros seis embarques realizados(Tabela 5). A análise foi realizada no laboratório do CTEFAR da UniversidadeFederal de Santa Maria, conforme norma instituída pelas farmacopéias brasileirae européia._análise de todos os 34 lotes providos das duas últimas importações para documentaçãoda qualidade e conforme exigência da Anvisa quando da interrupçãoda distribuição. Foram analisados nos laboratórios do Instituto Nacional deControle de Qualidade em Saúde (INCQS) e no CTEFAR (Tabela 6).Além dos testes de qualidade de rotina, foram feitos testes de potência (métodode convulsão em camundongos) para comprovação da manutenção da atividadebiológica do produto. Todos os testes realizados tiveram como resultado “aprovado”(Tabelas 5 e 6).Tabela 5:Testes de qualidade de lotes provindosdo primeiro e sétimo embarqueEmbarqueData derealizaçãoPrimeiro 17/3/2008 0200807,0210807,0220907Sexto 29/7/2008 0010108,0160108,0120108N° do lote Especificaçãodo testeCaracterísticas físico-químicas:dímeros e polímerosde alta massa; identificação;doseamento e compostosrelacionados; controle biológico: endotoxinas bacterianas;teste de esterilidade e testede potência (método de convulsãoem camundongos).Características físico-químicas:dímeros e polímerosde alta massa; identificação;doseamento e compostosrelacionados; controle biológico: endotoxinas bacterianas;teste de esterilidade e testede potência (método de convulsãoem camundongos).ResultadoAprovadoAprovadoFonte: Garantia da Qualidade de Farmanguinhos20 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA

8.2 FarmacovigilânciaO número de frascos de insulina distribuídos aos estados e o presumível consumodesse medicamento por pacientes do SUS estimam um total de 569.520pacientes expostos (Tabela 7).Tabela 7:Total de frascos expedidos e número de pacientesexpostos no período de nov/2007 a jun/2008DESCRIÇão ano Total deunidadesexpedidaspor anoTotalexpedidopor mêsPacientesexpostospor mês(= 1 frasco /paciente por mês)Insulina NPH 100 UI 2007 (*1) 470.000,00 235.000,00 235.000,002008 (*2) 2.007.120,00 334.520,00 334.520,00TOTAL 2.477.120,00 569.520,00 569.520,00MÉDIA 1.238.560,00 284.760,00 284.760,00*1 = novembro e dezembro*2 = janeiro a junhoFonte: FAC de FarmanguinhosPara o atendimento direto aos profissionais de saúde e ao usuário, o setor deFarmacovigilância e Atendimento ao Cidadão (FAC) mantêm um telefone gratuitopara contato (0800 24 16 92) e os atendentes são treinados para reconheceremsuspeitas de reações adversas ao medicamento e captarem as informaçõesnecessárias à avaliação adequada.Os atendimentos foram coletados no período de nov/2007 a ago/2008 e foramclassificados em: pedido de informação, reclamação e suspeita de reação adversaao medicamento (RAM) (Gráfico 2).Os contatos recebidos pelo FAC aumentaram de forma proporcional ao númerode frascos distribuídos, não havendo, portanto picos de notificação, o que indicaa ausência de desvio de qualidade dos lotes consumidos (Gráfico 3).22 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA

R$ 20,00R$ 18,00R$ 16,0025Gráfico grafico 2:Quantidade de atendimentos feitos pelo FACclassificados em informação, reclamação esuspeita de reação adversa a medicamentos (RAM)no período de nov/07 a ago/20083.000R$ 14,00R$ 12,00R$ 10,00R$ 8,00R$ 6,00R$ 4,00R$ 2,0020151052.5002.0001.5001.000500Nov Dez Jan Fev Mar Abr Mai Jun Jul Ago2007 2008InformaçãoReclamaçãoSuspeita RAM(Número de Contatos FAC)Fonte: FAC de Farmanguinhosgrafico Gráfico 3 3:Atendimentos acumulados feitos pelo FAC emrelação ao número de frascos expedidos noperíodo de nov/07 a ago/20083.000.000grafico 5 - era o mesmo mesmo16011109876543212.500.000US $ 10,002.000.000US $ 9,001.500.000US $ 8,001.000.000 US $ 7,00US $ 6,00500.000US $ 5,00US $ 4,00US $ 3,00US $ 2,00US $ 1,00Nov Dez Jan Fev Mar Abr Mai Jun Jul Ago2007 2008Total Insulina expedida(frascos acumuladas)Total Contatos FAC(acumulado)140120R$ 20,00100R$ 18,0080R$ 16,0060R$ 14,0040R$ 12,0020R$ 10,00R$ 8,00R$ 6,00R$ 4,00Fonte: FAC de FarmanguinhosR$ 2,001995 1996 1997 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 1º 2º 2007 20082006Venda da Biobrásà Novo NordiskContrato coma UcrâniaDistribuiçãoFarmanguinhosAnimalUS $HumanaUS $AnimalR$HumanaR$23

US$ 3,00R$ 6,00US$ 2,00US$ 1,00R$ 4,00R$ 2,0051995 1996 1997 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005A mesma proporcionalidade é vista quando contrastamos o número acumuladoVenda da Biobrás AnimalHumanaAnimalHumanade suspeita deà NovoRAMNordiskcom as dosesUS $distribuídasUS $(Gráfico 4).R$Foram disponibilizadasem torno de 85 milhões de doses no período de nove meses e restaramR$apenas dez contatos classificados como suspeita de RAM.Gráfico 4:Atendimentos acumulados feitos pelo FAC em relação aonúmero de doses acumuladas expedidas no período degrafico 4nov/07 a ago/200890.000.00080.000.00070.000.00060.000.00050.000.00040.000.00030.000.00020.000.00010.000.0001110987654321US $ 10,0US $ 9,0US $ 8,0US $ 7,0US $ 6,0US $ 5,0US $ 4,0US $ 3,0US $ 2,0US $ 1,00Nov Dez Jan Fev Mar Abr Mai Jun Jul Ago2007 2008Total Insulina expedida(doses acumuladas)Suspeita RAMFonte: FAC de FarmanguinhosVendà No8.3 Inspeções da AnvisaApós a primeira inspeção à fábrica do Indar na Ucrânia, realizada em janeiro de2007, foi concedido o certificado de Boas Práticas de Fabricação (BPF) ao institutoe o registro do produto a Farmanguinhos, em março de 2007, sem nenhumaexigência a se cumprir. Em seguida, Farmanguinhos abriu a primeira carta de créditopara a compra de 3,5 milhões de frascos de insulina, dos quais 2,4 milhões jáforam distribuídos à população entre novembro/2007 a agosto/2008.Em junho de 2008, a agência reguladora voltou a inspecionar a unidade ucraniana,e, ao contrário do ocorrido na primeira visita, houve problemas de comunicaçãoentre os técnicos do Indar e os inspetores da agência, que entenderam que24 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA

parte do processo produtivo do produto importado pelo Brasil era feita na fábricarecentemente inaugurada na cidade de L’viv e não na fábrica de Kiev, foco deinspeção, ferindo uma norma da agência, a RDC 315/05. Questionou-se tambéma capacidade de produção da planta de Kiev. Ainda que o diretor do Indar tenha,em exposição pessoal e por documentos, comprovado que a origem do produtoexportado ao Brasil era Kiev, os argumentos não foram aceitos pela Agência.Antes da inspeção Farmanguinhos transmitira a Anvisa o pedido do fabricante deincluir na inspeção a visita ao local de fabrico de L’viv, mas a Agência recomendouque ela fosse realizada em uma segunda ocasião por não poder estender aviagem de seus inspetores por mais alguns dias.A inspeção em andamento foi cancelada com a volta dos inspetores ao Brasil ese iniciou intensa troca de informações e realização de reuniões entre a Agência,o Indar e Farmanguinhos para esclarecer o ocorrido. Por precaução, em agostode 2008 a Anvisa suspendeu as importações e a distribuição de um milhão defrascos de insulina recebidos nas últimas importações, exigindo testes de qualidadeque comprovassem que a qualidade do produto não se alterara desde aprimeira inspeção. Prontamente Farmanguinhos encaminhou testes de qualidadejá realizados em alguns lotes do produto e providenciou a execução de testes dequalidade, incluindo teste de potência biológica em camundongos, de 34 lotesarmazenados. Farmanguinhos contestou a decisão da agência de suspender asdistribuições, pelas consequências que essa medida traria a milhares de brasileirosjá adaptados ao uso do produto, de altíssima qualidade, como demonstravamos testes realizados e os dados de farmacovigilância. É de se registrar a ação deconcorrentes – milhares de mensagens eletrônicas foram encaminhadas a diabéticospedindo que denunciassem problemas com o produto – mas, ainda assimrestou o registro de apenas três reações do tipo alérgico, notificados depois daaplicação de 2,5 milhões de frascos, ou seja, 85 milhões de aplicações, sendo queum milhão dos mesmos supostamente proveio de etapas de produção realizadaem L’viv. Farmanguinhos requisitou a realização, com maior brevidade possível,de nova inspeção ao Indar focando os pontos de deFACordo levantados. A Anvisamanteve a restrição à distribuição do produto ucraniano e agendou para o finalde setembro a visita à fábrica ucraniana.Para minimizar os desentendimentos vistos na última inspeção, Farmanguinhosencaminhou, no início de setembro, uma missão de técnicos especialistas eminspeção de produto biológico à Ucrânia, a qual contou inclusive com o auxílio deBiomanguinhos, numa missão de pré-inspeção. O objetivo principal era levantartodas as não-conformidades apontadas pela Anvisa que levaram ao diagnósticode que parte do processo de produção da insulina tinha passagem pela fábricade L’viv e auditá-las. Como resultado, a pré-inspeção comprovou a dificuldade norastreamento documental do dossiê de produção, principalmente no cálculo daprodutividade nas diferentes etapas do processo produtivo. Em alguns pontos25

do dossiê faltava conexão, por exemplo, entre a cepa produtora e o material doinóculo preparado no laboratório. Medidas corretivas foram colocadas em práticapela equipe de pré-inspeção e os técnicos do Indar. A terceira inspeção ocorreuem seguida, entre 22 de setembro e 3 de outubro, e teve como principal pontopositivo a avaliação da capacidade produtiva da planta de ifa do Indar localizadaem Kiev. Desta forma, o problema da inspeção anterior (Kiev x L’viv) foi superadoe comprovou-se que os lotes enviados ao Brasil provinham da planta de Kiev.Foram feitas exigências, sem maiores implicações, como adequação de registro,manutenção, calibração e identificação de equipamentos e instrumentos; apresentaçãodos dossiês de produção do insumo biológico e produto final farmacêuticojunto à documentação que instrui os pedidos de importação. As exigênciasforam atendidas pelo Indar, e foi concedida e publicada a nova BPF, retomandoseentão o processo de negociação para importação da insulina.Superadas as dúvidas sanitárias quanto à procedência dos lotes enviados aoBrasil, a Anvisa liberou a distribuição do medicamento em estoque e Farmanguinhosreiniciou as entregas aos estados da Bahia, Espírito Santo, Minas Gerais eRio de Janeiro a partir de dezembro; estão sendo retomadas as negociações como Indar para abertura da cartas de crédito seguintes e a compra de 2,5 milhõesde frascos de insulina e abastecer o SUS em 2009.26 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA

grafico 2R$ 20,00R$ 18,00R$ 16,00R$ 14,00R$ 12,00R$ 10,00R$ 8,00R$ 6,00R$ 4,00R$ 2,002520151059. REGULAÇÃO DO MERCADODe novembro de 2007 até agosto de 2008 Farmanguinhos comprou 500 milfrascos/mês ao preço de R$ 9,18, num total de 3,5 milhões de frascos e R$ 32milhões. O acordo, assim, possibilitou a entrada de um ator público federal nomercado público de insulinas que vem cobrindo, desde novembro de 2007, cercade 33% da demanda do Ministério da Saúde, resultando em nova estruturaçãoda concorrência. Essa remodelação teve como consequência uma regulação depreços, como se pode ver pelo relato a seguir.Até 2001 participavam das concorrências federais a Biobrás (produtor nacional deinsulina), a Novo-Nordisk (dinamarquesa) e a Eli-Lilly (americana). Após a compra doNov único produtor Dez Jan nacional Fevpela Novo, Mar em Abr 2001, os Maidois Jun players restantes Jul Ago passaram a2007 2008dominar as compras públicas, tendo como efeito a elevação dos preços nas licitaçõesfederais e a total dependência brasileira de importação do cristal de insulina.InformaçãoReclamaçãoSuspeita RAM(Número de Contatos FAC)O preço praticado no período de 2001 a 2006 continuou subindo até o segundosemestre de 2006, quando dois fatos novos interferiram nesse panorama: oanúncio da entrada de um novo ator, Farmanguinhos/Indar, e a mudança no sistemade compras do Ministério da Saúde para modalidade de pregão eletrônico.Neste pregão, a Novo-Nordisk e a Eli-Lilly, que participavam da licitação anual realizadapelo Ministério da Saúde, derrubaram seus preços em quase 50%, numaeconomia de cerca de R$ 80 milhões aos cofres públicos. O Gráfico 5 mostra asérie histórica de variações nos preços praticados no período.grafico 5 - era o mesmo mesmoGráfico 5: Variação de preço no mercadopúblico brasileiro de insulina – 1995-20083.0002.5002.0001.5001.00050011US $ 10,00R$ 20,001098765432US $ 9,00US $ 8,00US $ 7,00US $ 6,00US $ 5,00US $ 4,00US $ 3,00US $ 2,00R$ 18,00R$ 16,00R$ 14,00R$ 12,00R$ 10,00R$ 8,00R$ 6,00R$ 4,001US $ 1,00R$ 2,001995 1996 1997 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 1º 2º 2007 20082006Venda da Biobrásà Novo NordiskContrato coma UcrâniaDistribuiçãoFarmanguinhosAnimalUS $HumanaUS $AnimalR$HumanaR$Fonte: Banco de preços do Ministério da Saúde.27

O fator causal na redução de preços foi a presença de Farmanguinhos/Indar, jáque: a) com a mudança no processo de compras já estabelecida, a continuidadedo cronograma de transferência de tecnologia garantiu a manutenção do preço(R$ 9,18) em 2007; b) em 2008 ocorreu uma redução de R$ 9,18 para R$ 5,48no preço praticado, sendo o único fator novo a comprovação da qualidade dainsulina ucraniana, a estas alturas, amplamente distribuída; c) neste último anofoi introduzido um novo ator, a Neoquímica, que, no entanto não chegou a fazerparte de toda a concorrência licitatória, ficando a disputa entre Lilly e Novo, vencendo,mais uma vez, a Lilly.Essa sequência de quedas no preço da insulina, provocada pela atuação e permanênciade Farmanguinhos/Indar, geraram uma economia de R$ 203.714.240,00aos cofres públicos, pois sem esta interferência os preços provavelmente seriammantidos no patamar anterior de R$ 15,28 (Tabela 8, 9 e 10) o que corresponderiaa um gasto de R$ 421.636.320,00.Apesar de acarretar economia aos cofres da União, a sucessão de quedas no preçoda insulina, primeiro (em 2001) como instrumento para impedir o crescimentodo único produtor nacional, a Biobrás, e mais tarde (em 2006) para desestimulara entrada do novo ator público, Farmanguinhos, no mercado de insulina, caracterizaclaramente movimento de dumping que, a exemplo da ação concedida àBiobrás pouco antes de sua venda, pelo CAMEX, culminou em direito anti-dumpinge compromisso de preços nas importações de insulina realizadas pela NovoNordisk e Eli Lilly. A última queda promovida na recente licitação federal ganhapela Lilly, que baixou os preços de R$9,18 a R$ 5,48, demonstra o grande poderde barganha das multinacionais que parecem baixar os preços a valores que nãocobrem sequer o custo de produção do medicamento. Como comparação, apesarde modelos de compra diferenciados, nos Estados Unidos a mesma empresa, EliLilly, vende o frasco de insulina NPH a US$ 35,00.Tais quedas de preços são práticas bem conhecidas nos mercados oligopolistas– conforme acontecido após a venda da Biobrás, como se pode ver no Gráfico 5 –e têm o evidente propósito de desestimular a continuidade do projeto de internalizaçãode tecnologia em curso. A interrupção do processo de compra da insulinaucraniana, se viesse a ocorrer, teria como óbvia consequência a volta dos preçosaos antigos patamares.28 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA

Tabela 8:Demonstrativo das compras de insulinaperíodo 2001 a 2008Períodoanterior àinsulina IndarPeríodoposterior àInsulina IndarLaboratórios Período Qtde.InsulinasValor pago R$BIOBRÁS 2001 a 2003 14.641.894 210.925.406,30 14,41Preçomédio R$Novo Nordisk 2000 a 2005 25.684.030 392.497.629,00 15,28Eli Lilly 2005 200.000 3.770.000,00 18,85Eli Lilly 2006 a 2008 12.956.000 118.936.080,00 9,18Far/Indar 2007 a 2008 3.500.000 32.130.000,00 9,18Eli Lilly Licitação 2008 12.200.000 66.856.000,00 5,48Fonte: Banco de preços do Ministério da SaúdeTabela 9:Cenário alternativo dos custos de aquisiçãoda insulina pelo Ministério da Saúde – 2006 a 2008CENários QUANTIDADE PREÇOEM R$(1) Considerando-se mantidos nas licitaçõesos preços anteriores ao contrato Far/IndarValor a pagarem R$28.656.000 15,28 437.863.680,00(2)Eli Lilly 12.956.000 9,18 118.936.080,00Preços reais deIndar 3.500.000 9,18 32.130.000,00aquisição 2006 a 2008(3) Eli Lilly* 12.200.000 5,48 66.856.000,00economia = 1 - (2 + 3) 219.941.600,00Fonte: Banco de preços do Ministério da Saúde29

Tabela 10Aquisições pelo Ministério da Saúde de InsulinaHumana NPH100 UI/ml Injetável (Fr. 10ml)Laboratório Ano Qtde. Data Biobrás Novo Eli Lilly FAR/ Valor Pagonordisk I indarNovo Nordisk 2000 3.934.741 2000 7,8535 30.901.488,44Novo Nordisk 2001 983.685 2001 7,7400 7.613.721,90Biobrás 2001 983.685 2001 10,7365 10.561.334,00Biobrás 2001 616.315 2001 10,7365 6.617.066,00Biobrás 2001 1.600.000 2001 10,7365 17.178.400,00Biobrás 2001 437.143 2001 13,9900 6.115.630,57Novo Nordisk 2001 437.144 2001 13,9900 6.115.644,56Biobrás 2001 1.311.430 2001 13,9900 18.346.905,70Biobrás 2001 766.950 2001 13,9900 10.729.630,50Novo Nordisk 2001 1.066.400 2001 13,9900 14.918.936,00Novo Nordisk 2004 7.162.530 2004 17,7900 127.421.408,70Biobrás 2001 437.143 jul-01 13,9900 6.115.630,57Biobrás 2002 2.965.228 jul-02 14,8200 43.944.678,96Biobrás 2003 3.199.000 fev-03 15,8700 50.768.130,00Biobrás 2003 2.325.000 set-03 17,4400 40.548.000,00Novo Nordisk 2002 1.599.530 mar-02 13,9800 22.361.429,40Novo Nordisk 2005 600.000 mar-05 19,0000 11.400.000,00Novo Nordisk 2005 9.900.000 abr-05 17,3500 171.765.000,00Eli Lilly 2005 200.000 abr-05 18,8500 3.770.000,00Eli Lilly 2006 1.273.000 set-06 9,1800 11.686.140,00Eli Lilly 2006 450.000 out-06 9,1800 4.131.000,00Eli Lilly 2006 700.000 nov-06 9,1800 6.426.000,0030 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA

Laboratório Ano Qtde. Data Biobrás Novo Eli Lilly FAR/ Valor Pagonordisk I indarEli Lilly 2006 772.100 dez-06 9,1800 7.087.878,00Eli Lilly 2006 400.000 dez-06 9,1800 3.672.000,00Eli Lilly 2007 1.213.000 fev-07 9,1800 11.135.340,00Eli Lilly 2007 450.000 mar-07 9,1800 4.131.000,00Eli Lilly 2007 1.300.000 abr-07 9,1800 11.934.000,00Eli Lilly 2007 468.000 mai-07 9,1800 4.296.240,00Eli Lilly 2007 1.200.000 jun-07 9,1800 11.016.000,00Eli Lilly 2007 773.900 jul-07 9,1800 7.104.402,00Eli Lilly 2007 1.325.000 set-07 9,1800 12.163.500,00Eli Lilly 2007 493.000 out-07 9,1800 4.525.740,00Eli Lilly 2007 776.000 nov-07 9,1800 7.123.680,00Eli Lilly 2007 300.000 dez-07 9,1800 2.754.000,00Eli Lilly 2008 300.000 fev-08 9,1800 2.754.000,00Eli Lilly 2008 762.000 mar-08 9,1800 6.995.160,00FAR/Indar 2007 504.000 set-07 17,3500 17,3500 9,1800 4.626.720,00FAR/Indar 2007 504.000 out-07 9,1800 4.626.720,00FAR/Indar 2007 505.708 nov-07 9,1800 4.642.399,44FAR/Indar 2007 505.590 dez-07 9,1800 4.641.316,20FAR/Indar 2007 505.945 dez-07 9,1800 4.644.575,10FAR/Indar 2008 505.225 mar-08 9,1800 4.637.965,50FAR/Indar 2008 469.532 abr-08 9,1800 4.310.303,76Eli Lilly 2008 12.200.000 ago-08 5,4800 66.856.000,00Fonte: Banco de preços do Ministério da Saúde.31

10. DIFICULDADES E AMEAÇASDesde as negociações prévias à assinatura do contrato com o Indar, Farmanguinhos/Fiocruztem sido alvo de movimentos que visam frear o processo deincorporação dessa tecnologia, como podemos ver abaixo:_Em 2004, a Novo apresentou uma proposta formal de compra do Indar, exatamentequando se estreitavam as negociações entre a Fiocruz e o instituto ucraniano. Noentanto, sendo este majoritariamente governamental, não cedeu à proposta._A redução de preço ofertado por ambas concorrentes – Eli Lilly e Novo Nordisk– de quase 50% em licitação subsequente à assinatura do contrato é praticamenteo mesmo valor que, no plano de negócios elaborado pela Fiocruz, seatingiria com a absorção de tecnologia da Ucrânia. Esta redução acentuada e aproximidade entre os preços propostos pelas duas empresas – uma diferençade apenas um centavo de real – apontam para uma possível ação combinadaque visava atingir o processo Fiocruz-Indar, sugerindo sua inutilidade, dada aredução de preços. De fato, a possibilidade da descontinuação foi considerada,mas após várias ponderações a Fiocruz, com o aval do Ministério da Saúde,optou pela continuação do processo, tendo em vista a possibilidade de novaselevações de preços em consequência de manobras monopolistas ou cartelizadas,nas quais poderia estar envolvida a sucessora da Biobrás, a Biomm,que apesar de ter acumulado as patentes do único produtor nacional após suavenda, parecia estar consorciada à Novo Nordisk, o que de fato foi confirmadomais tarde. Nisto contou a experiência da Fiocruz com outros produtos, comoantirretrovirais, onde a desistência de produção resulta quase sempre em preçosnovamente altos._Em abril de 2007, a Lilly e a Novo pressionaram o MDIC para alterar a taxa externacomum do Mercosul (TEC) de produtos contendo insulina, de 14% para 8%,e assim colocar a insulina na lista de exceção à TEC do Mercosul, alegando nãohaver produtor nacional do medicamento. O MDIC consultou Farmanguinhos,que reagiu prontamente, deixando clara sua posição contrária à queda na taxa.O pedido de Farmanguinhos foi atendido, ao expor a proposição governamentalde produzir internamente o medicamento na unidade e que a alteração da taxacaberia apenas em casos em que há total dependência de fornecimento externo.A queda significaria desestímulo aos investimentos em produção local, o quese opõe à política industrial para o setor farmacêutico. Ademais, como pode servisto no gráfico anterior, os oligopólios produtores de insulina têm se mostradocapazes de reduções de preços extremamente significativas, muito maiores doque a diferença entre as duas alíquotas._Em junho de 2007 a Biomm/Novo apresentou ao BNDES um sumário executivo do32 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA

contrato celebrado entre a Fiocruz e o Indar e questionou que a tecnologia a ser absorvidapelo laboratório público já havia sido desenvolvida pela Biomm, sucessorada Biobrás, com aporte financeiro público promovido principalmente pelo BNDES,um de seus principais acionistas. Expôs que apresentou proposta de prestação deserviços de transferência de tecnologia recombinante para análise do Ministério daSaúde e Fiocruz, sem manifestação subsequente. De fato, a proposta da Biomm/Novo foi avaliada pelo Ministério e informada oralmente à Fiocruz que havia sidoconsiderada de baixa competitividade face à proposta do Indar._Em agosto de 2007 a Biomm/Novo Nordisk entrou com ação no Ministério Públicopleiteando a anulação do contrato Fiocruz-Indar justificando a inexistência de processolicitatório. A Fiocruz respondeu à ação baseando a oportunidade de realizaro projeto na lei de inovação tecnológica que modificou a lei de licitações criandoa dispensa de licitação para a contratação por instituição científica e tecnológicapara transferência de tecnologia e licenciamento de direito de uso ou de exploraçãode criação protegida. Foram justificados a escolha do fornecedor da tecnologia, opreço da insulina ucraniana e da transferência de tecnologia e ainda os benefícioseconômicos aos cofres públicos ocasionados pelo contrato recém assinado._Mobilização de associações com repercussão no Senado Federal: ações denossos concorrentes denunciando a insulina de Farmanguinhos como de máqualidade têm sido feitas também de forma indireta, por meio de mobilizaçãode associações não governamentais como a Rede Nacional de Pessoas comDiabetes (RNPD) com o intuito de desestimular o processo em curso. A associaçãoencaminhou à Anvisa um dossiê questionando a qualidade do produto, quejá havia sido apresentado ao Ministério da Saúde da Ucrânia em 2004 (exatamentequando a Novo Nordisk queria comprá-lo) e não acatado pelas autoridadessanitárias daquele país, que continua utilizando o produto normalmente. Odocumento parece ter sido criado para forçar a venda do Indar à mesma (NovoNordisk), oferta rechaçada pelo governo da Ucrânia e que recebeu ampla divulgaçãona imprensa. Não surpreendeu o fato de que tal dossiê, como hoje estádocumentado na Anvisa, tenha sido tirado de um site da Internet por membroda direção Eli Lilly do Brasil, atual fornecedora do Ministério da Saúde._Mais recentemente, nossos concorrentes passaram a outra prática: temosinformações de que estão estimulando até financeiramente médicos a denunciara qualidade da insulina de Farmanguinhos/Indar – milhares de mensagenseletrônicas foram encaminhadas aos diabéticos pedindo que denunciassemproblemas com o produto.Esses movimentos custaram a Farmanguinhos exaustivas explicações por meiode correspondências, entrevistas, ofícios e discussões técnicas encaminhados aAnvisa, ao coordenador da RNPD e ao Senado Federal.Diante desse cenário, é fundamental afirmar: a insulina humana recombinante de33

Farmanguinhos é um produto de alta qualidade, em uso na Ucrânia e outros paísesda região, com excelente desempenho farmacológico, comprovados por testes rotineirosde controle de qualidade e dados de farmacovigilância emitidos pelo Ministérioda Saúde da Ucrânia. No Brasil, a despeito do estímulo de concorrentes e após ouso de 2,5 milhões de frascos, ou seja, 85 milhões de aplicações, restou o registro deapenas três reações do tipo alérgico, classificadas como “não graves” e descritas embula ao paciente. Adicionalmente, foi realizado no Brasil, além de testes de controlede qualidade descritos na farmacopéia para o produto, teste biológico de potênciaem animais de laboratório que reiteraram a qualidade do mesmo.Associação da Biomm com a União QuímicaEm fevereiro de 2009 a Biomm anunciou a associação com a farmacêutica privadaUnião Química para produção de cristais de insulina no Brasil. A sucessorada Biobrás e, como de conhecimento público, consorciada à Novo, transferirá atecnologia à União Química, que investirá cerca de R$ 150 milhões em uma novaunidade, no distrito industrial JK, em Brasília (DF), com expectativa de produçãode 800 kg de cristais em três anos.A internalização da tecnologia de produção de insulina através de um ente privadocontribui para o fortalecimento da indústria de biofármacos no país e para a concorrênciado mercado, hoje nas mãos de um duopólio. No entanto, nada garanteque não haja um novo retrocesso em caso de interrupção da produção nacional,como ocorrido com a Biobrás, vendida à Novo Nordisk em 2001, após longa disputapelo fornecimento ao governo federal. Nada garante também a regulação de preços,visto que as multinacionais são capazes de reduções extremas para garantir omercado, a exemplo da oscilação de preços vista nas licitações federais (Gráfico 5),o que culminaria novamente em extinção do produtor nacional privado.Como vemos, o histórico da produção de insulina no Brasil mostra que a nacionalizaçãodefinitiva da produção de insulina é estratégica para garantir a segurançade tratamento continuado aos diabéticos e só se dará por interferência de umlaboratório oficial capaz de atender ao mercado público, que poderá ser acionadoa aumentar sua escala de produção caso haja desabastecimento, até mesmo porempresa nacional, que se torna frágil diante do duopólio que se apresenta. Consideramosassim que a existência de empresas nacionais produzindo e absorvendonovas tecnologias de produção de insulina é importante e aumenta a atuaçãonacional na área de biofármacos, além de contribuir ao potencial tecnológico doPaís. No entanto, é importante dizer que o papel do laboratório público é diferenciado,uma vez que garante que a tecnologia adquirida não será vendida ouque a produção será extinta por falência ou concorrência desleal. E ainda, temprodução estratégica, com foco na saúde pública e não visando lucros: o volumede produção obedecerá ao cenário mercadológico, abastecendo apenas partedo mercado público, incentivando a concorrência, ou abrangendo a totalidade dademanda, caso seja necessário.34 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA

11. PERSPECTIVASAs negociações para a abertura da segunda carta de crédito foram retomadasem dezembro de 2008 e já avançaram com entendimentos sobre a quantidade,que será de 2,5 milhões de frascos, e sobre o transporte das duas primeiras remessas,que serão encaminhadas por via aérea, o que evitará atrasos na pauta dedistribuição. O acerto quanto ao preço e fechamento da carta está em curso, coma próxima reunião prevista para junho de 2009.Quanto à transferência de tecnologia, a atualização do cronograma já está emdiscussão entre as partes e será assinada no momento do fechamento da cartade crédito citada acima. A transferência será retomada com o treinamento nasinstalações do Indar, no que tange à escala laboratorial e de produção de cristaisde insulina. Tal treinamento é considerado a fase mais importante para o conhecimentoda tecnologia, no qual será passada a base tecnológica que alavanca aprodução do medicamento. Paralelamente a esse treinamento serão avaliadosos projetos para construção da planta de produção de cristais em Farmanguinhos,o que subsidiará os processos de licitação das obras. Nesse ínterim,Farmanguinhos aguarda a liberação de recursos financeiros do BNDES para aimplementação do laboratório de apoio, que abrirá uma nova linha de pesquisa edesenvolvimento tecnológico na área de produção de proteínas recombinantes.Para isso Farmanguinhos conta com uma equipe especializada em engenharia deprodução, processos fermentativos e biologia molecular que já vem pesquisandometodologias e inovações em produção de insulina humana.A despeito das dificuldades e movimentos contrários ao prosseguimento da internalizaçãoda produção de insulina no Brasil, tem se conseguido avançar, graçasa esforços de técnicos e gestores de diversas instâncias em Farmanguinhos e noMinistério da Saúde e com apoio governamental, que ratifica a importância desseprocesso ao incluí-lo no Programa de Aceleração do Crescimento/PAC da Saúde.35

Notas:1. World Health Organization on Diabetes Mellitus. Second report. Genebra: OrganizaçãoMundial da Saúde; 1985, Technical Report Series, 727.2. Internacional Diabetes Federation: Diabetes Atlas 2003. Bruxelas, InternationalDiabetes Federation.3. Wild S., Roglic G., Greeen A., Sicref R. e King H. “Global prevalence of diabetes”.Diabetes Care, 2004; 27 (5); 1047-53.4. King H., Aubert R. E., Herman W. H. “Global burden of diabetes, 1995-2025”.Diabetes Care, 1998; 21 (9); 1414-31.5. Torquato, M. T. C. G.; Montenegro Jr, R. M.; Viana, L. A. L.; Souza, R. A. H. G.;Lanna, C. M. M.; Lucas, J. C. B.; Bidurin, C.; Foss, M. C. “Prevalence of diabetesmellitus and impaired glucose tolerance in the urban population aged 30-69years in Ribeirão Preto (São Paulo), Brazil”. São Paulo Medical Journal, 2003;121 (6); 224-30.6. Franco L. J. “Um problema de saúde pública. Epidemilogia”. In: Oliveira J. E. P.,Milech A. edrs. Diabetes melittus: clínica, diagnóstico, tratamento multidisciplinar.São Paulo: Atheneu; 2004; p.19-32.7. Campos, M. R., Portela, M. C., Gadelha, A. M. J., Valente, J. G., Leite, I. C., Oliveira,A. F., Schramm, J. M. A.. “Transição epidemiológica e o estudo de carga dedoença no Brasil”. Ciência & Saúde Coletiva, 2004; 9 (4); 897-908.8. Federação das Indústrias do Estado do Rio de Janeiro (FIRJAN). Impactos econômicose benefícios da prevenção do diabetes, 2007.9. Fonte internet: http://hiperdia.datasus.gov.br10. Knowler, W., Narayan, K., Hanson, R., Nelson, R., Bennett, P., Tuomilehto, J.“Preventing non insulin-dependent diabetes”. Diabetes, 1995; 44:483-8.11. Georg, A. E., Duncan, B. B., Toscano, C. M., Schmidt, M. I., Mengue, S., Duarte,C., Polanczyk, D. “Análise econômica de programa para rastreamento do diabetesmellitus no Brasil”. Revista de Saúde Pública, 2005; 39 (3): 452-60.12. Rosenbauer, J., Herzig, P., Giani, G. “Early infant feeding and risk of type 1 diabetesmellitus nationwide population-based case –control study in pre-schoolchildren”. Diabetes Metab Res Rev, 2007; 24 (3): 211-22.13. Knowler W. C., Barret-Connor E., Fowler S. E., Hamman R. L., Lachin J. M.,Walker E. A., Nathan D. M. “Diabetes prevention program research group.Reduction of the incidence of type 2 diabetes with life style intervention ormetformim”. N Engl J Med, 2002; 346 (6): 393-403.36 PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA

14. Tuomilehto, J., Lindstrom, J., Eriksson, J. G., Valle, T. T., Hamlainen, H., HanneParikka, P., Keinanen-Kiukkanniemi S. “Prevention of type 2 diabetes mellitusby changes in life style among subjects with impaired glucose tolerance”.N Engl J Med, 2001; 344 (18) 1343-50.15. Organização Mundial da Saúde. “The World Health Organization Report 2002:reducing risks, promoting healthy life”. Genebra, OMS, 2002.16. Shaw, J., Hodge, A., de Courten, M., Chitson, P., Zimmet, P. “Isolated postchallengehyperglycemia confirmed as risk factor for mortality”. Diabetologia,1999; 42:1050-4.17. Tominaga, M., Eguchi, H., Manaka, H., Igarashi, K., Kato, T., Sekekawa, A.“Impaired glucose tolerance is risk factor for cardiovascular disease, but notimpaired fasting glucose: the Fumagata Diabetes study”. Diabetes Care, 1999;22:920-4.18. Bakau, B., Shipley, M., Jarrett, R., Poyorala, K., Poyorala, M., Forhan, A. “Highblood glucose concentration is a risk factor for mortality in middle-aged nondiabeticmen: 20-year follow-up in the Whitehall study, the Paris prospectivestudy and Helsinki policemen study”. Diabetes Care, 1998; 360-7.19. Decode study group. “Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO andAmerican Diabetes Association diagnostic criteria”. Lancet, 1999; 354:617-21.20. Sociedade Brasileira de Diabetes. “Medicamentos orais no tratamento doDiabetes mellitus: como selecioná-los de acordo com as características dospacientes”. In: Tratamento e acompanhamento do diabetes mellitus, 2007;Diretrizes SBD, 2007.21. Garber, A. J. “Premixed insulin analogues for the treatment of diabetes mellitus”.Drugs, 2006; 66 (1): 31-49.22. Fonte da internet: http://www.sembiosys.com23. Wolff, S. P. “Trying times for human insulin”. Nature, 1992; 356 (6368):375-376.24. Teuscher, A., Berger, W. B. “Hypoglycaemia unawareness in diabetics transferredfrom beef/ porcine insulin to human insulin”. Lancet, 1987; 2 (8555):382-385.25. Fonte da internet: http://www.diabetes.org.br26. Deckert, T. “The immunogenicity of new insulins”. Diabetes, 1985; 34 Supl 2:94-6.27. Mather, C. M .” Medical innovation, unmet medical need, and the drug pipeline”.Canadian Journal Clinical Pharmacology, 2006; 13 (1) e85-e91.37

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45. Brasil. Diário Oficial da República Federativa do Brasil, Brasília, 21 Março 2007.Resolução nº 771.46. Brasil. Diário Oficial da República Federativa do Brasil, Brasília, 09 Março2007. Resolução nº 640.47. Brasil. Diário Oficial da República Federativa do Brasil, Brasília, 20 Agosto2008. Resolução n° 2962.48. Fonte da internet: http:// www. anvisa.gov.br; Ascom/Assessoria de Imprensada Anvisa, 22 Agosto 2008.49. Fonte da internet: http://www.dsnews.va/companies/art15954.html39

Presidente da FiocruzPaulo Ernani GadelhaVice-presidência de Pesquisa e Laboratórios de ReferênciaClaude PirmezVice-presidente de DesenvolvimentoInstitucional e Gestão do TrabalhoRomulo Maciel FilhoVice-presidente de Ensino, Informação e ComunicaçãoMaria do Carmo LealVice- presidência de Ambiente e Promoção à SaúdeValcler Rangel FernandesVice- presidência de Produção e Inovação em SaúdeCarlos Augusto Grabois GadelhaDiretor de FarmanguinhosEduardo CostaVice-diretora de Ensino, Pesquisa e InovaçãoMárcia Coronha Ramos LimaVice-diretor de Administração e Infra-estrutura (interino)Furio DevescoviVice-diretor de OperaçõesHilbert Pfaltzgraff FerreiraVice-diretor de Serviços TecnológicosCarlos Mauricio de AndradeCoordenadora de Assuntos EstratégicosJamaira Moreira GioraCoordenadora de Assuntos InstitucionaisCarla Corrêa Tavares do ReisCoordenador de Assistência FarmacêuticaAntonio Carlos Morais

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