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Cirilo, PDRDISCUSSÃO203processos de recombinação homóloga durante a meiose e no reparo de quebras em duplafitade DNA (IPA Canonical Pathway Report). Portanto, a perda da atividade destasmoléculas permitiria que danos ao DNA não fossem eliminados, contribuindo para ainstabilidade genômica.A maioria dos estudos associando câncer de mama e LU relatam uma altafrequência de pacientes com carcinoma ductal invasivo ou lobular de mama com sítiometastático em Leiomiomas Uterinos (Minelli et al., 1998; Jashnani et al., 2007; Kondo etal., 2009; Ustaalioglu et al., 2009). Contudo, para nosso conhecimento, existe um estudoassociando o gene BRCA1 com câncer de mama e Leiomiomas Uterinos. Doridot et al.(2002) relataram um caso de uma paciente pré-menopáusica em tratamento comTamoxifeno para câncer de mama, a qual apresentou um LU com alto índice mitótico. Alémdisso, esta paciente apresentou mutações em BRCA1 e BRCA2 que também confere umrisco aumentado para o desenvolvimento de câncer de ovário. Os autores concluíram queo LU foi diagnosticado anteriormente ao tratamento com Tamoxifeno, porém, o uso dessadroga associada com mutações em BRCA1 e BRCA2 favoreceu o crescimento desencadeadodo Leiomioma Uterino nesta paciente. Lehtonen et al. (2006) avaliaram 868 indivíduos defamílias com mutações no gene FH que desenvolveram a síndrome HLRCC (leiomiomatosehereditária e carcinoma renal) e o risco de desenvolvimento de outros tipos de câncer. Osautores identificaram uma alta frequência de câncer de mama nestes indivíduos.Investigação de alterações no gene BRCA1 neste sub-grupo de pacientes quedesenvolveram câncer mama e Leiomiomas Uterinos são necessárias para associação dosachados.O gene CDC25C codifica a Cdc25 que atua na regulação da divisão celular. Atividadeaumentada de Cdc25 geralmente está associada com invasão e metástase em váriostumores, incluindo carcinoma de endométrio, carcinoma nasofaríngeo e carcinoma decélulas não pequenas de pulmão (Brazelle et al., 2010; Cho et al., 2011; Su et al., 2011).Contudo, Zheng et al. (2011) relataram uma diminuição da atividade de Cdc25 em
Cirilo, PDRDISCUSSÃO204carcinoma colorretal, devido á expressão aumentada de parafibromina, uma proteínaassociada com tumores de mama e carcinomas gástricos. Os autores associaram a reduçãode Cdc25 com prognóstico favorável em pacientes com carcinoma colorretal. No estudoatual, a redução da expressão do gene CDC25C pode estar associada com a perda dacapacidade invasiva e metastática em Leiomiomas Uterinos.O gene HRAS também foi associado com esta via. Interessantemente, o gene HRAShavia sido identificado como um gene candidato nos resultados da análise independentede CGH array, associado com ganhos em 11p15.5. Contudo, os estudos de microarrays deexpressão revelaram diminuição de expressão deste gene em nosso estudo. Comodiscutido acima, 11p15.5 é alvo frequente de instabilidade genômica, pois está localizadana região telomérica dos cromossomos. Além disso, expressão diminuída da p21 (proteínacodifica pelo HRAS) parece ser um evento característico de tumores benignos e já foiassociada com leiomiomas gastrointestinais extra-uterinos (Cai et al., 1995). Outras viasassociadas com ciclo celular também foram descritas, como as proteínas CHK associadasao controle do ciclo celular, ciclo celular G2/M, reparo em quebra de dupla fita porrecombinação homóloga e controle do ciclo celular da duplicação cromossômica,confirmando a importância dos genes modulares nas vias do ciclo celular.Outra via canônica associada a doenças foi a fibrose hepática. Os genes associadosa esta via foram COL3A1, FGFR1 e IGFBP5 e todos tiveram correlação positiva (Figura 39).Assim como o FFGR1, o IGFBP5 foi identificado entre os achados independentes de CGHarray. Como discutido, expressão aumentada do IGFBP5 tem sido associada com neoplasiaintra-epitelial cervical e câncer de mama, podendo desempenhar um papel nodesenvolvimento de tumores estrógeno-dependentes (Hou et al, 2009; Taylor et al, 2010).A fibrose hepática é uma doença crônica do fígado associada com o acúmulo de matrizextracelular, desencadeada por hepatotoxinas como álcool, ácido biliar, glicose e ácidosgraxos livres. Danos contínuos ao fígado levam ao acúmulo de células estreladas hepáticasativas e miofibroblastos, que por sua vez sintetizam grandes quantidades de matriz
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Cirilo, PDRDISCUSSÃO203processos <strong>de</strong> recombinação homóloga durante a meiose e no reparo <strong>de</strong> quebras em duplafita<strong>de</strong> DNA (IPA Canonical Pathway Report). Portanto, a perda da ativida<strong>de</strong> <strong>de</strong>stasmoléculas permitiria que danos ao DNA não fossem eliminados, contribuindo para ainstabilida<strong>de</strong> genômica.A maioria dos estudos associando câncer <strong>de</strong> mama e LU relatam uma altafrequência <strong>de</strong> pacientes com carcinoma ductal invasivo ou lobular <strong>de</strong> mama com sítiometastático em Leiomiomas Uterinos (Minelli et al., 1998; Jashnani et al., 2007; Kondo etal., 2009; Ustaalioglu et al., 2009). Contudo, para nosso conhecimento, existe um estudoassociando o gene BRCA1 com câncer <strong>de</strong> mama e Leiomiomas Uterinos. Doridot et al.(2002) relataram um caso <strong>de</strong> uma paciente pré-menopáusica em tratamento comTamoxifeno para câncer <strong>de</strong> mama, a qual apresentou um LU com alto índice mitótico. Alémdisso, esta paciente apresentou mutações em BRCA1 e BRCA2 que também confere umrisco aumentado para o <strong>de</strong>senvolvimento <strong>de</strong> câncer <strong>de</strong> ovário. Os autores concluíram queo LU foi diagnosticado anteriormente ao tratamento com Tamoxifeno, porém, o uso <strong>de</strong>ssadroga associada com mutações em BRCA1 e BRCA2 favoreceu o crescimento <strong>de</strong>senca<strong>de</strong>adodo Leiomioma Uterino nesta paciente. Lehtonen et al. (2006) avaliaram 868 indivíduos <strong>de</strong>famílias com mutações no gene FH que <strong>de</strong>senvolveram a síndrome HLRCC (leiomiomatosehereditária e carcinoma renal) e o risco <strong>de</strong> <strong>de</strong>senvolvimento <strong>de</strong> outros tipos <strong>de</strong> câncer. Osautores i<strong>de</strong>ntificaram uma alta frequência <strong>de</strong> câncer <strong>de</strong> mama nestes indivíduos.Investigação <strong>de</strong> alterações no gene BRCA1 neste sub-grupo <strong>de</strong> pacientes que<strong>de</strong>senvolveram câncer mama e Leiomiomas Uterinos são necessárias para associação dosachados.O gene CDC25C codifica a Cdc25 que atua na regulação da divisão celular. Ativida<strong>de</strong>aumentada <strong>de</strong> Cdc25 geralmente está associada com invasão e metástase em váriostumores, incluindo carcinoma <strong>de</strong> endométrio, carcinoma nasofaríngeo e carcinoma <strong>de</strong>células não pequenas <strong>de</strong> pulmão (Brazelle et al., 2010; Cho et al., 2011; Su et al., 2011).Contudo, Zheng et al. (2011) relataram uma diminuição da ativida<strong>de</strong> <strong>de</strong> Cdc25 em