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Cirilo, PDRDISCUSSÃO189hipótese sobre a perda da regulação da sinalização IGF-1 em LU e proliferação celularcaracterística destes tumores. Os autores avaliaram LU de ratos em diferentes fases dociclo e identificaram que independente do período do estro, a expressão do gene IGF-1sempre se manteve aumentada nos tumores em relação ao miométrio. Como jáapresentado, estudos de microarrays de expressão demonstraram o aumento deexpressão do gene IGF-2 (Weston et al., 2003; Catherino et al., 2004a; Arslan et al., 2005) edo gene IGF-1 em resposta aos estrógenos (Skubitz e Skubitz, 2003a; Swartz et al., 2005)em Leiomiomas Uterinos. O gene YWHAE (17p13.3), identificado com expressãodiminuída, codifica a 14-3-3 epsilon que interage com CDC25 e atua na divisão celular. Aexpressão reduzida deste gene foi associada a meduloblastomas, indicando sua funçãocomo possível supressor tumoral (Cvekl et al., 2004).Os resultados da análise de expressão gênica global demonstraram o envolvimentode genes que controlam os processos de recombinação cromossômica, reparo a danos noDNA e indução da apoptose associados com estímulos de proliferação e acúmulo da matrizextracelular.5.3 Integração dos dados genômicos e transcriptômicosAtualmente, o acúmulo do conhecimento sobre dados genômicos em tumoreshumanos tem permitido o desenvolvimento de uma nova área na pesquisa sobre câncer, aintegração dos dados das alterações no número de cópias de DNA com os perfis deexpressão gênica, metilação, miRNAs e proteínas (Jönsson et al., 2010; Zavadil et al., 2010;Alvarez et al., 2011; Su et al., 2011). Os resultados destes estudos aumentam acompreensão dos mecanismos patogenéticos do câncer e permitem o desenvolvimento denovas terapias. Neste estudo, um dos objetivos propostos foi a realização da integração dedados genômicos e transcriptômicos, na tentativa de selecionar genes candidatos a
Cirilo, PDRDISCUSSÃO190moduladores envolvidos com vias moleculares associadas à gênese dos LeiomiomasUterinos.Foram integrados os dados genômicos e transcriptômicos obtidos das análises deCGH array e microarray de expressão respectivamente, de 51 amostras de LU obtidas de34 pacientes. Para a realização desta análise, os dados de CGH array foram analisados poroutro método de bioinformática, o qual gera resultados compatíveis com o algoritmoutilizado para a integração dos dados, o CONEXIC. O CONEXIC não permite a utilização dedados de CGH array gerados por programas de análise “fechados”, como é o caso doprograma Nexus (www.c2b2.columbia.edu/danapeerlab/html/software.html). Contudo, oalgoritmo JISTIC (utilizado pelo programa DNA Copy para a análise de CGH array) é umavariável de outro algoritmo, o Circular Binary Segmentantion (Olshen et al., 2004), quegerou resultados muito próximos aos obtidos pela análise do programa Nexus.Aproximadamente 80% das regiões identificadas pelo Nexus também foram identificadaspelo DNA Copy (dados não mostrados). A semelhança obtida entre os resultadosprovavelmente deve-se ao fato de o algoritmo utilizado pelo Nexus, o Rank Segmentation,também ser uma variável do algoritmo Circular Binary Segmentantion, utilizado pelopacote DNA Copy. Isto revela a acurácia de duas análises independentes que identificaramuma alta similaridade de CNVs, indicando que as alterações descritas podem ter umimportante papel na formação dos Leiomiomas Uterinos.A análise de CGH array identificou 1192 genes mapeados em regiões com G-scoresignificativo (picos de alterações) com ganhos e perdas genômicas, enquanto que a análisede expressão gênica identificou 3325 genes significantes. Após a obtenção destes dados,foi aplicada a análise de integração dos dados. Até o momento não existe um consensosobre qual o melhor algoritmo utilizar para integração destes tipos de dados, sendo assim,foi utilizado neste estudo uma ferramenta recentemente publicada por Akavia et al.(2010). Esta ferramenta tem como objetivo principal identificar genes moduladoresrelacionados com o fenótipo tumoral, o CONEXIC. Uma característica chave do algoritmo
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Cirilo, PDRDISCUSSÃO190moduladores envolvidos com vias moleculares associadas à gênese dos LeiomiomasUterinos.Foram integrados os dados genômicos e transcriptômicos obtidos das análises <strong>de</strong>CGH array e microarray <strong>de</strong> expressão respectivamente, <strong>de</strong> 51 amostras <strong>de</strong> LU obtidas <strong>de</strong>34 pacientes. Para a realização <strong>de</strong>sta análise, os dados <strong>de</strong> CGH array foram analisados poroutro método <strong>de</strong> bioinformática, o qual gera resultados compatíveis com o algoritmoutilizado para a integração dos dados, o CONEXIC. O CONEXIC não permite a utilização <strong>de</strong>dados <strong>de</strong> CGH array gerados por programas <strong>de</strong> análise “fechados”, como é o caso doprograma Nexus (www.c2b2.columbia.edu/danapeerlab/html/software.html). Contudo, oalgoritmo JISTIC (utilizado pelo programa DNA Copy para a análise <strong>de</strong> CGH array) é umavariável <strong>de</strong> outro algoritmo, o Circular Binary Segmentantion (Olshen et al., 2004), quegerou resultados muito próximos aos obtidos pela análise do programa Nexus.Aproximadamente 80% das regiões i<strong>de</strong>ntificadas pelo Nexus também foram i<strong>de</strong>ntificadaspelo DNA Copy (dados não mostrados). A semelhança obtida entre os resultadosprovavelmente <strong>de</strong>ve-se ao fato <strong>de</strong> o algoritmo utilizado pelo Nexus, o Rank Segmentation,também ser uma variável do algoritmo Circular Binary Segmentantion, utilizado pelopacote DNA Copy. Isto revela a acurácia <strong>de</strong> duas análises in<strong>de</strong>pen<strong>de</strong>ntes que i<strong>de</strong>ntificaramuma alta similarida<strong>de</strong> <strong>de</strong> CNVs, indicando que as alterações <strong>de</strong>scritas po<strong>de</strong>m ter umimportante papel na formação dos Leiomiomas Uterinos.A análise <strong>de</strong> CGH array i<strong>de</strong>ntificou 1192 genes mapeados em regiões com G-scoresignificativo (picos <strong>de</strong> alterações) com ganhos e perdas genômicas, enquanto que a análise<strong>de</strong> expressão gênica i<strong>de</strong>ntificou 3325 genes significantes. Após a obtenção <strong>de</strong>stes dados,foi aplicada a análise <strong>de</strong> integração dos dados. Até o momento não existe um consensosobre qual o melhor algoritmo utilizar para integração <strong>de</strong>stes tipos <strong>de</strong> dados, sendo assim,foi utilizado neste estudo uma ferramenta recentemente publicada por Akavia et al.(2010). Esta ferramenta tem como objetivo principal i<strong>de</strong>ntificar genes moduladoresrelacionados com o fenótipo tumoral, o CONEXIC. Uma característica chave do algoritmo