Visualizar Tese - Instituto de Biociências - Unesp
Visualizar Tese - Instituto de Biociências - Unesp Visualizar Tese - Instituto de Biociências - Unesp
Cirilo, PDRDISCUSSÃO171evento entre os Leiomiomas Uterinos (Vanharanta et al., 2005; Hodge et al., 2009). Noentanto, mesmo em baixa frequência, a deleção em 7q22.3-q31.1 identificada por FISH, foievidenciada por CGH array. Os genes mapeados nessa região (COG5, DUS4L, BCAP29,SLC26A4) também apresentaram perda de seqüências genômicas por CGH array. O geneCOG5 codifica uma das oito proteínas do complexo oligomérico de Golgi (COG), envolvidocom o tráfego de moléculas intracelulares (Ungar et al., 2002). Velagaleti et al. (2010)relataram em uma amostra de LU a fusão entre os genes HMGA2 e COG5 resultante datranslocação entre os cromossomos 7 e 12, t(7;12)(q31.2;q14.3). Os autores confirmarampor FISH o rearranjo envolvendo o locus HMGA2 em 80% das células, assim como, por3'RACE RT-PCR foi possível identificar a fusão do exon 4 do gene HMGA2 no locus do geneCOG5. O gene BCAP29, também mapeado em 7q22.3-q31.1 codifica a proteína Bap29 queestá envolvida no tráfico de proteínas através da membrana celular. A Bap29 é um dosmembros de uma grande família de proteínas conhecida como ABC-transporters, que jáforam estabelecidas como o mecanismo mais comum de resistência ao tratamento pormúltiplas drogas em células tumorais (Annereau et al., 2004). Este gene ainda não haviadescrito em Leiomiomas Uterinos. Outro gene identificado nesta região é SLC26A4 quecodifica uma proteína de transmembrana envolvida com o transporte de sulfato. Este geneé encontrado frequentemente metilado em linhagens obtidas de pacientes com leucemiamielóide aguda (Kroeger et al., 2008). Uma meta-análise de estudos genome-wideconfirmou a existência de um locus de suscetibilidade para a osteoartrose em 7q22, noqual foi confirmada por expressão gênica a ação dos genes COG5, DUS4L, BCAP29 emtecidos articulares. Nos resultados de expressão gênica do presente estudo, estes genesnão foram classificados como significantes.De uma forma geral, os genes mapeados nas regiões onde foram detectadas CNVssignificativas desempenham funções reconhecidamente associadas com os LU, comoproliferação celular e processos fibróides. Contudo, quando as funções destes genes foramplotadas na forma de porcentagem, foi observada uma maior frequência de genes em
Cirilo, PDRDISCUSSÃO172outras categorias funcionais, como regulação da transcrição, splicing de RNA, processometabólico de lipídeos, regulação da transcrição da RNA polimerase II (RNA Pol II) eprocesso metabólico de esteróides. Na verdade, de uma forma indireta, genes envolvidoscom estas funções poderiam também participar das etapas de proliferação celular eformação fibróide dos Leiomiomas Uterinos. Se a maioria dos genes identificados emregiões de CNVs está envolvida em processos transcricionais, como a regulação datranscrição da RNA polimerase II, é provável que a expressão de genes específicosenvolvidos em vias clássicas de LU também esteja prejudicada. A RNA polimerase II é umcomplexo enzimático responsável pela síntese de mRNA em eucariotos. Sendo assim, aregulação dos níveis transcricionais dos genes que codificam as enzimas deste complexo, écrucial para o funcionamento global da expressão gênica. Portanto, é necessária aavaliação dos genes reguladores da RNA polimerase II.Os genes envolvidos em processos metabólicos de lipídeos e esteróides parecemexercer um importante papel no desenvolvimento dos LU, uma vez que são tumoreshormônio-dependentes (Walker e Stewart, 2005). Um estudo recente usando análisetranscriptômica demonstrou que alterações das vias de metabolismo de lipídeos não sãouma característica exclusiva dos tumores humanos e que outras doenças metabólicas einflamatórias, como obesidade, aterosclerose e síndrome metabólica, compartilham estamesma via (Hirsch et al., 2010). Particularmente, os dados sugerem que doençasinflamatórias e auto-imunes aumentariam o risco de desenvolvimento de câncer(Alderton, 2010). De fato, os autores chegaram a estas conclusões utilizando análise desobreposição de vias, pelo sistema IPA, o mesmo usado no presente estudo. As análisesfuncionais que serão apresentadas a seguir foram úteis para a descrição de genesenvolvidos nestas e em outras funções associadas aos Leiomiomas Uterinos.As análises funcionais foram realizadas em duas etapas: para os genes mapeadosnas regiões de CNVs significativas (análise total) e os genes mapeados nas regiõesassociadas aos Grupos 1 e 2, determinados por agrupamento hierárquico (análise de
- Page 144 and 145: Cirilo, PDRRESULTADOS121Figura 32.
- Page 146 and 147: Cirilo, PDRRESULTADOS123Tabela 10.
- Page 148 and 149: Cirilo, PDRRESULTADOS125
- Page 150 and 151: Cirilo, PDRRESULTADOS1274.5.3.1 Pre
- Page 152 and 153: Cirilo, PDRRESULTADOS129PKP3 - -PRE
- Page 154 and 155: Cirilo, PDRRESULTADOS131Tabela 12.
- Page 156 and 157: Cirilo, PDRRESULTADOS133Perda (1) N
- Page 158 and 159: ABCirilo, PDRRESULTADOS135Figura 33
- Page 160 and 161: Cirilo, PDRRESULTADOS1374.5.3.4 Fre
- Page 162 and 163: Cirilo, PDRRESULTADOS139Tabela 13.
- Page 164 and 165: Cirilo, PDRRESULTADOS1414.5.3.6 An
- Page 166 and 167: Cirilo, PDRRESULTADOS143Tabela 15.
- Page 168 and 169: Cirilo, PDRRESULTADOS145ativação
- Page 170 and 171: ACirilo, PDRRESULTADOS147BFigura 36
- Page 172 and 173: Cirilo, PDRRESULTADOS149Figura 38.
- Page 174 and 175: Cirilo, PDRDISCUSSÃO1515. Discuss
- Page 177 and 178: Cirilo, PDRDISCUSSÃO154informaçõ
- Page 179 and 180: Cirilo, PDRDISCUSSÃO156descritos g
- Page 181 and 182: Cirilo, PDRDISCUSSÃO158uma proteí
- Page 183 and 184: Cirilo, PDRDISCUSSÃO160celulares e
- Page 185 and 186: Cirilo, PDRDISCUSSÃO162apresentado
- Page 187 and 188: Cirilo, PDRDISCUSSÃO164q14). Porta
- Page 189 and 190: Cirilo, PDRDISCUSSÃO166Desde 1991,
- Page 191 and 192: Cirilo, PDRDISCUSSÃO168núcleo das
- Page 193: Cirilo, PDRDISCUSSÃO170sobre LHFPL
- Page 197 and 198: Cirilo, PDRDISCUSSÃO174Entre as ou
- Page 199 and 200: Cirilo, PDRDISCUSSÃO176regiões de
- Page 201 and 202: Cirilo, PDRDISCUSSÃO178da RNA Pol
- Page 203 and 204: Cirilo, PDRDISCUSSÃO180proliferati
- Page 205 and 206: Cirilo, PDRDISCUSSÃO182Entre os 20
- Page 207 and 208: Cirilo, PDRDISCUSSÃO184propôs um
- Page 209 and 210: Cirilo, PDRDISCUSSÃO186analisados
- Page 211 and 212: Cirilo, PDRDISCUSSÃO188observados
- Page 213 and 214: Cirilo, PDRDISCUSSÃO190moduladores
- Page 215 and 216: Cirilo, PDRDISCUSSÃO192genômica/d
- Page 217 and 218: Cirilo, PDRDISCUSSÃO194identificar
- Page 219 and 220: Cirilo, PDRDISCUSSÃO196e também d
- Page 221 and 222: Cirilo, PDRDISCUSSÃO198O gene COL3
- Page 223 and 224: Cirilo, PDRDISCUSSÃO200resistênci
- Page 225 and 226: Cirilo, PDRDISCUSSÃO202bioquímica
- Page 227 and 228: Cirilo, PDRDISCUSSÃO204carcinoma c
- Page 229 and 230: Cirilo, PDRCONCLUSÕES DISCUSSÃO20
- Page 231 and 232: Cirilo, PDRREFERÊNCIAS2087. Refer
- Page 233 and 234: Cirilo, PDRREFERÊNCIAS210Brazelle
- Page 235 and 236: Cirilo, PDRREFERÊNCIAS212Churikov
- Page 237 and 238: Cirilo, PDRREFERÊNCIAS214Gannon BR
- Page 239 and 240: Cirilo, PDRREFERÊNCIAS216Holthause
- Page 241 and 242: Cirilo, PDRREFERÊNCIAS218Kazmiercz
- Page 243 and 244: Cirilo, PDRREFERÊNCIAS220Lloret M,
Cirilo, PDRDISCUSSÃO172outras categorias funcionais, como regulação da transcrição, splicing <strong>de</strong> RNA, processometabólico <strong>de</strong> lipí<strong>de</strong>os, regulação da transcrição da RNA polimerase II (RNA Pol II) eprocesso metabólico <strong>de</strong> esterói<strong>de</strong>s. Na verda<strong>de</strong>, <strong>de</strong> uma forma indireta, genes envolvidoscom estas funções po<strong>de</strong>riam também participar das etapas <strong>de</strong> proliferação celular eformação fibrói<strong>de</strong> dos Leiomiomas Uterinos. Se a maioria dos genes i<strong>de</strong>ntificados emregiões <strong>de</strong> CNVs está envolvida em processos transcricionais, como a regulação datranscrição da RNA polimerase II, é provável que a expressão <strong>de</strong> genes específicosenvolvidos em vias clássicas <strong>de</strong> LU também esteja prejudicada. A RNA polimerase II é umcomplexo enzimático responsável pela síntese <strong>de</strong> mRNA em eucariotos. Sendo assim, aregulação dos níveis transcricionais dos genes que codificam as enzimas <strong>de</strong>ste complexo, écrucial para o funcionamento global da expressão gênica. Portanto, é necessária aavaliação dos genes reguladores da RNA polimerase II.Os genes envolvidos em processos metabólicos <strong>de</strong> lipí<strong>de</strong>os e esterói<strong>de</strong>s parecemexercer um importante papel no <strong>de</strong>senvolvimento dos LU, uma vez que são tumoreshormônio-<strong>de</strong>pen<strong>de</strong>ntes (Walker e Stewart, 2005). Um estudo recente usando análisetranscriptômica <strong>de</strong>monstrou que alterações das vias <strong>de</strong> metabolismo <strong>de</strong> lipí<strong>de</strong>os não sãouma característica exclusiva dos tumores humanos e que outras doenças metabólicas einflamatórias, como obesida<strong>de</strong>, aterosclerose e síndrome metabólica, compartilham estamesma via (Hirsch et al., 2010). Particularmente, os dados sugerem que doençasinflamatórias e auto-imunes aumentariam o risco <strong>de</strong> <strong>de</strong>senvolvimento <strong>de</strong> câncer(Al<strong>de</strong>rton, 2010). De fato, os autores chegaram a estas conclusões utilizando análise <strong>de</strong>sobreposição <strong>de</strong> vias, pelo sistema IPA, o mesmo usado no presente estudo. As análisesfuncionais que serão apresentadas a seguir foram úteis para a <strong>de</strong>scrição <strong>de</strong> genesenvolvidos nestas e em outras funções associadas aos Leiomiomas Uterinos.As análises funcionais foram realizadas em duas etapas: para os genes mapeadosnas regiões <strong>de</strong> CNVs significativas (análise total) e os genes mapeados nas regiõesassociadas aos Grupos 1 e 2, <strong>de</strong>terminados por agrupamento hierárquico (análise <strong>de</strong>