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Cirilo, PDRDISCUSSÃO171evento entre os Leiomiomas Uterinos (Vanharanta et al., 2005; Hodge et al., 2009). Noentanto, mesmo em baixa frequência, a deleção em 7q22.3-q31.1 identificada por FISH, foievidenciada por CGH array. Os genes mapeados nessa região (COG5, DUS4L, BCAP29,SLC26A4) também apresentaram perda de seqüências genômicas por CGH array. O geneCOG5 codifica uma das oito proteínas do complexo oligomérico de Golgi (COG), envolvidocom o tráfego de moléculas intracelulares (Ungar et al., 2002). Velagaleti et al. (2010)relataram em uma amostra de LU a fusão entre os genes HMGA2 e COG5 resultante datranslocação entre os cromossomos 7 e 12, t(7;12)(q31.2;q14.3). Os autores confirmarampor FISH o rearranjo envolvendo o locus HMGA2 em 80% das células, assim como, por3'RACE RT-PCR foi possível identificar a fusão do exon 4 do gene HMGA2 no locus do geneCOG5. O gene BCAP29, também mapeado em 7q22.3-q31.1 codifica a proteína Bap29 queestá envolvida no tráfico de proteínas através da membrana celular. A Bap29 é um dosmembros de uma grande família de proteínas conhecida como ABC-transporters, que jáforam estabelecidas como o mecanismo mais comum de resistência ao tratamento pormúltiplas drogas em células tumorais (Annereau et al., 2004). Este gene ainda não haviadescrito em Leiomiomas Uterinos. Outro gene identificado nesta região é SLC26A4 quecodifica uma proteína de transmembrana envolvida com o transporte de sulfato. Este geneé encontrado frequentemente metilado em linhagens obtidas de pacientes com leucemiamielóide aguda (Kroeger et al., 2008). Uma meta-análise de estudos genome-wideconfirmou a existência de um locus de suscetibilidade para a osteoartrose em 7q22, noqual foi confirmada por expressão gênica a ação dos genes COG5, DUS4L, BCAP29 emtecidos articulares. Nos resultados de expressão gênica do presente estudo, estes genesnão foram classificados como significantes.De uma forma geral, os genes mapeados nas regiões onde foram detectadas CNVssignificativas desempenham funções reconhecidamente associadas com os LU, comoproliferação celular e processos fibróides. Contudo, quando as funções destes genes foramplotadas na forma de porcentagem, foi observada uma maior frequência de genes em

Cirilo, PDRDISCUSSÃO172outras categorias funcionais, como regulação da transcrição, splicing de RNA, processometabólico de lipídeos, regulação da transcrição da RNA polimerase II (RNA Pol II) eprocesso metabólico de esteróides. Na verdade, de uma forma indireta, genes envolvidoscom estas funções poderiam também participar das etapas de proliferação celular eformação fibróide dos Leiomiomas Uterinos. Se a maioria dos genes identificados emregiões de CNVs está envolvida em processos transcricionais, como a regulação datranscrição da RNA polimerase II, é provável que a expressão de genes específicosenvolvidos em vias clássicas de LU também esteja prejudicada. A RNA polimerase II é umcomplexo enzimático responsável pela síntese de mRNA em eucariotos. Sendo assim, aregulação dos níveis transcricionais dos genes que codificam as enzimas deste complexo, écrucial para o funcionamento global da expressão gênica. Portanto, é necessária aavaliação dos genes reguladores da RNA polimerase II.Os genes envolvidos em processos metabólicos de lipídeos e esteróides parecemexercer um importante papel no desenvolvimento dos LU, uma vez que são tumoreshormônio-dependentes (Walker e Stewart, 2005). Um estudo recente usando análisetranscriptômica demonstrou que alterações das vias de metabolismo de lipídeos não sãouma característica exclusiva dos tumores humanos e que outras doenças metabólicas einflamatórias, como obesidade, aterosclerose e síndrome metabólica, compartilham estamesma via (Hirsch et al., 2010). Particularmente, os dados sugerem que doençasinflamatórias e auto-imunes aumentariam o risco de desenvolvimento de câncer(Alderton, 2010). De fato, os autores chegaram a estas conclusões utilizando análise desobreposição de vias, pelo sistema IPA, o mesmo usado no presente estudo. As análisesfuncionais que serão apresentadas a seguir foram úteis para a descrição de genesenvolvidos nestas e em outras funções associadas aos Leiomiomas Uterinos.As análises funcionais foram realizadas em duas etapas: para os genes mapeadosnas regiões de CNVs significativas (análise total) e os genes mapeados nas regiõesassociadas aos Grupos 1 e 2, determinados por agrupamento hierárquico (análise de

Cirilo, PDRDISCUSSÃO172outras categorias funcionais, como regulação da transcrição, splicing <strong>de</strong> RNA, processometabólico <strong>de</strong> lipí<strong>de</strong>os, regulação da transcrição da RNA polimerase II (RNA Pol II) eprocesso metabólico <strong>de</strong> esterói<strong>de</strong>s. Na verda<strong>de</strong>, <strong>de</strong> uma forma indireta, genes envolvidoscom estas funções po<strong>de</strong>riam também participar das etapas <strong>de</strong> proliferação celular eformação fibrói<strong>de</strong> dos Leiomiomas Uterinos. Se a maioria dos genes i<strong>de</strong>ntificados emregiões <strong>de</strong> CNVs está envolvida em processos transcricionais, como a regulação datranscrição da RNA polimerase II, é provável que a expressão <strong>de</strong> genes específicosenvolvidos em vias clássicas <strong>de</strong> LU também esteja prejudicada. A RNA polimerase II é umcomplexo enzimático responsável pela síntese <strong>de</strong> mRNA em eucariotos. Sendo assim, aregulação dos níveis transcricionais dos genes que codificam as enzimas <strong>de</strong>ste complexo, écrucial para o funcionamento global da expressão gênica. Portanto, é necessária aavaliação dos genes reguladores da RNA polimerase II.Os genes envolvidos em processos metabólicos <strong>de</strong> lipí<strong>de</strong>os e esterói<strong>de</strong>s parecemexercer um importante papel no <strong>de</strong>senvolvimento dos LU, uma vez que são tumoreshormônio-<strong>de</strong>pen<strong>de</strong>ntes (Walker e Stewart, 2005). Um estudo recente usando análisetranscriptômica <strong>de</strong>monstrou que alterações das vias <strong>de</strong> metabolismo <strong>de</strong> lipí<strong>de</strong>os não sãouma característica exclusiva dos tumores humanos e que outras doenças metabólicas einflamatórias, como obesida<strong>de</strong>, aterosclerose e síndrome metabólica, compartilham estamesma via (Hirsch et al., 2010). Particularmente, os dados sugerem que doençasinflamatórias e auto-imunes aumentariam o risco <strong>de</strong> <strong>de</strong>senvolvimento <strong>de</strong> câncer(Al<strong>de</strong>rton, 2010). De fato, os autores chegaram a estas conclusões utilizando análise <strong>de</strong>sobreposição <strong>de</strong> vias, pelo sistema IPA, o mesmo usado no presente estudo. As análisesfuncionais que serão apresentadas a seguir foram úteis para a <strong>de</strong>scrição <strong>de</strong> genesenvolvidos nestas e em outras funções associadas aos Leiomiomas Uterinos.As análises funcionais foram realizadas em duas etapas: para os genes mapeadosnas regiões <strong>de</strong> CNVs significativas (análise total) e os genes mapeados nas regiõesassociadas aos Grupos 1 e 2, <strong>de</strong>terminados por agrupamento hierárquico (análise <strong>de</strong>

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