Visualizar Tese - Instituto de Biociências - Unesp
Visualizar Tese - Instituto de Biociências - Unesp Visualizar Tese - Instituto de Biociências - Unesp
Cirilo, PDRDISCUSSÃO163entre os cromossomos 12 e 14 (Nilbert et al., 1990; Hennig et al., 1999). No presenteestudo, este gene não foi classificado entre os diferencialmente expressos, porém, outrosmapeados em 12q parecem contribuir para o desenvolvimento de LU além do geneHGMA2.Ganhos 17p13.1 (74Kb; 6 genes; 20 CNVs) foi detectado em 8/80 casos. O geneSHBG aí mapeado codifica uma proteína de ligação a esteróides, que participa da regulaçãodas respostas destes hormônios. Altos níveis do transcrito SHBG e expressão positiva dasua proteína foram associados com Leiomiomas Uterinos (Misao et al., 1995; Sendemir etal., 2008). Assim, é possível que este aumento de expressão ocorra por mecanismos deganhos genômicos, como demonstrado no presente estudo. Pelos critérios utilizados, estegene não se encontrava entre os diferencialmente expressos. O gene ATP1B2, tambémmapeado nesta região, codifica uma K-ATPase que atua na motilidade do tecido muscular(Hundal et al., 1994). Floyd et al. (2010) relataram aumento da expressão do transcrito eda proteína codificada por este gene em amostras de Leiomiomas Uterinos. Este genetambém não foi detectado entre os diferencialmente expressos na análise de expressãogênica global. Embora os níveis dos transcritos não tenham sido observados comoalterados na análise de expressão dos transcritos na comparação com os ganhosdetectados em 17p13.1, há a necessidade de validação dos resultados para confirmar oachado, pois a função deste gene parece ser importante para o aumento da motilidade domúsculo liso durante o crescimento dos Leiomiomas Uterinos.A região 20q13.33 (316Kb; 25 genes; 28 CNVs) foi envolvida em ganhos em 8/80casos (10%). Nesta região, foi observado um cluster de miRNAs (hsa-mir-941-1, hsa-mir-941-2, hsa-mir-941-3, hsa-mir-1914, hsa-mir-647). Após uma busca nos bancos de dados depredição gênica por miRNA (TargetScan – http://www.targetscan.org e PicTarhttp://pictar.mdc-berlin.de/),alguns genes alvos dos miRNAs mapeados em 20q13.33parecem ter um importante papel em LU, no qual dois deles foram selecionados comocandidatos. O gene hsa-mir-941 têm como um dos alvos a sequência do gene MLL2 (12q12-
Cirilo, PDRDISCUSSÃO164q14). Portanto, ganhos genômicos de hsa-mir-941 poderiam levar a diminuição daatividade do gene MLL2. A proteína MLL2 atua como co-ativador do complexotranscricional do receptor de estrógeno alfa (Mo et al., 2006). Em nosso grupo, ostranscritos dos genes receptores de estrógeno alfa, beta e de progesterona e a proteínacodificada por estes genes, foram avaliados em amostras de LU e miométrio adjacente(Cirilo et al., em progresso). Treze de 47 amostras (~28%) apresentaram expressãodiminuída de ESR1 comparadas ao miométrio adjacente e 6/90 amostras (~7%)apresentaram marcação nula ou fraca para ER-alpha, enquanto que a maioria dasamostras apresentou expressão normal à aumentada do transcrito (34/47 – 72%) emarcação moderada a forte da proteína (84/90 – 93%). Portanto, a perda da atividade deMLL2 por seu miRNA regulador envolvido em ganhos genômicos, poderia ser um dosmecanismos indiretos associados a diminuição de ESR1 em um subgrupo de LeiomiomasUterinos. O gene hsa-mir-647 têm como um dos alvos preditos a sequência do gene ARNT.O gene ARNT modula a expressão de genes envolvidos em proliferação e diferenciaçãocelular (www.targetscan.org; www.ncbi.nlm.gov) e parece desempenhar um importantepapel em Leiomiomas Uterinos. Khorram et al. (2002) investigaram a expressão destegene em LU e observaram expressão diminuída em relação ao miométrio adjacente.Contudo, no presente estudo, este gene não foi classificado entre os diferencialmenteexpressos.Perdas em 4q28.3 (3Mb; 2 genes; 121 CNVs) foram identificadas em 12/80 casos(15%), sendo um dos mais frequentes achados deste estudo. O gene PCDH10 descritonesta região, codifica uma protocaderina que atua na junção célula-célula (Wolverton eLalande, 2001). A região promotora do gene PCDH10 encontra-se hipermetilada emcarcinomas nasofaríngeos, de esôfago, cervical e de próstata. A expressão diminuída destegene foi associada a aumento da proliferação celular e progressão tumoral (Ying et al.,2006; Narayan et al., 2009; Li Z et al. 2011). Neste estudo, o gene PCDH10 não foiclassificado entre os genes diferencialmente expressos, contudo, a perda da sequência
- Page 136 and 137: Cirilo, PDRRESULTADOS113Figura 25.
- Page 138 and 139: Cirilo, PDRRESULTADOS115Figura 27.
- Page 140 and 141: Cirilo, PDRRESULTADOS117Figura 29.
- Page 142 and 143: Cirilo, PDRRESULTADOS1194.5.1 CGH a
- Page 144 and 145: Cirilo, PDRRESULTADOS121Figura 32.
- Page 146 and 147: Cirilo, PDRRESULTADOS123Tabela 10.
- Page 148 and 149: Cirilo, PDRRESULTADOS125
- Page 150 and 151: Cirilo, PDRRESULTADOS1274.5.3.1 Pre
- Page 152 and 153: Cirilo, PDRRESULTADOS129PKP3 - -PRE
- Page 154 and 155: Cirilo, PDRRESULTADOS131Tabela 12.
- Page 156 and 157: Cirilo, PDRRESULTADOS133Perda (1) N
- Page 158 and 159: ABCirilo, PDRRESULTADOS135Figura 33
- Page 160 and 161: Cirilo, PDRRESULTADOS1374.5.3.4 Fre
- Page 162 and 163: Cirilo, PDRRESULTADOS139Tabela 13.
- Page 164 and 165: Cirilo, PDRRESULTADOS1414.5.3.6 An
- Page 166 and 167: Cirilo, PDRRESULTADOS143Tabela 15.
- Page 168 and 169: Cirilo, PDRRESULTADOS145ativação
- Page 170 and 171: ACirilo, PDRRESULTADOS147BFigura 36
- Page 172 and 173: Cirilo, PDRRESULTADOS149Figura 38.
- Page 174 and 175: Cirilo, PDRDISCUSSÃO1515. Discuss
- Page 177 and 178: Cirilo, PDRDISCUSSÃO154informaçõ
- Page 179 and 180: Cirilo, PDRDISCUSSÃO156descritos g
- Page 181 and 182: Cirilo, PDRDISCUSSÃO158uma proteí
- Page 183 and 184: Cirilo, PDRDISCUSSÃO160celulares e
- Page 185: Cirilo, PDRDISCUSSÃO162apresentado
- Page 189 and 190: Cirilo, PDRDISCUSSÃO166Desde 1991,
- Page 191 and 192: Cirilo, PDRDISCUSSÃO168núcleo das
- Page 193 and 194: Cirilo, PDRDISCUSSÃO170sobre LHFPL
- Page 195 and 196: Cirilo, PDRDISCUSSÃO172outras cate
- Page 197 and 198: Cirilo, PDRDISCUSSÃO174Entre as ou
- Page 199 and 200: Cirilo, PDRDISCUSSÃO176regiões de
- Page 201 and 202: Cirilo, PDRDISCUSSÃO178da RNA Pol
- Page 203 and 204: Cirilo, PDRDISCUSSÃO180proliferati
- Page 205 and 206: Cirilo, PDRDISCUSSÃO182Entre os 20
- Page 207 and 208: Cirilo, PDRDISCUSSÃO184propôs um
- Page 209 and 210: Cirilo, PDRDISCUSSÃO186analisados
- Page 211 and 212: Cirilo, PDRDISCUSSÃO188observados
- Page 213 and 214: Cirilo, PDRDISCUSSÃO190moduladores
- Page 215 and 216: Cirilo, PDRDISCUSSÃO192genômica/d
- Page 217 and 218: Cirilo, PDRDISCUSSÃO194identificar
- Page 219 and 220: Cirilo, PDRDISCUSSÃO196e também d
- Page 221 and 222: Cirilo, PDRDISCUSSÃO198O gene COL3
- Page 223 and 224: Cirilo, PDRDISCUSSÃO200resistênci
- Page 225 and 226: Cirilo, PDRDISCUSSÃO202bioquímica
- Page 227 and 228: Cirilo, PDRDISCUSSÃO204carcinoma c
- Page 229 and 230: Cirilo, PDRCONCLUSÕES DISCUSSÃO20
- Page 231 and 232: Cirilo, PDRREFERÊNCIAS2087. Refer
- Page 233 and 234: Cirilo, PDRREFERÊNCIAS210Brazelle
- Page 235 and 236: Cirilo, PDRREFERÊNCIAS212Churikov
Cirilo, PDRDISCUSSÃO164q14). Portanto, ganhos genômicos <strong>de</strong> hsa-mir-941 po<strong>de</strong>riam levar a diminuição daativida<strong>de</strong> do gene MLL2. A proteína MLL2 atua como co-ativador do complexotranscricional do receptor <strong>de</strong> estrógeno alfa (Mo et al., 2006). Em nosso grupo, ostranscritos dos genes receptores <strong>de</strong> estrógeno alfa, beta e <strong>de</strong> progesterona e a proteínacodificada por estes genes, foram avaliados em amostras <strong>de</strong> LU e miométrio adjacente(Cirilo et al., em progresso). Treze <strong>de</strong> 47 amostras (~28%) apresentaram expressãodiminuída <strong>de</strong> ESR1 comparadas ao miométrio adjacente e 6/90 amostras (~7%)apresentaram marcação nula ou fraca para ER-alpha, enquanto que a maioria dasamostras apresentou expressão normal à aumentada do transcrito (34/47 – 72%) emarcação mo<strong>de</strong>rada a forte da proteína (84/90 – 93%). Portanto, a perda da ativida<strong>de</strong> <strong>de</strong>MLL2 por seu miRNA regulador envolvido em ganhos genômicos, po<strong>de</strong>ria ser um dosmecanismos indiretos associados a diminuição <strong>de</strong> ESR1 em um subgrupo <strong>de</strong> LeiomiomasUterinos. O gene hsa-mir-647 têm como um dos alvos preditos a sequência do gene ARNT.O gene ARNT modula a expressão <strong>de</strong> genes envolvidos em proliferação e diferenciaçãocelular (www.targetscan.org; www.ncbi.nlm.gov) e parece <strong>de</strong>sempenhar um importantepapel em Leiomiomas Uterinos. Khorram et al. (2002) investigaram a expressão <strong>de</strong>stegene em LU e observaram expressão diminuída em relação ao miométrio adjacente.Contudo, no presente estudo, este gene não foi classificado entre os diferencialmenteexpressos.Perdas em 4q28.3 (3Mb; 2 genes; 121 CNVs) foram i<strong>de</strong>ntificadas em 12/80 casos(15%), sendo um dos mais frequentes achados <strong>de</strong>ste estudo. O gene PCDH10 <strong>de</strong>scritonesta região, codifica uma protoca<strong>de</strong>rina que atua na junção célula-célula (Wolverton eLalan<strong>de</strong>, 2001). A região promotora do gene PCDH10 encontra-se hipermetilada emcarcinomas nasofaríngeos, <strong>de</strong> esôfago, cervical e <strong>de</strong> próstata. A expressão diminuída <strong>de</strong>stegene foi associada a aumento da proliferação celular e progressão tumoral (Ying et al.,2006; Narayan et al., 2009; Li Z et al. 2011). Neste estudo, o gene PCDH10 não foiclassificado entre os genes diferencialmente expressos, contudo, a perda da sequência