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esultante da análise do SAM (Tusher et al., 2001). B – Dois subgruposforam detectados: os miométrios adjacentes (MM) separaram-se dosLeiomiomas Uterinos (LU). Porém, não foi observado um agrupamentosignificativo das amostras em relação ao período menstrual, presençade tumores múltiplos ou únicos e história de LU na família (TMeV v.4.5 ) .. 95Figura 24Redes geradas a partir das interações entre os genes diferencialmenteexpressos e o banco de dados IPA. A – Rede 1: genes associados comciclo celular, câncer e doença do sistema reprodutivo; B - Rede 2: genesenvolvidos com ciclo celular, doença hematológica e metabolismo decarboidratos. Em verde, genes com expressão diminuída e em vermelho,genes com expressão aumentada (IPA)....................................................................... 112Figura 25As funções moleculares exercidas pelos genes diferencialmenteexpressos, em valores de –log(P valor). Observam-se as funçõesassociadas com ciclo celular e proliferação celular com maiores valores(IPA) ........................................................................................................................................... 113Figura 26Doenças associadas aos genes diferencialmente expressos, em valoresde –log(P valor). Câncer, doença gastrointestinal e doença genéticaaparecem com valores próximos ao P valor máximo observado, seguidaspor doença do sistema reprodutivo e doenças musculares e esqueléticas(IPA) ........................................................................................................................................... 114Figura 27As vias canônicas associadas aos genes diferencialmente expressosestão descritas como valores de razão em relação à frequência dasmoléculas presentes no banco de dados. As principais viasdesempenham funções associadas com reparo a erros de pareamento(Mismatch Repair) em eucariotos, regulação do checkpoint G2/M dociclo celular em resposta a danos no DNA, regulação do checkpoint G1/Sdo ciclo celular, sinalização da apoptose mediada por MYC e regulaçãodo ciclo celular e ciclinas (IPA)........................................................................................ 115Figura 28Via da regulação do checkpoint do ciclo celular em G1/S. A estimulaçãopelo TGF-beta, em resposta a danos no DNA, ativa a cascata deix
sinalização de moléculas envolvidas no checkpoint do ciclo celular e natranscrição de genes alvos. Em verde, moléculas codificadas por genescom expressão diminuída e em vermelho, moléculas codificadas porgenes com expressão aumentada (IPA)....................................................................... 116Figura 29Via Sinalização IGF-1. O IGF-1, que atua como fator de crescimento, ativaa cascata de sinalização Ras, PIK3 e JAK/STAT, que induz a transcriçãode genes envolvidos com proliferação e crescimento celular. Em verde,moléculas codificadas por genes com expressão diminuída e emvermelho, moléculas codificadas por genes com expressão aumentada(IPA) ........................................................................................................................................... 117Figura 30Etapas da análise dos dados de CGH array (genômicos) e de microarrayde expressão (transcriptômicos) para obtenção dos genes significantes ..... 118Figura 31Análise de segmentação realizada pelo DNA Copy. No eixo x, os valoresde 0 a 40.000 representam o número de marcadores do algoritmo querepresentam todos os cromossomos. As cores alternativas representamos cromossomos (1 a 22, X e Y), no qual o primeiro grupo de pontosverdes indica o cromossomo 1. No eixo y, os valores de log2 mostram asvariações abaixo de zero (linha vermelha no eixo central), indicandoregiões envolvidas em perdas e as variações acima de zero, indicam asregiões envolvidas em ganhos genômicos. Regiões sem oscilação do eixocentral não apresentam alterações no número de cópias de DNA (DNACopy) .......................................................................................................................................... 119Figura 32Funções biológicas dos 3325 genes identificados pela análise demicroarray. A categorização dos transcritos foi baseada em log 2ratiocom o fold-change ≤ -1.0 e ≥ 1.0, indicando diminuição ou aumento deexpressão, respectivamente. Quase metade dos genes com expressãoaumentada (44,9%) possuem funções associadas com processoscelulares e aproximadamente 38% dos genes com expressão diminuída,apresentam esta mesma categorial funcional. 74,4% dos genes comexpressão diminuída estão relacionados a funções associadas com ciclocelular (FUNNET).................................................................................................................. 121x
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sinalização <strong>de</strong> moléculas envolvidas no checkpoint do ciclo celular e natranscrição <strong>de</strong> genes alvos. Em ver<strong>de</strong>, moléculas codificadas por genescom expressão diminuída e em vermelho, moléculas codificadas porgenes com expressão aumentada (IPA)....................................................................... 116Figura 29Via Sinalização IGF-1. O IGF-1, que atua como fator <strong>de</strong> crescimento, ativaa cascata <strong>de</strong> sinalização Ras, PIK3 e JAK/STAT, que induz a transcrição<strong>de</strong> genes envolvidos com proliferação e crescimento celular. Em ver<strong>de</strong>,moléculas codificadas por genes com expressão diminuída e emvermelho, moléculas codificadas por genes com expressão aumentada(IPA) ........................................................................................................................................... 117Figura 30Etapas da análise dos dados <strong>de</strong> CGH array (genômicos) e <strong>de</strong> microarray<strong>de</strong> expressão (transcriptômicos) para obtenção dos genes significantes ..... 118Figura 31Análise <strong>de</strong> segmentação realizada pelo DNA Copy. No eixo x, os valores<strong>de</strong> 0 a 40.000 representam o número <strong>de</strong> marcadores do algoritmo querepresentam todos os cromossomos. As cores alternativas representamos cromossomos (1 a 22, X e Y), no qual o primeiro grupo <strong>de</strong> pontosver<strong>de</strong>s indica o cromossomo 1. No eixo y, os valores <strong>de</strong> log2 mostram asvariações abaixo <strong>de</strong> zero (linha vermelha no eixo central), indicandoregiões envolvidas em perdas e as variações acima <strong>de</strong> zero, indicam asregiões envolvidas em ganhos genômicos. Regiões sem oscilação do eixocentral não apresentam alterações no número <strong>de</strong> cópias <strong>de</strong> DNA (DNACopy) .......................................................................................................................................... 119Figura 32Funções biológicas dos 3325 genes i<strong>de</strong>ntificados pela análise <strong>de</strong>microarray. A categorização dos transcritos foi baseada em log 2ratiocom o fold-change ≤ -1.0 e ≥ 1.0, indicando diminuição ou aumento <strong>de</strong>expressão, respectivamente. Quase meta<strong>de</strong> dos genes com expressãoaumentada (44,9%) possuem funções associadas com processoscelulares e aproximadamente 38% dos genes com expressão diminuída,apresentam esta mesma categorial funcional. 74,4% dos genes comexpressão diminuída estão relacionados a funções associadas com ciclocelular (FUNNET).................................................................................................................. 121x