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esultante da análise do SAM (Tusher et al., 2001). B – Dois subgruposforam detectados: os miométrios adjacentes (MM) separaram-se dosLeiomiomas Uterinos (LU). Porém, não foi observado um agrupamentosignificativo das amostras em relação ao período menstrual, presençade tumores múltiplos ou únicos e história de LU na família (TMeV v.4.5 ) .. 95Figura 24Redes geradas a partir das interações entre os genes diferencialmenteexpressos e o banco de dados IPA. A – Rede 1: genes associados comciclo celular, câncer e doença do sistema reprodutivo; B - Rede 2: genesenvolvidos com ciclo celular, doença hematológica e metabolismo decarboidratos. Em verde, genes com expressão diminuída e em vermelho,genes com expressão aumentada (IPA)....................................................................... 112Figura 25As funções moleculares exercidas pelos genes diferencialmenteexpressos, em valores de –log(P valor). Observam-se as funçõesassociadas com ciclo celular e proliferação celular com maiores valores(IPA) ........................................................................................................................................... 113Figura 26Doenças associadas aos genes diferencialmente expressos, em valoresde –log(P valor). Câncer, doença gastrointestinal e doença genéticaaparecem com valores próximos ao P valor máximo observado, seguidaspor doença do sistema reprodutivo e doenças musculares e esqueléticas(IPA) ........................................................................................................................................... 114Figura 27As vias canônicas associadas aos genes diferencialmente expressosestão descritas como valores de razão em relação à frequência dasmoléculas presentes no banco de dados. As principais viasdesempenham funções associadas com reparo a erros de pareamento(Mismatch Repair) em eucariotos, regulação do checkpoint G2/M dociclo celular em resposta a danos no DNA, regulação do checkpoint G1/Sdo ciclo celular, sinalização da apoptose mediada por MYC e regulaçãodo ciclo celular e ciclinas (IPA)........................................................................................ 115Figura 28Via da regulação do checkpoint do ciclo celular em G1/S. A estimulaçãopelo TGF-beta, em resposta a danos no DNA, ativa a cascata deix

sinalização de moléculas envolvidas no checkpoint do ciclo celular e natranscrição de genes alvos. Em verde, moléculas codificadas por genescom expressão diminuída e em vermelho, moléculas codificadas porgenes com expressão aumentada (IPA)....................................................................... 116Figura 29Via Sinalização IGF-1. O IGF-1, que atua como fator de crescimento, ativaa cascata de sinalização Ras, PIK3 e JAK/STAT, que induz a transcriçãode genes envolvidos com proliferação e crescimento celular. Em verde,moléculas codificadas por genes com expressão diminuída e emvermelho, moléculas codificadas por genes com expressão aumentada(IPA) ........................................................................................................................................... 117Figura 30Etapas da análise dos dados de CGH array (genômicos) e de microarrayde expressão (transcriptômicos) para obtenção dos genes significantes ..... 118Figura 31Análise de segmentação realizada pelo DNA Copy. No eixo x, os valoresde 0 a 40.000 representam o número de marcadores do algoritmo querepresentam todos os cromossomos. As cores alternativas representamos cromossomos (1 a 22, X e Y), no qual o primeiro grupo de pontosverdes indica o cromossomo 1. No eixo y, os valores de log2 mostram asvariações abaixo de zero (linha vermelha no eixo central), indicandoregiões envolvidas em perdas e as variações acima de zero, indicam asregiões envolvidas em ganhos genômicos. Regiões sem oscilação do eixocentral não apresentam alterações no número de cópias de DNA (DNACopy) .......................................................................................................................................... 119Figura 32Funções biológicas dos 3325 genes identificados pela análise demicroarray. A categorização dos transcritos foi baseada em log 2ratiocom o fold-change ≤ -1.0 e ≥ 1.0, indicando diminuição ou aumento deexpressão, respectivamente. Quase metade dos genes com expressãoaumentada (44,9%) possuem funções associadas com processoscelulares e aproximadamente 38% dos genes com expressão diminuída,apresentam esta mesma categorial funcional. 74,4% dos genes comexpressão diminuída estão relacionados a funções associadas com ciclocelular (FUNNET).................................................................................................................. 121x

esultante da análise do SAM (Tusher et al., 2001). B – Dois subgruposforam <strong>de</strong>tectados: os miométrios adjacentes (MM) separaram-se dosLeiomiomas Uterinos (LU). Porém, não foi observado um agrupamentosignificativo das amostras em relação ao período menstrual, presença<strong>de</strong> tumores múltiplos ou únicos e história <strong>de</strong> LU na família (TMeV v.4.5 ) .. 95Figura 24Re<strong>de</strong>s geradas a partir das interações entre os genes diferencialmenteexpressos e o banco <strong>de</strong> dados IPA. A – Re<strong>de</strong> 1: genes associados comciclo celular, câncer e doença do sistema reprodutivo; B - Re<strong>de</strong> 2: genesenvolvidos com ciclo celular, doença hematológica e metabolismo <strong>de</strong>carboidratos. Em ver<strong>de</strong>, genes com expressão diminuída e em vermelho,genes com expressão aumentada (IPA)....................................................................... 112Figura 25As funções moleculares exercidas pelos genes diferencialmenteexpressos, em valores <strong>de</strong> –log(P valor). Observam-se as funçõesassociadas com ciclo celular e proliferação celular com maiores valores(IPA) ........................................................................................................................................... 113Figura 26Doenças associadas aos genes diferencialmente expressos, em valores<strong>de</strong> –log(P valor). Câncer, doença gastrointestinal e doença genéticaaparecem com valores próximos ao P valor máximo observado, seguidaspor doença do sistema reprodutivo e doenças musculares e esqueléticas(IPA) ........................................................................................................................................... 114Figura 27As vias canônicas associadas aos genes diferencialmente expressosestão <strong>de</strong>scritas como valores <strong>de</strong> razão em relação à frequência dasmoléculas presentes no banco <strong>de</strong> dados. As principais vias<strong>de</strong>sempenham funções associadas com reparo a erros <strong>de</strong> pareamento(Mismatch Repair) em eucariotos, regulação do checkpoint G2/M dociclo celular em resposta a danos no DNA, regulação do checkpoint G1/Sdo ciclo celular, sinalização da apoptose mediada por MYC e regulaçãodo ciclo celular e ciclinas (IPA)........................................................................................ 115Figura 28Via da regulação do checkpoint do ciclo celular em G1/S. A estimulaçãopelo TGF-beta, em resposta a danos no DNA, ativa a cascata <strong>de</strong>ix

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