Programa de Atualização em GIST e TNE - Colégio Brasileiro de ...

APROVADO
para Acreditação Médica
Programa de Atualização em GIST e TNE
Tumores estromais gastrointestinais: epidemiologia
e apresentação clínica
Ricardo Corrêa Barbuti
Médico assistente; doutor do Grupo de Estômago do Departamento de Gastroenterologia
do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
(HC/FMUSP); secretário geral da Federação Brasileira de Gastroenterologia (FBG)
Diagnóstico histopatológico e valor atual da análise
mutacional no GIST
Paulo Antonio Silvestre de Faria
Chefe da Divisão de Patologia do Instituto Nacional de Câncer (INCA)
Luciana Wernersbach Pinto
Patologista da Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)
Simone Barreto Siqueira Parrilha Terra
Residente de Patologia no INCA
3

Programa de Atualização em GIST e TNE
O Programa de Atualização em GIST e TNE é um
evento de educação médica a distância impresso e
cadastrado na Comissão Nacional de Acreditação
(CNA) sob o número de protocolo 17435. Este evento está aprovado
pela CNA e oferece créditos para a obtenção do Certificado de
Atualização Profissional (CAP) nas especialidades de Cancerologia
Cirúrgica (6 pontos), Cancerologia Clínica (6 pontos), Gastroenterologia
(6 pontos), Patologia Clínica/Medicina Laboratorial (2 pontos),
Radiologia e Diagnóstico por Imagem (2 pontos) e Cirurgia Geral
(6 pontos).
Cada capítulo apresenta conteúdo distinto e um pós-teste em múltipla
escolha. Um cartão-resposta disponibilizado em todos os fascículos
deverá ser devolvido para a finalização do evento (ver instruções no
cartão-resposta). Candidatos que acertarem 70% ou mais das questões
(somados todos os fascículos) serão considerados participantes e aptos
a receberem os créditos devidos.
3
Atenciosamente
Os editores
DIA
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dos autores, não refletindo necessariamente a posição da editora. Distribuição exclusiva à classe médica.

Programa de Atualização em GIST e TNE 4
3
Ricardo Corrêa
Barbuti
CRM: 66103-SP
Médico assistente; doutor do Grupo
de Estômago do Departamento
de Gastroenterologia do Hospital
das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São
Paulo (HC/FMUSP); secretário
geral da Federação Brasileira de
Gastroenterologia (FBG)
Tumores estromais
gastrointestinais:
epidemiologia e
apresentação clínica
Objetivos de aprendizado
• Apresentar a epidemiologia dos GISTs.
• Descrever o quadro clínico de pacientes com GISTs.
Pontos-chave
• Os GISTs originamse
primariamente
de células de Cajal,
na musculatura do
estômago e do intestino
delgado, representando
hoje em dia os tumores
mesenquimais mais
frequentes do tubo
digestório e 50%
de todas as lesões
submucosas observadas
durante endoscopia
digestiva alta ou baixa
• A real incidência
dessa afecção ao
redor do mundo é
ainda desconhecida;
muitos casos são
diagnosticados
acidentalmente
durante procedimentos
diagnósticos realizados
com outros propósitos.
Introdução e epidemiologia
Os tumores estromais que afetam o trato digestivo podem ser divididos em dois
grupos: os idênticos aos que se iniciam em tecidos moles por todo o organismo
(lipomas, hemangiomas, shwanomas, leiomiomas e leiomiossarcomas) e aqueles
conhecidos como tumores estromais gastrointestinais (GISTs), caracterizados
pela ausência de diferenciação muscular ou neural, representando cerca de
2% dos tumores do tubo digestório (1) , tendo sido descritos como entidade separada
somente em 1983, por Mazur e Clark (2) .
Originam-se primariamente de células de Cajal, na musculatura do estômago
e do intestino delgado, representando hoje em dia os tumores mesenquimais
mais frequentes do tubo digestório e 50% de todas as lesões submucosas observadas
durante endoscopia digestiva alta ou baixa (3) .
Desde os anos 1990, essa entidade, considerada rara, passou a ser extensamente
estudada, tendo o número de trabalhos publicados sobre o assunto
crescido de maneira exponencial (3) .
A real incidência dessa afecção ao redor do mundo é ainda desconhecida;
muitos casos são diagnosticados acidentalmente durante procedimentos
diagnósticos realizados com outros propósitos. Na Itália, estimam-se mil novos
casos por ano (3) . Um estudo sueco envolvendo mais de mil casos pôde
constatar incidência de 14,5 casos por milhão/ano, com prevalência estimada

5
Fascículo 3
de 129 por milhão (4) . Nesse mesmo estudo, 44% dos casos foram considerados
de alto risco para malignidade (29%) ou malignos (15%). A mortalidade global
pelo tumor ocorreu em 1,2% dos casos (4) . Estes dados podem estar subestimados,
já que muitos dos tumores antes classificados como estromais (leiomiomas,
leiomiossarcomas e outros) são agora classificados como GIST (3) .
Essa doença afeta preferencialmente os adultos, tipicamente por volta dos
60 anos, podendo ocorrer em qualquer parte do tubo digestivo, porém suas
localizações mais comuns são o estômago (60%) e o intestino delgado proximal
(30%) (5-7) . O acometimento do peritônio (5% a 10%), do esôfago (< 5%)
e do cólon retal (5% a 10%) é mais raro (5-7) . Nos casos mais agressivos, com
metástases, podem se localizar no fígado (local mais comum) e no peritônio,
sendo o acometimento pulmonar e linfonodal menos frequente, comportamento
diverso do observado nos sarcomas. A disseminação extra-abdominal é
rara (8) . Critérios que diferenciam GISTs malignos de benignos, ou pelo menos
que identifiquem a capacidade de metastatização, não foram ainda claramente
definidos. É sabido que quanto maior o tumor, maior é a probabilidade de
ele se comportar como maligno (9) . Do mesmo modo, o local do GIST pode predizer
sua característica. Por exemplo, tumores gástricos têm menor potencial
maligno do que aqueles originários de outros sítios (3, 9) .
Pode manifestar-se precocemente, em particular quando existe associação específica,
como na neurofibromatose de Von Recklinghausen ou na tríade de
Carney (condição que afeta predominantemente jovens mulheres que apresentam
paragangliomas extra-adrenais funcionantes, condromas pulmonares e lesões
submucosas do estômago, tidas anteriormente como leiomiossarcomas) (3) .
Os GISTs nessa tríade acometem predominantemente o antro, podendo ser
multifocais e apresentando melhor prognóstico que os GISTs esporádicos. Na
sua variedade familiar, a associação se faz com vários GISTs, podendo acometer
jovens e observando-se, em geral, mutações dos genes c-KIT ou do receptor
alfa do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRα) (3) .
Os GISTs também podem ser herdados por herança autossômica dominante,
seja isoladamente, como componente de síndrome associada a outras manifestações,
ou predispondo ao desenvolvimento de tumores múltiplos, como na
díade de paraganglioma e sarcoma gástrico estromal, ou síndrome de Carney-
Stratakis. Aqui, os GISTs são multifocais e os paragangliomas, multicêntricos, o
que dá base para a hipótese de origem genética (3) .
Apresentação clínica
Os GISTs são geralmente assintomáticos (69%), sendo muitos descobertos de
maneira acidental durante procedimentos cirúrgicos (21%) e em autópsias (10%).
Pacientes com tumores maiores podem se queixar de sintomas dispépticos vagos,
Pontos-chave
• O GIST afeta
preferencialmente os
adultos, tipicamente
por volta dos 60 anos,
podendo ocorrer em
qualquer parte do
tubo digestivo, porém
suas localizações mais
comuns são o estômago
(60%) e o intestino
delgado proximal
(30%). O acometimento
do peritônio (5% a
10%), do esôfago
(< 5%) e do cólon retal
(5% a 10%) é mais raro.
• Os GISTs também
podem ser herdados
por herança
autossômica
dominante, seja
isoladamente, como
componente de
síndrome associada a
outras manifestações,
ou predispondo ao
desenvolvimento de
tumores múltiplos,
como na díade de
paraganglioma e
sarcoma gástrico
estromal, ou síndrome
de Carney-Stratakis.
Referências
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Programa de Atualização em GIST e TNE 6
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1293-8.
como qualquer outra tumoração do trato digestivo (3) . Quando localizados no
delgado, quadros suboclusivos podem ser observados. Também podem evoluir
com sangramento, visível ou oculto, levando, assim, a quadros de anemia crônica
de padrão ferroprivo (33% em média) (3, 9) . A prevalência de dor abdominal
gira em torno de 19%, enquanto a presença de massa à palpação do abdome,
a disfagia, a suboclusão intestinal e a perda de peso giram, respectivamente,
em torno de 6,9%, 3% e 4% (9) . Existem ainda casos relatados de pacientes
que se apresentam com hipoglicemia devido à síndrome paraneoplásica com
produção pelo tumor de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF II) (10) .
Outras manifestações podem estar presentes no GIST familiar, como hiperpigmentação
cutânea na face, no períneo, no pescoço, nos dedos das mãos,
nas axilas e nos joelhos e, menos frequentemente, urticária pigmentosa ou
mastocitose cutânea difusa na infância (3) . Parece estar já estabelecido que a
ativação do c-KIT é essencial ao desenvolvimento de melanócitos e mastócitos,
aparecendo, assim, os sintomas cutâneos (3) .

7
Fascículo 3
Diagnóstico histopatológico
e valor atual da análise
mutacional no GIST
Objetivos de aprendizado
• Revisar as alterações histopatológicas encontradas no GIST.
• Descrever o valor da análise mutacional no GIST.
Paulo Antonio
Silvestre de Faria
CRM: 319120-RJ
Chefe da Divisão de Patologia do
Instituto Nacional de Câncer (INCA)
Luciana
Wernersbach
Pinto
CRM: 607353-RJ
Patologista da Fundação Oswaldo
Cruz (FIOCRUZ)
Simone Barreto
Siqueira Parrilha
Terra
CRM: 820024-RJ
Residente de Patologia no INCA
Introdução
No início da década de 1940, Golden e Stout descreveram um grupo de tumores
mesenquimais da parede intestinal, assumindo, erradamente, pelo aspecto
morfológico, como de origem em células musculares lisas. Os tumores foram
denominados leiomioblastomas, leiomiomas e leiomiossarcomas (1) . No final
dos anos 1960, com o início da utilização da microscopia eletrônica no estudo
dos tumores, não se identificou diferenciação para músculo liso (2) . O termo
tumores estromais foi introduzido em 1983 por Marzur e Clark (3) . Antes disso,
um grande grupo de tumores mesenquimais originários no trato gastrointestinal
era classificado como tumores musculares lisos ou tumores neuronais (4) . A
ampla utilização do termo tumores estromais, entretanto, começou apenas em
1990, quando foi demonstrado que a maioria desses tumores era imunorreativa
para CD34 (5) . Os tumores estromais gastrointestinais (GISTs) passaram então
a ser os tumores mesenquimais mais comuns do trato gastrointestinal.
Subsequentemente, diversos estudos observaram importantes semelhanças entre
as células do GIST e as intersticiais de Cajal – grupos de células localizadas
na camada muscular própria e ao redor do plexo mioentérico, distribuídos
por todo o trato gastrointestinal, com função de marca-passo das contrações
peristálticas (6-11) . Foi demonstrado que as células de Cajal expressam o receptor
tirosina quinase KIT e que o desenvolvimento apropriado dessas células depende
da ligação do fator de crescimento de células-tronco a esse receptor (10) .
Ponto-chave
• O termo tumores
estromais foi introduzido
em 1983 por Marzur
e Clark. Antes disso,
um grande grupo de
tumores mesenquimais
originários no trato
gastrointestinal era
classificado como
tumores musculares lisos
ou tumores neuronais.
A ampla utilização
do termo tumores
estromais, entretanto,
começou apenas em
1990, quando foi
demonstrado que a
maioria desses tumores
era imunorreativa
para CD34.

Programa de Atualização em GIST e TNE 8
Ponto-chave
• As mutações ativadoras
desses dois genes (KIT
e PDGFRα), presentes
em 85% a 90% dos
GISTs, resultam em
oncoproteínas que
são utilizadas no
diagnóstico e como
alvo terapêutico dos
GISTs.
Em 1998, foram descritas mutações ativadoras no gene KIT e a expressão imuno-histoquímica
da proteína KIT (7, 12) (Figura 1). Quatro anos depois, viu-se que
os GISTs que não apresentavam mutações no gene KIT poderiam apresentá-las
em um gene homólogo: o do receptor alfa do fator de crescimento derivado de
plaquetas (PDGFRα). As mutações ativadoras desses dois genes (KIT e PDGFRα),
presentes em 85% a 90% dos GISTs, resultam em oncoproteínas que são utilizadas
no diagnóstico e como alvo terapêutico dos GISTs (12, 13) (Figura 2).
Microscopia
eletrônica sem
evidência de
diferenciação
muscular lisa
GIST – termo não
comprometedor
Imatinibe para
doença metastática
1960 1990 2000
1941 1980 1998 2001
Leiomioblastomas
Leiomiomas
Leiomiossarcomas
Imuno-histoquímica
Muitos sem
imunorreatividade
com diversos
marcadores
musculares e neurais
The KIT revolution
GIST
workshop
Referências
Figura 1 • Histórico dos GISTs
GIST: tumores estromais gastrointestinais.
1. Golden T, Stout AP. Smooth
muscle tumors of the
gastrointestinal tract and
retroperitoneal Tissues. Surg
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a consensus approach. Hum
Pathol 2002; 33(5): 459-65.
Mudança de KIT
> 85% dos casos
Éxon 9 (15%)
somente no
intestino delgado
Éxon 11
Éxon 13
Éxon 17
KIT
Local de ligação
do ligante
Domínio justamembrana (70%)
Domínios tirosina
quinase (< 5%)
Mudança de PDGFRα
5% dos casos
Estômago, omento, mesentério
Morfologia epitelioide
Expressão de KIT
• Fraca, local ou ausente
Local de ligação
do ligante
Extracelular
Citoplasmático
Domínios
tirosina
quinase
Figura 2 • Receptores tirosina quinase KIT e PDGFRα
PDGFRα
Éxon 12
Éxon 14
Éxon 18 (85%)
PDGFRα: receptor alfa do fator de crescimento derivado de plaquetas.

9
Fascículo 3
Em um período bastante curto, o entendimento da biologia dos GISTs e o desenvolvimento
de alvos moleculares mudaram a história natural desses tumores.
Eles passaram de entidades pouco conhecidas e resistentes aos tratamentos a
tumores altamente tratáveis com inibidores de tirosina quinase (ITKs) – imatinibe e
sunitinibe – e com características moleculares detalhadamente descritas (14, 15) .
Além disso, houve grande e contínuo investimento na procura de novos alvos
moleculares terapêuticos e da precisa compreensão dos mecanismos moleculares
desse tumor capazes de, por meio da análise mutacional, auxiliar o diagnóstico,
refinar o prognóstico e predizer a resposta terapêutica.
Diagnóstico
Macroscopia
Os GISTs apresentam-se, na maioria dos casos, como tumores centrados na submucosa
ou na camada muscular própria, podendo ser subserosos. Geralmente
são bem vascularizados e circunscritos, compostos por uma pseudocápsula
fina formada pelo tecido normal circunjacente comprimido. Podem ser nódulo
único, placas ou lesões multinodulares. A mucosa sobrejacente pode estar
intacta ou ulcerada. As superfícies de corte dos GISTs não possuem o abaulamento
espiralado presente nos tumores de músculo liso. Em vez disso, eles têm
uma superfície de corte rosada ou pardo-esbranquiçada, granulosa, com focos
de hemorragia, necrose ou degeneração cística (20) .
Os GISTs podem ocorrer em qualquer localização do trato gastrointestinal,
sendo mais frequente no estômago (60%), seguido por jejuno e íleo (30%),
duodeno (5%), cólon e reto (4%) e esôfago e apêndice vermiforme (< 1%) (16-19) .
Tumores que não possuem nenhuma relação com a parede intestinal têm sido
chamados de tumores estromais extragastrointestinais (EGIST) (21, 22) .
Histologia
Os GISTs são divididos em três subtipos histológicos principais distintos:
• com células fusiformes (70% dos casos) – são compostos por células com
citoplasma levemente eosinofílico e fibrilar, com núcleos ovoides e bordas
citoplasmáticas mal definidas, muitas vezes com aparência sincicial, dispostas
em feixes curtos ou espiralados. Também é observado padrão estoriforme,
com paliçada nuclear e arranjo em espinha de peixe;
• epitelioides (20%) – são formados por células arredondadas, com citoplasma
de eosinofílico a pardo-claro, organizadas em lençóis ou ninhos;
• mistos (10%) – exibem células com morfologia intermediária entre as
epitelioides e as fusiformes ou apresentam áreas distintas ora com células
epitelioides, ora com as fusiformes (4) .
5. Miettinen M,
Virolainen M, Maarit-Sarlomo
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Programa de Atualização em GIST e TNE 10
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immunohistochemical, and
molecular genetic study of
44 cases with long-term
follow-up and review of the
literature. Am J Surg Pathol
2005; 29(10): 1373-81.
Esses três subtipos podem ter celularidade e índices mitóticos variáveis e o estroma
pode ser esclerótico, colagenizado ou mixoide; calcificações raramente
são vistas. De forma geral, os GISTs são caracterizados como tumores citologicamente
uniformes e monótonos. No entanto, eles são ocasionalmente pleomórficos,
semelhantes a sarcomas pleomórficos, apresentando acentuada atipia
nuclear (cerca de 2% dos tumores) (23) , ou exibem desdiferenciação definida
como transição abrupta entre o GIST convencional e um sarcoma anaplásico
de algum grau KIT negativo (24) .
Após o tratamento com ITKs, os GISTs podem apresentar importante diminuição
na celularidade e alterações estromais (como acentuada esclerose
e fibroialinose), mixoides e condroides. Na maioria dos casos a citomorfologia
continua semelhante à do tumor primário, mesmo naqueles em que
houve boa resposta ao tratamento. Nota-se apenas que as células ganham
aparência atrófica com depleção citoplasmática. Todavia, os GISTs com células
fusiformes podem desenvolver padrões de crescimento epitelioide ou
pseudopapilífero epitelioide (25) , assim como, em raros casos, diferenciação
rabdomiossarcomatosa (26) . Essas situações podem gerar grandes problemas
diagnósticos, especialmente quando o tumor também perde a expressão
do KIT. Visto que tais tumores retêm sua mutação primária (no KIT ou
no PDGFRα) depois do tratamento, a análise mutacional pode facilitar o
diagnóstico nessas circunstâncias.
Além de manterem suas mutações originais, vale destacar que os tumores que
sofrem essas alterações morfológicas incomuns geralmente não desenvolvem
mutações secundárias no KIT (25, 26) . Deve-se estar atento para tais alterações,
principalmente no contexto de GISTs metastáticos e em progressão tratados
com ITK. O uso de diversos ITKs e outras drogas, além das novas estratégias
terapêuticas, pode levar ao desenvolvimento de clones resistentes a drogas
com características morfológicas incomuns (27, 28) .
Estudo imuno-histoquímico
O KIT é um marcador altamente sensível e específico para o diagnóstico diferencial
dos tumores mesenquimais do trato gastrointestinal. Cerca de 95%
dos GISTs expressam KIT (7, 8, 29-31) . Em geral, 4% a 5% dos GISTs negativos para
KIT são originários do estômago e apresenta citomorfologia epitelioide ou
mista (32, 33) . A maioria dos GISTs tem marcação citoplasmática difusa e forte.
Aproximadamente metade dos casos apresenta concomitante marcação em
ponto, conhecida entre os patologistas como dot; em uma minoria há marcação
apenas em dot ou de membrana. Não há correlação do padrão de
marcação e de sua intensidade com o tipo de mutação do KIT ou com o grau
de resposta ao imatinibe. No entanto, GISTs com expressão fraca ou focal do

11
Fascículo 3
KIT ou negativos são mais propensos a ter KIT do tipo selvagem e mutações
no PDGFRα (32, 33) .
Outros marcadores frequentemente utilizados no diagnóstico diferencial dos
tumores mesenquimais do trato gastrointestinal são CD34, h-caldesmona,
actina de músculo liso (SMA), S100, citoqueratina e desmina. O CD34 é expresso
em 80%, 50% e 95% dos GISTs gástricos, do intestino delgado e do
esôfago ou do reto, respectivamente (média de 70%) (17, 19) . O h-caldesmona
é positivo em mais de dois terços dos GISTs (21, 34) . A SMA é expressa em
30% dos casos. Já o S100, a citoqueratina e a desmina são menos frequentemente
expressos (5%, < 1% e 2%, respectivamente). Apesar de ser
pouco expressa, a desmina é positiva em cerca de um terço dos GISTs KIT
negativos, especialmente naqueles localizados no estômago com morfologia
epitelioide (27, 28) .
Com o objetivo de solucionar o problema dos GISTs KIT negativos, vários
estudos moleculares têm sido realizados na procura do gene alvo específico
que caracterize os GISTs completamente. O discovered on GIST 1 (DOG1)
é uma proteína transmembrana, descoberta pela análise do perfil da expressão
gênica dos GISTs, que demonstrou ser útil como marcador imunohistoquímico.
Cerca de 1.560 GISTs foram estudados utilizando-se o anticorpo
monoclonal para DOG1, tendo sido observada alta sensibilidade de
91,1% (35-39) . O anticorpo DOG1 mostrou sensibilidade igual ou até um pouco
maior que a do KIT em comparação direta em diferentes séries (35) . Embora
haja um pequeno grupo de GISTs positivos para KIT e negativos para DOG1,
ficou evidente que DOG1 pode identificar um terço ou metade dos GISTs KIT
negativos, incluindo casos com mutações no gene KIT e, mais frequentemente,
com mutações do PDGFRα (37, 39) .
Os resultados imuno-histoquímicos da utilização concomitante de DOG1 e
KIT nos GISTs mostraram 85% dos casos positivos para ambos os marcadores
(DOG+/KIT+), 6% negativos para DOG1 e KIT e 6% para DOG+/KITcontra
3% para DOG-/KIT+ (35) . A especificidade de DOG1 mostrou-se bastante
elevada com poucos tipos de tumores não GISTs imunorreativos para
DOG1 (35-37, 39-41) .
Todos esses dados produzem forte indicação da necessidade do uso
combinado de KIT e DOG no estudo de casos nos quais os GISTs fazem
parte do diagnóstico diferencial. Como a maioria dos casos de GISTs
é positiva para DOG e KIT e nenhum dos não GISTs foi positivo para
ambos os marcadores, a coexpressão de KIT e DOG1 é praticamente
diagnóstica de GIST (35) .
Diversos outros marcadores imuno-histoquímicos estão sendo estudados.
Tem sido relatada marcação imuno-histoquímica da proteína C quinase
nos GISTs (42-44) . No entanto, os anticorpos disponíveis comercialmente têm
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demonstrado limitada especificidade (27, 28) . Os anticorpos disponíveis para
PDGFRα não têm mostrado resultados imuno-histoquímicos reprodutíveis em
cortes de parafina (27, 28) . A intensidade da imunoexpressão da nestina pode ter
correlação com a estratificação de risco dos GISTs, sendo necessária melhor
avaliação desse dado (45) . A anidrase carbônica 2 (CAII), expressa em 95% dos
GISTs e em 50% dos GISTs KIT negativos, parece estar associada a melhor
sobrevida quando francamente positiva, podendo, por isso, se tornar um promissor
marcador diagnóstico e prognóstico (46) .
Os GISTs KIT negativos continuam sendo um enorme desafio diagnóstico em
termos de estudos imuno-histoquímicos, apesar do grande crescimento no
conhecimento adquirido a respeito desses tumores. Nesse contexto, deve-se
considerar fortemente a análise mutacional (28) .
Diagnósticos diferenciais
Devido a seu enorme espectro morfológico, os GISTs possuem uma imensa
lista de diagnósticos diferenciais. Para aqueles de células fusiformes
devem ser considerados: tumores de músculo liso, fibromatose desmoide,
schwannoma, tumor miofibroblástico inflamatório, pólipo fibroide inflamatório,
tumor fibroso solitário, entre outros. Os tumores de músculo liso apresentam
células com citoplasma eosinofílico e membrana bem definida em
vez da aparência sincicial vista no GIST. A desmina é relativamente específica
para tumores de músculo liso, sendo raramente expressa em GISTs fusiformes.
Todavia, destaca-se que a positividade para desmina tem sido vista
em GISTs gástricos epitelioides KIT negativos (28) . As schwannomas do trato
gastrointestinal exibem bainha de linfócitos e expressam S100 e proteína
glial fibrilar ácida (GFAP) (47) . A fibromatose desmoide intra-abdominal possui
longos feixes de células fusiformes fibroblásticas e miofibroblásticas em
uma matriz colágena e expressa β-catenina nuclear em 75% dos casos (48) .
O tumor miofibroblástico inflamatório ocorre principalmente em crianças
e adultos jovens. São tumores celulares, fasciculares, com proeminente infiltrado
predominantemente plasmocitário; ALK positivo em 50% dos casos
pode facilitar o diagnóstico (49) .
Já para os GISTs epitelioides, os principais diagnósticos diferenciais são:
carcinomas neuroendócrinos, tumor glômico, melanoma maligno, leiomiossarcoma
epitelioide, tumor maligno de bainha de nervo periférico (MPNST)
epitelioide e sarcoma de células claras. Os carcinomas neuroendócrinos são
positivos para citoqueratina, sinaptofisina e cromogranina. Os tumores glômicos
são raros no trato gastrointestinal e têm morfologia e imunofenótipo
idênticos aos de outras localizações. Melanoma, sarcoma de células claras e
MPNST epitelioide expressam S100.

13
Fascículo 3
Fatores prognósticos
O primeiro esquema para estratificação do risco dos GISTs amplamente
aceito foi criado em 2002. Com base no tamanho tumoral e na atividade
mitótica (em 50 campos de grande aumento [CGA]), com os pontos de corte
mais significativos de 5 cm e cinco mitoses por 50 CGA, ele categoriza os
riscos de comportamento clínico agressivo nos GISTs em muito baixo, baixo,
intermediário e alto. De acordo com esse consenso, todos os GISTs possuem
potencial maligno (4) . Em 2005/2006 foi demonstrado que os GISTs
localizados no estômago têm risco muito mais baixo de comportamento
agressivo do que os do jejuno e do íleo de tamanho e atividade mitótica
semelhantes. Dessa maneira, a localização anatômica foi incluída como
parâmetro adicional na avaliação de risco dos GISTs. Segundo esse novo
consenso, os tumores menores que 2 cm foram considerados essencialmente
benignos (14, 50) (Tabela 1).
35. Lee C, Liang C, Espinosa I.
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Parâmetros tumorais
(14, 50)
Tabela 1 • Avaliação de risco em GIST
Avaliação de risco em GIST
Risco de doença progressiva
Índice mitótico Tamanho (cm) Estômago Duodeno Jejuno/íleo Reto
< 5 por 50
CGA
< 5 por 50
CGA
< 2 Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum
> 2 ~ < 5 Muito baixo Baixo Baixo Baixo
> 5 ~ < 10 Baixo
Dados
insuficientes
Moderado
> 10 Moderado Alto Alto Alto
< 2 Nenhum
Dados
insuficientes
Alto
Dados
insuficientes
Alto
> 2 ~ < 5 Moderado Alto Alto Alto
> 5 ~ < 10 Alto
Dados
insuficientes
Alto
> 10 Alto Alto Alto Alto
GIST: tumor estromal gastrointestinal; CGA: campos de grande aumento.
Dados
insuficientes

Programa de Atualização em GIST e TNE 14
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Valor atual da análise mutacional
A caracterização molecular dos GISTs vem mostrando uma importância crescente
no prognóstico e na escolha do tratamento, já que diferentes subtipos
de mutações identificadas no KIT ou no PDGFRα têm se correlacionado com
comportamentos clínicos e resposta aos tratamentos distintos. Mais de 80%
dos GISTs apresentam mutações ativadoras no gene KIT ou, com menor frequência,
no PDGFRα (5% a 7%). Esses genes estão localizados no cromossomo
4q12 e codificam receptores tirosina quinases tipo III com características
estruturais semelhantes.
Os receptores são compostos por uma região extracelular para ligação do
fator de crescimento de células-tronco ou do PDGF (respectivamente), um
domínio transmembrana, um domínio justamembrana e dois domínios quinase
citoplasmáticos (28) . As mutações levam à autoativação dos receptores,
independente do ligante, e se concentram nos seguintes hotspots: éxons 9,
11, 13 e 17 no gene KIT e éxons 12, 14 e 18 no PDGFRα (14, 51) (Figura 2).
A atividade descontrolada do receptor resulta na ativação oncogênica de
vias de sinalização, levando a proliferação celular, apoptose, quimiotaxia
e adesão aberrantes.
O éxon 11, que codifica o domínio justamembrana, está afetado em
até 65% dos GISTs com mutação do KIT. Mutações no éxon 9 (domínio
extracelular) são observadas em cerca de 9% dos casos. Podem ser
constatadas ainda mutações nos éxons 13 e 17 (domínios quinase citoplasmáticos),
porém são raras, ocorrendo em menos de 2% dos casos. As
mutações mais frequentemente observadas no PDGFRα ocorrem no domínio
tirosina quinase II, codificado pelo éxon 18. Elas são mais comumente
mutações pontuais (D842V) (28, 51) .
Cerca de 10% a 15% dos GISTs são negativos para mutações tanto no KIT
quanto no PDGFRα e têm sido designados como GISTs do tipo selvagem. Ressalta-se
que a patogênese desse grupo de tumores ainda é pouco entendida (51) .
Recentemente, mutações no gene BRAF, éxon 15, foram identificadas em 7% a
13% dos tumores do tipo selvagem em adultos (52) .
Atualmente, a análise mutacional é recomendada para tumores irressecáveis
ou metastáticos se a terapia com imatinibe for iniciada, devendo também ser
considerada para pacientes com doença primária, especialmente aqueles com
tumores de alto risco (53) .
Os atuais tratamentos disponíveis podem ter mais eficácia em determinados
subtipos genéticos de GISTs. Por exemplo, os pacientes com GISTs que apresentam
mutações no éxon 11 do gene KIT possuem os melhores índices de resposta
ao imatinibe, enquanto aqueles com a mutação mais comum do PDGFRα
(D842V) são completamente resistentes (28, 54) (Tabela 2).

15
Fascículo 3
Atualmente, a análise mutacional é recomendada para tumores irressecáveis
ou metastáticos se a terapia com imatinibe for iniciada, devendo
também ser considerada para pacientes com doença primária, especialmente
aqueles com tumores de alto risco (53) . Essa análise mutacional pode
ser realizada em tecido fixado em formalina e incluído em parafina, porém
tecido fresco congelado apresenta melhor resultado. A maioria dos estudos
mutacionais nos GISTs tem tido como base o sequenciamento direto dos
produtos da proteína C reativa (PCR).
Tabela 2 • Relação entre tipo de mutação e resposta à terapia
por imatinibe (54)
Estudos 1 2 3 4
Casos n = 37 n = 127 n = 363 n = 324
Resposta
objetiva
Média
ponderada
% % % % %
KIT éxon 11 83 85 70 67 71
KIT éxon 9 25 23 35 40 38
Sem
mutação
33 0 25 39 28
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AUTOAVALIAÇÃO
1. Em relação à apresentação clínica
dos GISTs, pode-se afirmar que:
a) são geralmente assintomáticos
b) o sangramento retal está presente na maioria dos
pacientes
c) a dispesia acomete mais de 90% dos pacientes
d) a suboclusão intestinal é muito frequente
2. No que se refere à malignidade
do GIST, é correto afirmar que:
a) quanto mais velho for o paciente, maior a chance
de o tumor ser maligno
b) tumores gástricos têm maior potencial maligno
c) quanto maior o tumor, maior a probabilidade de
ele se comportar como maligno
d) o tamanho do tumor não tem relação com a
malignidade
3. O início da ampla utilização do
termo GIST está diretamente
relacionado com a:
a) demonstração de que a maioria dos GISTs não
apresentava diferenciação muscular lisa
b) observação de que as células dos GISTs eram
semelhantes às células intersticiais de Cajal
c) demonstração de que a maioria desses tumores
era imunorreativa para CD34
d) descrição das mutações ativadoras do gene KIT
4. Em relação aos tumores
mesenquimais do trato
gastroinstestinal, é correto
afirmar que:
a) 20% são tumores da bainha do nervo periférico
b) cerca de 20% são schwannomas
c) mais de 50% são GISTs
d) 10% são tumores de músculo liso
5. Sobre o aspecto macroscópico
dos GISTs, pode-se dizer que:
a) a maioria é de tumores submucosos ou centrados
na camada muscular própria
b) focos de hemorragia, necrose ou degeneração
cística afastam o diagnóstico de GIST
c) geralmente apresentam cápsula fina que os
separa do tecido circunjacente
d) a superfície de corte exibe um característico
abaulamento espiralado
6. No que se refere aos padrões
histológicos de apresentação dos
GISTs, é incorreto afirmar que:
a) os GISTs são divididos em três suptipos
histológicos principais: GISTs com células
fusiformes, GISTs epitelioides e GISTs mistos
b) 70% dos casos de GISTs são subtipados em
GISTs mistos
c) os GISTs epitelioides correspondem a 20% dos casos
d) os GISTs com células fusiformes exibem núcleos
ovoides e bordas citoplasmáticas pouco nítidas
com aparência sincicial
7. A respeito da imunoexpressão
do KIT nos GISTs, é correto
afirmar que:
a) cerca de 95% dos tumores mesenquimais do trato
gastrointestinal expressam KIT
b) aproximadamente 50% dos GISTs apresentam
padrão de marcação em membrana
c) o padrão de marcação imuno-histoquímica do
KIT nos GISTs pode ser correlacionado com o
tipo de mutação do KIT e com o grau de resposta
ao imatinibe
d) os GISTs imunonegativos para KIT são,
geralmente, originários do estômago e
apresentam citomorfologia epitelioide ou mista
8. Entre as afirmativas abaixo sobre
DOG1 é correto afirmar que:
a) a coexpressão de KIT e DOG1 não possui valor
diagnóstico para os GISTs
b) o anticorpo DOG1 mostrou sensibilidade pouco
menor que a do KIT em comparação direta em
diferentes séries
c) DOG1 apresenta imunoexpressão em diversos
tumores mesenquimais do trato gastrointestinal
d) essa proteína foi descoberta por meio da análise
da expressão gênica dos GISTs, tendo sido
demonstrada, subsequentemente, sua grande
utilidade como marcador imuno-histoquímico
desses tumores
9. Em relação à estratificação
de risco dos GISTs, é incorreto
afirmar que:
a) o índice mitótico e o tamanho tumoral são os
únicos critérios utilizados para a atual avaliação
de risco de progressão de doença dos GISTs
b) o novo consenso de estratificação de risco
considera tumores menores que 2 cm
essencialmente benignos
c) o primeiro esquema de estratificação de risco tem
como únicos parâmetros o tamanho tumoral e o
índice mitótico
d) GISTs gástricos têm menor risco de
comportamento agressivo
10. Quanto à avaliação molecular
dos GISTs, pode-se afirmar que:
a) aproximadamente 50% dos GISTs apresentam
mutações ativadoras do gene KIT
b) os pacientes com mutações no éxon 11 do gene
KIT apresentam os melhores índices de resposta
ao imatinibe
c) a análise mutacional deve ser realizada em casos
em que houve ressecção completa
d) a análise mutacional não pode ser realizada em
tecido fixado em formol e embebido em parafina

COLE AQUI
CARTÃO-RESPOSTA
Programa de Atualização em GIST e TNE
Tumores estromais gastrointestinais: epidemiologia e
apresentação clínica
Ricardo Corrêa Barbuti
Diagnóstico histopatológico e valor atual da análise
mutacional no GIST
Paulo Antonio Silvestre de Faria
Luciana Wernersbach Pinto
Simone Barreto Siqueira Parrilha Terra
Marque a opção correta:
1. a b c d
2. a b c d
3. a b c d
4. a b c d
5. a b c d
6. a b c d
7. a b c d
8. a b c d
9. a b c d
10. a b c d
Preencha e envie a carta-resposta.
Não é preciso selar: o selo já está pago. É só
colocar em uma caixa dos Correios ou enviar pela
agência dos Correios de sua escolha.
Obs.: Se preferir, envie as respostas para o e-mail
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