Odorico Moraes - IPD-Farma

Perspectivas da Fitoterapia
no Brasil e no Mundo –
Pesquisa Clínica e Mercado
Odorico Moraes, MD, PhD
LOE – UNIFAC - NPDM
Universidade Federal do Ceará
odorico@ufc.br

Desafios dos Fitoterápicos
São realmente eficazes?
Qual o seu mecanismo de ação?
O que podemos aprender da medicina tradicional?
Quais os seus efeitos colaterais e como podemos
minimizá-los?
Como padronizar a sua qualidade?
Podem ser associados aos medicamentos convencionais?
Como devem ser regulamentados?
Quais as estratégias para as pesquisas futuras?

Efeitos Colaterais das Plantas

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais
Farmácias Vivas, Hortos e Jardins de plantas medicinais: uso in
natura sde plantas medicinais.

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais
Em função da variada sinonímia popular existente para algumas plantas nas
diversas regiões do País, o usuário pode incorrer no erro de escolher a planta da
espécie errada.
O Cymbopogon citratus Stapf., por exemplo, é conhecido como capim-santo,
capim-cidró, capim-limão, capim-cheiroso, erva cidreira e capim-cidreira.
A Lippia alba (P. Mill.) N.E. Br. ex Britt. & Wilson e a Melissa officinalis L., são
ambas também conhecidas popularmente como erva cidreira.
O Cymbopogon citratus é confundido, pelos inexperientes, com o Cymbopogon
winterianus ou Cymbopogon nardus que de fato é a citronela usada como repelente
para insetos, o que pode levar a ingestão de chá de citronela, causando toxicidade.
Cymbopogon citratus
Cymbopogon winterianus
Lippia alba
Melissa officinalis

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais
Forma de preparação: infusão x cocção.
Muitas vezes o usuário ferve a folha na água o que se caracteriza como uma
cocção, no lugar de colocar a água fervente sobre a folha que é a infusão.
A fervura prolongada pode resultar na inativação de princípios ativos presentes
na planta e, consequentemente, a perda da atividade terapêutica.
Infusão
Cocção

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais
Volume de água utilizado nas infusões

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais
Quantidade de material vegetal e tamanho das folhas

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais
Folhas secas ou verdes

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais
Geralmente, o conhecimento sobre o uso tradicional de plantas
medicinais é transmitido oralmente de uma geração para outra,
fazendo com que se perca muita informação sobre a forma correta
de preparar a planta medicinal.

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais
Algumas vezes a informação repassada ao usuário, menciona
apenas a planta sem detalhar qual a parte a ser utilizada.
Como as folhas são as partes geralmente mais usadas pela maioria
das pessoas, quando a preparação requer o uso de outra parte é
também motivos para erros, pois, muitas pessoas partem da
premissa de que a atividade medicinal está exclusivamente nas
folhas.

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais
Sem um controle de qualidade adequado, outros fatores
relacionados com o meio ambiente como os agrotóxicos, metais
pesados na composição do solo, os insetos e os microrganismos
presente nos locais de cultivo das plantas medicinais podem ser
motivos de contaminação do material utilizado, acarretando
prejuízos à saúde.

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais
O horário e a forma através da qual a colheita é efetuada podem,
muitas vezes, influenciar no aspecto, nas características
organolépticas, na qualidade e na quantidade de substâncias ativas.

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais
A literatura científica é pródiga de exemplos onde encontra-se
demonstrado que, nas condições de uso terapêutico direto das
plantas medicinais cultivadas em hortos comunitários ou jardins
particulares, é praticamente impossível se fazer o controle adequado
de todas essas variáveis.

O Que Necessitamos nos Fitoterápicos?
Segurança
Eficácia
Qualidade

Fases do Desenvolvimento de
Fitoterápicos

Desenvolvimento de Fitomedicamentos
• Fase de Pesquisa
– Investigação Etnofarmacológica
• Usos populares
– Bioprospecção
• Alvos terapêuticos
– Marcadores e princípios ativos
• Fase Não Clínica
– Comprovação da ação farmacológica
– Avaliação toxicológica
• Fase Farmacêutica
– Farmacotécnica
– Controle de qualidade
• Fase Farmacoclínica
– Estudos clínicos em seres humanos (Fases I, II e III)
– Testes de segurança farmacológica em animais
• Fase de Registro nos órgãos regulamentadores
– ANVISA, FDA, EMEA, etc.
• Fase Pós-Comercialização
– Farmacovigilância
– Farmacoepidemiologia
– Novas aplicações terapêuticas

Pesquisa Clínica com Fitoterápicos
Qualquer investigação em seres humanos,
objetivando descobrir os efeitos farmacodinâmicos,
farmacocinéticos, terapêuticos e/ou identificar
reações adversas do medicamento em investigação,
com o intuito de determinar a sua segurança e
eficácia.

Os Tipos de Ensaios Clínicos
• Estudo aberto: pesquisador e sujeito sabem o que está sendo
administrado
• Estudo mono-cego: sujeito não sabe qual fármaco está sendo
administrado.
• Estudo duplo-cego: nem pesquisador e nem sujeito sabem o que está
sendo administrado
• Estudo controlado: medicamento comparativo ou placebo serve como
controle
• Estudo duplo-cego comparativo: medicamento estudado será
comparado com fármaco análogo ou placebo, porém médico e paciente
não terão conhecimento de quem está em qual grupo
• Estudo paralelo: diferentes tratamentos são ministrados a diferentes
grupos de pacientes, que são comparáveis entre si, durante todo o
tempo planejado de estudo
• Estudo cruzado: sujeitos da pesquisa são divididos em grupos que, ao
atingirem a metade do estudo, invertem os medicamentos utilizados
• Estudo Coorte: acompanhamento do uso sem interferência.

Ensaios Clínicos
Delineamento do ensaio clínico
Desenvolvimento do protocolo
Definição de variáveis
Submissão ao CEP
Condução do estudo
Seleção de voluntários
Tipos de controle
Uniformidade dos grupos
Processo de mascaramento
Avaliações clínicas e laboratoriais
Determinação dos eventos adversos
Análise dos dados
Relatórios

Ensaios Clínicos
Devem estar de acordo com os princípios éticos
estabelecidos na declaração de Helsinki.
Devem ser controlados por comitês de ética.

Fases dos Ensaios Clínicos
Fase I - Segurança e dosagem
(Farmacologia Humana)
Fase II - Eficácia
(Terapêutica Exploratória)
Fase III - Eficácia ampliada
(Terapêutica Confirmatória)
Fase IV - Pós-comercialização
(Uso Terapêutico)

Conversão da Dose do Animal para o Homem
Fórmula baseada na área de superfície corporal (BSA)
HED = Dose Animal (mg/Kg) x Km Animal
Km Homem
Km (Kg/m2) = Peso (Kg)
Km Rato = 6
Área Corporal (m2)
Km Camundongo = 3
Km Homem = 37
BSA: Body surface area
HED: Human equivalent dose
(NOAEL: No Observed Adeverse Effect Level - Dose onde não se observa efeitos adversos)

ESTUDO FASE I
Administração do medicamento pela primeira
vez em seres humanos (voluntários sadios,
excepcionalmente pacientes – AIDS e câncer).

• Administração do medicamento pela primeira vez em
seres humanos (4 semanas).
• Voluntários sadios.
ESTUDO FASE I
• Excepcionalmente pacientes com AIDS ou câncer.
• Estabelecer segurança em curto prazo.
• Monitorizar o paciente: efeitos adversos.
• Definir a maior dose tolerada.
• Estudar os parâmetros farmacocinéticos.
• Número de pacientes: 20 a 50 ou até 100.

Qual o potencial tóxico?
Como se pode monitorar essa toxicidade?
Em termos de riscos para o paciente:
Qual a dose aceitável para iniciar?
Qual o tempo de uso aceitável na dose escolhida?
Qual a posologia aceitável para a dose escolhida?

Elaborar Protocolo de Estudo
Preparar Dossiê para Submissão ao CEP
Análise pelo CEP
Submissão do Estudo junto à Anvisa (?)
Preparo Logístico
BPC - BPL

OBJETIVO E PROPÓSITO DO ESTUDO:
Avaliar a segurança e tolerância do
fitotemedicamento em voluntários sadios do sexo
masculino.
META PRIMÁRIA:
Estudo delineado de forma a permitir a obtenção dos
parâmetros clínicos e laboratoriais visando à
averiguação da segurança do produto.
TIPO:
Estudo aberto, com voluntários sadios do sexo
masculino, distribuídos em grupos.

GRUPO
DOSE DIÁRIA*
(NOAEL)
DOSE
DIÁRIA*
DOSE DIÁRIA
ADULTO 70kg
DURAÇÃO
(dias)
Nº de
VOLUNTÁRIOS
1 1/50 2 mg/kg 140 mg 14 6
2 1/20 5 mg/kg 350 mg 14 12
3 1/10 10 mg/kg 700 mg 14 24
4 1/5 20 mg/kg 1400 mg 14 12
5 1/2 50 mg/kg 3500 mg 14 6
DOSE DIÁRIA: Estimada pela NOAEL de 100 mg/kg/dia, em cães
(NOAEL: No Observed Adeverse Effect Level -
Dose onde não se observa efeitos adversos)

Na primeira administração (de cada GRUPO) os
voluntários serão observados durante 12 h após a
administração visando a detecção de eventos adversos
incluindo sinais e sintomas de toxicidade.
Os voluntários que permanecerem aptos continuarão
recebendo ambulatorialmente o fitoterápico na Unidade
de Farmacologia Clínica (UNIFAC) da UFC.

GRUPO 1
6 voluntários: administração na UNIFAC de 01 (uma) cápsula
(140 mg), em dose única, por um período total de 14 dias
ininterruptos.
GRUPO 2
12 voluntários: administração na UNIFAC, 01 (uma) cápsula
(350 mg), v.o. em dose única, por um período total de 14 dias
ininterruptos.
iniciado após avaliação da segurança do GRUPO 1.
GRUPO 3
24 voluntários: administração na UNIFAC, 01 (uma) cápsula
(700 mg) v.o. em dose única, por um período total de 14 dias
ininterruptos.
iniciado após avaliação da segurança do GRUPO 2.

GRUPO 4
12 voluntários: administração na UNIFAC, 01 (uma) cápsula
(1400 mg), v.o. em dose única, por um período total de 14 dias
ininterruptos. (ou 2 cap de 700 mg)
iniciado após avaliação da segurança do GRUPO 3.
GRUPO 5 GRUPO 5
24 voluntários: administração na UNIFAC, 01 (uma) cápsula
(3500 mg) v.o. em dose única, por um período total de 14 dias
ininterruptos. (ou 5 cap de 700 mg)
iniciado após avaliação da segurança do GRUPO 4.

CATEGORIA
EXAMES
História Médica
Alergias; alergia a medicamentos/fitomedicamentos, alergia alimentar;
olhos, nariz e garganta; sistemas respiratório, cardiovascular,
gastrintestinal, hepática, renal, nervoso central, hematopoético e
linfático, endócrino; dermatológico, musculoesquelético; estabilidade
emocional, história familiar, cirúrgica.
Exame Físico
Sinais Vitais e
Antropometria
olhos, orelhas, nariz, garganta, pescoço, coração, pulmões, abdome
(incluindo fígado e baço), pele, linfonodos, sistema nervoso,
extremidades.
Pressão arterial (medida 5 min após descanso, na posição sentada,
pulso, altura, peso (roupas leves), índice de massa corpórea,
temperatura em 0 C.

CATEGORIA
ECG
Análise
hematológica
EXAMES
ECG padrão com 12 derivações.
hemoglobina, hematócrito, contagem total e diferencial de leucócitos,
contagem de glóbulos vermelhos, contagem de plaquetas.
Análise
Bioquímica
Uréia, Creatinina, Bilirrubina total e frações, Proteina total e frações,
Glicemia, TGO, TGP, Fosfatase Alcalina, Colesterol total e HDL,
Triglicérides, Sódio, Potássio, TP e TTPA.
Sorologia
Urina
Hepatite B, hepatite C e HIV
Sumário de Urina.

PRE D1 D2 – D6 D7 D8-D13 D14 D19-21 D26-28
AVALIAÇÃO CLÍNICA X X X X X X X X
ELETROCARDIOGRAMA X X X X X
EXAMES LABORATORIAIS: X X X X
HEMOGRAMA X X X X
PLAQUETAS X X X X
HEPATITE B, HEPATITE C E HIV
X
PROTEINAS TOTAIS E FRAÇÕES X X X X
CREATININA X X X X
UREIA X X X X
GLICEMIA X X X X
TGO X X X X
TGP X X X X
BILIRRUBINA TOTAL E FRAÇÕES X X X X
FOSFATASE ALCALINA X X X X
COLESTEROL TOTAL E HDL X X X X
TRIGLICÉRIDES X X X X
TEMPO DE PROTOMBINA X X X X
TTP (TTPA) X X X X
SÓDIO E POTÁSSIO X X X X
SUMÁRIO DE URINA X X X X
PESQUISA DIÁRIA DE EVENTOS
ADVERSOS
X X X X X X X X

Desenvolvimento do Protocolo de Estudo
Preparar Dossiê para submissão ao Comitê de Ética em Pesquisa
Aplicação do Termo de Recrutamento
Procedimentos clínicos do PRÉ ESTUDO para seleção de voluntários
Eletrocardiogramas
Exames laboratoriais (PRÉ ESTUDO, 1º dia, 7º dia, 14º dia, Pós Estudo)
Aplicação do TCLE voluntários selecionados
Administração do Fitomedicamento e aferição de sinais vitais
Avaliação Clínica do 1º dia, 7º dia, 14º dia, Pós Estudo e Avaliação Final
Avaliação Diária de Eventos Adversos
Entrada de dados nos CRF e Resolução de Queries
Avaliação Estatística dos Resultados
Ressarcimento voluntário
Elaboração Fichas Pré Estudo
Elaboração do CRF (60 voluntários)
Monitoria do Estudo
Coordenador do Estudo
Intercorrências e outras questões

ESTUDO FASE II
Administração do novo medicamento pela
primeira vez em voluntários doentes.

Recrutamento e Seleção do
Voluntário
Amostra
População

Desenho
População
Seleção Paciente
Amostra
Amostra
Fitoterápico
Estatística
Desfecho
Eficaz
Ineficaz
+
=
_
Critérios de Inclusão
e Exclusão
Controle

ESTUDO FASE II
• Avaliar eficácia terapêutica (prova de conceito).
• Estabelecer segurança em curto prazo.
• Monitorizar o paciente: efeitos adversos.
• Definir faixa posológica ideal: dose x resposta.
• Estudar os parâmetros farmacocinéticos no paciente.
• Número de pacientes: 50 a 100, ou até 300.
• Os pacientes não devem apresentar outras alterações
clínicas além da doença que está sendo avaliada.

ESTUDO FASE II
• Os estudos Fase II são algumas vezes divididos em Fase IIA
e Fase IIB.
• Estudo Fase IIA - também conhecido como Fase II inicial.
Especificamente planejado para estudar a eficácia (avaliar
a utilidade do novo medicamento).
• pequeno número de pacientes e, habitualmente, uma
única dose.
• O estudo Fase II avançados ou Fase IIB é especificamente
planejado para determinar as doses que serão utilizadas no
estudo Fase III.
• conduzidos com maior número de pacientes, com
critérios de inclusão cuidadosamente definidos.

ESTUDO FASE III

ESTUDO FASE III
• Inicia-se após definição de uma faixa posológica eficaz
onde não ocorreram reações adversas graves.
• Comparar com terapêutica padrão.
• Detectar eventos adversos raros que não se
manisfestaram nas FASES I e II.
• Número de pacientes: 300 a 1000 ou mais (centenas a
milhares).
• Os resultados finais permitem a apreciação pela
instituição responsável pelo registro (ANVISA, FDA,
EMEA, etc.)

Registro
ANVISA
G

Medicamentos Seguros e Eficazes
EFICÁCIA
G
MEDICAMENTO

ESTUDO FASE IV

ESTUDO FASE IV
• Após aprovação e comercialização.
• Comparar com outros medicamentos visando
ampliar a experiência de uso.
• Farmacovigilância: relato de reações adversas.
• Avaliar o risco x benefício em longo prazo.

ESTUDO FASE V
• Pesquisar indicações terapêuticas adicionais.
• Novas formulações (Fase II e III resumidas)

www.unifac.med.br
odorico@ufc.br