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CENTRO UNIVERSITÁRIO FEEVALE
MÁRCIO ROSA JUNG
CONTROLE DE QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICO EM COMPRIMIDOS DE
HIDROCLOROTIAZIDA 50 MG
NOVO HAMBURGO, 2008.

MÁRCIO ROSA JUNG
CONTROLE DE QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICO EM COMPRIMIDOS DE
HIDROCLOROTIAZIDA 50 MG
Centro Universitário Feevale
Instituto de Ciência da Saúde
Curso de Ciências Farmacêuticas
Trabalho de Conclusão de Curso
Professora Orientadora: Raquel Denise Petry
Novo Hamburgo, junho de 2008.

RESUMO: A hidroclorotiazida é uma substância muito prescrita no controle de hipertensão e insuficiências
cardíacas crônicas, pertence à classe dos diuréticos tiazídicos. O presente trabalho avalia e compara através dos
testes físico-químicos, preconizados pela Farmacopéia Brasileira IV e Farmacopéia Portuguesa VII, a qualidade
de três amostras de comprimidos de hidroclorotiazida 50 mg, medicamento de referência, um genérico e um
similar. Tais amostras foram submetidas aos testes de uniformidade de massa, desintegração, dureza, friabilidade
(F.Bras. IV), doseamento e perfil de dissolução (F. Port. VII). No teste de dissolução recomenda-se que a
quantidade dissolvida seja de no mínimo 60% do teor indicado no rótulo da embalagem, após 30 minutos, o que
todas as amostras cumpriram. Avaliando-se as curvas de porcentagem dissolvida versus tempo – do perfil de
dissolução, observou-se que as três amostras analisadas apresentam perfil de dissolução semelhante, adequado
a fármacos de pronta liberação. Destaca-se o fato que os comprimidos parecem atingir a estabilização do
percentual dissolvido em torno de 80% após 60 minutos. As características da curva podem sugerir
questionamentos quanto à dissolução da totalidade do fármaco presente nos comprimidos. Para todos os ensaios
físico-químicos realizados nos comprimidos de hidroclorotiazida dos medicamentos de referência, genérico, e o
similar houve aprovação no controle de qualidade, ou seja, estão de acordo com as especificações preconizadas
pela Farmacopéia Brasileira IV e Farmacopéia Portuguesa VII, sugerindo uma possível equivalência farmacêutica.
PALAVRAS-CHAVE: Comprimidos, perfil de dissolução, dissolução, hidroclorotiazida, controle de qualidade,
genérico, similar, testes físico-químicos.
ABSTRACT: The hydrochlorothiazide is a substance very prescribed in the hypertension control and chronic
cardiac insufficiences, it belongs to the class of the thiazide diuretics. The present work evaluates and compares
through the physicist-chemistries praised tests for the Farmacopéia Brasileira IV and Farmacopéia Portuguesa VII,
the quality of three compressed samples of hydrochlorothiazide 50 mg, reference medicine, generic and a similar.
Such samples had been submitted to the tests of mass uniformity, disintegration, hardness, coldness (F.Bras. IV),
dosage and dissolution profile (F. Port. VII). In the dissolution test one is recommended that the dissolved amount
be at least 60% of the text indicated in the label of the packing, after 30 minutes what all the samples had fulfilled.
Evaluating the curves of percentage dissolved versus time - of the dissolution profile, it was observed that the three
analyzed samples present a similar dissolution profile, adjusted the medicine of ready release. The fact is
distinguished that the tablets seem to reach the stabilization of the percentage dissolved around 80% after 60
minutes. The characteristics of the curve can suggest questionings about the dissolution of the totality of the
present medicine in tablets. For all the physicist-chemistries assays in the in hydrochlorothiazide tablets of
reference medicines, generic, and the similar had approval in the quality control, so, they are in accordance with
the praised specifications for the Farmacopéia Brasileira IV and Farmacopéia Portuguesa VII, suggesting a
possible equivalence pharmaceutical.
KEYWORDS: Tablets, dissolution profile, dissolution, hydrochlorothiazide, quality control, generic, similar,
physicist-chemistries tests.
INTRODUÇÃO
A pressão arterial é um produto do débito cardíaco e da resistência vascular periférica. Os fármacos
diminuem a pressão atuando sobre a resistência periférica e o débito cardíaco ou ambos (GOODMAN, 2003).
A hipertensão e suas complicações como, derrames, doenças do coração, paralisação dos rins, lesões nas
artérias, alterações na visão entre outras são um grave problema de saúde pública brasileira e mundial. Por isso, é
importante o investimento num conjunto de ações de promoção à saúde, prevenção, diagnóstico e tratamento dos
agravos da hipertensão. O objetivo é reduzir o número de internações, a procura por pronto-atendimento, os
gastos com tratamentos de complicações, aposentadorias precoces e mortalidade cardiovascular, com a
conseqüente melhoria da qualidade de vida dos portadores (PORTAL DA SAÚDE, 2008).
A prevalência estimada de hipertensão no Brasil atualmente é de 35% da população acima de 40 anos. Isso
representa em números absolutos um total de 17 milhões de portadores da doença, segundo estimativa de 2004
do Instituto Brasileiro de Geografia Estatística (IBGE) (PORTAL DA SAÚDE, 2008).
Os diuréticos constituem um grupo indispensável de medicamentos terapêuticos que são usados para
ajustar o volume e a composição dos líquidos corporais em diversas situações clínicas (GOODMAN, 2003). Com
os primeiros diuréticos, com ação predominante no túbulo distal, a serem estudados foram os do grupo dos
benzotiazídicos, essas drogas ficaram conhecidas como tiazídicos (SILVA, 2002). Os diuréticos tiazídicos
surgiram durante tentativas de sintetizar inibidores mais potentes da anidriase carbônica. Posteriormente, ficou
claro que os tiazídicos inibem o transporte de NaCl independentemente de seu efeito sobre a atividade da
anidrase carbônica e que eles atuam sobre o transporte de sal no túbulo contorcido distal (KATZUNG, 2003). Os
tiazídicos inibem a reabsorção de NaCl do lado luminal das células epiteliais no túbulo contorcido distal do néfron
(KATZUNG, 2003), resultando em aumento da depuração de sódio e de água livre. Esse efeito provavelmente

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seja da inibição de transporte do NaCl. As tiazidas produzem menor diurese, que geralmente se estende por um
período mais longo de tempo. No paciente com insuficiência cardíaca leve, o efeito diurético mais leve das tiazidas
pode ser mais aceitável para o paciente (GRAHAME-SMITH, 2004).
A hidroclorotiazida é uma substância prescrita no controle da hipertensão e insuficiências cardíacas
crônicas (ROKEMBACH, 2002), e é um diurético tiazídico amplamente empregado na terapêutica antihipertensiva,
tem sido largamente utilizada como fármaco modelo para estudos biofarmacotécnicos (LAMOLHA &
SERRA, 2007).
A posologia da hidroclorotiazida mais utilizada em edema é de 50-100 mg ao dia por via oral, já para
hipertensão a dose diária é menor variando de 25-50 mg. Segundo (GRAHAME-SMITH, 2004), todos os diuréticos
tiazídicos são bem absorvidos e excretados na forma inalterada pelos rins, e seu tempo de meia-vida é de cerca
de 8-12 h, portanto devem ser administrados pela manhã para evitar a nictúria.
A via oral constitui a forma mais comum para administração de fármacos para efeitos sistêmicos e dentre os
medicamentos administrados por via oral, as formas farmacêuticas sólidas, sobretudo os comprimidos, são as
mais empregadas na terapêutica, pois permitem administração de uma dose única e exata do fármaco, além de
apresentarem alta produtividade e custos relativamente baixos (LAMOLHA & SERRA, 2007).
Para obtenção do efeito terapêutico a partir de um medicamento na forma de comprimido, quando
administrado por via oral, é necessário que o fármaco passe da forma de dosificação em que se encontra para
outra em que seja diretamente absorvível. Este processo, chamado de liberação, é anterior a absorção, e depende
da dissolução do fármaco nos líquidos orgânicos. Assim, é fácil imaginar a importância dos ensaios de dissolução
na avaliação do desempenho dos medicamentos na forma sólida (RODRIGUES, et al., 2008). Na tentativa de
ajustar as condições dos testes in vitro às condições fisiológicas, o delineamento do teste de dissolução tem sido
objeto de intensa e constante discussão nos últimos anos (NERY, et al., 2007). Segundo Rodrigues et al., (2008),
o estudo do processo de dissolução in vitro, empregando-se o teste de dissolução e perfil de dissolução tem sido
utilizado como parâmetro crítico para determinar o desempenho e definir a qualidade da forma farmacêutica.
Para Rumel et al. (2006), medicamentos novos ou de referência incluem aqueles com mecanismo de ação
e/ou indicação terapêutica ainda não contemplada por outros princípios ativos, e aqueles com princípio ativo
inédito, cuja indicação terapêutica já seja atendida. Genéricos são cópias de medicamentos novos ou referência
que perderam a patente, “emprestando” resultados dos ensaios clínicos de eficácia e segurança do produto
original, por meio da comprovação de equivalência farmacêutica (in vitro) e bioequivalência (in vivo). Similares são
medicamentos-cópia existentes antes da Lei dos genéricos que, a partir de maio de 2003, devem se assemelhar a
genéricos, mediante apresentação daqueles mesmos testes, no momento de renovação do registro.
Para o medicamento genérico e similar, o fabricante deve investir no desenvolvimento farmacotécnico de
um produto que cumpra com as mesmas especificações in vitro, em relação ao medicamento de referência.
Entretanto, aceita-se que a formulação e o processo de fabricação não sejam idênticos (KLEINKAUF, 2006).
O controle de qualidade é um conjunto de ações incessantes que ocorrem no desenvolvimento de um
produto, em etapas de produção e no produto acabado visando garantir a qualidade necessária. Na produção de
medicamentos, especialmente em escala industrial, o controle de qualidade é parte integrante das rotinas de
desenvolvimento e produção há muito tempo, mas que ganhou destaque nas últimas décadas. Entre estas etapas
do controle de qualidade, os ensaios físico-químicos são importantes para elaboração de novas formulações,
validação da qualidade dos medicamentos ou como comparativo entre medicamentos diferentes com o mesmo
fármaco.
Neste trabalho o principal objetivo foi aplicar os testes físico-químicos preconizados pela Farmacopéia
Brasileira IV e Farmacopéia Portuguesa VII no controle de qualidade de comprimidos de hidroclorotiazida 50 mg.
Como amostras foram utilizadas o medicamento de referência, um genérico e um similar. Os testes realizados
foram: uniformidade de massa, desintegração, dureza, friabilidade, doseamento e perfil de dissolução. De posse
de tais resultados foi analisada a equivalência farmacêutica (in vitro) entre as amostras.
MATERIAL E MÉTODOS
Material
Foram utilizadas três amostras de hidroclorotiazida: medicamento de referência 50 mg caixas com 20
comprimidos todas sob mesmo lote, fabricado em 10/06, com validade até 10/09; medicamento genérico 50 mg
caixas com 20 comprimidos todos sob mesmo lote, fabricado em 10/07, com validade até 10/09; medicamento
similar 50 mg caixas com 20 comprimidos todos sob mesmo lote, fabricado em 06/07, com validade até 06/09.
Os equipamentos utilizados foram: dissolutor com cestos Nova Ética, modelo 299, espectrofotômetro
Varian, modelo Cary50conc, balança analítica Marte, modelo AL 500, desintegrador Nova Ética, modelo 301-AC,
durômetro Nova Ética, modelo 298DGP e friabilômetro Nova Ética, modelo 300. Como reagentes foram utilizadas
soluções de HCl 0,1 M e NaOH 0,1 M do fornecedor ALZ.

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Métodos
Para avaliação e comparação das amostras de hidroclorotiazida 50 mg, os comprimidos do medicamento de
referência, um genérico e um similar foram submetidos aos ensaios físico-químicos preconizados pela
Farmacopéia Brasileira IV e pela Farmacopéia Portuguesa VII. A Farmacopéia Brasileira IV foi utilizada como
referência na avaliação da uniformidade de massa em que foram pesados 20 comprimidos, da dureza, sendo
analisados 10 comprimidos, da friabilidade em que 20 comprimidos foram submetidos ao teste e desintegração,
sendo avaliados 6 comprimidos. Já o doseamento foi realizado em triplicata conforme a Farmacopéia Portuguesa
VII.
Para a análise do perfil de dissolução das três amostras foi utilizado o método da Farmacopéia Portuguesa
VII, com modificações. Foram utilizados 6 comprimidos de cada amostra, como meio de dissolução 900 ml de HCl
0,1 M a 37±1 °C, em cada cuba do dissolutor; o sistema de agitação foi de cestos com velocidade de 150 rpm.
Foram coletadas com auxílio de pipeta volumétrica, alíquotas de 25 ml nos intervalos de tempo: 5, 10, 20, 30, 40 e
60 minutos com imediata reposição do meio. Em seguida as alíquotas foram filtradas com papel filtro, diluídas e
realizada leitura da absorção a 273 nm no espectrofotômetro conforme a Farmacopéia Portuguesa VII.
Perfis de dissolução foram obtidos a partir da relação entre a porcentagem de fármaco dissolvido em função
do tempo. Para calcular a porcentagem dissolvida foi necessário primeiro determinar a concentração de
hidroclorotiazida na alíquota usando a técnica espectrofotométrica descrita no teste de doseamento (F. Port. VII).
Para fins de cálculos de concentração foi feito a média entre as seis cubas de cada amostra para cada tempo.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Os resultados obtidos na análise e comparação das três amostras de hidroclorotiazida 50 mg para os
ensaios de uniformidade de massa, dureza, friabilidade, desintegração, doseamento e dissolução são
apresentados na Tabela 1.
Tabela 1. Resultados dos ensaios físico-químicos aplicados a comprimidos de hidroclorotiazida
Referência
( ± sd)
Genérico
( ± sd)
Similar
( ± sd)
Uniformidade de
massa (g)
0,229 ± 0,005 0,165 ± 0,002 0,172 ± 0,004
Dureza (N) 40,0 ± 3,0 41,4 ± 5,69 47,9 ± 7,27
Friabilidade (%) 0,5 0,8 0,7
Desintegração (min) 1,42 ± 0,33 0,17 ± 0,0 0,88 ± 0,25
Doseamento (%) 105,3 ± 0,21 97,06 ± 0,12 99,97 ± 0,45
Dissolução em 30
minutos (%)
( ± sd) = média ± desvio padrão
72,9 ± 8,77 73,6 ± 5,32 67,6 ± 3,74
Para todos os ensaios físico-químicos nos comprimidos de hidrocolorotiazida dos medicamentos de
referência, genérico e o similar houve aprovação no controle de qualidade, ou seja, estão de acordo com as
especificações preconizadas pela Farmacopéia Brasileira IV e Farmacopéia Portuguesa VII.
No teste de uniformidade de massa nenhum comprimido ultrapassou o limite de variação que é de ± 10%
para comprimidos com dose inferior a 80 mg e o coeficiente de variação das três amostras foi inferior a 2,4%.
Porém o peso médio dos comprimidos para as amostras foi maior no comprimido de referência, que era esperado
pelo seu tamanho que é bem superior aos outros, isso facilmente explicado pelo uso de diferentes excipientes e
processos de produção como já foi comentado anteriormente.
No teste de dureza a média foi superior ao mínimo preconizado que é de 30 N e nenhum dos comprimidos
individualmente apresentou valor inferior ao mínimo. Neste ensaio ocorreu ampla variação entre as unidades de
uma mesma amostra, como pode ser verificado pelos desvios padrões (Tabela 1). Embora a variação seja maior
para o genérico e o similar esses resultados podem estar relacionados a limitações do equipamento utilizado para
análise.

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No doseamento para comprimidos de hidroclorotiazida consta na Farmacopéia Portuguesa VII, que os
mesmos contenham no mínimo 92,5% e no máximo 107,5% da quantidade de fármaco declarada no rótulo e as
três amostras apresentaram resultados dentro desta faixa.
Na friabilidade os resultados expressos em percentual de perda de massa foram inferiores ao máximo
preconizado de 1,5%. A adequação neste parâmetro demonstra a qualidade dos comprimidos no que diz respeito
ao uso de excipientes, tamanho de partícula, formulação e compressão, entre outros fatores da produção. Isso
garante também que os comprimidos cheguem íntegros ao consumidor evitando perda de massa dos comprimidos
e consequentemente de fármaco.
Em relação ao teste de desintegração é preconizado que os comprimidos estejam totalmente desintegrados
em no máximo 30 minutos, o que foi verificado para as amostras testadas. Porém, destacou-se o resultado do
medicamento genérico, os quais ao entrarem em contato com a água, começaram a inchar e se desintegraram em
10 segundos, valores bastante distintos da média do medicamento de referência de 1,42 minutos. Embora esses
valores sejam diferentes não deve haver repercussão dos mesmos na absorção do medicamento já que todos
desintegram-se em no máximo 2 minutos.
O teste de dissolução dos comprimidos de hidroclorotiazida descrito na Farmacopéia Portuguesa VII
recomenda que a quantidade dissolvida seja de no mínimo 60% do teor indicado no rótulo, após 30 minutos.
Todas as amostras avaliadas cumpriram com as especificações preconizadas pela Farmacopéia. O medicamento
de referência atingiu este teor de dissolução em de 20 minutos bem como o medicamento similar, já o genérico
atingiu na segunda alíquota retirada aos 10 minutos.
A Figura 1 apresenta os perfis de dissolução das três amostras e a Tabela 2 apresenta os valores da
porcentagem de dissolução de cada amostra.
% dissolvida de hidroclorotiazida
100
80
60
40
20
0
Referência
Similar
Genérico
0 10 20 30 40 50 60
Tempo (minutos)
Figura 1. Porcentagem de hidroclorotiazida dissolvida em função do tempo.
Tabela 2. Percentual médio de hidroclorotiazida dissolvida em função do tempo.
Tempo
5
10
20
30
40
60
(minutos)
( ± sd)
( ± sd)
( ± sd)
( ± sd)
( ± sd)
( ± sd)
Referência 33,3% ± 2,4 51,4% ± 5,7 64,6% ± 5,6 72,9% ± 8,8 74,3% ± 4,7 78,6% ± 2,9
Genérico 48,2% ± 2,9 62,5% ± 7,5 70,7% ± 5,4 73,6% ± 5,3 74,3% ± 4,7 74,5% ± 4,2
Similar 40,6% ± 3,2 50,8% ± 2,7 62,2% ± 4,8 67,6% ± 3,7 70,2% ± 2,8 73,3% ± 2,2
( ± sd) = média ± desvio padrão
Avaliando-se o perfil de dissolução (porcentagem dissolvida versus tempo) na Figura 1, as três amostras
analisadas apresentam perfil de dissolução semelhante, adequado a fármacos de pronta liberação. Destaca-se o
fato que os comprimidos parecem atingir a estabilização do percentual dissolvido em torno de 80% após 60
minutos. As características da curva podem sugerir questionamentos quanto à dissolução da totalidade do
fármaco presente nos comprimidos.

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Nesse contexto, embora os comprimidos de hidroclorotiazida referência, genérico e similar apresentem
diferenças nas análises realizadas, destaca-se o fato que todos cumpriram com os requisitos de qualidade fixados
nos compêndios consultados e que, portanto, as diferenças apresentadas não parecem suficientes para
comprometer a qualidade ou a eficácia destes medicamentos.
CONCLUSÕES
Em controle de qualidade, múltiplas são as variáveis que levam um comprimido a ser ou não aprovado, a ter
as características desejadas, a alcançar patamares de alto rendimento no quem diz respeito principalmente à
dissolução, absorção e eficácia no tratamento, sem desprezar a relação custo benefício. Na elaboração e
produção de comprimidos segundo Nery et al. (2007) as variações podem ser nas características do fármaco
(tamanho de partícula, cristalinidade, solvatação, rota de síntese), na formulação (variações qualitativas e
quantitativas) e nos processos e parâmetros produtivos (via úmida ou compressão direta; força de compressão,
método de secagem, revestimento, ordem de adição dos componentes da formulação, capacidade e tamanho dos
equipamentos envolvidos) gerando, conseqüentemente, liberações distintas do fármaco.
O teste de perfil de dissolução é ideal para se trabalhar com um procedimento com poder discriminativo
capaz de gerarem dados que apontem diferenças nos componentes, na formulação e/ou nos processos produtivos
das formas farmacêuticas, podendo até, indicar possíveis mudanças na qualidade do produto antes que seu
desempenho in vivo seja afetado (NERY, et al., 2007).
As três amostras, medicamentos de referência, genérico e similar de hidroclorotiazida 50 mg, cumpriram
com todas as exigências dos testes físico-químicos preconizados pela Farmacopéia Brasileira IV e Farmacopéia
Portuguesa VII. Os resultados parecem bastante semelhantes, indicando que as diferenças presentes,
aparentemente não têm relevância já que os parâmetros de qualidade foram cumpridos. Diante dos resultados dos
testes físico-químicos e do perfil de dissolução, destaca-se a semelhança entre os perfis de dissolução para os
diferentes medicamentos. De fato, medicamentos de referência e o genérico devem ter perfis de dissolução
semelhantes, mas não necessariamente o similar.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
FARMACOPÉIA BRASILEIRA IV. 4. ed. São Paulo: Atheneu, 2v., 1988-2002.
FARMACOPÉIA PORTUGUESA VII. Edição Oficial. Lisboa: Inframed, 2v, 2002.
GOODMAN, Louis Sanford. Goodman e Gilman as bases farmacológicas da terapêutica. 10. ed Rio de Janeiro:
McGraw-Hill, 2003.
GRAHAME-SMITH, D.G.; ARONSON, J. K. Tratado de farmacologia clínica e farmacoterapia. 3. ed. Rio de
Janeiro: Guanabara, 2004.
KATZUNG, Bertram. Farmacologia: básica e clínica. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.
KLEINKAUF, Rafael Davi. Desenvolvimento e validação de ensaio de dissolução para cápsulas de liberação
prolongada de cloridrato de venlafaxina e comparativo de qualidade entre medicamento genérico e referência.
2006. 46p. Monografia (Graduação) de Ciências Farmacêuticas, Centro Universitário Feevale, Novo Hamburgo.
LAMOLHA, Marco Aurélio; SERRA, Cristina Helena dos Reis. Avaliação das propriedades de fluxo dos granulados
e dissolução de comprimidos de hidroclorotiazisa 50 mg obtidos por granulação úmida. Revista Brasileira de
Ciências Farmacêuticas. v.43, n. 3, p.435-436, jul./set. 2007.
NERY, Christiane Gino Colu; PIANETTI, Gerson Antônio, PIRE, Maria Arlete Silva; CAMPOS, Ligia Maria Moreira;
SOARES, Cristina Duarte Vianna. Tese de dissolução para avaliação de liberação de glibenclamida em
comprimidos. Revista Brasileira de Ciências Faramacêuticas. v.43, n. 3, p. 414-416, jul./set. 2007.
PORTAL DA SAÚDE. Ministério da Saúde. Disponível:
http://200.214.130.38/portal/saude/visualizar_texto.cfm?idtxt=23616&janela=1 [capturado em 26 maio 2008].
ROKEMBACH, Cecília de Fátima Queiroz et al. Aplicação da técnica de FMEA na fabricação de comprimidos de
hidroclorotiazida em um indústria farmacêutica. XXII Encontro Nacional de Engenharia de Produção. Curitiba,
2002.

7
RODRIGUES, Letícia Norma Carpentieri, WATANABE, Sayuri Pereira; FERRAZ, Humberto Gomes. Perfil de
dissolução in vitro de comprimidos de primaquina disponíveis para tratamento de malária no Brasil. Revista da
Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. v.41, p.41, jan./fev. 2008.
RUMEL, Davi; NISHIOKA, Sérgio de Andrade; SANTOS, Adélia Aparecida Marçal dos. Intercambialidade de
medicamentos: abordagem clínica e o ponto de vista do consumidor. Revista Saúde Pública. v.40, p. 921-927,
2006.
SILVA, Penildon. Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002.

ANEXOS

ANEXO A – NORMAS DO PERIÓDICO
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