Farmacologia da transmissão não adrenérgica

SÍNTESE DE ENDOTELINAS
ET-1 APARTIR DE UMA
PRÉ-PRO-ET (212 AA)
CLIVADA EM “ET-1 GRANDE” NO
INTERIOR DAS CELULAS E NA
SUPERFICIE DAS CÉLULAS
ENDOTELIAIS E MUSCULARES LISAS
PLAQUETAS ATIVADAS,
ENDOTOXINA, TROMBINA,
CITOCINAS, FATORES DE
CRESCIMENTO, ANGIOTENSINA II,
ARGININA-VASOPRESSINA,
ADRENALINA, INSULINA, HIPÓXIA
ETC.
▬ NO, PEPTÍDEOS NATRIURÉTICOS,
PROSTAGLANDINAS E2 E I2,
HEPARINA
TRANSFORMADA POR UMA
ECE (ENZIMA CONVERSORA
DE ENDOTELINA) EM ET-1
REGULAÇÃO DA PRODUÇÃO
DE ET-1 AO NÍVEL DA
TRANSCRIÇÃO
RECEPTORES DA ENDOTELINA
PELO MENOS DOIS TIPOS
DE RECEPTOR: ET A , ET B
ACOPLADOS A PROTEÍNA G
ET B1 VASODILATAÇÃO POR ESTIMULAR
PRODUÇÃO DE NO E PGI2
ET B2 VASOCONSTRIÇÃO SEMELHANTE
AO ET A
ET B ESTIMULADO PELAS 3 ENDOTELINAS
SARAFOTOXINA (21 aa, ISOLADO DO VENENO DE
ÁSPIDE) SELETIVO PARA ET B
ET A PREFERENCIALMENTE POR ET-1
ET A ACOPLADOS A
FOSFOLIPASE C
RESPOSTAS MEDIADAS POR ET A
VASOCONSTRIÇÃO,
BRONCOCONSTRIÇÃO, E
SECREÇÃO DE ALDOSTERONA
ANTAGONISTAS SELETIVOS DE ET A
BQ-123 (PENTAPEPTÍDEO CÍCLICO),
BMS 182874 (NÃO PEPTÍDICO)
Rim
Distribuição das endotelinas endógenas e subtipos
de receptores de endotelina em vários tecidos
Tecidos
Tecido Vascular
Endotélio
Músculo liso
Cérebro
Intestino
Glândula supra-renal
1
++++
+
+++
++
+
+
Endotelinas
2
++
+
3
+
+
+++
+++
Receptores de endotelina
ET A
++
+
+
+
+
ET B
++
+++
++
+++
Níveis de expressão das endotelinas ou mRNA dos receptores e/ou
endotelinas imuno-reativas: ++++, níveis mais altos; +++ altos: ++, moderados;
+, baixos.
++
Adaptado de: Masaki, 1993.
POSSIVEIS AÇÕES DA ENDOTELINA
ET ESTIMULA A SECREÇÃO DE
VÁRIOS HORMÔNIOS: PEPTÍDEO
NATRIURÉTICO ATRIAL,
ALDOSTERONA, ADRENALINA,
HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS E
HIPOFISÁRIOS
ANTAGONISTAS DE ET A NA ARTERIA
BRAQUIAL AUMENTAM O FLUXO
SANGUINEO DO ANTEBRAÇO (ET-
1 PRODUZIDA CONTINUAMENTE
NOS VASOS DE RESISTÊNCIA ??)
Estimulação
Inibição
Adrenalina Trombina
Estresse de cisalhamento
Angiotensina II Glicose
PGl 2
Vasopressina LDL oxidada
NO
Insulina
Hipoxia
Peptídeos natriuréticos (A, B e C)
Cortisol Ciclosporina
IL-1
+ -
Gene promotor
CONCENTRAÇÕES ALTAS NO
LÍQUIDO AMNIÓTICO –
LIGADO A GÊNESE DA
ECLÂMPSIA ?
(HIPERTENSÃO, EDEMA E
CONVULSÕES NO ÚLTIMO
TRIMESTRE DE GRAVIDEZ)
CONCENTRAÇÃO ELEVADA EM
SITUAÇÕES PATOLÓGICAS DE
VASOESPASMO: NO INFARTO DO
MIOCÁRDIO, NO VASOESPASMO
RENAL
Síntese e ações da
endotelina 1 (ET-1)
mRNA da pré-pró ET-1
Pré-pró-1
ET-1 GRANDE
ET PODE ESTAR ENVOLVIDA COM A
SÍNTESE DE TIREOGLOBULINA
Receptores
ET A / ET B
ET-1
ET-1
Depuração
(pulmões, rins)
7