Etiopatogenia da DM2 - Academia Nacional de Medicina
Etiopatogenia da DM2 - Academia Nacional de Medicina
Etiopatogenia da DM2 - Academia Nacional de Medicina
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Diabetes Mellitus<br />
<strong>Etiopatogenia</strong><br />
Dr.Leão Zagury<br />
•Prof. <strong>de</strong> Pós-graduação em Endocrinologia <strong>da</strong> PUC RJ<br />
•Presi<strong>de</strong>nte <strong>da</strong> Socie<strong>da</strong><strong>de</strong> Brasileira <strong>de</strong> Diabetes (2004-2005)<br />
•Chefe do Serviço <strong>de</strong> Diabetes do IEDE (1996-2003)<br />
•Vice-presi<strong>de</strong>nte <strong>da</strong> SBEM (2001-2003)<br />
•Membro Honorário <strong>da</strong> Socie<strong>da</strong><strong>de</strong> Argentina <strong>de</strong> Diabetes<br />
•Titular <strong>da</strong> <strong>Aca<strong>de</strong>mia</strong> <strong>de</strong> <strong>Medicina</strong> do RJ
Secreção <strong>de</strong> insulina e Glicemia<br />
não diabéticos<br />
Glicemia<br />
Secreção <strong>de</strong> insulina<br />
<br />
<br />
Manti<strong>da</strong> em limites<br />
estritos<br />
Elevação pp mínima<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Pulsátil<br />
Bifásica<br />
Retorno rápido ao basal<br />
Elevação rápi<strong>da</strong> e precoce<br />
Antecipação à hiperglicemia<br />
Bloqueia a gluconeogênese<br />
hepática<br />
Brurttomesso. Diabetes 1999<br />
Mitrakou. Diabetes 1990<br />
lzagury@globo.com
Diabetes tipo 2<br />
Secreção <strong>de</strong> insulina<br />
PLASMA IRI<br />
µU/ML<br />
120<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
PLASMA IRI µU/ML<br />
120<br />
100<br />
DIABETES TIPO 2<br />
GLICOSE<br />
20g<br />
0<br />
–30 0 30 60 90 120 min –30 0 30 60 901 20 min<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
GLICOSE<br />
20g<br />
Ward. Diabetes Care 1984;7:491–502.
Natureza bifásica <strong>da</strong><br />
liberação <strong>da</strong> insulina<br />
Infundindo<br />
•Somatostatina - suprimir a produção endógena<br />
•Insulina IV<br />
% constante (diferente <strong>da</strong> bifásica)<br />
Concentrações equivalentes <strong>de</strong> insulina endógena<br />
Liberação hepática<br />
suprimi<strong>da</strong> parcialmente<br />
43%<br />
Elahi. Am J Physiol 1989, 257:E704-E711.
NÃO DM<br />
Cerasi .Acta Endocrinol 1967;55:278-304<br />
Mitrakou. N Engl J Med. 1992;326:22-29<br />
lzagury@globo.com
Lzagury @ globo.com
SI<br />
Hiperglicemia<br />
Hiperinsulinemia<br />
Hipoinsulinemia<br />
Redução <strong>da</strong><br />
captação<br />
<strong>de</strong> glicose<br />
Esgotamento<br />
do<br />
pâncreas<br />
lzagury@globo.com
DM TIPO 2<br />
SECREÇÃO X RESISTÊNCIA<br />
CONDIÇÃO SINE QUA NON<br />
EXAUSTÃO DA CÉLULA β<br />
lzagury@globo.com
Outros mecanismos fisiopatológicos<br />
interferem na manutenção dos níveis<br />
glicêmicos<br />
lzagury@globo.com
Hiperglicemia<br />
10
Captação <strong>de</strong> glicose<br />
reduzi<strong>da</strong><br />
Resistência<br />
insulínica<br />
lzagury@globo.com
História natural do DM 2<br />
Her<strong>da</strong>-se<br />
genes que<br />
tornam os<br />
tecidos<br />
resistentes<br />
No músculo<br />
Redução <strong>da</strong> captação <strong>da</strong><br />
glicose<br />
De Fronzo.Diabetes 1988;37: 667-687<br />
Eriksson. N Emgl J Med 1989:321:337-343<br />
Kashyap. Diabetes 2003;52:2461– 2474<br />
Cnop M. Diabetes Care 2007;30:677 – 682<br />
Stri<strong>de</strong> A.. Ann Med 2002;33:207 – 2 1 6<br />
Ferramini E. Metabolism 1988;37: 79 – 85<br />
DeFronzo R. J Clín Invest 1979;63:939-946<br />
DeFronzo R. J Clín Invest 1985; 76:149 – 155<br />
lzagury@globo.com
Músculo<br />
<strong>DM2</strong> magros são resistentes à insulina quando<br />
comparados a controles<br />
Captação <strong>de</strong> glicose<br />
Mg/Kg.minuto<br />
7<br />
6<br />
4<br />
2<br />
0<br />
controles<br />
<strong>DM2</strong><br />
controles <strong>DM2</strong> 0 40 60 100 140 180<br />
minutos<br />
12<br />
8<br />
4<br />
0<br />
Captação <strong>de</strong> glicose na perna<br />
Mg/kg <strong>de</strong> peso <strong>da</strong> perna por min<br />
De Fronzo RA. Am J Physiol 1976;237:E214-E223<br />
De Fronzo RA. Diabetes 1997;5:177-260<br />
De Fronzo RA. J Clin Invest 1985;76:149-155<br />
Pendregrass M .Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;292:E92-E100<br />
Groop LC. J Clin Invest 1989;84:205-213
Estados <strong>de</strong> RI Obesi<strong>da</strong><strong>de</strong> e Se<strong>de</strong>ntarismo<br />
1. Genética<br />
2. Aumento <strong>da</strong> solicitação <strong>da</strong>s células β<br />
3. Aumento <strong>da</strong> Secreção <strong>de</strong> insulina (tolerância à glicose<br />
normal)<br />
4. Células β começam a falhar – Glicemia <strong>de</strong> jejum sobe<br />
5. Progressiva falência <strong>da</strong>s células β<br />
6. Hiperglicemia piora a secreção <strong>de</strong> insulina<br />
DeFronzo. Diabetes 1988;37: 667-687<br />
DeFronzo.Diabetes Rev 1997;5:177-269<br />
Diamond. J Soc Gynecol Invest 1995;2:708-715<br />
Bergman.Eur J Clin Inves 2002;32:35-45<br />
Lillioja.N Engl J Med 1988;318:1217-1225
História natural do DM 2<br />
Insulina plasmática<br />
média<br />
durante TOTG<br />
µU/ml<br />
140<br />
100<br />
60<br />
20<br />
400<br />
300<br />
250<br />
200<br />
150<br />
100<br />
Captação <strong>de</strong> G<br />
(mg/m².min)<br />
Aumento absoluto<br />
<strong>da</strong> Si<br />
não significa<br />
integri<strong>da</strong><strong>de</strong> β<br />
Discreta elevação<br />
<strong>da</strong> glicemia<br />
TOTG anormal<br />
Menor captação<br />
<strong>de</strong> Glicose<br />
Glicose Plasmática<br />
média<br />
durante TOTG<br />
mg/dl<br />
300<br />
200<br />
100<br />
Tolerância à<br />
glicose normal<br />
<strong>de</strong>vido a aumento<br />
compensatório <strong>da</strong><br />
secreção <strong>de</strong><br />
insulina<br />
Magros<br />
TGN<br />
Obesos<br />
TGN<br />
Ob<br />
IGT<br />
Obesos<br />
DM<br />
Insulina<br />
Alta<br />
Obesos<br />
DM<br />
Insulina<br />
Baixa<br />
Progressão <strong>de</strong> uma<br />
categoria para outra<br />
Jallut D. Metabolism 1990;39:1068-1075
Patogênese <strong>da</strong> falência celular β<br />
Genes<br />
Vários genes envolvidos com a disfunção β<br />
Groop.Current Diab Reports 2008;8:192-197<br />
Grant.Nat Genet 2006;38:320-323<br />
Steinthorsdottir V.Nat Geet 2007;39:770-775<br />
I<strong>da</strong><strong>de</strong><br />
Declínio β progressivo<br />
Muller. Aging 1996;8:13-21<br />
Rosenthal.J Am Geriatrics Soc 1982;30:662-567<br />
Hereditarie<strong>da</strong><strong>de</strong><br />
Famílias finlan<strong>de</strong>sas <strong>de</strong> <strong>DM2</strong> ( lócus do cromossomo 12 )<br />
Watanabe RM. Hum Hered 1999;39:159-168
RI e falência β<br />
Papel importante<br />
Secreção <strong>de</strong> insulina<br />
Liipotoxici<strong>da</strong><strong>de</strong><br />
Glicotoxici<strong>da</strong><strong>de</strong><br />
Incretinas<br />
Polipeptídio amiloi<strong>de</strong>
Comprometimento<br />
Secreção <strong>de</strong><br />
insulina
Per<strong>da</strong> acentua<strong>da</strong> <strong>da</strong> MASSA DE CÉLULAS<br />
β antes do diagnóstico<br />
VOLUME DE<br />
CÉLULAS<br />
β %<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
-30%<br />
ND N D INTOLERÂNCIA DM 2<br />
MAGROS OBESOS<br />
-50%<br />
FATOR MAIS<br />
IMPORTANTE<br />
APOPTOSE<br />
GLICEMIA<br />
JEJUM<br />
mg/dL<br />
250<br />
200<br />
150<br />
100<br />
50<br />
0<br />
ND<br />
MAGROS<br />
ND INTOLERANCIA <strong>DM2</strong><br />
Butler et Al Diabetes 2003,52:105<br />
obesos<br />
ND -DIABETICOS<br />
Pré-diabéticos já per<strong>de</strong>ram aproxima<strong>da</strong>mente meta<strong>de</strong> do volume <strong>da</strong>s células.
Interferem na secreção<br />
Glicotoxici<strong>da</strong><strong>de</strong><br />
Depleta grânulos secretores reduzindo a disponibili<strong>da</strong><strong>de</strong> <strong>de</strong><br />
insulina para novos estímulos<br />
Normoglicemia - regranulação e melhora <strong>da</strong> resposta agu<strong>da</strong><br />
Lipotoxici<strong>da</strong><strong>de</strong><br />
Afeta a conversão <strong>de</strong> pró- insulina em insulina<br />
Tushuizen. Diabetes Care 2007;30:2916 – 2921
IAPP – polipeptídio amiloi<strong>de</strong> <strong>da</strong> ilhota<br />
Hipersecreção e <strong>de</strong>posição<br />
Falência <strong>da</strong> célula β<br />
Papel patogênico<br />
<strong>da</strong> amilina não <strong>de</strong>finido<br />
Efeito tóxico<br />
Relação entre <strong>de</strong>pósito / função β em<br />
macacos (genoma 98% = humano)<br />
Haataja.L. Endocr Ver 2008;29:303<br />
Ohssawa. Biochem Biophy Res Com<br />
1989;160:961<br />
Progressivo <strong>de</strong>clínio do HOMA-β<br />
Função β se correlaciona com a glicemia<br />
Chaves.Diabetes 2008;57:899-908<br />
Mendoza.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A 439<br />
Huang. Diabetes 2007;56:2016-2027
Amiloidose<br />
Höppener et al. NEJM 343,411,2000
Hiperglicemia<br />
Glicotoxici<strong>da</strong><strong>de</strong>
Glicotoxici<strong>da</strong><strong>de</strong><br />
Comprometimento <strong>da</strong> função β pela hiperglicemia crônica<br />
Ratos DM tratados com inibidor do transporte renal <strong>de</strong> glicose<br />
recuperaram a normali<strong>da</strong><strong>de</strong><br />
Resposta <strong>da</strong> insulina<br />
plasmática<br />
Ng/ml por g <strong>de</strong> pâncreas<br />
6<br />
4<br />
2<br />
0<br />
1ª fase<br />
0-10 m<br />
Controle DM DM<br />
+<br />
Phlor<br />
2ª fase<br />
10-120 m<br />
Controle<br />
DM<br />
DM<br />
+<br />
Phlor<br />
Rossetti L. J Clin Invest 1987;80:1037-1044)
Lipólise<br />
aumenta<strong>da</strong><br />
Lipotoxici<strong>da</strong><strong>de</strong>
Tecido adiposo<br />
Não é responsável apenas pela estocagem <strong>de</strong> energia<br />
Órgão endócrino metabolicamente ativo<br />
Secreta substâncias que <strong>de</strong>terminam resistência insulínica<br />
Hormônios<br />
• Leptina<br />
• Resistina<br />
• Esteroi<strong>de</strong>s<br />
• Adiponectna<br />
• Visfatin<br />
Fatores <strong>de</strong> crescimento<br />
• IGF-1<br />
• TGFΒ<br />
Ac. Graxos Livres<br />
Citoquinas<br />
• TNF-α<br />
• IL-6<br />
Proteínas com ação CV<br />
• PAI-1<br />
• Angiotensinogenio
LIPOTOXICIDADE<br />
Hipertrigliceri<strong>de</strong>mia<br />
Obesi<strong>da</strong><strong>de</strong><br />
Hipertrigliceridose<br />
Citoquinas<br />
AGL<br />
Hipertrigliceridose<br />
Adipócito normal<br />
Armazena gordura<br />
Deposição<br />
Ectópica<br />
Redução <strong>da</strong> S. insulina<br />
Apoptose e <strong>DM2</strong><br />
SM<br />
<strong>DM2</strong><br />
T.Adiposo<br />
RI<br />
Esteatose<br />
Ação <strong>da</strong> insulina<br />
Produção Glicose
Lipotoxicici<strong>da</strong><strong>de</strong><br />
FFA comprometem a secreção <strong>de</strong> insulina<br />
Peptidio C ng/ml<br />
6<br />
4<br />
2<br />
0<br />
Solução salina<br />
Lipídios<br />
2.400<br />
1.600<br />
800<br />
0<br />
*<br />
* p< 0,05-0,01<br />
Solução salina<br />
Resposta secretora <strong>de</strong><br />
insulina pmol/min<br />
0 40 80 120<br />
-40 0 40 80 120<br />
Lipídios<br />
Quando se infun<strong>de</strong> FFA, em parentes <strong>de</strong><br />
<strong>DM2</strong>, a secreção <strong>de</strong> PC e <strong>de</strong> insulina caem<br />
Kashyap S. Diabetes 2003; 52:2461-24774
Ação <strong>da</strong> insulina<br />
Mecanismo molecular <strong>da</strong><br />
transdução <strong>de</strong> sinal
Ações fisiológicas <strong>da</strong> Insulina<br />
Clássicas<br />
Produção hepática <strong>de</strong> glicose<br />
• Lipogênese<br />
• Efeito antilipolítico<br />
• Captação <strong>de</strong> glicose<br />
• Síntese <strong>de</strong> glicogênio<br />
• Captação <strong>de</strong> glicose<br />
Não clássicos (não envolvidos no metabolismo <strong>da</strong> glicose)<br />
Regula<br />
•Ingestão alimentar<br />
•Secreção <strong>de</strong> grelina<br />
•Produção <strong>de</strong> óxido nítrico<br />
•Vasodilatação
Mecanismo molecular <strong>de</strong> ação <strong>da</strong><br />
insulina - Transdução <strong>de</strong> sinal<br />
BajalM.J Nuclear Cardiol 2003;10:311-323<br />
Saltiel AR.Nature 200;414:799-806<br />
Musi N.Endocrine 2006;29:73-80<br />
Kashyap SR.Diabetes Vasc Dis Res 2007;4:13-19<br />
Montagnani M.J Biol Chem 2001;276:30392-30398<br />
Pt hetrotetramerica<br />
subuni<strong>da</strong><strong>de</strong>s<br />
2 alfa<br />
2 beta<br />
I<br />
Glicose<br />
Auto fosforilação<br />
em tirosina<br />
PO4<br />
Capaci<strong>da</strong><strong>de</strong> <strong>de</strong> fosforilar PO4<br />
outras pts em tirosina<br />
Substrato do<br />
receptor <strong>de</strong> insulina<br />
PO4 PO4<br />
Glut 4<br />
IRS 1, 2<br />
PI3<br />
quinase<br />
AKT<br />
Múltiplos processos<br />
metabólicos intracelulares<br />
PO4<br />
PO4<br />
Glut 4<br />
Vasodilatação<br />
ON sintetase
Quando fosforila em serina<br />
I<br />
BajalM.J Nuclear Cardiol 2003;10:311-323<br />
Saltiel AR.Nature 200;414:799-806<br />
Musi N.Endocrine 2006;29:73-80<br />
Kashyap SR.Diabetes Vasc Dis Res 2007;4:13-19<br />
Montagnani M.J Biol Chem 2001;276:30392-30398<br />
Glicose<br />
Glut 4<br />
PO4<br />
PO4<br />
SHC<br />
Múltiplos processos<br />
metabólicos intracelulares<br />
MAP<br />
quinase<br />
IRS 1, 2<br />
PO4<br />
PI3<br />
quinase<br />
• Inflamação<br />
AKT<br />
PO4<br />
• Aterosclerose<br />
• Crescimento<br />
Glut 4<br />
• Proliferação ON sintetase celular<br />
vasodilatação
aumenta<strong>da</strong><br />
Produção hepática<br />
<strong>de</strong> glicose
Apesar <strong>da</strong> hiperinsulinemia a veloci<strong>da</strong><strong>de</strong> <strong>da</strong> produção hepática <strong>de</strong> glicose aumenta<br />
2.8<br />
P
Defeito<br />
Incretinas e Glucagon
Incretinas<br />
Papel importante na progressão <strong>da</strong> falência β<br />
DM 2<br />
GLP1 - Deficiência<br />
Aumento na secreção <strong>de</strong><br />
glucagon<br />
Não supressão <strong>de</strong> produção<br />
hepática <strong>de</strong> glicose<br />
GIP elevado<br />
Drucker DJ.Cell Metab 2006;3:153<br />
Meier JJ. Current diab Reports<br />
2006;6:194<br />
Nauck M.Diabetologia 1986;29:46<br />
Jones IR.Diabetologia 1989;32:668<br />
Meier JJ. Diabetes 2001;50:2497<br />
Drucker DJ..Lancet 2006;368:1696
Síntese, secreção e metabolismo <strong>da</strong>s incretinas<br />
Células L<br />
intestino<br />
<strong>de</strong>lgado distal<br />
Proglucagon<br />
GLP-1<br />
Pro GIP<br />
GIP<br />
Células K<br />
intestino<br />
<strong>de</strong>lgado<br />
proximal<br />
GLP-1<br />
INATIVO<br />
GLP Ativo<br />
GIP Ativo<br />
DPP-4 Inativa<br />
GLP-1 >50% ~1 min<br />
GIP - 50% ~7 min
Redução do efeito incretina no DM 2<br />
Insulina (mU/L)<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
Controles<br />
Insulin (mU/L)<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
* * * * * *<br />
* * *<br />
*<br />
DM Tipo 2<br />
Glicose EV<br />
Glicose Oral<br />
0<br />
0 30 60 90 120150180<br />
Tempo (min)<br />
0<br />
0 30 60 90 120150180<br />
Tempo (min)<br />
Data from Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Efeitos metabólicos<br />
Sacie<strong>da</strong><strong>de</strong> e<br />
redução do apetite<br />
Redução<br />
•Glucagon<br />
•Liberação hepática <strong>de</strong> glicose<br />
Auxilia a regular o<br />
esvaziamento gástrico<br />
Células α<br />
•Redução <strong>da</strong> secreção<br />
<strong>de</strong> glucagon Pp<br />
GLP-1<br />
Secretado<br />
após ingestão <strong>de</strong><br />
alimentos<br />
Aumenta a secreção <strong>de</strong> insulina<br />
glicose-<strong>de</strong>pen<strong>de</strong>nte
Dinâmica <strong>da</strong> Insulina e do Glucagon<br />
Altera<strong>da</strong> no DM 2<br />
Glucose<br />
(mg/100 ml)<br />
Insulin<br />
(µU/ml)<br />
Glucagon<br />
(µµg/ml)<br />
360<br />
330<br />
300<br />
270<br />
240<br />
110<br />
80<br />
150<br />
120<br />
90<br />
60<br />
30<br />
0<br />
140<br />
130<br />
120<br />
110<br />
100<br />
90<br />
<strong>DM2</strong> (n=12)<br />
Não DM (n=11)<br />
–60<br />
refeição<br />
Glucagon não<br />
suprimido<br />
Resposta<br />
insulínica<br />
<strong>de</strong>primi<strong>da</strong><br />
0 60 120 180 240<br />
Time (min)<br />
A<strong>da</strong>pted from Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
Aumento <strong>da</strong><br />
secreção <strong>de</strong><br />
Glucagon<br />
Células α
Papel <strong>da</strong> hiperglucagonemia na patogênese <strong>da</strong><br />
hiperglicemia <strong>de</strong> jejum no <strong>DM2</strong><br />
Glucagon elevado - maior ritmo <strong>de</strong> produção<br />
hepática <strong>de</strong> glicose<br />
Glicemia <strong>de</strong> jejum <strong>de</strong>pen<strong>de</strong> do ritmo <strong>da</strong><br />
produção hepática <strong>de</strong> glicose<br />
Consoli A.J Clin Invest 1990;86:2038<br />
Unger.J Clin Invest 1970;49:837<br />
Baron.Diabetes 1987;36:274<br />
Bo<strong>de</strong>n.Diabetes 1983;32:1055<br />
Melhora com infusão <strong>de</strong> somatostatina<br />
Matsu<strong>da</strong> Metabolism 2002;51:1111
Aumento <strong>da</strong><br />
reabsorção<br />
<strong>da</strong> glicose<br />
Rim e Glicemia
Rim - filtra 162g <strong>de</strong> Glicose / dia<br />
Reabsorvi<strong>da</strong> pelo transportador<br />
SGLT 2 - 90 %<br />
SGLT 1 - 10%<br />
Glicosúria negativa<br />
Bajaj Internatl J Obesity 2004;28:783-789
Túbulo renal proximal<br />
Capaci<strong>da</strong><strong>de</strong> reabsorção tubular renal <strong>de</strong> glicose está aumenta<strong>da</strong><br />
SGLT 2 mRNA<br />
5<br />
4<br />
4x<br />
X aumentado<br />
3<br />
2<br />
DM 2<br />
1<br />
0<br />
controle<br />
Tm no DM <strong>da</strong> Glicemia está aumentado<br />
Noonan WT.Life Sci 2001;68:2967-2977<br />
Rahmoune H.Diabetes 2005;54:3427-3434<br />
Kamran M.J Am Soc Nephol 1997;8:943-948
Disfunção dos<br />
neurotransmissores<br />
Cérebro e Glicemia
Cérebro<br />
Insulina é um potente redutor do apetite<br />
RM após ingestão <strong>de</strong> Glicose mostra Inibição dos<br />
Núcleos ventromedial e paraventricular (regulação do<br />
Pote D.Diabetes 2006;55(suppl 2):S155<br />
Bajal M.Internat J Obesity 2004;28:783 apetite )<br />
Inibição reduzi<strong>da</strong><br />
Nos obesos<br />
Nos resistentes à insulina com tolerância à<br />
glicose normal<br />
Sugerindo que o cérebro po<strong>de</strong> ser resistente.<br />
Matsu<strong>da</strong> M.Diabetes 1999:48;1801
This selective <strong>de</strong>crease in<br />
hypothalamic insulin receptor<br />
protein was accompanied by<br />
rapid onset of hyperphagia and<br />
increased fat mass.<br />
Em ratos <strong>de</strong>monstrou-se que a<br />
resistência insulínica cerebral<br />
leva a aumento <strong>da</strong> produção<br />
hepática <strong>de</strong> glicose e redução<br />
<strong>da</strong> captação muscular.<br />
Obici S. Nat Neurosci 2002;5:566-572<br />
Obici S.J Clin Invest 2001;1079-1085
Saú<strong>de</strong> para todos<br />
Zagury
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