I CURSO DE EXTENSÃO EM HIGIENE OCUPACIONAL Módulo 2: Toxicologia ...
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I <strong>CURSO</strong> <strong>DE</strong> EXTENSÃO <strong>EM</strong> <strong>HIGIENE</strong> <strong>OCUPACIONAL</strong><br />
Módulo 2: <strong>Toxicologia</strong> – 9 e 10/4/2010<br />
Prof. Dr. José Salvador Lepera<br />
1. <strong>Toxicologia</strong> e seu campo de estudo<br />
2. Conceitos fundamentais<br />
a. Agente tóxico e intoxicação<br />
b. Efeito tóxico e interações. Toxicidade<br />
3. Toxicocinética e Toxicodinâmica<br />
a. Elementos de anatomia e fisiologia<br />
i. das membranas<br />
ii. das vias respiratória e dérmica. Importância na exposição<br />
ocupacional<br />
b. Eliminação de xenobióticos: biotransformação e excreção.<br />
4. Avaliação Toxicológica<br />
a. O conceito de exposição<br />
b. Relação exposição x efeito e exposição x resposta.<br />
c. Toxicidade a curto, médio e longo prazo. Ensaios de toxicidade<br />
d. Ensaios especiais: teratogênese, carcinogênese, irritabilidade/corrosão<br />
5. Avaliação de risco<br />
a. Conceituação<br />
b. Obtenção dos padrões para as exposições e seu uso.<br />
c. Diferenças entre padrões para exposições ambiental e ocupacional<br />
6. Limites de Exposição Ocupacional.<br />
a. Proposição e categorias.<br />
7. Indicadores Biológicos de Exposição<br />
a. Tipos, exemplos e fundamentação dos LBE.<br />
José Salvador Lepera
TOXICOLOGIA<br />
(ETIMOLOGIA)<br />
Do grego: TOXON = ARCO<br />
PHARMAKON = DROGA<br />
Toxikon Pharmakon = seta envenenada, ou veneno da seta<br />
Romanos: Toxicum = Veneno<br />
(latim: venenum e vírus)<br />
“Ciência dos Venenos”, ou a “Ciência que<br />
estuda os efeitos adversos dos xenobióticos”<br />
José Salvador Lepera
Evolução:<br />
Fase Empírica<br />
- evitar os venenos<br />
- os usos na caça, na guerra e no assassinato<br />
Fase Observacional<br />
- listar os venenos<br />
TOXICOLOGIA<br />
- identificar qualitativamente os efeitos<br />
Fase da Experimentação e Estudo das Exposições<br />
- Identificar e quantificar os riscos das exposições<br />
E. Wynder: “O objetivo final da medicina é conseguir que<br />
morramos jovens, porém o mais tarde possível“.<br />
José Salvador Lepera
TOXICOLOGIA<br />
Desenvolvimento:<br />
– Os “envenenadores”<br />
– O nascimento da química orgânica<br />
– As guerras mundiais<br />
– A industrialização<br />
Alguns registros históricos sobre venenos e seus usos..<br />
O envenenamento praticado pelo Estado: Sócrates (399 a.C.)<br />
O envenenamento para o suicídio: o apelo do método!<br />
O envenenamento político: os romanos, os tiranos e Nero.<br />
O envenenamento de ordem social...<br />
• séc. IV aC: “Conspiração das Matronas”<br />
• Toffana (Acqua Toffana) - preparado cosmético com As<br />
• Familia Borgias: Alexandre VI (papa) e os filhos Cesare e Lucrecia<br />
• Catherine de Medicis, Marquesa de Brinvilliers, Catherine Dehayes<br />
José Salvador Lepera
TOXICOLOGIA<br />
Phillipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenhein<br />
PARACELSUS, 1493-1541<br />
Epistola Dedicatora St Veit Karnten: Sieben Schutz, Schirmund Trutzreden.<br />
Ditte Defension – 24/8/1538)<br />
“Toda substância é veneno, não há nenhuma que não o seja;<br />
muitas vezes apenas a dose diferencia o veneno do remédio”.<br />
Reconhecimento de riscos ocupacionais a partir do séc.XV<br />
• Ellenbog: toxicidade da exposição Hg e ao Pb na ourivesaria<br />
• Agrícola, 1556: De Re Metallica<br />
• Paracelsus, 1537: On the miners sickness and other diseases of miners<br />
• Bernardino Ramazini, 1770: De Morbis Artificum Diatriba<br />
• Revolução industrial ...<br />
• Percival Pott, 1755: o câncer de escroto dos limpadores de chaminé...<br />
José Salvador Lepera
TOXICOLOGIA<br />
Contribuição da Alquimia (originária da Arábia)<br />
• transmutação<br />
• elixir da vida<br />
• Andreas Libayus descobriu o cloreto de estanho em 1604<br />
• Mynsicht & Glauber produziram o Na 2<br />
SO 4<br />
(sal maravilhoso).<br />
Reconhecimento de riscos ocupacionais a partir do séc.XV<br />
• Ellenbog: toxicidade da exposição Hg e ao Pb na ourivesaria<br />
• Agrícola, 1556: De Re Metallica<br />
• Paracelsus, 1567: On the miners sickness and other diseases of miners<br />
• Bernardino Ramazini, 1770: De Morbis Artificum Diatriba<br />
• Revolução industrial ...<br />
• Percival Pott, 1755: o câncer de escroto dos limpadores de chaminé...<br />
José Salvador Lepera
TOXICOLOGIA<br />
Phillipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenhein<br />
PARACELSUS, 1493-1541<br />
Epistola Dedicatora St Veit Karnten: Sieben Schutz, Schirmund<br />
Trutzreden. Ditte Defension – 24/8/1538)<br />
“Toda substância é veneno, não há nenhuma que não o<br />
seja; muitas vezes apenas a dose diferencia o veneno do<br />
remédio”.<br />
1- Experimentação é essencial para examinar<br />
respostas aos agentes químicos<br />
2- Deve-se distinguir propriedades tóxicas das<br />
terapêuticas<br />
3- Por vezes, mas nem sempre, não se pode<br />
distinguir tais propriedades senão pela dose<br />
4- pode-se determinar o grau de especificidade das<br />
ações tóxicas e terapêuticas dos agentes<br />
químicos<br />
José Salvador Lepera
Riscos químicos:<br />
as dimensões do problema<br />
produtos químicos: mais de 11 milhões<br />
Substâncias:<br />
recenseadas (ChemIDplus - 3/2008): mais de 380.000<br />
http://www.nlm.nih.gov/pubs/factsheets/toxnetfs.html<br />
(~289.000 estruturas)<br />
com conhecimento suficiente p/ regulamentação:<br />
cerca de 700<br />
conhecidas e regulamentadas de modo confiável:<br />
cerca de 100<br />
José Salvador Lepera
TOXICOLOGIA<br />
Objeto de estudo: a intoxicação<br />
Finalidade: prevenção, diagnóstico e tratamento<br />
agente<br />
tóxico<br />
organismo<br />
intoxicação<br />
A manifestação do efeito adverso, decorrente da interação<br />
agente tóxico x organismo<br />
José Salvador Lepera
TOXICOLOGIA: Fundamentos<br />
Intoxicação:<br />
É a manifestação do efeito adverso, decorrente da interação<br />
entre o agente tóxico e o organismo<br />
Agente Tóxico ou Toxicante<br />
É a substância “capaz” de romper o equilíbrio orgânico, ou seja,<br />
de provocar alterações da homeostase do organismo, produzindo<br />
o efeito adverso<br />
Distinção importante: Toxina e Toxicante<br />
José Salvador Lepera
Agente Tóxico: Classificações<br />
Diversos critérios - alguns exemplos:<br />
• por propriedades gerais:<br />
inorgânicos, orgânicos fixos, voláteis...<br />
por órgão alvo:<br />
hepatotóxicos, nefrotóxicos, neurotóxicos...<br />
por classe de uso:<br />
solvente, aditivo de alimento, medicamento...<br />
• pelo efeito:<br />
carcinogênico, mutagênico, asfixiante...<br />
• pelo grau de toxicidade:<br />
de extremamente tóxico a relativamente atóxico.<br />
José Salvador Lepera
Agente Tóxico: Classificações<br />
Classificação física<br />
• GAS: a substância que, nas CNTP, está no estado gasoso e<br />
que podem mudar para sólido ou líquido por ação combinada do<br />
aumento da pressão e diminuição da temperatura. Tamanho<br />
molecular<br />
• VAPOR: estado gasoso do que é líquido ou sólido nas CNTP e<br />
que podem ser recondensados por aumento de pressão ou<br />
diminuição da temperatura. Tamanho molecular<br />
José Salvador Lepera
Agente Tóxico: Classificações<br />
Classificação física<br />
• POEIRAS: dispersão de partículas sólidas de 1-25 µm,<br />
produzidas por processos físicos, capazes de manterem-se em<br />
suspensão temporária no ar ou outros gases<br />
• NEBLINA: termo genericamente aplicado a dispersões de<br />
partículas líquidas, formadas por condensação de vapor ou por<br />
dispersão de um líquido.<br />
• FUMO: partícula sólida formada por condensação de material<br />
gasoso, geralmente após volatilização de estado fundido<br />
(formação geralmente acompanhada de reações).<br />
José Salvador Lepera
TOXICOLOGIA: Fundamentos<br />
Efeito Adverso<br />
Efeito, no sentido de resultante da ação de um agente<br />
químico, é a alteração bioquímica, funcional ou<br />
estrutural resultante da reação do organismo à<br />
exposição<br />
Será adverso quando envolver prejuízo à capacidade<br />
funcional, uma diminuição da capacidade de manter a<br />
homeostase ou um aumento da susceptibilidade do<br />
organismo a outras influências do ambiente<br />
(Bernard & Lawverys, 1986)<br />
José Salvador Lepera
TOXICOLOGIA: Fundamentos<br />
TOXICIDA<strong>DE</strong>: é capacidade que todas as substâncias possuem de<br />
provocar efeito adverso em uma dada condição de exposição<br />
DL 50<br />
para algumas substâncias (oral, rato macho)<br />
AGENTE<br />
DL 50 , mg/kg*<br />
Etanol 10,000<br />
Cloreto de sódio 4,000<br />
Sulfato frroso 1,500<br />
Sulfato de morfina 900<br />
Fenobarbital 150<br />
Picrotoxina 5<br />
Sulfato de stricnina 2<br />
Nicotina 1<br />
d-Tubocurarina 0.5<br />
Tetrodotoxina 0.10<br />
Dioxina (TCDD) 0.001<br />
Toxina botulinica 0.00001<br />
Fonte agente exposição organismo efeito<br />
José Salvador Lepera
Alguns fatores críticos na interação<br />
agente químico X organismo<br />
Fonte: IPCS-EHC 155 (http://www.inchem.org/pages/ehc.html)<br />
Fatores que influenciam a Toxicidade!<br />
Fonte agente exposição organismo efeito<br />
água<br />
ar<br />
solo<br />
alimento<br />
+ fatores<br />
• sociais<br />
• espaço físico<br />
• URA, temperatura...<br />
- propriedades<br />
- forma física<br />
- agente único<br />
- puro<br />
- veiculado:<br />
adsorvido,<br />
dissolvido,<br />
- via de introdução<br />
- quantidade (conc.)<br />
- duração do contato<br />
- freqüência<br />
- período<br />
José Salvador Lepera
Conceito fundamental:<br />
EXPOSIÇÃO<br />
QUANTIDA<strong>DE</strong> DA SUBSTÂNCIA<br />
INTENSIDA<strong>DE</strong><br />
DURAÇÃO DO CONTATO<br />
A FREQÜÊNCIA<br />
PERÍODO: Por quanto tempo?<br />
José Salvador Lepera
Alguns fatores críticos na interação<br />
agente químico X organismo<br />
Fonte: IPCS-EHC 155 (http://www.inchem.org/pages/ehc.html)<br />
Fatores que influenciam a Toxicidade!<br />
Fonte agente exposição organismo efeito<br />
água<br />
ar<br />
solo<br />
alimento<br />
+ fatores<br />
• sociais<br />
• espaço físico<br />
• URA, temperatura...<br />
- propriedades<br />
- forma física<br />
- agente único<br />
- puro<br />
- veiculado:<br />
adsorvido,<br />
dissolvido,<br />
- via de introdução<br />
- quantidade (conc.)<br />
- duração do contato<br />
- freqüência<br />
- período<br />
- absorção<br />
- distribuição<br />
- deposição<br />
- biotransformação<br />
- excreção<br />
Imediato<br />
retardado<br />
A susceptibilidade:<br />
- espécie e linhagem<br />
- idade<br />
- raça<br />
- gênero e biotipo<br />
- cronobiológicos<br />
- estado geral<br />
José Salvador Lepera
Fases da intoxicação<br />
Fonte agente exposição organismo efeito<br />
FASE DA EXPOSIÇÃO<br />
Disponibilidade química<br />
FASES TOXICOCINÉTICA e<br />
TOXICODINÂMICA<br />
- Biodisponibilidade<br />
- Toxicidade<br />
FASE CLÍNICA<br />
Evidências detectáveis do<br />
efeito nocivo<br />
José Salvador Lepera
Fenômeno biológico da INTOXICAÇÃO<br />
FASE DA<br />
EXPOSIÇÃO<br />
FASES<br />
TOXICOCINÉTICA e<br />
TOXICODINÂMICA<br />
intoxicação<br />
FASE CLÍNICA<br />
José Salvador Lepera
TOXICOLOGIA: Fundamentos<br />
• <strong>Toxicologia</strong> Aplicada aos Alimentos<br />
Os alimentos como vetores de agentes químicos<br />
potencialmente prejudiciais à saúde<br />
• <strong>Toxicologia</strong> dos Medicamentos e Cosméticos<br />
As reações adversas e os efeitos decorrentes do<br />
uso inadequado ou da susceptibilidade individual<br />
• <strong>Toxicologia</strong> Social:<br />
ÁREAS <strong>DE</strong> APLICAÇÃO<br />
O uso não médico de drogas e fármacos<br />
José Salvador Lepera
TOXICOLOGIA: Fundamentos<br />
ÁREAS <strong>DE</strong> APLICAÇÃO<br />
• <strong>Toxicologia</strong> Ocupacional<br />
A exposição aos agentes químicos em decorrência<br />
do trabalho<br />
• <strong>Toxicologia</strong> Ambiental<br />
O impacto dos poluentes químicos sobre os seres<br />
vivos, inclusive o homem<br />
• A <strong>Toxicologia</strong> e:<br />
• a clínica<br />
• o aspecto forense<br />
José Salvador Lepera
TOXICOCINÉTICA<br />
Fases da intoxicação<br />
Fonte agente exposição organismo efeito<br />
FASE DA EXPOSIÇÃO<br />
Disponibilidade química<br />
FASES TOXICOCINÉTICA e<br />
TOXICODINÂMICA<br />
- Biodisponibilidade<br />
- Toxicidade<br />
FASE CLÍNICA<br />
Evidências detectáveis do<br />
efeito nocivo<br />
José Salvador Lepera
TOXICOCINÉTICA<br />
Vias de absorção, distribuição e excreção<br />
ingestão inalação endovascular intraperitonial<br />
subcutâneo<br />
Trato<br />
digestório<br />
fígado<br />
bile<br />
pulmões<br />
porta<br />
sangue e linfa<br />
intramuscular<br />
Fluido<br />
extracelular<br />
pele<br />
gordura<br />
rins<br />
pulmões<br />
Tecidos<br />
secretores<br />
órgãos<br />
bexiga<br />
alvéolos<br />
Tecidos<br />
moles<br />
ossos<br />
fezes<br />
urina<br />
Ar<br />
exalado<br />
secreções<br />
José Salvador Lepera
Absorção<br />
Membranas: são constituídas por fosfolipídios, ácidos<br />
graxos e proteínas<br />
Fonte: Carolina Soares, http://3d-carol.blogspot.com<br />
José Salvador Lepera
Absorção<br />
Principais processos de transporte<br />
Passivo<br />
José Salvador Lepera
Absorção<br />
Principais processos de transporte<br />
Passivo<br />
José Salvador Lepera
Principais processos de transporte<br />
Difusão simples<br />
Moléculas pequenas (com PM
Principais processos de transporte<br />
Ativo<br />
• contra gradiente de concentração ou eletroquímico<br />
• saturável<br />
• estruturalmente seletivo: inibição competitiva<br />
• requer energia – inibição metabólica o bloqueia<br />
Na + K + K +<br />
Na +<br />
José Salvador Lepera
Outros processos de transporte<br />
Difusão facilitada<br />
• utiliza transportador mas não contraria gradientes<br />
eletroquímicos ou de concentração.<br />
• Não consome energia<br />
Processos adicionais: endocitose<br />
Pinocitose<br />
Fagocitose<br />
partícula<br />
José Salvador Lepera
Via cutânea<br />
- Melanócitos<br />
- células de Langerhans<br />
estrato<br />
córneo<br />
disjunto<br />
conjunto<br />
estrato granuloso<br />
estrato espinoso<br />
estrato germinativo<br />
Pele:<br />
• 16% do peso corpóreo<br />
• espessura: 0,15 a 1,5 mm<br />
• manta ácida (pH = 4,2 - 5,6):<br />
suor (água e sais)<br />
sebo (ac. graxos, fosfolípides...)<br />
Absorção depende:<br />
• Solubilidade do agente<br />
• Área de pele em contato<br />
• Duração do contato<br />
José Salvador Lepera
Via respiratória<br />
Diâmetros:<br />
- Traquéia = 5 cm<br />
- Bronquíolos = 30 m<br />
José Salvador Lepera
Ácino pulmonar<br />
veia<br />
pulmonar<br />
bronquíolo<br />
artéria pulmonar<br />
músculo<br />
duto<br />
alveolar<br />
alvéolos<br />
Características do sistema<br />
dutos alveolares:10 milhões<br />
alvéolos:500 milhões<br />
diâmetro alveolar: 100-300µm<br />
2.000 km de capilares<br />
área de troca: 100 m² (50 x pele)<br />
Somando-se as espessuras de:<br />
camada surfactante<br />
+ epitélio alveolar<br />
membranas basais<br />
endotélio vascular<br />
= totaliza-se 0,4 a 2,5 µm<br />
poros<br />
rede<br />
capilar<br />
Troca gasosa<br />
Volume minuto:<br />
de 6 a 30 LPM<br />
José Salvador Lepera
Organização do trato respiratório<br />
José Salvador Lepera
Absorção e eliminação pela via respiratória<br />
- vapores<br />
• Bases da teoria: final do sec. XIX )<br />
– Descrição dos equilíbrios: Coeficientes de Partição<br />
Ar sangue tecidos<br />
• Tempo para estabelecer equilíbrios ar/sangue/tecidos<br />
• débito cardíaco<br />
• ventilação pulmonar<br />
• difusão pela membrana alvéolo-capilar<br />
• solubilidade no sangue e nos tecidos<br />
• perfusão do tecido considerado<br />
• Absorção pulmonar, em regra, depende também<br />
• da ventilação pulmonar<br />
• do índice de retenção da substância<br />
José Salvador Lepera
Via respiratória: material particulado<br />
Expressão do tamanho:<br />
• volume, massa ou arraste aerodinâmico<br />
• DAMM – diâmetro aerodinâmico da massa média<br />
(incorpora densidade e arraste)<br />
MECANISMOS <strong>DE</strong> <strong>DE</strong>POSIÇÃO<br />
1- Interceptação: dimensão linear e forma. Importante para fibras<br />
2- Impactação: é inercial, ocorre nas narinas e grandes bifurcações<br />
3- Sedimentação: é gravitacional, ocorre nas vias estreitas, velocidade baixa<br />
4- Difusão: partículas < 1µm, adquirem movimento randômico<br />
independe da forma e da densidade<br />
5- Precipitação eletrostática: partículas carregadas podem induzir cargas<br />
espelho<br />
José Salvador Lepera
Perfil da deposição de partículas no trato respiratório<br />
Fonte: Mohr, U. Inhalation Toxicology<br />
Clearance alveolar de partículas:<br />
• fixação no tecido parenquimal<br />
• fagocitose<br />
• insolúveis: t½ de dias a anos<br />
José Salvador Lepera
Distribuição: transportadores<br />
Meio externo<br />
distribuição<br />
meio interno<br />
da fração livre<br />
sangue<br />
tecidos<br />
e linfa<br />
substância ligada<br />
substância + ligante<br />
Toda variação que afeta o equilíbrio, afeta a biodisponibilidade e, portanto, a<br />
distribuição, biotransformação, excreção e a intensidade do efeito!<br />
Sangue<br />
• ligados nos eritrócitos: - ao heme (CO, HCN...)<br />
- ao SH da globina (As,Sb...)<br />
- à ALA-D (Pb)<br />
• ligados no plasma: - às proteínas (mais comum)<br />
- aos ácidos orgânicos (cátions)<br />
• dissolvidos no plasma: gases, moléculas e íons<br />
em equilíbrio com frações ligadas<br />
José Salvador Lepera
Barreiras limitantes da distribuição<br />
Hematoencefálica:<br />
• justaposição particular das células endoteliais do capilar<br />
• envoltório das células gliais (pelo menos duas células entre sangue/tecido)<br />
• alto conteúdo lipídico<br />
“Barreira” Placentária<br />
José Salvador Lepera
Distribuição<br />
Locais de Armazenamento<br />
ARMAZENAMENTO PRESSUPÕE TROCA !!!<br />
Tecido adiposo:<br />
• os lipossolúveis e a baixa perfusão<br />
Tecido ósseo:<br />
• 72% mineral (Ca 10<br />
(PO 4<br />
) 6<br />
(OH) 2<br />
• Estrutura: material inerte e células ativas<br />
• Trocas: Ca por cátions e PO 4<br />
por ânions<br />
• mecanismo de troca semelhante, porém com grande<br />
variação cinética;<br />
Exemplo: t/2 Ba = 35 dias e Ra = 60 anos<br />
José Salvador Lepera
BIOTRANSFORMAÇÃO<br />
O que é:<br />
Alteração estrutural da substância promovida pelo organismo,<br />
geralmente em etapas sucessivas, resultando molécula mais<br />
polar<br />
Implicações:<br />
Toxicocinética:<br />
A biotransformação é a principal responsável pela<br />
eliminação de uma substância (duração da ação)<br />
Toxicodinâmicas<br />
Modificações na molécula modificam a ação:<br />
• Inativação: mais freqüentemente<br />
• Ativação ou modificação da intensidade<br />
José Salvador Lepera