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Imunologia dos Tumores - Unesp

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<strong>Imunologia</strong><br />

<strong>dos</strong> <strong>Tumores</strong><br />

Bruna Queiroz Pinto<br />

Claudio Saverio Ribeiro<br />

Geovana Vasconcelos Leão<br />

Maria Cecília Zonetti Bottaro<br />

Mariana Maseiro Porto


O que é um tumor?<br />

Células quando expostas a produtos<br />

químicos, radiação, infecção de certos<br />

vírus ou mutações podem começar a se<br />

proliferar de maneira anormal<br />

(exagerado), produzindo assim, tumor ou<br />

neoplasma.


Existem dois tipos de tumores:<br />

Benignos<br />

São constituí<strong>dos</strong> por células bem<br />

semelhantes às que os originou, bem<br />

delimita<strong>dos</strong>, de crescimento lento e<br />

podem ser retira<strong>dos</strong> cirurgicamente,<br />

além de que não reincidem após sua<br />

remoção, e nem se espalham.<br />

Malignos<br />

As células tumorais se separam da<br />

massa neoplásica principal e são<br />

carreadas pelo sangue ou pela linfa<br />

para locais distantes, onde se alojam<br />

e continuam a crescer. Os tumores<br />

secundários que surgem nesses<br />

sítios distantes são chama<strong>dos</strong> de<br />

metástases.


Imunidade específica<br />

Baseia-se na ideia de<br />

que a célula tumoral<br />

apresenta alguma<br />

diferença estrutural de<br />

sua contraparte normal e<br />

que esta ‘’ anormalidade’’<br />

seja reconhecida pelo<br />

sistema imune. Os<br />

componente<br />

neoexpresso, se for<br />

reconhecido pelo<br />

sistema imune como<br />

estranho é um antígeno<br />

tumoral.<br />

Um <strong>dos</strong> principais<br />

objetivos de um<br />

imunologista de tumores é<br />

identificar tal antígeno e<br />

mostrar que ele não está<br />

presente na célula normal<br />

fetal ou outro estado de<br />

diferenciação, bem como<br />

demonstrar que não está<br />

expresso em outros<br />

teci<strong>dos</strong> normais.


A eficácia do sistema imune em eliminar<br />

células neoplásicas está:<br />

(1) na dependência que estas células sofram<br />

alterações<br />

(2) que deverão ser reconhecidas pelo Sistema<br />

Imune<br />

(3) que colocará em ação componentes eficazes<br />

na destruição destas células<br />

Caso haja falha em uma destas três etapas, a<br />

célula tumoral escapará ao controle<br />

imunológico.


<strong>Tumores</strong> como<br />

Aloenxertos<br />

• Popularização de transplante de órgãos pela criação de<br />

drogas imunossupressoras.<br />

• Pacientes mais suscetíveis ao desenvolvimento de<br />

cânceres do que indivíduos não-imunossuprimi<strong>dos</strong>.<br />

• Imunodeficiências → maior tendência tumores<br />

malignos.<br />

• O sistema imunológico e de grande importância na<br />

prevenção do câncer.


Função fiscalizadora do<br />

sistema imune por<br />

células<br />

Segundo essa teoria, o organismo constantemente<br />

produz células neoplásicas que, em indivíduos sadios,<br />

são rapidamente reconhecidas e eliminadas pelo<br />

sistema imunológico. Desta forma, o câncer somente<br />

conseguiria progredir se as células tumorais<br />

conseguissem impedir seu reconhecimento pelos<br />

linfócitos T.


Problemas encontra<strong>dos</strong><br />

• Os cânceres humanos comuns, não se desenvolvem<br />

com maior frequência em pessoas imunodeficiências.<br />

• camundongos desnu<strong>dos</strong> (nu/nu), embora deficientes<br />

em linfócitos T, não são mais suscetíveis do que<br />

camundongos normais a tumores quimicamente<br />

induzi<strong>dos</strong> ou espontâneos.<br />

• Observações experimentais apoiam a ideia de que o<br />

sistema imunológico pode não diferenciar<br />

normalmente as células tumorais das normais e<br />

saudáveis.


Situações em que SI reconhece e destroe<br />

as celulas tumorais<br />

• Algumas linhagens de camundongos<br />

imunodeficientes, apresentam maior prevalência de<br />

cânceres espontâneos. Os camundongos knockout,<br />

que não possuem o gene ativador da recombinase<br />

(RAG), não produzem linfócitos T e B funcionais, e<br />

por isso apresentam uma maior incidência a<br />

tumores espontâneos no epitélio intestinal.<br />

• O SI age como um ‘’controlador’’ de tumores.<br />

• As celulas podem ser elimidas pela<br />

“imunovigilância” ou escapar dela e se<br />

multiplicarem.<br />

• Desencadeamento da inflamacao (CD) e eliminacao<br />

de celulas tumorais.


• Apesar da hipótese da vigilância imunológica<br />

tenha sido modificada, o sistema imunológico<br />

pode destruir as células tumorais; além<br />

disso, essa resposta pode ser intensificada<br />

para proteger o indivíduo de alguns<br />

cânceres.


Antigenos associa<strong>dos</strong><br />

ao tumor<br />

O organismo deve diferenciar as células normais<br />

das células tumorais, para que o sistema imuni<br />

reaja contra um tumor. Essa diferença<br />

antigênica pode se observar pela perda e ganho<br />

de moléculas de membrana celular. Os linfócitos<br />

T do hospedeiro devem reconhecer os<br />

antígenos tumorais.


Algumas das grandes variedades de antigenos novos<br />

que podem aparecer na membrana da celula tumoral e<br />

provocar uma resposta imune.


Podem, por exemplo, perder os antígenos do<br />

MHC ou antígenos sanguíneos. Alguns tumores<br />

intestinais perdem a capacidade de produzir<br />

muco. Em alguns outros casos, as células<br />

tumorais podem ganhar antígenos, e ainda em<br />

alguns casos a ocorrência natural de tumores<br />

em adultos, são produzidas proteínas, que<br />

encontra normalmente nos fetos (antígenos<br />

oncofetais).


Como assim?<br />

• Algumas células tumorais, por exemplo, podem expressar os<br />

produtos de genes de desenvolvimento, que são desliga<strong>dos</strong> nas<br />

células adultas e são normalmente expressos no início da vida de<br />

um indivíduo. São chamadas de antígenos oncofetais.<br />

• Exemplos incluem tumores do trato gastrointestinal que<br />

produzem uma glicoproteína denominada antígeno<br />

carcinoembrionário (CEA), normalmente encontrada apenas no<br />

intestino fetal. Os níveis que estão além do normal são usa<strong>dos</strong><br />

para predizer recorrência de tumores colo-retais<br />

(adenocarcinoma no cólon ou reto). A alfa-fetoproteína produzida<br />

pelas células do hepatoma é normalmente encontrada apenas no<br />

fígado fetal. Da mesma forma, o carcinoma de células<br />

escamosas pode possuir antígenos que costumam ser restritos<br />

ao fígado e a pele do feto.<br />

• Esses antígenos oncofetais são, de forma geral, maus<br />

imunógenos, e não levam ao estabelecimento de imunidade<br />

protetora. Porém, sua quantificação no sangue pode ser útil no<br />

diagnóstico e monitoramento da progressão do tumor.


• Há tambem os tumores induzi<strong>dos</strong> por vírus<br />

oncogênicos, que tendem a ganhar novos<br />

antígenos característicos <strong>dos</strong> patógenos<br />

indutores ou de outros retrovírus endógenos.<br />

Esses antígenos, embora codifica<strong>dos</strong> por<br />

genoma viral, não são parte de um vírus.<br />

Exemplo disto e a leucemia felina e tumores<br />

de Marek (encontradas nas celulas tumorais<br />

das galinhas). Ambas são tumores de celulas<br />

T induzidas por virus e de ocorrencia natural.


• Tambem encontadas proteínas normais produzidas<br />

exageradamente. O antígeno prostático específico<br />

(PSA) produzido pelo epitélio da próstata e exemplo.<br />

A grande quantidade dessa proteína indica a<br />

acelerada atividade do órgão. Uma causa desse<br />

aumento é o crescimento de um carcinoma.<br />

• Antígenos câncer/testículo (CT) um grupo de<br />

antígenos tumorais de expressão gênica restrito às<br />

células germinativas masculinas do testículo e<br />

várias neoplasias malignas. Sua função nos tumores<br />

é desconhecida


Imunidade aos tumores<br />

A apresentação de células diferentes das<br />

normais são consideradas estranhas pelo<br />

sistema imuni e são atacadas. Esse ataque<br />

conta com principalmente linfócitos T, células<br />

citotóxicas. estranhas às células do sistema<br />

imunológico, principalmente aos linfócitos T<br />

citotóxico e por células NK (natural killer).<br />

Contando também com macrófagos ativa<strong>dos</strong> e<br />

anticorpos.


Células Exterminadoras<br />

Naturais<br />

• As Células NK compõem cerca de 15% <strong>dos</strong><br />

Linfócitos <strong>dos</strong> sangue periférico.<br />

• Essas células, tem a capacidade de matar<br />

células tumorais e infectadas por vírus.<br />

• São geralmente grandes, não fagocíticas e<br />

granulares<br />

• Surgem a partir da medula óssea e não<br />

precisa do timo para seu desenvolvimento<br />

• São encontradas principalmente nos órgãos<br />

linfóides secundários.


Marcadores de<br />

Superfície<br />

• As células NK expressam antígenos:<br />

• CD56 no homem<br />

• CD2, CD10, CD95L como ligante do faz.<br />

• CD8 e Cd154 como função<br />

imunoregulatórias


Mecanismos Efetores<br />

• A morte mediada pelas células NK se dá por<br />

meio de duas vias:<br />

• -Via Intrínseca: Possui perforinas e duas<br />

proteínas (granulisina e NK-lisina)<br />

• -Via Extrínseca: Envolve CD95L, perforinas,<br />

granulisina e NK-lisina<br />

A expressão dessas moléculas é aumentada<br />

pela exposição à IL-2 e à IL-12


O que as células NK<br />

causam?<br />

As células NK<br />

produzem<br />

pequenas lesões<br />

na superfície das<br />

células-alvo.<br />

Através <strong>dos</strong> canais de perforina, as<br />

granzimas são injetadas nas<br />

células-alvo. O CD-95L ao se ligar<br />

com seu recepto(CD-95), pode<br />

induzir uma apoptose nas célulasalvo.<br />

As células NK também<br />

secretam fragmentina que pode<br />

fragmentar o DNA e apoptose nas<br />

células-alvo.


Reconhecimento da Célula-alvo<br />

Células NK<br />

reconhecem:<br />

células tumorais<br />

outras células<br />

anormais<br />

Células normais<br />

sinais inibidores<br />

predominam<br />

Sua<br />

citotoxidade<br />

provém de<br />

receptores:<br />

ativadores<br />

inibidores<br />

Células anormais<br />

sinais ativadores<br />

predominam<br />

Para se esconder dentro de células tumorais e infectadas, alguns<br />

vírus utilizam a supressão da expressão do MHC-I.-


- Os Complexos de antígenos-MHC-I são um sinal<br />

inibitório para bloquear o processo natural das<br />

células NK, que são programadas para matar por<br />

meio da superfície celular, células nucleadas, e os<br />

receptores que proporciona esse sinal varia de<br />

camundongo pra primata. Nos camundongos, os<br />

receptores são Lectinas tipo C, que não são<br />

encontradas em primatas. No caso <strong>dos</strong> primatas,<br />

os receptores são KIR(membros da família de<br />

receptores inibidores das células exterminadoras),<br />

não encontradas em camundongos. O CD94 é um<br />

receptor de MHC adicional, este se liga a MHC-I<br />

não polimórfica HLA-E.


Outro mecanismo<br />

importante para as<br />

células NK<br />

reconhecer<br />

proteína<br />

chamada<br />

MICA<br />

Essa proteína só é<br />

expressada em<br />

células infectadas<br />

por vírus ou<br />

cancerígenas<br />

As células NK possuem<br />

receptor para a MICA, ao<br />

se ligar os efeitos<br />

inibitórios de MHC-I são<br />

superdireciona<strong>dos</strong>, e as<br />

células NK matam o alvo.<br />

O CD-16 é um receptor de<br />

Fc(FcRIII) expresso em<br />

macrófagos, granulócitos<br />

e células NK.<br />

São importantes pois a partir<br />

de um processo que o envolve<br />

é que as células NK<br />

reconhecem a célula-alvo.<br />

A estimulação das células de NK por um antígeno e um anticorpo por<br />

meio do CD-16 resulta na produção de IFN-y, do CD25 e TNF- alfa.


Função<br />

• Inicialmente, acreditava-se que as células NK<br />

funcionavam apenas como um sistema inato de<br />

vigilância anti-tumoral. Hoje sabe-se que elas<br />

são ativas contra células de xenoenxertos ou<br />

infectadas por vírus. As células NK podem<br />

destruir bactérias, como o Staphylococcus<br />

aureus e a Salmonella enterica typhimurium,<br />

protozoários, como o Neospora caninum, e<br />

alguns fungos.


• Estu<strong>dos</strong> realiza<strong>dos</strong> em linhagens tumorais<br />

cultivadas in vitro sustentam a participação das<br />

células NK na imunidade inata antitumoral. É<br />

possível aumentar a resistência ao crescimento<br />

tumoral in vivo por meio da transferências passiva<br />

de NK. As células NK destroem as células dessas<br />

linhagens; e in vitro destroem células de leucemia<br />

e mielomas humanos (células de sarcoma e<br />

carcinoma), e o aumento dessa atividade é<br />

causado pelo IFN-γ. E ainda podem invadir<br />

pequenos tumores primários.<br />

• Agentes carcinogenicos (uretano,<br />

dimetilbenzantraceno e baixas <strong>dos</strong>es de radiação)<br />

e alguns extresses, como uma cirurgia, podem<br />

reduzir a atividade das células NK e contribuir e<br />

promover o crescimento do tumor.


Regulação<br />

• As atividades das células NK é regulada por IL-<br />

2, IL-3, IL-4,IL-12 e IFN-y, cada um de um modo<br />

diferente.<br />

• No caso de IL-2, a presença deste induz uma<br />

diferenciação in vitro, aumentando a atividade<br />

citotóxica de forma a lisar os alvos, com IL-4<br />

também aumenta a citotoxicidade, já IL-3<br />

garante a vida da células NK não deixando que<br />

morram.


• Em Doenças virais, os macrófagos fagocitam os<br />

invasores e produzem TNF-alfa e a IL-12. Estas por<br />

sua vez induzem a produção de IFN-y pela células<br />

de NK. Assim o IFN-y ativa os macrófagos<br />

aumentando a produção de TNF-alfa. A<br />

neutralização do interferon aumenta os tumores<br />

em camundongos, pois diminui também a<br />

atividade da célula NK.<br />

• Resumindo, o interferon pode ajudar no combate<br />

a cânceres, como IFN-alfa que é muito importante<br />

no combate a leucemia e sarcoma de Kaposi. As<br />

quimiocinas da família CC também podem regular<br />

as células NK,como MIP e MCP.


Diferenças nas Espécies<br />

Bovinos<br />

Suas células NK<br />

são encontradas<br />

em grande<br />

quantidade no baço<br />

e no sangue das<br />

periferias.<br />

Elas podem atacar<br />

as células-alvo<br />

cancerosas<br />

humanas e as<br />

bovinas que estão<br />

infectadas com Pl3,<br />

BLV e BHV-.


Suas células NK são encontradas em<br />

maior quantidade no baço e no sangue<br />

da periferia, mas também são<br />

encontradas em pequenas<br />

quantidades nos linfono<strong>dos</strong> ou no timo.<br />

Suínos<br />

Elas podem lisar as<br />

células cancerosas<br />

humanas e as células<br />

infectadas com o vírus<br />

da gastroenterite<br />

transmissível ou o<br />

vírus da pseudorraiva.


Suas células NK são encontradas<br />

no sangue e no baço.<br />

Gatos<br />

São ativadas contra as células felinas infectadas pelo vírus<br />

da leucemia felina, herpesvírus felino ou da varíola bovina.


Cães<br />

Elas podem lisar as<br />

células infectadas<br />

com o vírus da<br />

cinomose, assim<br />

como as células<br />

cancerosas <strong>dos</strong><br />

melanomas,<br />

sarcomas e<br />

carcinomas<br />

mamários.


Equinos<br />

São ativas contra células-alvo tumorais humanas.


Galinhas<br />

Suas células NK são encontradas no timo, na bursa, no<br />

baço e no epitélio intestinal.<br />

Elas podem<br />

atacar células<br />

cancerosas<br />

humanas e as<br />

infectadas com<br />

vírus da leucose<br />

linfoide, da<br />

leucemia e o da<br />

doença de Marek.


Outras defesas celulares<br />

Imunidade Mediada por células T<br />

Células NK1<br />

Reconhecem membros da<br />

família gênica de CD1 na<br />

ausência de antígenos<br />

estranhos.<br />

Subpopulação de células Tα/β<br />

encontradas em camundongos.<br />

Expressam receptores das<br />

linhagens de célula NK e<br />

secretam grandes<br />

quantidades de citocinas.<br />

Seu repertório de TCR é<br />

limitado pois usam uma<br />

cadeira α invariante junto com<br />

as β policlonais.


Como detectar uma resposta mediada por células<br />

aos antígenos tumorais?<br />

Pode ser por meio de teste cutâneo ou usando o teste in vitro.<br />

Teste in vitro tal<br />

como a inibição da<br />

migração de<br />

macrófagos.<br />

Os linfócitos de alguns<br />

animais com tumor<br />

podem assumir papel<br />

citotóxico nessas células<br />

cultivadas in vitro. Porém,<br />

as respostas antitumorais<br />

por células T só são de<br />

fato efetivas no controle<br />

de tumores induzi<strong>dos</strong> por<br />

vírus.


Imunidade mediada por macrófagos<br />

Os macrófagos podem exercer papel antitumoral em<br />

alguns sistemas experimentais, principalmente os<br />

macrófagos ativa<strong>dos</strong> por exposição a IFN-γ. Esses<br />

macrófagos ativa<strong>dos</strong> liberam moléculas citotóxicas<br />

(ex.: arginase).<br />

A ativação inespecífica de macrófagos pelo bacilo Calmette-<br />

Guérin (BCG) ou pelo Propionibacterium acnes resulta no<br />

aumento da produção da lL-1 ou do TNF-α e posterior ativação<br />

da atividade de células T auxiliares a NK.<br />

Os tumores malignos podem inibir a ativação <strong>dos</strong><br />

macrófagos.


Falha na Imunidade às<br />

células tumorais<br />

As neoplasias são facilmente induzidas e<br />

comuns, o que testifica a inadequação <strong>dos</strong><br />

mecanismos protetores imunológicos. Vários<br />

estu<strong>dos</strong> já confirmaram falha do sistema<br />

imune na rejeição a tumores.


Imunossupressão<br />

Animais com tumores, normalmente, são imunossuprimi<strong>dos</strong>.<br />

E isso é mais facilmente observado nos portadores de<br />

tumores linfoides.<br />

<strong>Tumores</strong> de células B tendem<br />

a suprimir a formação <strong>dos</strong><br />

anticorpos.<br />

<strong>Tumores</strong> de células T tendem a<br />

suprimir as respostas<br />

imunomediadas por células e a<br />

atividade das células NK.<br />

Já a imunossupressão de animais com tumores quimicamente induzi<strong>dos</strong> se<br />

deve á produção de moléculas imunossupressoras (ex: protaglandinas) a<br />

partir de células tumorais ou macrófagos associa<strong>dos</strong>.


Células Supressoras<br />

Podem ser: TCD8+, células Th2 secretoras de lL-10, macrófagos<br />

que também podem produzir lL-10 ou células B.<br />

Câncer cutâneo induzido pela luz ultravioleta nos camundongos.<br />

Normais<br />

Cronicamente irradia<strong>dos</strong><br />

Rejeição das células cancerosas.<br />

Crescimento das células cancerosas


Expressão do Ligante de CD95<br />

O CD95L é normalmente expresso nas células<br />

T citotóxicas e células NK. Quando ele se liga<br />

ao CD95 nas células-alvo, uma apoptose é<br />

desencadeada.<br />

Onde o CD95L é detectado?<br />

Em algumas células T leucêmicas, células NK,<br />

células de adenocarcinoma do cólon,<br />

melanomas e carcinomas hepatocelulares.


Anticorpos Bloqueadores<br />

Fenômeno da<br />

Pontencialização<br />

As células tumorais são<br />

antigênicas e estimulam uma<br />

resposta imune protetora,<br />

porém os anticorpos podem<br />

ter efeito oposto. Assim<br />

quando se ministra o soro de<br />

um animal portador de tumor<br />

e o insere em outro animal, o<br />

tumor já existente se<br />

potencializa e cresce mais<br />

rápido. Esse soro pode ainda<br />

inibir a citotoxidade das<br />

células T ou das in vitro.<br />

-Muitos tumores liberam grandes<br />

quantidades de antígeno de superfície<br />

celular e podem se ligar às células T<br />

citotóxicas, saturando os seus<br />

receptores antigênicos e bloqueando a<br />

capacidade de ligação com a célulaalvo.<br />

- Alternativamente, anticorpos<br />

bloqueadores podem ser produzi<strong>dos</strong>.<br />

São antitumorais não ativadores do<br />

complemento, o que mascara os<br />

antígenos tumorais, protegendo as<br />

células tumorais das células T<br />

citotóxicas.


Seleção de Células<br />

Tumorais<br />

Existem meios de seleção que deixam escapar células tumorais<br />

da resposta imune, potencializando sua própria sobrevivência.<br />

Introdução: tumor não pode disparar<br />

uma resposta imune até que tenha<br />

atingido um tamanho já não mais<br />

controlável ao hospedeiro.<br />

As células tumorais<br />

antigenicamente diferentes das do<br />

hospedeiro induzirão uma forte<br />

resposta imune e serão eliminadas<br />

sem induzir uma doença.


Imunoterapia Ativa<br />

Estimula inespecificamente o sistema imune<br />

•A resistência contra tumores aumenta com a melhora do<br />

sistema imune, mas a cura só se da com a retirada do tumor<br />

cirurgicamente ou se o mesmo for pequeno;<br />

•O imunoestimulante mais utilizado é a cepa atenuada do<br />

Mycobacterium bovis (BCG):<br />

•Ativa<br />

macrófagos e<br />

libera citosinas,<br />

iniciando a<br />

atividade das<br />

células T;<br />

•Administração<br />

sistêmica ou<br />

injetada na<br />

massa<br />

neoplásica;<br />

•Pode causar<br />

lesões<br />

severas e<br />

hipersensibili<br />

dade<br />

sistêmica;


Outros<br />

imunoestimulantes:<br />

P. acnes, levamisol e<br />

vacinas bacterianas<br />

misturadas.<br />

Na imunização específica, o paciente é vacinado com células<br />

tumorais ou antígenos, para aumentar a antigenicidade, uma vez<br />

que muitos tumores podem escapar das respostas imunes.


Imunoterapia Passiva<br />

Terapia com citocinas<br />

•Tratar os pacientes cancerosos com citocinas isoladas;<br />

•Principais citocinas usadas para o tratamento de neoplasias: IL-2 e TNF-α;<br />

•IL-2: extremamente tóxica quando administrada sozinha, em baixas<br />

<strong>dos</strong>es induz febre, náuseas e ganho de peso, além disso, ela produz<br />

anemia, e causa a síndrome de vazamento capilar que resulta em um<br />

edema pulmonar maciço e ate alterações neuropsiquiátricas;<br />

•Quando são injetadas localmente em <strong>dos</strong>es<br />

relativamente baixas nos papilomas ou<br />

carcinomas vulvares <strong>dos</strong> bovinos, induzem<br />

remissões significativas em 83% <strong>dos</strong> casos.<br />

•IL-4:<br />

apresenta<br />

efeitos tóxicos<br />

semelhantes a<br />

IL-2;


Terapia com células citotóxicas ativadas:<br />

NK ativadas<br />

predominantes:<br />

CD16+, CD3+ e<br />

CD56+<br />

Principais<br />

células<br />

citotóxicas: NK<br />

(40%) e<br />

Linfócitos T<br />

IL-4 e a IL-7<br />

ativam<br />

células<br />

citotóxicas<br />

Resulta<strong>dos</strong> encorajadores em pacientes com melanoma,<br />

câncer colorretal e renal, no caso de humanos.


Terapia com anticorpos:<br />

• Anticorpos monoclonais administra<strong>dos</strong> sozinhos ou complexa<strong>dos</strong> a<br />

outras drogas altamente tóxicas;<br />

•Faz com que as<br />

células cancerígenas<br />

fiquem mais visíveis ao<br />

sistema imunológico;<br />

•Produz bons<br />

resulta<strong>dos</strong> no<br />

tratamento de<br />

linfomas nos cães;<br />

•Fundir as citocinas a<br />

anticorpos recombinantes<br />

(imunocitocinas),<br />

minimizam os efeitos<br />

colaterais.


Vacinas antitumorais eficazes:<br />

• Vacinação contra tumores induzi<strong>dos</strong> por vírus;<br />

•Vacinas mais<br />

importantes:<br />

Contra leucemia em gatos: as vacinas<br />

contêm uma concentração alta <strong>dos</strong><br />

principais antígenos virais e a imunidade é<br />

quase completamente direcionada contra as<br />

glicoproteínas virais;<br />

Contra doença de Marek (tumor de células T<br />

de galinhas que é causado por um herpes<br />

vírus): ocorrem respostas imunes antivirais<br />

e antitumorais que agiram juntamente para<br />

que ocorresse a proteção das aves.


Sarcoma Venéreo<br />

Transmissível<br />

• É uma neoplasia(proliferação anormal de células) que<br />

normalmente ocorre em cães.<br />

• Para obter sucesso essas células devem ser capazes de se<br />

estabelecer em hospedeiros alogênicos, porém isso nem<br />

sempre ocorre, então o tumor regride (mesmo estes cujos<br />

tumores regridem desenvolvem células T citotóxicas).<br />

• O organismo falha em expressar uma microglobulina e, como<br />

resultado, os antígenos de MHC de classe I não são reuni<strong>dos</strong><br />

na superfície das células.<br />

• Os cães expostos desenvolvem anticorpos contra as células<br />

tumorais, porém o soro <strong>dos</strong> cães que tiveram tumores<br />

regressivos é mais eficiente.


Papilomas<br />

• As verrugas são neoplasias autolimitantes de células epidérmicas<br />

induzidas pelo papilomavírus.<br />

O vírus invade as celulas<br />

epidérmicas na camada celulas<br />

basal, pois estas não<br />

expressam o antígeno viral e<br />

então as células infectadas não<br />

serão atacadas. Assim elas<br />

sairam da camada basal em<br />

direção à superfície cutânea,<br />

saindo do vasos sanguíneos e<br />

minimizando as chances de<br />

ataque imunológico.<br />

Os efeitos não costumam ser<br />

graves para o organismo<br />

pois, por uma lado, a<br />

infecção mantém-se<br />

localizada e, por outro, os<br />

teci<strong>dos</strong> infecta<strong>dos</strong> estão<br />

continuamente a ser<br />

regenera<strong>dos</strong>, ao mesmo<br />

tempo que as células<br />

danificadas vão sendo<br />

eliminadas


Sarcóide Eqüino<br />

São neoplasias fibroblásticas localmente agressivos da pele equina,<br />

podendo ocorrer em to<strong>dos</strong> os equídeos, como em mulas e<br />

jumentos. Geralmente estes tumores acometem principalmente<br />

região de cabeça, membros e abdômen ventral.<br />

CAUSA<br />

Ainda não é bem definida, sendo que<br />

alguns autores sugerem que pode ser<br />

devida uma causa viral, outros relatam<br />

sobre a possível relação com o<br />

papilomavírus bovino.<br />

São notadamente tratáveis com imunoterapia, paredes celulares<br />

micobacterianas, além da aplicação da vacina BCG na região entre o<br />

tumor e a pele normal.


Carcinoma Ocular de<br />

Células Escamosas<br />

• Esse é um tumor muito comum e economicamente<br />

importante nos bovinos, pois é responsável por grandes<br />

perdas econômicas devido à redução na vida reprodutiva ou<br />

à condenação de carcaças em abatedouros.<br />

• A distribuição dessa enfermidade é mundial, porém existe<br />

uma associação entre sua ocorrência e a localização<br />

geográfica, sendo mais frequente nas regiões de altitudes<br />

elevadas e com maior média anual de horas de exposição à<br />

luz solar.<br />

• O tratamento mais comum para o carcinoma ocular é a<br />

cirurgia, mas antes de decidir pelo procedimento, é<br />

aconselhável considerar: valor do animal, estágio da<br />

lactação, localização e extensão do tumor.<br />

• Pode-se aplicar o soro <strong>dos</strong> bovinos afeta<strong>dos</strong>, este irá reagir<br />

com as células cancerosas, mas não com as normais.


Melanoma Suíno<br />

• A maioria desses tumores é benigna, e regride de forma<br />

espontânea, porém alguns são malignos e letais.<br />

• A regressão destes tumores, é na maioria das vezes<br />

imunomediada, os tumores são invadi<strong>dos</strong> por<br />

macrófagos, ao mesmo tempo, os animais geram<br />

células T citotóxicas.<br />

Os indivíduos que se<br />

recuperam também podem<br />

gerar Acs conta Ags do<br />

melanoma.


TUMORES LINFÓIDES<br />

• São resultado de uma proliferação exacerbada<br />

e descontrolada de linfócitos, que apesar de<br />

induzir uma auto-imunidade, acarreta no<br />

desenvolvimento de linfomas ou linfossarcomas.<br />

• É possível identificar as células presentes em<br />

um tumor linfoide por meio <strong>dos</strong> seus antígenos<br />

de superfície.


• A transformação neoplásica pode<br />

ocorrer em células linfóides de<br />

ambos os ramos do sistema<br />

imunológico, em qualquer um <strong>dos</strong><br />

estágios de seu processo de<br />

maturação.


• Vários vírus<br />

importantes<br />

estimulam a<br />

proliferação<br />

inespecífica<br />

<strong>dos</strong><br />

linfócitos.


Linfossarcoma Bovino<br />

• É um <strong>dos</strong> cânceres mais comuns em bovinos,<br />

que ocorre em duas principais formas, a<br />

enzoótica e esporádica.<br />

Esse tumor<br />

ocorre de duas<br />

formas<br />

Enzoótica<br />

Esporádica


Enzoótica<br />

• É uma doença causada pelo vírus<br />

da leucemia bovina (BLV), que é um<br />

retrovírus, este é transmitido por<br />

linfócitos infecta<strong>dos</strong>, ele se integra<br />

estavelmente nos linfócitos B.<br />

• Os animais com leucose bovina<br />

clínica avançada podem ficar<br />

imunossuprimi<strong>dos</strong> como resultado<br />

da presença no seu soro de um<br />

fator supressor.


• Possui importância econômica reflete no<br />

envolvimento da morte de animais, rejeição<br />

de carcaças, queda no desempenho<br />

produtivo e reprodutivo, e restrição na<br />

comercialização de animais soro positivos.


Esporádica<br />

• A forma esporádica da doença é rara<br />

e dificilmente ocorre mais de um caso<br />

por rebanho. É uma doença que<br />

acomete na maioria das vezes<br />

animais jovens, é etiologia<br />

desconhecida e não é transmissível.


Linfomas em Outras<br />

Espécies<br />

Suínos: Linfoma de<br />

linfócitos B herda<strong>dos</strong><br />

de forma<br />

autossômica<br />

recessiva.<br />

Ovinos:<br />

Linfoma de<br />

linfócitos T e B.<br />

Equinos: Animais<br />

imunossuprimi<strong>dos</strong>.<br />

Linfossarcomas de<br />

linfócitos T e B.


Linfomas em Outras<br />

Espécies: CÃES<br />

• Leucemia linfocítica crônica (CLL): em 70% <strong>dos</strong> casos envolvem as<br />

células T (CD3+) e a maioria é composta por linfócitos granulares.<br />

• A Leucemia aguda é menos comum em cães e deve ser de origem<br />

das células B (19%), de origem milóide ou indiferenciada (13%).<br />

• Os linfossarcomas respondem por 5 a 7% das malignidades que<br />

acometem os cães. Eles podem ser classifica<strong>dos</strong> como<br />

multicêntricos (acomete os linfono<strong>dos</strong> superficiais e profun<strong>dos</strong>, o<br />

baço, o fígado e a medula óssea), alimentares (acomete o intestino)<br />

ou mediastinais anteriores (o timo (forma tímica) e/ou os linfono<strong>dos</strong><br />

mediastinais anteriores e posteriores).<br />

• Linfomas cutâneos de células T (micose fungóide) são comuns em<br />

cães i<strong>dos</strong>os. As lesões consistem em células CD3+.


<strong>Tumores</strong> Linfóides<br />

Aviários<br />

• A doença de Marek é um tumor induzido por um<br />

vírus que tem origem nas células T.<br />

• As aves que são acometidas por essa doença<br />

ficam em sua maioria das vezes<br />

imunossuprimidas, assim suas respostas de<br />

anticorpos, rejeição de alotransplantes e as<br />

respostas de hipersensibilidade retardadas<br />

ficam todas deprimidas.


• Isso se deve ao fato de ocorrer destruição<br />

linfoide induzida pelo vírus e de haver<br />

desenvolvimento de macrófagos supressores,<br />

que restringem a replicação das células<br />

tumorais, mas ao fazerem isso, suprimem a<br />

resistência das aves a outras infecções.<br />

• Ela afeta os nervos, pele, baço, rins, fígado,<br />

ovários, testículos, olhos e as demais vísceras<br />

do organismo das aves.


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