Complexo de Carney
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Joana Ribeiro<br />
Marta Rodrigues
Síndrome que apresenta múltiplas<br />
neoplasias, herdadas <strong>de</strong> modo dominante<br />
É inicialmente <strong>de</strong>scrito em 1985 –<br />
associação <strong>de</strong> PPNAD (Primary Pigmented<br />
Nodular Adrenocortical Disease) com<br />
lentiginose (vulgares “sardas”),<br />
hiperactivida<strong>de</strong> endócrina, mixomas<br />
(especialmente cardíacos) e schwanomas<br />
Causa mutações na proteína PKA com<br />
ganho <strong>de</strong> função
Cínase <strong>de</strong> Serina/Treonina<br />
Principal mediador da<br />
sinalização pelo cAMP pelos<br />
mamíferos<br />
É uma via <strong>de</strong> fosforilação com<br />
interesse para a regulação do<br />
metabolismo, proliferação<br />
celular, diferenciação e<br />
apoptose
Constituída por quatro subunida<strong>de</strong>s:<br />
Duas reguladoras – que inclui a PRKAR1A<br />
(Protein Kinase AType 1 regulatory subunit)<br />
Duas catalíticas<br />
Existência<br />
<strong>de</strong><br />
dímeros<br />
Encontra-se nos organismos como uma<br />
holoenzima tetramétrica<br />
R2(AMP)
!"<br />
# <br />
PKA (R2C2)<br />
Presença <strong>de</strong> cAMP<br />
Dímero R2(cAMP)4<br />
Duas subunida<strong>de</strong>s catalíticas<br />
livres activas C<br />
Várias isoformas<br />
RI , RII C
$"<br />
Duas isoenzimas:<br />
Tipo I – contém quer subunida<strong>de</strong>s<br />
reguladoras RI, RI<br />
• Mais sensível ao cAMP, mediando a<br />
maior parte da sinalização por cAMP na<br />
maioria das células humanas<br />
Tipo II – contém quer subunida<strong>de</strong>s<br />
reguladoras RII, RII
O gene da PRKR1<br />
1-alpha (R1<br />
codifica a subunida<strong>de</strong> reguladora<br />
A activação dos receptores das proteínas Gsa provoca<br />
um aumento nos níveis <strong>de</strong> cAMP<br />
cAMP activa a PKA occorrendo dissociação das<br />
subunida<strong>de</strong>s reguladoras e catalíticas, acontecendo<br />
estas <strong>de</strong>pois <strong>de</strong> alterações nas conformações das<br />
unida<strong>de</strong>s reguladoras
%& <br />
As subunida<strong>de</strong>s catalíticas:<br />
fosforilam alvos citoplasmáticos<br />
no núcleo, fosforilam as CREB, resultando<br />
em alterações genéticas (na activação da<br />
transcrição do DNA dos genes)<br />
Insuficiência/Ausência da subunida<strong>de</strong><br />
reguladora RI há um excesso das<br />
outras subunida<strong>de</strong>s reguladoras, ou<br />
formação <strong>de</strong> PKA1 mutantes<br />
Po<strong>de</strong> conduzir a um aumento das subunida<strong>de</strong>s catalíticas
$ <br />
<br />
<br />
Efeito em re<strong>de</strong> envolvido no CNC:<br />
Aumento na transcrição do DNA<br />
E/OU<br />
Activação <strong>de</strong> outras vias (pe MAPK)<br />
Crescimento e<br />
proliferação anormal<br />
das células<br />
Mutação na PRKA1 -<br />
unida<strong>de</strong> subreguladora não<br />
funciona ou é <strong>de</strong>ficitária<br />
PKA sempre activa
' (()*<br />
Constituída por 11 exões<br />
Mutações foram encontradas, até agora, em<br />
praticamente todos os exões excepto 1, 3, 9,<br />
10, 11, implicando perda <strong>de</strong> heterogenia<br />
Consi<strong>de</strong>ram-se dois tipos <strong>de</strong> mutações:<br />
Frameshift<br />
Non-sense<br />
Estas conduzem a um codão STOP com<br />
produção <strong>de</strong> uma proteína truncada – sem o<br />
domínio <strong>de</strong> ligação cAMP
(<br />
+,+ <br />
Demonstra-se que que não há um nível baixo do<br />
mRNA responsável pela subunida<strong>de</strong> PRKA1<br />
Em oposição, imunohistoquimicamente ocorrem<br />
níveis baixos ou ausência <strong>de</strong> R1 em todos os<br />
tumores<br />
As anormalida<strong>de</strong>s acontecem na tradução e não<br />
na transcrição<br />
Os níveis baixos <strong>de</strong> R1 são, pelo menos em<br />
parte, <strong>de</strong>vido a uma <strong>de</strong>gradação mediada por<br />
proteossomas
- <br />
Estará a PRKA1 e a sua subunida<strong>de</strong><br />
reguladora correspon<strong>de</strong>nte envolvidas na<br />
proliferação tumoral?<br />
É óbvio que o CNC é associado a anomalias<br />
(insuficiência ou ausência) da subunida<strong>de</strong><br />
R1<br />
Indivíduos com CNC apresentam vários<br />
mixomas (tumores benignos)<br />
Tem um papel na génese tumoral actuando<br />
provavelmente como um supressor
.'#<br />
Dois loci foram<br />
implicados no CNC:<br />
Cromossoma 2p16<br />
Cromossoma<br />
17q22-24: Contém<br />
o gene que codifica<br />
a subunida<strong>de</strong><br />
reguladora PRKA1
Manifestações<br />
Lentiginose<br />
Mixomas cardíacos<br />
Mixomas Cutâneos<br />
PPNAD<br />
Tumores nas células <strong>de</strong><br />
Sertoli<br />
Acromegalia<br />
Schwanoma Melanótico<br />
Nódulos tireói<strong>de</strong>ios<br />
A<strong>de</strong>noma Mamário Ductal<br />
Percentagem (n = 338)<br />
77%<br />
53%<br />
33%<br />
26%<br />
23%<br />
10%<br />
10%<br />
5%<br />
1%
% <br />
Pigmentação cutânea - lentiginose<br />
Também ocorre nas córneas e na<br />
mucosa urogenital
% <br />
Mixomas cardíacos<br />
Tumores benignos que conduzem à<br />
obstrução e a embolias responsáveis pela<br />
elevada taxa <strong>de</strong> mortalida<strong>de</strong>
% <br />
Manifestações<br />
endócrinas:<br />
PPNAD<br />
Nódulos na tirói<strong>de</strong><br />
Nódulos pigmentados na<br />
Supra-Renal (SR)
I Fase<br />
Diagnóstico do Síndrome <strong>de</strong> Cushing<br />
II Fase<br />
Outros sintomas associados ao CNC<br />
Não há aumento <strong>de</strong> ACTH (segregada pela<br />
hipófise)<br />
• Estas estimulam a formação <strong>de</strong> glicocorticói<strong>de</strong>s,<br />
como o cortisol doentes com CNC não<br />
apresentam constantemente níveis elevados <strong>de</strong><br />
cortisol
# /<br />
Histologicamente<br />
• Mixoma<br />
• Mixoma Cardíaco<br />
• Mixomas mamários<br />
• PPNAD<br />
• Acromegalia <strong>de</strong>vido à produção<br />
<strong>de</strong> a<strong>de</strong>nomas pelo GH<br />
• Tumores células <strong>de</strong> Sertoli<br />
• Schwanoma melanótico<br />
• Nervos Azuis (também múltiplos)<br />
• A<strong>de</strong>noma mamário ductal<br />
• Osteocondromixoma<br />
Outros<br />
• Pigmentação cutânea com distribuição típica<br />
• Carcinoma da tireói<strong>de</strong><br />
• Resposta paradoxal a glicocorticói<strong>de</strong>s urinários à<br />
administração <strong>de</strong> <strong>de</strong>xometasona durante o teste<br />
<strong>de</strong> Liddle
. / <br />
Quando é que um paciente tem CNC?<br />
Estando presentes duas manifestações<br />
evi<strong>de</strong>ntes<br />
Se uma das manifestações está presente<br />
e um parente em primeiro grau possui<br />
CNC ou uma mutação que inactiva a<br />
PRKAR1
%012$0<br />
$ 3 <br />
MDPF, sexo feminino, 40 anos, doméstica, natural e<br />
resi<strong>de</strong>nte em Santa Maria da Feira<br />
Internada em Maio <strong>de</strong> 1998 por recidiva <strong>de</strong> Síndrome <strong>de</strong><br />
Cushing (internamentos prévios em 1991 – HTA,<br />
obesida<strong>de</strong> central, amenorreia - e 1992 – diagnóstico <strong>de</strong><br />
Síndrome <strong>de</strong> Cushing e adrenalectomia da SR direita)<br />
Fenótipo cushingoi<strong>de</strong> e HTA<br />
Ao exame objectivo:<br />
Peso = 67 Kg, IMC = 34,18 Kg/m2<br />
Estatura = 1,40 m<br />
TA = 180/120 mmHg; Pulso = 70 /min, r.r.a.<br />
Auscultação cardíaca, palpação da tireói<strong>de</strong> e mamária:<br />
Normais
% <br />
<br />
<br />
Apresentava múltiplos lentigos dispersos, assim como síndrome<br />
lentiginoso<br />
Historial familiar: mãe falecida aos 31 anos por neoplasia do<br />
recto, teria provavelmente síndrome lentiginoso
4 /<br />
Hipercortisolúria basal<br />
ACTH basal normal mas sem variação circadiana<br />
Ausência <strong>de</strong> frenação nas provas <strong>de</strong> supressão<br />
com dose baixa e alta <strong>de</strong> <strong>de</strong>xametasona<br />
Resposta paradoxal do cortisol (cortisolúria 343,5 <br />
357,7 µg/24 horas, cortisol sérico 16,83 23,0<br />
µg/100 mL, cortisolúria 343,5 424,8 µg/24 horas)
4<br />
TC das SR (“Ligeiro aumento<br />
<strong>de</strong> volume pelo espessamento<br />
nodular dos braços da SR<br />
esquerda, compatíveis com<br />
hiperplasia”)<br />
Cintilograma das SR<br />
com Iodocolesterol 131 I<br />
(“Foco <strong>de</strong> hiperfixação do<br />
radiofármaco localizado na<br />
projecção da SR esquerda, num<br />
aspecto compatível com<br />
a<strong>de</strong>noma da SR”)
+5<br />
Adrenalectomia por via<br />
laparoscópica da SR<br />
(esquerda)<br />
<br />
Observação<br />
macroscópica:<br />
<br />
“SR <strong>de</strong> 7 g <strong>de</strong> peso, <strong>de</strong>formada<br />
pela presença <strong>de</strong> vários nódulos<br />
<strong>de</strong> pequenas dimensões<br />
pigmentados (cor castanhoescuro/preta)”
4 /<br />
Aspecto histológico da SR com PPNAD –<br />
micronódulo no seio <strong>de</strong> tecido cortical normal. As<br />
células do nódulo, <strong>de</strong> citoplasma eosinófilo<br />
apresentam pigmentação <strong>de</strong> intensida<strong>de</strong><br />
variável.<br />
<br />
Maior ampliação da zona <strong>de</strong><br />
transição entre um nódulo do<br />
córtex da SR e a zona fasciculada<br />
adjacente.<br />
<br />
A revisão da histologia <strong>de</strong> 1992 confirma que<br />
a formação nodular era parte integrante <strong>de</strong><br />
uma HNPP. No entanto, a pigmentação ao<br />
corte era menos exuberante do que em 1998.
(3/ <br />
Normalização dos valores tensionais sem<br />
terapêutica anti-hipertensiva<br />
Cortisolúria: 16,9 µg/24 horas (35 a 120 µg/24<br />
horas)<br />
Cortisol plasmático às 9 h: 0,5 e às 16 h: 0,5<br />
µg/100 mL (7 a 25 µg/100 mL).<br />
Ecocardiograma: Normal<br />
Ecografia tireoi<strong>de</strong>ia e pélvica: Normais<br />
RM Hipofisária: Normal
Confirma-se que a resposta paradoxal nas provas <strong>de</strong><br />
frenação sugere o diagnóstico <strong>de</strong> PPNAD<br />
PPNAD associado a Síndrome lentiginoso é suficiente<br />
para o diagnóstico <strong>de</strong> <strong>Complexo</strong> <strong>de</strong> <strong>Carney</strong><br />
O início precoce do hipercortisolismo po<strong>de</strong>rá explicar<br />
a baixa estatura (alteração em 29 % dos doentes com<br />
PPNAD)<br />
Perante este diagnóstico <strong>de</strong>ve fazer-se pesquisa <strong>de</strong><br />
lesões associadas quer no doente quer nos familiares