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ANGELO ALVES DE MATTOS
ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO
Hesteato-hepatite não-alcoólica
Nonalcoholic steatohepatitis
Angelo Alves de Mattos
Professor Titular da Disciplina de Gastroenterologia e do Curso de Pós-Graduação em Hepatologia da
Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre (FFFCMPA)
A esteato-hepatite não-alcoólica (EHNA) é uma das
causas de doença hepática crônica mais freqüente nos
Estados Unidos, seguindo em freqüência a hepatite C e
a doença hepática alcoólica. Na revisão feita por Clark
et al, 1 que avalia o National Health and Nutrition
Examination Survey (NHANES) III, conduzido pelo Center
for Diseases Control (CDC), a doença hepática gordurosa
não-alcoólica (DHGNA) foi a causa mais freqüente de
alteração enzimática (aminotransferases e gamaglutamiltranspeptidase)
em adultos americanos – ao redor
de 23% da população. Quando considerados critérios
mais rígidos de alteração (alterações acima de 1,5 vezes
o normal), a prevalência caiu para 11%. Ressalvo
que não houve confirmação histológica de DHGNA nesses
casos.
Historicamente, no final da década de 1970, Schaffner
e Adler, 2 ao avaliarem 29 pacientes obesos, 22 (75%)
do sexo feminino e 18 (62%) com diagnóstico de Diabetes
mellitus, com alterações de provas de função hepática
e/ou hepatomegalia e sem história de alcoolismo,
encontraram esteatose em sete pacientes; esteatose
acompanhada de infiltrado inflamatório em oito casos,
o que denominaram “hepatite gordurosa”; esteatose,
infiltrado inflamatório e fibrose em sete pacientes, e,
em outros sete, constataram a presença de cirrose. Ao
relatarem os achados histológicos, chamaram atenção
para a semelhança com as alterações observadas na
doença hepática alcoólica. Os autores concluíram que a
obesidade pode ocasionar dano hepático e, em alguns
casos, levar à cirrose. No ano seguinte, o termo esteatohepatite
não-alcóolica foi cunhado pela primeira vez por
Ludwig et al. 3
Estudos subseqüentes 4 substanciaram os achados de
Schaffner e Adler, 2 e, atualmente, a EHNA está sendo
considerada como um dos principais diagnósticos em
pacientes com alterações persistentes das aminotransferases
e com marcadores virais e auto-imunes
negativos, na ausência de alcoolismo. 5 Por outro lado,
outro motivo que desperta o interesse da comunidade
científica é o reconhecimento do seu potencial evolutivo,
4,6,7 pois pode, inclusive, evoluir para cirrose.
Sua prevalência na população geral é desconhecida,
principalmente pelo alto número estimado de pacientes
assintomáticos. A maioria dos estudos realizados
sobre a EHNA 2,3,6 é retrospectiva e avalia pacientes referendados
por apresentarem alterações de provas de função
hepática ou pacientes que haviam recebido diagnóstico
prévio de hepatite alcoólica através dos achados
histológicos, sendo, posteriormente, excluído o uso
de álcool e realizado o diagnóstico de EHNA.
Em nosso meio, ao serem avaliados prospectivamente
912 indivíduos obesos, sem Diabete mellitus associada,
em um ambulatório de nutrição, foi possível determinar,
pela primeira vez, em estudo populacional, e não de
uma série de casos, uma prevalência de esteato-hepatite
não-alcoólica da ordem de 3,18%. 8 Essa prevalência,
no entanto, é subestimada, uma vez que só foram avaliados
os pacientes com alterações de aminotransferases.
Em inquérito epidemiológico realizado pela Sociedade
Brasileira de Hepatologia, avaliando 2.232 casos, em
12 estados da Federação, observou-se que a média de
idade dos pacientes com DHGNA foi de 47 anos, sendo
51% dos pacientes do gênero masculino. Os principais
fatores de risco identificados foram o sobrepeso, a obesidade
e a presença de dislipidemia. Dos 571 pacientes
em que foi realizada biópsia de fígado observou-se
esteatose em 30%, EHNA em 23%, EHNA e fibrose em
39% e cirrose em 9%. 9
É referido que a DHGNA ocorre em 20% da população,
sendo que sua prevalência ultrapassa 50% quando
são avaliados pacientes obesos ou diabéticos, considerando-se
a doença hepática mais freqüente nos Estados
Unidos. 10,11,12 Embora também difícil de ser determinada,
é estimada uma prevalência de EHNA ao redor de
2% a 3% na população. 12
É importante que se diga que a DHGNA está associada
com a chamada síndrome metabólica. Os critérios
dessa síndrome, definidos pelo National Institute of
Health (NIH), são os que se seguem: glicose de jejum
maior ou igual a 110 mg/dL; obesidade central (circun-
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ferência da cintura maior do que 102 cm em homem e
88 cm em mulheres); pressão arterial igual ou superior
a 130/85 mmHg ou tratada farmacologicamente; níveis
de triglicerídios superiores a 150 mg/dL ou em uso de
fibratos, e colesterol HDL menor que 40 mg/dL (homem)
e 50 mg/dL (mulher). Sabidamente, os portadores dessa
síndrome apresentam uma maior morbi-mortalidade
associada a doenças cardiovasculares. Quando avaliados
304 portadores de DHGNA, observou-se a presença
cumulativa de tal síndrome (três ou mais critérios) em
36% dos casos, estando a mesma relacionada com o
índice de massa corpórea (IMC) (18% nos com peso
normal versus 67% nos obesos). A resistência à insulina
esteve associada à síndrome metabólica. Nos pacientes
que fizeram biópsia hepática, 73,6% tinham EHNA,
e, destes, 88% tinham síndrome metabólica (versus 53%
nos que só tinham esteatose). Uma análise de regressão
logística confirmou que a síndrome metabólica acarreta
um alto risco de EHNA, bem como de fibrose, em
pacientes com DHGNA. 13
A associação dos fatores tradicionais de risco, como
obesidade, diabete do tipo 2 e hiperlipidemia, com a
DHGNA parece estar relacionada à adiposidade central
e à resistência à insulina. 12
A patogênese da EHNA ainda não está bem esclarecida.
Em resumo, poderíamos dizer que, na patogenia
da EHNA, inicialmente, em decorrência da resistência à
insulina, teríamos um aumento do depósito de lipídios
no fígado. Posteriormente, o estresse oxidativo, decorrente
do desequilíbrio entre pró-oxidantes e antioxidantes,
favoreceria um aumento da peroxidação
lipídica, ativação das células estelares e um padrão anormal
de produção de citocinas, levando à injúria celular e
à fibrose. 11,14 Do ponto de vista clínico, em regra, o paciente
é referendado ao hepatologista ou por apresentar
alterações de aminotransferases, ou por alteração
sugestiva de DHGNA ao ultra-som.
A despeito da freqüência observada na elevação da
alaninoaminotransferase (ALT) e da aspartatoaminotransferase
(AST), 4 tal aumento geralmente não excede
três a quatro vezes o limite superior da normalidade,
em regra com predomínio da ALT. Além das aminotransferases,
a alteração laboratorial mais freqüentemente
encontrada na EHNA é a elevação da gamaglutamiltransferase
(GGT). 3
Nos pacientes em que há suspeita de DHGNA é fundamental
afastar a utilização de drogas hepatotóxicas.
Dentre elas, poderíamos considerar o álcool como a que
mais freqüentemente pode levar à lesão hepática. É dito
que uma ingesta diária de 20 g em mulheres e 30 g em
homens pode ser suficiente para produzir hepatotoxicidade
(em média, pode-se dizer que 350 mL de
cerveja, 120 mL de vinho e 45 mL de destilado contêm
10 g de álcool). 10,15,16 Atenção deve ser dada ao fato de
que a determinação da GGT não parece ser útil para
discriminar os pacientes em relação ao consumo de álcool.
Por outro lado, é importante salientar que o índice
AST/ALT é um método auxiliar para detecção daqueles
pacientes com consumo abusivo de álcool, podendo ajudar
no diagnóstico diferencial entre a EHNA e a hepatite
alcoólica. Nesse sentido, ao estudarmos o índice AST/
ALT em pacientes com EHNA e naqueles com doença
hepática alcoólica, observaremos que, nos estágios iniciais
da doença, quando o índice for inferior a 1, é grande
a possibilidade de EHNA e, quando for superior a 2,
exclui-se esta doença. 17
A presença de dislipidemia (hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, ou ambas) é um achado freqüente
nos pacientes com EHNA, sendo referida em 20% a 80%
dos casos. 3,6
A outra forma de apresentação da doença, uma ultrasonografia
com aumento da ecogenicidade do parênquima
e com atenuação do feixe sonoro posterior, na
ausência de marcadores virais ou de outra causa passível
de causar doença hepática, permite ao clínico diagnosticar
DHGNA, principalmente quando encontramos
os elementos da síndrome metabólica. A ecografia apresenta
uma sensibilidade de 89% e uma especificidade
de 93% para a detecção de esteatose. 4 É importante
lembrar que ela só documenta estas alterações quando
a quantidade de gordura hepática, ao exame anatomopatológico,
for superior a 33% e que não consegue
diferenciar a esteatose da EHNA. Ressalve-se que esta
diferenciação também não é possível pela tomografia
computadorizada ou pela ressonância magnética. 18 Desta
forma, a única maneira de termos um diagnóstico de
certeza do tipo de acometimento hepático, na DGHNA,
é através da biópsia hepática.
Os critérios histológicos adotados para o diagnóstico
de EHNA, porém, variam segundo os diversos autores. 3,6,7
Em recente encontro de consenso sobre EHNA do NIH, 19
um grupo de patologistas estabeleceu, como critério
histológicos para o diagnóstico, a presença de esteatose
com injúria hepatocelular, envolvendo a zona 3 e, pelo
menos, um dos seguintes achados: corpúsculos de
Mallory ou fibrose sinusoidal. A injúria hepatocelular foi
definida como degeneração balonizante dos hepatócitos.
No entanto, a controvérsia sobre o diagnóstico histopatológico
pode ser observada no documento do mesmo
encontro, na definição de EHNA. Para caracterizála,
foram utilizados apenas como critérios básicos: presença
de esteatose macrovesicular, injúria hepatocelular
e infiltrado inflamatório lobular, podendo os demais achados
(fibrose perissinusoidal ou corpúsculos de Mallory)
estarem ou não presentes. Estes dados vão ao encontro
daqueles apresentados recentemente na reunião da
JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.5, n.4, p.160-165, out./dez. 2005 161

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American Association for the Study of Liver Disease
(AASLD), em que também foi proposto um sistema de
graduação da atividade e do estágio dos pacientes com
EHNA. 15
Há, no entanto, uma grande polêmica no sentido de
esclarecer qual população de pacientes se beneficiaria
com a realização de biópsia hepática. 11 O custo e o risco
da biópsia, bem como a ausência de uma terapia específica,
devem ser pesados em relação aos benefícios das
informações prognósticas obtidas e ao auxílio que ela
traria para futuras decisões terapêuticas. 20 É aceito que
a esteatose seria um processo não progressivo, à diferença
da EHNA, em que poderíamos nos deparar com
um processo evolutivo. É dito que mais de 40% dos
pacientes com EHNA poderiam apresentar progressão
de sua doença em um período de dez anos. 11 É possível
que a biópsia trouxesse maiores informações, principalmente
do ponto de vista prognóstico, nos pacientes com
fatores de risco para fibrose, ou seja, pacientes com
mais de 45 anos, obesos (IMC igual ou maior do que
30), AST/ALT maior do que 1 e diabéticos do tipo 2. 10
Ressalte-se ser a EHNA um diagnóstico de exclusão,
devendo as demais causas de doença hepática ser afastada.
A história natural da EHNA é pouco conhecida, existindo,
até o momento, poucos estudos na literatura com
seguimento histológico após o diagnóstico de esteatohepatite
não-alcoólica. Matteoni et al 21 realizaram estudo
retrospectivo, avaliando a evolução clínica, principalmente
em relação à progressão para cirrose e à mortalidade
associada à doença hepática de 132 pacientes
com DHGNA. Os autores observaram que a evolução
clínica destes pacientes não é uniforme e que a progressão
da doença está associada aos parâmetros
histológicos, sendo que os pacientes que apresentavam
necrose, corpúsculos de Mallory e fibrose possuíam pior
prognóstico, quando comparados com aqueles que apresentavam
somente esteatose.
Avaliando diversos estudos, que incluíram 673
biópsias hepáticas, algum grau de fibrose foi observado
em 66% dos casos, enquanto fibrose severa (fibrose
septal ou cirrose) foi diagnosticada em 25% e cirrose
em 14%. 4
Em relação à evolução para cirrose, é de interesse
salientar o trabalho de Caldwell et al, 22 que revisou 102
casos de pacientes com diagnóstico de cirrose criptogênica.
Os autores observaram que havia franco predomínio
de mulheres obesas, com Diabetes mellitus e idade
mais avançada, concluindo que muitos casos de cirrose
dita “criptogênica” podem ser, na realidade, secundários
à EHNA. Somam-se a estas evidências os achados
do grupo da Johns Hopkins que, de forma retrospectiva,
em um estudo de caso-controle, demonstrou
que a prevalência de obesidade e de diabete está aumentada
em pacientes com cirrose criptogênica. 23
Angulo et al, 24 ao realizarem análise multivariada na
avaliação dos fatores preditivos para a fibrose em pacientes
com EHNA, consideraram como de significância
uma idade superior a 45 anos, obesidade e a presença
de Diabetes mellitus.
O prognóstico dos pacientes com EHNA que evoluem
para cirrose é semelhante ou pior do que daqueles
pacientes com cirrose pelo vírus da hepatite C. 16
Ressalve-se existirem estudos que indicam que a
obesidade e a esteatose podem ser fatores de progressão
da doença em pacientes com hepatite crônica pelo
vírus C. Por outro lado, deve ser ressaltado que a obesidade
(IMC > 30 kg/m 2 ) é um fator preditivo negativo
independente na resposta ao tratamento da hepatite
pelo vírus C. 25,26
Os tumores em geral e aqueles primários de fígado
foram associados à obesidade em estudos populacionais.
De forma similar, dados epidemiológicos mostram um
aumento do risco de carcinoma hepatocelular em pacientes
com diabete. 27,28 Bugianesi et al, 29 em um estudo
de caso-controle, avaliando 23 pacientes com cirrose
criptogênica e carcinoma hepatocelular, observaram uma
maior prevalência de obesidade, de diabete, de dislipidemia,
de resistência à insulina e de níveis baixos de
aminotransferases. Quando realizada uma análise multivariada
foram identificados como fatores de risco para
a neoplasia a presença de diabete tipo 2, de dislipidemia
e de um menor nível de aminotransferases. Avaliandose
este estudo, conclui-se que fatores implicados na
EHNA são mais freqüentes nos pacientes com neoplasia
e cirrose idiopática, podendo a neoplasia ser uma complicação
tardia da cirrose relacionada à EHNA.
Os principais estádios no desenvolvimento do câncer
(iniciação, promoção e progressão) têm correlação
com os mecanismos patogênicos da EHNA. A
peroxidação lipídica e o “estresse” oxidativo decorrente
da formação de radicais livres constituem mecanismo
plausível de iniciação. A proliferação de células
ovais, a célula envolvida na origem de vários tipos de
tumores de fígado, representa um mecanismo compensatório
em substituição aos hepatócitos maduros
lesados. A peroxidação lipídica pode, também, ser uma
fonte de substâncias mutagênicas decorrente das espécies
ativas de oxigênio que estimulam o desenvolvimento
de mutações promotoras de neoplasias. Ressalte-se
a mutação do gene supressor p53. Superimposto
ao processo de iniciação está o processo de promoção
de células cancerosas mutantes. Embora
marcadores de apoptose estejam aumentados na EHNA,
este processo é contrabalançado por fatores antiapoptóticos,
permitindo assim a proliferação clonal.
162 JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.5, n.4, p.160-165, out./dez. 2005

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Finalmente, a progressão é facilitada pelos numerosos
distúrbios nos fatores de crescimento e nas citocinas
observados na EHNA. O acúmulo de ácidos graxos pode
também alterar este processo. 27
Desta forma, podemos conceber, no espectro da
DHGNA, desde um quadro de esteatose até um de carcinoma
hepatocelular.
No que se refere ao tratamento, nenhuma terapia
específica mostrou resultados conclusivos. Embora alguns
autores sugiram que a redução gradual de peso
em pacientes obesos pode ter um efeito benéfico, 7 mais
estudos são necessários para mostrar se essa conduta
ocasiona regressão das lesões hepáticas. É importante
ser enfatizado que a perda rápida de peso piora o processo
necroinflamatório e predispõe a uma maior fibrose.
Em geral, sugere-se uma perda gradual, de 10% do
peso basal, em um período de seis meses. 30
Os agentes anorexígenos, como a sibutramina e o
orlistat, foram liberados pelo FDA para o tratamento
da obesidade. O NIH recomenda que, se não houver
perda ponderal equivalente a 10% do peso basal após
seis meses de dieta e exercícios, poder-se-ia considerar
a terapia farmacológica. Esta, no entanto, deve ser
restrita a pacientes com IMC superior a 30 kg/m 2 , ou
27 kg/m 2 se o paciente apresentar co-morbidades. Ressalte-se
que a sibutramina deve ser evitada em pacientes
com hipertensão arterial ou doença coronariana. 31 O
orlistat, em estudo randomizado e controlado com
placebo, mostrou-se capaz de proporcionar uma significativa
reversão da esteatose quando avaliada a ecografia
e uma melhora do estadiamento histológico, sugerindo
ser uma terapia adequada na DHGNA. 32
Dixon et al 33 avaliaram o papel da perda de peso na
DHGNA em pacientes com IMC superior a 35 kg/m 2 ,
submetidos a banda gástrica por via laparoscópica. Naqueles
pacientes que realizaram uma nova biópsia, em
média 25,6 meses após o procedimento, havia melhora
das “provas de função hepática” e da síndrome metabólica.
Mais relevante, no entanto, foi a diminuição da
esteatose, da atividade inflamatória e do grau de fibrose
centro-lobular.
Entende-se também de importância o papel dos exercícios,
uma vez que aumentam a sensibilidade muscular
à insulina. 1,10,11,15,20 Obviamente, a descontinuação de
certas drogas que favorecem a EHNA (corticosteróides,
amiodarona, tamoxifeno, estrógenos sintéticos etc.) deve
ser estimulada. 11
O tratamento medicamentoso da DHGNA é extremamente
controverso, sem que nenhum fármaco tenha se
mostrado realmente eficaz. Diversas drogas têm sido
estudadas no sentido de diminuir o dano hepático:
• Agentes citoprotetores: Um estudo que mostrou
melhora das provas de função hepática e redução da
esteatose com o uso do ácido ursodesoxicólico não apontou
redução do grau de inflamação hepática e da
fibrose. 34 Mais recentemente, Lindor et al, 35 avaliando
166 pacientes tratados por dois anos, não demonstraram
efeito benéfico deste fármaco, quando comparado
ao placebo.
• Agentes antioxidantes: Diversas drogas antioxidantes
podem ser elencadas, tais como a vitamina
E, a S-adenosil-metionina, a betaína e a N-acetilcisteína.
Não existem, até o presente, estudos que mostrem um
inequívoco papel terapêutico para as mesmas. 1,11,15 Ressalto
o trabalho de Harrison et al, 36 que, de forma
prospectiva, controlada com placebo e randomizada,
avaliaram o papel das vitaminas C e E, demonstrando
diminuição significativa da fibrose do grupo tratado. No
entanto, poder-se-ia tecer algumas críticas em relação
ao desenho metodológico utilizado. Em estudo realizado
por nós, 37 onde desenvolvemos um modelo experimental
de EHNA em ratos Wistar, com dieta deficiente
em colina e metionina, observamos um efeito histológico
protetor da vitamina E. Ressalto haver metanálise 38 sugerindo
que seu uso em alta dose poderia empobrecer
o prognóstico dos pacientes que a utilizam. No futuro, a
utilização de agentes antioxidantes pode ser uma alternativa
para o tratamento da EHNA, já que essas drogas
poderiam agir nos mecanismos fisiopatogênicos da doença.
• Agentes antidiabetogênicos ou insulino-sensibilizantes:
O papel das tiazolidinedionas de segunda
geração parece promissor, ao contrário das de primeira
geração, que podem traduzir efeitos colaterais
de monta. 1,15
Estudos com a rosiglitazona 39 e com a pioglitazona 40
mostraram melhoria das “provas de função hepática”,
bem como da atividade inflamatória e do score de fibrose.
É importante lembrar que, em ambos os estudos, os
pacientes aumentaram o IMC. Necessita-se ainda de
estudos controlados para um melhor posicionamento
frente à utilização destas drogas.
Ressalte-se haver estudo sugerindo que a metformina
diminui os níveis de aminotransferases e a hepatomegalia
evidenciada por tomografia, bem como melhora a sensibilidade
à insulina. 41
• Agentes antilipêmicos: Poder-se-ia considerar o
papel dos fibratos e das estatinas no tratamento desta
doença, embora ainda não se tenham estudos que justifiquem
seu uso de forma rotineira. 1,10,15,30 O risco de
hepatotoxicidade decorrente do uso das estatinas é muito
baixo e dependente de reação idiossincrásica, não havendo
evidências de que a EHNA predisponha à mes-
JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.5, n.4, p.160-165, out./dez. 2005 163

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ma. Assim, pode ser considerado seu uso nos pacientes
com dislipidemia, tendo em vista o risco das doenças
cardiovasculares e o impacto que elas trazem na
sobrevida destes pacientes.
• Outros fármacos: Estudos têm demonstrado o
papel da angiotensina-2 na patogenia da fibrose hepática,
bem como o papel deste peptídio no aumento da
resistência à insulina e na deposição tecidual de ferro. A
administração de antagonistas dos receptores da
angiotensina-2 do tipo 1 (losartan) poderia ter efeito
terapêutico benéfico na EHNA. 42
Ainda há de se considerar relatos de casos de pacientes
com EHNA que evoluíram para doença hepática
terminal e que realizaram transplante hepático. Em um
estudo, 43 os autores relatam oito casos de EHNA que
foram a transplante hepático. Embora tenha ocorrido
recorrência da esteato-hepatite em três, houve formação
mínima de fibrose, o que parece sugerir que os pacientes
com cirrose descompensada devido à EHNA são
bons candidatos a transplante. Eventualmente, a presença
de co-morbidades, como a obesidade e o diabete
(favorecendo doenças renais e cardiovasculares), pode
ser um limitante na indicação desta forma de terapia. 1,15
De tudo o que foi dito, poderíamos considerar que,
quando nos deparássemos com um paciente que apresentasse
alteração à ultra-sonografia compatível com
DHGNA, solicitaríamos enzimas hepáticas. Caso elas
fossem normais, as repetiríamos em três meses e, se
fossem alteradas, avaliaríamos os fatores de risco que o
paciente apresentasse (obesidade etc.) e os trataríamos.
Caso as enzimas permanecessem elevadas, nos
doentes com fatores de risco para fibrose proporíamos
a realização de uma biópsia hepática após debater com
o paciente a relação risco-benefício da mesma. Na dependência
dos achados, poderíamos sugerir uma terapia
medicamentosa para aqueles com uma doença potencialmente
progressiva, a despeito da incerteza atual
sobre o tratamento farmacológico.
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Endereço para correspondência
Dr. Angelo Alves de Mattos
Rua Professor Anna Dias, 55 / 1.103 - Centro
90020-090 – Porto Alegre - RS
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