A vacina da gripe - Ordem dos Farmacêuticos

Director: J. A. Aranda da Silva
Boletim do CIM
Julho/Agosto
centro de informação do medicamento
ORDEM DOS FARMACÊUTICOS
2006
A vacina da gripe
Os vírus Influenza pertencem à família Orthomyxoviridae,
vírus com envelope, de ARN em cadeia simples segmentada,
1 contendo à sua superfície duas glicoproteínas, a
hemaglutinina (HA) e a neuraminidase (NA). A família é
composta por quatro géneros diferentes: A, B, C e Thogoto,
2 sendo os tipos A e B particularmente importantes
por estarem associados à ocorrência de pandemias e
epidemias humanas. Os vírus do tipo A são ainda classificados
em subtipos, com base nas características antigénicas
da HA e da NA. A hemaglutinina é responsável
por mediar a ligação da partícula viral aos receptores da
célula hospedeira e por promover a libertação do ARN
viral através da fusão membranar. 3 A neuraminidase é
de vital importância no ciclo de replicação dos vírus Influenza.
Facilita a libertação da progenia de viriões das
células infectadas, previne a sua agregação e permite a
penetração dos vírus através do muco protector das vias
respiratórias. 4 Actualmente são conhecidos 16 subtipos
de HA e 9 subtipos de NA. 3
Os vírus Influenza, sobretudo os vírus do tipo A, são caracterizados
por uma elevada taxa de alteração das suas
características antigénicas. Pode acontecer que estas
mutações originem proteínas suficientemente diferentes
para que não sejam reconhecidas pelos anticorpos do
hospedeiro, evitando a neutralização dos vírus e resultando
numa nova variante capaz de causar doença. 5,6 Este
é o tipo de alteração mais frequente, responsável pelas
vulgares gripes e pela necessidade de revisão anual da
composição das vacinas. A segunda alteração é menos
frequente e conduz a alterações antigénicas significativas. 6
Surge quando dois vírus diferentes, na maioria dos casos
provenientes de espécies hospedeiras diferentes, infectam
conjuntamente um único hospedeiro, que funciona
como “vaso de mistura”. 5 Forma‐se então um novo vírus,
resultado da recombinação entre segmentos de ambos os
genomas. Este novo vírus possui uma patogenicidade imprevisível,
podendo ter a capacidade de causar epidemias
ou mesmo pandemias devido à ausência de imunidade da
população. As pandemias e epidemias ocorridas no último
século resultaram deste tipo de acontecimento. A primeira
pandemia e mais conhecida ocorreu em 1918‐1919 e ficou
conhecida como “gripe espanhola”. Foi causada por um
vírus H1N1 e causou a morte a pelo menos 40 milhões de
pessoas. Outras pandemias de menor severidade ocorreram
em 1957 (“gripe asiática”, causada por vírus H2N2),
em 1968 (“gripe de Hong Kong”, causada por vírus H3N2)
e em 1977 (“gripe russa”, causada por vírus H1N1). 3,7
Desde 1947 a Organização Mundial de Saúde (OMS)
monitoriza a actividade dos vírus Influenza através da
avaliação de dados epidemiológicos colhidos em 110
centros Influenza espalhados por 82 países e 4 centros
de colaboração da OMS, localizados em Atlanta (EUA),
Londres (Reino Unido), Melbourne (Austrália) e Tóquio
(Japão). 8 A monitorização tem por base análises antigénicas
e genéticas das estirpes virais circulantes e serve
de fundamento à escolha das estirpes de vírus Influenza
a integrarem a vacina para uma determinada época.
A vAcinA interpAnDémicA
A vacinação é uma das formas mais eficazes de controlo da
gripe, mas a sua eficácia é reduzida no caso de as estirpes
virais que a compõem serem diferentes das circulantes.
Assim, e tendo por base as estirpes virais que circularam
durante a época anterior (no caso do Hemisfério Norte,
período que vai de Outubro a Janeiro/Fevereiro), a OMS
emite em Fevereiro de cada ano as recomendações para a
composição das vacinas contra a gripe da época seguinte.
Após a emissão das recomendações pela OMS segue‐se
um período em que são desenvolvidas e testadas diversas
estirpes de vírus de elevada capacidade de crescimento,
potencialmente utilizáveis na produção de vacinas. Com
base na informação da OMS e dos 4 centros de colaboração
da OMS, relativamente à capacidade de crescimento
das estirpes virais, às suas características antigénicas e
ainda a dados de estudos serológicos, a Agência Europeia
de Medicamentos (EMEA) emite as recomendações
sazonais para a composição das vacinas, após o que são
fornecidas as estirpes de referência aos produtores para
a produção das mesmas. Assim, a composição aprovada
para a época 2006/2007 é a seguinte:
A/New Caledonia/20/99 (H1N1);
A/Wisconsin/67/2005 (H3N2);
B/Malaysia/2506/2004.
As vacinas contra a gripe habitualmente utilizadas são
vacinas inactivadas, podendo ser de virião total, virião
fragmentado, ou de antigénios de superfície. Independentemente
do tipo, a sua composição deverá obedecer
às recomendações da OMS e da EMEA, e terá de ser anualmente
avaliada e autorizada pela autoridade nacional,
o INFARMED.
Apesar de nem sempre associada a um diagnóstico correcto,
as infecções por vírus Influenza são responsáveis por
uma taxa de mortalidade anual nos países desenvolvidos
superior à originada por todas as outras doenças respiratórias
em conjunto. 9 Encontra‐se descrita uma eficácia da
vacina contra a gripe entre 70‐90%, em indivíduos adultos,
para vacinas contendo estirpes idênticas às circulantes. 8

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No Hemisfério Norte as vacinas são normalmente administradas
entre Outubro e Novembro de cada ano, tendo
os seguintes grupos populacionais como alvo: 10
crianças dos 6 aos 23 meses e pessoas com idade superior
a 65 anos;
pessoas com doenças crónicas dos sistemas pulmonar
e cardiovascular;
pessoas que possam vir a estar grávidas durante a
época habitual de gripes;
residentes de instituições prestadoras de cuidados de
saúde, independentemente da sua idade;
pessoas ou crianças que necessitaram durante o decorrer
do ano anterior de cuidados médicos ou hospitalização
devido a desordens metabólicas crónicas, disfunção
renal, hemoglobinopatias ou imunossupressão;
crianças e adolescentes (6 meses‐18 anos) que receberam
terapia prolongada com ácido acetilsalicílico, e
assim em risco de desenvolverem o síndroma de Reye
após infecção pelo vírus Influenza.
A vAcinA pAnDémicA
Enquanto a composição das vacinas interpandémicas tem
por base uma previsão das estirpes que irão circular na
época seguinte, no caso da vacina pandémica essa previsão
é impossível pelo facto de se desconhecer qual irá
ser a estirpe (ou estirpes) pandémica. Existem actualmente
algumas estirpes potencialmente pandémicas, cujo
reservatório habitual são as aves aquáticas mas que, ao
transporem a barreira das espécies, se tornam altamente
patogénicas para o Homem. Exemplos são as estirpes
H5N1 ou H7N7, que até à data causaram 62 mortes. 2
Os desenvolvimentos na produção de vacinas pandémicas
conduziram no final de 2005/início de 2006 à submissão,
para apreciação pela EMEA, de dois dossiês de vacinas
pandémicas. 11,12 Ambos seguiram o procedimento recentemente
instituído ao nível da Agência Europeia, de avaliação
e aprovação de um “core dossier” pandémico em
período interpandémico. A esta etapa seguir‐se‐á, em caso
de pandemia, uma aprovação rápida da vacina pandémica
baseada na submissão de uma variação pandémica (alteração
das estirpes). Este processo é baseado na produção
de uma vacina “mock‐up”, vacina que tem o mesmo sistema
de produção da vacina pandémica, o mesmo conteúdo
em antigénios, o mesmo adjuvante e igual forma
de administração. Os antigénios desta vacina deverão ser
diferentes dos correntemente em circulação de modo a
simular uma situação em que a população não se encontra
imune. 13 O objectivo deste procedimento é o de agilizar o
processo de autorização das vacinas em caso de pandemia.
Existem actualmente em desenvolvimento 31 vacinas pandémicas
de diferentes tipos (inactivadas com antigénios de
superfície, de virião total, de virião fragmentado, e vivas
atenuadas), com produção em sistema celular ou recorrendo
à forma mais tradicional (em ovos embrionados), contendo
ou não adjuvante, 14 à espera da próxima pandemia.
OS AntivirAiS
A alternativa à prevenção é a terapêutica, e no caso das
infecções por Influenza, a utilização de agentes antivirais.
Existem duas classes de agentes antivirais: os inibidores
M2 e os inibidores da neuraminidase. Os inibidores M2, de
que são exemplos a amantadina e rimantadina, actuam
por inibição da replicação dos vírus, através do bloqueio
da actividade do canal iónico M2. 15 Têm a desvantagem
de se limitarem ao tratamento das infecções por vírus tipo
A e causarem alguns efeitos secundários, nomeadamente
neurológicos. Os inibidores na neuraminidase, como o
zanamivir e o oseltamivir, encontram‐se indicados para
o tratamento de infecções por vírus quer do tipo A, quer
B. Ao inibirem a acção da neuraminidase, previnem a libertação
dos vírus das superfícies celulares e impedem a
sua movimentação através das mucosas. 16 Os fármacos
antivirais não devem substituir as vacinas como medida
preventiva primária contra o vírus Influenza, mas são
recomendados em algumas situações de saúde pública
como adjuvantes à vacinação. Em caso de pandemia, estes
fármacos ganham particular importância; num cenário
em que não haja disponibilidade de vacinas para toda a
população, ou em caso de ineficácia das mesmas, serão
certamente um recurso viável.
Como foi anteriormente referido, as vacinas são a forma
mais eficaz de prevenir a infecção por vírus Influenza. As
vacinas sazonais contra a gripe são vendidas em farmácias,
mediante apresentação de receita médica. O papel do
farmacêutico passará não só por aconselhar a vacinação a
determinados grupos de risco, como forma eficaz de evitar
a disseminação das infecções causadas por estes agentes,
mas também eventualmente por avaliar a necessidade/
adequabilidade dessa vacinação, nomeadamente tendo
em consideração a época do ano mais adequada.
Alexandra Safara inverno 1 , Helder mota‐Filipe 2
1
Bióloga, Lab. Biologia e Biotecnologia (INFARMED)
2
Farmacêutico, Prof. Farmacologia (FFUL)
e Vice‐Presidente CA (INFARMED)
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A gripe constitui um grande problema de saúde pública. 1
É uma doença altamente infecciosa que pode causar morbilidade
e mortalidade significativas, 2 bem como grandes
perdas económicas, 1,3 resultantes tanto do uso de recursos
de saúde, como de perdas de produtividade. 3
O vírus influenza (VI) pertence à família Orthomyxoviridae
dos vírus ARN. 1,4 Os 3 tipos mais importantes são A,
B e C; 5,6 os VI de tipo A são geralmente responsáveis por
infecções mais graves do que os VI de tipo B; o de tipo C
provoca apenas uma sintomatologia benigna. O VI de tipo
A é o único que possui subtipos, caracterizados consoante
as propriedades antigénicas das duas glicoproteínas de
superfície, 5 a hemaglutinina e a neuraminidase. 1,4,5
O VI transmite‐se por meio de inalação de gotículas de
secreções respiratórias infectadas, 2,5,7,8 por contacto directo,
ou indirecto através de autoinoculação no tracto
respiratório superior ou mucosa conjuntival. 7,8 Após um
período de incubação de 1 a 2 dias, os sintomas iniciam‐
‐se abruptamente 4 pela aparição de febre, tosse, dores
musculares, cefaleias 2,4,5 arrepios, 4,5 dor de garganta, rinite,
astenia, 2,5 anorexia e mal‐estar. 4
Na maioria dos casos a doença é autolimitada; 4 contudo,
a gripe pode acarretar uma elevada incidência de morbilidade
e mortalidade em populações como crianças muito
novas, 4,5,7 indivíduos com mais de 65 anos, 1,5,7 grávidas, 4
indivíduos com patologias crónicas do sistema respiratório,
cardiovascular, endócrino ou imunitário, 1,4,5,7 com
doença crónica renal 1,5,7 ou hepática, 1 doença neoplásica,
1,5 doentes transplantados ou com doença crónica do
tecido conjuntivo. 1 As complicações são principalmente
de natureza respiratória 5,7 – pneumonia viral primária 4
ou bacteriana secundária 1,4 e os doentes crónicos podem
sofrer um agravamento da sua patologia. 5,7
Existem 2 classes de fármacos que interferem com o VI:
os inibidores da proteína M2 (IM2) – amantadina e rimantadina,
e os inibidores da neuraminidase (INA) – zanamivir
e oseltamivir. 1,4,7,9,10
inibiDOreS DA prOteínA m2
Inibem a função da proteína M2, que permite a entrada
de iões H+ dentro do vírus, 1,2 necessários para a libertação
do seu genoma a partir da célula infectada. 4,5 O canal
iónico do VI de tipo B é estruturalmente diferente e por
isso não é bloqueado pelos IM2. 1,2,4,11,12
Apresentam uma eficácia semelhante contra o VI de tipo A,
tanto em tratamento como em profilaxia, mas a rimantadina
possui um melhor perfil de efeitos adversos. 2,10 Uma
vez que a rimantadina não se encontra disponível no nosso
país, não será abordada com mais pormenor.
Amantadina – Os ensaios clínicos têm demonstrado uma
redução dos sintomas gripais em cerca de 1 dia. 1,5,10 Em
profilaxia, mostrou ser eficaz 13 na população geral, em
residentes em lares e também em crianças. 2,5 Apresenta
menor eficácia em profilaxia pós‐exposição, devido a
que o uso em tratamento conduz à selecção de estirpes
resistentes. 12 Não existem evidências de que previna as
complicações associadas à gripe. 5,10
Os efeitos adversos da amantadina são dependentes da
dose. Ocorrem frequentemente perturbações digestivas
– anorexia, náuseas, vómitos ou obstipação, 5 e do SNC
– nervosismo, dificuldades de concentração, 2,5 insónias 1,2 e,
Antivíricos na gripe
em casos mais graves, pesadelos, 1 delírio, convulsões 2,5 e
alucinações, 1,2,5 especialmente em doentes idosos ou com
insuficiência renal, 1,2,5 nos quais a dose deve ser reduzida. 1,5
Os factores limitantes ao uso da amantadina são o seu espectro
limitado, 1,2,9 rápido desenvolvimento de estirpes resistentes
1‐3,5,6,9,10,12,14 em cerca de 30% dos doentes, 1,5,6,10‐12,14
com transmissibilidade e virulência semelhantes às das
estirpes sensíveis, 2,6,9,10,14 e os seus efeitos adversos e
estreita margem terapêutica. 1,2,9
inibiDOreS DA neurAminiDASe
Ligam‐se ao sítio activo da neuraminidase viral, dificultando
a libertação e dispersão dos vírus recém‐formados, o que
diminui a disseminação da infecção no tracto respiratório.
1,4,5,9,11 São activos contra os VI de tipo A e B. 1,5‐7,9
Os ensaios demonstraram uma redução na duração dos
sintomas da gripe entre 1 a 2 dias 1,9 quando iniciados até
36‐48 h após o seu aparecimento, 3,9 reduzindo também
a sua gravidade. 1,3 O início precoce do tratamento parece
ser o determinante mais importante para a eficácia dos
INAs. 1,3,9 Parecem também eficazes em profilaxia; 7,9,12,15
estudos em adultos saudáveis demonstraram uma eficácia
de 70‐90% 7,9,15 em prevenção sazonal ou pós‐exposição. 7,9
Os INAs são também eficazes na prevenção de complicações;
contudo, não previnem infecções assintomáticas e
diminuem mas não interrompem a excreção nasal de VI. 13
Os INAs são muito menos susceptíveis de promover o
desenvolvimento de resistências. 9,14 A emergência de resistência
durante o tratamento com zanamivir tem sido
rara. 9,10,14 A frequência de isolamento de vírus resistentes
ao oseltamivir é superior, 5,9 parecendo particularmente elevada
em crianças, 6,9,10,16 o que pode constituir um problema
sério, 9,10 uma vez que estas são uma importante fonte de
transmissão da gripe na comunidade. 9 Dados recentes relatam
o isolamento de estirpes resistentes em indivíduos não
tratados com INAs, 10,17 o que indicia que possam ser transmissíveis,
17 facto já sugerido por estudos em animais. 9,10,14
Zanamivir – A sua fraca biodisponibilidade oral requer que
seja administrado através de pó para inalação. 9,10,12 Ensaios
clínicos demonstraram uma redução dos sintomas em 1 5
a 1,5 dias. 10 Aparenta maior benefício em doentes mais
graves ou mais velhos, 12 mas ensaios em crianças também
mostraram uma diminuição na duração e gravidade
dos sintomas. 9 Em análises retrospectivas não demonstrou
benefício relativamente ao risco de complicações da gripe. 5
Contudo, alguns estudos indicam que pode reduzir o risco
de complicações do tracto respiratório inferior. 14 Parece
eficaz em profilaxia, 5,9,12 tanto sazonal como pós‐exposição
em meio familiar, 5,9 bem como em residentes em lares. 10
O zanamivir é geralmente bem tolerado. 4,9 Os seus efeitos
adversos são principalmente sintomas pseudogripais; 5,10
contudo, também pode ocorrer broncoespasmo, 5,9,10 por
vezes mortal, 5 diminuição da função respiratória 4,5,9 e tosse. 9
Estes efeitos ocorrem essencialmente em doentes asmáticos
ou com doença pulmonar obstructiva crónica, 4,5,10 mas não
só. 5 A inalação oral requer uma boa coordenação motora e
destreza, 11 o que pode ser difícil em alguns doentes idosos. 1
Oseltamivir – Tem eficácia demonstrada no tratamento
da gripe, 9,13 especialmente quando iniciado nas primeiras
12 horas após o aparecimento dos sintomas. 1,9 Parece diminuir
a incidência de complicações respiratórias. 9,10,13,14
Julho/Agosto 2006

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Contudo, numa síntese de vários ensaios, não provou reduzir
a incidência de pneumonia e a taxa de hospitalização
de doentes em risco elevado de complicações. 5
Diversos estudos demonstraram a sua eficácia profiláctica,
tanto na gripe sazonal como pós‐exposição familiar em
adultos e crianças. 9,10 Alguns dados indicam que também
possa ser eficaz na profilaxia da gripe em doentes com risco
de complicações, como idosos residentes em lares. 5,9,10
Os efeitos adversos mais frequentes do oseltamivir são
digestivos: náuseas, vómitos e dores abdominais. 4,5,9
O consumo de alimentos não interfere com a absorção do
fármaco 9 e pode reduzir as náuseas e vómitos. 4,9
recOmenDAçõeS De uSO
A vacinação, que constitui o aspecto essencial do controlo
da gripe, 1,3,4,9 tem sido dirigida aos grupos de alto risco. 1,3
Quando existe concordância antigénica entre a vacina e a
estirpe circulante, aquela previne a doença em cerca de
70% dos adultos saudáveis. 3,4,12,15 No entanto, em idosos,
a eficácia da vacina pode ser de apenas 40% 1,3,4 ou inferior,
3,4 bem como em doentes com imunossupressão, já
que podem não formar anticorpos suficientes. 1,12
O uso de antivíricos pode ser adequado em: tratamento
de doentes de alto risco não vacinados 1,12 ou de infecções
que surjam apesar da vacinação, controlo de surtos em
lares e instituições, profilaxia em situações nas quais a
estirpe circulante difere da estirpe vacinal 1,2 ou enquanto
a vacina não gera imunidade, ou em indivíduos que não
se podem vacinar (ex. alergia a constituintes da vacina). 12
Os indivíduos não vacinados em ocupações críticas também
podem beneficiar com o tratamento. 1
As principais vantagens dos INAs sobre os IM2 são a sua
actividade contra os VI A e B, melhor perfil de segurança
1,2,11,12 e menor potencial de indução de resistências. 2,11,12
O uso dos IM2 não é actualmente aconselhado no tratamento
da gripe. 1,13 Em profilaxia, o uso dos INAs também
parece preferível 2,9 mas a amantadina pode ser adequada
em profilaxia sazonal na comunidade se a estirpe circulante
for do tipo A. 9 O oseltamivir pode ser utilizado em profilaxia
pós‐exposição em indivíduos não vacinados 5,9 e durante
surtos em instituições (p. ex. lares), em complemento a
outras medidas. 5 Os antivíricos não devem ser prescritos
se os sintomas estão presentes há mais de 36‐48 horas, 1
excepto em doentes críticos. Os INAs devem idealmente
ser iniciados até 12 horas após o começo da doença. 9
Gripe AviáriA
As pandemias de gripe são surtos globais da doença
causados por um vírus com novos subtipos antigénicos
e com 3 características importantes: capacidade para
infectar humanos, população vulnerável sem imunidade
preexistente e transmissão eficiente entre humanos. 7,9
O vírus da gripe aviária altamente patogénico H5N1 já
cumpre os 2 primeiros critérios – apesar de relatos de
provável transmissão entre humanos, não foi ainda documentado
que tal aconteça de forma sustentada, 8,9 e parece
o candidato mais viável para originar uma pandemia. 6
Os antivíricos constituem uma importante parte da estratégia
para lidar com uma epidemia de gripe causada por
um novo VI, dado que vacinas específicas para uma estirpe
emergente requerem diversos meses de preparação. 6,9
O rápido desenvolvimento de resistência durante o tratamento
e os efeitos adversos limitam a utilidade dos IM2 durante
uma pandemia. 7 Estirpes do VI H5N1 isoladas recentemente
são resistentes aos IM2 mas sensíveis aos INAs. 6,7,9,14 Assim,
estes são actualmente as únicas opções para tratamento
ou profilaxia. 9 Em pandemias anteriores os IM2 atingiram
eficácias protectoras de cerca de 70%; espera‐se que a
eficácia dos INAs seja pelo menos tão alta. 8,9 Contudo, a
informação existente sobre a eficácia dos INAs em infecção
pelo VI H5N1 é limitada, 6,7 havendo autores que afirmam
que não existem evidências credíveis da sua eficácia em estirpes
de VI aviares. 13 A OMS recomenda preferencialmente
o uso do oseltamivir devido aos níveis séricos relativamente
baixos do zanamivir e ausência de dados referentes à sua
eficácia, bem como pelo modo de administração, que pode
ser problemático em crianças muito novas e idosos, doentes
intubados ou gravemente doentes. 6 Há relatos recentes
de aparecimento de estirpes do VI H5N1 com elevada
resistência ao oseltamivir. 7,8,17 Isto sugere que ambos os
INAs devam ser incluídos numa estratégia de preparação
contra uma pandemia, 6,9 dado que, ao contrário do oseltamivir,
a molécula do zanamivir não requer um rearranjo
antes de se ligar ao seu alvo, 7 mantendo‐se provavelmente
eficaz contra estirpes resistentes ao oseltamivir. 7,11,14
Doentes com suspeita de infecção pelo VI H5N1 devem ser
tratados com oseltamivir enquanto se aguarda confirmação
laboratorial. Em profissionais de saúde com possível
exposição não protegida recomenda‐se profilaxia com o
oseltamivir, 8 bem como a contactos próximos de casos
confirmados. 7,8 O zanamivir pode ser equacionado para
profilaxia em profissionais de saúde a cuidar de doentes
em tratamento com oseltamivir e no tratamento de doentes
menos graves que podem não necessitar de níveis
séricos elevados. 6 Deve ser ponderada profilaxia de longa
duração em indivíduos com funções essenciais na sociedade.
7 Existem recomendações nacionais sobre o uso dos
antivíricos na doença humana por VI H5N1. 18
O uso dos INAs numa situação de pandemia só deve ser
considerado com medidas de saúde pública concomitantes.
13,14 O seu uso indiscriminado no tratamento da gripe
deve ser desencorajado, já que vai promover a emergência
de estirpes resistentes. 6 A dependência excessiva de
soluções farmacológicas pode alterar comportamentos e
facilitar a disseminação do vírus, além de impedir o desenvolvimento
e implementação de estratégias de intervenção
baseadas em medidas de saúde pública. 13
Ana paula mendes
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