结构确证中应关注的一些问题

Administration of drug 220
药事管理
因此应根据药物特点对糊剂的种类进行选择。另外
值得注意的是盐酸盐药物在采用KBr压片时可能会发
生离子交换现象,应分别对氯化钾压片和溴化钾压
片法测得的结果进行比较,并根据结果选择适宜的
压片基质。
2.2 核磁共振(溶剂的选择):溶剂峰或部分溶剂中
的溶剂化水峰可能对药物部分信号会有干扰作用,
在对比核磁共振(NMR)数据时,应注意溶剂峰对
图谱解析的影响。因此选择适宜的溶剂或采用适宜
的方法,以使药物所用信号得到充分显示,对药物
结构解析有重要意义。
研发时测定NMR图谱过程中,研究人员除考虑
溶剂对药物的溶解性,还要考虑到溶剂峰对图谱解
析时产生的干扰和对化学位移的影响。因此对于有
文献报道的药物,测定时建议研究者最好选择与文
献中一致的溶剂,便于解析图谱时进行对比。如没
有文献报道,在选择测定NMR的溶剂时,应尽量避
免溶剂或部分溶剂中的溶剂化水峰对药物部分信号
的干扰和掩蔽。附表中列出了NMR测定中常用氘代
试剂的化学位移和峰型以及未被氘代溶剂的峰位,
解释图谱时要注意这些溶剂峰的峰位和峰型对药物
峰的干扰,并结合其它的图谱信息做出正确的判
断。
2.3 质谱(电离源的选择):目前质谱常用的离子
源有EI、CI、FAB、FD、FI等等。其中EI属于硬电
离,其最易实现、图谱再现性好、有较多的碎片离
子,但有些化合物得不到分子离子峰。其它属于软
电离,较易得到丰度较大的分子离子峰或准分子离
子峰,但碎片离子峰较少。由于分子离子峰是确证
化合物(药物)分子量、分子式的有力证据,应根
据化合物(药物)自身结构特性选择适宜的离子源
和强度,同时尽可能地获得分子离子峰和较多的、
可反映出化合物(药物)结构特征的碎片峰,这是
进行该项测试的关键。
4 结构确证综合解析的充分性
在结构确证申报资料中存在的问题主要体现在
解析不充分,未对各项研究提供的数据和信息进行
Drug Evaluation, 2008 Vol 5 No 5
有机、深入、合理地综合分析,仅是机械式地罗列
测试数据和图谱,没有综合解析过程,割裂了各种
测试数据的联系,以致未达到对药物结构进行准确
认识的目的,特别是在药物结构中的某些信息需多
种方法相互结合才能作出准确判断或多种方法相互
结合方可进一步深入了解药物结构信息的情况下,
该现象表现得尤为明显。
5 对测试样品、对照品方面的要求
5.1 测试样品的处理及纯度检查:样品的精制方法和
纯度情况对于结构确证结果的可靠性至关重要。
一般情况下,测试样品要采用和原料药制备工
艺中相同的精制方法、工艺条件进行精制;对于进
行晶型分析、结晶水/结晶溶剂分析时尤其需要注
意,因为不同的精制方法和工艺条件可能产生不同
的晶型、结晶水/溶剂。
同时,样品的纯度对结构研究具有非常重要的
意义。供试样品的纯度需要进行一定的控制,使用
纯度不够的样品进行结构研究有可能带来错误的结
构信息。一般供试样品的纯度应大于99.0%;对于手
性药物,应考虑增加对对映体、非对映体检查,光
学纯度要求一般不低于99.5%。
5.2 对照品的来源及纯度检查:对照品的合法来源:
若使用对照品进行结构确证,需要说明对照品的合
法来源。有的申报资料中,未选择上市原料药或其
他合法对照品,而是采用自己单位精制的产品,这
种“自身”对照的数据和图谱对于结构确证没有任
何帮助。
——对照品的精制方法:对于用于晶型、结晶水等
信息确证的对照品,不应采用处理后原料药或制剂
中提取物作为对照品,因为原料药和制剂在不同
溶媒处理后,会对样品真实的晶型和结晶水产生影
响,造成误判。
——对照品的纯度检查:申报资料中应提供对照品
的纯度检查结果。一般来说,对照品纯度应不低于
精制品纯度,以保证对照品对药物结构确证的支持
力度。
(收稿日期2008-03-12 修回日期2008-04-11)