Lipólise, Cetogênese e síntese de ácidos graxos

Lipólise Lip lise (β-oxida ( oxidação) ão)
Cetogênese – Síntese ntese de Ácidos cidos Graxos
Alexandre Havt
Degradação Degrada ão dos Ácidos cidos
Graxos
Degradação Degrada ão dos Triacilgliceróis Triacilglicer is (TG) do
Tecido Adiposo
Glicerol não é aproveitado no tecido adiposo
Ausência da glicerol quinase
Liberação Libera ão na circulação circula ão
Captação Capta ão pelo fígado f gado (principalmente)
Conversão em intermediários intermedi rios da glicólise glic lise ou gliconeogênese
Metabolismo dos Lipídios Lip dios
Fonte de obtenção obten ão
Dieta
Triacilgliceróis
Triacilglicer is
Síntese ntese endógena end gena
Transporte
Excesso de Carboidratos, Proteínas Prote nas e Lipídios Lip dios
Lipoproteínas Lipoprote nas plasmáticas plasm ticas
Finalidade
Oxidação Oxida ão
Armazenamento (principalmente tecido adiposo)
Triacilgliceróis
Triacilglicer is
20% do peso corpóreo corp reo
Massa 100 vezes maior que o glicogênio hepático hep tico
Armazenamento na forma anidra (ausência de água) gua)
Redução Redu ão da massa
Degradação Degrada ão dos Triacilgliceróis Triacilglicer is (TG) do
Tecido Adiposo
Armazenados principalmente no tecido adiposo
Lipase dos adipócitos adip citos
Hidrólise Hidr lise de TG’s TG
Ácidos cidos graxos + Glicerol
Degradação Degrada ão dos Triacilgliceróis Triacilglicer is (TG) do
Tecido Adiposo
Ácidos cidos graxos liberados
Transporte associado à albumina
Utilizados como fonte de energia
Fígado gado e músculos m sculos
Hem Hemácias cias e Tecido nervoso
Glicose como fonte energética energ tica
1

Degradação Degrada ão dos Triacilgliceróis Triacilglicer is (TG) da Dieta
Síntese ntese de Quilomícrons Quilom crons no intestino
Triacilgliceróis Triacilglicer is + Colesterol + Proteínas Prote nas
Transporte para os tecidos
Hidrólise Hidr lise no endotélio endot lio vascular
Lipase lipoprotéica lipoprot ica
Ácidos cidos graxos + Glicerol
Utilização Utiliza ão como fonte energética energ tica
Quilomícrons Quilom crons sem triacilgliceróis
triacilglicer is
Endocitose hepática hep tica
Metabolismo do colesterol
Degradação Degrada ão dos Ácidos cidos Graxos
Impermeabilidade da membrana
mitocondrial ao acil-CoA acil CoA
Radicais acila transportados
Associação Associa ão com Carnitina
Derivado de aminoácidos
amino cidos
Abundante nos músculos m sculos
Carnitina-acil
Carnitina acil transferase I
Espaço Espa o intermembranas das
mitocôndria
Carnitina-acil
Carnitina acil transferase II
Matriz mitocondrial
Translocase carnitina / carnitina-acil
carnitina acil
β-oxida oxidação ão ou Ciclo de Lynen
Degradação Degrada ão dos Ácidos cidos Graxos
Processo denominado de β-oxida oxidação ão
Realizado na matriz mitocondrial
Ativação Ativa ão prévia pr via do ácido cido graxo à acil-CoA acil CoA
R – CH 2 – CH 2 – COO - + ATP + HS–CoA R – CH 2 – CH 2 – C – SCoA + AMP + PP i
Ácido graxo
Finalidade
Acil-CoA sintetase
Acil-CoA
β-oxida oxidação ão ou Ciclo de Lynen
Oxidação Oxida ão do acil-CoA acil CoA à Acetil-CoA Acetil CoA
Via cíclica c clica de 4 reações rea ões
Cada ciclo o acil-CoA acil CoA perde 2 carbonos na forma de Acetil-CoA Acetil CoA
Oxidação Oxida ão do acil-CoA acil CoA (FAD FADH 2 )
acil-CoA acil CoA Trans-∆ Trans 2 irreversível
-enoil enoil-CoA CoA
Hidratação Hidrata ão de uma ligação liga ão dupla
Trans-∆ Trans 2-enoil enoil-CoA CoA L-Hidroxiacil Hidroxiacil-CoA CoA
Oxidação Oxida ão da hidroxila da carbonila (NAD NADH + H + )
L-Hidroxiacil Hidroxiacil-CoA CoA β-Cetoacil Cetoacil-CoA CoA
Cisão do β-Cetoacil Cetoacil-CoA CoA com uma molécula mol cula de CoA
β-Cetoacil Cetoacil-CoA CoA + CoA Acetil-CoA Acetil CoA + Acil-CoA Acil CoA
O
-2 carbonos
β-oxida oxidação ão fora da mitocôndria
Peroxissomos (organela citoplasmática)
citoplasm tica)
Oxidação Oxida ão de ácidos cidos graxos longos (+ de 20 carbonos)
Preparação Prepara ão para a β-oxida oxidação ão na mitocôndria
2

8 acetil-CoA acetil CoA
7 NADH
7FADH 2
Oxidação Oxida ão do Ácido cido Palmítico Palm tico
Rendimento Energético Energ tico
Produtos da
β-oxida oxidação ão
Produtos da
oxidação oxida ão de
8 Acetil-CoA Acetil CoA no
ciclo de Krebs
24 NADH
8 FADH 2
8 GTP
Total
(β-oxida oxidação ão
+
Ciclo de Krebs)
31 NADH
15 FADH 2
8 GTP
Total
ATP’s ATP formados
93
30
8
131-2 131 2 = 129
β-oxida oxidação ão de AG com número n mero
ímpar mpar de carbonos
Fração Fra ão minoritária minorit ria dos
AG da dieta
Modificação Modifica ão do último ltimo
ciclo de oxidação oxida ão
Acil-CoA Acil CoA com 5 carbonos
Acetil-CoA Acetil CoA + Propionil-CoA
Propionil CoA
Propionil-CoA
Propionil CoA
Succinil-CoA
Succinil CoA
β-oxida oxidação ão de AG insaturados Síntese ntese de Corpos Cetônicos
Síntese ntese de Corpos Cetônicos
Destinos a seguir
Oxidação Oxida ão (ciclo de Krebs – CTE)
Síntese ntese de Lipídios Lip dios
Excesso de produção produ ão (jejum, dieta, diabetes)
Degradação Degrada ão dos triacilgliceróis triacilglicer is não acompanhada da oxidação oxida ão de
carboidratos
Ausência de carboidratos – pouca formação forma ão de piruvato
Ausência de oxaloacetato
Gliconeogênese consome oxaloacetato para formar glicose
Acúmulo Ac mulo de acetil-CoA acetil CoA pela degradação degrada ão de triacilgliceróis
triacilglicer is
Produção Produ ão ultrapassa a utilização utiliza ão
Cetonemia
Cetonúria Ceton ria
Acidose
Situação fisiológica
vigente
Fígado gado de mamíferos mam feros
Descarboxilação
Acetoacetato Acetona
espontânea Acetona
β-hidroxibutirato
hidroxibutirato
Ocorre na matriz mitocondrial
Condensação Condensa ão de 3 moléculas mol culas de acetil-CoA acetil CoA
Fonte de energia
Coração Cora ão e músculos m sculos esqueléticos esquel ticos (principalmente)
Fígado gado sintetiza mas não usa como fonte de energia
Ausência da enzima β-cetoacil cetoacil-CoA CoA transferase
Transfere CoA do succinil-CoA succinil CoA para o acetoacetato
Formação Forma ão do acetoacetil-CoA
acetoacetil CoA – intermediário intermedi rio do ciclo de Lynen
tiolase
2 acetil-CoA
Síntese ntese de Corpos Cetônicos
3

Utilização Utiliza ão dos Corpos Cetônicos Metabolismo do Etanol
Metabolismo do Etanol
Excesso de NADH na oxidação oxida ão do álcool lcool
Piruvato + NADH Lactato + NAD
Acidose Acidose
Impossibilita Impossibilita a gliconeogênese
Ac Acúmulo mulo de Acetil-CoA Acetil CoA cetose
Ac Acúmulo mulo de acetaldeído acetalde do
Ligação covalente á proteínas
Modificação estrutural
Síntese ntese dos Ácidos cidos Graxos
Sintetizados a partir de carboidratos e do
excedente de proteínas prote nas da dieta
Ocorre quando a relação rela ão ATP/ADP ATP/ADP
é alta
Substrato Produto
Acetil-CoA Acetil CoA Ácido cido Palmítico Palm tico
Local de síntese s ntese – Citossol
Acetil-CoA Acetil CoA deve ser transportado da mitocôndria a
partir de piruvato
Membrana interna impermeável imperme vel ao Acetil-CoA Acetil CoA
Transporte do esqueleto carbônico como citrato
Fígado
Álcool desidrogenase citossólica
Etanol + NAD + Acetaldeído + NADH + H
Acetaldeído desidrogenase mitocondrial
Acetaldeído + H 2 O + NAD Acetato + NADH + 2H +
Acetato convertido em Acetil-CoA ingestão de calorias
Ingestão constante
Ativação de uma via enzimática minoritária no RE
Oxidação sem formação de ATP
Síntese ntese dos Ácidos cidos Graxos
Oxidar ou acumular
O Destino do Citrato
Depende da carga energética energ tica celular
Relação Rela ão alta ATP/ADP ATP/ADP
acúmulo ac mulo de Citrato
Inibição Inibi ão da isocitrato desidrogenase
Transporte do Citrato para o citossol pela tricarboxilato translocase
Citrato + ATP + CoA Citrato Liase
Oxaloacetato + Acetil-CoA Acetil CoA
Relação Rela ão baixa ATP/ADP ATP/ADP
oxidação oxida ão de Citrato
4

Transporte de Acetil-CoA Acetil CoA
Malato
Desidrogenase
Citossólica
Citrato Liase
Síntese ntese de Ácidos cidos Graxos
Sistema enzimático enzim tico
Sintase de Ácidos cidos Graxos
Acetil Acetil-CoA CoA-ACP ACP-transacilase transacilase
Malonil Malonil-CoA CoA-ACP ACP-transacilase transacilase
β-cetoacil cetoacil-ACP ACP sintase
Prote Proteína na Carreadora de Acilas – ACP
β-cetoacil cetoacil-ACP ACP formado
Redu Redução ão – (β-cetoacil cetoacil-ACP ACP redutase) redutase
Desidrata Desidratação ão – (β-hidroxiacil hidroxiacil-ACP ACP desidratase) desidratase
Redu Redução ão – (enoil enoil-ACP ACP redutase) redutase
Butiril-ACP
Síntese ntese versus Degradação Degrada ão
Formação Forma ão de Malonil-CoA Malonil CoA
Síntese ntese de Ácidos cidos Graxos
Adição Adi ão de dois carbonos à cadeia
Malonil-CoA Malonil CoA
Formação Forma ão do Butiril-ACP Butiril ACP
Acetil-CoA Acetil CoA-
ACP-
transacilase
Malonil-CoA
Malonil CoA-
ACP-
transacilase β-cetoacil cetoacil-
ACP sintase
β-cetoacil cetoacil-
ACP redutase
β-hidroxiacil hidroxiacil-
ACP desidratase
Enoil-ACP Enoil ACP
redutase
Resumo da Síntese S ntese
Ácido cido Palmítico Palm tico (16C)
1Acetil-CoA 1Acetil CoA
7 Malonil-CoA Malonil CoA
Enzima málica
14 NADPH
Via das pentoses
7ATP
5

Ácidos cidos Graxos Essenciais
Ácidos cidos Graxos saturados (>16C) e insaturados
Fonte primária prim ria Ácido cido Palmítico Palm tico
Sistemas enzimáticos enzim ticos
Ret Retículo culo endoplasmático
endoplasm tico
Substrato doador de carbonos malonil-CoA malonil CoA
Agente redutor NADPH
Mitocôndria Mitocôndria
Substrato doador de carbonos acetil-CoA acetil CoA
Agente redutor NADH e NADPH
Ácidos cidos Graxos Essenciais
Insaturações
Insatura ões em humanos (ligações (liga ões duplas)
Dessaturases ∆4 , ∆5 , ∆6 , ∆9 ∆ 12 , ∆ 15 AG essenciais (óleos ( leos vegetais)
Ácido cido linoléico linol ico (C 18 ∆ 9,12 )
Dessaturação
Dessatura ão adicional γ- linolênico (C 18 ∆ 6,9,12 )
Alongamento de 2 carbonos com mudança mudan a de insaturação insatura ão
(C 20 ∆ 8,11,14 )
Insaturação Insatura ão (∆5 ) Ácido cido araquidônico (C 20 ∆ 5,8,11,14 )
Fonte para síntese s ntese de eicosanóides
eicosan ides
Ácido cido α-linolênico linolênico (C 18 ∆ 9,12,15 )
Prostaglandinas
Prostaciclinas
Tromboxanos
Leucotrienos
Síntese ntese de Triacilgliceróis
Triacilglicer is Regulação Regula ão da Degradação Degrada ão no
Tecido Adiposo
Regulações Regula ões alostérica alost rica e hormonal da
síntese ntese de AG e triacilgliceróis
triacilglicer is
6