Síntese de ácido graxo
Síntese de ácido graxo
Síntese de ácido graxo
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<strong>Síntese</strong> <strong>de</strong> <strong>ácido</strong> <strong>graxo</strong><br />
Porf. Jonas contiero<br />
2006
<strong>Síntese</strong> <strong>de</strong> <strong>ácido</strong> <strong>graxo</strong><br />
• Em mamíferos a síntese ocorre<br />
primariamente no fígado e tecido<br />
adiposo.<br />
• Também ocorre nas glândulas mamárias<br />
durante lactação.<br />
• A´síntese e a <strong>de</strong>gradação ocorrem por<br />
diferentes rotas.<br />
• Há quatro diferenças entre biossíntese e<br />
hidrólise.
Diferença entre biossíntese e<br />
hidrólise do <strong>ácido</strong> <strong>graxo</strong><br />
• Intermediários na síntese são ligados a<br />
grupos -SH da proteína carregadora <strong>de</strong><br />
grupos acil (comparado a grupos -SH da<br />
CoA)<br />
• <strong>Síntese</strong> no citosol; hidrólise na mitocôndria<br />
• Enzimas da síntese são polipepti<strong>de</strong>os<br />
• Biosíntese usa NADPH/NADP + ; hidrólise usa<br />
NADH/NAD +
ACP vs. Coenzima A<br />
•Intermediários na síntese são ligados a grupos<br />
-SH da proteína carregadora <strong>de</strong> grupo acil<br />
(comparado a grupos -SH da CoA)
<strong>Síntese</strong> <strong>de</strong> <strong>ácido</strong> <strong>graxo</strong> ocorre no<br />
citosol<br />
• Deve ter uma fonte <strong>de</strong> acetil-CoA<br />
• Deve ter acetil-CoA na mitocôndria<br />
• Citrato-malato-piruvato provem unida<strong>de</strong>s <strong>de</strong><br />
acetato citosólico e equivalentes redutores para<br />
síntese <strong>de</strong> <strong>ácido</strong> <strong>graxo</strong>.<br />
Citrate synthase<br />
Pyruvate<br />
carboxylase<br />
Citrate Lyase<br />
Malate<br />
<strong>de</strong>hydrogenase<br />
Malate Enzyme
<strong>Síntese</strong> <strong>de</strong> <strong>ácido</strong> <strong>graxo</strong><br />
. Ácidos <strong>graxo</strong>s são construidos a partir <strong>de</strong><br />
duas unida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> carbono <strong>de</strong>rivado do acetil-<br />
CoA<br />
. Unida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> acetato são ativadas por<br />
transferência para a ca<strong>de</strong>ia <strong>de</strong> <strong>ácido</strong> <strong>graxo</strong><br />
em crescimento pela conversão a malonil-CoA<br />
• Descarboxilação <strong>de</strong> malonil-CoA e po<strong>de</strong>r<br />
redutor do NADPH dirige crescimento da<br />
ca<strong>de</strong>ia<br />
• Ca<strong>de</strong>ia cresce para 16-carbonos (oito acetil-<br />
CoAs)<br />
• Outras enzimas adicionam dupla ligação e mais<br />
carbonos
Acetil-CoA Carboxilase<br />
Acetil-CoA + HCO 3 - + ATP malonil-CoA + ADP<br />
• A enzima "ACC " adiciona acetato para<br />
síntese <strong>de</strong> <strong>ácido</strong> <strong>graxo</strong><br />
• Carboxilação do acetil-CoA para formar<br />
malonil-CoA é irreversível
Acetil-CoA<br />
Carboxilase
Regulação da Acetil-CoA<br />
Carboxilase (ACCase)<br />
• ACCase forma polímeros filamentosos<br />
longo, ativo a partir <strong>de</strong> protomeros<br />
inativos<br />
• Acúmulo <strong>de</strong> palmitoil-CoA (produto) leva<br />
a formação <strong>de</strong> polímeros inativos.<br />
• Acúmulo <strong>de</strong> citrato leva a formação da<br />
forma polimérica ativa.<br />
• Fosforilação modula ativação do citrato e<br />
inibição do palmitoil-CoA
Regulação do Acetil-CoA<br />
Carboxilase (ACCase)<br />
• ACCase não fosforilada tem baixo<br />
K m para citrato e é ativo em<br />
baixa concentração <strong>de</strong> citrato<br />
• ACCase não fosforilada tem alto<br />
K i para palmitoil-CoA e necessita<br />
alta concentração <strong>de</strong> palmitoil-<br />
CoA para inibir<br />
• Enzima fosforilada possui alto K m<br />
para citrato e necessita alta<br />
concentração <strong>de</strong> citrato ativar.<br />
• Enzima fosforilada possui baixo<br />
K i para palmitoil-CoA e é is<br />
inibida a baixa concentração <strong>de</strong><br />
palmitoil-CoA
<strong>Síntese</strong> <strong>de</strong> <strong>ácido</strong> <strong>graxo</strong><br />
• Paso 1: carregamento-transferência <strong>de</strong> grupos<br />
acetil- e malonil- da CoA para ACP<br />
• Passo2: Con<strong>de</strong>nsação– transferência <strong>de</strong> 2<br />
unida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> carbonos do malonil-ACP para<br />
acetil-ACP para formar 2 carbonos ceto-acil-<br />
ACP<br />
• Passo 3: Redução– conversão <strong>de</strong> ceto-acil-ACP a<br />
hidroxiacil-ACP (uso <strong>de</strong> NADPH)<br />
• Paso 4: Desidratação– Eliminação <strong>de</strong> H 2 O para<br />
formar Enoil-ACP<br />
• Passo 5: Redução – Reduz dupla ligação para<br />
formar 4 carbono completamente saturado acil-<br />
ACP
Passo 1: Reação <strong>de</strong><br />
O<br />
H 3C C<br />
acetyl-CoA:ACP<br />
transacylase<br />
acetyl-CoA<br />
O<br />
H 3C C<br />
acetyl-ACP<br />
carregamento<br />
S CoA<br />
O<br />
C<br />
H<br />
C<br />
O<br />
C S CoA<br />
O<br />
H<br />
malonyl-CoA<br />
HS-ACP<br />
HS-ACP<br />
HS-CoA<br />
S ACP<br />
malonyl-CoA:ACP<br />
transacylase<br />
O<br />
O<br />
C<br />
H<br />
O<br />
C C<br />
H<br />
HS-CoA<br />
S ACP<br />
malonyl-ACP
O<br />
O<br />
C<br />
H<br />
Passo 2: Reação <strong>de</strong><br />
C C<br />
H<br />
O<br />
Con<strong>de</strong>nsação<br />
S ACP<br />
malonyl-ACP<br />
H 3C<br />
+<br />
O<br />
C<br />
O<br />
H 3C C<br />
O<br />
H 3C C<br />
H<br />
CO 2<br />
O<br />
C C<br />
H<br />
acetyl-ACP<br />
S ACP<br />
HS-Ketoacyl-ACP Synthase<br />
HS-ACP<br />
keto-ACP synthase<br />
S ketoacyl-ACP Synthase<br />
S ACP<br />
acetoacetyl-ACP
Passo 3: Redução<br />
H 3C<br />
O<br />
C<br />
Ketoacyl-ACP Reductase<br />
H 3C<br />
OH<br />
C<br />
H<br />
H<br />
O<br />
C C<br />
H<br />
H<br />
O<br />
C C<br />
H<br />
S ACP<br />
acetoacetyl-ACP<br />
NADPH + H +<br />
NADP +<br />
S ACP<br />
β-hydroxybutyryl-ACP
Passo 4: Desidratação<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
OH<br />
C<br />
H<br />
C<br />
H<br />
H<br />
β-hydroxyacyl-ACP<br />
<strong>de</strong>hydrase<br />
C C<br />
H<br />
O<br />
O<br />
C C<br />
S ACP<br />
H β-hydroxyacyl-ACP<br />
H 20<br />
S ACP<br />
trans-enoyl-ACP
Passo 5: Redução<br />
H 3C<br />
C<br />
H<br />
H<br />
enoyl-ACP reductase<br />
H 3C<br />
H<br />
C<br />
H<br />
O<br />
C C<br />
H<br />
O<br />
C C<br />
H<br />
S ACP<br />
trans-enoyl-ACP<br />
NADPH + H +<br />
NADP +<br />
S ACP<br />
trans-enoyl-ACP
O<br />
O<br />
C<br />
H<br />
C C<br />
H<br />
Passo 6:próxima<br />
O<br />
con<strong>de</strong>nsação<br />
S ACP<br />
malonyl-ACP<br />
H 3C<br />
H<br />
C<br />
H<br />
H<br />
H 3C<br />
C C<br />
H<br />
+<br />
O<br />
H<br />
C<br />
H<br />
H 3C<br />
H<br />
H<br />
O<br />
C C<br />
H<br />
H<br />
C<br />
H<br />
CO 2<br />
O<br />
C C<br />
H<br />
H<br />
S ACP<br />
butyryl-ACP<br />
HS-Ketoacyl-ACP Synthase<br />
HS-ACP<br />
O<br />
C C<br />
H<br />
keto-ACP synthase<br />
S ACP<br />
ketoacyl-ACP<br />
S KAS
Término da<br />
síntese <strong>de</strong><br />
<strong>ácido</strong> <strong>graxo</strong><br />
H 3C<br />
Thioesterase<br />
H 3C<br />
H<br />
O<br />
C C<br />
H<br />
H<br />
O<br />
C C<br />
H<br />
Acyl-CoA<br />
synthetase<br />
H 3C<br />
H<br />
O<br />
C C<br />
H<br />
14<br />
14<br />
14<br />
O<br />
S ACP<br />
S<br />
HS-ACP<br />
AMP + PPi<br />
Palmitic Acid<br />
ATP + HS-CoA<br />
CoA<br />
Palmitoyl-ACP<br />
Palmitoyl-CoA
Organização das enzimas<br />
da síntese <strong>de</strong> <strong>ácido</strong> <strong>graxo</strong><br />
• Em bacteria e plantas, as reações <strong>de</strong><br />
síntese <strong>de</strong> <strong>ácido</strong> <strong>graxo</strong> são catalisadas<br />
por enzimas solúveis individuais<br />
• Em animais, as reações <strong>de</strong> síntese <strong>de</strong><br />
<strong>ácido</strong> <strong>graxo</strong> estão presentes como um<br />
polipeptí<strong>de</strong>o multifuncional<br />
• A <strong>ácido</strong> <strong>graxo</strong> sintase animal é um<br />
homodimero <strong>de</strong> dois polipeptí<strong>de</strong>os<br />
idênticos <strong>de</strong> 250 kD
Àcido <strong>graxo</strong> sintase animal
Processamento<br />
Posterior <strong>de</strong><br />
<strong>ácido</strong>s <strong>graxo</strong>s:<br />
Desnaturação e<br />
Elongação
Regulação da síntese <strong>de</strong><br />
<strong>ácido</strong> <strong>graxo</strong><br />
• Modificadores alostéricos, fosforilação e<br />
hormônios.<br />
• Malonil-CoA bloqueia a carnitina<br />
aciltransferase e assim inibe a beta oxidação<br />
• Citrato ativa acetil-CoA carboxilase<br />
• <strong>graxo</strong> acil-CoAs inibe acetil-CoA carboxilase<br />
• Hormonios regula ACC<br />
• Glucagon ativa lipases/inibe ACC<br />
• Insulina inibe lipases/ativa ACC
Regulation<br />
Alostérica da<br />
síntese <strong>de</strong> <strong>ácido</strong><br />
<strong>graxo</strong> ocorre a<br />
ACCase e carnitina<br />
aciltransferase
Glucagon inibe<br />
síntese <strong>de</strong> <strong>ácido</strong><br />
<strong>graxo</strong> enquanto<br />
aumenta a hidrólise<br />
e β-oxidação <strong>de</strong><br />
<strong>ácido</strong> <strong>graxo</strong><br />
Insulina previne<br />
ação do glucagon