Síntese de ácido graxo

Síntese de ácido graxo
Porf. Jonas contiero
2006

Síntese de ácido graxo
• Em mamíferos a síntese ocorre
primariamente no fígado e tecido
adiposo.
• Também ocorre nas glândulas mamárias
durante lactação.
• A´síntese e a degradação ocorrem por
diferentes rotas.
• Há quatro diferenças entre biossíntese e
hidrólise.

Diferença entre biossíntese e
hidrólise do ácido graxo
• Intermediários na síntese são ligados a
grupos -SH da proteína carregadora de
grupos acil (comparado a grupos -SH da
CoA)
• Síntese no citosol; hidrólise na mitocôndria
• Enzimas da síntese são polipeptideos
• Biosíntese usa NADPH/NADP + ; hidrólise usa
NADH/NAD +

ACP vs. Coenzima A
•Intermediários na síntese são ligados a grupos
-SH da proteína carregadora de grupo acil
(comparado a grupos -SH da CoA)

Síntese de ácido graxo ocorre no
citosol
• Deve ter uma fonte de acetil-CoA
• Deve ter acetil-CoA na mitocôndria
• Citrato-malato-piruvato provem unidades de
acetato citosólico e equivalentes redutores para
síntese de ácido graxo.
Citrate synthase
Pyruvate
carboxylase
Citrate Lyase
Malate
dehydrogenase
Malate Enzyme

Síntese de ácido graxo
. Ácidos graxos são construidos a partir de
duas unidades de carbono derivado do acetil-
CoA
. Unidades de acetato são ativadas por
transferência para a cadeia de ácido graxo
em crescimento pela conversão a malonil-CoA
• Descarboxilação de malonil-CoA e poder
redutor do NADPH dirige crescimento da
cadeia
• Cadeia cresce para 16-carbonos (oito acetil-
CoAs)
• Outras enzimas adicionam dupla ligação e mais
carbonos

Acetil-CoA Carboxilase
Acetil-CoA + HCO 3 - + ATP malonil-CoA + ADP
• A enzima "ACC " adiciona acetato para
síntese de ácido graxo
• Carboxilação do acetil-CoA para formar
malonil-CoA é irreversível

Acetil-CoA
Carboxilase

Regulação da Acetil-CoA
Carboxilase (ACCase)
• ACCase forma polímeros filamentosos
longo, ativo a partir de protomeros
inativos
• Acúmulo de palmitoil-CoA (produto) leva
a formação de polímeros inativos.
• Acúmulo de citrato leva a formação da
forma polimérica ativa.
• Fosforilação modula ativação do citrato e
inibição do palmitoil-CoA

Regulação do Acetil-CoA
Carboxilase (ACCase)
• ACCase não fosforilada tem baixo
K m para citrato e é ativo em
baixa concentração de citrato
• ACCase não fosforilada tem alto
K i para palmitoil-CoA e necessita
alta concentração de palmitoil-
CoA para inibir
• Enzima fosforilada possui alto K m
para citrato e necessita alta
concentração de citrato ativar.
• Enzima fosforilada possui baixo
K i para palmitoil-CoA e é is
inibida a baixa concentração de
palmitoil-CoA

Síntese de ácido graxo
• Paso 1: carregamento-transferência de grupos
acetil- e malonil- da CoA para ACP
• Passo2: Condensação– transferência de 2
unidades de carbonos do malonil-ACP para
acetil-ACP para formar 2 carbonos ceto-acil-
ACP
• Passo 3: Redução– conversão de ceto-acil-ACP a
hidroxiacil-ACP (uso de NADPH)
• Paso 4: Desidratação– Eliminação de H 2 O para
formar Enoil-ACP
• Passo 5: Redução – Reduz dupla ligação para
formar 4 carbono completamente saturado acil-
ACP

Passo 1: Reação de
O
H 3C C
acetyl-CoA:ACP
transacylase
acetyl-CoA
O
H 3C C
acetyl-ACP
carregamento
S CoA
O
C
H
C
O
C S CoA
O
H
malonyl-CoA
HS-ACP
HS-ACP
HS-CoA
S ACP
malonyl-CoA:ACP
transacylase
O
O
C
H
O
C C
H
HS-CoA
S ACP
malonyl-ACP

O
O
C
H
Passo 2: Reação de
C C
H
O
Condensação
S ACP
malonyl-ACP
H 3C
+
O
C
O
H 3C C
O
H 3C C
H
CO 2
O
C C
H
acetyl-ACP
S ACP
HS-Ketoacyl-ACP Synthase
HS-ACP
keto-ACP synthase
S ketoacyl-ACP Synthase
S ACP
acetoacetyl-ACP

Passo 3: Redução
H 3C
O
C
Ketoacyl-ACP Reductase
H 3C
OH
C
H
H
O
C C
H
H
O
C C
H
S ACP
acetoacetyl-ACP
NADPH + H +
NADP +
S ACP
β-hydroxybutyryl-ACP

Passo 4: Desidratação
H 3C
H 3C
OH
C
H
C
H
H
β-hydroxyacyl-ACP
dehydrase
C C
H
O
O
C C
S ACP
H β-hydroxyacyl-ACP
H 20
S ACP
trans-enoyl-ACP

Passo 5: Redução
H 3C
C
H
H
enoyl-ACP reductase
H 3C
H
C
H
O
C C
H
O
C C
H
S ACP
trans-enoyl-ACP
NADPH + H +
NADP +
S ACP
trans-enoyl-ACP

O
O
C
H
C C
H
Passo 6:próxima
O
condensação
S ACP
malonyl-ACP
H 3C
H
C
H
H
H 3C
C C
H
+
O
H
C
H
H 3C
H
H
O
C C
H
H
C
H
CO 2
O
C C
H
H
S ACP
butyryl-ACP
HS-Ketoacyl-ACP Synthase
HS-ACP
O
C C
H
keto-ACP synthase
S ACP
ketoacyl-ACP
S KAS

Término da
síntese de
ácido graxo
H 3C
Thioesterase
H 3C
H
O
C C
H
H
O
C C
H
Acyl-CoA
synthetase
H 3C
H
O
C C
H
14
14
14
O
S ACP
S
HS-ACP
AMP + PPi
Palmitic Acid
ATP + HS-CoA
CoA
Palmitoyl-ACP
Palmitoyl-CoA

Organização das enzimas
da síntese de ácido graxo
• Em bacteria e plantas, as reações de
síntese de ácido graxo são catalisadas
por enzimas solúveis individuais
• Em animais, as reações de síntese de
ácido graxo estão presentes como um
polipeptídeo multifuncional
• A ácido graxo sintase animal é um
homodimero de dois polipeptídeos
idênticos de 250 kD

Àcido graxo sintase animal

Processamento
Posterior de
ácidos graxos:
Desnaturação e
Elongação

Regulação da síntese de
ácido graxo
• Modificadores alostéricos, fosforilação e
hormônios.
• Malonil-CoA bloqueia a carnitina
aciltransferase e assim inibe a beta oxidação
• Citrato ativa acetil-CoA carboxilase
• graxo acil-CoAs inibe acetil-CoA carboxilase
• Hormonios regula ACC
• Glucagon ativa lipases/inibe ACC
• Insulina inibe lipases/ativa ACC

Regulation
Alostérica da
síntese de ácido
graxo ocorre a
ACCase e carnitina
aciltransferase

Glucagon inibe
síntese de ácido
graxo enquanto
aumenta a hidrólise
e β-oxidação de
ácido graxo
Insulina previne
ação do glucagon