Biossíntese de Ácidos Graxos - Corpo

Biossíntese de
Ácidos Graxos
Cyntia Alencar Fin, PhD
Excesso calórico na dieta
Síntese de ácidos graxos
Triacilglicerol
Roteiro para Estudo
• Momento metabólico da síntese de ácidos graxos
• Local da síntese
• Fontes de carbonos e do NADPH requerido para a síntese
• Transporte da acetil-CoA mitocondrial para o citosol
• Reações de síntese:
a) formação do malonil-CoA
b) papel do malonil-CoA como doador de unidades de 2
carbonos
c) reações do complexo enzimático sintase dos ácidos graxos
• Regulação da síntese
• Elongação de ácidos graxos
• Desaturação d ácidos graxos
• Síntese de eicosanóides
Quando Ocorre a Síntese de Ácidos Graxos? Local da síntese
Glicogênio
Glicose
Piruvato
Piruvato
Enzima
Málica Malato
Aminoácidos Proteínas
Oxaloacetato Acetil-CoA
Ciclo
Krebs
Fontes de Carbonos e NADPH
Ciclo das Pentoses
Gli-6-P-DH
6-P-Gluconato-DH
NADPH
Citrato Citrato
Ácidos Graxos
Oxaloacetato Acetil-CoA
Lys
Leu
Trp
Tyr
Phe
No citosol de células
hepáticas, adiposas
(incluindo as da
glândula mamária),
renais e nervosas.
Fontes de Carbonos e NADPH
Aminoácidos Cetogênicos ou Lipogênicos
Corpos cetônicos
Colesterol
Acetoacetil-CoA Acetil-CoA
Ile
Leu
Trp
Ácidos Graxos
ou Corpos
cetônicos
1

Glicose
Piruvato
Transporte da Acetil-CoA para o Citosol
Aminoácidos
Acetil-CoA
piruvato
carboxilase
Citrato Citrato
Oxaloacetato
Piruvato
Citrato
sintase
Malato
DH
Citosol
Citrato
liase
Oxaloacetato
Malato
DH
Malato Malato
Enzima
málica
Piruvato
Síntese
ácidos graxos
Acetil-CoA
NADP
NADPH
O Complexo Sintase dos Ácidos Graxos
A enzima β-cetoacil-ACP
sintase possui uma
cisteína
HS -
HS -
Sintase dos
ácidos graxos
A ACP possui uma
fosfopantoteína com grupo
sulfidril
Complexo multienzimático,
composto de 2
homodímeros. Cada
monômero possui 7
atividades enzimáticas,
incluindo uma porção
proteíca carreadora de
grupo acil (ACP).
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
Os doadores de unidades de 2 carbonos
CH 3 -C-SCoA
O
O malonil-CoA fornece as
unidades de 2 carbonos
que são adicionadas à
cadeia de ácido graxo em
crescimento
A acetil-CoA é a doadora
inicial de unidades de 2
carbonos para a sintase
dos ácidos graxos
O
OOC-CH 2 -C-SCOA
Reação da Acetil-CoA Carboxilase:
formação do malonil-CoA
Acetil-CoA
Malonil-CoA
Estrutura da Fosfopantoteína
Ácido Pantotênico
Biotina
Acetil-CoA
carboxilase
O Complexo Sintase dos Ácidos Graxos
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
Grupo malonil
Grupo acetil
O
OOC-CH 2 -C-S-
CH 3 -C-S-
O
condensação
Sintase dos
ácidos graxos
CO 2
2

Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
O
CH3-C-CH2-C-S- O
HS-
redução
Sintase dos
ácidos graxos
NADPH
NADP
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
H
O
CH3-C = C-C-S-
H
HS-
redução
Sintase dos
ácidos graxos
NADPH
NADP
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
CH 3
C=O
S
Sintase dos
ácidos graxos
CH 2- COO -
C=O
S
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
H
O
CH3-C- CH2-C-S- OH
HS-
Sintase dos
ácidos graxos
desidratação H 2 O
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
O
CH3-CH2- CH2-C-S- HS-
Sintase dos
ácidos graxos
Grupo acil saturado
encompridado por 2
carbonos
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
CH2 CH2 CH 2
C=O
S
Sintase dos
ácidos graxos
CH 2- COO -
C=O
S
3

Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
CH2 CH2 CH2 CH2 CH 2
Sintase dos
ácidos graxos
C=O
S
Sintase dos
ácidos graxos
Reações de Sintase
dos Ácidos Graxos
CH 2- COO -
C=O
S
CH 2
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH 2
CH 2
COOH
Ácido palmítico
(16C)
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
Transferência
do grupo
acetil para o
grupo Cys-SH
da β−cetoacil-
ACP sintase
(CS)
Acetil-CoA
CH 3 -CO-SCoA
HS
CS
HS
AT ACP
TE
ER
MT
CR
HD
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH 2
C=O
S
Sintase dos
ácidos graxos
HS
CS
CH 2- COO -
C=O
S
HS
ACP
ER
MT
Reações de
Sintase dos
Ácidos Graxos
Um Monômero do Complexo Multienzimático da
Sintase dos Ácidos Graxos
Proteína carreadora
de grupo acil
β-cetoacil-ACP
sintase
Acetil-CoA-ACP AT
transacetilase
Tioesterase
TE
O
CH3 -C -S
Malonil-CoA-ACPtransferase
CR
HD
Enoil-ACP redutase
CS
HS
AT ACP
-OOC-CH2-CO-SCoA Malonil-CoA
ER
MT
CR
HD
β-cetoacil-ACP
redutase
β-hidroxiacil-ACP
desidratase
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
TE
Transferência
do grupo
malonil para
o grupo -SH
da pantoteína
da ACP
4

Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
CO 2
-OOC-CH2-C -S
O
CH3 -C -S
condensação
O
CS
AT ACP
TE
ER
MT
CR
HD
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
OH
H 2 O β-hidroxibutiril-ACP
CH3 -CH-CH2-C-S
HS
AT
CS
TE
O
ACP
ER
MT
CR
HD
desidratação
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
Translocação do
grupo butiril
para a Cys da
β−cetoacil-ACPsyntase
(CS)
CH3 -CH2 - CH2-C-S HS
CS
AT ACP
TE
O
ER
Butiril-ACP
MT
CR
HD
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
NADPH + H
O
CH3 -C-CH2-C-S
HS
CS
O
+ β-cetobutiril-ACP
AT ACP
HS
TE
CS
ER
AT ACP
redução
ER
MT
CR
HD
MT
CR
HD
redução
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
NADPH + H
O
CH3 - CH= CH -C -S
+
Trans-∆2−Butenoil-ACP CH3 -CH2- CH2-C -S
TE
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
O
CS
HS
AT ACP
TE
- OOC-CH2 -CO-SCoA
ER
MT
CR
HD
Transferência
do grupo
malonil para
o grupo -SH
da pantoteína
da ACP
5

Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
CO 2
-OOC-CH2-CO -S
O
CH3 -CH2- CH2-C -S
condensação
CS
AT ACP
TE
ER
MT
CR
HD
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
CH 3 -(CH 2 ) 14 -COOH
Liberação do
palmitato da
sintase pela ação
da hidrolítica da
tioesterase.
HS
CS
HS
AT ACP
TE
ER
MT
CR
HD
Regulação da Síntese de Ácidos Graxos
A insulina ativa a biossíntese de ácidos graxos
Glicose
Insulina
+
Piruvato
PFK-1
GK
PK
Piruvato
+
Piruvato + Piruvato
carboxilase desidrogenase
Acetil-CoA
Oxaloacetato
Enzima
málica
Insulina
Ciclo das pentoses
Glicose-6-P-DH
Citrato Citrato
Oxaloacetato Acetil-CoA
Citrato
liase
Malato
síntese enzimática
induzível por insulina
Sintase dos
ácidos graxos
Ácidos Graxos
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
O
CH3 -CH2-CH2-C - CH2-C - S
HS
O
CS
AT ACP
TE
ER
β-cetoacil-ACP
MT
CR
HD
Repetição das
6 reações até
a formação do
palmitato
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
Na glândula mamária, a mesma sintase que produz o
palmitato, sintetiza ácidos graxos de cadeia média e
curta, pela quebra da ligação entre o ácidos graxo e a
pantoteína, antes da formação do palmitato.
Regulação da Biossíntese de Ácidos Graxos
Insulina
Fosfatase
Acetil-CoA
carboxilase P Acetil-CoA carboxilase
AMP
AMPK
+
+
-
+
Glicose
Citrato
Acetil-CoA
Malonil-CoA
Palmitato
Palmitoil-CoA
síntese
enzimática
induzível por
dieta calórica
6

Regulação da Biossíntese de Ácidos Graxos
Insulina
Fosfatase
Acetil-CoA
carboxilase P Acetil-CoA carboxilase
Glucagon
Adrenalina
+
PKA
+
-
+
Glicose
Citrato
Acetil-CoA
Malonil-CoA
Palmitato
Palmitoil-CoA
síntese
enzimática
induzível por
dieta calórica
Regulação da Biossíntese de Ácidos Graxos
Insulina
-
Lipólise no adipócito
( AMPc)
AG livres
Inibição do palmitato sobre a acetil-CoA
carboxilase e o transportador de citrato
Síntese de ácidos graxos
Elongação no Retículo Endoplasmático
• É semelhante à síntese citosólica de ácidos graxos;
• O malonil-CoA é o doador de unidades de dois
carbonos;
• O NADPH é o agente redutor;
• O substrato é o palmitato;
• O produto é o ácido esteárico.
• No cérebro há sistemas de elongação
adicionais que sintetizam ácidos graxos
de cadeia muito longa necessários para
os lípídios cerebrais
Regulação da Biossíntese de Ácidos Graxos
Glucagon
+
Lipólise no adipócito
( AMPc)
AG livres
Acúmulo de palmitato
-
-
Transportador de citrato Acetil-CoA Carboxilase
Síntese de ácidos graxos
Regulação da oxidação e da síntese hepáticas de ácidos
graxos
Glicose
Acetil-CoA
Malonil-CoA
Palmitato
Triacilglicerol
AMP
Glucagon
Insulina
Acetil-CoA
carboxilase
Ácido Graxo
Acil-CoA Graxo
CAT I
Acil-CoA Graxo
Acetil-CoA
β-oxidação
Corpos Cetônicos
Elongação de Mitocondrial
• A acetil-CoA é a doadora de unidades de dois
carbonos;
• O NADH e o NADPH são os agentes redutores;
• Os substratos são ácidos graxos de cadeias curta e
média.
7

Elongação de Mitocondrial
β-cetotiolase
β-hidroxiacil-
CoA
desidrogenase
A desaturação ocorre no retículo endoplasmático e requer
NADH e o citocromo b 5
CH 3 -(CH 2 ) n - CH 2 -CH 2 -(CH 2 ) n - C0 - SCoA + O 2 + 2H +
(Ácido graxo saturado)
Acil-CoA graxo
desaturase
2 cit. b 5
(Fe 2+ )
2 cit. b 5
(Fe 3+ )
CH 3 -(CH 2 ) n - CH = CH -(CH 2 ) n -C0 -SCoA + 2H 2 O
(Ácido graxo monosaturado)
Desaturação
Desaturação
2 cit. B 5
redutase
(FAD)
2 cit. B 5
redutase
(FADH 2 )
NADPH +
H +
NAD
Os ácidos linolênico
(ω3 ) e linoléico (ω6)
devem ser obtidos da
dieta alimentar.
No organismo, o
ácido linoléico será
convertido nos ácidos
eicosatrienóico e
araquidônico, e o
ácido linolênico, no
ácido
eicosapentanóico.
Estes produtos
formarão os
eicosanóides
Elongação de Mitocondrial
Enoil-CoA
hidratase
Enoil-CoA
redutase
Desaturação
As desaturases humanas inserem as dupla ligações entre os
carbonos C1 e C10, não podendo introduzir ligações entre
C10 e Cω.
Metilação
• A metilação em animais superiores é rara,
realizada com o propósito de formar cêra
pelas glândulas sebáceas;
• A enzimas é a sintase dos ácidos graxos;
• O substrato são ácidos graxos saturados de
cadeia linear;
• O metilmalonil-CoA é o doador de grupos metila.
8