ETIOPATOGENIA DA DOENÇA DE ALZHEIMER: ASPECTOS ...
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<strong>ETIOPATOGENIA</strong> <strong>DA</strong> <strong>DOENÇA</strong> <strong>DE</strong><br />
<strong>ALZHEIMER</strong>: <strong>ASPECTOS</strong> GENÉTICOS<br />
E INFLAMATÓRIOS<br />
Flávia Lanna de Moraes<br />
Belo Horizonte<br />
05/05/2012
RECOR<strong>DA</strong>NDO A UNI<strong>DA</strong><strong>DE</strong> FUNCIONAL DO SNC
<strong>ETIOPATOGENIA</strong> <strong>DA</strong> <strong>DOENÇA</strong> <strong>DE</strong> <strong>ALZHEIMER</strong><br />
<strong>DE</strong>CLÍNIO<br />
COGNITIVO<br />
Acúmulo de proteínas<br />
deformadas<br />
Danos oxidativos e<br />
inflamatórios para o cérebro<br />
DISFUNÇÃO SINÁPTICA<br />
DISFUNÇÃO <strong>DA</strong><br />
NEUROTRANSMISSÃO<br />
ACETILCOLINA Serotonina Dopamina Noradrenalina<br />
<strong>DE</strong>CLÍNIO<br />
COMPORTAMENTAL
MARCADORES ESTRUTURAIS<br />
• PLACAS SENIS: A 42<br />
Agregados extracelulares de proteína<br />
-amilóide (b,d,f)<br />
•<strong>DE</strong>GENERAÇÃO NEUROFIBRILAR<br />
(Tangles - NFT):<br />
Agregados intracelulares de proteína Tau<br />
hiperfosforilada (filamentos helicoidais<br />
pareados)<br />
TAUOPATIA (a,c,e)
Formação da β amilóide<br />
Querfurth H.W., LaFerla F.M., NEJM 2010
Emaranhados Neurofibrilares: a tal<br />
proteína Tau
FISIOPATOLOGIA <strong>DA</strong> <strong>DOENÇA</strong> <strong>DE</strong> <strong>ALZHEIMER</strong><br />
►Produção e acúmulo<br />
de beta-amilóide +<br />
emaranhados<br />
neurofibrilares<br />
►Inflamação, oxidação,<br />
excitotoxicidade<br />
►Apoptose celular de<br />
neurônios colinérgicos
*Vídeo
Querfurth H.W., LaFerla F.M., NEJM 2010
FATORES GENÉTICOS NA <strong>DOENÇA</strong> <strong>DE</strong> <strong>ALZHEIMER</strong><br />
Doença de<br />
Alzheimer<br />
Idade de início<br />
Forma<br />
Precoce<br />
(EOAD)<br />
≤ 65 anos<br />
Forma Tardia<br />
(LOAD)<br />
≥65anos
FATORES GENÉTICOS NA <strong>DOENÇA</strong> <strong>DE</strong> <strong>ALZHEIMER</strong><br />
Doença de<br />
Alzheimer<br />
Idade de início Padrão de herança Gene Cromossomo<br />
Forma<br />
Precoce<br />
(EOAD)<br />
≤ 65 anos<br />
Forma Tardia<br />
(LOAD)<br />
≥65anos<br />
Herança<br />
Autossômica<br />
Dominante<br />
(1 a 2% dos casos)<br />
Herança Complexa<br />
(Não Mendeliana)<br />
Gene da proteína<br />
Precursora da β -<br />
Amilóide (APP)<br />
Gene precursor da<br />
Pré-Senilina 1<br />
(PSEN1)<br />
Gene precursor da<br />
Pré-Senilina 2<br />
(PSEN2)<br />
Alelo ε4 (APOE)<br />
Efeito dose-<br />
dependente<br />
Genótipos:<br />
ε4/ε3: 3x<br />
ε4/ε4: 15x<br />
21<br />
14<br />
1<br />
19<br />
CR1 1<br />
CLU 8<br />
PICALM 11<br />
Outros... >30 genes<br />
(www.alzgene.org)
Doença de<br />
Alzheimer de<br />
Início Precoce<br />
Doença de<br />
Alzheimer de<br />
Início Tardio<br />
LAMBERT J.C., AMOUYEL P. Genetics of<br />
Alzheimer´s disease: new evidences for an<br />
old hypothesis? Current Opinion in Genetics<br />
& Development, 21:295-301, 2011;
↑Via Não-Amiloidogênica<br />
Agonistas α-secretase<br />
Inibição da agregação<br />
ou degradação da<br />
proteína β AMILÓI<strong>DE</strong><br />
Neprisilina<br />
Insulin Degrading<br />
Enzyme (I<strong>DE</strong>)<br />
Vitamina E ?<br />
Ginko biloba ??<br />
APP: Proteína Precurssora da β-Amilóide<br />
MEMANTINA<br />
ANTICOLINESTERÁSICO 18<br />
AINE?<br />
↓Via Amiloidogênica<br />
Antagonistas β-secretase<br />
e/ou γ-secretase<br />
Anticolinesterásicos - Memantina<br />
Antipsicóticos - Antidepressivos<br />
Estabilizadores do humor<br />
Vacina anti-β amilóide<br />
Inibição da Hiperfosforilação Tau<br />
↓Cinases e/ou ↑fosfatases<br />
Ansiolíticos/hipnóticos - Propranolol
NOVOS GENES ASSOCIA<strong>DA</strong> À <strong>DOENÇA</strong> <strong>DE</strong><br />
<strong>ALZHEIMER</strong> <strong>DE</strong> INÍCIO TARDIO<br />
GENE <strong>DA</strong> CLUSTERIN (CLU)<br />
APOJ<br />
Nuutinen, T. et al , Brain Research<br />
Reviews, 61(2):89-104, 2009.<br />
• Estabilização dos peptídeos β-amilóides;<br />
• “Mascaramento” dos filamentos de Aβ, impedindo o reconhecimento deles pelo sistema<br />
imunológico, prevenindo a resposta inflamatória excessiva;<br />
• Ação neuroprotetora, via inibição da ativação do complemento;<br />
• “Clearance” da Aβ do cérebro, favorecendo a endocitose ou transportando-a através da<br />
barreira hematoencefálica (Bell et al., 2007), especialmente da forma mais tóxica, o<br />
peptídeo Aβ 42 (DeMattos R.B. et al., 2004).
Nuutinen, T. et al , Brain Research<br />
Reviews, 61(2):89-104, 2009.<br />
SINERGISMO ENTRE CLU E APOE<br />
* A APOE e a APOJ são responsáveis pela<br />
solubilização dos lípides e sua utilização<br />
pelas células neuronais e da glia.<br />
* Atuam de forma cooperativa na regulação da<br />
conversão da Aβ para formas insolúveis e,<br />
consequentemente, no clearance e deposição<br />
da Aβ no cérebro (DeMattos R.B. et al, 2004).<br />
* Níveis de apoliproteína E parecem ser<br />
inversamente proporcionais à presença do<br />
alelo épsilon 4. Homozigotos para o alelo<br />
épsilon 4 terão níveis menores de APOE do<br />
que os heterozigotos. Contrariamente, os<br />
níveis de clusterin estão proporcionalmente<br />
aumentados na presença do alelo épsilon 4,<br />
sugerindo um efeito indutor da clusterin em<br />
indivíduos com baixos níveis de APOE<br />
(Bertrand P., 1995).
Nuutinen, T. et al , Brain Research<br />
Reviews, 61(2):89-104, 2009.<br />
INTERAÇÕES ENTRE CLU E APOE<br />
* A APOE e a APOJ são responsáveis pela<br />
solubilização dos lípides e sua utilização<br />
pelas células neuronais e da glia.<br />
* Atuam de forma cooperativa na regulação da<br />
conversão da Aβ para formas insolúveis e,<br />
consequentemente, no clearance e deposição<br />
da Aβ no cérebro (DeMattos R.B. et al, 2004).<br />
* Níveis de apoliproteína E parecem ser<br />
inversamente proporcionais à presença do<br />
alelo épsilon 4. Homozigotos para o alelo<br />
épsilon 4 terão níveis menores de APOE do<br />
que os heterozigotos. Contrariamente, os<br />
níveis de clusterin estão proporcionalmente<br />
aumentados na presença do alelo épsilon 4,<br />
sugerindo um efeito indutor da clusterin em<br />
indivíduos com baixos níveis de APOE<br />
(Bertrand P., 1995).
NOVOS GENES ASSOCIA<strong>DA</strong> À <strong>DOENÇA</strong> <strong>DE</strong><br />
<strong>ALZHEIMER</strong> <strong>DE</strong> INÍCIO TARDIO<br />
GENE DO COMPLEMENT RECEPTOR 1 (CR1)<br />
* Está predominantemente envolvido na imunidade adaptativa e é expresso abundantemente nos<br />
eritrócitos, mas, também, nos neurônios e células da glia.<br />
* Faz parte da membrana plasmática e é capaz de mediar a ligação da célula a partículas e imunocomplexos<br />
que ativam o sistema do complemento.<br />
* A via do complemento pode favorecer potencialmente a depuração da beta-amilóide e de células<br />
apoptóticas (Lambert e Amouyel, 2011).<br />
* CR1 codifica o principal receptor da C3b, uma proteína envolvida na ativação do complemento e que<br />
poderia mediar a fagocitose, ajudando no clearance da Aβ (Lambert JC et al., 2009).<br />
* Os eritrócitos são capazes de sequestrar a Aβ 42 e favorecer a sua depuração, via CR1. Na <strong>DA</strong> este<br />
mecanismo se encontra prejudicado (Rogers, J et al, 2006).
Eisenstein M. Nature, 2011<br />
INTERAÇÕES ENTRE CLU, CR1 E APOE
TERAPIA ANTI-TAU<br />
Inibidores da hiperfosforilação da proteína tau<br />
NEURÔNIO<br />
TERAPIA ANTI-AMILÓI<strong>DE</strong><br />
REDUÇÃO NA PRODUÇÃO<br />
Inibição da via-amiloidogênica<br />
•Antagonistas β e/ou γ-secretase<br />
Estimulação da via não-amiloidogênica<br />
•Agonistas da α-secretase<br />
INIBIÇÃO <strong>DA</strong> AGREGAÇÃO<br />
•Vacina anti β-amilóide<br />
•Inibidores da agregação da β-amilóide<br />
TERAPIA GENÉTICA<br />
FATORES <strong>DE</strong> RISCO PARA<br />
ATEROSCLEROSE<br />
•Tratar hipertensão arterial, diabetes<br />
mellitus, dislipidemia, etc.<br />
•Estrógeno<br />
•Estatina<br />
Neuro-inflamação<br />
TERAPIA ANTI-INFLAMATÓRIA<br />
Oxidação<br />
TERAPIA ANTI-OXI<strong>DA</strong>NTE<br />
Doença cerebrovascular<br />
TRATAMENTO CURATIVO OU MODIFICADOR <strong>DA</strong> <strong>DOENÇA</strong>
TERAPIA ANTI-TAU<br />
Inibidores da hiperfosforilação da proteína tau<br />
NEURÔNIO<br />
TERAPIA ANTI-AMILÓI<strong>DE</strong><br />
REDUÇÃO NA PRODUÇÃO<br />
Inibição da via-amiloidogênica<br />
•Antagonistas β e/ou γ-secretase<br />
Estimulação da via não-amiloidogênica<br />
•Agonistas da α-secretase<br />
INIBIÇÃO <strong>DA</strong> AGREGAÇÃO<br />
•Vacina anti β-amilóide<br />
•Inibidores da agregação da β-amilóide<br />
TERAPIA GENÉTICA<br />
FATORES <strong>DE</strong> RISCO PARA<br />
ATEROSCLEROSE<br />
•Tratar hipertensão arterial, diabetes<br />
mellitus, dislipidemia, etc.<br />
•Estrógeno<br />
•Estatina<br />
Neuro-inflamação<br />
TERAPIA ANTI-INFLAMATÓRIA<br />
Oxidação<br />
TERAPIA ANTI-OXI<strong>DA</strong>NTE<br />
Doença cerebrovascular<br />
Tratamento curativo ou modificador da doença<br />
Isquemia<br />
Disfunção colinérgica<br />
TERAPIA ANTICOLINESTERÁSICA<br />
Excitoxicidade<br />
TERAPIA ANTIGLUTAMATÉRGICA<br />
Disfunção serotoninérgica,<br />
dopaminérgica e noradrenérgica<br />
TERAPIA PSICOTRÓPICA<br />
PER<strong>DA</strong><br />
SINÁPTICA<br />
APOPTOSE NEURONAL<br />
PER<strong>DA</strong> NEURONAL<br />
ATROFIA<br />
CEREBRAL<br />
<strong>DE</strong>MÊNCIA<br />
Tratamento sintomático
NEURÔNIO<br />
FATORES <strong>DE</strong> RISCO PARA<br />
ATEROSCLEROSE<br />
•Tratar hipertensão arterial, diabetes<br />
mellitus, dislipidemia, etc.<br />
•Estrógeno<br />
•Estatina<br />
Doença cerebrovascular<br />
Tratamento curativo ou modificador da doença<br />
Disfunção colinérgica<br />
TERAPIA ANTICOLINESTERÁSICA<br />
Excitoxicidade<br />
TERAPIA ANTIGLUTAMATÉRGICA<br />
Disfunção serotoninérgica,<br />
dopaminérgica e noradrenérgica<br />
TERAPIA PSICOTRÓPICA<br />
Tratamento sintomático