Sulfas e Trimetoprima

Farmacologia
Prof. Luiz Bragança
Antibióticos
sulfas e
trimetoprima
20/4/2011 1

Histórico
1908 sintetizada a sulfanilamida por Gelmo
1932 Gerhard Domagk pesquisa de corantes
para tingir Estafilococos aureus
Prontosil Rubrum protegia os ratos e coelhos
contra dose letal de estafilo e estreptococos
hemolíticos.
Prontosil um derivado da sulfanilamida.
1933. 1º uso clínico do prontosil em
“criança de 10 meses com sepse
estafilocócica. cura.
1935 experimentos clínicos e
descobriu-se: Prontosil era
metabolizado à sulfanilamida,
excelente antibacteriano. Nascem as
"sulfas".
1938 Prêmio Nobel de Medicina para o
Domagk.
20/4/2011 2

Histórico
A morte nos EUA de mais de cem pessoas
devido ao lançamento de uma preparação
de sulfonamida altamente tóxica por
empresários pouco escrupulosos em 1938
foi importante impulso para a criação da
agência reguladora de medicamentos dos
EUA, a Food and Drug Administration
(FDA).
sulfonamidas mais potentes, em pó,
foram dados aos soldados americanos
durante a 2ª Guerra Mundial, com
instruções para espalhá-lo nas feridas.
20/4/2011 3

2. Sulfas - Química
Sulfa AC Trimetoprim AC
SULFAS TMP
PABA diidropteroatosintetase Fólico diidrofolato redutase Folínico
20/4/2011 4

Sulfonamidas - Mecanismo de Ação
São análogos estruturais do ácido paraaminobenzóico
(PABA).
São inibidores competitivos da enzima
bacteriana responsável pela incorporação do
PABA no ácido diidropteróico, o precursor
imediato do ácido fólico (ácido dihidrofólico).
São bacteriostáticos
O efeito é anulado competitivamente pelo
PABA.
20/4/2011 5

Sensibilidade:
Os microrganismos sensíveis são
aqueles que precisam sintetizar
seu próprio ácido fólico.
As bactérias capazes de utilizar o
folato pré formado não são afetadas.
Usando SULFAS precisamos prescrever
ácido fólico para os pacientes ?
Não, as células humanas utilizam ácido fólico
pré-formado (obtido da alimentação).
20/4/2011 6

Locais de ação dos antibióticos
20/4/2011 7

2. Sulfas + TMP
Mecanismo
de ação
Inibido por
= Ácido
fólico
Inibido por
trimetoprima
= Ácido
folínico
20/4/2011 8

3. Sulfas - Resistência bacteriana
Constituição enzimática alterada da célula
bacteriana. Pode ser caracterizada por:
alteração da enzima que utiliza o PABA,
diidropteroatosintetase.
aumento de destruição e inativação da droga.
via metabólica alternativa para o metabólito
essencial.
produção aumentada do metabólito essencial.
(ex. alguns estafilococos resistentes, são capazes de
sintetizar uma quantidade de PABA 70x maior que cepas
originais sensíveis.)
20/4/2011 9

4. Sulfas - Classificação
radicais - 6 grupos derivados sulfonamídicos
classificados pela absorção oral (AB) e excreção (EX):
Solúveis - rápida AB e EX, de ação curta (6 h): sulfadiazina, Smerazina
solúveis - rápida AB e EX mais demorada, de ação intermediária (12h):
sulfametoxazol
solúveis - de rápida AB e lenta EX, de ação prolongada (24 h):
sulfametoxipiridazina
solúveis de rápida AB e muito lenta EX, de ação ultra-prolongada (7d):
sulfadoxina.
não absorvíveis por via oral: Sulfatalidina ou pouco abs: sulfasalazina
de uso tópico: sulfacetamida e sulfadiazina-prata
20/4/2011 10

5. Sulfas - Espectro de ação
Semelhante. bactérias, fungos e protozoários.
Não tem ação contra enterococos,
Pseudomonas aeruginosa e micobactérias.
ação contra:
Paracoccidioides brasilienses,
Toxoplasma gondii,
Pneumocystis carinii
plasmódios da malária humana
(associado com pirimetamina ou trimetoprima).
20/4/2011 11

5. Sulfas - Espectro de ação
Tracoma e conjuntivite de inclusão (Chlamydia
tracomatis) S diazina e S doxina
Cancróide ou Cancro mole (Haemophilus ducreyi)
S diazina e S metoxina;
Colite ulcerativa e Doença de Crohn; S salazina
Linfogranuloma venéreo SMZ (eficaz como a Tetrac)
Peste bubônica S diazina.
Nocardiose (Nocardia brasiliensis) e Actinomicose= S
diazina/doxina são de escolha também na Toxoplasmose
Infecções Urinárias
Brucelose (cotrimoxazol) = escolha em Gestantes
20/4/2011 12

Sulfonamidas - Espectro antimicrobiano:
A resistência às sulfonamidas.
há microrganismos que podem ser
sensíveis in vitro :
S. pyogenes,
S. pneumoniae, H. influenza;
H. ducreyi, C. trachomatis,
Nocardia, Actinomyces
20/4/2011 13

4. Sulfas - Farmacocinética
Absorção
VO varia de 70-100%. Rápida. E o principal local de
absorção é o intestino delgado.
Em outros locais como trato respiratório ou pele escoriada é
variável.
Distribuição: todos tecidos e líquidos orgânicos, mas sua
concentração liquórica e nos humores aquoso e vítreo é variável com
cada tipo de sulfa.
Atravessam a placenta, dando concentrações
terapêuticas no feto e no líquido amniótico.
Potencialidade tóxica para o feto: durante a gravidez,
deve ser reservado a situações definidas de grande
benefício.
Pequena quantidade dessas substâncias é encontrada no
leite materno.
20/4/2011 14

5. Sulfas - Espectro de ação
Avaliação do RISCO x BENEFÍCIO
Exemplo: Brucelose
São eficazes:
tetraciclinas (doxiciclina),
rifampicina,
estreptomicina,
cotrimoxazol (escolha em gestantes).
Manual de ATB, Tavares e col.,2002
20/4/2011 15

4. Sulfas - Farmacocinética
Biotransformação: Hepática (acetilação)
metabólito inativo mas potencialmente tóxico
Excreção: filtração glomerular;
Eliminação parcial pela bile, com reabsorção
intestinal; fecal.
20/4/2011 16

Sulfadiazina:
Administração por via oral de 6/6 horas.
Rápida absorção
Ligação a proteínas plasmáticas de 55%
Excreção renal na forma livre e acetilada
Garantir uma ingestão de líquidos adequada
para prevenir a formação de cristais.
Em associação com a Pirimetamina*
(dose única de 25 mg/d + SDZ 75mg/kg ate máx
4g/d) constitui o tratamento de escolha da
Toxoplasmose. (Atual. Terapêutica, Prado, 2007)
* Na gestante utiliza-se espiramicina.
20/4/2011 17

20/4/2011 18

Sulfadiazina:
20/4/2011 19

20/4/2011 20

Sulfadoxina:
Só existe em associação com a Pirimetamina
Administração por via oral e intramuscular
Usos:
Profilaxia e tratamento da malária (Resistência de até 90%
na Amazônia Ocidental. Troca por quinina e tetraciclina. Atual.
Terapêutica, Prado, 2007)
Toxoplasmose (em gestante pesar R x B)
P. carini em HIV+
Apresentações:
Comprimidos de 500mg de sulfa + 25 mg de pirimetamina.
Ampola: 2,5ml
20/4/2011 21

Sulfasalazina:
Dec. de 40 para artrite reumatóide. Pouco absorvida pelo TGI.
Usos: Doença Inflamatória Intestinal (Colite
ulcerativa); enterite regional, colite
granulomatosa; d. Crohn.
É degradada por bactérias intestinais em
Sulfapiridina, que será excretada na urina, e em
5-aminossalicilato (5-ASA), que atinge altas
concentrações nas fezes. Este é o agente eficaz
na Doença Inflamatória Intestinal.
20/4/2011 22

Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas vol. 41, n. 2, abr./jun., 2005

http://www.opas.org.br/medicamentos/docs
Os Aminossalicilatos (sais de ácido 5aminossalicílico)
são comercializados com o nome
Mesalazina.
20/4/2011 24

Em uso de SULFAsalazina 20% têm
hipersensibilidade: febre, artralgia, erupção
cutânea;
náusea e AST/ALT.;
alteração hematológica. Em alguns casos tenta-se
dessensibilização.
Pode causar infertilidade irreversível em homens (n o
e forma dos SPTZ)
25

Uso de medicamentos durante a lactação . Chaves RG e Lamounier JA
Jornal de Pediatria - Vol. 80, Nº5(Supl), 2004
20/4/2011 26

Mulheres Grávidas e Nutrizes
A sulfasalazina interfere com o metabolismo normal do ácido fólico, que
deve ser suplementado no período pré-concepção. A taxa de
malformações com seu uso é quase igual à da população em geral.
Deve ser utilizada com cautela em pacientes amamentando.
A mesalazina é considerada segura durante a
gestação e pode ser uma alternativa para pacientes
em uso de sulfasalazina que estejam planejando
gestar. Aconselha-se cautela no seu emprego
durante a gestação.
http://www.opas.org.br/medicamentos/docs
27

Sulfadiazina de prata:
Administração tópica
Inibe o crescimento in vitro de quase todas as bactérias e
fungos patogênicos, incluindo algumas espécies resistentes às
sulfas.
reduz a colonização microbiana e a incidência de feridas
decorrentes de queimaduras.
Não deve ser utilizada em infecção profunda.
A prata é liberada lentamente, em concentrações que se
mostram seletivamente tóxicas para os microrganismos.
"A Sulfadiazina de prata tem efeito bactericida devido ao íon prata que é liberado
localmente por ação de enzimas bacterianas e tissulares.
A prata age sobre radicais sulfidrilas e aminas da células
microbiana, causando a precipitação de proteínas, e lesa a
parede e a membrana citoplasmática, causando a morte
celular. Este efeito não é observado nos tecidos porque a prata é muito
pouco absorvida."
28

Sulfadiazina:
20/4/2011 29

Sulfametoxazol + Trimetoprima = Cotrimoxazol
SMZ TMP
trimetoprima
Pteridina + PABA
↓←Bloqueio pelas sulfonamidas
Ácido Diidropteróico
↓←glutamato
Ácido Diidrofólico ÁCIDO FÓLICO
↓←NADPH
↓←Bloqueio pela trimetoprima
↓→NADP
Ácido Tetraidrofólico ÁCIDO FOLÍNICO
20/4/2011 30

20/4/2011 31

Sulfametoxazol + Trimetoprima (Cotrimoxazol)
Os perfis farmacocinéticos destes fármacos estão
estreitamente combinados.
Usos:
ITU isenta de complicações (3 dias? 7 d? 10 d?)
Prostatite (30 dias); uretrite
Infecções brônquicas (hemófilos e pneumococo)
Infecções por Salmonelas e Shigelas (alternativa para
fluorquinolonas, ampicilina e tetraciclinas)
Toxoplasmose
Pneumocistose - escolha
Nocardiose e Actinomicose
Malária e Paracoccidiodomicose;
Isosporíase e Pediculose
20/4/2011 32

pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PCP)
O tratamento de escolha para
infecção aguda por PCP é o
trimetoprima-sulfametoxazole por
21 dias. A dose recomendada
para a doença leve e moderada é
de 320 mg de trimetoprima e
1600 mg de sulfametoxazole a
cada 8 horas. Doença grave
requer terapia parenteral. Para
pacientes com alergias a drogas
com sulfa a terapia alternativa
inclui pentamidina, atovaquona,
dapsona-trimethoprim, ou
clindamicina-primaquina.
20/4/2011 33

Alguns estudos podem mostrar uma associação entre a
profilaxia falha com trimetoprim-sulfametoxazol e
tratamento em pacientes com mutações do gene
diidropteroate sintase (DHPS), que codifica a enzima
folato biossintese inhibido pelo sulfametoxazol.
Resistência para outros fármacos também emergiu em
pacientes recebendo a terapia profilática.
Autores: Dra. Christine Kim, Dr. Harold Moskowitz, Dr. Craig A Goolsby, Dra.
Leslie D. Matesick, Dr. Michael S. Bronze,Luis M. Soler
20/4/2011 34

Sulfonamidas Reações Adversas:
1- Trato urinário: Cristalúria (sulfadiazina e SMZ).
2- Sistema Hematopoiético: Anemia Hemolítica
Aguda, Agranulocitose, Anemia Aplástica.
3- Hipersensibilidade:
Exantemas morbiliformes, escarlatiniformes,
urticariformes, erisipelóides, penfigóides,
purpúricos e petequiais, bem como eritema
nodoso, eritema multiforme do tipo Síndrome
de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa e
fotossensibilidade.
20/4/2011 35

dermatite esfoliativa
Petéquia por alergia à
sulfa em paciente
com SIDA
20/4/2011 36

Outras reações:
4- Febre medicamentosa,
5- HEPATOPATIA: Necrose focal ou difusa do
fígado, cefaléia, náuseas, vômitos,
hepatomegalia com alteração do hepatograma,
icterícia, anorexia.
6- Pancreatite; Nefrite; Bronquite, Pneumonite
O paciente com SIDA, ao usar cotrimoxazol, poderá
desenvolver hipercalemia por ação tubular renal.
7- Em RN, pode resultar em deslocamento da
bilirrubina da albumina plasmática, com risco de
impregnação dos núcleos da base do cérebro
=Kernicterus.
20/4/2011 37

Sulfonamidas - Farmacocinética:
Na urina ácida, as sulfonamidas mais
antigas são insolúveis e podem precipitar,
produzindo depósitos cristalinos passíveis
de causar obstrução urinária.
durante a terapia com estes agentes
recomenda-se que a ingesta hídrica seja
aumentada.
20/4/2011 38

Sulfonamidas - Interações Medicamentosas:
+ Sinergismo com derivados pirimídicos e macrolídeos.
Comprometem o metabolismo hepático de:
Álcool, Anticoagulantes Orais, Fenitoína,
Metotrexato, Hipoglicemiantes orais e
Tiopental, com risco de toxicidade por essas drogas.
Promovem o metabolismo hepático acelerado de
drogas como: anticoncepcionais orais e
ciclosporina.
Antiácidos diminuem sua absorção.
20/4/2011 40

Sulfametoxazol + Trimetoprima (Cotrimoxazol)
Os perfis farmacocinéticos destes fármacos estão
estreitamente combinados.
Usos:
ITU isenta de complicações (3 dias? 7 d? 10 d?)
Prostatite (30 dias); uretrite
Infecções brônquicas (hemófilos e pneumococo)
Infecções por Salmonelas e Shigelas (alternativa para
fluorquinolonas, ampicilina e tetraciclinas)
Toxoplasmose
Pneumocistose - escolha
Nocardiose e Actinomicose
Malária e Paracoccidiodomicose;
Isosporíase e Pediculose
20/4/2011 41

Rinossinusite (RS) aguda
•Não tratar a RS viral que apresenta sintomas leves e
resolução espontânea (D) (A).
• Em RS leves ou moderadas, preconiza-se a
amoxicilina de 7- 10d. Apesar de níveis crescentes de
resistência bacteriana, a associação sulfametoxazoltrimetoprim
pode ser utilizada em casos leves ou
moderados (D).
•A amoxicilina pode ser substituída na dependência da evolução clínica por
amoxicilina em associação com o ácido clavulânico ou por uma cefalosporina
de 2 a (cefaclor, cefprozil, axetil-cefuroxima) ou 3 a geração (cefpodoxima
proxetil) por 7 a 14 dias. Novos macrolídeos (azitromicina e claritromicina) e
quinolonas mais recentes (levo, gati, moxifloxacino) em adultos podem
também ser utilizados (D)
www.projetodiretrizes.org.br
20/4/2011 42

CASO CLÍNICO:
paciente de 23 anos apresenta queixa de “ardência
para urinar e urinando pouco a toda hora”...
Diagnóstico: infecção urinária
Agente etiológico: E. coli
Qual o tratamento ?
Não grávida...
Gestante ou idade fértil com atraso menstrual...

Projeto Diretrizes
Infecções do Trato Urinário
não Complicadas: Tratamento
Elaboração Final: 24.6.2004
Participantes: Lopes HV, Tavares W
20/4/2011 44