Urgências metabólicas no paciente oncológico - Revista Onco
Urgências metabólicas no paciente oncológico - Revista Onco
Urgências metabólicas no paciente oncológico - Revista Onco
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Divulgação<br />
emergências oncológicas<br />
Simone Maradei<br />
* Hematologista do Centro<br />
de Tratamento <strong>Onco</strong>lógico<br />
(CENTRON) e do Centro de<br />
Transplante de Medula Óssea<br />
(CEMO) – INCA<br />
Contato: simaradei@gmail.com<br />
Divulgação<br />
Leonardo Javier Arcuri<br />
* Hematologista do Centro<br />
de Tratamento <strong>Onco</strong>lógico<br />
(CENTRON) e do Centro de<br />
Transplante de Medula Óssea<br />
(CEMO) – INCA<br />
Contato: leonardojavier@gmail.com<br />
Daniel Tabak<br />
* Hematologista-oncologista;<br />
diretor médico do Centro de<br />
Tratamento <strong>Onco</strong>lógico (CENTRON);<br />
membro titular da Academia<br />
Nacional de Medicina<br />
Contato: dantabak@terra.com.br<br />
44 outubro/<strong>no</strong>vembro 2011 <strong>Onco</strong>&<br />
<strong>Urgências</strong> <strong>metabólicas</strong><br />
<strong>no</strong> <strong>paciente</strong> <strong>oncológico</strong><br />
Introdução<br />
OS PACIENTES COM NEOPLASIAS ESTÃO SUJEITOS<br />
A DESENVOLVER VÁRIAS COMPLICAÇÕES META -<br />
BÓLICAS QUE REQUEREM IMEDIATA AVALIAÇÃO<br />
e tratamento. Entre as principais situações meta -<br />
bólicas que exigem rápida atenção, encontramos a<br />
hipercalcemia, a hiponatremia e a síndrome de lise<br />
tumoral. Com o aumento da incidência de câncer<br />
na população em geral e com a melhora da terapia<br />
antineoplásica, os <strong>paciente</strong>s passaram a ter maior<br />
sobrevida e essas emergências ocorrem com mais<br />
frequência. Por isso, os médicos devem ser capazes<br />
de reconhecer prontamente essas condições clínicas<br />
para que o tratamento seja iniciado antes que os<br />
sintomas se agravem.<br />
Hipercalcemia<br />
A hipercalcemia é relativamente comum em <strong>paciente</strong>s<br />
com câncer, ocorrendo em aproximadamente<br />
20% a 30% dos casos durante o curso da<br />
doença. Ocorre em <strong>paciente</strong>s com tumores sólidos,<br />
bem como nas neoplasias hematológicas.<br />
Os cânceres mais comuns associados com<br />
hipercalcemia são mama, pulmão e mieloma múltiplo.<br />
A ocorrência de hipercalcemia <strong>no</strong> curso de<br />
neoplasias tem um impacto prognóstico desfavorável<br />
na grande maioria dos casos. A hipercalcemia<br />
nesses <strong>paciente</strong>s ocorre em virtude do<br />
aumento da reabsorção óssea e da liberação de cálcio<br />
dos ossos. Há quatro principais mecanismos<br />
pelos quais isso pode ocorrer: (1) metástases osteo -<br />
líticas com liberação local de citocinas (incluindo<br />
fatores de ativação dos osteoclastos); (2) tumor que<br />
secreta proteínas relacionadas ao hormônio da<br />
paratireoide (PTHrP); (3) tumor com produção de<br />
1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol); e (4) produção<br />
ectópica do PTH.<br />
As metástases osteolíticas representam cerca de<br />
20% dos casos de hipercalcemia secundária ao<br />
câncer. A indução de osteólise local por células tu-<br />
morais é comum em alguns tumores sólidos que<br />
são metastáticos ao osso e <strong>no</strong> mieloma múltiplo,<br />
sendo me<strong>no</strong>s frequente <strong>no</strong>s linfomas e na leu -<br />
cemia. O tumor sólido que geralmente produz<br />
hipercalcemia por esse mecanismo é o câncer de<br />
mama. A destrui ção óssea observada nas metástases<br />
osteolíticas é mediada principalmente pelos<br />
osteoclastos e não é um efeito direto das células tumorais.<br />
As citocinas como IL-1 e TNF têm uma<br />
participação importante nesse processo, pois ace -<br />
leram a transformação de precursores de osteoclastos<br />
em osteoclastos maduros.<br />
O segundo tipo é a hipercalcemia humoral maligna<br />
(HHM), causada pela secreção do PTHrP na<br />
circulação sistêmica pelas células tumorais. É a<br />
causa mais comum de hipercalcemia em <strong>paciente</strong>s<br />
com tumores sólidos não metastáticos e em alguns<br />
<strong>paciente</strong>s com linfoma não-Hodgkin. Essa condição<br />
é responsável por até 80% dos <strong>paciente</strong>s <strong>oncológico</strong>s<br />
com hipercalcemia. Os tumores que mais comumente<br />
causam HHM são carci<strong>no</strong>mas de células<br />
escamosas (pulmão, cabeça e pescoço e colo<br />
uteri<strong>no</strong>), carci<strong>no</strong>ma renal, de bexiga e endométrio.<br />
O PTHrP tem propriedades hipercalcemiantes<br />
pois atua de forma semelhante ao PTH, aumentando<br />
a reabsorção óssea (maior atividade osteoclástica)<br />
<strong>no</strong>s rins, promovendo fosfatúria. O PTHrP produzido<br />
localmente aumenta a expressão do receptor<br />
ativador do fator nuclear kappa B ligante (RANKL)<br />
<strong>no</strong> osso. O RANKL contribui para o desenvolvimento<br />
de hipercalcemia pela ligação ao receptor ativador<br />
do fator nuclear kappa B (RANK) sobre a<br />
superfície de precursores dos osteoclastos. Os resultados<br />
da interação RANKL/RANK promovem ativação,<br />
migração, diferenciação e fusão de células<br />
hematopoiéticas da linhagem dos osteoclastos para<br />
iniciar o processo de reabsorção. Além disso, citocinas<br />
como IL-6, IL-8, IL-1 e VEGF são secretadas por<br />
células do câncer de mama e podem contribuir para<br />
os efeitos do PTHrP na reabsorção óssea.
O terceiro tipo está relacionado ao aumento da produção de 1,25dihidroxivitamina<br />
D (calcitriol). Essa é a causa de quase todos os casos<br />
de hipercalcemia em linfoma de Hodgkin e aproximadamente um<br />
terço dos casos de linfoma não-Hodgkin. Também tem sido descrita<br />
em <strong>paciente</strong>s com disgermi<strong>no</strong>ma de ovário. Em indivíduos <strong>no</strong>rmais, a<br />
conversão de 25-hidroxivitamina D (calcidiol) em 1,25-dihidroxivitamina<br />
D (calcitriol, o metabólito mais ativo da vitamina D) ocorre<br />
através de uma 1-hidroxilase <strong>no</strong> rim que está sob o controle fisiológico<br />
do hormônio da paratireoide (PTH). A alta concentração sérica de fosfato<br />
pode alterar esse controle. A hipercalcemia deve suprimir a libe -<br />
ração de PTH e, portanto, a produção de 1,25-dihidroxivitamina D<br />
(1,25 D). O aumento da absorção de cálcio <strong>no</strong> intesti<strong>no</strong> induzida pela<br />
alta concentração sérica de 1,25 D é a a<strong>no</strong>rmalidade primária.<br />
O quarto tipo está associado à produção ectópica de PTH (e não<br />
PTH-rp). É uma condição rara, havendo poucos casos descritos na li -<br />
teratura. Alguns tumores como rabdomiossarcoma metastático, carci<strong>no</strong>ma<br />
papilífero de tireoide e carci<strong>no</strong>ma de pulmão podem ocasionar<br />
hipercalcemia em virtude dessa produção ectópica.<br />
Quadro clínico<br />
Dependendo da severidade e da rapidez de instalação, os <strong>paciente</strong>s<br />
com hipercalcemia podem apresentar graus variados de sinais e sintomas.<br />
Os sintomas da hipercalcemia incluem a<strong>no</strong>rexia, náusea,<br />
vômito, constipação e poliúria. Os sintomas relacionados ao sistema<br />
nervoso central predominam, tais como progressivo declínio da capacidade<br />
cognitiva, estupor e coma. As alterações na função renal (incapacidade<br />
de concentrar a urina, acarretando poliúria) e <strong>no</strong> trato<br />
gastrointestinal (a<strong>no</strong>rexia, náuseas e vômitos) corroboram para a<br />
desidratação e agravam a hipercalcemia.<br />
Alterações <strong>no</strong> aparelho cardiovascular, como hipertensão, bradicardia,<br />
encurtamento do intervalo QT, bloqueio AV, assim como<br />
fraqueza muscular, dores ósseas e artralgias, fazem parte do quadro.<br />
Em geral, as complicações neurológicas e renais são proporcionais ao<br />
grau da hipercalcemia.<br />
Diagnóstico<br />
O diagnóstico da hipercalcemia é geralmente feito através da<br />
dosagem do cálcio sérico total. Porém, esse método pode sofrer interferências<br />
que levam ao diagnóstico de resultados falso-positivos e<br />
negativos. Na presença de hipoalbuminemia, podemos ter níveis falsamente<br />
baixos, e o valor do cálcio deve ser corrigido. Por outro lado,<br />
alguns raros mielomas múltiplos produzem imu<strong>no</strong>globulinas ligadoras<br />
de cálcio, e teremos cálcio total superestimado. Assim, em alguns<br />
casos seria me lhor considerar o cálcio ionizado. Adota-se, atualmente,<br />
que a elevação de cálcio até 12 mg/dl corresponde a uma al-<br />
teração leve, cuja avaliação deve ser feita em ambulatório. Níveis de<br />
cálcio plasmático entre 12-14 mg/dl configuram uma elevação mo -<br />
derada de cálcio, e acima de 14 mg/dl correspondem a hipercalcemia<br />
grave, que se associa a um quadro amplo de manifestações clínicas.<br />
Essa situação configura, em geral, uma urgência médica, e o seu<br />
pronto reconhecimento e tratamento implicam em redução acentua -<br />
da de morbimortalidade.<br />
A dosagem de PTH-rP circulante só é necessária quando a origem<br />
da hipercalcemia não pode ser definida com base <strong>no</strong>s exames clínicos.<br />
Da mesma forma, a dosagem de 1,25 dihidroxivitamina D terá valor<br />
na presença de linfomas e outros raros tumores que produzem essa vitamina.<br />
A radiografia do esqueleto é muito útil <strong>no</strong>s casos de mieloma,<br />
enquanto a cintigrafia óssea auxiliará na identificação das metástases<br />
<strong>no</strong>s demais tumores.<br />
Deve-se suspeitar de hipercalcemia humoral em qualquer <strong>paciente</strong><br />
com um tumor sólido na ausência de metástases ósseas. E também em<br />
<strong>paciente</strong>s com hipercalcemia de outra forma inexplicável, que apresentam<br />
uma concentração baixa de PTH <strong>no</strong> soro. Níveis de PTH ina -<br />
propriadamente <strong>no</strong>rmais/altos em um <strong>paciente</strong> que sabidamente tem<br />
câncer <strong>no</strong>s remetem à pesquisa de hiperparatireoidismo primário ou<br />
a mais um raro caso em que o PTH é produzido pela neoplasia.<br />
O diagnóstico de hipercalcemia humoral maligna (HHM) pode ser<br />
confirmado ao se demonstrar uma alta concentração sérica de PTHrP.<br />
Essa alta concentração está presente na maioria dos <strong>paciente</strong>s com tumores<br />
sólidos hipercalcêmicos. As concentrações séricas de PTHrP são<br />
baixas (indetectável na maioria dos ensaios) em <strong>paciente</strong>s com hiperparatiroidismo<br />
primário e em indivíduos <strong>no</strong>rmais.<br />
Além de sua importância diagnóstica, os níveis séricos de PTHrP<br />
em <strong>paciente</strong>s com hipercalcemia induzida por tumor podem fornecer<br />
informações sobre o prognóstico. Pacientes com hipercalcemia induzida<br />
por PTHrP relacionados ao câncer <strong>no</strong>rmalmente têm doença<br />
avançada e um mau prognóstico.<br />
Tratamento<br />
O tratamento definitivo da hipercalcemia em <strong>paciente</strong>s com neoplasia<br />
requer o tratamento da doença de base e deve ser instituído logo que<br />
possível. Além disso, é necessária a correção da desidratação e dos distúrbios<br />
metabólicos. O tratamento baseia-se em:<br />
1. Medidas gerais: Remover o cálcio da alimentação parenteral,<br />
interromper medicamentos que contribuem para a hipercalcemia (suplementação<br />
de cálcio e vitamina D, lítio, tiazídicos), além de reduzir<br />
sedativos para melhorar o nível de consciência e favorecer a deambulação,<br />
sempre que possível.<br />
2. Hidratação: Os <strong>paciente</strong>s habitualmente encontram-se<br />
desidratados, pela me<strong>no</strong>r ingestão de alimentos e fluidos causada por<br />
<strong>Onco</strong>& outubro/<strong>no</strong>vembro 2011 45
a<strong>no</strong>rexia, náuseas e vômitos. A hipercalcemia, por si só, reduz a capacidade<br />
tubular renal de reabsorver água por mecanismo mediado<br />
pelos receptores de cálcio, o que agrava ainda mais a hipercalcemia e<br />
a desidratação. Por outro lado, a redução da filtração glomerular reduz<br />
a capacidade renal de excretar cálcio. Assim, a hidratação generosa do<br />
<strong>paciente</strong> com grandes quantidades de solução salina é uma etapa fundamental<br />
do tratamento. Somente após adequada expansão de volume<br />
pode-se associar diurético de alça, como a furosemida, para aumentar<br />
ainda mais a calciúria.<br />
3. Reposição de fosfato: A hipofosfatemia é comum em decorrência<br />
do efeito fosfatúrico do PTHrP nas HHM, do uso de diuréticos<br />
de alça, da própria hipercalcemia ou da me<strong>no</strong>r ingestão alimentar. A<br />
reposição de fosfato auxilia a reduzir a reabsorção óssea e, quando<br />
necessária, deve ser feita por sonda nasogástrica A reposição intrave<strong>no</strong>sa<br />
(IV) deve ser evitada pelos riscos de insuficiência renal,<br />
hipotensão e hipocalcemia grave.<br />
4. Glicocorticoides: Quando o excesso de 1,25 dihidroxivitamina<br />
D está envolvido na gênese da hipercalcemia, o tratamento pode incluir<br />
glicocorticoides para reduzir a absorção intestinal, recomendando-se<br />
prednisona 60 mg/dia via oral (VO) por 10 dias ou<br />
hidrocortisona 200 a 300 mg IV durante 3-5 dias.<br />
5. Redução de reabsorção óssea: Combater a osteólise é fundamental,<br />
e os bisfosfonatos são os medicamentos mais eficientes para<br />
esse fim, por seu reconhecido efeito apoptótico e antiproliferativo<br />
sobre os osteoclastos. Eles devem ser iniciados tão logo detectada a<br />
hipercalcemia, preferindo-se a via ve<strong>no</strong>sa devido à pobre absorção por<br />
VO. Pelo seu potencial nefrotóxico, o zolendronato deve ser evitado<br />
<strong>no</strong>s <strong>paciente</strong>s com alteração da função renal. O pamidronato parece<br />
ter me<strong>no</strong>r potencial nefrotóxico, sendo inclusive considerado para uso<br />
em <strong>paciente</strong>s com disfunção renal (Tabela 1).<br />
No momento, nenhum tratamento específico que inibe a liberação<br />
de PTHrP está disponível. A administração de análogos da vitamina D<br />
pode diminuir a liberação de PTHrP in vitro. Se esses agentes se reve -<br />
larão eficazes em <strong>paciente</strong>s, ainda não se sabe. Em casos refratários<br />
pode ser necessário o uso de diálise peritoneal ou hemodiálise.<br />
46 outubro/<strong>no</strong>vembro 2011 <strong>Onco</strong>&<br />
Nome Dose<br />
Pamidronato<br />
Ácido zoledrônico<br />
Clodronato<br />
60 – 90 mg<br />
4 mg<br />
300 mg<br />
Hiponatremia<br />
A hiponatremia é a alteração eletrolítica mais frequente na prática<br />
clínica hospitalar e reflete uma alteração do balanço de água, com<br />
consequente diminuição da osmolaridade plasmática. A osmolaridade<br />
é o fator determinante da distribuição da água corporal. Em<br />
condições <strong>no</strong>rmais, existe um equilíbrio entre a administração de<br />
água (proveniente da ingestão, dos alimentos e do metabolismo) e<br />
a sua excreção (na urina, nas fezes e em perdas insensíveis pela pele<br />
e pelo aparelho respiratório), o que mantém a osmolaridade plasmática<br />
dentro de determinados limites. Essa regulação do balanço<br />
de água é mediada por osmorreceptores localizados <strong>no</strong> hipotálamo,<br />
que na presença de alterações da osmolaridade plasmática determinam<br />
modificações na ingestão e na excreção de água. Essas, por sua<br />
vez, são mediadas pelo mecanismo da sede e por alterações na secreção<br />
de vasopressina ou hormônio antidiurético (ADH), promovendo<br />
a retenção de água livre.<br />
Pacientes com câncer frequentemente sofrem de hiponatremia, e<br />
a fisiopatologia nem sempre é bem compreendida.<br />
A síndrome de secreção inapropriada do hormônio antidiurético<br />
(SIADH) deve ser considerada quando um <strong>paciente</strong> <strong>oncológico</strong> se<br />
apresenta com hiponatremia. A SIADH é uma condição clínica ca -<br />
rac terizada pela diminuição gradual da natremia, com valores extre -<br />
mamente reduzidos, por vezes de 100 a 110 mmol. Com origem <strong>no</strong><br />
hipotálamo, ou ectopicamente em neoplasias, a secreção de ADH<br />
ocorre de forma inapropriada para os estímulos osmóticos e não osmóticos,<br />
resultando em retenção de água, diluição de solutos e<br />
aparecimento de hiponatremia e hipo-osmolaridade. Embora a<br />
SIADH possa ser causada por muitas drogas como antidepressivos,<br />
inibidores de enzima conversora de angiotensina e alguns<br />
quimioterápicos, o tumor mais frequentemente associado com essa<br />
síndrome é o carci<strong>no</strong>ma de pequenas células do pulmão e o ade<strong>no</strong>carci<strong>no</strong>ma<br />
do pâncreas. Outra causa frequente de hiponatremia em<br />
<strong>paciente</strong>s com câncer é a presença de edema levando a uma síndrome<br />
de diluição. Tal situação clínica pode ser observada na presença<br />
de ascite e/ou derrame pleural.<br />
Tabela 1: Bisfosfonatos usados para corrigir hipercalcemia, com dose recomendada<br />
Diluição Infusão<br />
SF ou SG 200 mL<br />
SF ou SG 50 mL<br />
SF 0,9% 200 mL<br />
2h<br />
15 min<br />
1 – 2h
Quadro clínico<br />
Os sintomas e sinais clínicos vão depender da rapidez com que a<br />
hiponatremia ocorreu. A hiponatremia resulta, quase invariavelmente,<br />
em hipotonicidade do líquido extracelular (LEC), com consequente<br />
fluxo de água em direção ao líquido intracelular (LIC). Com isso, pode<br />
ocorrer edema intracelular, com prejuízo do funcionamento de algumas<br />
células, principalmente as do sistema nervoso central (SNC), onde a<br />
restrição volumétrica exercida pelos ossos do crânio limita a expansão<br />
do parênquima cerebral ocasionada pelo edema. Os achados neurológicos<br />
causados pela hiponatremia variam em função da sua gravidade e<br />
também da velocidade de instalação. O tecido nervoso dispõe de<br />
mecanismos capazes de contrabalancear as oscilações da osmolaridade<br />
plasmática, de forma que uma instalação insidiosa da hiponatremia permite<br />
que esses mecanismos se instalem causando me<strong>no</strong>s sintomas do<br />
que quando da instalação abrupta. Entre os vários mecanismos destacase<br />
a perda de solutos do LIC para compensar a hipotonicidade do meio<br />
exter<strong>no</strong>, de forma a evitar o influxo excessivo da água e, portanto, o<br />
edema cerebral. Os sintomas neurológicos da hiponatremia são ines -<br />
pecíficos, semelhantes a outras encefalopatias <strong>metabólicas</strong>. Nas formas<br />
leves de hiponatremia (Na > 125 mEq/l), sintomas gerais ocorrem,<br />
como mal-estar e náuseas. Valores de sódio plasmático < 120 mEq/l<br />
cursam com cefaleia e obnubilação. As formas graves de hiponatremia<br />
(Na < 115 mEq/l) costumam induzir coma e convulsões. Mais raramente,<br />
manifestações clínicas envolvendo outros sistemas podem ocorrer<br />
em função do influxo rápido de água para o LIC, como hemólise<br />
intravascular e microangiopatia.<br />
Tratamento<br />
A escolha da terapia adequada em <strong>paciente</strong>s com hiponatremia devido a<br />
SIADH varia de acordo com a gravidade da hiponatremia, com a presença<br />
ou ausência de sintomas e, até certo ponto, da osmolaridade urinária.<br />
Entre os <strong>paciente</strong>s com hiponatremia sintomática grave que se<br />
apre sentam com convulsões ou outras a<strong>no</strong>rmalidades neurológicas<br />
graves, recomendamos intervenção urgente com solução salina<br />
hipertônica, em vez de outras terapias. Um regime eficaz inicial é de<br />
100 ml de solução salina 3% dado como um bolus IV, o que deve elevar<br />
a concentração de sódio <strong>no</strong> soro por cerca de 1,5 meq/l em homens<br />
e 2,0 meq/l em mulheres, reduzindo assim o grau de edema cerebral.<br />
Se os sintomas neurológicos persistirem ou piorarem, um bolus de<br />
100 ml de solução salina 3% pode ser repetido uma ou duas vezes<br />
mais, em intervalos de dez minutos.<br />
Alguns <strong>paciente</strong>s apresentam manifestações neurológicas me<strong>no</strong>s<br />
graves, principalmente aqueles com concentração de sódio sérico<br />
abaixo de 120 meq/l, por mais de 48 horas, ou hiponatremia crônica<br />
moderada (sódio sérico 120-129 meq/l). A terapêutica inicial desses<br />
<strong>paciente</strong>s depende, em parte, da gravidade dos sintomas.<br />
Para <strong>paciente</strong>s com confusão e letargia, recomenda-se a adminis-<br />
tração inicial da terapia salina hipertônica para elevar o sódio sérico, que<br />
deve ser medido em duas a três horas. A taxa de perfusão subsequente<br />
deve ser ajustada para atingir uma taxa de correção de me<strong>no</strong>s de 10<br />
meq/l em 24 horas e me<strong>no</strong>s de 18 meq/l em 48 horas. Caso haja necessidade<br />
de correção rápida, os antagonistas do receptor da vasopressina<br />
podem ser usados. Eles produzem uma diurese seletiva de água, sem<br />
afetar o sódio e a excreção do potássio. O conivaptan (VAPRISOL ® ) e o<br />
tolvapta<strong>no</strong> estão disponíveis e aprovados para o uso em <strong>paciente</strong>s com<br />
hiponatremia secundária a SIADH, porém seu uso é limitado em virtude<br />
da necessidade de internação hospitalar e do alto custo.<br />
Para <strong>paciente</strong>s que têm apenas sintomas leves, como esquecimento<br />
e distúrbios da marcha, sugerimos terapia inicial com restrição de líquidos<br />
e comprimidos orais de sal ao invés de solução salina hipertônica.<br />
A terapia de manutenção em <strong>paciente</strong>s que inicialmente tinham<br />
hiponatremia sintomática pode prevenir uma subsequente redução do<br />
sódio sérico e recorrência dos sintomas possíveis. Sugerimos restrição<br />
de líquidos a me<strong>no</strong>s de 800 ml/dia. Se o sódio sérico é persistentemente<br />
inferior a 130 meq/l, adicionamos comprimidos orais de sal e,<br />
se necessário, um diurético de alça (por exemplo, furosemida 20 mg<br />
por VO, duas vezes por dia) em <strong>paciente</strong>s com osmolaridade urinária<br />
alta (mais que o dobro do plasma). Entre os <strong>paciente</strong>s assintomáticos<br />
com SIADH, iniciamos o tratamento com restrição de líquidos. Comprimidos<br />
orais de sal podem ser adicionados e depois, se necessário,<br />
um diurético de alça em <strong>paciente</strong>s com osmolaridade urinária alta.<br />
Síndrome de lise tumoral (SLT)<br />
A síndrome de lise tumoral é caracterizada pela destruição maciça de<br />
células malignas. Embora possa ocorrer de modo espontâneo, a SLT<br />
aparece, em geral, logo após o início do tratamento com agentes<br />
quimioterápicos citotóxicos. Ela acontece quando células neoplásicas<br />
são destruídas e seu conteúdo intracelular – potássio, fósforo e ácidos<br />
nucleicos – é liberado na circulação sanguínea, ultrapassando a capacidade<br />
do organismo de excretar essas substâncias. Clinicamente, é<br />
caracterizada por hiperfosfatemia, hipercalemia, hiperuricemia, hipo -<br />
calcemia e insuficiência renal aguda, frequentemente oligúrica.<br />
O ácido úrico é produzido pelo metabolismo da purina. Ácidos<br />
nucleicos são metabolizados em hipoxantina, xantina e, como produto<br />
final, ácido úrico, que é excretado pelos rins. Hiperuricemia,<br />
portanto, ocorre mais frequentemente em doenças de alto índice<br />
proliferativo, e é agravada pela quimioterapia citotóxica. Em excesso,<br />
o ácido úrico e a xantina cristalizam <strong>no</strong>s túbulos renais, sendo<br />
esse um dos principais mecanismos de insuficiência renal na síndrome<br />
de lise tumoral. Quanto mais ácida a urina, maior a tendência<br />
de cristalização do ácido úrico. A solubilidade da xantina não depende<br />
do pH urinário.<br />
Hiperfosfatemia leva à precipitação de fosfato de cálcio ectópico e<br />
à hipocalcemia, sendo outro importante mecanismo de lesão renal na<br />
<strong>Onco</strong>& outubro/<strong>no</strong>vembro 2011 47
síndrome de lise tumoral. Ao contrário do ácido<br />
úrico, o fosfato de cálcio tende a precipitar em meio<br />
alcali<strong>no</strong>. Além disso, pode ocorrer também precipitação<br />
de fosfato de cálcio <strong>no</strong> sistema de condução<br />
elétrica cardíaco, levando a arritmias. A reposição de<br />
cálcio aumenta o risco de precipitação. A hipocalcemia<br />
é, então, secundária à hiperfosfatemia e pode<br />
levar a tetania, arritmias e convulsões.<br />
Diagnóstico e classificação<br />
O diagnóstico é clínico-laboratorial, classicamente<br />
caracterizado por hiperuricemia, hipercalemia, hi -<br />
perfosfatemia, hipocalemia e insuficiência renal.<br />
A síndrome de lise tumoral é classificada em la -<br />
boratorial ou clínica:<br />
1. Laboratorial: quando há pelo me<strong>no</strong>s dois dos<br />
seguintes critérios: aumento de ácido úrico, fósforo,<br />
potássio (maior que 25% do valor basal ou do limite<br />
da <strong>no</strong>rmalidade) ou queda de cálcio iônico (maior<br />
que 25% do valor basal do limite <strong>no</strong>rmalidade);<br />
2. Clínica: quando há também queda do clea -<br />
rance de creatinina (para valores < 60 mL/min, que<br />
pode ser estimado pela equação de Cockroft e Gault<br />
ou, para crianças, pela fórmula de Schwartz), convulsão,<br />
hipocalcemia sintomática, arritmia cardíaca<br />
ou morte. A dosagem sérica de creatinina não pode<br />
ser utilizada para diagnóstico ou classificação.<br />
Estratificação de risco e profilaxia<br />
A probabilidade de ocorrer a síndrome de lise tumoral<br />
depende diretamente de quatro fatores: a) agressividade<br />
da doença; b) volume tumoral; c) efetividade do<br />
tratamento citotóxico; e d) medidas profiláticas<br />
tomadas. Não se devem subestimar condições clínicas<br />
que contribuam para o desenvolvimento dessa síndrome,<br />
como desidratação, insuficiência renal crônica<br />
prévia, oligúria e hipotensão.<br />
Graças a essa multifatoriedade, as incidências relatadas<br />
de SLT são extremamente variáveis, mesmo<br />
quando se estratifica por doença ou risco.<br />
Apesar de classicamente associado ao tratamento<br />
citotóxico, a lise tumoral pode ocorrer com<br />
doses baixas de corticosteroides e até espontaneamente.<br />
Pacientes que já têm níveis altos de ácido<br />
úrico antes do tratamento, ou com critérios laboratoriais<br />
de lise tumoral, têm risco aumentado.<br />
No momento, não há dados que permitam<br />
48 outubro/<strong>no</strong>vembro 2011 <strong>Onco</strong>&<br />
Tabela 2: Critérios de Cairo e Bishop para diagnóstico de síndrome de lise tumoral<br />
Lise tumoral laboratorial<br />
Lise tumoral clínica<br />
Ácido úrico > 8 mg/dL (ou > 25% do valor basal)<br />
Potássio > 6 mEq/L (ou > 25% do valor basal)<br />
Fósforo > 4,5 mg/dL (ou > 25% do valor basal,<br />
ou > 6,5 mg/dL em crianças)<br />
Cálcio < 7,0 mg/dL (ou < 25% do valor basal)<br />
Insuficiência renal (ClCr estimado < 60 mL/min)<br />
Arritmia cardíaca<br />
Convulsão<br />
Para diagnóstico de lise tumoral laboratorial, são necessários dois critérios. Quando associado<br />
a qualquer um dos critérios de lise tumoral clínica, faz-se esse diagnóstico.<br />
Fórmulas para estimar clearance de creatinina:<br />
- Cockroft e Gault: [140 – idade (a<strong>no</strong>s)] x peso (kg) x 0,85 (mulheres) x [1/Cr (mg%)] x [1/72]<br />
- Schwartz: 0,55 x altura (cm) x [1/Cr (mg%)]<br />
Tabela 3: Classificação de risco<br />
Alto risco<br />
Risco intermediário<br />
Baixo risco<br />
Sem risco<br />
LDH alto quando > 2 vezes o <strong>no</strong>rmal<br />
Linfoma de Burkitt, exceto estágio I totalmente ressecado<br />
Leucemia aguda com contagem leucocitária > 25.000/mm 3<br />
ou infiltração maciça de medula óssea ou LDH alto<br />
Linfoma de Burkitt totalmente ressecado e sem LDH alto<br />
Leucemia aguda com contagem de leucócitos <<br />
25.000/mm 3 e sem LDH alto<br />
Linfoma linfoblástico estágio I – II, sem LDH alto<br />
Linfomas agressivos com LDH alto e alta carga tumoral<br />
Linfoma folicular grau 3B com LDH alto<br />
Tumor germinativo metastático<br />
Neuroblastoma<br />
Câncer de pulmão de pequenas células<br />
Tumor sólido com alta carga tumoral<br />
Leucemia linfocítica crônica tratada com fludarabina<br />
e rituximabe<br />
Mieloma múltiplo com acometimento renal<br />
Pacientes com hiperuricemia, desidratação,<br />
hipotensão ou disfunção renal prévia<br />
Outros tumores sólidos<br />
Linfoma de Hodgkin<br />
Tumor sólido totalmente ressecado
classificar categoricamente o risco de síndrome de lise tumoral em<br />
<strong>paciente</strong>s com tumores sólidos ou linfomas, e todas as classificações<br />
de risco esbarram em um certo grau de subjetividade. A classificação<br />
que será apresentada aqui é baseada em dados disponíveis e<br />
opiniões, e deve ser interpretada criticamente.<br />
Profilaxia<br />
O objetivo das medidas profiláticas é aumentar o débito urinário<br />
(>2 mL/kg.min), através de hiper-hidratação (2 – 3 L/m2 de superfície<br />
corporal) e diurético de alça, e redução dos níveis de ácido úrico. Recomendamos<br />
que a hiper-hidratação seja feita com soro hipotônico e<br />
que se evite ofertar uma quantidade muito grande de NaCl. A hiperhidratação<br />
é a única maneira de reduzir os níveis de fosfato. Vale lembrar<br />
que, uma vez instalada, a síndrome de lise tumoral é um quadro<br />
grave com consequências potencialmente fatais.<br />
Há <strong>no</strong> mercado brasileiro dois agentes para redução de ácido<br />
úrico. O alopuri<strong>no</strong>l, na dose de 300-900 mg/dia por via oral, inibe a<br />
xantina oxidase e reduz o risco de cristalização de ácido úrico. Pode<br />
haver acúmulo de xantina, que, em me<strong>no</strong>r grau, também pode precipitar<br />
<strong>no</strong>s túbulos renais. O efeito máximo da medicação ocorre após<br />
dois dias, que é o tempo que o ácido úrico já existente leva para ser<br />
excretado do organismo. Já a rasburicase é uma enzima que converte<br />
o ácido úrico em alantoína, muito mais solúvel. A redução dos níveis<br />
de ácido úrico ocorre em quatro horas. A dose recomendada é<br />
0,20 mg/kg.dia por cinco dias, por via ve<strong>no</strong>sa. Não deve ser utilizada<br />
em <strong>paciente</strong>s com deficiência de G6PD.<br />
A rasburicase é mais eficaz e reduz mais rapidamente os níveis de<br />
ácido úrico. A única limitação é o custo – por isso é necessário um<br />
uso mais racional, com indicação precisa. Um estudo fase III demons -<br />
trou que o uso por três dias, ao invés de cinco, associado a alopuri<strong>no</strong>l<br />
(tratamento sequencial), tem resultados igualmente satisfatórios em<br />
<strong>paciente</strong>s de alto risco. Há também evidências de que doses me<strong>no</strong>res,<br />
Tabela 4: Profilaxia recomendada<br />
Alto risco<br />
Risco intermediário<br />
Baixo risco<br />
Sem risco<br />
que variam de 0,02 – 0,07 mg/kg, ou fixas entre 3,0 – 7,5 mg, são<br />
igualmente eficazes.<br />
Não há consenso sobre alcalinização da urina. Se, por um lado, ela<br />
reduz a cristalização de ácido úrico, por outro aumenta a precipitação<br />
de fosfato de cálcio. Portanto, não se deve alcalinizar a urina de <strong>paciente</strong>s<br />
com hiperfosfatemia ou que desenvolvem hiperfosfatemia. Os<br />
<strong>paciente</strong>s de alto risco e grande volume de doença podem, adicionalmente,<br />
receber um pré-tratamento quimioterápico em dose baixa para<br />
reduzir o risco de lise tumoral ou alterar o tratamento citotóxico de<br />
modo a torná-lo me<strong>no</strong>s intenso <strong>no</strong> início. Em alguns protocolos, esse<br />
pré-tratamento já está incluso.<br />
Alto risco<br />
Os <strong>paciente</strong>s com doenças de alto índice proliferativo e alta sensibilidade<br />
a quimioterapia, como linfoma de Burkitt, leucemia linfoblástica<br />
aguda e leucemia mieloide aguda, são os de mais alto risco<br />
para desenvolvimento de síndrome de lise tumoral. Nesses <strong>paciente</strong>s,<br />
a carga tumoral, que pode ser estimada pelos níveis de<br />
desidrogenase lática (LDH), contagem leucocitária, tamanho do<br />
tumor e infiltração maciça de medula óssea, é o principal preditor<br />
de desenvolvimento da síndrome.<br />
Pacientes com linfoma de Burkitt, exceto estágio I ressecado, e<br />
com leucemias agudas com contagem de leucócitos > 25.000/mm 3 ,<br />
LDH > 2 vezes o <strong>no</strong>rmal ou infiltração maciça de medula óssea devem<br />
ser considerados de alto risco.<br />
Esses <strong>paciente</strong>s de alto risco devem receber profilaxia intensiva,<br />
que inclui hiper-hidratação e rasburicase. Devem também ser monitorizados<br />
com exames laboratoriais (incluindo LDH, ácido úrico,<br />
sódio, potássio, fósforo, cálcio, ureia e creatinina) pelo me<strong>no</strong>s duas<br />
vezes por dia, pelos primeiros três dias. O débito urinário deve ser<br />
monitorizado a cada quatro a seis horas.<br />
Hiper-hidratação<br />
Rasburicase<br />
Monitorização laboratorial, hídrica e clínica<br />
Hidratação<br />
Alopuri<strong>no</strong>l<br />
Avaliar internação para monitorização<br />
Alopuri<strong>no</strong>l<br />
Não é necessária profilaxia<br />
<strong>Onco</strong>& outubro/<strong>no</strong>vembro 2011 49
Risco intermediário<br />
A lise tumoral em tumores sólidos não é um evento frequente. Os tumores<br />
com maior risco de desenvolver a SLT são os de alta sensibilidade<br />
à quimioterapia, como câncer de pulmão de pequenas células,<br />
neuroblastoma e tumor germinativo metastático. Esses são considerados<br />
de risco intermediário. Além disso, grande volume tumoral, especialmente<br />
quando há metástases hepáticas, pode ser considerado um<br />
fator de risco para o desenvolvimento da lise.<br />
Surpreendentemente, a mortalidade relacionada à síndrome de lise<br />
tumoral é alta em tumores sólidos, o que reflete o baixo índice de suspeição<br />
e o uso de medidas profiláticas me<strong>no</strong>s efetivas.<br />
As neoplasias hematológicas de risco intermediário são os linfomas<br />
agressivos ou com grande carga tumoral e com LDH > 2 vezes o <strong>no</strong>rmal.<br />
Exemplos: linfoma anaplásico, linfoma do manto, linfoma difuso de<br />
grandes células B, linfoma folicular 3B, linfoma T periférico. Linfomas<br />
de Burkitt estágio I, ressecado ou com LDH < 2 vezes o <strong>no</strong>rmal, e linfomas<br />
linfoblásticos estágio I ou II com LDH < 2 vezes o <strong>no</strong>rmal também<br />
devem ser considerados de risco intermediário, assim como leucemias<br />
agudas com LDH < 2 vezes o <strong>no</strong>rmal e leucócitos < 25.000/mm 3 .<br />
Pacientes de baixo risco, porém com disfunção ou acometimento<br />
renal (que é frequente em mieloma múltiplo), devem ser classificados<br />
como risco intermediário, bem como as doenças de baixo índice proliferativo<br />
que apresentam excelente resposta ao tratamento (como, por<br />
exemplo, leucemia linfocítica crônica tratada com esquemas contendo<br />
fludarabina e rituximabe).<br />
Esses <strong>paciente</strong>s devem receber profilaxia com alopuri<strong>no</strong>l e<br />
Referências bibliográficas<br />
1. Stewart AF. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med<br />
2005;352:373-9.<br />
2. Chen L, Dinh TA, Haque A. Small cell carci<strong>no</strong>ma of the ovary with hypercalcemia<br />
and ectopic parathyroid hormone production. Arch Pathol Lab Med<br />
2005;129:531-3.<br />
Halfdanarson TR, Hogan WJ, Moynihan TJ. <strong>Onco</strong>logic emergencies: diag<strong>no</strong>sis<br />
and treatment.Mayo Clin Proc. 2006 Jun;81(6):835-48.<br />
3. Behl D, Hendrickson AW, Moynihan TJ. <strong>Onco</strong>logic emergencies. Crit Care<br />
Clin. 2010 Jan;26(1):181-205.<br />
4. Body JJ. Hypercalcemia of malignancy. Semin Nephrol. 2004;24:48- 54.<br />
5. Berenson JR, Lipton A. Bisphosphonates in the treatment of malignant bone<br />
disease. Annu Rev Med. 1999;50:237-248.<br />
6. Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, Berl T, Verbalis JG, Czerwiec<br />
FS, Orlandi C; SALT Investigators. Tolvaptan, a selective oral vasopressin<br />
V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med. 2006 Nov<br />
50 outubro/<strong>no</strong>vembro 2011 <strong>Onco</strong>&<br />
hidratação ve<strong>no</strong>sa. A necessidade de internação para monitorização<br />
clínica e laboratorial deve ser avaliada caso a caso.<br />
Baixo risco<br />
Pacientes com outros tumores sólidos, mieloma múltiplo sem acometimento<br />
renal, linfoma de Hodgkin, leucemia linfocítica crônica tratada<br />
com agente alquilante, linfomas cutâneos e linfomas agressivos (excluindo-se<br />
linfoma linfoblástico e linfoma de Burkitt) com LDH < 2<br />
vezes o <strong>no</strong>rmal são de baixo risco, e a profilaxia deve ser feita apenas<br />
com alopuri<strong>no</strong>l.<br />
Tumores sólidos totalmente ressecados têm risco negligenciável de<br />
lise tumoral e não é necessária profilaxia.<br />
Tratamento<br />
Uma vez desenvolvida, a síndrome de lise tumoral clínica é um quadro<br />
grave e potencialmente fatal. Pacientes com ácido úrico elevado devem<br />
ser tratados com rasburicase. Hiperfosfatemia e hipercalemia devem<br />
ser tratados agressivamente, com diálise se necessário.<br />
O tratamento é, basicamente, de suporte. A hipocalcemia assintomática<br />
ou sem repercussão eletrocardiográfica não deve ser tratada.<br />
A reposição de cálcio pode causar precipitação de fosfato de cálcio <strong>no</strong>s<br />
túbulos renais, piorando ou precipitando a síndrome.<br />
Deve-se suspender a hiper-hidratação, uma vez que ocorre oligúria<br />
não responsiva a diuréticos de alça, e o <strong>paciente</strong> deve ser avaliado<br />
clínica e laboratorialmente. Não se deve postergar hemodiálise em indivíduos<br />
que desenvolvem hipervolemia secundária à síndrome.<br />
16;355(20):2099-112. Epub 2006 Nov 14.<br />
7. Adrogué HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med. 2000 May<br />
25;342(21):1581-9.<br />
8. Renneboog B, Musch W, Vandemergel X, Manto MU, Decaux G. Mild<br />
chronic hyponatremia is associated with falls, unsteadiness, and attention<br />
deficits. Am J Med. 2006 Jan;119(1):71.e1-8.<br />
9. Pession A, Masetti R, Gaida<strong>no</strong> G et al. Risk evaluation, prophylaxis and treatment<br />
of tumor lysis síndrome: consensus of an Italian expert panel. Adv Ther<br />
2011; 28(8): 684-97.<br />
10. Tosi P, Barosi G, Lazzaro C et al. Consensus conference on the management<br />
of tumor lysis syndrome. Haematologica 2008; 83: 1877-85.<br />
11. Cortes J, Moore JO, Maziarz RT et al. Control of plama uric acid in adults<br />
at risk for tumor lysis syndrome: efficacy and safety of rasburicase alone and<br />
rasburicase followed by allopuri<strong>no</strong>l compared with allopuri<strong>no</strong>l alone – results<br />
of a multicentre phase III study. J Clin <strong>Onco</strong>l 2010; 28: 4207-13.<br />
12. Howard SC, Jones DP, Pui CH. The tumor lysis syndrome. N Engl J Med<br />
2011; 364(19): 1844-54.