avaliação da resistência insulínica na síndrome de turner ...

Universidade Federal do Rio de Janeiro
Centro de Ciências da Saúde
Faculdade de Medicina
Curso de Pós-graduação em Endocrinologia
AVALIAÇÃO DA RESISTÊNCIA INSULÍNICA
NA SÍNDROME DE TURNER
CONSIDERANDO O PESO AO NASCER
Andressa Doelinger Ramos
2007

Universidade Federal do Rio de Janeiro
Centro de Ciências da Saúde
Faculdade de Medicina
Curso de Pós-graduação em Endocrinologia
AVALIAÇÃO DA RESISTÊNCIA INSULÍNICA
NA SÍNDROME DE TURNER CONSIDERANDO
O PESO AO NASCER
Andressa Doelinger Ramos
Dissertação de Mestrado apresentada ao
programa de Pós-Graduação em
Medicina, área de concentração em
Endocrinologia, da Universidade Federal
do Rio de Janeiro, como parte dos
requisitos necessários para a obtenção
do título de mestre em Endocrinologia.
Orientadora:
Prof a . Dr a . Marília Martins Guimarães
Rio de Janeiro
Fevereiro de 2007

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Ficha Catalográfica
Ramos, Andressa Doelinger
Avaliação da resistência insulínica na síndrome de Turner considerando
o peso ao nascer/ Andressa Doelinger Ramos. – Rio de Janeiro: UFRJ /
Faculdade de Medicina, 2007.
xiv, 72f. : il. ; 31 cm.
Orientadora: Marília Martins Guimarães
Dissertação (mestrado) – UFRJ / Faculdade de Medicina, Programa de
Pós-graduação em Endocrinologia, 2007.
Referências bibliográficas: f. 43-53
1. Síndrome de Turner - metabolismo. 2. Resistência à insulina. 3.
Recém-nascido de baixo peso. 4. Síndrome X metabólica. 5. Humano. 6.
Adulto. 7. Adolescente. 8. Criança. 9. Endocrinologia - Tese. I. Guimarães,
Marília Martins. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de
Medicina, Endocrinologia. IV. Título.
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DEDICATÓRIA
Ao Adilson, pelo amor e cumplicidade que nos unem.
Aos meus pais, por me ensinarem os verdadeiros valores da vida.
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AGRADECIMENTOS
A Deus, força constante em minha vida, por me guiar com equilíbrio e seriedade.
Aos meus pais, maiores amigos e exemplos de determinação.
Ao Adilson, companheiro sem igual, fonte de tranqüilidade e porto seguro de minhas
buscas.
À Dra. Marília Martins Guimarães, por ter confiado a mim esta pesquisa e pela
orientação.
Aos professores Mário Vaisman, Alice Helena Dutra Violante, Alexandru Buescu, Maria
Lúcia Fleiuss de Farias, Mônica Roberto Gadelha, Adolpho Milech e Flávia Lúcia
Conceição, por instigarem o saber a todos que os ouvem.
À mestranda Simone Cristina da Silva Coelho, pelo companheirismo e carinho durante
toda esta jornada.
À Erika Cesar de Oliveira Naliato, por sua generosidade, interesse e apoio singulares.
Aos amigos de turma, em especial às mestrandas Michele Pochetini Martins, Christiane
Rezende Loureiro e Michelle de Moura Balarini pela amizade sincera e solidariedade.
Ao Dr. Paulo Ferrez Collet-Solberg, por toda a ajuda prestada.
À secretária da Endocrinologia Nádia Glória Penna Queiroz, pelo incentivo e otimismo em
todos os momentos.
Às pacientes, por toda humildade e confiança, a minha sincera gratidão.
Ao Laboratório Sérgio Franco, em especial à Dra. Maria Fernanda M. Castelar Pinheiro,
pela cooperação e contribuição nas dosagens de insulina.
À Rosângela Aparecida Martins Noé, pela análise estatística.
A todos os funcionários da UFRJ que colaboraram na realização desta pesquisa.
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RESUMO
AVALIAÇÃO DA RESISTÊNCIA INSULÍNICA NA SÍNDROME DE
TURNER CONSIDERANDO O PESO AO NASCER
ANDRESSA DOELINGER RAMOS
ORIENTADORA: PROF a . DR a . MARÍLIA MARTINS GUIMARÃES
Resumo da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em
Medicina, área de concentração em Endocrinologia, da Universidade Federal do Rio de
Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em
Medicina (Endocrinologia).
Introdução: Crianças com baixo peso ao nascer (BPN; < 2,5 Kg) podem ser
programadas intra-útero para desenvolver resistência insulínica (RI) quando adultas. A
síndrome de Turner (ST) cursa com maior incidência de BPN e RI.
Objetivo: Avaliar se pacientes com ST com BPN são mais resistentes à insulina que
aquelas com peso adequado ao nascer (PAN).
Pacientes e Métodos: Pacientes com ST diagnosticadas por cariótipo foram agrupadas
por peso ao nascer, cariótipo, estadiamento puberal, uso de GH e uso de
estrógeno+acetato de medroxi-progesterona (AMP). Foram avaliados parâmetros
antropométricos, glicemia e insulinemia de jejum, HOMA-IR, HOMA-beta e QUICKI. Estas
variáveis foram comparadas entre os grupos.
Resultados: Selecionadas 48 pacientes com idade média de 19±8,9 anos. Quatorze
tiveram BPN, 50% apresentou cariótipo 45,X, 20,8% 45,X/46,XX e 29,2% outros
cariótipos. Quinze pacientes eram impúberes, 4 púberes e 29 de padrão adulto. BPN e
PAN não diferiram quanto à glicemia (P=0,28), insulinemia (p=0,8), HOMA-IR (p=0,91),
HOMA-beta (P=0,16) e QUICKI (p=0,91). Estas variáveis também não diferiram entre os
grupos de cariótipo. Adultas apresentaram maiores valores de insulina e HOMA-beta
(p=0,009 e p=0,0002, respectivamente) e glicemias menores (p=0,0003) do que as
impúberes. Usuárias e não usuárias de GH não diferiram. Vinte e duas pacientes usavam
estrógeno+AMP e apresentaram médias de insulina, HOMA-IR e QUICKI de
6,5±3,4µU/mL, 1,1±0,7 e 0,39±0,04, respectivamente. IMC, cintura, quadril e relação
cintura/quadril não diferiram em nenhum dos grupos.
Conclusão: Pacientes com ST nascidas com baixo peso não apresentaram maior grau
de RI do que aquelas nascidas com peso adequado.
Palavras-chave: Síndrome de Turner, resistência insulínica, baixo peso ao nascer.
Rio de Janeiro
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7

ABSTRACT
2007
EVALUATION OF INSULIN RESISTANCE IN TURNER SYNDROME
RELATED TO BIRTH WEIGHT
ANDRESSA DOELINGER RAMOS
ORIENTADORA: PROF a . DR a . MARÍLIA MARTINS GUIMARÃES
“Abstract” da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-
Graduação em Medicina, área de concentração em Medicina, da Universidade Federal do
Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em
Medicina (Endocrinologia).
Introduction: Children with low birthweight (LBW; < 2.5 Kg) can be programmed intrauterus
to develop insulin resistance (IR) in adulthood. Turner syndrome (TS) courses with
increased incidence of LBW and IR.
Aim: To evaluate if TS patients with LBW are more insulin resistant than those with
normal birthweight (NBW).
Patients and Methods: TS patients confirmed by karyotype were grouped by birthweight,
karyotype, pubertal status, treatment with GH and with estrogen+medroxiprogesterone
acetate (MPA). Antropometric data, fasting glycemia and insulinemia, HOMA-IR, HOMAbeta
and QUICKI were evaluated. These variables were compared in the groups.
Results: Forty-eight TS patients were selected, mean age 19±8.9 years. Fourteen had
LBW, 50% had a 45,X karyotype, 20,8% 45,X/46,XX and 29,2% others. Fifteen patients
were pre-pubertal, 4 pubertal and 29 adult sexual pattern. Glycemia (p=0,28), insulinemia
(p=0,8), HOMA-IR (p=0,91), HOMA-beta (P=0,16) and QUICKI (p=0,91) did not differ
between LBW and NBW patients. These variables did not differ between groups of
karyotype. Insulin and HOMA-beta values were higher (p=0,009 and p=0,0002,
respectively) and fasting glycemia values were lower (p=0,0003) in adult than in prepubertal
patients. There was no difference between GH users and non users. Twenty-two
patients were estrogen+MPA users and their insulin, HOMA-IR and QUICKI means were
6,5±3,4µU/mL, 1,1±0,7 e 0,39±0,04, respectively. BMI, waist, hip and waist/hip ratio did
not differ in none of the groups.
Conclusion: TS patients with LBW did not exhibit higher degrees of IR than those with
normal birthweight.
Key-words: Turner syndrome, insulin resistance, low birthweight.
Rio de Janeiro
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SUMÁRIO
2007
1 – INTRODUÇÃO...................................................................................... 1
2 – FUNDAMENTOS TEÓRICOS.............................................................. 2
2.1 – Síndrome de Turner- Aspectos Gerais.............................................. 2
2.2 – Resistência Insulínica- Aspectos Gerais............................................ 5
2.3 – Resistência Insulínica na síndrome de Turner................................... 9
2.4 – Baixo Peso ao Nascer e Alterações Metabólicas.............................. 11
3 – OBJETIVOS.......................................................................................... 14
3.1 – Objetivo Primário............................................................................... 14
3.2 – Objetivos Secundários....................................................................... 14
4 – PACIENTES E MÉTODOS................................................................... 15
4.1 – Casuística.......................................................................................... 15
4.1.1 – Critérios de Inclusão.................................................................................. 15
4.1.2 – Critérios de Exclusão................................................................................. 15
4.2 – Aspecto Ético..................................................................................... 15
4.3 – Metodologia........................................................................................ 16
4.3.1 – Desenho do Estudo................................................................................... 16
4.3.2 – Etapas do Estudo...................................................................................... 16
4.3.3 – Tratamento de Dados................................................................................ 17
4.3.4 – Análise Estatística..................................................................................... 18
5 – RESULTADOS..................................................................................... 20
5.1 – Perfil Geral da Casuística.................................................................. 20
5.2 – Avaliação do Perfil Clínico e Laboratorial da Casuística,
em Relação ao Peso ao Nascer................................................................. 23
5.3 – Avaliação do Perfil Clínico e Laboratorial da Casuística,
9
9

em Relação aos Grupos de Cariótipo......................................................... 25
5.4 – Avaliação do Perfil Laboratorial e Índices de Resistência
Insulínica da Casuística, em Relação ao Estadiamento Puberal............... 27
5.5 – Avaliação do Perfil Clínico e Laboratorial da Casuística
em Relação ao Uso de Medicamentos...................................................... 30
5.6 – Correlação entre Peso ao Nascer e as Variáveis Clínicas,
Laboratoriais e os Índices de Resistência Insulínica................................. 32
5.7 – Valores dos Índices de Resistência Insulínica em Percentis............. 34
6 – DISCUSSÃO......................................................................................... 36
7 – CONCLUSÃO....................................................................................... 42
8 – REFERÊNCIAS ....................................................................................43
9 – ANEXOS............................................................................................... 54
9.1 – Anexo 1 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.................. 54
9.2 – Anexo 2 – Ficha de Pesquisa ............................................................ 55
9.3 – Anexo 3 – Dados da Casuística......................................................... 56
9.4 – Anexo 4 – Artigo Submetido à Publicação......................................... 59
9.4.1 - Confirmação da Submissão do Artigo ao
Journal of Endocrinological Investigation.............................................................. 59
9.4.2 – Artigo Submetido ao Journal of Endocrinological Investigation................. 60
10
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LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
AMP - Acetato de Medroxi-progesterona
DM1 - Diabetes Mellitus tipo 1
DM2 - Diabetes Mellitus tipo 2
FSIVGTT - Frequent Sample IV Glucose Tolerance Test
GH - Hormônio de Crescimento
HOMA - Homeostatic Model Assessment
HUCFF - Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
IDF - International Diabetes Federation
IMC - Índice de Massa Corpórea
IPPMG - Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira
KITT - Teste de Tolerância à Insulina
QUICKI - Quantitative Insulin Sensitivity Check Index
RCIU - Retardo de Crescimento Intra-uterino
RCQ - Relação Cintura/Quadril
RI - Resistência Insulínica
SHOX - Short Stature Homeobox
SI - Sensibilidade Insulínica
ST - Síndrome de Turner
TCLE - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TOTG - Teste Oral de Tolerância à Glicose
TRH - Terapia de Reposição Hormonal
UFRJ - Universidade Federal do Rio de Janeiro
11
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LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Distribuição das pacientes pela faixa etária........................................ 20
Tabela 2 - Análise descritiva das pacientes em relação aos grupos
de cariótipo, peso de nascimento e estadiamento puberal................................... 20
Tabela 3 - Análise descritiva das variáveis clínicas das pacientes na
faixa etária pediátrica............................................................................................ 21
Tabela 4 - Análise descritiva das variáveis clínicas das pacientes adultas.......... 21
Tabela 5 - Análise descritiva das variáveis laboratoriais e índices de
resistência insulínica da casuística geral.............................................................. 22
Tabela 6 - Análise descritiva das variáveis clínicas, segundo o baixo
peso ao nascer na casuística geral...................................................................... 23
Tabela 7 - Análise descritiva das variáveis laboratoriais e índices de
resistência insulínica, segundo o baixo peso ao nascer na casuística geral........ 24
Tabela 8 - Análise descritiva das variáveis clínicas, segundo os grupos
de cariótipos na casuística geral........................................................................ 25
Tabela 9 - Análise descritiva das variáveis laboratoriais e índices de
resistência insulínica, segundo os grupos de cariótipos na casuística geral......... 26
Tabela 10 - Análise estatística das variáveis laboratoriais e índices de
resistência insulínica, segundo o estadiamento puberal....................................... 27
Tabela 11 - Análise estatística das variáveis clínicas, segundo o uso de
GH na faixa etária pediátrica................................................................................ 30
Tabela 12 - Análise estatística das variáveis laboratoriais e índices de
resistência insulínica, segundo o uso de GH na faixa etária pediátrica................31
Tabela 13 - Análise descritiva das variáveis clínicas, segundo o uso de
estrógeno + AMP................................................................................................... 31
12
12

Tabela 14 - Análise descritiva das variáveis laboratoriais e índices de
resistência insulínica, segundo o uso de estrógeno + AMP................................. 31
Tabela 15 - Correlações entre o peso de nascimento e as variáveis
clínicas, laboratoriais e índices de resistência insulínica..................................... 32
Tabela 16 – Valores de HOMA-IR estratificados em percentis............................. 34
Tabela 17 – Valores de QUICKI estratificados em percentis................................ 34
13
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LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Valores de glicose de acordo de acordo com
o estadiamento puberal......................................................................................... 28
Figura 2 - Valores de insulina de acordo de acordo com
o estadiamento puberal......................................................................................... 28
Figura 3 - Valores de HOMA-beta de acordo de acordo com
o estadiamento puberal........................................................................................ 29
Figura 4 - Dispersão entre os valores de HOMA-IR e peso ao nascer................ 33
Figura 5 - Dispersão entre os valores de QUICKI e peso ao nascer.................... 33
Figura 6 - Distribuição por freqüência dos valores de HOMA-IR.......................... 35
Figura 7 - Distribuição por freqüência dos valores de QUICKI............................. 35
14
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1 – INTRODUÇÃO
A síndrome de Turner (ST) é uma condição de etiologia genética com incidência
de 1:2130 nativivos do sexo feminino 1 . Citogeneticamente é caracterizada pela presença
de um cromossomo X normal associado à perda total ou parcial do outro cromossomo
sexual (X ou Y) 2 . As características clínicas mais constantemente encontradas são o
retardo de crescimento com prejuízo na estatura final e a disgenesia gonadal, causando
infertilidade na maioria dos casos 3,4 , além de alterações fenotípicas e malformações 5 .
A ST também predispõe ao desenvolvimento de resistência insulínica (RI), cuja
etiologia parece ser multifatorial 6,7 . A haploinsuficiência do cromossomo X pode estar
diretamente relacionada à disfunção da célula beta e à predisposição ao diabetes
mellitus, com conseqüente aumento da morbi-mortalidade nestas pacientes 6 . O
tratamento com hormônio de crescimento (GH) na infância pode contribuir para a
diminuição da sensibilidade à insulina (SI) 8,9,10 e a reposição de hormônios sexuais a
partir da adolescência tem papel controverso no desenvolvimento da RI 2,11 .
As pacientes com ST apresentam maior incidência de retardo de crescimento
intra-uterino (RCIU) 12 , que é uma das causas de baixo peso ao nascer (BPN) 13,14 .
Indivíduos nascidos com baixo peso (< 2,5 Kg) parecem ser programados intra-útero para
o desenvolvimento de RI e suas conseqüências, como intolerância à glicose e diabetes
mellitus tipo 2 (DM2). A teoria da programação fetal pressupõe que alterações precoces
no ambiente intra-uterino, como a redistribuição do fluxo sanguíneo para proteger órgãos
nobres em período de escassez de nutrientes, podem originar doenças que serão
expressas somente em um período posterior da vida 15,16 .
O objetivo do presente estudo foi determinar se pacientes com ST nascidas com
baixo peso apresentam maior grau de RI do que aquelas nascidas com peso adequado.
15
15

2 – FUNDAMENTOS TEÓRICOS
2.1 - Síndrome de Turner – Aspectos Gerais
A síndrome de Turner (ST) ou síndrome de Ullrich-Turner possui esta
denominação devido aos estudos de Henry H. Turner que, em 1938, em Oklahoma,
descreveu 7 casos de mulheres que apresentavam a mesma tríade de “infantilismo,
pescoço alado congênito e cubitus valgus” 17 .
Caracteriza-se, citogeneticamente, pela presença de um cromossomo X normal
associado à perda total ou parcial do outro cromossomo sexual (X ou Y) 2 , afetando
aproximadamente 1:2130 nativivos do sexo feminino 1 . De acordo com estudos
moleculares, o cromossomo X normal é proveniente da mãe em 2/3 das pacientes com
ST, sendo de origem paterna no restante das pacientes 18,19 .
Os cariótipos mais freqüentes na ST são: 45,X, mosaico 45,X/46,XX, cariótipos
com um isocromossomo do braço longo de X, e aqueles contendo o cromossomo Y
inteiro ou parcialmente 2 . Estima-se que a presença do cromossomo Y cause um risco de
mais de 30% de desenvolvimento de gonadoblastoma 20,21 , embora dados mais recentes
sugiram um risco de 7-10%. Nestes casos, a gonadectomia é o tratamento de escolha 22 .
A ST é a única monossomia viável da espécie humana, com prevalência pré-natal
maior que a pós-natal 23 . Sua incidência é alta nas concepções, porém, pela baixa
viabilidade, estima-se que somente 1% dos fetos 45,X sobrevivam a termo, e que 10% de
todos os abortamentos espontâneos possuam cariótipo 45,X 5,24 .
As principais características clínicas da ST são a baixa estatura e a disgenesia
gonadal. A baixa estatura é um achado quase invariável, afetando 95% de todas as
pacientes 3 . Caracteriza-se por retardo de crescimento intra-uterino, crescimento lento e
atrasado na infância e adolescência e ausência de estirão puberal, mesmo nas meninas
com puberdade espontânea, levando a uma altura final reduzida, em torno de 20
centímetros abaixo da média para mulheres de mesmo grupo étnico 12,25,26 . A disgenesia
16
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gonadal é suficientemente grave para que apenas 30% das pacientes apresentem
desenvolvimento puberal espontâneo (crescimento de mamas e pêlos pubianos), e
apenas 2 a 5 % menstruem espontâneamente (sendo que apenas 1% destas é fértil);
porém, a tendência é que ocorra falência ovariana progressiva. Assim, grande parte das
pacientes apresenta gônadas “em fita” (streak gonads), com repercussão clínica-
laboratorial de hipogonadismo hipergonadotrófico. Embora os ovócitos possam estar
presentes nas gônadas da neonata, ocorre uma degeneração precoce, e os mesmos
desaparecem na puberdade 4,27 .
O fenótipo pode apresentar sinais dismórficos, que variam em frequência e
intensidade em cada paciente, como: alterações faciais (micrognatia, pregas epicânticas,
ptose palpebral), implantação baixa de cabelos e orelhas, pescoço curto e alado, tórax
largo e em escudo, hipertelorismo mamilar, cubitus valgus, encurtamento do quarto
metacarpiano, unhas hiperconvexas, linfedema congênito de mãos e pés, entre
outros 28,29,30 .
A inteligência nas pacientes com ST, em geral, é normal. Existem dificuldades
específicas de aprendizagem, porém, não há evidências de déficit intelectual 31,32 . Em
alguns poucos casos há deficiência mental associada a quadro dismórfico distinto do
habitual da ST em pacientes que possuem um cromossomo X em anel 31,33 .
Uma série de doenças congênitas ou adquiridas também podem compor o
espectro da síndrome. Malformações cardíacas do lado esquerdo são freqüentes e
associam-se principalmente ao cariótipo 45,X. Trinta por cento das pacientes com ST
apresentam doenças cardíacas congênitas como valva aórtica bicúspide (30-50% dos
casos) e coarctação de aorta (30% dos casos) 34,35,36,37 . A hipertensão arterial sistêmica
(HAS) também é frequente. A dissecção de aorta é um risco na ST, principalmente nos
raros casos de gravidez 38 . Estima-se que a principal causa de morte nas mulheres com
ST seja a doença cardiovascular 39 .
Malformações congênitas do sistema urinário ocorrem em 30% das pacientes,
como anormalidades de rotação renal e duplicidade dos sistemas coletores 18 . Dez a trinta
17
17

por cento das pacientes desenvolvem hipotireoidismo primário, com alta positividade de
anticorpos antitireoidianos 40 . Obesidade, aterosclerose, diabetes mellitus, resistência
insulínica, osteoporose, doença celíaca, vitiligo, surdez de condução e neurossensorial,
otite média, estrabismo, ambliopia, escoliose, entre outras, estão presentes com certa
freqüência 5 .
Os principais tratamentos empregados na ST são o uso de GH na infância e a
reposição de hormônios sexuais a partir da adolescência. A estrogenioterapia,
inicialmente em baixas doses, é utilizada na indução da puberdade das pacientes com
disgenesia gonadal. Associa-se o progestágeno, em geral, após 12 a 24 meses de
estrogenioterapia ou quando o sangramento uterino ocorrer pela primeira vez. Porém,
sabe-se que o estrógeno também induz a fusão das epífises ósseas atuando como fator
limitante ao crescimento longitudinal do osso. Desta forma, o tratamento deve ser
individualizado e, quando a promoção do crescimento for prioritária, deve-se retardar o
início da estrogenioterapia para evitar comprometimento da estatura final, e dar enfoque
ao tratamento com GH, quando seu uso estiver indicado 5 .
A etiologia da baixa estatura é parcialmente desconhecida, mas existe relação
com monossomia de genes localizados na região pseudo-autossômica do cromossomo
X, como o SHOX (Short Stature Homeobox), na região Xp22.3, e possui como
agravantes a etnia, a altura dos pais e doenças associadas. A secreção de GH na ST
usualmente é normal, mas apesar disso, o início da reposição de GH deve ser
considerado quando a paciente estiver abaixo do 5 o percentil da curva de crescimento
feminina normal, e pode ser iniciada a partir de 2 anos de idade, já que a ST com baixa
estatura é uma das indicações formais do uso de GH preconizada pelo FDA (Food and
Drug Administration) 41 . A reposição de GH deve ser mantida até que se atinja idade
óssea superior a 14 anos e que a velocidade de crescimento seja menor do que 2 cm/ano
no ano anterior 5 .
18
18

2.2 - Resistência Insulínica – Aspectos Gerais
A RI é definida como um estado de resposta biológica subnormal aos níveis
circulantes de insulina 42 . Trata-se de uma condição, genética ou adquirida, na qual
concentrações fisiológicas de insulina provocam uma baixa captação de glicose pelas
células, especialmente musculares e gordurosas. Em conseqüência, torna-se necessária
uma maior produção de insulina pelo pâncreas para a manutenção dos níveis glicêmicos
normais, aumentando desta forma os níveis circulantes de insulina (hiperinsulinemia) 43 .
A RI e a obesidade centrípeta são denominadores comuns que antecedem a
instalação da síndrome metabólica. Este transtorno complexo é representado por um
conjunto de fatores de risco cardiovasculares, que aumentam a mortalidade geral em
torno de 1,5 vezes e a cardiovascular em cerca de 2,5 vezes 44 . Além dos critérios
diagnósticos da síndrome metabólica inicialmente utilizados 45,46 , novos critérios foram
propostos pela International Diabetes Federation (IDF) (Quadro 1), na qual a presença de
excesso de gordura abdominal foi considerada pela primeira vez essencial para o
diagnóstico, e as medidas da circunferência abdominal foram determinadas conforme a
etnia 47 .
Quadro 1. Critérios para diagnóstico da síndrome metabólica, adaptado segundo a
International Diabetes Federation (IDF)
Medida da cintura ≥ aos seguintes valores, definidos por sexo e etnia
Homens Mulheres
Europeus
Sul-asiáticos/chineses
Sul-americanos/africanos
Japoneses
94 cm
90 cm
90 cm
85 cm
80 cm
80 cm
80 cm
90 cm
Associada a dois ou mais dos seguintes:
Triglicerídeos ≥ 150 mg/dL*
HDL-c < 40 mg/dL em homens ou < 50 mg/dL em mulheres*
PA sistólica ≥ 130 mmHg e/ou PA diastólica ≥ 85 mmHg*
Glicemia de jejum ≥ 100 mg/dL ou diagnóstico prévio de DM2
*Ou tratamento para dislipidemia e hipertensão arterial.
19
19

Historicamente, o primeiro procedimento-padrão para estudo da sensibilidade à
insulina (SI) in vivo foi introduzido por Himsworth e Kerr, nos anos 30, sem levar em
consideração a dosagem da insulina plasmática, até então indisponível 48 . Um importante
avanço ocorreu em 1960, com o desenvolvimento do radioimunoensaio (RIA) por Yalow e
Berson, possibilitando a mensuração de hormônios, como a insulina 49 . Os métodos de
avaliação da RI podem ser indiretos, tais como: insulinemia de jejum, Minimal Model,
Teste Oral de Tolerância à Glicose (TOTG), Homeostasis Model Assessment (HOMA) e
Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI); ou diretos, como: Clamp, Teste de
Tolerância à Insulina (KITT) e Teste de Supressão de Insulina 50 .
O Minimal Model ou Frequent Sample IV Glucose Tolerance Test (FSIVGTT) é um
modelo matemático desenvolvido por Bergman e cols., em 1979, para estimar a SI à
partir da injeção endovenosa de insulina. O índice de SI representa o clearence de
glicose por unidade de insulinemia plasmática 51 . As virtudes deste método referem-se a
sua simplicidade, baixo risco de hipoglicemia e ao possível estudo da primeira e segunda
fases de secreção de insulina. As desvantagens são a impossibilidade de utilização do
teste em diabéticos tipo 1 (DM1) ou mesmo em DM2 com deficiência intensa na produção
de insulina e possíveis erros na avaliação de glicose injetada em conjunto com a glicose
de produção endógena, podendo superestimar a SI em até 30% 52 .
Em 1985, Turner e cols. desenvolveram o modelo matemático HOMA, que prediz
a SI apenas pelas medidas da glicemia e insulinemia de jejum 53 . Deste método extraem-
se os índices HOMA-IR e HOMA-beta que visam, respectivamente, traduzir a RI e a
capacidade secretória (função) da célula beta pancreática. Estes índices são calculados
pelas seguintes fórmulas:
HOMA-IR= Glicemia (mMol/L) x Insulina (µU/mL) ÷ 22,5
HOMA-beta= 20 x Insulina ÷ (Glicemia – 3,5)
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Acredita-se que o HOMA seja uma alternativa importante às técnicas mais
sofisticadas e trabalhosas de avaliação da RI em humanos, com aplicabilidade em
estudos de larga escala 50 . No entanto, existem algumas críticas ao método, como o fato
de tratar-se de um índice no qual os parâmetros utilizados são exclusivos de jejum,
momento em que a captação de glicose é realizada principalmente por tecidos
independentes da ação da insulina. Também critica-se o fato de o HOMA estimar a SI
para o corpo-total, assumindo que a RI seria a mesma no fígado e nos tecidos
periféricos 50 .
O método QUICKI, descrito por Katz e cols. em 2000, também baseia-se em
valores de glicemia e insulinemia de jejum, tal qual o HOMA, porém, sofrem uma
transformação logarítmica para normalizar a grande variabilidade dos valores,
principalmente da insulina, permitindo a obtenção de um índice de acordo com a seguinte
fórmula 54 :
QUICKI= 1 ÷ (Log insulina + Log glicemia)
Trata-se de um método simples, passível de ser utilizado em estudos
populacionais e que discrimina satisfatoriamente diferentes estados de RI, como graus de
obesidade e tolerância à glicose 55 .
A técnica do clamp de glicose, desenvolvida em 1979 por DeFronzo e cols.,
permite ao investigador examinar a sensibilidade tecidual à insulina, tanto em músculo
como em fígado, bem como examinar a resposta da célula beta à glicose em situações
de constância de glicemia e insulinemia. Tal técnica apresenta duas principais variações:
o clamp hiperglicêmico, que avalia a resposta secretória de insulina à glicose e quantifica
o consumo do organismo como um todo sob condições constantes de hiperglicemia; e
ainda o clamp euglicêmico, que permite a mensuração da captação total de glicose em
resposta a uma hiperinsulinemia fixa 56 . A variante de clamp euglicêmico hiperinsulinêmico
é considerada o padrão-ouro para avaliação da RI, pois fornece a mais pura e
21
21

eprodutível informação sobre a ação tecidual da insulina 57 . Baseia-se no conceito de
que, em condições constantes dos níveis de glicemia e hiperinsulinemia, a quantidade de
glicose consumida pelos tecidos corresponderia à quantidade de glicose infundida
durante um teste no qual a glicemia é mantida dentro de limites constantes e normais. O
teste pressupõe a completa supressão da produção hepática de glicose, que pode ser
quantificada pela infusão concomitante de glicose marcada radioativamente, ou seja,
permite avaliar as contribuições individuais do fígado e tecidos periféricos na
metabolização da glicose induzida pela insulina 50 . As desvantagens do clamp são os
custos envolvidos na sua realização, como bombas de infusão e aparelho de análise
instantânea da glicose, bem com a necessidade de pessoal especializado e treinado para
sua realização 58 .
O Teste de tolerância à insulina (KITT) consiste na injeção em bolo de 0,1 U/Kg de
insulina regular, com avaliação da taxa de decaimento da glicose ao longo de 15 minutos
após a injeção. A queda da glicose é determinada pela supressão da produção hepática
de glicose e pelo estímulo à captação de glicose por tecidos insulino-sensíveis. Quanto
mais rápida e intensa a queda da glicose, maior a SI 50 . A maior crítica ao KITT refere-se à
possível ativação, pela hipoglicemia, de hormônios contra-reguladores como glucagon,
catecolaminas e GH, que poderiam influenciar o decaimento de glicose. Porém, sabe-se
que esta resposta ocorre 15 a 20 minutos após a injeção da insulina, não interferindo no
resultado do teste 59,60 .
22
22

2.3 - Resistência Insulínica na síndrome de Turner
Diversas anormalidades do metabolismo da glicose estão presentes na ST, tais
como aumento da freqüência de intolerância à glicose, hiperinsulinemia e diminuição da
SI 61-66 , de modo que a alta morbi-mortalidade associada a estas pacientes deve-se
principalmente às doenças cardiovasculares e ao diabetes 39,67 . As mulheres com ST
apresentam um risco relativo 4 vezes maior para o desenvolvimento de DM2, 1 vez maior
para DM1 e mortalidade aumentada em 3 vezes, sendo que o diabetes mellitus contribui
para 25% das causas de morte na vida adulta 65,67 .
Apesar da alta incidência de defeitos na secreção e ação da insulina, o
mecanismo exato do seu desenvolvimento ainda é incerto, uma vez que outros fatores
também podem interferir nos estudos do metabolismo da glicose, como o hipogonadismo,
a terapia de reposição hormonal, o uso de GH, o excesso de adiposidade e a
interpretação do índice de massa corporal (IMC). É importante que as características
fenotípicas das pacientes com ST, como a baixa estatura e o déficit de massa magra,
sejam consideradas na avaliação da RI 68 .
Acredita-se que as doses supra-fisiológicas de GH utilizadas nas pacientes com
ST possam causar efeitos deletérios no metabolismo da glicose, assim como foi
demonstrado em pacientes acromegálicos 69 e em adultos normais 70,71 , que
desenvolveram diminuição da SI no fígado e em tecidos extra-hepáticos e também em
pacientes com deficiência de GH durante tratamento de reposição 2 .
Existem evidências de que uma grande proporção de mulheres com ST
desenvolvem intolerância à glicose e hiperinsulinismo independente da reposição de
hormônios sexuais 39 . Em estudos animais, a liberação de insulina estimulada pela glicose
tornou-se reduzida após ovariectomia e foi restaurada pela reposição de hormônios
sexuais 72,73 . Acredita-se que a reposição de hormônios sexuais a longo prazo na ST
pomova uma melhora no metabolismo dos carboidratos, provavelmente pelos seus
efeitos benéficos na composição corporal, na pressão arterial e na performance física das
pacientes 38 .
23
23

Gravholt e cols. afirmaram que as mulheres com ST apresentam não somente um
aumento da gordura corporal, mas principalmente uma composição corporal andrógena,
que responde ao tratamento com hormônios sexuais de forma discreta, com aumento da
massa magra, porém sem mudanças significativas no IMC ou na relação cintura-quadril
(RCQ) 74 .
Sas e cols. concluíram que o tratamento a longo prazo (4 anos) com altas doses
de GH em pacientes com ST não causou efeitos adversos no metabolismo da glicose,
mas induziu aumento nos valores de insulina plasmática, indicando uma RI relativa.
Constataram ainda, que após 6 meses da descontinuação do GH ocorreu diminuição da
insulinemia para níveis similares aos pré-tratamento 8 . Posteriormente, em outro estudo,
os mesmos autores também encontraram diminuição da RI 6 meses após a
descontinuação de 8,8 anos de tratamento com GH 10 .
Caprio e cols. realizaram estudos com clamp euglicêmico hiperinsulinêmico
associado à calorimetria indireta, e sugeriram a existência de um distúrbio metabólico
precoce na história natural da ST, atribuída a um defeito na via não-oxidativa do
metabolismo da glicose intracelular, causando RI 75 .
Bakalov e cols. propuseram que o defeito no metabolismo da glicose na ST não é
secundário à obesidade ou ao hipogonadismo, mas trata-se de uma entidade distinta
caracterizada por diminuição da secreção de insulina, sugerindo que a haploinsuficiência
de genes do cromossomo X prejudica o funcionamento da célula beta pancreática e
predispõe as pacientes com ST ao diabetes mellitus 6 . Recentemente, Salgin e cols.
avaliaram a RI em um grupo de pacientes com ST não diabéticas, em terapia de
reposição hormonal sem uso de GH, e em um grupo controle saudável pareado para
sexo, idade e peso, através do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico e do HOMA. Após
serem realizadas correções nas diferenças de altura das pacientes, o percentual de
massa magra tornou-se similar em ambos os grupos, embora as pacientes com ST
tenham apresentado maior grau de RI 68 .
24
24

2.4 - Baixo Peso ao Nascer e Alterações Metabólicas
O baixo peso ao nascer (BPN) é definido pela Organização Mundial de Saúde
(OMS) como um peso de nascimento menor que 2,5 Kg 76 , e pode ser conseqüente à
prematuridade (gestação com duração menor que 37 semanas) e/ou ao retardo de
crescimento intra-uterino (RCIU) 13,14 .
Sabe-se que a plasticidade exibida pelos seres humanos na vida intra-uterina
permite que seu crescimento e desenvolvimento sejam adaptáveis ao ambiente de
nutrientes em que se encontram através de alterações hormonais e na sua sensibilidade
tecidual 77 . Estas mudanças promovem diminuição do metabolismo e redistribuição do
fluxo sanguíneo objetivando proteger os órgãos considerados nobres, em especial, o
cérebro. Quando tais adaptações por escassez de nutrientes ocorrem durante o
desenvolvimento fetal, surgem mudanças na estrutura e funcionamento corporais por
toda a vida 78 – fenômeno conhecido como programação fetal (programming) 15 . Assim,
esta informação de escassez de nutrientes recebida pelo feto é interpretada como uma
previsão do ambiente nutricional que estará disponível após o nascimento. Porém, a
modernidade acompanhou-se de maior oferta e ingestão de alimentos e sedentarismo,
tornando as adaptações fetais não mais benéficas. O desenvolvimento de RI, intolerância
a glicose e DM2 são algumas das consequências 78 .
Em 1992, Hales e Barker propuseram a teoria do fenótipo econômico (thrifty
phenotype hypothesis), para explicar a chamada small baby syndrome 79 , na qual fatores
ambientais intra-uterinos, em especial a subnutrição, estariam relacionados com o BPN e
posterior desenvolvimento de DM2 80 . Pode-se inferir da hipótese do fenótipo econômico a
concepção de que alterações precoces no ambiente intra-uterino podem originar doenças
que serão expressas somente em um período posterior da vida, quando não houver mais
o mecanismo agressor 16 . Termos como nutritional programming e imprinting são também
usados para descrever esta teoria 81 .
Sabe-se que o fenótipo econômico predispõe a criança com BPN a um
crescimento de recuperação (catch-up) acelerado, tendendo a restabelecer o crescimento
25
25

geneticamente programado. A recuperação geralmente ocorre nos primeiros 2 anos de
idade, sendo mais pronunciada no primeiros 6 meses após o nascimento. A criança com
BPN que não recuperou o crescimento até 3 anos de idade provavelmente não mais o
fará, e apresentará baixa estatura na vida adulta 82 . Assim, por volta de 2 anos de idade,
apenas 10% destas crianças permanecem com altura abaixo de - 2 desvios-padrão
(DP) 83 . Ibánez e cols. evidenciaram, inclusive, que meninas com BPN evoluem com
pubarca e menarca precoces quando comparadas com meninas com peso de
nascimento normal 84,85 .
O processo de recuperação acelerada do crescimento é controlado via supressão
termogênica, e acompanha-se por hiperinsulinemia, RI no músculo esquelético e
aumento da SI no tecido adiposo, com aceleração da taxa de estoque de gordura
corporal, mesmo na presença de dieta balanceada e pobre em gorduras. Estes eventos
precedem o aparecimento de dislipidemia, aumento de triglicerídeo intramuscular,
obesidade visceral, DM2 e doença cardiovascular. Desta forma, a taxa de
restabelecimento da massa gorda é desproporcionalmente mais rápida do que a de
massa magra 86 .
Vários estudos evidenciaram a relação entre BPN e o risco aumentado de
desenvolvimento de RI, dislipidemia, hipertensão arterial e DM2 87-92 . Estudos
epidemiológicos ao longo dos últimos 15 anos têm mostrado que o tamanho ao
nascimento, a recuperação de crescimento pós-natal precoce e o excesso de ganho de
peso na infância estão associados a um risco aumentado de doenças cardiovasculares e
DM2 na vida adulta. O BPN associa-se a uma maior proporção de massa gorda para
massa magra, maior acúmulo de gordura visceral e maior RI, ao contrário do que ocorre
em crianças nascidas com maior peso 93 .
Loos e cols. demonstraram que adultos que nasceram com peso menor
apresentavam pregas cutâneas e RCQ maiores quando comparados àqueles que
nasceram com peso maior 94,95 .
26
26

Gale e cols. avaliaram homens e mulheres de 70-75 anos através de
densitometria de corpo total e mostraram que o BPN associa-se especificamente à
diminuição da massa magra e que tal anormalidade na composição corporal é
somatizada quando o BPN é acompanhado de um rápido ganho de peso pós-natal 96 .
27
27

3 – OBJETIVOS
3.1 - Objetivo Primário
Determinar se pacientes com ST nascidas com baixo peso apresentam maior grau de
RI do que aquelas nascidas com peso adequado.
3.2 - Objetivo Secundário
Avaliar a RI de acordo com os grupos de cariótipos, com o estadiamento puberal e
com o uso de medicamentos.
28
28

4 – PACIENTES E MÉTODOS
4.1 – Casuística
Foram selecionadas pacientes com ST, acompanhadas nos serviços de
Endocrinologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) – Hospital
Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) e Instituto de Puericultura e Pediatria
Martagão Gesteira (IPPMG).
4.1.1 – Critérios de Inclusão
Pacientes com ST com diagnóstico confirmado por cariótipo
4.1.2 – Critérios de Exclusão
Presença de diagnóstico prévio de alteração no metabolismo da glicose (glicemia de
jejum alterada, intolerância a glicose ou diabetes mellitus)
Obesidade (IMC ≥ 30 Kg/m 2 para ≥ 20 anos de idade ou percentil do IMC ≥95 para <
20 anos)
Prematuridade (idade gestacional < 37 semanas)
Disfunção tireoidiana não compensada
Não disponibilidade do peso de nascimento
Não concordância com a assinatura do TCLE
4.2 – Aspecto Ético
Este estudo faz parte de uma linha de pesquisa em ST que possui aprovação da
Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) sob o número 284/99. A participação
no estudo foi voluntária. Todas as pacientes e/ou seus responsáveis legais foram
esclarecidos a respeito dos objetivos e métodos da pesquisa, e assinaram o termo de
consentimento livre e esclarecido TCLE (Anexo 1).
29
29

4.3 – Metodologia
4.3.1 – Desenho do Estudo
Estudo de corte transversal.
4.3.2 – Etapas do Estudo
Foram realizados revisão de prontuários médicos, anamnese e exame físico das
pacientes. Os seguintes dados foram anotados em fichas padronizadas (Anexo 2):
Idade cronológica (anos)
Cariótipo
Peso de nascimento (Kg) – obtido em prontuário médico, em cartão de vacinação
ou informado pelo responsável legal da paciente
Presença ou não de tireoidopatia
Uso de GH
Uso de estrógeno e/ou progestágeno
Peso (Kg) – aferido em única balança mecânica Fillizola®, calibrada em escala de
0,1 Kg, com a paciente descalça e usando roupas leves
Altura (cm) – medida em único estadiômetro fixo Tonelli®, em escala de 0,1 cm,
com a paciente descalça e na posição ereta
IMC (Kg/m 2 ) – calculado pela fórmula IMC= Peso/(Altura) 2
Percentil do IMC – calculado pelo programa Epi Info versão 3.3.2, apenas na faixa
etária pediátrica
Escore- Z do IMC – calculado pelo programa Epi Info versão 3.3.2, apenas na
faixa etária pediátrica
Circunferência abdominal (cm) – aferida em única trena em escala de 0,1 cm, no
ponto médio entre a última costela e a espinha ilíaca ântero-superior
Circunferência do quadril (cm) – aferida em única trena em escala de 0,1 cm, no
nível da linha acetabular
Relação cintura/quadril (RCQ) – calculada apenas nas adultas
Estadiamento puberal de acordo com critérios de Tanner 97
30
30

As pacientes foram submetidas a punção venosa, após 12 horas de jejum, com
coleta de 15 mL de sangue, que imediatamente foi centrifugado. Os soros foram
armazenados em tubos Eppendorf® em freezer à – 70 0 C. Foram dosados:
Glicose – método UV hexocinase; valor de referência (VR): 70-99 mg/dL.
Insulina – método imunoensaio de quimioluminescência, com duplo anticorpo,
específico para insulina humana, analisador MODULAR ANALYTICS E170,
Roche®. Reatividade cruzada com a pró-insulina humana: 0,05%. Coeficiente de
variação intra-ensaio: 1,5 % e inter-ensaio: 4,9%. VR: 2-23 µUI/mL.
Foram calculados os seguintes índices:
HOMA-IR= Glicemia (mMol) x Insulina (µU/mL) ÷ 22,5
HOMA-beta= 20 x Insulina ÷ (Glicemia – 3,5)
QUICKI= 1 ÷ (Log insulina + Log glicemia)
4.3.3 – Tratamento de Dados
Faixa etária:
As pacientes foram agrupadas de acordo com:
Pediátrica – menores de 20 anos de idade
Adulta – 20 ou mais anos de idade
Peso de nascimento:
Baixo peso ao nascer (BPN) – peso de nascimento menor que 2,5 Kg
Peso adequado ao nascer (PAN) – peso de nascimento maior ou igual a 2,5 Kg
Peso elevado ao nascer – peso de nascimento maior ou igual a 4 Kg
Estadiamento puberal:
Impúbere – mama 1 (M1) de Tanner
Púbere – mama entre 2 a 5 (M2-M5) de Tanner, com ausência de menarca
31
31

Padrão sexual adulto – presença de ciclos menstruais regulares, espontâneos ou
Cariótipo:
induzidos
Grupo 1 – cariótipo 45,X
Grupo 2 – mosaico 45,X/46,XX
Grupo 3 – outros cariótipos
Medicação em uso:
Usuárias de GH – sim ou não
Usuárias de estrógeno – sim ou não
Usuárias de acetato de medroxiprogesterona (AMP) – sim ou não
Usuárias de estrógeno + AMP – sim ou não
Usuárias de estrógeno + GH – sim ou não
4.3.4 – Análise Estatística
A análise estatística foi realizada pelos seguintes métodos:
Para comparação de variáveis numéricas entre dois grupos foi utilizado o teste t
de Student para amostras independentes ou o teste de Mann-Whitney (não-
paramétrico);
Para comparação de variáveis numéricas entre três grupos foi realizada a Análise
de Variância “one way” ou a ANOVA de Kruskal-Wallis (não-paramétrica);
O coeficiente de correlação de Spearman foi usado para medir o grau de
associação entre variáveis numéricas.
Foram utilizados métodos não-paramétricos, pois algumas variáveis não
apresentaram distribuição normal (distribuição Gaussiana) devido à dispersão dos dados
e/ou à falta de simetria da distribuição. Foi utilizado o programa estatístico Epi Info versão
32
32

3.3.2 para análise dos dados. O critério de determinação de significância adotado foi o de
p valor

5 – RESULTADOS
5.1 – Perfil geral da casuística
Foram selecionadas 48 pacientes com ST com idade média de 19 ± 8,9 anos
(variando de 2,2 a 46,2 anos). A distribuição por faixa etária encontra-se na Tabela 1,
sendo que 28 (58,3%) encontravam-se na faixa etária pediátrica e 20 (41,6%) eram
adultas.
Tabela 1 – Distribuição das pacientes pela faixa etária.
Faixa etária (anos) n %
0-5 1 2,0
5-10 10 20,8
11-15 6 12,5
16-20 12 25
21-25 9 18,7
25-30 6 12,5
Acima de 30 4 8,3
Total 48 100
n: número de pacientes.
Na Tabela 2 está apresentada a distribuição das pacientes pelo cariótipo, peso de
nascimento e estadiamento puberal.
Tabela 2. Análise descritiva das pacientes em relação aos grupos de cariótipo, peso de
nascimento e estadiamento puberal.
Variável categoria n %
Cariótipo
45,X
45,X/46,XX
Outros*
24
10
14
50
20,8
29,2
Peso ao nascimento baixo 14 29,1
normal 34 70,8
alto 0 0
Padrão sexual impúbere 15 31,2
púbere 4 8,3
adulto 29 60,4
n: número de pacientes.
*Outros cariótipos: 46,Xi(Xq) (n=5; 10,4%), 45,X/46,Xi(Xq) (n=5; 10,4%), 45,X/46,X(delXp) (n=1;
2,1%), 46,XX/46,XX(delXp) (n=1; 2,1%), 45,X/46,XY (n=1; 2,1%), 45,X/47,XXX (n=1; 2,1%).
34
34

A média do peso ao nascer na casuística geral foi de 2,71 ± 0,5 Kg, variando
entre 1,03 e 3,8 Kg. As Tabelas 3 e 4 apresentam a análise descritiva das variáveis
clínicas das pacientes nas faixas etárias pediátrica e adulta, respectivamente.
Tabela 3 - Análise descritiva das variáveis clínicas das pacientes na faixa etária
pediátrica (n=28).
Variável Média D.P. Mediana Mínimo Máximo
Peso (Kg) 34,7 13,2 34 12,2 63
Altura (m) 1,31 0,16 1,3 0,85 1,65
IMC (Kg/m 2 ) 19,3 3,8 18,8 12,3 27
Percentil IMC 55,5 28,7 65,6 0,04 93,9
Z-score IMC 0,07 1,2 0,4 -3,34 1,5
Cintura (cm) 61 11 60 46,0 84
DP: desvio padrão; IMC: índice de massa corporal.
Tabela 4 - Análise descritiva das variáveis clínicas das pacientes adultas (n=20).
Variável Média D.P. Mediana Mínimo Máximo
Peso (Kg) 48,6 8,6 48,2 33 51
Altura (m) 1,45 0,07 1,46 1,32 1,63
IMC (Kg/m 2 ) 22,9 3,3 23,2 15,5 29
Cintura (cm) 72,2 6,9 70 62 88
Quadril (cm) 88,2 9,2 89 72 104
RCQ 0,82 0,06 0,8 0,72 0,96
DP: desvio padrão; IMC: índice de massa corporal; RCQ: relação cintura/quadril.
35
35

A Tabela 5 apresenta análise descritiva da casuística geral em relação aos
parâmetros laboratoriais e índices de RI avaliados.
Tabela 5 - Análise descritiva das variáveis laboratoriais e índices de resistência insulínica
da casuística geral (n=48).
Variável Média D.P. Mediana Mínimo Máximo
Glicose (mg/dL) 75,0 11,4 72 54 98
Insulina (µU/mL) 6,6 4,1 5,6 0,7 21,6
HOMA-IR 1,2 0,7 1,0 0,12 3,36
HOMA-beta 391,4 598,4 157 31,8 2412
QUICKI 0,38 0,4 0,38 0,31 0,59
DP: desvio padrão.
36
36

5.2 – Avaliação do perfil clínico e laboratorial da casuística, em relação ao
peso ao nascer
Estratificando as pacientes de acordo com a presença ou não de BPN observou-
se que não houve diferença significativa nas variáveis clínicas, laboratoriais e nos índices
de RI, conforme apresentado nas Tabelas 6 e 7.
Tabela 6 - Análise descritiva das variáveis clínicas, segundo o baixo peso ao nascer na
casuística geral.
Baixo
Variável Peso n Média DP Mediana Mínimo Máximo p valor
IMC (Kg/m 2 ) < 20 a sim 9 18,5
não 19 19,6
4,0
3,7
17,8
19,1
12,3
12,9
25,3
27
0,48
IMC (Kg/m 2 ) ≥ 20 a sim 5 23,1
não 15 22,8
4,2
3,2
24,5
21,7
15.5
18,4
25,8
29
0,57
Percentil IMC* sim 9 49,2
não 19 58,6
31,0
28,0
59,6
65,9
0,04
0,18
80,4
94,0
0,36
Z-score IMC* sim 9 -0,38
não 19 0,08
1,52
1,14
0,24
0,41
-3,34
-2,92
0,86
1,55
0,45
Cintura (cm) < 20 a sim 9 60,3
não 19 61,4
13,1
10,3
56
60
46,9
46
84,3
81,5
0,62
Cintura (cm) ≥ 20 a sim 5 76,6
não 15 70,7
8,2
6,07
77
69
66
62
88
85
0,16
Quadril** sim 5 90,8
não 15 87,3
8,8
9,5
94
88
76
72
99
104
0,27
RCQ** sim 5 0,848 0,077
não 15 0,815 0,065
0,820
0,810
0,770
0,720
0,970
0,940
0,36
n: número de pacientes; DP: desvio padrão; IMC: índice de massa corporal; RCQ: relação
cintura/quadril; a: anos.
* Percentil e Z-score do IMC foram calculados apenas para pacientes ≤ 20 anos.
** Os valores de quadril e RCQ foram calculados apenas para pacientes ≥ 20 anos.
37
37

Tabela 7 - Análise descritiva das variáveis laboratoriais e índices de resistência
insulínica, segundo o baixo peso ao nascer na casuística geral.
Baixo
Variável Peso n Média DP Mediana Mínimo Máximo p valor
Glicose (mg/dL) sim
não
14
34
77,9
73,9
11,4
11,4
79
72
61
54
98
98
0,28
Insulina (µU/mL) sim
não
14
34
6,7
6,6
5,1
3,7
5,4
5,7
1,8
0,7
21,6
15,5
0,80
HOMA-IR sim
não
14
34
1,23
1,22
0,80
0,76
1,01
1,00
0,35
0,12
3,36
3,19
0,91
HOMA-beta sim
não
12
28
191,6
477,2
221,1
687,1
102
188
35
32
763
2412
0,16
QUICKI sim
não
14
34
0,387
0,389
0,044
0,052
0,383
0,384
0,319
0,321
0,464
0,592
0,91
n: número de pacientes; DP: desvio padrão.
38
38

5.3 – Avaliação do perfil clínico e laboratorial da casuística, em relação aos
grupos de cariótipos
Estratificando as pacientes de acordo com os grupos de cariótipos, observou-se
que não houve diferença significativa nas variáveis clínicas, laboratoriais e índices de RI
entre os grupos, conforme apresentado nas Tabelas 8 e 9.
Tabela 8 - Análise descritiva das variáveis clínicas, segundo os grupos de cariótipos na
casuística geral.
Variável Carótipo n Média DP Mediana Mínimo Máximo p valor
IMC (Kg/m 2 )

Tabela 9 - Análise descritiva das variáveis laboratoriais e índices de resistência
insulínica, segundo os grupos de cariótipos na casuística geral.
Variável Carótipo n Média DP Mediana Mínimo Máximo p valor
Glicose (mg/dL) 45,X 24 77,5 11,4 76 60 98
45,X/46,XX 10 71,4 9,4 69 63 90
outros 14 73,4 12,6 73 54 98
Insulina (µU/mL) 45,X 24 6,3 3,5 5,6 1,8 15,4
45,X/46,XX 10 7,4 5,8 6,6 0,7 21,6
outros 14 6,7 3,9 5,4 2,5 15,5
HOMA-IR 45,X 24 1,19 0,71 1,00 0,35 3,19
45,X/46,XX 10 1,28 0,94 1,07 0,12 3,36
outros 14 1,22 0,76 1,01 0,48 2,99
HOMA-beta 45,X 21 286,4 517,1 140 32 2412
45,X/46,XX 9 813,4 884,1 468 34 2052
outros 10 232,5 176,6 190 53 533
QUICKI 45,X 24 0,386 0,037 0,384 0,321 0,464
45,X/46,XX 10 0,401 0,082 0,380 0,319 0,592
outros 14 0,385 0,038 0,383 0,324 0,438
n: número de pacientes; DP: desvio padrão.
0,30
0,91
0,96
0,45
0,96
40
40

5.4 – Avaliação do perfil laboratorial e índices de resistência insulínica da
casuística, em relação ao estadiamento puberal
Estratificando as pacientes de acordo com o estadiamento puberal, encontramos
os seguintes resultados, apresentados na Tabela 10. O grupo púbere foi excluído para
fins de análise estatística devido ao número pequeno de casos (n=4). Observou-se que
houve diferença significativa entre os grupos impúbere e adulto em relação aos valores
de glicose (p=0,0003), insulina (p=0,009) e HOMA-beta (p=0,0002), conforme ilustram as
Figuras 1, 2 e 3.
Tabela 10 - Análise estatística das variáveis laboratoriais e índices de resistência
insulínica, segundo o estadiamento puberal.
Variável Padrão sexual n Média DP Mediana Mínimo Máximo p valor
Glicose (mg/dL) impúbere 15 83,8 9,8 84 70 98
adulto 29 70,7 9,8 68 54 90
Insulina (µU/mL) impúbere 15 4,4 2,7 3,9 0,7 11,1
adulto 29 7,2 4,2 5,8 1,8 21,6
41
0,0003
0,009
HOMA-IR impúbere
adulto
15 0,92 0,59
29 1,27 0,75
0,82
1,09
0,12
0,35
2,30
3,36
0,15
HOMA-beta impúbere
adulto
15 85,2 57,5
22 608,6 737,7
65
272
32
41
212
2412 0,0002
QUICKI impúbere
adulto
15 0,413 0,065
29 0,382 0,036
0,396
0,378
0,337
0,319
0,592
0,464
0,15
n: número de pacientes; DP: desvio padrão.
41

84
68
p=0,0003
Figura 1 - Valores de glicose de acordo de acordo com o estadiamento puberal.
3,9
5,8
p=0,009
Figura 2 - Valores de insulina de acordo de acordo com o estadiamento puberal.
42
42

65
272
p=0,0002
Figura 3 - Valores de HOMA-beta de acordo de acordo com o estadiamento puberal.
43
43

5.5 – Avaliação do perfil clínico e laboratorial da casuística, em relação ao
uso de medicamentos
Em relação à medicação, 13 pacientes faziam uso de GH, sendo que 10 usavam
apenas GH (1 delas com menarca espontânea; caso 18) e 3 usavam GH + estrógeno
(casos 17, 19 e 21). Estrogenioterapia era feita por 29 pacientes. Estrógeno sem
associação com AMP era usado por 7 pacientes, 6 em indução de puberdade (3 delas
usuárias de GH) e 1 já adulta previamente gonadectomizada e histerectomizada (caso
46; 45,X/46,XY). Vinte e duas pacientes encontravam-se em uso de estrógeno + AMP.
Todas as usuárias de estrógeno eram maiores de 14 anos.
Nove pacientes não utilizavam nenhuma medicação. Três delas apresentaram
menarca espontânea (casos 15, 20 e 28) e não faziam uso de estrógeno. As outras seis
eram crianças e não usavam GH devido à miocardiopatia dilatada (casos 5 e 11) e por
estarem em fase de realização de exames iniciais no ambulatório (casos 1, 4, 8 e 9).
Estratificando as pacientes da faixa etária pediátrica de acordo com o uso de GH,
excluindo outras medicações, encontramos os seguintes resultados, apresentados nas
Tabelas 11 e 12. A dose média de GH utilizada foi de 0,046±0,02 mg/kg/dia. Não houve
diferença estatisticamente significativa entre usuárias ou não de GH quanto aos
parâmetros clínicos, laboratoriais e índices de RI.
Tabela 11 - Análise estatística das variáveis clínicas, segundo o uso de GH na faixa
etária pediátrica.
Variável GH n Média DP Mediana Mínimo Máximo p valor
Idade (anos) sim
não
10
9
10,7
11,1
3,0
5,1
10,7
10,2
6,3
2,2
16,1
19,7
1,0
Percentil IMC sim
não
10
9
46,6
60,7
33,2
27,8
60,7
69,8
0,04
1,5
80,9
87,3
0,22
Z-score IMC sim
não
10
9
-0,58
0,13
1,66
1,04
0,25
0,52
-3,34
-2,17
0,87
1,14
0,29
Cintura (cm) sim
não
10
9
53,8
59,1
6,3
11,5
51,5
57,5
48
46
67
84,3
0,23
n: número de pacientes; DP: desvio padrão; IMC: índice de massa corporal.
44
44

Tabela 12 - Análise estatística das variáveis laboratoriais e índices de resistência
insulínica, segundo o uso de GH na faixa etária pediátrica.
Variável GH n Média DP Mediana Mínimo Máximo p valor
Glicose (mg/dL) sim 10 84,4 10,4 86 70 98
não 9 79,4 11,5 80 63 98
Insulina (µU/mL) sim 10 5,12 3,35 4,65 0,7 11,1
não 9 6,74 6,2 4,5 1,32 21,6
HOMA-IR sim 10 1,09 0,73 0,91 0,12 2,3
não 9 1,25 0,98 0,82 0,25 3,4
HOMA-beta sim 10 94,9 64,3 79,3 31,9 212
não 9 307,6 619,7 82,2 33,9 1836
QUICKI sim 10 0,41 0,08 0,39 0,34 0,59
não 9 0,39 0,05 0,40 0,32 0,50
n: número de pacientes; DP: desvio padrão.
0,35
0,74
0,81
0,72
0,81
Estratificando as pacientes de acordo com o uso ou não de estrógeno + AMP,
encontramos os seguintes resultados, apresentados nas Tabelas 13 e 14.
Tabela 13 - Análise descritiva das variáveis clínicas, segundo o uso estrógeno + AMP.
Variável n Média DP Mediana Mínimo Máximo
Idade (anos) 22 25,5 6,7 24,7 18,2 46,2
IMC (Kg/m 2 ) 22 23,2 3,3 23,3 15,6 29,1
Cintura (cm) 22 71,7 7,3 69 60 88
n: número de pacientes; DP: desvio padrão; IMC: índice de massa corporal.
Tabela 14 - Análise descritiva das variáveis laboratoriais e índices de resistência
insulínica, segundo o uso de estrógeno + AMP.
Variável n Média DP Mediana Mínimo Máximo
Glicose (mg/dL) 22 69,6 9,3 68 54 88
Insulina (µU/mL) 22 6,5 3,4 5,7 1,8 15,4
HOMA-IR 22 1,1 0,7 0,9 0,4 3,2
HOMA-beta 22 621,2 784,6 271,5 40,5 2412
QUICKI 22 0,39 0,04 0,39 0,32 0,46
n: número de pacientes; DP: desvio padrão.
45
45

5.6 – Correlação entre peso ao nascer e as variáveis clínicas, laboratoriais e
os índices de resistência insulínica.
A Tabela 15 fornece o coeficiente de correlação de Spearman (rs), seu respectivo
nível descritivo (p) e o número de casos (n) considerados, nas correlações entre o peso
de nascimento e as variáveis clínicas, laboratoriais e índices de RI.
Tabela 15 - Correlações entre o peso de nascimento e as variáveis clínicas, laboratoriais
e índices de resistência insulínica.
Variáveis PN Variáveis PN
rs -0,060 rs 0,039
IMC (Kg/m 2 )

=0,127; p=0,39
Figura 4 - Dispersão entre os valores de HOMA-IR e peso ao nascer.
r=-0,129; p=0,38
Figura 5 - Dispersão entre os valores de QUICKI e peso ao nascer.
47
47

5.7 - Valores dos índices de resistência insulínica em percentis
Os valores de HOMA-IR e QUICKI estratificados em percentis encontram-se nas
Tabelas 16 e 17, respectivamente. Foi encontrado no percentil 90 o valor de HOMA-IR de
2,33 para a casuística geral (n=48), de 2,74 para o grupo de crianças (n=28) e de 1,71
para o grupo de adultos (n=20).
Em relação ao QUICKI, foi encontrado no percentil 10 o valor de 0,34 para a
casuística geral, de 0,33 para o grupo de crianças e de 0,35 para o grupo de adultos.
As Figuras 6 e 7 ilustram a distribuição por freqüência dos valores de HOMA-IR e
QUICKI para a casuística geral, respectivamente.
Tabela 16 – Valores de HOMA-IR estratificados em percentis.
Percentis HOMA-IR Total (n=48) Crianças (n=28) Adultas (n=20)
10 0,46 0,41 0,48
25 0,70 0,75 0,68
50 1,01 1,06 0,91
75 1,6 1,82 1,33
90 2,33 2,74 1,71
Tabela 17 – Valores de QUICKI estratificados em percentis.
Percentis QUICKI Total (n=48) Crianças (n=28) Adultas (n=20)
10 0,34 0,33 0,35
25 0,36 0,35 0,37
50 0,38 0,38 0,39
75 0,41 0,40 0,41
90 0,44 0,45 0,44
48
48

Percentil
90
2,33 HOMA-IR
Figura 6 - Distribuição por freqüência dos valores de HOMA-IR.
Percentil
10
0,34
Figura 7 - Distribuição por freqüência dos valores de QUICKI.
49
49

6 – DISCUSSÃO
O estudo envolveu pacientes cujas idades estendiam-se da faixa etária pediátrica
à adulta, o que tornou complexa a avaliação das variáveis clínicas, laboratoriais e dos
índices de RI, dadas às características distintas de antropometria, estadiamento puberal
e aos diferentes tipos de medicações utilizadas. Desta forma, a análise estatística por
algumas vezes foi categorizada em subgrupos diferentes de pacientes para melhor
adaptar-se à heterogeneidade da casuística.
A distribuição das pacientes por cariótipo apresentou-se de forma similar aos
dados da literatura 2,5,24,98,99 . A frequência de BPN nas pacientes com ST deste estudo é
considerada alta (29,1%) quando comparada com dados da população normal da
América do Sul (9,6%) e do mundo (15,5%) 14 , e provavelmente tem como etiologia o
RCIU 12,13,25 , já que as pacientes prematuras foram excluídas deste estudo pelo fato de a
prematuridade ser um fator de risco per se para RI 100 .
Bernasconi e cols. avaliaram a prevalência de BPN em uma amostra populacional
italiana de 772 pacientes com ST, cujo achado (30%) 99 foi semelhante ao encontrado no
presente estudo.
Em conformidade com dados da literatura 3 , a maioria das pacientes apresentou
baixa estatura, com exceção de três: caso 30 (1,57 m; 46,XX/46,XX(delXp)), caso 43
(1,63 m; cariótipo 45,X/46,XX), e caso 26 (1,65 m; cariótipo 46,Xi(Xq)). Estas pacientes
fazem uso de TRH por amenorréia primária, porém, nunca foram usuárias de GH. No
caso 30, o estudo citogenético com bandas G detectou uma linhagem 46,XX em 6 das 25
células analisadas e nas 19 células restantes, havia uma linhagem na qual um dos
cromossomos X apresentava deleção expressiva do seu braço curto (46,XX(delXp)), com
comprometimento da região Xp11. No caso 43, foram analisadas 83 células, sendo
observadas 15,6% das células com linhagem 45,X e 84,4% com 46,XX. No caso 26
foram analisadas 35 células e todas apresentaram 46,Xi(Xq). Estas pacientes fazem
parte da pequena porcentagem que não apresenta baixa estatura na ST. Nos casos 30 e
50
50

43 o mosaicismo poderia justificar a ausência de baixa estatura. É possível que estudos
de biologia molecular possam elucidar as causas genéticas da ausência de baixa
estatura no caso 26. Cohen e cols. avaliaram 75 pacientes adultas com ST que nunca
usaram GH e encontraram maior altura final (média de 148,9 cm; variando de 147 a
166,2 cm) naquelas com deleção do braço longo do cromossomo X (delXq), sugerindo
que a baixa estatura na ST tem origem multifatorial, como a presença deleções na porção
distal do braço curto do cromossomo X, a deficiência de secreção de hormônios sexuais
e a altura dos pais 101 . No presente estudo, as alturas dos pais das três pacientes em
questão não foram informadas.
Os métodos utilizados no presente estudo para avaliação da RI foram a
insulinemia de jejum e os modelos matemáticos HOMA-IR e QUICKI, que apresentam
boa correlação com o clamp euglicêmico hiperinsulinêmico 53,54 , considerado o padrão
ouro para a avaliação da SI 57 . O clamp, no entanto, não foi empregado devido ao fato de
ser um exame invasivo e de complexa realização 58 . É importante ressaltar que a
dosagem sérica de insulina pode sofrer reação cruzada com a molécula da pró-
insulina 102,103 . Neste estudo, os anticorpos monoclonais do método utilizado para a
detecção quantitativa da insulina apresentam reatividade cruzada com a pró-insulina
humana de 0,05%, assegurando a confiabilidade da dosagem. Os valores médios de
HOMA-IR e QUICKI encontrados neste estudo (1,2±0,7 e 0,38±0,4, respectivamente)
foram semelhantes àqueles encontrados por Armani e cols. em uma amostra de 35
pacientes com ST (1,01±0,71 e 0,4±0,04, respectivamente) 7 .
Em relação ao peso ao nascer, não foram encontradas diferenças
estatisticamente significativas entre os grupos com e sem BPN quando analisadas
variáveis clínicas, laboratoriais e índices de RI. Portanto, neste estudo, as pacientes com
ST nascidas com baixo peso não apresentaram maior grau de RI do que aquelas
nascidas com peso adequado. Não foi encontrado na literatura semelhante estudo
envolvendo pacientes com ST. Talvez este resultado seja atribuído ao fato de a RI na ST
não estar associada ao peso de nascimento, mas sim por tratar-se de uma entidade
51
51

intrínseca da síndrome, relacionada à haploinsuficiência de genes do cromossomo X,
com prejuízo no funcionamento das células beta.
O Bogalusa Heart Study avaliou crianças e adolescentes (123 indivíduos com
BPN e 296 controles) e não encontrou diferença estatisticamente significativa entre o
HOMA-IR dos grupos (1,7±1,2 versus 1,6±1,0 em crianças com e sem BPN e 3,0±2,4
versus 2,7±2,0 em adolescentes com e sem BPN) 104 , em concordância com os resultados
do presente estudo. Porém, os autores encontraram taxas mais altas de glicose no grupo
de adolescentes com BPN (p=0,02) 104 , achado não evidenciado no presente estudo
(p=0,28).
Lévy-Marchal e cols., em estudo populacional francês, avaliaram mais de 1500
indivíduos com 22 anos de idade e observaram valores de QUICKI significativamente
menores no grupo com BPN, além de redução da SI em torno de 20% neste mesmo
grupo através da realização de clamp euglicêmico hiperinsulinêmico 105 .
Gravholt e cols. compararam 54 mulheres com ST com 55 controles pareadas
para idade, que foram avaliadas pelo HOMA-IR e por densitometria quanto à RI e
composição corporal, respectivamente, e observaram aumento de IMC e massa gorda e
diminuição de massa magra no grupo com ST, enquanto a insulinemia de jejum e HOMA-
IR foram similares em ambos os grupos 106 .
Estes mesmos autores não encontraram diferença estatisticamente significativa
nos parâmetros estudados entre os grupos de cariótipos 45,X, 45,X/46,XX, com
isocromossomos ou deleções de X, com cromossomo Y e com cromossomo marcador ou
em anel 106 . No presente estudo, também não foi encontrada diferença nas variáveis
clínicas, laboratoriais e índices de RI entre os diferentes grupos de cariótipos. O tipo de
cariótipo parece não exercer influências no metabolismo da glicose na ST 107 .
Ao estratificar as pacientes da pesquisa de acordo com o estadiamento puberal foi
necessário excluir as pacientes púberes da análise estatística, pois a baixa
representatividade da amostra (n=4) seria um fator interferente. O achado de maiores
níveis de glicose (p=0,0003) nas impúberes poderia ser explicado pela maior frequência
52
52

de uso de GH nestas pacientes (9 no grupo impúbere versus 1 no grupo adulto), pelo seu
provável efeito hiperglicemiante, principalmente quando utilizado em doses supra-
fisiológicas, como na ST 70 . Apesar da ausência de significância estatística, a média de
glicemia das pacientes usuárias de GH foi discretamente superior à das não usuárias.
As pacientes de padrão sexual adulto apresentaram valores do índice HOMA-beta
mais elevados (p=0,0002) do que as impúberes, sugerindo atividade secretória das
células beta pancreáticas mais intensa naquelas pacientes. Porém, ainda não existe
padronização da interpretação de tal índice, uma vez que indivíduos normais não
secretam insulina de forma semelhante para um mesmo valor de glicemia. Sabe-se que o
HOMA-beta estima a capacidade funcional das células beta e que seus valores podem
estar aumentados em estados de hiperinsulinismo, como no pré-diabetes 53 . Sugere-se
que as pacientes de padrão sexual adulto deste estudo encontram-se com níveis
significativamente mais elevados de insulina e de HOMA-beta, porém sem
conseqüências evidenciáveis no metabolismo da glicose, já que a glicemia de jejum, o
HOMA-IR e o QUICKI foram semelhantes aos das pacientes impúberes.
Ao analisar o uso exclusivo de GH na faixa etária pediátrica, observou-se que não
houve diferença entre usuárias ou não de GH quanto aos parâmetros clínicos,
laboratoriais e índices de RI. Diversos autores observaram que o tratamento com GH na
infância pode contribuir para o aumento da RI 2,8,9,10 . Corroborando com estes achados,
Gravholt e cols. avaliaram a administração de GH à curto prazo em 3 grupos de
indivíduos (ST em uso de GH, ST em uso de placebo e controles), em estudo duplo-cego,
e evidenciaram intolerância à glicose e aumento da RI no grupo com ST que fez uso do
hormônio, além de redução da massa corporal gorda e aumento da massa magra nestas
pacientes 9 .
Em relação à estrogenioterapia, optou-se pela realização de análise estatística
descritiva de 22 pacientes em uso de estrógeno + AMP, por ser este um grupo
homogêneo quanto à medicação utilizada dentre a diversidade da casuística. Este grupo
apresentou valores das médias de glicose, insulina, HOMA-IR e QUICKI semelhantes aos
53
53

da casuística geral. Não foi feita distinção entre o tipo de estrógeno empregado
(etinilestradiol ou estrógenos conjugados) por não ser este um dos propósitos da
pesquisa. O progestágeno utilizado pelas pacientes foi o AMP, sem exceção.
Gravholt e cols. avaliaram 26 pacientes com ST e 24 controles normais antes e
durante reposição com 17β-estradiol e noretisterona por meio de TOTG e Minimal Model.
Os autores demonstraram que as pacientes adultas com ST sem reposição hormonal
apresentavam, frequentemente, intolerância à glicose, diminuição da primeira fase de
secreção da insulina, hipertensão arterial sistêmica, e diminuição da massa magra. Após
6 meses de TRH ocorreu piora significativa da tolerância à glicose, apesar de efeitos
benéficos na massa magra e na pressão arterial e da não evidência de piora da RI.
Aventaram ainda a hipótese de ser a noretisterona a mediadora dos efeitos deletérios no
metabolismo da glicose, por sua conhecida atividade androgênica 39 . Alves e cols. não
observaram diferença significativa na sensibilidade à insulina, IMC e RCQ de pacientes
com ST por meio da realização de KITT após 12 meses de tratamento com estrógenos
eqüinos conjugados + AMP ou após o mesmo período de tempo em uso de 17β-estradiol
transdérmico + AMP 108 .
Geloneze e cols. avaliaram uma amostra populacional brasileira adulta de 240
mulheres e 72 homens, provenientes do Brazilian Metabolic Syndrome Study (BRAMS),
sem fatores de risco para RI. Foi obtido valor médio de HOMA-IR de 1,66±0,79. Os
resultados foram estratificados em percentis, e o valor do percentil 90 (2,71) foi
considerado como ponto de corte para RI naquela população 109 . No presente estudo,
considerando o percentil 90, foi encontrado o valor de HOMA-IR de 2,74 para o grupo de
crianças (n=28) e de 1,71 para o grupo de adultos (n=20). A partir destes valores, pode-
se inferir que 3 crianças e 2 adultas apresentariam RI. Considerando o percentil 10 como
limítrofe para o índice QUICKI, encontrou-se o valor de 0,33 para crianças e 0,35 para
adultas, podendo ser classificadas 5 crianças e 4 adultas como resistentes à insulina.
Em suma, o presente estudo não demonstrou que pacientes com ST nascidas
com baixo peso apresentaram maior grau de RI do que aquelas nascidas com peso
54
54

adequado. A etiopatogenia da RI na ST ainda não está esclarecida. É provável que a
haploinsuficiência de genes do cromossomo X acarrete, nestas pacientes, diminuição da
SI e suas conseqüências, como a síndrome metabólica. Sugere-se que a RI na ST não
esteja fortemente relacionada à programação fetal.
55
55

7 – CONCLUSÕES
As pacientes com ST nascidas com baixo peso não apresentaram maior grau de
RI que aquelas nascidas com peso adequado.
Não houve diferença estatisticamente significativa em relação aos parâmetros
antropométricos e metabólicos quando comparados os grupos de cariótipos.
Pacientes de padrão sexual adulto apresentaram níveis significativamente mais
elevados de insulina e de HOMA-beta do que as impúberes, porém sem
conseqüências evidenciáveis no metabolismo da glicose, já que a glicemia de
jejum, o HOMA-IR e o QUICKI foram semelhantes.
Pacientes da faixa etária pediátrica usuárias de GH não diferiram das não
usuárias quanto aos parâmetros antropométricos e metabólicos.
56
56

8 - REFERÊNCIAS
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57
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