aulas farmacologia\endócrino\PROSTAGLANDINA 2.pdf - Unirio

Disciplina de Farmacologia

COMUNICAÇÃO
O CORPO HUMANO TEM DIVERSOS MEIOS DE
TRANSMISSÃO DE INFORMAÇÃO ENTRE SUAS
CÉLULAS QUE VÃO INDUZIR OU MODULAR INÚMERAS
ATIVIDADES. ISSO ACONTECE POR MEIO DE SINAIS E
RECEPTORES

O que são sinais ?
Os sinais são representados por moléculas simples ou
complexas encontradas no organismo que serão
responsáveis pela transmissão da informação de uma
célula para outra ( ESTÍMULO) e que podem ser:
1. ESTÍMULOS NEURAIS
2. NEUROENDÓCRINOS
3. ENDÓCRINOS
4. AUTACÓIDES

Representam um grupo formado por
substâncias distintas que participam de
inúmeras funções
FISIOLÓGICAS E PATOLÓGICAS

principais características
1. APRESENTAM UMA AÇÀO DE CURTA DURAÇÃO
2. EXERCEM UMA AÇÃO LOCALIZADA
Atenção: alguns autacóides como as citocinas se
comportam como se fossem hormônios (atingem o
efetor distante via sangue)

Principais autacóides:
1. histamina
2. citocinas
3. eicosanóides
Hoje estudaremos os eicosanóides

EICOSANÓIDES
são derivadas da oxigenação de ácidos graxos
poliinsaturados de cadeia longa normalmente encontrado
na camada bimolecular de fosfolipídio de membrana

H H i i s s t t ó r i c o
1. Kurzrok & Lieb (1930): demonstram que tiras de útero
humano contraiam ou relaxavam na presença de sêmen.
2. Von Euler admitindo que o princípio ativo fosse produzido na
próstata chamou-a substância de PROSTAGLANDINA
3. Golblatt (inglaterra): demonstração a contração de músculo
liso visceral na presença de líquido seminal
4. Von Euler (Suécia): demosntra que o líquido seminal relaxa
músculo liso vascular.

5. BERGSTROM e SAMUELSON(1960)
Isolaram na forma cristalina
PGE PGF2 α

6. O marco mais importante aconteceu em 1970 quando VANE
correlaciona a ação antiinflamatória do
ácido acetilsalicílico com as prostaglandinas
O TERMO EICOSANÓIDE DERIVA
EICOSA EICOSA EN ENÓIC EN IC
20 átomos DUPLA
CARBONO LIGAÇÃO

BIOSÍNTESE
AO CONTRÁRIO DE DE OUTROS OUTROS OUTROS AUTAC AUTACÓIDES AUTAC IDES OS
EICOSAN EICOSANÓIDES EICOSAN IDES IDES NÃO NÃO SÃO SÃO ENCONTRADOS PR PRÉ-FORMADOS
PR
FORMADOS
DOS DOS TECIDOS.
TECIDOS.
SUA SUA SSÍNTESE
S NTESE E LIBERA LIBERAÇÀ LIBERA
ÇÀ ÇÀO ÇÀ O SSÓ
S
ACONTECEM ACONTECEM MEDIANTE MEDIANTE UM
UM
EST ESTÍMULO EST MULO
O PRECURSOR MAIS IMPORTANTE PARA A
SÍNTESE DE TODOS EICOSANÓIDES É O
ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

fosfolipídio
Fosfolipase D fosfolipase C
Ác fosfatídico diacilglicerol
DAG quinase
fosfolipaseA2 DAG lipase
Ácido araquidônico

LISO-
GLICEROL
FOSFORIL
COLINA
ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
CICLO
OXIGENASE
COX-1
COX-2
LIPO
OXIGENASE
PAF PROSTANÓIDES LEUCOTRIENOOS
São em maior número, mais importantes e de ação mais variada

IMPORTANTE
importante
COX 1
COX 2

Regulação fisiológica
COX 1
constitutiva
Produzida em muitos tecidos
• Pontes de H+ instantaneamente
reversíveis
•Ação curta
Regulação patológia
COX 2
induzida
Produzida por células do processo
inflamatório e imunológico
• Ligações covalentes irreversíveis
• Ação prolongada

Regulação
fisiológica
COX 1
PGE PGI TXa
Proteção
GI
Proteção GI
agregação
plaquetas
regula fluxo sg
função renal
Ác. araquidônico
Função
plaquetas
Regula fluxo sg.
Regulação
patológia
COX 2
PGE PGI TXa
Associadas a outros
mediadores da
Inflamação
Dor
febre

PODE OCORRER EM RESPOSTA A
VÁRIOS ESTÍMULOS
PRINCIPAL ESTÍMULO PARA CADA TIPO DE CÉLULA.
PLAQUETAS TROMBINA
NEUTRÓFILOS COMPLEMENTO C5
MASTÓCITO REAÇÃO Ag/Ac
FIBROBLASTOS BRADICININA

Principais Células Produtoras de
Prostanóides
local
Macrófagos
Mastócitos
Plaquetas
Endotélio
Estômago
Útero
Prostanóide principal
PGE2
PGE2
TBxA2
PGI e PGE2
PGI e PGE2
PGF2α

Os eicosanóides atuam através de receptores presentes na
membrana celular sendo a SELETIVIDADE determinada pela
densidade e pelo tipo de receptor presente

Todos os eicosanóides attuam através da proteína G
DAG
IP 3

AGONISTA
PGD2
PGE2
PGF2α
PGI2
TXA2
RECEPTOR
DP
EP1
EP2
EP3
FP
IP
TP
AÇÃO
↑ AMPc
↑ IP3
↑ DAG
↑ AMPc
↑ AMPc
↑ IP3
↑ DAG
↑ AMPc
↑ IP3
↑ DAG
EFEITOS PRINCIPAIS
vasodilatação – diminui agregação
plaquetária – relaxa músc. visceral
Contrai músculo liso visceral -
broncoconstricção
Broncodilatação – vasodilatação –
estimula secreção líq. Intest. – Relaxa
músc. Liso intestinal
Contrai músc. Intestinal + inibe secreção
HCl E contrai O útero
Luteólise em algumas espécies
contrai útero humano
Vasodilatação + inibe agreg. Plaquetária
natriurese + renina
Mobiliza cálcio (Vasoconstricção
agregação plaquetária – broncoconstric.)

SISTEMA CARDIOVASCULAR
PGE * PGI * PGD2 * vasodilatadora
exceto vasos pulmonares
PGF2α potente vasoconstrictor mas não atua como mitógeno p/
células musculares lisa
LEUCOTRIENOS: vasodilatação e aumento permeabilidade
TBXa2: potente vasoconstrictor e mitógeno p/ células musculares
lisa

SISTEMA CARDIOVASCULAR
Em geral as prostaglandinas vasodilatadoras produzem:
Queda da pressão arterial e aumento do débito cardíaco
1. Aumenta o fluxo sanguíneo para a maioria dos
tecidos
2. Durante a vida fetal PGI é importante para manter
o ducto-arterioso aberto
3. O aumento da frequência e força do coração parece
ser decorrente de um mecanismo reflexo em resposta
a queda da PA.

PGI: ativa formação de AMPc
TBX: ativa agregação plaquetária
Função plaquetária

ENDOTÉLIO
Reação do PGI
endotélio
adenilciclase fosfodiesterase
ATP AMPc 5-AMP
Ca
armazenado
TTX
Colágeno + fosfolipase
subendotelial plaqueta
bloqueio
Ca livre
Grânulos
densos
MEMBRANA DA PLAQUETA
Vasodilatação
e inibe a
agregação
plaquetária
Atividade
vasoconstritora
e trombogênica
Serotonina
ADP
FP4
Fator
mitogênico

Bronco constricção
Sistema Respiratório
PGF
TBX
LEUCOTRIENO*
Bronco dilatação
PGE1
PGE2
PGI

• Os leucotrienos:
1. embora produzam efeitos menores do que os da
histamina são mais duradouros
2. Exercem potente ação quimiotática
3. Aumenta secreção de muco

Inibidores da célula parietal
Gastrina Ach Histamina
somatostatina
PGE2
PGI
K +
Anti-Ach Anti-H 2
ATP’ase
Inibidor da bomba
H +

Outros efeitos:
1. Aumenta a secreção de muco protetor no
estômago
2. Contrai o músculo liso longitudinal
3. Em geral relaxa o músculo circular
4. Aumenta a secreção de água intestinal

1. PGE2 + PGI (os principais da região cortical).
SISTEMA RENAL
(tanto a medula quanto o
córtex produzem PGLs)
2. aumenta a filtração em decorrência do aumento do fluxo
sanguíneo.
3. Aumentam a excreção de água e sódio atenuando os efeitos do
HAD
4. PGE2 + PGI + PGD2 secreção de renina
( este efeito é melhor controlado pelo simpático)
5. TBA2 fluxo de sangue e taxa de filtração glomerular

PGI2
NA DOR
As PGLs produzem hiperalgesia
SENSIBILIZAÇÃO
RÁPIDA DE
CURTA
DURAÇÃO
SENSIBILIZAÇÃO DE
INÍCIO LENTO E DE
DURAÇÃO
PROLONGADA
PGL + BRADICININA + HISTAMINA DOR INTENSA
PGE2
PGD2
IMPORTANTE: A INTENSIDADE DA DOR DEPENDE DA
QUANTIDDE E VARIEDADE DE MEDIADORES
LIBERADOS
PGL + HISTAMINA DOR LEVE
PGL + BRADICININA DOR MODERADA

termorregulação

TERMOGÊNESE
METABOLISMO BASAL
CONTRAÇÃO MUSCULAR
HORMÔNIOS
CALOR ESPECÍFICO
BALANÇO TÉRMICO
TERMÓLISE
CONDUÇÃO
CONVECÇÃO
IRRADIAÇÃO
EVAPORAÇÃO

Aparelho Reprodutor Masculino
O sêmen de homens
férteis apresentam
grandes concentrações de
prostaglandinas
( PGE 20x > PGF ).
Não se sabe o certo qual o
papel desempenhado

APARELHO REPRODUTOR FEMININO
ATUA SINERGICAMENTE COM A OXITOCINA NO ÚTERO
OX NAPROX. PGL
OX NAPROX OX PGL

EM GERAL SÃO LIMITADOS POR CONTA
• REAÇÕES ADVERSAS
• EFEITOS POUCO DURADOUROS

1.MISOPROSTOL
CITOPROTETOR PARA EVITAR O APARECIMENTO DE ULCERAS
PÉPTICAS EM PACIENTES QUE TOMAM ANTIINFLAMATÓRIOS E
OUTROS IRRITANTES DA MUCOSA GÁSTRICA
Sua eficácia se equivale aos dos antihistamínicos mas…
Não produz um
consistente
alívio da dor
Baixa eficácia
na cicatrização
de úlcera
duodenal

Tratamento do glaucoma
Bimatropost ( PGF2α) – usar uma vez ao dia
Reação adversa: vermelhidão do
globo ocular

ALPROSTADIL ( aplicav)
MECANISMO DE AÇÃO
Vasodilatação

1. Diagnóstico
INDICAÇÃO CLÍNICA:
2. Impotência psicológica x impotência de origem neurológica (
injuria da medula espinhal - neuropatia diabética)
Atenção: Disfunção veno-oclusiva ou insuficiência
arterial graves não respondem bem a este
tratamento.

Reações adversas:
1. Ereção dolorosa. (queixa mais comum)
2. Hematomas ( principalmente pacientes com
coagulopatias ou que tomam anticoagulantes)
3. Hipotensão postural, arritmias, cefaléia (menos
comum)
4. Priaprismo ( informar o médico se a ereção perdurar
por mais de 4 horas)
Fatores predisponentes:
• anemia falciforme
• deformidades penianas - placas fibróticas (fibrose de Peyronie)

Prostaglandinas na mulher grávida

TROMETADINA DINOPROST (PGE2)
CARBOPROST ( PGF2)
DESENCADEIAM E ESTIMULA EFETIVAMENTE O
TRABALHO DE PARTO.
ENTRETANTO ESSE NÃO É UM USO APROVADO
RISCO
AÇÃO ABORTIVA INCONSISTENTE E COM
FREQUÊNCIA INCOMPLETA
Esperança inicial de que pudesse constituir um meio simples de
contracepção após a ocorrência da implatação na forma de
supositório vaginal – NÃO SE CONCRETIZOU.

1. ABORTO RETIDO
UTILIDADE
2. INDUÇÃO DO ABORTO NO 2 o SEMESTRE
Embora possam induzir o parto a
termo PGE e PGF são mais
usadas para facilitar o parto ao
promover o amadurecimento e a
dilatação do colo do útero
Para esse fim foi aprovado
DINOPROST na forma de gel de
uso cervical contendo 0,5 mg de
PGE

COMO ABORTIVO:
1. VIA ENDOVENOSA:
SUCESSO EM 80% DOS CASOS E DEPENDE DA DOSE E DA
DURAÇÃO DA INFUSÃO
2. VIA INTRAMNIÓTICA:
40mg EM DOSE ÚNICA OFERECE MELHORES RESULTADOS E
MAIOR SEGURANÇA.
REAÇÕES ADVERSAS:
NÁUSEAS E VÔMITOS + DIARRÉIA + HIPERTERMIA +
BRONCOCONSTRICÇÀO + DIMINUI RETORNO VENOSO +
HIPERTENSÃO PULMONAR GRAVE + COLAPSO CARDIO
VASCULAR

placenta
55%
45%
100%
c
o
r
p
o
50%
60%
Coração
esquerdo
50%
40%
pulmões
10%
Ducto arterioso
Coração
direito

QUANDO AO NASCER
O DUCTO ARTERIOSO
PERMANECE ABERTO
O SANGUE RETORNA
PARA ARTÉRIA
PULMONAR

PARA PROMOVER O FECHAMENTO DO DUTO
ARTERIOSO FARMACOLOGICAMENTE A DROGA
DE ESCOLHA É O INIBIDOR DA COX
MANUTENÇÃO DA PERMEABILIDADE DO DUCTO
ARTERIOSO A DROGA DE ESCOLHA É
ALPROSTADIL - VIA EV

GLICOCORTICÓIDES
fosfolipídio
Fosfolipase D fosfolipase C
Ác fosfatídico diacilglicerol
fosfolipaseA2 DAG quinase DAG lipase
Ácido araquidônico

2. ANTAGONISTAS NÃO SELETIVOS DA COX
ÁC. ACETILSALICÍLICO
PIROXICAN
IBUPROFENO
DIPIRONA
INDOMETACINA
DICLOFENACO

2. ANTAGONISTAS SELETIVOS DA COX2
• NIMESULIDE
• CELECOXIB *
• ROFECOXIB
* RETIRADO DO MERCADO

2. ANTAGONISTAS SELETIVOS DA COX2
• NIMESULIDE
• CELECOXIB *
• ROFECOXIB
* RETIRADO DO MERCADO

ZAFIRLUKAST
MONTELUKAST
ZILEUTON
ANTAGONISTAS
BLOQUEIA OS RECEPTORES DOS
LEUCOTRIENOS
C4 - D4 - E4
BLOQUEIA A ENZIMA LIPO-OXIGENASE
REAÇÃO ADVERSA
1. INIBEM O METABOLISMO PARA DETERMINDADS
DROGAS
2. PARA EVITAR O RISCO DE TOXICIDADE A
FUNÇÃO HEPÁTICA DEVE SER MONITORADA

Por hoje é só...