IMUNO - Captura e apresentação do antígeno para os linfócitos

Captura e apresentação do antígeno para os linfócitos
Os linfócitos B e T são diferentes em relação aos tipos de antígenos que reconhecem. O linfócito B possui
anticorpos ligados à sua membrana, que podem reconhecer várias macromoléculas como proteínas,
polissacarídeos, lipídeos e ácidos nucléicos na forma solúvel ou associada à superfície celular. Dessa
forma, as respostas imunológicas humorais mediadas por células B podem ser geradas contra muitos tipos
de paredes celulares microbianas e antígenos solúveis. Já os linfócitos T só reconhecem fragmentos de
peptídeos das proteínas antigênicas apresentados pelas células apresentadoras de antígenos (APCs).
Assim, as respostas imunológicas mediadas pelos linfócitos T podem ser geradas somente contra
proteínas antigênicas dos micróbios que estão associados às células hospedeiras.
Antígenos reconhecidos pelos linfócitos T. A maioria dos linfócitos T só reconhecem
fragmentos peptídicos dos antígenos que estejam ligados às moléculas de MHC (complexo maior de
histocompatibilidade) das células APCs. Os linfócitos só reconhecem os peptídeos que são apresentados
pelas moléculas de MHC do próprio indivíduo, princípio chamado de restrição de MHC. Desse modo,
cada linfócito T tem uma especificidade dupla, uma vez que o TCR (Receptor da Célula T) deve
reconhecer:
1- Resíduos de antígenos peptídicos;
2- Resíduos da molécula de MHC que apresenta o antígeno.
Captura dos antígenos protéicos pelas APCs. Os antígenos protéicos dos micróbios que
entram no corpo são capturados pelas APCs (células dendríticas, macrófagos e linfócitos B) e
concentrados nos órgãos linfóides periféricos onde as respostas imunológicas são iniciadas. Quando os
macrófagos e células epiteliais nos tecidos encontram micróbios eles secretam TNF e IL-1 que fazem com
que as células dendríticas se aproximem e percam sua adesividade ao epitélio para poderem capturar os
antígenos. As células dendríticas também possuem receptores para citocinas quimioatrativas
(quimiocinas) que são normalmente produzidas nas áreas ricas em linfócitos T nos linfonodos. Dessa
forma, as células dendríticas podem capturar (fagocitose ou pinocitose) o antígeno e levá-lo até o
linfonodo para apresentá-lo ao linfócito T. Durante esse trajeto até o linfonodo, a célula dendrítica passa
por um processo de maturação que envolve o aumento da síntese e expressão das moléculas de MHC que
apresentam antígenos.
Estrutura e função das moléculas de MHC. As moléculas de MHC são proteínas de
membrana nas APCs que mostram os antígenos peptídicos para o reconhecimento pelos linfócitos T. O
lócus MHC é uma coleção de genes encontrados em todos os mamíferos, cujas proteínas são chamadas de
HLA (Antígenos dos Leucócitos Humanos). Em todas as espécies, o lócus do MHC contém dois grupos
de genes altamente polimórficos chamados de genes MHC classe I e classe II. Esses genes codificam as
moléculas de MHC classe I e II que apresentam peptídeos para as células T. Além dos genes
polimórficos, o lócus do MHC contém muitos genes não-polimórficos. Alguns desses genes não-
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polimórficos codificam proteínas envolvidas na apresentação de antígenos, e outros codificam proteínas
cuja função é desconhecida.
As moléculas de MHC classe I e II são proteínas de membrana que contêm uma fenda peptídeo-ligante
em sua extremidade aminoterminal. Essa fenda é que se ligará aos peptídeos que serão apresentados aos
linfócitos T. As fendas também possuem regiões que se ligam com os receptores dos linfócitos T.
As células T CD8 (citotóxicas) somente podem responder aos peptídeos apresentados pelas moléculas do
MHC classe I, uma vez que o co-receptor CD8 só se liga às moléculas de MHC classe I. Já os linfócitos
T CD4 se ligam às moléculas de MHC classe II, uma vez que o co-receptor CD4 só se liga às moléculas
de MHC classe II.
Os genes do MHC são altamente polimórficos, significando que existem muitos alelos diferentes
presentes em indivíduos diferentes na população. O polimorfismo é tão grande que não há dois indivíduos
na população exogâmica normal que tenham exatamente o mesmo grupo de genes e moléculas do MHC.
As moléculas de MHC classe I são expressas em todas as células nucleadas, mas as moléculas classe II
são expressas principalmente nas APCs profissionais, como as células dendríticas, os macrófagos e os
linfócitos B.
Cada molécula do MHC pode apresentar apenas um peptídeo por vez, pois há somente uma fenda, mas
cada molécula do MHC é capaz de apresentar muitos peptídeos diferentes. As moléculas do MHC
adquirem sua carga de peptídeo durante sua biossíntese e montagem dentro das células. Portanto, as
moléculas do MHC apresentam peptídeos derivados de micróbios que estão dentro das células
hospedeiras e é por isso que os linfócitos T restritos ao MHC reconhecem micróbios associados a células
e são os mediadores da imunidade para micróbios intracelulares. Somente as moléculas do MHC
carregadas com peptídeo são expressas estavelmente na superfície das células.
Em cada indivíduo, as moléculas do MHC podem apresentar peptídeos derivados de proteínas estranhas,
isto é, proteínas microbianas bem como peptídeos das próprias proteínas do indivíduo. Assim, as
moléculas de MHC não conseguem diferenciar o que é próprio e não-próprio, mas as reações auto-imunes
são evitadas uma vez que os linfócitos que são específicos para peptídeos próprios sofrem seleção
negativa e são mortos ou inativados.
Processamento dos antígenos protéicos. As proteínas extracelulares que são internalizadas
pelas APCs profissionais para dentro das vesículas são processadas e apresentadas pelas moléculas do
MHC classe II, enquanto que as proteínas do citosol de células nucleadas são processadas e apresentadas
pela moléculas do MHC classe I.
Processamento dos antígenos internalizados para a apresentação pela moléculas do MHC classe II.
As APCs internalizam os micróbios por fagocitose ou pinocitose. Após a internalização, as proteínas
microbianas entram em vesículas onde são degradadas por enzimas proteolíticas, gerando muitos
peptídeos de tamanho e sequências variáveis. As moléculas do MHC classe II são constantemente
sintetizadas no retículo endoplasmático. Cada molécula do MHC recém sintetizada possui uma proteína
chamada de cadeia invariável ligada firmemente à fenda peptídeo-ligante. A vesícula contendo a
molécula do MHC funde-se então com a vesícula contendo os peptídeos fragmentados. Tal vesícula
contém uma enzima responsável por remover a cadeia invariável da fenda do MHC. Se os peptídeos
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forem capazes de se ligar à fenda o MHC se torna estável e é liberado para a superfície. Se não ocorrer
ligação, a molécula vazia fica instável e é degradada por proteases.
Processamento de antígenos citosólicos para a apresentação pelas moléculas do MHC classe I. As
proteínas antigênicas podem ser produzidas no citoplasma a partir de vírus que estão vivendo dentro das
células infectadas, de alguns micróbios fagocitados que possam atravessar as vesículas e escapar para
dentro do citoplasma e de genes hospedeiros que se alteraram ou mutaram, como em tumores. Essas
proteínas são destruídas por enzimas proteolíticas, marcadas com um peptídeo chamado ubiquitina e
degradadas por enzimas nos proteassomas. Os peptídeos são transportados para o interior do retículo
endoplasmático, onde está a molécula de MHC classe I, por uma proteína transportadora chamada TAP.
As moléculas recém-sintetizadas do MHC classe I são fracamente anexadas à face inferior da molécula do
TAP. Assim, à medida que os peptídeos entram no RE, eles podem ser capturados por moléculas de
classe I. Se uma molécula classe I encontra um peptídeo com o encaixe certo, o complexo é estabilizado e
é transportado para a superfície da célula. Se não é degradado por proteases.
Significância fisiológica da apresentação de antígeno associado ao MHC.
As moléculas do MHC podem ser carregadas com peptídeos somente dentro das células onde os
antígenos dos patógenos fagocitados e intracelulares estiverem presentes. Portanto, os linfócitos T
somente podem reconhecer os antígenos de micróbios fagocitados e intracelulares que são os tipos de
micróbios que têm de ser combatidos pela imunidade mediada por linfócitos T.
Ao segregar as vias classes I e II do processamento do antígeno, o sistema imunológico é capaz de
responder a micróbios intracelulares e extracelulares de maneiras mais habilitadas para combatê-los. Os
micróbios extracelulares são capturados pelas APCs, incluindo os linfócitos B e os macrófagos, e são
apresentados pelas moléculas classe II que são, obviamente, expressas principalmente nessas APCs. Por
causa da especificidade da CD4 para a classe II, os peptídeos associados à classe II são reconhecidos
pelos linfócitos T CD4 que funcionam como células auxiliares. Essas células T auxiliares auxiliam os
linfócitos B a produzirem anticorpos e os fagócitos a ingerir e destruir micróbios; ativando assim os dois
mecanismos efetores mais bem habilitados para eliminar micróbios extracelulares e ingeridos. Nenhum
desses mecanismos é eficiente contra vírus que vivem no citoplasma das células hospedeiras. Os
antígenos citosólicos são processados e apresentados pelas moléculas do MHC classe I que são expressos
em todas as células nucleadas, pois todas as células nucleadas podem ser infectadas com algum vírus. Os
peptídeos associados à classe I são reconhecidos pelos linfócitos T CD8 que se diferenciam em
citotóxicos (CTLs). Os CTLs eliminam as células infectadas e erradicam a infecção, sendo esse o
mecanismo mais eficiente para eliminar micróbios citoplasmáticos.
As APCs não só apresentam peptídeos para o reconhecimento pelos linfócitos T, mas, em resposta aos
micróbios, as APCs expressam “sinais 2” para a ativação das células T.
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