Controle do imprinting gênico - Genética
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Universidade de São Paulo<br />
Escola Superior de Agricultura “Luiz de Queiroz”<br />
Programa de Pós-Graduação em <strong>Genética</strong> e Melhoramento de Plantas<br />
Curso de Mestra<strong>do</strong><br />
Imprinting Gênico<br />
Luíza Lane de Barros Dantas<br />
Orienta<strong>do</strong>r: Marcio de Castro Silva Filho
Nos organismos eucariotos de<br />
reprodução sexuada, o zigoto<br />
recebe um alelo de cada<br />
parental e cada um deles tem<br />
iguais chances de ser<br />
expresso.<br />
Entretanto, a expressão de alguns alelos está<br />
intimamente relacionada à sua origem parental.
Primeiras evidências <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong>:<br />
Primeiras observações em D. melanogaster;<br />
Trabalhos publica<strong>do</strong>s em 1935, 1944, 1946 e 1947;<br />
Gene scute.<br />
Quan<strong>do</strong> o gene era herda<strong>do</strong> <strong>do</strong> parental ♂, ocorria<br />
heterocromatinização e manchas oculares surgiam no inseto.
Primeiras evidências <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong>:<br />
♂ ♀<br />
O cromossomo X de origem paterna é sempre elimina<strong>do</strong>.
Primeiras evidências <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong>:<br />
Genetics 66:69-85 September 1970<br />
Alelo R – pigmentação da aleurona<br />
R ♂ - poucos grãos com manchas<br />
R♀ - muitos grãos com manchas e<br />
grãos pigmenta<strong>do</strong>s
Primeiras evidências <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong>:<br />
É necessário o equilíbrio<br />
entre alelos ♀ e ♂ para a<br />
sobrevivência <strong>do</strong><br />
organismo.
Mais evidências <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong>:
Mas afinal, o que é <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
É a expressão tendenciosa de alelos de acor<strong>do</strong> com sua origem<br />
parental;<br />
Enquanto um <strong>do</strong>s alelos é expresso, o outro é silencia<strong>do</strong>.<br />
Não ocorre, portanto, expressão aleatória <strong>do</strong>s alelos herda<strong>do</strong>s<br />
pelo parental masculino ou feminino.
Mas afinal, o que é <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
Um exemplo simplifica<strong>do</strong> <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>:<br />
Gisele Büdchen e<br />
Tom Brady<br />
F1 com<br />
<strong>imprinting</strong><br />
Alelos de Gisele expressos<br />
Alelos de Tom expressos
Mas afinal, o que é <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
Um exemplo simplifica<strong>do</strong> <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>:<br />
Gisele Büdchen e<br />
Tom Brady<br />
F1 sem<br />
<strong>imprinting</strong><br />
Expressão aleatória <strong>do</strong>s<br />
alelos herda<strong>do</strong>s de<br />
Gisele e de Tom.
Mas afinal, o que é <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
Rompe as leis mendelianas;<br />
Meiotic drive?<br />
Gregor Mendel
Mas afinal, o que é <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
É um fenômeno observa<strong>do</strong> em mamíferos placentários, plantas<br />
Angiospermas, insetos e nematóides;<br />
Os genes que sofrem <strong>imprinting</strong> podem ser observa<strong>do</strong>s nas<br />
células somáticas e germinativas <strong>do</strong> organismo ou apenas em<br />
determinadas estruturas.
Mas afinal, o que é <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
A cada geração o <strong>imprinting</strong> é renova<strong>do</strong>.
Mas afinal, o que é <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
Algumas das funções associadas aos genes que<br />
sofrem <strong>imprinting</strong>:<br />
Desenvolvimento;<br />
Nutrição embrionária;<br />
crescimento e proliferação celular;<br />
Homeostase.
Mas afinal, o que é <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
Até agora, 10 genes associa<strong>do</strong>s ao <strong>imprinting</strong> foram<br />
descritos em plantas...
Mas afinal, o que é <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
... e 11 genes com <strong>imprinting</strong> foram encontra<strong>do</strong>s em D.<br />
melanogaster...
Mas afinal, o que é <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
... enquanto que em mamíferos há 80 genes que sofrem <strong>imprinting</strong>.<br />
Morison et al (2005). TRENDS in Genetics Vol.21: 458 – 460.
E como um organismo consegue distinguir um gene<br />
que sofre <strong>imprinting</strong> de um que não sofre?<br />
Poucos e menores íntrons<br />
Em média, os íntrons de genes que sofrem <strong>imprinting</strong> são menores e menos<br />
numerosos quan<strong>do</strong> compara<strong>do</strong>s aos genes que não sofrem <strong>imprinting</strong>.
E como um organismo consegue distinguir um gene<br />
que sofre <strong>imprinting</strong> de um que não sofre?<br />
Sequências repetitivas<br />
Características <strong>do</strong>s genes com <strong>imprinting</strong><br />
Gene<br />
CpG<br />
rica<br />
Direção RepetiçõesTamanho<br />
Repetidas Único<br />
Genes com <strong>imprinting</strong> têm mais sequências repetitivas.<br />
Localização<br />
da metilação
E como um organismo consegue distinguir um gene<br />
que sofre <strong>imprinting</strong> de um que não sofre?<br />
Translocações<br />
A translocação confere<br />
manchas oculares tanto<br />
em ♀ quan<strong>do</strong> em ♂<br />
quan<strong>do</strong> herdada <strong>do</strong><br />
parental ♂.
Como surgiu o <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
Nos mamíferos, o surgimento<br />
<strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> acompanhou a<br />
divergência que gerou os<br />
mamíferos placentários, há<br />
cerca de 150 milhões de anos<br />
atrás.<br />
Neste grupo, há genes que sofrem <strong>imprinting</strong> tanto no embrião<br />
quanto na placenta, estrutura voltada para a nutrição embrionária.
Como surgiu o <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
Em plantas, o aparecimento<br />
<strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> seguiu a<br />
origem das Angiospermas, há<br />
cerca de 140 milhões de anos<br />
atrás.<br />
Nas Angiospermas, há genes que sofrem <strong>imprinting</strong> apenas no<br />
en<strong>do</strong>sperma, teci<strong>do</strong> volta<strong>do</strong> para a nutrição embrionária.
Como surgiu o <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
Então a origem <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong> estaria associada à<br />
estruturas voltadas para a nutrição embrionária?<br />
Como poderia ser explicada a evolução <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong>?<br />
Parental Materno<br />
Igualmente liga<strong>do</strong> a<br />
todas as proles que tiver<br />
na vida;<br />
Necessidade de divisão<br />
equitativa <strong>do</strong>s recursos<br />
para cada prole;<br />
Sobrevivência de todas<br />
as proles.<br />
A Teoria <strong>do</strong> Conflito Parental<br />
Parental Paterno<br />
Liga<strong>do</strong> apenas à(s)<br />
sua(s) prole(s);<br />
Tendência em alocar os<br />
recursos maternos para<br />
sua prole;<br />
Sobrevivência de sua<br />
prole.
Como surgiu o <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
A Teoria <strong>do</strong> Conflito Parental<br />
Ao longo da evolução, o parental masculino desenvolveu<br />
estratégias para maximizar o investimento <strong>do</strong>s recursos<br />
femininos na sua prole, ao passo que o parental feminino<br />
opôs-se procuran<strong>do</strong> dividir igualmente os recursos entre<br />
cada prole.
Como surgiu o <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
Então como explicar o surgimento <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> nestes animais?
Como surgiu o <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?
Como surgiu o <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
A teoria baseada na recombinação<br />
meiótica sugere uma ligação entre<br />
o <strong>imprinting</strong> a recombinação que<br />
acontece durante a meiose.
Como surgiu o <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
Esta teoria conta com experimentos que demonstraram que regiões <strong>do</strong><br />
genoma humano que sofrem <strong>imprinting</strong> apresentam altas taxas de<br />
recombinação:
Como surgiu o <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
A teoria da bomba relógio ovariana propõe que o <strong>imprinting</strong><br />
evoluiu para evitar a partenogênese.<br />
Esta teoria tem suporte nos experimentos feitos com<br />
mamíferos em que os embriões diplóides ginogenéticos ou<br />
androgenéticos não eram viáveis:
Como surgiu o <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>?<br />
As espécies apomíticas desenvolvem-se de um óvulo não fertiliza<strong>do</strong>, porém as<br />
sementes só são viáveis quan<strong>do</strong> contém genoma ♂ no en<strong>do</strong>sperma<br />
(pseu<strong>do</strong>gamia) na proporção 2 ♀: 1♂.
<strong>Controle</strong> <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong><br />
O sistema regulatório de genes que sofrem<br />
<strong>imprinting</strong> é basea<strong>do</strong> em:<br />
ICRs (Regiões Controla<strong>do</strong>ras <strong>do</strong><br />
Imprinting);<br />
Metilação;<br />
Modificações histônicas;<br />
RNAi;<br />
PcG (Complexo Polycomb);<br />
Autorregulação.
<strong>Controle</strong> <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong><br />
As ICRs (Regiões Controla<strong>do</strong>ras <strong>do</strong> Imprinting):<br />
Conhecidas por Domínios/Regiões Diferencialmente Metila<strong>do</strong>s (DMR/<br />
D);<br />
Sítios de metilação e de modificações histônicas basea<strong>do</strong>s na origem<br />
parental da sequência de DNA;<br />
Grandes regiões não conservadas;<br />
Ricas em ilhas de dinucleotídios CpG;<br />
Nos mamíferos, há formação de clusters de genes que sofrem<br />
<strong>imprinting</strong> em tornos das ICRs;<br />
F e il & B e rg e r (2 0 0 7 ). T R E N DS in G e ne tic s V ol.2 3 N o.4 , p. 1 9 3 .
<strong>Controle</strong> <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong><br />
As ICRs (Regiões Controla<strong>do</strong>ras <strong>do</strong> Imprinting):<br />
Deleções nas ICRs levam à perda <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> <strong>do</strong>s genes sob sua<br />
regulação.
<strong>Controle</strong> <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong><br />
Metilação:<br />
Presente em todas as espécies que têm <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong>;<br />
A citosina das CpGs é metilada no seu carbono 5 (5-metil-citosina);<br />
Ocorre dentro das ICRs.
<strong>Controle</strong> <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong><br />
Metilação:
<strong>Controle</strong> <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong><br />
Metilação:<br />
Nas cochonilhas, to<strong>do</strong> o<br />
genoma ♂ é silencia<strong>do</strong><br />
nos embriões ♂,<br />
entretanto o genoma ♀ é<br />
hipermetila<strong>do</strong>.
<strong>Controle</strong> <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong><br />
Modificações histônicas:<br />
Acompanham a metilação;<br />
Podem acontecer dentro e fora das ICRs.
<strong>Controle</strong> <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong><br />
RNAi:<br />
RNAs longos não-codificantes;<br />
siRNAs, snoRNAs e miRNAs.<br />
Os miRNAs de Gtl2 possuem complementariedade perfeita com<br />
Rtl1, de mo<strong>do</strong> que degradam to<strong>do</strong> o mRNA e silenciam a<br />
expressão de to<strong>do</strong> o cluster Dkl1/Gtl2 em camu<strong>do</strong>ngos .
<strong>Controle</strong> <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong><br />
PcG (Complexo Polycomb) e autorregulação:<br />
O PcG é bem estuda<strong>do</strong> em plantas;<br />
A autorregulação só foi descrita em Arabi<strong>do</strong>psis até agora.<br />
Genes relaciona<strong>do</strong>s ao PcG:<br />
MEA - ♀ expresso<br />
FIS2 - ♀ expresso<br />
FWA - ♀ expresso<br />
PHE1 - ♂ expresso<br />
O gene MEA autorregula a sua expressão.
<strong>Controle</strong> <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong><br />
PcG (Complexo Polycomb)
<strong>Controle</strong> <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong><br />
Autorregulação:<br />
O gene MEA de Arabi<strong>do</strong>psis tem seu <strong>imprinting</strong> regula<strong>do</strong><br />
independentemente tanto pelo complexo PcG quanto por<br />
autorregulação.
Renovação <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong><br />
Mamíferos:<br />
A cada geração, o <strong>imprinting</strong> é “apaga<strong>do</strong>” ainda na fase<br />
embrionária e posteriormente, ao final da gametogênese é<br />
restaura<strong>do</strong>. Foi sugeri<strong>do</strong> que o mesmo acontece com insetos.
Renovação <strong>do</strong> <strong>imprinting</strong> <strong>gênico</strong><br />
Plantas:<br />
Como o <strong>imprinting</strong> é restrito ao en<strong>do</strong>sperma, não é necessário<br />
um mecanismo de seu restabelecimento a cada geração.
Conclusões<br />
O <strong>imprinting</strong> é um mecanismo epigenético de regulação da<br />
expressão gênica;<br />
Favorece a expressão de alelos basea<strong>do</strong> na sua origem parental;<br />
Foge, portanto, das leis mendelianas;<br />
É um mecanismo conserva<strong>do</strong>, sen<strong>do</strong> observa<strong>do</strong> em vários grupos<br />
de organismos;<br />
Está associa<strong>do</strong> ao desenvolvimento embrionário;<br />
A teoria <strong>do</strong> conflito parental propõe-se a explicar a evolução <strong>do</strong><br />
<strong>imprinting</strong>, embora outras teorias se oponham (recombinação e<br />
prevenção de partenogênese);<br />
Há regiões específicas para controlar o <strong>imprinting</strong>, as ICRs;<br />
O silenciamento <strong>do</strong>s alelos que sofrem <strong>imprinting</strong> e não são<br />
expressos pode se dar por metilação, modificações histônicas,<br />
autorregulação ou através de complexos protéicos (PcG);<br />
A cada geração o <strong>imprinting</strong> se renova nas espécies animais.
Obrigada!<br />
Perguntas?