Helicobacter pylori: Etiologia, Diagnóstico e Tratamento - Inesul
Helicobacter pylori: Etiologia, Diagnóstico e Tratamento - Inesul
Helicobacter pylori: Etiologia, Diagnóstico e Tratamento - Inesul
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>: <strong>Etiologia</strong>, <strong>Diagnóstico</strong> e <strong>Tratamento</strong><br />
1 INTRODUÇÃO<br />
Graziele Balani Hanysz, Lígia Carla F. Gallhardi<br />
A <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> foi isolada pela primeira vez por Marshall e Warren<br />
(1984), sua descoberta se deu a partir de fragmentos de biópsia gástrica de<br />
pacientes com fortes dores estomacais, diagnosticadas como gastrite crônica e<br />
úlceras pépticas (TONELLI e FREIRE, 2000).<br />
Trata-se de uma bactéria gram-negativa, microaerófila e espiralada, cuja<br />
mobilidade é rápida e em forma de saca-rolhas proporcionados por seus flagelos<br />
polares (HARVEY et al., 2008). Coloniza especificamente a mucosa gástrica e<br />
microvilosidades das células epiteliais provocando a destruição das mesmas por<br />
produzir enzimas tóxicas, que em conseqüência disso desregula as células de<br />
defesa do epitélio estomacal (OPLUSTIL et al., 2001).<br />
A ocorrência e prevalência da infecção por H. <strong>pylori</strong> está diretamente<br />
relacionada ao grau de desenvolvimento do país, incluindo fatores como renda,<br />
condições de moradia, nível de instrução e higiene, sendo os principais meios de<br />
transmissão o fecal-oral e oral-oral (MARSCHALL, 2000; SILVA et al., 2004).<br />
A colonização da bactéria no tecido gástrico é quase sempre acompanhada<br />
por processo inflamatório agindo como resposta imunológica do corpo frente à<br />
bactéria. Esse patógeno é o fator etiológico da grande maioria das gastrites. O pH<br />
(potencial hidrogeniônico) gástrico causa inicialmente inflamação leve e superficial<br />
no antro gástrico. Com o tempo a inflamação vai se estendendo, resultando na<br />
redução da secreção e, às vezes, na perda de células parietais, causando atrofia<br />
gástrica. Em conseqüência disso, a inflamação pode passar de gastrite superficial<br />
para câncer gástrico (SUERBAUM e MICHETTI, 2002).<br />
O segundo tipo de câncer mais ocorrente é o gástrico sendo este<br />
1
considerado maior causador de óbitos cancerígenos no mundo (CORREIA, 1996;<br />
NEWNHAM et al., 2003). Mesmo com alto índice de patogênia, somente uma<br />
pequena porcentagem dos indivíduos infectados desenvolve neoplasias relatadas<br />
pela presença da bactéria, indicando a existência de vários fatores interferentes e<br />
dependentes que estão relacionados com a sua fisiopatoge nia, entre eles está a<br />
aquisição na infância, grau de virulência das cepas da bactéria, predisposição<br />
genética do hospedeiro, como também o meio ambiente em que vive (WISNIEWSKI<br />
e PEURA, 1997; NEWNHAM et al., 2003).<br />
Dados expressos pela Organização Mundial de Saúde classificam a H. <strong>pylori</strong><br />
como agente carcinogênico do grupo I para a ocorrência de neoplasias gástricas<br />
(IARC, 1994). Um ínfimo número de pessoas desenvolve câncer gástrico, o risco é<br />
de cerca de 1% nos indivíduos infectados (FORMAN, 1991).<br />
Desta forma, cepas diferentes da bactéria com padrões de virulência<br />
distintos, atuam de forma diferenciada no hospedeiro, levando a distintos graus de<br />
inflamação da mucosa do estômago, incluindo a produção de urease, a citotoxina<br />
vacuolizante e a presença de flagelos (THOMAZINI et al., 2006).<br />
O diagnóstico da infecção pela presença da bactéria geralmente é feito na<br />
fase avançada da doença, o que dificulta a eficácia dos procedimentos terapêuticos<br />
e prognóstico dos pacientes (CHEN-WUN; CHIN-WEN; WEN-CHANG, 2002).<br />
Testes encontrados para o diagnóstico da infecção por H. <strong>pylori</strong>, são aqueles<br />
que dependem da realização de métodos invasivos e não-invasivo para coletas de<br />
biópsia, teste da urease, histologia, cultura, sorologia e PCR (Reação em Cadeia da<br />
Polimerase) (TONELLI e FREIRE, 2000) .<br />
Para o tratamento é necessária a combinação de dois ou mais antibióticos<br />
isto para que se evite o surgimento de novas cepas resistentes no decorrer do<br />
tratamento (HARVEY et al., 2008).<br />
Nos últimos anos, nota-se um aumento do número de pacientes com<br />
infecção por H. <strong>pylori</strong> associado ao aparecimento de cepas resistentes aos<br />
medicamentos disponíveis (HITOSHI et al., 2008). De acordo com a organização<br />
mundial de saúde (OMS) 70% da população dos países em desenvolvimento e 20 –<br />
30% dos países desenvolvidos estão infectados por esta bactéria (WHO, 2008), só<br />
nos Estados Unidos, mais de 50% das pessoas acima de 60 anos apresentam a<br />
2
infecção, sendo responsável por 60% a 80% dos casos de úlceras gástricas e 70% a<br />
90% das úlceras duodenais (HILDRETH et al., 2008). No Brasil, diversos estudos<br />
mostram índices elevados, variando entre 59,5 e 96% a prevalência desta infecção<br />
entre indivíduos sadios e de risco (compartilham talheres, fumantes, alcoólatras,<br />
etc.) (LADEIRA et al., 2003). Em um estudo realizado por Vergueiro e colaboradores<br />
(2008), analisando apenas indivíduos saudáveis, residentes em zonas urbanas do<br />
município de São Paulo, Brasil, foi verificado uma prevalência da H. <strong>pylori</strong> de 48,8%,<br />
índice comparável à dos países desenvolvidos. A rota de transmissão fecal-oral<br />
aparece como o maior problema da prevalência da infecção, mantendo a H. <strong>pylori</strong><br />
como um grave problema de saúde pública tanto em países desenvolvidos e em<br />
desenvolvimento (QUAGLIA et al., 2009). Considerando a importância desta<br />
infecção, o presente trabalho aborda aspectos etiológicos da H. <strong>pylori</strong>, as formas de<br />
contaminação, câncer gástrico, diagnósticos e tratamentos.<br />
2 OBJETIVO<br />
Realizar um levantamento bibliográfico sobre a <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong><br />
fornecendo informações sobre seus aspectos etiológicos, formas de contaminação,<br />
diagnóstico e tratamento.<br />
2.1 Objetivos específicos<br />
Levantar informações sobre a etiologia da bactéria;<br />
Discutir sobre mecanismo de ação da bactéria, diagnóstico e<br />
tratamentos;<br />
Caracterizar a evolução da infecção e alterações carcinogênicas.<br />
3 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA<br />
3.1 Classificação<br />
Certamente um dos maiores avanços da gastroenterologia foi a descoberta<br />
3
em 1983, por Warren e Marshall, da bactéria <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>, que já havia sido<br />
observada por Warren, desde 1979, como uma bactéria curva em amostras de<br />
tecido gástrico obtidas através de biópsia e submetidas a exame histológico<br />
(GOODWIN et al., 1987; DUNN et al., 1997; BLASER, 1993). Warren descobriu que<br />
organismos semelhantes haviam sido descritos por patologistas europeus no século<br />
XIX, mas o isolamento destes nunca ocorreu, portanto, foram ignorados e<br />
esquecidos por várias gerações de pesquisadores (DUNN et al., 1997).<br />
De início, a classificação dos microorganismos isolados se deu como<br />
pertencentes ao gênero Campylobacter, gênero de bactérias gram-negativas com<br />
forma de vírgula, sendo positivas para oxidase e catalase, com locomoção através<br />
de um flagelo polar. Desta forma, foram primeiramente denominados “gastric<br />
Campylobacter like organism” (GCLO), recebendo, depois, as denominações<br />
Campylobacter <strong>pylori</strong>dis, Campylobacter <strong>pylori</strong>cus e Campylobacter <strong>pylori</strong> (MURRAY<br />
et al., 1998).<br />
A partir de 1989, o microorganismo recebeu a denominação de <strong>Helicobacter</strong><br />
<strong>pylori</strong> (GOODWIN et al., 1989; MURRAY et al., 1998) através de análise da<br />
seqüência de ácidos nucléicos e os estudos ultra-estruturais da bactéria que<br />
possibilitam sua diferenciação do gênero anteriormente denominado Campylobacter<br />
(bastão curvado), para o novo gênero, denominado <strong>Helicobacter</strong> (forma helicoidal).<br />
A denominação <strong>pylori</strong> é pelo fato da bactéria ser mais comumente encontrada na<br />
mucosa do antro gástrico, próxima ao piloro (GOODWIN et al.,1989).<br />
Com o isolamento do microorganismo iniciou-se investigações sobre sua<br />
atuação no organismo humano, e seu relacionamento com o desenvolvimento da<br />
gastrite, úlceras gástricas e duodenais, além do surgimento da forma mais comum<br />
de câncer gástrico – o adenocarcinoma (SULLIVAN et al., 1990; PARSONET et al.,<br />
1991; DEV et al., 1998; KODAIRA et al., 2002).<br />
A distribuição da bactéria é de caráter universal, mais da metade da<br />
população é acometida pelo microorganismo, sendo considerado um importante<br />
problema de saúde pública. A infecção pela H. <strong>pylori</strong> é adquirida principalmente na<br />
infância (PARENTE et al., 2003) e se caracteriza pela cronicidade, fato que<br />
predispõe ao desenvolvimento de afecções, como carcinoma gástrico e úlcera<br />
péptica em adultos. Sua prevalência é significativamente maior nos países em<br />
4
desenvolvimento, em todas as faixas etárias (KODAIRA et al., 2002).<br />
A descoberta da bactéria <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> foi de tanta valia para a<br />
medicina que rendeu a seus pesquisadores – Barry Marshall e Robin Warren – o<br />
Prêmio Nobel de Medicina do ano de 2005.<br />
3.2 <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong><br />
Figura 1 - <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> (disponível online em www.cience.org.au)<br />
A H. <strong>pylori</strong> (Figura 1) é uma bactéria gram-negativa, espiralada,<br />
microaerófila, que possui flagelos polares, monotríqueos ou lofotríqueos; de<br />
crescimento lento, com grande atividade na produção de toxinas principalmente a<br />
ureásica, ou seja, produz muita urease ativa degradando uréia, que se une a essa<br />
bactéria para formação de amônia. Por esse motivo, acaba deixando o pH do meio<br />
alcalino nas proximidades onde a bactéria se instala o que permite a sua<br />
sobrevivência no ambiente gástrico (AGUILAR; AYALA; FIERROS-ZÁRATE, 2001).<br />
O gênero <strong>Helicobacter</strong> foi definido por estudos de composição do RNA ribossômico,<br />
5
de seqüenciamento e hibridação do DNA (Ácido Desoxirribonucléico) da bactéria<br />
(GOODWIN et al., 1989). Este gênero, juntamente com outros (Campylobacter,<br />
Arcobacter e Wolinella), constitui a superfamília VI de bactérias gram-negativas<br />
definidas por Vandamme et al. (1991).<br />
Atualmente o gênero é composto por cerca de 27 espécies que<br />
compartilham propriedades comuns, especialmente aquelas relacionadas com a vida<br />
no estômago, onde podem localizar-se no fundo e no corpo, mas é principalmente<br />
no antro onde as bactérias são encontradas em maior densidade (BLASER e BERG,<br />
2001). A H. <strong>pylori</strong> pode distribuir-se de maneira focal, segmentar ou difusa ao longo<br />
da mucosa gástrica, localizando-se no interior ou sob a camada de muco que<br />
recobre o epitélio da superfície ou das fovéolas que fazem o revestimento da<br />
mucosa gástrica. É considerada uma bactéria não-invasiva induzindo a migração e<br />
ativação das células do sistema imune (HARVEY et al., 2008).<br />
A morfologia da H. <strong>pylori</strong>, observada à microscopia ótica e eletrônica, é<br />
homogênea, apresentando-se com estrutura encurvada ou espiralada, de superfície<br />
lisa e extremidades arredondadas. Mede aproximadamente 0,5µm a 0,1µm de<br />
largura e 3µm de comprimento, possuindo de quatro a seis flagelos unipolares<br />
embainhados e bulbos terminais nas extremidades lisas. Essa bactéria, também,<br />
tem sido associada com dispepsia ulcerativa e não-ulcerativa, embora essa<br />
associação ainda não seja determinada. Sua morfologia em espiral, associada a<br />
flagelos, facilita sua locomoção através da camada de muco que é um dos<br />
mecanismos de defesa da mucosa gástrica (EISIG e SILVA, 2002; TRABULSI,<br />
2002).<br />
3.3 Patogenicidade e fatores de virulência<br />
Os mecanismos pelo qual a bactéria produz diferentes quadros patológicos<br />
no estômago e no duodeno não são totalmente conhecidos. Presumivelmente,<br />
fatores da bactéria, do hospedeiro e fatores ambientais contribuem para estabelecer<br />
evoluções clínicas diversas. Dentre os principais mecanismos patogênicos<br />
envolvidos estão os fatores de virulência do microrganismo, a resposta imune da<br />
mucosa e a alteração da secreção ácida gástrica. A virulência da H. <strong>pylori</strong> tem sido<br />
6
elacionada a diferentes fatores, incluindo a produção de urease, a presença de<br />
flagelos e a citotoxina vacuolizante (LADEIRA, 2003).<br />
A bactéria possui capacidade excepcional de aderência (THOMSEN; GAVIN;<br />
TASMAN-JONES, 1990). Sua adaptação é para colonizar somente mucosas<br />
gástricas, raramente foram observadas em áreas de metaplasia intestinal. Já no<br />
duodeno, a colonização em áreas de metaplasia gástrica, é fator agravante para seu<br />
papel na patogênese da úlcera péptica duodenal. A afinidade da H. <strong>pylori</strong> pelas<br />
células mucíparas gástricas deve-se à composição neutra do muco gástrico,<br />
diferente dos mucopolissacarídeos ácidos produzidos pelas células caliciformes da<br />
metaplasia intestinal (QUEIROZ e MENDES, 1993).<br />
Sua capacidade de aderir à mucosa gástrica propriamente dita por meio de<br />
adesinas é uma forma da bactéria não ser eliminada pelo peristaltismo gástrico e,<br />
assim, poder provocar inflamação (gastrite) e colonizar focos de metaplasia gástrica<br />
no duodeno, promovendo inflamação (duodenites) e facilitando a ulceração da<br />
mucosa duodenal, conforme mostrado na Figura 2 (EISIG e SILVA, 2002;<br />
TRABULSI, 2002).<br />
Figura 2 - Úlcera gástrica estomacal e duodenal provocadas por H. <strong>pylori</strong><br />
(disponível online em www.elico.com.br)<br />
A H. <strong>pylori</strong> também tem sido associada com dispepsia ulcerativa e não-<br />
ulcerativa, embora essa associação ainda não seja determinada (EISIG e SILVA,<br />
2002; TRABULSI, 2002).<br />
7
As bactérias com sua aderência celular epitelial podem penetrar à célula<br />
(Figura 3) atuando como patógeno da lesão direta, possibilitando que substâncias<br />
tóxicas produzidas pela bactéria atinjam as proximidades das células epiteliais<br />
atuando como estimulante na produção de citotoxicinas pela própria célula epitelial<br />
(MAHDAVI et al., 2002).<br />
Figura 3 - Invasão das células epiteliais pela H. <strong>pylori</strong> (Disponível online em<br />
www.cience.org.au)<br />
A H. <strong>pylori</strong> parece se adaptar facilmente ao ambiente hostil do estômago, e<br />
há evidências de que, dentre outros danos, ela provoca o bloqueio do mecanismo<br />
natural da mucosa gástrica de concentrar e secretar o ácido ascórbico para o lúmen<br />
do estômago, além de aumentar a taxa de proliferação do epitélio gástrico e reduzir<br />
o nitrato a nitrito, o que é visto em algumas espécies de H. <strong>pylori</strong> (SOBALA et al.,<br />
1989; TAYLOR e BLASER, 1991).<br />
Seus flagelos propiciam a locomoção da bactéria através da mucosa<br />
gástrica até alcançar o pH mais alcalino abaixo da mucosa. Essa propriedade<br />
também serve como defesa da bactéria contra as contrações que regulam o<br />
estômago vazio (AGUILAR; AYALA; FIERROS-ZÁRATE, 2001, TRABULSI, 2002).<br />
8
A potente atividade de secreção ureásica desempenha papel fundamental<br />
na sobrevivência da H. <strong>pylori</strong> em meio ácido. A urease que é liberada hidrolisa a<br />
uréia presente no estômago produzindo íons amônia e CO2 (VOLAND et al., 2003).<br />
Os íons de amônia alcalinizam o ácido do estômago nas proximidades da bactéria,<br />
fato que possibilita a sua multiplicação (HARVEY et al., 2008). A atividade citotóxica<br />
da amônia aumenta a permeabilidade das células epiteliais para prótons, desta<br />
forma podendo contribuir como mediador de resposta imunológica no local, pois é<br />
um potente ativador de macrófagos in vitro (GOBERT et al., 2002).<br />
Grande quantidade da urease que a H. <strong>pylori</strong> sintetiza encontra-se em seu<br />
citoplasma. A produção de amônia é definida de acordo com a quantidade de uréia<br />
que entra na bactéria e é controlada por uma proteína de membrana sensível ao pH.<br />
A codificação desta proteína é feita por um gene da família urease, conhecido como<br />
ureI (LADEIRA et al., 2003). Cepas da H. <strong>pylori</strong> com deleção de ureI não sobrevivem<br />
em pH ácido. O controle de entrada de uréia na bactéria é acelerada em pH 5 e<br />
diminuída em pH 7 (WEEKS, et al., 2000). A seletividade de entrada da uréia é<br />
altamente específica, não sendo facilmente saturada, e independe de temperatura e<br />
energia. Desta forma a H. <strong>pylori</strong> detém de um mecanismo que permite a liberação do<br />
substrato uréia sobre a urease em condições em que é necessária a alcalinização<br />
local do meio ambiente. A proteína UreI atua como portão de um canal, que também<br />
permite o refluxo de urease, aumentando o pH periplasmático e do microambiente<br />
próximo, prevenindo acúmulo tóxico de uréia dentro da bactéria (WALSH, 2000;<br />
WEEKS e SACHS, 2001).<br />
A ação da citotoxina é produzida por aproximadamente 50% dos casos<br />
isolados de H. <strong>pylori</strong> e sua presença está associada epidemiologicamente com<br />
destruição dos tecidos e úlceras pépticas. O gene vacA (vacuolating cytotoxin gene<br />
A) é inicialmente traduzido como uma pró-toxina que, subseqüentemente, sofre<br />
processos tanto na porção N-terminal, como C-terminal para se tornar um monômero<br />
maduro. A habilidade de induzir vacúolos está localizada não inteiramente neste<br />
primeiro fragmento, uma vez que o segundo fragmento é mais envolvido em célula-<br />
alvo (MÜLLER et al., 2002).<br />
Todas as cepas da bactéria são portadoras do gene vacA, no entanto<br />
apenas algumas cepas são produtoras da citotoxina vacuolizante que é secretada<br />
9
pela H. <strong>pylori</strong>, esta por sua vez é responsável por efeitos citopáticos no epitélio<br />
(ARTHERTON et al., 1997).<br />
Como atividade funcional a VacA promove a difusão da uréia através do<br />
epitélio. Variações desta atividade podem afetar o crescimento e virulência da<br />
bactéria. Há uma heterogeneidade entre tipos de H. <strong>pylori</strong> com relação à produção<br />
de CagA (cytotoxin-associated gene A), uma proteína antigênica (MÜLLER et al.,<br />
2002).<br />
Em recentes estudos foram observados que pacientes com infecção por H.<br />
<strong>pylori</strong> apresentaram danos no DNA das células epiteliais da mucosa gástrica, que se<br />
correlacionaram com a intensidade da resposta inflamatória na mucosa e também<br />
com genótipos patogênicos CagA e VacA da H. <strong>pylori</strong> (LADEIRA et al., 2004).<br />
O primeiro gene a ser identificado na H. <strong>pylori</strong> foi o cepa-específica cagA, o<br />
qual está associado intensamente ao risco para o desenvolvimento do câncer<br />
gástrico (PEEK et al., 1999). Tipos de H. <strong>pylori</strong> que expressam CagA provocam<br />
inflamação na mucosa gástrica e infecções com esses tipos têm sido relatado mais<br />
comumente em úlcera péptica, atrofia gástrica e adenocarcinoma gástrico<br />
(MAGALHÃES, 2000) cepas Cag tendem a ser mais virulentas e induzem níveis<br />
mais altos de expressão de citocinas, tais como IL-1B e IL-8 (BLASER e BERG,<br />
2001).<br />
Estudos realizados demonstram que pacientes infectados com as cepas que<br />
expressam CagA são três vezes mais susceptíveis para o desenvolvimento do<br />
câncer gástrico do que aqueles infectados por cepas CagA-. O gene cagA é<br />
considerado marcador da ilha de patogenicidade cag (cag-PAI), que possui de 35 a<br />
40 Kb, composta de 31 genes e encontrada em cerca de 60% das cepas ocidentais<br />
(PARSONNET et al. 1997).<br />
A H. <strong>pylori</strong> tem como componente do seu genoma a ilha cag-PAI que contém<br />
genes homólogos de outras bactérias que codificam componentes do sistema de<br />
secreção do tipo IV, que atuam como “agulha” e serve para introduzir moléculas<br />
efetoras da bactéria na célula hospedeira, permitindo que a bactéria module vias do<br />
metabolismo da célula hospedeira, incluindo a expressão de proto-oncogenes<br />
(COVACCI; RAPPUOLI; TYROSINE, 2000).<br />
O sistema de secreção do Cag-PAI tem sido associado ao transporte da<br />
10
CagA para dentro das células epiteliais, onde é fosforilada a um resíduo de tirosina.<br />
Há relatos de que a CagA é uma tirosina-fosforilada e induz mudanças no estado de<br />
fosforilação da tirosina de distintas proteínas nas células epiteliais gástricas. A<br />
fosforilação da tirosina do CagA está associada com rearranjo do citoesqueleto.<br />
Outros relatos têm demonstrado que a CagA é processada em dois fragmentos na<br />
célula do hospedeiro, cujas funções não estão esclarecidas. O complexo cagA<br />
compreende aproximadamente 40kb de DNA contendo mais de 30 genes e fornece<br />
um aparelho de entrega para fatores de virulência. O cagA está presente em torno<br />
de 50 a 70% dos tipos de H. <strong>pylori</strong> e, virtualmente, todos produzem uma detectável<br />
resposta local e sistêmica com anticorpos-CagA no hospedeiro humano. (HIRATA et<br />
al., 2002).<br />
3.4 Colonização do microorganismo<br />
A mucosa gástrica é colonizada pela bactéria através de um complexo<br />
processo adaptativo. O fator-chave, que permite à bactéria sobreviver à acidez<br />
gástrica e atravessar o lúmen do estômago, é a enzima urease, que converte a uréia<br />
em amônia e bicarbonato (TOMBOLA et al., 2001). Para isso é necessária a<br />
produção da citotoxina VacA, que induz a formação de canais seletivos de ânions<br />
nas células epiteliais, levando à exsudação de uréia para a luz da mucosa gástrica.<br />
A VacA é considerada importante fator de virulência, visto que contribui para a<br />
produção de alcalóides pela urease, que podem induzir danos no DNA (DEBELLIS,<br />
et al., 2001). O gene vacA está presente em todas as cepas da H. <strong>pylori</strong> e<br />
compreende duas seqüências variáveis, “S” e “M”. A região “S”, responsável por<br />
codificar o sinal peptídico, está localizada no final da cadeia 5' e possui dois alelos,<br />
S1 ou S2, sendo que para o alelo S1 existem três subtipos: S1a, S1b e S1c; a região<br />
média (M) possui os alelos M1 ou M2 (ATHERTON et al., 1995).<br />
3.5 Resposta imune do hospedeiro<br />
No processo de colonização da mucosa gástrica pela H. <strong>pylori</strong> a resposta<br />
inflamatória subjacente é bastante decorrente. A infecção em sua fase aguda<br />
11
geralmente não é diagnosticada na pratica médica. Após a contaminação pela H.<br />
<strong>pylori</strong> em poucos dias instala-se um quadro histopatológico com denso infiltrado de<br />
neutrófilos e um exsudado aderente à superfície epitelial gástrica. Simultaneamente<br />
ocorre hipocloridria com retorno da secreção acida gástrica após alguns meses<br />
(VAIRA, et al. 2002).<br />
O infiltrado inflamatório agudo passa a ser considerado gastrite crônica<br />
superficial ativa, de intensidade leve a grave, tendo maior densidade de células<br />
inflamatórias no antro de que no corpo gástrico, que é seguida por alterações<br />
epiteliais. A infecção causada pela bactéria geralmente não é erradicada de forma<br />
natural pelo hospedeiro, a inflamação no local durante anos pode levar a progressão<br />
da gastrite crônica superficial do antro às porções mais próximas do estômago com<br />
conseqüente gastrite atrófica e metaplasia intestinal (KODAIRA et al., 2002).<br />
Alterações histopatológicas em crianças com infecção pela H. <strong>pylori</strong> são<br />
pouco diversas em relação a adultos. O infiltrado inflamatório é muitas vezes mais<br />
leve e consiste principalmente de linfócitos e células plasmáticas. Neutrófilos podem<br />
estar ausentes em crianças de países desenvolvidos, já em crianças de países em<br />
desenvolvimento o infiltrado de neutrófilos é maior, porém de menor intensidade com<br />
relação aos adultos (TONELLI; FREIRE, 2000).<br />
3.6 Danos diretos ao hospedeiro<br />
As cepas da H. <strong>pylori</strong> apresentam diversidade genotípica que acionam o<br />
processo inflamatório por meio de mediadores e citocinas, levando a diferentes<br />
graus de resposta inflamatória do hospedeiro e resultando em diferentes sítios<br />
patológicos. Cepas de H. <strong>pylori</strong> com o gene de patogenicidade cag induzem<br />
resposta inflamatória mais grave, através da ativação da transcrição de genes,<br />
aumentando o risco para desenvolvimento de úlcera péptica e câncer gástrico. O<br />
estresse oxidativo e nitrosativo induzido pela reposta inflamatória desempenha<br />
importante papel na carcinogênese gástrica como mediador da formação ou<br />
ativação de cancerígenos, danos no DNA, bem como de alterações da proliferação<br />
celular e da apoptose. (LADEIRA et al., 2003).<br />
Os portadores de úlceras pépticas, câncer gástrico e linfoma gástrico<br />
12
apresentam independentemente de sua situação social, taxas de infecção pela H.<br />
<strong>pylori</strong> próximas a 100% (EISIG e SILVA, 2002). Na maioria dos indivíduos infectados<br />
pela H. <strong>pylori</strong> a inflamação é confinada à mucosa do antro gástrico. No entanto em<br />
alguns indivíduos, a inflamação pode comprometer o corpo gástrico, levando à<br />
pangastrite, que pode evoluir para vários graus de atrofia, com conseqüente redução<br />
da produção de ácido clorídrico. Estes eventos são presumivelmente precursores do<br />
câncer gástrico (EL-OMAR et al., 2000).<br />
Existem também indicações de que a ingestão ou a formação intragástrica<br />
de compostos nitrosos ou outras substâncias genotóxicas, assim como o refluxo de<br />
bile em indivíduos com gastrite por H. <strong>pylori</strong>, induzem ao aparecimento da<br />
metaplasia intestinal e de lesões neoplásicas (DANI, 1998).<br />
Infecções positivas para H. <strong>pylori</strong> podem também resultar em acloridria ou<br />
hipocloridria e na diminuição ou ausência da secreção ácida, removendo a barreira<br />
gástrica para patógenos ingeridos oralmente, possibilitando aumento no risco de<br />
infecção entérica, que resultaria numa diminuição da absorção de ferro e vitamina<br />
B12, assim, aumentando o risco de câncer gástrico (GRAHAM, 2000; EL-OMAR et<br />
al., 2000).<br />
3.7 Transmissão e epidemiologia<br />
A gastrite por H. <strong>pylori</strong> é uma das infecções mais comuns entre os seres<br />
humanos, comprometendo cerca da metade da população mundial (BLASER e<br />
BERG, 2001). A bactéria é cosmopolita, sendo, portanto, encontrada em habitantes<br />
dos cinco continentes (FOX e WANG, 2002 e PETERSON, 2002) e sua presença<br />
está relacionada a fatores como o fumo, o consumo de bebidas alcoólicas, dietas,<br />
exposições ocupacionais, práticas de higiene, densidade populacional, fatores<br />
sociais e históricos familiar de doenças gástricas (BROWN, 2000).<br />
A prevalência da infecção por H. <strong>pylori</strong> está diretamente relacionada ao grau<br />
de desenvolvimento do país, no qual incluem fatores como renda, condições de<br />
moradia, nível de instrução e higiene, sendo os principais meios de transmissão o<br />
fecal-oral e oral-oral (MARSCHALL, 2000; SILVA et al., 2004).<br />
13
Em países desenvolvidos a infecção por H. <strong>pylori</strong> ocorre após os três ou<br />
cinco anos de idade; já em países em desenvolvimento, crianças com menos de um<br />
ano podem estar contaminadas. A contaminação primária em adultos, ou reinfecção<br />
após a erradicação da bactéria, também ocorre, mas é incomum, em média uma<br />
incidência anual que varia de 0,3 a 0,7% nos países desenvolvidos e de 6 a 14%<br />
nos países em desenvolvimento (LOGAN e WALKER, 2001).<br />
Em estudos realizados no Brasil as prevalências encontradas foram: 59,5%<br />
no Rio de Janeiro (RJ); 76,3% em São Paulo (SP); 83% em Santa Maria (RS);<br />
84,7% em Nossa Senhora do Livramento (MT); 85,18% em Botucatu (SP); 87% em<br />
Araçuaí (MG); 89,6% em Campinas (SP) e 96% em São Luís (MA) (LADEIRA,<br />
2003).<br />
Embora cerca de 50% da população mundial estejam contaminados pela H.<br />
<strong>pylori</strong>, os mecanismos de transmissão constituem motivo de muita controvérsia. As<br />
vias oral-oral e fecal-oral parecem ser as principais formas de transmissão<br />
(MARSCHALL, 2000).<br />
Na contaminação oral-oral, a cavidade bucal tem sido proposta como<br />
reservatório de infecção e reinfecção pela H. <strong>pylori</strong>, a regurgitação do suco gástrico<br />
pode contaminar a boca, predispondo a colonização por essa bactéria por tempo<br />
indeterminado. Dentre as principais fontes de infecção oral incluem a saliva, a placa<br />
dental, o conteúdo do refluxo gástrico e o vômito (BROWN, 2000).<br />
Já na contaminação fecal-oral, o isolamento da bactéria das fezes em meios<br />
de cultura foi realizado por vários pesquisadores do mundo todo, (KELLY et al.,<br />
1994), no entanto o isolamento da bactéria das fezes é dificultado pela necessidade<br />
de utilização de fezes não armazenadas por longos períodos para a obtenção de<br />
melhores resultados (BROWN, 2000).<br />
Estudos recentes aceitam vias de transmissão fecal-oral da bactéria como<br />
predominantes em países em desenvolvimento e a transmissão oral-oral em países<br />
desenvolvidos, nos quais a água poderia ser um veículo (DAS e PAUL, 2007).<br />
Queralt e Araujo (2007) estudaram a sobrevivência da H. <strong>pylori</strong> em água<br />
usando técnicas de cultura em meio, análises morfológicas e métodos moleculares.<br />
A partir de uma cultura pura de H. <strong>pylori</strong> isolada de leite, realizaram uma suspensão<br />
com 8 mL de água mineral estéril. Em seguida, 4 mL dessa suspensão foi inoculada<br />
14
em 46 mL de água comercial esterilizada armazenada em garrafa de vidro para<br />
avaliar o tempo de sobrevivência da bactéria neste ambiente. Os pesquisadores<br />
observaram que a H. <strong>pylori</strong> sobrevive na água, porém, por microscopia eletrônica,<br />
verificaram que rapidamente perde sua morfologia e após 5 dias perdem a<br />
capacidade de serem cultivadas em laboratório. Somente o material genético<br />
permanece viável durante muito tempo sendo possível detectar, por exemplo, o<br />
gene ureA por PCR com 3 meses de cultivo concluindo que a bactéria pode ser<br />
considerada agente patogênico fluvial, desde que esteja em seu período viável, e,<br />
portanto, a sua acidental presença na água potável pode ser um fator de risco para<br />
sua transmissão.<br />
O isolamento da bactéria no suco gástrico de pacientes H. <strong>pylori</strong> positivos<br />
varia de 0% a 58% das amostras analisadas, esse fluido é rico em bactérias,<br />
servindo como fonte de infecção, principalmente durante o ato de procedimentos<br />
diagnósticos realizados por endoscopia. A infecção pela bactéria pode ser<br />
transmitida por materiais instrumentais utilizados durante o procedimento do exame<br />
endoscópico, caso estes não tenhas sua assepsia feita de forma adequada<br />
(KODAIRA, 2002).<br />
3.8 <strong>Diagnóstico</strong> laboratorial<br />
O diagnóstico da infecção pela bactéria pode ser através de diversas<br />
metodologias e são classificados em indiretos ou não-invasivos, quando o teste é<br />
com base na evidência indireta da presença do microrganismo, e diretos ou<br />
invasivos, quando existe a necessidade de endoscopia digestiva alta e retirada de<br />
fragmentos da mucosa gástrica por biópsia (MÉGRAUD, 1996; THIJS et al., 1996;<br />
CZINN, 2005).<br />
O método a ser utilizado para a realização do diagnóstico da infecção pela<br />
bactéria depende, na maioria dos casos, das informações clínicas encontradas e da<br />
disponibilidade do local e do custo dos testes individuais (DUNN et al., 1997).<br />
3.8.1 Métodos diagnósticos invasivos<br />
15
a. Teste da Urease<br />
É realizado com fragmentos de tecidos e tem por base a atividade ureásica<br />
produzida pela H. <strong>pylori</strong>. Tem alta especificidade e sensibilidade, sendo o teste mais<br />
usado para o diagnóstico endoscópicos. Após a coleta de um fragmento de biópsia<br />
do antro ou um fragmento do antro e outro do corpo gástrico, estes são<br />
imediatamente introduzidos em um substrato de uréia e um indicador de pH. A<br />
urease hidrolisa a uréia em amônia e dióxido de carbono, como conseqüência tem-<br />
se o aumento do pH do meio e mudança na coloração de amarelo para rosa. A<br />
positividade do teste se dá quando a ocorrência de mudança de coloração ocorre<br />
dentro das primeiras 24 horas (ORNELLAS et al., 2000).<br />
Este teste é bastante utilizado na clínica, no entanto não fornece<br />
informações sobre o grau de intensidade inflamatória. Devido à possibilidade de<br />
contaminação por bactérias produtoras de urease como Proteus sp e Pseudomonas<br />
sp que também podem alterar a coloração do teste durante a estocagem é<br />
preconizado que a preparação da uréia e o marcador sensível de pH seja feitos<br />
diariamente (NG, 1997).<br />
b. Histologia<br />
Esta técnica confirma a presença da H. <strong>pylori</strong> nas amostras obtidas por<br />
endoscopia e possibilita a detecção da intensidade da inflamação da mucosa<br />
gástrica, presença de metaplasia intestinal e atrofia (THIJS et al., 1996). Geralmente<br />
é realizada após a endoscopia com coleta de fragmento. Várias colorações<br />
histopatológicas como Giemsa, hematoxilina e eosina são utilizadas para a detecção<br />
da H. <strong>pylori</strong>. O resultado é obtido após algumas horas ou em até 48 horas. Fatores<br />
que podem contribuir para ocorrência de falhas e inconveniências no processo são a<br />
falta de visibilidade e identificação da área mais afetada, coletas efetuadas em locais<br />
inadequados, decorrentes da distribuição desigual da bactéria na mucosa gástrica<br />
(ROCHA, 1996).Índice de sensibilidade e especificidade (tabela 2).<br />
c. Cultura<br />
16
As amostras obtidas através de biópsia gástrica (FIGURA 4), geralmente do<br />
antro, passam por processo de homogeneização e são colocados em meio de<br />
cultura enriquecidos e sob condições de microaerofilia. Esta técnica é cara e exige<br />
laboratório especializado, portanto poucos centros no Brasil trabalham com esta<br />
técnica. Índice de sensibilidade (tabela 2). Seu maior uso geralmente é no âmbito de<br />
pesquisa (TONELLI e FREIRE, 2000).<br />
Figura 4 - Biópsia gástrica de <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> (disponível online em<br />
www.medskul.com)<br />
3.8.2 Métodos diagnósticos não-invasivos<br />
a. Sorologia<br />
O contato com o microorganismo estimula uma resposta imune humoral que<br />
persiste em conseqüência da exposição contínua às bactérias (THIJS et al., 1996;<br />
MURRAY et al., 1998; CZINN, 2005). Este método diagnóstico é baseado na<br />
identificação de anticorpos específicos IgG (imunoglobulina G) contra a bactéria,<br />
presentes em amostras de soros de pacientes H. <strong>pylori</strong> positivos, (tabela 1). A<br />
técnica de ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) ou látex-aglutinação são<br />
17
as mais utilizadas. Crianças, idosos e imunodeprimidos que não produzem<br />
respostas imunológicas contra a infecção pelo patógeno podem apresentar<br />
resultados falso-negativos (PORTORREAL; KAWAKAMI, 2002). A infecção é restrita<br />
a mucosa gástrica, em alguns pacientes a estimulação antigênica pode ser lenta e<br />
ocorrer resultados falso-negativos em um curto período de tempo, poucas semanas<br />
ou meses após a nova infecção (MÉGRAUD, 1996).<br />
b. Teste da Respiração com Uréia Marcada<br />
Este teste é realizado em adultos com finalidade de diagnosticar e averiguar<br />
resultados do tratamento antimicrobiano (CZINN, 2005). Sua execução consiste na<br />
ingestão pelo paciente de uma solução contendo uréia marcada com Carbono 13<br />
(C13) ou 14 (C14). Se houver presença da bactéria no estômago, a urease, enzima<br />
produzida pela H. <strong>pylori</strong>, irá hidrolisar a uréia em amônia e gás carbônico (CO 2 ). Na<br />
respiração o átomo de carbono marcado é exalado e mensurado (PETERSON et al.,<br />
2001; CZINN, 2005).<br />
A especificidade deste método é bastante alta (tabela 1), mas resultados<br />
falso-positivos podem vir a ocorrer devido à possível presença no estômago de<br />
outras bactérias produtoras de urease como a <strong>Helicobacter</strong> heilmannii que causa<br />
infecções em animais como cães, gatos e porcos (MÉGRAUD et al., 1996).<br />
3.8.3 Método Molecular<br />
a. Detecção de H. <strong>pylori</strong> por PCR<br />
A técnica da PCR, inicialmente proposta por Kary Mullis em 1985 (SAIKI et<br />
al., 1985), proporciona a detecção e amplificação in vitro de uma seqüência<br />
específica de DNA. Apresenta altíssima sensibilidade e especificidade para detecção<br />
da H. <strong>pylori</strong> (tabela 2), sua realização pode ser através diretamente de biópsias<br />
gástrica ou duodenal, do suco gástrico, da placa dentária, da saliva, da cultura e até<br />
mesmo das fezes. Além disso, por sua alta sensibilidade, a PCR é muito utilizada em<br />
estudos epidemiológicos ligados à identificação de reservatórios ambientais, e<br />
18
também em trabalhos de determinação do modo de transmissão desta bactéria<br />
(LEHOURS et al., 2003).<br />
Os genes utilizados para identificação da bactéria H. <strong>pylori</strong> são o rRNA 16s,<br />
o ureA e o glmM. A extração do DNA para realização da PCR pode ser feita por kits<br />
comerciais como para fragmentos de tecido humano. Atualmente existem diversos<br />
protocolos padronizados para a detecção de H. <strong>pylori</strong> por PCR e também são<br />
encontrados na literatura diversos estudos comparando a eficiência da PCR em<br />
relação às técnicas convencionais. Alguns autores classificam o teste da PCR como<br />
o mais sensível dos métodos diagnósticos para H. <strong>pylori</strong>. Clayton e colaboradores<br />
em 1992, utilizaram o par de primers (iniciadores) que amplificam o gene da urease<br />
A em pacientes adultos e verificaram que a PCR foi capaz de identificar o maior<br />
número de pacientes com <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>. Esse teste foi positivo em 65% das<br />
amostras, a cultura de tecido em 30%, o exame histológico em 47% e o teste de<br />
urease em 13% ((LEHOURS et al., 2003).<br />
Tabela 1 - Métodos não-invasivos utilizados para o diagnóstico de H. <strong>pylori</strong><br />
Método Sensibilidade/<br />
Especificidade<br />
(%)<br />
Vantagens Desvantagens<br />
Teste respiratório de > 90 / > 90 Realização rápida, Administração de<br />
depuração da<br />
acompanhamento radioisótopos,<br />
urease<br />
precoce, avaliação resultados falso-<br />
de resposta positivos, influência<br />
terapêutica após 4 de medicamentos,<br />
a 8 semanas. baixa densidade<br />
bacteriana.<br />
Testes sorológicos >80 / > 90 Baixo custo, Não distinção entre<br />
simplicidade, infecção pregressa<br />
rapidez.<br />
e atual; título de<br />
anticorpos não se<br />
correlaciona com a<br />
gravidade da<br />
doença nem com a<br />
resposta ao<br />
tratamento.<br />
19
Tabela 2 - Métodos invasivos utilizados para o diagnóstico de H. <strong>pylori</strong><br />
Método Sensibilidade/<br />
Especificidade<br />
Teste<br />
rápido da<br />
urease<br />
Exame<br />
histológico<br />
(%)<br />
Vantagens Desvantagens<br />
80 – 95 / 95 - 100 Simplicidade;<br />
resultados disponíveis<br />
em até duas horas;<br />
baixo custo.<br />
80 – 90 / > 95 Fornece informações<br />
sobre o tecido.<br />
Cultura Sensibilidade > 95<br />
(somente em<br />
laboratórios<br />
especializados)<br />
Reação<br />
em cadeia<br />
da<br />
Polimerase<br />
Avaliação da<br />
suscetibilidade<br />
microbiana;<br />
caracterização<br />
detalhada dos isolados<br />
bacterianos.<br />
100 / 100 Rápido, sensível e<br />
específico;<br />
simplicidade de<br />
execução;<br />
possibilidade de<br />
genotipagem dos<br />
produtos obtidos;<br />
identificação de<br />
diferentes cepas de<br />
uma determinada<br />
Falso-negativos durante<br />
ou após tratamento com<br />
inibidores da bomba de<br />
prótons, antibióticos e<br />
medicamentos contendo<br />
bismuto; diminuição da<br />
sensibilidade 6 meses<br />
após tratamento<br />
erradicante; falsopositivos<br />
na presença de<br />
outras bactérias.<br />
Resultado demorado e<br />
dependente do<br />
observador; baixa<br />
sensibilidade para<br />
detectar número<br />
pequeno de bactérias.<br />
Exame demorado; alto<br />
custo; resultados falsonegativos<br />
(erros na<br />
obtenção, armazenagem<br />
ou transporte da<br />
amostra); contaminação.<br />
Alto custo dos reagentes;<br />
possibilidade de<br />
contaminação das<br />
amostras (facilmente<br />
evitável com normas de<br />
biossegurança).<br />
20
3.9 <strong>Tratamento</strong><br />
espécie; uso de<br />
materiais<br />
introspectivos em<br />
pesquisas<br />
epidemiológicas.<br />
Diversos antimicrobianos são usados para o esquema de tratamento de<br />
pacientes H. <strong>pylori</strong> positivos com variações nas associações, e tempo de<br />
tratamentos diversos, mas o tratamento ideal ainda é motivo de estudos. Para a<br />
ação eficaz se faz necessário a ingestão de uma droga com secreção salivar ou<br />
gástrica que poderia ser metronidazol e a claritromicina em conjunto a drogas de<br />
ação luminal que seria o bismuto, amoxacilina, tetraciclina e furazolidona. A eficácia<br />
do tratamento será de acordo com a porcentagem de cepas da bactéria que são<br />
resistentes a amoxacilina e metronidazol (GONZAGA et al., 2000).<br />
Fatores como localidade, raça e uso desses medicamentos são interferentes<br />
na sensibilidade da bactéria, a eficácia de tratamento em uma determinada<br />
comunidade não justifica a generalização de resultados (GRAHAM, 1998). Estudos<br />
de sensibilidade microbiana ou dados prévios de índice de resistência da bactéria na<br />
comunidade seriam fatos ideais para basear o tratamento, no entanto obter estes<br />
dados em grandes centros no Brasil é praticamente impossível (HAN et al., 1999).<br />
<strong>Tratamento</strong>s com drogas antimicrobianas geralmente não obtém sucesso.<br />
Esquemas duplos de antimicrobianos testados em pediatria tinham duração mínima<br />
de vinte e oito dias e suas associações eram de bismuto com amoxacilina ou<br />
ampicilina, ou também amoxacilina com tinidazol (KIM et al. 2003). No âmbito<br />
hospitalar é encontrado considerável percentual de cepas resistentes a imidazólicos,<br />
o que pode comprometer a eficácia de um esquema duplo contendo estas drogas<br />
(LIND, 1999).<br />
21
O esquema terapêutico atualmente usado seria um inibidor de bomba<br />
protônica que poderia ser omeprazol 20mg, lansoprazol 30mg, pantoprazol 40mg em<br />
associação a amoxacilina 1000 mg e claritromicina 500mg como antimicrobianos<br />
(SILVA et al., 2004). O esquema tríplice de agentes inibidores de atividade secretora<br />
com um esquema quádruplo é mais eficaz quando o inibidor da bomba de prótons é<br />
utilizado como agente inibidor de atividade secretora, desta forma tendo melhor<br />
resposta que um antagonista do receptor de H2 (KATE; ANANTHAKRISHNAN,<br />
2001).<br />
É importante saber que o sucesso terapêutico para a erradicação da<br />
bactéria, independentemente, não se dá devido à susceptibilidade das linhagens ao<br />
efeito dos antimicrobianos usados no tratamento, mas este sim é um fator chave,<br />
desta forma, se tem os maiores índices de cura em pacientes H. <strong>pylori</strong> positivos com<br />
linhagens sensíveis ao tratamento com estas drogas. Sendo observado em alguns<br />
estudos, que o índice de erradicação da bactéria é menor em pacientes com gastrite<br />
em relação às pacientes com úlceras. Assim, o esquema terapêutico poderá sofrer<br />
interferência da ação dos fatores de virulência (KIM et al. 2003).<br />
4 CONSIDERAÇÕES FINAIS<br />
A H. <strong>pylori</strong> coloniza o estômago de mais da metade da população mundial, e<br />
desempenha papel chave na patogênese de diversas doenças gastroduodenais.<br />
Sua aquisição pode acontecer ainda na infância e é caracterizada pelo grau de lesão<br />
que provoca, contribuindo seriamente para a progressão de ulcerações pépticas,<br />
conseqüentemente, carcinoma gástrico em adultos. Fatores de virulência, cepas<br />
infectantes e resposta imunológica (inflamatória) do hospedeiro são diferenciais na<br />
infecção por H. <strong>pylori</strong>.<br />
Na epidemiologia da infecção pela bactéria alguns conceitos já foram<br />
esclarecidos, entretanto, alguns outros permanecem incertos, com destaque<br />
absoluto para os relacionados à via de transmissão da H. <strong>pylori</strong>. Justificando a<br />
dificuldade na elaboração de normas para a prevenção da doença.<br />
É necessária uma melhor interpretação dos aspectos gerais das infecções<br />
causadas em pacientes H. <strong>pylori</strong> positivos, onde pesquisas sobre sua genética<br />
22
podem contribuir fortemente para a precisão do diagnóstico e adoção de protocolos<br />
de tratamento eficientes. Pesquisas recentes estão focadas em traçar o mapa<br />
genômico da bactéria, buscando a produção de vacinas seletivas de amplo espectro<br />
e grande eficácia. No entanto cada vez mais surgem cepas da bactéria resistentes a<br />
esquema tríplices e quádruplos de tratamentos, influenciando de forma significativa<br />
a aplicação terapêutica em pacientes imunossuprimidos, HIV positivos e portadores<br />
de câncer gástrico em estado avançado.<br />
23
5 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS<br />
AGUILAR, G. R.; AYALA, G.; FIERROS-ZÁRATE, G. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>: Recent<br />
advances in the study of its pathogenicity and prevention. Salud pública<br />
Méx 43, 3:237-247, 2001.<br />
ARTHERTON, J.C. The clinical relevance of strain tupes of <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>.<br />
Gut, 40:701-703, 1997.<br />
ATHERTON, J.C.; CAO, P.; PEEK, R.M. JR.; TUMMURU, M.K.; BLASER M.J.;<br />
COVER, T.L. Mosaicism in vacuolating cytotoxin alleles of <strong>Helicobacter</strong><br />
<strong>pylori</strong>. J. Biol. Chem. 270, 30:17771-17777, 1995.<br />
BLASER, M. J. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>: microbiology of a slow bacterial infection.<br />
Trends Microbiol, 1:255-260, 1993.<br />
BLASER, M. J.; BERG, D.E. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> genetic diversity and risk of<br />
human disease. J. Clin. Invest. 107, 7:767-773, 2001.<br />
BROWN, L. M. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>: Epidemiology and Routes of Transmission.<br />
Epidemiol. 2000; 2, 22: 283-297, 2000.<br />
CHEN-WUN, W.; CHIN-WEN, C.; WEN-CHANG, L. Gastric cancer: prognostic<br />
and diagnostic advance. Exp Rev Mol Med. 21: 110-115, 2002.<br />
CLAYTON, C. L.; KLEANTHOUS, H.; COATES, P. J.; MORGAN, D. D.;<br />
TABAQCHALI, S. Sensitive detection of <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> by using<br />
polymerase chain reaction. J Clin Microbiol, 30: 192-200, 1992.<br />
CORREIA, P. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> and gastric cancer: state of the art. Cancer<br />
Epidemiol. Biomarkers Prev. 5: 477-481, 1996.<br />
COVACCI, A.; RAPPUOLI, R. Tyrosine-phosphorylated bacterial proteins: Trojan<br />
horses for the host cell. J. Exp. Med.191: 587-592, 2000.<br />
CZINN, S. J. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> infection: detection, investigation and<br />
management. The Journal of Pediatrics : 21-26, 2005.<br />
DANI, R. Gastroenterologia essencial. Guanabara, Rio de Janeiro – RJ, 1998.<br />
DAS, J. C.; PAUL, N. Epidemiology and pathophysiology of <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong><br />
infection in children. Indian Journal of Pediatrics. 74: 287-290. 2007.<br />
24
DEBELLIS, L.; PAPINI, E.; CAROPPO, R.; MONTECUCCO, C.; CURCI S.<br />
<strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> cytotoxin VacA increases alkaline secretion in gastric<br />
epithelial cells. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol 281, 6:1440-1448,<br />
2001.<br />
DEV, A. T.; LAMBERT, J. R. Diseases associated with <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>. MJA<br />
169: 220-225, 1998.<br />
DUNN, B. E.; COHEN, H.; BLASER, M. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>. Clin Microbiol Rev :<br />
720-741, 1997.<br />
EISIG, J. N.; SILVA, F.M. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>. Rev Bras Med. 6, 59: 342-439, 2002.<br />
EL-OMAR, E. M.; OIEN, K.; MURRAY, L. S. Increased prevalence of<br />
precancerous changes in relatives of gastric cancer patients: critical role of<br />
H. <strong>pylori</strong>. Gastroenterology. 118, 1: 22-30, 2000.<br />
FORMAN, D. The etiology of gastric cancer. IARC Sci Publ, 105: 22-32, 1991.<br />
FOX, J. G.; WANG, T. C. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> infection: pathogenesis. Curr. Opin.<br />
Gastroenterol. 18: 15-25, 2002.<br />
GOBERT, AP.; MARSEY, BD.; CHENG, Y.; BLUMBERG, DR.; NEWTON, JC.;<br />
WUILSON, KT. Cutting edge: urease release by <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong><br />
stimulates macro-pharge inducible nitric oxide synthase. J Immunol. 168:<br />
6002-6006, 2002.<br />
GONZAGA, V. C. L.; BARÚA, L. R.; QUIGLEY, E. M. M. And representatives of the<br />
Latin-American National Gastroenterological Societies affiliated with the<br />
Inter-American Association of Gastroenterology (AI-GE). Latin-American<br />
Consenus Conference on <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> Infection. Am J Gastroenterol.<br />
95: 2688-2691, 2000.<br />
GOODWIN, C. S.; ARMSTRONG, J. A.; CHILVERS, T.; PETERS, M.; COLLINS, M.<br />
D.; SLY, I.; MCCONNELL, W.; HARPER.W.E.S. Transfer of Campylobacter<br />
<strong>pylori</strong> and Campylobacter mustelae to <strong>Helicobacter</strong> gen. nov. as<br />
<strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> comb. nov. and <strong>Helicobacter</strong> mustelae com. Nov.,<br />
respectively. Int J Syst Bacteriol. 39: 353-405, 1989.<br />
GOODWIN, C. S.; MCCULLOCH, R. K.; ARMSTRONG, J. A.; WEE, S. H. Unusual<br />
cellular fatty acids and distinctive ultrastructure in a new spiral bacterium<br />
25
(Campylobacter <strong>pylori</strong>dis) from the human gastric mucosa. J Med Microbiol<br />
19: 257-267, 1987.<br />
GRAHAM, D. Y. Antibiotic resistence in <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>; Implication for<br />
therapy. Gastroenterology, 115: 1272-1277, 1998.<br />
GRAHAM, D. Y. Therapy of <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>: current status and issues.<br />
Gastroenterology, 118, 2: 2-8, 2000.<br />
HAN, S. R.; BHAKDI, S.; MAEURER, M. L.; SCHNEIDERT, G. S. Stable and<br />
unstable amoxicillin resistance in <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>: should antibiotic<br />
resistance testing be performed prior to eradication therapy? J Clin<br />
Microbiol. 37: 2740-2741, 1999.<br />
HARVEY, R. A.; CHAMPE, P. C.; FISHER, B. D. Microbiologia Ilustrada 2ª Edição<br />
341,2008.<br />
HILDRETH, C.J.; LYNM, C.; GLASS, R. M. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>. The Journal of the<br />
American Medical Association. 300,11:September 17, 2008.<br />
HIRATA, Y.; MAEDA, S.; MITSUNO, Y. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> CagA protein actives<br />
serum response element – driven transcription independently of tyrosine<br />
phosphorylation. Gastroenterology, 123, 6: 1962-1971, 2002.<br />
HITOSHI, T.; HIDEKAZU, S.; NAKAGAWA, I.; NISHIZAWA, T.; SAITO, Y.;<br />
MAKOTO, S.; HIBI, T. Alpha-ketoglutarate oxidoreductase, an essential<br />
salvage enzyme of energy metabolism, in coccoid form of <strong>Helicobacter</strong><br />
<strong>pylori</strong>. Biochemical and Biophysical Research Communications. 376: 46-51,<br />
2008.<br />
IARC. Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans.<br />
Schistosomes, liver flukes and <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>. IARC Monogr Eval<br />
Carcinog Risks Hum, 61: 1-241, 1994.<br />
KATE, V.; ANANTHAKRISHNAN, N. Treatment of helicobacter <strong>pylori</strong> infection-a<br />
review. Indian Journal of Pharmacology. 33: 410-416, 2001.<br />
KELLY, S. M., PITCHER, M. C. L., FARMEY, S. M. Isolation of <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong><br />
from feces of patients with dyspepsia in the United Kingdom.<br />
Gastroenterology, 107, 6: 1671- 1674, 1994.<br />
KIM, J. J.; KIM, J.G.; KWON, D. H. Mixed-infection of antibiotic susceptible and<br />
resistant <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> isolated in a single patient and<br />
26
underestimation of antimicrobial susceptibility testing. <strong>Helicobacter</strong>, 8:202-<br />
206, 2003.<br />
KODAIRA, M. S.; ESCOBAR, S. M. U.; GRISI, S. Aspectos epidemiológicos do<br />
<strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> na infância e adolescência. Revista Saúde Pública. 36, 3 :<br />
356-369, 2002.<br />
LADEIRA, M. S. P., RODRIGUES, M. A. M.; SALVADORI, D. M. F.; QUEIROZ, D. M.<br />
M.; MAIA, D. V. F. DNA damage in patients infected by <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>.<br />
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 13: 631-637, 2004.<br />
LADEIRA, M. S. P.; SALVADORI, D. M. F.; RODRIGUES, M. A. M. Biopatologia do<br />
<strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>. Jornal Brasileiro de Patologia Medica e Laboratorial, 39:<br />
335-342, 2003.<br />
LADEIRA, M. S. P.; SALVADORI, D. M. F.; RODRIGUES, M. A. M. Biopatologia do<br />
<strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>. Jornal Brasileiro de Patologia Medica e Laboratorial, 39:<br />
275-282, 2003.<br />
LEHOURS, P.; RUSKONE, F..; LAVERGNE, A.; CANTET, A.; MÉ-GRAUD, F.<br />
Which test to use to detect <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> infection in patients with<br />
low-grade gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma? Am J<br />
Gastroenterol. 98: 291-295, 2003.<br />
LIND, T.; MÉGRAUD, F.; UNGE, P.; BAYERDÖRFER, E.; O’MORAIN, C.; SPILLER,<br />
R. The MACH 2 study: role of omeprazole in eradication of <strong>Helicobacter</strong><br />
<strong>pylori</strong> with 1-week triple therapies. Gastroenterology, 116:248-253, 1999.<br />
LOGAN, R. P. H.; WALKER, M. M. ABC of the upper gastrointestinal tract:<br />
epidemiology and diagnosis of <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> infection. Brit. Med. J.,<br />
323: 920-923, 2001.<br />
MAGALHÃES, A. F. N. Úlcera péptica. . Rev Bras Med, 57, 11: 1203-1204, 2000.<br />
MAHDAVI, J.; SONDEN, B.; HURTIG, M. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> SabA adhesin<br />
persisten infection and chronic inflammation. Science, 297: 573-578, 2002.<br />
MARSCHALL, B. J. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> in the year 2000. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong><br />
Foundation, 50: 1-9,2000.<br />
MÉGRAUD, F. Advantages and disadvantages of current diagnostic tests for<br />
the detection of <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>. Scand J Gastroenterol 31, 215: 57-62,<br />
1996.<br />
27
MÜLLER, I.; MEDINA-SELBY, A.; PALACIOS, J. L. Cloning and comparison of ten<br />
gene sequences of a Chilean H. <strong>pylori</strong> strain with other H. <strong>pylori</strong> strains<br />
revealed higher variability for VacA and CagA virulence factors. Biol. Res.35<br />
v. 35, 1: 67-87, 2002.<br />
MURRAY, P. R.; ROSENTHAL, K. S.; KOBAYASHI, G. S;. PFALLER, M. A.<br />
Microbiologia Médica. Guanabara Koogan, 3ª. Ed. Rio de Janeiro, 209-214,<br />
1998.<br />
NEWNHAM, A.; QUINN, M. J.; BABB, P.; KANG, J. Y.; MAJEED, A. Trends in the<br />
subside and morphology of esophageal and gastric cancer in England and<br />
Wales1971–98. Aliment Pharmacol Ther, 17: 665-676, 2003.<br />
NG, F. H.; WONG, S. Y. NG, W. F. Storage temperature of the unbuffered rapid<br />
urease test. Am J Gastroenterol. 92: 2230, 1997.<br />
OPLUSTIL, C. P.; ZOCCOLI, C. M.; TOBOUTI, N. R.; SINTO, S. I. Procedimentos<br />
Básicos em Microbiologia Clínica. São Paulo: Sarvier :136, 2001.<br />
ORNELLAS, L. C.; CURY, M. D.E. S.; UMA, V.M.; FERRARI, J. R. AP. Avaliação do<br />
teste rápido da uréase conservado em geladeira. Arq. Gastroenterol.<br />
37:1555-1557, 2000.<br />
PARENTE, J. M. L. Prevalência da infecção pelo <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> em<br />
crianças até 12 anos de idade – Campinas, 2003 (Dissertação – Mestrado –<br />
Universidade Estadual de Campinas).<br />
PARSONNET, J.; FRIEDMAN, G. D.; OREINTREICH, N., VOGELMAN, H. Risk for<br />
gastric cancer in people with cagA positive or cagA negative <strong>Helicobacter</strong><br />
<strong>pylori</strong> infection. Gut. 40: 297-301,1997.<br />
PARSONNET, J.; FRIEDMAN, G. D.; VANDERSTEEN, D. P.; CHANG, Y.;<br />
VOGELMAN, T. H.; ORENTREICH, N.; SIBLEY, R. K. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong><br />
infection and the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med. 325: 1127-1131,<br />
1991.<br />
PEEK, R. M.; BLASER, M. J.; MAYS, D. J.; FORSYTH, M. H.; COVER, T. L.;<br />
SONG, S. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> strain-specific genotypes and modulation of<br />
the gastric epithelial cell cycle. Cancer Res. 59:6124-61243, 1999.<br />
PETERSON, W. L. Review article: <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> and gastric<br />
adenocarcinoma. Aliment. Pharmacol. Ther. 16, 1: 40-46, 2002.<br />
28
PETERSON, W. L.; FENDRICK, A. M.; CAVE, D. R.; PENRA, D. A.; CARABEDIAN,<br />
R. S. M.; LAINE, L. Doença relacionada ao <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>: Diretrizes<br />
para <strong>Diagnóstico</strong> e <strong>Tratamento</strong>. JAMA Brasil. 5, 1: 60-68, 2001.<br />
PORTORREAL, A.; KAWAKAMI, E. Avaliação do método imunoenzimático<br />
(ELISA) para diagnóstico da infecção por <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> em crianças e<br />
adolescentes. Arq Gastroenterol. 39: 198-203, 2002.<br />
QUAGLIA, N. C.; DAMBROSIO, G.; NORMANNO, G. V. C. Evaluation of a Nested-<br />
PCR assay based on the phosphoglucosamine mutase gene (glmM) for the<br />
detection of <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> from raw milk. Food Control. 20 : 119-123,<br />
2009.<br />
QUEIROZ, D. M. M.; MENDES, E. N. H. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> e outros<br />
microorganismos espiralados gástricos: aspectos microbiológicos. In:<br />
CASTRO, L. P.; Rocha, P. R. S.; Coelho, L. G. V. (eds.) Tópicos em<br />
gastroenterologia. São Paulo: Medsi. 4: 235-248, 1993.<br />
QUERALT, N.; ARAUJO, R. Analysis of the survival of H. <strong>pylori</strong> within a<br />
laboratory-based aquatic model system using molecular and classical<br />
techniques. Microb. Ecol. 2007.<br />
ROCHA, A. F. G. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>- <strong>Diagnóstico</strong> pelo teste Respiratório. A.C.<br />
Gastroenterol.12: 4-13,1996.<br />
SAIKI, R. K.; SCHARF, S.; FALOONA, F.; MULLIS, K. B.; HORN, G. T.; ERLICH, H.<br />
A.; ARNHEIM, N. Enzymatic amplification of b-globulin genomic sequences<br />
and restriction site analysis for diagnosis of sickle cell anemia. Science,<br />
230: 1350-1354, 1985.<br />
SILVA, L. B. L.; GONÇALVES, T. M.; ALENCAR, J. S.; NUNES, O. S.;<br />
VASCONCELLOS, A. C. A.; SANTANA. Atenção farmacêutica a pacientes<br />
com gastrite <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> positivo. Infarma, 16, 7/8: 70-73, 2004.<br />
SOBALA, G. M.; SCHORAH, C. J.; SANDERSON, M.; DIXON, M. F.; TOMPKINS, D.<br />
S.; GODWIN, P.; AXON, A. T. R. Ascorbic acid in the human stomach.<br />
Gastroenterology, 97: 357-363..<br />
SUERBAUM, S.; MICHETTI, P. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> infection. N Engl J Med. 347:<br />
1175-1186, 2002.<br />
29
SULLIVAN, P. B.; THOMAS, J. E.; WIGHT, D. G. D.; NEALE, G.; EASHAM, E. J.,<br />
CORRAH, T. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> in Gambia children with chronic diarrhea<br />
and malnutrition. Arch Dis Child. 65: 189-191, 1990.<br />
TAYLOR, D. N.; BLASER, M. J. The epidemiology of <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong><br />
infection. Epidemiology Reviews, 13:42-59, 1991.<br />
THIJS, J. C.; VAN ZWET, A. A.; THIJS, W. J.; OEY, H. B.; KARRENBELD, A.;<br />
STELLAARD, F. Diagnostic tests for <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>: a prospective<br />
evaluation of their accuracy, without selecting a single test as the gold<br />
standard. Am J Gastroenterol. 91, 10: 2125-2129, 1996.<br />
THOMAZINI, C. M.; PINHEIRO, N. A.; PARDINI, M. I. Infecção por <strong>Helicobacter</strong><br />
<strong>pylori</strong> e câncer gástrico: freqüência de cepas patogênicas CagA e VacA em<br />
pacientes com câncer gástrico. J. Bras. Patol. Med. Lab. 42, 1: 2006. Rio de<br />
Janeiro.<br />
THOMSEN, L. L.; GAVIN, B.J.; TASMAN-JONES, C. Relation of <strong>Helicobacter</strong><br />
<strong>pylori</strong> to human gastric mucosa in chronic gastritis of the antrum. Gut. 32,<br />
1: 230-236,1990.<br />
TOMBOLA, F.; MORBIATO, L.; GIUDICE, G.; RAPPUOLI, R.; ZORATTI, M.; PAPINI,<br />
E. The <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> VacA toxin is a urea permease that promotes<br />
urea diffusion across epithelia. J Clin Invest . 108, 6: 929-937, 2001.<br />
TONELLI, E.; FREIRE, L. M. S. Doenças Infecciosas na Infância e Adolescência.<br />
São Paulo: Medsi, 656: 657, 2000.<br />
TRABULSI, L. Microbiologia. 3. Ed. São Paulo – SP: Atheneu; 2002.<br />
VAIRA, D.; HOLTON, J.; RICCI, C. Review article: Helçicobacter <strong>pylori</strong> Infection<br />
from pathogenesis to treatment—a critical reappraisal. Aliment Pharmacol<br />
Ther, 4:105-113, 2002.<br />
VANDAMME, P.; FALSEN, E.; ROSSAU, R.; HOSTE, B.; SEGERS, P.; TYTGAT, R.<br />
Revision of Campylobacter, <strong>Helicobacter</strong> and Wolinella Taxonomy:<br />
emendation of generic descriptions and proposal of Arcobacter gen. Nov Int<br />
J Syst Bacteriol. 41,(1): 88-103, 1991.<br />
VERGUEIRO, C. S. V.; CORDIOLLI, R.; MARTUCCI, D.; PERES, V.; KIYAMU, A.<br />
R.; RIBEIRO, K. C. B.; CHIATTONE, C. S. Soroprevalência e fatores<br />
associados à infecção pelo <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> em doadores de medula<br />
óssea de São Paulo. Revista Brasileira de Epidemiologia 11, 2:196-203, 2008.<br />
30
VOLAND, P.; WEEKS, D. L.; MARCUS, E. A.; PRINZ, C.; SANCHS, G.; SCOTT, D.<br />
Interactions among the seven <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> proteins encoded by the<br />
urease gene cluster. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 284:96-106, 2003.<br />
WALSH, J. H. A pH-sensitive channel regulates urea across to <strong>Helicobacter</strong><br />
<strong>pylori</strong> urease. Gastroenterology, 118: 249-250, 2000.<br />
WEEKS, D. L.; ESKANDARI, S.; SCOTT, D. R.; SACHS, G. H +<br />
- gated urea<br />
channel: the link between <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong> urease and gastric<br />
colonization. Science. 287: 482-485, 2000.<br />
WEEKS, D. L.; SACHS, G. Sites of pH regulation of the urea channel of<br />
<strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>. Mol. Microbiol. 40, 6: 1249-1289, 2001.<br />
WHO - World health organization, in bacterial infections, 2008.<br />
WISNIEWSKI, R. M.; PEURA, D. A. <strong>Helicobacter</strong> <strong>pylori</strong>: beyond peptic ulcer<br />
disease. Gastroenterologist. 5 : 295-305, 1997.<br />
31