Noções de toxicologia, monitoramento humano e avaliação de risco
Noções de toxicologia, monitoramento humano e avaliação de risco
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<strong>Noções</strong> <strong>de</strong> <strong>toxicologia</strong>,<br />
<strong>monitoramento</strong> <strong>humano</strong> e<br />
<strong>avaliação</strong> <strong>de</strong> <strong>risco</strong><br />
Eduardo M. De Capitani<br />
Centro <strong>de</strong> Controle <strong>de</strong> Intoxicações - DCM-<br />
FCM-HC-Unicamp
Toxicologia - Definições<br />
estudo dos efeitos adversos causados por<br />
substâncias químicas sobre organismos<br />
vivos<br />
estudo da natureza <strong>de</strong>sses efeitos e<br />
<strong>de</strong>terminação da probabilida<strong>de</strong> <strong>de</strong> sua<br />
ocorrência<br />
ciência que lida com venenos e seus<br />
efeitos
Tabletes <strong>de</strong> argila adsorvente (Terra sigillata) da Grécia Antiga<br />
Terra sigillata com<br />
timbres turcos<br />
(<strong>de</strong>signando a<br />
origem)<br />
Cowen DL & Helfand WH. Pharmacy, an illustradted history. New York, H N Abrams Inc.Publ.1990<br />
Ilhas <strong>de</strong> Lemmos, Melos e<br />
Samos
Paracelsus (1493-1541)<br />
Toxicon: conceito do agente tóxico como<br />
entida<strong>de</strong> química<br />
Experimentação: essencial no estudo das<br />
respostas à exposição ao toxicon<br />
Distinção entre proprieda<strong>de</strong>s tóxicas e<br />
terapêuticas das substâncias = dose<br />
Especificida<strong>de</strong> das ações tóxicas
Divisões da Toxicologia<br />
1. Descritiva ou prospectiva<br />
2. Mecanismos <strong>de</strong> ação tóxica<br />
3. Toxicologia analítica<br />
4. Toxicologia clínica<br />
5. Toxicologia ocupacional<br />
6. Toxicologia ambiental<br />
7. Toxicologia regulatória<br />
Forense
Divisões da Toxicologia<br />
1. DESCRITIVA ou PROSPECTIVA<br />
– Experimental<br />
– estudos <strong>de</strong> curto prazo<br />
<strong>de</strong>finição do grau <strong>de</strong> toxicida<strong>de</strong> = DL50<br />
– estudos <strong>de</strong> longo prazo<br />
órgão alvo e tipo <strong>de</strong> lesão<br />
efeitos carcinogênicos<br />
efeitos teratogênicos<br />
<strong>de</strong>finição da NEL ou NOEL
DL 50 aguda aproximada <strong>de</strong> alguns agentes<br />
químicos representativos (mg/kg)<br />
Álcool etílico 10.000<br />
Cloreto <strong>de</strong> sódio 4.000<br />
Sulfato ferroso 1.500<br />
Sulfato <strong>de</strong> morfina 900<br />
Fenobarbital 150<br />
DDT 100<br />
Picrotoxina 5<br />
Nicotina 1<br />
d-tubocurarina (curare) 0,5<br />
Tetrodotoxina 0,1<br />
Dioxina (TCDD) 0,001<br />
Toxina botulínica 0,00001<br />
Casarett & Doull’s Toxicology, 1986
Padrão <strong>de</strong> resposta biológica a elementos essenciais e não<br />
essenciais. Entre C1 e C2 ocorre ativida<strong>de</strong> metabólica normal<br />
RESPOSTA<br />
Morte<br />
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _<br />
Efeitos Elemento essencial<br />
irreversíveis<br />
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _<br />
Efeitos Ambos<br />
Reversíveis<br />
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _<br />
Efeitos Elemento<br />
Bioquímicos não essencial<br />
Não Deletérios<br />
__________________________________________________<br />
C1 C2<br />
Concentração<br />
DOSE
Curva dose -resposta para substâncias carcinogênicas<br />
Casarett & Doulls Toxicology, 1986
Proporção <strong>de</strong> Substâncias Químicas Avaliadas para<br />
Carcinogenicida<strong>de</strong> e Percentual <strong>de</strong> Positivida<strong>de</strong><br />
(ratos e camundongos)<br />
Proporção Percentual<br />
Substâncias naturais 73/127 57%<br />
Substâncias sintéticas 257/432 59%<br />
Pesticidas naturais 35/64 55%<br />
Toxinas <strong>de</strong> fungos 14/23 61%<br />
Substâncias<br />
encontradas no café<br />
torrado<br />
19/28 68%<br />
Remédios 117/241 49%<br />
Modificado <strong>de</strong> Ames & Gold, 1999
Comparação <strong>de</strong> dosagem com relação a PESO e SUPERFÍCIE<br />
CORPÓREA<br />
Peso<br />
g<br />
Dosagem<br />
mg/kg<br />
Dose<br />
mg/animal<br />
Superficie<br />
corpórea<br />
cm 2<br />
Dosagem<br />
mg/cm 2<br />
camundongo 20 100 2 46 0,043<br />
rato 200 100 20 325 0,061<br />
cobaio 400 100 40 565 0,071<br />
coelho 1500 100 150 1270 0,118<br />
gato 2000 100 200 1380 0,145<br />
macaco 4000 100 400 2980 0,134<br />
cachorro 12000 100 1200 5770 0,207<br />
homem 70000 100 7000 18000 0,388<br />
Casarett & Doull’s Toxicology, 1996<br />
homem x camundongo: peso = 3.500 x maior<br />
superfície corpórea = 390 x
Toxicologia Descritiva ou<br />
Prospectiva<br />
<strong>de</strong>finição <strong>de</strong> curvas DOSE-RESPOSTA<br />
extrapolação <strong>de</strong> dados para os <strong>humano</strong>s:<br />
condições artificiais <strong>de</strong> exposição<br />
diferenças metabólitas entre espécies<br />
não <strong>de</strong>fine mecanismos <strong>de</strong> ação
Divisões da Toxicologia<br />
1. Descritiva ou prospectiva<br />
2. Mecanismos <strong>de</strong> ação tóxica<br />
3. Toxicologia analítica<br />
4. Toxicologia clínica<br />
5. Toxicologia ocupacional<br />
6. Toxicologia ambiental<br />
7. Toxicologia regulatória
Mecanismos <strong>de</strong> ação tóxica<br />
– A) Ação direta<br />
sem intermediação com moléculas alvo<br />
– B) Interação com molécula alvo<br />
inibição enzimática<br />
– C) Através <strong>de</strong> receptores moleculares<br />
bloqueio <strong>de</strong> canais iônicos, p.ex<br />
– D) Interação molecular levando à distúrbio<br />
na “reparação” bioquímica<br />
necrose, fibrose, câncer
CHUMBO<br />
inibição<br />
inibição<br />
inibição<br />
inibição<br />
Hb<br />
ALA-D<br />
ALA-U<br />
CPU<br />
EP<br />
ZPP
HbFe 2+<br />
SANGUE TECIDOS<br />
MeHbFe 3+<br />
MeHbFe 3+ CN<br />
HbFe 2+<br />
CN<br />
NO - Citocromo<br />
2<br />
oxidase - Fe3+ nitritos<br />
nitratos<br />
Na 2S 2O 3<br />
tiossulfato <strong>de</strong> Na<br />
Tiocianato URINA<br />
CN
Mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> carcinogênese em estágio único ou<br />
múltiplos estágios<br />
Carcinogênese Iniciação Promoção Progressão<br />
Célula<br />
normal<br />
Célula<br />
iniciada<br />
Tumor<br />
benigno<br />
Célula<br />
maligna<br />
Tumor<br />
maligno<br />
Exposição em<br />
dose<br />
suficiente à<br />
substância<br />
carcinogênica<br />
Exposição<br />
limitada em<br />
dose e<br />
duração<br />
Exposição<br />
continuada<br />
ou a<br />
promotor <strong>de</strong><br />
tumor<br />
Exposição<br />
continuada<br />
ou a<br />
progressor <strong>de</strong><br />
tumor<br />
Modificado <strong>de</strong> Baxter CS. Carcinogenesis. In: Brooks S. et al (Eds)<br />
Environmental Medicine. St Louis, Mosby, 1995
Divisões da Toxicologia<br />
1. Descritiva ou prospectiva<br />
2. Mecanismos <strong>de</strong> ação tóxica<br />
3. Toxicologia analítica<br />
4. Toxicologia clínica<br />
5. Toxicologia ocupacional<br />
6. Toxicologia ambiental<br />
7. Toxicologia regulatória
Toxicologia Analítica<br />
Define e utiliza métodos <strong>de</strong> dosagens <strong>de</strong><br />
substâncias químicas em diversos meios:<br />
fluídos biológicos<br />
fâneros<br />
águas<br />
ar<br />
solo<br />
alimentos
Toxicologia Analítica<br />
Trabalha com níveis baixos<br />
– µg , ng , ppm , ppb , ppt<br />
Deve evitar e controlar várias fontes <strong>de</strong><br />
contaminação possíveis:<br />
– processo <strong>de</strong> coleta, transporte e<br />
armazenagem<br />
– manipulação das amostras em bancada<br />
– processos <strong>de</strong> extração - reagentes
Fenol na urina X Benzeno no ar
Divisões da Toxicologia<br />
1. Descritiva ou prospectiva<br />
2. Mecanismos <strong>de</strong> ação tóxica<br />
3. Toxicologia analítica<br />
4. Toxicologia clínica<br />
5. Toxicologia ocupacional<br />
6. Toxicologia ambiental<br />
7. Toxicologia regulatória
Toxicologia Clínica<br />
– Estudo dos efeitos CLÍNICOS<br />
sinais e sintomas<br />
alterações <strong>de</strong> exames complementares<br />
– Definição <strong>de</strong> CRITÉRIOS<br />
DIAGNÓSTICOS das intoxicações<br />
conjunto <strong>de</strong> sinais e sintomas + alterações<br />
laboratoriais + exames complementares
Toxicologia Clínica<br />
Define o TRATAMENTO das<br />
intoxicações<br />
– medidas <strong>de</strong> <strong>de</strong>scontaminação externa e<br />
interna<br />
– uso <strong>de</strong> antídotos<br />
Propõe e interpreta<br />
MONITORAMENTO BIOLÓGICO
Principais quelantes em uso clínico terapêutico e suas respectivas<br />
indicações<br />
AGENTE QUELANTE<br />
(nome científico) e [nome comercial]<br />
1. Dimercaprol (BAL) ou (2,3dimercaptopropanol)<br />
2. DMPS (ácido dimercapto propanil-1sulfônico)<br />
[Dimaval ® ; Unithiol ® ]<br />
3. DMSA (ácido dimercaptosuccínico)<br />
[Chemet ® ; Succimer ® ]<br />
4. (D-penicilamina) [Cuprimine ® ;<br />
Depen ® ]<br />
5. EDTACaNa2 (ácido etilenodiaminotetracético<br />
cálcico dissódico) [Versenato<br />
<strong>de</strong> Ca]<br />
6. Desferoxamina (mesilato <strong>de</strong><br />
<strong>de</strong>sferoxamina) [Desferal ® ; DFO]<br />
7. (N-acetilcisteina) [Acetilcisteina; Nacetil;<br />
Mucomyst ® ]<br />
METAIS QUELADOS<br />
E OUTROS USOS TERAPÊUTICOS<br />
As, Hg, Pb, Au<br />
As, Hg, Pb<br />
Pb, As, Hg, Al<br />
Cu, Pb, As, Hg, Au,<br />
Doença <strong>de</strong> Wilson, cirrose<br />
biliar<br />
Pb<br />
Fe<br />
8. (N-acetil-D,L-penicilamina) Hg<br />
9. Azul da Prússia (Fe4[Fe(CN)6]3)<br />
[Ferrocianeto férrico; Ferrocianeto <strong>de</strong> K]<br />
10. (Dihidrocloreto <strong>de</strong> trientina)<br />
[Trientina ® ; Trien ® ]<br />
11. DTPACaNa3 (ácido dietilenoaminopentacético<br />
cálcico trissódico)<br />
FONTE: Modificado <strong>de</strong> ANGLE, 1995.<br />
Hg, Co,<br />
Acetoaminofen<br />
137 Cs, Ta<br />
Cu,<br />
Doença <strong>de</strong> Wilson<br />
239 Pu
Divisões da Toxicologia<br />
1. Descritiva ou prospectiva<br />
2. Mecanismos <strong>de</strong> ação tóxica<br />
3. Toxicologia analítica<br />
4. Toxicologia clínica<br />
5. Toxicologia ocupacional<br />
6. Toxicologia ambiental<br />
7. Toxicologia regulatória
Toxicologia Ocupacional<br />
Avalia o <strong>risco</strong> toxicológico no ambiente<br />
<strong>de</strong> trabalho<br />
propõe e interpreta<br />
MONITORAMENTO BIOLÓGICO<br />
– dados da higiene industrial<br />
– LT da <strong>toxicologia</strong> regulatória<br />
propõe medidas gerais e específicas <strong>de</strong><br />
controle <strong>de</strong> <strong>risco</strong>s toxicológicos
Divisões da Toxicologia<br />
1. Descritiva ou prospectiva<br />
2. Mecanismos <strong>de</strong> ação tóxica<br />
3. Toxicologia analítica<br />
4. Toxicologia clínica<br />
5. Toxicologia ocupacional<br />
6. Toxicologia ambiental<br />
7. Toxicologia regulatória
Toxicologia ambiental<br />
Avalia <strong>risco</strong> toxicológico no nível<br />
ambiental geral<br />
ECOTOXICOLOGIA<br />
interface com inúmeras disciplinas
QUÍMICA<br />
TOXICOLOGIA ECOLOGIA<br />
ECOTOXICOLOGIA<br />
DISCIPLINAS<br />
ASSOCIADAS<br />
FISIOLOGIA<br />
ECOSSISTEMAS BIOQUÍMICA<br />
MICROBIOLOGIA<br />
GENÉTICA<br />
GEOLOGIA<br />
AVALIAÇÃO DE RISCO METEOROLOGIA<br />
OCEANOGRAFIA<br />
MATEMÁTICA<br />
MODELAMENTO<br />
SER HUMANO<br />
EPIDEMIOLOGIA<br />
GERENCIAMENTO
Geologic<br />
contamination<br />
Airborne Dust<br />
from volcanic<br />
activity<br />
Trace<br />
elements<br />
in rocks Soil<br />
Weathering<br />
Leaching<br />
Water<br />
Naturally<br />
contaminated<br />
aquifers<br />
Antopogenic<br />
contamination
Contaminação por arsênio no mundo<br />
From: Selinus O, Frank A. Medical Geology, In: Moller L, Environmental Medicine, 2000.
Área<br />
controle<br />
Poluição por Cádmio na bacia do<br />
rio Usui, no Japão<br />
Áreas<br />
afetadas
Geochemical<br />
analysis
Avaliação <strong>de</strong> Risco<br />
Toxicológico<br />
Monitoramento Ambiental<br />
Monitoramento Biológico <strong>de</strong><br />
Exposição<br />
Monitoramento Biológico <strong>de</strong><br />
Efeito
Monitoramento Biológico<br />
MB leva em conta absorção por todas as<br />
vias, além da pulmonar<br />
Po<strong>de</strong> evi<strong>de</strong>nciar diferenças individuais <strong>de</strong><br />
absorção relacionadas a:<br />
4 fatores dietéticos<br />
4 hábitos alimentares e <strong>de</strong> higiene pessoal<br />
4 tabagismo e alcoolismo
Monitoramento Biológico<br />
integra exposições incluindo as extra<br />
ambiente <strong>de</strong> trabalho:<br />
4 doméstica<br />
4 lazer / hobbies<br />
4 hábito tabágico<br />
4 dieta<br />
4 medicamentos <strong>de</strong> uso crônico
PREVENÇÃO DE EFEITOS ADVERSOS<br />
MONITORAMENTO AMBIENTAL<br />
DOSE<br />
INTERNA<br />
Monitorização<br />
biológica da<br />
exposição<br />
DOSE<br />
EXTERNA Tlv TLV<br />
(a) (b)<br />
(c)<br />
LTB (IBE)<br />
EFEITOS<br />
ADVERSOS<br />
Monitorização<br />
biológica <strong>de</strong><br />
efeitos<br />
adversos<br />
PREVENÇÃO DETECÇÃO<br />
DE PRECOCE<br />
EFEITOS DE<br />
EFEITOS
Pressupostos básicos do<br />
Monitoramento Biológico<br />
Conhecimento aprofundado da<br />
<strong>toxicologia</strong> do elemento ou<br />
substância em questão quanto à:<br />
4 absorção<br />
4 distribuição<br />
4 cinética <strong>de</strong> compartimentos<br />
4 biotransformação<br />
4 via <strong>de</strong> excreção preferencial
Divisões da Toxicologia<br />
1. Descritiva ou prospectiva<br />
2. Mecanismos <strong>de</strong> ação tóxica<br />
3. Toxicologia analítica<br />
4. Toxicologia clínica<br />
5. Toxicologia ocupacional<br />
6. Toxicologia ambiental<br />
7. Toxicologia regulatória
Toxicologia regulatória<br />
Define “Limites <strong>de</strong> Tolerância”<br />
Utiliza dados produzidos pela:<br />
– <strong>toxicologia</strong> experimental<br />
curvas dose resposta e doses <strong>de</strong> não efeito<br />
– estudos epi<strong>de</strong>miológicos<br />
dados <strong>de</strong> morbida<strong>de</strong> e mortalida<strong>de</strong> relacionados<br />
com dosagens ambientais e <strong>monitoramento</strong>s<br />
biológicos
Toxicologia regulatória<br />
1940: primeiros esforços para estabelecer<br />
limites seguros <strong>de</strong> exposição a substâcias<br />
químicas motivados basicamente por:<br />
– ambientes <strong>de</strong> trabalho contaminados<br />
– resíduos <strong>de</strong> pesticidas em alimentos<br />
Hipótese do<br />
LIMIAR<br />
versus<br />
Teorias <strong>de</strong> Resposta<br />
DICOTÔMICA<br />
Tóxico x Não Tóxico
Toxicologia regulatória<br />
Anos 50: Fitzhugh, Lehman e Truhaut<br />
propõem AID (IDA) para pesticidas e aditivos<br />
alimentares baseadas em NOAELs<br />
experimentais<br />
citavam dados que sugeriam:<br />
– sensibilida<strong>de</strong> humana média seria cerca <strong>de</strong> 10 vezes<br />
maior que a <strong>de</strong> animais <strong>de</strong> experimentação<br />
– pessoas suscetíveis seriam 10 vezes mais sensíveis<br />
que a média da população normal<br />
– fator <strong>de</strong> segurança <strong>de</strong> 100 para cálculo <strong>de</strong> LT
Toxicologia regulatória<br />
EPA em 1991 projetou custo <strong>de</strong> 140<br />
bilhões <strong>de</strong> US$ / ano a partir <strong>de</strong> 1997<br />
<strong>de</strong>vido a regulações ambientais nos EUA<br />
– “worst case assumptions”<br />
– “princípio da precaução”<br />
– possibilida<strong>de</strong> X probabilida<strong>de</strong><br />
– política X ciência
Variáveis <strong>de</strong> importância<br />
envolvidas em <strong>toxicologia</strong><br />
Variáveis físico-químicas da substância:<br />
– Elemento químico / compostos (especiação)<br />
– substância orgânica / inorgânica<br />
– radicais presentes
Diferenças toxicológicas das várias formas <strong>de</strong> mercúrio<br />
Sais<br />
Inorgânicos<br />
HgCl2<br />
Sais<br />
Orgânicos<br />
MeHg<br />
Elementar /<br />
Metálico<br />
Hg o<br />
Absorção Excreção Quadro clínico Tratamento<br />
15% por<br />
VO<br />
Ótima por<br />
VO<br />
Nenhuma<br />
por VO<br />
Ótima por<br />
via<br />
inalatória<br />
Renal • Irritante <strong>de</strong> mucosas<br />
• Gastroenterite grave<br />
• Choque<br />
• IRA<br />
Fezes • Alterações neurológicas<br />
centrais e periféricas<br />
• malformações<br />
congênitas graves<br />
(doença <strong>de</strong> Minamata)<br />
Renal • “eretismo mercurial”<br />
• tremores finos <strong>de</strong><br />
extremida<strong>de</strong>s<br />
• alterações<br />
Neurocomportamentais<br />
• Pneumonite química<br />
Quelante<br />
ineficaz<br />
Quelante<br />
ineficaz<br />
Quelante<br />
eficaz nos<br />
quadros<br />
agudos
Variáveis <strong>de</strong> importância<br />
envolvidas em <strong>toxicologia</strong><br />
Variáveis físico-químicas da substância:<br />
– substância pura / compostos<br />
– substância orgânica / inorgânica<br />
– radicais presentes<br />
– pKa<br />
– biodisponibilida<strong>de</strong><br />
– coeficiente <strong>de</strong> partição Solvente/Água<br />
hidrossolubilida<strong>de</strong> / lipossolubilida<strong>de</strong>
Variáveis <strong>de</strong> importância<br />
envolvidas em <strong>toxicologia</strong><br />
Variáveis físico-químicas da substância:<br />
– ação cumulativa<br />
conceito <strong>de</strong> “carga corpórea”<br />
– tipo <strong>de</strong> aerodispersói<strong>de</strong>s<br />
poeiras<br />
gases<br />
vapores FUMAÇA<br />
névoas<br />
neblinas
Variáveis <strong>de</strong> importância<br />
envolvidas em <strong>toxicologia</strong><br />
Classificação dos agentes tóxicos<br />
– potência <strong>de</strong> toxicida<strong>de</strong><br />
DL50<br />
– tipo <strong>de</strong> efeito predominante<br />
órgão alvo ou sistemas mais afetados<br />
– grupo químico / função química<br />
– tipo <strong>de</strong> uso predominante<br />
– natural / sintético
Variáveis <strong>de</strong> importância<br />
envolvidas em <strong>toxicologia</strong><br />
Características <strong>de</strong> exposição:<br />
– AGUDA / CURTO PRAZO<br />
– CRÔNICA<br />
longo prazo contínua<br />
– doses altas x doses baixas<br />
longo prazo intermitente<br />
– doses altas x doses baixas
Relações temporais entre exposição e efeitos tóxicos<br />
Fonte: Environmental and Occupational Health Sciences Institute
Sítio <strong>de</strong> ação<br />
Receptores<br />
ligado--livre<br />
Reservatório<br />
tecidual<br />
ligado--livre<br />
Substância<br />
química<br />
Sítio <strong>de</strong><br />
absorção<br />
Circulação<br />
sistêmica<br />
ligado<br />
livre<br />
FASE da<br />
cinética<br />
Liberação<br />
Absorção<br />
Distribuição<br />
Metabolismo<br />
Excreção<br />
PARÂMETRO<br />
Cinético<br />
Biodisponi<br />
-bilida<strong>de</strong><br />
Volume <strong>de</strong><br />
distribuição<br />
Eliminação<br />
Fichtl, 1999
Saliva<br />
leite<br />
suor<br />
Pulmão<br />
Ar<br />
exalado<br />
EXCREÇÃO<br />
Intestinos<br />
Fezes<br />
ELIMINAÇÃO<br />
Fígado<br />
Bile<br />
Rins<br />
Urina<br />
METABOLISMO<br />
Fígado<br />
Pulmões<br />
Intestinos<br />
Plasma<br />
outros órgãos<br />
.....<br />
Metabólitos
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