Gemelli - håndtering af graviditet

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
Sandbjerg 2009
Gemelli - håndtering af graviditet
Relevante diagnosekoder:
Dichoriske, diamnioniske tvillinger DO300C
Monochoriske, diamnioniske tvillinger DO300D
Monoamnioniske tvillinger DO300E
Tvillinger, begge levendefødte DZ372
Tvillinger, een levendefødt, den anden dødfødt DZ373
Tvillinger, begge dødfødte DZ374
Placentatransfusionssyndrom DO430
_____________________________________________________________
ARBEJDSGRUPPENS MEDLEMMER
Jeanette Tranberg Christensen, Tine Dalsgaard Clausen, Eva Hoseth, Susanne Puplier,
Marianne Rohde, Line Rode, Lene Sperling(Tovholder)
Guideline - Afgrænsning og dilemma
Gruppen har valgt i første omgang at koncentrere sig om håndtering af
tvillingegraviditeten og forestiller sig at denne guideline skal erstatte den første del af
den eksisterende gemelliguideline. Gruppen har ikke forholdt sig til detaljeret diagnostik,
herunder hvilke flowundersøgelser, der er relevante hvad angår tvillinger.
Gruppen finder, at der er flere dilemmaer, særligt i forhold til Væksthæmning
(SGA/IUGR/vægtdiskordans og
Hypertensionsbehandling.
1

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
Anvendte forkortelser:
AO: Abdominal omfang
BPD Biparietal diameter
CS Cesarean sectio: kejsersnit
EFW Estimated Fetal Weight
FL Femur længde
HO Hoved omfang
IUGR Intrauterine Growth Restriction
LR Likelihood Ratio
NPV Negativ prædiktiv værdi
PE Præeklampsi
PI Pulsatility Indeks
PPV Positiv prædiktiv værdi
PSV Peak Systolic Velocity
RCT Randomized controlled trial
SD Standarddeviation
SGA Small for Gestational Age
TTTS Twin to Twin transfusion Syndrom
2

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
Rekommandationer med styrkegrader
Komplikationsprofilen og dermed kontrolmønsteret er helt forskellig alt efter om der er
tale om en dichorisk eller en monochorisk placentation, hvorfor choricitetbestemmelse før
uge 15 anbefales (evidensgrad B)
Flere studier viser association mellem diskordant fødselsvægt og dårligt udkomme for
barnet hos såvel MC som DC tvillinger - og en del tyder på at diskordant fødselsvægt har
større betydning end konkordant lav fødselsvægt eller lav tilvækst for såvel neonatal
mortalitet og morbiditet, som senere risiko for kardiovaskulær sygdom (evidensgrad B)
Den positive prædiktive værdi af UL mht. IUGR/SGA ved fødslen er lavere for gemelli end
for singletons (evidensgrad B)
Diskrepansen mellem UL-EFW og fødselsvægt for gemelli er større end for singletons
(evidensgrad B)
Hyppigheden af hjertemisdannelser er ca. dobbelt så stor hos tvillinger i
forhold til enkeltfødte (Risiko: 2-3 %), hvilket betyder at hjerteskanning bør overvejes.
(evidensgrad D,III).http://www.dsog.dk/sandbjerg/foeto/foeto Guideline final .pdf
Måling af cervixlængden hos gemelligravide i uge 22-24 er egnet til at finde de
tvillingegravide, der har lav risiko for at føde prætermt. (evidensgrad B)
Opsporen ar Twin to Twin Transfusion Syndrom i de tidlige stadier mhp evt amnioskopisk
laserkoagulation af placentaanastomoser kræver hyppig ultralydkontrol af monochoriske
tvillingegravide fra uge 13-14. (evidensgrad B).
3

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
Forslag til Flowcharts for Ultralydskanningskontrol
MC DC
Viability skanning Uge + +
Evt. Amniocitetsbstemmelse Uge 8-12 +
Nakkefoldskanning med NB og
evt dobbelttest
Før uge13 +6 + +
Choricitetsbestmmelse Før uge 14 +6 + +
TTTS kontrol Uge 16 +
TTTS kontrol og GS Uge 18 +
Gennemskanning uge 20 + +
TTTS kontrol Uge 20 +
Eventuelt Hjerteskanning Uge 21 + +
TTTS kontrol Uge 21-22 +
Cervixskanning og TTTS kontrol
og
Biometrikontrol
Tilvækstkontrol
Uge 23 + +
Uge 27-28 + +
Tilvækstkontrol Uge 30-31 +
Ved AO diskordans over 20% i
uge 27-28
Uge 30-31 +
Tilvækstkontrol Uge 33 +
Tilvækstkontrol Uge 34 +
Tilvækstkontrol Uge 37 + +
Figur 1. Forslag til ultralydkontrolflowchart
4

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
Indholdsfortegnelse
ARBEJDSGRUPPENS MEDLEMMER ........................................................................... 1
Guideline - Afgrænsning og dilemma ....................................................................... 1
Rekommandationer med styrkegrader ..................................................................... 3
Baggrund ............................................................................................................ 6
Baggrund ............................................................................................................ 6
Epidemiologi ..................................................................................................................................... 6
Komplikationsprofiler: .................................................................................................................. 6
Komplikationer til tvillingegraviditeter ..................................................................... 7
Graviditetsbetinget hypertension ............................................................................................. 7
Præeklampsi ..................................................................................................................................... 8
Pruritus gravidarum. ..................................................................................................................... 8
Væksthæmning- (SGA/IUGR/ vægtdiskordans) ................................................................ 9
Usikkerhed på EFW (estimated fetal weight, UL-vægtestimat) ............................... 9
Føtal tilvækst hos tvillinger .................................................................................................... 9
Dilemmaer ................................................................................................................................... 10
Definitioner: SGA, IUGR og vægtdiskordans: ............................................................... 10
Prædiktorer for diskordant fødselsvægt .......................................................................... 11
Præterm fødsel .............................................................................................................................. 13
Cervixskanning hos tvillingegravide og risiko for præterm fødsel ........................ 13
Behandlingsmuligheder hos tvillingegravide med kort cervix ................................ 15
Cervixskanning hos tvillingegravide med truende præterm fødsel ...................... 16
Tvillinge transfusionssyndrom (Twin to Twin Transfusion Syndrom: TTTS). ................. 17
Definition: .................................................................................................................................... 17
Hyppighed: ................................................................................................................................. 18
Spontant forløb: ........................................................................................................................ 18
Behandling:................................................................................................................................. 18
Referencer: ....................................................................................................... 19
5

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
Baggrund
Epidemiologi
%
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
Figur 2 viser antallet af tvillingefødsler i 5 af det samlede antal fødsler i Danmark i årene 1980 til
2007.
Antallet af tvillingefødsler er steget i Danmark fra ca. 1 % i 80érne til godt 2 % i 2004 og
har siden ligget stabilt omkring 2,2 %. Hvis vi antager at hovedparten af denne stigning
skyldes tvillinger opstået efter assisteret reproduktion enten som IVF; ICSI eller IUI, så
er halvdelen af tvillingerne, der fødes i Danmark undfanget ved assisteret reproduktion
og resten er såkaldt spontant opståede. Da antallet af monochoriske graviditeter
afhænger af hvordan graviditeten er opstået, kan man beregne, at der ca. vil fødes 225
monochoriske tvillinger (MC) heraf ca. 10 monoamniotiske (MA) og 1150 dichoriske
tvillinger (DC) per år i Danmark under forudsætning af, at fødselstallet er nogenlunde
konstant år for år.
Komplikationsprofiler:
Tvillingehyppigheden i DK over år
1,0
1,7
2,2 2,2 2,3 2,2
1980 1994 2004 2005 2006 2007
Da komplikationsprofilen er helt forskellig alt efter, om tvillingerne har to moderkager
(dichorisk) eller en moderkage (monochorisk placentation), er det meget afgørende, at
choriciteten bestemmes så akkurat, som det er muligt. En prospektiv dansk undersøgelse
har vist at risikoen for at abortere eller miste et af børnene før 24 uger er 5 - 6 gange
højere og at risikoen for at føde før 28 uger er 4 gange højere samt før 33 uger 2-3
gange højere hos tvillinger med en moderkage i forhold til tvillinger der har to
moderkager (1). Disse resultater er i overensstemmelse med andre retrospektive
udenlandske undersøgelser (2).
Choriociteten bestemmes mest sikkert før uge 15. Er der to helt adskilte placentae eller
har fostrene ikke samme køn, bedømmes placentationen altid som dichorisk. Er der
derimod kun ”en” placenta at se, kan choriciteten bedømmes ud fra om man kan
identificere et lambdategn, hvor chorion fra de morfologiske 2 placenta er interponeret
ned mellem amnionhinderne. Er dette tegn tilstede, så er det i 99-100 % af tilfældene en
DC placentation. (3;4). Lambdategnet forsvinder hos ca. 7 %. Kan man ikke se et
6

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
lambdategn efter uge 15, kan man derfor ikke afgøre hvilken choricitet der er tale om.
Nye undersøgelser har vist at 3D undersøgelser af skillevæggens tykkelse kan være en
mulighed ved ukendt choricitet i 2. og 3. trimester(5). Er lambdategnet derimod tilstede f
ex på gennemskanningstidpunktet, er det fortsat muligt at fastlægge choriciteten som
dichorisk.
Komplikationer til tvillingegraviditeter
Almindeligt forekommende graviditetskomplikationer som
• hypertension,
• præeklampsi
• graviditetsbetinget leverkløe
• væksthæmning
• præterm fødsel
er hyppigere forekommende ved tvillingegraviditeter sammenlignet med
singletongraviditeter. Hvorimod der ikke ser ud til at være øget forekomst af gestationel
diabetes(6).
For de monochoriske tvillinger er den hyppigst forekomne graviditetskomplikation
• Det føtale Tvillingetransfusionssyndrom
Graviditetsbetinget hypertension
Graviditetsbetinget hypertension er 2-3 gange hyppigere hos tvillingegraviditeter
sammenlignet med singletongraviditeter (7) (8) (9)
Et amerikansk studie fra 2006 stiller imidlertid spørgsmålstegn ved om man skal følge
samme behandlingsprincipper for tvillingegraviditeter som for singletongraviditeter.
Forfatterne testede hypotesen at gestationel hypertension har en mere benign effekt på
neonatal outcome i tvillingegraviditeter sammenlignet med singletons, fordi det forhøjede
blodtryk i tvillingegraviditeter til en hvis grad kompenserer for det øgede behov for
blodforsyning.
Studiet er et retrospektivt kohortestudie af 102,988 tvillinger og 5,523,797 singleton
levende fødte i perioden 1998-2000. Hovedudkommet er relativ risiko (RR) for dårlig
neonatal udkomme målt på; præterm fødsel, intrauterin væksthæmning, lav 5 min
apgarscore og neonatal død. Sammenlignes gestationelle hypertensive med raske
graviditeter for tvillinger og singletons, findes RR for tvillingeudkomme lavere end for
7

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
singleton på alle ovenstående parametre, også efter at have kontrolleret for confounders
som alder, social status, paritet og misbrug af alkohol/tobak m.m.
Det ser således ud til, at gestationel hypertension har en mere benign effekt på neonatal
outcome i tvillingegraviditeter sammenlignet med singletons(10).
Præeklampsi
Frekvensen af præeclampsi er væsentlig højere hos kvinder med tvillingegraviditeter
(14 %) og kvinder med tidligere præeklampsi (18%) sammenlignet med frekvensen af
præeklampsi blandt nullipara. (11;12)
M.h.t. kontrol og behandling af graviditeter kompliceret med præeklampsi henvises til
guideline.
Pruritus gravidarum.
Leverbetinget graviditetskløe er defineret ved forhøjede galdesalte og kløe, forekommer i
sidste halvdel af graviditeten og forsvinder efter fødslen(13). Hyppigheden hos tvillinger
angives til 21 % mod ca. 5 % hos singleton (14). Flerfoldsgravides forhøjede
østrogenniveau antages at være årsagen til den øgede forekomst af graviditetskløe hos
tvillingegravide(15). Der er ikke meget litteratur der specifikt beskriver forholdene
blandt tvillingegravide og graviditetskløe, men i et enkelt retrospektivt studie kunne de
ikke vise at det perinatale outcome var dårligere hos tvillingegravide med cholestase i
forhold til tvillingegravide uden. Forfatterne tilskrev dette at flerfoldsgravide jo forløses
før uge 40 af andre årsager. (16).
8

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
Væksthæmning- (SGA/IUGR/ vægtdiskordans)
Fostervægten er påvirkelig af flere forskellige faktorer, bl.a: Køn (forklarer 4 %), føtal
position (tvilling B er mindst i 62 % af dicordante par), kromosom anomalier,
misdannelser, placentære anomalier (eks. velamentær insertion af navlesnor), single
umbilical arterie, microvasculære forandringer, ændringer i insulin-like growth factor
signallering samt øget placenta-celle apoptosis (17) (18)
Det centrale er at finde de fostre der er små pga. væksthæmning og potentielt truede
(ofte pga. placenta insufficiens) og skelne disse fra konstitionelt små men raske fostre.
Tvillingegraviditeter adskiller sig fra singleton ved at en ene tvilling kan være stor og den
anden lille. Særlig denne diskordans synes at være forbundet med øget perinatal
morbiditet og mortalitet.
Usikkerhed på EFW (estimated fetal weight, UL-vægtestimat)
I singleton graviditeter angives den forventede percentuelle fejl på EFW i forhold
til fødselsvægten til +/- 5-10 % (svt. ca 1 SD), på et foster omkring 3.500g til
terminen– og større ved større eller mindre fostre samt i afstand til terminen eller
ved nedsat fostervandsmængde(19;19;19)I tvillingegraviditeten er usikkerheden
ligeledes større. Et nyligt studie, der inkluderede 278 tvillinger og 834 singleton
graviditeter sammenlignede EFW 3 dage før fødslen med fødselsvægten og fandt
en absolut procentuel fejl på EFW på 8.9 % blandt gemelli sammenlignet med
6.8% blandt singletons , specielt var vægtskønnet på tvilling B behæftet med
større fejl. Mht. IUGR var der stort set ingen forskel mellem gemelli og singletons
mht. sensitiviteten (49 % vs. 48 %) og specificiteten (96% vs. 98%), men når
man så på den positive prædiktive værdi (PPV) var den lavere blandt gemelli
(88% vs. 95%), specielt pga. den lave prædiktive værdi blandt tvilling B (86%).
Hvad angår detektion af fødselsvægt diskordans var sensitiviteten 52 %,
specificiteten 88 % og PPV 81 %(20). Et andet prospektivt studie fandt en
sensitivitet for fødselsvægt diskordans på 80 % (21). (evidensgrad B).
Føtal tilvækst hos tvillinger
Placenta hos tvillinger er ikke altid lige store. Når tvillinger deler moderkagen, kan
fordelingen mellem de to tvillinger være meget uens. Når tvillingerne har hver sin
moderkage, kan den ene være meget stor og den anden meget lille. Marginalt insereret
navlesnor ses hos over 40 % af MC tvillingerne, mens det kun ses hos under 25% af DC
tvillinger (22). Flere undersøgelser har vist, at fostre hvor navlesnoren er marginalt
insereret, oftere er væksthæmmet end fostre med en centralt insereret navlesnor.
9

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
Et japansk prospektivt kohorte har vist at tilvæksten hos tvillinger følger singletons frem
til 34 GA, og at tilvæksten blandt de store fostre i diskordante tvillingepar (>20 %
fødselsvægt-diskordans) fastholder en tilvæksthastighed sammenlignelig med singletongraviditeter
og konkordante tvillingepar, i modsætning til de små fostre som gradvist
udviser tegn på IUGR (21). Dette bekræftes af et Skotsk studie af 1000 Caucasiske
tvillinge graviditeter, og et studie fra USA af 4529 tvillinge graviditeter som finder
væksthastigheder svarende til singletons frem til uge 32 (18;23) (evidensgrad B)
I DK benyttes Marsals standard-kurve for EFW baseret på 759 UL målinger på 86
ukomplicerede singleton graviditeter også til vurdering af gemelli (24).
Dilemmaer
Håndteringen af væksthæmning i gemelli graviditeter kompliceres af flere faktorer.
a. Litteraturen på området SGA/IUGR er præget af store metodologiske
forskelle og variation mht. definitioner
b. Størstedelen af studier mht. den prognostiske betydning af væksthæmning
er baseret på associationer mellem fødselsvægt (specielt diskordant
fødselsvægt) og udkomme hos børnene og ikke mellem ultralyds estimater
for SGA/IUGR/diskordant vægt og udkomme hos børnene
c. Mange studier stratificerer ikke for choricitet, hvilket vanskeliggør skelnen
mellem IUGR og TTTS
d. I gemelli graviditeter er der adskillelige mulige situationer med enten lav
vægt for gestationsalder eller aftagende tilvækst, idet én eller begge af
tvillingerne kan afvige mht. vægt/tilvækst.
Definitioner: SGA, IUGR og vægtdiskordans:
Small for gestational age (SGA – lille fostervægt for en given gestationsalder)
Defineres i Danmark som et foster med vægt under 2,3 percentilen på referencekurven
(svarende til hhv. 2SD under gennemsnittet og – 22 % ”for lille”).
Internationalt benyttes og anbefales ofte 10 percentilen som cut-off værdi ”til klinisk
brug” (sv.t. hhv. ca.1,28SD under gennemsnittet og – 15 % ”for lille”) (25;26)
Og hhv. abdominal omfanget

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
Intra uterine growth retardation (IUGR)
Et foster der ikke har opnået sit genetisk bestemte vægtpotentiale, pga.
placentainsufficiens, føtal- eller maternel sygdom. Diagnosen vil som udgangspunkt
kræve serielle målinger, og vil bla. manifestere sig ved fald i vægt percentil, men IUGR
kan være til stede helt fra 1. trimester, og ved serielle målinger vil der være stor inter-
og evt. intraobservatør variation, hvilket komplicerer diagnosen.
Fald i UL estimeret tilvækst er associeret med øget perinatal morbiditet.
(27), Blandt normal-vægtige fostre var et fald i vægtpercentil >20 associeret med øget
risiko for indlæggelse på neonatal afdeling (28).
Væksthastighed vurderet ved abdominale biometrier synes at være den bedste prædiktor
for IUGR og perinatal morbiditet (29-31)
Et dansk studie har dog vist at ”sidste UL estimerede fostervægt” var en bedre prædiktor
for fødselsvægten end en estimeret fødselsvægt baseret på ekstrapolation udfra 2 eller
flere UL-estimater(32).
Vægtdiskordans:
Herved forstås den procentvise forskel i tvillingernes vægt (enten som ultrasonisk
estimeret vægt eller som fødselsvægt) i forhold til vægten af den største tvilling
Der er ikke konsensus, men følgende grænser er benyttet i flere studier(33) (17):
Svær: >30 % (ses i >5% af tvillinge graviditeter)
Middel: >15-30 %
Mild:

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
AO-ratio
Ratio mellem abdominal omfanget for den lille tvilling divideret med abdominal omfanget
for den store tvilling
En ratio >0.93 er associeret med fødselsvægts diskordans på >25 % hos 7 %
En ratio 25 % hos 60 % (38).
(evidensgrad B)
Prognose for barnet ved væksthæmning (SGA/IUGR/vægt diskordans)
Så godt som alle studier af prognose og sequelae for barnet, på nær måske ét enkelt
(25), evaluerer associationen mellem fødselsvægt/fødselsvægt diskordans og udkomme
for barnet – ikke mellem UL-mål og udkomme.
Prognose for barnet - Kortsigtet
Ingen studier af gemelli belyser den prognostiske betydning for børnene af SGA baseret
på UL-mål. Men ét studie af 215 singletons har vist at SGA-UL (10%) var associeret med
SGA-fødselsvægt, øget risiko for akut sectio pga. asfyxi samt øget neonatal indlæggelse
(25) (evidensgrad B). Studiet indikerer derfor, at der er god korrelation mellem SGA-UL
og SGA-fødselsvægt, og at SGA-UL har prognostisk betydning for børnene. Set i lyset af
at den positive predictive værdi for IUGR/SGA er lavere for gemelli sammenlignet med
singleton graviditeter (20), kan dette ikke med sikkerhed ekstrapoleres til at gælde også
i gemelli graviditeter.
Derimod belyser en lang række studier associationen mellem diskordant fødselsvægt og
udkomme for barnet på kort sigt hos såvel MC som DC tvillinger, og en del tyder på at
diskordant fødselsvægt har større betydning end konkordant lav fødselsvægt eller lav
tilvækst.
Et Canadisk registerstudie af 100.000 tvillingefødsler viste at diskordans mht.
fødselsvægt var en vigtig prædiktor for føtal og neonatal mortalitet, specielt blandt børn
med lav fødselsvægt, samt børn > 37 uger (39). (evidensgrad B).
Diskordant fødselsvægt (>20%) har i en lang række studier også vist sig associeret med
neonatal morbiditet, som NEC, respirationsproblemer, intracerebrale blødninger og
persisterende ductus arteriosous (40). (evidensgrad B).
I et follow-up studie af 341 tvillingepar fandtes 12 gange så mange af såvel MC som DC
tvillinger med fødselsvægt over 1000 gram og vægtdiskordans på mere end 20 %, der
havde ”white matter laesions” (fundet ved neonatal UL-scanning som udtryk for
cerebrale skader) - i forhold til såvel DC som MC tvillinger med konkordant fødselsvægt
( p

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
Prognose for barnet - Langsigtet
Blandt singletons har flere studier vist en association mellem lav fødselsvægt og senere
risiko for type 2 diabetes, overvægt, det metaboliske syndrom og død af kardiovaskulær
sygdom (42). Et nyere studie tyder på, at der ligeledes er en association mellem SGA
(fødselsvægt

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
værdi hos tvillingegravide i uge 22. Transvaginal undersøgelse er bedre end digital
eksploration i uge 27 men ikke i uge 22 (50;51).
Figur 4 viser, at kurven for
tvillingegravide er forskudt opad i
forhold til singleton gravide. Kilde:
Skentou et al, 2001
Cervixlængden aftager fra gennemsnitlig 47 mm i uge 13 til gennemsnitlig 32 mm i uge
32 blandt tvillingegravide (52). Mønsteret for cervixændringen fra uge 24 og frem til
fødslen er vist at være forskelligt for de tvillingegravide, der føder prætermt i forhold til
dem, der føder til tiden (≥ 36 uger) (53).
Figur 5 viser fordelingen af cervixlængden målt
transvaginalt hos 464 tvillingegravide i uge 23.
Fordelingen er ikke normalfordelt hos gemelli men er let
venstreforskudt (48;54).
Tabel1 opsummerer resultaterne fra de publicerede studier over cervixlængde
og prædiktion af spontan præterm fødsel
Reference Antal GA ved Cut-off GA for Sensitivitet Specificitet PPV NPV
gravide undersøgelse
endpoint
(%) (%) (%) (%)
Goldenberg 147 22-24 uger ≤25 35 ≥35 49 94 97 31
al, 1997
mm uger
Souka et 170 23 uger ≤25

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
al, 2005 mm uger
Klein et al,
2008
262 20-25 uger ≤25
mm

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
Outcome ved cervixscreening
Der er på nuværende tidspunkt ikke overordnet evidens for, at cervixskanning bedrer
outcome for de gravide og deres børn. Kun eet studie har (retrospektivt) sammenlignet
tvillingegravide kvinder, der har fået målt cervix rutinemæssigt med tvillingegravide, der
ikke har fået målt cervix i graviditeten (64)). Dette studie er kun publiceret som et
abstract. Studiet fandt, at indlæggelsestiden var signifikant øget i gruppen, der havde
fået målt cervix, men i øvrigt fandt man ikke forskel imellem de to grupper, og neonatalt
outcome var ens i begge grupper.
Cervixskanning hos tvillingegravide med truende præterm fødsel
Et enkelt studie har undersøgt den prædiktive værdi af vaginal cervixskanning hos
tvillingegravide med regelmæssige og smertefulde kontraktioner i uge 24-36 (65)
Gruppen fandt, at risikoen for fødsel indenfor 7 dage var 80 % ved en cervixlængde på
1-5 mm, 46 % ved cervixlængde 6-10 mm, 29 % ved 11-15 mm, 21 % ved 16-20 mm,
7 % ved 21-25 mm og 0 % ved cervixlængde >25 mm. Faktorer som choricitet, tidligere
præterm fødsel, kontraktionsfrekvens og vaginalblødning bidrog ikke signifikant til
prædiktionen af hvem, der ville føde indenfor 7 dage.
16

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
Tvillinge transfusionssyndrom (Twin to Twin Transfusion Syndrom:
TTTS).
Man skelner mellem det
• Antenatale kroniske transfusionssyndrom
og det
• Perinatale akutte transfusionssyndrm
Definition:
En alvorlig og progressiv tilstand med ubalance i det føtoplacentære kredsløb hos
monochoriske gemelli der skyldes kar-anastomoser i den fælles placenta. Anastomoserne
kan være fra arterie til arterie, fra vene til vene eller fra arterie til vene. De førstnævnte
er de hyppigste Patofysiologien kan dog være mere kompleks og involvere renin
angiotensin systemet. Donor bliver hypovolæmisk og anæmisk når den ene tvilling
pumper sit blod over i den anden tvilling, medens recipienten bliver hypervolæmisk og
polycytæmisk. Donortvillingen bliver derfor bleg med ringe nyregennemblødning og deraf
følgende nedsat urinproduktion. Fosterblæren fremstår lille da fostervandsproduktion,
idet fostervandsproduktionen reduceres - ultimativt til anhydramnion. Tilstanden
betegnes ” stuck twin”, når amnionhinden ligger klos på fosteret, som ofte ligger helt
immobilt i et hjørne af uterus. Recipienten bliver rød og ødematøs med stor blære og
polyhydramnios. Det store blodvolumen belaster hjertet med højresidig ventrikel
dilatation, tricuspidalregurgitation og inkompensation til følge. Der se ses derfor ikke
sjældent, hydrothorax, hydropericardium og evt. universel hydrops i de sene stadier af
transfusionssyndromet.
Det er ikke international enighed om hvordan TTTS defineres. Quinteros (66)
klassifikations fra 1999 er trods svagheder (inddrager bl.a. ikke typer af anastomoser)
det mest anvendte klassifikationssystem:
Stadium 1:
Forskel i fostervandsmængden i de to fosterhuler.
Donor: DV < 2 cm.
Recipient: DV > 8 cm. (>10mm efter uge 20)
Stadium 2:
Forskel i blærestørrelsen hos de to fostre.
Donor: Lille blære.
Recipient: Stor blære.
Stadium 3:
Påvirkede føtale flow.
Donor: Abnorme flow i arteriesystemet.
17

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
Recipient: Abnorme flow i venesystemet.
Stadium 4:
Hydrops hos recipient (eventuelt også hos donor)
Stadium 5:
Fosterdød hos en eller begge tvillinger.
Hyppighed:
Hyppigheden af syndromet angives forskelligt i forskellige publikationer men der er
formentlig en skjult dødelighed der skyldes tidlige spontane aborter der skyldes TTTS der
ikke er diagnosticeret. Enkelte undersøgelser viser at op til 25 % af alle monochoriske
gemelli udvikler TTTS (67).
Akut intrapartum transfusionssyndrom er velkendt, men hyppigheden er ukendt.
Spontant forløb:
Kan optræde allerede fra 11- 13 graviditets uge og udvikler sig ofte før uge 22 – 24. Der
er en mortalitetsrate på 80 – 100 % hvis ubehandlet, men især tidlige stadier der
udvikler sig sent, kan være stabile eller regredere. Af de overlevne har op til 25 %
neurologiske seqela.
Behandling:
Amnionreduktion, septostomi, selektiv reduktion og koagulation af placenta
anostomoserne er velkendte behandlingsformer.
Siden 1990 har amnioskopisk vejledt laserkoagulation på placentaanastomoserne oftest
har været anvendt i stigende grad uden anæstesi mellem uge 15 og 26.
Metoden har i et stort internationalt multicenterstudie publiceret i 2004 (68) vist sig at
være amnioreduktionen overlegen. Resultaterne er dog ikke bedre end, at kun 76 % af
de laserbehandlede havde ét levende barn 28 dage efter fødslen og 52 % af alle de fødte
børn var uden tegn neurologiske sequelae.
I en metaanalyse her fra 2009 af 15 studier fandt man at 60 % og 70 % af henholdsvis
donor og recipienttvillingerne overlevede. Neurologisk morbiditet lå på 9-10 % (69)
I et studie fra den tyske gruppe så det ud til at resultaterne blev bedre jo lavere
quinterostadium, der var tale om (70).
18

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
I to pædiatriske opfølnings studier fandt man at 60 % og 70 % af henholdsvis donor og
recipienttvillingerne overlevede. Neurologisk morbiditet lå på 9-10 % (69)
I et studie fra den tyske gruppe så det ud til at resultaterne blev bedre jo lavere
quinterostadium, der var tale om (70).
I to pædiatriske opfølgningsstudier af tvillinger der er laserbehandlet pga TTTS er blevet
fulgt op i henholdsvis 2 og 3 års alderen. Kun henholdsvis 13 og 17 % var uden
neurologiske sequelae(71;72) men der er ikke fortaget sammenlignende undersøgelser
med DC tvillinger født på det samme tidspunkt.
Laserkoagulation foregår her i landet kun på Rigshospitalet.
Referencer:
R(1) Sperling L, Kiil C, Larsen LU, Qvist I, Bach D, Wojdemann K, et al. How to identify
twins at low risk of spontaneous preterm delivery. Ultrasound Obstet Gynecol 2005
Aug;26(2):138-44.
(2) Sebire NJ, Snijders RJ, Hughes K, Sepulveda W, Nicolaides KH. The hidden
mortality of monochorionic twin pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 1997
Oct;104(10):1203-7.
(3) Sepulveda W, Sebire NJ, Hughes K, Odibo A, Nicolaides KH. The lambda sign at
10-14 weeks of gestation as a predictor of chorionicity in twin pregnancies.
Ultrasound Obstet Gynecol 1996 Jun;7(6):421-3.
(4) Carroll SG, Soothill PW, Abdel-Fattah SA, Porter H, Montague I, Kyle PM. Prediction
of chorionicity in twin pregnancies at 10-14 weeks of gestation. BJOG 2002
Feb;109(2):182-6.
(5) Senat MV, Quarello E, Levaillant JM, Buonumano A, Boulvain M, Frydman R.
Determining chorionicity in twin gestations: three-dimensional (3D) multiplanar
sonographic measurement of intra-amniotic membrane thickness. Ultrasound
Obstet Gynecol 2006 Oct;28(5):665-9.
(6) Buhling KJ, Henrich W, Starr E, Lubke M, Bertram S, Siebert G, et al. Risk for
gestational diabetes and hypertension for women with twin pregnancy compared
to singleton pregnancy. Arch Gynecol Obstet 2003 Nov;269(1):33-6.
(7) Krotz S, Fajardo J, Ghandi S, Patel A, Keith LG. Hypertensive disease in twin
pregnancies: a review. Twin Res 2002 Feb;5(1):8-14.
(8) Santema JG, Koppelaar I, Wallenburg HC. Hypertensive disorders in twin
pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995 Jan;58(1):9-13.
19

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
(9) Sibai BM, Hauth J, Caritis S, Lindheimer MD, MacPherson C, Klebanoff M, et al.
Hypertensive disorders in twin versus singleton gestations. National Institute of
Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units.
Am J Obstet Gynecol 2000 Apr;182(4):938-42.
(10) Luo ZC, Simonet F, An N, Bao FY, Audibert F, Fraser WD. Effect on neonatal
outcomes in gestational hypertension in twin compared with singleton pregnancies.
Obstet Gynecol 2006 Nov;108(5):1138-44.
(11) Hnat MD, Sibai BM, Caritis S, Hauth J, Lindheimer MD, MacPherson C, et al.
Perinatal outcome in women with recurrent preeclampsia compared with women
who develop preeclampsia as nulliparas. Am J Obstet Gynecol 2002
Mar;186(3):422-6.
(12) Hauth JC, Ewell MG, Levine RJ, Esterlitz JR, Sibai B, Curet LB, et al. Pregnancy
outcomes in healthy nulliparas who developed hypertension. Calcium for
Preeclampsia Prevention Study Group. Obstet Gynecol 2000 Jan;95(1):24-8.
(13) Hay JE. Liver disease in pregnancy. Hepatology 2008 Mar;47(3):1067-76.
(14) Gonzalez MC, Reyes H, Arrese M, Figueroa D, Lorca B, Andresen M, et al.
Intrahepatic cholestasis of pregnancy in twin pregnancies. J Hepatol 1989
Jul;9(1):84-90.
(15) Pusl T, Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J Rare Dis
2007;2:26.
(16) Lausman AY, Al-Yaseen E, Sam D, Nitsch R, Barrett JF, Chan WS. Intrahepatic
cholestasis of pregnancy in women with a multiple pregnancy: an analysis of risks
and pregnancy outcomes. J Obstet Gynaecol Can 2008 Nov;30(11):1008-13.
(17) Kingdom JC, Nevo O, Murphy KE. Discordant growth in twins. Prenat Diagn 2005
Sep;25(9):759-65.
(18) Loos RJ, Derom C, Derom R, Vlietinck R. Determinants of birthweight and
intrauterine growth in liveborn twins. Paediatr Perinat Epidemiol 2005 Jan;19
Suppl 1:15-22.
(19) Chauhan SP, Shields D, Parker D, Sanderson M, Scardo JA, Magann EF. Detecting
fetal growth restriction or discordant growth in twin gestations stratified by
placental chorionicity. J Reprod Med 2004 Apr;49(4):279-84.
(20) Danon D, Melamed N, Bardin R, Meizner I. Accuracy of ultrasonographic fetal
weight estimation in twin pregnancies. Obstet Gynecol 2008 Oct;112(4):759-64.
(21) Senoo M, Okamura K, Murotsuki J, Yaegashi N, Uehara S, Yajima A. Growth
pattern of twins of different chorionicity evaluated by sonographic biometry.
Obstet Gynecol 2000 May;95(5):656-61.
20

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
(22) Machin G. Placentation in multiple births. Twin Res 2001 Jun;4(3):150-5.
(23) Ong S, Lim MN, Fitzmaurice A, Campbell D, Smith AP, Smith N. The creation of
twin centile curves for size. BJOG 2002 Jul;109(7):753-8.
(24) Marsal K, Persson PH, Larsen T, Lilja H, Selbing A, Sultan B. Intrauterine growth
curves based on ultrasonically estimated foetal weights. Acta Paediatr 1996
Jul;85(7):843-8.
(25) De Jong CL, Francis A, Van Geijn HP, Gardosi J. Customized fetal weight limits for
antenatal detection of fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2000
Jan;15(1):36-40.
(26) Chang TC, Robson SC, Boys RJ, Spencer JA. Prediction of the small for gestational
age infant: which ultrasonic measurement is best? Obstet Gynecol 1992
Dec;80(6):1030-8.
(27) De Jong CL, Francis A, van Geijn HP, Gardosi J. Fetal growth rate and adverse
perinatal events. Ultrasound Obstet Gynecol 1999 Feb;13(2):86-9.
(28) Stratton JF, Scanaill SN, Stuart B, Turner MJ. Are babies of normal birth weight
who fail to reach their growth potential as diagnosed by ultrasound at increased
risk? Ultrasound Obstet Gynecol 1995 Feb;5(2):114-8.
(29) Chang TC, Robson SC, Spencer JA, Gallivan S. Identification of fetal growth
retardation: comparison of Doppler waveform indices and serial ultrasound
measurements of abdominal circumference and fetal weight. Obstet Gynecol 1993
Aug;82(2):230-6.
(30) Chang TC, Robson SC, Spencer JA, Gallivan S. Prediction of perinatal morbidity at
term in small fetuses: comparison of fetal growth and Doppler ultrasound. Br J
Obstet Gynaecol 1994 May;101(5):422-7.
(31) Owen P, Khan KS. Fetal growth velocity in the prediction of intrauterine growth
retardation in a low risk population. Br J Obstet Gynaecol 1998 May;105(5):536-
40.
(32) Larsen T, Greisen G, Petersen S. Prediction of birth weight by ultrasoundestimated
fetal weight: a comparison between single and repeated estimates. Eur
J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995 May;60(1):37-40.
(33) Blickstein I, Kalish RB. Birthweight discordance in multiple pregnancy. Twin Res
2003 Dec;6(6):526-31.
(34) Kalish RB, Chasen ST, Gupta M, Sharma G, Perni SC, Chervenak FA. First trimester
prediction of growth discordance in twin gestations. Am J Obstet Gynecol 2003
Sep;189(3):706-9.
21

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
(35) Lewi L, Lewi P, Diemert A, Jani J, Gucciardo L, Van MT, et al. The role of
ultrasound examination in the first trimester and at 16 weeks' gestation to predict
fetal complications in monochorionic diamniotic twin pregnancies. Am J Obstet
Gynecol 2008 Nov;199(5):493-7.
(36) Sebire NJ, D'Ercole C, Soares W, Nayar R, Nicolaides KH. Intertwin disparity in
fetal size in monochorionic and dichorionic pregnancies. Obstet Gynecol 1998
Jan;91(1):82-5.
(37) Dickey RP, Olar TT, Taylor SN, Curole DN, Rye PH, Matulich EM, et al. Incidence
and significance of unequal gestational sac diameter or embryo crown-rump length
in twin pregnancy. Hum Reprod 1992 Sep;7(8):1170-2.
(38) Klam SL, Rinfret D, Leduc L. Prediction of growth discordance in twins with the use
of abdominal circumference ratios. Am J Obstet Gynecol 2005 Jan;192(1):247-51.
(39) Wen SW, Fung KF, Huang L, Demissie K, Joseph KS, Allen AC, et al. Fetal and
neonatal mortality among twin gestations in a Canadian population: the effect of
intrapair birthweight discordance. Am J Perinatol 2005 Jul;22(5):279-86.
(40) Vergani P, Locatelli A, Ratti M, Scian A, Pozzi E, Pezzullo JC, et al. Preterm twins:
what threshold of birth weight discordance heralds major adverse neonatal
outcome? Am J Obstet Gynecol 2004 Oct;191(4):1441-5.
(41) Adegbite AL, Castille S, Ward S, Bajoria R. Neuromorbidity in preterm twins in
relation to chorionicity and discordant birth weight. Am J Obstet Gynecol 2004
Jan;190(1):156-63.
(42) Barker DJ, Gluckman PD, Godfrey KM, Harding JE, Owens JA, Robinson JS. Fetal
nutrition and cardiovascular disease in adult life. Lancet 1993 Apr
10;341(8850):938-41.
(43) Vielwerth SE, Jensen RB, Larsen T, Holst KK, Molgaard C, Greisen G, et al. The
effect of birthweight upon insulin resistance and associated cardiovascular risk
factors in adolescence is not explained by fetal growth velocity in the third
trimester as measured by repeated ultrasound fetometry. Diabetologia 2008
Aug;51(8):1483-92.
(44) Gurrin LC, Blake KV, Evans SF, Newnham JP. Statistical measures of foetal growth
using linear mixed models applied to the foetal origins hypothesis. Stat Med 2001
Nov 30;20(22):3391-409.
(45) Vaag A, Poulsen P. Twins in metabolic and diabetes research: what do they tell us?
Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007 Sep;10(5):591-6.
(46) Pinborg A, Loft A, Schmidt L, Greisen G, Rasmussen S, Andersen AN. Neurological
sequelae in twins born after assisted conception: controlled national cohort study.
BMJ 2004 Aug 7;329(7461):311.
22

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
(47) To MS, Skentou C, Chan C, Zagaliki A, Nicolaides KH. Cervical assessment at the
routine 23-week scan: standardizing techniques. Ultrasound Obstet Gynecol 2001
Mar;17(3):217-9.
(48) Skentou C, Souka AP, To MS, Liao AW, Nicolaides KH. Prediction of preterm
delivery in twins by cervical assessment at 23 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol
2001 Jan;17(1):7-10.
(49) Bernath T, Brizot ML, Liao AW, Cury L, Banduki Neto JD, Zugaib M. Effect of
maternal position on cervical length measurement in twin pregnancies. Ultrasound
Obstet Gynecol 2002 Sep;20(3):263-6.
(50) Vayssiere C, Moriniere C, Camus E, Le Strat Y, Poty L, Fermanian J, et al.
Measuring cervical length with ultrasound: evaluation of the procedures and
duration of a learning method. Ultrasound Obstet Gynecol 2002 Dec;20(6):575-9.
(51) Vayssiere C, Favre R, Audibert F, Chauvet MP, Gaucherand P, Tardif D, et al.
Cervical assessment at 22 and 27 weeks for the prediction of spontaneous birth
before 34 weeks in twin pregnancies: is transvaginal sonography more accurate
than digital examination? Ultrasound Obstet Gynecol 2005 Dec;26(7):707-12.
(52) Fujita MM, Brizot ML, Liao AW, Bernath T, Cury L, Neto JD, et al. Reference range
for cervical length in twin pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand 2002
Sep;81(9):856-9.
(53) Bergelin I, Valentin L. Cervical changes in twin pregnancies observed by
transvaginal ultrasound during the latter half of pregnancy: a longitudinal,
observational study. Ultrasound Obstet Gynecol 2003 Jun;21(6):556-63.
(54) Sperling L, Kiil C, Larsen LU, Qvist I, Bach D, Wojdemann K, et al. How to identify
twins at low risk of spontaneous preterm delivery. Ultrasound Obstet Gynecol 2005
Aug;26(2):138-44.
(55) To MS, Fonseca EB, Molina FS, Cacho AM, Nicolaides KH. Maternal characteristics
and cervical length in the prediction of spontaneous early preterm delivery in
twins. Am J Obstet Gynecol 2006 May;194(5):1360-5.
(56) Crowther CA, Neilson JP, Verkuyl DA, Bannerman C, Ashurst HM. Preterm labour in
twin pregnancies: can it be prevented by hospital admission? Br J Obstet Gynaecol
1989 Jul;96(7):850-3.
(57) Berghella V, Odibo AO, To MS, Rust OA, Althuisius SM. Cerclage for short cervix on
ultrasonography: meta-analysis of trials using individual patient-level data. Obstet
Gynecol 2005 Jul;106(1):181-9.
(58) Fonseca EB, Celik E, Parra M, Singh M, Nicolaides KH. Progesterone and the risk of
preterm birth among women with a short cervix. N Engl J Med 2007 Aug
2;357(5):462-9.
23

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
(59) DeFranco EA, O'Brien JM, Adair CD, Lewis DF, Hall DR, Fusey S, et al. Vaginal
progesterone is associated with a decrease in risk for early preterm birth and
improved neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary analysis
from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet
Gynecol 2007 Oct;30(5):697-705.
(60) Hartikainen-Sorri AL, Kauppila A, Tuimala R. Inefficacy of 17 alphahydroxyprogesterone
caproate in the prevention of prematurity in twin pregnancy.
Obstet Gynecol 1980 Dec;56(6):692-5.
(61) Rouse DJ, Caritis SN, Peaceman AM, Sciscione A, Thom EA, Spong CY, et al. A trial
of 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate to prevent prematurity in twins. N Engl
J Med 2007 Aug 2;357(5):454-61.
(62) Chien LY, Whyte R, Aziz K, Thiessen P, Matthew D, Lee SK. Improved outcome of
preterm infants when delivered in tertiary care centers. Obstet Gynecol 2001
Aug;98(2):247-52.
(63) Shah PS, Shah V, Qiu Z, Ohlsson A, Lee SK. Improved outcomes of outborn
preterm infants if admitted to perinatal centers versus freestanding pediatric
hospitals. J Pediatr 2005 May;146(5):626-31.
(64) Gyamfi C, Lerner V, Holzman I, Stone JL. Routine cervical length in twins and
perinatal outcomes. Am J Perinatol 2007 Jan;24(1):65-9.
(65) Fuchs I, Tsoi E, Henrich W, Dudenhausen JW, Nicolaides KH. Sonographic
measurement of cervical length in twin pregnancies in threatened preterm labor.
Ultrasound Obstet Gynecol 2004 Jan;23(1):42-5.
(66) Quintero RA, Morales WJ, Allen MH, Bornick PW, Johnson PK, Kruger M. Staging of
twin-twin transfusion syndrome. J Perinatol 1999 Dec;19(8 Pt 1):550-5.
(67) Sperling L, Kiil C, Larsen LU, Brocks V, Wojdemann KR, Qvist I, et al. Detection of
chromosomal abnormalities, congenital abnormalities and transfusion syndrome in
twins. Ultrasound Obstet Gynecol 2007 May;29(5):517-26.
(68) Senat MV, Deprest J, Boulvain M, Paupe A, Winer N, Ville Y. Endoscopic laser
surgery versus serial amnioreduction for severe twin-to-twin transfusion
syndrome. N Engl J Med 2004 Jul 8;351(2):136-44.
(69) Rossi AC, D'Addario V. Comparison of donor and recipient outcomes following laser
therapy performed for twin-twin transfusion syndrome: a meta-analysis and
review of literature. Am J Perinatol 2009 Jan;26(1):27-32.
(70) Huber A, Diehl W, Bregenzer T, Hackeloer BJ, Hecher K. Stage-related outcome in
twin-twin transfusion syndrome treated by fetoscopic laser coagulation. Obstet
Gynecol 2006 Aug;108(2):333-7.
24

Udkast til Sandbjergmødet januar 2009
(71) Lopriore E, Middeldorp JM, Sueters M, Oepkes D, Vandenbussche FP, Walther FJ.
Long-term neurodevelopmental outcome in twin-to-twin transfusion syndrome
treated with fetoscopic laser surgery. Am J Obstet Gynecol 2007 Mar;196(3):231-
4.
(72) Graef C, Ellenrieder B, Hecher K, Hackeloer BJ, Huber A, Bartmann P. Long-term
neurodevelopmental outcome of 167 children after intrauterine laser treatment for
severe twin-twin transfusion syndrome. Am J Obstet Gynecol 2006
Feb;194(2):303-8.
25