Kolinerg Farmakologi

autonomtnervesystemKolinerg FarmakologiV/Ulf Simonsen, Farmakologisk InstitutKap. 7+41sympatisk stimulation:- takykardi- kardilatation i muskler- karkontraktion i viscera- dilatation af bronkier- kontraktion af sfinktere- mydriasis”fight or flight”parasympatisk stimulation- bradykardi- kardilatation i viscera- kontraktion af bronkier- afslapning af sfinktere- miosis”rest and digest”Autonomt nervesystemmedulla spinalisimpulstransmission ... transmitter ... receptorEnterisk nervesystemAck, N N hjerte- og glatmuskelAck,M parasympatiskkirtlertruncus sympaticusAck, N NAck, N NAck,MNA (α,β)Ack, N N D (D 1, ... )adrenalin, NAsympatisk, binyreAck, NAck,N NNAck,Msympatisksvedkirtlersympatiskhjerte- og glatmuskelkirtlersympatiskrenal vaskulær glatmuskelparasympatisknedre glatmuskelsomatiskAckN MAck: acetylkolinN: nikotinM: muskarinNA: noradrenalinD: dopaminNANC: non-adrenergic, non-cholinergic-ATP- vasoaktiv peptid (VIP)- substans P- calcitonin gene related peptide (CGRP)- neuropeptid Y (NPY)- nitrogenoxid- ...Co-transmission i det autonome nervesystemparasympatiskhurtigtresponsintermediærtresponssympatiskkolinerge transmissionsprocessorHæmmereAckhemikolinium MAcCoAKatPvesamicolacetylkolinmitokondrieracetyl-CoAkolinacetyltransferaseneuropeptidlangsomtresponsacetylkolinnitrogenoxidvasoaktiv intestinal peptidadenosin trifosfatnoradrenalinneuropeptid Y(M-type)botulinus toxin(lokale spastiske tilstande)aktivatorerantagonisterDirekte agonisterIndirekte agonister1

Kolinerge receptor typer-muskarinreceptorer-AChα β γIP 3AChPLCK + Ca 2+α γβACα β γcAMPM 1 , M 3 , M 5M 2 , M 4Funktion af kolinoceptor subtyperØje M 3-m. constrictor pupilae kontraktion (miosis)-m. ciliariskontraktion (akkomodation)Lunger M 3 kontraktion af luftvejeneHjerte M 2-SA-knudennedsat frekvens-arteriernedsat kontraktilitet-AV-knudennedsat ledningshastighed-ventriklerlet nedsat kontraktilitetKar M 3-hud, slimhindervasodilation (NO medieret)skeletmuskulatur-koronarkarkontraktionKirtler M 3 sekretionFunktion af kolinoceptor subtyperKolinoceptor agonisterMavesæk,tarm, blære M 3-vægøget tonus-sfinktereafslapningUterus M 3kontraktionNerveterminaler M 2 hæmning af NA frigivelsefra sympatiske nerverHjerneM 1 cortex, hippocampusM 4 forhjerne, striatumM 5 substantia nigraAlzheimer, skizofreni, ParkinssonAcetylkolin: hydrolyseres hurtigt (msek), ringe systemisk virkning, lavlipidopløselighed (kvarternært ammonium gruppe).Karbakolin: karbamat-kolin, H 3 C erstattes med H 2 N, hydrolyseres ikke afacetylkolinesterase.Pilokarpin: tertiær amin, lipidopløselig, elimineres renalt.Muskarin: absorberes delvist Nikotin: absorberes nemtReversible acetylkolinesterase hæmmereAnvendelse af parasympatomimetikaAcetylkolinBlæreatoni neostigmin kontrahere blærenTør mund pilokarpin sekretiontertiær aminlipid opløseligNeostigminFysostigminEdrofoniumkvarternært nitrogenhydrofilRevertering af neuro- neostigmin indirekte displacering af N M -muskulær blokadereceptor antagonisterNeuromuskulær suxameton inaktivering af nikotinreceptorerblokadeAlzheimers sygdom donezepil forsinker udvikling af sygdomrivastigmingalantamin2

Anvendelse af parasympatomimetikaGlaukom pilokarpin kontrahere m.sfinkter pupilae og m. cilarisneostigmin …miosis, akkomodationfysostigmin …forbedret afløb for kammervæskenAnvendelse af reversible acetylkolinesterasehæmmere ved myathenia gravisMyathenia GravisHyppighed 1:2000Autoimmun sygdom der skyldesantistof dannelse mod nikotinacetylkolin receptor i motoriskeendeplader. 70% reduktion ireceptor densitet.„Faldende øjenlåg“Edrofonium, neostigmin,PyridostigminEffekt: Øget ACh ved N M -receptorDonepezilRivastigminGalantaminBehandling af Alzheimers demensacetylkolinesterase hæmmere- kan nedsætte progression af Alzheimersevt. også effektiv mod demensbivirkninger: mavesmerter, diaré.kontraindikation: urinvejsobstruktionastma, KOLIrreversible acetylkolinesterase hæmmeredonepezilA 1-year, randomized, placebo-controlledstudy of donepezil in patients withmild to moderate AD.Winblad B et al, Neurology 2001; 57: 489-495OrganofosfaterTokyo, JapanReaktivering af plasma kolinesterase aktivitetefter i.v. administration af pralidoximeMarch 20, 1995 7.00-8.10Sarin gas attack12 deads1000 injuredPerpetrator: Aum Shinrikyo3 people still wantedSpontan reaktivering megetlangsom, hvis forekommende.Reaktivering med oximholdige(-C=NOH) stofferskalskeindenforfåtimerefter eksponering for acetylkolinesterasehæmmer.3

Det kolinerge syndromMuskarin virkninger-svedudbrud-spytflod-bradykardi-bronkospasmer-tarmspasmer, diaré, urinafgang-pupilkonstriktionNikotin virkninger-stimulation af autonome ganglier.....BT stigning-stimulation af motoriske endeplader......krampersenere-blokering af ganglier og endeplader......BT fald, pareserCNS virkninger-stimulation......angst, mareridtderefter, depression....koma, respirationsdepressionMuskarine antagonisterAtropinIpratropiumAtropin:absorberes lett 1/2 = 2h, virksomt i øjet i flere dageIpratropium:kvarternær ammonium forbindelse(hydrofil), absorberes ikkeMuskarine antagonisterAnvendelse af muskarine antagonisterPerifere virkninger:Øjehæmning af m. sphincter pupilae og m. cilaris...pupildilation og akkomodationsparese...hæmning af afløb for kammervæskenKirtler antisekretoriskGlatmuskel spasmolyse (luftveje, tarm), ringe virkning på blodkarHjerte takykardiCentrale virkninger:mindre doser...søvnighed, temperatur stigningstørre doser...CNS depression• Præmedicinering (morfin-skopalamin)• Mydriatika (ikke glaukom)• Transportsyge (skopolaminplaster)• Spasmolyse af tarm• Parkinsonisme (benzhexol, biperidin)• Organofosfat forgiftning (atropin)Anvendelse af muskarine antagonisterOveraktiv blære• urge inkontinens, imperiøs vandladning,hyppig vandladning• 17% af befolkning• Muskarin antagonister» tolterodin»trospiumAnvendelse af muskarine antagonisterbivirkninger• Mundtørhed• Akkomodationsparese• Takykardi• Obstipation• Vandladningsbesvær4

Anvendelse af muskarine antagonisterforgiftningKolinerge receptor typer-Nikotinreceptorer-• motorisk uro....kramper• excitation….koma• respirationsdepression• hyperpyreksi• Antidot - fysostigmin•Autonome ganglier•Motoriske endeplader(tværstribede muskler)Kolinerge receptor typer-Nikotinreceptorerα:9 isoformerβ: 4 isoformerδ,γ,ε: hver en isoformNeuromuskulært blokerende midlerKap. 41• Stoffer, der blokerer den normale neuromuskulæretransmission og derved forårsager paralyse afvoluntær muskulatur• Paralyse af skeletmuskulatur ønskes i forbindelsemed– Intubation– Kirurgiske indgreb– Respiratorbehandling– Krampetilstande (tetanus)Neuromuskulært blokerende stoffer(NMB)• Depolariserende– Suxameton• Non-depolariserende– Virkningsvarighed• Kortvirkende (mivacurium)• Intermediære (atracurium)• Langtidsvirkende (pankuron)Virkning af NMB• Initielt muskelslaphed stigende til slapparalyse• Med suxameton ses initielt forbigåendefascikulationer af bryst- ogabdominalmuskulatur• Små muskelgrupper afslappes førstefterfulgt af store• Diaphragma (og dermed respirationen) erden sidste, der inddrages• Revertering sker i modsat rækkefølge5

Depolariserende NMB; SuxametonAcetylkolinSuxametonDepolariserende NMB inducerer 2faser af neuromuskulært blok• Fase I blok/depolarisation– Interaktion med nikotin-receptoren medfører depolarisationog generaliseret, disorganiseret kontraktion af motor enheden(”flickering” ion konduktans)– Herefter slap paralyse (pga manglende repolarisering)– Forstærkes og reverteres ikke af kolinesterasehæmmere!• Fase II/desensibilisering– Membranen repolariserer trods fortsat receptor-okkupans– Kan ikke repolariseres igen (desensibilisering)– Kanal i fortsat lukket tilstandSuxameton; Farmakokinetik• Suxameton= succinylkolin = 2acetylkolinmolekyler• Absorberes ikke fra GI-kanalen• Enzymatisk nedbrydning af plasmakolinesterase (dannes i lever), t½ ~ 5 min• Virkning indtræder ca. 1 minut efter i.v.injektion• Virkningsvarighed ca 5-10 min efterenkeltdosisNMB: Bivirkninger• Kardiovaskulære bivirkninger– Virkninger på autonome ganglier– Virkninger på muskarin receptorer i hjertet– Histamin frigivelse• Nogle stoffer har ingen kardiovaskulære bivirkninger– Vekuronium, cisatrakurium, rokuronium• Suxametonium– Forskellige arytmier, primært bradykardi– Stimulerer alle kolinerge receptorer samt direkte virkning påmyokardiet– Lille tendens til histamin-frigivelse• Interaktioner med andre lægemidler fx anæstetika,aminoglykosider, antiepileptika, loop diuretikaBivirkninger specielt relateret tilsuxameton/depolariserende NMB• Hyperkaliæmi• Øget intraokulært tryk• Øget intragastrisk tryk• Muskelsmerter• Malign hypertermi6