Leptin: Fettvevets hormon - Pediatrisk Endokrinologi

Pediatrisk Endokrinologi 1998;12:7-11Leptin: Fettvevets hormonDagfinn Aarskog 1 og Robert BjerknesSeksjon for endokrinologi og metabolisme, Barneklinikken, Haukeland sykehus,5021 BergenEn rekke undersøkelser viser at overvekt ogfedme er et økende problem både hos barn,tenåringer og unge voksne (1-3). Det er velkjentat en del overvektige barn fortsetter medå være overvektige som voksne, og at dissetenderer til å være voksne med problemfedme(4). Dårlig prognose med risiko for vedvarendefedme har særlig vært knyttet til overvekti de par tre første leveår, eller betydeligovervekt ved inngangen til puberteten, spesielthos piker (5-7). Til nå har vi manglet mulighettil å definere hvilke barn med tidlig overvektsom er særlig utsatt for å få problemfedme somvoksne. Tyve år tilbake ble det lansert enhypotese om at fedme i de første leveår førte tilfettcelle hyperplasi som var særlig uheldig forprognosen, men det har etterhvert kommetfrem at dette slett ikke alltid holder stikk. Etarbeid publisert i New Engl J Med i 1997 (8)har tiltrukket adskillig oppmerksomhet fordidet har kastet nytt lys over denne problemstilling.I denne undersøkelsen ble fedme bådehos barna og foreldrene tatt i betraktning vedprediksjonen av fedme i voksen alder. Det bleda funnet at overvekt og fedme hos barn under3 år innebar liten risiko for vedvarende fedmedersom ikke foreldrene var overvektige. Dersomen av foreldrene var overvektig, og spesieltdersom det gjaldt begge, var det derimot enbetydelig risiko for persisterende overvekt ogfedme hos barnet. Denne sammenhengmellom fedme hos foreldre og økt risiko forfedme hos barna i voksen alder var tilstede vedovervekt hos barna frem til 10-års alder.1Korrespondanse til:Professor Dagfinn AarskogBarneklinikkenHaukeland Sykehus5021 BergenTelefon: 55 97 52 50Telefax: 55 97 51 47Denne undersøkelsen og en rekke studier avmono- og dizygote tvillinger oppvokst sammen,monozygote tvillinger oppvokst adskiltog av adopterte barn og deres biologiske- ogadoptivforeldre peker i retning av at genetiskeforhold spiller en stor rolle for utvikling av fedme.Enkelte anslag har gått ut på at genetiskefaktorer kan tilskrives 80 prosent av variabiliteteni mengden av kroppsfett. Man regner medat mange forskjellige gener er medvirkende tilen familiær disposisjon for fedme, og dyreeksperimentellestudier antyder at så mye som20 eller flere forskjellige gener kan være involvert(9).Leptin hos ob/ob musKloningen av ob-genet hos ob/ob mus (ob =obesity) og identifikasjonen av genproduktetleptin i 1994 åpnet for en intens utforskning avdette peptidet som består av 167 aminosyrer(10-13). Selve navnet leptin er utledet fra detgreske leptos som betyr tynn. Det humane leptingenet er lokalisert til kromoson 7 q 13(Tabell 1). Det består av 3 exoner og mer ennTabell 1. ob-genet og leptinob = obesityLeptin (leptos = tynn)ob-genet lokalisert Genprodukt av ob-genettil kromosom 7q13 Peptid med 167 aminosyrer3 exoner Produseres i fettceller> 15.000 basepar Leptin øker ved adipositasSerumnivået av leptin erpositivt korrelert til BMIInsulin og glukokortikoiderstimulerer produksjon avleptin7

15.000 basepar. Ob/ob musen som er homozygotfor en mutasjon i ob-genet mangler leptin,utvikler sterk fedme etter fødselen og er ellerskarakterisert ved hyperfagi, hyperglykemi,hyperinsulinemi og insulinresistens, hypothermiog infertilitet. Leptin produseres utelukkendei fettcellene både hos dyr og mennesker,og dette har gitt opphav til at leptin blir refererttil som fettvevets hormon. Analogt med andrehormoner frigjøres leptin til blodstrømmen ogtransporteres til målorganet som i første rekkeer hypothalamus, hvor det bindes til spesifikkeleptin receptorer. Leptin receptoren hører til icytokin receptorfamilien som bl.a. inkludererreseptorene for interleukin - 2, interferon ogveksthormon. Genet for receptoren er også klonetmed utgangspunkt i db/db musen (db=diabetes)som er homozygot for en mutasjon i dbgenetsom fører til defekt leptin receptor, fedmeog diabetes. Til forskjell fra ob/ob musensom har leptinmangel, er db/db musen leptinresistens, og dette resulterer i høy konsentrasjonav sirkulerende leptin. I blodet er leptinbundet til minst to forskjellige bindingsproteinerhvorav det ene representerer den ekstracellulæredel av leptin receptoren. Figur 1 gir enskjematisk oversikt over produksjon, transportog effekten av leptin hos ob/ob mus.Systemisk eller intracerebroventrikulær tilførselav leptin til ob/ob mus reduserer appetittog inntak av føde og etterhvert kroppsfett,reduserer serum glukose og insulin og økeraktiviteten av det sympatiske nervesystem ogthermogenesen. Hos db/db musen som manglerleptin receptor, uteblir disse effekter etterleptintilførsel. Glukokortikoider og insulin stimulererleptin produksjonen i fettcellene.Neuropeptid Y som produseres i hypothalamus,virker som en potent sentral stimulator avappetitten. Insulin og glukokortikoider økerekspresjonen av neuropeptid Y m RNA, mensleptin har motsatt effekt. Det er en vanlig oppfatningat hypothalamus er det primære målorganfor leptin, og at den appetitt nedsettendeFigur 1. Leptinfrigjøring og effekt. Leptin dannes eksklusivt i fettvev og insulin og cortisolstimulerer produksjonen. Sirkulerende leptin er bundet til bindingsproteiner. Leptin bindestil leptinreceptorer i hypothalamus og påvirker apetitt, det sympatiske nervesystem og detreproduktive system. LHRH: Gonadotropin-frigjørende hormon; LepR: Leptin receptor;NPY: Neuropeptid Y; SNS: Sympatisk nervesystem.8

effekt er mediert ved en suppresjon av neuropeptidY produksjonen.Som nevnt er ob/ob mus infertile, og det ervist at leptin tilførsel kan reaktivere den reproduktivefunksjon (13). Det er mulig at ogsådenne effekten er mediert av neuropeptid Yved en aktivering av hypothalamus - hypofysegonadeaksen.Denne kobling mellom fettdepoter, leptin og reproduksjon, gir et nytt perspektivtil den nesten 25 år gamle hypotesen tilFrisch og McArthur om at menarche inntrådtenår fettdepotene nådde en viss terskelverdi(14). Det kan derfor være at leptin er en av dehormonelle faktorer som gir signaler til hjernennår “kroppen” er rede for seksuell modning.Leptin i klinisk medisinGraden av overvekt og adipositas kan angis påmange måter (1). Hos barn er det fortsatt mestpraktisk å bruke percentilskjema der vektenblir relatert til kroppshøyde. Hos voksne harparameteret body mass index (BMI) vunnetstadig større innpass. BMI regnes ut ved å delevekten på kvadratet av høyden (vekt/høyden 2 ).De aller fleste kliniske studier av leptin erutført på voksne og da slik at serumkonsentrasjonenav leptin er relatert til BMI. The InternationalObesity Task Force har foreslått følgendeklassifikasjon av verdiene for BMI:undervekt < 18,5; normal variasjon 18,5 til24,9; overvekt 25,0 til 29,9; adiositas grad I30.0 til 34.9, adipositas grad II 35.0 til 39.9 ogadipositas grad III 40.0 eller høyere. BMI kanogså brukes i barnealderen, men da er det viktigå være oppmerksom på at BMI varierer medalder. Vi har tidligere publisert percentilkurverfor BMI for gutter og piker fra 1 til 19 år iPediatrisk Endokrinologi (15).Studier både i dyreeksperimenter og hosmennesket har vist at der er en nøye sammenhengmellom serumkonsentrasjonen av leptinog mengden av kroppsfett, men ikke det viceralefett. Leptin konsentrasjonen er høyere hospiker og kvinner enn hos gutter og menn ogdenne kjønnsforskjellen er tilstede alt i navlestrengsblod.Både hos gutter og piker øker leptinnivået i serum i prepurberteten, og hos gutternås det høyeste leptin nivå tidlig i puberteten,mens det hos jentene er økende gjennomhele puberteten (16). I en nylig undersøkelseav pubertale jenter ble det funnet at en økningav serum leptin konsentrasjon opp til 12.2ng/ml var assosiert med lavere alder vedmenarche (17). Forholdet var slik at en økningi kroppsfett på 1 kg fremskyndet menarchealderen med ca. 1 måned. Sammenhengenmellom fedme og tidlig menarche er i overensstemmelsemed gamle kliniske observasjoner(1), og disse nye undersøkelsene underbyggerFrich og McArthurs hypothese om en viss terskelverdifor kroppsfett må nås før menarche.Hos begge kjønn er det påvist diurne variasjoneri serum leptin konsentrasjonen.Leptin nivået er høyest ved midnatt og tidligom morgenen og lavest midt på dagen og ettermiddagen(11). Forskjellen mellom høyeste oglaveste nivå er større ved adipositas enn hosmagre. Den nokturne økning i leptin sekresjonenligner på det som er funnet for prolaktin ogthyreoidea stimulerende hormon og kommerfør tilsvarende økning av cortisol og veksthormon.En rekke undersøkelser viser at det basaleserumnivå av leptin er betydelig forhøyethos både barn og voksne med adipositas, og atdet er en korelasjon mellom mengde kroppsfettog leptinkonsentrasjonen selvom der er individuellevariasjoner (11, 12, 18). Andelen av sirkulerendeleptin bundet til protein er høyerehos magre enn fete slik at når total leptin er fireganger høyere hos fete enn magre er den friefraksjonen kanskje fem ganger høyere (11).Ettersom bare den frie fraksjon regnes sombiologisk aktiv, skulle dette indikere at leptinhar en mindre hemmende effekt på appetitt hosmagre individer. Omvendt er det høye nivå avfritt leptin ved fedme oppfattet som et uttrykkfor at der kan foreligge en relativ leptin resistenshos fete individer slik at leptin ikke harsamme appetitt-dempende effekt som hosmagre. Ved faste og ved vekttap hos overvektigesynker serum leptinkonsentrasjonen markert(19).Ved oppdagelsen av leptinet var det mangesom hadde forventninger til at leptinmangelkunne være årsak til adipositas hos endel pasienter,og slik sett kunne representere dethumane motstykke til ob/ob musen. Ettermåling av serum leptin i relativt store grupperav både voksne og barn med varierende gradav adipositas, kan det konkluderes med at leptinkonsentrasjonen vanligvis er forhøyet vedadipositas med en positiv korrelasjon til BMI,og at leptin mangel er en stor sjeldenhet.9

Leptin mangel syndromTil nå er leptinmangel som følge av mutasjon ileptin genet bare rapportert i 2 familier. Denførste rapporten kom i 1997 og beskrev to søskenbarnfra en inngiftet pakistansk familie (20)Begge barna, en gutt og en pike, hadde normalfødselsvekt og lengde, men viste kraftig vektøkningfra tidlig spedbarnsalder. Begge haddesvær hyperfagi og var konstant sultne. Deneldste som var en pike, var ved 8 års alder 137cm (75 percentilen) mens vekten var 86 kg (46kg over 97,5 percentilen). Søskenbarnet somvar en gutt, var ved 2 års alder 89 cm (75 percentilen)og veide 29 kg (15 kg over 97,5 percentilen).Begge hadde problemer med å gå pågrunn av ekstrem fedme. Begge barna haddeserum leptin konsentrasjon ved nedre deteksjonsgrensefor målemetoden. DNA analyseav leptingenet viste homozygot delesjon av etguanin nukleotid svarende til codon 133 - sompredikerte et stop codon og et trunkert leptin.Den neste familien som var av tyrkisk opprinnelseble rapportert i 1998 (21). Også i dennefamilien forelå konsanguinitet, og det var 3affiserte familiemedlemmer i alderen 6, 22 og34 år. De var alle homozygote for en cytosintil thymidin substitusjon svarende til codon105 i leptin genet. Alle hadde svært lavt serumleptin nivå til tross for markert adipositas. Hosde to voksne var BMI på henholdsvis 46,9 og55,8, hvilket er betydelig over grensen for adipositasgrad III. Den 6 års gamle piken haddenBMI på 32,5 som er uttrykk for en enorm adipositasnår det sammenlignes med at 50 percentilenfor alderen er en BMI på ca. 15,1 og97,5 percentilen ca. 17,7. Begge de to voksnepasientene viste tegn på sentral hypogonadisme.Den 22 år gamle mannen hadde sparsompubesbehåring, liten penis og små testiklerog bilateral gynekomasti. Basalnivået avserum testosteron var lavt, men viste adekvatstigning etter HCG stimulasjonstest, og der varogså normal stigning av FSH og LH etter LH-RH test. Den 34 år gamle kvinnen hadde primæramenorrhea. Disse fenotypiske manifestasjonertyder på at leptingenet kan ha en rolleogså i den humane reproduktive funksjon sliksom det er vist hos ob/ob musen.I den tyrkiske familien hadde alle de tre affiserteforhøyet konsentrasjon av insulin i serumog en var hyperglykemisk. I den pakistanskefamilien hadde den ene av de to affisertehyperinsulinemi. Disse funn kan tyde på atleptin mangel kan føre til en relativ insulinresistens i samsvar med det som er observerthos ob/ob mus.I motsetning til ob/ob musen har imidlertidingen av de hittil rapporterte pasienter med leptinmangel vist markert økt serumkortisol konsentrasjon.Dette kan kanskje forklare forskjelleni vekst, idet ob/ob musen karakteristisk erkortvokst, mens pasienter med leptin mangelsom til nå har vært vurdert med tanke på vekst,har hatt relativ stor legemshøyde slik det ervanlig ved alimentær adipositas (1).Alt nå synes det å avtegne seg et klinisk bildeav et autosomalt recessivt leptin mangelsyndrom. Syndromet vil hos barn gi seg tilkjenne ved markert hyperfagi og tidlig utviklingav ekstrem adipositas. Serumkonsentrasjonenav leptin vil være lav og spesielt sett isammenheng med svær adipositas. I forløpetkan det utvikle seg hyperinsulinemi og kanhende hyperglykemi. Pubertetsutviklingen vilvære forsinket med tegn til hypothalamiskhypogonadisme.Den logiske behandlingen vil være tilførselav leptin når dette blir tilgjengelig. Leptinmangel syndromet vil være sjeldent og neppegi grunnlag for kommersielt tilgjengeligrekombinant leptin. Imidlertid viser det seg atserum leptin synker ved kalorirestriksjon ogvektreduksjon hos pasienter med vanlig adipositas(19, 22). Dette kan kanskje være en avforklaringene på hvorfor det er så vanskelig åbevare vektreduksjonen etter slanking, fordiredusert serumleptin kan resultere i økt appetittog kanskje også nedsatt energiforbruk. Detkan derfor være at rekombinant leptin kan få enlangt bredere anvendelse som et hjelpemiddeltil å bevare et vekttap etter slanking.Leptin resistens syndromDet er nylig funnet en familie hvor tre søstrehadde meget uttalt adipositas og der molekylærbiologiskutredning viste at pasientene haddeen mutasjon i genet for leptin receptor (K.Clement, personlig meddelelse, 1998). Mutasjonenresulterte i en kort, trunkert form avreceptor som ikke var i stand til signaloverføring.Hos de affiserte individene var det sværthøye verdier av sirkulerende leptin, forenligmed leptin resistens. Pasientene hadde i tilleggtil svær adipositas sentral hypogonadisme.10