Godkjenning av prosjekter og kliniske utprøvninger på barn

Regelverk• Direktiv 2001/20/EC og 2005/28/EC om klinisk utprøving• Er innarbeidet i forskrift om klinisk utprøving avlegemidler til mennesker – sist revidert 30.10.09• Tilhørende retningslinjer (Eudralex Volum 10)• GCP/CPMP/ICH/95 – retningslinjer for god kliniskutprøvingspraksis• Helsinkideklarasjonen• EU-guidelines som tar for seg spesifikke terapiområder• Forordning 1901/2006 om legemidler til barn• Helseforskningsloven

Direktiv/forskrift om klinisk utprøving• For å harmonisere krav til klinisk utprøving i EU/EØS –krav om å følge GCP &GMP• Beskytte forsøkspersonene og spes utsatte grupper• Øke myndighetenes innsyn• Harmoniserer bivirkningsrapportering i klinisk utprøving• Legge til rette for samtidig start av multisenterstudier• Harmonisere regler for tilvirkning og import av legemidlertil klinisk utprøving• Spesifisere krav til GCP-inspeksjoner og GCP-inspektører• Like regler for hvilke studier som må søkes godkjent hosREK og legemiddelmyndigheter• Samme regler for kommersielle og ikke-kommersielleaktører

Legemiddelverkets rolle• ”Før en klinisk utprøving igangsettes iNorge, må det sendes søknad til Statenslegemiddelverk” (Forskrift om klinisk utprøving”)

Hva skal søkes godkjent?• Enhver systematisk studie av legemidler i denhensikt å skaffe til veie eller etterprøvekunnskap om legemidlenes effekter ellerpåvirkning av :– fysiologisk funksjon, interaksjon, bivirkninger,– opptak og fordeling,– metabolisme og utskillelse– eller for å studere deres terapeutiske verdi.– Forskriften omfatter ikke tilfeller av utprøvendebehandling på enkeltpasienter / ikkeintervensjonsstudier

Hva skal søkes godkjent?• Er det et legemiddel? (IMP) – JA/NEI– Lege/lindre/forebygge sykdom?– Fungerer substansen som en medisin?– Aktiv substans med farmasøytisk form?• Hvilken effekter i legemidlet ser du etter?– Klinisk effekt?– Farmakologisk effekt?– Uønskede medisinske hendelser? (ikke bare bivirkninger)– Absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse?• Hvorfor ser du etter disse effektene?– Effekten av legemidlet?– Sikkerheten av legemidlet?

Søkepliktig? Eksempel 1• ”Hovedhensikten med studien er ikke åundersøke selve legemidlet, og vi har derforkommet frem til at dette er en ikkeintervensjonsstudie,selv om dere velger åregistrere AE/ADR og selv om dere brukerMSTCQ. Studien skal derfor ikke søkesLegemiddelverket.”

Søkepliktig? Eksempel 2• Anestesimiddel A + Anestesimiddel B infusjon• eller• Anestesimiddel A + Anestesimiddel C infusjon• Randomisering• Behandlingen er protokollstyrt• Postoperativ smerte måles med hjelp av VAS skala• MÅ SØKES

Søkepliktig? Eksempel 3• Anelgeticum vs Placebo• MÅ SØKES

Eksempel 4• “…open label, 12-week, non-interventionPhase IV study to assess adherence totreatment in 100 subjects with RRMS using xxto self-inject yy…”• Undersøker ikke selve legemidlet• Ikke-intervensjon• Ikke søkepliktig

Hvorfor søke Legemiddelverket?

Hvorfor søke om godkjenning hosLegemiddelverket?• Ivareta forsøkspersonenes sikkerhet• Nytte for firmaene og utprøvere ?• Kvalitetssikring av norske studier• Alle firmaer og utprøvere må forholde seg tilnasjonalt og internasjonalt regelverk• GCP• Lik kvalitet på kliniske utprøvinger

Hva må legges ved søknaden?

Hva må legges ved søknaden /hva vurderer SLV?• Følgebrev• Søknadsskjema (EudraCT-skjema)• Kopi av e-post med EudraCT-nr• Protokoll• Pasientinformasjon• Etikett (merking av studielegemidlene)• Kopi av søknad til REK• CV – signert og < 2år• Dokumentasjon for utprøvingspreparatene• SØKNADEN SENDES INN ELEKTRONISK• http://www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____60917.aspx

Saksbehandlingstid LegemiddelverketSøknad valideres 3-5 d Saksbehandlingen starter D-30Sponsor svarer ca d-45D-60 endelig vurdering

Hvilken dokumentasjon skal sendes inn?• SmPC (preparatomtale)– Dersom godkjent i Norge ikke nødvendig å sende inn– Dersom godkjent i andre land - engelsk versjon• Preklinikk:– Alltid ved 1. gangs utprøving av nytt virkestoff• Farmasøytisk:– Husk placebo• Klinikk:– Protokoll– Preparatomtale fra annet land (engelsk)

• Hvordan vurdererLegemiddelverket studien?

Clinical efficacy and safety guidelines• ICH E11 Clinical investigation of medicinal products in the paediatricpopulation (CPMP/ICH/2711/99)• Role of pharmacokinetics in the development of medicinal products in thepaediatric population (EMEA/CHMP/EWP/147013/2004/Corr)• Clinical trials in small populations (CHMP/EWP/83561/2005)• Guideline on conduct of pharmacovigilance for medicines used by thepaediatric population (EMEA/CHMP/PhVWP/235910/2005)• Addendum on Paediatric Oncology (CPMP/EWP/569/02) to the Guidelineon the Evaluation of Anticancer Medicinal Products in Man(CPMP/EWP/205/95• Guideline on the Investigation of Medicinal Products in the Term andPreterm Neonates

Clinical efficacy and safety guidelines• http://www.ema.europa.eu/htms/human/humanguidelines/efficacy.htm• Clinical Investigation of Medicinal Products in thetreatment of Asthma• Clinical Investigation of Medicinal Products for theTreatment of Juvenile Idiopathic Arthritis• Clinical evaluation of medicinal products used in weightcontrol (CPMP/EWP/281/96 Rev. 1) - Addendum onweight control in children

Saksbehandling/vurdering av - Protokollen• Hypotese/formål - Gir studien svar på hypotesen?• Populasjon/seleksjonskriterier (Pasientgruppe?)• Hovedparameter - endepunkter• Målemetoder• Klinisk relevante forskjeller?• Sikkerhet –– innhente og rapportere både AE og ADR– Oppfølging/monitorering av pasienten (prøver, antall besøk,målinger)• Statistisk begrunnet pasientantall

Saksbehandling/vurdering av- Protokollen• Kommer aktuelle studie på riktig tid i forhold til utvikling avlegemidlet ?• Riktig dosevalg?• Lengde på studien?• Evt. interaksjoner – annen samtidig behandling• Er det adekvat kontrollgruppe: placebo/sammenlikningspreparat?• Plan for bearbeiding av resultatene

Saksbehandling –vurdering av resten av studien• Pasientinformasjon: egen mal for legemiddelstudier• Etikett: se veiledning for kravene• Forsikring• EUDRACT-skjema

Etikett• navn, adresse og telefonnummer hovedkontakt for informasjon omproduktet, utprøvingen og avblinding,• farmasøytisk legemiddelform, administrasjonsmåte, dosering,• og for åpne studier legemidlenes navn eller kodebetegnelse ogstyrke/potens,• batch-nummer og/eller id-nummer, for å identifisere innholdet ogpakkeprosedyren,• studiekode,• forsøkspersonenes identifikasjonsnummer/studienummer,• navn på hovedutprøver,• teknisk bruksanvisning (ved behov, det kan ev. refereres til brosjyre eller etannet forklarende dokument som er beregnet på forsøkspersonen, ellerannen bruker),• oppbevaringsbetingelser, og• utløpsdatoen i klartekst (måned/år). Anvendes innen / Utløpsdato• «Til klinisk utprøving»• «Oppbevares utilgjengelig for barn», (unntak når produktet brukes ikke tasmed hjem)

EudraCT• EU-database for alle kliniske studier i EU/EØS• Bare for myndigheter• Gjøre barnestudier tilgjengelig for allmennheten ogunngå for mange studier• Gjøre alle studier tilgjengeligSponsorJobbe med søknadMyndigheter

EudraCT – informasjon for myndigheter• EudraCT-nummer• Studietittel• Sponsor (den som er ansvarlig)• Utprøvingspreparat(ene)• Sammenligningspreparat(ene)• Studiepopulasjon• Avgjørelse av myndigheter og REK• Statistikkhttp://eudract.emea.europa.eu/

EudraCT – informasjon som vil bli tilgjengelig• Alle studier – Ultimo Q2-2010:• Studiens identitet og generell informasjon omstudien• Sponsor• Informasjon om studielegemidlene• Studiepopulasjon• Vurdering av myndigheter og REK– Også 3dje land• Barnestudier: studieresultat

Endringer i utprøvingen• Hva er en vesentlig endring?• Endringer i EudraCT-skjema• Notification of Amendment Form• Protokollen?• Pasientinformasjon ?– Kun sikkerhetsoppdateringer• Endring i utprøvingspreparatet (IMP)• Må jeg vente på svar?• Saksbehandlingstid – 35 dager

Rapporteringskrav:• Første pasient inn• Andre rapporter:• SUSAR - enkeltrapporter• Årsrapporter– eget SLV-skjema– Linelisting– Se retningslinjer for innsamling og rapportering av bivirkningerENTR/CT 3• ”End og trial” 90 dager– Norge– Resten av verden• Sluttrapport – 1 år

PDCOVitenskaplig komité for legemidler til barnForordning om legemidler til barn

Den europeiske forordningen1901/2006 - legemidler til barn• Trådte i kraft jan 2007• Det skal etableres en pediatrisk komité (PDCO)• EMEA skal gi gratis scientific advice om utvikling av legemidlertil barn• Legemiddelbruk til barn skal kartlegges• Etableres et europeisk nettverk, basert på eksisterende nettverk,av sentre / utprøvere med ekspertise i klinisk utprøving i barn

Den europeiske forordningen1901/2006 - legemidler til barn• Legge til rette for utvikling og tilgjengelighet for bruk i denpediatriske populasjonen• Legemiddelprodusenten skal lage en PIP - Paediatric InvestigationPlan– Alle nye legemidler må ha en PIP– Godkjente legemidler: må utarbeide en PIP dersom det f.eks skal søkes om enindikasjonsendring• Resultater iflg godkjent PIP skal fremlegges ved søknad ommarkedsføringstillatelse• Info iflg PIP skal inn i SmPC (preparatomtalen)• 6 mnd forlengelse av dokumentbeskyttelsen dersom PIP etterleves

PDCOForordningen sier:• Hovedansvaret til ’the Paediatric Committee’(PDCO) er å vurdere innholdet i ’paediatricinvestigation plans’ (PIPs) og fatte vedtak vedrdisse. Dette inkluderer vurdering av søknaderom helt el delvis fritak, og vurdering av søknaderom utsettelse.• + + + + +

PDCOs oppgaver• Vurdere Paediatric Investigation Plans (PIP)– Pt ca 25-30 nye PIP pr måned 2008-2009• Kommentere /utarbeide retningslinjer

Arbeidsdeling i PDCOMTNOSK GR LTHUISLVFRPLITNLBGSIDEEECZIEFIBESEGBLUPTDKROESATAug 2007 – Jun 2008

Informasjon om legemidler til barn:• http://www.ema.europa.eu/htms/human/paediatrics/introduction.htm

Litt tall…• Antall studier på barn under 18 år siden1. mai 2004• 4597 i EU/EØS• 91 i Norge• 209 i Sverige• 131 i Danmark

Antall søkte studier 1995-2009

Fordeling på faser 1997-2009

Saksbehandlingstider nye saker6050403020100Jan Feb Mar Apr Mai Jun Jul Aug Sep Okt Nov DesAnt saker Ant saker over 35 dager Ant saker over 60 dager Ant dager gj.snitt til godkj

Saksbehandlingstider oppfølgingssaker250252002015015100105050Jan Feb Mar Apr Mai Jun Jul Aug Sep Okt Nov Dessubstantial amendments non-substantial og rapporter Vurderte totaltGj. Snittlig beh.tid på besvarte sakerant subs am over 35 d0

• http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/pharmaceuticals/files/eudralex/vol-10/vol10_chap5_v6.pdf• www.legemiddelverket.no• http://www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____24778.aspx

Forkortelser:• AE – Adverse Event• ADR – Adverse Drug Reaction (bivirkning)• CA - Competent Authority• CT - Clinical Trial• CPMP (kalles CHMP i dag) = Committee for Medicinal Products for Human Use• EC European Community• ICH - International Conference on Harmonization• GCP - Good Clinical Practice• GMP – Good Manufacturing Practice• MS - Member State• MT – Markedsføringstillatelse• NEM - De nasjonale forskningsetiske komiteer• NIMP – Non Investigational Product• IMP – Investigational Medicinal Product• IMPD - Investigational Medicinal Product Dossier• REK – Regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk• SAE – Serious Adverse Event• SUSAR – Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions• SPC – Summary og Product Characteristics (Preparatomtalen)• IB – Investigator’s Brochure