Veksthormonbehandling ved idiopatisk kortvoksthet - Pediatrisk ...
Veksthormonbehandling ved idiopatisk kortvoksthet - Pediatrisk ... Veksthormonbehandling ved idiopatisk kortvoksthet - Pediatrisk ...
studier av effekten av behandling med veksthormonpå den voksne slutthøyde ved idiopatiskkortvoksthet (12-22). Disse studieneomfatter færre barn, og resultatene er vanskeligå vurdere både mot de som ble oppnådd i denamerikanske studien og innbyrdes fordi inklusjonskriterienehar vært så forskjellige. Veksthormondosenog behandlingsregimene harogså variert mye. For å ta ytterlighetene harnoen studier inkludert barn med høyder over 3percentilen, og frafall av ca. 30 % av barna istudiene er heller ikke er uvanlig. To studierhar faktisk vist en reduksjon av sluttlengden(12,13), mens fire konkluderer med at behandlingmed veksthormon ikke resulterte i signifikantøkning av slutthøyden (10,14-16). Femstudier viste en moderat økning av gjennomsnittshøydenpå mellom 2,0 og 3,5 cm (9, 17-20), mens bare to studier (21,22) viste resultaterpå linje med de som ble oppnådd i den amerikanske(11). Den siste av disse var litt spesiellidet undersøkelsen hadde med en randomisertkontrollgruppe og omfattet bare jenter i relativtung alder (22). Ti jenter med en gjennomsnittsalderpå 8,07 år og høyde mer enn 2 SD undergjennomsnitt for alderen ble behandlet med 30IE/m 2 veksthormon per uke fordelt på dagligeinjeksjoner. Den matchende kontrollgruppensom ikke fikk behandling, bestod av 8 jenter.Åtte jenter gjennomførte behandlingen som igjennomsnitt varte i 6,2 år. Ved en gjennomsnittsalderpå 16,4 år hadde SDS økt signifikantfra et gjennomsnitt på -2.42 til -1.41, og igjennomsnitt var de 7,5 cm høyere enn jentenei kontrollgruppen (22). Selvom antall behandledejenter er lite, står denne undersøkelsen i ensærstilling fordi det var brukt et matchenderandomisert kontrollmateriale til sammenligning.Det kan være at det gode behandlingsresultatetkan være påvirket av at det bare varjenter i materialet, siden tre andre studier harpåvist bedre behandlingsresultat hos jenter enngutter (18-20). Det er verd å merke seg at i studierder det har vært anvendt forskjellige doser,synes ikke en økt dosering å ha ført til et bedrebehandlingsresultat (8, 18).I alle studiene blir det påpekt at det er storeindividuell variasjoner i responsen på behandlingenog at noen barn synes nærmest å værebehandlingsresistente. Det har derfor knyttetseg stor interesse til å prøve å identifisere parametresom kunne gi indikasjon på hvilke barnsom vil kunne respondere best på behandlingen.For praktiske formål er det verd å merkeseg at det ikke er funnet noen korrelasjonmellom predikert høyde og oppnådd slutthøydeog maksimum veksthormonkonsentrasjon vedprovokasjonsforsøk, 12 eller 24 timers veksthormonprofil,IGF-1 konsentrasjon eller veksteni de 12 – 24 første månedene av veksthormonbehandlingen(11). Resultatene i en studiehar imidlertid antydet at relativt lavt maksimumserumnivå av veksthormon etter provokasjonsstimuli og lav integrert veksthormon konsentrasjonover 24 timer kan indikere godrespons på behandlingen (10). I tråd med detteble det i den amerikanske multisenter studienvist at 21% av de inkluderte barna haddeutgangsverdier av veksthormon bindingsproteinunder –2 SDS, og at 11% hadde utgangsverdierav IGF-I under –2 SDS (11,23). Disseindividene, som kunne tenkes å ha mindreikke-identifiserte defekter i sin veksthormon-IGF-akse, responderte best på behandlingen,og om de ble tatt ut av datamaterialet blegevinsten av behandlingen redusert til rundt 4cm (23).De idiopatisk kortvokste som respondererbest kan således være barn med en eller annenforstyrrelse enten i sekresjonen eller virkningenav det endogene veksthormon. Spesielt harmutasjoner i veksthormon reseptoren vært isøkelyset. Homozygot eller kombinert heterozygotmutasjon i veksthormon reseptorgenetfører til veksthormonresistens, slik det kommertil uttrykk i Laron syndrom (24). Enkle heterozygotemutasjoner i reseptorgenet kan føre tilpartiell veksthormonresistens (24-27). I enserie på 100 barn med idiopatisk kortvoksthetble det funnet en heterozygot mutasjon i veksthormonreseptorgenet hos 8 (26), og akkumulertedata antyder at kanskje så mye som 5 %av idiopatisk kortvoksthet kan være forårsaketav slike mutasjoner (27). Det kan vise seg viktigå identifisere en slik eventuell undergruppefordi rasjonell behandling ville være å gi relativtstore doser veksthormon for å kompenserefor den relativt reduserte bindingen til reseptor.Veksthormonbehandlingog pubertetsutviklingSom allerede nevnt, har flere studier vist enviss akselerasjon av benkjerneutviklingen hos10
arn med idiopatisk kortvoksthet underbehandling med veksthormon (8-10). Dette harreist spørsmål om behandlingen kunne føre tiltidligere inntreden og avkortning av puberteten,og dermed en ugunstig effekt på slutthøyden.I utgangspunktet er starten av pubertetennoe forsinket hos barn med idiopatisk kortvoksthetsammenlignet med en britisk referansepopulasjon (6). I den europeiske multisenterundersøkelsen, referert til ovenfor, var såledesgjennomsnittsalderen ved pubertetsstart 12,9± 1,1 år hos jenter og 13,8 ± 1,3 år hos gutter(6). En nylig publisert hollandsk multisenterundersøkelse tar for seg en eventuell påvirkningav pubertetsutviklingen og vekst i pubertetenhos 26 barn (18 gutter og 8 jenter) medidiopatisk kortvoksthet behandlet med veksthormon,sammenlignet med en retrospektivubehandlet kontrollgruppe på 58 barn (31 gutterog 27 jenter) og med den britiske standardreferanse (20). I tillegg til senere start påpuberteten ble det funnet at maksimum veksthastighetvar høyere og pubertetens varighetvar kortere hos ubehandlede gutter med idiopatiskkortvoksthet enn i britisk referanse, mensdet ikke ble funnet noen forskjell i maksimumveksthastighet eller varighet av puberteten hosjentene. Guttene som ble behandlet med veksthormon,gikk inn i pubertet i samme alder somguttene i kontrollgruppen, hvilket vargjennomsnittlig 2,1 år senere enn britisk standard.Alder ved maksimum veksthastighet vargjennomsnittlig 0,7 år tidligere hos guttenesom fikk veksthormon, mens varigheten avpuberteten var den samme som i kontroll gruppen.Hos jentene som fikk veksthormon startetpuberteten i gjennomsnitt 1,1 år tidligere enn ikontrollgruppen, men likevel 0,9 år sener ennbritisk standard. Alder ved maksimum veksthastighetvar 1,3 år tidligere hos jentene somfikk veksthormon, mens det ikke var noen forskjelli varighet av puberteten sammenlignetmed kontrollgruppen. I tidsrommet mellomstart av puberteten og endelig høyde voksteguttene som fikk veksthormon i gjennomsnitt24,5 ± 4,2 cm mot et gjennomsnitt på 26,7 ±3,8 cm i kontrollgruppen. I samme periodevokste jentene som fikk behandling gjennomsnittlig20,2 ± 3,6 cm, mot et gjennomsnitt på18,1 ± 5,1 cm i kontroll gruppen. Forskjellenmellom behandlede og ikke behandlede varikke signifikant hverken hos gutter eller jenter.Konklusjonen på studien var at veksthormonbehandlingav barn med idiopatisk kortvokstheti pubertetsperioden ikke hadde noen påviseligeffekt på den endelige voksne høyde (20).Siden den totale behandlingen før og underpubertet førte til en moderat økning i slutthøydenpå 2–3 cm, reises spørsmålet om behandlingenmed veksthormon kan avsluttes vedpubertetsstart, og at det i alle fall er lite somtyder på at sluttlengden økes dersom behandlingensettes i verk i puberteten (20). Dette erogså i tråd med anbefalingene i den norskekonsensus om veksthormonbehandling vedidiopatisk kortvoksthet (1,2). Det trengs imidlertidflere undersøkelser før disse spørsmålendelig kan besvares. Imidlertid er det enighetom at veksthormonbehandling har lite for segnår den årlige tilvekst er falt til mindre enn 2-3cm per år.Rent teoretisk kunne det tenkes at en forlengelseav puberteten og dermed vekstperiodenkunne ha en gunstig effekt på slutthøyden.Der foreligger etterhvert resultater av flerebehandlingsforsøk med gonadotropin frigjøringshormonagonister enten alene eller kombinertmed veksthormon. I det store og hele harresultatene vært svært skuffende (28–31).Kortvoksthet – Psykologisktilpasning og livskvalitetÅ være høy, og helst slank, er helt udiskutabeltansett for å være et fortrinn i vår kultur. Derforeligger mye dokumentasjon på at det å værehøyvokst er forbundet med en rekke fordelerinklusive høyere inntekt og sosial status, bedreskoleprestasjoner og yrkesmessig karriere og etbedre selvbilde. Der er derfor et visst rasjoneltgrunnlag for den sosiale ”høydisme” (”heigthism”)som nok også gjør seg gjeldende undervåre samfunnsforhold. Det er derfor ikke unaturligat enkelte foreldre er svært opptatt av atbarna deres oppnår en voksen høyde en god delover nedre normalområde. Imidlertid blir detteurealistiske forventninger dersom utgangspunkteter et barn med idiopatisk kortvoksthetmed en utgangshøyde ca. 2,5 SD undergjennomsnitt for alder og kjønn. Med enbehandlingseffekt av veksthormon på 3-5 cmtil den voksne slutthøyde, vil den komme til åligge i nærheten av 2,0 SD under gjennomsnittet,dvs. nær nedre grense av normale varia-11
- Page 1 and 2: Pediatrisk Endokrinologi 2000;14:5-
- Page 3 and 4: Tabell 1Kriterier for diagnosen idi
- Page 5: Figur 1.Effekt av veksthormonbehand
- Page 9 and 10: ud om veksthormonbehandling. Forsø
- Page 11: 34. Downie AB, Mulligan J, Stratfor
arn med <strong>idiopatisk</strong> <strong>kortvoksthet</strong> underbehandling med veksthormon (8-10). Dette harreist spørsmål om behandlingen kunne føre tiltidligere inntreden og avkortning av puberteten,og dermed en ugunstig effekt på slutthøyden.I utgangspunktet er starten av pubertetennoe forsinket hos barn med <strong>idiopatisk</strong> <strong>kortvoksthet</strong>sammenlignet med en britisk referansepopulasjon (6). I den europeiske multisenterundersøkelsen, referert til ovenfor, var såledesgjennomsnittsalderen <strong>ved</strong> pubertetsstart 12,9± 1,1 år hos jenter og 13,8 ± 1,3 år hos gutter(6). En nylig publisert hollandsk multisenterundersøkelse tar for seg en eventuell påvirkningav pubertetsutviklingen og vekst i pubertetenhos 26 barn (18 gutter og 8 jenter) med<strong>idiopatisk</strong> <strong>kortvoksthet</strong> behandlet med veksthormon,sammenlignet med en retrospektivubehandlet kontrollgruppe på 58 barn (31 gutterog 27 jenter) og med den britiske standardreferanse (20). I tillegg til senere start påpuberteten ble det funnet at maksimum veksthastighetvar høyere og pubertetens varighetvar kortere hos ubehandlede gutter med <strong>idiopatisk</strong><strong>kortvoksthet</strong> enn i britisk referanse, mensdet ikke ble funnet noen forskjell i maksimumveksthastighet eller varighet av puberteten hosjentene. Guttene som ble behandlet med veksthormon,gikk inn i pubertet i samme alder somguttene i kontrollgruppen, hvilket vargjennomsnittlig 2,1 år senere enn britisk standard.Alder <strong>ved</strong> maksimum veksthastighet vargjennomsnittlig 0,7 år tidligere hos guttenesom fikk veksthormon, mens varigheten avpuberteten var den samme som i kontroll gruppen.Hos jentene som fikk veksthormon startetpuberteten i gjennomsnitt 1,1 år tidligere enn ikontrollgruppen, men likevel 0,9 år sener ennbritisk standard. Alder <strong>ved</strong> maksimum veksthastighetvar 1,3 år tidligere hos jentene somfikk veksthormon, mens det ikke var noen forskjelli varighet av puberteten sammenlignetmed kontrollgruppen. I tidsrommet mellomstart av puberteten og endelig høyde voksteguttene som fikk veksthormon i gjennomsnitt24,5 ± 4,2 cm mot et gjennomsnitt på 26,7 ±3,8 cm i kontrollgruppen. I samme periodevokste jentene som fikk behandling gjennomsnittlig20,2 ± 3,6 cm, mot et gjennomsnitt på18,1 ± 5,1 cm i kontroll gruppen. Forskjellenmellom behandlede og ikke behandlede varikke signifikant hverken hos gutter eller jenter.Konklusjonen på studien var at veksthormonbehandlingav barn med <strong>idiopatisk</strong> <strong>kortvoksthet</strong>i pubertetsperioden ikke hadde noen påviseligeffekt på den endelige voksne høyde (20).Siden den totale behandlingen før og underpubertet førte til en moderat økning i slutthøydenpå 2–3 cm, reises spørsmålet om behandlingenmed veksthormon kan avsluttes <strong>ved</strong>pubertetsstart, og at det i alle fall er lite somtyder på at sluttlengden økes dersom behandlingensettes i verk i puberteten (20). Dette erogså i tråd med anbefalingene i den norskekonsensus om veksthormonbehandling <strong>ved</strong><strong>idiopatisk</strong> <strong>kortvoksthet</strong> (1,2). Det trengs imidlertidflere undersøkelser før disse spørsmålendelig kan besvares. Imidlertid er det enighetom at veksthormonbehandling har lite for segnår den årlige tilvekst er falt til mindre enn 2-3cm per år.Rent teoretisk kunne det tenkes at en forlengelseav puberteten og dermed vekstperiodenkunne ha en gunstig effekt på slutthøyden.Der foreligger etterhvert resultater av flerebehandlingsforsøk med gonadotropin frigjøringshormonagonister enten alene eller kombinertmed veksthormon. I det store og hele harresultatene vært svært skuffende (28–31).Kortvoksthet – Psykologisktilpasning og livskvalitetÅ være høy, og helst slank, er helt udiskutabeltansett for å være et fortrinn i vår kultur. Derforeligger mye dokumentasjon på at det å værehøyvokst er forbundet med en rekke fordelerinklusive høyere inntekt og sosial status, bedreskoleprestasjoner og yrkesmessig karriere og etbedre selvbilde. Der er derfor et visst rasjoneltgrunnlag for den sosiale ”høydisme” (”heigthism”)som nok også gjør seg gjeldende undervåre samfunnsforhold. Det er derfor ikke unaturligat enkelte foreldre er svært opptatt av atbarna deres oppnår en voksen høyde en god delover nedre normalområde. Imidlertid blir detteurealistiske forventninger dersom utgangspunkteter et barn med <strong>idiopatisk</strong> <strong>kortvoksthet</strong>med en utgangshøyde ca. 2,5 SD undergjennomsnitt for alder og kjønn. Med enbehandlingseffekt av veksthormon på 3-5 cmtil den voksne slutthøyde, vil den komme til åligge i nærheten av 2,0 SD under gjennomsnittet,dvs. nær nedre grense av normale varia-11
Change language