Trond Aamo

Psykofarmakologi hosbarn og biologiskepremisserAvdelingssjef Trond Oskar AamoAvdeling for klinisk farmakologiSt. Olavs Hospital HFOslo 11. juni 2012

Agenda• Generelle aspekter• Farmakodynamiske faktorer• Farmakokinetiske faktorer• Konklusjoner

Hovedtrekk i hjernens utvikling ettergestasjonen• Nevralrøret er ferdig dannet uke 3-4• Første dannelse av gyri og sulci i uke 15• Alle større gyri og sulci er ferdig dannet i uke 28 (bortett fraoccipetallappen)• De aller fleste gyri (sekudære og tertiære er på plass vedfødsel• Endring etter fødsel skjer ved endring– Tetthet av celler– Modning av subcortikale områder• % av det voksen størrelse– 80% ved ca. 2 årsalder– 95% ved ca. 6 års alder

Lenroot & Gied, 2006

Nevralrør og ventrikler hos embryohttp://www.med-utv.uio.no/dlo/mikro/index.php?articleID=5038

Hjernens utvikling ettergestasjonen- nervecellene• Nevralrøret er ferdig dannet 3-4 uker• Differensiering av nevralrøret medutgangspunkt i den celledelingssonen i uke 4-12• Multiplikasjon og migrasjon av celler i uke 12-20• Planlagt celledød i fra uke 24 til ca. 4 ukeretter fødsel (ca. 50% av cellene elimineres)

Hjernens utvikling ettergestasjonen- myelinisering• Begynnende myelinisering fra uke 29– Proksimalt før distalt– Sensorisk før motorisk– Projeksjon før assosiasjon• De fleste av de større nervebaner ermyelinisert tidlig barndom• Myelinisering fortsetter opp i 20-30 årsalderen

Lenroot & Gied, 2006

Hjernens utvikling ettergestasjonen- synapseutvikling• Proliferasjon og organisering av synapser begynnerrundt uke 20• Voldsom utvikling og har ved 2 års alder et antall somer i størrelsesorden 50% > enn hos voksne• Stor regionale forskjeller når maksimalsynapsetetthet nås– Synsbark rundt 4 mnd. etter fødsel– Pre-frontal cortex rund 4 års alder• Stort tap av synapser frem til 5-6 års alderderetter en mer stabil situasjon , men medkontinuerlig endring

Psychopharmacology inChildrenIrving Kuo M.D.Central Arkansas VeteransHealthcare SystemFigure Legend:

AbsorpsjonFARMAKOKINETIKK =kroppens håndteringav legemidletBundet legemiddelFritt legemiddelDistribusjonMetabolismeEkskresjonFARMAKODYNAMIKK =legemidlets virkningpå kroppenReseptorIonekanalEndret cellulær funksjonEndretkliniskrespons

Noen ganger er den mest fornuftigemåte å bruke evidensbasertkunnskap på, å huske hvor liteevidens vi har..

Overføring av signal mellom nervecellerPre-synaptiskAutoreseptorVesikulæretransportprotein(VMAT, VIAAT, SV2A etc.)Enzym som bryter nedtransmitterPreisynaptisknevronEnzym som bryterned transmitterEnzym som dannertransmitterVesikler m/transmitterPre-synaptiskespenningsavhengieionekanaler(Na + , Ca 2+ )Post-synaptiskeG-proteinkobledereseptorerPost-synaptisktransmitteravhengigeionekanalPostisynaptisknevronPre-synaptiskheteroreseptorPre-synaptisktransportproteinPost-synaptiskereseptorer

Metylfenidat og amfetamin-virkningsmekanismeMetylfenidatAmfetaminMetylfenidat

”Never give up”

Generell farmakologiTrond Oskar AamoAvdeling for klinisk farmakologi,St. Olavs Hospital/Lade behandlingssenterTrondheim 15.09.2011

SSRI og blodplater-hudblødninger

D2 5-HT2A 5-HT2C 5-HT1A 5-HTreuptakeNAreuptake1 2 M1 H1Klozapin + +++ +++ ++** 0 0 +++ ++ +++ +++Olanzapin ++ +++ +++ ++** 0 0 + + ++ ++++Risperidon +++ ++++ ++ ++** 0 0 +++ +++ 0 ++Quetiapin + ++ + ++** 0 0 +++ + + ++Ziprasidon +++ ++++ +++ +++ + + + + + ++Aripiprazol ++++ +++ ++ +++ 0 0 ++ 0 0 ++Sertindol +++ ++++ ++ ND 0 0 +++ +++ + +Haloperidol +++ ++ + + 0 0 + + + +Amisulprid +++* 0 0 0 0 0 0 0 0 0*Pre-synaptic auto receptor blocade at low dosages (< 200 mg/day) and potent post-synaptic blocade at high dosages (> 400 mg/day)+ = antagonist + = agonist ** = indirect or direct effect++++ = very strong +++ = strong ++ = moderate + = weak 0 = no effect ND = no dataEtter Richelson & Souder 2000, Tandon et al.1997, Leysen et al.1998, Ichikawa et al. 2002, DeLeon et al. 2004

1 -reseptor blokade• Postural hypotensjon• Svimmelhet• Tachycardia• Nesetetthet

M1-reseptorblokadeBivirkninger• Munntørrhet• Sinus tachycardia• Obstipasjon• Urinretensjon• Synsforstyrrelser• Svekket kognisjon

H1-reseptor blokadeBivirkninger• Tretthet• Vektøkning• Svekket psykomotorikk• Potensering av andreCNS-dempendelegemidler

AbsorpsjonFARMAKOKINETIKK =kroppens håndteringav legemidletBundet legemiddelFritt legemiddelDistribusjonMetabolismeEkskresjonFARMAKODYNAMIKK =legemidlets virkningpå kroppenReseptorIonekanalEndret cellulær funksjonEndretkliniskrespons

Farmakokinetikk-aldersavhengige faktorer

6-8771-32-31-21-21-20,5-2 0,5-20,5-20 7 0,5 618Tid (dager)Tid (år)6-8= ventrikkeltømmingshastighet i timer7= pH i ventrikkel= intestinal motilitet= proteinmengdeBendetti MS & Baltes EL, 2003Bartelink, IH et al., 2006Kurz et al. 1977

VanninnholdFettinnholdProteinbindingT1/2 = 0,693 xVdClEnzymaktivitetLeverfunksjonNyrefunksjon

Endringer i sammensetningen av ECF,ICF, fett, protein og annet%av kroppsvektShirkey HC, ed. Pediatric therapy, 6 th ed. St. Louis, MO: Mosby, 1980:17-20

VanninnholdFettinnholdProteinbindingT1/2 = 0,693 xVdClEnzymaktivitetLeverfunksjonNyrefunksjon

CL = Clearance =Den mengde plasma somrenses for legemiddel pertidsenhet

MetabolismeNH2 NH2 NH2CYPenzymero.a.FASE IGlukuronsyre,sulfat, glycinetc.FASE IIOHO-GLUKURONID

CYP-enzymer og navnsettingCYP2D6CYTOKROM P450FAMILIE> 40%SUBFAMILIE>55%ENKELTENZYM

Metabolisme-fase IAlderEnzym < 2år 2-11 år Ungdom VoksneCYP1A2 ↑ ↑ 0 0CYP2C9* ↑ ↑ 0 0CYP2C19* ↑ ↑ 0 0CYP2E1 0 0 0CYP2D6* 0 0 0*Genetiskpolymorfisme= redusert nivå↑= redusert nivå0= som hos voksne- = ikke påvistCYP3A4 ↑ ↑ 0 0CYP3A7 ↑ ↑ - -MAO A ↑ 0 0 0MAO B 0 0Karboxylesterase 0? 0? 0Epoksidhydroksylase 0? 0? 0Benedetti & Baltes, 2003Bartelink et al. 2006Anderson, 2010

Metabolisme-fase IIAlderEnzym < 2år 2år - ungdom VoksneAcetylering↑ 0 0N-acetyltransferase (NAT1 ogNAT2*)Metylering (S-, N- og O-metyltransferaser)Tiopurinmetyltransferase(TMPT*) 0 00 0 0↑ ↑0 0Glukuronidering (UGT) 0 0*Genetiskpolymorfisme= redusert nivå↑= redusert nivå0= som hos voksneSulfatering (SULT)↑ 0 0Konjugering med aminosyrer 0 0Konjugering med glutation(GST) 0 0Benedetti & Baltes, 2003Bartelink et al. 2006Anderson, 2010

Farmakokinetikk og alderNyfødte/Barn/Etter pubertet/Aldersgruppespebarnfør pubertetvoksneAbsorpsjonDistribusjonAlbuminMetabolismeFase I-CYPUGTNyrefunksjon

Farmakokinetikk-aldersuavhengige faktorer

Fordeling av enzymaktivitet i den kaukasiske befolkningenCYP2D6CYP2C9 og 2C19CYP1A2 og CYP3A4Spigset 2001

CYP2D6 genotype ogenzymaktivitet5-10%1-3%homozygotgenduplikasjon/amplifikasjon (UM)PMCa. 35%heterozygotEM

Genetisk polymorfismeCYP2D6KODEINMORFINUDPGTCYP3A4KODEINGLUKURONIDERNORKODEINCYP2D6Mangler hos 5-10% av den kaukasiske befolkningen.Ved samtidig bruk av paroxetin (Seroxat®),terbinafin (Lamisil®), bupropion (Zyban®) oglevomepromazin (Nozinan®)

Fase IFase IIUrinAtomoxetinCYP2D6CYP3A4CYP1A2CYP2C19CYP2A6CYP2C19CYP3A4CYP1A22-karboksyatomoxetin2-hydroxymetylatomoxetin4-hydroxyatomoxetin(80%)N-desmetylatomoxetinHydroksy-2-karboksyatomoxetinDihydroxyatomoxetinN-desmetyl-4-hydroksyatomoxetinGLUKURONIDERAtomoxetin(< 3% utskilles iuforandret form)

AKF- Trond Aamo -2012

serum concentration (µmol/L)Serumkonsentrasjonav lamotrigin fordelt på dose7060504030201000 200 400 600 800 1000daily dose (mg)n = 1733 prøver av 829 pasienter (A. Reimers 2004)

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2cdrcd ratio for lamotrigine in children according to age2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20Kutschera Sund & Reimers, 2005age (years)

Konklusjoner• Synaptisk plastisitet viktig mekanisme i denfasen det er aktuelt å starte farmakologiskbehandling• Bivirkninger er i stor grad forutsigbare• Store interindividuell forskjell i farmakokinetikk– Aldersavhengige faktorer– Aldersuavhengige faktorer• Serummålinger kan gi nyttig beslutningsmessiginformasjon