Pubertetsinduksjon hos gutter - Pediatrisk Endokrinologi

Tabell 2Behandling av forsinket og manglende pubertet––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––Forsinket pubertetFluoksymesteron (Halotestin ® )2,5-5 mg daglig p.o. i 3-6 mndOxandrolon 1 1,25-2,5 mg daglig p.o. i 3-6mndTestosteron undecanoat 120-40 mg daglig p.o. i 3-6 mndTestosteron enanthat (Primoteston Depot ® ) 50-100 mg i.m. hver 4. uke i 3-6mndManglende pubertetTestosteron enanthat (Primoteston Depot ® ) 50 mg i.m. hver 4.uke i 6-12mnd; deretter gradvis opptrappingover 3-4 år til voksen vedlikeholdsdosesom er 200-250mg i.m. hver 2.-3. ukeTransdermalt testosteron (Atmos ® plaster) 1 plaster (2,5 mg) over natten(i ca. 9 timer) annen hver dag i9-12 mnd; deretter 1 plasterover natten (i ca. 9 timer) hverdag i 9-12 mnd; deretter 1 plasterhver kveld (i 24 timer) i 9-12mnd, voksen vedlikeholdsdose2 plaster hver kveld (i 24 timer)____________________________________________________________________1: Ikke registrert i Norge.Hvis spontan pubertet med økning av serumkonsentrasjonenav gonadotropiner og testosteronikke inntrer etter androgenbehandling i 3-6måneder, kan behandlingen gjentas (1-3). Førny behandling igangsettes er det viktig at skjelettalderenbestemmes, og at det tas med i vurderingenat effekten av androgenene på skjelettmodningeni en del tilfeller kan vare i hele 6-12måneder etter seponering (4). Ved manglendeeffekt av behandlingen skal også gutten revurderesmed tanke på ikke erkjent underliggendesykdom.Veksthormon har ingen plass i behandlingenav konstitusjonell forsinket pubertet. Disse guttenehar ikke veksthormonmangel, og i tillegger det studier som tyder på at veksthormon ermindre effektivt enn androgener i lav dose til åindusere vekstspurt (12).Ved andre former av forsinket pubertet, forårsaketav for eksempel kronisk sykdom, endokrinlidelse, underernæring eller anorexi nervosa,rettes behandlingen primært mot den underliggendeårsak. Det kan likevel bli aktuelt åkombinere dette med pubertetsinduksjon medandrogener.62

Manglende pubertetDet kan være vanskelig å skille mellom guttermed konstitusjonelt forsinket pubertet og hypogonadotrophypogonadisme, spesielt om detforeligger isolert gonadotropinmangel (1-3).Den første utredningen kan av og til ikkeavklare sikkert hvilken tilstand som foreligger,og i slike tilfeller blir det oppfølgingen som tilsist vil avgjøre om det foreligger en permanentgonadotropinmangel eller ikke (1-3). Det kanderfor bli aktuelt å starte symptomatisk behandlingfor å hjelpe på de psykososiale problemene,og for å unngå at svært sen eksposisjonav skjelettet for androgener skal resultere ieunukoide kroppsproporsjoner, osteopeni ogsenere utvikling av osteoporose (2,13). I sliketilfeller må androgenene ses på som en prøvebehandlingsom skal seponeres etter 6 måneder,før gutten reevalueres 2-3 måneder senere. Engutt med hypogonadotrop hypogonadisme fårda gjerne stans eller regress av sin pubertetsutvikling,mens en med konstitusjonell forsinkelsegår i spontan pubertet. Det tidligste klinisketegn på at puberteten er i gang er sikkervekst av testiklene (1).Om ikke spontan pubertet inntrer etter førstebehandlingsperiode, kan behandlingen eventueltgjentas. Dersom det ikke er endokrine ellerkliniske tegn til aktivering av hypofyse-testisaksenhos en gutt med skjelettalder på 14 åreller mer, er det ikke sannsynlig at han utviklerspontan pubertet selv om det finnes unntak fradenne regelen (2).Ved etablert hypo- eller hypergonadotrophypogonadisme kan pubertet induseres medtestosteron. Behandlingen vil gi full utviklingav sekundære kjønnskarakteristika og normalseksualfunksjon. Testiklene forblir imidlertidsmå. Ved manglende pubertet har vi primærtbrukt testosteron enanthat (Primoteston Depot ® )i gradvis økende doser (Tabell 2). Dosene kanvariere noe etter pasientens alder og skjelettalderved diagnose, og med hvor fort man ønskerat pubertetsutviklingen skal gå. Startdosen ervanligvis 50 mg i.m. hver 4. uke. Deretter trappesdosen gradvis opp hvert halvår over 2-4 årtil voksen vedlikeholdsdose som er 200-250 mgi.m. hver 2.-3. uke (2,3,14) (Tabell 2). Opptrappingenav dosen bør ses i sammenheng med denkliniske respons. Behandlingen bør helst settes igang på et tidspunkt som sikrer at guttene går ipubertet mest mulig parallelt med sine jevnaldrende.Det viktig å forberede gutten på at meddenne doseringen skjer ikke pubertetsutviklingenover natten, og at det vil ta måneder før hanmerker de første tegn til pubertet. Smerter oglokal reaksjon på injeksjonsstedet kan forekomme(11).Injeksjonsbehandling fører til høye, ikkefysiologiskeplasmakonsentrasjoner av testosteronde første 7-10 dagene etter injeksjonen (15).I tillegg vil injeksjoner sjeldnere enn hver 3.uke medføre svært lave testosteronkonsentrasjonerden siste uken før ny dose (15). Underfysiologisk pubertet blir testosteron hovedsakeligutskilt om natten, og denne normale døgnvariasjonkan ikke etterlignes med injeksjonsbehandling(2,14). Med transdermal administrasjonav testosteron om kvelden kan imidlertiddette oppnås (16-20). I tillegg gir dennebehandlingen mer normale konsentrasjoner avtestosteron og en normal testosteron-dihydrotestosteronratio (20).Erfaringene med transdermalt administrerttestosteron til induksjon av pubertet er ennåsparsomme, men i en nylig publisert studie presenteresdata fra fire prepubertale gutter med β-thalassemi som fikk indusert pubertet med testosteron-plasteri gradvis økende doser (18). Vihar det siste året startet pubertetsinduksjon medAtmos ® plaster hos to gutter med manglendepubertet og som vegrer seg fo å ta sprøyter. Vihar da valgt å benytte en startdosering på ettplaster (2,5 mg) som legges på ved sengetid ogsom tas av neste morgen (appliseringstid rundt9 timer) annen hver dag (Tabell 2), det vil si endose som er noe lavere enn det som ble benyttethos guttene med β-thalassemi (18). Dette ut fraen betraktning om at voksen substitusjonsdoseer to plaster (5 mg) hver kveld, og at induksjonav pubertet normalt bør gå over 2-4 år for åetterligne progresjonen hos friske gutter (Tabell2). Selv om erfaringene for våre to pasienter sålangt er gode, skal de presiseres at det er nødvendigmed kontrollerte, sammenlignende studierfor sikkert å dokumentere et bedre resultatav transdermalt testosteron til pubertetsinduksjon.Hudreaksjoner er vanlige ved bruk av testosteron-plaster(17-20). Hos voksne er lokalt erythemobservert hos rundt halvparten av pasientene,mens opptil 10% har hatt mer hissige, irritativehudreaksjoner med blemmer (18,20).63

Allergisk kontaktdermatitt er sjelden, og hudirritasjonenbehandles enkelt ved å skifte applikasjonsstedog evt. å bruke hydrokortison krempå det affiserte området.Pubertet kan også induseres ved bruk avlangtidsvirkende testosteron implantater (21).Disse plasseres subkutant etter lokalbedøvelsehver 6. måned, og selv om erfaringen så langt erliten, synes de å ha god effekt. Ulempene blirde samme som for injeksjon av lantidsvirkendetestosteron (se over). Perorale testosteron-preparaterkan benyttes i den initiale fasen avpubertetsinduksjonen, men på grunn av sværtsvingende testosteron-konsentrasjoner i plasma,manglende suppresjon av gonadotropinene vedhypergonadotrop hypogonadisme, samt farenfor kolestase, hepatitt og adenomer og karsinomeri lever ved langtidsbruk, har disse preparateneingen plass som vedlikeholdsbehandlingved mangelende pubertet (20,22).GnRH kan brukes til å indusere pubertet vedhypogonadotropin hypogonadisme (23,24).GnRH gis da i pulser med pumpe over nattenfor å simulere de naturlige gonadotropinprofilene.Denne behandlingen induserer også fertilitet.Den er imidlertid lite praktisk og egnerseg ikke for rutinebruk. Pubertetsinduksjonmed hCG og FSH har videre vist seg å væreeffektiv, men slik behandling krever hyppigeinjeksjoner (25).Referanser1. Knudtzon J, Aarskog D. Forsinket ogmanglende pubertet. Pediatrisk Endokrinologi1989;3:29-35.2. Lee PA, O’Dea LSL. Primary and secondarytesticular insufficiency. Pediatr ClinNorth Am 1990;37:1359-87.3. Bridges DA, Brook CGD. Disorders ofpuberty. I: CGD Brook, red. Clinical paediatricendocrinology. Oxford: Blackwell Science,1995;253-73.4. Kelnar CJH. Treatment of the short, sexuallyimmature adolescent boy. Arch Dis Child1994;71:285-7.5. Stanhope R, Bommen M, Brook CG. Constitutionaldelay of growth and puberty inboys: the effect of a short course of treatmentwith fluoxymesterone. Acta PaediatrScand 1985;74:390-3.6. Strickland AL. Long-term results of treatmentwith low-dose fluoxymesterone inconstitutional delay of growth and pubertyand in genetic short stature. Pediatrics1993;91:716-20.7. Stanhope R, Brook CGD. Oxandrolone inlow dose for constitutional delay of growthand puberty in boys. Arch Dis Child1985;60:379-81.8. Stanhope R, Buchanan CR, Fenn GC, PreeceMA. Double-blind, placebo-controlledtrial of low-dose oxandrolone in the treatmentof boys with constitutional delay ofgrowth and puberty. Arch Dis Child1988;63:501-5.9. Albanese A, Kewley GD, Long A, PearlKN, Robins DG, Stanhope R. Oral treatmentfor constitutional delay of growth andpuberty in boys: a randomised trial of ananabolic steroid or testosteron undecanoate.Arch Dis Child 1994;71:315-7.10. Butler GE, Sellar RE, Walker RF, HendryM, Kelnar CJH, Wu FCW. Oral testosteroneundecanoate in the management ofdelayed puberty in boys: pharmacokineticsand effects on sexual maturation andgrowth. J Clin Endocrinol Metab1992;75:37-44.11. Richman RA, Kirsch LR. Testosterone treatmentin adolescent boys with constitutionaldelay in growth and development. NEngl J Med 1988; 319:1563-8.12. Buyukgebiz A, Hindmarsh PC, BrookCGD. Treatment of constitutional delay ofgrowth and puberty with oxandrolone comparedwith growth hromone. Arch Dis Child1990;65:448-52.13. Finkelstein JS, Neer RM, Biller BMK,Crawford JD, Klibanski A. Osteopenia inmen with a history of delayed puberty. NEngl J Med 1992;326:600-4.14. Bourguignon JP. Linear growth as a functionof age at onset of puberty and sex steroiddosage: therapeutic implications. EndocrRev 1988;9:467-88.15. Snyder PJ, Lawrence DA. Treatment ofmale hypogonadism with testosterone enanthate.J Clin Endocrinol Metab1980;51:1335-9.16. Arver S, Dobs AS, Meikle AW, CaramelliKE, Lakshiminaryan R, Sanders SW et al.Long-term efficacy and safety of permeation-enhancedtestosterone transdermal sys-64

tem in hypogonadal men. Clin Endocrinology1997; 47:727-37.17. McCellan KJ, Goa KL. Transdermal testosterone.Drugs 1998;55:253-8.18. De Sanctis V, Vullo C, Urso L, Rigolin F,Caracallini K, Daugherty C et al. Clinicalexperience using the Androderm testosteronetransdermal system in hypogonadal adolescentsand young men with beta-thalassemiamajor. J Pediatr Endocrinol Metab1998;11(suppl 3):891-900.19. Parker S, Armitage M. Experience withtransdermal testosterone replacement therapyfor hypogonadal men. Clin Endocrinol1999;50:57-62.20. Winters SJ. Current status of testosteronereplacement therapy in men. Arch Fam Med1999;8:257-63.21. Zacharin MR, Warne GL. Treatment ofhypogonadal adolescent boys with longacting subcutaneous testosterone pellets.Arch Dis Child 1997;76:495-9.22. Plymate S, Leonard J, Paulsen C, Fariss B,Karpas A. Sex hormone binding changeswith androgen treatment. J Clin EndocrinolMetab 1983;57:645-8.23. Stanhope R, Brook CGD, Pringle PJ,Adams J, Jacobs HS. Induction of pubertyby pulsatile GnRH. Lancet 1987;2:552-5.24. Delemarre-Van de Waal HA, Odink RJ.Pulsatile GnRH treatment in boys and girlswith idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism.Hum Reprod 1993;(suppl 2):180-3.25. Barrio R, de Luis D, Alonso M, Lamas A,Moreno JC. Induction of puberty withhuman chorionic gonadotropin and folliclestimulatinghormone in adolescent maleswith hypogonadotropic hypogonadism.Fertil Steril 1999;71:244-8.65