Perifere årsaker til pubertas precox S. - Pediatrisk Endokrinologi

Pediatrisk Endokrinologi 1998;12:12-19Perifere årsaker til pubertas precoxSven-Harald Anderssen 1 , Johan Ek 2 , Fridjar Hofstad 3 , Dag Veimo 4 , Per Vesterhus 5 ,Truls Sanengen 6 , Ingebjørg Storm-Mathiesen 6 , Tom Monclair 7 , Jørgen Knudtzon 6,8Barneavdelingene ved 1 Østfold Sentralsykehus, 1600 Fredrikstad, 2 BuskerudSentralsykehus, 3004 Drammen, 3 Gjøvik Fylkessykehus, 2800 Gjøvik, 4Nordland Sentralsykehus, 8017 Bodø, 5 Vest-Agder Sentralsykehus,4604 Kristiansand og 6 Barneklinikken og 7 Barnekirurgisk avdeling,Rikshospitalet, 0027 OsloPubertas precox (for tidlig pubertethos barn) har vært gjennomgått i ettidligere hefte av Pediatrisk Endokrinologi(1). Det er vanlig å angi2,5 percentilen (ca. - 2 S.D.) foralder ved begynnende pubertet tilomtrent 9.25 og 10.5 år for henholdsvispiker og gutter, slik detframgår av percentilkurvene.Nyere undersøkelser fra USA kantyde på at puberteten hos barn idagstarter bortimot 1 år tidligere i denhvite og enda tidligere i den svartebefolkningen (2). I klinikken definerervi fortsatt pubertas precoxsom begynnende pubertetstegnved 8 år for piker og 9 år for guttersom svarer til ca.- 3 S.D. i tidligerestudier.Årsakene til pubertas precoxkan være sentrale eller perifere oger listet opp i tabell 1. De sentraleformene skyldes oftest hypotalamiskLHRH-stimulert pulsatilLH/FSH sekresjon, og forekommeroftere hos piker enn hos gutter.Denne tilstanden krever utredningmed MR med spesialbilder avhypofyse/hypotalamus og corpuspineale områdene for å utelukke8Korrespondanse til:Bydelslege dr.med. Jørgen KnudtzonSinsen HelsesenterMailundveien 230569 OsloTabell 1. Inndeling av årsaker til pubertas precox–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––Sentral pubertas precox1. pulsatil LH/FSH sekresjon- idiopatisk (spesielt piker)- adoptivbarn- CNS bestråling- syndromer (f.eks. Russell-Silver syndrom)- sentralnervøse lidelser. hydrocefalus. tumores inkl. neurofibromatose2. sentral gonadotropin sekresjon. hamartom (LHRH, HCG produksjon). germinom, teratom (HCG produksjon). LH/FSH produserende hypofyse adenomPerifer pubertas precox1. perifer gonadotropin sekresjon. hamartom (LHRH, HCG produksjon). germinom, teratom, choriokarsinom (HCG produksjon). hepatoblastom (HCG produksjon). hypotyreose2. økt primær kjønnshormon sekresjon. tumor i ovarie. tumor i testikkel. tumor i binyre. enzymsvikt (kongenitt binyrebark hyperplasi). eksogent tilførte hormoner3. aktiverende mutasjoner- familiær testotoksikose (aktiverende LH-receptor mutasjon)- McCune-Albright syndrom (stimulerende G-protein)Isolerte pubertetstegn1. prematur telarke2. prematur pubarke(3. isolert menarke)12

organisk patologi. De perifere formene forpubertas precox skyldes ektopisk gonadotropin(HCG) sekresjon, økt kjønnshormon sekresjoneller aktiverende mutasjoner (tabell 1). I tilleggfinnes tilstander med isolert brystutvikling(prematur telarke) og pubesbehåring (prematurpubarke). Meget sjeldne tilfeller med isolertmenarke er også beskrevet, men vaginalblødninguten tegn til annen østrogenpåvirkningsom f.eks. manglende vekst av mamma børlede tankene i retning av lokal patologi somskader eller tumores.I denne oversikten presenteret vi eksemplerpå perifere årsaker til pubertas precox. Dissetilstandene utgjør ingen fysiologisk pubertet ogburde kanskje heller vært kalt pseudo-pubertasprecox.UtredningDiagnosen pubertas precox er basert på påvisningav pubertetstegn, hovedsakelig brystutviklinghos piker og pubesbehåring hos piker oggutter. Vi vil minne om Tanner stadie inndelingav puberteten (se f.eks. Pediatrisk Endokrinologi1988;2:6-7) hvor prepubertalt stadium anføressom B1 (brystutvikling) og P1 (pubesutvikling),mens pubertetsutviklingen graderes fraB2-B5 og P2-P5. Andre tegn på økt kjønnshormonpåvirkninger økt høydetilvekst, avansertskjelettalder (unntak: Russell-Silver syndrom,hypotyreose) og tegn til hudpubertet i form avfet nesehud, akne og svette lukt.Helt sentralt, bokstavelig talt, i den videreutredningen er om det kan påvises tegn tilgonadotropin sekresjon, med andre ord om detforeligger en sentral pubertet. Det som kjennetegnersentral pubertet er at begge gonadene erstimulert av gonadotropiner: hos gutter vekstav begge testikler (testisvolum 4 ml eller høyere)bedømt med Prader orkidometer og hospiker stimulerte ovarier bedømt ved ultralyd.Basale verdier av gonadotropiner er ofte lave istarten (under 2-3 E/l), og en LHRH test vilkunne avklare om det foreligger en pubertalLH respons. Vi mangler et norsk referansemateriale,men som veiledende tommelfingerregelkan LH verdier over 15 E/l anføres som sikkerpubertal respons 60 minutter etter 100 ugLHRH i.v., og med «gråsone»verdier fra 5-15E/l. Det er dog store variasjoner i responsen, ogresultatene bør sammenholdes med publisertereferanseverdier for alder og pubertetsstadium(3). Alternativt kan man måle spontan LH ogFSH sekresjon hver 30. minutt i løpet av ennatt for å påvise pulsatil gonadotropin sekresjon.Økt prolaktin kan være tegn på en sentralhypotalamisk prosess. Forhøyede HCG verdierindikerer en HCG-produserende tumor (senedenfor).Rutineutredning med måling av testosteron,SHBG og østradiol, binyrebarkhormoneneDHEAS og androstendion og forstadiene 17-OH-progesteron og 11-deoksykortisol kanpåvise binyrebark patologi. Ved binyrebarktumoresforeligger ofte en økning av slike forstadier.Måling av tumormarkører som alfa-føtoproteiner viktig ved perifere tumores. Perifereller sentral HCG produksjon kan avsløres vedpåvisning av forhøyet HCG i spinalvæskeog/eller blod.Visualisering av endokrine organer må samholdesmed de hormonelle funnene. Det er ikkeuvanlig å se tilfeldige binyretumores (incidentalomer)eller asymmetrier i hypofysen somnormalfenomener, og for å kunne legge vekt påde anatomiske funnene er det viktig å ha et hormoneltkorrelat.Forandringer i huden kan ha diagnostisk verdi,som hyperpigmentering ved McCune-Albright syndrom, hudpigmenteringer ogneurofibromer ved neurofibromatose og depigmenteringerved tilstanden hypomelanosis Ito.En idiopatisk sentral pubertet er kliniskkarakterisert ved vekst av begge gonader ogbiokjemisk ved pubertale LH og FSH verdierbasalt eller etter en LHRH test. Foreligger ikkedisse kriteriene, må det letes etter en periferårsak.BehandlingBehandlingen av perifer pubertas precox er åfjerne årsaken. Våre pasienter er alle unntatt enpike med McCune-Albright syndrom radikaloperert, men litteraturen er mindre opptimistiskmed tanke på residivfare ved binyre og gonadetumores.Det er viktig å understreke betydningen avkorrekt diagnostikk, idet behandling medLHRH-analog ikke har effekt på perifere formerav pubertas precox. Ved isolert autonomtfungerende ovarier, McCune-Albright syndromog testotoksikose, kan pubertetsutvikling-13

Tabell 2. Medikamenter som har vært brukt ved perifer pubertas precox–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––MedikamentVirkningsmekanisme–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––Cyproterone acetat hemmer androgen-receptor, progesteron effekt og hemmer delvisgonadotropinsekresjonKetokonazolhemmer cytokrom P450 enzymer og derved generelt steroid synteseMedroxyprogesteron- progesteron effekt, hemmer gonadotropinsekresjonacetatSpironolaktonanti-androgen effektTamoxifenhemmer østradiol receptorerTestolaktonearomatasehemmeren dempes ved forskjellige former for antiandrogener.Tabell 2 gir en oversikt over aktuellemedikamenter. Medikamentene kan gi forskjelligebivirkninger, og flere av dem gir binyrebarksuppresjonsom ved stress kan utløse enbinyrebark krise.Perifer pubertas precoxhos pikerI de følgende pasienteksempler vil vi illustreretilfeller av en isolert hormonproduserende ovarialcyste,autonomt fungerende ovarier hospiker med og uten McCune Albright syndrom,hormonproduserende ovarial tumor, viriliserendebinyrebark tumor og minne om ikke-klassiskeformer av kongenitt binyrebark hyperplasi.OvarialcysterOvarialcyster som er mindre enn 4 mm finneshos 2-5% av friske prepubertale piker og regnesfor å være uttrykk for en normal follikelaktivitet (4).Store ovarialcyster (> 2 cm) kan påvisesintrauterint og kan sees hos spebarn somuttrykk for stimulering av maternelt HCG ellerspebarnets økte gonadotropin aktivitet. Storecyster kan gi økt bukomfang, presentere segsom en palpabel oppfylning eller med komplikasjonersom intestial obstruksjon eller ovarialtorkvering (4).Etter 2 års alder er større ovarialcyster sjeldne.De kan være isolerte og gi opphav til tidligepubertetstegn (5,6). Cyster i begge ovarier reisermistanken om stimulering av gonadotropiner(LH, HCG) eller autonomt fungerende ovariersom ved McCune-Albright syndrom.Ved en påvist ovarialcyste må man alltid hamuligheten åpen for en malign tumor. Det viktigsteer å observere om cysten går tilbake iløpet av få uker til måneder, hvilket man vilforvente at de fleste cystene som er mindre enn3 cm gjør. Diagnostisk og terapeutisk punksjonav cysten kan være et alternativ dersom cystenikke går tilbake. Ved mistanke om malignitetvil operativ behandling være foretrukket.Isolert hormonproduserende ovarialcysteEn pike fikk i 3 års alder en vaginal blødning. Morenhadde observert «hovne bryster» i forveien. Barnet haddekliniske tegn på mammavekst (stadium B2-3) utenpubesbehåring (stadium P1). Det forelå en kort sykehistorieuten tegn til økt vekst. Serum østradiol var forhøyettil 0.17 nmol/l, LH og FSH var ikke målbare (< 0.5 IU/l).Normale alfa-føtoprotein, HCG og NSE verdier. Ingenmålbar testosteron og lett forhøyet androstendion (1.1nmol/l). Ultralyd viste en stor høyresidig ovarialcyste4x2x3cm med opptil 1 cm satelittcyster i fimbrieapparatet.For å utelukkke malignetet ble høyre oarium fjernetmed histologisk svar: follikkelcyster. Ved senere oppfølgingvar det ikke tegn til endokrinopati eller McCune-Albright syndrom. Hun hadde en lett avansert skjelettaldermuligens som følge av en lettgradig overvekt.Autonomt fungerende ovarierEn pike fikk sporadisk utflod fra 6 måneders alder, og fra1 års alder observerte foreldrene perioder med vekst avmamma og svulne kjønnslepper. Fra 3 til 7,5 års alderhadde hun 5 vaginalblødninger. Hun har gradvis voksetoppover i percentilkurven med avansering av skjelettalder.Ved 2 og 4 års alder var det ingen målbare gonadotropiner,mens østradiol ble målt til henholdsvis 0.15 og0.05 nmol/l. Ved 6 års alder ble det ved ultralyd påvisten høyresidig ovarialcyste på 2,5x2x3 cm. Cysten bleklemt i stykker ultralydveiledet i narkose. Det forelå enprepubertal respons på en LHRH test (LH 0.6-0.8 IU/l,FSH 1-8.9 IU/l). Det ble gitt forsøksvis behandling med14

andre gir overveiende virilisering, mens defleste viser økt produksjon av både kortisol,mannlige og kvinnelige kjønnshormon. Destørste tumores er gjerne maligne, især de medrask vekst og hvor det ikke foreligger friereseksjonsrender ved operasjon.Viriliserende binyrebark tumorEn pike fikk fra 1,5 års alder økende pubesbehåring, kviser,fett hår og hårvekst under armene. Vekstkurven stegfra 50 til 97,5 percentilen. Ved undersøkelse forelå ogsåclitoris hypertrofi (Figur 1). Pasienten hadde svært forhøyettestosteron (28.5 nmol/l) og DHEAS (12.7 umol/l)verdier i blod, mens kortisolverdiene var normale iserum og urin. Det var meget høye verdier av androgenmetabolitteri urin. Alfa-føtoprotein og HCG var normal.CT påviste en 2x3 cm stor tumor i venstre binyre. Tumorble fjernet under profylaktisk steroidbehandling som bletrappet ned i løpet av en uke. Histologisk undersøkelseav tumor viste adenom med frie reseksjonsrender.Figur 1. Genitalia til en 2 år gammel pikemed et viriliserende binyrebark adenom(bemerk clitorishypertrofi).Ikke-klassisk former for kongenitt binyrebarkhyperplasiDisse tilstandene er tidligere omtalt i PediatriskEndokrinologi (1989;3). Mistanken reises vedtegn til vilirisering eller for tidlig begynnendepubertet, og fører til økende tilvekst og avanseringav skjelettalder. Diagnostikken baserer segpå måling av forstadiene til binyrebarkhormonenebasalt og etter en ACTH test. De flestediagnosene kan idag bekreftes med DNA diagnostikk.Perifer pubertas precoxhos gutterI pasienteksemplene vil vi minne om hormonproduserendetestis tumores og kongenitt binyrebarkhyperplasi, og illustrere tilfeller av hormonproduserendebinyrebark tumores, HCGproduserende hepatoblastom, antatt testotoksikoseog hypotyreose.Hormonproduserende testis tumoresHormonproduserende testis tumores forekommersjelden i prepubertal alder. De diagnostiseresved palpasjon, ultralyd og biopsi. Differensialdiagnostiskkan man tenke på en sjelden tilstandmed ubehandlet kongenitt binyrebarkhyperplasi med virilisering, hvor det også foreliggerabberant binyreev i testiklene somhypertrofierer og illuderer en testistumor.Maligne testis tumores er oftest ikke hormonproduserende.Kongenitt binyrebark hyperplasiBåde de klassiske formene uten salttap og deikke-klassiske formene debuterer gjerne etter 1års alder med økende høydetilvekst, avanseringav skjelettalder, vekst av genitalia og begynnedepubesbehåring. Som for piker stilles diagnosenved påvisning av forhøyede basalverdier avforstadier av binyrebarkhormoner og etter enACTH test, og kan bekreftes ved DNA diagnostikk.Et viktig diagnostisk tegn, som vedandre former for perifer pubertas precox utengonadotropin sekresjon, er at testiklene viseren prepubertal størrelse (< 4 ml) (Se f.eks. figuri Pediatrisk Endokrinologi 1989;3:48).Hormonproduserende binyrebark tumorBinyrebark tumores kan også hos gutter væreårsak til pubertas precox.BinyrebarkkarsinomEn gutt viste fra spebarnsalder betydelig vekst av penis(8,5 cm), med beskjeden pubesbehåring, testikler på 3ml (Figur 2) supprimerte LH og FSH verdier, forhøyedeandrogener (testosteron 21.8 nmol/l, androstendion 16.8nmol/l, DHEA 35.5 nmol/l, DHEAS > 26 umol/l), lettforhøyede forstadier av binyrebarkhormonene (17-hydroksyprogesteron 10 nmol/l og 11-deoxykortisol12.4 nmol/l) og forhøyede tumormarkører (alfa-føtoprotein24 kU/l, NSE 84 ug/l). Serum HCG var < 5 IU/l. CTavslørte en høyresidig binyretumor som målte 10x5x8cm. Tumor med vekt 419 g ble fjernet, og histologi viste16

Figur 2. Genitalia hos en 18 mnd gammel gutt med et binyrekarsinom (til venstre) og en 1 årgammel gutt med HCG-produserende hepatoblastom (til høyre).et sannsynlig binyrebarkkarsinom med delvis vekst inn,men ikke igjennom kapselen. Pasienten har vært residivfrietter operasjon.Gonadotropinproduserende tumoresLHRH produksjon i et sentralt hamartom hartidligere vært publisert i Pediatrisk Endokrinologi(19). Gonadotropinproduserende adenomeri hypofysen er ekstremt sjeldne hos barn.HCG produserende tumores sees derimotoftere som germinalcelle tumores i corpuspineale, teratomer eller hepatoblastomer slikpasienteksempelet illustrerer. I motsetning tilen sentral pubertet, viser tilfeller med HCGindusertpubertet sjelden uttalt vekst av testiklene(20). Dette kan ha sammenheng med atHCG har overveiende LH og lite FSH aktivitet.HCG produserende hepatoblastomEn gutt viste ved 1 års alder begynnende pubesbehåringog vekst av genitalia, mens testikkelvolumet var 3 ml(Figur 2). Han viste økende tilvekst med avansering avskjelettalder. Testosteron var 2.2 nmol/l, forøvrig var detnormale verdier av binyrebark hormoner og supprimertegonadotropinverdier i blodet. CT viste en stor intrahepatisktumor. Alfa-føtoprotein var sterkt forhøyet (897300kU/l) mens HCG viste verdier rundt 10 IU/l, som steg til28 under cytostatikabehandling. Etter totalt fire cytostatikakurer ble tumor i venstre leverlapp fjernet. Det forelåfrie reseksjonrender, og alfa-føtoprotein og HCG verdienenormaliserte seg postoperativt. Testisvolumet gikktilbake til 2 ml.TestotoksikoseDenne sjeldne tilstanden, som arves autosomaltdominant, skyldes en aktiverende mutasjon iLH receptoren. Den gir ingen kliniske manifestasjonerhos piker, siden hormonell aktiveringhos piker krever aktiv FSH stimulering. Hosgutter øker testikkelstørrelsen og genitalia stimuleresfra 2-3 års alder. Som typisk for periferpubertas precox er testosteron verdiene forhøyet,mens gonadotropin verdiene er prepubertale.Testiklene vokser gjerne til 6 ml, somer mindre enn enn veksten av penis skulle tilsi.Hvis pubertetstegnene er psykologisk generendekan tilstanden behandles med f.eks. ketokonazoleller spironolakton og testolakton(21,22).Perifer hypothyreoseVed en perifer hypothyreose kan barn utviklelette pubertetstegn som følge av samtidig stig-17

ning av FSH og prolaktin. Hos piker seesbegynnende brystutvikling og noen gangergalaktorre og hos gutter vekst av testikler(23,24). Pubesbehåring forekommer i regelenikke (23,24). Thyreoideastatus bør alltid inkluderesi utredningen av pubertas precox.HypothyreoseEn 8 år gammel gutt med leversvikt og veksthemningutviklet en lett hypothyreose med fT4 9.4 mmol/l ogTSH 20.4 mU/l som ble påvist under en rutineutredningfor vekstretardasjon. Han hadde bløte testikler medvolum 3.5 ml som ble oppfattet som prepubertale. Overraskendenok var testosteron verdiene i blodet forhøyet3.0 nmol/l, mens gonadotropinverdiene var lave (LH 2.9mU/l og FSH 4.8 mU/l). Etter start av thyroksin behandlingfalt testosteronverdiene til 1.1 nmol/l, og tilfellet bleoppfattet som en testikulær stimulering med bakgrunn ipasientens hypothyreose.McCune-Albright syndromMcCune-Albright syndromet hos piker er nærmereomtalt ovenfor. Syndromet kan også giendokrine manifestasjoner hos gutter som periferpubertas precox (25) og cerebral gigantisme(26).AvsluttendebemerkningerVi har i denne artikkelen belyst betydningen aven adekvat endokrinologisk utredning ved tidligepubertetstegn hos barn for å kartlegge enmulig perifer pubertas precox og årsaken tildenne.Husk at behandling med LHRH-agonist kuner aktuelt ved en sentral pubertas precox, ogkrever pubertale basale og/eller LHRH-stimulerteLH og FSH verdier. Alle former for periferpubertas precox kan føre til en tidligerestart av normal pubertet, og først da vil behandlingmed LHRH analoger kunne være aktuelt.Husk videre at det kreves en omfattendekartlegging før en tilstand blir rubrisert somidiopatisk.Ved tumores bør man sikre seg adekvateblodprøver til hormonmålinger og analyse avtumormarkører (for eksempel alfa-føtoprotein,NSE og HCG).Under og etter operasjon av binyretumoresmed økt kortisol sekresjon er det viktig at barnetdekkes med steroider, som trappes ned iløpet av måneder. Det kan ta opptil 1 år før barnetsgjenværene binyrevev kan svare adekvatved stress situasjoner, og profylaktisk behandlingmed steroider kan være aktuelt ved feberog stress.Referanser1. Knudtzon J, Aarskog D. For tidlige pubertetstegn.Pediatrisk Endokrinologi1988;2:11-8.2. Harman-Giddens ME, Slora EJ, WassermanRC, Bourdony CJ, Bhapkar MV, KochGG, Hasemeier CM. Secondary sexualchracteristics and menses in young girlsseen in office practice: A study from thepediatric research in office settings network.Pediatrics 1997;99:505-12.3. Roger M, Lahlou N, Lindner D, ChaussainJL. Gonadotropin-releasing hormone testingin pediatrics. I: Ranke MB. Functionalendocrinologic diagnostics in children andadolescents. Mannheim: J&J Verlag1992:234-5.4. Millar DM, Blake JM, Stringer DA, HaraH, Babiak C. Prepubertal ovarian cyst formation:5 years“experience. Obstet Gynecol1993;81:434-8.5. Bridges NA, Christopher JA, HindmarshPC, Brook CGD. Sexual precocity: sexincidence and aetiology. Arch Dis Child1994;70:116-8.6. Liapi C, Evain-Brion D. Diagnosis of ovarianfollicular cysts from birth to puberty: areport of twenty cases. Acta Paediatr Scand1987;76:91-6.7. Gessl A, Feissmuth M, Czech T, Matula C,Hainfellner JA Buchfelder M, VierhapperH. Growth hormone-prolactin-thyreotropin-secretingpituitary adenoma in atypival18

McCune-Albright syndrome with functionallynormal Gs alpha protein. J Clin EndocrinolMetab 1994;79:1128-34.8. Grant DB, Martinez L. The McCune-Albright syndrome without typical skinpigmentation. Acta Paediatr Scand1983;72:477-8.9. Knudtzon J, Aarskog D. McCune-Albrightsyndrom. Pediatrisk Endokrinologi1988;2:19-22.10. Cavanah SF, Dons RF. McCune-Albrightsyndrome:how many endocrinopathies canone patient have? Southern Med J1993;86:364-7.11. O’Halloran DJ, Shalet SM. A family pedigreeexhibiting features of both multipleendocrine neoplasia type 1 and McCune-Albright syndromes. J Clin EndocrinolMetab 1994;78:523-5.12. Shenker A, Weinstein LS, Moran A, PescovitzOH et al. Severe endocrine and nonendocrinemanifestations of the McCune-Albright syndrome associated with activatingmutations of stimulatory G protein GS.J Pediatr 1993;123:509-18.13. Feuillan PP, Jones J, Oerter Ke, ManascoPK, Cutler GB. Luteinizing hormone-releasinghormone (LHRH)-independent precociouspuberty unresponsive to LHRH agonisttherapy in two girls lacking features ofthe McCune-Albright Syndrome. J ClinEndocrinol Metab 1991;73:1370-3.14. Chasalow FI, Granoff AB, Tse TF, BlethenSL. Adrenal steroid secretion in girls withpseudoprecocious puberty due to autonomousovarian cysts. J Clin EndocrinolMetab 1986; 63:828-34.15. Comite F, Shawker TH, Pescovitz OH,Loriaux DL Cutler GB. Cyclical ovarianfunction resistant to treatment with an analogueof luteinizing hormone releasing hormonein McCune-Albright syndrome. NEngl J Med 1984;16:1032-6.16. Lyon AJ, De bruyn R, Grant DB. Transientsexual precocity and ovarian cysts. ArchDis Child 1985;60:819-22.17. Andler W. Autonome ovarialzysten undpseudopubertas praecox. Monatschr Kinderheilkd1991;139:220-3.18. Feuillan PP, Jones J, Cutler GB. Long-termtestolactone therapy for precocious pubertyin girls with the McCune-Albright syndrome.J Clin Endocrinol Metab 1993;77:647-51.19. Marhaug G. Isoseksuell pubertas precox pågrunn av GnRH produserende hamartom ihypotalamus. Pediatrisk Endokrinologi1994;8:40-2.20. Englund AT, Geffner ME, Nagel RA, LippeBM, Braunstein GD. Pediatric germ celland human chorionic gonadotropin-producingtumors. Am J Dis Child1991;145:1294-7.21. Kawate N, Kletter GB, Wilson BE, NetzloffML, Menon KMJ. Identification ofconstitutively activating mutation of theluteinising hormone receptor in a familywith male limited gonadotrophin independentprecocious puberty (testotoxicosis). JMed Genet 1995;32:553-4.22. Kraaij R, Post M, Kremer H, Milgrom E,Epping W, Brunner HG, Grootegoed A,Themmen APN. A missense mutation inthe second transmembrane segment of theluteinizing hormone receptor causes familialmale-limited precocious puberty. J ClinEndocrinol Metab 1995;80:3168-72.23. Buchanan C, Stanhope R, Jones J, GrantDB, Preece MA. Gonadotrophin, GH andprolactin secretion in children with primaryhypothyroidism. Clin Endocrinol1988;29:427-36.24. Pringle PJ, Stanhope R, Hindmarsh PC,Brook CGD. Abnormal pubertal developmentin primary hypothyroidism. ClinEndocrinol 1988;29:479-86.25. Anonymous. Case records of the MassachusettsGeneral Hospital. Weekly clinicopathologicalexercises. Case 7-1993. A sixyear-oldboy with multiple bone lesions,repeated fractures, and sexual precocity. NEngl J Med 1993;328:496-502.26. Dotsch J, Kiess W, Hanze J, Repp R,Ludecke D, Blum WF, Rascher W. Gsalpha mutation at codon 201 in pituitaryadenoma causing gigantism in a 6-year-oldboy with McCune-Albright syndrome. JClin Endocrinol Metab 1996;81:3839-42.19