Eksamen

Avdeling for helsefag i NamsosEksamenNyFag/enhet:LegemiddelteknologiEksamenskode:LMTEK06Dag og dato: Mandag, 21.02.2011Tid (fra – til): kl 09.00-15.00Antall sider (inkl. forside):14 (inkl. 3 vedlegg + Formelark)Hjelpemidler:KalkulatorKontakt under testen: Daniel Zeiss, tlf 92896881Interne sensorer:Daniel ZeissEkstern sensor:Stefan HupfeldSensurfrist: 16.03.2011

Oppgave 3Det finnes 3 forskjellige typer tabletter av preparatet Nycoplus® C‐Vitamin (Nycomed®‐Pharma). De ulike tablettene inneholder følgende hjelpestoffer:Tablett A:Tablett B:Tablett C:Pregelatinert maisstivelse, laktose, sorbitol granulert, magnesiumstearatMikrokrystallinsk cellulose, kolloidal vannfri silika, talkum,hydroksypropylmetylcellulose, magnesiumstearat, titandioksid, vinsyreSitronsyre (vannfri), sorbitol, natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat(vannfri), natriumcyclamat, risstivelse, rødbeteekstrakt (farge E162, samtmaltodextrin som bærer), natriumsitratdihydrat, riboflavinnatriumfosfat(farge E101), sakkarinnatrium, smakstilsetning (sitron‐/appelsinsmak)inneholdende: sorbitol, mannitol, hhv. sitronolje eller appelsin/mandarinolje)Tablettformuleringene tilhører ifølge Ph.Eur. tablettgruppene brusetablett (effervescenttablet), drasjert tablett (coated tablet) og ikke‐drasjert tablett (uncoated tablet).1. Ordn tablettene A, B og C til en passende tablettgruppe fra Ph.Eur. Begrunn valget ditt.2. Nevn hvilken funksjon følgende hjelpestoffer i de ulike tablettene har.Tablett A:Tablett B:Tablett C:Pregelatinert maisstivelseLaktoseMagnesiumstearatTalkumHydroksypropylmetylcelluloseTitandioksidSitronsyreNatriumhydrogenkarbonatNatriumcyclamatRisstivelse3. Henfallsstesten ("Disintegration") er en av testene som må gjennomføres for tablettene A,B og C ifølge Ph.Eur.Beskriv hvordan testen gjennomføres ifølge Ph.Eur., og foreslå prosessparameter (typevæske, temperatur, tillat henfallstid) som gjelder for henholdsvis tablett A, B og C.

Oppgave 4Diagrammet og tabellen nedenfor viser plasmakonsentrasjon/tid profilen for Tegretoltabletter 200mg sammenlignet med Tegretol retard 200mg (depottabletter) samtbiofarmasøytiske parametre.Tegretol 200Tegretolretard 200C max (µg/mL) 7,7 ± 1,9 4,2 ± 1,0t max (time) 5,8 22AUC(time * µg/mL)418,9 ± 111,0 314,1 ± 85,01. Forklar hva de biofarmasøytiske parametre C max , t max og AUC står for.2. Beskriv det som vises i diagrammet. Diskuter forskjellene mellom Tegretol 200 og Tegretolretard 200 med utgangspunkt i C max , t max og AUC.3. Diskuter begrepet biotilgjengelighet (definisjon, faktorer som bestemmerbiotilgjengelighet, måter til å bestemme biotilgjengelighet).4. Beregn relativ biotilgjengelighet av Tegretol retard 200 i forhold til Tegretol 200. Forklarhva resultatet betyr.

Oppgave 5En kvinne som veier 50 kg har fått en i.v. dose av et antibiotikum av 6mg/kg. Blodprøver bletatt til ulike tidsintervaller og virkestoffets konsentrasjon (C P ) ble målt. Resultater er vist itabellen:t (timer)C P (µg/mL)0,25 8,210,50 7,871,00 7,233,00 5,156,00 3,0912,0 1,1118,0 0,401. Beregn distribusjonsvolum (V D ), hastighetskonstant (k) og halveringstid (t 1/2 ) forvirkestoffet.2. Dette antibiotikum har ikke noe effekt ved en plasmakonsentrasjon mindre enn 2µg/mL.Hvor lenge har antibiotikumet effekt?3. Hvor lang tid tar det til 99,9 % av virkestoffet er eliminert?4. I tilfellet den gitte dosen av virkestoffet var dobbelt så høy, hvor lenge ville antibiotikumhatt effekt?

Oppgave 6Du har fått følgende resept:Inj. Morphini hydrochloridum 15 mg/ml, no: 10 ml.Dssn. Til s.c. injeksjon. Tas etter avtale.Vedlegg 4 tilhører oppgaven1. Hvilken preparasjonsform er dette?2. Hvilke andre preparasjonsformer (fysikalske systemer) kan eventuelt brukes sominjeksjonsvæsker? Ta spesielt hensyn på hvilke preparasjonsformer som kan brukes vedforskjellige applikasjonsmåter.3. Hvilke krav stilles til denne legemiddelformen?4. Skal preparatet konserveres? Begrunn hvorfor/hvorfor ikke.5. Velg det mest egnete konserveringsmiddelet av følgende, og begrunn valget ditt:‐ Metylparaben (Methylis parahydroxybenzoas) 0,1 %‐ Benzyl alkohol (Alcohol benzylicus) 1 %‐ Fenylkvikksølvacetat (phenylhydrargyri acetas) 0,001 %.6. Forklar kort hva isotoni er. Hvilket isotoniseringsmiddel er førstevalg, hvorfor? Nevn toandre aktuelle isotoniseringsmidler og gi et eksempel for hvert av de når de kan væreaktuelle å bruke.7. I forbindelse med all legemiddelfremstilling er det viktig med god prosess‐ ogprosedyrekontroll.Hvilke kontroller er det aktuelt å foreta i forbindelse med sterilarbeid?8. Du har produsert ferdig injeksjonsvæsken og sluttsteriliserer preparatet i autoklaven. Nårdu sjekker preparatet etter endt autoklavering ser du at autoklaveringstapen ikke har fåttfargeomslag. Hva kan være årsaken til dette?

Vedlegg 1NatriumvalproatC 8 H 15 NaO 2M r 166.2CHARACTERSAppearance: white or almost white, crystalline, hygroscopic powder.Solubility: very soluble in water, slightly or freely soluble in ethanol (96 per cent).ValproinsyreC 8 H 16 O 2M r 144.2CHARACTERSAppearance: colourless or very slightly yellow, clear liquid, slightly viscous.Solubility: very slightly soluble in water, miscible with ethanol (96 per cent) and withmethylene chloride. It dissolves in dilute solutions of alkali hydroxides.Tilleggsinformasjon:pKa (valproinsyre) = 4,8

Vedlegg 2Utdrag fra SPC for Orfiril® (Orfiril® long depotkaspsler, Orfiril® longdepotgranulat, Orfiril® retard depottablett og Orfiril® enterotablett)4. KLINISKE OPPLYSNINGER4.1. IndikasjonerEpilepsi: Generaliserte anfall, f.eks. tonisk‐kloniske anfall, absenser og myoklone anfall. Harogså effekt ved partielle anfall.Manisk depressiv lidelse: Behandling av akutt manisk episode, og profylaktisk behandling avbipolar affektiv lidelse når litium ikke har effekt eller ikke tolereres.4.2. Dosering og administrasjonsmåteVeiledning for doseringOrfiril® enterotabletter:Enterotabletter svelges hele med rikelig væske (for eksempel 1 glass vann) en time førmåltider. Ved overgang fra enterotabletter til depottablett eller til depotkapsler anbefales åfortsette med samme døgndose.Orfiril® retard depottabletter:Depottabletter svelges hele med rikelig væske (f eks 1 glass vann). Kan tas uavhengig avmatinntak, men gastrointestinale forstyrrelser kan forbedres dersom valproat tas vedmåltider.Når man går over fra enterotabletter til depottabletter, er det anbefalt å beholde sammedaglige dose.I enkelte tilfeller kan depottabletter forekomme nesten uomdannet i avføringen. Dettepåvirker ikke effektiviteten av Orfiril ® retard 300 mg, siden den aktive ingrediensen tas oppfullstendig under passasjen gjennom tarmen.Orfiril® long depotkapsler:Depotkapslene bør svelges hele med rikelig væske (f.eks. et glass mineralvann). Kapslene kanåpnes og innholdet røres ut i bløt mat eller drikke. Dette anbefales spesielt hos pasientersom har svelgevansker. Granulatkornene må ikke knuses eller tygges.Ved overgang fra enterotabletter til depotkapsler anbefales å fortsette med sammedøgndose. Matinntak påvirker ikke absorpsjonen fra depotkapslene. Valproat kan tasuavhengig av måltider.Orfiril®long depotgranulat:Depotgranulatet bør tas sammen med væske (f.eks. et glass mineralvann) eller røres ut i bløtmat eller drikke. Dette anbefales spesielt hos pasienter som har svelgevansker.Depoteffekten ødelegges ved knusing eller tygging av depotgranulatet. Granulatkornene måikke knuses eller tygges.

Ved overgang fra enterotabletter til depotgranulat anbefales å fortsette med sammedøgndose. Matinntak påvirker ikke absorpsjonen fra depotgranulatet. Valproat kan tasuavhengig av måltider.5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER5.2. Farmakokinetiske egenskaperVed peroral administrasjon absorberes valproat og natriumsaltet raskt og fullstendig framage‐tarmkanalen. Tiden til maksimal plasmakonsentrasjon er avhengig av farmasøytiskform:• for Orfiril®enterotabletter oppnås den innen 2 – 8 timer.• for Orfiril® retard depottabletter oppnås den innen 7 – 8 timer• for Orfiril® long depotkapsler oppnås den innen 6 – 8 timer• for Orfiril® long depotgranulat oppnås den innen 6 – 8 timerForholdet mellom dosen og plasmakonsentrasjonen er ikke lineært. Gjennomsnittligterapeutisk område for plasmakonsentrasjon er 50 – 100 µg/ml. Over 100 µg/ml kan øktantall bivirkninger eller forgiftning forventes. Steady‐state plasmanivå nås innen 3 – 4 dager.Valproatkonsentrasjonen i cerebrospinalvæske er 10 % av plasmakonsentrasjonen.Distribusjonsvolumet er aldersavhengig og er vanligvis 0,13 – 0,23 l/kg, 0,13 – 0,19 l/kg hosungdom.Opp til 90 % av valproat er bundet til plasmaprotein, mest til albumin. Proteinbindingenreduseres ved høyere doser. Plasma proteinbinding er lavere hos eldre og hos pasienter medredusert nyre‐ eller leverfunksjon. I én studie ble det sett økt mengde fritt, aktivt stoff (8,5 tilover 20 %) hos pasienter med signifikant redusert nyrefunksjon.Biotransformasjon skjer ved glukuronidasjon og beta‐, omega‐ og omega‐1‐oksidering. Ca.20% av den administrerte dosen utskilles i urinen som glukuronidester. Det er flere enn 20metabolitter, og de som kommer fra omegaoksidering regnes som hepatotoksiske. Mindreenn 5 % av en administrert valproatdose gjenvinnes uendret i urinen.Hovedmetabolitten er 3‐ketovalproat, opp til 3 – 60 % av denne utskilles i urinen. Dennemetabolitten har antikonvulsiv effekt hos mus, men effekten hos mennesker er ikke utredet.I en studie var plasma clearance 12,7 ml/min hos pasienter med epilepsi og hos friskeindivider 5 – 10 ml/min. Clearance øker ved inntak av enzyminduserende antiepileptika. Nårvalproat brukes som monoterapi, er plasmahalveringstiden 12 – 16 timer, som ikke endresved langtidsbehandling.6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER6.1. Fortegnelse over hjelpestofferOrfiril ® enterotablettTablettkjerne: Mikrokrystallinsk cellulose, metylert kolloidal vannfri silika, kalsiumbehenat,talkum, gelatin.Drasjeringslag Polymetaakrylsyre kopolymer (type C), talkum, triacetin, titandioksid, makrogol:polysorbat 80, natriumlaurylsulfat.

Orfiril®retard depottablettTablettkjerne: Kalsiumsulfat hemihydrat, kalsiumbehenat, talkum,metakrylsyreetylakrylatkopolymer (1:1) dispersjon, metylert kolloidal vannfri silika, gelatin.Drasjering: Metakrylsyreetylakrylatkopolymer (1:1) dispersjon, talkum, triacetin,titandioksid, makrogol.Orfiril® long depotkapslerKalsiumstearat, metylert kolloidal vannfri silika, ammoniummetakrylat kopolymer type B,etylcellulose, dibutylsebacat, oljesyre, gelatin, natriumlaurylsulfat, polysorbat 80.Fargestoffer: 150 mg kapsler: indigotin (E 132), 300 mg kapsler: indigokarmin (E 132) ogkinolingult (E104).Orfiril® long depotgranulat i endosebeholderKalsiumstearat, metylert kolloidal vannfri silika, ammoniummetakrylat kopolymer type B,etylcellulose, dibutylsebacat, oljesyre, natriumlaurylsulfat, polysorbat 80.

Vedlegg 3Informasjon om Orfiril®100mg/mL injeksjonsvæske, oppløsning2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNINGNatriumvalproat‐1 ml oppløsning inneholder 100 mg natriumvalproat.6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer1 ml injeksjonsvæske inneholder: Dinatriumedetat 0,4 mg, vann til injeksjonsvæsker, saltsyre(til pH‐justering), natriumhydroksid (til pH‐justering).DinatriumedetatC 10 H 14 N 2 Na 2 O 8 ,2H 2 OM r 372.2

Vedlegg 4

Bufferligning:Formelark eksamen legemiddelteknologiLigning for 0.orden:Ligning for 1.orden:Biofarmasi-ligninger:pH-ligninger: