Hyperfosfatasemi hos barn - Pediatrisk Endokrinologi

Pediatrisk Endokrinologi 2001;15:26–31Hyperfosfatasemi hos barnChrister Reigstad Aase 1,2 , Per Børresen 3 , Dag Roness 3 , Robert Bjerknes 22Seksjon for endokrinologi og metabolisme, Barneklinikken, Haukeland sykehus, 5021Bergen og 3 Barneavdelingen, Fylkessjukehuset i Haugesund, 5500 Haugesund.InnledningMåling av serumkonsentrasjonen av alkaliskfosfatase (ALP) er en laboratorieprøve sombestilles relativt hyppig ved mistanke om sykdomhos barn. Hovedsakelig brukes den iutredning og kontroll av sykdom i lever og galleveierog skjelettsykdom. Funn av en forhøyetserumkonsentrasjon vil som regel føre tilomfattende utredning. Vi ønsker derfor åminne om to benigne tilstander hvor ALP erforhøyet, henholdsvis transitorisk hyperfosfatasemiog benign familiær hyperfosfatasemi.Den transitoriske hyperfosfatasemi ses fortrinnsvishos barn i alderen to måneder til tre år(1). Den familiære hyperfosfatasemi ses i allealdre (2). Det antas at dette er to helt atskiltetilstander med ulik etiologi. Det som imidlertidkarakteriserer dem begge, er at man Þnner enforhøyet konsentrasjon av ALP uten at barnethar sykdom i lever, galleveier eller skjelett somkan forklare enzymøkningen. Tilstandene ersjeldne, men det er viktig å kjenne til dem somdifferensialdiagnostiske muligheter ved funnav forhøyet konsentrasjon av ALP hos barn.Begge tilstandene er lette å diagnostisere. Vedå stille diagnosen på et tidlig stadium i utredningenskapes mindre bekymring og usikkerhet,samt at man kan spare barnet for unødvendigog kostbar utredning.1: Korrespondanse til:Stud.med. Christer Reigstad AaseVognstølen 18A5096 BergenE-post: craase@hotmail.comellerProfessor Robert BjerknesE-post: bjer@haukeland.noKasuistikkerPasient 1Jente, adoptivbarn fra Kina. Da hun var 14måneder gammel, ble hun innlagt i sykehus foren operativ ganelukning. Ved preoperativundersøkelse var hun klinisk frisk, men det blepåvist klart forhøyet serumkonsentrasjon avALP på 7241 U/L (referanseområdet hos barn7-24 mnd: 250-1000 U/L). CRP, ALAT,ASAT, urat, karbamid og elektrolytter var normale,og det ble reist spørsmål om barnet hadderakitt.Ved gjennomgang av anamnesen kom detfram at piken tidligere hadde vært frisk, bortsettfra enkelte øvre luftveisinfeksjoner. Hunvar hepatitt-B vaksinert og hadde etter ankomsttil Norge fått jevnlig vitamintilskudd. Hun haddenormal vekt og hadde vist tilfredsstillendevekstutvikling. Prøve på hepatitt-B virus antistoffvar forenlig med tidligere gjennomgåttvaksinasjon. Prøver på hepatitt-A virus antistoff,hepatitt-B virus antigen, hepatitt-C virusantistoff og HIV-antistoff var negative. Serumnivåeneav 25-hydroxyvitamin D og 1,25-dihydroxyvitaminD var normale, og røntgenbildetav venstre hånd viste ingen tegn til rakitt.Dagen etter at det første gang ble påvist forhøyetverdi av ALP, tok man en ny prøve.Konsentrasjonen var da sunket til 6313 U/L.Ved utskrivning, ni dager etter innleggelsen,var ALP sunket til 2104 U/L, mens etter 6 ukervar konsentrasjonen kommet innenfor normalområdet.Man konkluderte med at piken haddehatt en transitorisk hyperfosfatasemi.Pasient 2Gutt som tre år gammel ble henvist til polikliniskvurdering på grunn av dårlig appetitt. Hanhadde over en periode på omlag et halvt årutviklet tiltakende appetittløshet, økende grad26

av slapphet og redusert aktivitetsnivå. I følgeforeldrene hadde gutten nå hyppigere avføringenn før og avføringen var også blitt løsere,imidlertid hadde han vist tilfredsstillende vektoglengdeutvikling.Den kliniske undersøkelsen viste normaleorganforhold, men det ble bemerket at han varnoe blek. Blodprøve viste en serumkonsentrasjonav ALP på 6900 U/L (referanseområdetfor barn 25 mnd-10 år: 250-800 U/L). Bl.a. påbakgrunn av dette ble gutten lagt inn medspørsmål om rakitt.Som ledd i utredningen ble det rekvirert enrekke laboratorieprøver: Hb, TPK, LPK, CRP,Ca, PTH, kalsitonin, albumin, ASAT, ALAT,ALP, γGT, bilirubin, kreatinin, urea, urin-Ca,TSH og fT-4. Bortsett fra den sterkt forhøyedeverdien av ALP og en grenseverdi av kalsitonin,var alle prøvene normale. Røntgen totalskjelett,røntgen thoraks, CT-caput og røntgenav venstre hånd viste ikke patologi. Ved isoenzymbestemmelseble det påvist økt aktivitet avbåde lever- og skjelettisoformene av ALP, meddominans av skjelettisoformen. Kalsitonin blekontrollert og funnet normal, mens ultralyd avglandula thyreoidea kun viste en liten kolloidcyste.Ved utskrivning etter en uke var konsentrasjonenav ALP sunket til 6300 U/L, og etter 7uker var konsentrasjonen av ALP kommetinnenfor normalområdet. Guttens allmenntilstandvar da vesentlig bedret med tilnærmetnormalisert appetitt og aktivitetsnivå. Mankonkluderte med at gutten hadde hatt en transitoriskhyperfosfatasemi.BakgrunnAlkaliske fosfataser er en gruppe membranbundneenzymer som Þnnes i praktisk talt altvev i kroppen, men de forekommer i spesielthøye konsentrasjoner i tarmepitel, nyretubuli,benvev (osteoblaster), lever og placenta (3).Det er påvist ßere isoenzymer, hvor de Þre viktigsteer uspesiÞkke-, intestinale-, placentaleogplacentaliknende alkaliske fosfataser. DetuspesiÞkke isoenzymet har igjen tre isoformer:Benevnt lever, skjelett og nyre (4). Det allermeste av enzymaktiviteten som Þnnes i serumkommer fra lever- og skjelettisoformene. Hosbarn og ungdom er aktiviteten av skjelettisoformenhøyere enn hos voksne. I voksen alderbidrar lever- og skjelettisoformene omtrent likemye til den totale aktiviteten i serum. Øktenzymaktivitet av leverisoformen er assosiertmed sykdom i lever og galleveier, samt vedinntak av enkelte levertoksiske medikamenter(Tabell 1). Økt aktivitet av skjelettisoformenses bl.a. ved vekst og ved sykdom med øktosteoblastaktivitet. Økning av det placentaleisoenzymet er først og fremst knyttet til graviditet,men kan også sees ved ektopisk produksjoni neoplastisk vev.Det Þnnes Þre ulike genetiske loci somkoder for isoenzymene (5). Genet for den uspesiÞkkeformen sitter på kromosom 1, mensgenene for den intestinale, den placentale ogden placenta-liknende formen sitter på kromosom2. ALP synes å være fysiologisk aktivtkun når det er bundet til plasmamembraner ivevene. Det foregår hele tiden en utskiftninghvor ALP skilles ut fra sirkulasjonen samtidigsom det nydannes i vevene. Man antar at nedbrytningenskjer ved at enzymene tas opp frasirkulasjonen av hepatocyttene.TransitoriskhyperfosfatasemiEn benign tilstand med forbigående forhøyetkonsentrasjon av ALP i serum hos barn, blebeskrevet første gang av Bach i 1954 (6). Sidenda er tilstanden rapport hos over 400 barn (7).Det karakteristiske for denne tilstanden er enkraftig stigning i serumkonsentrasjonen avALP, hvor stigningen ikke kan assosieres medsykdom i lever, galleveier eller skjelett. TilstandenÞnnes først og fremst hos barn i alderento måneder til tre år (1). Ved en gjennomgangav 114 tilfeller av transitorisk hyperfosfatasemi,fant Stein et al. (8) at alderen variertefra to måneder til 4,5 år, med en median alderpå 16 måneder. Det er ingen kjønnsforskjell ihyppighet (8). Det er rapport om noen få tilfellerblant voksne (9, 10). Den totale ALP økervanligvis opp til mellom fem og 30 gangerøvre referanseverdi for voksne (referanseområde80-275 U/L) (8). Imidlertid er det i enkeltetilfeller blitt observert betydelig høyere verdier(11). Stigningen er forbigående, og ALP normalisererseg vanligvis i løpet av 16 uker. I deßeste tilfellene er det observert en økning avbåde lever- og skjelettisoformene.Forekomsten av tilstanden er vanskelig å27

anslå, idet forhøyet ALP er påvist også hos endel friske barn uten symptomer, men tilstandenkan synes å forekomme hyppigere enn tidligereantatt (12). Det kliniske bildet varierer sterkt,men det har vist seg at mange av barna har hattmilde gastrointestinale plager som diare ogoppkast, samt infeksjoner og andre febertilstanderi forkant av påvisningen av høy ALP(8). Lannergård et al. (1) mener at dette troligskyldes en tilfeldig assosiasjon som er fordidisse symptomene er de hyppigst forekommendesykdommer hos barn.Etiologien er ukjent, men ßere har foreslåttat tilstanden kan skyldes et infeksiøst agens,for eksempel virus. Det at så mange av barnahadde gastrointestinale symptomer, førte til atRosalki og Foo (13) fremsatte hypotesen om attransitorisk hyperfosfatasemi er en respons påen infeksjon i gastrointestinal-traktus. En avvanskelighetene med denne hypotesen er atman har forhøyede verdier både av lever- ogskjelettisoformene på samme tid. Frank ogKruses kasuistikk fra 1985 (14) støtter imidlertiddenne virushypotesen. De beskriver et barnsom utviklet en forbigående økning av ALPetter å ha vært i kontakt med et annet barn medtransitorisk hyperfosfatasemi. Dette innenfor ettidsrom på Þre uker. Det man foreløpig er enigeom er at en eller ßere av tre mekanismer måvære involvert:• Økt syntese eller frigjøring av enzym fravevene.• Aktivering av enzym som normalt forekommeri sirkulasjonen.• Redusert utskilling av enzym fra sirkulasjonen.Tabell 1Årsaker til hyperfosfatasemi *)Transitorisk hyperfosfatasemiBenign familiær hyperfosfatasemiPersisterende non-familiær hyperfosfatasemiGraviditet (økning av placentale isoenzym)Tilstander i skjelett (økning i skjelettisoformen)• Rakitt• Frakturer• Neoplasier i ben• Osteitis deformans (Pagets sykdom)• Osteomalaci• HyperparathyreoidismeHepatobiliære tilstander (økning i leverisoformen)• Hepatitt• Levercirrhose• Hepatotoksisk medikasjon (f.eks. enkelte antikonvulsiva og antibiotika)• Primær levercancer• Levermetastaser• Obstruksjon av galleveieneNeoplastisk ektopisk produksjon av ALP (placentale isoenzym)• Ovarialcancer*) Modifisert fra referansene (1, 2).28

Fordi man ikke har funnet tegn på organskadeeller ser økning i konsentrasjonene av andreenzymer blir den første mekanismen lite sannsynlig.På bakgrunn av at tilstanden karakteriseresav en økning i to ulike isoformer, fra toulike organsystemer, blir også den andre mekanismenlite sannsynlig. Den mest sannsynligemekanismen synes dermed å være en redusertutskillelse av ALP fra sirkulasjonen (8). Denneteorien støttes av dyrestudier hvor det er funnetstøtte for at enkelte virusinfeksjoner kan hemmeutskillelsen av enzymer (15).Ved en oppfølging over en periode på opptilåtte år, er det ikke rapportert om noen formfor sekvele etter transitorisk hyperfosfatasemi(16).Benign familiærhyperfosfatasemiBenign familiært forekommende hyperfosfatasemible beskrevet første gang i 1979 av Wilson(17). Den tilstanden karakteriseres av envedvarende forhøyet serumkonsentrasjon avALP hos to eller ßere medlemmer av sammefamilie. Det skal heller ikke ved denne tilstandenforeligge sykdom i lever, galleveier ellerskjelett som kan assosieres til enzymøkningen.Det er ingen spesiÞkke symptomer forbundetmed tilstanden, og den oppdages derfor stortsett tilfeldig (2). Av symptomer som førte tilmåling av ALP er nevnt blant annet abdominalesmerter (17-20), leddplager (2, 21, 22) ogirritabel tarm syndrom (2, 23).Tilstanden synes å nedarves autosomaltdominant, og det er ingen kjønnsforskjeller.Prevalensen er svært lav. Ved en gjennomgangav litteraturen er det omtalt 31 familier til nå(2). Til forskjell fra den transitoriske varianten,forekommer den i alle aldre. Ved isoenzymanalyse,Þnner man ulike isoenzymmønstre ide ulike familier, men naturlig nok er mønsteretdet samme hos alle familiemedlemmer.Hyppigst forekommende er økning av detintestinale isoenzymet (11 familier), etterfulgtav økning av skjelettisoformen (8 familier). Ißere tilfeller er det registrert en stigning i detintestinale isoenzymet og i lever- og skjelettisoformenepå samme tid.Etiologien er også her ukjent. En hypotese erat det foreligger en mutasjon i et gen som erinvolvert i syntesen av glykosylfosfatidylinositol(24). Det er dette fosfolipidet som festerALP til plasmamembranen. Alternativt kan dettenkes en mutasjon i det genet som koder forden fosfolipasen som spalter glykosylfosfatidylinositol.En økning av dette fosfolipidet villekunne gi en økt frigjøring av ALP til sirkulasjonen(24).Det er også beskrevet tre tilfeller av nonfamiliærpersisterende hyperfosfatasemi i litteraturen(25).DiskusjonDersom man Þnner en forhøyet serumkonsentrasjonav ALP hos et barn, vil dette oftestskyldes sykdomstilstander i lever, galleveiereller skjelett. Utredningen bør starte på vanligmåte, med en nøyaktig anamnese og en målrettetklinisk undersøkelse. Det er viktig å gjøre enfullstendig medikamentanamnese og inkludereeventuelle vitamintilskudd, da rakitt vil være enaktuell differensialdiagnose. Etterfølges denkliniske undersøkelse av laboratorieprøver(ALAT, ASAT, γGT, s-Ca, s-P, s-PTH og vitaminD-status), eventuelt supplert med røntgenav skjelett, vil man ha dekket de ßeste aktuelletilstandene (7, 26). Man bør også undersøke omresultatet kan skyldes analysefeil.I de tilfeller hvor man ikke Þnner noen forklaringpå den observerte enzymøkningen, børman imidlertid tenke på differensialdiagnosenetransitorisk hyperfosfatasemi og benign familiærhyperfosfatasemi. I denne diagnostikken kanman ha nytte av isoenzymbestemmelse. Vedtransitorisk hyperfosfatasemi er det i de ßestetilfeller funnet en økning i både leverisoformenog skjelettisoformen. Ved kromatograÞ harman for leverisoformen funnet en økt anodalmobilitet. Dette sees som et bånd i posisjonentil alfa1/alfa2-globulin. I følge Stein et al. (8) erdette et så karakteristisk funn ved denne tilstandenat det kan brukes som et diagnostisk kriterium.Bakgrunnen for det er at dette isoenzymmønsteretaldri er blitt observert ved andre tilstanderenn ved transitorisk hyperfosfatasemi.Crofton (12) mener også med at diagnosen transitoriskhyperfosfatasemi kan stilles ut fra kunen enkelt serumprøve, gitt at man Þnner en øktelektroforetisk mobilitet for leverisoformen.Dersom både lever- og skjelettisoformene erforhøyede og mobiliteten er økt, kan man derformed stor sikkerhet si at man står overfor et29

tilfelle av transitorisk hyperfosfatasemi. Manavventer da i om lag 1-3 uker med ny måling avserumkonsentrasjonen av ALP (1,26). Dersomverdien er synkende, gjøres ingen videre diagnostiskutredning. Det gjøres senere målingermed 1-3 ukers mellomrom inntil normalisering.Dersom isoenzymbestemmelse ikke gir detkarakteristiske bildet eller ALP-verdiene ikkefaller, bør utredningen gjentas. I tillegg undersøkerman da om barnet kan ha benign familiærhyperfosfatasemi. For å oppdage den familiæretypen, er det tilstrekkelig med en måling avserumkonsentrasjonen av ALP hos foreldreneog av eventuelle søsken. Dersom denne er forhøyethos en eller ßere, vil man med stor gradav sikkerhet kunne konkludere med diagnosenbenign familiær hyperfosfatasemi. For å bekreftedette, tas en isoenzymbestemmelse. Barnetskal da ha samme isoenzymmønster som detman Þnner hos de andre i familien.KonklusjonVed økning av serumkonsentrasjonen av ALPhos barn, bør man i tillegg til sykdom i lever,galleveier og skjelett, tenke på differensialdiagnosenetransitorisk hyperfosfatasemi ogbenign familiær hyperfosfatasemi. Begge tilstandeneer lette å diagnostisere, og isoenzymbestemmelsekan være av nytte i utredningen.Ved å stille diagnosen på et tidlig stadium skapesmindre bekymring og usikkerhet, samt atman kan spare barnet for unødvendig og kostbarutredning.Referanser1. Lannergård A, Dannaeus A, Larsson A.Benign transitorisk hyperfosfatasemi.Läkartidningen 2000; 97:1550-2.2. Crespo-Pena M, Torrijos-Eslava A, Gijon-Banos J. Benign familial hyperphosphatasemia:A report of two families and reviewof the literature. Clin Exp Rheumatol 1997;15:425-31.3. Burtis CA, Ashwood ER. Tietz Textbookof Clinical Chemistry, 2nd edition, W.B.Saunders Company 1994; 830-2.4. Stakkestad JA, Åsberg A. Brukerhåndbok iklinisk kjemi, Akademisk fagforlag AS,1996; 61-5.5. Wolf P. The signiÞcance of transient hyperphosphatasemiaof infancy and childhood tothe clinician and clinical pathologist. ArchPathol Lab Med 1995; 119:774-5.6. Bach U. Das Verhalten der alkalischenSerumphosphatase bei Frühgeborenen,Rachitikern und Spasmophilen. Z Kinderheilk1954; 74:593-609.7. Kutilek S, Bayer M. Transient hyperphosphatasemia- where do we stand? The TurkishJournal of Pediatrics 1999; 41:151-60.8. Stein P, Rosalki SB, Foo Y, Hjelm M.Transient hyperphosphatasemia of infancyand early childhood. Clinical and biochemicalfeatures of 21 cases and a literaturereview. Clin Chem 1987; 33:313-8.9. Rosalki SB, Foo AY, Went J et al. Transienthyperphosphatasemia of infancy andchildhood in an adult. Clin Chem. 1991;37:1137-8.10. Onica D, Torssander J, Waldenlind L.Recurrent transient hyperphosphatasemiaof infancy in an adult. Clin Chem 1992;38:1913-5.11. Posen S, Lee C, Vines R, et al. Transienthyperphosphatasemia of infancy - an insuf-Þciently recognized syndrome. Clin Chem1977; 23:292-4.12. Crofton P. What is the cause of benigntransient hyperphosphatasemia? A study of35 cases. Clin Chem 1988; 34:335-40.13. Rosalki SB, Foo Y. Transient hyperphosphatasemiaof infancy: Four new cases anda suggested etiology. Clin Chem 1980;26:1109-10.14. Frank U, Kruse K. Evidence for infectiousorigin of isolated transient hyperphosphatasemia.Eur J Pediatr 1985; 143:323-4.15. Mahy BWJ, Rowson KEK, Parr CW. Studieson the mechanism of action of Rileyvirus. J Exp Med 1967; 125:277-88.16. Kutilek S, Bayer M, Markova D. Prospectivefollow-up of children with transienthyperphosphatasemia. Clin Pediatr 1997;36:491-2.17. Wilson JW. Inherited elevation of alkalinephosphatase activity in the absence of disease.N Engl J Med 1979; 301:983-4.18. McEvoy M, Skrabanek P, Wright E,Powell D, McDonagh B. Family with rai-30

sed serum alkaline phosphatase activity inthe absence of disease. BMJ 1981;282:1272.19. Kruse K. Inherited isolated hyperphosphatasemia.Acta Paediatr Scand 1983;72:833-5.20. Abassi V, Colon AR, Schwartz RH. Benignelevation of serum alkaline phosphatase,transient and persistent variety. Clin Pediatr1984; 59:996-7.21. Onica D, Rosendahl K, Waldenlind L.Inherited occurence of a heat stable alkalinephosphatase in the absence of malignantdisease. Clin Chim Acta 1989; 180:23-34.22. Alvarez-Coca J, Lopez-Herce J, Garcia DeFrias E. Hiperfosfatasemia familiar benigna.An Esp Pediatr 1992; 37:331.23. Day AP. Benign familial hyperphosphatasemia.J Clin Pathol 1994; 47:187-8.24. Siraganian PA, Mulvihill JJ, Mulivor RA,Miller RW. Benign familial hyperphosphatasemia.JAMA 1989; 261:1310-2.25. Asami T, Gomi T, Uchiyama M. Persistentnon-familial asymptomatic hyperphosphatasemia:A report on three cases. Acta Paediatr1995; 84:346-8.26. Schönau E, Herzog KH, Böhles HJ. Transienthyperphosphatasemia of infancy. Eur JPediatr 1988; 148:264-6.31