Kasuistikk: Hypofosfatasi - Pediatrisk Endokrinologi

Pediatrisk Endokrinologi 2001;15:32–35KasuistikkHypofosfatasiAnne Grethe Myhre 1,2 , Anne Skaare 3 , Nina Skogedal 3,4 , Etienne Mornet 52 Barneavdelingen, Sentralsykehuset i Akershus, 1474 Nordbyhagen; 3 Det odontologiskefakultet, Universitetet i Oslo, 0317 Oslo; 4 TAKO-senteret, Lovisenberggt. 7A, 0456 Osloog 5 Centre d’Etudes de Biologie Préenatal-SESEP, Université de Versailles, France.InnledningHypofosfatasi er en sjelden, arvelig tilstandmed nedsatt aktivitet av alkalisk fosfatase.Sykdommen er tidligere omtalt i PediatriskEndokrinologi (1). Det kliniske bildet er sværtvarierende. Vi presenterer et tilfelle av sykdommenmed fokus på odontohypofosfatasi,omtaler de genetiske årsakene og diskuterermuligheter for behandling ved de ulike formene.KasuistikkEi 2 1/2 år gammel jente ble henvist til barnepoliklinikkenpga prematur felling av melketennene.Ved undersøkelse hos spesialtannlegehadde hun felt alle incisivene i underkjeven,samt en i overkjeven før to års alder. Røntgenviste store pulpahulrom i de gjenstående tenneneog redusert benhøyde i over-og underkjeven(Figur 1). På bakgrunn av tannfunnene ble detforeslått utredning med tanke på hypofosfatasi.Jenta var mors første barn og første felles barnav friske, ubeslektede foreldre. Mor hadde ikkehatt spontanaborter. Far hadde 2 friske barn fratidligere ekteskap. Farmor hadde kroniskobstruktiv lungesykdom og hadde hatt gjentattecostafracturer. Mors høyde var 155 cm ogfars høyde var 170 cm. Svangerskap og fødselFigur 1.Overkjevebilde som viser store pulpahulromi primære tenner og redusert beinhøydehos pasienten. Bare en tann var tapt dabildet ble tatt.hadde vært ukomplisert. Fødselsvekten var3490g og fødselslengden 48 cm. Hun haddevist normal psykomotorisk utvikling. Vekstmessighadde hun fulgt 25 percentilen både forhøyde til alder og for vekt korrelert til høyde.Ved undersøkelsen hadde hun mistet i alt 6 tenner.Bortsett fra en fysiologisk preget, systolisk1: Korrespondanse til:Overlege Anne Grethe MyhreBarneavdelingenSentralsykehuset i Akershus1474 NordbyhagenTlf: 67928800Fax: 67928788E-post: anne.grethe.myhre@oslo.online.noFigur 2.Skjematisk framstilling av TNSALP-genet.Morens mutasjon er i exon 6 (E174K) ogfarens mutasjon er i exon 7 (G230V).32

ilyd og to små café-au-lait ßekker var kliniskundersøkelse normal.Utredningen viste lav serum alkalisk fosfatase(ALP) og nesten åtte ganger høyere nivå avfosfoetanolamin i urinen enn øvre referanseområdefor barn. Vitamin D-status og kalsiumutskillelsei urin var normal. Prøver fra pasientog foreldre er vist i tabell 1. Av øvrige undersøkelserble det gjort røntgen av begge håndleddog av thorax som var normale. Det er ikkegjort bentetthetsmåling. Tomrøntgen av nyreneviste ikke kalknedslag.Screening av genet for vevs-nonspesiÞkkalkalisk fosfatase i familien viste at begge foreldrevar bærere av tilstanden, og at jenta haddearvet en mutasjon fra far og en fra mor(Figur 2). Foreldrene hadde også lett forhøyetfosfoetanolamin i urinen, noe som indikertebærertilstand.DiskusjonPrematur felling av melketennene uten at detforeligger underliggende sykdom er sjelden.Hvis mange melketenner har gått tapt før normaltannfellingstid uten åpenbar årsak, bør barnetutredes med tanke på sykdom (2). Hypofosfatasier den systemsykdommen som oftest erassosiert med for tidlig felling av melketennene.Den skyldes nedsatt syntese av vevs-nonspesiÞkkalkalisk fosfatase (lever/bein/nyre) pågrunn av mutasjoner i TNSALP - (tissue nonspeciÞcalkaline phosphatase) genet på kromosom1. Andre isoenzymer av alkalisk fosfatase(placentær og intestinal type) er uaffisert.Tilstanden presenterer seg innen et stort spekterav kliniske former som hovedsakelig skyldesgraden av bevart enzymatisk aktivitet (3).Når alkalisk fosfatase aktiviteten er nedsatt fårman akkumulert pyrofosfat som hemmer beinmineraliseringen.Økt utskillelse av fosfoetanolaminog pyrofosfat i urinen er følsommemarkører for nedsatt alkalisk fosfatase aktivitet.Ut i fra alder ved symptomdebut kan sykdommendeles inn i fem ulike former: Perinatal,infantil, juvenil, adult og odontohypofosfatasi(4). De kan også deles inn i letale og nonletaleformer, der de letale omfatter perinataleog infantile former med død i løpet av førsteleveår (3). Det kliniske bildet varierer fra perinataleformer med intrauterin fosterdød og etskjelett som nærmest er uten mineralisering, tiladulte former som debuterer med patologiskfrakturtendens i godt voksen alder. Hyperkalsemiog hyperkalsiuri med risiko for nefrokalsinoseer vanlig ved de infantile formene (1).De juvenile formene er oftest mildere, menrakittforandringer og muskelsvakhet er typisk.Begrepet odontohypofosfatasi brukes i noenartikler om tilfeller der man kun Þnner tannaffeksjonuavhengig av alder (3-5). Andre nevnerikke odontohypofosfatasi som en egen sykdomsform(6). Prematur felling av melketenneneer imidlertid en vanlig manifestasjon vedden juvenile formen. Sementen på tennene ermangelfullt utviklet på grunn av nedsatt enzymaktivitetslik at rothinneÞbrene ikke får feste.Det er ikke like vanlig at tilstanden rammerpermanente tenner, men når det skjer er mekanismenden samme. Ulike former for periodontitter viktige differentialdiagnoser, siden cariesTabell 1Blod- og urinanalyser av pasient og asymptomatiske foreldre.s-ALP (U/L) s-Ca s-Ca ++ korr. s-PTH u-Fosfoetanolamin(barn: 250-800) 1 (mmol/L) (mmol/L) (pmol/L) (µmol/mmol kreatinin)(voksne: 80-275) (2,20-2,70) 1 (1,15-1,32) 1 (1,1-6,8) 1 (barn: 6,5-20) 1(voksne: 0-6,0)Pasient 46 2,62 1,32 0,9 154Mor 80 2,49 i.u. 2 i.u. 2 12Far 83 2,44 1,22 1,5 161: Referanseområder angitt i parentes.2: Ikke undersøkt.33

og periodontitt kan utvikles sekundært til løsningenav tennene.Det Þnnes ingen spesiÞkk eller effektiv terapifor hypofosfatasi, men det er gjort forsøkmed en rekke ulike behandlingsopplegg.Serum fra pasienter med Pagets sykdom (høyalkalisk fosfatase aktivitet) har hatt en visseffekt hos enkelte (7). Ved alvorlig, infantilform er det rapportert enkelttilfeller med effektav calcitonin for å korrigere hyperkalsemien,hydrochlorothiazid for å redusere hyperkalsiurienog bisfosfonater for å redusere benresorpsjonen(8). Andre har hatt et fatalt forløp trossslik behandling (6).Ved de juvenile formene kan rakittbehandlingenvære vanskelig siden tilførsel av vitaminD kan medføre utvikling av eller forverrehyperkalsemi (7). Det er også forsøkt behandlingmed store perorale doser av fosfat (7).Smerter i muskel/skjelett bør behandles for åøke livskvaliteten, og det er antydet at NSAIDskulle være spesielt gunstig hos disse pasientene(9).TNSALP-genet er lokalisert til kromosom1p36.1-34 og består av 12 exoner distribuertover 50 kb. (10) (Figur 2). Det er foreløpigbeskrevet mer enn 50 ulike mutasjoner. Dealvorlige formene nedarves autosomalt recessivt,mens arvegangen ved de moderate og mildeformene er mer uavklart. Både autosomaltrecessiv og dominant overføring har blitt foreslått(11,12). Visse mutasjoner nedarves dominant.Det er kjent at bærere kan ha lette symptomerpå sykdom og subnormale ALP-nivåer iserum. Graden av bevart enzymaktivitet vedFigur 3.Intraoralt foto av pasientens tannstatusved vel 3 års alder.ulike mutasjoner er undersøkt in vitro ogsammenlignet med vill-typen av genet. Ut fradette har man forsøkt å klassiÞsere mutasjonenesom moderate eller alvorlige. Man har ogsåfunnet at alvorlige og moderate alleler er lokaliserti ulike posisjoner i en tredimensjonellmodell av TNSALP-molekylet (3). I praksishar det imidlertid vært vanskelig å forutsi detkliniske forløpet ut i fra pasientens genotype.Interaksjoner mellom mutante alleler ellerandre, hittil ukjente modiÞserende gener kankanskje bidra til å forklare den store fenotypiskevariasjonen (M. Hauschild, personlig meddelelse).Denne jenta ser ut til å ha en mild form avsykdommen, selv om hun har mutasjoner i beggesine TNSALP-gener. Foreløpig er det altsåkun påvist tannaffeksjon, men hvorvidt skjelettmineraliseringener nedsatt er foreløpig ikkefullt utredet. Dette kan sannsynligvis også værevanskelig å avgjøre ved milde former. I løpetav et års oppfølging har tilveksten vært normalog hun har vært vesentlig frisk. Hun spiser vanligkost selv om hun nå har igjen bare 2 insiciveri overkjeven og primære molarer (Figur 3).Uttalen er god tross tanntapene. Man vil vurderebehov for tannprotetiske løsninger etterhvert.Serum-kalsium og serum-fosfat har værtnormalt, men i øvre referanseområdet og korresponderendes-PTH tilsvarende litt lav. Senesteserum-ALP var

Referanseliste1. Knudtzon J, Aarskog D. Hypofosfatasi.Pediatrisk Endokrinologi 1990;4:103-4.2. HartsÞeld JK, Jr. Premature exfoliation ofteeth in childhood and adolescence. AdvPediatr 1994;41:453-70.3. Zurutuza L, Muller F, Gibrat JF, TaillandierA, Simon-Bouy B, Serre JL, Mornet E.Correlations of genotype and phenotype inhypophosphatasia. Hum Mol Genet1999;8:1039-46.4. Whyte MP. Hypophosphatasia and the roleof alkaline phosphatase in skeletal mineralization.Endocr Rev 1994;15:439-61.5. Brittain JM, Oldenburg TR, Burkes EJ, Jr.Odontohypophosphatasia: report of twocases. ASDC J Dent Child 1976;43:106-11.6. Deeb AA, Bruce SN, Morris AA, CheethamTD. Infantile hypophosphatasia: disappointingresults of treatment. Acta Paediatr2000;89:730-3.7. Sperling MA, red. Pediatric Endocrinology.W.B.Saunders Company, 1996:498–9.8. Barcia JP, Strife CF, Langman CB. Infantilehypophosphatasia: treatment options tocontrol hypercalcemia, hypercalciuria, andchronic bone demineralization. J Pediatr1997;130:825-8.9. Girschick HJ, Seyberth HW, Huppertz HI.Treatment of childhood hypophosphatasiawith nonsteroidal antiinßammatory drugs.Bone 1999;25:603-7.10. Weiss MJ, Henthorn PS, Lafferty MA,Slaughter C, Raducha M, Harris H. Isolationand characterization of a cDNA encodinga human liver/bone/kidney-type alkalinephosphatase. Proc Natl Acad Sci USA1986;83:7182-6.11. Whyte MP, Teitelbaum SL, Murphy WA,Bergfeld MA, Avioli LV. Adult hypophosphatasia.Clinical, laboratory, and geneticinvestigation of a large kindred with reviewof the literature. Medicine (Baltimore)1979;58:329-47.12. Eastman JR, Bixler D. Clinical, laboratory,and genetic investigations of hypophosphatasia:support for autosomal dominant inheritancewith homozygous lethality. J CraniofacGenet Dev Biol 1983;3:213-34.13. Miller LC. Musculoskeletal signs of metabolicand systemic diseases in childhood.Curr Opin Rheumatol 1992;4:725-30.35