Kunnskapsstatus (State of the Art) innen demensforskning
Kunnskapsstatus (State of the Art) innen demensforskning
Kunnskapsstatus (State of the Art) innen demensforskning
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Demens<br />
Status presens<br />
Geir Selbæk<br />
Alderspsykiatrisk forskningssenter<br />
SIHF / Akershus Universitetssykehus
TIORDTEST<br />
Fra<br />
CERAD
SMØR
ARM
KYST
BREV
DRONNING
HYTTE
STOKK
BILLETT
GRESS
MOTOR
Auguste Deter 1850-1906
From Graeber 2005
Graeber. Eur Arch Psych Clin Neurscience vol249, suppl3. 1999.
Graeber. Neurogenetics Vol1 p223, 1998.
Antall personer med demens<br />
(x1000)<br />
200<br />
180<br />
160<br />
140<br />
120<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
2005 2010 2020 2030 2040 2050 2060<br />
SSB 2006
Forekomst - internasjonalt<br />
• 36 millioner har demens i dag<br />
• Antallet vil fordobles hvert 20. år<br />
• I 2040 vil det være 115 millioner med<br />
demens<br />
Alzheimer’s Disease Int. World Alzheimer Report 2011
Ferri et al. Lancet 2005 vol366, p2112.
Forekomst internasjonalt<br />
• 36 millioner har demens i dag<br />
• Antallet vil fordobles hvert 20. år<br />
• I 2040 vil det være 115 millioner med<br />
demens<br />
• I lavinntektsland vil økningen være på mer<br />
enn 300%<br />
• Kostnad til demensomsorg er over 1% av<br />
global GDP (BNP)<br />
Alzheimer’s Disease Int. World Alzheimer Report 2011
TI ORD
• KIRKE<br />
• KAFFE<br />
• SMØR<br />
• MYNT<br />
• ARM<br />
• KYST<br />
• FEM<br />
• BREV<br />
• HOTELL<br />
• FJELL<br />
• DRONNING<br />
• HYTTE<br />
• TØFFEL<br />
• STOKK<br />
• DRABANTBY<br />
• HYSSING<br />
• BILLETT<br />
• SOLDATER<br />
• GRESS<br />
• MOTOR
Kognitive tester<br />
• Utsatt gjenkalling differensierer mellom<br />
mild AD og kontroller<br />
• Utsatt gjenkalling differensierer ikke<br />
mellom stadier av demens<br />
– golveffekt<br />
• Gjenkjenning (bl.a.) kan differensiere<br />
mellom stadier av demens<br />
Welsh et al. Arch Neur vol49, p448. 1992
Hva var det Alois Alzheimer<br />
så i mikroskopet?<br />
Hvorfor er dette årsaken til<br />
Alzheimer sykdom?
Graeber. Neurogenetics Vol1 p223, 1998.
Roth et al. Nature vol209 (5018), p109. 1966.
Amyloid Precursor Protein<br />
(APP)<br />
APP<br />
β-sekretase og γ-sekretase<br />
α-sekretase<br />
Uløselig Aβ-42<br />
Løselig
Nedbryting av APP til betaamyloid<br />
• Mutasjoner av APP er knyttet til autosomal<br />
dominant familiær AD<br />
• Mutasjoner i presenilin (1 og 2) er knyttet<br />
til autosomal dominant AD<br />
• Presenilin er en bestanddel i γ-sekretase
• APP-varianter i hel-genom analyse på 1795<br />
islendinger.<br />
• De fant en mutasjon (A673T) som sitter like<br />
ved der β-sekretase spalter APP<br />
– Beskytter mot Alzheimer sykdom<br />
– Beskytter mot kognitiv svikt hos eldre uten<br />
Alzheimer sykdom<br />
Nature. Juli 2012.
En kaskade av hendelser<br />
Som starter med dannelse av<br />
β-amyloid (?)
Meyer-Luehmann et al. Nature vol451, p720. 2008.
Manglende fjerning av Aβ / Aβ overproduksjon (?)<br />
Hemming av β- og γ-sekretase,<br />
stimulering av α-sekretase<br />
Akkumulering og oligomerisering av Aβ<br />
Dannelse av diffuse plakk<br />
Anti-Aβ immunisering<br />
Hemming av aggregering<br />
Aktivering av mikroglia og astrocytter / inflammatorisk respons<br />
Anti-inflammasjon<br />
Endret neuron homeostase - oksydativ skade<br />
Endret kinase/fosfatase aktivitet<br />
Abnorm tau hyperfosforylering<br />
Hemming av tau-kinase<br />
Neur<strong>of</strong>ibrillære trådfloker<br />
Hemming av tau aggregering<br />
Neuronal/synaptisk dysfunksjon – selektivt neurontap med<br />
påfølgende svikt i neurotransmitter funksjon<br />
Etter Hardy and Selkoe 2002 Science
Mangialasche et al. Lancet Neurology 2010 vol9, p702
Hindre dannelse av Aβ<br />
• Hemming av β- og γ-sekretase<br />
– Tarenflurbil, fase III, rct – negativ<br />
– Semagacesat, fase III, rct – stoppet<br />
• Stimulere α-sekretase<br />
Green et al. JAMA 2009 vol302, p2557<br />
Slemers et al. Alzh & Dementia 2011 vol7 p484
Fjerne Aβ<br />
• Aktiv immunisering<br />
– Virker på mus (!)<br />
– Meningoencephalitt ved første humane forsøk i<br />
2002<br />
– Tvetydige resultater<br />
• Aβ ble fjernet<br />
• Lite effekt på sykdomsprogresjon<br />
• Passiv immunisering<br />
– To fase III studier, effekt på biomarkører i fase II
• Fase-I studie, dobbelt-blind, placebokontrollert<br />
• 52 uker<br />
• 58 pasienter med mild el. moderat AD<br />
• Akseptabel tolerabilitet, ingen tilfeller av<br />
meningoencephalitt<br />
• Antist<strong>of</strong>f-respons hos 74%<br />
Lancet Neurology. 2012
Tidlig diagnostikk
http://www.personal.psu.edu/dtt5018/Picture1.jpg
Biomarkører<br />
MRI CSF PET<br />
Avleiring av β-<br />
amyloid<br />
Aβ 42<br />
Pittsburgh<br />
compound B (PIB)<br />
- Aβ positiv<br />
Neural<br />
degenerasjon eller<br />
celleskade/-død<br />
Atr<strong>of</strong>i i mediale,<br />
basale og<br />
laterale<br />
temporal-lapp,<br />
samt i mediale<br />
parietal-cortex<br />
Total tau<br />
Phospho tau<br />
FDG-opptak PET i<br />
temporo-parietale<br />
cortex<br />
Hampel. Alzheimer Dementia vol4, p38. 2008.
Jack et al. Lancet Neurology vol9, p119. 2010.
Utsette sykdomsdebut
Norske studier
Longitudinell sykehjemsstudie<br />
26 sykehjem i fire fylker<br />
Tidspunkt Antall Oppfølgingstid<br />
T 0 2004/2005 1163<br />
T 1 2005/2006 789 1 år<br />
T 2 2007 395 2,5 år<br />
T 3 2009 209 4,3 år
Agitasjon * Affektive symptomer *<br />
Psykose Apati **<br />
* p
Antipsykotika og mortalitet hos<br />
personer med demens<br />
• Kobling av reseptregister og<br />
dødsårsaksregister<br />
• 12,884 hjemmeboende<br />
• antidemens-legemidler og andre<br />
psyk<strong>of</strong>armaka 2004-2010<br />
• Økt mortalitetsrisiko for begge typer<br />
antipsykotika etter 180, 360 og 2400 dager<br />
• Økt mortalitetsrisiko for haloperidol etter<br />
30 og 90 dager<br />
Melby, Aarsland, Ballard, Selbæk. Am J Psych. In submission.
Psyk<strong>of</strong>armaka i sykehjem –<br />
2004/2011<br />
2004 2011 p<br />
Antall 1163 1858<br />
Alder – Mean (SD) 84.4 (7.8) 85.2 (8.2) 0.003<br />
Liggetid - Med (IQR) 656 (265,1260) 649 (262,1279) NS<br />
Andel kvinner - % 72.7 70.7 NS<br />
Enke (-mann) - % 63.6 62.0 NS<br />
Dårlig somatisk helse 48.7 45.4 NS
Bruk av psyk<strong>of</strong>armaka<br />
** p
Change language