Hvorfor er det viktig å forske på legemidler til barn? - Nasjonalt ...
Hvorfor er det viktig å forske på legemidler til barn? - Nasjonalt ...
Hvorfor er det viktig å forske på legemidler til barn? - Nasjonalt ...
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>Hvorfor</strong> <strong>er</strong> <strong>det</strong> <strong>viktig</strong> å <strong>forske</strong> på<br />
legemidl<strong>er</strong> <strong>til</strong> <strong>barn</strong>?<br />
Fokus på de største behovene<br />
Thor Willy Ruud Hansen<br />
Oslo Univ<strong>er</strong>sitetssykehus – Rikshospitalet og<br />
Institutt for klinisk medisin, Det medisinske fakultet,<br />
Univ<strong>er</strong>sitetet i Oslo
Medisin<strong>er</strong> <strong>til</strong> <strong>barn</strong> – litt historie<br />
• Medikamentell behandling av <strong>barn</strong> har en<br />
historie som går årtusen<strong>er</strong> <strong>til</strong>bake<br />
– Applis<strong>er</strong>t på huden<br />
– Gitt som klyst<strong>er</strong><br />
– Gitt p<strong>er</strong> os
Medisin<strong>er</strong> <strong>til</strong> <strong>barn</strong> – litt historie<br />
• En egyptisk papyrus-rull fra før 1600 f.Kr.<br />
(Eb<strong>er</strong>s papyrus) har følgende resept på<br />
behandling av kolikk:<br />
– ”Belg<strong>er</strong> fra opiumsplanten<br />
– Fluelort fra veggen<br />
– Bland sammen, sil <strong>det</strong> og ta <strong>det</strong> i fire dag<strong>er</strong><br />
– Det virk<strong>er</strong> med en gang!”<br />
• Hvordan <strong>det</strong> virket skal være usagt
Medisin<strong>er</strong> <strong>til</strong> <strong>barn</strong> – litt historie<br />
• Mikroskopiske und<strong>er</strong>søkels<strong>er</strong> av egyptiske<br />
<strong>barn</strong>e-mumi<strong>er</strong> vis<strong>er</strong> at de ofte led av rundorm,<br />
flatorm, Schistosoma, filariasis og<br />
Ancylostoma<br />
– Et uttrekk av bark og røtt<strong>er</strong> fra granatepletreet ble<br />
brukt som ormemiddel
Medisin<strong>er</strong> <strong>til</strong> <strong>barn</strong> – litt historie<br />
• Klyst<strong>er</strong><strong>er</strong> var hyppige og går igjen i medisinsk<br />
litt<strong>er</strong>atur om <strong>barn</strong> på 1700-1800 tallet<br />
• De kunne inneholde<br />
– Mjød<br />
– Såpe<br />
– Rødvin<br />
– Uttrekk av:<br />
• Kveke<br />
• Kattost<br />
• Valmu<strong>er</strong>
Medisin<strong>er</strong> <strong>til</strong> <strong>barn</strong> – litt historie<br />
• Medikament<strong>er</strong> gitt p<strong>er</strong> os<br />
inklud<strong>er</strong>te for eksempel:<br />
– Honning<br />
– Rabarbra<br />
– Manna<br />
– Sikori/endive<br />
– Søt mandelolje<br />
– Kronblad<strong>er</strong> fra:<br />
• Appelsin<br />
• Lime<br />
• F<strong>er</strong>sken<br />
• Ros<strong>er</strong><br />
– Kattost<br />
– Senna<br />
– Engsyre<br />
– Ricinus olje<br />
– Sitronbalsam<br />
– Kanel<br />
– Trollhegg<br />
– Rublad<br />
– Magnesium
Medisin<strong>er</strong> <strong>til</strong> <strong>barn</strong> – litt historie<br />
Fra foredrag av John van Ank<strong>er</strong>
Medisin<strong>er</strong> <strong>til</strong> <strong>barn</strong> – litt historie<br />
Fra foredrag av John van Ank<strong>er</strong>
Farmakot<strong>er</strong>api hos nyfødte<br />
Noen ”skrekkens eksempl<strong>er</strong>” fra fortiden<br />
• Bruk av diethylen glycol som vehikkel for<br />
sulfonamid<strong>er</strong> på 1930-tallet førte <strong>til</strong> mange<br />
dødsfall blant <strong>barn</strong><br />
– FDA opprettes<br />
• ”Gray baby syndrome” – skyldtes manglende<br />
kjennskap <strong>til</strong> at nyfødte metabolis<strong>er</strong><strong>er</strong><br />
kloramfenikol langsomm<strong>er</strong>e
Farmakot<strong>er</strong>api hos nyfødte<br />
Noen ”skrekkens eksempl<strong>er</strong>” fra fortiden<br />
• ”Gasping syndrome” – skyldtes bruk av benzylalkohol<br />
som antibakt<strong>er</strong>ielt middel i medisin<strong>er</strong><br />
<strong>til</strong> i.v. bruk:<br />
– Metabolis<strong>er</strong>es langsomt hos nyfødte og medfør<strong>er</strong><br />
hos disse opphopning av toksiske konsentrasjon<strong>er</strong><br />
av alkoholen
Hva <strong>er</strong> <strong>det</strong> med <strong>barn</strong> og medisin<strong>er</strong>?<br />
• Barn <strong>er</strong> ikke ”små voksne”<br />
– De foregående slidene vis<strong>er</strong> hvor galt <strong>det</strong> kan gå<br />
når medisin<strong>er</strong> for voksne gis <strong>til</strong> <strong>barn</strong> uten<br />
<strong>til</strong>strekkelig kunnskap om hvordan <strong>barn</strong>as kropp<strong>er</strong><br />
håndt<strong>er</strong><strong>er</strong> og tol<strong>er</strong><strong>er</strong><strong>er</strong> medisinene<br />
• Men har vi lært noe av katastrofene?<br />
– Medikament<strong>er</strong> tas fortsatt ofte i bruk hos <strong>barn</strong><br />
ett<strong>er</strong> ”compassionate care” prinsippet og uten<br />
formelle studi<strong>er</strong> ell<strong>er</strong> ov<strong>er</strong>våkning
Farmakot<strong>er</strong>api hos nyfødte<br />
Status i dag<br />
• Kunnskapen om medikament-metabolisme hos<br />
nyfødte <strong>er</strong> fortsatt und<strong>er</strong> utvikling – <strong>det</strong> <strong>er</strong> trolig<br />
mange ”hvite flekk<strong>er</strong> på kartet” ennå<br />
– Eksempl<strong>er</strong> på ny kunnskap<br />
• Fosfoglykoprotein i blod-hj<strong>er</strong>ne-barri<strong>er</strong>en<br />
• Hemning/stimul<strong>er</strong>ing av cytochrom oxidas<strong>er</strong> i lev<strong>er</strong>en
Viktige (kjente) endring<strong>er</strong> hos <strong>barn</strong><br />
med relevans for medikamentomsetning<br />
Metabolske forandring<strong>er</strong><br />
Kroppsov<strong>er</strong>flate/hud<br />
Væskefas<strong>er</strong><br />
Nyrefunksjon<br />
Kearns et al NEJM 2003;349:1157-67<br />
Tarmfunksjon
Barnemedisin<strong>er</strong> og farmasøytisk<br />
industri<br />
• Farmasøytisk industri har vært <strong>til</strong>bakeholdne<br />
med farmakologisk forskning hos <strong>barn</strong><br />
– ”Etisk vanskelig”<br />
• Tja, men <strong>er</strong> <strong>det</strong> mindre etisk vanskelig at <strong>barn</strong> får nye<br />
medikament<strong>er</strong> ”i blinde”?<br />
– Men hør Ansgar B<strong>er</strong>g om <strong>det</strong>te ett<strong>er</strong>på!<br />
– Lite marked = dårlig fortjenestemargin<br />
• Men farmasøytisk industri har gjennom fl<strong>er</strong>e tiår gitt<br />
sine ei<strong>er</strong>e høy<strong>er</strong>e gjennomsnittlig avkastning enn de<br />
fleste andre bransj<strong>er</strong>
Barnemedisin<strong>er</strong> og farmasøytisk<br />
industri<br />
• Få medikament<strong>er</strong> <strong>er</strong> utviklet spesifikt for <strong>barn</strong>s<br />
behov<br />
– Noen få unntak:<br />
• Surfaktant for umodne lung<strong>er</strong><br />
• Enkelte medikament<strong>er</strong> for medfødte stoffskiftefeil<br />
• Profittmarginene for noen medikament<strong>er</strong><br />
synes meget høye:<br />
• iNOVent<br />
• Pedea (ibuprofen)
Særlige utfordring<strong>er</strong> i pediatrisk og<br />
neonatal farmakot<strong>er</strong>api
Høyintensiv pasient på<br />
1<br />
4<br />
NO/GBS sepsis<br />
2<br />
3<br />
10<br />
5<br />
6<br />
7<br />
8<br />
9<br />
1. Nitrogenoxyd<br />
2. Respirator<br />
3. EKG/SaO2<br />
BT/<br />
4. Ov<strong>er</strong>varme<br />
5. PGE<br />
6. Dopamin<br />
7. Væske/<br />
næring<br />
8. Søvn/sm<strong>er</strong>te -<br />
infusjon<br />
9. Trykkpumpe<br />
10. Pasient
Særlige utfordring<strong>er</strong> i pediatrisk og<br />
neonatal farmakot<strong>er</strong>api<br />
• Medikamentstoffskiftet<br />
– Betydningen av cytochrom oksydase-systemet<br />
• Mye av medikament-omsetningen i lev<strong>er</strong>en (og <strong>til</strong> dels i<br />
andre organ<strong>er</strong> foregår via cytochrom oksydasesystemet<br />
(CYP)<br />
– variabel modning av ulike CYP vil medføre variabel omsetning<br />
• fl<strong>er</strong>e CYP system<strong>er</strong> hemmes av sepsis og<br />
multiorgansvikt<br />
• <strong>det</strong> finnes en rekke induktor<strong>er</strong> og hemm<strong>er</strong>e av CYPsystemet<br />
som kan påvirke medikamentmetabolismen
Særlige utfordring<strong>er</strong> i pediatrisk og<br />
neonatal farmakot<strong>er</strong>api<br />
• Medikamentstoffskiftet<br />
– Hva betyr umodenhet/vekst/modning for<br />
medikamentstoffskiftet hos <strong>barn</strong> / nyfødte?<br />
• Prematuritet<br />
– Gestasjonsald<strong>er</strong> 24 vs 34 uk<strong>er</strong>?<br />
– Hva skj<strong>er</strong> med modningen hos de som <strong>er</strong> født<br />
prematurt?<br />
• Forskjell på stoffskiftet hos et <strong>barn</strong> som <strong>er</strong> født <strong>til</strong><br />
t<strong>er</strong>min vs et <strong>barn</strong> som ble født for 16 uk<strong>er</strong> siden ved 24<br />
uk<strong>er</strong>s gestasjonsald<strong>er</strong> og nå <strong>er</strong> ved t<strong>er</strong>min?
Særlige utfordring<strong>er</strong> i pediatrisk og<br />
neonatal farmakot<strong>er</strong>api<br />
• Medikamentstoffskiftet<br />
– Hvilken betydning har svang<strong>er</strong>skapet?<br />
• Sykdom hos mor?<br />
– Svang<strong>er</strong>skapsrelat<strong>er</strong>t<br />
– Forut-eksist<strong>er</strong>ende<br />
• Medikament<strong>er</strong> <strong>til</strong> mor?<br />
– Hvilken betydning har sykdom hos <strong>barn</strong>et?<br />
• Sepsis<br />
• Organsvikt<br />
• Nedregul<strong>er</strong>ing? Oppregul<strong>er</strong>ing?
Særlige utfordring<strong>er</strong> i pediatrisk og<br />
neonatal farmakot<strong>er</strong>api<br />
• Medikamentstoffskiftet<br />
– Vi har kun “flekkvise” kunnskap<strong>er</strong><br />
• Kartet består i stor grad av hvite flekk<strong>er</strong><br />
– Betty Kalikstads arbeid <strong>er</strong> i f<strong>er</strong>d med å bibringe ny<br />
kunnskap på feltet
Særlige utfordring<strong>er</strong> i pediatrisk og<br />
neonatal farmakot<strong>er</strong>api<br />
• Forskningsbehovet<br />
– Vi treng<strong>er</strong> forskning om genregul<strong>er</strong>ing og<br />
medikamentmetabolisme hos <strong>barn</strong>, og i særlig<br />
grad hos nyfødte<br />
– Slike studi<strong>er</strong> <strong>er</strong> ressurskrevende og kostbare<br />
– Det må bygges opp et miljø i Norge<br />
– HDIRs og HODs henvisning <strong>til</strong> at man kan<br />
“henvende seg <strong>til</strong> NFR” <strong>er</strong> i dagens konkurransesituasjon<br />
<strong>det</strong> samme som å si at man ikke ønsk<strong>er</strong><br />
noen slik forskning i Norge
Særlige utfordring<strong>er</strong> i pediatrisk og<br />
neonatal farmakot<strong>er</strong>api<br />
• Blandbarhet av medikament<strong>er</strong><br />
– Kritisk syke <strong>barn</strong>/nyfødte kan ikke sjelden få 10-20<br />
forskjellige medikament<strong>er</strong> samtidig<br />
– Ofte må alle disse medikamentene gis intravenøst<br />
– Samtidig skal <strong>barn</strong>et ha total parent<strong>er</strong>al <strong>er</strong>næring<br />
fordi <strong>det</strong> ikke kan få mat i tarmen<br />
– Det <strong>er</strong> ikke mulig å anlegge og opprettholde så<br />
mange separate intravenøse <strong>til</strong>gang<strong>er</strong><br />
• Noen gang<strong>er</strong> <strong>er</strong> vi fornøyde om vi får <strong>til</strong> 2-3!!
Særlige utfordring<strong>er</strong> i pediatrisk og<br />
neonatal farmakot<strong>er</strong>api<br />
• Blandbarhet av medikament<strong>er</strong><br />
– Dette innebær<strong>er</strong> at fl<strong>er</strong>e medikament<strong>er</strong> må gis<br />
samtidig og i samme ”rør”<br />
• Er de forlikelige?<br />
– pH<br />
– Løselighet vs utfelling<br />
» Hvis de felles ut, vil den intravenøse <strong>til</strong>gangen kunne gå<br />
tett – hvor finn<strong>er</strong> vi en ny <strong>til</strong>gang på et <strong>barn</strong> som vei<strong>er</strong> 500<br />
gram?<br />
– Inaktiv<strong>er</strong>ing<br />
» Er de fortsatt like virksomme når de komm<strong>er</strong> ut av<br />
pasient-enden av slangen?
Særlige utfordring<strong>er</strong> i pediatrisk og<br />
neonatal farmakot<strong>er</strong>api<br />
• Blandbarhet av medikament<strong>er</strong><br />
– Det finnes tabell<strong>er</strong> ov<strong>er</strong> blandbarhet<br />
• De <strong>er</strong> begrenset <strong>til</strong> om medikament A tål<strong>er</strong> å gå<br />
sammen med medikament B<br />
– Kartet ov<strong>er</strong> kombinasjon<strong>er</strong> av hyppig brukte medikament<strong>er</strong><br />
hos nyfødte <strong>er</strong> fulle av grå flekk<strong>er</strong>:<br />
» Medikamentene <strong>er</strong> uforlikelige, ell<strong>er</strong><br />
» Det <strong>er</strong> ikke gjort noen studi<strong>er</strong> som vis<strong>er</strong> om de <strong>er</strong><br />
forlikelige<br />
• I praksis foreligg<strong>er</strong> <strong>det</strong> så godt som ingen informasjon<br />
om medikament A kan gå sammen med B og samtidig<br />
med C og D
Særlige utfordring<strong>er</strong> i pediatrisk og<br />
neonatal farmakot<strong>er</strong>api<br />
• Blandbarhet av medikament<strong>er</strong><br />
– Vi har vært i dialog både med RHs apotek og UiO<br />
Farmasøytisk Institutt med tanke på<br />
forskningsprosjekt<strong>er</strong><br />
• Ingen har funnet temaet int<strong>er</strong>essant nok <strong>til</strong> å priorit<strong>er</strong>e<br />
<strong>det</strong><br />
• Ell<strong>er</strong> de har forutsatt <strong>til</strong>gang på forskningsmidl<strong>er</strong> som vi<br />
ikke har hatt
Særlige utfordring<strong>er</strong> i pediatrisk og<br />
neonatal farmakot<strong>er</strong>api<br />
• Blandbarhet av medikament<strong>er</strong><br />
– Vi treng<strong>er</strong> basal forskning på blandbarhet av<br />
medikament<strong>er</strong><br />
• Mye av vår nåværende polyfarmasi <strong>er</strong> bas<strong>er</strong>t på en naiv<br />
tro på at ”<strong>det</strong> går nok bra” ell<strong>er</strong> på en klart uttrykt<br />
holdning om at ”<strong>det</strong>te <strong>er</strong> så vanskelig at vi helst ikke vil<br />
vite noe om <strong>det</strong>”<br />
• Det <strong>er</strong> <strong>til</strong> en viss grad ”flaks” at <strong>det</strong> som regel (trolig) går<br />
bra
Særlige utfordring<strong>er</strong> i pediatrisk og<br />
neonatal farmakot<strong>er</strong>api<br />
• Blandbarhet av medikament<strong>er</strong><br />
– Vi treng<strong>er</strong> basal forskning på blandbarhet av<br />
medikament<strong>er</strong><br />
• Slik forskning <strong>er</strong> kanskje ikke ”sexy”<br />
• Det blir ingen Nobel-pris<strong>er</strong> av <strong>det</strong><br />
• Det blir knapt noen kø av <strong>til</strong>deling<strong>er</strong> fra NFR ell<strong>er</strong> andre<br />
• Men <strong>det</strong> <strong>er</strong> praktisk, <strong>viktig</strong> og nyttig!<br />
• Hvor skal pengene komme fra, og hvor skal denne<br />
forskningen foregå?
Særlige utfordring<strong>er</strong> i pediatrisk og<br />
neonatal farmakot<strong>er</strong>api<br />
• Formul<strong>er</strong>ing<strong>er</strong><br />
– Alle som <strong>er</strong>/har vært foreldre vet at <strong>det</strong> kan være<br />
en kamp å få <strong>barn</strong> <strong>til</strong> å ta medikament<strong>er</strong><br />
– Problem<strong>er</strong> kan være knyttet <strong>til</strong> smak/ett<strong>er</strong>smak,<br />
konsistens og andre forhold<br />
– Oralt/ent<strong>er</strong>alt opptak kan være ann<strong>er</strong>ledes enn<br />
hos voksne<br />
• pH i magen<br />
• Hastighet av tarmpassasje
Særlige utfordring<strong>er</strong> i pediatrisk og<br />
neonatal farmakot<strong>er</strong>api<br />
• Formul<strong>er</strong>ing<strong>er</strong><br />
– Vi treng<strong>er</strong> forskning for å lage medikament<strong>er</strong> i<br />
formul<strong>er</strong>ing<strong>er</strong> som <strong>er</strong> <strong>til</strong>passet <strong>barn</strong>s behov<br />
• Dette <strong>er</strong> ikke bare industriens oppgave<br />
• Vi må få en ”felles dugnad” mellom industri og samfunn<br />
– Norge <strong>er</strong> i en historisk sett unik situasjon<br />
• Vi har midl<strong>er</strong> d<strong>er</strong>som vi har viljen <strong>til</strong> å priorit<strong>er</strong>e<br />
kunnskap framfor individuell velstand!
Utfording<strong>er</strong> mht medikamentstudi<strong>er</strong><br />
• Medikamentstudi<strong>er</strong> hos voksne ell<strong>er</strong> dyr vil<br />
ofte ikke predik<strong>er</strong>e farmakokinetiske ell<strong>er</strong><br />
farmakodynamiske forhold hos <strong>barn</strong>/nyfødte<br />
• Vi kan ikke med pålitelighet ekstrapol<strong>er</strong>e<br />
voksen-data <strong>til</strong> <strong>barn</strong>/nyfødte<br />
• Medikament<strong>er</strong> må stud<strong>er</strong>es hos <strong>barn</strong> og<br />
nyfødte for å kunne bestemme farmakokinetikk,<br />
farmakodynamikk, dos<strong>er</strong>ing,<br />
sikk<strong>er</strong>het og effekt<br />
Fra foredrag av John van Ank<strong>er</strong>
Veien framov<strong>er</strong><br />
• Farmakologisk forskning på settes på Norges<br />
nasjonale sakskart<br />
• Mandatet <strong>til</strong> kompetansenettv<strong>er</strong>ket <strong>er</strong><br />
”amput<strong>er</strong>t” og må utvides<br />
• En ”Seksjon for pediatrisk farmakologi og<br />
farmakot<strong>er</strong>api” bør opprettes ved ett av våre<br />
univ<strong>er</strong>sitetssykehus<br />
• Offentlig finansi<strong>er</strong>ing bør garant<strong>er</strong>es i minst<br />
(5-)10 år mens kompetanse bygges
Takk for oppm<strong>er</strong>ksomheten!
Change language